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KR20060009318A - 화합물 - Google Patents

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KR20060009318A
KR20060009318A KR1020057021221A KR20057021221A KR20060009318A KR 20060009318 A KR20060009318 A KR 20060009318A KR 1020057021221 A KR1020057021221 A KR 1020057021221A KR 20057021221 A KR20057021221 A KR 20057021221A KR 20060009318 A KR20060009318 A KR 20060009318A
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South Korea
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alkyl
phenyl
nhc
compound
heteroaryl
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Application number
KR1020057021221A
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Inventor
존 커밍
앨런 파울
Original Assignee
아스트라제네카 아베
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Publication date
Application filed by 아스트라제네카 아베 filed Critical 아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이를 포함하는 조성물, 이의 제조 방법 및 의약적 치료법에서의(예를 들어, 온혈 동물에서 CCR5 수용체 활성을 조절하는데 있어서의) 이의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112005064201349-PCT00128
상기 식에서, A 및 R1 내지 R4는 각각 본원 명세서에서 정의한 바와 같다.
케모킨, CCR5 수용체, 화합물, 소염 작용, 바이러스 감염

Description

화합물{CHEMICAL COMPOUNDS}
본 발명은 제약 활성을 갖는 헤테로시클릭 유도체, 이 유도체의 제조 방법, 이 유도체를 포함하는 제약 조성물 및 활성 치료제로서의 상기 유도체의 용도에 관한 것이다.
제약학상 활성 피페리딘 유도체는 제WO 01/87839호, 제WO 01/66525호, 제WO 00/08013호, 제WO 99/38514호 및 제WO 99/04794호에 개시되어 있다.
케모킨은 염증 부위에 매크로파지, T 세포, 호산구, 호염구 및 중성구를 유도하기 위해 다양한 세포에서 방출되며 또한 면역 시스템의 세포를 성숙시키는 역할을 하는 화학주성 사이토킨이다. 케모킨은 천식 및 알레르기성 질환, 및 자가면역 병리학적 질환(예를 들어, 류마티스성 관절염) 및 죽상동맥경화증을 비롯한 다양한 질환 및 질병들에서 면역 및 염증 반응에 중요한 역할을 한다. 이들 작은 분비성 분자들은 4개의 보존성 시스테인 모티브를 특징으로 하는 8 내지 14kDa 단백질의 증대하는 상위계열(superfamily)이다. 케모킨 상위계열은 특징적인 구조적 모티브를 나타내는 2가지 주요 군으로 분류될 수 있는데, Cys-X-Cys (C-X-C, 또는 α) 및 Cys-Cys (C-C, 또는 β) 계열들이다. 이들은 시스테인 잔기의 NH-근위 쌍 사이의 단일 아미노산 삽입물 및 서열 유사성에 기초하여 구별된다.
C-X-C 케모킨은 중성구의 몇가지 강력한 화학유인물질 및 활성화제, 예를 들어, 인터루킨-8(IL-8) 및 중성구-활성화 펩티드 2(NAP-2)를 포함한다.
C-C 케모킨은 중성구가 아닌 단핵구 및 림프구의 강력한 화학유인물질, 예를 들어 인간 단핵구 화학주성 단백질 1-3(MCP-1, MCP-2 및 MCP-3), RANTES(발현되고 분비된 정상 T의 활성화에 대한 조절(Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted)), 에오탁신(eotaxin) 및 매크로파지 염증 단백질 1α 및 1β(MIP-1α 및 MIP-1β)를 포함한다.
케모킨의 작용이 CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 및 CXCR4로 명명되는 수용체들인 G 단백질-커플링된 수용체의 하위계열(subfamily)에 의해 매개된다는 연구가 증명되었다. 이들 수용체를 조절하는 제제가 전술한 바와 같은 질환 및 질병들의 치료에 유용할 것이기 때문에, 이들 수용체는 약물 개발의 좋은 목표가 된다.
CCR5 수용체는 T-림프구, 단핵구, 매크로파지, 가시세포, 미세아교세포 및 다른 세포 유형들상에서 발현된다. 이들은 몇몇 케모킨들, 이론적으로 "발현되고 분비된 정상 T-세포의 활성화에 대한 조절"(RANTES), 매크로파지 염증 단백질(MIP) MIP-1α 및 MIP-1β 및 단핵구 화학유인물질 단백질-2(MCP-2)를 탐색하고 이들에 반응한다.
이는 질환 부위들에 염증 시스템의 세포들을 소집시킨다. 많은 질환들에서, 조직 상해에 직간접적으로 기여하는 것은 CCR5를 발현하는 세포들이다. 결론적으로, 이들 세포의 소집을 억제하는 것은 광범위한 질환들에 이롭다.
CCR5는 또한 HIV-1 및 다른 바이러스들의 보조-수용체(co-receptor)로서, 이들 바이러스들이 세포내로 침입할 수 있게 한다. CCR5 길항제로 상기 수용체를 차단하거나 CCR5 아고니스트로 수용체 내재화를 유도하는 것은 바이러스 감염으로부터 세포를 보호한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
Figure 112005064201349-PCT00001
상기 식에서,
A는 존재하지 않거나 CH2CH2이고;
R1은 할로, 하이드록시, 니트로, (CH2)nS(O)k(C1-6 알킬), (CH2)nS(O)2NH2, (CH2)nS(O)2NH(C1-6 알킬), (CH2)nS(O)2NHCHO, (CH2)nS(O)2N(C1-6 알킬)2, OS(O)2(C1-6 알킬), 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, NH2, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, C(O)NH2, C(O)NH(C1-6 알킬), C(O)N(C1-6 알킬)2, C(O)[N-결합 헤테로사이클릴], CO2H, CO2(C1-6 알킬), NHC(O)(C1-6 알킬), NHC(O)O(C1-6 알킬), (CH2)nNHS(O)2(C1-6 알킬), C(O)(C1-6 알킬), CF3, OCF3, 페닐, 헤테로아릴, (C1-4 알킬)페닐, (C1-4 알킬)헤테로아릴, NHC(O)페닐, NHC(O)헤테로아릴, NHC(O)(C1-4 알킬)페닐, NHC(O)(C1-4 알킬)헤테로아릴, NHS(O)2페닐, NHS(O)2헤테로아릴, NHS(O)2(C1-4 알킬)페닐, NHS(O)2(C1-4 알킬)헤테로아릴, NHC(O)NH(C1-6 알킬), NHC(O)NH(C3-7 사이클로알킬), NHC(O)NH페닐, NHC(O)NH헤테로아릴, NHC(O)NH(C1-4 알킬)페닐 또는 NHC(O)NH(C1-4 알킬)헤테로아릴이고, 이때
상기 페닐 및 헤테로아릴 기는 임의로 할로, 하이드록시, 니트로, S(O)m(C1-4 알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4 알킬), S(O)2N(C1-4 알킬)2, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 알킬), C(O)N(C1-4 알킬)2, CO2H, CO2(C1-4 알킬), NHC(O)(C1-4 알킬), NHS(O)2(C1-4 알킬), C(O)(C1-4 알킬), CF3 또는 OCF3에 의해 치환되며;
R2는 페닐, 할로페닐, 티에닐 또는 할로티에닐이고;
R3은 수소 또는 메틸이고;
R4는 1개 이상의 탄소 원자, 1 내지 4개의 질소 원자 및 임의로 1개의 산소 또는 황 원자를 함유하는 5원 헤테로사이클이고, 상기 헤테로사이클은 옥소, C1-6 알킬, H2NC(O), (페닐C1-2 알킬)HNC(O), C1-2 알킬(페닐)[이는 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CF3, OCF3, S(C1-4 알킬), S(O)(C1-4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)에 의해 임의로 치환됨], S(C1-4 알킬), S(C1-2 알킬(페닐)), NH2 또는 페닐에 의해 임의로 치환되며,
상기 5원 헤테로사이클은 사이클로헥산, 피페리딘, 벤젠, 피리딘, 피리다진, 피리미딘 또는 피라진 고리에 임의로 융합되고, 상기 융합된 사이클로헥산, 피페리딘, 벤젠, 피리딘, 피리다진, 피리미딘 또는 피라진 고리의 고리 탄소 원자는 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CF3, OCF3, NH2, S(C1-4 알킬), S(O)(C1-4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)에 의해 임의로 치환되며, 상기 융합된 피페리딘 고리의 질소는 C1-4 알킬[이는 옥소, 할로겐, OH, C1-4 알콕시, OCF3, C(O)O(C1-4 알킬), CN, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 알킬), C(O)N(C1-4 알킬)2, NH2, NH(C1-4 알킬) 또는 N(C1-4 알킬)2에 의해 임의로 치환됨], C(O)(C1-4 알킬)[이때, 알킬은 C1-4 알콕시 또는 플루오로에 의해 임의로 치환됨], C(O)O(C1-4 알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 알킬), C(O)N(C1-4 알킬)2 또는 S(O)2(C1-4 알킬)[이때, 알킬은 플루오로에 의해 임의로 치환됨]에 의해 임의로 치환되고;
k, m 및 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 특정 화합물은 상이한 이성질체 형태(예를 들어, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기하이성질체 또는 호변이성질체)로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 이성질체 및 모든 비율의 이들의 혼합물을 모두 포함한다.
적합한 염은 산 부가 염(부가물), 예를 들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말리에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트, 또는 부가적으로 포르메이트를 포함한다. 산 부가 염은, 예를 들어 하이드로클로라이드 또는 포르메이트이다.
본 발명의 화합물은 용매화물(예를 들어, 수화물)로 존재할 수 있으며, 본 발명은 이러한 모든 용매화물을 포함한다.
할로겐은, 예를 들어, 클로로, 플루오로 또는 브로모이며, 예를 들어 클로로 또는 플루오로이다.
알킬 기 및 잔기는 직쇄 또는 분지쇄이며, 예를 들어 메틸(때때로 Me로 약칭함), 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸 또는 3급-부틸이다.
사이클로알킬은, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
N-결합 헤테로사이클릴은 1개의 추가 헤테로원자(질소, 산소 및 황을 포함하는 군으로부터 선택됨)를 임의로 포함하는 질소-결합, 비-방향족 3, 4, 5 또는 6원 고리이다. 이는, 예를 들어 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐이다.
헤테로아릴은 질소, 산소 및 황을 포함하는 군으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는, 임의로 하나 이상의 다른 고리에 융합된 방향족 5 또는 6원 고리, 또는 그의 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S-디옥사이드이다. 헤테로아릴은, 예를 들어 푸릴, 티에닐(또한 티오페닐로도 공지됨), 피롤릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, [1,2,4]-트리아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 인돌릴, 벤조[b]푸릴(또한 벤즈푸릴로도 공지됨), 벤즈[b]티에닐(또한 벤즈티에닐 또는 벤즈티오페닐로도 공지됨), 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 1,2,3-벤조티아디아졸릴, 이미다조피리디닐(예를 들어, 이미다조[1,2a]피리디닐), 티에노[3,2-b]피리딘-6-일, 1,2,3-벤즈옥사디아졸릴(또한 벤조[1,2,3]티아디아졸릴로도 공지됨), 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 벤조푸라잔(또한 2,1,3-벤즈옥사디아졸릴로도 공지됨), 퀴녹살리닐, 피라졸로피리딘(예를 들어, 1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐), 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐(예를 들어, [1,6]나프티리디닐 또는 [1,8]나프티리디닐), 벤조티아지닐 또는 디벤조티오페닐(또한 디벤조티에닐로도 공지됨); 또는 이들의 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S-디옥사이드이다. 헤테로아릴은 특히 피리딜, 피리미디닐, 인돌릴 또는 벤즈이미다졸릴이다.
R4의 5원 헤테로사이클은, 예를 들어 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴 또는 티아졸릴이다. R4의 5원 헤테로사이클이 벤젠 또는 피리딘 고리에 융합되는 경우, 생성되는 바이사이클릭은, 예를 들어 벤즈이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴 또는 이미다조피리디닐(예를 들어, 이미다조[4,5c]피리디닐)이다. R4의 5원 고리 헤테로사이클이 포화 사이클로알킬 또는 피페리딘에 융합되는 경우, 생성되는 바이사이클릭은, 예를 들어 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤즈이미다졸, 4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 또는 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘이다. 본 발명읜 한 특정 양태에서, R4의 5원 고리 헤테로사이클은, 예를 들어 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴 또는 1,3,4-옥사디아졸릴이다. R4의 5원 고리 헤테로사이클이 벤젠 고리에 융합되는 경우, 생성되는 바이사이클릭은, 예를 들어 벤즈이미다졸-1-일이다.
(C1-4 알킬)페닐은, 예를 들어 벤질, 2-페닐에틸 또는 1-페닐에트-1-일이다. (C1-4 알킬)헤테로아릴은, 예를 들어 피리딜메틸 또는 피리미디닐메틸이다. NHC(O)헤테로아릴은, 예를 들어 NHC(O)피리딜이다. NHC(O)(C1-4 알킬)페닐은, 예를 들어 NHC(O)벤질이다. NHC(O)(C1-4 알킬)헤테로아릴은, 예를 들어 NHC(O)CH2피리딜이다. NHS(O)2헤테로아릴은, 예를 들어 NHS(O)2피리딜이다. NHS(O)2(C1-4 알킬)페닐은, 예를 들어 NHS(O)2벤질이다. NHS(O)2(C1-4 알킬)헤테로아릴은, 예를 들어 NHS(O)2CH2피리딜이다. NHC(O)NH헤테로아릴은, 예를 들어 NHC(O)NH피리딜이다. NHC(O)NH(C1-4 알킬)페닐은, 예를 들어 NHC(O)NH벤질이다. NHC(O)NH(C1-4 알킬)헤테로아릴은, 예를 들어 NHC(O)NHCH2피리딜이다.
본 발명의 또다른 양태에서, R4는 1개 이상의 탄소 원자, 1 내지 4개의 질소 원자 및 임의로 1개의 산소 원자를 함유하는 5원 고리 방향족 헤테로사이클이고, 상기 헤테로사이클은 C1-6 알킬 또는 벤질[이는 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CF3, OCF3, S(C1-4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)에 의해 임의로 치환됨]에 의해 임의로 치환되고 벤젠 고리에 임의로 융합되며, 상기 융합된 벤젠 고리는 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CF3, OCF3, S(C1-4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)에 의해 임의로 치환된다.
본 발명의 또다른 양태에서, k 및 m은 독립적으로 0 또는 2이다. 본 발명의 또다른 양태에서, k 및 m은 둘다 2이다.
본 발명의 또다른 양태에서, A는 존재하지 않는다.
본 발명의 또다른 양태에서, n은 0이다.
본 발명의 또다른 양태에서, R1은 할로, S(O)k(C1-6 알킬), OS(O)2(C1-6 알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-6 알킬), S(O)2N(C1-6 알킬)2, 시아노, NH2, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, CO2(C1-6 알킬), NHC(O)(C1-6 알킬), NHC(O)O(C1-6 알킬), NHS(O)2(C1-6 알킬), NHC(O)페닐, NHC(O)헤테로아릴, NHC(O)(C1-4 알킬)페닐, NHC(O)(C1-4 알킬)헤테로아 릴, NHS(O)2페닐, NHS(O)2헤테로아릴, NHS(O)2(C1-4 알킬)페닐, NHS(O)2(C1-4 알킬)헤테로아릴, NHC(O)NH(C1-6 알킬), NHC(O)NH(C3-7 사이클로알킬), NHC(O)NH페닐, NHC(O)NH헤테로아릴, NHC(O)NH(C1-4 알킬)페닐 또는 NHC(O)NH(C1-4 알킬)헤테로아릴이고, 상기 페닐 및 헤테로아릴 기는 할로, 하이드록시, 니트로, S(O)m(C1-4 알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4 알킬), S(O)2N(C1-4 알킬)2, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 알킬), C(O)N(C1-4 알킬)2, CO2H, CO2(C1-4 알킬), NHC(O)(C1-4 알킬), NHS(O)2(C1-4 알킬), C(O)(C1-4 알킬), CF3 또는 OCF3에 의해 임의로 치환되며, k 및 m은 독립적으로 0 또는 2이다.
본 발명의 또다른 양태에서, R1은 할로, 시아노, S(O)2(C1-6 알킬), OS(O)2(C1-6 알킬), CO2(C1-6 알킬), NHC(O)(C1-6 알킬), NHS(O)2(C1-6 알킬), NHC(O)페닐, NHC(O)헤테로아릴, NHC(O)(C1-4 알킬)페닐, NHC(O)(C1-4 알킬)헤테로아릴, NHS(O)2페닐, NHS(O)2헤테로아릴, NHS(O)2(C1-4 알킬)페닐 또는 NHS(O)2(C1-4 알킬)헤테로아릴이고, 상기 페닐 및 헤테로아릴 기는 할로, 하이드록시, 니트로, S(O)2(C1-4 알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4 알킬), S(O)2N(C1-4 알킬)2, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 알킬), C(O)N(C1-4 알킬)2, CO2H, CO2(C1-4 알킬), NHC(O)(C1-4 알 킬), NHS(O)2(C1-4 알킬), C(O)(C1-4 알킬), CF3 또는 OCF3에 의해 임의로 치환된다.
본 발명의 또다른 양태에서, R1은 할로, 시아노, S(O)2(C1-6 알킬), OS(O)2(C1-6 알킬), CO2(C1-6 알킬), NHC(O)(C1-6 알킬) 또는 NHS(O)2(C1-6 알킬)이다.
또다른 양태에서, R1은 S(O)k(C1-4 알킬)(이때, k는 0, 1 또는 2(예를 들어, SCH3, S(O)CH3 또는 S(O)2CH3)이다), NHS(O)2(C1-4 알킬)(예를 들어, NHS(O)2CH3) 또는 NHC(O)(C1-4 알킬)(예를 들어, NHC(O)CH3)이다. 또다른 양태에서, R1은 S(O)2(C1-4 알킬)(예를 들어, S(O)2CH3), NHS(O)2(C1-4 알킬)(예를 들어, NHS(O)2CH3) 또는 NHC(O)(C1-4 알킬)(예를 들어, NHC(O)CH3)이다. 또다른 양태에서, R1은 S(O)2(C1-4 알킬)(예를 들어, S(O)2CH3)이다.
본 발명의 또다른 양태에서, R2는 페닐, 할로페닐(예를 들어, 모노-클로로페닐, 모노-플루오로페닐 또는 디-플루오로페닐; 예를 들어 3-플루오로페닐 또는 3,5-디플루오로페닐), 티에닐 또는 할로티에닐(예를 들어, 모노-클로로티에닐; 예를 들어 4-클로로티엔-2-일 또는 5-클로로티엔-2-일)이다. 또다른 양태에서, R2는 할로페닐(예를 들어, 모노-클로로페닐, 모노-플루오로페닐 또는 디-플루오로페닐; 예를 들어 3-플루오로페닐 또는 3,5-디플루오로페닐)이다. 또다른 양태에서, R2는 페닐, 할로페닐(예를 들어, 모노-클로로페닐, 모노-플루오로페닐 또는 디-플루오로페닐; 예를 들어 3-플루오로페닐 또는 3,5-디플루오로페닐) 또는 티에닐이다. 또다른 양태에서, R2는 3-플루오로페닐 또는 3,5-디플루오로페닐이다.
또다른 양태에서, R3은 수소이다.
본 발명의 또다른 양태에서, R4는 임의로 치환된 인돌릴 기 이외의 것이다.
또다른 양태에서, R4는 전술한 바와 같이 임의로 치환된, 이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 1,3-티아졸릴 또는 이속사졸릴이다.
또다른 양태에서, R4는 전술한 바와 같이 치환된, 1,2,4-트리아졸릴, 티아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 이미다졸릴 또는 1,2,3-트리아졸릴이다. 또다른 양태에서, R4는 1,2,4-트리아졸릴, 티아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴 또는 이미다조피리디닐(예를 들어 이미다조[4,5c]피리디닐)이고, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 하나 또는 둘의 동일하거나 상이한 C1-6 알킬(예를 들어 C1-4 알킬; 예를 들어 메틸), CF3, OH(이는 케토 형태로 호변이성질화될 수 있음), S(O)2(C1-4 알킬), C(O)NH2, C(O)NH(페닐(C1-2 알킬)) 또는 페닐(C1-2 알킬)에 의해 치환되며, 이때 상기 페닐(C1-2 알킬) 기의 페닐은 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시아 노 또는 S(O)2(C1-4 알킬)에 의해 임의로 치환된다.
또다른 양태에서, R4는 전술한 바와 같이 치환된, 피라졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴 또는 1,2,4-옥사디아졸릴이다. 또다른 양태에서, R4는 피라졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴 또는 1,2,4-옥사디아졸릴이고, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 하나 또는 둘의 동일하거나 상이한 C1-6 알킬(예를 들어 C1-4 알킬; 예를 들어 메틸, 에틸 또는 이소-프로필) 또는 벤질(할로겐, S(C1-4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)에 의해 임의로 치환됨(예를 들어 비치환 또는 일치환됨))에 의해 치환된다.
또다른 양태에서, R4는 벤젠 부분상에서 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CF3, OCF3, S(C1-4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)에 의해 임의로 치환된(예를 들어, 벤즈이미다졸릴의 5번 위치에서 일치환된) 벤즈이미다졸릴(예를 들어 벤즈이미다졸-1-일)이다. 또다른 양태에서, R4는 벤젠 부분상에서 S(O)2(C1-4 알킬)에 의해 임의로 치환된(예를 들어 벤즈이미다졸릴의 5번 위치에서 일치환된) 벤즈이미다졸릴(예를 들어 벤즈이미다졸-1-일)이다.
본 발명의 또다른 양태에서, R4는 이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴 또는 1,3-티아졸릴이고, 상기 고리는 옥소, C1-6 알킬(예를 들어 메틸 또는 이소-프로필), C1-2 알킬(페닐)[이때, 페닐은 할로(예를 들어 클로로 또는 플루오로) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)(예를 들어 S(O)2CH3)에 의해 임의로 치환됨], S(C1-4 알킬)(예를 들어 SCH3), S(C1-2 알킬(페닐))(예를 들어 SCH2C6H5), NH2 또는 페닐에 의해 임의로 치환되고 벤젠 고리에 임의로 융합되며, 상기 벤젠 고리는 시아노 또는 S(O)2(C1-4 알킬)(예를 들어 S(O)2CH3)에 의해 임의로 치환된다.
또다른 양태에서, 본 발명은 A가 존재하지 않거나 CH2CH2이고; R1이 S(O)2(C1-4 알킬)(예를 들어 S(O)2CH3)이며; R2가 페닐, 할로페닐(예를 들어 3-플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐 또는 3-클로로-5-플루오로페닐), 티에닐 또는 할로티에닐(예를 들어 5-클로로티엔-2-일 또는 4-클로로티엔-2-일)이고; R3이 수소이며; R4가 이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴 또는 1,3-티아졸릴이고, 상기 고리가 옥소, C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 이소-프로필), C1-2 알킬(페닐)[이때, 페닐은 할로(예를 들어 클로로 또는 플루오로) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)(예를 들어 S(O)2CH3)에 의해 임의로 치환됨], S(C1-4 알킬)(예를 들어 SCH3), S(C1-2 알킬(페닐))(예를 들어 SCH2C6H5), NH2 또는 페닐에 의해 임의로 치환되고 벤젠 고리에 임의로 융합되며, 상기 벤젠 고리가 시아노 또는 S(O)2(C1-4 알킬)(예를 들어 S(O)2CH3)에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
하기 표 Ia 및 Ib에 개시된 화합물들은 본 발명을 예시한다. 또다른 양태에서, 본 발명은 하기 표 Ia 및 Ib에 기재된 각각의 개별 화합물을 제공한다. 하기 표 Ia 및 Ib는 A가 존재하지 않는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
Figure 112005064201349-PCT00002
Figure 112005064201349-PCT00003
Figure 112005064201349-PCT00004
상기 표 II는 A가 CH2CH2인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식 1 및 2로 표시된 페이지상의 방법에 나타난 바와 같이 제조할 수 있다(반응식 1 및 2에서, Ac는 아세틸이고; Bu는 부틸이며; LDA는 리튬 디이소프로필아미드이고; TMEDA는 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민이며; Tf는 트리플레이트이다).
본 발명의 화합물은 하기 화학식 II 또는 IIa의 화합물을 적합한 용매(예를 들어, C1-6 지방족 알코올, 예를 들어 에탄올)중에서 NaBH(OAc)3(이때, Ac는 C(O)CH3임) 및 아세트산의 존재하에 실온(예를 들어, 10 내지 30℃)에서 하기 화학식 III의 화합물로 환원적 아민화시켜 제조할 수 있다.
Figure 112005064201349-PCT00005
Figure 112005064201349-PCT00006
Figure 112005064201349-PCT00007
상기 식들에서, A 및 R1 내지 R4는 각각 상기 정의한 바와 같다.
화학식 III의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물로부터 보호기(PG)를 제거하여 제조할 수 있는데, 예를 들어 PG가 벤질옥시카르보닐 또는 벤질인 경우, 제거는 수소화(예를 들어, 탄소상 팔라듐 촉매 존재하의 수소)에 의해 수행될 수 있으며, PG가 3급-부틸옥시카르보닐인 경우, 제거는 산(예를 들어, 염산 또는 트리플루오로아세트산)으로 처리하여 수행될 수 있다.
Figure 112005064201349-PCT00008
상기 식에서, A 및 R4는 각각 상기 정의한 바와 같다.
하기 화학식 IVa의 화합물은 하기 화학식 Va의 화합물을 먼저 환원시킨 후, 형성된 생성물을 고리화(예를 들어, 트리메틸오르토포르메이트 및 파라-톨루엔술폰산 모노하이드레이트의 존재하의 고리화)함으로써 제조할 수 있다.
Figure 112005064201349-PCT00009
Figure 112005064201349-PCT00010
하기 화학식 Va의 화합물은 하기 화학식 VIa(이때, LG는 이탈기(예를 들어 불소)이다)의 화합물을 염기의 존재하에 하기 화학식 VII의 화합물과 커플링(coupling)시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112005064201349-PCT00011
Figure 112005064201349-PCT00012
화학식 VIa의 화합물은 각각의 클로로헤테로아릴 또는 각각의 클로로헤테로아릴 N-옥사이드의 질화(이후에 환원시켜 N-옥사이드를 제거함)에 의해 또는 옥소-니트로-헤테로아릴(예를 들어 3-니트로피리딘-4-온)의 염소화에 의해 제조할 수 있다.
하기 화학식 IVb의 화합물은 하기 화학식 Vb의 화합물로부터, 먼저 아미드를 염기(예를 들어 피리딘)의 존재하에, 예를 들어 인 옥시클로라이드로 활성화시키고 아실 히드라지드와 반응시킨 후, 승온에서 산(예를 들어, 환류하는 톨루엔중에서 파라-톨루엔술폰산)의 존재하에 고리화시킴으로써 "원-포트(one-pot)", 2단계 절차를 사용하여 제조할 수 있다.
Figure 112005064201349-PCT00013
Figure 112005064201349-PCT00014
화학식 Vb의 화합물은 화학식 VII의 화합물로부터 염기의 존재하에 활성화 카르복실산 또는 카르보닐 클로라이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
하기 화학식 IVc의 화합물은 먼저 하기 화학식 Vc의 화합물의 산을 활성화시키고 N-하이드록시-아미딘 RC(NOH)NH2와 반응시킨 후, 디옥산과 같은 적합한 용매중에서 승온하에 고리화시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112005064201349-PCT00015
Figure 112005064201349-PCT00016
하기 화학식 IVd의 화합물은 하기 화학식 Vd의 화합물에 아지드를 첨가한 후, 형성된 생성물을 알킬화시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112005064201349-PCT00017
Figure 112005064201349-PCT00018
하기 화학식 IVe 및 IVf의 화합물들은 하기 화학식 Ve의 화합물을 알킬 히드라진 R'NHNH2와 반응시켜 제조할 수 있다. 하기 화학식 Ve의 화합물은 하기 화학식 VIe의 화합물을 에스테르 RC(O)2R"와 축합시켜 제조할 수 있다.
Figure 112005064201349-PCT00019
Figure 112005064201349-PCT00020
Figure 112005064201349-PCT00021
Figure 112005064201349-PCT00022
하기 화학식 IVg의 화합물은 하기 화학식 Vg의 화합물을 1,3-디-케톤 RC(O)CH2C(O)R'와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112005064201349-PCT00023
Figure 112005064201349-PCT00024
본 발명의 화합물은 하기 화학식 VIII 또는 VIIIa의 화합물을 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴 또는 THF중에서 적합한 염기, 예를 들어 탄산칼륨 또는 트리에틸아민의 존재하에 실온(예를 들어, 10-30℃)에서 하기 화학식 III의 화합물로 알킬화시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112005064201349-PCT00025
Figure 112005064201349-PCT00026
<화학식 III>
Figure 112005064201349-PCT00027
이들 제조 방법 및 반응식들에서 출발 물질들은 상업적으로 구입가능하거나 또는 문헌상의 방법을 개조하여 또는 본원에 기재된 방법들에 따르거나 이를 개조함으로써 제조할 수 있다.
또다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 상기 방법에서 다수의 중간체들은 신규하며, 본 발명의 또다른 특징으로 제공된다.
본 발명의 화합물은 제약으로서, 특히 케모킨 수용체(특히 CCR5) 활성의 조절제(예를 들어, 아고니스트, 부분 아고니스트, 역 아고니스트 또는 길항제)로서 활성을 가지며, 자가면역, 염증, 증식성 또는 과증식성 질환, 또는 면역학적으로-매개된 질환(이식된 기관 또는 조직의 거부반응 및 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)을 포함함)의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 바이러스(예를 들어, 인간 면역결핍 바이러스(HIV))가 표적 세포내로 침입하는 것을 억제하는데 있어서 가치가 있으며, 따라서 바이러스(예를 들어, HIV)에 의한 감염의 예방, 바이러스(예를 들어, HIV)에 의한 감염의 치료, 및 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)의 예방 및(또는) 치료에서 가치가 있다.
본 발명의 또다른 특징에 따르면, 치료법(예방법 포함)에 의한 온혈 동물(예를 들어, 인간)의 치료 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 또다른 특징에 따르면, 케모킨 수용체 활성(특히 CCR5 수용체 활성)의 치료가 필요한 온혈 동물, 예를 들어 인간에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여함을 포함하는, 상기 동물에서 케모킨 수용체 활성을 조절하는 방법이 제공된다.
본 발명은 또한 의약, 특히 이식 거부반응, 호흡기 질환, 건선 또는 류마티스성 관절염(특히 류마티스성 관절염) 치료용 의약으로서의, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다. [호흡기 질환 은, 예를 들어 COPD, 천식{예를 들어, 기관지성, 알레르기성, 내인성, 외인성 또는 먼지 천식, 특히 만성 또는 난치성 천식(예를 들어, 후발성 는 기도 과반응성)} 또는 비염{급성, 알레르기성, 위축성 비염 또는 만성 비염, 예를 들어 건락성(乾酪性) 비염(rhinitis caseosa), 비후 비염, 화농성 비염(rhinitis purulenta), 건성 비염(rhinitis sicca) 또는 약물성 비염; 막성 비염, 예를 들어 크룹성(croupous), 섬유소 또는 가막성 비염 또는 선병성 비염; 계절성 비염, 예를 들어 신경성 비염(건초열) 또는 혈관운동 비염}이고, 특히 천식 또는 비염이다].
또다른 양태에서, 본 발명은 온혈 동물(예를 들어, 인간)에서 치료법(예를 들어, 케모킨 수용체 활성(특히 CCR5 수용체 활성(특히 류마티스성 관절염))을 조절하는 것)에서 사용하는 의약을 제조하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 의약, 특히 류마티스성 관절염 치료용 의약으로서 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 온혈 동물(예를 들어, 인간)에서 치료법(예를 들어, 케모킨 수용체 활성(특히 CCR5 수용체 활성(특히 류마티스성 관절염))을 조절하는 것)에서 사용하는 의약을 제조하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 온혈 동물, 예를 들어 인간에서 하기 질환들의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염의 용도를 제공한다:
(1) (호흡관) 기도의 폐색 질환, 예를 들어 만성 폐색성 폐 질환(COPD)(예를 들어, 비가역성 COPD); 천식{예를 들어, 기관지성, 알레르기성, 내인성, 외인성 또는 먼지 천식, 특히 만성 또는 난치성 천식(예를 들어, 후발성 또는 기도 과반응성)}; 기관지염{예를 들어, 호산구성 기관지염}; 급성, 알레르기성, 위축성 비염 또는 만성 비염(예를 들어, 건락성 비염, 비후 비염, 화농성 비염, 건성 비염 또는 약물성 비염), 막성 비염(예를 들어, 크룹성, 섬유소 또는 가막성 비염 또는 선병성 비염), 계절성 비염(예를 들어, 신경성 비염(건초열) 또는 혈관운동 비염); 사코이드증; 농부폐 관련 질환; 코 폴립증(polyposis); 폐섬유증 또는 특발성 간질폐렴;
(2) (골 및 관절) 관절염, 예를 들어 류마티스성, 감염성, 자가면역성, 음성혈청반응 척추관절병증(예를 들어, 강직척추염, 건선관절염 또는 라이터병(Reiter's disease)), 베체트병(Behcet's disease), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome) 또는 전신성 경화증;
(3) (피부 및 안구) 건선, 아토피성 피부염, 접촉 피부염 또는 기타 습진 피부염, 지루성 피부염, 편평 태선, 천포창, 수포성 천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 피부혈관염, 홍반성 혈관염(vasculitides erythemas), 피부 호산구증가증, 포도막염, 원형탈모증 또는 봄철결막염;
(4) (위장관) 복강 질환, 직장염, 호산구증가 위창자염, 비만세포증, 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염, 과민성 대장 질환 또는 창자로부터 먼 곳까지 영향을 미치는 식품-관련 알레르기(예를 들어, 편두통, 비염 또는 습진);
(5) (동종이식 거부) 예를 들어, 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 또는 각막 이식 후의 급성 및 만성; 또는 만성 이식편대숙주병; 및(또는)
(6) (다른 조직 또는 질환) 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 다발성 경화증, 죽상동맥경화증, 후천성 면역결핍 증후군(AIDS), 루프스 질병(예를 들어, 홍반성 루프스 또는 전신 루프스), 홍반, 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis), 중증근육무력증, 유형 I 당뇨병, 신증후군, 호산구성 근막염, 과다 IgE 증후군, 나병(예를 들어 나병종나병), 치주 질환, 세자리 증후군(Sezary syndrome), 특발성 혈소판 감소성 자반병 또는 생리 주기 질병들.
본 발명은 추가로 온혈 동물, 예를 들어 인간에서 케모킨 매개 질환 상태(특히 CCR5 매개 질환 상태)의 치료가 필요한 포유동물에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여함을 포함하는, 상기 동물에서 상기 질환 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
온혈 동물, 예를 들어 인간의 치료적 처리, 특히 케모킨 수용체(예를 들어, CCR5 수용체) 활성을 조절하는데 있어서 본 발명의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물을 사용하기 위해, 상기 성분은 통상적으로 제약 조성물로서의 표준 제약 실시에 따라 제형화된다.
따라서, 또다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물(활성 성분), 및 제약학상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 또다른 양태에서, 본 발명은 황성 성분을 제약학상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 단계를 포함하는 상기 조성물의 제조 방법을 제공한다. 투여 방식에 따라, 제약 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99 중량%, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 80 중량%, 더더욱 바람직하게는 0.10 내지 70 중량%, 더더욱 바람직하게는 0.10 내지 50 중량%의 활성 성분을 포함할 것이며, 모든 중량%는 총 조성물을 기준으로 한다.
본 발명의 제약 조성물은, 예를 들어 국소(예를 들어, 폐 및(또는) 기도 또는 피부에의 투여), 경구, 직장 또는 비경구 투여에 의해 치료하기에 바람직한 질환 상태에 대해 표준 방식으로 투여될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 수단에 의해, 예를 들어 에어로졸(aerosol), 무수 분말 제형, 정제, 캡슐, 시럽, 분말, 과립, 수성 또는 오일성 용액 또는 현탁액, (지질) 유화액, 분산성 분말, 좌제, 연고, 크림, 점적제 및 멸균 주사용 수성 또는 오일성 용액 또는 현탁액의 형태로 제형화될 수 있다.
본 발명의 적합한 제약 조성물은 0.1mg 내지 1g의 활성 성분을 함유하는 단일 투여형, 예를 들어 정제 또는 캡슐로 경구 투여하기에 적합한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 정맥내, 피하 또는 근육내 주사에 적합한 것이다.
각 환자는, 예를 들어 0.01mgkg-1 내지 100mgkg-1의 화합물, 바람직하게는 본 발명에서 0.1mgkg-1 내지 20mgkg-1의 범위의 정맥내, 피하 또는 근육내 투여량을 투여받을 수 있으며, 이때 조성물은 1일당 1 내지 4회 투여된다. 정맥내, 피하 또는 근육내 투여량은 일시주사의 수단에 의해 제공될 수 있다. 또다르게는, 정맥내 투여량은 시간에 걸친 연속 주입에 의해 제공될 수 있다. 또다르게는, 각 환자는 1일 비경구 투여량과 거의 동등한 1일 경구 투여량을 투여받을 것이며, 이때 조성물은 1일당 1 내지 4회 투여된다.
하기 표들은 인간에서 치료적 또는 예방적 용도로 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물(이하, 화합물 X)을 함유하는 대표적인 제약 투여형을 예시한다.
정제 I mg/정제
화합물 X 100
락토스(Ph.Eur.) 179
크로스카르멜로스 소듐 12.0
폴리비닐피롤리돈 6
스테아르산마그네슘 3.0
정제 II mg/정제
화합물 X 50
락토스(Ph.Eur.) 229
크로스카르멜로스 소듐 12.0
폴리비닐피롤리돈 6
스테아르산마그네슘 3.0
정제 III mg/정제
화합물 X 1.0
락토스(Ph.Eur.) 92
크로스카르멜로스 소듐 4.0
폴리비닐피롤리돈 2.0
스테아르산마그네슘 1.0
캡슐 mg/캡슐
화합물 X 10
락토스(Ph.Eur.) 389
크로스카르멜로스 소듐 100
스테아르산마그네슘 1.0
주사액 I (50mg/㎖)
화합물 X 5.0 중량/부피%
등장성 수용액 100%가 될 때까지 첨가함
완충액, 제약학상 허용되는 공용매(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리세롤 또는 에탄올) 또는 착물화제(예를 들어, 하이드록시-프로필 β-사이클로덱스트린)를 제형화를 보조하기 위해 사용할 수 있다.
상기 제형들은 제약 업계에 잘 알려진 통상적인 절차에 의해 수득될 수 있다. 상기 표 a 내지 c는, 예를 들어 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트의 코팅물을 제공하는 통상적인 수단에 의해 장용성 코팅될 수 있다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물, 그의 제약학상 허용되는 염, 용매화물 또는 염의 용매화물, 또는 본 발명의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 용매화물 또는 염의 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 상기 질환 상태들중 어느 하나의 치료용 약제와 동시에(가능한 동일 조성물로서) 또는 순차적으로 투여하는 병용 치료법 또는 조성물에 관한 것이다.
특히, 염증성 질환들인 류마티스성 관절염, 건선, 염증성 장 질환, COPD, 천식 및 알레르기성 비염을 치료하는 경우, 본 발명의 화합물은 TNF-α 억제제(예를 들어 항-TNF 모노클로날 항체(예를 들어, 레미케이드(Remicade), CDP-870 및 D2E7), 또는 TNF 수용체 면역글로불린 분자(예를 들어 엔브렐(Enbrel.reg.))), 비-선택적 COX-1/COX-2 억제제(예를 들어, 피록시캄 또는 디클로페낙; 프로피온산, 예를 들어 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 또는 이부프로펜; 페나메이트, 예를 들어 메페남산, 인도메타신, 술린다크 또는 아파존; 피라졸론, 예를 들어 페닐부타존; 또는 살리실레이트, 에를 들어 아스피린), COX-2 억제제(예를 들어, 멜록시캄, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브 또는 에토리콕시브) 저투여량 메토트렉세이트, 레푸노미드; 시클레소니드; 하이드록시클로로퀸, d-페니실아민 또는 아우라노핀, 또는 비경구 또는 경구용 금과 조합될 수 있다.
본 발명은 더 나아가 하기 성분들과 본 발명의 화합물의 조합에 관한 것이다:
· 류코트리렌 생합성 억제제, 5-리폭시게나제(5-LO) 억제제 또는 5-리폭시게나제 활성 단백질(FLAP) 길항제, 예를 들어 질루톤, ABT-761, 펜루톤, 테폭살린, 애보트(Abbott)-79175, 애보트-85761, N-(5-치환)-티오펜-2-알킬술폰아미드, 2,6-디-3급-부틸페놀 히드라존, 메톡시테트라하이드로피란, 예를 들어 제네카(Zeneca) ZD-2138, SB-210661, 피리디닐-치환 2-시아노나프탈렌 화합물, 예를 들어 L-739,010; 2-시아노퀴놀린 화합물, 예를 들어 L-746,530; 인돌 또는 퀴놀린 화합물, 예를 들어 MK-591, MK-886 또는 BAY x 1005;
· 페노티아진-3-온(예를 들어, L-651,392), 아미디노 화합물(예를 들어, CGS-25019c), 벤즈옥살아민(예를 들어, 온타졸라스트), 벤젠카르복스이미드아미드(예를 들어, BIIL 284/260), 및 화합물(예를 들어, 자피르루카스트, 아블루카스트, 몬테루카스트, 프란루카스트, 버루카스트(MK-679), RG-12525, Ro-245913, 이라루카스트(CGP 45715A) 및 BAY x 7195로 구성된 군에서 선택된 류코트리엔 LTB4, LTC4, LTD4 또는 LTE4의 수용체 길항제;
· PDE4 억제제, 예를 들어 이소형 PDE4D의 억제제;
· 항히스타민 H1 수용체 길항제, 예를 들어 세티리진, 로라타딘, 데슬로라타딘, 펙소페나딘, 아스테미졸, 아젤라스틴 또는 클로르페니라민;
· 위장보호성 H2 수용체 길항제;
· α1- 및 α2-아드레날린수용체 아고니스트 혈관수축신경 교감신경흥분제, 예를 들어 프로필헥세드린, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 슈도에페드린, 나파졸린 하이드로클로라이드, 옥시메타졸린 하이드로클로라이드, 테트라하이드로졸린 하이드로클로라이드, 크실로메타졸린 하이드로클로라이드 또는 에틸노르에피네프린 하이드로클로라이드;
· 항콜린제, 예를 들어 이프로트로피윰 브로마이드, 티오트로피윰 브로마이드, 옥시트로피윰 브로마이드, 피렌제핀 또는 텔렌제핀;
· β1- 내지 β4-아드레날린수용체 아고니스트, 예를 들어 메타프로테렌올, 이소프로테렌올, 이소프레날린, 알부테롤, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 터부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트 또는 피르부테롤, 또는 메틸크산타닌, 예를 들어 테오필린 및 아미노필린; 소듐 크로모글리케이트; 또는 무스카린성 수용체(M1, M2 및 M3) 길항제;
· 인슐린-유사 성장 인자 유형 I(IGF-1) 모의체;
· 전신 부작용이 감소된 흡입식 글루코코르티코이드, 예를 들어 프레드니손, 프레드니솔론, 플루니솔리드, 트리암시놀론 아세토니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트 또는 모메타손 푸로에이트;
· 매트릭스 메탈로프로테아제(MMP)의 억제제, 예를 들어 스트로멜리신, 콜라게나제, 젤라티나제 또는 아그레카나제; 예를 들어, 콜라게나제-1(MMP-1), 콜라게나제-2(MMP-8), 콜라게나제-3(MMP-13), 스트로멜리신-1(MMP-3), 스트로멜리신-2(MMP-10), 및 스트로멜리신-3 (MMP-11) 또는 MMP-12;
· CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 및 CCR11(C-C 계열의 경우); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 및 CXCR5(C-X-C 계열의 경우) 및 CX3CR1(C-X3-C 계열의 경우)과 같은 케모킨 수용체 기능의 조절제;
· 골다공증 약제, 예를 들어 롤록시펜, 드롤록시펜, 라소폭시펜 또는 포소맥스;
· 면역억제제, 예를 들어 FK-506, 라파마이신, 사이클로스포린, 아자티오프린 또는 메토트렉세이트;
· AIDS 및(또는) HIV 감염증의 치료에 유용한 화합물, 예를 들어 관심 숙주 세포 CD4로부터 바이러스 단백질 gp120을 방지하거나 억제하는 제제{예를 들어 가용성 CD4(재조합); 항-CD4 항체(또는 변형된/재조합 항체), 예를 들어 PRO542; 항-그룹120 항체(또는 변형된/재조합 항체); 또는 CD4에 대한 그룹120의 결합을 간섭하는 또다른 제제, 예를 들어 BMS806}; CCR5 이외의, HIV 바이러스에 의해 사용되는 케모킨 수용체에의 결합을 방지하는 제제{예를 들어, CXCR4 아고니스트 또는 길항제 또는 항-CXCR4 항체}; HIV 바이러스 외피 및 세포막 사이의 융합을 간섭하는 화합물{예를 들어, 항-그룹 41 항체; 엔푸비르티드(T-20) 또는 T-1249}; DC-SIGN의 억제제(또한 CD209로도 공지됨){예를 들어, 항-DC-SIGN 항체 또는 DC-SIGN 결합의 억제제}; 뉴클레오시드/뉴클레오티드 유사체 역전사효소 억제제{예를 들어, 지도부딘(AZT), 네비라핀, 디다노신(ddI), 잘시타빈(ddC), 스타부딘(d4T), 라미부딘(3TC), 아바카비르, 아데포비르 또는 테노포비르(예를 들어, 유리 염기 또는 디소프록실 푸마레이트로서)}; 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제{예를 들어, 네비라핀, 델라비리딘 또는 에파비렌즈}; 프로테아제 억제제{예를 들어, 리토나비르, 인디나비르, 사퀴나비르(예를 들어, 유리 염기 또는 메실레이트 염으로서), 넬피나비르(예를 들어, 유리 염기 또는 메실레이트 염으로서), 암프레나비르, 로피나비르 또는 아타자나비르(예를 들어, 유리 염기 또는 술페이트 염으로서)}; 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제{예를 들어, 하이드록시우레아}; 또는 항레트로바이러스제{예를 들어, 엠트리시타빈}; 또는,
· 기존의 골관절염 치료용 치료제, 예를 들어 비-스테로이드성 소염제(이하, NSAID's)(예를 들어, 피록시캄 또는 디클로페낙), 프로피온산(예를 들어, 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 또는 이부프로펜), 페나메이트(예를 들어, 메페남산, 인도메타신, 술린다크 또는 아파존), 피라졸론(예를 들어, 페닐부타존), 살리실레이트(예를 들어, 아스피린), COX-2 억제제(예를 들어, 셀레콕시브, 발데콕시브, 로페콕시브 또는 에토리콕시브), 진통제 또는 관절내 치료법(예를 들어, 코르티코스테로이드) 또는 히알루론산(예를 들어, 히알간 또는 신비스크), 또는 P2X7 수용체 길항제.
본 발명은 더 나아가 하기 제제들과 본 발명의 화합물의 조합에 관한 것이다: (i) 트립타제 억제제; (ii) 혈소판 활성화 인자(PAF) 길항제; (iii) 인터루킨 전환 효소(ICE) 억제제; (iv) IMPDH 억제제; (v) VLA-4 길항제를 포함한 부착 분자 억제제; (vi) 카텝신; (vii) MAP 키나제 억제제; (viii) 글루코스-6 포스페이트 탈수소효소 억제제; (ix) 키닌-B1- 및 B2-수용체 길항제; (x) 통풍방지제(예컨대, 콜히친); (xi) 크산틴 옥시다제 억제제(예컨대, 알로퓨리놀); (xii) 요산뇨유인제(예컨대, 프로베네시드, 술핀피라존, 및 벤즈브로마론); (xiii) 성장 호르몬 분비촉진제; (xiv) 전환 성장인자(TGFβ); (xv) 혈소판-유도성 성장인자(PDGF); (xvi) 섬유아세포 성장인자(예컨대, 기본 섬유아세포 성장인자(bFGF)); (xvii) 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF); (xviii) 캅사이신 크림; (xix) 타치키닌 NK1 및 NK3 수용체 길항제(예: NKP-608C; SB-233412(탈네탄트); 및 D-4418로 이루어진 군에서 선택됨); (xx) 엘라스타제 억제제(예: UT-77 및 ZD-0892로 이루어진 군에서 선택됨); (xxi) TNF-알파 전환 효소 억제제(TACE); (xxii) 유도성 산화질소 합성효소(iNOS) 억제제; 또는 (xxiii) TH2 세포에서 발현된 화학유인물질 수용체-동족체 분자(예: CRTH2 길항제).
본 발명을 이제 하기 비제한적인 실시예에 의해 설명할 것이며, 여기서 달리 지시하지 않는 한, 하기 의미의 용어들을 사용한다:
(i) 온도는 섭씨(℃)로 제공하였고, 작업은 실온 또는 주위 온도, 즉 18 내지 25℃ 범위의 온도에서 수행하였다.
(ii) 유기 용액은 무수 황산마그네슘상에서 건조시켰고, 용매의 증발은 감압(600-4000 파스칼, 4.5-30mmHg)하에 60℃ 이하의 욕 온도에서 회전 증발기를 사용하여 수행하였다.
(iii) 달리 언급하지 않는 한, 크로마토그래피는 실리카겔상에서의 플래쉬 크로마토그래피를 의미하며, 박층 크로마토그래피(TLC)는 실리카겔 판상에서 수행하였다. "본드 엘러트(Bond Elut)" 칼럼으로 지칭되는 경우, 이는 상표명 "메가 본드 엘러트 SI(Mega Bond Elut SI)"하에 미국 캘리포니아주 하버 시티 소재의 바리안(Varian)으로부터 구입한, 60㎖의 일회용 주사기에 함유되고 다공성 디스크에 의해 지지된 40 마이크론 입경의 실리카 10 또는 20g을 함유하는 칼럼을 의미한다. "이소루트TM SCX 칼럼"으로 지칭되는 경우, 이는 영국 미드 글래모르간 헨고에드 이스트래드 미나크 더프린 인더스트리얼 에스테이트 1번 하우스 소재의 인터내셔널 소르번트 테크놀로지 리미티드(International Sorbent Technology Ltd.)로부터 구입한, 벤젠술폰산(비-말단캡핑됨)을 함유하는 칼럼을 의미한다. "아르고나우트(Argonaut)TM PS-트리스-아민 소거제 수지"로 지칭되는 경우, 이는 미국 캘리포니아주 산 카를로스 수트 지 인더스트리알 로드 887 소재의 아르고나우트 테크놀로지스 인코포레이티드(Argonaut Technologies Inc.)로부터 구입한 트리스-(2-아미노에틸)아민 폴리스티렌 수지를 의미한다.
(iv) 일반적으로, 반응 경과는 TLC에 의해 관찰하였고, 반응 시간은 단지 예시를 위해 제공하였다.
(v) 수율이 제공될 때, 이는 단지 예시를 위한 것이며, 반드시 꾸준한 공정 개발에 의해 수득될 수 있는 것이 아니다. 더 많은 물질이 요구되는 경우, 제조를 반복하였다.
(vi) 1H NMR 데이터가 제공될 때, 1H NMR 데이터는, 달리 기술되지 않는 한, 용매로서 과중수소(perdeuterio) DMSO(CD3SOCD3)을 사용하여 300㎒에서 결정되는, 내부 표준물질로서 테트라메틸실란(TMS)에 대한 백만부당 1부(ppm)로 주어지는, 주요 분석 양성자의 델타 값 형태로 인용된다. 커플링 상수(J)는 Hz로 제공된다.
(vii) 화학 기호는 통상의 의미를 가지며, SI 단위 및 기호를 사용하였다.
(viii) 용매비는 부피%로 제공하였다.
(ix) 직접 노출 탐침을 사용하여 화학 이온화(APCI) 모드에서 70전자볼트의 전자 에너지로 질량 스펙트럼(MS)을 실행하였고, 이때 지시된 이온화는 전자분무(ES)에 의해 수행하였으며, m/z에 대한 값이 제공될 때, 일반적으로 모 질량을 나타내는 이온만이 보고되며, 달리 언급하지 않는 한, 인용된 질량 이온은 양성 질량 이온 -(M+H)+이다.
(x) LCMS 특징 분석은 길슨(Gilson) 233 XL 샘플러(sampler) 및 워터스(Waters) ZMD4000 질량 스펙트로미터가 장착된 한 쌍의 길슨 306 펌프를 사용하여 수행하였다. LC는 5 마이크론 입경의 물 대칭 4.6X50 칼럼 C18을 포함하였다. 용출액은 A(0.05% 포름산을 갖는 물) 및 B(0.05% 포름산을 갖는 아세토니트릴)이었다. 용출 구배는 6분 내에 95% A에서 95% B로 이동하였다. 지시된 이온화를 전자분무(ES)에 의해 수행하고, m/z 값이 제공되는 경우, 일반적으로 모 질량을 나타내는 이온만이 보고되며, 달리 언급하지 않는 한, 인용된 질량 이온은 양성 질량 이온 -(M+H)+이다.
(xi) 실시예 및 방법의 화합물은 문헌[Advanced Chemistry Development Inc. version 6.00]으로부터의 IUPAC 명칭을 사용하여 명명하였다.
(xii) 하기 약어를 사용한다:
DMSO 디메틸 술폭사이드;
DMF N-디메틸포름아미드;
DCM 디클로로메탄;
THF 테트라하이드로푸란;
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민;
DIBAL 디-이소-부틸 알루미늄 하이드라이드
NMP N-메틸피롤리디논;
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트;
HBTU O-(7-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트;
Boc 3급-부톡시카르보닐
MeOH 메탄올;
EtOH 에탄올; 및
EtOAc 에틸 아세테이트.
실시예 1
본 실시예는 (R)-1-{1-[3-(3-플루오로-페닐)-3-(4-메탄술포닐-페닐)-프로필]-피페리딘-4-일}-5-메탄술포닐-1H-벤조이미다졸(표 I의 1번 화합물)의 제조 방법을 예시한다.
아르곤 분위기하에, (R)-3-(3-플루오로-페닐)-3-(4-메탄술포닐페닐)-프로피온알데히드(0.162g)(방법 O) 및 5-메탄술포닐-1-피페리딘-4-일-1H-벤조이미다졸(0.112g)(방법 A)을 디클로로메탄에 용해시켰다. 아세트산 1방울을 적가한 후, 소듐 트리스아세톡시보로하이드라이드(0.254g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄(2 x 50mL) 및 2M 수산화나트륨 수용액(50mL) 사이에 분배시켰다. 유기 리쿼(liquor)를 포화 염수로 세척하고, 건조시킨 후(MgSO4), 회전 증발기상에서 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 1분당 20㎖에서 30분에 걸쳐 에틸 아세테이트중 0 내지 30% 메탄올 구배로 용출시키면서 20g의 실리카 카트리지상에서 정제하여 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(0.056g).
Figure 112005064201349-PCT00028
실시예 1에 기재된 절차를, 5-메탄술포닐-1-피페리딘-4-일-1H-벤조이미다졸 대신에, 다른 피페리딘 또는 피페리딘 하이드로클로라이드(예를 들어, 2-메틸-5-(메틸술포닐)-1-피페리딘-4-일-1H-벤즈이미다졸(방법 A), 1-피페리딘-4-일-1H-벤즈이미다졸-5-카르보니트릴(방법 A), 4-(3-이소프로필-5-메틸-[1,2,4]트리아졸-4-일)-피페리딘(방법 B), 4-[3-(4-메탄술포닐-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘 하이드로클로라이드(방법 C), 4-(3-벤질-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘 하이드로클로라이드(방법 D), 4-[3-(4-메틸술파닐-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘 하이드로클로라이드(방법 E), 4-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘(방법 F), 4-[2-(4-클로로-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-피페리딘(방법 G), 4-[2-(4-메탄술포닐-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-피페리딘(방법 H), 4-(5-벤질-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-피페리딘(방법 I), 4-[2-에틸-5-(4-플루오로-벤질)-2H-피라졸-3-일]-피페리딘(방법 I), 4-[2-(4-클로로벤질)-1,3-티아졸-4-일]피페리딘(방법 R), 4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-피페리딘(방법 S), 2-피페리딘-4-일-1,3-티아졸-4-아민, 5-에틸-3-피페리딘-4-일이미다졸리딘-2,4-디온(방법 T), 5-페닐-3-피페리딘-4-일이미다졸리딘-2,4-디온(방법 T), 5-메틸-3-피페리딘-4-일이미다졸리딘-2,4-디온(방법 T), 4-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)피페리딘(방법 U), 4-(3,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)피페리딘(방법 V), 3-(3-이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-엑소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(방법 W), 1-엔도-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3- 일)-5-(메틸술포닐)-1H-벤즈아미다졸(방법 X), 1-엑소-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-(메틸술포닐)-1H-벤즈아미다졸(방법 Y))을 사용하고, (R)-3-(3-플루오로-페닐)-3-(4-메탄술포닐페닐)-프로피온알데히드 대신에, 다른 알데히드(예를 들어, (R)-3-(4-메탄술포닐-페닐)-3-티오펜-2-일-프로피온알데히드(방법 J), (R)-3-(4-메탄술포닐-페닐)-3-티오펜-3-일-프로피온알데히드(방법 K), (R)-3-(4-메탄술포닐-페닐)-3-(5-클로로티오펜-2-일)-프로피온알데히드(방법 L), (R)-3-(4-메탄술포닐-페닐)-3-(4-클로로티오펜-2-일)-프로피온알데히드(방법 M), (S)-3-페닐-3-(4-메탄술포닐페닐)프로피온알데히드(방법 N), (R)-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-(4-메탄술포닐페닐)프로피온알데히드(방법 P), 또는 (R)-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-(4-메탄술포닐페닐)프로피온알데히드(방법 Q))를 사용하여 반복할 수 있다.
실시예 2
본 실시예는 1-(1-{(3R)-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐)페닐]프로필}피페리딘-4-일)-1H-인돌(표 I의 25번 화합물)의 제조 방법을 예시한다.
단계 1: 토실 클로라이드(3g)를 5℃에서 피리딘(50ml)에 부분씩 첨가하고, 피리딘(15ml)중의 (3R)-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]프로판-1-올(3.1g)의 용액을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/2N HCl상에 붓고, 디에틸 에테르(x2)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고, 무수 상태로 증발시켜 고체로서 (3R)-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]프로필 4-메틸벤젠술포네이트를 수득하였다. 수득량 2.9g.
Figure 112005064201349-PCT00029
단계 2: 아세토니트릴(30ml)중의 1-피페리딘-4-일-1H-인돌 하이드로클로라이드(450mg), (3R)-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]프로필 4-메틸벤젠술포네이트(760mg) 및 탄산칼륨(500mg)의 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 유기 추출물을 건조시키고, 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카상에서 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량 200mg.
Figure 112005064201349-PCT00030
Figure 112005064201349-PCT00031
Figure 112005064201349-PCT00032
Figure 112005064201349-PCT00033
Figure 112005064201349-PCT00034
Figure 112005064201349-PCT00035
방법 A
5-메탄술포닐-1-피페리딘-4-일-1 H -벤조이미다졸
Figure 112005064201349-PCT00036
단계 1: 4-아미노-1-벤질피페리딘(87g)을 500mL DMSO중의 2-플루오로-5-메틸술포닐-니트로벤젠(100g) 및 무수 탄산나트륨(35g)의 교반 혼합물에 20분간 천천히 첨가하고, 내부 온도를 20℃에서 50℃로 올렸다. 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반한 후, 얼음/물에 붓고, 황색 고체를 여거한 다음, 디클로로메탄에 재용해시키고, 건조시키고 증발시켜 175g의 N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-니트로-4-메틸술포닐아닐린을 수득하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 조질 물질(170g)을 가압 용기중의 3리터 메탄올에 용해시키고, 20g의 습기를 함유한 5% Pd/C 촉매를 첨가한 후, 1시간 동안 3bar 및 50℃에서 수소 분위기하에 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 여과한 후 증발시켜 갈색 고체로서 133g의 N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-아미노-4-메틸술포닐아닐린을 수득하였다.
단계 3: 단계 2로부터의 조질 물질(130g)을 4-톨루엔술폰산(8g)을 함유하는 300mL의 트리메틸오르토포르메이트에서 90℃에서 1시간 동안 교반하고, 메탄올 증류물을 수거하였다. 반응물을 냉각시키고, 여과하여 갈색 고체로서 108g의 1-(1-벤질피페리딘-4-일)-5-메틸술포닐-1H-벤즈이미다졸을 수득하였다.
단계 4: 단계 3으로부터의 조질 물질(100g)을 가압 용기중의 1리터 메탄올에 용해시키고, 20g의 습기를 함유한 5% Pd/C 촉매 및 100ml의 아세트산을 첨가한 후, 8시간 동안 5bar 및 50℃에서 수소 분위기하에 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 여과한 후 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 수산화나트륨 용액으로 염기성화한 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 건조시키고 증발시켰다. 갈색 고체를 이소프로판올로 부수고, 여과한 후, 에테르로 세척하여 담회색 고체로서 표제 화합물(60g)을 수득하였다.
Figure 112005064201349-PCT00037
1-피페리딘-4-일-1 H -벤즈이미다졸-5-카르보니트릴의 제조
4-플루오로-3-니트로벤조니트릴 및 3급-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 방법 A의 단계 1 내지 3과 유사한 방식으로 3급-부틸-4-(5-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 제조하였다. 3급-부틸옥시카르보닐 기를 하기 방법을 사용하여 제거하였다.
3급-부틸-4-(5-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(326mg)를 DCM(10ml)에 용해시키고, 실리카겔(10g)을 첨가한 후, 혼합물을 무수 상태로 증발시켰다. 톨루엔(100ml)을 첨가하고, 혼합물을 15시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 무수 상태로 증발시킨 후, 실리카를 디클로로메탄으로 세척하였다. 유기물을 검(gum)으로 증발시키고, 이를 NH3/MeOH/디클로로메탄(2:18:80)으로 용출시키면서 실리카상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량 77mg.
Figure 112005064201349-PCT00038
2-메틸-5-(메틸술포닐)-1-피페리딘-4-일-1 H -벤즈이미다졸의 제조
트리메틸오르토아세테이트를 사용한 것을 제외하고는, 방법 A의 단계 1 내지 4와 유사한 방식으로 2-메틸-5-(메틸술포닐)-1-피페리딘-4-일-1H-벤즈이미다졸을 제조하였다. MS 293 (MH+).
방법 B
4-(3-이소프로필-5-메틸-[1,2,4]트리아졸-4-일)-피페리딘
Figure 112005064201349-PCT00039
단계 1: 피리딘(11.2mL) 및 클로로포름(15mL)중의 2-메틸-N-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-프로판아미드(5.89g)의 용액에 아르곤하에 0℃에서 인 옥시클로라이드(6.33mL)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 24시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름(30mL)에 용해시키고, 아세트산 히드라지드(3.36g)를 첨가한 후, 혼합물을 5시간 동안 환류 가열하고, 포화 탄산수소나트륨으로 희석한 다음, 디클로로메탄으로 추출하고, 건조시킨 후(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 6M HCl(30mL)에 용해시키고, 21시간 동안 환류 가열한 후, 증발시켰다. 포화 탄산칼륨(300mL)을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기층을 염수로 세 척하고, 건조시킨 후(MgSO4) 증발시켰다. 생성된 황색 오일을 98% 디클로로메탄중의 메탄올중의 2% 7M 암모니아 용액을 사용하여 실리카(90g)상에서 정제하여 황색 고체(3.04g)를 수득하였다.
Figure 112005064201349-PCT00040
단계 2: N-벤질피페리딘 트리아졸(3.03g)을 에탄올(50mL)에 용해시키고, 20% 수산화팔라듐(0.70g) 및 포름산암모늄(3.22g)을 첨가한 후, 혼합물을 15분간 환류 가열하였다. 현탁액을 셀라이트(celite)를 통해 여과하고, 여액을 증발시켜 황색 고체(2.20g)로서 생성물을 수득하였다.
Figure 112005064201349-PCT00041
방법 C
4-[3-(4-메탄술포닐-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘 하이드로클로라이드
Figure 112005064201349-PCT00042
단계 1: 3급-부틸 4-{3-[4-(메틸티오)벤질]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}피페리딘-1-카르복실레이트(3.10g, 7.96mmol)(방법 E, 단계 1)를 아르곤하에 실온에서 디클로로메탄(100mL)에 용해시켰다. 3-클로로퍼벤조산(60 중량%, 6.87g, 23.88mmol)을 부분씩 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 소듐 메타바이술파이트(1M, 250mL)를 첨가하고 교반한 후, 유기물을 분리하고 1N 수산화나트륨 및 염수로 세척한 다음, 건 조시키고(MgSO4) 용매를 증발시켜 투명한 오일을 수득한 후, 이를 디에틸 에테르(50mL)를 첨가하여 결정화시켰다. 고체를 여과하고, 소량의 디에틸 에테르로 세척한 후, 건조시켜 3급-부틸 4-{3-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}피페리딘-1-카르복실레이트를 백색의 솜털 고체로서 수득하였다(2.61g, 78% 수율).
Figure 112005064201349-PCT00043
단계 2: 미리 혼합된 아세틸 클로라이드의 용액(0.97mL, 11.86mmol)을 메탄올(10mL)에 적가하고, 10분간 교반한 후, 3급-부틸 4-{3-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}피페리딘-1-카르복실레이트(2.50g, 5.93mmol)를 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 부순 후, 여과하고 건조시켜 미세한 백색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다(2.05g, 97%).
Figure 112005064201349-PCT00044
방법 D
4-(3-벤질-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘 하이드로클로라이드
Figure 112005064201349-PCT00045
본 화합물은 4-{3-[4-(메틸티오)벤질]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}피페리딘 하이드로클로라이드(방법 E, 단계 1 및 2)를 제조하기 위해 사용한 것과 유사한 방법을 사용하여 N'-하이드록시-2-페닐에탄이미드아미드 및 1-(3급-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산으로부터 제조하였다.
Figure 112005064201349-PCT00046
방법 E
4-{3-[4-(메틸티오)벤질]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}피페리딘 하이드로클로라이드
Figure 112005064201349-PCT00047
1-(3급-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산(1.00g, 4.36mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(589mg, 4.36mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.97mL, 8.72mmol)을 아르곤하에 디클로로메탄(50mL)에 용해시키고, (3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드(921mg, 8.72mmol) 및 N'-하이드록시-2-[4-(메틸티오)페닐]에탄이미드아미드(855mg, 4.36mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 92시간 동안 교반하였다. 유기물을 수산화나트륨(0.1N) 및 시트르산(0.5M)으로 세척하고, 건조시킨 후(상 분리 필터), 용매를 증발시켜 황색 오일을 수득하였고, 이를 1,4-디옥산(100mL)에 재용해시키고, 5시간 동안 가열 환류시킨 후, 냉각시키고, 용매를 증발시킨 후 크로마토그래피(50g 실리카 이소루트, 용출액 20% 에틸 아세테이트/이소헥산)하여 황색 오일의 3급-부틸 4-{3-[4-(메틸티오)벤질]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}피페리딘-1-카르복실레이트(920mg, 54%)를 수득하였다.
Figure 112005064201349-PCT00048
단계 2. 아세틸 클로라이드(86μL, 1.21mmol)를 메탄올(0.5mL)에 적가하고, 10분간 교반한 후, MeOH(5mL)중의 3급-부틸 4-{3-[4-(메틸티오)벤질]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}피페리딘-1-카르복실레이트(237mg, 0.61mmol)에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 60℃로 가열한 후, 용매를 증발시켜 황색 분말로서 표제 화합물(199mg, 100%)을 수득하였다. MS: 290 (MH+).
방법 F
4-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘 하이드로클로라이드
Figure 112005064201349-PCT00049
단계 1: 하이드록실아민(수중 50% 중량/부피 용액, 20mL, 10.0g)을 아세토니트릴(19.0mL, 14.9g, 364mmol, 1.2 당량)에 첨가하고, 혼합물을 64시간 동안 주위 온도에서 교반하여 미세한 백색 침전물을 형성시켰고, 이를 여과하고 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시킨 후, 증발된 여액을 합치고 고온의 메탄올(50mL)에서 재결정화시킨 후, 건조시켜 백색 니들(needle)로서 N'-하이드록시에탄이미드아미드를 수득하였다.
NMR: 1.63(3H, s), 5.32(2H, s), 8.67(1H, s).
단계 2: 1-(3급-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산(5.00g, 21.83mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(2.95g, 21.83mmol) 및 N-메틸모르폴린(4.8mL, 43.67mmol)을 아르곤하에 디클로로메탄(100mL)에 용해시키고, (3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드(4.60g, 24.0mmol) 및 N'-하이드록시에탄이 미드아미드(1.62g, 21.83mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 물(50mL)을 첨가하고, 혼합물을 30분간 교반하였다. 유기물을 분리하고, 건조시킨 후 용매를 증발시켜 황색 오일을 수득하였고, 이를 1,4-디옥산(100mL)에 재용해시키고, 100℃로 3시간 동안 가열한 후, 냉각시키고 용매를 증발시켜 갈색 오일로서 조질 3급-부틸 4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다(5.74g, 98.5%).
단계 3: 조질 3급-부틸 4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트(5.73g, 21.3mmol)를 MeOH(100mL)에 용해시키고, MeOH(10mL)중의 미리 혼합된 아세틸 클로라이드 용액(1.53mL, 42.8mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 1시간 동안 60℃로 가열하고, 용매를 증발시킨 다음, 생성된 검을 디클로로메탄/디에틸 에테르(1:1)로 부수어 크림 고체를 수득한 후, 이를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척한 후, 건조시켜 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(1.98g, 55% 수율). MS: 168 (MH+).
방법 G
4-[2-(4-클로로-벤질)-2 H -테트라졸-5-일]-피페리딘
Figure 112005064201349-PCT00050
단계 1: 이소니페코트아미드(10g)를 0℃에서 인 옥시클로라이드에 15분에 걸쳐 부분씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 후, 냉각시키고 온 도를 20℃ 미만으로 유지하면서 물에 천천히 부었다. 생성된 혼합물을 진한 수산화칼륨을 사용하여 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4) 증발시켜 오일로서 4-시아노피페리딘을 수득하였고, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다.
단계 2: 조질 4-시아노피페리딘을 메탄올(50mL)에 용해시키고, 디-3급-부틸 디카르보네이트(17g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 오일로 농축시키고, 이를 에틸 아세테이트/이소헥산 구배(10:90 내지 40:60 부피/부피(v/v))로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 3급-부틸 4-시아노피페리딘-1-카르복실레이트(9.25g)를 수득하였다.
Figure 112005064201349-PCT00051
단계 3: 디메틸포름아미드중의 3급-부틸 4-시아노피페리딘-1-카르복실레이트(2.1g), 아지드화나트륨(1.95g) 및 염화암모늄(1.6g)의 혼합물을 18시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 1N HCl 및 디클로로메탄 사이에서 분배시켰다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시킨 후(MgSO4) 증발시켜 검을 수득하였고, 이를 MeOH/디클로로메탄(1:99)으로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3급-부틸 4-(2H-테트라졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트(1.31g)를 수득하였다.
Figure 112005064201349-PCT00052
단계 4: 5℃로 냉각된 디메틸포름아미드(5mL)중의 3급-부틸 4-(2H-테트라졸- 5-일)피페리딘-1-카르복실레이트(873mg)의 용액에 수소화나트륨(165mg, 오일중 60% 분산액)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분간 교반한 후, 디메틸포름아미드(1mL)중의 4-클로로벤질 브로마이드(780mg)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시킨 후, 추가로 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그다음 추출물을 건조시키고(MgSO4) 증발시켜 검을 수득하였다. 에틸 아세테이트/이소헥산(10:90 내지 70:30)의 느린 구배로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 먼저 3급-부틸 4-[2-(4-클로로벤질)-2H-테트라졸-5-일]피페리딘-1-카르복실레이트(539mg)를 수득하였다.
NMR (CDCl3): 1.5 (s, 9H), 1.8 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 4.1 (m, 2H), 5.7 (s, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.4 (d, 2H).
이어서, 3급-부틸 4-[1-(4-클로로벤질)-2H-테트라졸-5-일]피페리딘-1-카르복실레이트(488mg)를 수득하였다.
Figure 112005064201349-PCT00053
단계 5: 디클로로메탄(4mL)중의 3급-부틸 4-[2-(4-클로로벤질)-2H-테트라졸-5-일]피페리딘-1-카르복실레이트(532mg)의 용액에 트리플루오로아세트산(4mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 메탄올중 7N NH3로 공비증류시켰다. 생성된 검을 메탄올/디클로로메탄(1:99 내지 5:95 v/v) 중의 7N NH3로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-[2-(4-클로로벤질)-2H-테트라졸-5-일]피페리딘(328mg)을 수득하였다.
Figure 112005064201349-PCT00054
방법 H
4-[2-(4-메탄술포닐-벤질)- 2H -테트라졸-5-일]-피페리딘
Figure 112005064201349-PCT00055
본 화합물은 4-[2-(4-클로로-벤질)-2H-테트라졸-5-일]-피페리딘(방법 G, 단계 4 및 5)을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 4-메탄술포닐벤질 브로마이드 및 3급-부틸 4-(2H-테트라졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트로부터 제조하였다.
Figure 112005064201349-PCT00056
방법 I
4-(5-벤질-2-메틸-2 H -피라졸-3-일)-피페리딘
Figure 112005064201349-PCT00057
단계 1: 메틸 마그네슘 브로마이드(THF중 3.0M, 76mL)의 교반 용액에 10분에 걸쳐 캐뉼라(cannula)를 통해 무수 THF(120mL)중의 4-시아노-피페리딘-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르의 용액(12.00g; 문헌[Chem. Pharm. Bull., 2001, 49, 822]에 기재된 바와 같이 제조)을 첨가하였다. 그다음 녹색의 흐린 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하에 놓아두었다. 포화 수성 염화암모늄의 급속 교반 용액(500mL)으로 캐뉼라로 전달한 후, 15분간 교반한 다음 1M 수성 HCl을 첨가하여 pH 7로 중화시킴으로써 반응을 켄칭(quenching)시켰다. 그다음 반응 혼합물을 Et2O(700mL)로 추출하고, 10% 수성 시트르산 및 이어서 염수로 세척하였다. 그다음 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 흡입 여과한 후, 용매를 감압하에 증발시켜 이동성 황색 오일로서 조질 생성물을 수득하였다(7.00g). 이 화합물을 용출액으로서 DCM중의 Et2O의 증가하는 극성 구배로 용출시키면서 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 감압하에 용매를 증발시켜 투명한 무색 오일로서 원하는 생성물(4.00g)을 수득하였다.
Figure 112005064201349-PCT00058
단계 2: 4-아세틸-피페리딘-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르(1.00g)를 무수 THF(6mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 여기에 리튬 헥사메틸디실라잔(헥산중 1.0M; 4.84mL)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 10분간 0℃에서 교반하에 놓아둔 후, 메틸 페닐아세테이트(0.661g)의 THF 용액(2mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 총 4시간 동안 교반하에 놓아둔 후, 1M 수성 HCl(50mL)을 첨가하여 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 Et2O(3 x 75mL)로 추출한 후, 합친 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 감압하에 용매를 증발시켜 점성이 큰 황색 오일을 수득하였고, 이를 용출액으로서 DCM중의 Et2O의 증가하는 극성 구배를 사용하여 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 감압하에 용매를 증발시켜 투명한 오일로서 원하는 4-(3-옥소-4-페닐-부티릴)-피페리딘-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 수득하였다(0.225g).
Figure 112005064201349-PCT00059
단계 3: 4-(3-옥소-4-페닐-부티릴)-피페리딘-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르(0.118g)를 MeOH(4mL)에 용해시키고, 메탄올(2mL)중의 메틸 히드라진(0.019g)의 환류 용액에 첨가하였다. 45분간 환류시킨 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압하에 증발시켜 투명한 오일로서 조질 생성물을 수득한 후, 이를 용출액으로서 Et2O를 사용하여 실리카상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 투명한 오일로서 4-(5-벤질-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르(0.032g)를 수득하였다.
Figure 112005064201349-PCT00060
단계 4: 4-(5-벤질-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르(0.032g)를 DCM(7mL)중의 트리플루오로아세트산의 25% v/v 용액에 용해시 키고 30분간 교반하였다. 그다음 용매를 감압하에 증발시켜 투명한 오일을 수득하였고, 이를 용출액으로서 DCM 내지 DCM중의 메탄올중의 50% 7N NH3의 구배를 사용하여 SCX-2 정지상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 투명한 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(0.018g).
Figure 112005064201349-PCT00061
4-[2-에틸-5-(4-플루오로-벤질)-2 H -피라졸-3-일]-피페리딘의 제조
Figure 112005064201349-PCT00062
이 물질은 단계 2에서 사용된 메틸 페닐아세테이트를 메틸 (4-플루오로페닐)아세테이트로 치환하여 4-[4-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-부티릴]-피페리딘-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르[NMR (CDCl3): 1.45 (s, 9H), 1.50-1.60 (m, 2H), 1.74-1.80 (br d, 2H), 2.24-2.34 (tt, 1H), 2.68-2.77 (br t, 2H), 3.58 (s, 2H), 4.07-4.18 (br m, 2H), 5.44 (s, 1H), 6.99-7.05 (m, 2H), 7.16-7.22 (m, 2H), 15.30 (s, 1H); MS: 362 (M-1-)]를 수득하고, 단계 3에서 사용된 메틸 히드라진을 에틸 히드라진 옥살레이트 및 디이소프로필에틸아민(동몰 비)으로 치환하여 4-[2-에틸-5-(4-플루오로-벤질)-2H-피라졸-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르
[
Figure 112005064201349-PCT00063
]를 수득한 것을 제외하고는, 방법 I에 기재된 바와 유사한 양식으로 제조한 후, 보호기를 제거하여 투명한 검으로서 표제 화합물을 수득하였다(0.042g). MS: 288 (MH+).
방법 J
( R )-3-(4-메탄술포닐-페닐)-3-티오펜-2-일-프로피온알데히드
Figure 112005064201349-PCT00064
단계 1: (4S,5R)-1,5-디메틸-4-페닐-3-(3-티오펜-2-일-아크릴로일)-이미다졸리딘-2-온의 제조
Figure 112005064201349-PCT00065
(2-티오펜)신남산(1.22g, 7.88mmol)을 디클로로메탄(10mL)에 현탁시키고, 옥살릴 클로라이드(0.86mL, 9.86mmol)를 적가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 산 클로라이드를 진공하에 농축시키고, 톨루엔과 함께 무수 상태까지 공비증류시켰다. (4S,5R)-1,5-디메틸-4-페닐-이미다졸리딘-2-온(1.25g, 6.57mmol) 및 DIPEA(2.52mL, 14.5mmol)를 디클로로메탄(3 mL)중에서 미리 혼합하고, 한번에 산 클로라이드에 첨 가하였다. 그다음 이 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 수성 후처리(물 및 이어서 염수로 세척한 후, 농축시킴)한 후에 칼럼 크로마토그래피(헥산 내지 디클로로메탄)하여 황색 오일로서 하위 표제 화합물(1.13g, 44%)을 수득하였다.
Figure 112005064201349-PCT00066
단계 2: (4R,5S)-1-[(R)-3-(4-메탄술포닐-페닐)-3-티오펜-2-일-프로피오닐]-3,4-디메틸-5-페닐-이미다졸리딘-2-온의 제조
Figure 112005064201349-PCT00067
요오드화구리(I)(1.31g, 6.89mmol)를 아르곤하에 테트라하이드로푸란(10mL)에 현탁시키고, TMEDA(1.14mL, 7.58mmol)를 한번에 첨가하였다. 10분간 교반한 후에, 용액을 -78℃로 냉각시키고, 4-티오아니실 페닐마그네슘 브로마이드(14mL, 6.89mmol)를 적가하였다. 그다음 생성된 용액을 -78℃에서 추가로 30분간 교반하였다. 이어서 이 혼합물에 테트라하이드로푸란(10mL)중의 (4S,5R)-1,5-디메틸-4-페닐-3-(3-티오펜-2-일-아크릴로일)-이미다졸리딘-2-온(1.13g) 및 디부틸보론 트리플레이트(4.2mL, 4.14mmol)의 혼합물을 -78℃에서 천천히 첨가한 후, 생성된 혼합물을 교반하고 실온으로 하룻밤 동안 가온시켰다. 그다음 포화 수성 염화암모늄으로 반응을 켄칭시키고, 진한 테트라소듐 EDTA 용액으로 세척하였다. 그 후, 유기 물을 분리하고, 농축시킨 후, 에틸 아세테이트(100mL)에 재용해시켰다. 메타-클로로퍼벤조산(1.7g, 6.9mmol)을 한번에 첨가하고, 용액을 2시간 동안 교반하였다. 이어서 이 혼합물을 2M 수산화나트륨 수용액으로 켄칭시키고, 생성된 침전물을 여과하여 수거하였다. 이로써 백색 고체로서 하위 표제 화합물을 수득하였다(1.06g, 64%).
Figure 112005064201349-PCT00068
단계 3: 표제 화합물의 제조
(4R,5S)-1-[(R)-3-(4-메탄술포닐-페닐)-3-티오펜-2-일-프로피오닐]-3,4-디메틸-5-페닐-이미다졸리딘-2-온(1.05g, 2.18 mmol)을 아르곤하에 디클로로메탄(40mL)에 용해시키고, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 그다음 DIBAL 용액(7mL, 6.53mmol)을 적가하고, 용액을 -78℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 으깬 글라우버염(Glauber's salt)(7g)을 첨가한 후, 반응물을 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 그다음 이를 여과하고 염기성 알루미나(7g)와 함께 4시간 동안 교반하였다. 여과하고 농축시켜 무색 오일로서 표제 화합물(0.25g, 38%)을 수득하였다.
Figure 112005064201349-PCT00069
방법 K
( R )-3-(4-메탄술포닐-페닐)-3-티오펜-3-일-프로피온알데히드
Figure 112005064201349-PCT00070
이 화합물은 (R)-3-(4-메탄술포닐-페닐)-3-티오펜-2-일-프로피온알데히드(방법 J)를 제조하기 위해 사용된 반응과 유사한 순서를 사용하여 (3-티오펜)신남산으로부터 제조하였다.
Figure 112005064201349-PCT00071
방법 L
( R )-3-(4-메탄술포닐-페닐)-3-(5-클로로티오펜-2-일)-프로피온알데히드
Figure 112005064201349-PCT00072
이 화합물은 (R)-3-(4-메탄술포닐-페닐)-3-티오펜-2-일-프로피온알데히드(방법 J)를 제조하기 위해 사용된 반응과 유사한 순서를 사용하여 (2-[5-클로로티오펜])신남산으로부터 제조하였다.
Figure 112005064201349-PCT00073
방법 M
( R )-3-(4-메탄술포닐-페닐)-3-(4-클로로티오펜-2-일)-프로피온알데히드
Figure 112005064201349-PCT00074
이 화합물은 (R)-3-(4-메탄술포닐-페닐)-3-티오펜-2-일-프로피온알데히드(방법 J)를 제조하기 위해 사용된 반응과 유사한 순서를 사용하여 (2-[4-클로로티오펜])신남산으로부터 제조하였다.
Figure 112005064201349-PCT00075
방법 N
( S )-3-페닐-3-(4-메탄술포닐페닐)프로피온알데히드
Figure 112005064201349-PCT00076
단계 1: (4S,5R)-1-[(S)-3-(4-메탄술포닐-페닐)-3-페닐-프로피오닐]-3,4-디메틸-5-페닐-이미다졸리딘-2-온의 제조
Figure 112005064201349-PCT00077
요오드화구리(I)(960mg, 5.0mmol) 및 THF(20mL)의 혼합물에 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(0.83mL, 5.5mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 10분간 교반한 후, -78℃로 냉각시켰다. 페닐마그네슘 브로마이드(5.0mL, THF중 1M, 5.0mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 15분간 -78℃에서 교반하였다. THF(15mL)중의 디-n-부틸보론 트리플레이트(3.0mL, 디에틸 에테르중의 1M, 3.0mmol) 및 (E)-(4S,5R)-1-(3-[4-메탄술포닐페닐]아크릴로일)-3,4-디메틸-5-페닐-이미다졸리딘-2-온(방법 D, 1.0g, 2.51mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 18시간 동안 실온으로 가온시키면서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄, 물 및 염수로 세척하고, 건조시킨 후(MgSO4) 증발시켰다. 잔류물을 이소헥산 내지 에틸 아세테이트의 구배로 20g의 본드 엘러트를 통해 용출시킴으로써 정제하여 하위 표제 화합물을 수득하였다(1.49g, 100%).
Figure 112005064201349-PCT00078
단계 2: (S)-3-페닐-3-(4-메탄술포닐페닐)프로판-1-올의 제조
THF(20mL)중의 (4S,5R)-1-[(S)-3-(4-메탄술포닐-페닐)-3-페닐-프로피오닐]-3,4-디메틸-5-페닐-이미다졸리딘-2-온(846mg, 1.78mmol)의 용액에 0℃에서 리튬 알루미늄 하이드라이드(3.6mL, THF중 1M, 3.6mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 15분간 교반하였다. 반응을 2M 수성 수산화나트륨 용액을 첨가하여 켄칭시켰다. 상들을 분리하고, 유기상을 본드 엘러트에 미리 흡착시킨 후, 이소헥산 내지 에틸 아 세테이트의 구배로 용출시켜 백색 고체로서 하위 표제 화합물을 수득하였다(285mg, 55%).
Figure 112005064201349-PCT00079
단계 3: 표제 화합물의 제조
DCM (5mL) 중의 (S)-3-페닐-3-(4-메탄술포닐페닐)프로판-1-올(244mg, 0.84mmol)의 용액에 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난(392mg, 0.92mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2M 수성 수산화나트륨(2 x 10mL)으로 세척하고, 건조시킨 후, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
방법 O
( R )-3-(3-플루오로페닐)-3-(4-메탄술포닐페닐)프로피온알데히드
이 화합물은 페닐마그네슘 브로마이드로부터 (S)-3-페닐-3-(4-메탄술포닐-페닐)프로피온알데히드를 제조하기 위해 사용된 방법(방법 N)과 유사한 방법을 사용하여 (4S,5R)-1-(3-[4-메탄술포닐페닐]아크릴로일)-3,4-디메틸-5-페닐-이미다졸리딘-2-온 및 3-플루오로페닐마그네슘 브로마이드로부터 제조하였다.
Figure 112005064201349-PCT00080
방법 P
( R )-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-(4-메탄술포닐페닐)프로피온알데히드
이 화합물은 페닐마그네슘 브로마이드로부터 (S)-3-페닐-3-(4-메탄술포닐-페닐)프로피온알데히드를 제조하기 위해 사용된 방법(방법 N)과 유사한 방법을 사용하여 (4S,5R)-1-(3-[4-메탄술포닐페닐]아크릴로일)-3,4-디메틸-5-페닐-이미다졸리딘-2-온 및 3,5-디플루오로페닐마그네슘 브로마이드로부터 제조하였다.
방법 Q
( R )-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-(4-메탄술포닐페닐)프로피온알데히드
이 화합물은 페닐마그네슘 브로마이드로부터 (S)-3-페닐-3-(4-메탄술포닐-페닐)프로피온알데히드를 제조하기 위해 사용된 방법(방법 N)과 유사한 방법을 사용하여 (4S,5R)-1-(3-[4-메탄술포닐페닐]아크릴로일)-3,4-디메틸-5-페닐-이미다졸리딘-2-온 및 3-클로로-5-플루오로페닐마그네슘 브로마이드로부터 제조하였다.
방법 R
4-[2-(4-클로로벤질)-1,3-티아졸-4-일]피페리딘
Figure 112005064201349-PCT00081
단계 1: 5℃로 냉각된 디클로로메탄(60ml) 및 DMF(4 방울)중의 1-[(알릴옥시)카르보닐]피페리딘-4-카르복실산(7g)의 용액에 옥살릴 클로라이드(6ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 증발시킨 후, 무수 THF와 함께 공비증류시켰다. 생성된 잔류물을 무수 THF(100ml)에 용해시키고, 5℃로 냉각시킨 후, 트리메틸실릴디아조메탄(THF중의 2M 용액 45.5ml)을 적가하였다. 생성 된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르(100ml)를 첨가하고, 유기물을 포화 중탄산나트륨(50ml)으로 세척하였다. 유기물을 분리하고, 건조시킨 후, 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르(60ml)에 용해시키고, 5℃로 냉각시킨 후, 아세트산중의 HBr(6.55ml, 33% 용액)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨으로 염기성화하고, 디에틸 에테르(x2)로 추출하였다. 유기물을 건조시키고 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 이소헥산 내지 에틸 아세테이트 헥산/이소헥산(2:5)의 구배로 용출시키면서 실리카상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 알릴 4-(브로모아세틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. 수득량 4.92g.
Figure 112005064201349-PCT00082
단계 2: 에탄올(15ml)중의 알릴 4-(브로모아세틸)피페리딘-1-카르복실레이트(547mg) 및 2-(4-클로로페닐)에탄티오아미드(366mg)의 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 메탄올/디클로로메탄(2:98)으로 용출시키면서 실리카상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 알릴 4-[2-(4-클로로벤질)-1,3-티아졸-4-일]피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. 수득량 698mg.
Figure 112005064201349-PCT00083
단계 3: 무수 THF(20ml)중의 알릴 4-[2-(4-클로로벤질)-1,3-티아졸-4-일]피 페리딘-1-카르복실레이트(692mg)의 용액에 디메돈(2.06g) 및 이어서 Pd(PPh3)4(201mg)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 추가 부분의 디메돈(1.03g) 및 Pd(PPh3)4(100mg)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨(50ml) 및 에틸 아세테이트(100ml) 사이에 분배시켰다. 유기물을 분리하고, 건조시킨 후, 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 용출액으로서 DCM 내지 디클로로메탄중 MeOH중의 50% 7N NH3의 구배를 사용하여 SCX-2 정지상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 4-[2-(4-클로로벤질)-1,3-티아졸-4-일]피페리딘을 수득하였다. 수득량 162mg.
Figure 112005064201349-PCT00084
방법 S
4-(2-메틸-2 H -테트라졸-5-일)-피페리딘
Figure 112005064201349-PCT00085
Ar의 블랭킷(blanket)하에 THF중의 3급-부틸 4-(2H-테트라졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트(CAS 91419-58-8)(0.98g, 3.89mmol) 및 트리페닐포스핀(3.06g)의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트(2.30ml)를 첨가하고, 혼합물을 10분간 교반하였다. 메탄올(473㎕)을 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 교반한 후, 용액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산중의 25 내지 35% 에틸 아세테이트의 구배 용 출액 및 90g의 바이오태지(Biotage) 카트리지를 사용하여 실리카상에서 정제하였다. 이 반-순수 혼합물을 디옥산 용액중의 4M HCl에 부분 용해시키고, 1시간 동안 교반한 후, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM(40ml)에 부분 용해시키고, 트리에틸아민(162㎕) 및 MP-카르보네이트(4.17g, 2.8mmol/g 로딩(loading))를 첨가한 후, 슬러리를 64시간 동안 교반하였다. 수지를 여거하고 DCM중의 10% 메탄올 용액으로 세척한 후, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 및 이어서 메탄올 용액중의 1M 암모니아를 사용하여 SCX-2 정지상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(0.502g).
Figure 112005064201349-PCT00086
방법 T
5-에틸-3-피페리딘-4-일이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112005064201349-PCT00087
단계 1: DMF(40ml)중의 5-에틸이미다졸린-2,4-디온(1g)의 용액에 탄산칼륨(2.16g) 및 이어서 3급-부틸 4-[(메틸술포닐)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트(2.18g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 18시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨 후, 디클로로메탄 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 수거하고, 건조시킨 후, 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 이소헥산 내지 에틸 아세테이트/이소헥산(1:1)의 구배로 용출시키면서 실리카상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 3급-부틸 4-(4-에틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 고체로서 수득하였다. 수득량 1.12g.
Figure 112005064201349-PCT00088
단계 2: 디옥산(10ml)중의 3급-부틸 4-(4-에틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(1.12g)의 현탁액에 디옥산(10ml)중의 4M HCl 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르(20ml)를 첨가하고, 혼합물을 여과한 후, 디에틸 에테르로 세척하여 5-에틸-3-피페리딘-4-일이미다졸리딘-2,4-디온을 수득하였다. 수득량 687mg. MS 212 MH+
5-페닐이미다졸린-2,4-디온을 사용한 것을 제외하고는 유사한 방식으로 5-페닐-3-피페리딘-4-일이미다졸리딘-2,4-디온을 제조하였다. MS 260 MH+
5-메틸이미다졸린-2,4-디온을 사용한 것을 제외하고는 유사한 방식으로 5-메틸-3-피페리딘-4-일이미다졸리딘-2,4-디온을 제조하였다. MS 198 MH+
방법 U
4-(4 H -1,2,4-트리아졸-4-일)피페리딘
Figure 112005064201349-PCT00089
단계 1: 톨루엔(10ml)중의 1,2-비스[(디메틸아미노)메틸렌]히드라진(660mg)의 용액에 1-벤질피페리딘-4-아민(0.8ml) 및 p-톨루엔술폰산(75mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 8시간 동안 환류시킨 후, 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 메탄올/에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 용출시키면서 실리카상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-벤질-4-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)피페리딘을 수득하였다. 수득량 220mg.
Figure 112005064201349-PCT00090
단계 2: 에탄올(10ml)중의 1-벤질-4-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)피페리딘(200mg)의 용액에 수산화팔라듐(170mg) 및 이어서 포름산암모늄(9262 또는 262mg)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트(Celite)를 통해 여과한 후, 무수 상태로 증발시켜 백색 고체로서 4-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)피페리딘을 수득하였다. 수득량 100mg.
Figure 112005064201349-PCT00091
방법 V
4-(3,5-디메틸-4 H -1,2,4-트리아졸-4-일)피페리딘
Figure 112005064201349-PCT00092
단계 1: 5℃로 냉각된 디클로로메탄(80ml)중의 1-벤질피페리딘-4-아민(10g) 의 용액에 피리딘(5.1ml) 및 이어서 아세틸 클로라이드(4.5ml)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N NaOH(x2)로 세척한 후, 유기층을 건조시키고, 무수 상태로 증발시켜 고체를 수득하였고, 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 N-(1-벤질피페리딘-4-일)아세트아미드를 수득하였다. 수득량 8.8g.
Figure 112005064201349-PCT00093
단계 2: 5℃로 냉각된 클로로포름(30ml)중의 N-(1-벤질피페리딘-4-일)아세트아미드(8.8g)의 용액에 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 인 옥시클로라이드(10.6ml)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 5℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 톨로운(toloune)과 함께 공비증류시켰다. 잔류물을 클로로포름(30ml)에 재용해시키고, 아세트산 히드라지드(4.21g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨으로 염기성화한 후, 디클로로메탄(x2)으로 추출하고, 건조시킨 후, 증발시켰다. 잔류물을 7M HCl에 용해시키고, 8시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 수성 탄산칼륨으로 염기성화한 후, 디클로로메탄(x2)으로 추출하고, 건조시킨 후, 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/이소헥산(20:80)으로 용출시키면서 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-벤질-4-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)피페리딘을 수득하였다. 수득량 1g.
Figure 112005064201349-PCT00094
단계 3 : 방법 U의 단계 2와 유사한 방식으로 4-(3,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)피페리딘을 제조하였다
Figure 112005064201349-PCT00095
방법 W
3-(3-이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-엑소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄의 제조
Figure 112005064201349-PCT00096
단계 1: 8-벤질바이사이클로[3.2.1.]옥탄-3-온의 제조
Figure 112005064201349-PCT00097
0.1M HCl중의 2,5-디메톡시테트라하이드로푸란(22.2ml)의 용액을 1시간 동안 환류시킨 후, 0℃로 냉각시켰다. 1.3-아세톤디카르복실산(25g), 벤질아민(15.6ml) 및 10% 아세트산나트륨(95ml)을 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 5시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 2M 수산화나트륨으로 염기성화한 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 물로 세척하였다. 유기물을 1M 염산으로 추출하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 수층을 2M 수산화나트륨으로 염기성화하고 에틸 아세테이트(3x100ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고, 무수 상태로 증발시켜 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였고, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다. 수득량 13.66g. MS 216 MH+.
단계 2: 8-벤질바이사이클로[3.2.1.]옥탄-3-온-O-메틸옥심의 제조
Figure 112005064201349-PCT00098
에탄올(250ml)중의 8-벤질바이사이클로[3.2.1.]옥탄-3-온(13.66g)의 용액에 피리딘(5.69ml) 및 이어서 하이드록실아민 하이드로클로라이드(4.85g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고 증발시켜 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였고, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다. 수득량 10.79g. MS 231 MH+.
단계 3: 8-벤질-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-엑소-아민의 제조
Figure 112005064201349-PCT00099
펜탄올(500ml)중의 8-벤질바이사이클로[3.2.1.]옥탄-3-온-O-메틸옥심(27.78g)의 용액을 16℃로 가열하였다. 나트륨(10g)을 6시간에 걸쳐 부분씩 첨가하였다. 반응물을 추가로 4시간 동안 가열한 후, 5℃로 냉각시켰다. 반응물을 6M 염산으로 산성화시키고 상들을 분리하였다. 수성 추출물을 수산화나트륨으로 염기 성화하고 에틸 아세테이트(3x100ml)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고 무수 상태로 증발시켜 담갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량 20.21g. MS 217 MH+.
단계 4: N-(8-벤질-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일-엑소)-2-메틸프로판아미드의 제조
Figure 112005064201349-PCT00100
DMF(20ml)중의 8-벤질-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-엑소-아민(10g)의 용액에 트리에틸아민(9.7ml) 및 이소부티르산(6.43ml)을 첨가하고 이어서 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 26.36g)를 첨가한 후, 생성된 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트(3x50ml)로 추출하였다. 유기물을 6M 염산으로 추출하였다. 산 추출물을 수산화나트륨으로 염기성화한 후, 에틸 아세테이트(3x50ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 무수 상태로 증발시켜 담갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량 5.99g.
Figure 112005064201349-PCT00101
단계 5: 8-벤질-3-(3-이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-엑소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄의 제조
Figure 112005064201349-PCT00102
인 옥시클로라이드(13ml)를 피리딘(25ml) 및 클로로포름(50ml)중의 N-(8-벤질-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일-엑소)-2-메틸프로판아미드(13.27g)의 용액에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 후, 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고 톨루엔과 함께 공비증류시켰다. 잔류물을 클로로포름(50ml)에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민(24ml) 및 아세트산 무수물(5.15g)을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 포화 수성 탄산나트륨(250ml)을 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 6M 염산에 용해시키고 18시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 6M 수산화나트륨으로 염기성화한 후, 디클로로메탄(3x50ml)으로 추출하고, 건조시킨 다음 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 내지 디클로로메탄중의 5% (메탄올중의 7M NH3)의 구배로 용출시키면서 실리카상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량 2.31g.
Figure 112005064201349-PCT00103
단계 6: 3-(3-이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-엑소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄의 제조
Figure 112005064201349-PCT00104
에탄올(70ml)중의 8-벤질-3-(3-이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-엑소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(2.3g)의 용액에 20% 수산화팔라듐(230mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 수소 분위기하에 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 증발시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량 1.88g.
Figure 112005064201349-PCT00105
방법 X
1-엔도-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-(메틸술포닐)-1H-벤즈아미다졸의 제조
Figure 112005064201349-PCT00106
단계 1: 3급-부틸 3-옥소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트의 제조
Figure 112005064201349-PCT00107
에탄올(100ml)중의 8-벤질바이사이클로[3.2.1.]옥탄-3-온(8.48g, 방법 W, 단계 1)의 용액에 30% 탄소상 팔라듐(850mg) 및 이어서 포름산암모늄(8.5g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 여과한 후, 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 THF(50ml) 및 물(50ml)에 용해시키고, d-3급-부틸 디카르보네이트(8.61g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄 및 1M 시트르산 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시킨 후, 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/이소헥산(20:80)으로 용출시키면서 실리카상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 표제 화합물을 수득하였고, 이를 정치시켜 고체화시켰다. 수득량 4.43g.
Figure 112005064201349-PCT00108
단계 2: 3급-부틸 3-엔도-(벤질아미노)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트의 제조
Figure 112005064201349-PCT00109
디클로로메탄(90ml) 및 아세트산(10ml)중의 3급-부틸 3-옥소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(4.43g)의 용액에 벤질아민(2.37ml) 및 이어서 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(6.3g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 18시간 동 안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트에 재용해시킨 후, 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/이소헥산의 구배로 용출시키면서 실리카상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량 2.84g.
Figure 112005064201349-PCT00110
단계 3: 3급-부틸 3-엔도-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트의 제조
Figure 112005064201349-PCT00111
에탄올(50ml)중의 3급-부틸 3-엔도-(벤질아미노)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(2.84g)의 용액에 30% 탄소상 팔라듐(286mg) 및 이어서 포름산암모늄(3g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 2.5시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 여과한 후, 무수 상태로 증발시켜 표제 화합물을 수득하였고, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다. MS 227 MH+.
단계 4: 3급-부틸 3-{[4-(메틸술포닐)-2-니트로페닐]아미노}-8-엔도-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트의 제조
Figure 112005064201349-PCT00112
3급-부틸 3-엔도-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(2.12g)를 사용한 것을 제외하고는 방법 A의 단계 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 발포체로서 제조하였다. 수득량 3.24g.
Figure 112005064201349-PCT00113
단계 5: 1-엔도-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-(메틸술포닐)-1H-벤즈아미다졸의 제조
Figure 112005064201349-PCT00114
단계 A: 에탄올(100ml)중의 3급-부틸 3-{[4-(메틸술포닐)-2-니트로페닐]아미노}-8-엔도-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(3.25g) 및 트리메틸 오르토포르메이트(4.2ml)의 용액에 아세트산(1ml) 및 10% 탄소상 팔라듐(100mg)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기(5bar)하에 놓아두고 18시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 검으로 여과하였다.
단계 B: 단계 A로부터의 생성물을 디옥산(20ml)에 용해시키고, 4M HCl(20ml) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르(50ml)를 첨가하고, 혼합물을 여과한 후, 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다. MS 306 MH+.
방법 Y
1-엑소-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-(메틸술포닐)-1H-벤즈아미다졸의 제조
Figure 112005064201349-PCT00115
단계 1: 8-벤질-N-[4-(메틸술포닐)-2-니트로페닐]-8-엑소-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민의 제조
Figure 112005064201349-PCT00116
8-벤질-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-엑소-아민(방법 W, 단계 3)을 사용한 것을 제외하고는 방법 A의 단계 1과 유사한 방식으로 8-벤질-N-[4-(메틸술포닐)-2-니트로페닐]-8-엑소-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민을 제조하였다.
Figure 112005064201349-PCT00117
단계 2: 1-(8-벤질-8-엑소-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-(메틸술포닐)-1H-벤즈아미다졸의 제조
Figure 112005064201349-PCT00118
방법 X의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 오일로서 제조하였고, 이를 정치시켜 고체화시켰다.
Figure 112005064201349-PCT00119
단계 3: 1-엑소-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-(메틸술포닐)-1H-벤즈아미다졸의 제조
에탄올(50ml)중의 1-(8-벤질-8-엑소-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-(메틸술포닐)-1H-벤즈아미다졸(1.1g)의 용액에 30% 탄소상 팔라듐(110mg) 및 이어서 포름산암모늄(1.1g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 5시간 동안 90℃로 가열하였다. 포름산암모늄(1.1g) 및 30% 탄소상 팔라듐(110mg)의 추가 부분을 첨가하고, 혼합물을 추가로 8시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과한 후, 증발시켜 검을 수득하였고, 이를 SCX 칼럼상에서 정제하여 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량 750mg.
Figure 112005064201349-PCT00120
실시예 3
MIP-1α의 결합을 억제하는 화합물의 능력을 시험관내 방사성리간드 결합 분석에 의해 평가하였다. 막은 재조합 인간 CCR5 수용체를 발현하는 차이니즈 햄스터 난소 세포로부터 제조하였다. 이들 막을 96-웰(well) 평판에서 0.1nM의 요오드화 MIP-1α, 섬광 근접 비드(bead) 및 다양한 농도의 본 발명의 화합물과 함께 항온처리하였다. 수용체에 결합된 요오드화 MIP-1α의 양을 섬광 계수기에 의해 측정하였다. 경쟁 곡선을 화합물에 대해 수득하고, 결합된 요오드화 MIP-1α의 50%를 대체하는 화합물의 농도를 계산하였다(IC50). 화학식 I의 바람직한 화합물들은 50μM 미만의 IC50을 가졌다.
표 I로부터의 본 발명의 특정 화합물들에 대한 상기 시험으로부터 수득된 결과를 하기 표 IIIa 및 IIIb에 나타내었다. 표 IIIa 및 IIIb에서, 결과는 Pic50 값으로 나타내었다. Pic50 값은 IC50 결과의 음성 로그(10에 기초)이며, 따라서 1μM(즉 1 x 10-6M)의 IC50은 6의 Pic50을 제공한다. 화합물이 1회 이상 시험되었다면, 하기 데이타는 증명하는 시험 결과들의 평균값이다.
Figure 112005064201349-PCT00121
Figure 112005064201349-PCT00122
Figure 112005064201349-PCT00123
Figure 112005064201349-PCT00124

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure 112005064201349-PCT00125
    상기 식에서,
    A는 존재하지 않거나 CH2CH2이고;
    R1은 할로, 하이드록시, 니트로, (CH2)nS(O)k(C1-6 알킬), (CH2)nS(O)2NH2, (CH2)nS(O)2NH(C1-6 알킬), (CH2)nS(O)2NHCHO, (CH2)nS(O)2N(C1-6 알킬)2, OS(O)2(C1-6 알킬), 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, NH2, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, C(O)NH2, C(O)NH(C1-6 알킬), C(O)N(C1-6 알킬)2, C(O)[N-결합 헤테로사이클릴], CO2H, CO2(C1-6 알킬), NHC(O)(C1-6 알킬), NHC(O)O(C1-6 알킬), (CH2)nNHS(O)2(C1-6 알킬), C(O)(C1-6 알킬), CF3, OCF3, 페닐, 헤테로아릴, (C1-4 알킬)페닐, (C1-4 알킬)헤테로아릴, NHC(O)페닐, NHC(O)헤테로아릴, NHC(O)(C1-4 알킬)페닐, NHC(O)(C1-4 알킬)헤테로아 릴, NHS(O)2페닐, NHS(O)2헤테로아릴, NHS(O)2(C1-4 알킬)페닐, NHS(O)2(C1-4 알킬)헤테로아릴, NHC(O)NH(C1-6 알킬), NHC(O)NH(C3-7 사이클로알킬), NHC(O)NH페닐, NHC(O)NH헤테로아릴, NHC(O)NH(C1-4 알킬)페닐 또는 NHC(O)NH(C1-4 알킬)헤테로아릴이고, 이때
    상기 페닐 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 할로, 하이드록시, 니트로, S(O)m(C1-4 알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4 알킬), S(O)2N(C1-4 알킬)2, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 알킬), C(O)N(C1-4 알킬)2, CO2H, CO2(C1-4 알킬), NHC(O)(C1-4 알킬), NHS(O)2(C1-4 알킬), C(O)(C1-4 알킬), CF3 또는 OCF3에 의해 치환되며;
    R2는 페닐, 할로페닐, 티에닐 또는 할로티에닐이고;
    R3은 수소 또는 메틸이고;
    R4는 1개 이상의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하고 1개의 산소 또는 황 원자를 함유하거나 함유하지 않는 5원 헤테로사이클이고, 상기 헤테로사이클은 비치환되거나 또는 옥소, C1-6 알킬, H2NC(O), (페닐C1-2 알킬)HNC(O), C1-2 알킬(페닐)[이는 비치환되거나 또는 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CF3, OCF3, S(C1-4 알킬), S(O)(C1-4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)에 의해 치환됨], S(C1-4 알킬), S(C1-2 알킬(페닐)), NH2 또는 페닐에 의해 치환되며,
    상기 5원 헤테로사이클은 사이클로헥산, 피페리딘, 벤젠, 피리딘, 피리다진, 피리미딘 또는 피라진 고리에 융합되거나 융합되지 않고, 상기 융합된 사이클로헥산, 피페리딘, 벤젠, 피리딘, 피리다진, 피리미딘 또는 피라진 고리의 고리 탄소 원자는 비치환되거나 또는 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CF3, OCF3, NH2, S(C1-4 알킬), S(O)(C1-4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)에 의해 치환되며, 상기 융합된 피페리딘 고리의 질소는 비치환되거나 또는 C1-4 알킬[이는 비치환되거나 또는 옥소, 할로겐, OH, C1-4 알콕시, OCF3, C(O)O(C1-4 알킬), CN, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 알킬), C(O)N(C1-4 알킬)2, NH2, NH(C1-4 알킬) 또는 N(C1-4 알킬)2에 의해 치환됨], C(O)(C1-4 알킬)[이때, 알킬은 비치환되거나 또는 C1-4 알콕시 또는 플루오로에 의해 치환됨], C(O)O(C1-4 알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 알킬), C(O)N(C1-4 알킬)2 또는 S(O)2(C1-4 알킬)[이때, 알킬은 비치환되거나 또는 플루오로에 의해 치환됨]에 의해 치환되고;
    k, m 및 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, A가 존재하지 않는 것인 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 할로, 시아노, S(O)2(C1-6 알킬), OS(O)2(C1-6 알킬), CO2(C1-6 알킬), NHC(O)(C1-6 알킬), NHS(O)2(C1-6 알킬), NHC(O)페닐, NHC(O)헤테로아릴, NHC(O)(C1-4 알킬)페닐, NHC(O)(C1-4 알킬)헤테로아릴, NHS(O)2페닐, NHS(O)2헤테로아릴, NHS(O)2(C1-4 알킬)페닐 또는 NHS(O)2(C1-4 알킬)헤테로아릴이고, 이때 상기 페닐 및 헤테로아릴 기가 비치환되거나 또는 할로, 하이드록시, 니트로, S(O)2(C1-4 알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4 알킬), S(O)2N(C1-4 알킬)2, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 알킬), C(O)N(C1-4 알킬)2, CO2H, CO2(C1-4 알킬), NHC(O)(C1-4 알킬), NHS(O)2(C1-4 알킬), C(O)(C1-4 알킬), CF3 또는 OCF3에 의해 치환된 것인 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 할로, 시아노, S(O)2(C1-6 알킬), OS(O)2(C1-6 알킬), CO2(C1-6 알킬), NHC(O)(C1-6 알킬) 또는 NHS(O)2(C1-6 알킬)인 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 페닐 또는 할로페닐인 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소인 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 비치환되거나 또는 제1항에 기재된 바와 같이 치환된, 이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 1,3-티아졸릴 또는 이속사졸릴인 화학식 I의 화합물.
  8. 하기 화학식 II의 화합물을 실온에서 NaBH(OC(O)CH3)3 및 아세트산의 존재하에 적합한 용매중에서 하기 화학식 III의 화합물로 환원적 아민화시킴을 포함하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112005064201349-PCT00126
    <화학식 III>
    Figure 112005064201349-PCT00127
    상기 식들에서, A 및 R1 내지 R4는 각각 제1항에서 정의한 바와 같다.
  9. 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 제약학상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물.
  11. 제1항에 있어서, 치료법에 사용하는 의약을 제조하기 위한 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물.
  12. CCR5 매개 질환 상태의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여함을 포함하는, CCR5 매개 질환 상태의 치료 방법.
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