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KR20060091278A - 분석 원소용 온-보드 제어 - Google Patents

분석 원소용 온-보드 제어 Download PDF

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KR20060091278A
KR20060091278A KR1020060070766A KR20060070766A KR20060091278A KR 20060091278 A KR20060091278 A KR 20060091278A KR 1020060070766 A KR1020060070766 A KR 1020060070766A KR 20060070766 A KR20060070766 A KR 20060070766A KR 20060091278 A KR20060091278 A KR 20060091278A
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카리나 호른
미하엘 마르쿠안트
미하일 오노리우 룬구
요아힘 회네스
홀거 코찬
외르크 드라입홀쯔
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 분석 원소들, 특히 유기 N-산화물 또는 니트로소 화합물을 함유하는, 시험 스트립들의 소위 온-보드 제어용 시약 시스템에 관한 것이다. 본 발명은 또한 검출 반응용 시약 시스템 및 온-보드 제어용 시약 시스템을 포함하는 분석 원소들에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 분석 원소의 스트레스를 나타낼 수 있는 변화들에 대해서 측정 기구를 이용하여 광학적으로 또는 전기화학적으로 검사되는 온-보드 제어용 시약 시스템 내의 분석 원소들을 확인하는 방법에 관한 것이다.

Description

분석 원소용 온-보드 제어{ON-BOARD CONTROL FOR ANALYTICAL ELEMENTS}
도 1은 환원에 의해 레소루핀 2 및 추가적인 환원에 의해 디히드로-레소루핀 3으로 전환되는 레사주린 1의 구조식을 나타낸다.
도 2는 레사주린 1 및 레소루핀 2의 흡수 스펙트럼(파장 λ(nm)에 대한 상대적 흡수 A로 좌표화됨)을 나타낸다.
도 3은 다른 정도(1 무스트레스, 2 약간의 스트레스, 3 강한 스트레스)로 스트레스가 가해진 시험원소들의 시약 필드의 반사 스펙트럼(파장 λ(nm)에 대한 상대적 반사율 R(%)로 좌표화됨)을 나타낸다.
도 4는 스트레스 시간 t(h)에 대한 상대적 반사율 R(%)의 증가(620 nm의 파장에서 측정됨)에 기초한 레사주린-함유 시약 필름에서의 분해 산물(레소루핀)의 증가를 나타낸다.
도 5는 스트레스 시간 t(h)에 대해 측정된 전하 Q의 의존에 기초하여 Ag/AgCl (Q700)에 대해 -700 mV에서의 3초간 지속되는 첫번째 측정 단계(하부 2개 곡선) 및 Ag/AgCl (Q100)에 대해 -100 mV에서의 1.5초간 지속되는 두번째 측정 단계(상부 2개 곡선) 동안 전기화학적으로 측정가능한 신호의 변화를 나타낸다.
본 발명은 예를 들면 시험 스트립(test strip), 특히 기능 분석 원소들과 비-기능 분석 원소들을 구별할 수 있는 응집 파라미터를 결정하는 시험 스트립의 형태인 분석 원소용 제어 시약 반응 시스템에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이에 상응하는 분석 원소들 및 이들을 제어하는 방법에 관한 것이다.
소위 캐리어-결합 시험은 액체 시료 특히 인간 또는 동물의 체액 성분의 정성 및 정량 분석용으로 대부분 사용되고 있다. 분석 원소들(또는 시험 원소들로서 지칭됨)은 이를 위해 하나 이상의 층으로 이루어진 시험 필드(test field)에 포함된 하나 이상의 시약에서 사용되며, 이로써 시료와 접촉하게 된다. 시료와 시약의 반응은 시각적으로 또는 기구(보통 반사형 광도계에 의해 또는 전기화학적으로)를 이용하여 평가될 수 있는 분석 원소 내의 변화를 초래한다. 시험이 수행된 후에 사용된 분석 원소는 처분된다.
측정 원리(예를 들어, 광학적 또는 전기화학적) 및 사용되는 시약들 및 그들의 구조 및 특히 시험층들의 배치 및 부착과 관련된 점에서 다른 다수의 다른 타입의 분석 원소들이 공지되어 있다. 스트립-형태의 분석 원소들은 특히 실제적으로 중요하다. 시험 스트립으로 또한 불리는 이러한 분석 원소들은 본래 하나 이상의 검정포들이 부착된 플라스틱 재료로 제조된 연장된 지지층으로 이루어진다.
상기 분석 원소들은 사용자에 의해 제거되거나 시험이 수행되고 뒤이어 처분될때까지 이들이 저장되는 1차 용기 내부에 패키지된다. 상기 분석 원소들은 그들의 1차 용기에 개별적으로 패키지 될 수 있다. 분석 원소 패키지 단위들은 공통의 1차 용기 내부에 복수의 분석 원소들이 위치하는 곳에 흔히 사용된다. 상기 1차 용기는 보통 건조제를 포함한다.
1차 용기의 내부는 보통 실제로 용접으로 밀폐되어 있다.
때문에 저장 조건들은 본래 저장하는 동안 1차 용기에서의 환경적 조건에 의해 결정된다.
많은 분석 원소들은 특정 저장 조건들 예를 들어, 신뢰할 만한 시험의 수행을 할 수 없게 만드는 온도, 습도, 산소, 빛 등에 의해 손상될 수 있는 시약들을 포함한다. 때문에 이러한 손실들을 피하기 위해 제조업자에 의해 추천되는 적당한 조건들 하에서 분석 원소 용기 단위를 저장하는 것이 필요하다. 제조업자에 의하면, 분석 원소의 저장 기간은 적절히 저장되었을때 일정 기간동안 보장될 수 있다.
손상된 시약을 갖는 분석 원소의 사용은 예를 들어 사람의 건강 상태에 대한 심각한 오해를 초래하는 잘못된 시험 결과로 이어질 수 있다. 때문에 과거에 저장 손상을 갖는 분석 원소의 사용의 위험을 감소시키기 위한 다양한 시도들이 이루어졌다.
예를 들어 외부 영향에 상대적으로 민감한 시험 시약들이 개발되었다. 또 다른 개발의 목적은 분석 원소들의 시약상에 외부 효과를 최소화하기 위해 정교한 1차 용기를 사용하는 것이다. 두가지 해결책 모두 실제적으로 제조 비용이 높다. 안전상 이유로 상대적으로 짧은 저장기간이 제시된다. 결과적으로 분석 원소들은 사실상 상기 시약들의 손상을 초래할 수 있는 조건들이 존재하는지 확인이 가능하지 않음에도 불구하고 저장기간 일자가 도래한 후에는 더이상 사용될 수 없다.
진단 혈액 검사를 위한 시험 스트립들은 판매 이전에 광범위한 품질관리를 거치게 된다. 이들은 시장에 출하되기 이전에 적당한 운반 및 저장 조건들에 대해서 집중적으로 검사받게 되며 이 결과를 예를 들어 용기 또는 용기 인서트 내에 기록된다. 그럼에도 불구하고, 유효기간 전에 고객에게로의 상품의 이송 동안 또는 고객에 의한 잘못된 저장으로 인해 시험 스트립들이 손상되어 이들이 사용될때 잘못된 측정이 얻어지는 위험이 있다는 것을 완전히 배제할 수는 없다.
부적절한 운송 및/또는 저장 조건들은 부가적인 시스템 성분들로 분류되는 액체 제어 또는 분산적으로(즉 특별한 실험실 즉, 예를 들어 의사 사무실, 약국의 외부 또는 자택의 환자에 의해) 사용되는 대부분의 현장 진단 시스템(PoC 시스템)용 기구 및 스트립을 이용한 측정에 의해 발견될 수 있다. PoC 시스템용 액체 제어(예를 들어 응집 측정 시스템)의 사용에 있어 단점은 다소 다루기가 복잡하고, 보통 2개의 시험 스트립과 2개의 제어 액체(레벨 1 & 레벨 2 제어)를 사용하는데 따른 비용 및 보통 동일한 제조 용기 및 패키지의 스트립들이 상기 제어로 측정됨에도 불구하고, 그러나 이들은 불가피하게 환자의 혈액 시료가 사실상 검사된 것들과는 다른 스트립이라는 사실이다.
이러한 단점들은 각 시험 스트립들로 통합되며 추가적인 시험 액체를 필요로 하지 않는 온-보드 제어(하기에서 OBC로 약칭함)에 의해 극복될 수 있다. 온- 보드 제어를 갖춘 시스템은 제어 액체를 필요로 하지는 않지만 결정된 파라미터가 측정 시스템으로부터 결정되는 동일한 액체 시료로 작업하는 것을 필요로 한다.
이러한 온-보드 제어들은 예를 들어 미국 특허 US 5,504,011(ITC), US 6,084,660(Lifescan) 및 US 6,060,323(Hemosense)에 기술되어 있다. 상기 문헌들에 개시된 제어 시스템들의 공통적인 특성은 혈액 샘플이 모세관 채널을 통해 분석 원소 내로 채취되고 모세관힘에 의해 분석 원소 내에 검사 부위로 이송된다는 점이다. 상기 샘플을 하나 이상의 모세관 시스템의 가지로 분할되고 하나 이상의 측면 채널로 운반된다. 시약들은 이후 실제 OBC를 구성하는 이러한 측면 채널들에 위치하게 된다.
이러한 온-보드 제어들의 공통적인 단점은 시험 스트립들-환자 샘플용 실제 측정 채널에 추가하여-이 몇 개(보통 2개)의 추가적인 채널을 필요로 한다는 것이다. 동일한 환자의 혈액으로 채워진 후, 상기 스트립의 본래 모습에 대한 정보를 제공하는 이러한 추가적인 채널들에서 측정이 수행된다. 이러한 개념은 각각의 채널들이 개별적으로 다른 시약으로 제공되어야 하기 때문에 높은 제조 비용을 초래한다. 게다가, 이러한 제어 시스템들은 실제 측정 채널에 추가하여, 하나 이상 및 보통 여러 개의 제어 채널들 조차도 샘플로 채워져야 하기 때문에 비교적 많은 양의 샘플 부피를 필요로 한다. 많은 양의 샘플 부피는 환자들 자신이 정기적으로 샘플을 채취해야만 하는 경우 즉 예를 들면 소위 자가 진단의 경우 특히 당뇨병의 경우 또는 피부를 찔러서 혈액 샘플을 수집하는 것이 고통스럽고 보다 많은 양의 혈액이 필요로 할 경우에는 더 고통스럽기 때문에 환자들 자신이 직접 응집치를 진단해야만 하는 환자들의 경우에 있어 특히 단점으로 여겨진다. 게다가, 다채널 온-보드 제어 시스템들은 샘플이 자동적으로 여러 개의 채널들을 통과하고 이들을 채워야 하는 난해한 충전 기작으로 어려움을 겪게 된다.
DE-A 198 31 519 에는 비가역적 습도 또는 온도 지시자(indicator) 원소들이 시험 원소들 또는 예를 들어 초과 온도 또는 공기 습도, 빛 또는 산소의 영향에 의한 시험 원소들에 대한 손상을 나타내는 이들의 용기에 부착될 수 있다는 것이 공지되어 있다.
본 발명의 목적은 특히 제조 비용 및 샘플 부피와 관련된 상기한 단점들을 가지지 않고 그럼에도 불구하고 특히 부적절한 저장 또는 운송 조건들의 결과로서 시험 원소들의 잠재적 불용성을 신뢰할 만하게 나타내는 온-보드 제어 시스템을 개발하는 것이다.
특히 시험 원소들에게 손상을 주는 습도 및/또는 온도 스트레스는 본 발명에 따른 OBC로 검출되어야 한다. 게다가, 상기 목적된 OBC는 상온에서 생성물을 장기간 저장할 수 있도록 너무 빨리 반응해서도 아니되며 완전한 스트립과 흠결있는 스트립을 높은 정밀도로 잘 구별할 수 있어야 한다.
이러한 목적은 본 발명의 주제에 의해 달성될 수 있다.
본 발명은 청구항 제 1항에 청구된 제어 시약 시스템, 청구항 제 8항에 청구된 이의 용도, 청구항 제 9항에 청구된 상응하는 분석 원소 및 청구항 제 12항에 청구된 분석 원소들을 제어하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 유리한 구현예들은 종속항들의 주제이다.
본 발명은 또한 하기 상세한 설명, 도면 및 실시예들에 의해 명백해진다.
1-채널 온-보드 제어로서 또한 지칭될 수 있는 본 발명에 따른 개념은, 환자 샘플의 실제 측정을 위해 또한 바람직하게 사용될 수 있는 시험 원소 상의 시약 존(zone)을 제공하고, 스트레스가 가해졌을때 변화하는 물질을 포함한다. 이러한 물질에서의 변화는 바람직하게 시각적으로 또는 시험 스트립을 측정하기 위해 제공된 기구에 의해 검출될 수 있는 분해 산물을 초래한다. 흠결있는 것으로 인식된 스트립은 예를 들어 환자 샘플을 측정하기 위해 측정 기구에 의해 개봉할 수 없다.
본 발명에 따른 상기 시약 시스템은 분석 원소들의 온-보드 제어에 적합하다. 상기 시약 시스템은 하나 이상의 화학 물질을 함유하지만, 바람직하게는 화학 물질들의 혼합물을 포함한다. 하나 이상의 이러한 물질들은 분석 원소의 신뢰성을 손상시킬 수 있는 환경적 조건들을 직접 혹은 간접적으로 나타내는 데에 적합하다. 이러한 성질은 온-보드 제어 특성으로 지칭된다. 이러한 목적을 위해 온도, 습도, 빛, 산소 등의 손상을 입히는 환경적 요인들은 바람직하게 상기 물질의 비가역적 변화를 수행하기 위해 또는 손상 요인들의 뒤이은 검출을 가능하게 하는 상기 물질과 함께 사용된다. 덧붙여 보통 손상 효과들의 정확한 타입을 결정하는 것은 무의미하다; 보통 손상 효과들이 일어났다는 사실을 정립하는 것으로 충분하다.
온-보드 제어용 상기 시약 시스템은 실제 온-보드 제어 기능을 갖는 상기 물질에 덧붙여 다른 보조적 물질들을 포함할 수 있다. 이것들은 완충 물질, 충전재, 필름 형성제 및 분석 시험 원소들을 위한 시약 제형과 관련된 다양한 구현예들에서 당업자에게 공지된 것들일 수 있다.
본 발명의 관점에서 분석 원소들(시험 원소들, 분석 시험 원소들, 시험 스트립들, 시험 칩들, 시험 장치들로 또한 지칭될 수 있다)은 바람직하게는 분석물들 또는 액체 샘플내 특히 혈액, 혈청, 혈장, 뇨 등과 같은 인간의 체액 샘플 내의 다른 파라미터들을 결정하는 데에 적합하다. 본 발명의 관점에서의 분석 원소들은 항상 시약 또는 샘플 내에 검사된 분석물 또는 검사될 샘플의 특성에 의존하는 검출 가능한 신호를 발생시키는 지지물 상의 시약 시스템을 포함한다. 이러한 분석 원소들은 많은 구현예들에서 당업자에게 공지되어 있다. 실시예들은 혈액 또는 이로부터 유도된 액체 시료 내의 대사물질을 검출하기 위한 특히 글루코스, 콜레스테롤 등을 결정하기 위한 광학적 또는 전기화학적 시험 스트립들이다. 게다가, 혈액 샘플 내에 응집 파라미터를 결정하는 데 사용될 수 있는 시험 스트립들이 공지되어 있다.
분석 원소 상에 위치하고 샘플 내에 분석물에 대한 또는 샘플의 특성에 대해 검출 가능한 검출 신호를 담당하는 상기 시약 시스템은 바람직하게 광학적으로 검출 가능한 그리고 평가 가능한 측정 신호 또는 전기화학적 방법에 의해 검출될 수 있는 신호를 초래할 수 있다. 모든 변형들은 다양한 구현예들에서 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명에 따른 온-보드 제어용 상기 시약 시스템은 바람직하게 검출 반응용 시약 시스템에 통합될 수 있다. 그러나, 검출 반응용으로 시약 시스템을 조절하거나 분석 원소 상의 공간적으로 분리된 존들 내에 온-보드 제어용으로 시약 시스템을 조절하는 것을 또한 상상할 수 있고 가능하다.
온-보드 제어용 시약 시스템이 검출 반응용 시약 시스템으로 통합되는 바람직한 경우를 위해 시약들이 서로 부정적인 영향을 주지 않도록 주의해야 한다.
온-보드 제어용 시약 시스템 및 검출 반응용 시약 시스템은 동일한 또는 다른 검출 원리에 기초할 수 있다. 따라서 본 발명에 따르면 온-보드 제어를 광학적으로 또는 전기화학적으로 평가하는 것이 가능하다. 또한 실제 검출 반응을 광학적으로 또는 전기화학적으로 검출하는 것이 가능하다. 특히 검출 반응 뿐만 아니라 온-보드 제어도 전기 화학적으로 검출하는 것이 바람직하다. 덧붙여 광학 검출을 시각적으로 또는 반사 측정, 흡착 측정, 이송 측정, 발광 측정 및 사용가능한 측정법들과 같은 당업자에게 친숙한 임의의 방법들의 경우에 광도계가 장착된 기구를 이용하여 수행할 수 있다. 전위차 측정법, 전류법, 전하량법, 시간대 전류법 등과 같은 전기화학적 검출 방법들을 교대로 사용하는 것도 적당하다.
특히 온-보드 제어 필드 또는 검출 시약 필드에서의 광학적 변화는 측정 기구의 사용없이 나안으로 평가될 수 있다. 그러나, 온-보드 제어 및 검출 필드를 측정 기구, 예를 들어 광도계 또는 전기화학적 측정 기구의 도움으로 평가하는 것이 바람직하다. 또한 온-보드 제어는 측정 기구 없이 평가하는 것이 가능하 지만 측정 기구로 검출 반응을 평가하는 것이 가능하다.
온-보드 제어 및 검출 필드용 시약 제형들은 당업자에게 공지된 임의의 방법들을 이용하여 분석 원소의 지지물에 적용할 수 있다. 덧붙여 다양한 시약들이 동일한 또는 다른 방법들을 이용하여 적용될 수 있다. 일부 가능한 방법들은 예를 들어: 액체 형태 및 뒤이은 건조 또는 지지물로에 적용; 나이프(knife) 코팅, 슬롯 노즐(slot nozzle) 코팅 등에 의한 코팅 질량으로서의 적용; 잉크젯 프린팅, 스크린 프린팅, 분산(dispersing)과 같은 프린팅 방법들이다. 첫번째 지지물에 이 첫번째 지지물과 함께 이미 적용된 시약들을 분석 원소의 실제적인 두번째 지지물 상에 갖추는 것과 이들을 접착, 용접 등에 의해 결합하는 것이 또한 가능하다.
본 발명에 따른 온-보드 제어는 스트레스가 가해진 시험 원소들을 확실히 검출할 수 있어야 한다. 덧붙여 스트레스는 실제적 검출 반응을 위한 시약들의 손상 또는 감손으로 이어질 수 있는 환경적인 조건들에 시험 원소들이 노출되었음을 의미하는 것으로 이해된다. 건조제 또는 수분-불투과성 호일이 제공된 폐쇄된 캔에 상온에서 저장할 목적인 분석 원소의 경우에, 스트레스는 예를 들어 폐쇄된 캔 또는 호일(예로, 고객에게로의 이송 동안 또는 일광에서 창유리 뒤) 또는 습기 저장(시험 스트립들 또는 흠결있는 호일 용기를 제거한 후에 부적절한 폐쇄된 캔의 경우)에 있어 고온에의 노출로서 이해된다. 물론 동시 발생하는 습도 또는 상승된 온도와 같은 스트레스 요인들의 조합도 손상을 초래할 수 있다. 이 경우에는 스트레스가 결국에는 검출 시약 시스템의 손상 또는 실패를 초래한다는 점이 오직 중요하다. 이것들은 사실상 다양한 분석 원소들에 대한 다른 구체적인 조 건들이 될 수 있다. 당업자들은 개개의 시약 시스템에 대한 이러한 손상 요인들을 어떻게 확인하는지 주지하고 있다.
본 발명에 따르면 온-보드 제어용 분석 원소 또는 시약 시스템의 스트레스는 온-보드 제어의 시약 시스템 내의 -바람직하게는 비가역적인- 변화를 야기한다. 이것은 손상을 가져오는 환경적인 영향들이 환경적인 조건들이 당분간 호의적인 조건으로 변화되었을때 또한 검출된다는 것을 확인시켜 준다. 예를 들면 손상을 초래하는 단 하나의 온도 상승 또는 단 하나의 간단한 습도의 효과는 따라서 확실히 확인될 수 있다.
놀랍게도 N-산화물 또는 니트로소 화합물들, 특히 당, 폴리알콜, 시스테인-함유 단백질, 글리신 등과 같은 환원제와 조합한 것들을 포함하는 시약들은 OBC가 시험 스트립의 바라지 않은 효과 및 부정적인 변화를 나타내는 동일한 조건들 및 환경적 요인들 하에서 환원될 수 있다는 것이 밝혀졌다. N-산화물 또는 니트로소 화합물들으로부터의 환원에 의해 형성된 분해 산물들은 적합한, 바람직하게는 전기화학적 또는 광학적 방법들에 의해 시험 스트립 내에서 검출될 수 있다. 특히 당이 환원제로서 사용되면, 산화 환원 특성 및 향후 산화 환원 반응의 속도를 시약의 pH를 이용하여 조절할 수 있다.
본 발명에 따르면 N-산화물 레사주린(레사주린)은 기술된 지시자 반응을 위해 특히 적합한 분자로 판명되었으며 따라서 바람직하다.
청색의 레사주린은 환원이 특히 적절한 산화 환원 파트너의 존재하에서, 바람직하게 시약 제형으로부터 발생하는 시험 스트립에 손상을 줄 수 있는 조건(상승 된 온도, 습도 및 빛) 하에서 스트레스가 가해졌을 경우 적색 레소루핀으로 환원된다(도 1 참조). 상기 변화 즉 레소루핀 농도의 동시적 증가에 따른 레사주린 농도의 감소는 시각적으로 측정 기구 내의 광학 검출기 또는 전기화학적 센서에 의해 결정될 수 있다.
레사주린의 경우에, 글리신이 놀랍게도 아주 특이한 환원제임이 밝혀졌다. OBC 시약에서의 레사주린과 글리신을 적절한 함량으로 조합하는 것이 본 발명에 따라 특히 바람직하다. 0.01 g/l 정도의 레사주린의 최소 농도는 레사주린의 검출이 사실상 이 농도 미만에서는 아주 어렵기 때문에 바람직한 것으로 판명되었다. 레사주린의 최대 함량은 20 mmol/l 를 초과해서는 안되는데 그 이유는 그렇지 않으면 용융성 문제가 발생할 수 있기 때문이다. 상기 기술된 바와 같이 글리신은 레사주린을 포함하는 OBC의 기능에 절대적으로 필요한 것은 아니다; 대략 250 g/l의 농도가 글리신의 최대 함량으로 판명되었는데 그 이유는 상기 함량 이상에서는 용융성 문제가 발생할 수 있고 시약 질량을 코팅할 때 글리신이 문제를 야기시킬 수 있는 용액으로부터 결정화될 수 있고 코팅된 질량 내에 불균일성을 초래할 수 있기 때문이다.
잔존 레사주린 및/또는 형성된 레소루핀은 OBC 반응의 전기화학적 검출을 위해 정량될 수 있다.
레사주린의 정량은 농도에서의 큰 변화에 대해 바람직하며 예를 들어 Ag/AgCl에 대한 -700 mV의 전위에서 레사주린의 전기화학적 환원에 의해 수행될 수 있다. 이 전위에서 형성된 레소루핀은 더 나아가 디히드로-레소루핀으로 환원 된다(도 1 참조).
OBC 시약에 주로 레사주린이 존재하면 환원만이 2 전자의 전환에 이르는 레소루핀이 주로 존재할 때보다 보다 높은 전류를 초래하는 4-전자 전이가 발생된다. 이미 결정된 전위 특히 Ag/AgCl에 대한 -700 mV의 바람직한 전위에서 측정된 전류 또는 전하는 따라서 시약의 온도 및/또는 습도 스트레스의 정도에 대한 감소를 허용한다.
레소루핀은 레사주린에서 레소루핀으로의 환원이 비가역적이기 때문에 레소루핀에서 레사주린으로의 전기화학적 (재)산화에 의해 정량될 수 없다. 기술된 OBC 시스템에서의 환원 검출는 시약 내에 존재할 수 있는 레사주린의 환원이 아닌 레소루핀의 환원만이 특히 검출되는 것을 필요로 한다. 이것은 예를 들어 바람직하게는 Ag/AgCl에 대하여 -450 내지 -550 mV 범위의 특정 환원 전위의 범위를 이용하여 달성될 수 있다.
놀랍게도 기술된 OBC 시스템에서 레소루핀의 정량은 첫번째 단계에서 시험 스트립에 존재하는 레소루핀이 전기화학적으로 디히드로-레소루핀으로 전환되고(OBC-준비로 지칭됨) 현장에서 발생한 디히드로-레소루핀이 다시 두번째 단계에서 전기화학적으로 레소루핀으로 산화될때(하기에서 OBC 시험으로 지칭됨) 특히 잘 달성된다. 이러한 산화 반응은 특히 명확하고 바람직하게 Ag/AgCl에 대해 -100 mV의 전위에서 수행된다.
OBC 시험 신호의 강도 및 특이성은 OBC 준비 단계의 길이에 의해 조절될 수 있다.
특히 바람직한 레사주린/레소루핀 시스템에 덧붙여, 니트로소 화합물들 및 특히 p-니트로소아닐린들이 시험 스트립들을 손상시킬 수 있는 조건들 하에서 시험 스트립의 가능한 손상을 나타낼 수 있는 생성물로 전환될 수 있는 물질 부류의 또다른 예이다. p-니트로소아닐린은 예를 들어 검출 시약에서 시약을 또한 손상시킬 수 있는 조건들 하에서 환원될 수 있다. 환원에 의해 생성된 생성물들(페닐렌디아민과 같은)은 또한 광학적 또는 전기화학적으로 검출될 수 있다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 다른 니트로소 화합물들은 미국 특허 US 5,206,147, US 5,334,508, US 5,122,244 및 US 5,286,362에 기술되어 있다. 상기 4개의 미국 특허에 개시된 니트로소 화합물 및 특히 환원제의 존재하에 스트레스를 가했을때 즉시 시각적으로 확인가능한 헤테로폴리 블루(blue)로 형성되는 US 5,240,860 에 따른 침전 형태의 헤테로폴리산과의 조합이 특히 바람직하다.
본 발명은 예로서(프로트롬빈 시간 시험 또는 PT 시험) 응집 측정용 시험 스트립들을 이용하여 본 발명에 따른 OBC의 이점 및 특성을 기술하는 하기 실시예들에 의해 보다 상세히 특징지워진다. 응집 시험 스트립 예에 기초하여 이루어진 진술은 또한 다른 타입의 시험 스트립에 적용되며 특히 혈당, 콜레스테롤 및 HDL 콜레스테롤과 같은 지질, 트리글리세리드 등의 광학적 또는 전기화학적 결정을 위해, aPTT, ACT, ECT, 항-인자 Xa 시험 와 같은 PT와는 다른 응집 파라미터의 결정을 위해, 또한 면역학적 시험 원소들, 특히 광학적으로 평가될 수 있고 이들에 적용될 수 있는 크로마토그래피 시험 스트립들을 위해 사용된다는 것은 당업자에게 있어서 명백하다.
실시예 1: 광학적으로 평가될 수 있는 온-보드 제어를 위한 서로 다른 환원제들을 포함하는 2가지 시약 제형
광학적으로 평가될 수 있는 환원제로서 글리신을 포함하는 OBC용 제형
화학물질 출처 농도
수크로스 Sigma 3.2 g/dl
Mowiol 4/86 Clariant GmbH 1.3 g/dl
켈트롤(Keltrol) F Kelco 2.98 g/ml
글리신 Sigma 1.35 g/dl
HEPES1 Sigma 0.33 mg/ml
폴리에틸렌 글리콜 PEG 3,350 Sigma 1.33 g/dl
소 혈청 알부민 Sigma 0.4 g/dl
mega 8 Sigma 0.67 mg/ml
레사주린 Riedel de Haen 0.96 mg/ml
1HEPES: [4-(2-히드록시에틸)-피페라지노]-에탄 설폰산
표 1에 열거된 물질들을 균일하게 혼합하고 수산화나트륨으로 pH 7.4로 조절하였다. 이러한 방법으로 수득된 반응 질량을 20 mm의 폭과 10 ㎛ 정도의 두께의 시약 테이프로서 반사형 광도계에 의해 측정된 시험 스트립 상에 코팅하였다.
광학적으로 평가될 수 있는 환원제로서 글루코스를 포함하는 OBC용 제형
제형의 pH 7.5 9 10 11
화학물질 함량은 그램(g)으로 측정
폴리비닐피롤리돈 용액1 7.09 7.09 7.09 7.09
글루코스 1.2 1.2 1.2 1.2
HEPES2 1.25 -- -- --
CHES3 -- 1.04 1.04 --
CAPS4 -- -- -- 1.11
2차 증류수 7.72 7.93 7.93 7.86
켈트롤 F 용액5 17.04 17.04 17.04 17.04
BM 프로피오판 70 D 5.69 5.69 5.69 5.69
티타늄 디옥사이드 슬러리6 55.32 55.32 55.32 55.32
레사주린 0.28 0.28 0.28 0.27
헥산올 0.17 0.17 0.17 0.17
메톡시-2-프로판올 4.25 4.25 4.25 4.25
140 g/l 폴리비닐피롤리돈 (PVP)을 물에 분산시키고 약 30분간 재교반하였다.
2HEPES: [4-(2-히드록시에틸)-피페라지노]-에탄설폰산
3CHES: 2-(시클로헥실아미노)-에탄설폰산
4CAPS: 3-(시클로헥실아미노)-1-프로판설폰산
56.8 g/l의 켈트롤을 교반하면서 물에 분산시키고 몇 시간동안 재교반하였다. 완전한 팽윤을 확인하기 위해, 제제를 추가 사용전에 상온에서 밤새 놓아 두었다.
615 g의 티타늄 디옥사이드를 교반하면서 38 ml의 물에 분산시키고 이후 높은 교반 속도에서 용해 교반기로 균질화시켰다.
시약 질량의 pH는 각 경우에 있어서 히드록시드 나트륨 용액으로 규정된 수치까지 조절하였다.
표 2에 열거된 물질들을 균일하게 혼합하였다. 이러한 방법으로 수득된 반응 질량을 20 mm의 폭과 10 ㎛ 정도의 두께의 시약 테이프로서의 반사형 광도계에 의해 측정된 시험 스트립 상에 코팅하였다.
OBC 반응의 반응 속도 즉 환경적 조건들에 의존하는 레사주린에서 레소루핀으로의 전환은 pH에 의해 조절될 수 있다. pH가 알칼리성 일수록 상기 전환은 아주 신속해지며 따라서 OBC가 보다 민감해진다.
실시예 2: 실시예 1의 표 1에 따른 시약 제형에서의 스트레스 후 분해 산물의 질량 분광학적 결정
건조제 또는 습기-불투과성 호일이 제공된 폐쇄된 캔에 상온에서 시험 스트립을 저장하고자 할 경우에는, 분해 반응은 일어나서는 안되거나 또는 이러한 저장 조건들 하에서 아주 적은 정도로만 일어나야 한다.
● 폐쇄된 캔/호일에서 고온(고객에게로의 이송동안 또는 일광에서 창유리 뒤로), 및
● 습기 저장(시험 스트립들 또는 흠결있는 호일 용기를 제거한 후에 부적절히 폐쇄된 캔의 경우)
이러한 필요조건들은 하기의 스트레스 모델들에 의해 시험될 수 있다.
● 폐쇄된 캔 내에 50℃에서 몇주간 저장
● 50℃ 및 상승된 공기 습도(50 % / 75 %)에서 몇 일간 저장
● 기후 존 4(climate zone 4)의 환경적 조건들 하에서 개방된 또는 흠결있는 용기에서 몇일간 저장(30℃, 70 % 공기 습도).
실시예 1의 표 1에 따라 제조된 스트레스 받은 시약 제형의 질량 스펙트럼은 스트레스 후(50℃ 및 75 % 상대 공기 습도에서 6시간)에 소량 퍼센트의 레사주린이 레소루핀으로 전환되었음을 보여준다(도 1 또한 참조). 레소루핀 스펙트럼의 주 피크(212.20 질량 단위)는 228.17 질량 단위에서 레사주린의 질량 스펙트럼의 주 피크에 부가하여 존재한다.
실시예 3: 레사주린 및 레소루핀의 흡수 스펙트럼 (도 2)
레사주린 1 (청색 염료) 및 레소루핀 2 (적색 염료)의 도 2에 나타난 흡수 스펙트럼은 사실상 실시예 2에서 보여진 바와 같이 시약 제형에 스트레스가 가해졌을때 발생하는 레사주린 1에서 레소루핀 2로의 전환을 광학적으로 검출(예를 들어 시각적으로 또는 반사형 광도계에 의해)하는 것이 가능하다.
실시예 4: 스트레스 없는 시험 스트립 및 스트레스를 가한 시험 스트립의 반사 스펙트럼
실시예 1의 표 1의 제형에 기초하여 시약 필름들이 제조된 시험 스트립들을 50℃ 및 75%의 공기 습도에서 0시간(무스트레스; 도 3의 곡선 1 참조), 6시간(약간의 스트레스; 도 3의 곡선 2 참조) 및 12시간(강한 스트레스; 도 3의 곡선 3 참조) 동안 스트레스를 가하였다. 이에 상응하는 반사율 스펙트럼의 변화를 측정하였다(도 3). 스트레스가 증가하면, 레사주린 함량의 감소와 연관된 620 nm 파장에서의 반사율의 증가가 관찰된다.
실시예 5: 다른 정도로 스트레스를 가한 시험 스트립에서의 분해 산물인 레소루핀의 광학적 검출
실시예 1의 표 1의 제형에 기초하여 시약 필름들이 제조된 시험 스트립들을 50℃ 및 75%의 공기 습도에서 서로 다른 주기동안 스트레스를 가하고 이후 620 nm의 파장으로 작동되는 LED의 간단한 반사형 광도계로 측정한다.
도 4는 스트레스 시간 t(h)에 대한 분해 산물(반사율 R의 증가에 의해 인식가능함)의 증가를 나타낸다.
시험 필드의 변화는 또한 즉시 시각적으로 즉 사용자의 나안으로 검출될 수 있다. 처음에 청색인 무스트레스 시험 스트립의 시약 존은 스트레스 기간이 길어지면서 분홍색으로 변화한다.
실시예 6: 통합된 OBC 및 전기화학적 검출를 이용한 PT 응집 시험용 제형
통합된 OBC 시약들을 이용한 전류측정 프로트롬빈 시간 시험용 제형
화학물질 출처 농도
재지질화(relipidated) 재조합 인간 트롬보플라스틴(rhTF) Dade Behring, Marburg 72 ng / ml
수크로스 Sigma 3.2 g / dl
mowiol 4/86 Clariant GmbH 1.3 g / dl
켈트롤 F Kelco 2.98 g / ml
글리신 Sigma 1.35 g / dl
폴리브렌 Sigma 10 ㎍ / ml
HEPES1 Sigma 0.33 mg / ml
폴리에틸렌 글리콜 PEG 3,350 Sigma 1.33 g / dl
소 혈청 알부민 Sigma 0.4 g / dl
mega 8 Sigma 0.67 mg / ml
레사주린 Riedel de Haen 0.96 mg / ml
Electrozym TH Roche Diagnostics 1.2 mg / ml
1HEPES: [4-(2-히드록시에틸)-피페라지노]-에탄설폰산
표 3에 열거된 물질들을 균일하게 혼합하고 수산화나트륨으로 pH 7.4로 조절하였다. 이러한 방법으로 수득된 반응 질량을 4 mm의 폭과 90 ㎛(습함) 또는 10 ㎛(건조됨) 정도의 두께로 전류적으로 측정될 시험 스트립상에 코팅시켜 작동 전극의 전 부위를 시약으로 덮는다. 보조 전극으로서 또한 사용되는 Ag/AgCl 전극은 기준 전극으로 사용되었다.
실시예 7: 다른 정도로 스트레스를 가한 시험 스트립에서 레사주린 및 분해 산물인 레소루핀의 전기화학적 검출
실시예 6에 따라 제조된 시험 스트립들을 50℃ 및 75 % 공기 습도에서 다른 주기 동안 스트레스를 가하였다. 전혈을 이후 상기 시험 스트립들로 전류적으로 측정하였다.
하기 전위들을 레사주린 및 레소루핀을 정량하기 위해 적용하였다:
*Ag/AgCl에 대해 -700 mV를 3초간(소위 OBC 준비 단계); 다음으로
Ag/AgCl에 대해 -100 mV를 1.5초간(소위 OBC 시험 단계); 다음으로
Ag/AgCl에 대해 +200 mV를 90초간(실제 응집 측정을 위함).
"OBC 준비" 및 "OBC 시험" 신호들을 정량하기 위해서, 전류-시간 곡선을 적분하였다. 도 5는 시험 스트립들의 증가하는 스트레스에 따라 이러한 적분들(Q700 및 Q100로 지칭됨)이 어떻게 변화하는 지를 나타낸다.
OBC 신호에서 주요한 변화가 있는 반면, 스트레스를 가한 시험 스트립들로 측정된 응집 시간은 아주 긴 스트레스 기간까지 거의 안정하다(표 4 참조).
응집시간 측정시 50℃ 및 75 % 공기 습도에서 스트레스의 영향
스트레스 시간(h) 응집 시간(s)
0 12.78
0.33 12.38
0.66 12.72
1 13.14
2 12.52
4 13.53
6 13.26
12 12.78
24 13.16
36 14.00
이것은 OBC가 잘못된 응집 시간들이 발생되기 전에 시험 스트립들의 부적절한 저장을 나타낸다.
실시예 8: 기후 존 IV에 패키지되지 않은 스트립이 저장될때의 전기화학적 검출를 이용한 OBC의 표시
용기가 흠결이 있거나 또는 다시 닫히지 않아 손상을 주는 시험 스트립들의 가장 큰 위험은 기후 존 IV(덥고 습함)에 주거하는 고객들의 경우에 있다. 이러한 기후 존에 대해 70%의 습도 및 30℃의 온도는 문헌에 "평균 기후 조건"으로서 기술되어 있다.
표 5는 전기화학적 검출를 이용한 OBC가 이러한 조건들하의 저장에 기인한 시험 스트립의 변화를 나타내는 것을 보여준다.
표 5는 스트레스 시간 t에 대한 측정된 전하 Q (nAs)에 기초하여 Ag/AgCl에 대해 -700 mV에서 3초 동안 측정한 단계(Q700) 및 Ag/AgCl에 대해 -100 mV를 1.5초동안 측정한 단계(Q100)서로 다른 샘플 재표들에 대해(일반 혈액(N) 1 및 2; 마르쿠머(Marcumar; M) 1 및 2로 처리된 공여자의 혈액) 전기화학적으로 측정가능한 신호의 변화를 보여준다.
서로 다른 샘플 재료용 전기화학적 온-보드 제어에 있어서 30℃ 및 70 % 상대 공기 습도에서의 스트레스 영향
t (h) Q100 (nAs) Q700 (nAs)
N 1 N 2 M 1 M 2 N 1 N 2 M 1 M 2
0 58.42 57.3 51.7 56.8 2663 2512 2580 2735
2 58.62 57.9 56.0 58.0 2779 2551 2619 2748
6 62 62.0 62.3 63.6 2673 2567 2568 2728
9 62.21 61.4 61.0 63.8 2644 2466 2535 2713
12 65.16 63.4 61.7 65.8 2637 2488 2480 2723
24 77.07 76.0 75.6 78.8 2608 2455 2485 2722
48 94.56 89.0 84.4 89.2 2622 2493 2526 2665
72 102.3 104.3 100.1 105.2 2615 2455 2545 2705
96 119 123.7 122.1 127.5 2575 2466 2479 2722
120 151 141.8 145.0 167.2 2491 2434 2467 2535
따라서 "스트레스가 가해진" 분석 원소들은 소위 OBC 준비 단계(실시예 7 참조) 뿐만 아니라 소위 OBC 시험 단계(실시예 7 참조) 동안에서 수득된 측정 데이타를 기초로 확인될 수 있다.
표 6에 나타난 것처럼, 응집 시간들은 또한 이러한 조건들 하에서 훨씬 더 안정되며 따라서 스트레스 받은 시험 스트립들은 잘못된 응집 측정들이 혹시 발생하기 전에 OBC에 의해 확실히 검출될 수 있다.
응집시간 측정에서 30℃ 및 70 % 상대 공기 습도에서의 스트레스의 영향
스트레스 시간(h) 응집 시간 (s)
0 11.66
2 11.94
6 12.28
9 12.14
12 12.27
24 11.82
48 11.88
72 11.66
96 11.63
120 11.67
실시예 9: 레사주린에 대한 특정 산화 환원 파트너로서 글리신
실시예 6의 제형을 포함하는 시험 원소들을 25℃에서 48시간 동안 저장하면, 레소루핀에 대한 레사주린의 비율이 변화하는 데 그 이유는 "OBC 반응"에 기인하여 전자가 후자로 전환되기 때문이다. 하기 표 7은 이 반응의 반응 속도가 글리신의 존재 또는 부재에 의해 영향 받는 것을 보여준다.
OBC는 글리신의 부재에서도 또한 가능하다; 그러나, OBC의 민감도는 글리신의 존재에 의해 상당히 증가된다.
스트레스 기간에 대한 레소루핀 및 레사주린의 총함량에 대한 레소루핀 (%)의 상대적 함량
스트레스 기간 (h) 레소루핀 퍼센트 (%)
글리신 부재 시약 글리신 존재 시약
0 5 10
0.5 6 16
1 7 21
3 8 27
6 8 41
9 10 52
18 12 72
24 14 89
48 24 89
이상에서 본 바와 같이, 본 발명에 따른 온-보드 제어 시약 시스템을 이용하면 선행기술이 갖는 단점을 극복하여 시험 원소들의 잠재적 불용성을 신뢰성 있게 나타낼 수 있어 산업상 유용하다.

Claims (4)

  1. 당, 폴리알콜, 글리신 및 시스테인-함유 단백질로 이루어진 군으로부터 선택되는 환원제 및 유기 N-산화물인 레사주린을 포함하는 분석 원소들의 온-보드(on-board) 제어용 시약 제형물.
  2. 제 1 항에 있어서, 스트레스를 가했을 경우 광학적으로 또는 전기화학적으로 검출될 수 있는 변화를 겪는 것을 특징으로 하는 시약 제형물.
  3. 제 1 항에 있어서, 환원제가 글리신 또는 글루코스인 것을 특징으로 하는 시약 제형물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 분석 원소들의 온-보드 제어용으로 사용되는 것을 특징으로 하는 시약 제형물.
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