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KR20060121853A - Ｍｅｋ 억제제로서의 ｎ3 알킬화된 벤즈이미다졸 유도체 - Google Patents

Ｍｅｋ 억제제로서의 ｎ3 알킬화된 벤즈이미다졸 유도체 Download PDF

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Publication number
KR20060121853A
KR20060121853A KR1020067004187A KR20067004187A KR20060121853A KR 20060121853 A KR20060121853 A KR 20060121853A KR 1020067004187 A KR1020067004187 A KR 1020067004187A KR 20067004187 A KR20067004187 A KR 20067004187A KR 20060121853 A KR20060121853 A KR 20060121853A
Authority
KR
South Korea
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fluoro
phenylamino
bromo
chloro
heteroaryl
Prior art date
Application number
KR1020067004187A
Other languages
English (en)
Inventor
엘리 엠. 월레스
조셉 피. 리시카토스
엘리슨 엘. 말로우
브리안 티. 헐리
케빈 코치
Original Assignee
어레이 바이오파마 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 어레이 바이오파마 인크. filed Critical 어레이 바이오파마 인크.
Publication of KR20060121853A publication Critical patent/KR20060121853A/ko

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Abstract

본 발명에는 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약물이 개시되어 있다.
<화학식 I>
Figure 112006014727315-PCT00133
상기 식에서, W, R1, R2, R7, R8, R9 및 R10은 명세서에서 정의한 바와 같다. 이러한 화합물은 MEK 억제제이고, 포유동물에서 암 및 염증과 같은 과다증식성 질환의 치료에 유용하다. 또한, 포유동물에서 과다증식성 질환의 치료에 이러한 화합물을 이용하는 방법, 및 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물이 개시되어 있다.
MEK 억제제, N3 알킬화된 벤즈이미다졸 유도체, 과다증식성 질환

Description

ＭＥＫ 억제제로서의 Ｎ3 알킬화된 벤즈이미다졸 유도체 {N3 Alkylated Benzimidazole Derivatives as MEK Inhibitors}
본 발명은 포유동물에서 암 및 염증과 같은 과다증식성 질환의 치료에 유용한 일련의 알킬화된 (1H-벤조이미다졸-5-일)-(4-치환된-페닐)-아민 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 과다증식성 질환의 치료에 이러한 화합물을 이용하는 방법 및 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 출원은 2003년 8월 29일에 출원된 미국 출원 제10/652,733호(그 전문이 본원에 참고로 포함된 것으로 간주함)를 우선권으로 주장한다.
성장 인자 수용체 및 단백질 키나제를 통한 세포 신호전달은 세포 성장, 증식 및 분화의 중요한 조절자이다. 정상적인 세포 성장에서, 성장 인자는 수용체 활성화를 통해 (즉, PDGF 또는 EGF 및 기타) MAP 키나제 경로를 활성화한다. 정상적이고 제어되지 않은 세포 성장에 관여하는 가장 중요하고 가장 잘 이해된 MAP 키나제 경로 중 하나는 Ras/Raf 키나제 경로이다. 활성의 GTP-결합된 Ras는 Raf 키나제의 활성화 및 간접적인 인산화를 유발한다. 이어서, Raf는 2개의 세린 잔기에서 MEK1 및 2를 인산화시킨다 (MEK1의 경우 S218 및 S222, 및 MEK2의 경우 S222 및 S226) [Ahn et al., Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431]. 이어서, 활성화된 MEK는 그의 유일한 공지된 기질인 MAP 키나제 ERK1 및 2만을 인산화시킨다. MEK에 의한 ERK 인산화는 ERK1의 경우 Y204 및 T202에서, ERK2의 경우 Y185 및 T183에서 발생한다 [Ahn et al., Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431]. 인산화된 ERK는 이량체화된 후에 핵으로 이동하여 거기에서 축적된다 [Khokhlatchev et al., Cell 1998, 93, 605-615]. 핵에서, ERK는 핵 수송, 신호 변환, DNA 재생, 뉴클레오솜 어셈블리 및 이동, 및 mRNA 프로세싱 및 번역을 포함하나 이에 한정되지 않는 몇몇 중요한 세포 기능에 관여한다 [Ahn et al., Molecular Cell 2000, 6, 1343-1354]. 전반적으로, 세포를 성장 인자로 처리하면, 증식 및 몇몇 경우에는 분화를 야기하는 ERK1 및 2의 활성화가 유발된다 [Lewis et al., Adv. Cancer Res. 1998, 74, 49-139].
증식성 질환에서, ERK 키나제 경로에 관여하는 성장 인자 수용체, 다운스트림 신호전달 단백질 또는 단백질 키나제의 유전자 돌연변이 및(또는) 과다발현은 제어되지 않은 세포 증식, 및 궁극적으로는 종양 형성을 유발한다. 예를 들어, 몇몇 암은 성장 인자의 연속적 생산으로 인한 상기 경로의 연속적 활성화를 유발시키는 돌연변이를 함유한다. 다른 돌연변이는 활성화된 GTP-결합된 Ras 복합체의 불활성화에서 결함을 유발할 수 있고, 다시 MAP 키나제 경로의 활성화를 유발할 수 있다. Ras의 돌연변이된 종양유전자 형태는 50％의 결장 암 및 90％ 초과의 췌장 암에서 뿐만 아니라 많은 다른 유형의 암에서 발견된다 [Kohl et al., Science 1993, 260, 1834-1837]. 최근, bRaf 돌연변이는 60％ 초과의 악성 흑색종에서 확 인되었다 [Davies, H. et al., Nature 2002, 417, 949-954]. bRaf에서의 이들 돌연변이는 구조적으로 활성인 MAP 키나제 단계반응(cascade)을 유발시킨다. 1차 종양 샘플 및 세포주의 연구는 또한 췌장, 결장, 폐, 난소 및 신장의 암에서 MAP 키나제 경로의 구조적 또는 과다한 활성화를 보여준다 [Hoshino, R. et al., Oncogene 1999, 18, 813-822]. 따라서, 암과 유전자 돌연변이로부터 유발된 과다활성의 MAP 키나제 경로 사이에는 강한 상관성이 존재한다.
MAP 키나제 단계반응의 구조적 또는 과다한 활성화는 세포 증식 및 분화에서 중추적인 역할을 하므로, 상기 경로의 억제는 과다증식성 질환에 유익하다고 여겨진다. MEK는 Ras 및 Raf의 다운스트림이므로 상기 경로에서 중요한 역할을 한다. 부가적으로, MEK 인산화에 대해 유일하게 공지된 기질은 MAP 키나제, ERK1 및 2이므로, MEK는 매력적인 치료적 표적이다. 몇몇 연구에서 MEK의 억제는 잠재적인 치료적 이익을 갖는다고 나타났다. 예를 들어, 소분자 MEK 억제제는 누드 마우스 이종이식편에서 인간 종양 성장을 억제하고 ([Sebolt-Leopold et al., Nature-Medicine 1999, 5 (7), 810-816]; [Trachet et al., AACR April 6-10, 2002, Poster #5426]; [Tecle, H. IBC 2nd Internat'l Conference of Protein Kinases, Sep. 9-10, 2002]), 동물에서 정적 이질통증을 차단하고 (2001년 1월 25일자로 공개된 WO 01/05390), 급성 골수성 백혈병 세포의 성장을 억제한다고 [Milella et al., J Clin Invest 2001, 108 (6), 851-859] 나타나 있다.
MEK의 소분자 억제제가 개시되어 있다. 최근 몇년 이내에 13개 이상의 특허 출원이 나타났다: 1995년 1월 24일자로 출원된 US 5,525,625; 1998년 10월 8일자로 공개된 WO 98/43960; 1999년 1월 14일자로 공개된 WO 99/01421 및 WO 99/01426; 2000년 7월 20일자로 공개된 WO 00/41505, WO 00/42002, WO 00/42003, WO 00/41994, WO 00/42022 및 WO 00/42029; 2000년 11월 16일자로 공개된 WO 00/68201; 2001년 9월 20일자로 공개된 WO 01/68619; 및 2002년 1월 24일자로 공개된 WO 02/06213.
발명의 요약
본 발명은 과다증식성 질환의 치료에 유용한 화학식 I의 화합물인 알킬화 (1H-벤조이미다졸-5-일)-(4-치환된 페닐)-아민 및 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약물을 제공한다. 특히, 본 발명은 MEK 억제제로서 작용하는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또한, 암의 치료 방법도 제공된다. 또한, 화학식 I의 화합물을 함유하는 제제 및 치료가 필요한 환자를 치료하기 위한 상기 화합물의 이용 방법도 제공된다. 또한, 화학식 I의 억제 화합물을 제조하는 방법이 기재되어 있다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물을 제공한다:
Figure 112006014727315-PCT00001
상기 식에서,
­­­­는 임의적 결합이되, 단 고리 중 이중 결합은 하나이며 질소 중 오직 하나만이 이중 결합이고;
R1, R2, R9 및 R10은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -NR3R4, 또는
C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, -S(O)j(C1-C6 알킬), -S(O)j(CR4R5)m-아릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, -O(CR4R5)m-아릴, -NR4(CR4R5)m-아릴, -O(CR4R5)m-헤테로아릴, -NR4(CR4R5)m-헤테로아릴, -O(CR4R5)m-헤테로시클릴 또는 -NR4(CR4R5)m-헤테로시클릴 (여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 부분은 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 수소, 트리플루오로메틸, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 (여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 부분은 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR'SO2R'', -SO2NR'R'', -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR'', -NR'C(O)R'', -C(O)NR'R'', -SR', -S(O)R', -SO2R', -NR'R'', -NR'C(O)NR''R''', -NR'C(NCN)NR''R''', -OR', 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
R', R'' 및 R'''은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 아릴 및 아릴알킬로부터 독립적으로선택되고;
R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 4 내지 10-원 카르보시클릭, 헤테로 아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 이들 각각은 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR'SO2R'', -SO2NR'R'', -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR', -NR'C(O)R'', -C(O)NR'R'', -SO2R', -NR'R'', -NR'C(O)NR''R''', -NR'C(NCN)NR''R''', -OR', 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬을 나타내거나; 또는
R4 및 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 4 내지 10-원 카르보시클릭, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이들 각각은 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR'SO2R'', -SO2NR'R'', -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR'', -NR'C(O)R'', -C(O)NR'R'', -SO2R', -NR'R'', -NR'C(O)NR''R''', -NR'C(NCN)NR''R''', -OR', 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
R6은 트리플루오로메틸, C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 (여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 부분은 옥소, 할로겐, 시아노, 니 트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR'SO2R'', -SO2NR'R'', -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR'', -NR'C(O)R'', -C(O)NR'R'', -SO2R', -NR'R', -NR'C(O)NR''R''', -NR'C(NCN)NR''R''', -OR', 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
R7은 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 (여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 부분은 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -SO2R3, -NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
W는 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C(O)OR3, -C(O)NR3R4, -C(O)NR4OR3, -C(O)R4OR3, -C(O)(C3-C10 시클로알킬), -C(O)(C1-C10 알킬), -C(O)(아릴), -C(O)(헤테로아릴) 및 -C(O)(헤테로시클릴)로부터 선택되고, 이들 각각은 -NR3R4, -OR3, -R2, 또는 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 및 C2-C10 알키닐 (이들 각각은 -NR3R4 및 -OR3으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환되고;
R8은 수소, -SCF3, -Cl, -Br, -F, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR3R4, 또는
C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, -S(O)j(C1-C6 알킬), -S(O)j(CR4R5)m-아릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, -O(CR4R5)m-아릴, -NR4(CR4R5)m-아릴, -O(CR4R5)m-헤테로아릴, -NR4(CR4R5)m-헤테로아릴, -O(CR4R5)m-헤테로시클릴 또는 -NR4(CR4R5)m-헤테로시클릴 (여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 부분은 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루 오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
j는 1 또는 2이다.
본 발명에 포함되는 신규 화합물은 상기 설명한 화학식 I로 기재되는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약물이다.
또한, 본 발명은 R7이 C1-C10 알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 시클로알킬알킬, C3-C7 헤테로시클로알킬 또는 C3-C7 헤테로시클로알킬알킬이고, 이들 각각은 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -SO2R3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 R8이 -OCF3, -Br 또는 -Cl이고, R2가 수소이며, R1이 저급 알킬 또는 할로겐인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 R9가 수소 또는 할로겐이며, R10이 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 W가 -C(O)OR3 또는 -C(O)NR4OR3인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 제공한다:
Figure 112006014727315-PCT00002
상기 식에서, W, R1, R7, R8, R9 및 R10은 상기 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명은 R7이 C1-C10 알킬, C3-C7 시클로알킬 또는 C3-C7 시클로알킬알킬이고, 이들 각각은 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오 로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -SO2R3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 R8이 -OCF3, -Br 또는 -Cl이며, R1이 저급 알킬 또는 할로겐인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 R9가 수소 또는 할로겐이며, R10이 수소인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 W가 -C(O)OR3 또는 -C(O)NR4OR3인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물을 제공한다:
Figure 112006014727315-PCT00003
상기 식에서, R1, R2, R7, R8 및 R9는 상기 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고, A는 -OR3 또는 -NR4OR3이며, 여기서 R3 및 R4는 상기 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명은 R7이 C1-C10 알킬, C3-C7 시클로알킬 또는 C3-C7 시클로알킬알킬이고, 이들 각각은 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -SO2R3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 화학식 III의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 R8이 -OCF3, -Br 또는 -Cl이고, R2가 수소이며, R1이 저급 알킬 또는 할로겐인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 R9가 수소 또는 할로겐인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 A가 -OR3인 경우 R3이 수소 또는 저급 알킬이고; A가 -NR4OR3인 경우 R4가 수소인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 IIIa의 화합물을 제공한다.
Figure 112006014727315-PCT00004
상기 식에서, R1, R2, R7, R8 및 R9는 상기 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고, A는 -OR3 또는 -NR4OR3이며, 여기서 R3 및 R4는 상기 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명은 R7이 C1-C10 알킬, C3-C7 시클로알킬 또는 C3-C7 시클로알킬알킬이고, 이들 각각은 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -SO2R3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 화학식 IIIa의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 R8이 -OCF3, -Br 또는 -Cl이고, R2가 수소이며, R1이 저급 알킬 또는 할로겐인 화학식 IIIa의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 R9가 수소 또는 할로겐인 화학식 IIIa의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 A가 -OR3인 경우 R3이 수소 또는 저급 알킬이고; A가 -NR4OR3인 경우 R4가 수소인 화학식 IIIa의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 IIIb의 화합물을 제공한다.
Figure 112006014727315-PCT00005
상기 식에서, R1, R7, R8 및 R9는 상기 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고, A는 -OR3 또는 -NR4OR3이며, 여기서 R3 및 R4는 상기 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명은 R7이 C1-C10 알킬, C3-C7 시클로알킬 또는 C3-C7 시클로알킬알킬이고, 이들 각각은 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오 로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -SO2R3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 화학식 IIIb의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 R8이 -OCF3, -Br 또는 -Cl이며, R1이 저급 알킬 또는 할로겐인 화학식 IIIb의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 R9가 플루오로 또는 클로로인 화학식 IIIb의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 A가 -OR3인 경우 R3이 수소 또는 저급 알킬이고; A가 -NR4OR3인 경우 R4가 수소인 화학식 IIIb의 화합물을 제공한다.
특별히 달리 정의한 것을 제외하고, 하기 용어의 정의를 본 명세서 전반에서 사용한다.
본 발명에서 "C1-C10 알킬", "알킬" 및 "저급 알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실, 3-메틸펜틸, 헵틸, 옥틸 등과 같은 1 내지 10개의 탄소 원자 를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 바람직한 알킬 라디칼은 C1 -6 알킬이다. 더욱 바람직한 알킬 라디칼은 C1 -3 알킬이다.
"C2-C10 알케닐", "저급 알케닐" 및 "알케닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자 및 1개 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미하며, 에테닐, 프로페닐, 1-부트-3-에닐, 1-펜트-3-에닐, 1-헥스-5-에닐 등을 포함한다. 3 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 저급 알케닐이 더욱 바람직하다.
"C2-C10 알키닐", "저급 알키닐" 및 "알키닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자 및 1개 이상의 삼중 결합을 갖는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미하며, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜틴-2-일 등을 포함한다. 3 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알키닐이 더욱 바람직하다.
본 발명에서 용어 "할로겐"은 불소, 브롬, 염소 및 요오드를 의미한다.
"아릴"은 단일 고리 (예를 들어, 페닐), 다중 고리 (예를 들어, 비페닐), 또는 적어도 한 고리가 방향족인 다중 축합된 고리 (예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 나프틸)를 갖는 방향족 카르보시클릭 기를 의미하며, 이는 예를 들어 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 아릴, 헤테로아릴 및 히드록시로 임의로 일-, 이-, 또는 삼치환된다.
"헤테로아릴"은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1개 이상 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10개의 원자의 융합된 고리계 (이 중 적어도 한 고리는 방향족임)를 포함하는 5-, 6- 또는 7-원 고리의 하나 이상의 방향족 고리계를 의미한다. 헤테로아릴기의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 시놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐이다. 스피로 잔기도 또한 상기 정의의 범위 내에 포함된다. 헤테로아릴기는 예를 들어 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 히드록시로 임의로 일-, 이- 또는 삼치환된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "카르보시클", "카르보시클릴", "시클로알킬" 또는 "C3-C10 시클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 포화 카르보시클릭 라디칼을 의미한다. 시클로알킬은 모노시클릭, 또는 폴리시클릭 융합 시스템일 수 있고, 방향족 고리에 융합될 수 있다. 이러한 라디칼의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함된다. 본원에서 시클로알킬기는 치환되지 않거나, 기술한 바와 같이 하나 이상의 치환가능한 위치에서 다양한 기로 치환된다. 예를 들어, 이러한 시클로알킬기는 예를 들어 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 아미노(C1-C6) 알킬, 모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬로 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로시클" 또는 "헤테로시클릴"은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1개 이상 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 10개의 원자의 융합된 고리계를 포함하는 5-, 6- 또는 7-원 고리의 하나 이상의 카르보시클릭 고리계를 의미하되, 단, 상기 기의 고리는 2개의 인접한 O 또는 S 원자를 함유하지 않는다. 융합 시스템은 방향족 기에 융합된 헤테로시클일 수 있다. 바람직한 헤테로시클에는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 아자비시클로[2.2.2]헥사닐, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐이 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 스피로 잔기도 또한 상기 정의의 범위 내에 포함된다. 상기 나열된 기로부터 유도된 바와 같은 상기 기는 가능하다면 C-부착되거나 N-부착될 수 있다. 예를 들어, 피롤로부터 유도된 기는 피롤-1-일 (N-부착됨) 또는 피롤-3-일 (C-부착됨)일 수 있 다. 또한, 이미다졸로부터 유도된 기는 이미다졸-1-일 (N-부착됨) 또는 이미다졸-3-일 (C-부착됨)일 수 있다. 2개의 고리 탄소 원자가 옥소 (=O) 잔기로 치환된 헤테로시클릭 기의 예는 1,1-디옥소-티오모르폴리닐이다. 본원에서 헤테로시클 기는 치환되지 않거나, 기술한 바와 같이 하나 이상의 치환가능한 부위에서 다양한 기로 치환된다. 예를 들어, 이러한 헤테로시클 기는 예를 들어 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "아릴알킬"은 하나 이상의 아릴 잔기 (상기 정의된 바와 같음)로 치환된 알킬 잔기 (또한 상기 정의된 바와 같음)를 의미한다. 더욱 바람직한 아릴알킬 라디칼은 아릴-C1 -3-알킬이다. 그의 예로는 벤질, 페닐에틸 등이 포함된다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴 잔기 (상기 정의된 바와 같음)로 치환된 알킬 잔기 (또한 상기 정의된 바와 같음)를 의미한다. 더욱 바람직한 헤테로아릴알킬 라디칼은 5- 또는 6-원 헤테로아릴-C1 -3-알킬이다. 그 예로는 옥사졸릴메틸, 피리딜에틸 등이 포함된다.
용어 "헤테로시클릴알킬"은 헤테로시클릴 잔기 (상기 정의된 바와 같음)로 치환된 알킬 잔기 (또한 상기 정의된 바와 같음)를 의미한다. 더욱 바람직한 헤테 로시클릴알킬 라디칼은 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-C1 -3-알킬이다. 그 예로는 테트라히드로피라닐메틸이 포함된다.
용어 "시클로알킬알킬"은 시클로알킬 잔기 (상기 정의된 바와 같음)로 치환된 알킬 잔기 (또한 상기 정의된 바와 같음)를 의미한다. 더욱 바람직한 시클로알킬알킬 라디칼은 5- 또는 6-원 시클로알킬-C1 -3-알킬이다. 그 예로는 시클로프로필메틸이 포함된다.
용어 "Me"는 메틸, "Et"는 에틸, "Bu"는 부틸, "Ac"는 아세틸을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 어구 "제약상 허용되는 염(들)"은, 달리 언급하지 않는다면, 본 발명의 화합물에 존재할 수 있는 산성 및 염기성 기의 염을 포함한다. 본래 염기성인 본 발명의 화합물은 다양한 무기 및 유기 산과 광범위하게 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 본 발명의 염기성 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염을 제조하기 위해 사용할 수 있는 산은 비-독성 산 부가염, 즉 제약상 허용되는 음이온을 함유하는 염, 예를 들어 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에디슬리에이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 에틸숙시네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴라르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만 델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티요오다이드 및 발레레이트 염을 형성하는 산이다. 본 발명의 단일 화합물은 하나 이상의 산성 또는 염기성 잔기를 포함할 수 있으므로, 본 발명의 화합물은 단일 화합물에 일, 이 또는 삼-염을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물에서 산성 잔기의 경우에, 염은 본 발명의 화합물을 염기성 화합물, 특히 무기 염기로 처리하여 형성될 수 있다. 바람직한 무기 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 바륨 및 칼슘과 같은 알칼리 금속 및 알칼리성 토금속과 형성된 염이다. 바람직한 유기 염기 염은 예를 들어, 암모늄, 디벤질암모늄, 벤질암모늄, 2-히드록시에틸암모늄, 비스(2-히드록시에틸)암모늄, 페닐에틸벤질아민, 디벤질-에틸렌디아민 등의 염을 포함한다. 산성 잔기의 다른 염은 예를 들어, 프로카인, 퀴닌 및 N-메틸글루소아민과 형성된 이러한 염 및 글리신, 오르니틴, 히스티딘, 페닐글리신, 리신 및 아르기닌과 같은 염기성 아미노산과 형성된 염을 포함할 수 있다. 특히 바람직한 염은 본 발명의 화합물의 나트륨 또는 칼륨 염이다.
염기성 잔기에 관하여, 염은 본 발명의 화합물을 산성 화합물, 특히 무기 산으로 처리함으로써 형성된다. 상기 유형의 바람직한 무기 염은 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등의 염을 포함할 수 있다. 상기 유형의 바람직한 유기 염은 예를 들어, 포름산, 아세트산, 숙신산, 시트르산, 락트산, 말레산, 푸마르산, 팔미트산, 콜산, 파모산, 뮤스산, D-글루탐산, D-캄포르산, 글루타르산, 글리콜산, 프탈산, 타르타르산, 라우르산, 스테아르산, 살리실산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 파라톨루엔술폰산, 소르브산, 퓨르산, 벤조산, 신남산 등의 유기 산과 형성된 염을 포함할 수 있다. 상기 유형의 특히 바람직한 염은 본 발명의 화합물의 히드로클로라이드 또는 술페이트 염이다.
본 발명의 화합물에서, (CR4R5)m 또는 (CR4R5)t와 같은 용어가 사용되는 경우, m 또는 t가 1보다 크면 R4 및 R5는 각각의 반복 단위마다 다를 수 있다. 예를 들어, m 또는 t가 2인 경우, 용어 (CR4R5)m 또는 (CR4R5)t는 -CH2CH2- 또는 -CH(CH3)C(CH2CH3)(CH2CH2CH3)-일 수 있거나 또는 R4 및 R5의 정의 범위 내에 포함되는 임의 개수의 유사한 잔기일 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으므로, 여러 가지 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다고 여겨진다. 본 발명의 화합물에 관하여, 본 발명은 라세미체, 하나 이상의 거울상이성질체 형태, 하나 이상의 부분입체이성질체 형태 또는 이들의 혼합물의 용도를 포함한다. 본 발명의 화합물은 토토머로서 존재할 수도 있다. 본 발명은 이러한 토토머 및 이들의 혼합물 모두의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 본 발명에서 기술된 것과 동일하나, 사실상 하나 이상의 원자가 자연에서 보통 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 동위원소로-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물로 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl과 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소가 포함된다. 상기 언급된 동위원소 및(또는) 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 동위원소로-표지된 특정한 본 발명의 화합물, 예를 들어 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및(또는) 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중 수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소는 제조의 용이함 및 검출능력 때문에 특히 바람직하다. 추가로, 중수소, 즉 2H와 같은 더 무거운 동위원소로 치환함으로써 더욱 큰 대사적 안정성, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여 요구량 감소로 인한 특정한 치료적 이익을 얻을 수 있으므로, 이는 몇몇 상황에서 바람직할 수 있다. 동위원소로 표지된 본 발명의 화합물 및 그의 전구약물은 동위원소로 표지되지 않은 시약을 쉽게 이용가능한 동위원소로 표지된 시약으로 치환함으로써, 하기 반응식 및(또는) 실시예 및 제조방법에 개시된 방법을 수행하여 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 I 내지 IIIb 화합물의 전구약물을 함유하는 제약 조성물 및 본 발명의 화합물의 전구약물을 투여함으로써 증식성 장애 또는 이상 세포 성장을 치료하는 방법을 포함한다. 유리 아미노, 아미도, 히드록시 또는 카르복실기를 갖는 본 발명의 화합물은 전구약물로 전환될 수 있다. 전구약물은 아미노산 잔기 또는 2개 이상의 (예를 들어 2, 3 또는 4개) 아미노산 잔기의 폴리펩티드 쇄가 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 본 발명의 화합물의 유리 아미노, 히드록시 또는 카르복실산 기에 공유결합적으로 연결된 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 보통 3개의 철자 기호로 표시되는 20개의 자연 발생 아미노산을 포함하나 이에 한정되지 않으며, 또한 4-히드록시프롤린, 히드록실리신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시르툴린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 술폰을 포함한다. 한 가지 바람직한 전구약물은 발린 잔기에 공유 결합된 본 발명의 화합물을 포함한다. 전구약물의 부가적인 유형도 포함된다. 예를 들어, 유리 카르복실기는 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도체화될 수 있다. 유리 히드록시기는 문헌 [Advanced Drug Delivery Reviews 1996, 19, 115]에 요약된 바와 같이, 헤미숙시네이트, 포스페이트 에스테르, 디메틸아미노아세테이트 및 포스포릴옥시메틸옥시카르보닐을 포함하나 이에 한정되지 않는 기를 사용하여 유도체화될 수 있다. 히드록시기의 카르보네이트 전구약물, 술포네이트 에스테르 및 술페이트 에스테르에서처럼, 히드록시 및 아미노기의 카르바메이트 전구약물도 또한 포함된다. 아실기가 에테르, 아민 및 카르복실산 관능기를 포함하나 이에 한정되지 않는 기로 임의로 치환된 알킬 에스테르일 수 있거나, 아실기가 상기 기재된 바와 같은 아미노산 에스테르인, (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르로서의 히드록시기의 유도체화도 포함된다. 상기 유형의 전구약물은 문헌 [J. Med. Chem. 1996, 39, 10]에 기재되어 있다. 유리 아민은 아미드, 술폰아미드 또는 포스폰아미드로서 유도체화될 수도 있다. 모든 상기 전구약물 잔기는 에테르, 아민 및 카르복실산 관능기를 포함하나 이에 한정되지 않는 기를 혼입할 수 있다.
구조체에 부착된 치환기를 정의하기 위해 2개 이상의 라디칼을 연속하여 사용하는 경우에, 첫번째 명명된 라디칼은 말단인 것으로 여겨지고, 마지막으로 명명된 라디칼은 해당 구조체에 부착된 것으로 여겨짐을 이해해야 한다. 따라서, 예를 들어, 라디칼 아릴알킬은 알킬기에 의해 해당 구조체에 부착된다.
또한, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 수화물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물에서 과다증식성 장애를 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 뇌, 폐, 편평 세포, 방광, 위장, 췌장, 유방, 머리, 목, 신장부, 신장, 난소, 전립선, 결장직장, 식도, 고환, 부인과 또는 갑상선 암과 같은 암의 치료를 위한 것이다. 다른 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 피부의 양성 과다형성 (예를 들어, 건선), 재협착의 양성 과다형성, 또는 전립선의 양성 과다형성 (예를 들어, 양성 전립선 비대증 (BPH))과 같은 비-암성 과다증식성 장애의 치료를 위한 것이다.
또한, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용 되는 염, 전구약물 또는 수화물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물에서 췌장염 또는 (증식성 사구체신염 및 당뇨-유도성 신장 질환을 비롯한) 신장 질환의 치료 또는 통증의 치료를 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 수화물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물에서 포배(blastocyte) 착상의 예방을 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 수화물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물에서 맥관형성 또는 혈관형성 관련 질환의 치료를 위한 제약 조성물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 종양 혈관형성, 만성 염증성 질환, 예를 들어 류마티스 관절염, 죽상경화증, 염증성 장 질환, 피부 질환, 예를 들어 건선, 습진 및 피부경화증, 당뇨병, 당뇨성 망막병증, 미숙 망막병증, 연령-관련 황반 변성, 혈관종, 신경아교종, 흑색종, 카포시 육종, 및 난소, 유방, 폐, 췌장, 전립선, 결장 및 유표피 암으로 이루어진 군에서 선택되는 질환을 치료하기 위한 것이다.
또한, 본 발명은 포유동물에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 과다증식성 장애의 치료 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 상기 방법은 암, 예를 들어 뇌, 폐, 편평 세포, 방광, 위장, 췌장, 유방, 머리, 목, 신장부, 난소, 전립선, 직장결장, 식도, 고환, 부인과 또는 갑상선의 암의 치료에 관한 것이다. 다른 실시양태에서, 상기 방법은 피부의 양성 과다형성 (예를 들어, 건 선), 재협착의 양성 과다형성, 또는 전립선의 양성 과다형성 (예를 들어, 양성 전립선 비대증 (BPH))과 같은 비-암성 과다증식성 장애의 치료에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 포유동물에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 수화물을 체세포분열 억제제, 알킬화제, 항-대사제, 개재 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소 억제제, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 조절제, 항호르몬, 혈관형성 억제제 및 항-안드로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 항종양제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 과다증식성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 포유동물에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 췌장염 또는 신장 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 포유동물에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 포배 착상을 예방하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 포유동물에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 맥관형성 또는 혈관형성 관련 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 상기 방법은 종양 혈관형성, 만성 염증성 질환, 예를 들어 류마티스 관절염, 죽상경화증, 염증성 장 질환, 피부 질환, 예를 들어 건선, 습진 및 피부경화증, 당뇨병, 당뇨성 망막병증, 미숙 망막병증, 연령-관련 황반 변성, 혈관종, 신 경아교종, 흑색종, 카포시 육종, 및 난소, 유방, 폐, 췌장, 전립선, 결장 및 유표피 암으로 이루어진 군에서 선택되는 질환을 치료하기 위한 것이다.
본 발명의 방법에 따라 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 상기 화합물의 전구약물 또는 수화물로 치료할 수 있는 환자에는 예를 들어, 건선, 재협착, 죽상경화증, BPH, 폐암, 골수암, CMML, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문 부위의 암, 위암, 결장암, 유방암, 고환암, 부인과 종양 (예를 들어, 자궁 육종, 자궁관의 암종, 자궁내막의 암종, 자궁경부의 암종, 질의 암종 또는 음문의 암종), 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계의 암 (예를 들어, 갑상선, 부갑상선 또는 부신의 암), 연조직의 육종, 요도암, 음경암, 전립선 암, 만성 또는 급성 백혈병, 소아의 고형 종양, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 요관의 암 (예를 들어, 신장 세포 암종, 신우의 암종), 또는 중추신경계의 신생물 (예를 들어, 원발성 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌 줄기 신경아교종 또는 뇌하수체 선종)을 갖는 것으로 진단된 환자가 포함된다.
또한, 본 발명은 소정량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 또는 전구약물과 소정량의 화학요법제를 함께 포함하고, 상기 화합물, 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 화학요법제의 양이 모두 비정상적인 세포 성장의 억제에 유효한 양인, 포유동물에서 비정상적인 세포 성장을 억제하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다. 다수의 화학요법제가 현재 당업계에 공지되어 있다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 체세포분열 억제제, 알킬화제, 항대사제, 개재 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 생물학 적 반응 조절제, 항호르몬, 혈관형성 억제제 및 항-안드로겐으로 이루어진 군에서 선택된다.
또한, 본 발명은 포유동물에게 소정량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 또는 전구약물을 방사선 요법과 조합하여 투여하되, 상기 화합물, 염, 용매화물 또는 전구약물의 양이 방사선 요법과 조합했을 때 포유동물에서 비정상적인 세포 성장의 억제 또는 과다증식성 장애의 치료에 유효한 양인, 포유동물에서 비정상적인 세포 성장을 억제하거나 또는 과다증식성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 방사선 요법제 투여 기술은 당업계에 공지되어 있고, 이 기술은 본원에 기재된 조합 요법에 사용할 수 있다. 이 조합 요법에서 본 발명의 화합물의 투여는 본원에 기재된 바와 같이 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비정상적인 세포가 방사선 치료에 민감성을 갖도록 하여 이러한 세포를 사멸시키고(시키거나) 성장을 억제할 수 있는 것으로 여겨진다. 따라서, 본 발명은 또한 비정상적인 세포에 방사선 치료 민감성을 부여하는데 유효한 양의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 또는 전구약물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 비정상적인 세포에 방사선 치료 민감성을 부여하는 방법에 관한 것이다. 이 방법에서 화합물, 염, 또는 용매화물의 양은 본원에 기재된 상기 화합물의 유효량을 확인하는 수단에 따라 결정할 수 있다.
또한, 본 발명은 소정량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 전구약물, 또는 동위원소로 표지된 그의 유도체, 및 소정량의 항혈 관형성제, 신호 변환 억제제 및 항증식제 중에서 선택되는 하나 이상의 물질을 사용하여 포유동물에서 비정상적인 세포의 성장을 억제하는 방법 및 상기 물질을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
<항혈관형성제, 예를 들어 MMP-2 (매트릭스-메탈로프로티나제 2) 억제제, MMP-9 (매트릭스-메탈로프로티나제 9) 억제제, 및 COX-II (시클로옥시게나제 II) 억제제를 본원에 기재된 본 발명의 화합물 및 제약 조성물과 함께 사용할 수 있다. 유용한 COX-II 억제제의 예로는 셀레브렉스(CELEBREX)TM (알레콕시브), 발데콕시브 및 로페콕시브가 포함된다. 유용한 매트릭스 메탈로프로티나제 억제제의 예는 WO 96/33172 (1996년 10월 24일자로 공개됨), WO 96/27583 (1996년 3월 7일자로 공개됨), 유럽 특허 출원 제97304971.1호 (1997년 7월 8일자로 출원됨), 유럽 특허 출원 제99308617.2호 (1999년 10월 29일자로 출원됨), WO 98/07697 (1998년 2월 26일자로 공개됨), WO 98/03516 (1998년 1월 29일 공개됨), WO 98/34918 (1998년 8월 13일자로 공개됨), WO 98/34915 (1998년 8월 13일자로 공개됨), WO 98/33768 (1998년 8월 6일자로 공개됨), WO 98/30566 (1998년 7월 16일자로 공개됨), 유럽 특허 공보 제606,046호 (1994년 7월 13일자로 공개됨), 유럽 특허 공보 제931,788호 (1999년 7월 28일자로 공개됨), WO 90/05719 (1990년 5월 31일자로 공개됨), WO 99/52910 (1999년 10월 21일자로 공개됨), WO 99/52889 (1999년 10월 21일자로 공개됨), WO 99/29667 (1999년 6월 17일자로 공개됨), PCT 국제 출원 제PCT/IB98/01113호 (1998년 7월 21일자로 출원됨), 유럽 특허 출원 제99302232.1호 (1999년 3월 25일자로 출원됨), 영국 특허 출원 제9912961.1호 (1999년 6월 3일자로 출원됨), 미국 가출원 제60/148,464호 (1999년 8월 12일자로 출원됨), 미국 특허 제5,863,949호 (1999년 1월 26일자로 허여됨), 미국 특허 제5,861,510호 (1999년 1월 19일자로 허여됨) 및 유럽 특허 공보 제780,386호 (1997년 6월 25일자로 공개됨)에 기재되어 있으며, 이들 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함된 것으로 간주한다. 바람직한 MMP-2 및 MMP-9 억제제는 MMP-1의 억제 활성이 거의 없거나 전혀 없는 것이다. 다른 매트릭스-메탈로프로티나제 (즉, MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 및 MMP-13)에 비해 MMP-2 및(또는) MMP-9를 선택적으로 억제하는 것들이 더욱 바람직하다.
본 발명에서 유용한 MMP 억제제의 몇몇 상세한 예로는 AG-3340, RO 32-3555 및 RS 13-0830이 있다.
"비정상적인 세포 성장" 및 "과다증식성 장애"라는 용어는 본 출원에서 혼용된다.
본원에 사용된 바와 같은 "비정상적인 세포 성장"은, 달리 언급하지 않는다면, 정상적인 조절 메커니즘의 독립적인 세포 성장 (예를 들어, 접촉 억제의 상실)을 의미한다. 여기에는 예를 들어, (1) 돌연변이 티로신 키나제의 발현 또는 수용체 티로신 키나제의 과다발현에 의해 증식하는 종양 세포 (종양); (2) 비전형적인 티로신 키나제 활성화가 발생하는 다른 증식성 질환의 양성 및 악성 세포; (3) 수용체 티로신 키나제에 의해 증식하는 임의의 종양; (4) 비전형적인 세린/트레오닌 키나제 활성화에 의해 증식하는 임의의 종양; 및 (5) 비전형적인 세린/트레오닌 키 나제 활성화가 발생하는 다른 증식성 질환의 양성 및 악성 세포의 비정상적인 성장이 포함된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료하는"은, 달리 언급하지 않는다면, 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 상태, 또는 이러한 장애 또는 상태의 하나 이상의 증상의 진행을 역전, 완화, 억제, 또는 예방하는 것을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료"는, 달리 언급하지 않는다면, 바로 위에 정의된 "치료하는" 행위를 의미한다.
본 발명에 포함되는, 본 발명의 대표적인 화합물에는 실시예의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산 또는 염기 부가염 또는 전구약물이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 본 발명의 몇몇 화합물을 제조하기 위한 방법으로 언급될 수 있는 일반적인 합성 방법은 PCT 출원 공개 WO 00/42022 (2000년 7월 20일자로 공개됨)에 제공되어 있다. 이 특허 출원은 그 전문이 본원에 참고로 포함된 것으로 간주한다. 본 발명의 화합물을 제조하는 몇몇 예시 방법을 반응식 1 내지 5에 도시하였다.
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Figure 112006014727315-PCT00007
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반응식 1은 본 발명의 화합물의 합성을 예시한다. 단계 1에서는 H2SO4 중 질산을 발연시키기에 바람직한 표준 조건을 이용하여 산을 니트로화시킨다. 단계 2에서는 실온의 물에서 NH4OH로 불소 치환하고, 이어서 진한 무기산을 이용하여 조심스럽게 pH 0에 가깝게 산성화시켜 아닐린을 제조한다. 단계 3에서는 피셔 (Fisher) 에스테르화 (MeOH, H2SO4), 및 PhMe/MeOH 또는 THF/MeOH와 같은 적합한 유기 용매 중에서 TMSCHN2와의 반응을 포함하나 이에 한정되지 않는 표준 방법을 사용하여 에스테르를 제조한다. 단계 4에서는 에스테르를 무용매 상태이거나 또는 크실렌과 같은 유기 용매 중에 있는 과량의 적절한 아닐린과 함께 가열하여 (60℃ 내지 200℃) 디아닐리노 유도체를 제조한다. 예를 들어, R1 = Me 이고 R2 = H 인 경우, 바람직한 방법은 에스테르를 크실렌 중 10 당량의 아닐린과 함께 환류하에 반 응이 완료될 때까지 교반하는 것이다. 단계 5에서는 H2, 및 EtOH 또는 THF와 같은 유기 용매 중의 Pd/C 또는 Pd(OH)2/C 또는 라니 니켈, AcOH 중 Fe, AcOH 중 Zn 또는 MeOH 중 Zn, NH4Cl (aq)를 포함하나 이에 한정되지 않는 표준 환원 조건에 의해 니트로 아렌을 환원시켜 디아민을 생성한다. 단계 6에서는 디아민을 무용매 상태의 포름산 또는 EtOH와 같은 적절한 용매 중의 포름아미딘 아세테이트와 함께 가열하여 고리화시킨다. 별법으로, R1 또는 R2가 할로가 아닐 경우, 니트로 아렌을 단계 7에서 포름산 중에서 Pd(OH)2/C 또는 Pd/C와 같은 다른 팔라듐 공급원과 함께 가열함으로써 직접 벤즈이미다졸로 전환시킬 수 있다. 단계 8에서는 THF와 MeOH 같은 유기 공용매 중의 NBS 또는 NCS 및 pTsOH를 포함하나 이에 한정되지 않는 표준 방법으로 할라이드를 혼입시킨다. 단계 9에서는 벤즈이미다졸을 알킬화하여, 예를 들어 크로마토그래피 및 연화처리 등을 포함하는 표준 기술에 의해 분리할 수 있는, N1 및 N3 생성물의 거의 동일한 혼합물을 얻는다. 알킬화는 0 내지 80℃의 온도 범위에서 DMF 또는 THF와 같은 적합한 유기 용매 중에서 알킬 할라이드와 같은 알킬화제 및 NaH 또는 K2CO3와 같은 염기를 사용하여 수행한다. R7은 하기 예시되는 바와 같이 당업계에 공지된 여러가지 합성 방법에 의해 추가로 변형될 수 있다. 단계 10에서는 표준 검화 방법으로 에스테르를 가수분해시킨다. 이어서, 단계 11에서는 DMF, THF 또는 염화메틸렌과 같은 적합한 유기 용매 중의 EDCl, HOBt 또는 PyBOP 및 적절한 히드록실아민을 포함하나 이에 한정되지 않는 표준 커플링 절차에 의해 산을 목적하는 히드록사메이트로 전환시킨다.
반응식 2는 R8 치환기가 니트로 에스테르와의 커플링 절차 이전에 아닐린 상에 존재하는 예를 예시한다. 반응 설명은 R8이 처음부터 아닐린 상에 존재하므로 R8을 혼입시킬 필요가 없다는 것을 제외하고는, 반응식 1과 정확히 동일하다.
반응식 3은 N3 알킬 아미노 벤즈이미다졸 유도체의 제조를 예시한다. 단계 1에서는 적합한 용매 중의 OsO4, 또는 KMnO4 또는 I2, AgOAc, AcOH, 물과 같은 적합한 산화제를 사용하여 N3 알킬화 벤즈이미다졸 히드록사메이트의 말단 알켄을 디히드록실화한다. 이어서, 단계 2에서는 디올을 적합한 2-상 (biphasic) 혼합물 중 NaIO4 또는 Pb(OAc)4에 의해 추가로 산화시켜 알데히드를 수득한다. 별법으로 (단계 3), 알켄을 오존/Me2S, NaIO4/OsO4 또는 KMnO4를 포함하나 이에 한정되지 않는 표준 방법에 의해 직접 알데히드로 전환시킬 수 있다. 단계 4에서는 염화메틸렌, 아세토니트릴 또는 THF와 같은 적합한 용매 중에서 AcOH의 존재 또는 부재하에 Na(CN)BH3, Na(OAc)3BH, NMe4BH(OAc)3과 같은 표준 방법을 이용하는 환원성 아미노화에 의해 아민을 제조한다. 바람직한 환원성 아미노화는 실온의 MeCN 중에서 알데히드를 아민, Me4NBH(OAc)3 및 아세트산으로 처리하는 것이다.
반응식 4는 W가 헤테로시클릭인 본 발명의 화합물의 제조를 예시한다. 단계 1에서, 메틸 에스테르를 50 내지 100℃의 온도에서 EtOH와 같은 적합한 용매 중에 서 히드라진과 함께 교반하여 히드라지드로 전환시킨다. 이어서, 목적하는 헤테로시클릭 유도체를 적절한 시약으로 고리화하여 제조한다. 옥사디아졸 (21)을 제조하기 위해서는 히드라지드를 승온 (50 내지 100℃)에서 EtOH와 같은 적합한 유기 용매 중에서 트리에틸 오르토포르메이트와 같은 오르토포르메이트 및 pTsOH와 같은 산 촉매로 처리한다. 히드록시 옥사디아졸 (22)를 제조하기 위해서는 히드라지드를 50 내지 120℃ 범위의 온도에서 톨루엔과 같은 적합한 유기 용매 중에서 포스겐, 또는 트리포스겐이나 카르보닐 디이미다졸과 같은 포스겐 등가물로 고리화시킬 수 있다. 메르캅토 옥사디아졸 (23)은 승온 (50 내지 100℃)에서 EtOH와 같은 적합한 유기 용매 중에서 이황화탄소 및 KOH와 같은 염기와 반응시켜 제조할 수 있다. 아미노 옥사디아졸 (24)은 실온에서 디옥산과 물과 같은 적합한 2-상 용매계중에서 BrCN, 및 NaHCO3와 같은 염기와 반응시켜 제조할 수 있다. 마지막으로, 치환된 아미노 옥사디아졸 (25)는 먼저 25 내지 100℃ 범위의 온도에서 DMF 또는 THF와 같은 적합한 유기 용매 중에서 히드라지드를 적절한 이소티오시아네이트와 반응시켜 제조할 수 있다. 중간체는 단리하거나 또는 실온 내지 80℃ 범위의 온도에서 THF 또는 DMF와 같은 적합한 유기 용매 중에서 EDCl 또는 다른 카르보디이미드로 처리하여 직접 고리화시킬 수 있다.
반응식 5는 케토 벤즈이미다졸 유도체의 제조를 예시한다. 단계 1에서는 에스테르를 표준 환원 방법에 의해, 바람직하게는 0℃의 THF 중의 LAH 또는 실온의 EtOH:THF 중의 NaBH4를 사용하여, 벤질 알콜로 전환시킨다. 단계 2에서 알데히드로 의 산화는 50℃에서 아세톤:THF 중의 MnO2를 사용하여 달성할 수 있다. 단계 3에서는 유기리튬 시약, 예를 들어 그리냐드 (Grinard) 시약과 같은 유기금속 시약을 저온 (예를 들어, -78℃)에서 THF 중의 알데히드에 첨가하여 치환된 벤질 알콜을 얻을 수 있다. 케토 유도체는 단계 4에서 스원 (Swern) 또는 데스-마틴 (Dess-Martin) 산화와 같은 표준 조건 하에서 벤질 알콜을 산화하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 부분입체이성질체 혼합물은 그의 물리화학적 차이에 기초하여 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 각각의 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 거울상이성질체는 거울상이성질체 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어, 알콜)과 반응시켜 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 각각의 부분입체이성질체를 상응하는 순수 거울상이성질체로 전환 (예를 들어, 가수분해)시켜 분리할 수 있다. 부분입체이성질체 혼합물 및 순수 거울상이성질체를 포함한 상기 모든 이성질체도 또한 본 발명의 일부로 간주된다.
본 발명의 화합물의 활성은 하기 절차에 의해 측정할 수 있다. N-말단 6 His-태그된 구조적으로 활성인 MEK1 (2-393)을 이. 콜라이에서 발현시키고, 단백질을 통상의 방법으로 정제한다 [Ahn et al. Science 1994, 265, 966-970]. MEK1의 활성은 MEK1의 존재하에 γ-33P-ATP로부터의 γ-33P-포스페이트가 이. 콜라이에서 발현되고 통상의 방법으로 정제된 N-말단 His-태그된 ERK2상으로 혼입되는 것을 측정하여 평가한다. 분석은 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 실시한다. 인큐베이 션 혼합물 (100 ㎕)은 25 mM Hepes (pH 7.4), 10 mM MgCl2, 5 mM β-글리세롤포스페이트, 100 μM Na-오르토바나데이트, 5 mM DTT, 5 nM MEK1 및 1 μM ERK2를 포함한다. 억제제를 DMSO에 현탁시키고, 대조군을 포함한 모든 반응을 1％ DMSO의 최종 농도에서 수행한다. 반응은 10 μM ATP (0.5 μCi γ-33P-ATP/웰 포함)를 첨가하여 개시하고, 주변 온도에서 45 분 동안 인큐베이션한다. 동일 부피의 25％ TCA를 첨가하여 반응을 정지시키고 단백질을 침전시킨다. 침전된 단백질을 유리섬유 B 여과 플레이트상에 트랩핑하고, 잉여량의 표지된 ATP를 톰텍(Tomtec) MACH III 수확기를 이용하여 세척한다. 플레이트를 공기-건조시킨 후에 30 ㎕/웰의 팩커드 마이크로신트(Packard Microscint) 20을 첨가하고, 팩커드 탑카운트(TopCount)를 이용하여 플레이트를 계수한다. 이 분석에서, 본 발명의 화합물은 50 마이크로몰 미만의 IC50을 나타내었다.
하기 화합물은 위와 같은 활성을 예시하는 화합물이다.
화합물 번호 활성
8n 활성임
11b 활성임
11c 활성임
11p 활성임
18i 활성임
29c 활성임
29i 활성임
29s 활성임
29t 활성임
29bb 활성임
29lll 활성임
29mmm 활성임
본 발명의 화합물 (이하, "활성 화합물(들)")의 투여는 화합물을 작용 부위 까지 운반할 수 있는 임의의 방법에 의해 달성될 수 있다. 이들 방법으로는 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사 (정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 주사 또는 주입 등), 국소 투여 및 직장 투여가 있다.
투여되는 활성 화합물의 양은 치료받는 환자, 장애 또는 상태의 중증도, 투여 속도, 화합물의 경향 및 처방 의사의 재량에 따라 달라질 것이다. 그러나, 유효 투여량은 약 0.001 내지 약 100 mg/kg(체중)/일, 바람직하게는 약 1 내지 약 35 mg/kg/일 범위이고 1회 투여 또는 분할 투여된다. 70 kg인 인간의 경우, 이것은 약 0.05 내지 7 g/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 2.5 g/일의 양이 될 것이다. 특정 경우, 전술한 범위의 하한보다 낮은 투여량이 적정 수준보다 높을 수 있는 반면, 다른 경우에는 더욱 많은 투여량이 임의의 해로운 부작용을 유발함 없이 사용될 수 있는데, 이 때는 이러한 많은 투여량을 다수의 작은 투여량으로 분할하여 하루 종일 투여하여야만 한다.
활성 화합물은 단독 요법으로서 적용되거나 또는 하나 이상의 다른 항암 물질, 예를 들어, 체세포분열 억제제, 예를 들어 빈블라스틴; 알킬화제, 예를 들어 시스-플라틴, 카르보플라틴 및 시클로포스파미드; 항-대사제, 예를 들어 5-플루오로우라실, 시토신 아라빈시드 및 히드록시우레아 또는 예를 들어 유럽특허출원 제239362호에 개시된 바람직한 항-대사제 중의 하나, 예를 들어 N-(5-[N-(3,4-디히드로-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-6-일메틸)-N-메틸아미노]-2-테노일)-L-글루탐산; 성장인자 억제제; 세포 주기 억제제; 개재 항생제, 예를 들어 아드리아마이신 및 블레오 마이신; 효소, 예를 들어 인터페론; 및 항-호르몬, 예를 들어 놀바덱스(Nolvadex)TM (타목시펜)와 같은 항-에스트로겐 또는 카소덱스(Casodex)TM (4'-시아노-3-(4-플루오로페닐술포닐)-2-히드록시-2-메틸-3'-(트리플루오로메틸)프로피온아닐리드)와 같은 항-안드로겐으로부터 선택된 것을 포함할 수 있다. 이러한 병용 치료는 개별 치료 성분의 동시 투여, 연속 투여 또는 별개 투여로써 달성될 수 있다.
제약 조성물은 예를 들어 정제, 캡슐, 환제, 산제, 서방형 제제, 용액, 현탁액과 같이 경구 투여에 적합한 형태, 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼과 같은 비경구 주사에 적합한 형태, 연고 또는 크림과 같은 국소 투여에 적합한 형태, 또는 좌제과 같이 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다. 제약 조성물은 정확한 투여량의 1회 투여에 적합한 단위 투여형일 수 있다. 제약 조성물은 통상의 제약 담체 또는 부형제 및 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함할 것이다. 또한, 제약 조성물은 다른 의약 또는 약제, 담체, 보조제 등을 포함할 수 있다.
예시적인 비경구 투여 형태로는 멸균 수용액, 예를 들어, 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 용액 중 활성 성분의 용액 또는 현탁액이 포함된다. 이러한 투여형은 바람직할 경우 적합하게 완충시킬 수 있다.
적합한 제약 담체로는 불활성 희석제 또는 충전재, 물 및 다양한 유기 용매가 있다. 제약 조성물은 바람직할 경우 향료, 결합제, 부형제 등과 같은 부가적인 성분을 함유할 수 있다. 따라서, 경구 투여를 위해서는 시트르산과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제를 전분, 알긴산 및 특정 복합체 실리케이트와 같은 다양한 붕해제, 및 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 결합제와 함께 사용할 수 있다. 또한, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 술페이트 및 활석과 같은 윤활제가 정제화 목적에 유용하다. 유사한 종류의 고체 조성물을 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐 내에 사용할 수도 있다. 따라서, 바람직한 물질로는 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 경구 투여를 위해 수성 현탁액 또는 엘릭서제가 요망될 경우, 그 안의 활성 화합물은 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료, 및 원한다면 유화제 또는 현탁제, 및 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 또는 이들의 조합물과 함께 배합될 수 있다.
특정량의 활성 화합물을 갖는 다양한 제약 조성물의 제조 방법은 공지되어 있거나 당업자에게 명백할 것이다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., 15th Edition (1975)] 참조).
하기 제시된 실시예 및 제조 방법은 본 발명의 화합물 및 그 화합물의 제조 방법을 추가로 예시하고 설명한다. 본 발명의 범위는 어떠한 방식으로든 하기 실시예 및 제조 방법의 범위로 제한되지 않음을 이해해야 한다. 하기 실시예에서 1개의 키랄 중심을 갖는 분자는, 달리 언급하지 않는다면, 라세미 혼합물로서 존재한다. 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 분자는, 달리 언급하지 않는다면, 부분입체이성질체의 라세미체 혼합물로서 존재한다. 단일 거울상이성질체/부분입체이성질체는 당업자에게 공지된 방법으로 얻을 수 있다.
본원에 개시된 모든 논문 및 특허를 포함한 참고문헌은 본원에 참고로 포함 된 것으로 간주한다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 설명되며, 이들 실시예는 본 발명의 취지 및 범위를 실시예에 기재된 특정 방법으로 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다.
출발 물질 및 다양한 중간체는 상업적 공급원으로부터 구입하거나, 시판되는 유기 화합물로부터 제조되거나, 널리 공지된 합성 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 중간체를 제조하기 위한 대표적인 방법의 예를 하기에 기재하였다.
실시예 1
Figure 112006014727315-PCT00012
7-플루오로-6-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드 (11a)
단계 A: 2,3,4-트리플루오로-5-니트로-벤조산 (2)
3 리터 들이 3-구 둥근 바닥 플라스크에 125 ml의 H2SO4를 충전하였다. 발연 질산 (8.4 ml, 199 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 완만하게 교반하였다. 2,3,4-트리플루오로벤조산 (1) (25 g, 142 mmol)을 90 분에 걸쳐 5 g 부분씩 첨가하였다. 흑갈색빛 황색 용액을 반응이 완결되는 시간인 60 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음:물 혼합물 1 L에 붓고 디에틸 에테르 (3 x 600 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgS04) 감압하에 농축하여 황색 고체를 수득하였다. 고체를 헥산에 현탁시키고 30 분 동안 교반한 후에, 이것을 여과하여 29 g (92％)의 순수한 목적 생성물을 회황색 고체로서 수득하였다: MS APCI(-) m/z 220 (M-1)이 검출됨.
단계 B: 4-아미노-2,3-디플루오로-5-니트로-벤조산 (3)
수산화암모늄 용액 (물 중 약 30％) (35 ml, 271 mmol)을 물 30 ml 중 2,3,4-트리플루오로-5-니트로-벤조산 (2) (15 g, 67.8 mmol) 용액에 0℃에서 교반하면서 첨가하였다. 수산화암모늄 첨가의 완결시, 반응 혼합물을 교반하면서 실온으로 가온하였다. 2.5 시간 후에, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 반응 혼합물의 pH가 거의 0이 될 때까지 진한 HCl을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 물 (30 ml)로 희석하고 디에틸 에테르 (3 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgS04) 감압하에 농축하여 14 g (95％)의 순수한 목적 생성물을 얻었다: MS APCI(-) m/z 217 (M-1)이 검출됨.
단계 C: 4-아미노-2,3-디플루오로-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (4)
헥산 중 2 M TMS 디아조메탄 용액 (6.88 ml, 13.75 mmol)을 0℃의 질소 분위기하에 4:1 THF:MeOH 25 ml 중 4-아미노-2,3-디플루오로-5-니트로-벤조산 (3) (2.00 g, 9.17 mmol) 현탁액에 첨가하였다. 첨가 완결시, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 0.5 시간 후에, 아세트산을 조심스럽게 첨가하여 잉여량의 TMS 디아조메탄을 파괴하였다. 이후에, 반응물을 감압하에 농축하고 진공하에 건조하여 1.95 g (92％)의 순수한 목적 생성물을 얻었다: MS APCI(-) m/z 231 (M-1)이 검출됨.
단계 D: 4-아미노-3-플루오로-5-니트로-2-o-톨릴아미노-벤조산 메틸 에스테르 (5a)
4-아미노-2,3-디플루오로-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (4) (12.0 g, 51.7 mmol)를 크실렌 (60 ml)에 현탁시키고, 오르토-톨루이딘 (55.2 ml, 517 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 교반하면서 환류 온도에서 가열하였다. 36 시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 디에틸 에테르로 희석하고, 10％ HCl 수용액으로 세척하였다. 수성 세척액을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 염화메틸렌에 용해시키고, 염화메틸렌으로 헹구면서 프릿 깔때기(fritted funnel)의 실리카 겔을 통해 여과하였다. 3개의 분획을 회수하였다. 제1 분획 (2 L)은 HPLC에 의해 거의 순수해졌다. 제2 분획 (1 L) 및 제3 분획 (1 L)은 단지 부분적으로만 순수해졌다. 제1 분획을 감압하에 농축하고 디에틸 에테르로 연화처리하여 11.2 g (68％)의 순수한 목적 생성물을 밝은 황색 고체로서 얻었다: MS APCI(-) m/z 318 (M-1)이 검출됨.
단계 E: 7-플루오로-6-o-톨릴아미노-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (7a)
EtOH 25 ml 중 4-아미노-3-플루오로-5-니트로-2-o-톨릴아미노-벤조산 메틸 에스테르 (5a) (1.57 g, 4.92 mmol), 포름산 (25 ml, 26.5 mmol) 및 20％ Pd(OH)2/C (1.57 g, 2.95 mmol)를 교반하면서 95℃로 가열하였다. 16 시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 0.5 g의 20％ Pd(OH)2/C 및 10 ml의 포름산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 95℃로 가열하였다. 16 시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOH로 헹구면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 목적 생성물이 침전될 때까지 여액을 감압하에 농축하였다. 목적 생성물을 여과로 수집하였다. 목적 생성물이 더 침전될 때까지 여액을 다시 농축하였다. 생성물을 여과로 수집하였다. EtOH 농축, 생성물 여과를 수회 반복하였다. 1.09 g (74％)의 순수한 목적 생성물을 수거하였다: MS APCI(+) m/z 300 (M+1)이 검출됨; MS APCI(-) m/z 298 (M-1)이 검출됨.
단계 F: 7-플루오로-6-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (8a)
7-플루오로-6-o-톨릴아미노-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (7a) (2.00 g, 6.68 mmol)을 1:1 THF:MeOH 혼합물 (60 ml)에 현탁시키고 질소 분위기하에 -78℃로 냉각시켰다. 1:1 THF/MeOH (5 ml) 중 NBS (1.20 g, 6.75 mmol) 용액을 첨가한 후 TsOH·H2O (1.9 g, 10.0 mmol)의 MeOH (5 ml) 용액을 첨가하였다. 30 분 후에, 반응 혼합물을 0℃로 가온한 다음, 1 시간 후에 실온으로 가온하였다. 16 시간 후에, NBS (0.12 g, 0.67 mmol)를 더 첨가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 10％ Na2S204 용액을 첨가함으로써 반응 혼합물을 켄칭하였다. 30 분 후에, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na2S04) 감압하에 농축하였다. 수거된 고체를 염화메틸렌으로 연화처리하여 2.00 g (79％)의 순수한 목적 생성물을 얻었다: MS APCI(+) m/z 380, 378 (M+1 Br 패턴)이 검출됨.
단계 G: 7-플루오로-6-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (10a)
7-플루오로-6-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (8a) (63 mg, 0.167 mmol)를 MeOH (1.5 ml)에 현탁시키고, 20％ NaOH (400 ㎕)를 첨가하였다. 16 시간 후에, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1 N HCl 용액을 적가하여 pH가 2 내지 3이 되도록 하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2S04), 감압하에 농축하여 58 mg (95％)의 목적 생성물을 얻었다: MS APCI(+) m/z 366, 364 (M+1 Br 패턴)이 검출됨; MS APCI(-) m/z 364, 362 (M-1 Br 패턴)이 검출됨.
단계 H: 7-플루오로-6-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드 (11a)
7-플루오로-6-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (10a) (48 mg, 0.132 mmol)를 1:1 THF:염화메틸렌 (1 ml)에 용해시키고, 후니그 (Hunig) 염기 (0.23 ㎕, 1.32 mmol)를 첨가한 다음 PyBOP (82 mg, 0.158 mmol)를 첨가하였다. 몇분 후에, 시클로프로필 메틸 히드록실아민 히드로클로라이드 (20 mg, 0.158 mmol) (WO 0042022)를 첨가하였다. 반응이 완결된 후에, 혼합물을 염화메틸렌 및 포화 NaHC03 용액에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기층을 포화 NaHC03 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2S04) 감압하에 농축하였다. FCC (20:1 염화메틸렌:MeOH로 용출함)에 의한 정제 후에, 25 mg (45％)의 순수한 목적 생성물을 단리하였다: MS ESI(+) m/z 435, 433 (M+1 Br 패턴)이 검출됨; MS ESI(-) m/z 433, 431 (M-1 Br 패턴)이 검출됨;
Figure 112006014727315-PCT00013
실시예 2
Figure 112006014727315-PCT00014
7-플루오로-6-페닐아미노-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (27a)
단계 A: 4-아미노-3-플루오로-5-니트로-2-페닐아미노-벤조산 메틸 에스테르 (26a)
실시예 1, 단계 C의 생성물인 4-아미노-2,3-디플루오로-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (4) (23.48 g, 101.1 mmol)를 크실렌 (125 mL)에 현탁시키고, 아닐린 (92 mL, 1011 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 125℃에서 16 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 용액으로부터 침전시켰다. 고체를 여과로 수집하고, 크실렌 다음 디에틸 에테르로 세척하였다. 순수한 목적 생성물인 황색 고체 22.22 g (72.78 mmol)을 수거하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 염화메틸렌에 재용해시키고, 염화메틸렌으로 용출하는 실리카 겔의 플러그를 통해 플러슁(flush)하였다. 목적 분획을 감압하에 농축하여 갈색 고체를 얻고 디에틸 에테르 연화처리하여 순수한 목적 생성물인 5.47 g (17.91 mmol)의 황색 고체를 수득하였다. 합한 생성물의 수율은 27.69 g (90％)이었다. MS APCI(-) m/z 304 (M-1)이 검출됨.
단계 B: 7-플루오로-6-페닐아미노-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (27a)
에탄올 (250 mL) 중 4-아미노-3-플루오로-5-니트로-2-페닐아미노-벤조산 메틸 에스테르 (26a) (16.70 g, 54.71 mmol), 포름산 (250 mL, 6.63 mol) 및 20％ Pd(OH)2/C (9.00 g, 16.91 mmol)을 2 시간 동안 40℃의 N2 하에 교반하고, 그 후 95℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 헹구면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하여 황색 고체를 수득하였다. 고체를 디에틸 에테르로 연화처리하여 13.47 g (86％)의 목적 생성물을 황갈색 고체로서 수득하였다. MS APCI(+) m/z 286 (M+1)이 검출됨; MS APCI(-) m/z 284 (M-1)이 검출됨.
실시예 3
Figure 112006014727315-PCT00015
6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (8b)
단계 A: 6-(4-브로모-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (28a)
7-플루오로-6-페닐아미노-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (27a) (4.99 g, 17.51 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (275 mL) 중에 용해시켰다. N-브로모숙신이미드 (3.15 g, 17.70 mmol)를 고체로서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온의 N2 하에 교반하였다. 30 분 후에, 포화 아황산나트륨 수용액을 첨가함으로써 반응 혼합물을 켄칭하였다. 이어서, 반응 혼합물을 분별 깔때기에 붓고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 3회 세척하고, 염수로 1회 세척한 다음, 건조시키고 (Na2S04) 감압하에 농축하여 6.38 g (100％)의 목적 생성물을 황갈색 고체로서 수득하였다. MS ESI (+) m/z 364, 366 (M+ Br 패턴)이 검출됨.
단계 B: 6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5카르복실산 메틸 에스테르 (8b)
6-(4-브로모-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에 스테르 (28a) (6.38 g, 17.51 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (275 mL) 중에 용해시켰다. N-클로로숙신이미드 (2.36 g, 17.70 mmol)를 고체로서 첨가하고, 반응이 완결될 때까지 (5 내지 6 일) 반응 혼합물을 N2 하의 실온에서 교반하였다. 포화 아황산나트륨 수용액을 첨가함으로써 반응 혼합물을 켄칭하여 현탁액을 수득하였다. 생성된 고체를 여과로 수집하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 감압하에 건조하여 6.07 g (87％)의 순수한 목적 생성물을 베이지색 고체로서 수득하였다. MS ESI(+) m/z 398, 400 (M+ Br 패턴)이 검출됨.
실시예 4
Figure 112006014727315-PCT00016
6-(2,4-디클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (8c)
7-플루오로-6-페닐아미노-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (27a) (1.00 g, 3.51 mmol)를 1:1 테트라히드로푸란/메탄올 (20 mL)에 현탁시키고 N2 하에 -78℃로 냉각시켰다. TsOH·H2O (3.00 g, 10.50 mmol)를 첨가한 다음, N-클로로숙신이미드 (0.95 g, 7.08 mmol)를 첨가하였다. 10 분 후에, 반응 혼합물을 0℃로 가온하여 용액을 얻고, 이어서 30 분 후에 실온으로 가온하였다. 16 시간 동안 교반한 후에, 반응을 완결하였다. 포화 아황산나트륨 수용액을 첨가함으로써 반응 혼합물을 켄칭하고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2S04), 감압하에 농축하였다. 생성된 고체 잔류물을 염화메틸렌으로 연화처리하여 여과로 수집되는 백색 고체를 수득함으로써 1.05 g (85％)의 순수한 목적 생성물을 수득하였다. MS ESI(+) m/z 355, 357 (M+ Cl 패턴)이 검출됨.
실시예 5
Figure 112006014727315-PCT00017
6-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (8d)
단계 A: 4-아미노-3-플루오로-2-(2-플루오로-페닐아미노)-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (5b)
4-아미노-2,3-디플루오로-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (4) (1.50 g, 6.46 mmol)를 크실렌 (7.5 mL)에 현탁시키고 2-플루오로-페닐아민 (6.24 mL, 64.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 140℃에서 교반하였다. 6일 동안 교반한 후에, 반응을 완결하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염화메틸렌으로 희석하고, 염화메틸렌 (1 L)로 용출하는 실리카 겔 플러그를 통해 여과하여 오렌지색 여액을 수득하였다. 이 여액을 농축하여 건조시킨 뒤, 디에틸 에테르로 연화처리하여 밝은 황색 고체를 수득하였다. 연화처리를 반복하였다. 황색 고체를 수집 하여 1.08 g (52％)의 순수한 목적 생성물을 수득하였다. MS APCI(-) m/z 322 (M-1)이 검출됨.
단계 B: 6-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산메틸 에스테르 (8d)
상기 기재된 환원/고리화 및 브롬화 절차에 의해 4-아미노-3-플루오로-2-(2-플루오로-페닐아미노)-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (5b)를 전환시켜 목적 생성물을 수득하였다. MS ESI (+) m/z 382, 384 (M+, Br 패턴)이 검출됨.
실시예 6
Figure 112006014727315-PCT00018
6-(4-클로로-2-메틸-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (8e)
N-클로로숙신이미드를 N-브로모숙신이미드 대신 사용한 것을 제외하고, 브롬화를 위하여 상기 기재된 절차에 의해 7-플루오로-6-o-톨릴아미노-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (7a)를 전환시켜 목적 생성물을 수득하였다. MS ESI (+) m/z 334, 336 (M+, Cl 패턴)이 검출됨.
실시예 7
Figure 112006014727315-PCT00019
7-플루오로-6-(2-메틸-4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (8f)
단계 A: 4-아미노-3-플루오로-2-(2-메틸-4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-5-니트로-벤조산디에틸 에스테르 (12a)
4-아미노-2,3-디플루오로-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (4) (0.50 g, 2.15 mmol)를 크실렌 (3 mL)에 현탁시키고, 2-메틸-4-트리플루오로메톡시-페닐아민 (1.00 g, 5.23 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 N2 하에 교반하였다. 7 일 동안 교반한 후에, 반응물은 출발 물질과 생성물의 혼합물이었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 분별 깔때기에 붓고, 디에틸 에테르 및 10％ 수성 HCl를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 디에틸 에테르의 3 부분으로 추출하였다. 합한 디에틸 에테르 층을 건조시키고 (MgS04) 감압하에 농축하였다. 잔류물을 염화메틸렌에 재용해시키고, 염화메틸렌으로 용출하는 실리카 겔 플러그를 통해 플러슁하였다. 여액을 감압하에 농축하여 밝은 황색 고체를 수득하였다. 고체를 디에틸 에테르로 세척하고, 여액을 감압하에 농축하고, 그 잔류물을 FCC (100％ 염화메틸렌으로 용출함)에 의해 추가 정제하여 0.39 g (45％)의 목적하는 순수한 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. MS APCI(-) m/z 402 (M-1)이 검출됨.
단계 B: 7-플루오로-6-(2-메틸-4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (8f)
상기 기재된 환원/고리화 절차에 의해 4-아미노-3-플루오로-2-(2-메틸-4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (12a)를 전환시켜 목적 생성물을 수득하였다. MS APCI (+) m/z 384 (M+1)이 검출됨; MS APCI (-) m/z 382 (M-1)이 검출됨.
실시예 8
히드록실아민의 제조
본 발명의 화합물을 합성하는 데 유용한 히드록실아민은 하기에 따라 제조될 수 있다.
(i) O-(2-메톡시-에틸)-히드록실아민
단계 A: 2-(2-메톡시-에톡시)-이소인돌-1,3-디온
DEAD (10 mL, 63 mmol)를 THF (170 mL) 중 2-메톡시에탄올 (5.0 mL, 63 mmol), PPh3 (17 g, 63 mmol) 및 N-히드록시프탈리미드 (10 g, 62 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 오랜지색 용액을 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 고체를 CHCl3로 세척하면서 여과하였다. 그 여액을 다시 농축하고, 고체를 CHCl3로 세척하면서 여과하였다. 침전물이 형성되지 않을 때까지 상기 과정을 반복하였다. 최종 황색빛 고체를 EtOH로부터 재결정하여 목적 생성물 (7.7 g, 55％)을 수득하였다.
단계 B: O-(2-메톡시-에틸)-히드록실아민
CH2Cl2 (30 mL) 중 2-(2-메톡시-에톡시)-이소인돌-1,3-디온 (7.7 g, 35 mmol)의 용액에 실온에서 메틸히드라진 (2.0 mL, 36 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 백색 고체를 여과 제거하였다. 용매를 감압하에 조심스럽게 증류 제거한 다음, 농축물을 진공하에 증류하여 (20 torr, 57 내지 58℃) 목적 생성물 (2.2 g, 68％)을 수득하였다.
(ii) 적절한 알콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 하기 히드록실아민을 제조하였다. 이소인돌-1,3-디온 중간체를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112006014727315-PCT00020
O-(2-이소부톡시-에틸)-히드록실아민을 정제없이 직접 사용하였다.
Figure 112006014727315-PCT00021
O-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-히드록실아민을 정제없이 직접 사용하였다.
Figure 112006014727315-PCT00022
O-(2-피페리딘-1-일-에틸)-히드록실아민을 쿠겔로흐(Kugelrohr) 증류 (챔버 온도 140℃, 1 torr)로 정제하였다.
Figure 112006014727315-PCT00023
O-(2-메틸술파닐-에틸)-히드록실아민을 진공 증류 (76 내지 78℃, 20 torr)로 정제하였다.
Figure 112006014727315-PCT00024
O-(2-페닐술파닐-에틸)-히드록실아민을 정제없이 직접 사용하였다.
Figure 112006014727315-PCT00025
O-(3-메틸술파닐-프로필)-히드록실아민을 정제없이 직접 사 용하였다.
(iii) 옥손을 사용하는 산화 [Tetrahedron Lett. 1981, 22, 1287], 및 그 후 상기 기재된 바와 같은 탈보호에 의해 하기 히드록실아민을 적절한 이소인돌-1,3-디온으로부터 제조하였다.
Figure 112006014727315-PCT00026
O-(2-메탄술포닐-에틸)-히드록실아민을 정제없이 직접 사용하였다.
Figure 112006014727315-PCT00027
O-(2-벤젠술포닐-에틸)-히드록실아민을 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 1％ MeOH)로 정제하였다.
Figure 112006014727315-PCT00028
O-(3-메탄술포닐-프로필)-히드록실아민을 정제없이 직접 사용하였다.
Figure 112006014727315-PCT00029
O-(3-페닐술파닐-프로필)-히드록실아민을 특허 절차 WO 00/18790에 의해 PhSCH2CH2CH2Br 및 N-히드록시프탈리미드로부터 제조한 다음, 상기 기재된 바와 같은 절차에 의해 탈보호하고, 이를 정제없이 직접 사용하였다.
(iv)
Figure 112006014727315-PCT00030
O-(3-벤젠술포닐-프로필)-히드록실아민을 옥손을 사용하는 산화를 거친 다음 상기 기재된 바와 같은 탈보호에 의해 상기 이소인돌-1,3-디온으로부터 제조하고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (100％ CH2Cl2 내지 CH2Cl2 중 2％ MeOH).
(v) O-(2-모르폴린-4-일-에틸)-히드록실아민 디히드로클로라이드
단계 A: O-(2-브로모-에틸)-히드록실아민 히드로브로마이드
2-(2-브로모-에톡시)-이소인돌-1,3-디온을 1,2-디브로모에탄 및 N-히드록시프탈리미드로부터 WO 0018790호에 기재된 바와 같이 제조하고, 그 후 문헌 [J. Org. Chem. 1963, 28, 1604]의 절차에 적용하여 목적 생성물을 수득하였다.
단계 B: (2-브로모-에톡시)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
CH2Cl2 (1 mL) 중 O-(2-브로모-에틸)-히드록실아민 히드로브로마이드 (100 mg, 0.45 mmol) 및 디-t-부틸 디카르보네이트 (110 mg, 0.49 mmol) 용액에 실온에서 Et3N (0.08 mL, 0.56 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 N 수성 HCl 및 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (100％ CH2Cl2) 목적 생성물 (81 mg, 75％)을 수득하였다.
단계 C: (2-모르폴린-4-일-에톡시)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
DMF (2 mL) 중 (2-브로모-에톡시)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (252 mg, 1.05 mmol)의 용액에 실온에서 모르폴린 (0.14 mL, 1.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 7 시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2 중 2％ MeOH) 목적 생성물 (118 mg, 46％)을 얻었다: MS APCI(+) m/z 247이 검출됨.
단계 D: O-(2-모르폴린-4-일-에틸)-히드록실아민 디히드로클로라이드
MeOH (1 mL) 중 (2-모르폴린-4-일-에톡시)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (118 mg, 0.48 mmol)의 용액에 HCl의 4 M 디옥산 용액 (2.4 mL, 9.60 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가 HCl (2.4 mL)을 첨가한 다음 4 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 황색 고체 (82 mg, 78％)를 수득하였다.
(vi) 하기 히드록실아민의 이소인돌-1,3-디온 중간체를 문헌 [J. Heterocyclic Chem. 2000, 37, 827-830]에 기재된 절차에 의해 적절한 알킬 할로겐화물 및 N-히드록시프탈리미드로부터 제조하였다. 이소인돌-1,3-디온을 상기 기재된 절차에 의해 탈보호하였다: O-부트-3-에닐-히드록실아민; O-(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-히드록실아민; O-(3-메톡시-프로필)-히드록실아민; 및 O-(3-벤질옥시-프로필)-히드록실아민.
(vii) 하기 히드록실아민을 WO 0206213호에 기재된 바와 같이 제조하였다: O-(2-비닐옥시-에틸)-히드록실아민; 2-아미노옥시-2-메틸-프로판-1-올; 1-아미노옥시-2-메틸-프로판-2-올; 3-아미노옥시-프로판-1-올; 및 (2-아미노옥시-에틸)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르.
실시예 9
Figure 112006014727315-PCT00031
6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드 (11b)
단계 A: 4-아미노-2-(2-클로로-페닐아미노)-3-플루오로-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (5b)
4-아미노-2,3-디플루오로-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (4) (2.00 g, 8.62 mmol)를 크실렌 (15 ml)에 현탁시키고, 2-클로로 아닐린 (9.06 ml, 86.15 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 140℃로 가열하였다. 6 일 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 반응 혼합물을 물, 10％ HCl 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgS04) 감압하에 농축하였다. 조생성물을 디에틸 에테르로 2회 연화처리하여 0.35 g (12％)의 순수한 목적 생성물을 갈색빛 고체로 수득하였다.
단계 B: 4,5-디아미노-2-(2-클로로-페닐아미노)-3-플루오로-벤조산 메틸 에스테르 (6a)
4-아미노-2-(2-클로로-페닐아미노)-3-플루오로-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (5b) (0.30 g, 0.88 mmol)을 AcOH (5 ml)에 현탁시키고, 아연 분진 (0.29 g, 4.42 mmol)을 첨가하였다. 15 분 후에, 반응을 완결하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 물, 포화 NaHC03, 10％ K2CO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgS04) 감압하에 농축하여 0.13 g (48％)의 순수한 목적 생성물을 백색빛 갈색 발포체로 수득하였다.
단계 C: 6-(2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (7b)
4,5-디아미노-2-(2-클로로-페닐아미노)-3-플루오로-벤조산 메틸 에스테르 (6a) (0.125 g, 0.404 mmol)를 EtOH (2 ml)에 현탁시키고, 포름아미딘 아세테이트 (63 mg, 0.605 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 가열하였다. 16 시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 물, 포화 NaHC03, 10％ K2C03 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgS04) 감압하에 농축하여 0.109 g (85％)의 순수한 목적 생성물을 수득하였다.
단계 D: 6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (8b)
6-(2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (7b) (55 mg, 0.172 mmol)를 1:1 THF:MeOH (2 ml)에 용해시키고 -78℃로 질소 분위기하에 냉각시켰다. TsOH·H2O (49 mg, 0.258 mmol)를 첨가한 다음 NBS (31 mg, 0.174 mmol)을 첨가하였다. 10 분 후에, 반응 혼합물을 0℃로 가온한 다음, 2 시간 후에 실온으로 가온하였다. 16 시간 후에, 10％ Na2S203을 첨가함으로써 반응 혼합물을 켄칭하고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgS04) 감압하에 농축하였다. 조생성물을 염화메틸렌으로 연화처리하여 58 mg (85％)의 순수한 목적 생성물을 황갈색 고체로 수득하였다.
단계 E: 6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (10b)
6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (8b) (58 mg, 0.146 mmol)를 EtOH (2 ml)에 현탁시키고, 2 N NaOH 1 ml를 첨가하였다. 16 시간 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트, 물 및 10％ HCl 용액으로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgS04) 감압하에 농축하였다. MeOH로 연화처리하여 22 mg (39％)의 순수한 목적 생성물을 수득하였다.
단계 F: 6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드 (11b)
6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (10b) (22 mg, 0.057 mmol)를 DMF (1 ml)에 용해시키고, HOBt (9 mg, 0.062 mmol) 다음 트리에틸아민 (18 ㎕, 0.132 mmol)을 첨가하였다. 시클로프로필 메틸 히드록실아민 히드로클로라이드 (8 mg, 0.062 mmol)을 첨가한 다음 EDCl (14 mg, 0.074 mmol)를 첨가하였다. 16 시간 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기층을 포화 NH4Cl, 염수, 포화 NaHC03, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgS04) 감압하에 농축하여 23 mg (89％)의 순수한 목적 생성물을 수득하였다. MS APCI(+) m/z 455, 453 (M+ Br 패턴)이 검출됨; MS APCI(-) m/z 453, 451 (M-Br 패턴)이 검출됨;
Figure 112006014727315-PCT00032
하기 화합물을 적절한 카르복실산 및 적절한 히드록실아민을 사용하여 실시예 1 및 상기 실시예 9에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112006014727315-PCT00033
실시예 10
Figure 112006014727315-PCT00034
6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시-에톡시)-아미드 (29c)
단계 A: 6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (9a) 및 6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르
디메틸포름아미드 (1.5 ml) 중 6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (8b) (150 mg, 0.38 mmol), 요오도메탄 (28 ㎕, 0.45 mmol) 및 탄산칼륨 (78 mg, 0.56 mmol)을 75℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 탄산칼륨 (2x), 염수로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (20:1 염화메틸렌/에틸 아세테이트)로 56 mg (36％)의 보다 이동성인 6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 9a를 백색 고체로서 수득하였다. 19F NMR (376 MHz, CD3OD) -133.5(s). MS APCI(+) m/z 412, 414 (M+, Br 패턴)이 검출됨. 또한, 54 mg의 6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 를 백색 고체로 단리하였다. 19F NMR (376 MHz, CD3OD) -139.9(s). MS APCI(+) m/z 412, 414 (M+, Br 패턴)이 검출됨.
단계 B: 6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (10c)
6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (9a) (56 mg, 0.14 mmol)을 2:1 THF/물 (3 ml)에 용해시키고, NaOH (0.55 ml, 1.0 M 수용액, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후에, 반응물을 회전 증발기를 통해 초기 부피의 4분의 1로 감소시키고, 잔류물을 물로 50 ml 까지 희석하였다. 1.0 M 수성 HCl을 첨가함으로써 수용액을 pH 2로 산성화시키고, 1:1 테트라히드로푸란/에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에 농축하여 43 mg (79％)의 순수한 카르복실산을 회백색 고체로 수득하였다. MS ESI(+) m/z 397, 398 (M+, Br 패턴)이 검출됨.
단계 C: 6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-비닐옥시-에톡시)-아미드 (29a)
6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5- 카르복실산 (10c) (2.00 g, 5.0 mmol), O-(2-비닐옥시-에틸)-히드록실아민 (0.776 g, 7.5 mmol), HOBt (0.88 g, 6.5 mmol), 트리에틸아민 (1.61 mL, 2.3 mmol) 및 EDCl (1.3 g, 6.5 mmol)를 디메틸포름아미드 (52 mL)에 용해시키고 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (3x), 포화 탄산칼륨 (2x), 포화 염화암모늄 (2x), 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 감압하에 회백색 고체로 농축하였다. 디에틸 에테르로 고체를 연화처리하여 2.18 g (90％)의 목적 생성물을 회백색 고체로 수득하였다. MS ESI(+) m/z 483, 485 (M+ Br 패턴)이 검출됨.
단계 D: 6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시-에톡시)-아미드 (29c)
염산 (14 mL, 1.0 M 수용액, 14 mmol)을 에탄올 (50 mL) 중 6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-비닐옥시-에톡시)-아미드 (29a) (2.18 g, 4.50 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 회전 증발기로 농축하여 건조시키고, 고체를 3:1 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 및 포화 탄산칼륨에 분배하였다. 수상을 3:1 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 (3x)으로 추출하고, 합한 유기상을 건조시키고 (Na2S04) 농축하여 2.11 g (100％)의 6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시-에톡시)-아미드를 회백색 고체로 수득하였다. MS ESI(+) m/z 457, 459 (M+, Br 패턴)이 검출됨.
Figure 112006014727315-PCT00035
실시예 11
하기 화합물을 메틸 에스테르 8b 및 적절한 알킬화제 (단계 A) 및 적절한 히 드록실아민 (단계 C)를 사용하여 실시예 10에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112006014727315-PCT00036
Figure 112006014727315-PCT00037
Figure 112006014727315-PCT00038
Figure 112006014727315-PCT00039
Figure 112006014727315-PCT00040
실시예 12
Figure 112006014727315-PCT00041
6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실 산 (2,3-디히드록시-프로폭시)-아미드 (29hhh)
0.50 mL의 4:1 테트라히드로푸란/물 중 6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 알릴옥시-아미드 (29tt) (20 mg, 0.04 mmol)의 용액에 Os04 (41 ㎕, t-BuOH 중 0.054 M 용액, 0.002 mmol)을 첨가하고 NMO (7 mg, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 8 시간 동안 교반하고, 이 시간 후에 HPLC 분석이 생성물의 완전 전환을 나타냈다. 이어서, 용액을 포화 NaHS03과 함께 교반하고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 건조시켰다 (Na2S04). FCC (DCM -> 20:1 DCM/MeOH)로 정제하여 16 mg의 목적 생성물을 회백색 고체로 수득하였다. MS ESI (+) m/z 487, 489 (M+, Br 패턴)이 검출됨.
실시예 13
Figure 112006014727315-PCT00042
6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디히드록시-부톡시)-아미드 (29iii)
6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 부트-3-에닐옥시-아미드 (29uu)를 실시예 12에 기재된 디히드록실화 방법에 적용하였다. MS APCI(+) m/z 501, 503 (M+ Br 패턴)이 검출됨.
실시예 14
Figure 112006014727315-PCT00043
6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-메틸아미노-에톡시)-아미드 TFA 염 (29jjj)
염화메틸렌 중의 트리플루오로아세트산 탈보호에 의해 (2-{[6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르보닐]-아미노옥시}-에틸)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (29ww)로부터 제조하였다. MS APCI(+) m/z 470, 472 (M+, Br 패턴)이 검출됨;
Figure 112006014727315-PCT00044
실시예 15
하기 화합물을 메틸 에스테르 8a 및 적절한 알킬화제 (단계 A) 및 적절한 히드록실아민 (단계 C)를 사용하여 실시예 10에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112006014727315-PCT00045
실시예 16
하기 화합물을 메틸 에스테르 8e 및 적절한 알킬화제 (단계 A) 및 적절한 히드록실아민 (단계 C)을 사용하여 실시예 10에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112006014727315-PCT00046
실시예 17
하기 화합물을 메틸 에스테르 8c 및 적절한 알킬화제 (단계 A) 및 적절한 히드록실아민 (단계 C)을 사용하여 실시예 10에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하 였다.
Figure 112006014727315-PCT00047
실시예 18
하기 화합물을 메틸 에스테르 8d 및 적절한 알킬화제 (단계 A) 및 적절한 히드록실아민 (단계 C)을 사용하여 실시예 10에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112006014727315-PCT00048
실시예 19
Figure 112006014727315-PCT00049
6-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-7-플루오로-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부틸]-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드 (11o)
단계 A: 6-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-7-플루오로-3-펜트-4-에닐-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (9b)
7-플루오로-6-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (8a) (0.915 g, 2.419 mmol)를 질소 분위기하에 DMF (18 ml)에 현탁 시켰다. 브로모펜텐 (0.430 ml, 3.629 mmol) 및 K2CO3 (0.502 g, 3.629 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 가온하였다. 1 시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 100 ml의 1:1 에틸 아세테이트:디에틸 에테르에 부었다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2S04) 감압하에 농축하였다. N3 및 N1 알킬화 생성물을 20:1 염화메틸렌:에틸 아세테이트로 용출하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다. 이성질체는 2개의 크로마토그래피성 분리를 수행함으로써 완전 분리되었다. 보다 높은 Rf의 생성물은 N3 생성물 (9b)이나, 보다 낮은 Rf의 생성물은 N1 생성물이었다. N3 생성물 9b 0.415 g (38％)을 회수하였다: LC/MS ESI(+) m/z 448, 446 (M+1 Br 패턴)이 검출됨. N1 생성물 0.486 g (45％)을 회수하였다: LC/MS ESI(+) m/z 448, 446 (M+1 Br 패턴)이 검출됨.
단계 B: 6-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-7-플루오로-3-펜트-4-에닐-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (10d)
6-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-7-플루오로-3-펜트-4-에닐-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (9b)를 1:1 THF:MeOH (10 ml)에 용해시키고, 1 N NaOH 용액 (2.3 ml)을 첨가하였다. 5 시간 후에, 유기 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 물 및 100 ml의 1:1 THF:에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na2S04) 감압하에 농축하여 0.39 g (100％)의 순수한 목적 생성물을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
단계 C: 6-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-7-플루오로-3-펜트-4-에닐-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드 (11f)
6-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-7-플루오로-3-펜트-4-에닐-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (10d) (0.390 g, 0.902 mmol)를 1:1 THF:염화메틸렌 (6 ml)에 용해시키고, 후니그 염기 (0.346 ml, 1.985 mmol)를 첨가한 다음, PyBOP (0.563 g, 1.083 mmol)를 첨가하였다. 10 분 후에, 시클로프로필 메틸 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.134 g, 1.083 mmol)를 첨가하였다. 16 시간 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 0.1 N HCl, 포화 NaHC03 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2S04) 감압하에 농축하였다. 황색 조잔류물을 에틸 아세테이트로 용출하는 FCC로 정제하여 0.315 g (70％)의 순수한 목적 생성물을 황색 고체로 수득하였다: MS APCI(+) m/z 503, 501 (M+1 Br 패턴)이 검출됨.
단계 D: 6-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3-(4,5-디히드록시-펜틸)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드 (11m)
6-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-7-플루오로-3-펜트-4-에닐-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드 (11f) (0.307 g, 0.612 mmol)를 4:1 THF:물 (8 ml)에 용해시키고, t-BuOH 중 0.054 M Os04 용액 1.134 ml (0.061 mmol)를 첨가한 다음 NMO (0.093 g, 0.796 mmol)를 첨가였다. 5 시간 후에, 10％ NaHS203 용액을 첨가함으로써 반응 혼합물을 켄칭하였다. 10 분 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염화메틸렌으로 헹구면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 여 액을 에틸 아세테이트로 여과하고, 0.01 N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 감압하에 농축하였다. 조생성물을 9:1 에틸 아세테이트:MeOH로 용출하는 FCC로 정제하여 0.244 g (74％)의 순수한 목적 생성물을 수득하였다.
단계 E: 6-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-7-플루오로-3-(4-옥소-부틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드 (11n)
6-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3-(4,5-디히드록시-펜틸)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드 (11m) (0.244 g, 0.456 mmol), THF (5 ml) 및 pH 7의 인산염 완충액 (3 ml)의 혼합물에 나트륨 퍼요오데이트 (0.195 g, 0.911 mmol)를 첨가하였다. 16 시간 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 NaHC03 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2S04) 감압하에 농축하여 오랜지색 고체를 수득하였다. 4:1 염화메틸렌:MeOH로 용출하는 FCC에 의해 정제하여 0.189 g (82％)의 순수한 목적 생성물을 황색 고체로 수득하였다: MS APCI(+) m/z 505, 503 (M+1 Br 패턴)이 검출됨; MS APCI(-) m/z 503, 501 (M-1 Br 패턴)이 검출됨.
단계 F: 6-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-7-플루오로-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부틸]-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드 (11o)
6-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-7-플루오로-3-(4-옥소-부틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드 (11n) (15 mg, 0.030 mmol)을 MeCN (500 ㎕)에 용해시키고, 메틸피페라진 (10 ㎕, 0.089 mmol)을 첨가한 다음 AcOH (5 ㎕, 0.089 mmol)를 첨가하였다. 5 분 후에, 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로히드리드 (12 mg, 0.045 mmol)를 첨가하였다. 5 분 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 NaHC03 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 감압하에 농축하여 12 mg (69％)의 순수한 목적 생성물을 백색 고체로 수득하였다. MS APCI(-) m/z 587, 585 (M-1 Br 패턴)이 검출됨;
Figure 112006014727315-PCT00050
실시예 20
하기 화합물을 환원성 아민화 (단계 F)에서 적절한 알케닐 치환된 벤즈이미다졸 및 적절한 아민을 사용하여 실시예 19에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112006014727315-PCT00051
Figure 112006014727315-PCT00052
Figure 112006014727315-PCT00053
실시예 21
Figure 112006014727315-PCT00054
6-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3-[4-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-부틸]-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드 (18cc)
1:1:1 물/아세톤/MeOH (1 mL) 중 6-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-7-플루오로-3-(4-티오모르폴린-4-일-부틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드 (18l) (8 mg, 0.014 mmol)의 용액에 NMO (1.6 mg, 0.014 mmol) 및 오스뮴 테트록시드 (250 ㎕, t-BuOH 중 0.054 M 용액, 0.014 mmol)를 첨가하였다. 24 시간 동안 교반한 후에, 용액을 포화 나트륨 티오술페이트로 희석하고, 10 분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 염수로 세척하고 (2x), 건조시키고 (Na2S04), 감압하에 농축하여 회색 고체를 수득하였다. FCC (10:1 디클로로메탄/메탄올)로 6 mg (71％)의 목적 생성물을 회백색 고체로 수득하였다. MS ESI(+) m/z 622, 624 (M+, Br 패턴)이 검출됨.
실시예 22
Figure 112006014727315-PCT00055
6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부틸]-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드 (18dd)
6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-3-(4-클로로-부틸)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드 (18ee) (10 mg, 0.018 mmol), 요오드화나트륨 (14 mg, 0.092 mmol) 및 1-메틸-피페라진 (10 ㎕, 0.092 mmol)의 용액을 85℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척하고, 포화 수성 탄산칼륨으로 2회 세척하고, 건조시키고 (Na2S04), 감압하에 황색 오일로 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (1:1 디클로로메탄/메탄올 다음 메탄올 다음 20:1 메탄올/트리에틸아민)로 순수한 생성물 (8 mg, 72％)을 회백색 발포체로 수득하였다. MS ESI(+) m/z 607, 609 (M+, Br 패턴)이 검출됨.
Figure 112006014727315-PCT00056
실시예 23
하기 화합물을 적절한 아민 및 1차 염화알킬을 사용하여 실시예 22에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112006014727315-PCT00057
Figure 112006014727315-PCT00058
Figure 112006014727315-PCT00059
실시예 24
Figure 112006014727315-PCT00060
6-(4-클로로-2-메틸-페닐아미노)-7-플루오로-3-옥사졸-5-일메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드 (18ggg)
6-(4-클로로-2-메틸-페닐아미노)-7-플루오로-3-(2-옥소-에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드 (0.020 g, 0.046 mmol)를 메탄올 (2 mL)에 용해시켰다. 탄산칼륨 (0.013 g, 0.093 mmol) 및 1-이소시아노메탄술포닐-4-메틸-벤젠 (0.010 g, 0.051 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 N2 하에 환류 교반한 다음, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 분별 깔때기에 붓고, 물 및 염수로 세척하였다. 합한 수성층을 에틸 아세 테이트로 재추출하였다 (2x). 합한 에틸 아세테이트층을 건조시키고 (Na2S04), 감압하에 농축하였다. 생성된 고체를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (15:1 염화메틸렌:메탄올로 용출함) 0.011 g (50％)의 목적 생성물을 수득하였다. MS APCI(+) m/z 470, 472 (M+, Cl 패턴)이 검출됨;
Figure 112006014727315-PCT00061
실시예 25
Figure 112006014727315-PCT00062
6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-(3-옥소-3-피롤리딘-1-일-프로필)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드 (18hhh)
단계 A: 6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-3-(2-tert-부톡시카르보닐-에틸)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르
6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (8b) (0.50 g, 1.25 mmol)를 N2 하에서 DMF (8 ml)에 용해시키고, K2CO3 (0.26 g, 1.88 mmol)를 첨가한 다음 t-부틸 아크릴레이트 (1.84 ml, 12.54 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 90℃로 가열하였다. 4 시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 물 (3x) 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgS04), 감압하에 농축하였다. 19:1 염화메틸렌:에틸 아세테이트로 용출하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.41 g (62％)의 목적 생성물을 수득하였다.
단계 B: 6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-3-(2-카르복시-에틸)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 TFA 염
6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-3-(2-tert-부톡시카르보닐-에틸)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (0.050 g, 0.095 mmol)를 염화메틸렌 (0.5 ml)에 용해시키고, TFA (0.5 ml)를 첨가하였다. 45 분 후에, 반응 혼합물을 농축 건조시켜 0.49 g (88％)의 목적 생성물을 얻었다: LC/MS ESI(+) m/z 472,470 (M+ Br 패턴)이 검출됨;
Figure 112006014727315-PCT00063
단계 C: 6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-(3-옥소-3-피롤리딘-1-일-프로필)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르
DMF (1.8 mL) 중 6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-3-(2-카르복시-에틸)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (60 mg, 0.13 mmol)의 용액에 HOBt-H2O (24 mg, 0.16 mmol), Et3N (0.043 mL, 0.31 mmol), 피롤리딘 (0.011 mL, 0.13 mmol) 및 EDCl (34 mg, 0.18 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl, 염수, 포화 수성 NaHC03, 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 얻어진 조물질을 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 3％ MeOH)로 정제하여 45 mg (67％)의 목적 생성물을 수득하였다: MS APCI(+) m/z 523, 525 (M+, Br 패턴)이 검출됨.
단계 D: 6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-(3-옥소-3-피롤리딘-1-일-프로필)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산
THF/H20 (1.5 mL/0.75 mL) 중 6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-(3-옥소-3-피롤리딘-1-일-프로필)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (41 mg, 0.079 mmol)의 용액에 1N 수성 LiOH 0.20 mL (0.20 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수성 HCl로 산성화시키고 (pH 약 2 내지 3) EtOAc로 희석하였다. 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 추가 정제없이 직접 사용되는 조생성물 (42 mg)을 수득하였다.
단계 E: 6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-(3-옥소-3-피롤리딘-1-일-프로필)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드 (18hhh)
단계 A에 기재된 표준 커플링 절차에 의해 6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-(3-옥소-3-피롤리딘-1-일-프로필)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 및 O-시클로프로필메틸-히드록실아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다: MS APCI(+) m/z 578, 580 (M+, Br 패턴)이 검출됨;
Figure 112006014727315-PCT00064
실시예 26
하기 화합물을 메틸 에스테르 (8b) 및 적절한 아민을 사용하여 실시예 25에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure 112006014727315-PCT00065
실시예 27
Figure 112006014727315-PCT00066
6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-(테트라히드로-피란-2-일메틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시-에톡시)-아미드 (11p)
단계 A: 6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-(테트라히드로-피란-2-일메틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (11q)
6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (8b) (0.25 g, 0.63 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)에 용해시켰다. 2-브로모메틸-테트라히드로-피란 (0.34 g, 1.88 mmol) 및 탄산칼륨 (0.26 g, 1.88 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 분별 깔때기에 붓고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석시키고, 층을 분리하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에 농축하였다. 생성된 고체 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 담황색 고체 (NMR에 의한 N3 위치이성질체) 및 황색 여액 (NMR에 의한 N1과 N3 위치 이성질체의 혼합물)을 수득하였다. 고체를 수집하고 디에틸 에테르로 세척하여 0.12 g (37％)의 순수한 목적 N3 위치이성질체 생성물을 담황색 고체로 수득하였다. MS ESI(+) m/z 496, 498 (M+, Br 패턴)이 검출됨.
단계 B: 6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-(테트라히드로-피란-2-일메틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (11r)
6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-(테트라히드로-피란-2-일메틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (11q)를 4:1 테트라히드로푸란/ 물 (2.5 ml)에 현탁시키고, 수성 1 M LiOH (2.5 mL)을 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 균질화하고, 반응을 완결하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물로 희석하고, 수성 2M HCl을 용액의 pH가 1 내지 2가 될때까지 적가했으며, 이 시점에서 이것은 현탁액이 되었다. 반응 혼합물을 분별 깔때기에 붓고, 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 및 물로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에 농축하여 0.11 g (100％)의 순수한 목적 생성물을 백색 고체로 수득하였다. MS ESI(+) m/z 482, 484 (M+, Br 패턴)이 검출됨.
단계 C: 6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-(테트라히드로-피란-2-일메틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-비닐옥시-에톡시)-아미드 (11s)
6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-(테트라히드로-피란-2-일메틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (11r) (0.11 g, 0.23 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL)에 용해시켰다. HOBT (0.037 g, 0.27 mmol) 및 트리에틸아민 (0.094 mL, 0.68 mmol)을 첨가하였다. 이어서, O-(2-비닐옥시-에틸)-히드록실아민 (0.028 g, 0.27 mmol) 및 EDCl (0.056 g, 0.29 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 N2 하에 HPLC가 반응의 완결을 나타낼 때까지 (2 내지 3 일) 교반하였다. 반응 혼합물을 분별 깔때기에 붓고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 층을 분리하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 수성 NH4Cl (2x), 염수 (1x), 포화 수성 중탄산나트륨 (2x), 물(1x), 및 염수(1x)의 순서로 세척하고, 건조시키고 (Na2S04), 감압하에 농 축하였다. 생성된 고체를 FCC (15:1 염화메틸렌:메탄올로 용출함)로 정제하여 0.039 g (79％)의 순수한 목적 생성물을 회백색 고체로 수득하였다. MS ESI(+) m/z 567, 569 (M+, Br 패턴)이 검출됨.
단계 D: 6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-(테트라히드로-피란-2-일메틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시-에톡시)-아미드 (11p)
6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-(테트라히드로-피란-2-일메틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-비닐옥시-에톡시)-아미드 (11s) (0.039 g, 0.068 mmol)를 에탄올 (2 mL)에 용해시키고, 수성 2M HCl (200 ㎕)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 다음, 수성 2M NaOH (약 200 ㎕)로 pH 7까지 중화시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 분별 깔때기에서 에틸 아세테이트 및 염수에 분배하고, 층을 분리하였다. 에틸 아세테이트층을 건조시키고 (Na2S04), 감압하에 농축하여 0.034 g (91％)의 순수한 목적 생성물을 회백색 고체로 수득하였다. MS ESI(+) m/z 541, 543 (M+, Br 패턴)이 검출됨;
Figure 112006014727315-PCT00067
실시예 28
하기 화합물을 적절한 메틸 에스테르 및 알킬화제 (단계 A) 및 적절한 히드 록실아민 (단계 C)을 사용하여 실시예 27에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112006014727315-PCT00068
실시예 29
Figure 112006014727315-PCT00069
6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-(2-메탄술포닐-에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드 (11bb)
단계 A: 6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-(2-메탄술포닐-에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (11cc)
6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실 산 메틸 에스테르 (8b) (1.55 g, 3.89 mmol)을 N2 하에 DMF 15 ml에 용해시켰다. K2CO3 (0.70 g, 5.06 mmol)을 첨가한 다음 메틸비닐술폰 (0.41 ml, 4.67 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16 시간 교반한 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물 (3x) 및 염수로 세척하였다. 합한 수성 세척액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출액을 건조시키고 (MgSO4) 감압하에 농축하였다. 잔류물을 염화메틸렌에 용해시키고 디에틸 에테르로 침전시키는 것을 수회 반복하여 정제함으로써 1.16 g (59％)의 순수한 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. MS APCI(+) m/z 506, 504 (M+ Br 패턴) 및 400, 398 (M- 메틸에틸술폰 Br 패턴).
단계 B: 6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-(2-메탄술포닐-에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드 (11bb)
6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-(2-메탄술포닐-에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (11cc)를 상기 기재된 방법에 적용시켜 6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-(2-메탄술포닐-에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드를 얻었다: MS APCI(+) m/z 561, 559 (M+ Br 패턴) 및 MS APCI (-) m/z 559, 557 (M- Br 패턴)이 검출됨;
Figure 112006014727315-PCT00070
실시예 30
적절한 메틸 에스테르 및 마이클(Michael) 수용체 및 상기 기재된 방법을 사용하여 하기 화합물들을 유사하게 제조하였다.
Figure 112006014727315-PCT00071
Figure 112006014727315-PCT00072
실시예 31
Figure 112006014727315-PCT00073
[6-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-4-플루오로-1H-벤조이미다졸-5-일]-(4-브로모-2-메틸-페닐)-아민 (24a)
단계 A: 6-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 히드라지드 (20a)
6-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (8a) (0.051 g, 0.135 mmol)를 EtOH (5 ml)에 현탁시키고, 히드라진 수화물 (0.118 g, 2.023 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 97:3 에틸 아세테이트:MeOH로 용출하는 FCC로 정제하여 0.041 g (81％)의 순수한 목적 생성물을 얻었다: LC/MS ESI(+) m/z 378, 380 (M+ Br 패턴)이 검출됨.
단계 B: [6-(5-아미노-[1,2,4]옥사디아졸-2-일)-4-플루오로-1H-벤조이미다졸-5-일]-(4-브로모-2-메틸-페닐)-아민 (24a)
6-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 히드라지드 (20a) (0.041 g, 0.109 mmol)를 1,4-디옥산 (1.5 ml)에 현탁시키고, 염화메틸렌 중 브롬화시아노겐의 3M 용액 36 ㎕를 첨가하였다. 이어서, 물 (1.5 ml) 중 NaHC03 (9 mg, 0.109 mmol)을 첨가하였다. 16 시간 후에, 반응 혼합물을 물 및 염수로 희석하고 THF로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 감압하에 농축하였다. 98:2 에틸 아세테이트:MeOH로 용출하는 FCC로 정제하여 24 mg (55％)의 순수한 목적 생성물을 황색 고체로 얻었다: LC/MS ESI(+) nm/z 403, 405 (M+ Br 패턴)이 검출됨;
Figure 112006014727315-PCT00074
실시예 32
Figure 112006014727315-PCT00075
[6-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-4-플루오로-1H-벤조이미다졸-5-일]-(4-클로로-2-메틸-페닐)-아민 (24b)
[6-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-4-플루오로-1H-벤조이미다졸-5-일]- (4-클로로-2-메틸-페닐)-아민 (24b)를 6-(4-클로로-2-메틸-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (8e)로 출발하여 실시예 31에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC/MS ESI(+) m/z 359, 361 (M+ Cl 패턴)이 검출됨;
Figure 112006014727315-PCT00076
실시예 33
Figure 112006014727315-PCT00077
[6-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-4-플루오로-1H-벤조이미다졸-5-일]-(4-브로모-2-클로로-페닐)-아민 (24c)
[6-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-4-플루오로-1H-벤조이미다졸-5-일]-(4-브로모-2-클로로-페닐)-아민 (24c)를 6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (8b)로 출발하여 실시예 31에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS APCI(+) m/z 425, 423 (M+ Br 패턴) 및 MS APCI (-) m/z 423, 421 (M- Br 패턴)이 검출됨.
실시예 34
Figure 112006014727315-PCT00078
6-(4-클로로-2-메틸-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 히드라지드 (20b)
6-(4-클로로-2-메틸-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 히드라지드 (20b)를 6-(4-클로로-2-메틸-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (8e)로부터 출발하여 실시예 31, 단계 A에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC/MS ESI(+) m/z 334, 336 (M+ Cl 패턴)이 검출됨;
Figure 112006014727315-PCT00079
실시예 35
Figure 112006014727315-PCT00080
5-[6-(4-클로로-2-메틸-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-올 (22a)
6-(4-클로로-2-메틸-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 히드라지드 (20b) (0.050 g, 0.150 mmol)를 PhMe (2 ml)에 현탁시키고, PhMe 중 20％ 포스겐 용액 (0.24 ml, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 1 시간 동안 환류 온도에서 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. THF와 10％ HCl의 1:1 혼합물 (20 ml)을 첨가함으로써 반응 혼합물을 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성층을 THF (3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에 농축하여 54 mg (99％)의 목적 생성물을 황색 고체로 얻었다: LC/MS ESI(+) m/z 360, 362 (M+ Cl 패턴)이 검출됨;
Figure 112006014727315-PCT00081
실시예 36
Figure 112006014727315-PCT00082
(4-클로로-2-메틸-페닐)-(4-플루오로-6-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-1H-벤조이미다졸-5-일)-아민 (21a)
6-(4-클로로-2-메틸-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 히드라지드 (20b) (0.048 g, 0.144 mmol)를 무수 EtOH 3 ml 중에 현탁하고, HC(OEt)3 (0.60 ml, 3.54 mmol)를 첨가한 후에 촉매 pTsOHㆍH2O를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 환류 온도에서 가열하였다. 2 시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (97:3 에틸 아세테이트:MeOH)로 정제하여 목적 생성물 36 mg (73％)을 연황색 고체로 수득하였다. LC/MS ESI (+) m/z 344, 346 (M+ Cl 패턴)이 검출됨;
Figure 112006014727315-PCT00083
실시예 37
Figure 112006014727315-PCT00084
5-[6-(4-클로로-2-메틸-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-티올 (23a)
6-(4-클로로-2-메틸-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 히드라지드 (20b) (0.050 g, 0.150 mmol)를 무수 EtOH 3 ml 중에 현탁하고, N2 하에서 0℃로 냉각하였다. CS2 (26 mg, 0.346 mmol)를 첨가한 후에 분말 KOH (8 mg, 0.150 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 환류 온도에서 가열하였다. 3.5 시간 후에, 반응 혼합물을, 물을 첨가한 후 에틸 아세테이트 및 1N HCl을 첨가하여 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에 농축하여 목적 생성물을 황색 고체로 얻었다: LC/MS ESI (+) m/z 376, 378 (M+ Cl 패턴)이 검출됨;
Figure 112006014727315-PCT00085
실시예 38
Figure 112006014727315-PCT00086
6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸아미드 (11oo)
6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (10c) (0.029 g, 0.076 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1.1 mL) 중에 용해시켰다. HOBT (0.016 g, 0.10 mmol), 트리에틸아민 (0.028 mL, 0.20 mmol), 메틸아민 (0.059 mL, 0.12 mmol, 테트라히드로푸란 중 2 M 용액) 및 EDCl (0.019 g, 0.10 mmol)를 실온에서 반응 혼합물에 연속적으로 첨가하였다. 용액을 16 시간 동안 N2 하의 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 분별 깔때기에 붓고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 층을 분리하였다. 에틸 아세테이트 층을 수성 포화 NH4Cl (2x), 염수 (1x), 수성 포화 중탄산나트륨 (2x), 물(1x) 및 염수 (1x)로 연속적으로 세척하고, 건조시키고 (MgS04), 감압하에 농축하였다. 생성된 고체를 FCC (19:1 염화메틸렌:메탄올로 용출됨)로 정제하여 순수한 목적 생성물 0.013 g (42％)을 수득하였다. MS APCI (+) m/z 397, 399 (M+, Br 패턴)이 검출됨;
Figure 112006014727315-PCT00087
실시예 39
하기 화합물들은 적합한 카르복실산 및 아민을 사용하여 상기 실시예 38에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. 2개의 아민 관능기를 함유하는 경우에서, 적합한 모노 Boc 보호된 아민을 커플링 반응에서 사용하고, 이후에 표준 TFA 탈보호 조건하의 최종 단계에서 Boc 기를 제거하였다.
Figure 112006014727315-PCT00088
실시예 40
Figure 112006014727315-PCT00089
[6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-일]-메탄올 (10e)
6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (8b) (1.06 g, 2.65 mmol)를 테트라히드로푸란 (25 mL) 중에 현탁하고, -78℃로 냉각하였다. 수소화리튬 알루미늄 (8.03 mL, 8.03 mmol, 테트라히드로푸란 중 1M 용액)을 반응 혼합물에 적가하였다. -78℃에서 10분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 가온하였더니 균질한 용액이 되었다. 반응 혼합물을 5분 동안 0℃에서 교반한 다음 다시 -78℃로 냉각하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 켄칭하고, 로쉘 염(Rochelle's salt)으로 희석하고, 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 분별 깔때기에 붓고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 건조시키고 (Na2S04), 감압하에 농축하여 순수한 목적 생성물 0.98 g (100％)을 연황색 고체로 수득하였다. MS ESI (+) m/z 370, 372 (M+, Br 패턴)이 검출됨.
실시예 41
Figure 112006014727315-PCT00090
6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르브알데히드 (10f)
[6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-일]-메탄올 (10e) (0.96 g, 2.58 mmol)를 테트라히드로푸란/아세톤 (1:1, 15 mL) 중에 용해시키고, MnO2 (2.24 g, 25.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하의 50℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔을 통해 여과하고, 염화메틸렌/메탄올 (10:1, 1 L)로 용출시켰다. 여액을 감압하에 적은 부피로 농축한 다음 아크로디스크(Acrodisc) 주사기 필터를 통해 여과하여 실리카겔을 통과한 소량의 MnO2를 제거하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (20:1 염화메틸렌:메탄올로 용출됨)로 정제하여 순수한 목적 생성물 0.81 g (85％)을 밝은 황색 고체로 수득하였다. MS ESI (+) m/z 368, 370 (M+, Br 패턴)이 검출됨.
실시예 42
Figure 112006014727315-PCT00091
1-[6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일]-2-히드록시-에탄온 (10g)
단계 A: 1-[6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일]-2-메톡시메톡시-에탄올 (10i)
-78℃에서 THF (8 mL) 중 트리부틸-메톡시메톡시메틸-스탄난 (864 mg, 2.37 mmol, 문헌 [J. Org. Chem. 1988, 53, 4131]에 보고된 방법으로 제조함)의 용액에 n-BuLi (0.94 mL, 2.35 mmol, 헥산 중 2.5 M 용액)를 첨가하였다. 3분 동안 교반한 후, THF (2 mL) 중 6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르브알데히드 (10h) (59 mg, 0.15 mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. -78℃에서 40분 동안 교반한 후, 반응물을 -78℃에서 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 실온으로 가온하고, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgS04로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 1.5％ MeOH)로 정제하여 목적 생성물 (45 mg, 64％)을 얻었다: MS APCI (+) m/z 458, 460 (M+, Br 패턴)이 검출됨.
단계 B: 1-[6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일]-2-메톡시메톡시-에탄온 (10j)
CH2Cl2 (1.5 mL) 중 1-[6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일]-2-메톡시메톡시-에탄올 (10i) (44 mg, 0.096 mmol) 및 데스마틴 페리오디난 (49 mg, 0.12 mmol)의 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르 (3 mL)로 희석하였다. 나트륨 티오술페이트 오수화물 (74 mg)을 함유한 포화 수성 NaHC03 (1 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하고, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 포화 수성 NaHC03 및 염수로 세척하고, MgS04로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 조물질을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 1.5％ MeOH)로 정제하여 목적 생성물 (31 mg, 71％) 을 얻었다: MS APCI (+) m/z 456, 458 (M+, Br 패턴)이 검출됨.
단계 C: 1-[6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일]-2-히드록시-에탄온 (10g)
1-[6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일]-2-메톡시메톡시-에탄온 (10j) (15 mg, 0.033 mmol), 10％ 수성 HCl (0.3 mL), 메탄올 (0.01 mL) 및 물 (0.05 mL)의 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHC03로 중화시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 1.5％ MeOH)로 정제하여 목적 생성물 (7.3 mg, 54％)을 얻었다: MS APCI (+) m/z 412, 414 (M+, Br 패턴)이 검출됨;
Figure 112006014727315-PCT00092
실시예 43
Figure 112006014727315-PCT00093
1-[6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-일]-2-히드록시-에탄온 (10k)
단계 A: 1-[6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸- 5-일]-2-메톡시메톡시-에탄올 (10l)
6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르브알데히드 (10f)를 실시예 42, 단계 A에 기재된 방법에 따라서 트리부틸-메톡시메톡시메틸-스탄난으로 처리하여 화합물 (10l)을 수득하였다. MS APCI (+) m/z 444, 446 (M+, Br 패턴)이 검출됨.
단계 B: 1-[6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-일]-2-메톡시메톡시-에탄온 (10m)
-78℃에서 CH2Cl2 (1 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (0.11 mL, 0.22 mmol)의 용액에 DMSO (0.016 mL, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 3분 동안 교반한 후, 염화메틸렌 (1 mL) 중 1-[6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-일]-2-메톡시메톡시-에탄올 (10l) (25 mg, 0.056 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. TEA (0.1 mL, 0.71 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 실온에서 5분 동안 교반하고, 물 및 CH2Cl2로 희석하였다. 유기층을 분리하고, MgS04로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 추가의 정제없이 바로 사용하였다.
단계 C: 1-[6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-일]-2-히드록시-에탄온 (10k)
1-[6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-일]-2-메톡시메톡시-에탄온 (10m)을 실시예 42, 단계 C에 기재된 방법에 따라서 탈보호시 켜 화합물 (10k)를 수득하였다. MS APCI (+) m/z 398, 400 (M+, Br 패턴)이 검출됨;
Figure 112006014727315-PCT00094
실시예 44
Figure 112006014727315-PCT00095
1-[6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-일]-2-에톡시-에탄온 (10n)
단계 A: 1-[6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-일]-2-에톡시-에탄올 (10o)
-78℃에서 THF (6 mL) 중 리티오메틸 에틸 에테르의 용액 (문헌 [Tetrahedron 1996, 52, 1643]에 보호된 방법에 의해 4,4'-디-tert-부틸비페닐 (585 mg, 2.20 mmol), Li (18 mg, 2.59 mmol) 및 EtOCH2Cl (0.20 mL, 2.05 mmol)로부터 제조함)에 THF (1 mL) 중 6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르브알데히드 (10f) (29 mg, 0.080 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 1 시간 동안 교반한 다음 -78℃에서 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 실온으로 가온하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgS04로 건조하 고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (100％ CH2Cl2에서 CH2Cl2 중 3％ 내지 5％ MeOH)로 정제하여 목적 생성물 (15 mg, 44％)을 얻었다: MS APCI (+) m/z 428, 430 (M+, Br 패턴)이 검출됨.
단계 B: 1-[6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-일]-2-에톡시-에탄온 (10n)
반응 혼합물을 나트륨 티오술페이트 오수화물을 함유한 포화 수성 NaHC03로 처리하지 않은 것을 제외하고는, 실시예 42, 단계 B에 기재된 방법에 따라서 표제 화합물을 1-[6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-일]-2-에톡시-에탄올 (10o)로부터 제조하였다. MS APCI (+) m/z 426, 428 (M+, Br 패턴)이 검출됨;
Figure 112006014727315-PCT00096
실시예 45
Figure 112006014727315-PCT00097
1-[6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-일]-2-메톡시-에탄온 (10p)
1-[6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-일]-2- 메톡시-에탄온 (10p)를 실시예 44에 기재된 방법에 의해 6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르브알데히드 (10f) 및 리티오메틸 메틸 에테르로부터 제조하였다. MS APCI (+) m/z 412, 414 (M+, Br 패턴)이 검출됨.
실시예 46
Figure 112006014727315-PCT00098
2-벤질옥시-1-[6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-일]-에탄온 (10q)
단계 A: 2-벤질옥시-1-[6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-일]-에탄올 (10r)
-78℃에서 THF 중 벤질옥시메틸리튬의 용액 (2 mL, 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 1481]에 기재된 방법에 의해 n-Bu3SnCH2OBn (505 mg, 1.23 mmol) 및 n-BuLi (0.49 mL, 1.22 mmol, 헥산 중 2.5 M 용액)로부터 제조함)에 THF (3 mL) 중 6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르브알데히드 (10f) (51 mg, 0.14 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgS04로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (100％ CH2Cl2에서 CH2Cl2 중 3％ MeOH)로 정제하여 목적 생성물 (46 mg, 68％)을 얻 었다: MS APCI (+) m/z 490, 492 (M+, Br 패턴)이 검출됨.
단계 B: 2-벤질옥시-1-[6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-일-7-에탄온 (10q)
반응 혼합물을 나트륨 티오술페이트 오수화물을 함유하는 포화 수성 NaHC03로 처리하지 않은 것을 제외하고는, 실시예 42, 단계 B에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 2-벤질옥시-1-[6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-일]-에탄올 (10r)로부터 제조하였다: MS APCI (+) m/z 488, 490 (M+, Br 패턴)이 검출됨;
Figure 112006014727315-PCT00099
실시예 47
Figure 112006014727315-PCT00100
1-[6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-일]-2-메탄술포닐-에탄온 (10s)
단계 A: 1-[6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-일]-2-메탄술포닐-에탄올 (10t)
-78℃에서 THF (1.5 mL) 중 메틸 술폰 (65 mg, 0.68 mmol)의 용액에 n-BuLi (0.27 mL, 0.68 mmol, 헥산 중 2.5 M 용액)의 용액을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, HMPA (0.1 mL)를 첨가하였다. 10분 더 교반한 후, THF (1 mL) 중 6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르브알데히드 (10f) (26 mg, 0.069 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 물로 세척하고, MgS04로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 3％ MeOH)로 정제하여 조질 목적 생성물 (31 mg, 96％)을 얻고, 이를 추가의 정제없이 바로 사용하였다: MS APCI (+) m/z 462, 464 (M+, Br 패턴)이 검출됨.
단계 B: 1-[6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-일]-2-메탄술포닐-에탄온 (10s)
반응 혼합물을 나트륨 티오술페이트 오수화물을 함유한 포화 수성 NaHC03로 처리하지 않은 것을 제외하고는 실시예 42, 단계 B에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 1-[6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-일]-2-메탄술포닐-에탄올 (10t)로부터 제조하였다: MS APCI (+) m/z 460, 462 (M+, Br 패턴)가 검출됨;
Figure 112006014727315-PCT00101
실시예 48
Figure 112006014727315-PCT00102
1-[6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-일]-에탄-1,2-디올 (10u)
단계 A: 1-[6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-일]-2-(이소프로폭시-디메틸-실라닐)-에탄올 (10v)
-78℃에서 THF 중 Mg 및 클로로메틸 디메틸이소프로폭시 실란으로부터 제조된 그리냐드 시약 (문헌 [Org. Synth. 1992, 69, 96]) [4.4 mL, 3.26 mmol, 0.74 M 용액 (순도 90％에 기초함)]의 용액에 THF (1 mL) 중 6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르브알데히드 (10f) (200 mg, 0.54 mmol)의 용액을 첨가하였다. -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgS04로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 조질 목적 생성물을 얻고, 이를 추가의 정제없이 바로 사용하였다.
단계 B: 1-[6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-일]-2-에탄-1,2-디올 (10u)
실온에서 MeOH-THF (5 mL-5 mL) 중 조질 1-[6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-일]-2-(이소프로폭시-디메틸-실라닐)-에탄올 (10v)에 KHCO3 (54 mg, 0.54 mmol), KF (74 mg, 1.27 mmol) 및 30％ 수성 H202 (0.20 mL)를 첨가하였다. 실온에서 3.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgS04로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 8％ 내지 10％ MeOH)로 정제하여 목적 생성물 (74 mg, 34％)을 얻었다: MS APCI (+) m/z 400, 402 (M+, Br 패턴)이 검출됨;
Figure 112006014727315-PCT00103
실시예 49
Figure 112006014727315-PCT00104
[6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일]-피리딘-2-일-메탄올 (10w)
-78℃에서 THF (3 mL) 중 2-브로모피리딘 (0.10 mL, 1.04 mmol)의 용액에 n-BuLi (0.39 mL, 0.98 mmol, 헥산 중 2.5 M 용액)를 첨가하였다. -78℃에서 10분 동안 교반한 후, THF (1 mL) 중 6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르브알데히드 (10h) (25 mg, 0.064 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 1.5 시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgS04로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 2.5％ MeOH)로 정제하여 목적 생성물 (18 mg, 62％)을 얻었다: MS APCI (+) m/z 461, 463 (M+, Br 패턴)이 검출됨;
Figure 112006014727315-PCT00105
실시예 50
Figure 112006014727315-PCT00106
(4-브로모-2-클로로-페닐)-(4-플루오로-6-옥사졸-5-일-1H-벤조이미다졸-5-일)-아민 (10x)
단계 A: [6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-(2-메탄술포닐-에틸)-3H-벤조이미다졸-5-일]-메탄올 (10y)
6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-(2-메탄술포닐-에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (11cc) (0.300 g, 0.594 mmol)를 N2 하에서 EtOH (6 ml)와 THF (4 ml)의 혼합물 중에 현탁시켰다. NaBH4 (0.112 g, 2.97 mmol)를 첨가하였다. 약 4일 동안 교반한 후, 반응 혼합물의 pH가 7에 도달할 때까지 반응 혼합물에 AcOH를 첨가하여 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물에 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 물 (3x) 및 염수로 세척하고, 건조시켰다 (Na2S04). 유기층을 백색 침전물이 형성될 때까지 감압하에 농축하고, 이를 여과 수집하여 투명한 목적 생성물 0.225 g (79％)을 얻었다: LC/MS ESI (+) m/z 478, 476 (M+ Br 패턴)이 검출됨.
단계 B: 6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-(2-메탄술포닐-에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르브알데히드 (10z)
[6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-(2-메탄술포닐-에틸)-3H-벤조이미다졸-5-일]-메탄올 (10y) (0.050, 0.105 mmol)를 N2 하에서 1:1 THF:아세톤 (2 ml) 중에 용해시키고, Mn02 (0.046 g, 0.524 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음 55℃에서 5 시간 동안 교반하였다. MnO2 (0.046 g, 0.524 mmol)를 더 첨가하고, 반응 혼합물을 55℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 10:1 염화메틸렌:MeOH 중에 용해시켰다. 용액을 10:1 염화메틸렌:MeOH로 용출되는 실리카겔 플러그를 통해 여과하였다. 생성된 여액을 감압하에 농축하여 목적 생성물 41 mg (82％)을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
단계 C: (4-브로모-2-클로로-페닐)-(4-플루오로-6-옥사졸-5-일-1H-벤조이미다졸-5-일)-아민 (10x)
6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-(2-메탄술포닐-에틸)-3H-벤 조이미다졸-5-카르브알데히드 (10z) (0.025 g, 0.053 mmol)를 MeOH (2 ml) 중에 현탁시키고, K2CO3 (0.015 g, 0.105 mmol)를 첨가한 후에 토실메틸 이소시아니드 (0.011 g, 0.058 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 N2 하에 환류 온도에서 가열하였다. 냉각 후, 토실메틸 이소시아니드 (0.011 g, 0.058 mmol)를 더 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 하에서 16 시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축하고, 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 유기 용액을 물 및 염수로 세척하였다. 합한 수성 세척액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na2S04), 감압하에 농축하였다. 20:1 염화메틸렌:MeOH로 용출되는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 10 x 4 mg (18％) 및 (4-브로모-2-클로로-페닐)-[4-플루오로-1-(2-메탄술포닐-에틸)-6-옥사졸-5-일-1H-벤조이미다졸-5-일]-아민 1 mg (4％)을 수득하였다.
(4-브로모-2-클로로-페닐)-(4-플루오로-6-옥사졸-5-일-1H-벤조이미다졸-5-일)-아민 (10x). LC/MS ESI(+) m/z 409, 407 (M+ Br 패턴)이 검출됨;
Figure 112006014727315-PCT00107
(4-브로모-2-클로로-페닐)-[4-플루오로-1-(2-메탄술포닐-에틸)-6-옥사졸-5-일-1H-벤조이미다졸-5-일]-아민. LC/MS ESI(+) m/z 515, 513 (M+ Br 패턴)이 검출 됨;
Figure 112006014727315-PCT00108
실시예 51
Figure 112006014727315-PCT00109
(4-브로모-2-클로로-페닐)-[4-플루오로-6-(3H-이미다졸-4-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-아민 (10aa)
단계 A: (4-브로모-2-클로로-페닐)-{4-플루오로-1-(2-메탄술포닐-에틸)-6-[4-(톨루엔-4-술포닐)-4,5-디히드로-옥사졸-5-일]-1H-벤조이미다졸-5-일}-아민 (10bb)
6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-(2-메탄술포닐-에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르브알데히드 (10z) (0.050 g, 0.107 mmol)를 N2 하에서 EtOH (0.5 ml)중에 현탁시키고, 토실메틸 이소시아니드 (0.020 g, 0.105 mmol)를 첨가한 후에 촉매 NaCN (약 1 mg)을 첨가하였다. 2 시간 후에, THF 2 ml를 첨가하여 용해도를 조정하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 제2 당량의 토실메틸 이소시아니드 (0.020 g, 0.105 mmol)를 첨가하였다. 8 시간 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 이후 반응에서 그대로 사용하였다: LC/MS ESI (+) m/z 671, 669 (M+ Br 패턴)이 검출됨.
단계 B: (4-브로모-2-클로로-페닐)-[4-플루오로-6-(3H-이미다졸-4-일)-1H-벤조이미다졸-5-일-7-아민 (10aa)
(4-브로모-2-클로로-페닐)-{4-플루오로-1-(2-메탄술포닐-에틸)-6-[4-(톨루엔-4-술포닐)-4,5-디히드로-옥사졸-5-일]-1H-벤조이미다졸-5-일}-아민 (10bb) (0.072 g, 0.107 mmol)을 밀봉 가압 튜브에서 MeOH 용액 중 2.0 M NH3 2.4 ml로 처리하였다. 이어서 20 시간 동안 교반하면서 반응 혼합물을 90℃로 가열하고, 실온에서 3일 더 교반하였다. 반응 혼합물을 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 감압하에 농축하였다. 10:1 염화메틸렌:MeOH로 용출되는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 2회 정제한 후에 염화메틸렌 및 디에틸 에테르로 연속적으로 연화처리하여 목적 생성물 3 mg (7％)을 얻었다: LC/MS ESI (+) m/z 408, 406 (M+ Br 패턴)이 검출됨;
Figure 112006014727315-PCT00110
실시예 52
Figure 112006014727315-PCT00111
6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-클로로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시-에톡시)-아미드 (10cc)
단계 A: 3-클로로-2,4-디플루오로-5-니트로-벤조산 (2a)
3-클로로-2,4-디플루오로-벤조산 (1a) (3.00 g, 15.6 mmol)를 진한 H2SO4 (16 mL) 및 발연 질산 (0.85 mL, 20.3 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 3 시간 후에 침전물이 형성되었다. 황색 슬러리를 빙수 (100 mL)에 부었다. 수성 혼합물을 디에틸 에테르 (3x)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (Na2S04), 감압하에 농축하여 순수한 목적 생성물 3.50 g (95％)을 연황색 고체로 수득하였다.
단계 B: 4-아미노-3-클로로-2-플루오로-5-니트로-벤조산 (3a)
수산화암모늄 용액 (6.88 g, 물 중 약 30％, 58.9 mmol)을 교반하면서 0℃에서 물 (16 mL) 중 3-클로로-2,4-디플루오로-5-니트로-벤조산 (2a) (3.5 g, 14.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 수산화암모늄 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 5 시간 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 반응 혼합물의 pH가 거의 0이 될때까지 진한 HCl을 조심스럽게 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하였다. 고체를 MeOH 및 EtOAc 중 용액으로 둥근 바닥 플라스크에 옮기고, 감압하에 농축하여 황색 고체 2.96 g을 수득하였다. 여액을 디에틸 에테르와 물에 분배시키고, 유기층을 염수로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na2S04), 감압하에 농축하여 생성물 0.65 g을 수득하였다. 총 3.61 g (104％)의 순수한 목적 생성물을 회수하고, 이를 추가의 정제없이 계속 사용하였다.
단계 C: 4-아미노-3-클로로-2-플루오로-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (4a)
THF (30 mL) 및 MeOH (10 mL) 중 4-아미노-3-클로로-2-플루오로-5-니트로-벤 조산 (3a) (3.61 g, 15.4 mmol)의 교반 용액에 TMS 디아조메탄 (9.23 mL, 헥산 중 2.0 M 용액, 18.5 mmol)을 첨가하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 트랩에 아세트산이 존재하는 회전 증발기를 통해 농축시켰다. 회수된 오일성 고체를 디에틸 에테르로 연화처리하여 황색 고체 1.51 g을 수득하였다. 여액을 농축하고, 디에틸 에테르로 연화처리하여 황색 고체 0.69 g을 더 수득하였다. 총 2.20 g (57％)의 순수한 목적 생성물을 회수하였다.
단계 D: 4-아미노-3-클로로-5-니트로-2-페닐아미노-벤조산 메틸 에스테르 (5c)
4-아미노-3-클로로-2-플루오로-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (4a) (2.20 g, 8.84 mmol)를 MeOH (9.4 mL) 중에 현탁시키고, 아닐린 (3.22 mL, 35.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에서 교반하면서 환류 온도에서 가열하였다. 19 시간 후에, 반응이 완료되었다. 증류수 (3.22 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 1 시간 동안 환류를 계속하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 20분 동안 0℃로 냉각하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 3:10 증류수/MeOH (총 65 mL)로 세척한 다음 MeOH로 세척하였다. 고체를 CH2Cl2로 용해시키고, 감압하에 농축하여 순수한 목적 생성물 2.40 g (84％)을 수득하였다. MS APCI (-) m/z 320.3 (M-1)이 검출됨.
단계 E: 4,5-디아미노-3-클로로-2-페닐아미노-벤조산 메틸 에스테르 (6b)
4-아미노-3-클로로-5-니트로-2-페닐아미노-벤조산 메틸 에스테르 (5c) (0.50 g, 1.55 mmol)를 2:1 EtOH/MeOH (15.5 mL) 중에 용해시켰다. 포화 수성 NH4Cl (15 mL), Zn 분말 (1.02 g, 15.6 mmol) 및 THF (10 mL)를 첨가하였다. 20 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2/THF 및 물로 희석하였다. 유기층을 물 (3x)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na2S04), 감압하에 농축하였다. 고체를 에테르로 연화처리하여 순수한 목적 생성물 0.32 g (70％)을 수득하였다.
단계 F: 7-클로로-6-페닐아미노-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (7c)
EtOH (36 mL) 중 4,5-디아미노-3-클로로-2-페닐아미노-벤조산 메틸 에스테르 (6b) (0.32 g, 1.09 mmol) 및 포름아미딘 아세테이트 (72 mg, 1.64 mmol)를 교반하면서 80℃로 가열하였다. 44 시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 물 (3x), 포화 NaHC03 및 염수로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na2S04), 감압하에 농축하여 순수한 목적 생성물 0.33 g (99％)을 고체로 수득하였다. MS APCI (+) m/z 302.3 (M+1)가 검출됨.
단계 G: 6-(4-브로모-페닐아미노)-7-클로로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (8g)
7-클로로-6-페닐아미노-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (7c) (0.327 g, 1.08 mmol)를 DMF (16 mL)에 용해시키고, NBS (0.193 g, 1.08 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 후에, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHSO3를 첨가하여 켄칭시켰 다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc/THF와 물에 분배시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na2S04), 감압하에 농축시켰다. 회수된 고체를 에테르로 연화처리하여 순수한 목적 생성물 0.225 g (54％)을 수득하였다. MS ESI (+) m/z 382, 384 (M+, Br 패턴)가 검출됨.
단계 H: 6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-클로로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (10dd)
6-(4-브로모-페닐아미노)-7-클로로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (8g) (0.225 g, 0.591 mmol)을 DMF (2 mL)중에 용해시키고, NCS (79 mg, 0.591 mmol)를 첨가하였다. NCS를 용해시킨 후 진한 HCl (0.005 mL, 0.059 mmol)을 첨가하였다. 2 시간 후, 중탄산나트륨, 물 및 NaHS03를 반응 혼합물에 첨가하였다. 고체를 여과하고, 물 및 에테르로 세척하여 순수한 목적 생성물 0.141 g (57％)을 황갈색 고체로 수득하였다. MS APCI (-) m/z 414, 416 (M-, Br 패턴)가 검출됨.
단계 I: 6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-클로로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (10ee)
6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-클로로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (10dd) (0.141 g, 0.34 mmol), 탄산칼륨 (0.141 g, 1.02 mmol) 및 요오도메탄 (0.063 mL, 1.02 mmol)을 디메틸포름아미드 (3 mL) 중에 용해시켰다. 20 시간 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 (3x), 탄산칼륨 및 염수로 세 척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2S04), 갈색 오일로 농축하였다. N3 및 N1 알킬화 위치이성질체가 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc)로 분리되었다. N3 알킬화 위치이성질체의 회수량은 20.4 mg (28％)이었다. MS ESI (+) m/z 428, 430 (M+, Br 패턴)가 검출됨.
단계 J: 6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-클로로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (10ff)
6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-클로로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (10ee) (21 mg, 0.048 mmol)를 2:1 THF/물 (1.2 mL) 중에 용해시키고, NaOH (0.190 mL, 1.0 M 수용액, 0.190 mmol)를 첨가하였다. 4 시간 동안 교반한 후, 반응물을 물로 희석하고, 1.0 M HCl을 첨가하여 pH 2로 산성화하였다. 이어서 혼합물을 3:1 EtOAc/THF (3x)로 추출하고, 건조시키고 (Na2S04), 농축하여 정량적 수율의 목적 생성물을 백색 고체로 수득하였다. MS APCI (+) m/z 414, 416 (M+, Br 패턴)이 검출됨.
단계 K: 6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-클로로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-비닐옥시-에톡시)-아미드 (10gg)
6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-클로로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (10ff) (32 mg, 0.077 mmol), O-(2-비닐옥시-에틸)-히드록실아민 (0.010 mL, 0.092 mmol), HOBt (13 mg, 0.093 mmol), 트리에틸아민 (0.011 mL, 0.077 mmol) 및 EDCl (19 mg, 0.10 mmol)을 디메틸포름아미드 (1.0 mL) 중에 용해시키고, 질소 분위기 하의 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 (3x), 10％ 탄산칼륨 (2x), 포화 염화암모늄 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2S04), 감압하에 농축하여 순도 85％의 물질 39 mg을 수득하였다. MS APCI (-) m/z 497, 501 (M-, Br 패턴)이 검출됨.
단계 L: 6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-클로로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시-에톡시)-아미드 (10cc)
염산 (0.78 mL, 1.0 M 수용액, 0.78 mmol)을 MeOH (1 mL) 중 6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-클로로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (10gg) (2-비닐옥시-에톡시)-아미드 (39 mg, 0.078 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 1 시간 후에, 반응 혼합물을 pH 7로 중화시키고, 감압하에 농축하였다. 고체를 EtOAc 중에 용해시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2S04), 감압하에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (20:1 CH2Cl2/MeOH)로 순수한 생성물 9 mg (23％)을 얻었다: MS APCI (+) m/z 473, 475 (M+, Br 패턴)이 검출됨;
Figure 112006014727315-PCT00112
실시예 53
Figure 112006014727315-PCT00113
6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시-에톡시)-아미드 (10hh)
상기 화합물은 단계 I가 생략된 것을 제외하고는 실시예 52와 유사한 방식으로 제조하였다. MS APCI (-) m/z 457, 461 (M-, Br 패턴)이 검출됨;
Figure 112006014727315-PCT00114
실시예 54
Figure 112006014727315-PCT00115
6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-2-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시-에톡시)-아미드 (10ii)
단계 A: 4,5-디아미노-3-플루오로-2-페닐아미노-벤조산 메틸 에스테르 (6c)
4-아미노-3-플루오로-5-니트로-2-페닐아미노-벤조산 메틸 에스테르 (26a) (11.44 g, 37.48 mmol)를 에탄올 (400 mL) 및 암모늄 포르메이트 (11.80 g, 187.0 mmol) 중에 현탁시키고, 20％ Pd(OH)2/C (10.00 g, 18.79 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하의 95℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음 셀라이트를 통해 여과하고, 에탄올로 헹구었다. 여액을 감압하에 농축 하여 순수한 목적 생성물 9.63g (93％)을 보라색/적색 고체로 수득하였다. MS ESI (+) m/z 276 (M+1)가 검출됨.
단계 B: 7-플루오로-2-메틸-6-페닐아미노-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (31a)
4,5-디아미노-3-플루오로-2-페닐아미노-벤조산 메틸 에스테르 (6c) (0.20 g, 0.73 mmol)를 에탄올 (3 mL) 중에 현탁하고, 5 M 수성 HCl (1 mL, 5.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에서 환류시킨 다음 2,4-펜탄디온 (0.150 mL, 1.45 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60분 동안 환류상태로 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 반응 혼합물의 pH가 7이 될때까지 포화 수성 NaHC03로 처리한 다음 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 분별 깔때기에 붓고, 층을 분리하였다. 에틸 아세테이트층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2S04), 감압하에 농축하였다. 적색 고체 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 연갈색 고체 및 적색 여액을 수득하였다. 고체를 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하여 순수한 목적 생성물 0.20 g (91％)을 연갈색 고체로 수득하였다. MS ESI (+) m/z 300 (M+1)이 검출됨.
단계 C: 6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-2-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시-에톡시)-아미드 (10ii)
7-플루오로-2-메틸-6-페닐아미노-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (31a)를 상기 기재된 브롬화, 염소화, 가수분해, 커플링 및 가수분해 과정에 의 해 전환시켜 순수한 목적 생성물을 회백색 고체로 수득하였다. MS ESI (+) m/z 457, 459 (M+, Br 패턴)가 검출됨;
Figure 112006014727315-PCT00116
실시예 55
Figure 112006014727315-PCT00117
6-(4-시아노-2-메틸-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드 (11yy)
단계 A: 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (10jj)
7-플루오로-6-o-톨릴아미노-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (7a) (1.47 g, 4.92 mmol)를 1:1 THF:MeOH 혼합물 (44 ml) 중에 현탁시키고, 질소 분위기하에서 -78℃로 냉각하였다. THF (2 ml) 중 NIS (1.66 g, 7.39 mmol) 용액을 첨가한 다음 TsOHㆍH2O (1.87 g, 9.84 mmol)의 MeOH (2 ml) 용액을 첨가하였다. 30분 후에, 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 염화메틸렌 1 ml를 첨가하였다. 반응물을 16 시간에 걸쳐 교반하면서 서서히 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 10％ Na2S204 용액을 첨가하여 켄칭시켰다. 이어서 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테 이트로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na2S04), 감압하에 농축시켰다. 회수된 고체를 MeOH로 연화처리하여 순수한 목적 생성물 1.45 g (69％)을 얻었다: MS ESI (+) m/z 426 (M+1)이 검출됨; MS ESI (-) m/z 424 (M-1)가 검출됨.
단계 B: 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (10kk)
7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (10jj) (0.200 g, 0.470 mmol)를 N2 하에서 DMF (2 ml) 중에 현탁시키고, 빙조에서 0℃로 냉각하였다. NaH (오일 중 60％ 분산액, 0.018 g, 0.470 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 0℃로 냉각한 후, SEMCl (0.087 ml, 0.494 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하면서 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 물 및 염수를 첨가하여 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgS04), 감압하에 농축하였다. 1:1 헥산:에틸 아세테이트로 용출되는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 0.182 g (70％)을 백색 포말의 N1 및 N3 이성질체 1:1 혼합물로 수득하였다.
단계 C: 6-(4-시아노-2-메틸-페닐아미노)-7-플루오로-(2-트리에틸실라닐-에톡시메틸)-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (10ll)
N2 하의 실온에서 DMF 1 ml 중 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)- (2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (10jj) (0.060 g, 0.108 mmol)의 N1:N3 이성질체 1:1 혼합물의 교반 용액에 dppf (2 mg, 0.004 mmol)를 첨가한 뒤 Pd2dba3 (2 mg, 0.002 mmol) 및 Zn(CN)2 (8 mg, 0.065 mmol)를 첨가하였다 [Tetrahedron Lett. 1999, 40, 8193-8195]. 반응 혼합물을 45분 동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화 NH4Cl:진한 NH40H:물의 4:1:5 혼합물 5 ml를 첨가하여 켄칭시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (3x) 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgS04), 감압하에 농축하였다. 1:1 헥산:에틸 아세테이트로 용출되는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 38 mg (77％)을 N1 및 N3 이성질체의 1:1 혼합물로 얻었다: APCI MS (+) m/z 455 (M+1)가 검출됨.
단계 D: 6-(4-시아노-2-메틸-페닐아미노)-7-플루오로-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)벤조이미다졸-5-카르복실산 (10mm)
6-(4-시아노-2-메틸-페닐아미노)-7-플루오로-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (10ll) (31 mg, 0.068 mmol)의 N1:N3 이성질체의 1:1 혼합물을 상기 기재한 바와 같이 수성 수산화나트륨으로 가수분해하여 목적 생성물 26 mg (87％)을 수득하였다.
단계 E: 6-(4-시아노-2-메틸-페닐아미노)-7-플루오로-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드 (11zz)
6-(4-시아노-2-메틸-페닐아미노)-7-플루오로-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸) -벤조이미다졸-5-카르복실산 (10mm) (26 mg, 0.059 mmol)의 N1:N3 이성질체의 1:1 혼합물을 상기 기재한 바와 같이 EDCl 및 시클로프로필 메틸 히드록실아민 히드로클로라이드로 커플링시켜서 목적 생성물 28 mg (93％)을 얻었다: APCI MS (+) m/z 510 (M+1)이 검출됨.
단계 F: 6-(4-시아노-2-메틸-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드 (11yy)
EtOH 0.5 ml 중 6-(4-시아노-2-메틸-페닐아미노)-7-플루오로-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시아미드 (11zz) (28 mg, 0.055 mmol)의 N1:N3 이성질체의 1:1 혼합물 슬러리에 10％ HCl 0.5 ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하면서 50℃로 가열하였다 [Whitten et al., JOC 1986, 51, 1891-1894]. 10％ HCl 0.5 ml를 더 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 1N NaOH 1.5 ml로 pH 약 8로 중화시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고 (MgS04), 감압하에 농축하여 순도 90％의 생성물 14 mg (60％)을 회전이성질체의 혼합물로서 얻었다: MS APCI (+) m/z 380 (M+1)이 검출됨; MS APCI (-) m/z 378 (M-1)이 검출됨;
Figure 112006014727315-PCT00118
실시예 56
Figure 112006014727315-PCT00119
6-(4-에티닐-2-메틸-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드 (11aaa)
단계 A: 7-플루오로-6-(2-메틸-4-트리메틸실라닐에티닐-페닐아미노)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드 (11bbb)
7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시아미드 (11ccc) (0.025 g, 0.052 mmol)를 1:1 아세토니트릴/트리에틸아민 (0.50 mL)중에 용해시켰다. 에티닐트리메틸실란 (0.013 mL, 0.092 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0.004 g, 0.006 mmol) 및 CuI (0.002 g, 0.011 mmol)를 연속적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 하의 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 FCC (20:1 염화메틸렌:메탄올로 용출됨)로 정제하여 목적 생성물 0.020 g (87％)을 수득하였다.
단계 B: 6-(4-에티닐-2-메틸-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시아미드 (11aaa)
7-플루오로-6-(2-메틸-4-트리메틸실라닐에티닐-페닐아미노)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시아미드 (11bbb) (0.020 g, 0.044 mmol)를 테트라히드로푸란 (0.50 mL) 중에 용해시키고, 반응 용액을 0℃로 냉각하였다. TBAF (50 ㎕, 0.050 mmol, 테트라히드로푸란 중 1 M 용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, TBAF (25 ㎕, 0.025 mmol, 테트라히드로푸란 중 1 M 용액)를 더 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하의 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, H2O 몇방울을 첨가한 다음 감압하에 농축하였다. 잔류물을 FCC (20:1 염화메틸렌:메탄올로 용출됨)로 정제하여 순수한 목적 생성물 0.011 g (65％)을 수득하였다: MS APCI (-) m/z 377 (M-1)가 검출됨;
Figure 112006014727315-PCT00120
실시예 57
Figure 112006014727315-PCT00121
인산 모노-(2-{[6-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르보닐]-아미노옥시}-에틸) 에스테르 (29nnn)
6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시-에톡시)-아미드 3.000 g, 테트라졸 660 mg 및 디-tert-부틸 디이소프로필-포스포르아미디트 2.80 mL를 무수 N2 분위기하에 무수 DMF 30 mL 중에 용해/현탁시켰다. 반응 혼합물을 약 3시간 동안 교반한 후에 반응물을 -78 ℃로 냉각시키고, 70％ tert-부틸 과산화수소 2.50 mL를 첨가하였다. 이어서, 냉각조를 분리 제거하고, 반응물을 서서히 실온으로 가온하여 밤새 반응시켰다. 이어서, 반응물을 에틸 에테르/에틸 아세테이트 (5:1)의 용액과 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 층을 모으고, 10％ 수성 아황산나트륨, 물 (3회) 및 마지막으로 염수의 순서로 세척하였다. 생성된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 무수 N2 분위기하에 TFA/DCM (2:1)의 용액 45 mL에 용해시켰다. 반응물을 약 2시간 동안 실온에서 교반한 후에 진공하에 농축하고, 생성된 잔류물을 약 1시간 동안 메탄올 중에서 교반하였다. 흡입 여과를 통해 회백색 고체를 수집하고, 메탄올로 세척한 후에 에틸 에테르로 세척한 다음, 공기-건조시켜 목적 생성물 2.717 g을 수득하였다.
Figure 112006014727315-PCT00122
실시예 58
Figure 112006014727315-PCT00123
2-아미노-3-메틸부티르산 2-{[6-(4-브로모-2-클로르페닐아미노)-7-플루오로- 3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르보닐]-아미노옥시}-에틸에스테르 염산염 (29ooo)
단계 A: 2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸부티르산 2-{[6-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르보닐]-아미노옥시}-에틸에스테르의 제조:
디메틸아세트아미드 (30 mL)를 RBF 500 mL 중 6-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드 (3 g, 6.555 mmol), BOC-L-발린 (1.710 g, 7.866 mmol), HOBT-H20 (1.004 g, 6.555 mmol) 및 TEA (0.929 g, 9.177 mmol)의 혼합물에 자기 교반기 및 질소 라인과 함께 첨가하였다. 5분 후에, EDCl (1.759 g, 9.177 mmol)을 RBF 500 mL 중의 갈색 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 기계적으로 교반하면서 탈이온수 210 mL에 서서히 첨가하였다. 백색 슬러리를 1시간 동안 교반하고, 매질로 충전된 플릿 깔때기를 통해 여과하였다. 케이크를 물 약 100 mL로 세척하고, 케이크를 통해 10 내지 15분 동안 공기를 흡입하였다. Tert-부틸 메틸 에테르 (70 mL)를 케이크에 첨가하고, 주걱으로 교반하였다. 계속해서 진공 여과하였다. 고체를 진공하에 50 ℃에서 건조시켜 목적하지 않는 이성질체를 약 80％ 함유하는 생성물 2 g을 수득하였다. t-부틸 메틸 에테르 층을 농축하여 이성질체의 혼합물을 포함하는 목적 생성물이 풍부한 발포체 (2.18 g)를 수득하였다.
단계 B: 2-아미노-3-메틸부티르산 2-{[6-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르보닐]-아미노옥시}-에틸에스테르 트리플루 오로아세트산염의 제조:
2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸부티르산 2-{[6-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르보닐]-아미노옥시}-에틸에스테르 및 그의 N-아실화된 이성질체 (0.6 g)를 0.5시간 동안 트리플루오로아세트산 1.5 mL로 처리하였다. 반응 혼합물의 HPLC 결과는 반응이 완결되었음을 보여준다. 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축하고, 고진공 상으로 주입하여 황색 오일 (0.9 g)을 수득하였다. 탈보호된 샘플을 HPLC에 의해 정제하여 정제된 생성물을 트리플루오로아세트산염으로 수득하였다.
단계 C: 2-아닐리노-3-메틸부티르산 2-{[6-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르보닐]-아미노옥시}-에틸에스테르의 제조:
2-아미노-3-메틸부티르산 2-{[6-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르보닐]-아미노옥시}-에틸에스테르 트리플루오로아세트산염 (474 mg)을 EtOAc 80 mL 중에 현탁하였다. 포화된 NaHCO3 수용액을 첨가하여 2-상 혼합물을 수득하고, 대부분의 고체를 용해시켰다. 물 (5 mL)를 첨가하여 수성층에서 관찰되는 일부 불투명 물질을 용해시켰다. 이들 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc 20 mL로 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 t-부틸 메틸 에테르 50 mL로 희석하고, 물 (2 x 25 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 유기층 WDE-8024/0027-213332 v1 102를 t-부틸 메틸 에테르 2 x 10 mL로 농축 하고 진공하에 건조시켜 발포체로 농축함으로써, 유리 염기 340 mg (86％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006014727315-PCT00124
단계 D: 2-아미노-3-메틸부티르산 2-{[6-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르보닐]-아미노옥시}-에틸에스테르 염산염의 제조:
2-아미노-3-메틸부티르산 2-{[6-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르보닐]-아미노옥시}-에틸에스테르 (325 mg)를 순수한 EtOH 약 1.5 mL 중에 용해시키고, 2M HCl 0.35 mL를 점성이 있는 침전물에 첨가하였다. 에테르를 1.5 mL 더 첨가하여 슬러리를 묽게 만들었다. 슬러리를 5 내지 10분 동안 혼합하고, 회전 증발기 상에서 농축하였다. 습기기 있는 고체는 약간 황색빛을 나타내었으며, 이를 밤새 실온에서 고진공하에 건조시켜 HCl 염 0.325 g (94％)을 수득하였다.
Figure 112006014727315-PCT00125
실시예 59
Figure 112006014727315-PCT00126
(S)-인산 모노-(2-{[6-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-7-플루오로-3-(테트라히드로피란-2-일메틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르보닐]-아미노옥시}-에틸) 에스테르 (29ppp)
(S)-6-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-7-플루오로-3-(테트라히드로피란-2-일메틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드 401.2 mg, 테트라졸 78.6 mg 및 디-tert-부틸 디이소프로필-포스포르아미디트 320 ㎕를 무수 N2 분위기하에 무수 DMF 3 mL 중에 용해/현탁하였다. 반응 혼합물을 약 4시간 동안 교반한 후에 반응물을 0 ℃로 냉각시키고, 70％ tert-부틸 과산화수소 300 ㎕를 첨가하였다. 이어서, 냉각조를 분리 제거하고, 반응물을 실온으로 서서히 가온하고, 2.5시간 동안 반응시켰다. 이어서, 반응물을 포화된 수성 나트륨 티오술페이트 10 mL로 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 에테르/에틸 아세테이트 (10:1) 용액과 포화된 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기층을 모으고, 물 (3x)에 이어 염수의 순으로 세척하였다. 생성된 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 2:1 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용출하는 실리 카 겔 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 인산 모노-(2-{[6-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-7-플루오로-3-(테트라히드로피란-2-일메틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르보닐]-아미노옥시}-에틸)에스테르 디-tert-부틸 에스테르 295.3 mg을 수득하였으며, 이를 무수 N2 분위기하에 TFA 5 mL 및 디클로로메탄 3 mL의 용액에 용해시켰다. 반응물을 약 2시간 동안 실온에서 교반한 후에, 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 메탄올 중에 녹이고, 다시 농축하였다 (2x). 생성된 잔류물을 약 1시간 동안 메탄올 중에서 교반하였다. 백색 고체를 흡입 여과를 통해 수집하고, 메탄올로 세척한 후에 에틸 에테르로 세척한 다음, 공기-건조시켜 목적 생성물 188.6 mg을 수득하였다.
Figure 112006014727315-PCT00127
본 발명 및 이를 제조하고 사용하는 방식 및 방법은 이제 당업자가 이를 제조하고 사용할 수 있도록 충분히 명백하고, 간결하며, 정확한 용어로 기재되었다. 앞에서 본 발명의 바람직한 실시양태를 기재하였으며, 청구범위에 기재된 본 발명의 정신 또는 범주에서 벗어나지 않으면서 변형이 이루어질 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명으로 간주되는 사항들을 더욱 구체적으로 지적하고 명백하게 청구하기 위해서, 하기 청구범위로 본 명세서를 결론짓는다.
본 명세서 및 하기 청구범위에 사용되는 경우, 단어 "포함하다(comprise)", "포함하는(comprising)", "포함하다(include)", "포함하는(including)" 및 "포함하다(includes)"는 하나 이상의 특징, 정수, 성분 또는 단계의 존재를 특정하는 것으로 간주하지만, 이들이 하나 이상의 다른 특징, 정수, 성분, 단계 또는 이들의 군을 배제하는 것을 아니다. 또한, 다수의 변형 및 변화가 당업자에게 용이하게 일어날 수 있기 때문에, 상기 기재된 정확한 구성 및 방법으로 본 발명이 한정되는 것은 아니다. 따라서, 모든 적합한 변형 및 등가물은 하기 청구범위에 의해 정의된 본 발명의 범위에 속하는 것으로 분류할 수 있다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식의 화합물의 포스페이트 또는 아미노산 전구약물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물.
    Figure 112006014727315-PCT00128
    상기 식에서,
    ­­­­는 임의적 결합이되, 단 고리 중 이중 결합은 하나이며 질소 중 오직 하나만이 이중 결합이고;
    R1, R9 및 R10은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -NR3R4, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, -S(O)j(C1-C6 알킬), -S(O)j(CR4R5)m-아릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, -O(CR4R5)m-아 릴, -NR4(CR4R5)m-아릴, -O(CR4R5)m-헤테로아릴, -NR4(CR4R5)m-헤테로아릴, -O(CR4R5)m-헤테로시클릴 또는 -NR4(CR4R5)m-헤테로시클릴 (여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 부분은 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 수소, 트리플루오로메틸, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 (여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 부분은 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 포스페이트, 아미노산 잔기, 폴리펩티드, 헤미숙시네이트, 포스페이트 에스테르, 디메틸아미노 아세테이트, 포스포릴옥시메틸옥시카르보닐, 포스폰아미드, -NR'SO2R''''', -SO2NR'R'', -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR'''', -NR'C(O)R'', -C(O)NR'R'', -SR', -S(O)R'''', -SO2R'''', -NR'R'', -NR'C(O)NR''R''', -NR'C(NCN)NR''R''', -OR', 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환됨)로부터 선택되거나; 또는
    R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 4 내지 10-원 카르보시클릭, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이들 각각은 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR'SO2R'''', -SO2NR'R'', -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR'''', -NR'C(O)R'', -C(O)NR'R'', -SO2R'''', -NR'R'', -NR'C(O)NR''R''', -NR'C(NCN)NR''R''', -OR', 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
    R', R'' 및 R'''은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 아릴 및 아릴알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R''''는 저급 알킬, 저급 알케닐, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택되거나; 또는
    R', R'', R''' 또는 R'''' 중 임의의 2개는 이들이 부착된 원자와 함께 4 내지 10-원 카르보시클릭, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이들 각각은 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬을 나타내거나; 또는
    R4 및 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 4 내지 10-원 카르보시클릭, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이들 각각은 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR'SO2R'''', -SO2NR'R'', -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR'''', -NR'C(O)R'', -C(O)NR'R'', -SO2R'''', -NR'R'', -NR'C(O)NR''R''', -NR'C(NCN)NR''R''', -OR', 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
    R6은 트리플루오로메틸, C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 (여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 부분은 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR'SO2R'''', -SO2NR'R'', -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR'''', -NR'C(O)R'', -C(O)NR'R'', -SO2R'''', -NR'R', -NR'C(O)NR''R''', -NR'C(NCN)NR''R''', -OR', 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
    R7은 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 (여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 부분은 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -SO2R6, -NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
    W는 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C(O)OR3, -C(O)NR3R4, -C(O)NR4OR3, -C(O)R4OR3, -C(O)(C3-C10 시클로알킬), -C(O)(C1-C10 알킬), -C(O)(아릴), -C(O)(헤테로아릴) 및 -C(O)(헤테로시클릴)로부터 선택되고, 이들 각각은
    -NR3R4, -OR3, -R2, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 및 C2-C10 알키닐 (이들 각각은 -NR3R4 및 -OR3으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환됨)로부 터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환되고;
    R8은 수소, -SCF3, -Cl, -Br, -F, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR3R4, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, -S(O)j(C1-C6 알킬), -S(O)j(CR4R5)m-아릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, -O(CR4R5)m-아릴, -NR4(CR4R5)m-아릴, -O(CR4R5)m-헤테로아릴, -NR4(CR4R5)m-헤테로아릴, -O(CR4R5)m-헤테로시클릴 또는 -NR4(CR4R5)m-헤테로시클릴 (여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 부분은 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기 로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
    m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
    j는 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, W가
    Figure 112006014727315-PCT00129
    인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, W가
    Figure 112006014727315-PCT00130
    인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure 112006014727315-PCT00131
  5. 제4항에 있어서,
    R7은 C1-C10 알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 시클로알킬알킬, C3-C7 헤테로시클 로알킬 또는 C3-C7 헤테로시클로알킬알킬이고, 이들 각각은 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -SO2R6, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있고;
    R9는 수소 또는 할로겐이고;
    R1은 저급 알킬 또는 할로겐이며;
    R8은 -OCF3 또는 할로겐인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R9가 플루오로인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R1이 메틸 또는 클로로인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R8이 클로로 또는 브로모인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, W가
    Figure 112006014727315-PCT00132
    인 화합물.
  10. 7-플루오로-6-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드, 6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드, 6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시-에톡시)-아미드, 6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2,3-디히드록시-프로폭시)-아미드, 6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-(테트라히드로-피란-2-일메틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시-에톡시)-아미드, [6-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-4-플루오로-1H-벤조이미다졸-5-일]-(4-브로모-2-메틸-페닐)-아민, 1-[6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일]-2-히드록시-에탄온, 1-[6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-일]-2-메톡시-에탄온, 6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에톡시)-아미드, 6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시-에톡시)-아미드, 6-(4-클로로-2-메틸-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (tert-부톡시)-아미드, 6-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-7-플루 오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시-에톡시)-아미드, 및 6-(2,4-디클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시-에톡시)-아미드
    로부터 선택된 화합물의 포스페이트 또는 아미노산 전구약물.
  11. 제1항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  12. MEK를 억제하는 데 유효한 양의 제1항의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 MEK 활성을 억제하는 방법.
  13. 과다증식성 장애를 치료하는 데 유효한 양의 제1항의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 과다증식성 장애를 치료하는 방법.
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