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KR20050086545A - 골수이형성 증후군 증상의 치료에 비타민 디 화합물을사용하는 방법 - Google Patents

골수이형성 증후군 증상의 치료에 비타민 디 화합물을사용하는 방법 Download PDF

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KR20050086545A
KR20050086545A KR1020057008448A KR20057008448A KR20050086545A KR 20050086545 A KR20050086545 A KR 20050086545A KR 1020057008448 A KR1020057008448 A KR 1020057008448A KR 20057008448 A KR20057008448 A KR 20057008448A KR 20050086545 A KR20050086545 A KR 20050086545A
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KR
South Korea
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vitamin
compounds
compound
administered
active agents
Prior art date
Application number
KR1020057008448A
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English (en)
Inventor
마타 제이. 화이트하우스
존 쥐. 커드
Original Assignee
노바세아, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 노바세아, 인크. filed Critical 노바세아, 인크.
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Abstract

본 발명은 골수이형성징후군(MDS)의 치료방법 및 조성물 또는 징후, 특히 MDS의 빈혈의 경감하는 방법을 포함하며, 이를 요구하는 주체에게 칼슘과잉혈을 피하거나 최소화하면서 치료적 유효량의 비타민 D화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 이들의 프로드러그를 투여하는 것을 포함한다. 상기 방법 및 조성은 칼슘과잉혈이 없거나 연관된 징후가 없이 MDS의 치료 또는 증상의 경감을 위한 용도로서 사용되어질 수 있다.
몇몇 관점에서, 본 발명의 방법들은 간헐적으로 치료적 유효량의 비타민 D 화합물과 선택적으로 하나 이상의 추가적인 활성제의 투여를 포함한다. 본 발명의 방법에 의하면 비타민 D 화합물의 간헐적인 투여가 칼슘과잉혈을 일으키지 않고서 주체에게 고농도로 투여되어질 수 있기 때문에 바타민 D의 투여량은 높은 수준의 도스일 수 있다. 비타민 D 화합물은 제한없이 어떠한 비타민 D 화합물일 수 있다. 바람직한 실시예에서, 비타민 D 화합물은 칼시트리올과 같은 활성 비타민 D 화합물이다. 비타민 D 화합물의 치료적인 유효량은 3 ㎍/일 내지 300 ㎍/일 사이일 수 있으며, 또는 아래에 기술되는 어떠한 범주의 도스일 수 있다. 어떤 실시예에서, 비타민 D 화합물은 3일에 한번 투여되어질 수 있다. 바람직하게는, 비타민 D 화합물은 1주일에 1회 정도 투여된다. 활성 비타민 D의 치료적인 유효량은 바람직하게는 약 3 ㎍/일 내지 약 300 ㎍/일, 보다 바람직하게는 약 5 ㎍/일 내지 약 200 ㎍/일, 보다 바람직하게는 15 ㎍/일 내지 105 ㎍/일, 보다 바람직하게는 15 ㎍/일 내지 90㎍/일, 보다 바람직하게는, 20 ㎍/일 내지 80 ㎍/일, 보다 바람직하게는 30 ㎍/일 내지 60 ㎍/일, 더욱 바람직하게는 약 45 ㎍/일이다. 어떤 실시예에서, 비타민 D 화합물의 치료적 유효량은 비타민 D화합물의 피크 플라즈마 농도 약 0.5nM, 보다 바람직하게는 약 1-7nM, 더욱 바람직하게는 약 3-5nM를 안전하게 달성한다. 다른 비타민 D 화합물이 본 발명의 방법에 따라 이용되어질 수 있으며, 바람직하게는 비타민 D 화합물은 피크 플라즈마 농도를 빠르게 달성하고 빠르게 제거되어질 수 있다.
추가적인 실시예에서, 본 발명은 MDS의 치료, 징후를 경감하는 방법을 제공한다. 상기 방법들은 하나 또는 그 이상의 추가적인 활성제와 조합하여 비타민 D화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 비타민 D 화합물의 치료적 유효량은 하나 또는 그 이상의 추가적인 활성제와 조합하여 MDS 치료 또는 이의 증상경감에 유효적인 어떠한 도스일 수 있다. 일 실시예에서는 비타민 D 화합물의 치료적 유효량은 높은 도스이다. 추가적인 활성제는 하나 또는 그 상의 성장인자, 예를 들어, 조혈생장인자, 또는 사이토카인; 면역조절인자; 세포독성제, 예를 들어, 항대사제, 항미세소관제, 알킬화제, 플라티넘제, 안트라사이클린, 항생제, 또는 토포아이소머라제 저해제; RNA 전사에 영향주는 제제; 비타민 A, E, 및 K의 유도체; MDS와 관련된 생물적 목표에 특이적으로 결합하는 제제; 신호전달 저해제; 세포보호제; 또는 비소함유 화합물이다. 조혈생장인자 또는 사이토카인의 예로는 특별히 한정되는 것은 아니며, 에리스로포이에틴(EPO)과 과립백혈구군체자극인자(G-CSF)와, 보다 바람직하게는 재조합 인간 에리스로포이에틴(r-HuEPO), 및 재조합 메티오닐인간 과립백혈구군체자극인자(r-metHuG-CSF). 추가적인 실시예에서 본 발명은 하나 또는 그 이상의 비타민 D 화합물과 하나 또는 그 이상의 첨가활성제를 포함하는 약학적 조성을 제공한다.
본 발명의 방법에서 비타민 D 화합물과 선택적으로 하나 또는 그 이상의 첨가활성제는 약학적 조성의 형태, 단일 유닛 투여형태, 또는 MDS 치료 또는 증상의 경감에 적합한 제조품의 형태로 투여되어질 수 있으며, 하나 또는 그 이상의 비타민 D 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합무르 또는 이들의 프로드러그를 포함한다. 비타민 D 화합물과 선택적으로 하나 또는 그 이상의 첨가활성제는 당업자에게 잘 알려진 약학적 조성으로 제형화되어질 수 있다. 어떤 실시에에서는 비타민 D 화합물은 경구 또는 정맥내 제형으로 투여될 수 있다. 바람직한 경구제형은 하나 또는 그 이상의 비타민 D 화합물, 친지질상 성분 및 계면활성제를 포함하는 현택 예비농축물을 포함한다. 본 발명의 어떤 실시예에서, MDS의 치료, 또는 증상의 경감을 위한 조성은 하나 또는 그 이상의 첨가활성제와 조합하여 치료적 유효량의 비타민 D 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물, 또는 이들의 프로드러그를 포함한다.
본 발명의 방법 및 조성은 주체에 있어서, 특히 인간주체에 있어서 MDS의 치료, 또는 증상의 경감에 유용하다. 특히, 본 발명의 방법 및 조성은 칼슘과잉혈의 영향을 최소화하거나 피하면서 칼시트리올과 같은 활성 비타민 D 화합물을 이용하여 MDS의 치료, 또는 증상의 경감에 사용되어질 수 있다.

Description

골수이형성 증후군 증상의 치료에 비타민 디 화합물을 사용하는 방법{METHODS OF USI0NG VITAMIN D COMPOUNDS IN THE TREATMENT OF MYELODYSPLASTIC SYNDROMES}
본 발명은 골수이형성 증후군의 치료방법 또는 하나 또는 그 이상의 증상의 경감방법에 관한 것으로 비타민 D 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화합물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 이들의 프로드러그(prodrug)를 포함한다. 단일요법 또는 다른 치료제와 조합하여 비타민 D 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화합물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 이들의 프로드러그(prodrug)의 적용투여를 포함한다. 비타민 D 화합물은 MDS 치료 또는 이들 증상의 경감을 위하여 칼슘과잉혈증과 같은 부작용을 피하기 위하여 간헐적인 투여를 사용하면서 높은 투여량으로 투여되어질 수 있다.
MDS의 병리생물학
골수이형성 증후군(MDS)은 조혈간세포 장애의 다양한 그룹을 의미한다. MDS는 손상된 형태 및 성숙(dysmyelopoiesis)을 가진 세포골수 국부적 혈액의 혈구감소증(Cytopenias), 및 급성 백혈병으로 진행할 위험성으로 특성화되고, 비효율적인 혈액세포생산으로 귀결된다(Merch manual 953(17th ed., 1999) and List et al., 1990, J, Clin Oncol. 8:1424-1441).
MDS는 주로 연장자에게 흔히 발생하는 질병이다. 70년 인생에서 중년 초기의 연장자에게 발생하는 질병이다. 이와 같은 주제의 중년 나이는 20대 초반으로부터 80년 또는 그 이상에 걸친 인생에서 평균 65세이다. 그러나 골수이형성증후군은 어른과 임상적으로 유사한 징조를 나타내는 어린이들 또한 괴롭힐 수 있다(Heany et al., 1999, New Eng, J. Med 340:1649-60). 다운증후군과 같은 유전적장애는 MDS를 가진 어린이의 대량 30%에서 나타나며, 그런 아이들은 골수이형성 증후군에 걸리기 쉬운 것으로 여겨진다.
MDS는 특정 화학요법제 또는 방사선치료를 이용한 악성치료에도 생존하는 주체가 2차 MDS 또는 급성 백혈병을 일으키는 높은 발병률을 가지므로 1차적 또는 2차적으로서 특성화되어 질 수 있다(See zeidman et al., 1995, haemantologia(budap) 27:23-8). 대략 60∼70%의 주체가 MDS에 대한 명백한 표출 또는 원인을 가지지 않으며, 1차 MDS 주체로 분류된다. 그러나 질병 개시 이전 15년 동안에 측정할 수 없는 화학 또는 방사선에 노출된 비특이적 이력의 몇몇 주체에 의해 나타날 수 있다. 벤젠, 살충제, 제초제 및 살곰팡이제를 포함하는 화합물에의 노출은 특별히 한정되는 것은 아니며, MDS의 증가된 발생율과 상호 관련된다(West et al., 2000, Blood 95:2093-7 and Goldberg et al., 1990, Cancer Res. 50:6876-81). 2차 MDS는 비상관 악성종양의 치료기간 동안 MDS의 성장 또는 유전독성을 가지는 화학요법 약물 또는 방사선에 노출된 후 급성 백혈병을 나타낸다(Zeidman et al., 1995, Haematologia(Budap) 27:23-8). 이 약물들은 MDS 또는 백혈병의 진단시에 노출 후 염색체 이상의 높은 발생율과 관련된다.
또한 MDS는 심각한 혈구감소증 및 이에 수반하는 임상적 합병증과 관련된다. 이러한 혈구감소증의 가능한 징조는 호중구 감소증과 호중구 이상에 기인한 증가된 감염 위험성, 혈소판 감소증과 혈소판 이상에 기인한 출혈과, 빈혈에 기인한 피로를 포함한다. 다른 합병증은 혈구수의 감소를 가속화하고 수혈요구성을 증가시키는 골수섬유증의 성장이다(Heany et al., 1999, New Eng. J. Med. 340:1649-60 and Lambertenghi-Deliliers et al., 1992, Leuk,. Lymphoma 8:51-5). MDS를 가지는 환자에 대한 다른 주요한 임상적 문제는 급성 골수 백혈병(AML)을 야기하는 질병가능성이다. 이중 어떠한 또는 모든 징조는 고통받는 주체의 생명을 단축시킬 수 있다.
MDS에서 초기 조혈간세포 손상이 다른 인자들 중에서 세포 독성을 가진 화학요법, 방사선, 바이러스, 화학 노출과 유전적 경향에 의해 야기되어질 수 있다. MDS의 초기단계는 1차적으로 빈혈, 호중구 감소증과 혈소판 감소증을 포함하는 혈구감소증에 의해 특성화된다. 상기 질병경로는 지연형 질병과 같이 행동하는 몇몇의 경우와 급성 백혈병으로 빠르게 전환하는 매우 짧은 임상적 경로로서 급진적으로 행동하는 다른 경우로서 각 주체마다 다양하다.
국제 혈액 전문의 그룹인 프랑스-미국-영국(FAB) 협력 그룹은 MDS 장애를 5개의 서브 그룹으로 분류하고 이들을 급성 골수 백혈병으로 분류하였다(Merch manual 954(17th ed., 1999); Bennett et al., 1985, Ann. Intern. Med. 103:620-625; and Besa, 1992, Med. Clin. North Am. 76(3):599-617). FAB 분류에 따르면 5% 이하의 골수아세포에 의해 특성화되는 불응성 빈혈의 2개 서브그룹이 있다. : (1) 불응성 빈혈(RA) ; (2) 철아구성 불응성 빈혈(RARS), 철아구성 빈혈은 비정상적인 철아구빈혈과 함께 15% 적혈구 세포를 가지는 것으로서 형태학적으로 정의되고, 미토콘드리아에서 비정상적인 철의 축적에 영향을 미친다(Besa, 1992 Med. Clin. North Am. 76(3):599-617). 이들은 5% 골수아세포 보다 많은 불응성 빈혈의 두개 서브그룹이 있다. : (1) 과다 모세포 불응성 빈혈(RAEB)은 6-20% 골수아세포로 정의되고, (2) 21-30% 골수아세포를 가지는 전환중인 골수아세포수가 증가한 불응성 빈혈(RAEB-T). 결국, 5번째이자, MDS의 분류가 가장 어려운 것은 만성 골수 백혈병(CMML)으로 불리워진다. 이러한 아분류는 골수를 몇 퍼센트(%) 가질 수 있고, 반면 1000/dL 또는 그 이상의 단구증가증을 가지는 것으로 나타낼 수 있다(Harris et al., 1999, J. Clin Oncol, 17:3835-49)
최근, 국제보건기구(WHO)는 인터내셔날 프로그노스틱 스코링 시스템(IPSS)이라고 불리워지는 MDS 분류체계를 제안했다. 이 MDS 분류 체계는 골수아세포, 세포유전의 서브그룹, 혈구감소 수의 퍼센트를 기초로 하는 4개의 예후 분류로 혼란시켰다(Greenberg et al. 1998, Blood 89:2079-2088 and Bennett, 2000, Int. J. Hematol. 72:131-33). 반면에 FAB 분류 시스템은 아직 사용중이고, IPSS는 급성 골수 백혈병에 질병 진행 및 환자 생존을 보다 잘 예측할 수 있다. IPSS에 따르면, 표 1에 보여지는 각각의 다양한 분류에 나타난 값은 아래의 표 2에 보여지는 MDS의 예후 분류를 결정하기 위해 같이 추가하였다(Greenberg et al. 1998, Blood 89:2079-2088). 낮은 위험의 MDS를 가지는 환자들의 평균 생존 기간은 5.7년이고, 반면 높은 위험의 MDS를 가지는 환자들의 평균 생존 시간은 단지 0.4년이다. 중간-1 및 중간-2 MDS 환자들의 평균 생존 시간은 저마다 3.5년 및 1.2년이다.
<표 1>
<표 2>
미국에서 MDS의 실제적인 발생은 알려져 있지 않다. MDS는 1976년 독특한 질병으로 처음 간주되었고, 매년 1500의 새로운 케이스가 발생되는 것으로 측정되고 있다. 당시 5% 이하의 골수를 지닌 주체들만이 이 병에 걸리는 것으로 여겨졌다. 최근(1999) 통계는 매년 13,000의 새로운 케이스가 추정되고, 어린이들에게서 매년 약 1000의 사건이 나타나는데 이러한 것은 서반구의 가장 흔한 백혈병으로 알려진 만성 림프성 백혈병을 능가하고 있다. 발병률이 증가하고 있다는 인식이 진단을 위한 인식과 표준들의 개선에 기인되어진다. 이 병은 전세계적으로 발견되고 있다.
현존하는 MDS 치료법
MDS의 현재 치료들은 병 진행에서 특유한 상에서 우월한 기작에 기본을 두고 있다. 어린 주체들에게 있어서는 일치하는 제공자와의 골수이식이 바람직한 치료이지만, 나이 많은 주체들은 빈혈의 징후를 보이고, 수혈에 의존하므로 이러한 공격적인 방법은 종종 적합하지 않다. 조혈 생장 인자 또는 사이토카인은 혈액 세포 성장을 자극하기 위해 사용되고, 주체들의 일부에서 효과적이다. 다른 치료방법들은 공격적인 감염치료와 결부하여 적혈구와 혈소판의 수혈과 함께 하는 보조적인 치료를 포함한다. 더우기 많은 다른 그룹의 잠재적인 치료제들이 또한 골수이형성 증후군 치료에 효과적으로 평가되고 있고, 제한적으로 성공하고 있다. 이러한 분류는 면역조절제, 세포독성제, RNA 전사에 영향을 미치는 제제, 비타민 A, E 및 K 유도체, 특히 MDS와 관련된 생물학적 목표(target)와 결합된 제제, 신호전달 저해제, 세포보호제, 비소 함유 화합물을 포함한다.
골수이식은 낮은 예후의 MDS 또는 늦은 단계의 MDS 주체들에게 사용되고 있다(epstein et al.1985 Surg. Ann. 17:23-29). 불행히도 골수이식은 골수 제공자 와 수혜자에게 모두 침해적, 고통적이고, 그리고 수혜자에게 치명적인 합병증을 종종 야기한다. 표준 타가 이식 치료는 최대로 견딜수 있는 화학요법제의 투여량, 병을 치료하기 위한 방사선요법에 견딜 수 있는 신체, 수혜자가 융합하는데 허락되는 면역억제, 이식 거부의 예방에 달려 있다. 이식 후 면역억제는 내성을 유도하고 숙주의 질병에 대하여 이식을 조절하기 위해 사용된다. 더우기 타가 이식은 어리고, 건강한 주체들의 치료에 제한되고, 특정의 입원환자들에게 허락되어야 한다. 가장 좋은 상태에서 이식에 관련된 사망율은 대략 20-25%, 30-35%으로 높아질 수 있다(Deeg et al., 2000, Leuk. Res. 24:653-63). 이러한 이유 때문에 50세 이상의 고령 주체들에 대해 매우 적은 수의 이식이 허락되고 있고, 다른 치명적인 병을 가지고 있는 환자들은 제한되고 있다.
불응성 빈혈 증상을 가진 주체들에 대해 반복적인 수혈은 감염된 병의 전염, 수혈 반응 및 심장혈관의 과부하와 같은 임상적인 위험과 관련이 된다. 더우기 약 20-30회 수혈과 같은 많은 수혈은 2차적으로 혈액색소침착증을 야기할 수 있고, 적어도 혈청의 철분에 밀접한 감시가 필요하고, 종종 매일 킬레이트 치료가 필요하다.
조혈 생장 인자와 사이토카인은 MDS의 치료와 혈액세포 발달을 자극하기 위한 선택적인 접근방법이다(Dexter, 1987, Cell. Sci. 88:1-6; Moore, 1991, Annu. Rev. Immunol. 9:159-91 and Besa, 1992, Med. Clin. North Ann. 76(3):599-617). 조혈 생장 인자들은 혈액 세포 생성의 진행에 관련된 호르몬이다. 치료는 후속적으로 증식하고 분화되어 성숙한 순환 혈액 세포를 생산하는 계통 특이적 전구세포를 만드는 소수의 자가갱신 줄기세포의 증식을 자극하는 것을 포함한다(Metcalf, 1985, Science 229:16; Dexter, 1987, J. Cell Sci. 88:1-6; Golde et al., 1988, scienific American:62-71; Tabbara et al., 1991, Anti-Cancer Res. 11:81-90; Ogawa, 1989, Environ. Health Persp. 80:199-207; and Dexter, 1989, Med Bull. 45:337-49). 가장 잘 특성화된 생장 인자들은 에리트로포이에틴(EPO), 과립구-대식세포 군체 자극인자(GM-CSF), 과립구 군체 자극 인자(G-CSF)를 포함한다. 조혈전구세포의 증식과 분화이외에도 이러한 사이토카인들은 성숙한 조혈세포의 이동에 영향을 주는 것을 포함하여 성숙한 혈액세포의 많은 기능을 활성화시킨다(Stanley et al., 1976, J.Exp.Med. 143:631-47; Schrader et al.,Proc. Natl.Acad.Sci.USA.,1981,78:323-7; Moore et al.,1980,J.Immunol.125:1302-5; Kurland et al., Proc. Natl.Acad.Sci.USA.,1979,76:2326-30, Handman et al.,1979,J.Immunol. 122:1134-7; Vadas et al.,1983,Blood 61:1232; Vadas et al.,1983,J.Immunol. 130:795-9; and Weisbart et al.,1986,J.Immunol. 137:3584-87).
r-HuEPO(재조합 인간 에리트로포이에틴; 에포에틴 알파; EpogenR, Amgen; PROCRITR, Ortho Biotech) 및 r-MetHuG-CSF(재조합 인간 과립구 군체 자극인자; 필그라스팀; NEUPOGENR, Amfen)와 같이 유전자 재조합에 의해 생산된 조혈 생장 인자는 주체의 일부에서 적혈구(RBC), 뉴트로필 생산을 각각 지지함에 있어 효과적이다(Helstrom-Lindberg, et al., 1997, Br. J. Haematol, 99:344-51). 동시에 증가된 헤모글로빈의 수치는 많은 거대 지역기반의 암 문제로 인한 고통에 있어서 삶의 질을 개선하는 것으로 나타나고 있다.(Glaspy et al., 1997, J. Clin. Oncol. 15:1218-34 and Detetri et al. 1998, J. Clin. Oncol. 16:3412-25).
그러나 MDS의 빈혈은 조혈 생장 인자 또는 사이토카인에 종종 심각하고, 불응성을 나타낸다. 빈혈은 비제한적으로 충혈성의 심장발작, 관상동맥 질병, 만성 폐병을 포함하는 고령 주체에서 일반적인 이러한 조건들을 더욱 악화시킨다. 단지 20%의 환자들이 EPO 하나에만 반응하고, 약 40%의 주체들이 G-CSF가 처방된 EPO에 반응한다(Hellstom-lindberg et al., 1998, Blood 92:68-75 and Hellstom-lindberg et al., 1997, Br. J. Haematol. 99:344-51). 200mU/mL 미만의 혈청 에리트로포이에틴은 종종 EPO에 반응하는 것으로 예견되어지지만, 반응은 불응성 빈혈과 철아구성 불응성빈혈에서 21%의 비율로 질병의 단계에 의존적이지나, 과다모세포 불응성 빈혈에서는 단지 8%만이 질병의 단계에 의존하는 것으로 나타났다.(Hellstom-lindberg et al., 1997, Br. J. Haematol. 99:344-51 and Hellstom-lindberg, 1995, Br. J. Haematol. 89:67-71). 때문에 EPO, G-CSF 또는 다른 생장 인자들을 함유한 치료는 전체 또는 대부분의 MDS 주체들의 치료에 효과적이지 못하다.
MDS의 치료에 투여되는 다른 생장 인자들은 트롬보포이에틴, 인터페론-알파, 인터루킨-1, 인터루킨-2, 인터루킨-3, 인터루킨-6, 인터루킨-8, 인터루킨-11, 및 인터루킨-12를 포함한다. 반면에 많은 이러한 인자들은 시험관내 징후, 전임상적인 연구에서 보여질 뿐이고, 임상 시험단계에서는 적거나 전혀 성공을 거두지 못하고 있다(Schipperus et al., 1991. Br. J. Haematol. 77:515-22; Ganser et al., 2000, Ann. Haematol. 79:30-5; Muso et al., 2001, Haematolgica 86:44-51; Gordon, Semin, Haematol. 1999, 36(4 Suppl 6):21-4; Zwierzina et al., 1993, Scand J. Immunol. 37:322-8; Estey et al., 2002, Blood 99:4343-9; Pan et al., 2000, Leukemia 14:1634:41; Hofmann et al., 1999, Eur. J. Haematol. 62:336-40; Hofmann et al. 1999, Ann. Hematol. 78:125-30; Haznedaroglu et al., 2002, Clin. Appl. Thromb. Hemost. *:193-212; and Ogata et al., 2000, Int., J. Hematol. 72:173-7).
면역조절제, 세포독성제, RNA 전사에 영향을 미치는 제제, 비타민 A, E 및 K 유도체, 특히 MDS와 관련된 생물학적 목표와 결합하는 제제, 신호전달 저해제, 세포보호제, 비소 함유 화합물에 의해 MDS를 치료하기 위한 다양한 시도가 있어왔다. 예를 들면, MDS에 대해 가능한 치료제로 시험된 면역조절제는 항흉선세포 글로불린(ATG), 항림프구 글로불린(ALG), 탈리도마이드(thalidomide), 프레드니손(prednisone), 사이클로스포린 에이(CyA), 덱사메타손(dexamethasone), 및 펜톡시필린(pentoxifylline)을 포함한다(Molldem et al., ann. Intern. Med. 137:156; Rong et al., 2002, Eur, J, Haematol. 68:210; Tsirigotis et al., 2002, Leuk. Res. 26:965; Hisconmex et al., 2001, Leuk. Lymphoma 42:665: Ohga et al., 2002, Br. J. Haematol. 118:313; Greipp, 2002, Curr. Treat. Options Oncol. 1:119-26; and Raza et al., 2000, Hematol 5:274-84). 시험된 세포독성제는 사이타라빈(cytarabine), 멜팔란(melphalan), 토포테칸(topotecan), 플루다라빈(fludarabine), 에토포사이드(etoposide), 이다루비신(idarubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 미토잔트론(mitoxantrone), 시스플라틴(cisplatin), 파클리탁셀(paclitaxel) 및 사이클로포스파마이드(cyclophosphamide)를 포함한다(Garcia-Manero et al., 2002, Haematologica 87:804; Beran et al., 2001, Cancer 92:1999; Sackmann-Muriel et al., 1996. Leuk. Res. 20:973; Oosterveld et al., 2002, Leukemia 16:1615; Hisconmex etal., 2001, Leuk Lymphoma 42:665; Denzlingeret al., 2000, Br. Haematol. 108:93; Oosterveld et al., 2002, Leukemia 16:1615; and Lee et al., 2002, Am. J. Hematol. 68:237).
또한 MDS에 대해 잠재적인 치료제로 시험된 RNA 전사에 영향을 미치는 제제는 데시타빈(decitabine), 5-아자사이티딘(5-azacytidine), 뎁시펩타이드(depsipeptides), 및 페닐부틸레이트를 포함한다(Daskalakis et al., 2002, Blood 100:2957; Gryn et al., 2002, Leuk. Res. 26:893; Ballard et al., 2002, Curr. Med. Chem. 9:471; Imanishi et al., 2002, J. Clin. Endocrinol. Metab. 87:4821; Silverman et al., 2002. J. Clin. Oncol. 20:2429; and Gore et al. 2002, Clin. Cancer Res., 8:963-970). MDS에 대해 치료제로 평가되는 비타민 A, E 및 K 유도체는 모든 트랜스 레티논산, 13-시스-레티논산, 토코페놀, 및 메나테트레논(menatetrenone)을 포함한다(Stasi et al., 2002, Blood 99:1578; Hofmann et al., 2000, Leukemia 14:1583; Takami et al., 2002, Ann. Hematol. 81:16; and Besa et al. 1998, Leuk. Res. 22:741). 잠재적인 치료제로 시험된 MDS와 관련된 생물학적 목표와 결합하는 제제는 항-VEGF, 겜투주맴 오조개마이신(Gemtuzumab ozogamicin) 및 TNFR:Fc를 포함한다(Verstovsek et al., 2002, Br. J. Haematol. 118:151; List, 2002, Oncologist 7 Suppl 1:39; and Rosenfeld et al., 2002, Leuk. Res. 26:721). MDS에 대해 치료제로 시험된 신호전달 저해제는 ZARNESTARTM와 SARASARTM와 SU5416, SU6668, 및 PTK787/ZK222584의 타이로신 키나아제 저해제와 같은 파네실 전달효소 저해제를 포함한다(Kurzrock, 2002, Semin Hematol., 39(3 Suppl 2):18; Cortes et al., 2002, Semin. Hematol. 39(3 Suppl 2):26; List, Oncol. 27:560). 마직막으로, MDS에 대해 잠재적인 치료제로서 평가된 세포보호제 및 비소 함유 화합물은 특히 아미포스틴(amifostine) 및 삼산화 비소이다(Arboscello et al., 2002, AntiCancer Res. 22:1819; Invernizzi et al., 2002, Br. J. Hematol. 118:246; and Miller, 2002, Oncologist 7 Suppl 1:14). 하나의 예를 제외하고는 이들 치료제들은 MDS에 걸린 주체에 대해 상당한 치료 효과에 대한 명백한 결과를 나타내고 있지 않다.
반면에 상기 MDS의 잠재적인 치료제로서 시험된 화합물에서 관찰되는 빈곤한 결과와는 다른 하나의 예외는 5-아자사이티딘이다. 실버맨은 7일에서 28일 동안 5-아자사이티딘을 75mg/m2/day으로 피하에 주사한 환자들의 약 60%가 적어도 부분적인 반응을 하였고, 환자의 7%가 완전한 반응을 하였다고 보고하고 있다(Silverman et al., 2002, J. Clin. Oncol. 20:2429). 그러나 이러한 치료법은 몇몇의 장애를 가진다. 5-아자사이티딘은 독성이 크고, 투여한 환자들에게 욕지기와 구토를 야기할 수 있다. 또한 이러한 프로토콜의 투여방법은 치료를 위해 매일 투여해야 하는 환자들에게 편리하다. 결국 초기 5-아자사이티딘의 투여는 MDS 환자의 혈구감소증을 야기하여 후에 증세를 개선되기 이전에 악화시킨다. 이러한 악화는 위험하거나 또는 몇몇의 환자들에게 치명적이다. 그러므로 여전히 MDS 치료와 관리에 안전하고 효과적인 방법이 필요하다. 특히, MDS 관련 빈혈의 치료에 효과적이고 수혈요구도를 감소시키는 방법이 임상적으로 이익이 된다.
비타민 D 화합물
비타민 D는 비타민 D 수용체에 대한 친화를 가지는 세코스테로이드(secosteroid) 계통에 대한 속명이며, 칼슘과 인산 대사의 생리적 조절에 관련된다. Harrison's Principles of Internal Medicine: Part Eleven, "Disorders of Bone and Mineral Metaboliosm, " E. Braunwld et al., (eds.), 1987, McGraw-Hill, New York at Chapter 335, pp. 18601865, Stumpf et al., 1979, Science 206:1188-90, and Hollic, 1995, Bone 17: 107S-11S 참조. 비타민 D는 복잡한 일련의 행동과 합성 메카니즘을 나타낸다. 콜레칼시페롤(cholecalciferol) (비타민 D3)는 7-디하이드로콜레스테롤로부터 자외선 조사에 의해 피부에서 합성되어진다. 비타민 D3의 유사체인 비타민 D2는 식이로부터 섭취되어질 수 있다. 전체 생물학적 활성을 위하여는 비타민 D2의 연속하는 2개의 수산화과정이 필요하다. 첫번째 수산화과정은 간에서 일어나며, 25-하이드로옥시콜레칼시페롤로 형성되고, 두번째 수산화과정은 신장에서 일어나 가장 강력한 생물학적 대사산물인 비타민 D로 형성된다: 1α,25-디하이드록시콜레칼시페롤(또한 칼시트리올로 알려짐).
칼시트리올은 장의 흡수 조절, 오줌 배출, 및 골격으로부터 운동성에 의해 항상성을 유지한다. 이러한 효과는 게놈 및 비게놈적 경로를 통해 발휘되어질 수 있다. 게놈적 반응은 핵 비타민 D 수용체(VDR)을 결합하는 칼시트리올에 의해 매개된다, 상기 VDR은 프로모터/인핸서 부위내에 비타민 D 반응 요소에 의해 조절되는 전사인자를 활성화하는 리간드에 의해 활성화되는 전사인자이다. Mangelsdorf et al., 1995, Cell 83:835-9 참조. 비 게놈적 경로는 아직 밝혀지지 않은 막결합 수용체에 의해 매개된다.
뿐만 아니라, VDR은 칼슘 항상성에 관련되지 않은 분화 조직으로부터의 세포에서 발견되어진다. Miller et al., 1992, Cancer Res. 52:515-520 참조. 칼슘항상성에 영향을 주는 것 뿐 아니라, 비타민 D 화합물은 골형성, 면역반응의 조절, 췌장 B세포에 의한 인슐린 분비의 조절, 근세포 기능 및 표피와 조혈조직의 분화 및 성장에 관련된다.
비타민 D 화합물을 암 치료에 사용하려는 노력들이 있어왔다. 예를 들어, 어떤 비타민 D 화합물과 유사체는 백혈병 세포를 비악성 대식세포(단핵구)로 유도하는 능력에 의해 강력한 항백혈병 활성을 가진다. Suda et al., U.S. 특허 4,391,802; patridge et al., U.S. 특허 4,594,340 참조. 칼시트리올과 다른 비타민 D3 유사체의 항증식 및 분화활성은 전립선 암의 치료와 관련하여 보고된 바 있다. Bishop et al., U.S. 특허 5,795,882 참조. 비타민 D 화합물은 피부암(Chida et al., 1985, Cancer Res. 45:5426-5430), 결장암(Disman et al., 1987, Cancer Res. 47:21-25), 및 폐암 (Sato et al., 1982, J. Exp. Med. 138:445-446)의 치료와도 관련된다. 비타민 D 화합물의 중요한 치료용도를 암시하는 다른 보고가 Rodriguez et al., U.S. 특허 제 6,034,079호에 요약되어 있다.
비타민 D 화합물은 또한 다른 약학적 조성물, 특히 과증식세포의 치료를 위하여 세포독성제와 같은 약학적 조성물과 조합하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 세포독성제로 치료한 후 비타민 D 화합물로 과증식세포의 치료를 수행한 결과 세포독성제의 효율을 높인다는 것이 보고된 바 있다. (미국특허 6,087,350과 6,559,139).
비타민 D 화합물의 투여가 실질적으로 치료에 도움을 줌에도 불구하고, 암 또는 MDS의 치료제로서의 용도는 이들 화합물이 칼슘대사에 미치는 영향으로 인해 심각한 제한이 있어 왔다. 생체내에서 유효한 사용을 위해 요구되는 수준에서, 비타민 D 화합물은 이들의 선천적인 칼세믹(calcemic) 활성에 의해 현저하게 증가된 또는 대단히 위험한 혈중 칼슘수준을 유도할 수 있다. 이는 칼슘과잉혈의 위험때문에 암 또는 MDS를 치료하기 위한 칼시트리올 및 다른 비타민 D 화합물의 임상적 용도를 매우 제한적으로 차단한다.
조직적 칼슘과잉혈의 문제가 적절한 투약(dose)의 활성 비타민 D화합물의 "높은 투약량의 투여"(HDPA)에 의해 해결될 수 있어 심각한 칼슘과잉혈의 발달을 피하면서 항증식 효과를 얻을 수 있다. 미국 특허 제 6,521,608호에 의하면, 활성 비타민 D 화합물은 3일 간격, 예를 들어 1주일에 하루당 적어도 0.12㎍/kg의 도스(70kg의 사람에 있어서 8.4 ㎍)로서 투여되어질 수 있다. 6,521,608호의 HDPA 처방에 사용된 약학적 조성은 5-100㎍의 활성 비타민 D 화합물을 포함하고, 경구, 정맥, 근육내, 국부, 경피, 설하, 비강, 종양내, 또는 다른 제형으로 투여되어질 수 있다. 불응성 악성종양을 가진 환자에 매주 칼시트리올을 투여하는 페이즈 Ⅰ 시도에서, 칼시트리올의 HDPA가 투약한정 독성을 나타내지 않으며, 치료범주내에서 평균적인 피크 칼시트리올 수준을 나타내는 것으로 관찰되었다. Beer et al., Cancer 91: 2431-39(2001).
MDS 치료에서 비타민 D 화합물의 투여
MDS의 전임상적 동물 모델을 얻을 수는 없지만, 칼시트리올은 투약량에 의존적으로 시험관내에서 골수전구세포의 성장을 변화시키고, 단핵 전구세포의 성장을 촉진하는 것으로 보고되었다. Swanson et al., 1986, Blood 67:1154-1161 참조. 더욱이 칼시트리올의 국부결핍은 몇몇 MDS 주체에서 골수 미세환경에서 관찰되어질 수 있다. Blazsek et al., 1996, Cancer Detect. Prevent. 20:31-42 참조. 칼시트리올은 빈혈을 개선하고 혈액투석 중인 주체에서 조혈성제제에 대한 필요성을 줄이는 것으로 보여진다. Goicoechea et al., 1998, Nephron 78:23-27 참조. MDS치료를 위한 칼시트리올 사용에 대한 전임상적 데이터가 계속적으로 긍정적인 반면, 치료제로서의 칼시트리올의 임상적 시도의 결과는 유효범위를 제한하고, 반응이 보통수준인 것으로 나타났다. Morosetti et al., 1996, Semin. Hematol. 33:236-245. 참조. 이러한 결과의 이유 중의 하나는 칼시트리올의 2㎍/일의 투여로 칼슘과잉혈을 유도한 것에 기인한다. Koeffler et al., 1985, Cancer Treat. Rep. 69:1399-1407 참조. 최대 0.75 ㎍/일의 칼시트리올이 칼슘과잉혈을 일으키지 않고 MDS을 가진 주체에게 투여되어졌다. Melibovsky et al., 1998, Brit. J. Haemotol. 100:516-520 참조. 이 연구에서 투여된 비타민 D 화합물의 투약은 몇몇 형태의 MDS를 가진 몇몇 주체에게는 유리한 효과를 보였지만, 보다 효과적인 수준으로 도스를 늘리게 되면 주체에서 칼슘과잉혈을 일으키는 것으로 나타났다.
MDS에 대한 과거와 현재의 치료의 검토로부터, 많은 잠재적인 치료제들이 MDS의 치료를 위하여 시험되어졌고 시험되어지고 있다. 그럼에도, 어느 것도 임상적 평가에서 명백하게 성공적인 것은 발견되지 않고 있다. 실제, 상기 질병에 대한 징후를 보이는 FDA 승인 약물은 아직 없다. List, 2002, Oncologist 7(suppl 1):39-49 참조. 더욱이 골수이식, 고농도 화학요법 등의 많은 공격적인 치료방법이 진행된 나이와 약해진 조건을 이유로 하여 MDS를 가진 많은 비율의 주체에 대해 부적절하다, 위 문헌 참조. 따라서, 안전하고 효과적인 MDS 치료방법 또는 증상의 완화방법이 요구되어지고 있다. 특히, MDS와 관련한 빈혈의 치료에 효과적이며, 수혈의 필요성을 줄이는 방법이 임상적으로 유용할 것이다. 칼시트리올과 다른 비타민 D 화합물은 이러한 임상적 이익을 가지지만, 치료제로서의 이들의 유용성은 칼슘과잉혈 유도에 의해 제한되어지는 것으로 나타났다. 이에 따라 칼슘과잉혈과 같은 원치않고 위험한 부작용이 없으면서 MDS를 치료하는 방법이 요구되어진다.
여기서 인용된 문헌과 토의는 본 발명의 선행기술임을 인정하는 것으로 해석되어서는 아니될 것이다.
도 1은 시간의 함수로서 칼시트리올의 플라즈마 농도
도 2A-2C는 환자#1(도 2A), 환자#2(도 2B) 및 환자#3(도 2C)에 대하여 시간의 함수로서 헤모글로빈의 농도(g/데시리터)와 적혈구 주입빈도(단위 주입)을 제공한다.
본 발명은 하나 또는 그 이상의 비타민 D 화합물을 가지고 바람직하게는 칼시트리올과 같은 활성 비타민 D 화합물을 함유하며, 칼슘과잉혈의 위험을 최소화하거나 제거한 골수이형성징후군의 치료 또는 이의 증상을 경감하는 방법 및 조성을 제공한다. 본 발명의 어떤 실시예에서, 하나 또는 그 이상의 비타민 D 화합물은 하나 또는 그 이상의 첨가활성제와 조합하여 투여되어진다.
정의
"활성 비타민 D 화합물"은 주체에 투여 또는 세포와 접촉시에 생물학적으로 활성을 가지는 비타민 D 화합물을 의미한다. 비타민 D 화합물의 생물학적 활성은 여기서 언급된 에세이 또는 종래 당업자에 주지된 예로는 유전자 발현을 측정하는 면역에세이(예로, 효소결합 면역에세이("ELISAs"))법에 의해 측정될 수 있다. 비타민 D 화합물은 몸에서 다양한 다른 수준의 활성을 가지고 다양한 형태로 존재한다. 예를 들면, 어떤 비타민 D 화합물은 간에서 먼저 수산화과정을 거쳐 25-하이드로옥시콜레칼시페롤이 되어 부분적으로 활성화되고, 신장에서 1α,25다이하이드록시콜레칼시페롤, 또는 특히 "칼시트리올"이 되어 완전히 활성화된다. 하지만, 칼시트리올은 인간에게는 비타민 D의 주요한 생물학적 활성형태로서, 즉시 사용을 위하여 체내에서 더 이상의 수정을 요구하지 않는다.
"칼세믹 지수"는 칼세믹 반응을 일으키는 약물의 상대적인 능력의 측정값을 말한다. 이러한 측정의 예로는 Bouillon et al., 1995, Endocrine Reviews 16:200-7에 예시되어 있다. 칼세믹 지수 1은 칼시트리올의 상대적 칼세믹 활성도에 대응한다. 칼세믹 지수 약 0.01은 칼시포트리올의 칼세믹 활성에 대응한다. 칼세믹 지수 0.5는 칼시트리올의 칼세믹 활성의 대략 반을 가지는 약물에 대응한다. 약물의 칼세믹 지수는 사용된 에세이, 예를 들어, Hurwitz et al., 1967, J. Nutr. 91:319-323 과 Yamada et al., 1988, Mol. Cell. Endocrinol. 59:57-66에 보고된 바 있는 장에서의 칼슘흡수(ICA)의 자극 또는, 골칼슘의 이동활성(BCM)을 측정하는 방법에 따라 변할 수 있다. 상대적인 칼세믹 활성은 비타민 D화합물로서 가장 특성화된 칼시트리올의 칼세믹 활성과 관련하여 가장 잘 표현된다.
"임상적 칼슘과잉혈"은 칼슘과잉혈의 하나 또는 그 이상의 신호 또는 증상을 나타낸다. 칼슘과잉혈의 초기 징후는 약해짐, 두통, 졸음, 욕지기, 구토, 잎술마름, 변비, 근육통, 뼈통, 또는 금속맛을 포함한다. 후기 징후에는 조갈증, 다뇨증, 체중감소, 췌장염, 광선공포증, 소양증, 신부전, 아미노전이효소 엘리베이션, 고혈압, 부정맥, 정신질환, 혼미, 혼수상태와 이소성 석회화증을 포함한다. 칼슘과잉혈증은 생명을 위협하며, 비타민 D 화합물의 투여시에 일반적으로 회피되어져야 한다.
"에멀젼 예비농축액"은 물과 같은 극성 매질과 접촉에 의해 에멀젼액을 제공할 수 있는 제형을 말한다. "에멀젼"은 물과 비제한적으로 소수성 즉, 친지질성 유기화합물과 같은 극성 매질과 유기화합물을 포함하는 콜로이드 분산을 말하며, 전통적인 에멀젼과 서브미크론 단위의 액적 에멀젼을 포함한다. "서브미크론의 액적 에멀젼"은 유기성분의 콜로이드 분산을 형성하는 액적 또는 입자들이 1000nm 보다 작은 평균 최대크기를 가지는 에멀젼을 말한다.
"칼슘과잉혈증"은 혈중 칼슘농도가 정상보다 높은 상태를 말한다(정상값은 측정방법에 따라 다소 차이는 있을 수 있다). 정상이라고 판단되는 농도가 측정기술에 따라 미차가 있지만, 사람에게서 10.5mg/dL 이상의 값을 칼슘과잉혈로 본다. 칼슘과잉혈증은 0-4 등급으로 구분되어질 수 있다. 등급 0은 혈중 칼슘농도가 10.6 mg/dL 보다 작은 경우의 값이며, 등급 1은 혈중 칼슘농도가 10.6-11.5 mg/dL 이고, 등급 2는 혈중 칼슘농도가 11.6-12.5 mg/dL 이고, 등급 3은 혈중 칼슘농도가 12.6-13.5 mg/dL 이고, 등급 4는 혈중 칼슘농도가 13.5 mg/dL 보다 높은 값에 대응한다.미국 특허 6,521,608참조.
"조합하여"는 하나 이상의 치료제의 사용을 의미한다. "조합하여"란 표현은 MDS를 가지는 주체에 투여되는 치료제의 순서를 제한하지는 않는다. 첫번째 치료제는 MDS를 가진 주체에 두번째 치료제 처방을 포함하는 어떠한 순환 처방의 이전, 동시에, 후에 또는 내에서도 투여되어질 수 있다. 예를 들어, 첫번째 치료제는 두번째 치료제 이전에 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12기간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주일, 2주일, 3주일, 4주일, 5주일, 6주일, 8주일, 또는 12주일에 투여될 수 있고, 또는 첫번째 치료제는 두번째 치료제의 이후 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12기간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주일, 2주일, 3주일, 4주일, 5주일, 6주일, 8주일, 또는 12주일에 투여되어질 수 있다.
"이성질체"는 동일한 화학식을 가지는 또 다른, 하지만 다른 구조를 가지는 화합적 화합물을 말한다. 프로판올의 "구조적 이성질체"의 예로는 이소프로판올이 있다. 상기 화합물은 동일한 분자식을 가지지만 원자간 연결위치에서 차이가 있다. "입체이성질체"의 예로는 거울상 이성질체가 있다. 이는 다른 화합물의 거울상인 화합물을 말한다. 입체이성질체의 또 다른 예는 부분입체이성질체가 있다. 이는 하나 이상의 키랄중심을 가지지만 거울상인 아닌 입체이성질체를 말한다.
"간헐적"투여는 칼슘과잉혈을 개시하지 않고 주기적으로 비타민 D 화합물의 높은 혈중농도를 달성하기 위한 방법을 말한다. 간헐적인 투여방법은 주기적으로 주체에게 하나 또는 그 이상의 비타민 D 화합물을 고수준으로 투여하는 것을 포함한다. 간헐적 투여는 예를 들어, 비한정적으로 하나 또는 그 이상의 비타민 D 화합물을 약 매 3일마다. 약 매 4일마다, 약 매 5일마다, 약 매 6일마다, 약 매 1주 마다, 약 매 9일마다, 약 매 2주마다, 약 매 3주마다, 또는 약 매 4주마다 투여하는 것을 포함한다. 간헐적 투여의 기간은 1, 2, 3 또는 4주, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6달 또는 그 이상 동안 계속된다. 간헐적 투여일정은 적용된 약제의 약동학 및 약력학에 의존하여 이들 언급된 것보다 더 또는 작은 비타민 D 화합물의 투여 또는 더 긴 또는 짧은 치료기간의 연속을 포함한다. 당업자라면 주기적인 투여 처방을 적응할 잠재적 필요성과 칼슘과잉혈증을 개시하지 않고서 비타민 D 화합물의 높은 투약량을 포함하는 어떠한 주기의 투약스케쥴도 본 발명의 권리범위에 포함된다는 것을 용이하게 이해할 수 있을 것이다. 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 투약 스케쥴의 예로는 미국특허 제6,521,608호에서 제공된다.
"대사산물"은 몸이 다른 물질을 가공한 즉, 대사한 이후의 결과물질을 말한다. 일련의 대사산물의 예로는 1,25-다이하이드록시에르고칼시페롤을 시작으로 할 수 있다. 상기 물질은 25-하이드록시에르고칼시페롤의 대사산물로서 비타민 D2의 가장 활성한 형태이며, 상기 25-하이드록시에르고칼시페롤은 에르고스테롤의 대사산물인 에르고칼시페롤(비타민 D2)의 대사산물이다. 다른 일련의 대사산물의 예로는 1,25-다이하이드로콜레칼시페롤(칼시트리올)로 시작될 수 있다. 상기 물질은 25-하이드록시콜레칼시페롤의 대사물이며, 이는 콜레칼시페롤(비타민 D3)의 대사산물이다. 콜레칼시페롤은 7-디하이드로콜레스테롤의 대사산물이다. 다른 예로는 타키스테롤(tachysterol)을 시작으로 한다. 상기 물질은 다이하이드로타키스테롤의 대사산물이며, 이는 25-하이드록시다이하이드로타키스테롤의 대사산물이다.
"비-하이퍼칼세믹 비타민 D화합물"은 종래 당업자에게 잘 알려진 에세이에 의해 검정된 바와 같이 칼시트리올의 필적하는 투약량 보다 칼슘과잉혈의 개시를 일으키는 경향이 작은 비타민 D 화합물을 말한다. 이러한 비-하이퍼칼세믹 비타민 D 화합물은 Hoffmann-LaRoche에서 구입가능한 Ro23-7553과 Ro24-5531(1α,25-다이하이드록시-16-엔-23-인-26.27-헥사플루오로콜레칼시페롤)과 같은 칼시트리올 유사체를 포함한다. 비-하이퍼칼세믹 비타민 D 화합물의 다른 예로는 미국특허 제 4,717,721에서 찾을 수 있다.
"약학 제형"은 의도한 용도를 위하여 약학적으로 허용되는 성분을 포함하는 조성을 말한다.
"약학 조성물"은 하나 혹은 그 이상의 비타민 D 화합물 혹은 비한정적으로, 비스포스포네이트를 포함하는 비타민 D 화합물이 아닌 활성 성분과 조합하는 하나 이상의 비타민 D 화합물을 말한다. 약학 조성물은 MDS 치료에 있어서, 다른 활성 성분과 조합되어 투여될 수 있는데, 예를 들어 조혈 생장 인자 혹은 사이토카인과 조합된 비타민 D 화함물의 투여를 들 수 있다.
"전구체"는 다른 생물학적으로 활성화된 화합물로 변형될 수 있는 화합물을 말한다. 일련의 전구체의 예로, 에르고칼시페롤(비타민 D2 )의 전구체이며, 25-하이드록시에르고칼시페롤드(25-hydroxyergocalciferold)의 전구체이며, 비타민 D2 의 가장 활성화된 형태인 1,25-다이하이드록시에르고칼시페롤의 전구체인 에르고스테롤로 시작될 수 있다. 일련의 전구체의 다른 일 예로, 콜레칼시페롤(비타민 D3 )의 전구체이며, 25-하이드록시콜레칼시페롤의 전구체이며, 1,25-다이하이드록시콜레칼시페롤(칼시트리올)의 전구체인 7-디하이드로콜레스테롤로 시작될 수 있다. 일련의 전구체의 또다른 일예로, 다이하이드로타키스테롤의 전구체이며, 25-하이드록시다이하이드로타키스테롤의 전구체인 타키스테롤로 시작될 수 있다.
"불응성" 와 "비 반응성" 은 MDS와 관계된 하나 이상의 증후군의 구제를 위해 의학적으로 적절하지 않은 현재 사용가능한 MDS를 위한 치료제로 치료되는 주체를 말한다. 전형적으로, 그러한 주체들은 심각한 고통을 겪으며, 끊임없이 활동하는 질병이며, 그들의 MDS와 관련된 증후군의 개선을 위하여 추가적인 치료가 필요하다.
"상승 작용의" 는 두개 혹은 그 이상의 첨가제의 부가적 효과보다 더욱 효과적인 치료제의 결합을 말한다. 치료제의 조합에 의한 상승 작용은 MDS를 치료함에 있어서, 하나 이상의 약제의 낮은 복용의 사용 및 상기 약제의 낮은 횟수의 투여를 허용한다. 치료제의 낮은 복용 및 상기 약제의 낮은 횟수의 투여 능력은 MDS 증후군과 상기 증후군의 개선에 있어서 상기 치료제의 효과의 감소 없이 상기 치료제의 투여와 관련된 위험성을 줄인다. 또한, 상승 작용은 MDS 및 상기 증후군을 개선하는 치료에 있어서 약제의 효과를 증가시키는 결과를 가져올 수 있다. 마지막으로, 치료제의 조합에 의한 상승 작용은 부작용 혹은 하나의 치료제를 사용함으로 인한부작용을 피하거나 줄일 수 있다.
"주체" 와 " 환자" 는 교체되어 사용될 수 있다. 여기서는, "주체" 와 "주체들" 라는 용어는 동물, 바람직하게는 영장류가 아닌 포유동물(소, 돼지, 말, 고양이, 개, 토끼, 쥐)와, 영장류(원숭이, 사이노몰거스 원숭이와 인간), 더욱 바람직하게는 인간을 말한다.
"치료제"는 MDS 및 상기 증후군을 개선하는 치료 또는 예방에 사용되어질 수 있는 약제를 말한다. 특정 실시예에서, "치료제"는 하나 이상의 비타민 D 화합물을 말한다. 다른 실시예에서, "치료제"는 비타민 D 화합물을 말하지 않는다. 바람직하게는, 치료제는 MDS 및 상기 증후군의 개선의 개시 혹은 발전을 방해하거나 저해하기 위하여 유용한 것으로 알려져 있고, 기존부터 사용되어 왔으며 현재 사용되고 있다.
"치료적인 유효한 투약량"은 요구되는 치료 혹은 예방 효과를 달성할 수 있는 성분의 섭취를 말한다. 예를 들어, 의학적으로 관련된 유독성 없이 치료제의 이익을 얻을 수 있는 충분한 시간을 위한 비타민 D 화합물의 혈중 농도를 성취할 수 있는 투약량을 말한다. 본 발명의 방법에 따라, 비타민 D 화합물의 치료제의 효과적인 투약량은 3㎍ 에서 300㎍ 사이의 범위에서 가능하며, 혹은 상기 범위내의 특정 범위에서 가능하다. 비타민 D 화합물의 높은 피크 혈중 농도는 효과의 개선과 관련되지만, 어떤 점에서는 독성에 의해 제한될 것이다. 특정한 투약 처방은 칼슘과잉혈증과 관련된 증상을 야기하지 않으면서 높은 투약량을 안전하게 투여할 수 있도록 한다. 특정 실시예에서, 비타민 D 화합물(바람직하게는 활성 비타민 D 화합물 혹은 비-하이퍼칼세믹(non-hypercalcemic) 비타민 D 화합물)의 치료제의 효과적인 양은 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 190, 200, 205, 210, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300㎍ 혹은 그 이상이다. 특정 실시예에서, 활성 비타민 D 화합물 치료제의 효과적인 복용은 약 3 ㎍/일-300 ㎍/일이다. 보다 바람직하게는 약 5 ㎍/일-200 ㎍/일, 더욱 바람직하게는 약 15 ㎍/일-105 ㎍/일, 더욱 바람직하게는 15 ㎍/일-90 ㎍/일, 더욱 바람직하게는 20 ㎍/일-80 ㎍/일, 더욱 바람직하게는 35 ㎍/일-75 ㎍/일, 더욱 바람직하게는 30 ㎍/일-60 ㎍/일, 더욱 바람직하게는 45 ㎍ 이다. 특정 실시예에서, 비타민 D 화합물 치료제의 효과적인 복용은 최소 0.5nM, 보다 바람직하게는 1-7 nM, 보다 바람직하게는 3-5 nM 의 비타민 D 화합물의 피크 플라즈마 농도를 안전하게 달성한다.
"치료하다", "치료" 와 "치료하기"은 MDS 증후군의 개시 이전 혹은 이후에 하나 혹은 그 이상의 예방 혹은 치료제의 투여를 말한다. "치료하다", "치료" 와 "치료하는"은 MDS를 "다루기"을 더 포함하는데, 상기 "다루기"는 주체가 증상의 소강상태에 있는 시간을 연장하거나 MDS를 겪는 위험에서 MDS의 재발을 방지함을 말한다. "치료하다", "치료" 와 "치료하기"은 주체의 MDS 증후군의 하나 혹은 하나 이상의 재발을 방치함을 더욱 포함한다. MDS와 관련된 증후군은 병리에 제한되지 않고, 트롬보 혈구감소증(thrombocytocytopenia), 호중구감소증, 바이사이토페니아 (bicytopenia)(두개의 결핍세포주), 팬사이토페니아(pancytopenia)(세개의 결핍세포주)을 포함한다.
"비타민 D 화합물" 은 비타민 D 수용기(VDR)와 친화력이 있는 어떤 화학적 화합물의 형태를 말한다. 본 발명의 비타민 D 화합물은 혈액에서 치료적 유효 수준으로 농축할 수 있다. VDR은 리간드에 의해 활성화된(ligand-activated) 전사인자 혹은 세포간 수용체로서, 이들은 목표 유전자의 프로모터/인핸서 부위내의 비타민 D 반응요소(response element)에 결합하여 전사를 개시한다. 본 발명에서 비타민 D 화합물의 예들은 칼시트리올에 제한되지 않고, 이의 유도체, 유사체, 동질체, 전구체, 대사산물 뿐만 아니라, 다이하이드록시에르고칼시페롤, 칼시페다이올, 25-하이드록시에르고칼시페롤, 에르고칼시페롤, 콜레칼시페롤, 독서칼시페롤(doxercalciferol), 다이하이드로타키스테롤, 파라칼시톨(paracalcitol)를 포함한다. 바람직한 비타민 D 화합물은 활성 비타민 D 화합물이며 비제한적으로 칼시트리올과 이의 모든 유도체, 유사체, 동질체, 전구체, 대사산물을 포함한다. 가장 바람직한 비타민 D 화합물은 칼시트리올이다.
비타민 D 화합물들
본 발명의 방법에서, 비타민 D 화합물은 비타민 D 수용체에 결합하는 어떤 화합물도 될 수 있으며, 따라서 종래 당업자에게 알려진 어떠한 비타민 D 화합물도 될 수 있다. 예를 들어, "비타민 D"라는 용어는 전통적으로 에르고칼시페롤(비타민 D2)과 콜레칼시페롤(비타민 D3)을 말하지만, 본 발명에서는 어느 비타민 D의 화합물혹은 그것의 유도체, 유사체, 동질체, 전구체, 대사산물을 포함한다. 이와 같이, 비타민 D 화합물은 자연적으로 발생하는 에르고칼시페롤과 콜레칼시페놀 뿐만 아니라 그들 각각의 전구체 에르고스테롤 및 7-다이하이드로콜레스테롤을 포함한다. 더욱이, 비타민 D 화합물이라는 용어는 가장 활성화된 형태, 즉 1,25-다이하이드록시에르고칼시페롤과 1,25-다이하이드록시콜레칼시페롤(칼시트리올) 뿐만 아니라, 활성화 형태 또는 25-하이드록시에르고칼시페롤과 25-하이드록시콜레칼시페롤(칼시페다이올)을 포함하는 에르고칼시페롤과 콜레칼시페롤의 대사산물을 포함한다.
칼시트리올의 화학적 구조는 다음과 같다.
비타민 D 화합물은 자연자원으로부터 분리되어지거나 종래의 기술을 사용하여 합성될 수 있다. 다이하이드로칼시페롤은 타키스테롤의 합성 환원물이다. 타키스테롤은 비타민 D3의 전구체인 7-디하이드로콜레스테롤의 조사 동안에 형성되는 부산물이다. 다이하이드로타키스테롤은 그것의 전구체인 타키스테롤 보다 10배 활성을 가지며, 간에서 25-하이드록시다이하이드로타키스테롤로 더욱 활성화된다. 합성 비타민 D 유사체의 다른 예는, 낮은 파라티노이드 호르몬 수치에 사용될 수 있는 파리칼시톨(paricalcitol)과 독서칼시페롤이다. 합성 비타민 D 유사물의 다른 예는, 신장부 뼈 질환, 구루병, 상피소체 기능항진증, 골다공증의 치료와 예방에 현재 의학용으로 캐나다에서 사용되고 있는, 알파칼시돌(alfacalcidol)이다.
활성 비타민 D 화합물
본원 발명에서 사용되는 비타민 D 화합물은 활성 비타민 D 화합물을 포함한다. 특별한 이론이나 행동 메카니즘에 의해 제한될 의도 없이, 비타민 D 화합물은 활성화 될 수 있다, 예를 들어, (1) 피부에서 7-하이드로콜레스테롤의 비타민 D3(콜레칼시페롤)로의 자외선 변환, (2) 비타민 D2(에르고칼시페롤) 혹은 비타민 D3 의 섭취가 있다. 예를 들어, 비타민 D2 와 비타민 D3 화합물은 간이나 신장에서 신진대사적으로 활성화 되었을 때 목표 조직에서 완전히 활성화 된다. 비타민 D 화합물이 자외선 변화로 생산되었거나 섭취에 의한 것이거나에 관계없이, 활성화의 다음 단계는 CYP 27(비타민 D-25-하이드록시라제)로 알려진 간 효소에 의하여 C-25 위치의 측쇄에 수산화기가 채택될 수 있다. 이 점에서, 부분적으로 활성화된 비타민 D2 와 비타민 D3 화합물은 각각, 특히 25-하이드록시에르고칼시페롤과 25-하이드록시콜레칼시페롤로 알려져 있다. 이러한 부분적으로 활성화된 화합물은 신장 조직의 미토콘드리아에서 25-하이드록시비타민 D-1-α-하이드록실라제에 의해 완전히 활성화 되어, 비타민 D2의 원발성 생물학적 활성화 형태인 1α,25-(OH)2D2, 비타민 D3 의 가장 생물학적으로 활성화된 형태인 1α,25-(OH)2D3(칼시트리올)로 된다.
본 발명의 활성 비타민 D 화합물은 비제한적으로 유사체, 동질체와 다음 특허에서 기술된 비타민 D 화합물의 유도체를 포함한다. 참고로 각각은; 미국 특허 번호 4,391,802(1α-하이드록시 비타민 D 유도체); 4,717,721(콜레스테롤 또는 에르고스테롤 측쇄보다 긴 17-측쇄를 가지는 1α-하이드록시 유도체); 4,851,401(사이클로펜타노 비타민 D 유사체); 5,145,846(알키닐, 알케닐 및 알카닐 측쇄를 가지는 비타민 D3 유사체); 5,120,722(트리하이드록시칼시페롤); 5,547,947(플루오로콜레칼시페롤 화합물); 5,446,035(메틸 치환 비타민 D); 5,411,949(23-옥사-유도체); 5,237,110(19-노아-비타민 D 화합물); 4,857,518(수산화된 24-호모-비타민 D 유도체). 추가적인 활성 비타민 D 화합물의 예는 다음과 같다: 6,503,893; 6,482,818; 6,441,207; 6,410,523; 6,399,797; 6,392,071; 6,376,480; 6,372,926; 6,372,731; 6,359,152; 6,329,357; 6,326,503; 6,310,226; 6,288,249; 6,281,248; 6,277,837; 6,218,430; 6,207,656; 6,197,982; 6,127,559; 6,103,709; 6,080,878; 6,075,015; 6,072,062; 6,043,385; 6,017,908; 6,017,907; 6,013,814; 5,994,332; 5,976,784; 5.972,917; 5,945,410; 5,939,406; 5,936,105; 5,932,565; 5,929,056; 5,919,986; 5,905,074; 5,883,271; 5,880,113; 5,877,168; 5,872,140; 5,847,173; 5,843,927; 5,840,938; 5,830,885; 5,824,811; 5,811,562; 5,786,347; 5,767,111; 5,756,733; 5,716,945; 5,710,142; 5,700,791; 5,665,716; 5,663,157; 5,637,742; 5,612,325; 5,589,471; 5,585,368; 5,583,125; 5,565,589; 5,565,442; 5,554,599; 5,545,633; 5,532,228; 5,508,392; 5,508,274; 5,478,955; 5,457,217; 5,447,924; 5,446,034;5,414,098; 5,403,940; 5,397,775; 5,395,830; 5,393,749; 5,384,313; 5,374,629; 5,373,004; 5,371,249; 5,321,018; 5,281,731; 5,260,290; 5,254,538; 5,250,523; 5,247,104; 5,246,925; 5,232,836; 5,194,431; 5,185,150; 5,086,191; 5,036,061; 5,030,772; 4,973,584; 5,354,744; 4,940,700; 4,927,815; 4,866,048; 4,851,400; 4,847,012; 4,804,502; 4,769,181; 4,755,329; 4,719,205; 4,719,204; 4,619,920; 4,594,192; 4,588,716; 4,588,528; 4,564,474; 4,552,698; 4,689,180; 4,505,906; 4,502,991; 4,481,198; 4,448,726; 4,448,721; 4,428,946; 4,411,833; 4,367,177; 4,360,472; 4,360,471; 4,358,406; 4,336,193; 4,307,231; 4,307,025; 4,305,880; 4,279,826; 4,248,791;
보다 포괄적인 활성 비타민 D 화합물의 목록은 PCT 공개번호 WO 99/49870 에서 찾을 수 있다. 임상적으로 사용되는 다른 활성 비타민 D 화합물은 비제한적으로 EB 1089 (24a,26a,27a-트리호모-22,24-디엔-1αa,25-(OH)2-D3), KH 1060 (20-에피-22-옥사-24a,26a,27a-트리호모-1αa,25-(OH)2-D3), MC 1288 과 MC903(칼시트리올); 로체파마슈티컬 약제 1,25-(OH)2-16-엔-D3, 1,25-(OH)2-16-엔-23-인-D3 와 25-(OH)2-16-엔-23-인-D3; Chugai 파마슈티컬 22-옥사칼시트리올(22-옥사-1αa,25-(OH)2-D3); 일리노이 대학의 1α-(OH)D5; 메디컬 케미스트리 슈링 이스티튜드의 ZX 161422 (20-메틸-1,25-(OH)2-D3)와 (20-메틸-23-엔-1,25-(OH)2-D3) 가 있다. 비타민 D 아날로그는 칼시포트리엔(DOVONEX®)과 타칼시톨(CURATODERM®)과 같은 전형적인 비타민 D화합물을 포함한다. 상업적으로 사용가능한 활성 비타민 D 화합물의 예로, 로체로부터 구입가능한 ROCALTROL®, 아보트로부터 구입가능한 CALCUEX®가 있다.
추가적인 활성 비타민 D 화합물과 그것의 유도체, 유사체, 동족체, 전구체 및 대사산물의 예들은 다음과 같다.
더욱이, 본 발명에 따라, 어떠한 비타민 D 화합물도 사용될 수 있으며, 바람직한 비타민 D 화합물은 다른 비타민 D 화합물 보다 아래에 기술되는 방법에 보다 적합하게 하는 약동학 특성을 가진다. 일반적으로, 바람직한 비타민 D 화합물은 최고 플라즈마 농도를 빠르게 성취한다.(즉 4시간 안에) 그리고 빨리 사라진다.(즉 반감기가 12시간 안에 혹은 더 짧은 시간에) 반감기는 플라즈마 농도가 50%이하가 되는 시간을 말한다. 이것은 플라즈마 농도가 대략 0.5nM 이하임을 의미한다. 반면, 내생적인 비타민 D 화합물의 플라즈마 농도는 주체와 주체 사이에서 다르며, 전형적으로 약 0.16nM 정도이다. 칼시트리올은 상기에 기술된 약동학 특성을 가지는 바람직한 비타민 D 화합물의 예이다. 어떤 특별한 이론이나 작동 메카니즘에 반하지 않는다면, 이러한 약동학 특성을 가지는 비타민 D 화합물은 높은 농도의 짧은 기간동안 치료의 생물학적 반응을 초기화 할 수 있으며, 칼슘 방출울 촉진시키는 초기 농도 아래로 빠르게 떨어진다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 활성 비타민 D 화합물은 칼시트리올이다.
비하이퍼칼세믹(Non-Hypercalcemic) 비타민 D 화합물
본발명에서 사용되는 비타민 D 화합물은 비하이퍼칼세믹 비타민 D 화합물을 포함한다. 하지만, 특정 실시예에서, 비타민 D 화합물은 비하이퍼칼세믹 비타민 D 화합물이 아니다. 비하이퍼칼세믹 비타민 D 화합물은 당업자에게 잘 알려진 에세에에 의해 평가된 바와 같이 필적하는 투약량의 칼시트리올 보다 칼슘과잉혈증의 개시를 유발하는 경향이 낮다.
비하이퍼칼세믹 비타민 D 화합물의 예들은 호프만-하로체로부터 구할 수 있는 Ro23-7553 및 Ro24-5531와 같은 칼시트리올의 유사체를 포함한다. 비하이퍼칼세믹 비타민 D 화합물의 다른 예들은 미국특허 4,717,721에서 찾을 수 있다.
전술한 비타민 D 화합물에 대한 설명은 열거적인 것이 아니고, 단지 VDRs에 결합될 수 있는 모든 요소의 예시에 불과하다. 본 발명의 기술 분야에 숙련된 사람은 이 발명이 모든 비타민 D 화합물을 포함함을 인식할 것이다. 즉, VDRs에 결합될 수 있는 모든 화합물, 유도체, 유사체, 동질체, 전구체, 대사산물, 약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물, 이들 프로드러그를 포함한다.
다른 치료제
일 측면에서의 본 발명은 하나 혹은 그 이상의 추가적인 활성제와 조합한 비타민 D 화합물의 투여를 통하여 MDS의 치료 또는 이의 하나 이상의 증상을 경감하는 조성물을 제공한다. 추가적인 활성화제는 제한 없이 당업자에게 알려진 것으로서, MDS를 치료하거나 그 증상을 경감하는 치료적 효과를 가지는 어떠한 활성화제일 수 있다. 활성화제는 저분자, 합성약물, 펩타이드, 폴리펩타이드, 단백질, 핵산(예, DNA와 RNA 핵산은 특별한 한정을 요하지 않으며, 안티센스 뉴클레오티드 서열, 트리플 헬릭스 및 생물학적 활성 단백질, 폴리펩타이드, 또는 펩타이드를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다), 항체, 합성 혹은 천연 무기 분자를 제한 없이 포함한다. 여기에 기술되는 본 발명에 따라 MDS의 치료에 사용되고 있거나 사용되었던, 혹은 MDS 와 관계된 하나 혹은 하나 이상의 증상의 경감을 위해, 유용하다고 알려진 어떤 약제는 비타민 D 화합물과 결합되어 사용될 수 있다.
특정 실시예에서, 발명의 조성물은 조합적, 상승적, 첨가적 혹은 다른 치료제 효과를 포함하는 하나 혹은 하나 이상의 활성 약제와 조합되어 본 발명의 비타민 D 화합물이 투여되는 것을 포함한다. 일 실시예에서, 발명의 비타민 D 화합물은 사이토카인 혹은 조혈생장인자와 같은 생장인자와 함께 투여될 수 있다.
다른 실시예에, 발명의 비타민 D 화합물은 면역 조절자와 함께 투여될 수 있다. 또다른 실시예에서, 발명의 비타민 D 화합물은 세포독성제와 함께 투여될 수 있다.
다른 실시예에서, 본 발명의 비타민 D 화합물은 RNA전사에 영향을 주는 제재와 함께 투여된다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 비타민 D 화합물은 비타민 A, E 및 K의 유도체와 함께 투여될 수 있다. 이전 다른 실시예에서, 본 발명의 비타민 D 화합물은 MDS와 관련된 생물학적 목표와 특이적으로 결합하는 제재와 같이 투여될 수 있다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 비타민 D화합물은 신호전달 저해제와 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 다른 실시예에서 본 발명의 비타민 D화합물은 비소-함유 화합물과 같이 투여된다. 본 발명의 다른 실시예에서, 여기에서 기술된 활성제의 적어도 하나 이상의 많은 약제와 결합하여 비타민 D화합물을 투여하는 것을 포함한다.
생장인자 또는 사이토카인
본 발명의 일 실시예에서, 본 발명의 비타민 D화합물은 생장인자와 함께 투여된다. MDS의 치료 또는 그 증상을 완화하는 이전에 알려진 생장인자는 그러한 투여의 필요와 관련하여 비타민 D화합물과 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 다른 실시예에서, MDS의 치료 또는 그 증상을 완화하는 이전에 알려진 생장인자는 여기에서 기술된 것과 같이 하나 또는 많은 부가적인 활성제와 비타민 D 화합물과 같이 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성, 투약 형태를 포함하여 본 발명에서 다양한 실시예에서 사용되어질 수 있는 생장인자는 비제한적으로 EPO, TPO, GM-CSF, G-CSF, IFN-알파, IL-1, IL-2, Il-3, IL-6, IL-8, IL-11 및 IL-12와 같은 사이토카인 또는 조혈생장인자를 포함한다.
게다가, 재조합형, 개조된, 의태의, 단편의 상기 기술된 사이토카인 또는 조혈생장인자는 본 발명의 다양한 구현예로 사용된다.
재조합형, 개조된, 의태의, 단편의, 또는 그것의 완전함에 참조에 의해서 여기서 조직화되는 EPO 및 G-CSF의 유사형태를 기술한 모든 것과, 미국특허 6,358,505, 6,346,531, 6,340,742, 6,262,253, 6,261,550, 6,166,183, 6,100,070, 5,986,047, 5,981,551, 5,916,773, 5,902,584, 5,835,382, 5,824,778, 5,773,581, 5,773,569 및 5,756,349를 참조하라. 바람직한 사이토카인 또는 조혈 생장인자는 r-HuEPO 및 r-metHuG-CSF를 포함한다.
r-HuEPO의 상업적인 형태의 예는 EPOGEN®이고, 이는 재조합 DNA 기술에 의해 생산되고, 동일한 생물학적 효과 및 내생 에리트로포이에틴과 같은 동일한 아미노산 연쇄를 가진다. EPOGEN®의 1ml 투여형태는 주사용 물인 USP(ph 6.9 ±0.3)에 에포에틴 알파 2000, 3000, 4000, 또는 10,000유닛, 2.5mg 알부민(인간), 1.2 mg 인산나트륨 1염기 모노수화물, 1.8mg 인산나트륨 2염기성 무수화물, 0.7mg 구연산나트륨, 5.8mg 염화나트륨, 6.8mg 시트르산을 포함한다. EPOGEN®의 다투약 형태를 얻을 수 있고, 모든 투약 형태는 비경구 처리를 위해서 바이알에 존재한다. Physicians'Desk Reference 582(56th ed., 2002) 참조.
r-metHuG-CSF의 상업적인 형태의 예는, 필그라스팀(filgrastim)으로 또한 알려진, NEUPOGEN®이고, 이는 E.coli 내에 재조합 DNA 기술에 의해 생성되고, 그것은 당화가 아니라는 점에서 인간의 세포에서 분리된 G-CSF와는 다르다. NEUPOGEN®의 1ml 투여 형태는 필그라스팀 300㎍, 0.59mg 아세테이트, 50.0mg 솔비톨, TWEEN® 80, 0.035mg 나트륨 및 주사를 위한 1.0mL 물, USP를 포함한다. NEUPOGEN®의 더 큰 투여의 형태를 얻을 수 있으며, 모든 투여 형태는 비경구 처리를 위해서 바이알에 존재한다. 588에서 Id를 참조하라.
면역 조절제
본 발명의 다른 실시예는, 본 발명의 비타민 D 화합물은 면역조절자와 함께 투여될 수 있다. 면역 조절제는 종래 당업자에게 MDS 치료 또는 증상의 경감에 효과적인 것으로 알려진 어떠한 면역 조절제가 될 수 있다. 본 발명의 또 다른 실시예로서, MDS의 치료, 또는 증상의 경감을 위해 종래에 효과적인 것으로 알려진 하나 혹은 그 이상의 면역 조절자는 비타민 D화합물 및 여기에 기재된 하나 또는 그 이상의 첨가활성제와 함께 주체에 투여되어질 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성, 투약형태, 및 키트를 포함하는 본 발명의 다양한 구현에 사용될 수 있는 면역 조절제의 예는 비제한적으로, ATG, ALG, 탈리도마이드, 프레드니손, 사이클로스포린 A(CyA), 덱사메타손 및 펜톡시필린을 포함한다.
세포독성제
본 발명의 또 다른 실시예에서, 본 발명의 비타민 D 화합물은 세포독성제와 함께 투여되어질 수 있다. 세포독성제는 MDS의 치료 또는 경감에 효과적인 것으로 알려진 어떠한 세포독성제가 될 수 있다. 본 발명의 다른 실시예에서, MDS의 치료 또는 경감에 효과적인 것으로 종래 알려진 하나 이상의 세포독성제는 비타민 D화합물 및 여기에 기재된 하나 이상의 첨가 활성제와 함께 주체에게 투여되어질 수 있다.
어떠한 세포독성제도 본 발명의 방법에 따라 사용된다; MDS 또는 일반적인 암의 화학치료에 적합한 많은 세포독성제는 이전에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 세포독성제는 대사길항물질(예, 5-클루오로우라실(5-FU), 메톡트레세이트(MTX), 플루다라빈 등), 항미소관 제재(예, 빈크리스틴; 빈브라스틴; 파크리탁셀과 도세탁셀과 같은 탁센 등), 알킬화제(예, 사이클로포스마이드, 멜파란, 비스크로로에틸나트로수레이, 등), 플래티늄제(예, 시스플라틴, 카보플라틴, 오사리플라틴, 등), 항생제(예, 미토마이신-C, 악티노마이신 D 등), 토포아이소머라제 저해제(예, 에토포시드, 캄프토세신, 등) 또는 다른 세포독성제가 될 수 있다.
본 발명의 다양한 실시예에서 사용될 수 있는 세포독성제의 특별한 예는 본 발명의 약학 조성을 포함하여 투약형태 및 키트는 비제한적으로, 시타라빈, 멜팔란, 토포테칸, 플루다라빈, 에토포시드, 이다루비신, 다우노루비신, 미토산트론, 시스플라틴, 파클리탁셀, 및 사이클로포스파마이드를 포함한다.
MDS를 위한 다른 치료약제
본 발명의 다른 예에서, 본 발명의 비타민 D화합물은 RNA 전사에 영향을 주는 제재와 함께 투여될 수 있다. RNA전사에 영향을 주는 제재는 MDS의 치료 또는 이들 증상의 경감을 위해 종래 알려진 기술의 하나로써 알려진 RNA 전사의 영향을 주는 어떠한 제제도 될 수 있다. 본 발명의 또 다른 실시예에서, MDS의 치료, 또는 이들 증상의 경감을 위해 종래 알려진 하나 또는 그 이상의 다수의 RNA 전사에 영향을 주는 제재는 비타민 D화합물 및 여기에 기술된 하나 또는 많은 첨가활성제와 함께 주체에게 투여되어질 수 있다. 본 발명의 약학 조성, 투약 형태, 및 키트를 포함한 다양한 실시예에 사용될 수 있는 RNA 전사에 영향을 주는 예는 비제한적으로 데시타빈 5-아자사이티틴, 뎁시펩타이드, 및 페닐부티레이트를 포함한다.
본 발명의 다른 예에서, 본 발명의 비타민 D 화합물은 비타민 A, E 및 K의 유도체와 함께 투여되어질 수 있다. 비타민 A, E 및 K의 유도체는 MDS의 치료 또는 이들 증상의 경감을 위해 종래 알려진 어떠한 비타민 A, E 및 K의 유도체일 수 있다. 본 발명의 다른 실시예에서, MDS 또는 이들 증상의 경감을 위해 종래 알려진 하나 또는 다수의 비타민 A, E 및 K의 유도체는 비타민 D 화합물 및 여기에 기재된 하나 또는 그 이상의 첨가활성제와 함께 주체에게 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 조성, 투약형태, 및 키트를 포함한 다양한 실시예에 사용될 수 있는 비타민 A, E 및 K의 유도체는 비제한적으로 예를 들어 모든 트랜스 레티논산, 13-시스-레티논산, 토코페롤, 및 메나테트레논을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 비타민 D 화합물은 MDS와 관련된 생물학적 목표와 특이적으로 결합하는 약제와 함께 투여될 수 있다. MDS와 관련된 생물학적 목표와 특이적으로 결합하는 약제는 MDS의 치료 또는 이들 증상의 경감을 위해 종래 알려진 어떠한 MDS와 관련된 생물학적 목표와 특이적으로 결합하는 약제도 될 수 있다. 본 발명의 다른 실시예에서, MDS의 치료 또는 이들 증상의 경감을 위해 종래 알려진 하나 또는 그 이상의 MDS와 관련된 생물학적 목표와 특이적으로 결합하는 약제는 비타민 D 화합물 및 여기에 기재된 하나 또는 그 이상의 첨가 활성제와 함께 주체에게 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 조성, 투여형태, 및 키트를 포함한 다양한 실시예에 사용될 수 있는 생물학적 목표와 특이적으로 결합하는 약제는 비한정적으로 항-VEGF, 겜투주맵 오조개마이신, TNFR:Fc를 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 본 발명의 비타민 D 화합물은 신호전달 저해제와 함께 투여될 수 있다. 신호전달 저해제는 MDS 치료 또는 이들 증상의 경감을 위해 종래 알려진 어떠한 신호전달 저해제일 수 있다. 본 발명의 다른 실시예에서, MDS의 치료 또는 이들 증상의 경감을 위해 종래 알려진 하나 또는 그 이상의 신호 전달 저해제는 비타민 D화합물 및 여기에 기재된 하나 이상의 첨가활성제와 함께 주체에게 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 조성, 투약형태, 및 키트를 포함한 다양한 실시예에 사용될 수 있는 신호전달저해제는 예를 들어, ZARNESTRATM 및 SARASARTM 과 같은 파네실 전달효소 저해제 및 SU5416, SU6668, 및 PTK787/ZK222584와 같은 타이로신 키나아제 저해제를 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시예는, 본 발명의 비타민 D화합물이 아미노티올(aminothiol)과 함께 투여될 수 있다. 아미노티올은 MDS 치료 또는 이들 증상의 경감을 위해 종래 알려진 어떠한 아미노티올이 될 수 있다. 본 발명의 다른 실시예에서, MDS 치료 또는 이들 증상의 경감을 위해 종래 알려진 하나 또는 그 이상의 아미노티올은 비타민 D화합물 및 여기에 기재된 하나 또는 그 이상의 첨가활성제와 함께 주체에게 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 조성, 투약형태, 키트를 포함한 다양한 실시예에 사용될 수 있는 아미노티올은 비한정적으로 아미포스틴이다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 본 발명의 비타민 D 화합물이 비소함유 화합물과 함께 투여될 수 있다. 비소함유 화합물은 MDS의 치료 또는 이들 증상의 경감을 위해 종래 알려진 어떠한 비소함유 화합물이 될 수 있다. 본 발명의 다른 실시예에서, MDS의 치료 또는 이들 증상의 경감을 위해 종래 알려진 하나 또는 그 이상의 비소함유 화합물은 비타민 D 화합물 및 여기에 기재된 하나 이상의 첨가활성제와 함께 주체에게 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 조성, 투약형태, 키트를 포함한 다양한 실시예에 사용될 수 있는 비소함유 화합물은 비한정적으로 삼산화비소이다.
골수 이형성 증후군의 치료 방법
본 발명은 이러한 치료나 증상완화가 필요한 환자에게 있어서, MDS의 치료 또는 이들 증상의 경감방법을 제공한다. 그것은 더욱더 MDS에 대하여 치료된 바 있던 환자뿐만 아니라, MDS에 대하여 이전에 치료받지 않은 환자를 치료 또는 경감하는 방법을 포함한다. MDS를 가지는 환자는 이종의 임상의 징후와 다양한 임상결과를 가질 것이고, 그것은 정도와 기간 상에 의존하는 접근된 치료와 예측에 따라 환자를 전도하는 것이 필요하다는 것이 명백해 질 것이다. 사실, 본 발명의 방법은 불응성 빈혈(RA), 철아구성 불응성 빈혈(RARS), 과다 모세포 불응성 빈혈(RAEB), 변형 중 과다 모세포 불응성 빈혈 또는 만성 골수-단핵구성 백혈병(CMML)를 포함하는 MDS의 하나 또는 그 이상의 많은 형태를 가지는 환자를 위한 치료의 다양한 단계에서 사용될 수 있다. 게다가, 본 발명의 방법은 낮은 위험, 중간-1위험, 중간-2위험, 또는 높은 위험 MDS를 포함하는 하나 또는 더 많은 MDS 타입을 가지는 환자를 위한 치료의 다양한 단계에서 사용될 수 있다.
본 발명은 골수 이형성 증후군의 치료 또는 그 증후군의 완화를 위한 칼슘과잉혈증 위험을 최소화하는 동안 비타민 D 화합물의 치료적 유효량의 투여를 위한 방법을 제공한다. 어떤 실시예에서, 상기 방법은 MDS의 치료 또는 이들 증상의 경감에 있어 비타민 D 화합물의 치료적 유효추여량을 투여하는 것을 포함한다. 추가 실시예로서, 본 방법은 높은 투여량으로 간헐적으로 비타민 D를 투여하는 것을 포함한다. 비타민 D화합물의 간헐적인 투여는 칼슘과잉혈증을 최소화 또는 제거하면서 높은 투여량으로 주체에게 투여하는 것을 가능하게 한다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 방법은 경구 비타민 D 화합물 제제의 사용을 포함한다. 다른 실시예에서, 본 발명의 방법은 안정적으로, 비타민 D화합물의 혈중 농도 피크의 재빠른 개시 및 향상된 생체이용률을 가진 경구 비타민 D 화합물 제형을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 방법은 에멀젼 예비 농축액의 형태에서 경구 비타민 D 화합물 제형의 용도를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 방법은 정맥(i.v.) 내의 비타민 D 화합물 제형의 용도를 포함한다. 어떠한 실시예에서, 비타민 D화합물은 단일요법으로써 투여된다. 비타민 D화합물과 제형은 하나 또는 그 이상의 첨가활성제와 조합되어 투여된다. 다른 실시예에서, 비타민 D화합물 및 제형은 하나 또는 많은 조혈생장인자 또는 사이토카인과 조합되어 투여된다.
어떠한 실시예에서, 본 발명의 방법은 골수 이형성 증후군의 치료 또는 그 증후군의 완화를 위한 칼슘과잉혈증 위험을 최소화하면서 비타민 D 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 방법을 포함한다. 어떤 실시예에서, 본 발명의 방법은 MDS와 관련된 빈혈의 치료를 위해 비타민 D의 화합물의 치료적 유효투여량을 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시예에서, 본 발명의 방법은 MDS를 가지는 환자의 플라즈마 헤모글로빈 농도를 증가시키기 위한 비타민 D화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시예에서, 본 발명의 방법은 MDS를 가지는 환자의 수혈 요구를 감소하기 위해 비타민 D의 치료적 유효투여량을 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 예에서, 본 발명의 방법은 MDS와 관련된 혈소판의 치료를 위한 비타민 D화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 이미 다른 실시예에서, 본 발명의 방법은 MDS를 가지는 환자의 피로를 감소시키기 위한 비타민 D화합물의 치료적 유효투여량의 투여를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 방법은 MDS를 가지는 환자의 종종 그리고 심한 타박상을 감소시키기 위하여 비타민 D화합물의 치료적 유효투여량의 투여를 포함한다. 이미 다른 실시예에서, 본 발명의 방법은 MDS를 가지는 환자의 종종 그리고 심한 피발작을 감소시키기 위한 비타민 D화합물의 치료적 유효투여량을 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 방법은 MDS를 가지는 호중구감소증의 치료를 위하여 비타민 D화합물의 치료적 유효투여량의 투여를 포함한다. 이미 다른 실시예에서, 본 발명의 방법은 MDS를 가지는 환자에 루케미아에 MDS의 전파를 지연하기 위해 비타민 D화합물의 치료적 유효량의 투여를 포함한다. 본 발명의 다른 실시예에서, 본 발명의 방법은 MDS와 관련된 환자의 생존을 확장하기 위하여 비타민 D 화합물의 치료적 유효량의 투여를 포함한다.
활동의 어떠한 특별한 이론 또는 메커니즘에 의해 속박되어 있지 않다면, MDS를 치료하는데 효과적인 비타민 D화합물과 다른 치료제가 MDS의 치료 또는 그 증상을 완화하는 동안 보충적 또는 상승적인 방법으로 작용할 수 있다는 것은 믿을 만 하다. 따라서, 본 발명의 하나의 예는 MDS의 치료 또는 이 증상의 경감 방법을 포함하며, 이들 치료 또는 완화를 요구하는 환자에게 비타민 D 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 그 프로드러그의 치료적 유효투여량을 투약하는 것과, 여기에서 기술된 하나 또는 그 이상의 첨가활성제의 치료적 유효투여량으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 기술중의 하나는 여기에서 기재된 치료의 어떠한 방법이 그러한 방어가 바람직한 환자에게 MDS의 증상 또는 재발을 방어하기 위해 사용될 것이다.
골수 이형성 증후군의 치료에서 비타민 D화합물의 치료 및 투약
비타민 D 화합물의 높은 침투수준은 본 발명의 방법에 따라 비타민 D 화합물의 간헐적인 투여에 의해서 칼슘과잉혈증의 증상 없이 달성될 수 있다. 비타민 D화합물의 높은 복용은 아래 섹션에서 기술되는 바와 같이 약 3㎍보다 더 많은 복용을 포함한다. 따라서, 본 발명의 실시예에서 MDS의 치료 또는 그 증상의 완화를 위한 방법은 비타민 D 화합물의 고 복용을 투여하는 것을 포함한다. 비타민 D화합물의 고 복용은 약치료를 포함해서 다른 치료와 병행하여, 또는 그 후에 또는 전에 투여될 수 있다. 비타민 D 화합물의 투여는 비타민 D 화합물의 투여가 그러한 일련의 연속하는 치료속에 다른 치료와 함께 순환 처방 계획에서 또는 전에, 동시에 전에 발생할 수 있는 것처럼, 순환 처방 계획에서 발생할 수 있다. 간헐적인 투여의 횟수는 비제한적으로 주체에서 비타민 D 화합물의 약력학 효과와 화합물 또는 제형의 약동학 파라미터를 포함하는 많은 요소에 의해서 제한될 수 있다. 예를 들어, 손상된 신장 기능을 가지는 MDS를 가지는 환자는 환자의 칼슘을 배설하는 능력의 감소 때문에, 비타민 D화합물의 감소된 횟수의 투약이 요구될 것이다.
다음은 용어 "간헐적인"이 일반적인 당업자에 의해서 고안된 어떠한 투약 계획도 포함할 수 있다는 것을 나타내기 위한 예이다.
하나의 예에서, 비타민 D 화합물은 3일에 한 번씩 투약 될 수 있다. 투약은 1, 2, 3, 또는 4주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6달 또는 1년 또는 더 이상 계속될 수 있다. 어떠한 예에서, 비타민 D 화합물은 MDS와 연관된 빈혈이 개선될 때까지 투약 될 수 있다. 선택적으로 휴식기간 이후에, 비타민 D화합물은 같은 또는 다른 계획하에 투여될 수 있다. 나머지 기간은 환자에게 있어 비타민 D화합물의 약력학 효과에 따라 1, 2, 3, 또는 4주 또는 그 이상이 될 수 있다.
다른 예에서, 비타민 D 화합물은 단지 4일에 한번 투여될 수 있다. 투여는 1, 2, 3, 또는 4주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6달 또는 1년 또는 더 이상 계속될 수 있다. 어떠한 예에서, 비타민 D 화합물은 MDS와 연관된 빈혈이 개선될 때까지 투약 될 수 있다. 선택적으로 휴식기간 이후에, 비타민 D 화합물은 같은 또는 다른 계획하에 투여될 수 있다. 나머지 기간은 환자에게 있어 비타민 D 화합물의 약력학 효과에 따라 1, 2, 3, 또는 4주 또는 그 이상이 될 수 있다.
다른 예에서, 비타민 D 화합물은 단지 5일에 한번 투여될 수 있다. 투여는 1, 2, 3, 또는 4주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6달 또는 1년 또는 더 이상 계속될 수 있다. 어떠한 예에서, 비타민 D 화합물은 MDS와 연관된 빈혈이 개선될 때까지 투약 될 수 있다. 선택적으로 휴식기간 이후에, 비타민 D 화합물은 같은 또는 다른 계획하에 투여될 수 있다. 나머지 기간은 환자에게 있어 비타민 D 화합물의 약력학 효과에 따라 1, 2, 3, 또는 4주 또는 그 이상이 될 수 있다.
다른 예에서, 비타민 D 화합물은 단지 5일에 한번 투여될 수 있다. 투여는 1, 2, 3, 또는 4주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6달 또는 1년 또는 더 이상 계속될 수 있다. 어떠한 예에서, 비타민 D 화합물은 MDS와 연관된 빈혈이 개선될 때까지 투약 될 수 있다. 선택적으로 휴식기간 이후에, 비타민 D 화합물은 같은 또는 다른 계획하에 투여될 수 있다. 나머지 기간은 환자에게 있어 비타민 D 화합물의 약력학 효과에 따라 1, 2, 3, 또는 4주 또는 그 이상이 될 수 있다.
다른 예에서, 비타민 D 화합물은 단지 6일에 한번 투여될 수 있다. 투여는 1, 2, 3, 또는 4주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6달 또는 1년 또는 더 이상 계속될 수 있다. 어떠한 예에서, 비타민 D 화합물은 MDS와 연관된 빈혈이 개선될 때까지 투약 될 수 있다. 선택적으로 휴식기간 이후에, 비타민 D화합물은 같은 또는 다른 계획하에 투여될 수 있다. 나머지 기간은 환자에게 있어 비타민 D 화합물의 약력학 효과에 따라 1, 2, 3, 또는 4주 또는 그 이상이 될 수 있다.
다른 예에서, 비타민 D 화합물은 단지 7일에 한번 투여될 수 있다. 투여는 1, 2, 3, 또는 4주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6달 또는 1년 또는 더 이상 계속될 수 있다. 어떠한 예에서, 비타민 D 화합물은 MDS와 연관된 빈혈이 개선될 때까지 투약 될 수 있다. 선택적으로 휴식기간 이후에, 비타민 D 화합물은 같은 또는 다른 계획하에 투여될 수 있다. 나머지 기간은 환자에게 있어 비타민 D 화합물의 약력학 효과에 따라 1, 2, 3, 또는 4주 또는 그 이상이 될 수 있다.
다른 예에서, 비타민 D 화합물은 단지 8일에 한번 투여될 수 있다. 투여는 1, 2, 3, 또는 4주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6달 또는 1년 또는 더 이상 계속될 수 있다. 어떠한 예에서, 비타민 D 화합물은 MDS와 연관된 빈혈이 개선될 때까지 투약 될 수 있다. 선택적으로 휴식기간 이후에, 비타민 D 화합물은 같은 또는 다른 계획하에 투여될 수 있다. 나머지 기간은 환자에게 있어 비타민 D 화합물의 약력학 효과에 따라 1, 2, 3, 또는 4주 또는 그 이상이 될 수 있다.
다른 예에서, 비타민 D 화합물은 단지 9일에 한번 투여될 수 있다. 투여는 1, 2, 3, 또는 4주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6달 또는 1년 또는 더 이상 계속될 수 있다. 어떠한 예에서, 비타민 D 화합물은 MDS와 연관된 빈혈이 개선될 때까지 투약 될 수 있다. 선택적으로 휴식기간 이후에, 비타민 D 화합물은 같은 또는 다른 계획하에 투여될 수 있다. 나머지 기간은 환자에게 있어 비타민 D화합물의 약력학 효과에 따라 1, 2, 3, 또는 4주 또는 그 이상이 될 수 있다.
다른 예에서, 비타민 D 화합물은 단지 10일에 한번 투여될 수 있다. 투여는 1, 2, 3, 또는 4주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6달 또는 1년 또는 더 이상 계속될 수 있다. 어떠한 예에서, 비타민 D 화합물은 MDS와 연관된 빈혈이 개선될 때까지 투약 될 수 있다. 선택적으로 휴식기간 이후에, 비타민 D 화합물은 같은 또는 다른 계획하에 투여될 수 있다. 나머지 기간은 환자에게 있어 비타민 D 화합물의 약력학 효과에 따라 1, 2, 3, 또는 4주 또는 그 이상이 될 수 있다.
다른 예에서, 비타민 D 화합물은 석 달 동안 한 주에 한 번씩 투여될 수 있다. 투여는 1, 2, 3, 또는 4주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6달 또는 1년 또는 더 이상 계속될 수 있다. 어떠한 예에서, 비타민 D 화합물은 MDS와 연관된 빈혈이 개선될 때까지 투약 될 수 있다. 선택적으로 휴식기간 이후에, 비타민 D 화합물은 같은 또는 다른 계획하에 투여될 수 있다. 나머지 기간은 환자에게 있어 비타민 D 화합물의 약력학 효과에 따라 1, 2, 3, 또는 4주 또는 그 이상이 될 수 있다.
바람직한 실시예에서, 비타민 D 화합물은 각 4주 순환에서 3주 동안 주당 한번 투여될 수 있다. 나머지 1주기 간 후에, 비타민 D 화합물은 같은 또는 다른 스케줄 상에서 투여될 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 투여 스케줄의 더 많은 예는 미국특허 6,521,608에서 제공되고, 이것은 레퍼런스에 의해 추가된다.
상기 묘사된 투여 스케줄은 예의 목적을 위해서 제공되고, 제한이 고려되지 않는다. 당업자는 모든 비타민 D화합물은 본 발명의 범위 내에 있다는 것을 알 것이다.
병 또는 장애의 급성 또는 만성 치료에서 정확 또는 조제약의 치료상의 효과적인 투여량은 치료되는 병 또는 장애, 특정 제약 및 투약 방법을 포함하는 요소에 의존할 수 있다. 상기 발명의 방법에 따라, 비타민 D 화합물의 치료상 효과적인 투약량은 MDS를 치료하거나 증상을 개선하는데 효과적인 비타민 D 화합물의 투약량이다. 비타민 D의 고투약량은 3-300㎍ 또는 상기 언급된 범위 내의 투약량이다. 상기 투약량, 투약 주기, 지속시간, 또는 어떤 조합은 투여경로, 약학 조성물의 약물동력학과 약물기능학 상의 효과 뿐만 아니라 나이, 몸무게, 반응, 그 환자의 과거 약력에 따라 다양할 수 있다. 상기의 요소는 본 기술분야의 전문가에 의해 반복적으로 고려된다.
비타민 D 화합물의 흡수 및 클리어런스(clearance) 속도는 본 기술분야의 평균적인 전문가에게 잘 알려진 다양한 요소에 의해 영향을 받는다. 상기 언급된 바와 같이, 비타민 D 화합물의 약물동력학 상의 특성은 칼슘과잉혈증의 증상을 포함하지 않거나, 바람직하게는 임상의 칼슘과잉혈증의 증상을 포함하지 않는 혈액에서 얻어질 수 있는 비타민 D 화합물의 최대농도를 제한한다. 상기 비타민 D 화합물의 흡수, 분포, 조직에서 바인딩(binding) 또는 국재성(局在性), 생체내 변화 및 분비의 속도 및 정도는 약학 조성물이 투여될 수 있는 주기에 영향을 미칠 수 있다. 실시예에서, 상기 언급한 투약 스케쥴에 따라 비타민 D 화합물은 MDS를 치료하거나 그 증상을 개선하는 방법으로써 고투약량으로 간헐적으로 투여된다.
일 실시예에서, 상기 방법은 비타민 D 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물, 또는 그 프로드러그(prodrug)을 약 3,4,5,6,7,8,9,10,15,20,25,30,35,40,45,50,55,60,65,60,75,80,85,90,95,100,105,110,115,120,125,130,135,140,145,150,155,160,165,170,175,180,185,190,195,200,205,210,215,220,2245,230,235,240,245,250,255,260,270,275,280,285,290,295,300㎍ 또는, 그 이내의 투약량 범위의 투여를 포함한다. 실시예에서, 본 발명의 방법은 비타민 D 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물, 또는 그 프로드러그(prodrug)을 약 0.12-3㎍/㎏의 투약량의 투여를 포함한다. 다른 실시예에서, 본 발명의 방법은 비타민 D 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물, 또는 그 프로드러그(prodrug)을 약 3-300㎍의 투약량의 투여를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 방법은 비타민 D 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물, 또는 그 프로드러그(prodrug)을 약 5-200㎍의 투약량의 투여를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 방법은 비타민 D 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 수화물, 입체이성체, 포접화합물, 또는 그 프로드러그(prodrug)을 약 5-105㎍의 투약량의 투여를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 방법은 비타민 D 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물, 또는 그 프로드러그(prodrug)을 약 15-105㎍의 투약량의 투여를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 방법은 비타민 D 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물, 또는 그 프로드러그(prodrug)을 약 15-90㎍의 투약량의 투여를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 방법은 비타민 D 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물, 또는 그 프로드러그(prodrug)을 약 20-80㎍의 투약량의 투여를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 방법은 비타민 D 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물, 또는 그 프로드러그(prodrug)을 약 30-60㎍의 투약량의 투여를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 방법은 비타민 D 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물, 또는 그 프로드러그(prodrug)을 약 30-75㎍의 투약량의 투여를 포함한다. 바람직한 실시예에서, 본 발명의 방법은 비타민 D 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물, 또는 그 프로드러그(prodrug)을 약 45㎍의 복용량의 투여를 포함한다. 특별한 이론 또는 작용의 메카니즘을 고려하지 않으면, 본 기술분야의 전문가에 의하면 상기 표준 투약량이 약 70㎏의 평균 크기의 성인 기준이고, 상기 언급한 반복적으로 고려되는 요소가 적용된다는 것을 알 것이다. 105㎍ 까지의 비타민 D 화합물의 투약량은 반감기의 실질적인 증가 및 비타민 D 화합물의 관련된 독성없이 투약할 수 있다고 인식된다.
실시예에서, 본 발명의 방법은 비타민 D 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물, 또는 그 프로드러그(prodrug)을 비타민 D 화합물 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1nM, 2nM, 3nM, 4nM, 5nM, 6nM, 7nM, 8nM, 9nM, 10nM, 12nM, 15nM, 17nM, 또는 20nM로부터 최고 플라즈마 농도를 도달하는 투약량의 투여를 포함한다. 다른 실시예에서, 본 발명의 방법은 비타민 D 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물, 또는 그 프로드러그(prodrug)을 비타민 D 화합물 약 0.5nM 초과의 최고 플라즈마 농도를 도달하는 투약량의 투여를 포함한다. 다른 실시예에서, 본 발명의 방법은 비타민 D 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물, 또는 그 프로드러그(prodrug)을 비타민 D 화합물 약 0.5-20nM 초과의 최고 플라즈마 농도를 도달하는 투약량의 투여를 포함한다. 다른 실시예에서, 본 발명의 방법은 비타민 D 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물, 또는 그 프로드러그(prodrug)을 비타민 D 화합물 약 1~10nM 초과의 최고 플라즈마 농도를 도달하는 투약량의 투여를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 방법은 비타민 D 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물, 또는 그 프로드러그(prodrug)을 비타민 D 화합물 약 1-7nM 초과의 최고 플라즈마 농도를 도달하는 투약량의 투여를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 방법은 비타민 D 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물, 또는 그 프로드러그(prodrug)을 비타민 D 화합물 약 3-7nM 초과의 최고 플라즈마 농도를 도달하는 투약량의 투여를 포함한다. 다른 실시예에서, 본 발명의 방법은 비타민 D 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물, 또는 그 프로드러그(prodrug)을 비타민 D 화합물 약 5-7nM 초과의 최고 플라즈마 농도를 도달하는 투약량의 투여를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 방법은 비타민 D 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물, 또는 그 프로드러그(prodrug)을 비타민 D 화합물 약 3-5nM 초과의 최고 플라즈마 농도를 도달하는 투약량의 투여를 포함한다.
실시예에서, 본 발명의 방법은 비타민 D 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물, 또는 그 프로드러그(prodrug)을 비타민 D 화합물 약 4시간 이내에 빠르게 최고 플라즈마 농도를 도달하는 투약량의 투여를 더 포함한다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 방법은 비타민 D 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물, 또는 그 프로드러그(prodrug)을 비타민 D 화합물 약 12시간 이하의 제거반감기 내에 빠르게 제거되는 투약량의 투여를 더 포함한다.
다른 면에서, 본 발명의 방법은 MDS를 가지는 환자에게 비타민 D 화합물을 간헐적으로 고투약량 투여하고, 고칼슘혈증과 관련된 증상에 대해 상기 환자를 모니터링하는 것을 포함한다. 다른 실시예에서, 본 발명의 방법은 MDS를 가지는 환자에게 비타민 D 화합물을 간헐적으로 고투약량 투여하고, 상기 환자의 신장 기능을 모니터링하는 것을 포함한다. 다른 실시예에서, 본 발명의 방법은 MDS를 가지는 환자에게 비타민 D 화합물을 간헐적으로 고투약량 투여하고, 예를 들어 심장 조직과 같은 부드러운 조직의 석회화에 대해 상기 환자를 모니터링하는 것을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 방법은 MDS를 가지는 환자에게 비타민 D 화합물을 간헐적으로 고투약량 투여하고, 증가된 뼈밀도에 대해 상기 환자를 모니터링하는 것을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 방법은 MDS를 가지는 환자에게 비타민 D 화합물을 간헐적으로 고투약량 투여하고, 칼슘과잉혈 신장병에 대해 상기 환자를 모니터링하는 것을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 방법은 MDS를 가지는 환자에게 비타민 D 화합물을 간헐적으로 고투약량 투여하고, 약 10.5㎎/㎗이하의 혈중 칼슘 농도를 확인할 수 있도록 상기 환자의 혈중 칼슘 농도를 모니터링하는 것을 포함한다.
실시예에서, 비타민 D 화합물의 혈중 고농도는 칼슘의 클리어런스 속도를 최대화하는 것과 관련하여 안전하게 얻어진다. 일실시예에서, 칼슘 배설은 적절한 수화물과 염의 섭취로 증가시킬 수 있다. 다른 실시예에서, 이뇨 치료는 칼슘 배설을 증가시키는데 사용될 수 있다.
다른 치료약과 함께 비타민 D 화합물의 투약
본 발명의 방법은 또한, 하나 이상의 비타민 D 화합물과 비타민 D 화합물이 아닌 다른 추가적인 활성제를 조합하여 투여하는 것을 포함하는 조합치료를 제공한다. 상기 추가적인 활성제는 당해 기술분야의 전문가에게 공지인 MDS의 치료효과를 가지거나 그 증상을 개선할 수 있는 약제일 수 있다. 이러한 활성제에 의한 메카니즘은 선행 기술(예를 들어, Hardman 외, 1996, 굿맨 & 길만의 치료용 약리학 10판, McGraw-Hill, New York, 643-54, 1381-1484, 1649-1678페이지, 및 Physician's Desk Reference(PDR) 55판, 2001, Medical Economics Co., Ind., Montvale, NJ 참조)에서 찾아볼 수 있다. 실시예에서, 본 발명의 조합치료는 추가 또는 상승 효과를 통해 치료를 향상하거나, 비타민 D의 효과를 개선할 수 있는 하나 이상의 추가적인 활성제를 투여하는 것을 포함한다.
본 발명에 따라, 상기 조합치료는 MDS의 치료 또는 그 증상의 개선을 위해 사용되는 것이 바람직하다. 하나 이상의 비타민 D 화합물은 사전(예를 들어, 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 36시간, 48시간, 5일, 1주, 2주, 1달, 그 이상 전), 사후(예를 들어, 예를 들어, 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 36시간, 48시간, 5일, 1주, 2주, 1달, 그 이상 후), 동시, 또는 하나 이상의 활성제의 투여와 관련된 순환섭생의 복용을 할 수 있다. 실시예에서, 추가적인 활성제가 비타민 D 화합물보다 적게 투여된 경우, 하나 이상의 비타민 D 화합물은 하나 이상의 추가적인 활성제보다 하루 전에 복용하는 것이 바람직하다.
실시예에서, 비타민 D 화합물이 아닌 추가적인 활성제는 하나 이상의 생장 인자일 수 있다. 세포를 민감하게 하는 상기 비타민 D 화합물의 능력으로부터 상기 생장 인자의 기능까지의 이득이 되도록 본 발명의 방법에서 사전, 동시, 사후, 또는 순환의 복용을 할 수 있다. 그러므로, 낮은 생장 인자는 MDS의 치료 또는 그 증상의 개선에 사용될 수 있다. 다른 실시예에서, 순환 치료는 내성의 증대를 억제하거나, 치료의 부작용을 감소하거나, 및/또는 치료의 효과를 향상시키기 위해 사용된다.
실시예에서, 하나 이상의 생장 인자는 사이토카인일 수 있다. 상기 사이토카인은 본 발명의 방법에 따라 비타민 D 화합물을 사전, 동시, 사후, 또는 순환의 복용을 할 수 있다. 다른 실시예에서, 하나 이상의 생장 인자는 조혈세포생장 인자일 수 있다. 상기 조혈세포 생장 인자는 본 발명의 방법에 따라 비타민 D 화합물을 사전, 동시, 사후, 또는 순환의 복용을 할 수 있다.
실시예에서, 비타민 D 화합물을 사전, 동시, 사후, 또는 순환의 복용을 한 상기 조혈세포 생장인자는 예를 들어 r-HuEPO, 또는 그 약리학적 활성 변종체 또는 유도체와 같은 EPO일 수 있다. 다른 실시예에서, 비타민 D 화합물을 사전, 동시, 사후, 또는 순환의 복용을 한 상기 조혈세포 성장인자는 예를 들어 r-metHuG-CSF, 또는 그 약리학적 활성 변종체 또는 유도체와 같은 G-CSF일 수 있다. 또 다른 실시예에서, 비타민 D 화합물을 사전, 동시, 사후, 또는 순환의 복용을 한 상기 조혈세포 생장인자는 EPO와 HuG-CSF의 조합, 또는 그 약리학적 활성 변종체 또는 유도체일 수 있다. 다른 실시예에서, 비타민 D 화합물은 EPO, HuG-CSF의 조합, 또는 그 약리학적 활성 변종체 또는 유도체, 또는 그 조합으로 에멀젼 예비농축액으로써 투여될 수 있다.
실시예에서, MDS를 치료하거나 그 증상을 개선하기 위해 r-HuEPO, 또는 그 약리학적 활성 변종체 또는 유도체를 환자에게 투여하는 범위는 약 1-2000유니트/㎏ TIW(일주일에 3번)이고, 바람직하게는 약 10-1000유니트/㎏ TIW, 더욱 바람직하게는 약 15-500유니트/㎏ TIW이다. 다른 실시예에서, 상기 r-HuEPO는 MDS를 치료하거나 그 증상을 개선하기 위해 1, 10, 20, 50, 100, 200, 300, 400, 500, 750, 1000, 1250, 1500, 1750, 2000 유니트/㎏의 투약량 또는 그 이내의 범위의 투약량을 투여할 수 있다. 다른 실시예에서, 상기 r-HuEPO는 하나 이상의 비타민 D 화합물의 조합을 투여할 수 있고, 여기서 상기 하나 이상의 비타민 D 화합물은 여기서 기술된 투약량 및 스케쥴에 따라 복용하여야 한다.
실시예에서, MDS를 치료하거나 그 증상을 개선하기 위해 r-metHuG-CSF, 또는 그 약리학적 활성 변종체 또는 유도체의 투약량의 범위는 약 1-100㎍/㎏/일, 바람직하게는 약 3-75㎍/㎏/일, 더욱 바람직하게는 약 5-50㎍/㎏/일이다. 다른 실시예에서, r-metHuG-CSF는 MDS를 치료하거나 그 증상을 개선하기 위해, 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100㎍/㎏의 복용량 또는 그 이내의 범위의 투약량을 투여할 수 있다. 다른 실시예에서, r-metHuG-CSF, 또는 그 약리학적 활성 변종체 또는 유도체는 하나 이상의 비타민 D 화합물의 조합을 투여할 수 있고, 여기서 상기 하나 이상의 비타민 D 화합물은 여기서 기술된 투약량 및 스케쥴에 따라 투여하여야 한다.
실시예에서, 조혈세포 생장인자는 r-HuEPO이고, 비타민 D 화합물을 사전, 동시, 사후, 또는 순환으로 투여하며, 여기서 상기 r-HuEPO의 투여 범위는 약 50-100유니트/㎏ TIW이다. 다른 실시예에서, r-metHuG-CSF이고, 비타민 D 화합물을 사전, 동시, 사후, 또는 순환으로 투여하며, 여기서 상기 r-metHuG-CSF의 투여 범위는 약 5-25㎍/㎏/일이다. 또 다른 실시예에서, 조혈세포 생장인자는 r-HuEPO과 r-metHuG-CSF의 조합이고, 비타민 D 화합물을 사전, 동시, 사후, 또는 순환으로 투여하며, 여기서 투여 범위는 r-HuEPO에 대해 25-500유니트/㎏ TIW이고, r-metHuG-CSF에 대해 약 5-25㎍/㎏/일이다.
다른 실시예에서, 비타민 D 화합물의 사전, 동시, 사후, 또는 순환으로 투여하는 상기 생장인자는 IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-8, IL-11, IL-12, IFN-알파, GM-CSF, TPO, 또는 그 약리학적 활성 변종체 또는 유도체의 하나일 수 있다. 또 다른 실시예에서, 비타민 D 화합물의 사전, 동시, 사후, 또는 순환으로 투여하는 상기 생장인자는 IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-8, IL-11, IL-12, IFN-알파, GM-CSF, TPO, 또는 그 약리학적 활성 변종체 또는 유도체의 하나 이상일 수 있다. 또 다른 실시예에서, 상기 비타민 D 화합물은 r-HuEPO, r-metHuG-CSF, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-8, IL-11, IL-12, IFN-알파, GM-CSF, TPO의 하나 이상의 조합, 또는 그 약리학적 활성 변종체 또는 유도체, 또는 그 조합의 사전농축된 에멀젼으로써 투여될 수 있다.
다른 실시예에서, 비타민 D 화합물이 아닌 추가적인 활성제는 면역조절자일 수 있다. 상기 면역조절자는 본 발명의 방법에 따라, 비타민 D 화합물의 사전, 동시, 사후, 또는 순환으로 투여가 가능하다. 실시예에서 상기 면역조절자는 ATG, ALG, 탈리도마이드(thalidomide), 프레드니손(prednisone), CyA, 덱사메타손(dexamethasone), 또는 펜톡시필린(pentoxifilline)의 하나일 수 있다. 다른 실시예에서, 상기 면역조절자는 ATG, ALG, 탈리도마이드(thalidomide), 프레드니손(prednisone), CyA, 덱사메타손(dexamethasone), 또는 펜톡시필린(pentoxifilline)의 하나 이상일 수 있다. 또 다른 실시예에서, 비타민 D 화합물은 하나 이상의 ATG, ALG, 탈리도마이드(thalidomide), 프레드니손(prednisone), CyA, 덱사메타손(dexamethasone), 펜톡시필린(pentoxifilline)의 조합, 또는 그 조합의 에멀젼 예비농출액으로써 투여될 수 있다.
실시예에서, 상기 면역조절자는 ATG이고, 여기서 ATG의 투여범위는 약 10-100㎍/㎏/일이다. 바람직한 실시예에서, 상기 면역조절자는 ATG이고, 여기서 ATG의 투여범위는 약 35-45㎍/㎏/일이다. 또 다른 실시예에서, 상기 면역조절자는 탈리도마이드이고, 여기서 상기 탈리도마이드의 투여범위는 약 50-500㎎/일이다. 바람직한 실시예에서, 상기 면역조절자는 탈리도마이드이고, 여기서 상기 탈리도마이드의 투여범위는 약 100-400㎎/일이다.
다른 실시예에서, 비타민 D 화합물이 아닌 상기 추가적인 활성제는 세포독성제(cytotoxic agent)이다. 상기 세포독성제는 본 발명의 방법에 따라 비타민 D 화합물을 사전, 동시, 사후, 또는 순환으로 투여할 수 있다. 실시예에서, 상기 세포독성제는 대사길항물질(antimetabolite agent), 항미소관제(anti-microtubule agent), 알킬화제, 플레티늄제, 안트라사이클린(anthracycline), 항생제, 또는 토포아이소머라제(topoisomerase) 저해제일 수 있다. 다른 실시예에서, 상기 세포독성제는 하나 이상의 대사길항물질(antimetabolite agent), 항미소관제(anti-microtubule agent), 알킬화제, 플래티늄제, 안트라사이클린(anthracycline), 항생제, 토포아이소머라제(topoisomerase) 저해제일 수 있다. 또 다른 실시예에서, 상기 비타민 D 화합물은 하나 이상의 대사길항물질(antimetabolite agent), 항미소관제(anti-microtubule agent), 알킬화제, 플래티늄제, 안트라사이클린(anthracycline), 항생제, 토포아이소머라제(topoisomerase) 저해제의 조합, 그 조합의 에멀젼 예비농축액으로써 투여될 수 있다.
또 다른 실시예에서, 상기 세포독성제는 사이타라빈(cytarabine), 멜팔란(melphalan), 토포테칸(topotecan), 플루다라빈(fludarabine), 에토포사이드(etoposide), 이다루비신(idarubicine), 다우노루비신(daunorubicine), 미톡산트론(mitoxantrone), 시스플라틴(cisplatin), 파클리탁셀(paclitaxel), 또는 사이클로포스파마이드(cyclophosphamide)의 하나일 수 있다. 다른 실시예에 있어서, 상기 세포독성제는 하나 이상의 사이타라빈(cytarabine), 멜팔란(melphalan), 토포테칸(topotecan), 플루다라빈(fludarabine), 에토포사이드(etoposide), 이다루비신(idarubicine), 다우노루비신(daunorubicine), 미톡산트론(mitoxantrone), 시스플라틴(cisplatin), 파클리탁셀(paclitaxel), 사이클로포스파마이드(cyclophosphamide)일 수 있다. 또 다른 실시예에 있어서, 상기 비타민 D 화합물은 하나 이상의 토포테칸(topotecan), 플루다라빈(fludarabine), 에토포사이드(etoposide), 이다루비신(idarubicine), 다우노루비신(daunorubicine), 미톡산트론(mitoxantrone), 시스플라틴(cisplatin), 파클리탁셀(paclitaxel), 사이클로포스파마이드(cyclophosphamide), 또는 이들의 조합된 에멀젼 예비농축액으로써 투여될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 세포독성제는 투약량이 하루에 10mg/㎡에서 1g/㎡까지의 범위에 속하는 사이타라빈(cytarabine)이다. 바람직한 실시예에서, 상기 상기 세포독성제는 투여량이 하루에 5mg/㎡에서 20mg/㎡까지의 범위에 속하는 사이타라빈이다. 다른 실시예에서, 상기 세포독성제는 투여량이 하루에 9mg/㎡에서 18mg/㎡까지의 범위에 속하는 이다루비신(idarubicin)이다. 그리고 또 다른 실시예에서, 상기 세포독성제는 투여량이 하루에 1mg에서 100mg까지의 범위에 속하는 멜팔란(melphalan)이다. 바람직한 실시예에서, 상기 세포독성제는 투여량이 하루에 1mg에서 5mg까지의 범위에 속하는 멜팔란이다. 또한, 또 다른 실시예에서, 상기 세포독성제는 투여량이 하루에 1mg/㎡에서 100mg/㎡까지의 범위에 속하는 토포테칸(topotecan)이다. 바람직한 실시예에서, 상기 세포독성제는 투여량이 하루에 1mg/㎡에서 5mg/㎡까지의 범위에 속하는 토포테칸이다.
그리고 본 발명의 다른 실시예에서, 상기 비타민 D 화합물이 아닌 다른 활성제는 RNA 전사에 영향을 주는 적어도 하나 이상의 약제이다. 상기 RNA 전사에 영향을 주는 약제는 본 발명에서 언급한 방법들에 따라서 비타민 D 화합물의 투여 이전에, 또는 이후에, 또는 비타민 D 화합물과 함께, 또는 비타민 D 화합물의 투여와 연계적으로 투여된다. 일 실시예에서, 상기 RNA 전사에 영향을 주는 약제는 데시타빈(decitabine), 5-아자사이티딘(5-azacytidine), 뎁시펩타이드(depsipeptides), 또는 페닐부티레이트(phenylbutyrate) 중의 하나이다. 다른 실시예에서, 상기 RNA 전사에 영향을 주는 약제는 데시타빈, 5-아자시티딘, 뎁시펩타이드, 또는 페닐부티레이트 중의 하나 이상이다. 그리고 또 다른 실시예에서, 상기 비타민 D 화합물은 데시타빈, 5-아자시티딘, 뎁시펩타이드, 페닐부티레이트 중의 적어도 하나 이상 또는 상기의 물질로 구성된 화합물과 조합되어 에멀젼 예비농축액으로서 투여된다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 RNA 전사에 영향을 주는 약제는 그 투약량이 하루에 10mg/㎡에서 200mg/㎡까지의 범위에 속하는 데시타빈이다. 바람직한 실시예에서, 상기 RNA 전사에 영향을 주는 약제는 그 투약량이 하루에 45mg/㎡에서 100mg/㎡까지의 범위에 속하는 데시타빈이다. 다른 실시예에서, 상기 RNA 전사에 영향을 주는 약제는 그 투약량이 하루에 5mg/㎡에서 200mg/㎡까지의 범위에 속하는 5-아자시티딘이다. 바람직한 실시예에서, 상기 RNA 전사에 영향을 주는 약제는 그 투약량이 하루에 10mg/㎡에서 75mg/㎡까지의 범위에 속하는 5-아자사이티딘이다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 비타민 D 화합물이 아닌 다른 활성제는 비타민 A, E, 또는 K의 유도체이다. 상기 비타민 A, E, 또는 K의 유도체는 본 발명에서 언급한 방법들에 따라서 비타민 D 화합물의 투여 이전에, 또는 이후에, 상기 비타민 D 화합물의 투여와 함께, 또는 그와 연계적으로 투여된다. 일 실시예에서, 상기 비타민 A, E, 또는 K의 유도체는 ATRA, 13-시스-레티논 산(13-cis-retinoic acid), 토코페롤, 또는 메나테트레논(menatetrenone) 중의 하나이다. 다른 실시예에서, 상기 비타민 A, E, 또는 K의 유도체는 ATRA, 13-시스-레티논 산, 토코페롤, 또는 메나테트레논 중의 하나 이상이다. 그리고 또 다른 실시예에서, 상기 비타민 D 화합물은 ATRA, 13-시스-레티논 산, 토코페롤, 메나테트레논 중의 적어도 하나 이상 또는 상기의 물질로 구성된 화합물과 조합되어 에멀젼 예비농축액으로서 투여된다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 비타민 A, E, 또는 K의 유도체는 그 투약량이 하루에 10mg/㎡에서 200mg/㎡까지의 범위에 속하는 ATRA이다. 바람직한 실시예에서, 상기 비타민 A, E, 또는 K의 유도체는 그 투약량이 하루에 25mg/㎡에서 80mg/㎡까지의 범위에 속하는 ATRA이다. 다른 실시예에서, 상기 비타민 A, E, 또는 K의 유도체는 그 투약량이 하루에 5mg/㎡에서 200mg/㎡까지의 범위에 속하는 13-시스-레티논 산 이다. 바람직한 실시예에서, 상기 비타민 A, E, 또는 K의 유도체는 그 투약량이 하루에 10mg/㎡에서 100mg/㎡까지의 범위에 속하는 13-시스-레티논 산이다. 그리고 또 다른 실시예에서, 상기 비타민 A, E, 또는 K의 유도체는 그 투약량이 하루에 5mg/㎡에서 200mg/㎡까지의 범위에 속하는 메나테트레논이다. 바람직한 실시예에서, 상기 비타민 A, E, 또는 K의 유도체는 그 투약량이 하루에 10mg/㎡에서 100mg/㎡까지의 범위에 속하는 메나테트레논이다. 또한, 또 다른 실시예에서, 상기 비타민 A, E, 또는 K의 유도체는 그 투약량이 하루에 400IU에서 3000IU까지의 범위에 속하는 토코페롤이다. 바람직한 실시예에서, 상기 비타민 A, E, 또는 K의 유도체는 그 투약량이 하루에 800IU에서 2000IU까지의 범위에 속하는 토코페롤이다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 비타민 D 화합물이 아닌 다른 활성제는 MDS와 연관된 생물학적 목표와 특이적으로 결합하는 약제이다. 상기 MDS와 연관된 생물학적 목표와 특이적으로 결합하는 제재는 본 발명에서 언급하는 방법들에 따라서 비타민 D 화합물의 투여 이전에, 또는 이후에, 또는 비타민 D 화합물의 투여와 함께, 또는 그와 연계적으로 투여된다. 일 실시예에서, 상기 MDS와 연관된 생물학적 목표와 특이적으로 결합하는 약제는 항-VEGF, 겜투주맵 오조개마이신(gemtuzumab ozogamicin), 또는 TNFR:Fc 중의 하나이다. 그리고 다른 실시예에서, 상기 MDS와 연관된 생물학적 목표와 특이적으로 결합하는 약제는 항-VEGF, 겜투주맵 오조개마이신, 또는 TNFR:Fc 중의 하나 이상이다. 그리고 또 다른 실시예에서, 비타민 D 화합물은 항-VEGF, 겜투주맵 오조가미신, TNFR:Fc 중의 적어도 하나 이상 또는 상기의 물질로 구성된 화합물과 조합되어 에멀젼 예비농축액으로서 투여된다. 일 실시예에서, 상기 MDS와 연관된 생물학적 목표와 특이적으로 결합하는 약제는 그 투약량이 일주일에 5mg/㎡에서 20mg/㎡까지의 범위에 속하는 겜투주맵 오조개마이신이다.
본 발명의 다른 실시예에서, 비타민 D 화합물이 아닌 다른 활성제는 신호 전달 저해제(signal transduction inhibitor)이다. 상기 신호 전달 저해제는 본 발명에서 언급하는 방법들에 따라서 비타민 D 화합물의 투여 이전에, 또는 이후에, 또는 비타민 D 화합물의 투여와 함께, 또는 그와 연계적으로 투여된다. 일 실시예에서, 상기 신호 전달 저해제는 적어도 하나 이상의 파네실 전달효소 저해제(farnesyl transferase inhibitor)이다. 다른 실시예에서, 상기 파네실 전달효소 저해제는 ZARNESTRATM과 SARASARTM 중의 하나이다. 그리고 또 다른 실시예에서, 상기 파네실 트랜스퍼라제 저해제는 ZARNESTRATM과 SARASARTM 중의 하나 이상이다. 또한, 또 다른 실시예에서, 상기 비타민 D 화합물은 ZARNESTRATM과 SARASARTM 중의 적어도 하나 이상 또는 상기의 물질로 구성된 화합물과 조합되어 에멀젼 예비농축액으로서 투여된다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 신호 전달 저해제는 타이로신 키나아제 저해제(tyrosine kinase inhibitor)이다. 상기 타이로신 키나아제 저해제는 본 발명에서 언급하는 방법들에 따라서 비타민 D 화합물의 투여 이전에, 또는 이후에, 또는 비타민 D 화합물의 투여와 함께, 또는 그와 연계적으로 투여된다. 일 실시예에서, 상기 타이로신 키나아제 저해제는 SU5416, SU6668, 또는 PTK787/ZK222584 중의 하나이다. 다른 실시예에서, 상기 타이로신 키나아제 저해제는 SU5416, SU6668, 또는 PTK787/ZK222584 중의 하나 이상이다. 그리고 또 다른 실시예에서, 상기 비타민 D 화합물은 SU5416, SU6668, PTK787/ZK222584 중의 적어도 하나 이상 또는 상기의 물질로 구성된 화합물과 조합되어 에멀젼 예비농축액으로서 투여된다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 비타민 D 화합물이 아닌 다른 활성제는 아미노티올(aminothiols)이다. 상기 아미노티올은 본 발명에서 언급하는 방법들에 따라서 비타민 D 화합물의 투여 이전에, 또는 이후에, 또는 비타민 D 화합물의 투여와 함께, 또는 그와 연계적으로 투여된다. 일 실시예에서, 상기 아미노티올은 아미포스틴(amifostine)이다. 다른 실시예에서, 비타민 D 화합물은 아미포스틴과 조합되어 에멀젼 예비농축액으로서 투여된다. 그리고 또 다른 실시예에서, 상기 아미노티올은 그 투약량이 여러 날에 걸쳐서 투여되는 경우에는 하루에 50mg/㎡에서 600mg/㎡까지의 범위에 속하고, 1회로 투여되는 경우에는 600mg/㎡에서 1.2g/㎡까지의 범위에 속하는 아미포스틴이다. 바람직한 실시예에서, 상기 아미노티올은 그 투약량이 여러 날에 걸쳐서 투여되는 경우에는 하루에 100mg/㎡에서 400mg/㎡까지의 범위에 속하고, 1회로 투여되는 경우에는 740mg/㎡에서 910mg/㎡까지의 범위에 속하는 아미포스틴이다.
그리고 본 발명의 다른 실시예에서, 상기 비타민 D 화합물이 아닌 다른 활성제는 비소함유 화합물이다. 상기 비소함유 화합물은 본 발명에서 언급하는 방법들에 따라서 비타민 D 화합물의 투여 이전에, 또는 이후에, 또는 비타민 D 화합물의 투여와 함께, 또는 그와 연계적으로 투여된다. 일 실시예에서, 상기 비소함유 화합물은 삼산화 비소이다. 다른 실시예에서, 비타민 D 화합물은 삼산화 비소와 조합하여 에멀젼 예비농축액으로서 투여된다.
상기 언급된 모든 투여의 조합에 있어서 1회 투여의 분량, 1회 투여의 빈도 및 투여의 지속시간은 환자의 나이, 체중, 반응, 및 과거병력과 투여의 경로, 약제의 약동학적 및 약역학적 효과에 따라서 달라질 수 있다. 당업자는 통상적으로 상기의 요인들을 고려한다. 몇 가지 예의 투여 일정과 당업자가 투여 일정을 계획할 때 고려하는 요인들이 상기 언급되었다.
투약의 방법
본 발명의 방법에서, 상기 비타민 D 화합물은 당업자에 통상적인 어떤 방법으로도 투여된다. 일 실시예에서, 상기 비타민 D 화합물은 당업자에 통상적인 방법으로, 그 플라즈마(혈장) 내 농도의 극대화를 빠르게 달성할 수 있는 어떤 방법으로도 투여된다. 다른 실시예에서, 상기 비타민 D 화합물은 경구로, 점막으로 또는 비경구로 투여된다. 예를 들면, 상기 비타민 D 화합물의 점막 투여는 코, 혀 밑, 질, 구강, 또는 직장 등의 점막으로의 투여를 포함하며, 상기 비타민 D 화합물의 비경구 투여는 정맥, 근육, 또는 동맥 내로의 투약을 포함한다. 상기 비타민 D 화합물이 정맥 또는 동맥 내로 투여되는 경우, 수분에서 수 시간에 걸친 주입액 또는 환약의 주입으로 투여된다.
비타민 D 화합물의 투여 시기도 다양한 것이 가능하다. 상기 비타민 D 화합물은 투여 형태와 무관하게, 적어도 하나 이상의 다른 활성제의 투여 이전에, 또는 이후에, 또는 상기 활성제의 투여와 함께, 또는 연계적으로 투여됨으로써 다른 약제와의 병합치료의 일환으로 투여될 수 있다. 상기 비타민 D 화합물과 약제 또한, 다른 치료제들과 함께, 또는 다른 치료제들의 투여 중간에, 또는 다른 치료제들의 일련의 투여 주기 내에 투여되는 비타민 D처럼 일련의 치료 또는 투약 과정 중에 투여될 수 있다. 일 실시예에서, 상기 비타민 D 화합물은 연속 또는 불연속적인 주기의 계획에 따라 간헐적으로 투여될 수 있다.
그리고 본 발명에서 언급하는 방법이 적어도 하나 이상의 다른 활성제의 투여를 포함하는 경우, 상기 다른 활성제는 통상적인 어떤 방법으로도 투여될 수 있다.
비타민 D 화합물의 약학제형
본 발명의 이용을 위해서 약학조성물은 적어도 하나 이상의 비타민 D 화합물 또는 필요에 따라서 하나 이상의 다른 활성제들과 결합된 적어도 하나 이상의 비타민 D 화합물을 포함한다. 상기 약학조성물은 적어도 하나 이상의 다른 활성제, 및 MDS의 치료를 위한 조혈생장인자(hematopoietic growth factors) 또는 사이토카인(cytokines) 같은 물질과 함께 투여될 수 있다. 상기 약학조성물은 당업자에 통상적인 어떠한 약학제형의 형태로도 구성될 수 있다. 통상적으로 본 발명의 약학제형과 투여 형태는 적어도 하나 이상의 비타민 D 화합물 또는 상기 비타민 D 화합물 내부의 약학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 수화물, 입체 이성질체, 포접 화합물, 프로드러그를 포함한다. 또한, 본 발명의 약학제형과 투여 형태는 첨가제, 희석제, 또는 당업자에 통상적이고 본 발명의 조성의 방법에 적절한 다른 성분을 더 포함한다. 본 발명의 약학제형과 투약 형태는 또한 비타민 D 화합물이 아닌 다른 활성의 성분을 더 포함한다. 덧붙여, 본 발명의 약학제형은 1회의 투여분을 조제하는데 이용된다.
투여 형태의 구성, 형태, 형식은 통상적으로 그 용례에 따라 다양한 것이 가능하다. 예를 들어 급성 치료에 사용되는 1회분의 투여는 같은 병에 대한 만성 치료에 사용되는 1회분의 투여에 비해 많은 양의 약학 조성물을 포함한다. 유사하게, 비경구의 1회분의 투여는 같은 병에 대한 경구의 1회분의 투여에 비해 작은 양의 약학조성물을 포함한다. 상기의 또는 그 밖의 구체적인 1회분의 투여량이 달라지는 경우들은 당업자에게 명백한 사항이다. (참조; Remington's pharmaceutical Science, 19th ed., Mack Publishing, Easton PA(1990)).
투여 형태는 경구 투여 또는 코, 혀 밑, 질, 구강, 직장 등의 점막으로의 투여 또는 정맥 내, 근육 내, 동맥 내 등의 비경구 투여 등에 적절하다. 상기 비타민 D 화합물이 정맥 내 또는 동맥 내로 투여되는 경우, 비타민 D 화합물은 수분에서 수 시간에 걸친 주입액 또는 환약의 주입 등의 형태로 투여된다. 1회분의 투여 형태에 해당하는 예는 정제, 캡슐형 정제, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 등의 캡슐, 교갑(캡슐), 트로키제, 마름모꼴 정제, 분산, 좌약, 연고, 습포제(찜질약), 고약, 가루, 붕대, 크림, 반창고, 물약, 반창고, 비강 분무기 또는 흡입기 등의 연무제, 겔 등에 한정되지 않는다. 경구 또는 점막 투여에 적절한 액상의 1회분의 투여 형태에 해당하는 예는 수용성의 또는 비수용성의 액상 현탁액, 수중유 에멀젼, 유중수 에멀젼, 액제, 연금약액 등에 한정되지 않는다. 액상의 투여에 해당하는 예는 결정질 또는 비결정질일 수 있는 무균의 고체를 비경구 투여에 적절한 액상의 투여물로 재구성한 것으로 한정되지 않는다.
본 발명의 바람직한 투여형식은 경구 및 정맥 내로의 투여를 포함한다. 상기 비타민 D 화합물이 간헐적으로 경구로 투여될 경우, 비타민 D 화합물은 농축 전의 유제의 형태로 투여되는 것이 바람직하다. 상기 비타민 D 화합물의 경구 투여 형태의 바람직한 예는, 15㎍의 칼시트리올(calcitriol) 및 아래 중량에 대한 백분율로 각 성분의 양이 표시되는 첨가제(65% MIGLYOL 812N®, 30% GELUCIRE 44/14®, 5% 비타민 E TPGS, 0.05% 부틸화 히드록시톨루엔(BHT), 및 0.05% 부틸화 히드록시아니솔(BHA))를 포함하는 농축 전의 유제로서 경구로 투여하는 것이다. 상기 비타민 D 화합물의 정맥 내로의 투여 형태 중 가장 바람직한 실시예는, 1㎍의 칼시트리올(calcitriol), 4mg의 폴리솔베이트(polysorbate), 2.5mg의 소디움 아스코르브산염(sodium ascorbate) 및 pH의 조절을 위해 염산(HCl) 또는 수산화나트륨(NaOH) 중에서 선택되는 하나를 포함하는 CALCIJEX®를 정맥 내로 투여하는 것이다.
통상적인 약학제형과 투약 형태는 하나 또는 그 이상의 첨가제를 포함한다. 상기 첨가제로 적절한 것은 당업자에 널리 알려져 있으며, 그 적절한 첨가제의 한정되지 않은 예를 상기 언급하였다. 어떤 첨가제가 특정한 약학제형 또는 투여 형태에의 혼합에 적절한지 여부는 약학조성물이 투여되는 경로를 포함한 기타 당업계에 널리 알려져 있는 다양한 요인들에 의해 좌우된다. 일 예로, 정제와 같은 경구로의 투여 형태는 비경구로의 투여 형태에 사용되기에는 적절하지 않은 첨가제를 포함한다. 어떤 첨가제의 상기 적절함 여부는 투여 형태의 특정한 치료제에 좌우될 수도 있다.
열 못지않게 물은 몇몇 특정한 화합물의 분해를 촉진하기 때문에, 본 발명의 일 실시예에서 약학제형과 투여 형태는 무수의 것이다. 그리고, 치료제의 제조, 운용, 포장, 저장, 선적 및 사용 중에 통상적으로 수분과 습기가 개재되므로, 약제에 대해서 열 및 물은 큰 영향을 줄 수도 있다.
무수성의 약학제형과 투약 형태는 무수성 또는 저습도의 화합물의 성분과 수분 또는 습기가 적은 조건에 의해 준비된다. 바람직한 실시예에서, 무수성의 약학제형은 외부의 물에의 노출을 방지할 수 있는 물질을 사용하고 적절한 처방제 포장 단위의 생산을 촉진함으로써 무수성의 환경을 유지, 보호하도록 제조, 저장 및 포장된다. 상기 적절한 물질의 예는 밀봉 포장된 금속 박편, 플라스틱, 및 유리병, 투명 포장 등과 같은 약의 단위 포장용기 등으로 한정되지 않는다.
일 실시예에서, 약학제형과 투약 형태는 활성 성분이 분해되는 속도를 줄이고 산화 방지제, pH 완충물, 염 완충물 등으로 한정되지 않는 화합물인 하나 이상의 안정제를 포함할 수 있다.
본 발명의 약학제형은 반고체 또는 액상의 약학제형일 수 있다. 본 발명의 반고체의 약학제형은 겔, 고약, 크림 및 연고 등을 포함한 당업계에 통상적으로 알려져 있는 어떠한 반고체라도 무방하다.
일 실시예에서, 약제는 임상적으로 사용되고 있는 비타민 D 화합물을 포함하는 약학제형의 제조를 포함할 수 있다. 상기의 비타민 D 화합물의 제조 및 그 유사물에 해당하는 예는 다이히드로타키스테롤(dihydrotachysterol)(DHTTM, Roxane; and HYTAKEROL®, Sanofi winthrop pharm); 칼시트리올(calcitriol)(ROCALTROL®, Roche; and CALCIJEX®, Abbott); 칼시페다이올(calcifediol)(CALDEROL®, Organon); 에르고칼시페롤(ergocalciferol)(CALCIFEROL®, Schwarz Pharma; and DRISDOL®, Organon); 콜레칼시페롤(cholecalciferol)(DELTA-D® and vitamin D3, Freeda); 파라칼시톨(paracalcitol)(ZEMPLAR®, Abbott); 독서칼시페롤(doxercalciferol)(HECTOROL®, Bone Car Int'l); 및 알파칼시돌(alfacalcidol)(ALFAD® and ONE-ALPHA®) 등으로 이에 한정되지 않는다.
ROCALTROL® 은 현재 임상적으로 사용되고, 0.25 또는 0.5㎍의 칼시트리올을 함유한 캡슐 또는 1mL당 1㎍을 함유한 경구용 물약으로 이용할 수 있는 칼시트리올 제제이다. ROCALTROL®의 투여 형태는 산화 방지제로 부틸화 히드록시아니솔(BHA) 또는 부틸화 히드록시톨루엔(BHT)과 같은 성분을 더 포함할 수 있다. 상기의 캡슐은 야자유로부터 분류된 트리글리세라이드(triglyceride)을, 상기 경구용 물약은 야자기름으로부터 분류된 트리글리세라이드를 각각 함유한다. (참조; physician' Desk Reference 2991(56th ed., 2002)).
경구 투여 형태
일 실시예에서, 본 발명의 약학 조성물은 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여에 적절한 약학제형으로는 그 해당하는 예가 비한정적으로 정제, 씹을 수 있는 정제, 캡슐형 정제, 캡슐, 및 시럽과 같은 액상 등으로 분리된 투여 형태가 있다. 상기의 투여 형태는 미리 결정된 양의 약학 조성물을 함유하며, 당업자에 널리 알려져 있는 제조방법에 의해 제조될 수 있다. (참조; Remington's Pharmaceutical Science, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA(1990)).
전형적인 경구 투여형태는 전형적인 약학기술에 따라 적어도 하나의 부형제와 함께 약학 조성물을 결합하는 것에 의해 준비되어진다. 부형제는 다양한 형태를 취할 수 있다. 예를들어, 경구액제 또는 에어로졸 투여형태에 적합한 부형제는 비한정적으로, 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제, 착색제를 포함한다. 파우더, 정제, 캅셀 및 카플렛과 같은 고형 경구투여형태에 적합한 부형제의 예로는 비한정적으로, 전분, 설탕, 미세결정 셀룰로오스, 희석제, 그래뉼제, 윤활제, 바인더 및 붕해제를 포함한다.
일 실시예에서는 바인더의 적합한 형태는 비한정적으로, 옥수수전분, 감자전분, 그밖의 전분, 젤라틴, 아카시아, 소디움알지네이트, 알긴산, 다른 알기네이트들, 분말화된 트라가칸스, 구아검, 셀룰로오스 및 이들 유도체와 같은 천연 및 합성 검을 포함한다. 셀룰로오스 유도체의 예로는 비한정적으로, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 소디움 카르복시메틸셀룰로오스를 포함한다. 다른 바인더는 비한정적으로, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스, 예비젤라틴화된 전분, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 미세결정 셀룰로오스 및 이들의 혼합물을 포함한다.
미세결정 셀률로오스의 적합한 형태는 비한정적으로, 상업화된 AVICEL®, AVICEL-PH-101®, AVICEL-PH-103®, AVICEL RC-581®, AVICEL-PH-105® (AVICEL®제품은 FMC사, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA)와 이들의 혼합물을 포함한다. 일 실시예에서는, 상기 바인더는 미세결정 셀룰로오스와 Avicel RC-581®로 시판되는 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스의 혼합물일 수 있다. 적합한 무수 또는 저 수분 부형제 또는 첨가제는 AVICEL-PH-103®과 STARCH 1500 LM®을 포함한다.
일 실시예에서, 적합한 충전제는 비한정적으로, 탈크, 칼슘 카보네이트, 미세결정 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 덱스트레이드, 카올린, 만니톨, 규산, 솔비톨, 전분, 예비 젤라틴화된 전분과 이들 혼합물을 포함한다. 바인더 또는 충전제는 일반적으로 약학제형 또는 투여형태의 중량을 기준으로 약50-약99중량% 존재한다.
일 실시예에서 붕해제는 정수용액 환경에서 노출되었을 때 붕해되는 정제를 제공하는 제형으로서 사용되어질 수 있다. 너무 많은 붕해제를 포함하는 정제는 저장시에 붕해될 수 있는 반면, 너무 적게 함유한 경우에는 원하는 속도로 또는 원하는 조건하에서 붕해되지 않을 수도 있다. 따라서, 약학조성물의 방출을 치명적으로 변경하지 않는 정도로 너무 많거나 적지 않은 적절한 함량의 붕해제가 고형 경구투여형태를 형성하는데 사용되어져야 한다. 붕해제의 함량은 제형의 종류에 따라 다르며, 당업자가 용이하게 결정할 수 있다. 다른 실시예에서, 약학제형은 약 0.5 내지 약 15중량%의 붕해제를 포함한다. 바람직한 실시예에서, 약학제형은 약 1 내지 약 5중량%의 붕해제를 포함한다.
다른 실시예로서, 적합한 붕해제는 특별한 한정을 요하지는 않으며, 한천, 알긴산, 칼슘카보네이트, 미세결정 셀룰로오스, 크로스카멜로오스 소디움, 크로스포비돈, 폴라크릴린 포타시움, 소디움 스타치 글리콜레이트, 감자 또는 카피오카 전분, 다른 전분들, 예비 젤라틴화된 전분, 다른 전분, 클레이, 다른 알긴, 다른 셀룰로오스, 검 및 이들의 혼합물을 포함한다.
일 실시예에서, 적합한 윤활제는 비한정적으로, 칼슘스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 광유(미네랄오일), 경광유, 글리세린, 솔비톨, 만니톨, 폴리에티렌글리콜, 기타 글리콜, 스테아르산, 소디움 라우릴 설페이트, 탈크, 및 수소화된 땅콩오일, 면실유 오일, 해바라기 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수오일, 및 대두 오일과 같은 식물성 오일을 포함한다. 다른 실시예로서, 적합한 윤활제는 비한정적으로, 아연 스테아레이트, 에틸 올레이트, 에틸 라우리에이트, 한천, 및 이들 혼합물을 포함한다. 다른 실시예로서, 적합한 윤활제는 비한정적으로, Aerosil 200(W.R. Grace Co. of Baltimore, MD에 의해 제조), 코아귤레이션된 합성 실리카 에어로솔(Degussa Co. of Plano, TX에 의해 판매), Cab-O-SIL®(발열성 이산화실리콘으로서 Cabot Co. of Boston, MA에 의해 제조) 및 이들의 혼합물과 같은 사이로이드 실리카겔을 포함한다. 윤활제가 사용되는 경우 이들은 일반적으로 약학제형 또는 투약형태의 1중량% 이하의 함량으로 존재한다.
일 실시예에서, 경구투여형태는 정제 및 캅셀일 수 있다. 정제 및 캡슐은 고형 부형체를 포함할 수 있고, 이들의 쉬운 전달에 기인하여 가장 유리한 경구투여단위 형태를 제공한다. 정제는 원한다면 표준 수용성 또는 비수용성 기술에 따라 코팅되어질 수 있다. 이러한 투여형태는 어떠한 약학적 방법에 의해서도 준비되어질 수 있다. 일반적으로 약헉제형과 투여형태는 약학조성물을 액상담체, 미분화한 고체담체 또는 이들 모두와 함께 균일하고도 밀접하게 혼합하고, 원하는 형태로 성형하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 정제는 압착과 몰딩에 의해 제조되어질 수 있다. 압착된 정제는 적합한 기계에서 약학조성물 및 경우에 따라 부형제를 압착하여 제조되어질 수 있다. 몰드된 정제는 적합한 장치내에서 불활성 액체 희석제로 수분을 공급하면서 유사하게 약학조성물과, 경우에 따라 부형제를 몰딩하여 제조되어질 수 있다.
일 실시예에서 조성의 단위투여 형태는 캡슐이다. 성분의 전체 함량은 바람직하게는 약 10㎕ 내지 약 1000㎕ 의 범위이다. 바람직한 실시예로서, 캡슐에 존재하는 성분의 총함량은 약 100㎕ 내지 약 300㎕ 의 범위이다.
제형내에서의 성분들의 상대비율은 특별한 조성의 형태, 성분의 특별한 기능, 제품의 특별한 성분과 원하는 물성에 따라 변할 수 있다. 예를 들어, 국부적인 용도를 위해 자유롭게 흐르는 액체 또는 페이스트일 수 있다. 어떠한 경우에도 유효한 조성의 결정은 당업자에 능력범위내에 있다. 아래 기술되는 모든 암시된 조성 및 상대적인 중량범위는 바람직한 예를 예시한 것이며, 한정적인 의미로서 해석되어저는 안된다.
칼시트리올은 광에 민감할 수 있고 특히 산화되기 쉽다. 더욱이, 칼시트리올과 다른 활성 비타민 D 화합물은 친지질성이며, 이는 지질 및 몇몇 유기용매에 용해되지만, 물과 같은 극성 용매에서 드물게 용해됨을 의미한다. 활성 비타민 D화합물의 친지질 특성의 결과, 이러한 화합물의 수용액, 예를 들어 위산에서의 분산은 특히 제한된다. 따라서, 현재 얻어질 수 있는 활성 비타민 D 화합물 제형의 약동학 변수들은 부최적화된다. 결과적으로, 현재 얻을 수 있는 비타민 D 화합물 제형은 소장에서의 중요한 흡수변화를 드러내는 경향을 가진다.
하지만, 본 발명의 바람직한 일 실시예에서, 비타민 D 화합물은 에멀젼 예비농축액으로서 제형화되어, 안정성을 증가시키고, 승온된 환경에서 약동학 변수를 개선하고, 소장에서의 흡수에서의 변화를 감소시킨다. 바람직하게는 상기 방법은 편리한 이용을 허용하기 위해 충분히 높은 농도에서 칼시트리올과 같은 활성 비타민 D 화합물의 투여형태를 제공한다. 상기 투여 형태는 다양한 온도에서 안정하며, 비한정적으로, 위산과 같은 극성 용매에서 나노분산으로 빠르게 되고, 요구되는 약동학 변수내에서 수행되어진다.
높은 투여량에서 에멀젼 예비농출액은 ROCALTROL®에서 관찰된 최대 혈중 농도보다 적어도 1.5-2배 큰 최대 혈중 비타민 D 화합물 농도를 나타내고, 반감기는 ROCALTROL®에서 관찰된 반감기보다 반 이하인 것으로 나타낸다. 그리고, 최대 플라스마 농도에 이르는 시간은 ROCALTROL®에서 관찰되는 최대 플라스마 농도에 이르는 시간보다 짧은 것으로 나타난다. 이러한 약동학 특성은 비타민 D 화합물의 혈중수준을 칼슘과잉혈증, 바람직하게는 임상적 칼슘과잉혈을 개시함이 없이 높게 달성함에 유리하다.
일 실시예에서, 에멀젼 예비농축액은 액체 또는 용액 즉, 비한정적으로 물을 포함하는 극성매질과 같은 극상 성분으로 희석하여 에멀젼을 형성할 수 있다. 에멀젼 예비농축액에 대한 극성용매의 비율은 바람직하게는 1:1 또는 그 이상이다. 하나의 예로서, 조성에 대한 물의 비율은 약 1:1 내지 약 5000:1에 달할 수 있다. 다른 예에서, 조성에 대한 물의 비율은 약 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 10:1, 200:1, 300:1, 500:1, 1000:1, 또는 5000:1 또는 상기 범위내에서의 어떠한 범위의 비율일 수 있다. 당업자는 원하는 적용을 위해 적절한 비율을 정할 수 있다.
다른 실시예에서, 에멀젼은 서브미크론의 액적 에멀젼일 수 있다. 여기서 서브미크론 액적 에멀젼은 하나 또는 그 이상의 하기 특성을 가진다: (1) 열, 높은 쉬어(shear) 또는 다른 실질적인 교반과 같은 에너지원이 없음에도 불구하고, 성분의 접촉시 자발적인 에멀젼의 형성, (2) 열동력학적 안정성 및 (3) 단일상의 상태
서브미크론 액적 에멀젼에서의 액적 또는 입자들은 특별한 한정을 요하지는 않으나, 구 및 라멜라, 헥사고날 또는 등방성 대칭을 가지는 액체 크리스탈을 포함하는 다양한 형상을 가질 수 있다. 서브미크론 액적 에멀젼액은 일반적으로 평균입경이 약 50nm 내지 1000nm, 바람직하게는 100nm 내지 750nm, 보다 바람직하게는 약 200nm 내지 400nm인 액적 또는 입자들을 포함한다.
일 실시예에서, 에멀젼은 에멀젼 예비농축액을 물과 같은 극성용매로 희석할 때 400nm에서의 흡광도가 약 0.3 내지 15.0를 가진다. 다른 실시예에서, 에멀젼은 400nm에서의 흡광도가 약 0.3 내지 8.0를 가진다. 일 실시예에서, 400nm에서의 흡광도는 약 0.4, 0.5, 0.6, 1.0, 1.2, 1.6, 2.0, 2.2, 2.4, 2.5, 3.0, 또는 4.0 또는 상기 범위내의 어떠한 흡광도일 수 있다. 바람직한 실시예에서, 에멀젼은 에멀젼 예비농축액과 물의 100:1 희석에 의해 형성되고, 400nm에서의 흡광도가 약 0.3 내지 4.0.에 이른다. 액상 용액에서 흡광도를 결정하는 방법은 주지되어 있다. 당업자는 물과 같은 극성 용매로 희석하여 본 발명의 범주에 속하는 특정 흡광도를 얻는 에멀젼을 얻기 위하여 본 발명의 에멀젼 예비농축액의 성분의 상대조성을 선정하거나 적용할 수 있을 것이다.
일 실시예로서, 에멀젼 에비농축액은 (a) 하나 또는 그 이상의 친지질성 상 성분, (b) 하나 또는 그 이상의 계면활성제, (c) 하나 또는 그 이상의 비타민 D 화합물; 상기 조성은 에멀젼 예비농축액이며, 물과 같은 극성 매질로 예를 들어 조성에 대한 물의 비율이 약 1:1 또는 그 이상의 희석에 의해 400nm에서 0.3이상의 흡광도를 가지는 에멀젼을 형성한다. 일 실시예에서, 에멀젼 예비농축액은 하나 또는 그 이상의 소수성 또는 친수성 상 성분을 더 포함할 수 있다. 에멀젼 예비농축액의 비타민 D 화합물은 앞에 기재된 바와 같다. 비타민 D 화합물은 활성 비타민 D 화합물 또는 투여시 활성 비타민 D 화합물로 바뀔수 있는 화합물일 수 있다.
친지질 상(phase) 성분은 물과 혼합되지 않는 약학적으로 허용가능한 용매일 수 있다. 통상, 친지질상 성분은 특별한 한정을 요하지는 않지만, C6, C8, C10, C12, C14, C16, C18, C20 및 C22 지방산에서 유래된 모노-, 다이-, 또는 트리글리세라이드를 포함한다. 예시적인 다이글리세라이드는 특히, 다이올레인, 다이팔미톨레인 및 혼합된 카프릴린-카프린 다이글리세라이드를 포함한다. 바람직한 트리글리세라이드는 비한정적으로, 식물성 오일, 생선오일, 동물지방. 수소화된 식물성 오일, 부분 수소화된 식물성 오일, 합성 트리글리세라이드, 변형된 트리글리세라이드, 분획된 트리글리세라이드, 중간 및 장쇄의 트리글리세라이드, 구조화된 트리글리세라이드, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
바람직한 트리글리세라이드는 특별한 한정을 요하지는 않지만, 알몬드 오일, 바바수 오일, 보레이지 오일, 블랙커런트 종자유, 카놀라 오일, 캐스터 오일, 코코넛 오일, 콘 오일, 면실유 오일, 이브닝프림로오즈 오일, 그래이프시드 오일, 그라운드넛 오일, 머스터드 시드오일, 올리브 오일, 팜 오일, 팜 커넬 오일, 피넛 오일, 그래이프 시드 오일, 사프플라워 오일, 세사미 오일, 샤크 리버 오일, 대두 오일, 해바라기 오일, 수소화된 캐스터 오일, 수소화된 코코넛 오일, 수소화된 팜 오일, 수소화된 대두 오일, 수소화된 식물성 오일, 수소화된 면실 및 캐스터 오일, 부분 수소화된 대두 오일, 부분 수소화된 대두 및 면실 오일, 글리세롤 트리카프로에이트, 글리세릴 트리카프릴레이트, 글리세릴 트리카프레이트, 글리세릴 트리운데카노에이트, 글리세릴 트리라우레이트, 글리세릴 트리올리에이트, 글리세릴 트리리놀리에이트, 글리세롤 트리리놀리네이트, 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트, 글리세릴 트리카프릴레이트.카프레이트/라우레이트, 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/리놀리에이트 및 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/스테아레이트를 들 수 있다.
일 실시예로서, 바람직한 트리글리세라이드는 Labrafac CC®로 알려진 상업화된 중쇄 트리글리세라이들일 수 있다. 다른 바람직한 트리글리세라이드는 예를 들어, 중성 식물 오일과 같은 중성오일, 및 특히, 시판되는 MIGLYOL®과 같은 분획된 코코넛 오일, 비한정적으로, MIGLYOL 810®; MIGLYOL 812®; MIGLYOL 818®; 및 CAPTEX 355®을 포함한다. 바람직한 친지질 상 성분은 Miglyol 812®일 수 있다. 미국특허 제 5,342,625 참조
다른 적합한 트리글리세라이드는 비한정적으로, 시판되는 카프릴릭-카프릭 산 글리세라이드 MYRITOL®과 같은 트리글리세라이드를 포함하며, 비한정적으로, MYRITOL 813®을 포함한다. 이들 클래스의 다른 적합한 제품은 특별히 한정되는 것은 아니지만, CAPMUL MCT®, CAPTEX 200®, CAPTEX 300®, CAPTEX 800®, NEOBEE MS® 및 MAZOL 1400®을 포함한다.
이미 검토한 바와 같이, 에멀젼 예비농축액은 하나 또는 그 이상의 계면활성제를 포함한다. 계면활성제는 비한정적으로, 친수성 또는 친지질성 계면활성제를 포함한다. 상기 계면활성제는 비한정적으로, 음이온성, 양이온성, 비이온성 및 양친매성 계면활성제 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직한 실시예에서, 계면활성제는 비이온성 친수성 및 비이온성 친지질성 계면활성제이다.
어떤 실시예에서는, 안정한 친수성 계면활성제는 비한정적으로, 천연 또는 수소화된 식물성 오일과 폴리옥시에틸렌 글리콜화된 천연 또는 수소화된 식물성 또는 캐스터 오일과 같은 에틸렌글리콜의 반응산물을 포함한다. 상기 반응산물은 비한정적으로, 천연 또는 약 1:35 내지 1:60의 몰비로서 에틸렌 옥사이드를 가지는 수소화된 캐스터 오일의 반응을 포함하는 주지된 방법에 의해 얻을 수 있다. 경우에 따라 자유 폴리에틸렌글리콜 성분은 독일 Auslegeschrifin 1,182,388과 1,518,819에 기재된 방법을 이용하는 산물로부터 제거될 수 있다.
다른 적합한 친수성 계면활성제는 특별히 한정되는 것은 아니지만 폴리옥시에틸렌-솔비탄-지방산 에스테르, 특별히 한정되는 것은 아니지만 다음과 같은 Tween®으로 알려진 상업화된 모노-및 트리라우릴, 팔미틸, 스테아릴 및 올레일 에스테르를 포함한다.
TWEEN 20®(폴리옥시에틸렌(20)솔비탄모노라우레이트)
TWEEN 40®(폴리옥시에틸렌(20)솔비탄모노팔미테이트)
TWEEN 60®(폴리옥시에틸렌(20)솔비탄모노스테아레이트)
TWEEN 80®(폴리옥시에틸렌(20)솔비탄모노올리에이트)
TWEEN 65®(폴리옥시에틸렌(20)솔비탄트리스테아레이트)
TWEEN 85®(폴리옥시에틸렌(20)솔비탄트리올리에이트)
TWEEN 21®(폴리옥시에틸렌(4)솔비탄모노라우레이트)
TWEEN 61®(폴리옥시에틸렌(4)솔비탄모노스테아레이트) 및
TWEEN 81®(폴리옥시에틸렌(5)솔비탄모노올리에이트)
조성에서의 사용을 위해 상기 클래스중 가장 바람직한 제품은 TWEEN 40®과 TWEEN 80®이다. Hauer, et al, 미국특허 제5,342,625 참조
다른 실시예에서 적합한 친수성 계면활성제는 비한정적으로, 폴리옥시에틸렌 알킬에테르, 폴리옥시에틸렌 스테아르산 에스테르와 같은 폴리옥시에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 폴리글리세롤 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 글리세라이드, 폴리옥시에틸렌 식물성 오일 및 폴리옥시에틸렌 수소화된 식물성 오일을 포함한다. 다른 적합한 친수성 계면활성제는 비한정적으로, 폴리올과 하나 또는 그 이상의 지방산, 글리세라이드, 식물성 오일, 수소화된 식물성 오일, 및 스테롤; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 블록 공중합체; 다이옥틸 숙시네이트, 다이옥틸소디움술포숙시네이트, 다이-[2-에틸헥실]-숙시네이트 또는 소디움 라우릴 설페이트; 인지질 및 바람직하게는 대두 레시틴과 같은 레시틴; 예를 들어, 프로필렌글리콜 다이아프릴레이트,프로필렌글리콜 다이라우레이트, 프로필렌글리콜 하이드록시스테아레이트, 프로필렌글리콜 이소스테아레이트, 프로필렌글리콜 라우레이트, 프로필렌글리콜 리시놀리에이트 및 프로필렌글리콜 스테아레이트와 같은 프로필렌글리콜 모노- 및 다이지방산 에스테르의군에서 선택되는 물질의 반응혼합물을 포한한다. 가장 바람직하게는 지방산 에스테르는 프로필렌글리콜 카프릴-카프릭산 다이에스테르일 수 있다. 다른 적합한 친수성 계면활성제는 비한정적으로, 소디움 타우로콜레이트와 같은 담즙산염을 포함한다.
다른 실시예로서, 적합한 친지질성 계면활성제는 비한정적으로, 알코올, 폴리옥시에틸렌 알킬에테르, 지방산, 담즙산, 글리세롤지방산 에스테르, 아세틸화 글리세롤 지방산 에스테르, 저급알콜 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르, 폴리프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 글리세라이드, 모노-, 또는 다이-글리세라이드의 젖산 에스테르, 프로필렌 글리콜 다이글리세라이드, 솔비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 트랜스에스테르화 식물성 오일, 스테롤, 슈가에스테르, 수가에테르, 수크로글리세라이드, 폴리옥시에틸렌 식물성 오일, 폴리옥시에틸렌 ㅅ소화된 식물성 오일을 포함한다. 다른 실시예로서, 적합한 친지질성 계면활성제는 폴리올과 하나 또는 지방산, 글리세라이드, 식물성 오일, 수소화 식물성 오일 과 스테롤의 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 물질과의 반응혼합물을 포함한다.
다른 실시예에서, 적합한 친지질성 계면활성제는 비한정적으로, 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 에스테르교환 산물을 포함한다. 이러한 에스테르 교환산물은 종래 잘 알려져 있고, 미국 특허 제 3,288,824호에 기재된 방법을 이용하여 얻을 수 있다. 이러한 에스테르 교환반응 산물은 비한정적으로, 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜을 가지는 메이즈 오일, 커넬오일, 알몬드 오일, 그라운드 넛 오일, 올리브 오일, 팜 오일과 같은 천연 식물성 오일에서 선택되는 반응 혼합물을 포함한다. 바람직한 폴리에틸렌글리콜은 평균분자량이 200 내지 800이다. 다른 바람직한 실시예에서, 생산물은 폴리에틸렌 글리콜에 대한 천연 식물성 오일 트리글리세라이드의 몰비가 2:1인 에스테르교환반응에 의해 얻어진다. 다양한 형태의 에스테르 교환반응산물이 LABRAFIL®로 상업적으로 알려져 있다.
일 실시예에서, 적합한 친지질성 계면활성제는 비한정적으로, 오일에 용해되는 비타민 유도체 예를 들면 토코페롤 PEG-1000 숙시네이트("비타민 E TPGS"), 모노 글리세라이드, 다이 글리세라이드, 및 이들의 혼합물; 카프릴릭 또는 카프릭산과 글리세롤과의 에스테르화 산물; 솔비탄 지방산 에스테르; 펜타에리스리톨과 펜타에리스라이트 지방산 에스테르; 및 펜타에리스라이트-다이올리에이트, -다이스테아레이트, -모노라우레이트와 같은 폴리알킬렌 글리콜 에테르; 글리세롤 모노올리에이트, 글리세롤 모노팔미테이트 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 모노글리세라이드; 글리세롤 트리아세테이트 또는 (1,2,3)-트리아세틴; 비한정적으로, 콜레스테롤과 이들 유도체를 포함하는 스테롤 및 이들의 유도체, 특히 바람직하게는 사이토스테롤, 캄페스테롤 또는 스티그마스테롤을 포함하는 산물과 같은 파이토스테롤; 및 소야 스테롤 및 이들의 유도체와 같은 에틸렌 옥사이드 부가물을 포함한다.
당업자라면 다양한 시판 계면활성제 조성이 소량에서 적절한 양의 트리글리세라이드를 함유할 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 이에 따라 어떤 실시예에서,본 발명의 약제에의 사용에 적합한 계면활성제는 트리글리세라이드를 포함하는 계면활성제를 포함할 수 있다. 트리글리세라이드를 함유하는 시판되는 계면활성제 조성의 예로는 비한정적으로, GELUCIRE®, MAISINE®, 및 IMWITOR®을 포함한다. 상기 화합물의 특별한 예로는 포화 폴리글리콜화 글리세라이드, 예를 들어 GELUCIRE 44/14®, GELUCIRE 50/13®, 및 GELUCIRE 53/10®; 반합성 트리글리세라이드, 예를 들어 GELUCIRE 33/01®, GELUCIRE 39/01®; 및 다른 GELUCIRE®계면활성제 조성 예를 들어, 37/06, 43/01, 35/10, 37/02, 46/07, 48/09, 50/02, 62/05 등을 포함한다.
다른 실시예에서, 적합한 시판 계면활성제 조성은 비한정적으로, MAISINE 35-I®과 같은 리놀레익 글리세라이드와, IMWITOR 742®과 같은 카프릴릭/카프릭 글리세라이드를 포함한다. 미국특허 6,267,985 참조. 당업자라면 상당한 트리글리세라이드 함량을 가지는 시판 계면활성제가 있음을 인식하고, 계면활성제 뿐만 아니라, 트리글리세라이드를 포함하는 조성은 모든 또는 일부 계면활성제 뿐만 아니라, 모든 또는 일부 친지질상 성분을 제공하기에 적합하다는 것을 이해할 수 있을 것이다.
다른 실시예에서, 본 발명의 에멀젼 예비농축액은 경우에 따라 하나 또는 그 이상의 친수상 성분을 포함할 수 있다. 적합한 친수상 성분은 특별히 한정되는 것은 아니지만 알칸다이올의 에테르와 바람직하게는 다이에테르를 포함한다. 하나 또는 그 이상의 친수상 성분은 예를 들어, 약학적으로 허용되는 C1-C5 알킬 또는 저분자량 모노- 또는 폴리-옥시-알칸디올의 테트라하이드로퍼퓨릴 에테르를 포함한다. 알칸다이올은 C2-C12 옥시-알칸다이올 및 바람직하게는 C4 옥시-알칸다이올일 수 있다. 더 바람직하게는 상기 옥시-알칸다이올은 직쇄일 수 있다. 본 발명에 관련된 사용을 위한 친수상 성분의 예로는 상업적으로는 TRANSCUTOL®과 COLYCOFUROL®로 알려져 있다.
다른 실시예로서, 친수상 성분은 하나 또는 그 이상의 추가적인 성분을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 하지만 추가적인 성분은 비타민 D 화합물이 충분히 용해되는 물질을 포함하여, 비타민 D 화합물의 담체로서 친수상 성분의 수행은 물질적으로 손상되지 않는다. 다른 가능한 친수상 성분은 비한정적으로, C1-C5 알칸올, 바람직하게는 에탄올과 같은 저급알칸올을 포함한다. 바람직한 실시예로서, 친수상 성분은 1,2-프로필렌글리콜을 포함한다.
일 실시예로서, 본 발명의 어떠한 약학제형, 예를 들어 에멀젼 예비농축액은 하나 또는 그 이상의 첨가물을 포함할 수 있다. 주지된 첨가물은 비한정적으로, 디택키파이어(detackifier), 항거품제, 완충제, 아스코빌 팔미테이트, 부틸하이드록시 아니솔(BHA), 부틸하이드록시 톨루엔(BHT)와 알파-토코페롤(비타민 E)와 같은 항산화제, 보존제, 킬레이트화제, 점도조절제, 토니시파이어(tonicifier), 향미제, 착색제, 방향제, 불투명화제, 현탁제, 바인더, 충전제, 가소제, 윤활제, 및 이들의 조합을 포함한다. 당업자라면 원하는 특성을 얻기 위하여 요구되는 상기 첨가물의 함량을 용이하게 결정할 수 있다.
다른 실시예에서, 첨가물은 또한 농후제와 이의 염을 포함할 수 있다. 농후제는 비한정적으로, 지연방출효과를 제공하기 위한 이유를 포함한 다양한 이유로서 첨가되어질 수 있다. 하지만, 경구투여가 의도된 곳에서는 농후제는 일반적으로 요구되지 않거나, 덜 선호된다. 농후제는 일반적으로 국부적인 적용을 위해 일반적으로 사용된다. 종래 알려진 농후제는 비한정적으로, 약학적으로 허용되는 폴리머 물질과 무기물질을 포함한다. 바람직하게는 농후제는 비한정적으로, 폴리아크릴레이트와 폴리아크릴레이트 공중합체 수지ㅡ 폴리아크린산과 폴리아크릴산/메타트릴산 수지, 셀룰로오스와 셀룰로오스 유도체를 포함한다. 일 실시예에서, 셀룰로오스 유도체는 비한정적으로, 셀룰로오스-아세테이트, 셀룰로오스-아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트숙시네이트, 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트와 같은 아크릴화 셀룰로오스를 포함한다. 셀룰로오스와 셀룰로오스 유도체의 염은 특별히 한정되는 것은 아니지만 소디움카르복시메틸 셀룰로오스를 포함한다. 바람직한 셀룰로오스 유도에는 비한정적으로, 메틸, 에틸 및 프로필 셀룰로오스와 같은 알킬 셀룰로오스; 하이드록시프로필 셀룰로오스와 하이드록시프로필알킬 셀룰로오스와 같은 하이드록시알킬 셀룰로오스를 포함한다. 하이드록시 프로필 알킬셀룰로오스는 비한정적으로, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스를 포함한다.
일 실시예에서, 다른 첨가물은 농후제로서 제공될 수 있고, 비한정적으로, 폴리-N-비닐피롤리돈과 비닐피롤리돈 공중합체를 포함한다. 비닐피롤리돈 공중합체는 비한정적으로, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐알코올과 폴리머 물질과 같은 폴리비닐 수지를 포함한다. 다른 실시예에서,폴리머 첨가물은 비한정적으로, 검 트라간트, 검 아라비컴, 알긴산과 같은 알기네이트 및 소디움 알기네이트와 같은 알긴산의 염을 포함한다. 일 실시예에서, 무기 농후제는 적합하며, 비한정적으로, 아타펄자이트(atapulgite), 벤토나이트, 및 실리케이트를 포함한다. 상기 실리케이트는 비한정적으로, 알킬화 실리카겔과 같은 친수성 이산화실리콘제품을 포함하며, 바람직하게는 메틸화된다. 바람직한 실시예로서, 무기 농후제는 콜로이드 이산화실리콘 제품이다.
일 실시예에서, 친지질상 성분은 적합하게는 전체 조성의 중량을 기준으로 하여 약 30중량% 내지 90중량% 존재한다. 바람직하게는 친지질상 성분은 전체 조성의 중량을 기준으로 하여 약 50중량% 내지 85중량% 존재할 수 있다.
다른 실시예에서, 하나 이상의 계면활성제는 적합하게는 전체 조성의 중량을 기준으로 하여 1중량% 내지 50중량%의 함량으로 존재할 수 있다. 바람직하게는 하나 또는 그 이상의 계면활성제는 전체 조성의 중량을 기준으로 하여 5중량% 내지 40중량%의 함량으로 존재할 수 있다. 더욱 바람직하게는 하나 또는 그 이상의 계면활성제는 전체 조성의 중량을 기준으로 하여 10중량% 내지 30중량%의 함량으로 존재할 수 있다.
조성에서의 비타민 D 화합물의 함량은 다양한 인자에 따라 변할 수 있다. 비타민 D 화합물의 함량을 변화시킬 수 있는 인자의 예로는 비한정적으로, 의도된 투여경로와 다른 성분들이 존재하는 함량을 들 수 있다. 일 실시예에서, 비타민 D 화합물은 전체 조성의 중량을 기준으로 하여 약 0.005중량% 내지 20중량%의 함량으로 존재할 수 있다. 다른 실시예에서, 비타민 D 화합물은 전체 조성의 중량을 기준으로 하여 약 0.01중량% 내지 15중량%의 함량으로 존재할 수 있다. 바람직하게는, 상기 비타민 D 화합물은 전체 조성의 중량을 기준으로 하여 약 0.1중량% 내지 10중량%의 함량으로 존재할 수 있다.
일 실시예에서, 친수상 성분은 전체 조성의 중량을 기준으로 하여 2중량% 내지 20중량%의 함량으로 존재할 수 있다. 다른 실시예에서, 친수상 성분은 전체 조성의 중량을 기준으로 하여 5중량% 내지 15중량%의 함량으로 존재할 수 있다. 바람직하게는 상기 친수상 성분은 전체 조성의 중량을 기준으로 하여 8중량% 내지 12중량%의 함량으로 존재할 수 있다.
일 실시예에서, 에멀젼 예비농축액은 반고체일 수 있다. 반고체 제형은 예를 들어, 전체 조성의 중량을 기준으로 약 60중량% 내지 80중량%의 함량으로 존재하는 하나 또는 그 이상의 친지질상 성분과, 전체 조성의 중량을 기준으로 약 5중량% 내지 35중량%의 함량으로 존재하는 하나 또는 그 이상의 계면활성제와, 전체 조성의 중량을 기준으로 약 0.01중량% 내지 15중량%의 함량으로 존재하는 하나 또는 그 이상의 비타민 D 화합물을 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 에멀젼 예비 농축물은 액체일 수 있다. 액체 제형은 예를 들어, 전체 조성의 중량을 기준으로 약 50중량% 내지 60중량%의 함량으로 존재하는 하나 또는 그 이상의 친지질상 성분과, 전체 조성의 중량을 기준으로 약 4중량% 내지 25중량%의 함량으로 존재하는 하나 또는 그 이상의 계면활성제와, 전체 조성의 중량을 기준으로 약 0.01중량% 내지 15중량%의 함량으로 존재하는 하나 또는 그 이상의 비타민 D 화합물과, 전체 조성의 중량을 기준으로 약 5중량% 내지 10중량%의 함량으로 존재하는 하나 또는 그 이상의 친수상 성분을 포함할 수 있다.
사용되어질 수 있는 추가적인 조성은 아래와 같다. 여기서 각 성분의 퍼센트는 활성 비타민 D 화합물을 배제한 조성의 중량을 기준으로 한 중량비이다.
a. Gelucire44/14 약 50%
Miglyol812 약 50%;
b. Gelucire44/14 약 50%
비타민 E TPGS 약 10%
Miglyol812 약 40%;
c. Gelucire44/14 약 50%
비타민 E TPGS 약 20%
Miglyol812 약 30%;
d. Gelucire44/14 약 40%
비타민 E TPGS 약 30%
Miglyol812 약 30%;
e. Gelucire44/14 약 40%
비타민 E TPGS 약 20%
Miglyol812 약 40%;
f. Gelucire44/14 약 30%
비타민 E TPGS 약 30%
Miglyol812 약 40%;
g. Gelucire44/14 약 20%
비타민 E TPGS 약 30%
Miglyol812 약 50%;
h. 비타민 E TPGS 약 50%
Miglyol812 약 50%;
i. Gelucire44/14 약 60%
비타민 E TPGS 약 25%
Miglyol812 약 15%;
j. Gelucire50/13 약 30%
비타민 E TPGS 약 5%
Miglyol812 약 65%;
k. Gelucire50/13 약 50%
Miglyol812 약 40%;
l. Gelucire50/13 약 50%
비타민 E TPGS 약 10%
Miglyol812 약 40%;
m. Gelucire50/13 약 50%
비타민 E TPGS 약 20%
Miglyol812 약 30%;
n. Gelucire50/13 약 40%
비타민 E TPGS 약 30%
Miglyol812 약 30%;
o. Gelucire50/13 약 40%
비타민 E TPGS 약 20%
Miglyol812 약 40%;
p. Gelucire50/13 약 30%
비타민 E TPGS 약 30%
Miglyol812 약 40%;
q. Gelucire50/13 약 20%
비타민 E TPGS 약 30%
Miglyol812 약 50%;
r. Gelucire50/13 약 60%
비타민 E TPGS 약 25%
Miglyol812 약 15%;
s. Gelucire44/14 약 50%
PEG4000 약 50%;
t. Gelucire50/13 약 50%
PEG4000 약 50%;
u. 비타민 E TPGS 약 50%
PEG4000 약 50%;
v. Gelucire44/14 약 33.3%
비타민 E TPGS 약 33.3%
PEG4000 약 33.3%;
w. Gelucire50/13 약 33.3%
비타민 E TPGS 약 33.3%
PEG4000 약 33.3%;
x. Gelucire44/14 약 50%
비타민 E TPGS 약 50%;
y. Gelucire50/13 약 50%
비타민 E TPGS 약 50%;
z. 비타민 E TPGS 약 5%
Miglyol812 약 95%;
aa. 비타민 E TPGS 약 5%
Miglyol812 약 65%;
PEG4000 약 30%;
ab. 비타민 E TPGS 약 10%
Miglyol812 약 90%;
ac. 비타민 E TPGS 약 5%
Miglyol812 약 85%;
PEG4000 약 10%; 및
ad. 비타민 E TPGS 약 10%
Miglyol812 약 80%;
PEG4000 약 10%;
비경구 투여 형태
일 실시예에서, 본 발명의 약학조성물은 비경구로 투여된다. 비경구 투여 형태는 환약 및 점적에 의한 투여 및 그외의 것을 포함하는 정맥 내로의 투여, 근육 내로의 투여, 및 동맥 내로의 투여 등으로 한정되지 않는 다양한 경로로의 투여가 가능하다. 바람직한 실시예에서, 비경구 투여 형태는 통상적으로 비경구 투여의 경로가 오염균에 대한 환자의 자연적 방어기작을 우회하므로 무균이거나 또는 환자에의 투여에 앞서 살균이 가능하다. 비경구 투여 형태의 예는 주입을 위해 준비된 액상, 약학적으로 허용되는 주입을 위한 전달 수단 내에서의 용해 또는 부유를 위해 준비된 건조한 물질, 주입을 위해 준비된 현탁액 및 유제 등으로 한정되지 않는다. 본 발명에 유용한 약제로, 현재 정맥으로 주사할 수 있고, 1㎍의 칼시트리올, 4mg의 폴리소르베이트20, 2.5mg의 소디움 아스코르베이트 및 필요에 따라서 pH의 조절을 위해 염산(HCl) 또는 수산화나트륨(NaOH) 중에서 선택되는 한 가지를 함유할 수 있는 비타민 D 화합물 제형의 일 예인 CLACIJEX®이 있으며, 그 외의 여러 것이 가능하다.
본 발명에서 비경구의 투여 형태에 사용될 적절한 전달 수단은 당업자에 널리 알려져 있다. 일 실시예에서, 비경구 투여 형태에 적절한 전달 수단은 USP의 주입을 위한 물, 염화나트륨, 링거액, 포도당, 포도당과 염화나트륨, 유산염의 링거액의 주입을 위한 수용성의 전달 수단, 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜 및 그 외의 물과 섞일 수 있는 전달 수단, 및 옥수수 기름, 면실유, 땅콩 기름, 참기름, 에틸 올레산염, 이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate) 및 안식향산벤질(benzyl benzoate) 등의 비수용성의 전달 수단 등이며, 그 외의 것도 가능하다.
다른 실시예에서, 약제의 용해도를 증가시키는 화합물은 비경구의 투여 형태와 화합한다. 예를 들어 시클로덱스트린(cyclodextrin)과 그 유도체는 탈리도마이드 유사물질 및 그 유도체의 용해도를 증가시킨다. (참조; U.S. Patent No. 5,134,127)
생산품
본 발명은 포장이 완료되고 라벨이 붙은 약제 생산품 또한 포함한다. 상기의 생산품은 유리병 또는 다른 밀봉 포장된 용기와 같은 특유한 용기 또는 포장용기 내의 특유한 투여 형태를 포함한다. 비경구 투여 형태에 적절한 투여 형태의 경우, 바람직하게는 활성이고 더욱 바람직하게는 칼시트리올(calcitriol)인 적어도 하나 이상의 비타민 D 화합물과 같은 활성 성분은 무균이고 미립자로 된 유리화한 용액으로서 투여하기에 적절하다. 다시 말해서, 본 발명은 상기 각각은 무균이고 주입에 앞서 재구성되기에 적절한 비경구용의 용액과 동결건조된 분말을 모두 포함한다. 상기와는 달리 단위 투여 형태는 경구를 통한 전달에 적절한 고체일 수도 있다.
일 실시예에서, 단위 투여 형태는 정맥을 통한 전달에 적절할 수 있다. 그러므로 본 발명은 정맥을 통한 전달, 정맥주사에 의한 전달에 적합하고 보다 바람직하게는 살균된 용액의 투여 형태를 포함한다. 바람직한 실시예에서, 상기 투여 형태는 CALCIJEX®와 같은 적어도 하나 이상의 비타민 D의 투여 형태를 포함하는 정맥주사에 의한 투여에 적절한 용액의 투여 형태이다.
또한 다른 바람직한 실시예에서, 상기 투여 형태는 경구로 투여되는 에멀젼 예비농축액이고, 15㎍ 칼시트리올(calcitriol) 및 아래 중량에 대한 백분율로 각 성분의 양이 표시되는 첨가제(65% MIGLYOL 812N®, 30% GELLUCIRE 44/14®, 5% 비타민 E TPGS, 0.05% 부틸화 하이드록시토루엔(BHT), 및 0.05% 부틸화 하이드록시아니솔(BHA))를 포함한다.
본 발명의 어떤 약제 생산품에 대해서도, 포장용기의 물질과 용기는 저장과 선적 중에 생산품의 안정성을 보호, 유지하기 위해 설계된다. 예를 들어 포장용기의 물질과 용기는 생산품의 안정성을 보호, 유지하기 위해 생산품을 빛 및 고온으로부터 보호하도록 설계될 수 있다. 그리고 본 발명의 생산품에는 사용설명서 또는 의사, 전문가, 또는 환자 등이 본 발명의 특유한 점을 따라서 병을 치료하는 방법에 대해서 또는 의문사항에 대해서 정보를 제공하는 정보자료도 포함된다. 즉, 본 발명의 생산된 물건에는 실제 복용약 및 복용 후의 경과의 관찰 뿐만 아니라 투약 과정 또는 투약 계획을 지시, 제안하는 사용설명서도 포함된다.
구체적으로 본 발명은 박스, 병, 튜브, 유리병, 컨테이너, 정맥주사 백, 봉투 및 그 외 그와 유사한 것과 같은 포장용기를 포함하는 생산된 물건, 및 상기의 포장용기 내에 내재된 하나의 약학조성물의 적어도 한 가지 이상의 투여 형태를 포함하되, 여기에서 상기 약학조성물은 바람직하게는 활성이고 더욱 바람직하게는 칼시트리올인 적어도 하나 이상의 비타민 D 화합물을 포함하고, 상기 포장용기는 그에 기재된 바대로 특정한 약을 투여하고 특정한 투여 일정에 따름으로써 상기 비타민 D 화합물이 MDS를 치료하거나 그 증상을 개선할 수 있음을 지시, 제안하는 사용설명서를 포함한다. 더욱 구체적으로 본 발명은 본 발명은 박스, 병, 튜브, 유리병, 컨테이너, 정맥주사 백, 봉투 및 그 외 그와 유사한 것과 같은 포장용기를 포함하는 생산된 물건, 및 상기 포장용기 내에 내재된 하나의 치료제의 적어도 한 가지 이상의 투여 형태를 제공하되, 여기에서 상기 치료제는 바람직하게는 활성이고 더욱 바람직하게는 칼시트리올인 적어도 하나 이상의 비타민 D 화합물을 포함하고, 상기 포장용기는 그에 기재된 바대로 특정한 약을 투여하고 특정한 투여 일정에 따름으로써 상기 비타민 D 화합물이 MDS를 치료하는데 사용될 수 있음을 지시하고 알려주는 사용설명서를 포함한다.
본 발명은 박스, 병, 튜브, 유리병, 컨테이너, 정맥주사 백, 봉투 및 그 외 그와 유사한 것과 같은 포장용기를 포함하는 생산된 물건, 및 상기의 포장용기 내에 내재된 각각의 약학조성물의 적어도 한 가지 이상의 투여 형태를 제공하되, 여기에서 상기의 치료제 중 어떤 것은 바람직하게는 활성이고 더욱 바람직하게는 칼시트리올(calcitriol)인 적어도 하나 이상의 비타민 D 화합물을 포함하고, 상기의 치료제 중 다른 어떤 것은 비타민 D 화합물이 아닌 치료약제를 포함하며, 상기 포장용기는 그에 기재된 바대로 특정한 약을 투여하고 특정한 투여 일정에 따름으로써 상기 비타민 D 화합물이 MDS를 치료하거나 그 증상을 개선하는데 쓰일 수 있음을 지시, 제안하는 사용설명서를 포함한다. 더욱 구체적으로 본 발명은 박스, 병, 튜브, 유리병, 컨테이너, 정맥주사 백, 봉투 및 그 외 그와 유사한 것과 같은 포장용기를 포함하는 생산된 물건, 및 상기의 포장용기 내에 내재된 각각의 약학조성물의 적어도 한 가지 이상의 투여 형태를 제공하되, 여기에서 상기의 치료제 중 어떤 것은 바람직하게는 활성이고 더욱 바람직하게는 칼시트리올인 적어도 하나 이상의 비타민 D 화합물을 포함하고, 상기의 치료제 중 다른 어떤 것은 비타민 D 화합물이 아닌 치료약제를 포함하며, 상기 포장용기는 그에 기재된 바대로 특정한 약을 투여하고 특정한 투여 일정에 따름으로써 상기 비타민 D 화합물이 MDS를 치료하는데 사용될 수 있음을 지시하고 알려주는 사용설명서를 포함한다.
본 발명은 박스, 병, 튜브, 유리병, 컨테이너, 정맥주사 백, 봉투 및 그 외 그와 유사한 것과 같은 포장용기를 포함하는 생산된 물건, 및 상기의 포장용기 내에 내재된 각각의 약학조성물의 적어도 한 가지 이상의 투여 형태를 제공하되, 여기에서 상기의 약학조성물 중 어떤 것은 바람직하게는 활성이고 더욱 바람직하게는 칼시트리올인 적어도 하나 이상의 비타민 D 화합물을 포함하고, 상기의 약학조성물 중 다른 것은 바람직하게는 r-HuEPO, r-metHuG-CSF 또는 상기의 두 물질들의 가능한 모든 화합물 중 하나인 적어도 하나 이상의 조혈 생장 인자(hematopoietic growth factor) 또는 사이토카인(cytokines)을 포함하며, 상기 포장용기는 그에 기재된 바대로 특정한 약을 투여하고 특정한 투여 일정에 따름으로써 상기 비타민 D 화합물이 MDS를 치료하거나 그 증상을 개선하는데 쓰일 수 있음을 지시, 제안하는 사용설명서를 포함한다. 더욱 구체적으로 본 발명은 박스, 병, 튜브, 유리병, 컨테이너, 정맥주사 백, 봉투 및 그 외 그와 유사한 것과 같은 포장용기를 포함하는 생산된 물건, 및 상기의 포장용기 내에 내재된 각각의 약학조성물의 적어도 한 가지 이상의 투여 형태를 포함하되, 여기에서 상기의 약학조성물 중 어떤 것은 바람직하게는 활성이고 더욱 바람직하게는 칼시트리올인 적어도 하나 이상의 비타민 D 화합물을 포함하고, 상기의 약학조성물 중 다른 어떤 것은 바람직하게는 r-HuEPO, r-metHuG-CSF 또는 상기의 두 물질들의 가능한 모든 화합물 중 하나인 적어도 하나 이상의 조혈 생장 인자 또는 사이토카인을 포함하며, 상기 포장용기는 그에 기재된 바대로 특정한 약을 투여하고 특정한 투여 일정에 따름으로써 상기 비타민 D 화합물이 MDS를 치료하는데 사용될 수 있음을 지시하고 알려주는 사용설명서를 포함한다.
바람직한 실시예에서, 제조물을 포함하는 상기 설명수단은 칼슘의 플라즈마 농도가 복용 전 및/또는 후에 한 번이상 모니터링한 것을 설명하거나 제시한다. 예를 들어, 제조물을 싸는 설명수단은 혈중 칼슘 농도는 1차복용 전과 한번 이상의 후속되는 복용 후에 얻어진 것을 설명할 수 있다. 특정의 실시예에서, 제조물을 싸는 상기 설명수단은 비타민 D 화합물이 환자의 MDS를 치료하는데 사용되고, 상기 환자의 혈중 칼슘 농도는 약 10.5㎎/㎗ 이하임을 설명한다. 또 다른 특정의 실시예에서, 제조물을 싸는 설명수단은 상기 비타민 D 화합물이 MDS의 빈혈증을 치료하는데 사용되고, 상기 환자의 혈중 칼슘 농도는 약 10.5㎎/㎗ 이하임을 설명한다.
또한, MDS 치료에 사용, 그 하나 이상의 증상의 개선에 대한 제조물을 싸는 상기 정보 재료는 고칼슘혈증의 상기 환자는 비타민 D 화합물을 포함하는 치료 화합물을 투여하지 않을 것을 지시한다. 또한, 특정의 실시예에서, MDS 치료에 사용, 그 하나 이상의 증상의 개선에 대한 제조물을 싸는 상기 정보 재료는 고칼슘혈증의 2등급, 3등급, 또는 4등급을 가지는 환자는 비타민 D 화합물을 포함하는 치료 화합물을 투여하지 않을 것을 지시한다.
[실시예1] 칼시트리올 투여의 약물동력학
바람직한 칼시트리올 구강 투여 형태의 약물동력학적 행동을 결정하기 위해 제안된 시험에서 칼시트리올의 다양한 양을 받은 12명의 환자. 상기 바람직한 구강 투여 형태("바람직한 형태")는 약 15㎍의 칼시트리올과 추가적으로 대략 중량%로 주어지는 양만큼의 아래의 첨가제를 포함한다. : MIGLYOL812N® 65%, GELUCIRE44/14® 30%, 비타민-E TPGS 5%, 부틸레이티드 히드록시톨루엔(BHT) 및 부틸레이티드 히드록시아니솔(BHA) 각 약 0.05%. 환자 중 3명은 15㎍, 3명은 20㎍, 6명은 60㎍의 바람직한 형태를 받았다. 혈액 샘플을 복용전, 바람직한 형태의 최초 복용후("복용후")0.5, 1.0, 1,5, 2.0, 3.0, 4.0, 6.0, 8.0, 12.0, 24.0, 48.0, 및 72.0 시간 후에 채취했다. 칼시트리올 농도는 상업적인 방사면역측정법 (radioimmunoassay, 放射免疫測定法)을 사용하여 분석한다. 평균 플라즈마 농도 대(對) 시간 곡선이 각각의 그룹으로 기록되어 도 1과 같이 도시되었다.
비구분된 약물동력학 파라미터는 각각의 환자마다 계산되고 평균화되어, 표 1과 같이 나타내었다. 칼시트리올 값의 베이스라인은 내생적인 칼시트리올에 대해 조절하기 위해 복용후 수치에서 감산했다. 계산된 상기 약물동력학 파라미터는 플라즈마의 최고농도("CMAX"), 최고농도시간("tMAX"), 반감기("t1/2"), 및 농도 대 0~24시간("AUC0-24"), 0~72시간("AUC0-72"), 0~∞("AUC0-∞")의 시간 데이터에서 결정된 사다리꼴 영역이다.
[표 1] 15,30, 및 60㎍의 양을 환자에게 복용한 칼시트리올의 바람직한 형태에 대한 약물동력학적 파라미터
상기 약물동력학적 데이터는 바람직한 형태가 투약량 증가에 대해 선형적으로 예측가능하게 응답하고, 흡수 포화의 증거는 없다는 것을 말해준다. 또한, 상기 약물동력학적 데이터는 칼시트리올의 투약량이 미리 칼슘과잉혈증의 유도 없이 가능하다고 여겨지는 것보다 높은 최고 플라즈마 농도에 도달한 것을 보여준다. 그러므로, 본 발명의 방법은 MDS를 치료하거나 그 증상을 개선하기 위해 칼슘과잉혈증의 야기 없이 비타민 D 화합물의 최고 플라즈마 농도를 얻을 수 있는 안전하고 효과적인 방법을 제공한다.
[실시예2] 비타민 D 단일치료
다음 치료 프로그램은 MDS를 치료하고 혹은 그 증상을 완화시키는 상기 묘사된 방법의 사용의 예를 제공한다.
65% MIGLYOL 812N®, 30% GELUCIRE 44/14®, 5% 비타민-E TPGS 및 약 0.05% 각 부틸히드록시톨루엔(BHT) 및 부틸히드록시아니솔(BHT) : 의 중량에 의한 대략적인 백분율에서 주어진 양을 가진 다음 의약품부형제에 부가하여, 칼시트리올의 15㎍에 관하여 포함된, 바람직한 형태의 자기-투여 환자. 총 투여된 투약량은 일주일에 한번, 즉시 복용하는 칼시트리올 15㎍, 또는 3개의 15㎍칼시트리올이다. 환자는 매주 관찰되고, 칼시트리올의 복용 또는 투여횟수는 치료기간 동안 따라서 변화된다.
환자의 관찰은 물리적 관찰, ECOG, 성능 상태, 혈액학, 빈혈, 혈액 화학, 소변, 약 투여학, 수혈기록, 역 사건, 부수적인 투약, FACT-An 질문, 뼈골 흡입 및 생체검사, 주변 피 도말 표본, 내생 EPO, 및 철분 상태를 포함한다.
[실시예3] 비타민 D 합성 치료 프로그램
다음 치료 프로그램은 MDS치료 또는 그 증상을 완화하는 상기 기술된 방법의 사용의 다른 예를 제공한다. 65% MIGLYOL 812N®, 30% GELUCIRE 44/14®, 5% 비타민-E TPGS 및 약 0.05% 각 부틸히드록시톨루엔(BHT) 및 부틸히드록시아니솔(BHT) : 의 중량에 의한 대략적인 백분율에서 주어진 양을 가진 다음 의약품부형제에 부가하여, 칼시트리올의 15㎍에 관하여 포함된, 바람직한 형태의 자기-투여 환자. 총 투여된 복용량은 일주일에 한번, 즉시 복용하는 칼시트리올 45㎍, 또는 3개의 15㎍칼시트리올이다. 환자는 매주 관찰되고, 칼시트리올의 복용 또는 투여횟수는 치료기간 동안 따라서 변화된다.
환자의 관찰은 물리적 관찰, ECOG, 성능 상태, 혈액학, 빈혈, 혈액 화학, 소변, 약 투여학, 수혈기록, 역 사건, 부수적인 투약, FACT-An 질문, 뼈골 흡입 및 생체검사, 주변 피 도말 표본, 내생 EPO, 및 철분 상태를 포함한다.
환자는 그들이 적혈구 대응주 또는 비타민 D 화합물 투여에 비-대응주인지를 결정하기 위하여 더 관찰된다. 주요 적혈구 대응주는 베이스라인에서 2g/dL과 크거나 같은 증가를 경험하는 11g/dL 보다 작은 베이스라인 헤모글로빈과 관계된다. 소수 적혈구 대응자는 베이스라인에서 1~2g/dL과 크거나 같은 증가를 경험하는 11g/dL 보다 작은 베이스라인 헤모글로빈과 관계된다. 대응자와 같은 복용과 횟수에서 칼시트리올을 계속해서 받고, 그동안 비-대응자는 비타민 D화합물의 혼합에 EPO를 선택하기 시작한다. EPO의 시작 복용은 하루에 10,000U 이었다. 만약 6주 후에 어떠한 향상도 없다면 EPO의 복용은 하루에 20,000으로 증가된다. EPO는 피하지방에 투여되고, 환자의 철분 상태는 또한 관찰된다.
[실시예4] 의료 실험
낮은 위험 MDS를 가지는 환자와 에리스로포이에틴에 응답하지 않는 난치 빈혈환자는 칼시트리올의 고 투약량 투여를 평가하기 위해 상 2로 들어간다. 환자는 연속되는 20주 동안 45㎍의 경구 칼시트리올을 투여하였다. 칼시트리올은 65% MIGLYOL 812N®, 30% GELUCIRE 44/14®, 5% 비타민-E TPGS 및 약 0.05% 각 부틸히드록시톨루엔(BHT) 및 부틸히드록시아니솔(BHT) : 중량에 의한 대략적인 백분율에 주어진 양의 상기 첨가제를 포함하는 투여를 형성한다. 환자는 8주 미리치료 관찰 기간 동안 얻어진 비교 값에 비교하여 치료기간 동안 투여된 수혈의 횟수와 원심 분리기 수준과 헤모글로빈의 측정에 의해서 칼시트리올의 활동을 위해 관찰된다.
환자 #1은 "소수 응답"(도 2A)으로 정의된 프로토콜을 포함하여, 베이스 라인에 비교하여 데시리터 당 1그램 더욱더 많은 헤모글로빈이 증가됨이 관찰된다.
환자 #2는 베이스라인(도 2B)과 비교하여 요구되는 적혈 세포 수혈에 50% 감소를 나타낸다. 환자 #3은 "주 응답"(도 2C) 정의된 프로토콜을 포함하여, 베이스 라인과 비교하여 데시리터 당 2그램보다 더 많은 헤모글로빈의 증가가 나타난다. 모든 세 환자의 결과는 MDS 치료를 위해 칼시트리올의 고 투약량 투여의 이익이 되는 효과의 지시자이다.
본 발명의 다양한 구현이 기술된다. 기술과 예가 본 발명에 도시되어 있으나 이에 한정된 것은 아니다. 본 발명의 기술은 인식될 것이고, 일상적인 실험, 여기에 묘사된 본 발명의 특별한 구현에 많은 동등한 많지 않은 사용을 확실하게 할 수 있거나 인식할 수 있다.
모든 공개된, 이 명세서에서 언급된 특허와 특허출원은 각 개인의 공고, 특허와 특허 출원서는 레퍼런스에 의하여 포함되도록 지시되는 특별하고 개인적인 것처럼 같은 범위에 명세서에 참조에 의해서 포함된다.
본 발명은 하나 또는 그 이상의 비타민 D 화합물을 가지고 바람직하게는 칼시트리올과 같은 활성 비타민 D 화합물을 함유하며, 칼슘과잉혈의 위험을 최소화하거나 제거한 골수이형성징후군의 치료 또는 이의 증상을 경감하는 방법 및 조성을 제공함으로써, 골수이형성증후군의 치료 및 완화에 특히 유용한 수단을 제공한다.

Claims (71)

  1. 하나 또는 그 이상의 비타민 D 화합물을 필요한 환자에게 고함량으로 투여하는 것을 포함하는 골수이형성 증후군의 치료방법.
  2. 제 1항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 비타민 D 화합물은 단지 3일, 4일, 5일, 6익, 7일, 8일, 9일 또는 10일에 한번 투여되는 치료방법.
  3. 제 1항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 비타민 D 화합물은 단지 3일에 한번 투여되는 치료방법.
  4. 제 1항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 비타민 D 화합물은 일주일 마다 한번 투여되는 치료방법.
  5. 제 1항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 비타민 D 화합물의 고함량은 3㎍∼300㎍인 치료방법.
  6. 제 1항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 비타민 D 화합물의 고함량은 5㎍∼200㎍인 치료방법.
  7. 제 1항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 비타민 D 화합물의 고함량은 15㎍∼105㎍인 치료방법.
  8. 제 1항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 비타민 D 화합물의 고함량은 15㎍∼90㎍인 치료방법.
  9. 제 1항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 비타민 D 화합물의 고함량은 20㎍∼80㎍인 치료방법.
  10. 제 1항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 비타민 D 화합물의 고함량은 35㎍∼75㎍인 치료방법.
  11. 제 1항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 비타민 D 화합물의 고함량은 30㎍∼60㎍인 치료방법.
  12. 제 1항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 비타민 D 화합물의 고함량은 45㎍인 치료방법.
  13. 제 1항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 비타민 D 화합물을 투여하는 함량은 적어도 비타민 D 화합물 0.5nM 농도에서 플라즈마 피크를 달성하는 것인 치료방법.
  14. 제 1항에 있어서, 비타민 D 화합물의 하나는 적어도 칼시트리올인 치료방법.
  15. 제 14항에 있어서, 칼시트리올은 에멀젼 전농도의 형태로 투여되는 치료방법.
  16. 제 15항에 있어서, 에멀젼 전농도는 하나 또는 그 이상의 리포필릭 상태 성분, 하나 또는 그 이상의 계면활성제, 및 하나 또는 그 이상의 비타민 D 화합물을 포함하는 치료방법.
  17. 제 15항에 있어서, 에멀젼 전농도는 칼시트리올 15㎍, 65% MIGLYOL 812NR, 30% CELUCIRE44/14R를 포함하는 치료방법.
  18. 제 1항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 비타민 D 화합물은 정맥내로 투여되는 치료방법.
  19. 하나 또는 그 이상의 비타민 D 화합물을 환자에게 필요한 만큼 고함량으로 투여하는 것을 포함하는 MDS 관련된 빈혈 치료방법.
  20. 제 19항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 비타민 D 화합물은 단지 3일에 한번 투여되는 치료방법.
  21. 제 19항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 비타민 D 화합물은 일주일 마다 한번 투여되는 치료방법.
  22. 제 19항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 비타민 D 화합물의 고함량은 3㎍∼300㎍인 치료방법.
  23. 제 19항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 비타민 D 화합물의 고함량은 15㎍∼105㎍인 치료방법.
  24. 제 19항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 비타민 D 화합물의 고함량은 35㎍∼75㎍인 치료방법.
  25. 제 19항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 비타민 D 화합물의 고함량은 45㎍인 치료방법.
  26. 제 19항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 비타민 D 화합물을 투여하는 함량은 적어도 0.5nM 농도에서 플라즈마 피크를 달성하는 것인 치료방법.
  27. 제 19항에 있어서, 비타민 D 화합물의 하나는 적어도 칼시트리올인 치료방법.
  28. 제 27항에 있어서, 칼시트리올은 에멀젼 전농도의 형태로 투여되는 치료방법.
  29. 제 28항에 있어서, 에멀젼 전농도는 하나 또는 그 이상의 리포필릭 상태 성분, 하나 또는 그 이상의 계면활성제, 및 하나 또는 그 이상의 비타민 D 화합물을 포함하는 치료방법.
  30. 제 28항에 있어서, 에멀젼 전농도는 칼시트리올 15㎍, 65% MIGLYOL 812NR, 30% CELUCIRE44/14R를 포함하는 치료방법.
  31. 제 19항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 비타민 D 화합물은 정맥내로 투여되는 치료방법.
  32. 치료적으로 유효한 함량의 하나 또는 그 이상의 비타민 D 성분과 비타민 D 화합물이 아니 치료적으로 유효한 함량의 하나 또는 그 이상의 추가적인 활성제를 투여하는 것을 포함하는 MDS 치료방법.
  33. 제 32항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 비타민 D 화합물은 단지 3일에 한번 투여되는 치료방법.
  34. 제 32항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 비타민 D 화합물은 일주일 마다 한번 투여되는 치료방법.
  35. 제 32항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 비타민 D 화합물의 치료적으로 유효한 함량은 3㎍∼300㎍인 치료방법.
  36. 제 32항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 비타민 D 화합물의 치료적으로 유효한 함량은 15㎍∼105㎍인 치료방법.
  37. 제 32항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 비타민 D 화합물의 치료적으로 유효한 함량은 35㎍∼75㎍인 치료방법.
  38. 제 32항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 비타민 D 화합물의 치료적으로 유효한 함량은 45㎍인 치료방법.
  39. 제 32항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 비타민 D 화합물을 투여하는 함량은 적어도 비타민 D 화합물 0.5nM 농도에서 플라즈마 피크가 달성되도록 투여되는 치료방법.
  40. 제 32항에 있어서, 비타민 D 화합물의 하나는 적어도 칼시트리올인 치료방법.
  41. 제 40항에 있어서, 칼시트리올은 에멀젼 전농도의 형태로 투여되는 치료방법.
  42. 제 41항에 있어서, 에멀젼 전농도는 하나 또는 그 이상의 리포필릭 상태 성분, 하나 또는 그 이상의 계면활성제, 및 하나 또는 그 이상의 비타민 D 화합물을 포함하는 치료방법.
  43. 제 41항에 있어서, 에멀젼 전농도는 대략 칼시트리올 15㎍, 대략 65% MIGLYOL 812NR, 및 대략 30% CELUCIRE44/14R를 포함하는 치료방법.
  44. 제 32항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 비타민 D 화합물은 정맥내로 투여되는 치료방법.
  45. 제 32항에 있어서, 적어도 추가되는 활성제의 하나는 성장 인자인 치료방법.
  46. 제 32항에 있어서, 적어도 추가되는 활성제의 하나는 조혈 성장 인자인 치료방법.
  47. 제 32항에 있어서, 적어도 추가되는 활성제의 하나는 사이토카인(cytokine)인 치료방법.
  48. 제 32항에 있어서, 적어도 추가되는 활성제의 어느 하나는 IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, IL-8, IL-11, IL-12, IFN-α, G-CSF, GM-CSF 또는 TPO 중의 어느 하나인 치료방법.
  49. 제 46항에 있어서, 적어도 조혈 성장 인자의 어느 하나는 재조합형 인간 에리스로포이에틴(r-Hu-EPO)인 치료방법.
  50. 제 46항에 있어서, 적어도 조혈 성장 인자의 어느 하나는 재조합형 메티오닐 인간 입자세포 콜로니 자극 인자(r-metHu-G-CSF)인 치료방법.
  51. 제 49항에 있어서, r-Hu-EPO는 1 Unit/kg∼2000 Unit/kg 범위의 함량으로 투여되는 치료방법.
  52. 제 50항에 있어서, r-metHu-G-CSF는 1㎍/㎏/day∼100㎍/㎏/day 범위의 함량으로 투여되는 치료방법.
  53. 제 32항에 있어서, 적어도 추가되는 활성제의 하나는 면역조절제인 치료방법.
  54. 제 53항에 있어서, 적어도 추가되는 활성제의 하나는 ATG, ALG, 탈리도마이드, 프레드니손, CyA, 덱사메타손 또는 펜톡시필린 중의 어느 하나인 치료방법.
  55. 제 32항에 있어서, 적어도 추가되는 활성제의 하나는 사이토톡신제(cytotoxic agent)인 치료방법.
  56. 제 55항에 있어서, 적어도 추가되는 활성제의 하나는 시타라빈, 멜탈란, 토포테칸, 플루다라빈, 에토포시드, 이다루비신, 도노루비신 또는 미토잔트론 중의 어느 하나인 치료방법.
  57. 제 32항에 있어서, 적어도 추가되는 활성제의 하나는 RNA 전사에 영향을 미치는 제제인 치료방법.
  58. 제 57항에 있어서, 적어도 추가되는 활성제의 하나는 에시타빈, 5-아타시티딘, 데프시펩디드, 및 페닐부티레이트 중의 어느 하나인 치료방법.
  59. 제 32항에 있어서, 적어도 추가되는 활성제의 하나는 비타민 A 유도체, 비타민 E 유도체, 또는 비타민 K의 유도체인 치료방법.
  60. 제 59항에 있어서, 적어도 추가되는 활성제의 하나는 모든 트랜스 레티노익산, 13-cis-레티노익산, 토코페놀, 및 메나테트레논 중의 어느 하나인 치료방법.
  61. 제 32항에 있어서, 적어도 추가되는 활성제의 하나는 MDS와 관련된 생물학적 타겟과 결합된 제제인 치료방법.
  62. 제 61항에 있어서, 적어도 추가되는 활성제의 하나는 안티-VEGF, Gemtuzumab ozogamicin 및 TNFR:Fc 중의 어느 하나인 치료방법.
  63. 제 32항에 있어서, 적어도 추가되는 활성제의 하나는 신호 형질도입 반응억제제인 치료방법.
  64. 제 63항에 있어서, 적어도 추가되는 활성제의 하나는 파네실 전이효소 반응억제제인 치료방법.
  65. 제 64항에 있어서, 적어도 추가되는 활성제의 하나는 ZARNESTARTM 또는 SARASARTM 중의 어느 하나인 치료방법.
  66. 제63항에 있어서, 적어도 추가되는 활성제의 하나는 티로신 키나제 반응억제제인 치료방법.
  67. 제 66항에 있어서, 적어도 추가되는 활성제의 하나는 SU5416, SU6668, 또는 PTK787/ZK222584 중의 하나인 치료방법.
  68. 제 32항에 있어서, 적어도 추가되는 활성제의 하나는 아미노티올인 치료방법.
  69. 제 68항에 있어서, 적어도 추가되는 활성제의 하나는 아미포스틴인 치료방법.
  70. 제 32항에 있어서, 적어도 추가되는 활성제의 하나는 비소 함유 화합물인 치료방법.
  71. 제 70항에 있어서, 적어도 추가되는 활성제의 하나는 비소 트리옥사이드인 치료방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20110113639A (ko) * 2009-01-27 2011-10-17 버그 바이오시스템즈, 엘엘씨 화학요법과 연관된 부작용을 경감시키기 위한 비타민 ｄ３ 및 이의 유사물

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050026877A1 (en) * 2002-12-03 2005-02-03 Novacea, Inc. Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds
EP1631297A4 (en) * 2003-06-11 2007-09-05 Novacea Inc TREATMENT OF IMMUNOSTIC DISEASES WITH ACTIVE VITAMIN D COMPOUNDS ALONE OR IN COMBINATION WITH OTHER THERAPEUTICS
WO2005117901A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-15 Abbott Laboratories Oral formulations of paricalcitol
US8501717B2 (en) 2007-02-09 2013-08-06 Merck, Sharp & Dohme Corp. Methods to treat and/or prevent mucositis
CN103142478B (zh) * 2013-03-21 2014-10-01 青岛正大海尔制药有限公司 骨化三醇乳剂及其制备方法
CN109864992B (zh) * 2017-12-01 2021-07-27 暨南大学 维生素D3或其活性形式1α,25(OH)2D3在抑制PD-1表达中的应用
CN111228301A (zh) * 2020-01-14 2020-06-05 哈尔滨医科大学 一种用于治疗血管生成介导疾病的复方制剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040009958A1 (en) * 1991-01-08 2004-01-15 Bone Care International, Inc. Methods for preparation and use of 1alpha,24(S)-dihydroxyvitamin D2
JP2002509888A (ja) * 1998-03-27 2002-04-02 オレゴン ヘルス サイエンシーズ ユニバーシティー 腫瘍および他の過増殖性疾患の治療におけるビタミンｄおよびその類似体
BR0214679A (pt) * 2001-12-03 2004-12-14 Novacea Inc Composições farmacêuticas compreendendo compostos a base de vitamina d ativa
AU2004247109A1 (en) * 2003-06-11 2004-12-23 Novacea, Inc Treatment of cancer with active vitamin D compounds in combination with radiotherapeutic agents and treatments

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20110113639A (ko) * 2009-01-27 2011-10-17 버그 바이오시스템즈, 엘엘씨 화학요법과 연관된 부작용을 경감시키기 위한 비타민 ｄ３ 및 이의 유사물

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