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KR20060108652A - 아릴린데노피리딘과 아릴린데노피리딘 및 Ａ2ａ 수용체길항제로서 이들의 용도 - Google Patents

아릴린데노피리딘과 아릴린데노피리딘 및 Ａ2ａ 수용체길항제로서 이들의 용도 Download PDF

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KR20060108652A
KR20060108652A KR1020067008630A KR20067008630A KR20060108652A KR 20060108652 A KR20060108652 A KR 20060108652A KR 1020067008630 A KR1020067008630 A KR 1020067008630A KR 20067008630 A KR20067008630 A KR 20067008630A KR 20060108652 A KR20060108652 A KR 20060108652A
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KR
South Korea
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heteroaryl
alkyl
aryl
amino
compound
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Application number
KR1020067008630A
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English (en)
Inventor
제프리 알. 하인트젤만
제임스 엘. 블링톤
케네스 씨. 루퍼트
Original Assignee
오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드 filed Critical 오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드
Priority to KR1020067008630A priority Critical patent/KR20060108652A/ko
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Abstract

본 발명은 화학식 (I), (II)의 신규 알리린데노피리딘 및 아릴린데노피리미딘, 및 아데노신 A2a 수용체를 길항작용하여 개선되는 질환을 치료하는데 유용한, 이를 함유한 약제 조성물을 제공한다:
Figure 112006031414889-PCT00030
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, 및 X는 상기에 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한 본 화합물과 약제 조성물을 사용하여 치료 및 예방 방법을 제공한다.

Description

아릴린데노피리딘과 아릴린데노피리딘 및 Ａ2ａ 수용체 길항제로서 이들의 용도{Arylindenopyridines and arylindenopyridines and their use as adenosine A2a receptor antagonist}
[관련 출원에 대한 참고]
본 출원은 2002. 9. 27자 제출된, 계류중인 출원번호 10/259,139의 일부계속출원이며, 이 출원은 2002. 4. 16자 제출된 계류중인 출원번호 10/123,389의 일부계속출원이고, 이들은 모두 본 발명에서 참고문헌에 속한다.
본 발명은 신규 아릴린데노피리딘 및 알릴린데노피리미딘 및 이들의 치료 및 예방 용도에 관한 것이다. 이들 화합물을 사용하여 치료되고/되거나 예방되는 질환은 아데노신 A2a를 길항작용함으로써 개선되는 신경퇴화 질환 및 운동 장애를 포함한다.
아데노신 A2a 수용체
아데노신은 신체 내에서 모든 대사 활성 세포에 의해 생성된 퓨린 뉴클레오티드이다. 아데노신은 4개 서브타입의 세포-표면 수용체(A1, A2a, A2b 및 A3)에 의해 그의 효과를 나타내며, 이 수용체는 G 단백질이 커플링된 수용체 슈퍼패밀리에 속한다(Stiles, G.L. Journal of Biological Chemistry, 1992, 267, 6451). A1 및 A3는 억제 G 단백질에 커플링되며, 반면에 A2a 및 A2b는 자극 G 단백질에 커플링된다. A2a 수용체는 주로 뇌에서, 그리고 뉴론과 아교 세포 양쪽에서 발견된다(줄무늬체 및 뉴클리어스 아쿰벤스에서 가장 높은 수준, 후결절, 시상하부, 및 해마 등 영역에서 보통 내지 높은 수준)(Rosin, D. L.; Robeva, A.; Woodard, R. L.; Guyenet, P. G.; Linden, J. Journal of Comparative Neurology ,1998, 401, 163).
말초 조직에서, A2a 수용체는 혈소판, 호중구, 혈관 평활근 및 내피에서 발견된다(Gessi, S.; Varani, K.; Merighi, S.; Ongini, E.; Borea, P. A. British Journal of Pharmacology, 2000, 129, 2). 줄무늬체는 특히 흑색질에 유래하는 도파민성 신경으로부터 신경자극전달을 통해, 운동 활성의 조절을 위한 주요 뇌 영역이다. 줄무늬체는 파킨슨 병(PD)이 있는 환자의 도파민성 신경 퇴화의 주요 표적이다. 줄무늬체 내에서, A2a 수용체는 도파민 D2 수용체와 공동으로 국소화되어 있으며, 뇌에서 아데노신과 도파민 시그널링의 통합을 위한 중요한 위치로 제안되고 있다(Fink, J. S.; Weaver, D. R.; Rivkees, S. A.; Peterfreund, R. A.; Pollack, A. E.; Adler, E. M.; Reppert, S. M. Brain Research Molecular Brain Research, 1992, 14, 186).
신경화학 연구에서는 A2a 수용체의 활성화가 D2 작용제의 이들 수용체에 대한 결합 친화성을 감소시킨다고 보여준 바 있다. 이러한 D2R과 A2aR 수용체-수용체 상호작용은 쥐의 줄무늬체 막 제제에서(Ferre, S.; von Euler, G.; Johansson, B.; Fredholm, B. B.; Fuxe, K. Proceedings의 the National Academy of Sciences of the United States of America, 1991, 88, 7238) 및 그외에 A2aR과 D2R cDNAs로 형질감염된 후 섬유아세포주에서(Salim, H.; Ferre, S.; Dalal, A.; Peterfreund, R. A.; Fuxe, K.; Vincent, J. D.; Lledo, P. M. Journal of Neurochemistry, 2000, 74, 432) 알려진 바 있다. 생체 내에서, A2a 길항제를 사용한 A2a 수용체의 약리학적 봉쇄로 새앙쥐, 쥐, 및 원숭이를 비롯한, 다양한 종에서 도파민성 뉴로톡신 MPTA(1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘)-유발 PD에서 유리한 효과가 유도된다(Ikeda, K.; Kurokawa, M.; Aoyama, S.; Kuwana, Y. Journal of Neurochemistry, 2002, 80, 262). 또한, A2a 기능이 유전적으로 봉쇄된 A2a 녹아웃(knockout) 새앙쥐가 뉴로톡신 MPTP에 노출될 때 운동 결핍과 신경화학적 변화에 거의 과민하지 않다고 알려진 바 있다(Chen, J. F.; Xu, K.; Petzer, J. P.; Staal, R.; Xu, Y. H.; Beilstein, M.; Sonsalla, P. K.; Castagnoli, K.; Castagnoli, N., Jr.; Schwarzschild, M. A. Journal of Neuroscience, 2001, 21, RC143).
인간에서, 아데노신 수용체 길항제 테오필린이 PD 환자의 유용한 효과를 나타낸다고 알려진 바 있다(Mally, J.; Stone, T. W. Journal of the Neurological Sciences, 1995, 132, 129). 시종일관, 최근 전염병학 연구에서 카페인 소비가 인간에게 PD를 발현하지 않게 한다고 보여준 바 있다(Ascherio, A.; Zhang, S. M.; Hernan, M. A.; Kawachi, I.; Colditz, G. A.; Speizer, F. E.; Willett, W. C. Annals of Neurology, 2001, 50, 56). 요약하면, 아데노신 A2a 수용체 블로커(blocker)는 새로운 부류의 항파킨슨병 약제를 제공할 수 있다(Impagnatiello, F.; Bastia, E.; Ongini, E.; Monopoli, A. Emerging Therapeutic Targets, 2000, 4, 635).
[발명의 요약]
본 발명의 화학식 I 또는 II 구조를 가진 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 제공한다:
Figure 112006031414889-PCT00001
상기 식에서,
(a) R1 은
(i) -COR5;
(ii) COOR5;
(ii) 시아노;
(iii) -CONR9R10;
(v) 임의로 치환된 C1 -8 직쇄 또는 측쇄 알킬
로 구성된 그룹 중에서 선택되며;
(b) R2 은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클일 및 임의로 치환된 C3 -7 사이클로알킬, C1 -8 알콕시, 아릴옥시, C1 -8 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴티오, C1 -8 알킬티오, 또는 -NR24R25로 구성된 그룹 중에서 선택되며;
(c) R3 는 수소, 할로, C1 -8 직쇄 또는 측쇄 알킬, 아릴알킬, C3 -7 사이클로알킬, C1 -8 알콕시, 시아노, C1 -4 카르보알콕시, 트리플루오로메틸, C1 -8 알킬설포닐, 할로겐, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메톡시, C1 -8 카르복실레이트, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클일, -NR11R12, -NR13COR14로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개 그룹이고;
(d) R4 은 수소, C1 -6 직쇄 또는 측쇄 알킬, 벤질, -OR17, 및 -NR17R18 로 구성된 그룹 중에서 선택되며;
(e) X 는 C=S, C=O; CH2, CHOH, CHOR19; 또는 CHNR20R21 중에서 선택되고;
여기서, R5 는 H, 임의로 치환된 C1 -8 직쇄 또는 측쇄 알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 아릴알킬 중에서 선택되며; 알킬, 아릴 및 아릴알킬 그룹 상의 치환체는 C1 -8 알콕시, 페닐아세틸옥시, 히드록시, 할로겐, p-토실옥시, 메실옥시, 아미노, 시아노, 카르보알콕시, 또는 NR7R8 중에서 선택되며, R7 및 R8 는 독립적으로 수소, C1 -8 직쇄 또는 측쇄 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 벤질, 아릴, 또는 헤테로아릴로 구성된 그룹 중에서 선택되거나, NR7R8 은 함께 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 형성하고;
여기서 R9 및 R10 은 독립적으로 H, C1 -8 직쇄 또는 측쇄 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 아실, 알킬카르보닐, 카르복실, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클일 중에서 선택되며; 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아실, 알킬카르보닐, 카르복실, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클일 그룹은 카르복실, 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클일, 치환된 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 히드록삼산, 설폰아미드, 설포닐, 히드록시, 티올, 아미노, 알콕시 또는 아릴알킬에 의해 치환될 수 있거나, R9 및 R10 는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 그룹을 형성하고;
그룹 (v)에서 알킬 그룹 상의 치환체는 C1 -8 알콕시, 페닐아세틸옥시, 히드록시, 할로겐, p-토실옥시, 메실옥시, 아미노, 시아노, 카르보알콕시, 카르복실, 아릴, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 설포닐, 티올, 알킬티오, 또는 NR7R8 중에서 선택되며;
여기서 R24 및 R25 는 독립적으로 H, C1 -8 직쇄 또는 측쇄 알킬, 아릴알킬, C3 -7 사이클로알킬, 카르복시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클일 중에서 선택되거나 R24 및 R25 는 질소와 함께 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일 그룹을 형성하며,
여기서 R11 및 R12 는 독립적으로 H, C1 -8 직쇄 또는 측쇄 알킬, 아릴알킬, C3 -7 사이클로알킬, 카르복시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클일 중에서 선택되거나 R24 및 R25 는 질소와 함께 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일 그룹을 형성하며,
여기서 R13 은 수소 또는 알킬 중에서 선택되고 R14 는 수소, 알킬, 치환된 알킬, C1 -3 알콕실, 카르복시알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클일, R15R16N (CH2)p-, 또는 R15R16NCO(CH2)p- 중에서 선택되고, R15 및 R16 은 독립적으로 H, OH, 알킬, 및 알콕시 중에서 선택되며, p 는 1-6의 정수이고, 여기서 알킬 그룹은 카르복실, 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클일, 치환된 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 히드록삼산, 설폰아미드, 설포닐, 히드록시, 티올, 알콕시 또는 아릴알킬에 의해 치환될 수 있거나, R13 및 R14 는 카르보닐과 함께 카르보닐 함유 헤테로사이클일 그룹을 형성하고;
그룹 (d)에서 알킬 및 벤질 그룹은 C3 -7 사이클로알킬, C1 -8 알콕시, 시아노, C1-4 카르보알콕시, 트리플루오로메틸, C1 -8 알킬설포닐, 할로겐, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메톡시, C1 -8 카르복실레이트, 아미노, NR17R18, 아릴 및 헤테로아릴, -OR17, 및 -NR17R18 중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되며;
여기서 R17 및 R18 은 독립적으로 수소, 및 임의로 치환된 C1 -6 알킬 또는 아릴 중에서 선택되고;
여기서 R19 , R20 , 및 R21 임의로 치환된 C1 -8 직쇄 또는 측쇄 알킬 중에서 선택되며, 알킬 그룹 상의 치환체는 C1 -8 알콕시, 히드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 또는 NR22R23 중에서 선택되며, R22 및 R23 는 독립적으로 수소, C1 -8 직쇄 또는 측쇄 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 벤질, 아릴, 헤테로아릴로 구성된 그룹 중에서 선택되거나, NR22R23 는 함께 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 형성하며;
단 화학식 II의 화합물에서 R1 이 시아노일 때, R2 는 페닐이 아니다.
본 발명은 또한 본 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로 아데노신 A2a 수용체를 길항작용함으로써 개선된 증상을 가진 대상(subject)을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상에 본 약제 조성물의 치료 유료 투여량을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 추가로 제 1 항의 화합물의 예방 유효 투여량을 대상에서 아데노신 A2a 수용체를 길항작용하여 질환을 개선시키도록 예상된 이벤트 전 또는 후에 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 아데노신 A2a 수용체를 길항작용하여 개선된 질환을 예방하는 방법을 제공한다.
[본 발명의 상세한 설명]
화학식 I의 화합물은 아데노신 A2a, A1, 및 A3 수용체의 안타고니즘(antagonism)에 대한 효능을 나타내는 아데노신 A2a 수용체의 강력한 소분자 길항제이다.
R1 에 대한 바람직한 일예는 R5 가 임의로 치환된 C1 -8 직쇄 또는 측쇄 알킬인 COOR5 이다. 바람직하게는 알킬 사슬은 디알킬아미노 그룹으로 치환된다.
R2 에 대한 바람직한 일예는 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 아릴이다. 바람직하게는, R2 는 임의로 치환된 푸란이다.
R3 에 대한 바람직한 일예는 수소, 할로, 히드록시, 아미노, 트리플루오로메틸, 알콕시, 히드록시알킬 사슬, 및 아미노알킬 사슬을 포함한다.
R4 에 대한 바람직한 치환체는 NH2 및 알킬아미노를 포함한다.
바람직한 일예에서, 화합물은 이후 표 1 및 2에 제시된 화합물의 그룹 중에서 선택된다.
더 바람직하게는, 화합물은 다음 화합물 중에서 선택된다:
화학식 I에서 R4 가 아미노인 제 1 항의 화합물.
Figure 112006031414889-PCT00002
2-아미노-4-푸란-2-일-인데노[1,2-d]피리미딘-5-온
Figure 112006031414889-PCT00003
2-아미노-4-페닐-인데노[1,2-d]피리미딘-5-온
Figure 112006031414889-PCT00004
2-아미노-4-티오펜-2-일-인데노[1,2-d]피리미딘-5-온
Figure 112006031414889-PCT00005
2-아미노-4-(5-메틸-푸란-2-일)-인데노[1,2-d]피리미딘-5-온
Figure 112006031414889-PCT00006
2,6-디아미노-4-푸란-2-일-인데노[1,2-d]피리미딘-5-온
Figure 112006031414889-PCT00007
9H-인데노[2,1-c]피리딘-4-카르보니트릴, 3-아미노-1-푸란-2-일-9-옥소-
Figure 112006031414889-PCT00008
9H-인데노[2,1-c]피리딘-4-카르복실산, 3-아미노-1-푸란-2-일-9-옥소-, 2-디메틸아미노-에틸 에스테르
Figure 112006031414889-PCT00009
9H-인데노[2,1-c]피리딘-4-카르복실산, 3-아미노-1-페닐-9-옥소-, 2-디메틸아미노-에틸 에스테르
Figure 112006031414889-PCT00010
9H-인데노[2,1-c]피리딘-4-카르복실산, 3-아미노-1-푸란-2-일-9-옥소-, (2-디메틸아미노-1-메틸-에틸)-아미드
Figure 112006031414889-PCT00011
9H-인데노[2,1-c]피리딘-4-카르복실산, 3-아미노-1-푸란-2-일-9-옥소-, (2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미드
Figure 112006031414889-PCT00012
9H-인데노[2,1-c]피리딘-4-카르복실산, 3-아미노-1-푸란-2-일-9-옥소-, 1-메틸-피롤리딘-2-일메틸 에스테르
본 화합물은 유리 염기로서 분리되고 사용될 수 있다. 이들은 또한 약제학적으로 허용되는 염으로서 분리되고 사용될 수 있다. 이러한 염의 일예는 히드로브로믹, 히드로요오딕, 히드로클로릭, 퍼클로릭, 설푸릭, 말레익, 푸마릭, 말릭, 타르타릭, 시트릭, 벤조익, 만델릭, 메탄설포닉, 히드로에탄설포닉, 벤젠설포닉, 옥살릭, 팔모익, 2-나프탈렌설포닉, p-톨루엔설포닉, 사이클로헥산설파믹 및 사카릭을 포함한다.
본 발명은 또한 본 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물을 제공한다.
약제학적으로 허용되는 담체는 본 기술의 숙련자에게 잘 알려져 있으며, 약 0.01 내지 약 0.1 M 및 바람직하게는 0.05 M 포스페이트 완충액 또는 0.8% 염수를 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 이러한 약제학적으로 허용되는 담체는 수성 또는 비-수성 용액, 현탁액 및 에멀젼일 수 있다. 비-수성 용매의 일예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물성 유, 및 에틸 올레에이트와 같은 주사가능한 유기 에스테르이다. 수성 담체는 염수와 완충 매질을 비롯하여, 물, 에탄올, 알코올/수용액, 글리세롤, 에멀젼 또는 현탁액을 포함한다. 경구 담체는 엘릭시르, 시럽, 캡슐, 정제 등일 수 있다. 전형적인 고체 담체는 락토스, 전분, 글루코스, 메틸-셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 디칼슘 포스페이트, 만니톨 등과 같은 불활성 물질이다. 비경구 담체는 소듐 클로라이드 용액, 링거 덱스트로스, 덱스트로스 및 소듐 클로라이드, 락테이트화 링거액 및 고정 오일을 포함한다. 정맥 내 담체는 링거 덱스트로스 등에 기초한 것들과 같은 유체 및 영양 보충제, 전해질 보충제를 포함한다. 방부제 및 다른 첨가제는 또한 이를테면, 예를 들어, 항미생물제, 항산화제, 킬레이트제, 불활성 가스 등이 존재할 수 있다. 모든 담체는 필요한 경우 붕해제, 희석제, 과립제, 윤활제, 결합제 등과 본 기술에 공지된 종래 기술을 이용하여 혼합될 수 있다.
본 발명은 추가로 아데노신 A2a 수용체를 길항작용하여 개선된 증상을 가진 대상을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상에게 본 약제 조성물의 치료 유효 투여량을 투여하는 것을 포함한다.
일 유형에서, 질환은 신경퇴화 질환 또는 운동 장애이다. 본 약제 조성물에 의해 치료 가능한 질환의 일예는 제한이 없지만, 파킨슨병, 무도병, 다발성 전신 퇴화, 코르티코베이설(Corticobasal) 퇴화, 알츠하이머병, 및 노인성 치매를 포함한다.
바람직한 일예에서, 질환은 파킨슨병이다.
본 발명에서 사용된, "대상"은 제한이 없지만, 아데노신 A2a 수용체를 길항작용하여 개선되는 질환을 가진 동물 또는 인공 변형 동물을 포함한다. 바람직한 일예에서, 대상은 인간이다.
본 약제 조성물을 투여하는 것은 본 기술의 숙련자에게 공지된 다양한 방법을 이용하여 수행되거나 실행될 수 있다. 본 화합물은 예를 들어, 정맥내, 근육내, 경구 및 피하로 투여될 수 있다. 바람직한 일예에서, 본 약제 조성물은 경구로 투여된다. 추가로, 투여는 대상에 적합한 기간에 걸쳐 복수의 복용량을 공급하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 투여 요법은 일과적인 방법에 따라 결정될 수 있다.
본 발명에서 사용된, 약제 조성물의 "치료 유효 투여량"은 질환의 진행을 정지하건, 반전시키거나 감소시키는데 충분한 양이다. 약제 조성물의 "예방 유효 투여량"은 질환을 방지하는데, 즉 질환의 시작을 제거하고, 개선하며/하거나 지연시키는데 충분한 양이다. 본 약제 조성물에 대한 치료 및 예방 유효 투여량을 결정하기 위한 방법은 본 기술에 알려져 있다. 인간에게 약제 조성물을 투여하기 위한 유효 투여량은 예를 들어 동물 연구 결과로부터 수학적으로 결정될 수 있다.
일 유형에서, 치료 및/또는 예방 유효 투여량은 약 0.001 mg/kg 체중 내지 약 200 mg/kg 체중의 본 약제 조성물을 분배하는데 충분한 투여량이다. 다른 유형에서, 치료 및/또는 예방 유효 투여량은 약 0.05 mg/kg 체중 내지 약 50 mg/kg 체중을 분배하는데 충분한 투여량이다. 더 구체적으로, 일 유형에서, 경구 투여량은 1일 약 0.05 mg/kg 내지 약 100 mg/kg이다. 다른 유형에서, 경구 투여량은 1일 약 0.05 mg/kg 내지 약 50 mg/kg이며, 추가 일예에서, 1일 약 0.05 mg/kg 내지 약 20 mg/kg이다. 또다른 일예에서, 주입 투여량은 약 수분 내지 약 수일의 기간에 걸쳐 약제 담체와 혼합하여, 약 1.0 ㎍/kg/분 내지 약 10 mg/kg/분의 억제제이다. 추가 유형에서, 국소 투여에 대해, 본 화합물을 약 0.001 내지 약 0.1의 약물/담체 비율로 약제 담체와 결합할 수 있다.
정의 및 명명법
달리 제시되지 않는 한, 본 명세서 전반에서 사용된 표준 명명법하에, 지정된 측쇄의 말단 부분이 처음에 기재되고, 이어서 결합 점으로 인접 작용기가 기재된다.
본 발명에서 사용된, 다음 화학 용어는 다음 단락에 제시된 의미를 가질 것이다: "독립적으로"란 화학 치환체에 관련하여, 하나 이상의 치환체가 존재할 때, 치환체가 같거나 다를 수 있으며;
"알킬"은 직쇄, 사이클릭 및 측쇄 알킬을 의미할 것이다. 달리 지정되지 않는 한, 알킬 그룹은 1-20개 탄소 원자를 함유할 것이다. 달리 지정되지 않는 한, 알킬 그룹은 임의로 할로겐, OH, CN, 머캅토, 니트로, 아미노, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕실, C1-C8-알킬티오, C1-C8-알킬-아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, (모노-, 디-, 트리-, and 퍼-) 할로-알킬, 포르밀, 카르복시, 알콕시카르보닐, C1-C8-알킬-CO-O-, C1-C8-알킬-CO-NH-, 카르복사미드, 히드록삼산, 설폰아미드, 설포닐, 티올, 아릴, 아릴(c1-c8)알킬, 헤테로사이클일, 및 헤테로아릴과 같은 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있다.
"알콕시" 는 -O-알킬을 의미하며 달리 언급되지 않는 한, 1-8개 탄소 원자를 가질 것이다.
"바이오이소트테레"(bioisostere)란 "광범위하게 유사 생물학적 특성을 나타내ro내는 화학적 및 물리적 특성을 가진 그룹 또는 분자"로서 정의된다(Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, M. E. Wolff, ed. Fifth Edition, Vol. 1, 1995, Pg. 785).
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하며; "PH" 또는 "Ph"는 페닐을 의미하고; "Ac"는 아실을 의미하며; "Bn"은 벤질을 의미할 것이다.
본 발명에서 사용된 "아실"이란 단독으로 또는 치환체 그룹의 일부로서 사용되든가, 히드록실 그룹의 제거에 의해 유기산으로부터 유도된 2 내지 6개 탄소 원자(측쇄 또는 직쇄)를 가진 유기 라디칼을 의미한다. 본 발명에서 사용된 "Ac"는 단독으로 또는 치환체 그룹의 일부로서 사용되든가 아세틸을 의미한다.
"아릴" 또는 "Ar"은 단독으로 또는 치환체 그룹의 일부로서 사용되든가, 페닐, 1- 또는 2-나프틸 등을 포함하나, 이들에 한정되지 않는 카르보사이클릭 방향족 라디칼이다. 카르보사이클릭 방향족 라디칼은 할로겐, OH, CN, 머캅토, 니트로, 아미노, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕실, C1-C8-알킬티오, C1-C8-알킬-아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, (모노-, 디-, 트리-, 및 퍼-) 할로-알킬, 포르밀, 카르복시, 알콕시카르보닐, C1-C8-알킬-CO-O-, C1-C8-알킬-CO-NH-, 또는 카르복사미드에 의해 1 내지 5개의 수소 원자 위에서 독립적인 치환에 의해 치환될 수 있다. 아릴 라디칼의 일예는 예를 들어 페닐, 나프틸, 비페닐, 플루오로페닐, 디플루오로페닐, 벤질, 벤질옥시페닐, 카르보에톡시페닐, 아세틸페닐, 에톡시페닐, 페녹시페닐, 히드록시페닐, 카르복시페닐, 트리플루오로메틸페닐, 메톡시에틸페닐, 아세트아미도페닐, 톨일, 크실일, 디메틸카르바밀페닐 등을 포함한다. "Ph" 또는 "PH"는 페닐을 정의한다.
단독으로 또는 치환체 그룹의 일부로서 사용되든가, "헤테로아릴"은 1개의 환 원자가 S, O, 및 N 중에서 선택되는 5 내지 10개의 환 원자를 가진 사이클릭의, 완전 불포화 라디칼을 의미하며; 0-2개의 환 원자는 S, O, 및 N 중에서 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자이며; 나머지 환 원자는 탄소이다. 라디칼은 환 원자에 의해 나머지 분자에 결합될 수 있다. 헤테로아릴 그룹의 일예는 예를 들어 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 티아졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아디아졸일, 트리아졸일, 트리아진일, 옥사디아졸일, 티엔일, 푸란일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 인돌일, 이소티아졸일, 2-옥사제핀일, 아제핀일, N-옥소-피리딜, 1-디옥소티엔일, 벤조티아졸일, 벤즈옥사졸일, 벤조티엔일, 퀴놀린일-N-옥사이드, 벤즈이미다졸일, 벤조피란일, 벤즈이소티아졸일, 벤즈이속사졸일, 벤조디아진일, 벤조푸라잔일, 벤조티오피란일, 인다졸일, 인돌리진일, 벤조푸릴, 크로몬일, 쿠마린일, 신놀린일, 퀸옥살린일, 인다졸일, 피롤로피리딘일, 푸로피리딘일(이를테면 푸로[2,3-c]피리딘일, 푸로[3,2-b]피리딘일, 또는 푸로[2,3-b]피리딘일), 이미다조피리딘일(이를테면 이미다조[4,5-b]피리딘일 또는 이미다조[4,5-c]피리딘일), 나프티리딘일, 프탈라진일, 푸린일, 피리도피리딜, 퀴나졸린일, 티에노푸릴, 티에노피리딜, 티에노티엔일, 및 푸릴을 포함한다. 헤테로아릴 그룹은 할로겐, OH, CN, 머캅토, 니트로, 아미노, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕실, C1-C8-알킬티오, C1-C8-알킬-아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, (모노-, 디-, 트리-, 및 퍼-) 할로-알킬, 포르밀, 카르복시, 알콕시카르보닐, C1-C8-알킬-CO-O-, C1-C8-알킬-CO-NH-, 또는 카르복사미드에 의해 1 내지 5개의 수소 원자 위에서 독립적인 치환에 의해 치환될 수 있다. 헤테로아릴은 모노-옥소에 의해 치환되어 예를 들어 4-옥소-1H-퀴놀린을 제공할 수 있다.
"헤테로사이클", "헤테로사이클릭", 및 "헤테로사이클로"란 임의로 치환된, 완전 또는 부분 포화 사이클릭 그룹을 의미하며, 예를 들어 4- 내지 7-원 모노사이클릭, 7- 내지 11-원 비사이클릭, 또는 10- 내지 15-원 트리사이클릭 환 시스템이며, 이 시스템은 적어도 하나의 탄소 원자 함유 환에 적어도 하나의 헤테로원자를 갖고 있다. 헤테로원자 함유 헤테로사이클릭 그룹의 각 환은 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가질 수 있으며, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 또한 임의로 산화될 수 있다. 질소 원자는 임의로 4차화 될 수 있다. 헤테로사이클릭 그룹은 헤테로원자 또는 탄소 원자에 결합될 수 있다.
모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹의 일예는 피롤리딘일; 옥세탄일; 피라졸린일; 이미다졸린일; 옥사졸일; 옥사졸리딘일; 이속사졸린일; 티아졸리딘일; 이소티아졸리딘일; 테트라히드로푸릴; 피페리딘일; 피페라진일; 2-옥소피페라진일; 2-옥소피페리딘일; 2-옥소피롤리딘일; 2-옥소피롤리딘일; 4-피페리돈일; 테트라히드로피란일; 테트라히드로티오피란일; 테트라히드로티오피란일 설폰; 모르폴린일; 티오모르폴린일; 티오모르폴린일 설폭시드; 티오모르폴린일 설폰; 1,3-디옥솔란; 디옥산일; 티에탄일; 티이란일; 등을 포함한다. 비사이클릭 헤테로사이클릭 그룹의 일예는 퀴누클리딘일; 테트라히드로이소퀴놀린일; 디히드로이소인돌일; 디히드로퀴나졸린일(이를테면 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸린일); 디히드로벤조푸릴; 디히드로벤조티엔일; 디히드로벤조티오피란일; 디히드로벤조티오피란일 설폰; 디히드로벤조피란일; 인돌린일; 이소크로만일; 이소인돌린일; 피페론일; 테트라히드로퀴놀린일; 등을 포함한다.
치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로사이클은 또한 제 2의 치환된-아릴, 제 2의 치환된-헤테로아릴, 또는 제 2의 치환된-헤테로사이클로 치환되어 예를 들어, 4-피라졸-1-일-페닐 또는 4-피리딘-2-일-페닐을 제공할 수 있다.
탄소 원자의 지정된 수(예를 들어, C1 -8)는 독립적으로 알킬 또는 사이클로알킬 부분에서 탄소원자수를 의미하거나 알킬이 그의 접두 부분으로서 보이는 더 큰 치환체의 알킬 부분을 의미한다.
달리 특정되지 않는 한, 분자의 특정 위치에서 치환체 또는 변수의 정의는 그 분자에서 다른 정의와 독립적인 것이다. 본 발명의 화합물 상의 치환체 및 치환 패턴은 본 기술의 통상 숙련자에 의해 선택되어 화학적으로 안정하고 본 기술에서 알려진 기술 그외에 본 발명에서 제시된 방법에 의해 쉽게 합성될 수 있다는 사실이 이해된다.
본 발명에 따른 화합물dl 적어도 하나의 스테레오게닉(stereogenic) 중심을 갖는 경우, 따라서 이들 화합물은 에난시오머로서 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 스테레오게닉 중심을 가진 경우, 이들 화합물은 추가로 디아스테레오머로서 존재할 수 있다. 또한, 화합물에 대한 결정형 일부는 다형체로서 존재할 수 있으며 그대로 본 발명에 포함된다. 또한, 일부 화합물은 물(즉, 수화물) 또는 보통의 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있으며, 이러한 용매화물도 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 일부 화합물은 트란스 및 시스 이성체를 가질 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화합물의 제조 방법으로 입체이성체의 혼합물을 생성하는 경우, 이들 이성체는 예비 크로마토그래피와 같은 종래 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 단일 입체이성체로서 또는 일부 가능한 입체이성체의 혼합물로서 라세믹 형태로 제조될 수 있다. 비-라세믹 형태는 합성이나 분해에 의해 얻어질 수 있다. 화합물은 예를 들어 표준 기술, 이를테면 염형성에 의한 디아스테레오머 쌍의 형성에 의해 이들의 성분 에난시오머로 분해될 수 있다. 화합물은 또한 키랄 조제의 공유 결합에 이어서, 크로마토그래피 분리 및/또는 결정학적 분리에 의해, 그리고 키랄 조제의 제거에 의해 분해될 수 있다. 별도로, 화합물은 키랄 크로마토그래피를 사용하여 분해될 수 있다.
본 발명은 다음 실험 세부내용과 관련하여 더 이해될 것이지만, 본 기술의 숙련자는 이들이 다음 청구범위에서 더 완전하게 기재된 바와 같이 본 발명의 예시 목적만으로 제시된 것임을 쉽게 이해할 것이다. 추가로, 본 출원 전반에 걸쳐, 많은 공보가 인용되어 있다. 이들 공보의 개시 내용은 본 발명이 속하는 기술의 상태를 더 완전하게 설명하도록 본 출원의 참고문헌에 속한다.
실험 세부내용
I. 일반 합성 반응식
본 발명의 대표 화합물을 하기 기재되고 다음 일반 반응식에 도시된 일반 합성 방법에 따라 합성할 수 있다. 일부 반응식의 생성물을 중간체로서 사용하여 본 화합물의 하나 이상을 제조할 수 있다. 본 발명의 후속 화합물을 제조하는데 사용되는 중간체를 선택하는 것은 본 기술의 숙련자의 능력 내에 있는 재량 문제이다.
반응식 1 내지 7에 기재된 과정은 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있으며, 여기서, R3a, R3b, R3c, 및 R3d 는 독립적으로 R3 그룹이고, R1, R2, R3, 및 R4 는 상기에 기재된 바와 같다.
치환된 피리미딘 1은 반응식 1에 제시된 바와 같이 제조될 수 있다. 인단온 또는 인단디온 2 또는 인덴 에스테르 3 은 알데히드와 축합하여 치환된 벤질리덴 4를 수득할 수 있다(Bullington, J.L; Cameron, J.C.; Davis, J.E.; Dodd, J.H.; Harris, C.A.; Henry, J.R.; Pellegrino-Gensey, J.L.; Rupert, K.C.; Siekierka, J.J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2489; Petrow, V.; Saper, J.; Sturgeon, B. J. Chem. Soc. 1949, 2134). 그 후 이것을 구아니딘 카보네이트와 축합하여 인데노피리미딘 1을 형성한다.
Figure 112006031414889-PCT00013
별도로, 피리미딘 화합물을 반응식 2에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다. 설폰 6을 티올 에테르 5의 산화에 의해 제조할 수 있으며 원하는 아민 7을 방향족 아민에 의한 설폰의 처리에 의해 수득할 수 있다.
Figure 112006031414889-PCT00014
또한 융합된 방향족 환 위에 치환체가 있는 피리미딘은 다음 과정(반응식 3)에 의해 합성될 수 있다. 합성은 2-알릴푸란을 제공하도록 알릴 브로마이드와 푸란의 알킬화로 시작한다. 디메틸아세틸렌 디카르복실레이트와 2-알릴푸란의 Diels-Alder 반응 이어서 데옥시겐화(Xing, Y.D.; Huang, N.Z. J. Org. Chem. 1982, 47, 140)로 프탈레이트 에스테르 8을 제공하였다. 그 후 프탈레이트 에스테르 8에 에틸 아세테이트와 Claisen 축합 반응시켜 산성 워크업 후 스티릴 인단디온 9를 제공하였다(Buckle, D.R.; Morgan, N.J.; Ross, J.W.; Smith, H.; Spicer, B.A. J. Med. Chem. 1973, 16, 1334). 그 후 인단디온 9를 KF 존재하에 카본 디설파이드를 사용하여 디메틸케텐 디티오아세탈 10으로 전환시켰다. 디티오아세탈 10에 그리냐르 시약을 첨가하고 구아니딘과 후속 반응에 의해 이성체의 혼합물로서 피리미딘 1을 제공하였다.
Figure 112006031414889-PCT00015
디히드록실화와 산화 반응으로 환원적으로 아민화하여 아민 14를 제공할 수 있는 방향족 알데히드 13을 제공하였다. 다른 이성체를 유사한 방식으로 처리할 수 있다.
Figure 112006031414889-PCT00016
공개된 과정을 이용하여 3-디시아노비닐인단-1-온(15)을 수득하였다(Bello, K.A.; Cheng, L.; Griffiths, J. J. Chem. Soc., Perkin Trans. II 1987, 815). 암모늄 히드록시드의 존재하에 알데히드와 3-디시아노비닐인단-1-온의 반응으로 디히드로피리딘 16을 생성하였다(El-Taweel, F.M.A.; Sofan, M.A.; E.-Maati, T.M.A.; Elagamey, A.A. Boll. Chim. Farmac. 2001, 140, 306). 그 후 환류 아세트산에서 크롬 트리옥시드를 이용하여 이들 화합물을 대응하는 피리딘 17로 산화하였다.
Figure 112006031414889-PCT00017
피리딘 케톤 17을 환원하여 벤질릭 알코올 18을 제공할 수 있다. 별도로, 니트릴을 소듐 히드록시드로 가수분해하여 카르복실산 19를 제공할 수 있다(반응식 6).
Figure 112006031414889-PCT00018
그 후 다양한 방법을 이용하여 산을 카르복실릭 에스테르 20 또는 아미드 21로 전환할 수 있다. 일반적으로, 실버 카보네이트로 처리한 후 알킬 클로라이드로 처리하거나 디에틸포스포릴 시아나이드(DEPC)와 적합한 알코올과 커플링하여 에스테르 20을 수득한다(Okawa, T.; Toda, M.; Eguchi, S.; Kakehi, A. Synthesis 1998, 1467). 카르복실산을 DEPC 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(EDCl)의 존재하에 적합한 아민과 커플링하여 아미드 21을 수득한다. 또한 처음에 카르복실산 19를 디브로모알칸과 반응시킨 후 말단 브로마이드를 아민으로 치환하여 에스테르 20을 수득할 수 있다(반응식 7).
Figure 112006031414889-PCT00019
II. 특정 화합물 합성
본 발명의 대표 화합물인 특정 화합물을 다음 실시예에 대로 제조할 수 있다. 이들 반응에서 얻어진 수율을 최적화하는 시도는 없었다. 그러나, 다음 실시예에 기초하여, 본 기술의 숙련자는 반응 시간, 온도, 용매 및/또는 시약에 일상적인 변화를 통해 수율을 증가시키는 방법을 안다.
어떤 합성의 생성물을 중간체로 사용하여 본 화합물을 하나 이상 생성할 수 있다. 이들 경우에, 본 발명의 화합물을 생성하는데 사용될 중간체를 선택하는 것은 본 기술의 숙련자 능력 내에서 재량 문제이다.
실시예 1
벤질리덴 4의 합성
(R2 = 2-푸릴, R3a = F, R3b, R3c,R3d = H)
75 mL의 에탄올과 3 mL의 진한 염산 내 화합물 3(3.0 g, 11.69 mmol)과 2-푸르알데히드(1.17 g, 12.17 mmol)의 혼합물을 16 시간 환류 교반하였다. 그 후 반응물을 실온으로 냉각하고, 생성된 침전물을 여과하고, 에탄올, 디에틸 에테르로 세척한 다음 공기 건조시켜 1.27 g(45%)의 생성물을 수득하였다.
실시예 2
인데노피리미딘 1의 합성
(R2 = 2-푸릴, R3a = F, R3b, R3c,R3d = H)
메탄올 내 화합물 4(0.5 g, 2.06 mmol), 구아니딘 카르보네이트(0.93 g, 5.16 mmol), 및 20.6 mL의 0.5 M 소듐 메톡시드의 혼합물을 16 시간 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하였다. 생성된 침전물을 모아, 물, 에탄올, 디에틸 에테르로 세척한 다음, 건조시켰다. 그 후 조 물질을 실리카 겔 위에서 정제하여 0.024 g(4%)의 생성물을 수득하였다. MS m/z 282.0 (M+H).
실시예 3
2-아미노-4-메탄설포닐-인데노[1,2-d]피리미딘-5-온의 합성
MeOH(150 mL) 내 화합물 5(Augustin, M.; Groth, C.; Kristen, H.; Peseke, K.; Wiechmann, C. J. Prakt. Chem. M. Augustin et. al. Journal fuer Praktische Chemie (Leipzig) (1979), 321(2), 205-14)(1.97 g, 8.10 mmol)의 현탁액에H2O(100 mL) 내 옥손(14.94 g, 24.3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 냉각된 H2O(500 mL)로 희석하고, K2CO3에 의해 염기성으로 만들고 여과하였다. 생성물을 물과 에테르로 세척하여 0.88 g(40%)의 설폰 6을 제공하였다. MS m/z 297.9 (M+Na).
실시예 4
아미노피리미딘 7의 합성
(R2 = NHPh, R3 = H)
N-메틸피롤리딘온(3.5 mL) 내 설폰 6(0.20 g, 0.73 mmol)와 아닐린(0.20 g, 2.19 mmol)의 혼합물을 100℃로 90 분간 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 염수(2 x 75 mL) 및 물(2 x 75 mL)로 세척한 다음, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 진공에서 여과 농축한 후, 헥산 내 0-50% EtOAc로 용출한 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 0.0883 g(42%)의 생성물 7을 수득하였다. MS m/z 289.0 (M+H).
실시예 5
프탈레이트 에스테르 8의 합성n-BuLi(53.6 mL, 73.4 mmol)의 1.37 M 헥산 용액을 푸란(5.3 mL, 73.4 mmol)의 냉각된, -78℃, THF 용액(100 mL)에 첨가한 다음 반응물을 0℃로 가열하였다. 0℃에서 1.25 시간 후에, 순수 알릴 브로마이드(7.9 mL, 91.8 mmol)를 일부분 첨가하였다. 0℃에서 1 시간 후에, 포화 수성 NH4Cl을 첨가하고 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고 모은 유기물을 물과 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축하여 4.6 g(58%)의 2-알릴푸란을 제공하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
조 알릴 푸란(4.6 g, 42.6 mmol)과 디메틸아세틸렌 디카르복실레이트(5.2 mL, 42.6 mmol)를 용매 없는 밀봉 튜브에서 90℃로 가열하였다. 90℃에서 6 시간 후 물질을 냉각시키고 헥산 내 25% EtOAc로 용출한 컬럼 크로마토그래피로 정제하 여 5.8 g(54%)의 옥사비사이클을 황색 오일로서 수득하였다. MS m/z 251 (M+H).
테트라히드로푸란(60 mL)을 0℃에서 순수 TiCl4(16.5 mL, 150.8 mmol)에 적가하였다. LiAlH4(60.3 mL, 60.3 mmol)의 1.0 M THF 용액을 적가하여, 현탁액의 색상을 황색에서 진한 녹색 또는 흑색의 현탁액으로 바꾸었다. 트리에틸아민(2.9 mL, 20.9 mmol)을 첨가하고 혼합물을 75-80℃에서 환류하였다. 45 분 후, 용액을 실온으로 냉각하고 옥사비사이클(5.8 g, 23.2 mmol)의 THF 용액(23 mL)을 진한 용액에 첨가하였다. 실온에서 2.5 시간 후, 용액을 20% aq. K2CO3 용액(200 mL)에 붓고 생성된 현탁액을 여과하였다. 침전물을 CH2Cl2로 여러번 세척하고 여과 층을 분리하였다. 수성 상을 CH2Cl2로 추출하고 모은 유기물을 물과 염수로 세척하고, Na2SO4, 위에서 건조시키고, 농축한 다음, 헥산 내 25 % EtOAc로 용출한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3.5 g(64%)의 프탈레이트 에스테르 8을 황색 오일로서 수득하였다. MS m/z 235 (M+H).
실시예 6
인단디온 9의 합성
A 60% dispersion의 sodium hydride in 광유(641 mg, 16.0 mmol) 내 소듐 하이드라이드의 60% 현탁액을 프탈레이트 에스테르 8(2.5 g, 10.7 mmol)의 EtOAc 용액(3.5 mL)에 첨가하고, 생성된 슬러리를 환류하였다. 1 시간 후 용액이 점성으로 되었고 따라서 추가 7.5 mL의 EtOAc를 첨가하였다. 환류에서 4 시간 후, 현탁액을 실온으로 냉각하고 여과하여 황색 고체를 수득하였다. 이 고체를 80℃에서 HCl(25 mL 물과 5 mL 진한 HCl)의 용액에 부분 첨가하였다. 현탁액을 80℃에서 추가 30 분간 가열하고, 실온으로 냉각한 다음, 여과하여 1.2 g(60%)의 인단디온 9를 황색 고체로서 수득하였다. MS m/z 187 (M+H).
실시예 7
디메틸케텐 디티오아세탈 10의 합성
고체 포타슘 플루오라이드(7.5 g, 129.1 mmol)를 DMF (10 mL) 내 인단디온 9(1.2 g, 6.5 mmol)과 CS2(0.47 mL, 7.8 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 냉각조를 제거하고 30 분 후, 순수 요오도메탄(1.00 mL, 16.3 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5 시간 후, 현탁액을 EtOAc로 희석한 다음 물과 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축한 다음, 헥산 내 20 % EtOAc로 용출한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.4 g(75%)의 디메틸케텐 디티오아세탈 10을 황색 고체로서 수득하였다. MS m/z 291 (M+H).
실시예 8
피리미딘 11의 합성
(R2=Ph, R3a=CHCHCH3, R3d=H)
THF(13 mL, 25.7 mmol) 내 PhMgCl의 2.0 M 용액을 200 mL의 THF에서 디메틸케텐 디티오아세탈 10(5.7 g, 19.8 mmol)의 -78℃ 용액에 첨가하였다. -78℃에서 3 시간 후, 포화 수성 NH4Cl을 첨가하고 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로서 추출하고 모은 유기 추출물을 물과 염수로 세척하고, Na2SO4, 위에서 건조시키고, 농축한 다음, 헥산 내 20 % EtOAc로 용출한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4.9 g(77%)의 티오엔올 에테르를 황색 고체로서 수득하였다. MS m/z 321 (M+H) .
고체 구아니딘 히드로클로라이드(1.5 g, 15.3 mmol)를 30 mL의 DMF 내 티오엔올 에테르(4.9 g, 15.3 mmol)와 K2CO3 (2.6 g, 19.1 mmol)의 용액에 첨가하고 용액을 80℃로 가열하였다. 80℃에서 6 시간 후, 용액을 EtOAc로 희석하고 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축한 다음, 헥산 내 40 % EtOAc로 용출한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4.6 g(96%)의 피리미딘 레지오아이소머 11을 황색 고체로서 수득하였다. MS m/z 314 (M+H).
실시예 9
알데히드 13의 합성
(R2=Ph)
고체 MeSO2NH2(277 mg, 2.9 mmol)를 AD-mix-α(4.0 g)의 t-BuOH:H2O(1:1) 용액(30 mL)에 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 피리미딘(910 mg, 2.9 mmol)의 EtOAc 용액(15 mL)에 첨가하였다. 3 일 후, 고체 소듐 설파이트(4.4 g, 34.9 mmol)를 첨가하였다. 1.5 시간 교반한 후, 불균질 용액 EtOAc로 희석하고 층을 분리하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하고 모은 추출물을 물과 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축하고, 100 % EtOAc로 용출한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 710 mg(70%)의 중간체 디올 12를 수득하였다. MS m/z 348 (M+H).
고체 HIO4-2H2O (933 mg, 4.1 mmol)를 THF 내 디올 12(710 mg, 2.1 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 0℃에서 1.5 시간 후, 용액을 EtOAc로 희석하고 유기상을 포화 수성 NaHCO3, 물, 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축하여 603 mg(98%)의 알데히드 13을 황색 고체로서 수득하고 추가 정제 없이 사 용하였다. MS m/z 302 (M+H).
실시예 10
환원적 아민화에 의한 아민 14의 합성
(R3a= N(-CH2CH2OCH2CH2-)
고체 NaBH(OAc)3(53 mg, 0.25 mmol)을 1 mL의 THF 내 알데히드 13(50 mg, 0.17 mmol), 모르폴린(0.034 mL, 0.34 mmol), 및 AcOH(0.014 mL, 0.25 mmol)의 용액에 첨가하였다. 3 시간 후 용액을 여과하고 농축하였다. 생성된 물질을 CH2Cl2 에 용해시키고 포화 수성 NaHCO3와 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축하고, CH2Cl2 내 0-10 % MeOH로 용출한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 38 mg(60%)의 아민 14를 황색 고체로서 수득하였다. MS m/z 373 (M+H). 생성물을 최소량의 CH2Cl2에 용해시키고 에테르 내 1.0 M HCl로 처리하여 염산염을 얻었다.
실시예 11
디히드로피리딘 16을 형성하는 사이클화
(R2 = 2-푸릴, R3=H)
200 mL의 에탄올 내 3-디시아노비닐인단-1-온(4.06 g, 20.9 mmol)의 용액에 2-푸르알데히드(3.01 g, 31.4 mmol)과 25 mL의 진한 NH4OH를 첨가하였다. 용액을 2 시간 환류 가열하고 실온으로 밤새 냉각하였다. 혼합물을 진공 농축하여 에탄올을 제거하였다. 잔류물을 여과하고 물로 세척하였다. 얻어진 자주색 고체를 건조시켜 5.92 g(89%)을 수득하였다. MS m/z 290 (M++1).
실시예 12
디히드로피리딘 16의 피리딘 17로 산화
(R2 = 2-푸릴, R3 = H, R4 = NH2, R5 = CN, X = O)
아세트산(100 mL) 내 디히드로피리딘 16(5.92 g, 20.4 mmol)의 환류 용액에 12 mL의 물 내 크롬(VI) 산화물(2.05 g, 20.4 mmol) 용액을 첨가하였다. 환류에서 10 분 후, 반응물을 침전물이 형성되기 시작할 때까지 물로 희석하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 잔류물을 물로 세척하여 4.64 g(79%)의 갈색 고체를 수득하였다. MS m/z 288 (M++1).
실시예 13
케톤 17의 알코올 18로 환원
(R2 = 2-푸릴, R3 = H, R4 = NH2, R5 = CN, X = H, OH)
12 mL의 THF 내 케톤 17(0.115 g, 0.401 mmol)의 0℃ 용액에 THF(0.40 mL, 0.40 mmol) 내 1.0 M LiAlH4 용액을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1 시간 교반하 였다. 반응물을 에틸 아세테이트(1.5 mL), 물(1.5 mL), 10% aq. NaOH(1.5 mL), 및 포화 aq. NH4Cl(3.0 mL)를 첨가하여 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 35 mL)로 추출하고, 염수로 세척한 다음, 황산 나트륨 위에서 건조시켰다. 남은 용액을 농축하여 0.083 g(72%)의 황색 고체를 수득하였다. MS m/z 290 (M++1).
실시예 14
니트릴 17의 카르복실산 19로 가수분해
(R2 = 2-푸릴, R3 = H, R4 = NH2, R5 = COOH, X = O)
니트릴 17(0.695 g, 2.42 mmol)과 에탄올(30 mL)의 혼합물에 5 mL의 35% 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 용액을 물에 붓고 1 N HCl로 산성화하였다. 생성된 침전물을 ㅇ여과에 의해 분리하고 물로 세척하여 0.623 g(84%)의 갈색 고체를 수득하였다. MS m/z 329 (M++23).
실시예 15
카르복실릭 에스테르 20의 실버 카보네이트와 합성
(R2 = 2-푸릴, R3 = H, R4 = NH2, R5 = CO2CH2CH2NMe2, X = O)
80 mL의 DMF 내 카르복실산 19(5.0 g, 16.3 mmol), 실버 카보네이트(5.8 g, 21.2 mmol), 및 테트라부틸암모늄 요오다이드(1.5 g, 4.1 mmol)의 현탁액을 90℃로 가열하였다. 1 시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고 2-(디메틸아미노)에틸클로라이드 히드로클로라이드(2.4 g, 16.3 mmol)를 첨가하고 혼합물을 100℃로 가열하였다. 7 시간 후, 반응물을 뜨거운 동안 여과하고, 농축한 다음 0-10% MeOH/CH2Cl2 로 용출한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.160 g(3%)의 황색 고체를 수득하였다. MS m/z 378(M++1). 생성물을 최소량의 디클로로메탄에 용해시키고 에테르 내 1.0 M HCl로 처리하여 염산염을 얻었다.
실시예 16
카르복실릭 에스테르 20의 DEPC와 합성
(R2 = 2-푸릴, R3 = H, R4 = NH2, R5 = CO2CH2CH(-CH2CH2CH2(Me)N-), X = O)
DMF(30 mL) 내 카르복실산 19(0.40 g, 1.3 mmol)와 (S)-1-메틸-2-피롤리딘메탄올(0.50 mL, 3.9 mmol)의 혼합물에 0.20 mL(1.3 mmol)의 디에틸포스포릴 시아나이드와 트리에틸아민 (0.20 mL, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1 시간 교반한 다음 약 70℃까지 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각한 다음 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 혼합물을 포화 수성 NaHCO3, 물, 및 염수로 세척하였다. 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용액을 농축하였다. 잔류물을 헥산 내 10-100% 에틸 아세테이트로 용출한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 디클로로메탄 내 2% MeOH로 용출한 예비 TLC에 의해 정제하여 1.9 mg(0.4%)의 황색 고체 를 수득하였다. MS m/z 404 (M++1).
실시예 17
카르복실릭 아미드 21의 DEPC와 합성
(R2 = 2-푸릴, R3 = H, R4 = NH2, R5 = CO2CH2CH(-CH2CH2CH2(Me)N-), X = O)
DMF(20 mL) 내 카르복실산 19(0.25 g, 0.82 mmol)와 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민(0.14 mL, 1.08 mmol)의 혼합물에 0.12 mL(0.82 mmol)의 디에틸포스포릴 시아나이드 및 트리에틸아민(0.11 mL, 0.82 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1 시간 교반한 다음 약 60℃까지 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 혼합물을 포화 수성 NaHCO3, 물, 및 염수로 세척하였다. 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용액을 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 내 0-10% 메탄올로 용출한 컬럼 크로마토그래피 그 후 디클로로메탄 내 1% MeOH로 용출한 예비 TLC에 의해 정제하여 3.3 mg(10%)의 황색 고체를 수득하였다. MS m/z 391 (M++1). 생성물을 최소 디에틸 에테르에 용해시키고 에테르 내 1.0 M HCl로 처리하여 염산염을 얻었다.
실시예 18
카르복실릭 아미드 21의 EDCl과 합성
(R2 = 2-푸릴, R3 = H, R4 = NH2, R5 = CON(-CH2CH2NMeCH2CH2-), X = O)
DMF(8 mL) 내 카르복실산 19(0.300 g, 0.979 mmol), N-메틸피페라진(0.295 g, 2.94 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(0.563 g, 2.94 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(0.397 g, 2.94 mmol), 트리에틸아민(0.298 g, 2.94 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 모은 유기물을 염수로 2회 세척하고 황산 나트륨 위에서 건조시켰다. 용액을 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.092 g(2%)의 고체를 수득하였다. MS m/z 389 (M++1). 생성물을 에테르 내 1.0 M HCl로 처리하여 염산염을 얻었다.
실시예 19
디브로모알칸에 의한 카르복실산 에스테르 20의 합성
(R2 = Ph, R3 = H, R4 = NH2, R5 = CO2CH2 CH2CH2NMe2, X = O)
DMF(1.5 mL) 내 카르복실산 19(0.100 g, 0.32 mmol)의 용액에 광유(0.013 g, 0.32 mmol) 내 60% NaH 현탁액을 첨가하였다. 실온에서 10 분 후, 1.3-디브로모프로판(0.035 mL, 0.35 mmol)을 첨가하고 용액을 실온에서 17 시간 교반하였다. 농축한 후, 잔류물을 헥산 내 40% 에틸 아세테이트로 용출한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.014 g(9%)의 황색 고체를 수득하였다. MS m/z 437 (M++1).
밀봉 튜브 내 황색 고체(0.014 mg, 0.03 mmol)의 용액에 in a sealed tube was added a 40% aqueous 용액의 디에틸아민(0.5 mL, 3.0 mmol)의 40% 수용액을 첨가하였다. 튜브를 농축 전에 75℃로 2 시간 가열하였다. 디클로로메탄 내 0-10% 메탄올로 용출한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.009 g(70%)의 황색 고체를 수득하였다. MS m/z 402 (M++1). 생성물을 최소량의 CH2Cl2에 용해시키고 에테르 내 1 N HCl로 처리하여 염산염을 얻었다.
상기에 요약된 일반 합성 과정과 실시예 1-19에 따라, 다음 표 1의 화합물을 제조하였다.
Figure 112006031414889-PCT00020
Figure 112006031414889-PCT00021
Figure 112006031414889-PCT00023
Figure 112006031414889-PCT00024
Figure 112006031414889-PCT00025
Figure 112006031414889-PCT00026
Figure 112006031414889-PCT00027
Figure 112006031414889-PCT00028
III. 생물학적 시험 및 활성
아데노신 A2a 수용체에 대한 리간드 결합 시험
인간 A2a 아데노신 수용체(PerkinElmer, RB-HA2a)와 방사리간드[3H]CGS21680 (PerkinElmer, NET1021)를 함유한 HEK293 세포의 플라즈마 멤브레인을 이용하여 아데노신 A2a 수용체의 리간드 결합 시험을 수행하였다. 총 부피 200 ㎕의 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 시험 완충액에 20 ㎕의 1:20 희석 멤브레인, [3H] CGS21680를 함유한 130 ㎕의 시험 완충액(50 mM Tris·HCl, pH7.4 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA). 50 ㎕의 희석된 화합물(4X) 또는 비히클 조절제 연속하여 첨가함으로써 시험을 시작하였다. 80 mM NECA에 의해 비특이 결합을 측정하였다. 0.3% 폴리에틸렌이민을 함유한 50 mM Tris·HCl, pH7.4에 미리 적신 96-웰 GF/C 필터 플레이트를 여과시키기 전에 실온에서 2 시간 반응시켰다. 그 후 플레이트를 냉각된 50 mM Tris·HCl, pH7.4으로 5회 세척하고, 건조시킨 다음 하부를 밀봉하였다. 마이크로신틸레이션 유체 30 ㎕를 각 웰에 첨가하고 상부를 밀봉하였다. [3H]에 대해 Packard Topcount 위에서 플레이트를 계수하였다. Microsoft Excel 및 GraphPad Prism 프로그램에서 데이터를 분석하였다(Varani, K.; Gessi, S.; Dalpiaz, A.; Borea, P.A. British Journal of Pharmacology, 1996, 117, 1693).
아데노신 A2a 수용체 기능 시험
인간 아데노신 A2a 수용체를 과도 발현하고(overexpressing) cAMP-유발성 베타-갈락토시다제 수용체 유전자를 함유한 CHO-K1 세포를 40-50K/웰에 96-웰 조직 배양 플레이트로 접종하고 2 일간 배양하였다. 시험 일자에, 200 ㎕ 시험 매질(F-12 영양 혼합물/0.1% BSA)로 세포를 1회 세척하였다. 작용제 시험을 위해, 이어서 아데노신 A2a 수용체 작용제 NECA를 첨가하고 반응 중단 전까지 37℃, 5% CO2에서 5 시간 세포 배양하였다. 길항제 시험의 경우, 세포를 길항제와 함께 실온에서 5 분간 배양하고 이어서 50 nM NECA를 첨가하였다. 그 후 세포를 PBS로 2회 세척함으로써 실험 중단 전에 세포를 37℃, 5% CO2에서 5 시간 배양하였다. 50 ㎕ 1X 세포 용해 완충액(Promega, 5X 스톡 용액, 사용 전에 1X로 희석 필요)을 각 웰에 첨가하고 플레이트를 -20℃로 동결하였다. β-갈락토시다제 효소 색채 시험을 위해, 플레이트를 실온에서 해빙하고 50 ㎕ 2X 시험 완충액(Promega)을 각 웰에 첨가하였다. 37℃에서 1 시간 또는 적당한 시그널이 나타날 때까지 색상을 띠게 하였다. 그 후 150 ㎕의 1M 소듐 카보네이트로 반응을 중단시켰다. Vmax Machine(Molecular Devices) 상에서 405 nm에 플레이트를 계수하였다. Microsoft Excel 및 GraphPad Prism 프로그램으로 데이터를 분석하였다(Chen, W.B.; Shields, T.S.; Cone, R. D. Analytical Biochemistry, 1995, 226, 349; Stiles, G. Journal of Biological Chemistry, 1992, 267, 6451).
C57b1/6 새앙쥐에서 할로페리돌-유발 강직증 연구
설치 동물의 방에서 성숙 수컷 C57bl/6 새앙쥐(ACE로부터 9-12주령)를 우리당 2마리씩 가두었다. 실온을 64-79 도에 유지하고 습도를 30-70%로 유지하며 12 시간 밝음/12 시간 어두움 주기로 방의 조명을 유지하였다. 새앙쥐에 할로페리돌(Sigma H1512, 0.3% 타르타르산에서 제조된 1.0 mg/ml, 그 후 염수로 0.2 mg/ml로 희석됨) 또는 비히클로 1.5 mg/kg, 7.5ml/kg에 피하 주사하였다. 그 후 새앙쥐를 물과 음식에 접근하게 하여 그들의 본래 우리에 넣었다. 30 분 후, 새앙쥐에 비히클(염수 내 0.3% Tween 80) 또는 화합물을 10 mg/kg, 10 ml/kg(화합물, 1mg/ml, 염수 내 0.3% Tween 80에서 제조되고, 음파파쇄하여 균일 현탁액을 얻었다)에 경구 투여하였다. 그 후 새앙쥐를 물과 음식에 접근하게 하여 그들의 본래 우리에 넣었다. 경구 투여 1 시간 후, 강직증 시험을 수행하였다. 수직 금속-와이어 그리드(1.0 ㎠)를 시험에 사용하였다. 새앙쥐를 그리드 위에 놓고 수초 간 진정되게 한 후 새앙쥐가 뒷발을 움직일 때까지 부동 시간을 기록하였다. 새앙쥐를 그리드에서 천천히 꺼내 그리드 위에 다시 놓고 다시 부동 시간을 측정하였다. 3회 측정을 반복하였다. 3회 측정의 평균을 데이터 분석에 사용하였다.
10 mg/kg에 경구 투여할 때 할로페리돌-유발 강직증에 대해 화합물 70은 87% 억제를 나타냈고 화합물 3은 90% 억제를 나타냈다.
표 5
No. Ki(nM)
A2a 결합 A2a 길항제 작용 A1 길항제 작용
1 44.64 233.7 52.98
2 2.032 6.868 5.32
3 0.26 0.0066 0.288
4 0.885 2.63 15.57
5 5.355 9.64 27.1
6 3.9 4.56 16.44
7 0.26 0.49 6.89
8 58.41 5.5 11.59
9 20.82 4.85 7.69
10 6.1 0.109 1.2
11 8.85 1.63 2.47
12 33.49 32.52 172.3
13 5.16 35.59 10.35
14 2.19 0.59 3.19
15 3.23 0.258 3.46
16 1.75 0.169 5.22
17 6.3 67.14 111.29
18 317.95 >3000 188.99
19 110.73 20.88 21.64
20 0.05 0.126 0.91
21 0.376 0.053 3.51
22 14.16 0.055 2.75
23 13.58 0.55 1.47
24 30.32 >3000 5.99
25 172.85 5.69 17.44
26 34.57 0.88 3.13
27 146.84 68.28 >1000
28 48.9 3.53 5.86
29 20.95 1.42 4.27
30 31.55 10.15 4.05
31 140.68 15.22 17.5
32 3.55 0.634 9.89
33 0.175 0.34 0.021
34 560.13
35 3.49 0.265 7.09
36 4.37 0.052 2.52
37 2.86 0.143 3.07
38 2.34 0.956 9.44
39 4.92 0.926 2.31
40 2720.46
41 88.01 575.43 >3000
42 118.2 782.18 >10000
43 39.9 3.68 2.34
44 3.93 0.208 7.4
45 4.013 0.005 0.016
46 60.56 490.14 32.54
47 1076.76
48 470.84 >1000 >1000
49 51.12 40.13 119.03
50 80.15 11.31 94.24
51 36.81 3.26 32.92
52 94.41 18.33 107.17
53 64.15 14.25 40.82
54 40.79 3.19 19.56
55 32.82 5.84 19.86
56 25.72 6.81 25.76
57 34.02 15.93 39.29
58 30.65 11.65 60.99
59 40.79 7.94 34.11
60 34.29
61 29.83
62 58.39
63 0.59 0.0002 0.18
64 13.09 0.138 4.61
65 574.71 244.96 163.36
66 4.21 0.069 15.59
67 13.4 0.618 4.37
68 7.59 0.73 34.84
69 2261 90.16 >1000
70 9.89 0.44 20.13
71 17.24 3.39 2.42
72 12.64 2.54 6.24
73 4.925 0.06 9.7
74 14.67 5.7 7.28
75 23.72 1.51 78.33
76 33.03 22.13 >500
77 6.254 0.68 >500
78 17.65 1.58 >500
79 8.03 12.48 >1000
80 69.08 15.86 55.99
81 228.7 29.03 33.63
82 20.24 1.36 29.58
83 200.06 74.87 117.05
84 173.98 24.71 27.42
85 507.72
86 244.07 >1000 39.26
87 98.93 39.45 >300
88 129.6 48.87 >300
89 5.85 1.12 11.16
90 202.17 57.7 >300
91 208.32 22.07 14.67
92 38.82 13.9 32.88
93 64.05 23.57 104.31
94 49.55 >1000 35.99
95 338.13 >1000 110.22
96 48.55 10.08 52.45

Claims (26)

  1. 화학식 I 또는 II 구조를 가진 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염:
    Figure 112006031414889-PCT00029
    상기 식에서,
    (a) R1 은
    (i) -COR5;
    (ii) COOR5;
    (iv) 시아노;
    (v) -CONR9R10;
    (v) 임의로 치환된 C1 -8 직쇄 또는 측쇄 알킬
    로 구성된 그룹 중에서 선택되며;
    (b) R2 은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클일 및 임의로 치환된 C3 -7 사이클로알킬, C1 -8 알콕시, 아릴옥시, C1 -8 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴티오, C1 -8 알킬티오, 또는 -NR24R25로 구성된 그룹 중에서 선택되며;
    (c) R3 는 수소, 할로, C1 -8 직쇄 또는 측쇄 알킬, 아릴알킬, C3 -7 사이클로알킬, C1 -8 알콕시, 시아노, C1 -4 카르보알콕시, 트리플루오로메틸, C1 -8 알킬설포닐, 할로겐, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메톡시, C1 -8 카르복실레이트, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클일, -NR11R12, -NR13COR14로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개 그룹이고;
    (d) R4 은 수소, C1 -6 직쇄 또는 측쇄 알킬, 벤질, -OR17, 및 -NR17R18 로 구성된 그룹 중에서 선택되며;
    (e) X 는 C=S, C=O; CH2, CHOH, CHOR19; 또는 CHNR20R21 중에서 선택되고;
    여기서, R5 는 H, 임의로 치환된 C1 -8 직쇄 또는 측쇄 알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 아릴알킬 중에서 선택되며; 알킬, 아릴 및 아릴알킬 그룹 상의 치환체는 C1 -8 알콕시, 페닐아세틸옥시, 히드록시, 할로겐, p-토실옥시, 메실옥시, 아미노, 시아노, 카르보알콕시, 또는 NR7R8 중에서 선택되며, R7 및 R8 는 독립적으로 수소, C1 -8 직쇄 또는 측쇄 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 벤질, 아릴, 또는 헤테로아릴로 구성된 그룹 중에서 선택되거나, NR7R8 은 함께 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 형성하고;
    여기서 R9 및 R10 은 독립적으로 H, C1 -8 직쇄 또는 측쇄 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 아실, 알킬카르보닐, 카르복실, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클일 중에서 선택되며; 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아실, 알킬카르보닐, 카르복실, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클일 그룹은 카르복실, 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클일, 치환된 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 히드록삼산, 설폰아미드, 설포닐, 히드록시, 티올, 아미노, 알콕시 또는 아릴알킬에 의해 치환될 수 있거나, R9 및 R10 는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 그룹을 형성하고;
    그룹 (v)에서 알킬 그룹 상의 치환체는 C1 -8 알콕시, 페닐아세틸옥시, 히드록시, 할로겐, p-토실옥시, 메실옥시, 아미노, 시아노, 카르보알콕시, 카르복실, 아릴, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 설포닐, 티올, 알킬티오, 또는 NR7R8 중에서 선택되며;
    여기서 R24 및 R25 는 독립적으로 H, C1 -8 직쇄 또는 측쇄 알킬, 아릴알킬, C3 -7 사이클로알킬, 카르복시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클일 중에서 선택되거나 R24 및 R25 는 질소와 함께 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일 그룹을 형성하며,
    여기서 R11 및 R12 는 독립적으로 H, C1 -8 직쇄 또는 측쇄 알킬, 아릴알킬, C3 -7 사이클로알킬, 카르복시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클일 중에서 선택 되거나 R24 및 R25 는 질소와 함께 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일 그룹을 형성하며,
    여기서 R13 은 수소 또는 알킬 중에서 선택되고 R14 는 수소, 알킬, 치환된 알킬, C1 -3 알콕실, 카르복시알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클일, R15R16N (CH2)p-, 또는 R15R16NCO(CH2)p- 중에서 선택되고, R15 및 R16 은 독립적으로 H, OH, 알킬, 및 알콕시 중에서 선택되며, p 는 1-6의 정수이고, 여기서 알킬 그룹은 카르복실, 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클일, 치환된 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 히드록삼산, 설폰아미드, 설포닐, 히드록시, 티올, 알콕시 또는 아릴알킬에 의해 치환될 수 있거나, R13 및 R14 는 카르보닐과 함께 카르보닐 함유 헤테로사이클일 그룹을 형성하고;
    그룹 (d)에서 알킬 및 벤질 그룹은 C3 -7 사이클로알킬, C1 -8 알콕시, 시아노, C1-4 카르보알콕시, 트리플루오로메틸, C1 -8 알킬설포닐, 할로겐, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메톡시, C1 -8 카르복실레이트, 아미노, NR17R18, 아릴 및 헤테로아릴, -OR17, 및 -NR17R18 중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되며;
    여기서 R17 및 R18 은 독립적으로 수소, 및 임의로 치환된 C1 -6 알킬 또는 아릴 중에서 선택되고;
    여기서 R19 , R20 , 및 R21 임의로 치환된 C1 -8 직쇄 또는 측쇄 알킬 중에서 선택 되며, 알킬 그룹 상의 치환체는 C1 -8 알콕시, 히드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 또는 NR22R23 중에서 선택되며, R22 및 R23 는 독립적으로 수소, C1 -8 직쇄 또는 측쇄 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 벤질, 아릴, 헤테로아릴로 구성된 그룹 중에서 선택되거나, NR22R23 는 함께 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 형성하며;
    단 화학식 II의 화합물에서 R1 이 시아노일 때, R2 는 페닐이 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 I에서 R4 가 아미노인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 화학식 I에서 R2 가 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, 화학식 II에서 R2 가 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, R2 가 푸릴 또는 치환된 푸릴인 화합물.
  6. 제 4 항에 있어서, R1 이 COOR5 이며, 여기서 R5 가 임의로 치환된 C1 -8 직쇄 또는 측쇄 알킬인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, 2-아미노-4-푸란-2-일-인데노[1,2-d]피리미딘-5-온인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, 2-아미노-4-페닐-인데노[1,2-d]피리미딘-5-온인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, 2-아미노-4-티오펜-2-일-인데노[1,2-d]피리미딘-5-온인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, 2-아미노-4-(5-메틸-푸란-2-일)-인데노[1,2-d]피리미딘-5-온인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, 2,6-디아미노-4-푸란-2-일-인데노[1,2-d]피리미딘-5-온인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서, 9H-인데노[2,1-c]피리딘-4-카르보니트릴, 3-아미노-1-푸란-2-일-9-옥소-인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서, 9H-인데노[2,1-c]피리딘-4-카르복실산, 3-아미노-1-푸란-2-일-9-옥소-, 2-디메틸아미노-에틸 에스테르인 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서, 9H-인데노[2,1-c]피리딘-4-카르복실산, 3-아미노-1-페닐-9-옥소-, 2-디메틸아미노-에틸 에스테르인 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서, 9H-인데노[2,1-c]피리딘-4-카르복실산, 3-아미노-1-푸란-2-일-9-옥소-, (2-디메틸아미노-1-메틸-에틸)-아미드인 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서, 9H-인데노[2,1-c]피리딘-4-카르복실산, 3-아미노-1-푸란-2-일-9-옥소-, (2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미드인 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서, 9H-인데노[2,1-c]피리딘-4-카르복실산, 3-아미노-1-푸란-2-일-9-옥소-, 1-메틸-피롤리딘-2-일메틸 에스테르인 화합물.
  18. 제 1 항의 화합물과 약제학적으로 허용되는담체를 포함하는 약제 조성물.
  19. 대상(subject)에 제 1 항의 화합물의 치료 유효 투여량을 투여하는 것을 포함하는, 대상의 적합한 세포에서 아데노신 A2a 수용체를 길항작용하여 개선되는 질환을 가진 대상을 치료하는 방법.
  20. 대상에 제 1 항의 화합물의 예방 유효 투여량을 대상의 적합한 세포에서 아데노신 A2a 수용체를 길항작용하여 질환이 개선되게 예상되는 이벤트 전 또는 후에 투여하는 것을 포함하는, 대상의 적합한 세포에서 아데노신 A2a 수용체를 길항작용하여 개선되는 질환을 예방하는 방법.
  21. 제 19 항에 있어서, 대상에 제 18 항의 약제 조성물의 치료 또는 예방 유효 투여량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  22. 제 20 항에 있어서, 대상에 제 18 항의 약제 조성물의 치료 또는 예방 유효 투여량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  23. 제 19 항에 있어서, 질환이 신경퇴화 질환 또는 운동 장애인 방법.
  24. 제 19 항에 있어서, 질환이 파킨슨병, 무도병, 다발성 전신 퇴화, 코르티코베이설(Corticobasal) 퇴화, 알츠하이머병, 및 노인성 치매로 구성된 그룹 중에서 선택되는 방법.
  25. 제 20 항에 있어서, 질환이 신경퇴화 질환 또는 운동 장애인 방법.
  26. 제 20 항에 있어서, 질환이 파킨슨병, 무도병, 다발성 전신 퇴화, 코르티코베이설 퇴화, 알츠하이머병, 및 노인성 치매로 구성된 그룹 중에서 선택되는 방법.
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