KR20060118579A - 스타틴 및 가스제거제를 포함하는 저콜레스테롤혈증 치료제조성물 - Google Patents
스타틴 및 가스제거제를 포함하는 저콜레스테롤혈증 치료제조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 스타틴 및 가스 제거제를 포함하는 저콜레스테롤혈증 치료제 조성물에 관한 것이다. 구체적으로 본 발명은 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 및 심바스타틴으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 스타틴을 자유 형태의 스타틴 및 이것의 제약학적으로 허용되는 염 및 수화물 형태로 포함하고, 또한 시메티콘 및 디메티콘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 가스제거제를 포함한다. 스타틴과 가스제거제의 조합은 스타틴에 의해 야기되는 위장가스팽만증의 예방 및 처리에 유용하다.
저콜레스테롤혈증, 가스제거제, 스타틴
Description
본 발명은 스타틴 및 가스제거제를 포함하는 저콜레스테롤혈증 치료용 조성물에 관한 것이다.
스타틴은 콜레스테롤의 합성에 있어서 주요 효소인 하이드록시메틸글루타릴-조효소 A(hydroxymethylglutaryl-CoA) 환원효소의 억제제로서, 콜레스테롤 수준을 직접 낮추는 작용을 한다. 이러한 화합물은 안전하고 효과적인 저콜레스테롤혈증 작용제로 알려져 있으므로 관상동맥심질환의 치료 및 이러한 심각한 심장혈관 병리학적 병상에 의한 이환률 및 치사율의 감소에 중대한 치료적 기여를 하는 것으로 나타나고 있다.
약제에 통상적으로 사용되는 스타틴은 아토르바스타틴(atorvastatin)(USP 5273995), 세리바스타틴(cerivastatin)(USP 5177080), 플루바스타틴(fluvastatin)(USP 4739073), 로바스타틴(lovastatin)(USP 4231938), 프라바스타틴(pravastatin)(USP 4346227), 로수바스타틴(rosuvastatin)(USP RE 37314) 및 심바스타틴(simvastatin)(USP 4444784)이다. 이것들은 자유 형태로 사용될 수도 있 고, 일반적으로 알카리류 또는 알카리토류의 무수 또는 수화된 형태의 제약학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있으며, 나트륨염 또는 칼슘염을 사용하는 것이 일반적으로 바람직하다. 예를 들면, 임상 실무에 있어서, 아토르바스타틴은 나트륨(2:1)염 3수화물로서 사용되고, 세리바스타딘, 플루바스타딘 및 프라바스타딘은 나트륨염으로서 사용되며, 로수바스타딘은 나트륨염으로서 사용되고, 로바스타틴 및 심바스타딘은 자유형으로 사용된다. 보다 최근의 화합물인 피타바스타틴(EP 304063)은 현재 유럽에서 개발 Ⅲ단계에 있다.
WO 03/074034는 항-고콜레스테롤혈증용 약제, 예컨대 스타틴의 서방성 약제 조성물을 개시하고 있다. 심바스타틴을 포함하는 안정적인 정제는 WO 03/086387에 개시되어 있다.
스타틴의 부작용 중에서도 가장 현저하고 빈번한 것은 위에 가스가 차는 것인 바(Bakker-Arkema 등, Atherosclerosis 2000년 3월 23일, 149(1), 123-9 [PubMed 10704623]; Posvar 등, J Clin Pharmacol 1996년 8월, 36(8), 728-31 [PubMed 8877677]; Boccuzzi 등, Am J Cardiol 1991년 11월 1일, 68(11), 1127-31 [Pubmed 1951069]; Zeller 등, Drug Intell Clin Pharm 1988년 7-8월, 22(7-8), 542-5 [Pubmed 3046888]), 이 증상은 스타틴에 의한 저지방혈증 치료법의 목적이 되는 관상동맥심질환의 증상과 유사하기 때문에, 불편함과 증상학적 혼동을 유발할 수 있다.
위장 가스팽만을 감소시킬 수 있는 물질중 하나는 소포(antifoaming)작용을 가지는 가스제거제이다. 예를 들면, 시메티콘(Simethicone)과 디메티 콘(dimethicone)은 위에 가스가 차는 것과 장에 가스가 차는 것을 치료하는데에 성공적으로 적용된다. 이 화합물들은 예를 들면 탄산 음료 및 가스성 음식을 피하는 것과 같이, 적절한 위생/식이요법 수단을 병용하는 경우 더 효과적이다. 예컨대 파모티딘(famotidine)과 같은 H2 길항제, 알긴산염(alginate) 및 선택적으로 가스제거량의 시메티콘을 포함하는 약제학적 조성물은 예컨대 WO 95/01780에 개시되어 있다.
시메티콘, 흡수제 및 선택적으로 활성화제의 자유 유동성 혼합물 상태인 압축 고형 투여제 제형 형성용 조성물은 EP-A 1297825에 개시되어 있다.
리피토르(Lipitor)(칼슘 2:1 삼수화물로서의 아토르바스타틴)와 같이 스타틴을 함유하는 어떤 시판용 약제, 및 프라바스타틴(WO 03/057195)과 같은 스타틴함유 제형(WO 2004/021972)들은 이미 가스제거제, 즉 시메티콘의 유제(emulsion)와 함께 제형화되어 왔다. 그러나, 이 화합물의 비율은 매우 낮고 단순히 제약학적 담체로서만 작용한다.
따라서, 본 발명의 목적은 스타틴, 및 상기 스타틴의 작용으로 인한 위장 가스팽만 증상을 완화시킬 목적으로 활성 성분 비율의 가스제거제를 포함하는 저콜레스테롤혈증 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
스타틴 및 가스제거제의 조합은 스타틴에 의해 야기되는 위장 가스 팽만의 방지 및 관리에 유용하다. 이는, 관상동맥심질환 및 위장 가스팽만에는 모두 복부 및 흉부 장애가 수반되기 때문에, 치료에 대한 환자의 개선된 순응도 및 증상의 보 다 나은 임상적 이해를 제공한다.
본 발명은 스타틴, 및 활성 성분에 대하여 적절한 비율로 가스제거제를 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 및 심바스타틴으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 스타틴, 이것의 자유 형태 또는 제약학적으로 허용되는 염 및 수화물, 그리고 시메티콘 및 디메티콘으로 구성된 그룹으로부터 선택된 가스제거제를 포함한다.
본 발명의 조성물은 구강 투여될 수 있고, 바람직하게는 알약, 특히 코팅된 알약, 캡슐, 시럽, 용액, 가루, 과립, 유탁액 등과 같은 고체 또는 액체 조성물의 형태이다.
정제, 특히 코팅된 정제가 바람직하다. 스타틴은 0.1 내지 100 mg/tab의 양으로 알약에 존재할 수 있다. 반면에, 가스제거제는 25 내지 250 mg/tab의 비율로 알약에 존재할 수 있다.
본 발명의 조성물은 제약 기술에서 일반적으로 사용되는 희석제, 결합제, 붕해제 및 윤활제, 그리고 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 다른 성분을 더 포함할 수 있다. 산화 방지제 및 습윤제와 같은 다른 제약적 부형제가 선택적으로 추가될 수도 있다.
스타틴은 광민감성이라는 사실때문에, 조성물, 예를 들면 정제를 가소제 및 유백제와 함께 셀룰로우즈 또는 아크릴 유도체를 포함하는 코팅으로 보호하는 것이 편리하다. 선택적으로는, 다른 색소제를 추가하는 것도 가능하다.
본 발명은 스타틴 및 가스제거제를 활성 성분으로서 적절한 비율로 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다.
활성 성분으로서 적절한 비율로 포함되는 가스제거제는 가스 제거를 위한 상기 약제의 가스제거 유효량, 즉 가스 제거작용을 효과적으로 제공하는 양을 의미한다. 마찬가지로, 본 발명의 제약학적 조성물은 적어도 하나의 스타틴을 투여시에 저콜레스테롤혈증 치유효과를 효과적으로 제공하는 복용량만큼 포함한다.
본 발명의 일태양에 따르면, 가스제거제의 유효량은 스타틴의 양에 의존한다. 그러므로, 일실시예에 따르면, 가스제거제 대 스타틴의 중량비는 0.25 이상, 바람직하게는 0.50 이상, 더욱 바람직하게는 0.75 이상, 더더욱 바람직하게는 1.00, 그리고 특히 바람직하게는 1.25 이상, 가장 바람직하게는 1.50 이상이다. 상기 비율은 투여될 상대량, 또는 - 스타틴 및 가스제거제는 함께 제형화되기 때문에 - 제형내에 존재하는 상대량을 의미한다. 스타틴에 대한 가스제거제의 최대 비율은 특정적으로 제한되지 않는다. 그러나, 가스제거제의 양이 제형의 총 질량의 특정 비율을 초과하지 않는 것이 적절할 것이다. 가스제거제의 양은 제형의 질량에 대해 50% 이하, 특히 30% 이하의 비율이 적절할 것이다.
본 발명의 조성물은, 자유 형태의 또는 제약학적으로 허용되는 염 및 수화물로서의 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 및 심바스타틴으로 구성된 그룹으로부터 선택된 자유 형태의 스타틴 및 이것의 제약학적으로 허용되는 염 및 수화물, 그리고 시메티콘 및 디메티콘으로 구성된 그룹으로부터 선택된 가스제거제를 포함한다.
아트로바스타틴은 나트륨염으로서 (2:1) 3수화물, 세리바스타틴 (cerivastatin), 플루바스타틴(cerivastatin) 및 프라바스타틴(pravastatin)으로 사용되고, 칼슘염으로서 로수바스타틴(rosuvastatin)으로 사용되며, 자유 형태로서 로바스타틴(lovastatin) 및 심바스타틴(simvastatin)으로 사용되는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 경구적으로 투여될 수 있으나, 예컨대 정제, 특히 코팅된 정제, 캡슐, 분말, 과립 등과 같은 고형 조성물 형태, 또는 예컨대 시럽, 용액, 에멀션 등과 같은 액상 조성물의 형태인 것이 바람직하다. 그중에서도 고형 조성물, 특히 정제 및 구체적으로는 피복된 정제가 바람직하다. 스타틴 대 가스제거제의 상대적 비율에 대하여 전술한 바는 이러한 제형 타입들중 어느 한가지에 해당된다.
스타틴은 정제에 0.1 내지 100mg/tab의 양으로 존재할 수 있다. 그러므로, 400mg 중량의 표준 정제의 경우에 스타틴의 비율은 0.025 내지 25% 범위이내일 수 있다. 대개 정제 당 스타틴의 양은 0.1mg, 2.5mg, 5mg, 10mg, 20mg, 40mg 및 80mg이 보통이다. 그러므로, 400mg 표준 정제 당 스타틴의 비율은 각각 0.025%, 0.625%, 1.25%, 2.5%, 5%, 10% 및 20%일 수 있다. 이와 유사한 비율이 다른 조성물에도 적용될 수 있다.
한편, 가스제거제는 25 내지 250mg/tablet의 양으로 존재할 수 있다. 그러므로, 400mg 표준 정제에 대하여, 가스제거제의 비율은 6.25 내지 62.5%일 수 있다. 마찬가지로, 조성물 중량의 6.25% 이상, 바람직하게는 10% 이상, 특히 20% 이상을 함유하는 다른 조성물에도 이와 유사한 비율이 적용될 수 있다.
코팅된 정제는 코어(core)와 코팅부를 포함한다. 이 경우에는 상기 코어가 스타틴과 가스제거제를 모두 포함하고 있는 것이 바람직하다.
본 발명의 정제에 바람직한 희석제는 미세결정성 셀룰로오스 및 이것의 유도체인 바, 예를 들면 미세결정성 셀룰로오스 및 콜로이드 이산화규소, 락토오스, 만니톨, 칼슘인산염, 전분 등의 혼합물인 Prosolv®가 있으며, 상기 미세결정성 셀룰로오스로서는 Avicels PH102 및 Prosolv®가 바람직하다.
본 발명의 정제에 있어서 바람직한 결합제로는 전분, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 예컨대 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체가 있다.
본 발명의 정제에 있어서 바람직한 붕해제(disintegrant)로서는 콜로이드 이산화규소, 크로스카멜로스, 폴리비닐피롤리돈, 전분, 및 예컨대 나트륨 전분 글리콜레이트인 Primojel®와 같은 예비젤라틴화 유도체가 있다. Aerosil®, Acdisol® 및 폴리비닐피롤리돈을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 정제에 있어서 바람직한 윤활제로서는 탤크(talc), 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 나트륨 스테아릴 푸마르산염, 예컨대 PEG 8000과 같은 고분자 폴리에틸렌글리콜(4000-8000) 등이 사용된다.
다른 제약학적 보조제로서는, 예를 들어 부틸화 히드록시아니솔, 아스코르빈산 또는 글루코노락톤 등과 같은 항산화제 및 예컨대 소듐 라우릴 황산염 등과 같은 습윤제가 선택적으로 첨가될 수 있다.
본 발명에 따른 정제에는, 내광성 코팅이 제공되는 것이 바람직하다. 상기 코팅은 예컨대 소듐 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)와 같은 셀룰로오스 유도체; 아크릴 중합체; 예컨대 디에틸시트르산염과 같은 가소제; 예컨대 이산화티타늄, 탤크 및 스테아르산과 같은 유백제(opacifier)를 포함하는 층으로 구성되는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 상기 정제에는 선택적으로 정제 착색용 색소를 포함할 수도 있다. 색소로서는 산화철 유도체가 바람직하다.
가스제거제와 함께 스타틴 코어를 제조하는 방법은 예비압축방법( precompression)으로서, 혼합물을 사전에 압축(compaction)하고나서 체(sieving)작업을 한 뒤 최종압축하는 방식이다. 이것들은 또한 하이드로알코올 용매를 사용하여 습윤과립화함으로써 얻어질 수 있다. 이러한 방법들은 제약 기술분야에서 표준 방법에 해당한다.
그러나, 본 출원인은 본 발명의 정제들이 직접압축법, 즉 모든 성분들을 직접 압축하여 제조하는 것이 유리하다는 것을 알게 되었다. 그러므로, 액체인 시메티콘(simethicone)을 예컨대 Prosolv®, 만니톨(mannitol), 무수콜로이드 실리카(silicon dioxide) 또는 락토오스(lactose)와 같은 흡착물질들과 함께 흡착제 형태로 혼입시킨다. 그 다음으로는, 체(sieve)로 거르는 작업을 하고 기타 성분들과 혼합하여 최종 혼합물을 수득한다. 직접압축 공정은 공정 단가가 낮고 대규모 공정화가 용이하기 때문에 통상의 예비압축 공정에 비해 바람직하다.
본 발명의 정제의 용해도는 가스제거제의 존재로 인해 영향을 받지 아니한다. 실례로, 도 1은 가스제거제, 즉 시메티콘을 함유하는 실시예 4의 새로운 정제의 용해도 특성이 가스제거제가 포함되지 않은 통상의 정제들의 용해도 특성과 다르지 않다는 점을 시사한다. 결론적으로, 상기 양자 제조물중 어떤 것을 택하더라도 제약학적 특성상 차이가 없으며, 스타틴을 투여하여 환자를 치료하는 것이 본 발명의 정제를 사용하는 방법으로 용이하게 대체될 수 있다는 것이다.
도 1은, 심바스타틴 및 시메티콘을 포함하는 실시예 4의 알약 및 시메티콘이 없는 다른 알약의 시험관내 용해 프로파일을 도시한 것으로서, 지시된 값은 평균치로 표현하였다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거 더욱 상세하게 설명할 것이지만, 본 발명의 범위를 이에 제한하고자 하는 의도는 아니다.
실시예 1: 아트로바스타틴(atorvastatin; 칼슘 3수화물) 40mg 및 시메티콘 115mg을 함유하는 400mg 정제
아트로바스타틴(Atorvastatin; calcium trihydrate) 40mg
시메티콘(Simethicone) 115mg
무수 콜로이달 실리카 10mg
소듐 크로스카멜로스 10mg
소듐 스테아릴 푸마르산염 15mg
미세결정성 셀룰로오스 Avicel PH102 400 mg이 되도록 충분한 양
실시예 2: 20mg의 심바스타틴과 125mg의 시메티콘을 함유하는 400mg 정제
심바스타틴(Simvastatin) 20 mg
시메티콘(Simethicone) 125 mg
폴리비닐피롤리돈 15 mg
소듐 크로스카멜로스 5 mg
소듐 스테아릴 푸마르산염 15 mg
소듐 라우릴 황산염 4 mg
부틸화 히드록시아니솔 5 mg
락토오스 400 mg이 되도록 충분한 양
실시예 3: 소듐 프라바스타틴 10mg과 시메티콘 125mg을 함유한 400mg 정제
소듐 프라바스타틴 10 mg
시메티콘 125 mg
프리모젤®(Primojel®) 20 mg
탤크(Talc) 12 mg
마그네슘 스테아레이트(Magnesium stearate) 4 mg
Prosolv® 400 mg이 되도록 충분한 양
실시예 4: 심바스타틴 40mg 및 시메티콘 125mg을 함유하는 400mg 정제
심바스타틴(Simvastatin) 40 mg
시메티콘(Simethicone) 125 mg
Primojel® 16 mg
이산화규소 43 mg
탤크 12 mg
마그네슘 스테아레이트 4mg
락토오스(직접압축법) 400 mg이 되도록 충분한 양
본 발명에 따라 스타틴 및 가스제거제를 포함하는 저콜레스테롤혈증 치료용 조성물이 제공됨으로써, 활성 성분인 스타틴의 부작용인 위장 가스팽만 증상을 해소할 수 있게 되었으며, 이로 인해 치료중인 환자의 불편과 치료상 다른 병상과의 혼란을 배제할 수 있게 되었다.
Claims (24)
- 스타틴 및 가스제거제를 활성 성분으로서 포함하는 제약조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 스타틴이 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 및 심바스타틴으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 스타틴 및 이것의 제약학적으로 허용되는 염 및 수화물인 것을 특징으로 하는 제약조성물.
- 제 2항에 있어서, 상기 스타틴이 심바스타틴 또는 이것의 제약학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 제약조성물.
- 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서, 상기 가스제거제가 시메티콘 및 디메티콘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제약조성물.
- 제 4항에 있어서, 상기 가스제거제가 시메티콘인 것을 특징으로 하는 제약조성물.
- 제 1항 내지 제 5항중 어느 한 항에 있어서, 정제, 캡슐, 시럽, 용액, 분말, 과립 또는 에멀션 형태로 제형화된 것을 특징으로 하는 제약조성물.
- 제 6항에 있어서, 코팅된 정제로 제형화된 것을 특징으로 하는 제약조성물.
- 제 7항에 있어서, 상기 코팅된 정제가 코어와 코팅으로 이루어지고, 상기 코어가 스타틴과 가스제거제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약조성물.
- 제 1항 내지 제 8항중 어느 한 항에 있어서, 상기 스타틴에 대한 상기 가스제거제의 중량비가 0.25 이상인 것을 특징으로 하는 제약조성물.
- 제 1항 내지 제 9항중 어느 한 항에 있어서, 상기 스타틴에 대한 상기 가스제거제의 중량비가 1.50 이상인 것을 특징으로 하는 제약조성물.
- 제 6항 또는 제 7항에 있어서, 상기 정제 당 심바스타틴이 2.5 내지 100mg 함유된 것을 특징으로 하는 제약조성물.
- 제 11항에 있어서, 상기 정제 당 심바스타틴이 5 내지 80mg 함유된 것을 특징으로 하는 제약조성물.
- 제 6항 또는 제 7항에 있어서, 상기 정제 당 심바스타틴이 25 내지 250mg 함유된 것을 특징으로 하는 제약조성물.
- 제 13항에 있어서, 상기 정제 당 심바스타틴이 125mg 함유된 것을 특징으로 하는 제약조성물.
- 제 1항 내지 제 14항중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 희석제, 1종 이상의 결합제, 1종 이상의 붕해제 및 1종 이상의 윤활제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약조성물.
- 제 15항에 있어서, 상기 희석제가 미세결정성 셀룰로오스 및 그 유도체, 락토오스, 만니톨, 칼슘인산염, 전분 및 이것들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제약조성물.
- 제 15항에 있어서, 상기 결합제가 전분, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스 유도체 및 이것들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제약조성물.
- 제 15항에 있어서, 상기 붕해제가 콜로이달 이산화규소, 크로스카멜로스, 폴리비닐피롤리돈, 전분 및 이것의 예비적 젤라틴화 유도체 및 이것들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제약조성물.
- 제 15항에 있어서, 상기 윤활제가 탤크, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 소듐 스테아릴 푸마레이트, PEG8000 및 이것들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제약조성물.
- 제 1항 내지 제 19항중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 항산화제 및 1종 이상의 습윤제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약조성물.
- 제 7항에 있어서, 상기 정제의 코팅이 셀룰로오스 유도체 또는 이것의 제약학적으로 허용되는 염, 아크릴 중합체, 트리에틸 시트르산염, 이산화티타늄 및 1종 이상의 윤활제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약조성물.
- 제 21항에 있어서, 상기 셀룰로오스 유도체가 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 제약조성물.
- 제 1항 내지 제 22항중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 착색제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약조성물.
- 제 1항 내지 제 23항중 어느 한 항에 따른 제약조성물의 성분들을 직접압축법에 의해 제형화하는 제약조성물의 제조방법.
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Comment text: Registration of Establishment Patent event date: 20080314 Patent event code: PR07011E01D |
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| PR1002 | Payment of registration fee |
Payment date: 20080314 End annual number: 3 Start annual number: 1 |
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| PG1601 | Publication of registration | ||
| G170 | Re-publication after modification of scope of protection [patent] | ||
| PG1701 | Publication of correction | ||
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee | ||
| PC1903 | Unpaid annual fee |