KR20050075356A - 화합물, 조성물 및 방법 - Google Patents
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Abstract
KSP의 활성을 조절하는 세포 증식 질환 및 장애 치료용으로 유용한 1,2,4-트리아졸-5-온을 개시한다.
Description
본 발명은 유사분열 키네신 KSP 저해제로서 암과 같은 세포 증식성 질환, 과형성증, 협착증, 심장 비대증, 면역 장애, 진균질환, 염증의 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다.
암 치료제 중에는 미세소관(microtubule)에 작용하는 탁산(taxans)과 빈카 알칼로이드(vinca alkaloids)가 있다. 미세소관은 유사분열 방추체(spindle)의 일차 구조를 형성하는 인자이다. 유사분열 방추체는 세포 분열로부터 생성되는 두 개의 딸세포 각각에 게놈 복제를 가능하게 한다. 상기 약물에 의해 유사분열 방추체가 파괴됨으로써 암세포 분열이 억제되고, 암세포 사멸이 유도되는 것으로 추측된다. 그러나, 미세소관은 신경계에서 세포내 수송을 위한 길(track)을 포함하는 다른 형태의 세포 구조물을 형성한다. 상기 치료제들은 유사분열 방추체를 특이적으로 표적하지 않기 때문에, 이들의 유용성을 제한하는 부작용을 가지고 있다.
암 치료제의 특이성을 향상시키는 것은, 상기 치료제의 투여와 관련된 부작용을 감소시킬 수 있다면 발휘될 수 있는 치료 효과로 인해 관심의 대상이 되고 있다. 전통적으로, 암 치료의 급격한 향상은 새로운 기작을 통하여 작용하는 치료제의 규명과 관련이 있다. 상기의 예에는 탁산 뿐 아니라, 토포이소머라제(topoisomerase) Ⅰ 저해제의 캄프토테신(camptothecin)류가 포함된다. 상기의 두 관점에서, 유사분열 키네신은 흥미를 돋구는 새로운 항암제의 표적이 된다.
유사분열 키네신은 유사분열 방추체의 결합과 기능에 필수적인 효소이지만, 일반적으로 신경계에서와 같이, 다른 미세소관 구조의 일부분은 아니다. 유사분열 키네신은 유사분열의 모든 단계에서 필수적인 역할을 수행한다. 상기의 효소는 ATP에서 가수분해되어 유리된 에너지를 미세소관을 따라서 이루어지는 세포 수송의 방향성 있는 이동을 가능하게 하는 기계적인 힘으로 전환시키는 "분자 모터(molecular motor)"이다. 상기 과정을 수행하기에 충분한 촉매 도메인(domain)은 대략 340 개의 아미노산이 밀집된 구조를 이루고 있다. 유사분열 동안, 키네신은 미세소관을 유사분열 방추체인 양극(bipolar) 구조로 편성한다. 키네신은 유사분열의 특정한 단계와 관련된 유사분열 방추체의 구조적 변화 뿐 아니라, 방추체 미세소관을 따라서 이루어지는 염색체(chromosome)의 이동을 매개한다. 유사분열 키네신 기능의 실험상의 불안정 상태는 유사분열 방추체의 이상형성(malformation) 또는 기능장애(dysfunction)를 야기하여, 세포 주기(cell cycle)의 정지(arrest) 및 세포 사멸을 빈번하게 일으킨다.
규명된 유사분열 키네신 가운데 하나가 KSP이다. KSP는 역평행 호모다이머(antiparallel homodimer)로 구성된 양극성 호모테트라머(homotetramer)로 결합되는 플러스 말단-방향성(plus end-directed) 미세소관 모터의 진화적으로 보존되는 키네신 아과(subfamily)에 속한다. 유사분열 동안 KSP는 유사분열 방추체의 미세소관과 관련이 있다. 인간 세포에 KSP와 직접적으로 관련된 항체를 미세주입하면 중기이전(prometaphase) 동안 방추체 극이 분리되는 것을 저해하여, 단일극의 방추체가 생성되고 유사분열의 억류 및 예정된 세포 사멸의 유도가 발생한다. 인간이 아닌 다른 생물에서 키네신과 관련 키네신(relative kinesins)은 역평행의 미세소관 다발을 형성하고 이들을 적절한 또 다른 쪽으로 이동시켜, 두 방추체 양극 부분으로 힘이 가해진다. KSP는 또한 후기(anaphase) B 방추체의 신장 및 방추체 극에서의 미세소관 집중을 매개할 수 있다.
인간 KSP(또는 HsEg5)는 이미 발표되었고(Blangy, et al., Cell, 83:1159-69 (1995); Whitehead, et al., Athritis Rheum., 39:1635-42(1996); Galgio, et al., J. Cell Biol., 135:339~414(1996); Blangy, et al., J.Biol. Chem, 272: 19418-24(1997); Blangy, et al., Cell Motil Cytoskeleton, 40:174-82(1998); Whitehead and Rattner, J. Cell Sci., 111:2551-61(1998); Kaiser, et al., JBC 274:18925-31(1999); GenBank accession numbers: X85137, NM004523 및 U37426), KSP 유전자(TRIP5) 절편이 발표되었다(Lee, et al., Mol Endocrinol., 9:243-54(1995); GenBank accession numbers L40372). 드로스필리아 KLP61 F/KRP1 30 뿐만 아니라, 제노퍼스 KSP 호모로그(Eg5)도 보고되었다.
KSP를 포함하는 유사분열 키네신은 새로운 항유사분열 화학치료제의 발견 및 개발을 위한 흥미를 끌만한 표적이다. 따라서, 본 발명의 목적은 KSP 억제에 유용한 화합물, 조성물 및 방법을 제공하는 것이다.
관련 특허 출원과의 상호 참조
본 출원은 2002년 10월 11일에 출원된 미국 가특허출원 제60/417,889호의 권리를 주장하며, 모든 목적에 있어서 상기 문헌을 본 명세서의 일부로 편입한다.
발명의 요약
상기의 목적에 따라, 본 발명은 세포 증식 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있는 화합물을 제공한다. 상기 화합물은 KSP 저해제, 상세하게는 인간 KSP 저해제이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 조성물 및 상기 화합물 또는 조성물을 이용한 방법을 제공하며, 이들은 세포 증식 질환 치료에 사용될 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 세포 증식 질환을 치료하고, KSP의 활성을 억제함으로써 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 화학식 Ⅰ로 표시되는 하나 또는 그 이상의 화합물을 사용할 수 있다.
상기 식에서:
T 및 T'는 독립적으로 공유 결합 또는 선택적으로 치환된 저급 알킬렌(alkylene)이고;
R1은 수소, 선택적으로 치환된 알킬(alkyl), 선택적으로 치환된 아릴(aryl), 선택적으로 치환된 아랄킬(aralkyl), 선택적으로 치환된 헤테로아릴(heteroaryl) 및 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬(heteroaralkyl)로부터 선택되고;
R2 및 R2'는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬로부터 선택되거나; 또는 R2와 R2'는 함께 선택적으로 치환된 3 내지 7 원소 고리를 형성하고;
R3는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬, -C(O)-R6 및 -S(O)2-R6a로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 카복실알킬(carboxylalkyl), 아미노카보닐(aminocarbonyl), 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴(heterocyclyl) 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R5는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되거나;
또는, R5는 R3와 함께 질소와 결합하여 선택적으로 치환된 5 내지 12 원소 질소 함유 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클 고리에 N, O 및 S로 부터 선택된 하나 또는 두 개의 추가적인 헤테로원자(heteroatom)를 선택적으로 포함하며;
또는, R5는 R2와 함께 선택적으로 치환된 5 내지 12 원소 질소 함유 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클 고리에 N, O 및 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 포함하고;
R6은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬, R7O- 및 R11-NH-로부터 선택되고;
R6a는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬, 및 R11-NH-로 부터 선택되고;
R7은 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬로부터 선택되고;
R11은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬로부터 선택되며;
(단일 입체이성질체(stereoisomer) 및 입체이성질체의 혼합물을 포함하는 화학식 Ⅰ);
화학식 Ⅰ의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염;
화학식 Ⅰ의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 용매화물; 또는
화학식 Ⅰ의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적으로 허용 가능한 용매화물이다. 특정 실시예에서, R4가 선택적으로 치환된 페닐(phenyl)일 때, R1은 선택적으로 치환된 페닐이 아니다.
일 측면에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물; 화학식 Ⅰ의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염; 화학식 Ⅰ의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 용매화물; 화학식 Ⅰ의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적으로 허용 가능한 용매화물을 치료학적 유효량으로 투여함으로써 KSP 억제를 통해 치료될 수 있는 세포 증식 질환 및 다른 장애를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 상기 질환 및 장애는 암, 과형성증(hyperplasias), 협착증(restenosis), 심장 비대증(cardiac hypertrophy), 면역 장애, 진균질환(fungal disorder) 및 염증을 포함한다.
다른 일 측면에서, 본 발명은 KSP 키네신을 억제하는데 유용한 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물은 상기에 나타난 화학식 Ⅰ; 화학식 Ⅰ의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염; 화학식 Ⅰ의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 용매화물; 화학식 Ⅰ의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 구조를 가지고 있다. 본 발명은 또한 치료학적으로 유효한 용량의 화학식 Ⅰ의 화합물; 화학식 Ⅰ의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염; 화학식 Ⅰ의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 용매화물; 화학식 Ⅰ의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적으로 허용 가능한 용매화물; 및 하나 또는 그 이상의 약학적 첨가제가 포함된 약학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 상기 조성물은 본 발명의 화합물 이외의 화학 치료제를 추가로 포함한다.
또 다른 일 측면에서, 본 발명은 KSP 키네신에 결합할 화합물, 예를 들어, 본 발명의 화합물의 결합과 경쟁 또는 결합을 치환할 화합물을 선별하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 본 발명의 표지된 화합물, KSP 키네신 및 적어도 하나의 후보 물질을 결합시키 단계 및 KSP 키네신과 후보 물질의 결합을 측정하는 단계를 포함한다.
또 다른 일 측면에서, 본 발명은 KSP 키네신 활성의 조절자(modulator)를 선별하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 본 발명의 화합물, KSP 키네신 및 적어도 하나의 후보 물질을 결합시키는 단계 및 KSP 키네신 활성에 후보 물질이 미치는 영향을 측정하는 단계를 포함한다.
정의
본 명세서에서 사용되는 경우, 하기 단어 및 문구는 달리 지시되지 않는 한, 일반적으로 하기에 표기하는 바와 같은 의미를 갖는다. 하기 약자 및 용어는 하기 기재된 의미를 갖는다.
Ac = 아세틸
Boc = t-부틸옥시 카보닐
Bu = 부틸
c- = 시클로
CBZ 또는 Z = 카보벤족시 = 벤질옥시카보닐
DCM = 디클로로메탄 = 메틸렌 클로리드 = CH2Cl2
DIEA = N,N-디이소프로필에틸아민
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸 설폭시드
Et = 에틸
Fmoc = 9-플루오레닐메톡시카보닐
GC = 기체 크로마토그래피
HMDS = 헥사메틸디실라잔
HOAc = 아세트산
HOBt = 히드록시벤조트리아졸
Me = 메틸
mesyl = 메탄설포닐
Ph = 페닐
PhOH = 페놀
Py = 피리딘
rt = 실온
sat'd = 포화된
s- = 2차
t- = 3차
TES = 트리에틸실릴
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 데트라히드로퓨란
TMS = 트리메틸실릴
tosyl = p-톨루엔설포닐
Tf = 트리플래이트
알킬은 선형, 가지형 또는 고리형 지방족 탄화수소 구조 및 이들의 조합을 포함하며, 상기 구조는 포화 또는 불포화 상태일 수 있다. 저급-알킬은 1 내지 5개의 탄소 원자, 바람직하게 1 내지 4개의 탄소 원자의 알킬기를 의미한다. 저급-알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2차 및 3차-부틸 등이 포함된다. 바람직한 알킬기는 C20 또는 그 이하의 알킬기이다. 더욱 바람직한 알킬기는 C13 또는 그 이하의 알킬기이다. 시클로알킬은 알킬의 하부 집단이고 3 내지 13개 탄소의 고리형 지방족 탄화수소기를 포함한다. 시클로알킬기의 예로는 c-프로필-, c-부틸-, c-펜틸-, 노보닐(norbornyl), 아다만틸(adamantyl) 등을 포함한다. 시클로알킬-알킬-은 알킬에 속하는 또 다른 하부 집단이고 비-고리형 알킬-을 통해서 모구조(parent structure)에 결합되어 있는 시클로알킬을 의미한다. 시클로알킬-알킬-의 예로는 시클로헥실메틸-, 시클로프로필메틸-, 시클로헥실프로필- 등이 포함된다. 본 명세서에서, 알킬은 알카닐-(alkanyl-), 알케닐 및 알키닐 잔기를 포함한다; 이는 비닐-(vinyl), 알릴-(allyl), 이소프레닐(isoprenyl) 등을 의미한다. 특정 개수의 탄소를 가지고 있는 알킬 잔기가 명명되면, 상기 탄소수를 가진 모든 기하 이성질체 또한 포함한다; 따라서, 예를 들어, "부틸"은 n-부틸-, s-부틸-, 이소부틸- 및 t-부틸-을 포함하여 의미한다; "프로필"은 n-프로필-, 이소프로필- 및 c-프로필-을 포함한다.
알킬렌-, 알케닐렌 및 알키닐렌은 알킬-의 다른 하부 집단으로 알킬-과 같은 잔기를 포함하지만, 화학 구조 내에 두 군데의 결합 자리를 가진다. 알킬렌의 예에는 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-), 디메틸프로필렌(-CH2C(CH3)2CH2-) 및 시클로헥실프로필렌(-CH2CH2CH(C6H13)-)가 포함된다. 마찬가지로, 알케닐렌의 예로는 에테닐렌(-CH=CH-), 프로페닐렌(-CH=CHCH2) 및 시클로헥실프로페닐렌(-CH=CHCH(C6H13)-)가 포함된다. 알키닐렌의 예로는 에티닐렌(-C≡C-) 및 프로피닐렌(-CH≡CH-CH2-)가 포함된다.
시클로알케닐은 알킬의 하부 집단이고 3 내지 13개 탄소의 불포화 고리형 탄화수소기를 포함한다. 시클로알케닐기의 예에는 c-헥세닐-, c-펜테닐 등이 포함된다.
알콕시 또는 알콕실은 알킬기를 의미하고, 바람직하게 산소를 통해 모구조(parent structure)에 결합된 즉, 알킬-O-기 선형, 가지형, 고리형 구조, 또는 이들의 조합인 1 내지 8개의 탄소를 포함한다. 예로는 메톡시-, 에톡시-, 프로폭시-, 이소프로폭시-, 시클로프로필옥시-, 시클로헥실옥시- 등이 포함된다. 저급-알콕시는 하나 내지 네개의 탄소를 포함하는 알콕시기를 의미한다.
아실은 바람직하게 카보닐 작용기를 통해 모구조에 결합된 선형, 가지형, 고리형 구조, 또는 이들의 조합인 1 내지 8개의 탄소기를 의미한다. 상기 기는 포화 또는 불포화 상태일 수 있으며, 지방족 또는 방향족일 수 있다. 상기 아실 잔기의 하나 또는 그 이상의 탄소는 모 구조에 결합되는 자리가 카보닐에 남아있는 한 산소, 질소(예를 들어, 카복사미도(carboxamido)), 또는 황에 의해 대체될 수 있다. 예로는 아세틸-, 벤조일-, 프로피오닐-, 이소부티릴-, 옥살릴-, t-부톡시카보닐-, 벤질옥시카보닐, 모폴리닐카보닐 등이 포함된다. 저급-아실은 하나 내지 네개의 탄소를 포함하는 아실기를 의미한다.
아미노는 -NH2기를 의미한다. "치환된 아미노"란 용어는 각각의 R이 독립적으로 하기 군으로 부터 선택되는 -NHR 또는 -NRR기를 의미한다: 선택적으로 치환된 아킬-, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아미노카보닐-, 선택적으로 치환된 아릴-, 선택적으로 치환된 헤테로아릴-, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴-, 아실-, 알콕시카보닐-, 설파닐-, 설피닐 및 설포닐-, 예를 들어, 디에틸아미노, 메틸설포닐아미노, 퓨라닐-옥시-설포아미노. 치환된 아미노는 -NRcCORb, -NRcCO2Ra 및 -NRcCONRbRc를 포함하며, 상기 식에서
Ra는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬-, 아릴-, 헤테로아릴-, 아릴-C1-C4 알킬- 또는 헤테로아릴-C1-C4 알킬-기이고;
Rb는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬-, 아릴-, 헤테로아릴-, 아릴-C1-C4 알킬- 또는 헤테로아릴-C1-C4 알킬-기이고;
Rc는 수소 또는 C1-C4 알킬-이고;
상기의 각각 선택적으로 치환된 Rb기는 C1-C4 알킬-, 아릴-, 헤테로아릴-, 아릴-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, -C1-C4 할로알킬, -OC1-C4 알킬, -OC1-C4 알킬페닐, C1-C4 알킬-OH, -OC1-C4 할로알킬, 할로겐 원소, -OH, -NH2, -C1-C4 알킬-NH2, -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬페닐), -NH(C1-C4 알킬페닐), 시아노, 니트로, 옥소(헤테로아릴을 위한 치환체로서), -CO2H, -C(O)OC1-C4알킬, CON(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -CONH(C1-C4 알킬), -CONH2, -NHC(O)(C1-C4알킬), -NHC(O)(페닐), -N(C1-C4 알킬)C(O)(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)C(O)(페닐), -C(O)C1-C4 알킬, -C(O)C1-C4 페닐, -C(O)C1-C4 할로알킬, -OC(O)C1-C4 알킬, -SO2(C1-C4 알킬), -SO2(페닐), -SO2(C1-C4 할로알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4 알킬), -SO2NH(페닐), -NHSO2(C1-C4 알킬), -NHSO2(페닐) 및 -NHSO2(C1-C4 할로알킬)로 부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 독립적으로 치환 또는 비치환된다.
항유사분열제은 예를 들어, 유사분열의 중기를 정지시킴으로써 유사분열을 억제하거나 예방하는 약물을 의미한다. 일부 항종양 약물이 세포 증식을 억제하고 항유사분열제로 여겨진다.
아릴 및 헤테로아릴은 O, N 또는 S로 부터 선택된 0 또는 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6개의 원자로 이루어진 방향족 또는 헤테로방향족 고리; 각각 O, N 또는 S로 부터 선택된 0 또는 1-4(또는 그 이상)개의 헤테로원자를 포함하는 이중고리(bicyclic)의 9 또는 10개의 원소로 이루어진 방향족 또는 헤테로방향족 고리계; 또는 각각 O, N 또는 S로 부터 선택된 0 또는 1-4(또는 그 이상)개의 헤테로원소를 포함하는 삼중고리(tricyclic)의 12 내지 14개의 원소로 이루어진 방항족 또는 헤테로방향족 고리계를 의미한다. 방향족 6 내지 14개의 원소로 이루어진 카보시클릭 고리는 예를 들어, 페닐-, 나프틸-, 인다닐(indanyl)-, 테트랄리닐(tetralinyl)- 및 플루오레닐(fluorenyl)-을 포함하고, 5 내지 10개의 원소로 이루어진 방향족 헤테로시클릭 고리는 예를 들면, 이미다졸릴-, 피리디닐-, 인돌릴- ,티에닐-, 벤조피라노닐-, 티아졸릴-, 퓨라닐-, 벤지미다졸릴-, 퀴놀리닐-, 이소퀴놀리닐-, 퀴녹살리닐-, 피리미디닐-, 피라지닐-, 테트라졸릴 및 피라졸릴-을 포함한다.
아랄킬-은 아릴 부분이 알킬 잔기를 통해 모구조에 결합되어 있는 잔기를 의미한다. 예에는 벤질-, 페네틸-, 페닐비닐-, 페닐아릴 등이 포함된다. 헤테로아랄킬-은 헤테로아릴 부분이 알킬 잔기를 통해 모구조에 결합되어 있는 잔기를 의미한다. 예를 들면, 퓨라닐메틸-, 피리디닐메틸-, 피리미디닐에틸 등이 포함된다.
아랄콕시-는 -O-아랄킬기를 의미한다. 유사하게, 헤테로아랄콕시-는 -O-헤테로아랄킬-기를 의미한다; 아릴옥시(aryloxy)-는 -O-아릴-기를 의미한다; 아실옥시-는 -O-아실-기를 의미한다; 헤테로아릴옥시-는 -O-헤테로아릴-기를 의미한다; 그리고 헤테로시클릴옥시-는 -O-헤테로시클릴-기(즉, 아랄킬-, 헤테로아랄킬-, 아릴-, 아실-, 헤테로시클릴- 또는 헤테로아릴은 산소를 통해 모구조에 결합된다)를 의미한다.
카복시알킬-은 -알킬-COOH 기를 의미한다.
아미노카보닐은 -CONRbRc 기를 의미하며, 상기에서
Rb는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬-, 아릴-, 헤테로아릴-, 아릴-C1-C4 알킬- 또는 헤테로아릴-C1-C4 알킬-기이고;
Rc는 수소 또는 C1-C4 알킬-이고;
각각 선택적으로 치환된 상기 Rb기는 C1-C4 알킬-, 아릴-, 헤테로아릴-, 아릴-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, -C1-C4 할로알킬, -OC1-C4 알킬, -OC1-C4 알킬페닐, C1-C4 알킬-OH, -OC1-C4 할로알킬, 할로겐 원소, -OH, -NH2, -OC1-C4 알킬-NH2, -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬페닐), -NH(C1-C4 알킬페닐), 시아노, 니트로, 옥소(헤테로아릴을 위한 치환체로서), -CO2H, -C(O)OC1-C4알킬, CON(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -CONH(C1-C4 알킬), -CONH2, -NHC(O)(C1-C4알킬), -NHC(O)(페닐), -N(C1-C4 알킬)C(O)(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)C(O)(페닐), -C(O)C1-C4 알킬, -C(O)C1-C4 페닐, -C(O)C1-C4 할로알킬, -OC(O)C1-C4 알킬, -SO2(C1-C4 알킬), -SO2(페닐), -SO2(C1-C4 할로알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4 알킬), -SO2NH(페닐), -NHSO2(C1-C4 알킬), -NHSO2(페닐) 및 -NHSO2(C1-C4 할로알킬)로 부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환 또는 비치환된다. 아미노카보닐은 카바모일-; 저급-알킬 카바모일-; 벤질카바모일-; 페닐카바모일-; 메톡시메틸-카바모일-; 등을 포함하여 의미한다.
할로겐 또는 할로는 불소, 염소 브롬 또는 요오드를 의미한다. 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다. 디할로아릴-, 디할로알킬, 트리할로아릴 등은 지정된 수의 할로겐 원소(본 명세서에서는 각각 2, 2 및 3이다)로 치환된 아릴 및 알킬을 의미하지만, 같은 할로겐 원소로 다수 치환될 필요는 없다; 따라서 4-클로로-3-플루오로페닐은 디할로아릴-의 범주에 들어간다.
헤테로시클릴은 하나 내지 네개의 탄소가 산소, 질소 또는 황과 같은 헤테로원자로 대체된 시클로알킬 또는 아릴 잔기를 의미한다. 본 발명의 범주 내에서 헤테로시클의 예에는 아제티디닐-, 이미다졸리닐-, 피롤리디닐-, 피라졸릴-, 피롤릴-, 인돌릴-, 퀴놀리닐-, 이소퀴놀리닐-, 테트라히드로이소퀴놀리닐-, 벤조퓨라닐-, 벤조디옥사닐-, 벤조디옥실(치환체로서 일컬어질 때, 일반적으로 메틸렌디옥시페닐을 의미한다), 테트라졸릴-, 모폴리닐-, 티아졸릴-, 피리디닐-, 피리다지닐-, 피페리디닐-, 피리미디닐-, 티에닐-, 퓨라닐-, 옥사졸릴-, 옥사졸리닐-, 이속사졸릴-, 디옥사닐-, 테트라히드로퓨라닐 등이 포함된다. "N-헤테로시클릴"은 질소-함유 헤테로시클을 의미한다. 상기 용어 헤테로시클릴은 헤테로아릴-을 포함하며, 이는 헤테로시클릴-의 하부 집단이다. N-헤테로시클릴 잔기의 예에는 아제티디닐-, 4-모폴리닐-, 4-티오모폴리닐-, 1-피페리디닐-, 1-피롤리디닐-, 3-티아졸리디닐-, 피페라지닐 및 4-(3,4-디히드로벤족사지닐)이 포함된다. 치환된 헤테로시클릴의 예에는 4-메틸-1-파페라지닐 및 4-벤질-1-피페리디닐-이 포함된다.
해리기(leaving group) 또는 원자는 반응 조건 하에서, 출발 물질로 부터 떨어져나와 특정 부위에서 반응을 촉진시키는 어떠한 기(group) 또는 원자를 의미한다. 상기 기의 적절한 예에는 특정지워지지 않는 한 할로겐 원소, 메실옥시, p-니트로벤젠설포닐옥시 및 토실옥시기(tosyloxy)가 포함된다.
선택적인 또는 선택적으로는 순차적으로 서술되는 사건 또는 조건이 일어날 수도 일어나지 않을 수도 있음을 의미하고, 상기 서술은 상기에서 언급한 사건 또는 조건이 일어나는 예 및 일어나지 않는 예를 포함한다. 예를 들어, "선택적으로 치환된 알킬"은 본 명세서에서 정의된 "알킬" 또는 "치환된 알킬"을 포함한다. 상기는 입체적으로 일어날 수 없는 및/또는 합성적으로 불가능한 및/또는 원천적으로 불안정한 어떠한 치환체 또는 치환 방식이 도입된 것을 의미하지 않는 치환체를 하나 또는 그 이상 포함하는 어떠한 기에 대해서도 당업계에서 이해될 것이다.
치환된 알콕시는 알킬 구성체가 치환된 알콕시를 의미한다(즉, -O-(치환된 알킬)). 하나의 적절한 치환된 알콕시기는 "폴리알콕시" 또는 -O-(선택적으로 치환된 알킬렌)-(선택적으로 치환된 알콕시)이고, -OCH2CH2OCH3과 같은 기를 포함하며, 폴리에틸렌글리콜과 같은 글리콜 에테르 잔기 및 -O(CH2CH2O)xCH3를 포함하며, x는 약 2-20, 바람직하게 약 2-10이고, 더욱 바람직하게 약 2-5인 정수이다. 또 다른 적절한 치환된 알콕시기는 히드록시알콕시 또는 -OCH2(CH2O)yOH이며, y는 약 1-10, 바람직하게 약 1-4인 정수이다.
치환된-알킬-, 아릴- 및 헤테로아릴-은 각각 하나 또는 그 이상(약 5 이하, 바람직하게 약 3 이하)의 수소 원소가 하기 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 치환된 알킬-, 아릴- 및 헤테로아릴을 의미한다; -Ra, -ORb, -O(C1-C2 알킬)O-(즉, 에틸렌디옥시 또는 메틸렌디옥시), -SRb, 구아니딘, 하나 또는 그 이상의 구아니딘 수소가 저급-알킬기로 대체된 구아니딘, -NRbRc, 할로겐 원소, 시아노, 니트로, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -CO2Rb, -CONRbRc, -NRcCORb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc 및 -NRcSO2Ra
상기에서 Ra는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬-, 아릴-, 헤테로아릴-, 아릴-C1-C4 알킬- 또는 헤테로아릴-C1-C4 알킬-기이다;
Rb는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬-, 아릴-, 헤테로아릴-, 아릴- C1-C4 알킬- 또는 헤테로아릴- C1-C4 알킬-기이다;
Rc는 수소 또는 C1-C4 알킬-이다;
각각 선택적으로 치환된 상기 Ra 기 및 Rb 기는 C1-C4 알킬-, 아릴-, 헤테로아릴-, 아릴-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, -C1-C4 할로알킬, -OC1-C4 알킬, -OC1-C4 알킬페닐, C1-C4 알킬-OH, -OC1-C4 할로알킬, 할로겐 원소, -OH, -NH2, -C1-C4 알킬-NH2, -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬페닐), -NH(C1-C4 알킬페닐), 시아노, 니트로, 옥소(헤테로아릴을 위한 치환체로서), -CO2H, -C(O)OC1-C4알킬, CON(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -CONH(C1-C4 알킬), -CONH2, -NHC(O)(C1-C4알킬), -NHC(O)(페닐), -N(C1-C4 알킬)C(O)(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)C(O)(페닐), -C(O)C1-C4 알킬, -C(O)C1-C4 페닐, -C(O)C1-C4 할로알킬, -OC(O)C1-C4 알킬, -SO2(C1-C4 알킬), -SO2(페닐), -SO2(C1-C4 할로알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4 알킬), -SO2NH(페닐), -NHSO2(C1-C4 알킬), -NHSO2(페닐) 및 -NHSO2(C1-C4 할로알킬)로 부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 독립적으로 치환 또는 비치환된다. 화학식 Ⅰ의 화합물에서 T 및/또는 T'가 치환된 알킬렌일 때, 상기 용어 "치환된"은 또한 하나 또는 그 이상(약 3 이하, 바람직하게 1)의 탄소 원소가 -CH2-S-CH2와 같이, O, N 또는 S로 부터 독립적으로 선택된 헤테로원자로 대체된 알킬렌기를 의미한다.
설파닐은 하기의 기를 의미한다: -S-(선택적으로 치환된 알킬), -S-(선택적으로 치환된 아릴), -S-(선택적으로 치환된 헤테로아릴) 및 -S-(선택적으로 치환된 헤테로시클릴).
설피닐은 하기의 기를 의미한다: -S(O)-H, -S(O)-(선택적으로 치환된 알킬), -S(O)-(선택적으로 치환된 아릴), -S(O)-(선택적으로 치환된 헤테로아릴) 및 -S(O)-(선택적으로 치환된 헤테로시클릴) 및 -S(O)-(선택적으로 치환된 아미노).
설포닐은 하기의 기를 의미한다: -S(O2)-H, -S(O2)-(선택적으로 치환된 알킬), -S(O2)-(선택적으로 치환된 아릴), -S(O2)-(선택적으로 치환된 헤테로아릴) 및 -S(O2)-(선택적으로 치환된 헤테로시클릴), -S(O2)-(선택적으로 치환된 알콕시), -S(O2)-(선택적으로 치환된 아릴옥시), -S(O2)-(선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시), -S(O2)-(선택적으로 치환된 헤테로시클릴옥시) 및 -S(O2)-(선택적으로 치환된 아미노).
약학적으로 허용 가능한 염은 적절한 산 또는 염기로 형성된, 자유 화합물의 생물학적 효용성을 유지시키고 약학적으로 사용하기에 생물학적으로 바람직하거나 적당한 염을 의미하고, 약학적으로 허용 가능한 산 첨가 염 및 염기 첨가 염을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 산 첨가 염은 염산, 브롬산, 황산, 질산 및 인산 등의 무기산으로 부터 유래된 염 및 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레이산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산 및 살리실산 등과 같은 유기산으로 부터 유래된 염을 포함한다.
약학적으로 허용 가능한 염기 첨가 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 망간, 철, 아연, 구리 및 알루미늄 염 등과 같은 무기 염기로 부터 유래된 염을 포함한다. 특별한 실시예는 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 망간 염이다. 염기 첨가 염은 또한 1차, 2차 및 3차 아민, 자연적으로 생성되는 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 고리형 아민 및 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 에탄올아민과 같은 염기 이온 교환 수지를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 유기 비독성 염기로 부터 유래된 염을 포함한다.
보호기(protecting group)는 유기 합성에서 또 다른 보호되지 않은 활성 자리에서 선택적으로 일어날 수 있는 화학 반응 및 선택적 반응이 끝난 후 곧바로 제거될 수 있는 기와 같이 다중 작용성 화합물 내 하나 또는 그 이상의 활성 자리를 선택적으로 막는 기를 전형적으로 의미한다. 다양한 보호기가, 예를 들어, T.H. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Willey & Sons, New York(1999) 내에 알려져 있으며, 본 명세서에 참고 문헌으로 전체가 포함된다. 예를 들면, 히드록시 보호 형태는 화합물 내 존재하는 적어도 하나의 히드록시기가 히드록시 보호기로 보호되어 있다. 마찬가지로, 아민 및 다른 반응기가 이와 유사하게 보호될 것이다.
용매화물은 용매와 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 염과 상호 반응함으로써 형성된 화합물을 의미한다. 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 염의 적절한 용매화물은 수화물을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 용매화물이다.
본 명세서에서 서술된 많은 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심을 포함하며(즉, R2'와 다른 R2에서 R2 및 R2'가 결합되어 있는 탄소), 이로 인해 절대 입체화학의 용어에서, (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있는 거울상이성질체(enantiomer), 부분입체 이성질체(diastereomer) 및 다른 입체이성질체 형태가 생성될 수 있다. 본 발명은 라세미(racemic) 혼합물, 광학적으로 단일한 형태 및 중간체 혼합물을 포함하는, 모든 가능한 이성질체를 포함하여 의미한다. 광학적으로 활성이 있는 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성 단위체(symthon) 또는 키랄 시약을 이용하여 만들 수 있거나, 또는 전형적인 기술을 이용하여 분석될 수 있다. 본 명세서에 서술된 화합물은 올레핀 이중 결합 또는 기하학적 비대칭의 다른 중심을 포함하며, 특정하지 않을 경우, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 모두를 포함하여 의미한다. 이와 마찬가지로, 모든 토오토머 형태 및 회전 이성질체 또한 포함됨을 의미한다.
바람직하게, R- 및 S- 이성질체는 당업계에 알려진 방법으로, 예를 들어, 분리될 수 있는 부분입체 이성질체 염 또는 복합체의 , 예를 들어, 결정화를 통한 형성; 분리될 수 있는 부분 입체 이성질체의, 예를 들어, 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피를 통한 형성; 한 거울상이성질체와 거울상이성질체-특이적 시약과의 선택적 반응, 예를 들어 효소적 산화 또는 환원, 후 변형된 및 변형되지 않은 거울상이성질체의 분리; 또는 키랄 환경에서, 예를 들어 키랄 리간드가 결합되어 있는 실리카 또는 키랄 용매의 존재하는 조건과 같은 키랄 유지 조건에서의 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피, 분석될 수 있다. 상기의 방법들은 바람직한 거울상이성질체 형태를 유리시키는데 요구되는 단계가 추가될 수 있는, 상기에 서술된 분리 과정의 하나를 이용하여 바람직한 거울상이성질체를 또 다른 화학적 존재로 전환시키는데 적절할 것이다. 또 다른 방법으로, 특정한 거울상이성질체는 광학적으로 활성이 있는 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 이용하는 비대칭 합성을 통하거나, 또는 비대칭 전환으로 하나의 거울상이성질체를 다른 형태로 전환시킴으로서 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물
본 발명은 1,2,4-트리아졸-5-온 유도체로 기재될 수 있는, 하나 또는 그 이상의 유사분열 키네신의 저해제인 새로운 화합물류에 관한 것이다. 다른 종류의 키네신(즉, 수송 키네신)이 아닌 유사분열 키네신의 억제를 통하여, 세포 증식이 특이적으로 억제된다. 어떠한 이론에 의해 얽매이지 않으면서, 본 발명은 유사분열 키네신 기능의 불안정성이 유사분열 방추체의 이상 형성 또는 기능 장애를 유발하여, 세포 주기의 정지 및 세포 사멸을 빈번하게 일으킨다는 사실을 이용한다. 본 발명의 일 실시예에 따르면, 본 명세서에서 서술된 화합물은 유사분열 키네신, KSP, 상세하게 인간 KSP를 억제한다. 또 다른 실시예에서, 상기 화합물은 HSET(본 명세서에 참고문헌으로 삽입되어 있는, 미국 특허 제6,361,993호 참조); MCAK(본 명세서에 참고문헌으로 삽입되어 있는, 미국 특허 제6,331,424호 참조); CENP-E(본 명세서에 참고문헌으로 삽입되어 있는, PCT 출원 제 WO99/13061호 참조); Kif4(본 명세서에 참고문헌으로 삽입되어 있는, 미국 특허 제6,440,684호 참조); MKLP1(본 명세서에 참고문헌으로 삽입되어 있는, 미국 특허 제6,448,025호 참조); Kif15(본 명세서에 참고문헌으로 삽입되어 있는, 미국 특허 제6,355,466호 참조); Kid(본 명세서에 참고문헌으로 삽입되어 있는, 미국 특허 제6,387,644호 참조); Mpp1, CMKrp, KinI-3(본 명세서에 참고문헌으로 삽입되어 있는, 미국 특허 제6,461,855호 참조); Kip3a(본 명세서에 참고문헌으로 삽입되어 있는, PCT 출원 제 WO 01/96593호 참조); Kip3d(본 명세서에 참고문헌으로 삽입되어 있는, 미국 특허 제6,492,151호 참조); 및 RabK6으로 이루어진 군으로 부터 선택된 하나 또는 그 이상의 인간 유사분열 키네신을 조절할 뿐 아니라, 유사분열 키네신, KSP을 억제한다.
유사분열 키네신을 억제하는 상기 방법은 본 발명의 저해제와 키네신, 상세하게 인간 키네신, 더욱 상세하게 인간 KSP 또는 그의 절편 및 변형체와 접촉하는 단계로 구성된다. 상기 억제는 KSP 키네신 및/또는 유사분열 방추체 형성 활성의 ATP 가수분해 활성에서 이루어져 유사분열 방추체가 파괴될 수 있다. 체세포 분열 방추체 또한 파괴될 수 있다.
본 발명은 세포 증식과 연관된 장애를 치료하기 위한, 유사분열 키네신, 상세하게 KSP 및 특별히 인간 KSP의 저해제를 제공한다. 본 명세서에 서술된 상기 화합물, 조성물 및 방법은 이들의 선택성이 다를 수 있으며 암, 과형성증, 협착증, 심장 비대증, 면역 장애, 진균질환 및 염증을 포함하나 이에 한정되지 않는 세포 증식 질환을 치료하는데 이용된다.
따라서, 본 발명은 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물을 이용하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 Ⅰ>
상기 식에서:
T 및 T'는 독립적으로 공유 결합 또는 선택적으로 치환된 저급 알킬렌(alkylene)이고;
R1은 수소, 선택적으로 치환된 알킬(alkyl), 선택적으로 치환된 아릴(aryl), 선택적으로 치환된 아랄킬(aralkyl), 선택적으로 치환된 헤테로아릴(heteroaryl) 및 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬(heteroaralkyl)로 부터 선택되고;
R2 및 R2'는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬로부터 선택되거나; 또는 선택된 R2 및 R2'가 함께 치환된 3 내지 7 원소로 구성된 고리를 형성하고;
R3는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬, -C(O)-R6 및 -S(O)2-R6a로 부터 선택되고;
R4는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 카복실알킬(carboxylalkyl), 아미노카보닐(aminocarbonyl), 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴(heterocyclyl) 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R5는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되거나;
또는 선택된 R5는 R3 및 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 선택적으로 치환된 5 내지 12개의 원소로 구성된 질소-함유 헤테로고리를 형성하고, 헤테로고리 내 N, O 및 S로 부터 선택된 하나 또는 두 개의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 포함하고;
또는 선택된 R5는 R2와 함께 선택적으로 치환된 5 내지 12 원소 질소-함유 헤테로고리를 형성하고, 헤테로고리에 N, O 및 S로 부터 선택된 하나 또는 두 개의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 포함하고;
R6은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬, R7O- 및 R11-NH-로 부터 선택되고;
R6a는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬, 및 R11-NH-로부터 선택되고;
R7은 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬로부터 선택되고;
R11은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬로부터 선택되며;
단일 입체이성질체 및 입체이성질체의 혼합물을 포함하는;
화학식 Ⅰ의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염;
화학식 Ⅰ의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물; 또는
화학식 Ⅰ의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물이다. 특정한 실시예에서, R2 및 R2'가 부착되어 있는 입체학상(stereogenic) 중심은 R 배열이다.
명명(Nomenclature)
화학식 Ⅰ의 화합물은 하기에 서술된 방식(즉, ISIS-DRAE 또는 ChemDraw의 AutoNom version 2.1을 이용)에 따라 명명되고 번호 매겨진다. 예를 들어, 하기 화합물:
즉, T 및 T'는 부재, R1은 벤질, R2는 프로필(상세하게, i-프로필), R2'는 수소; R5와 R3는 함께 선택적으로 치환된 이미다졸리닐; 및 R4는 메틸인, 화학식 Ⅰ에 따른 화합물은 4-벤질-2-메틸-5-(2-메틸-1-[2-p-톨일-4,5-디히드로-이미다졸-1-일)-프로필]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온으로 명명되어질 수 있다.
이와 마찬가지로, 하기 화합물
즉, T 및 T'는 부재, R1은 벤질, R2는 프로필(상세하게, i-프로필), R2'는 수소; R3는 -COR6; R4는 페닐; R6은 p-톨일; 및 R5는 3-아미노프로필인 화학식 Ⅰ에 따른 화합물은 N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(4-벤질-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-[1,2,4,]트리아졸-3-일)-2-메틸-프로필]-4-메틸-벤자미드로 명명될 수 있다.
합성 반응 파라미터
화학식 Ⅰ의 상기 화합물은 하기 반응식을 참고하여 서술한 과정에 따라 제조될 수 있다.
달리 특정되지 않으면, 상기 용어 "용매", "비활성 유기 용매" 또는 "비활성 용매"는 이들과 관련하여 기재된 반응 조건 하에서 안정한 용매를 의미한다[예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란("THF"), 디메틸포름아미드("DMF"), 클로로포름, 메틸렌 클로리드(또는 디클로로메탄), 디에틸 에테르, 메탄올, 피리딘 등을 포함]. 반대로 특정되지 않은 경우, 본 발명의 반응에서 사용되는 용매는 비활성 유기 용매이다.
상기 용어 "q.s."은 언급된 기능을 발휘하기에 충분한 양을, 즉, 바람직한 부피까지 용액을 첨가하는 것을 의미한다(즉, 100%).
일반적으로, 카복실산의 에스테르는 전형적인 에스테르화 과정을 통해서 제조될 수 있다. 예를 들어, 알킬 에스테르는 일반적으로 산성 조건 하에서, 필요한 카복실산에 적당한 알칸올로 처리하여 제조될 수 있다. 이와 마찬가지로, 아미드는 전형적인 아미드화 과정을 통해서 제조될 수 있다. 예를 들어, 아미드는 활성화된 카복실산에 적당한 아민을 처리하여 제조될 수 있다. 또 다른 방법으로, 산의 메틸 에스테르와 같은 저급-알킬 에스테르는 필요한 아미드를 제공하기 위해 선택적으로 Tetrahedron Lett 48, 4171-4173, (1997)에 기재된 과정에 따라 트리메틸알루미늄의 존재 하에서 아민으로 처리될 수 있다. 카복실기는 전형적인 과정을 이용하여 제조되고 제거될 수 있는 알킬 에스테르, 예를 들어, 메틸 에스테르로 보호될 수 있으며, 카보메톡시를 카복실로 전환시키는 한가지 편리한 방법은 리튬 수화물 수용액을 이용하는 것이다.
본 명세서에서 언급된 상기 화합물의 염 및 용매 화합물은 당업계의 전형적인 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 산이라면, 바람직한 염기 첨가 염은 아민(1차, 2차 또는 3차); 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수화물 등과 같은 무기 또는 유기 염기로 유리 산을 처리함으로써 제조될 수 있다. 실례가 되는 적당한 염의 예에는 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로 부터 유래한 무기 염 뿐만 아니라; 글리신 및 아르기닌과 같은 아미노산; 암모니아; 에틸렌디아민과 같은 1차, 2차 및 3차 아민, 시클로헥실아민, 피페리딘, 모폴린 및 피페라진과 같은 고리형 아민으로 부터 유래된 유기 염이 포함된다.
만약 화합물이 염기이면, 바람직한 산 첨가 염은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산, 또는 아세트산, 말레이산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 글루쿠론산 또는 갈락투론 산과 같은 피라노시딜산, 시트르산 또는 타르타르산과 같은 알파-히드록시산, 아스파트산 또는 글루탐산과 같은 아미노산, 벤조산 또는 신남산과 같은 방향족산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산과 같은 설폰산 등의 유기산으로 유리 염기를 처리하는 것을 포함하는 당업계의 어떠한 적절한 방법으로 제조될 수 있다.
상기 화합물 및 본 명세서에서 서술한 중간체의 분리 및 정제는, 바람직하다면, 예를 들어, 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피 또는 후막 크로마토그래피, 또는 이들 과정의 복합 과정과 같은 어떠한 적당한 분리 또는 정제 방법에 의해 효과적일 수 있다. 적절한 분리 및 정제 과정은 본 명세서의 하기의 예를 참고하여 상세하게 설명될 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 합성
상기 화학식 Ⅰ의 화합물은 하기의 반응식을 참고하여 서술된 방법을 따라 제조될 수 있다.
반응식의 간략한 설명
반응식 1A 및 1B는 R3가 -C(O)R6인 화학식 Ⅰ의 화합물의 합성을 설명한다. 반응식 1A에서, R1 치환체는 R4 치환체가 도입되기 전에 첨가된다; 그러나 반응식 1B는 합성의 반대 순서를 설명한다.
반응식 2는 R3이 -SO2R6a인 화학식 Ⅰ의 화합물의 합성을 설명한다.
반응식 3은 화학식 Ⅰ의 화합물의 합성을 설명한다.
반응식 4는 선택된 R3이 R5와 함께 선택적으로 치환된 이미다졸릴인 화학식 Ⅰ의 화합물의 합성을 설명한다.
반응식 5는 선택된 R3이 R5와 함께 선택적으로 치환된 이미다졸릴인 화학식 Ⅰ의 화합물의 또 다른 합성을 설명한다.
반응식 6은 선택된 R3이 R5와 함께 선택적으로 치환된 이미다졸리닐인 화학식 Ⅰ의 화합물의 합성을 설명한다.
반응식 7은 선택된 R3이 R5와 함께 선택적으로 치환된 이미다졸리닐인 화학식 Ⅰ의 화합물의 두번째 합성을 설명한다.
반응식 8은 R3이 -C(O)R6이고, R6이 -OR7인 화학식 Ⅰ의 화합물의 합성을 설명한다.
반응식 9는 R3이 -C(O)R6이고, R6이 -NHR11인 화학식 Ⅰ의 화합물의 합성을 설명한다.
반응식 10은 R3이 R5 및 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 선택적으로 치환된 디아제피논을 형성한 화학식 Ⅰ의 화합물의 합성을 설명한다.
반응식 11은 R3이 R5 및 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 선택적으로 치환된 디아제피논을 형성한 화학식 Ⅰ의 화합물의 합성을 설명한다.
반응식 12는 R3이 R5 및 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 선택적으로 치환된 피페라진 고리를 형성한 화학식 Ⅰ의 화합물의 합성을 설명한다.
출발 물질
선택적으로 치환된 화합물인 화학식 101 및 기타 반응물은 상법상 이용되는 것으로 즉, 알드리치 화학, 밀워키, WI로부터 구입하거나 일반적인 합성법을 이용하여 당업계의 기술자에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
화학식 103의 화합물 제조
반응식 1A, 단계 1을 참고하여, 화학식 101의 화합물의 용액에, 바람직하게 아민 보호하는 PG는 CBZ인, 비극성 조건, 약 0℃에서 THF와 같은 비양성자성 용매를 과량, 바람직하게 약 1.2 당량의 에틸 클로로포메이트를 과량, 바람직하게 1.2 당량의 트리에틸아민과 같은 3차 아민 또는 DIEA 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 질소와 같이 비활성 공기 조건에서 섞는다. 약 한시간 후 R1이 상기에서 서술된 바와 같은 화학식 R1NH2의 1차 아민을, 바람직하게 약 1.2 당량의, 과량으로 약 5분간 첨가한다. 첨가가 끝나면, 상기 반응 용액을 상온으로 따뜻하게 한다. 상기 생성물, 화학식103의 화합물을 분리하여 추가 정제없이 사용한다.
화학식 105의 화합물 제조방법
반응식 1A, 단계 2를 참고하여, 디클로로메탄과 같은 비극성, 비양성자성 용매에 있는 화학식 103의 화합물 현탁액에 미어바인 염(Meerwein's salt, 트리에틸옥소늄 헥사플루오로포스페이트)을 바람직하게 약 1.7 당량으로 과량 가한다. 반응 혼합물을 약 14시간 동안 교반시킨다. 화학식 105의 화합물인 생성물을 분리하고 추가 정제없이 사용한다.
화학식 107의 화합물 제조방법
반응식 1A, 단계 3를 참고하여, THF와 같은 비극성, 비양성자성 용매에 있는 화학식 105의 화합물 용액에 히드라진(THF 용매에서의 히드라진 1.0M 용액)을 바람직하게 약 1.85 당량으로 과량 가한다. 반응 혼합물을 약 4시간 동안 교반시킨다. 화학식 107의 화합물인 생성물을 분리하고 추가 정제없이 사용한다.
화학식 109의 화합물 제조방법
반응식 1A, 단계 4를 참고하여, THF와 같은 비극성, 비양성자성 용매에 있는 화학식 107의 화합물 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸을 약 0.9 당량 가한다. 반응 혼합물을 약 14시간 동안 교반시킨다. 화학식 109의 화합물인 생성물이 분리되고 바람직하게 에틸아세테이트와 헥산 혼합물을 용리액으로 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 통하여 정제한다.
화학식 111의 화합물 제조방법
반응식 1A, 단계 5를 참고하여, DMF와 같은 극성, 비양성자성 용매에 있는 화학식 109의 화합물 용액에, R4는 상기 정의한 바와 같고 X는 요오드기 또는 브롬기인 화학식 R4-X의 화합물을 바람직하게 약 1.8 당량으로 과량 가하고, 여기에 포타슘 카보네이트와 같은 염기를 바람직하게 약 1.6 당량으로 과량 가한다. 반응 혼합물을 약 18시간 동안 교반시킨다. 화학식 111의 화합물인 생성물이 분리되고 바람직하게 아세토니트릴과 물의 혼합물을 사용하여 RP-HPLC를 통하여 정제한다.
화학식 113의 화합물 제조방법
반응식 1A, 단계 6을 참고하여, 메탄올과 같은 극성, 양성자성 용매에 있는 화학식 111의 화합물 용액을 수소(바람직하게는 약 30psi) 증기하에서 Pd/C 10% 와 함께 1시간 동안 교반시킨다. 촉매는 PTFE(0.45㎛) 필터를 통과시켜 제거한다. 화학식 113의 화합물인 생성물을 분리하고 추가 정제없이 사용한다.
화학식 115의 화합물 제조방법
반응식 1A, 단계 7을 참고하여, 0℃의 디클로로메탄과 같은 비극성, 비양성자성 용매에 있는 화학식 113의 화합물 용액에 바람직하게 R5'(즉, R5'ㆍCHO의 화학식을 갖는 것으로 R5'ㆍCH2는 R5와 동일하고, R5는 상기 언급한 것과 같거나, 예를 들면, 3-옥소-프로필)-카바믹산 3차-부틸 에스테르와 같은 치환체의 보호 전구체이다.)를 포함하는 알데히드를 바람직하게 약 1.2 당량으로 과량 가하고, 여기에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제를 바람직하게 1.2 당량으로 연속적으로 과량 가한다. 반응 혼합물을 불활성 기체 조건하에서 3시간 동안 교반시킨다. 추가적으로, 바람직하게 화학식 114의 알데하이드 약 0.5 당량과 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 0.4 당량 가한다. 약 2시간 동안 계속 교반시킨다. 화학식 115의 화합물인 생성물을 분리하고 추가 정제없이 사용한다.
화학식 117의 화합물 제조방법
반응식 1A, 단계 8을 참고하여, 디클로로메탄과 같은 비극성, 비양성자성 용매에 있는 화학식 115의 화합물 용액과 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 염기에 상기 언급한 R6를 갖는 화학식 R6COCl의 에시드 클로라이드를 바람직하게 1.2 당량으로 과량 가한다. 화학식 117의 화합물인 생성물을 바람직하게는 아세토니트릴과 물 혼합액을 용리액으로 사용하여 RP-HPLC로 분리, 정제한다.
선택적으로, 화학식 117의 화합물에 있는 어느 보호기를 그 다음 제거한다. 예를 들면, R5가 보호기가 Boc기인 보호된 아민인 경우, Boc기는 실온에서 반응을 유지시키면서 화학식 17의 화합물을 디클로로메탄과 같은 비극성, 비양성자성 용매에서 트리플루오로아세트산과 같은 산으로 처리하여 제거할 수 있다. 반응은 예를 들면 TLC로 모니터한다. 완결되면, 생성물을 분리하고 정제한다.
본 발명의 특정 화합물들에서, 특정한 입체배열이 (R) 이성질체와 같은 얻어질 수 있는 R2 치환기에 바람직할 수 있다. 프리 아민이 비활성 유기 용매(IPA)에 용해되고 60℃로 가열된다. 분리된 용기에, 용해제(디벤조일-D-타르타릭산)를 바람직하게 같은 가열된 용매에 용해시키고, 그 다음 빠르게 (교반하면서) 따뜻한 아민 용액에 가한다. 반응 혼합물을 계속적으로 교반하면서 16시간 이상 실온으로 냉각시켜 결정화하게 한다. 원하는 이성질체, 즉 (R) 이성질체가 분리되고 일반적인 방법으로 정제한다.
화학식 1의 화합물 합성 방법의 잔여 설명에서 간결을 위하여, 단일 이성질체 또는 이성질체의 혼합물이 관련된 생성물을 생성하도록 사용되는 것을 이해하여야 한다.
화학식 102의 화합물 제조방법
반응식 1B, 단계 1을 참고하여, 0℃의 THF와 같은 비극성, 비양성자성 용매에 있는 화학식 101의 화합물 용액에 바람직하게 아민 보호기, PG가 CBZ이고, 바람직하게 에틸 클로로포메이트를 약 1.1 당량으로 과량 가하고, 여기에 바람직하게 트리에틸아민 또는 DIEA와 같은 삼차아민을 1.2 당량으로 과량 가한다. 반응 혼합물을 질소와 같은 불활성 기체 조건하에서 교반시킨다. 약 1시간 후에, 바람직하게 암모니아 1.2 당량을 약 5분 이상에 걸쳐 가한다. 첨가가 완결되면, 반응 용액은 실온으로 따뜻하게 방치된다. 화학식 102의 화합물인 생성물을 분리하고 추가 정제없이 사용한다.
화학식 104의 화합물 제조방법
반응식 1B, 단계 2를 참고하여, 디클로로메탄과 같은 비극성, 비양성자성 용매에 있는 화학식 102의 화합물 현탁액에 바람직하게 미어바인 염(트리에틸옥소늄 헥사플루오로포스페이트)를 1.7 당량으로 과량 가한다. 반응 혼합물을 14시간 동안 교반시킨다. 화학식 104의 화합물인 생성물을 분리하고 추가 정제없이 사용한다.
화학식 106의 화합물 제조방법
반응식 1B, 단계 3을 참고하여, THF와 같은 비극성, 비양성자성 용매에 있는 화학식 104의 화합물 용액에 화학식 R4NHNH2의 히드라진을 과량 가한다. 반응 혼합물을 14시간 동안 교반시킨다. 화학식 106의 화합물인 생성물을 분리하고 추가 정제없이 사용한다.
화학식 108의 화합물 제조방법
반응식 1B, 단계 4를 참고하여, THF와 같은 비극성, 비양성자성 용매에 있는 화학식 106의 화합물 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸(CDI) 2.0 당량으로 과량 가한다. 반응 혼합물을 14 내지 48시간 동안 교반시킨다. 화학식 108의 화합물인 생성물이 분리되고 에틸 아세테이트와 헥산 혼합물을 용리액으로 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제한다.
화학식 111의 화합물 제조방법
반응식 1B, 단계 5를 참고하여, DMF와 같은 극성, 비양성자성 용매에 있는 화학식 108의 화합물 용액에 R1은 상기 언급한 것과 같고, X는 클로로, 토실레이트, 트리플레이트, 메실레이트, 요오드 또는 브로모의 이탈기인 화학식 R1-X의 화합물을 1.8 당량으로 가하고, 여기에 포타슘 카보네이트와 같은 염기를 2.0 당량으로 가한다. 반응 혼합물을 14 내지 18시간 동안 교반시킨다. 화학식 111의 화합물인 생성물이 분리되고 아세토니트릴과 물 혼합물을 사용하여 바람직하게 RP-HPLC로 정제한다.
반응식 2를 참고하여, 디클로로메탄과 같은 비극성, 비양성자성 용매에 있는 화학식 115의 화합물 용액과 디이소프로필에틸아민과 같은 아민 염기에 R6a는 상기 언급한 것과 같고, 화학식 Cl-S(O2)-R6a 또는 O-(S(O)2-R6a)2를 갖는 화합물을 가한다. 반응 혼합물을 실온과 질소 조건하에서 수시간 동안 교반시킨다. 화학식 203의 화합물인 생성물을 분리하고 정제한다.
반응식 3을 참고하여, 디클로로메탄과 같은 비극성, 비양성자성 용매에 있는 화학식 115의 화합물 용액과 디이소프로필에틸아민과 같은 아민 염기에 X는 토실레이트, 메실레이트, 브로모 또는 클로로와 같은 이탈기이고, 화학식 X-R3를 갖는 화합물을 가한다. 반응 혼합물을 실온과 질소 조건하에서 또는 열을 가하여 수시간 동안 교반시킨다. 화학식 303의 화합물인 생성물을 분리하고 정제한다.
화학식 403의 화합물 제조방법
반응식 4, 단계 1을 참고하여, (포타슘 카보네이트과 같은)아민 염기가 있는 (DMF과 같은)극성, 비양성자성 용매에 용해된 선택적으로 치환된 화학식 113의 화합물에 알데히드가 바람직하게 할라이드의 이탈기를 갖는 선택적으로 치환되어 적절히 보호된 알데히드를 1.0 당량을 가한다. 용액은 환류하면서 가열되고 반응 완결은 모니터(TLC에 의해)된다. 반응 혼합물을 냉각하고 상응하는 선택적으로 치환된 화학식 403의 화합물인 생성물을 분리하고 정제한다.
화학식 405의 화합물 제조방법
반응식 4, 단계 2를 참고하여, (트리에틸아민과 같은)아민 염기 약 1.5 당량이 있는 (디클로로메탄과 같은) 비활성 용매에 있는 선택적으로 치환된 화학식 403의 화합물에 R9이 여기에 언급한 것과 같고, Cl-C(O)-R9과 같은 R9 에시드 클로라이드를 약 1.5 당량 가한다. 반응은 실온에서 4 내지 24 시간 동안 교반하면서 진행한다. 반응 완결은 TLC에 의해 모니터된다. 화학식 405의 상응하는 화합물을 분리하고 정제한다.
화학식 407의 화합물 제조방법
반응식 4, 단계 3을 참고하여, 아세트산에 있는 암모늄 아세테이트 과량과 화학식 405의 화합물 용액을 1 내지 4시간 동안 환류하며 가열한다. 반응 완결은 TLC로 모니터된다. 화학식 407의 상응하는 화합물을 분리하고 정제한다.
화학식 503의 화합물 제조방법
반응식 5, 단계 1을 참고하여, 화학식 113의 화합물과, X 는 할라이드이고 R13'은 여기에 언급한 것과 같은 화학식 R13'(CO)CH2X의 알파-할로케톤제와, DMF와 같은 극성, 비양성자성 용매에 있는 포타슘 카보네이트와 같은 염기를 약 1.0 당량 가한 현탁액을 실온에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고 잔여 고체인 화학식 503의 화합물을 계속되는 단계에서 정제없이 사용한다.
화학식 505의 화합물 제조방법
반응식 5, 단계 2를 참고하여, 화학식 503의 화합물과, 트리에틸아민과 같은 아민 염기 약 1.0 당량과, 메틸렌 클로라이드와 유기 용매에 있는 에시드 클로라이드(화학식 R9-COCl과 같은) 약 1.0 당량의 용액을 실온에서 수시간 동안 교반한다. 반응 완결은 TLC로 모니터한다. 화학식 505의 상응하는 화합물을 분리하고 정제한다.
화학식 507의 화합물 제조방법
반응식 5, 단계 3을 참고하여, 화학식 505의 화합물과 아세트산에 있는 암모늄 아세테이트 과량이 있는 용액이 딘-스탁 트랩(Dean-Stark trap)과 컨덴서를 사용하여 환류되며 가열된다. 반응 완결은 TLC로 모니터된다. 화학식 507의 상응하는 화합물을 분리하고 정제한다.
R13'이 프탈이미드 보호기를 구성할 때, 상기 보호기는 다음과 같이 제거된다. 화학식 507의 화합물과 에탄올과 같은 극성, 양성자성 용매에 있는 무수 히드라진 과량과의 용액을 환류하며 가열한다. 반응은 약 5℃로 냉각되고 침전물을 제거한다. 여과액은 진공하에서 응축되고 정제되어 아민을 탈보호한다. 이 분야에 익숙한 사람은 다른 보호기를 제거하는 데 사용할 수 있는 다른 조건들도 올바르게 인식할 것이다.
화학식 603의 화합물 제조방법
반응식 6, 단계 1을 참고하여, 화학식 113의 화합물과 선택적으로 치환된 알데히드-포함 카바믹산에스테르와 아민의 환원 아민 반응을 하여 우레탄 중간체를 얻는다. Boc 보호기를 제거하면 화학식 605의 아민을 얻는다.
더욱 상세하게는, 화학식 113과 디클로로메탄에 있는 적절히 보호된 알데히드(Seki et. al. Chem. Pharm. Bull. 1996, 44, 2061) 1.0 당량과의 용액에 소듐 트리아세톡시보로히드리드와 같은 환원제를 약간 과량 가한다. 결과적인 뿌연 혼합물을 대기 온도로 유지시킨다. 반응 완결은 TLC로 모니터된다. 화학식 603의 상응하는 화합물을 분리하고 정제하지 않고 후속 단계에서 사용한다.
화학식 605의 화합물 제조방법
반응식 6, 단계 2를 참고하여, 디클로로메탄과 같은 비극성, 비양성자성 용매에 있는 화학식 603의 화합물의 용액에 트리플루오로아세틱산과 같은 강산을 가한다. 결과적인 용액을 대기 온도로 하룻밤동안 유지시키고 감압하에서 응축시킨다. 잔류물을 분리하여 화학식 605의 화합물을 얻고 정제하지 않고 후속 단계에서 사용한다.
화학식 607의 화합물 제조방법
반응식 6, 단계 3을 참고하여, 디클로로메탄과 같은 비극성, 비양성자성 용매에 있는 화학식 605의 화합물의 용액에 바람직하게 트리에틸아민과 같은 아민 염기 약 2.0 당량을 가하고, 여기에 화학식 R9COCl의 에시드 클로라이드 약 1.0 당량 또는 약간 과량을 가한다. 결과적인 용액을 대기 온도로 3시간 동안 교반한다. 반응 완결은 TLC로 모니터한다. 대응하는 화학식 607의 화합물을 분리하고 정제한다.
화학식 609의 화합물 제조방법
반응식 6, 단계 4를 참고하여, 과량의 포스포러스 옥시클로라이드에 있는 화학식 607의 화합물의 용액을 환류로 가열한다. 8시간 후에 반응 혼합물을 대기 온도로 냉각시키고 감압하에서 응축시켰다. 대응하는 화학식 609의 화합물을 분리하고 정제한다.
화학식 609의 화합물 제조방법
반응식 6, 단계 3 및 단계 4 대신에, 화학식 605의 일차 아민의 아실화와 이후 아세트산 매개 고리화반응이 중간체 아미드의 분리없이 진행하여 화학식 609의 목적 화합물을 얻을 수 있다. 이 경로는 반응식 7에 나타낸다.
더욱 상세하게는, 디클로로메탄과 같은 비극성, 비양성자성 용매에 있는 화학식 605의 화합물의 용액에 트리에틸아민과 같은 아민 염기를 바람직하게 약 2.0 당량으로 과량 가하고, 화학식 R9COCl과 같은 에시드 클로라이드를 약 1.0 당량 가한다. 반응 용액을 2시간 동안 대기의 온도로 교반시키고, 그 다음 감압하에서 증발시킨다. 결과적인 고체 생성물은 글라시알 아세트산으로 처리하고, 현탁액을 48시간 동안 환류하며 가열한다. 반응을 대기 온도로 냉각시키고 그 다음 감압하에서 증발시킨다. 대응하는 화학식 609의 화합물을 분리하고 정제한다.
반응식 8을 참고하여, 화학식 115의 화합물을 디클로로메탄과 같은 비극성, 비양성자성 용매에 있는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 화학식 R7O(CO)Cl의 화합물의 약간 과량과 반응시킨다. 생성물인 화학식 803의 화합물을 분리하고 정제한다.
반응식 9을 참고하여, 화학식 115의 화합물을 디클로로메탄과 같은 비극성, 비양성자성 용매에 있는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 화학식 R11-N=C=O의 이소시아네이트 약간 과량과 반응시킨다. 생성물인 화학식 903의 화합물을 분리하고 정제한다.
반응식 10을 참고하여, 화학식 113의 일차 아미노기와 (2-옥소-에틸)-카바믹산 3차-부틸 에스테르를 환원 아민화하여 대응하는 2차 아민을 얻는다. 아크릴오일 클로라이드와 아실화한 후 3차 아마이드의 탈수소반응 및 염기 매개 고리화 반응에 의해 원하는 디아제파논(diazepanones)을 얻는다. 요구되면, 기본 아민 구조에 작용기를 더 첨가하는 것이 이 분야에 종사하는 능숙한 사람에게는 달성할 수 있다.
반응식 11를 참고하여, 화학식 113의 일차 아미노기와 (2-옥소-에틸)-카바믹산 3차-부틸 에스테르를 환원 아민화하여 대응하는 2차 아민을 얻는다. 클로로피바로일 클로라이드와 아실화한 후 3차 아마이드의 탈수소반응 및 염기 매개 고리화 반응에 의해 원하는 디아제파논(diazepanones)을 얻는다. 요구되면, 기본 아민 구조에 작용기를 더 첨가하는 것이 이 분야에 종사하는 능숙한 사람에게는 달성할 수 있다.
반응식 12를 참고하여, 화학식 1201의 화합물, 선택적으로 치환된 피페라진 또는 디아제팜 (상기 도시되고, R32로 나타낸) 1.5 당량 및 포타슘 카보네이트 과량을 유기 용매(아세토니트릴)에 함께 넣는다. 반응을 8시간 이상 상승온도(100℃)로 질소 기체하에서 진행하고, 5일 동안 다소 낮은 온도(60℃)에서 진행한다. 생성물인 화학식 1203의 화합물을 분리하고 정제한다.
선택적으로, R32가 Boc와 같은 아민 보호기인 경우, R32는 예를 들면 TFA/물의 95/5 혼합물로 처리하고 1시간 동안 실온에서 교반하여 제거할 수 있다. R32가 수소인 생성물인 화학식 1203의 화합물을 분리하고 정제할 수 있다. 요구되면, 기본 아민 구조에 작용기를 더 첨가하는 것이 이 분야에 종사하는 능숙한 사람에게는 달성할 수 있다.
특별한 공정과 마지막 단계
화학식 1의 화합물은 약학적으로 수용되는 산 및 염기와 선택적으로 접촉하여 대응되는 산 또는 염기의 추가적인 염을 형성한다.
화학식 1의 화합물의 약학적으로 수용되는 산의 추가적인 염은 선택적으로 염기와 접촉하여 화학식 1의 대응되는 프리 염기를 형성한다.
화학식 1의 화합물의 약학적으로 수용되는 염기의 추가적인 염은 선택적으로 산과 접촉하여 화학식 1의 대응되는 프리 산을 형성한다.
본 발명의 화합물의 특별한 실시예
T 와 T'
화학식 1의 화합물을 고려할 때, T는 선택적으로 치환된 알킬렌 또는 부재(absent)이고; T'은 선택적으로 치환된 알킬렌 또는 부재. 한 실시예에서 T 및 T'중 어느 하나가 부재이고 다른 하나는 선택적으로 치환된 알킬렌이다(특히 선택적으로 치환된 메틸렌). 다른 실시예에서는 모두 부재이다.
R1
화학식 1의 화합물을 고려할 때, 특정 실시예에서 R1은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 및 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬 중에서 선택된다. 특정 실시예에서 R4가 선택적으로 치환된 페닐일 때 R1은 선택적으로 치환된 페닐이 아니다.
더 특정한 실시예에서, R1은 수소, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 벤질, 선택적으로 치환된 나프틸메틸, 및 선택적으로 치환된 페닐 중에서 선택된다.
보다 더 특정한 실시예에서, R1은 수소, 에틸, 프로필, 메톡시에틸, 나프틸, 페닐, 브로모페닐, 클로로페닐, 메톡시페닐, 에톡시페닐, 톨일, 디메틸페닐, 클로로플루오로페닐, 메틸클로로페닐, 에틸페닐, 펜에틸, 벤질, 클로로벤질, 메틸벤질, 메톡시벤질, 시아노벤질, 히드록시벤질, 테트라히드로퓨라닐메틸, 디클로로벤질, 퓨라닐메틸, 디메톡시벤질, 나프틸메틸, 및 (에톡시카보닐)에틸 중에서 선택된다. 보다 더 특정한 실시예에서, R1은 수소, 에틸, 프로필, 메톡시에틸, 나프틸, 펜에틸, 벤질, 클로로벤질, 메틸벤질, 메톡시벤질, 시아노벤질, 히드록시벤질, 테트라히드로퓨라닐메틸, 디클로로벤질, 퓨라닐메틸, 디메톡시벤질, 나프틸메틸, 및 (에톡시카보닐)에틸 중에서 선택된다.
가장 특정한 실시예에서, R1은 벤질, 클로로벤질, 메틸벤질, 메톡시벤질, 시아노벤질, 또는 히드록시벤질이다. 가장 특정한 실시예에서, R1은 벤질이다.
R2
화학식 1의 화합물을 고려할 때, 이 분야에 종사하는 능숙한 사람에게 인식될 것 처럼, 이곳에서 언급되는 화합물들은 R2 및 R2'이 부착된 탄소에서 잠재적으로 카이럴 센터를 갖는다. R2 및 R2'기는 같을 수도 있고, 다를 수도 있다. 다르면, 그 화합물은 카이럴(입체이성질체 센터를 갖는)이다. R2 및 R2'이 다를 때는, 특히 특정 실시예에서 R2'이 수소이고 R2가 수소가 아닐 때이다. 본 발명은 본질적으로 그리고 광학적으로 순수한 거울상 이성질체의 사용을 일반적으로 선호하더라도 순수한 거울상 이성질체와 라세믹 혼합물을 포함하여 거울상 이성질체의 혼합물의 사용을 심사숙고한다. "본질적으로 그리고 광학적으로 순수" 또는 "거울상 이성질체적으로 순수"라는 용어는 약 1%보다 큰 단일 불순물을 갖지 않고 요구하는 거울상 이성질체를 최소 약 95% 갖는 것을 의미하고, 특히 최소 약 97.5%의 거울상 이성질체를 갖는 것을 의미한다. 특정 실시예에서, R2 및 R2'이 부착된 입체이성질체 센터는 R 배열이다.
일 실시예에서, R2는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고, R2'은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이다. 더 특정하게, R2'는 수소이고 R2는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이다. 보다 더 특정하게, R2는 메틸, 에틸, 프로필(특히, c-프로필 또는 i-프로필), 부틸(특히, t-부틸), 메틸티오에틸, 메틸티오메틸, 아미노부틸, (CBZ)아미노부틸, 시클로헥실메틸, 벤질옥시메틸, 메틸설피닐에틸, 메틸설피닐메틸, 및 하이드록시메틸 중에서 선택되고, R2'은 수소이다. 가장 특정하게, R2'은 수소이고 R2는 에틸 또는 프로필(특히, c-프로필 또는 i-프로필)이다. 더 가장 특정하게, R2는 i-프로필이다. 가장 특정한 실시예는 R2 및 R2'이 부착된 입체이성질체 센터는 R 배열이다.
다른 실시예에서, R2 및 R2'은 수소이다.
R5와 R2를 함께 고려
다른 실시예에서, R2 및 R5는 함께, 선택적으로 헤테로사이클 고리에서 N, O 및 S에서 선택되는 또는 그의 추가적인 헤테로원자를 포함하여 5 내지 12 고리 화합물을 생성하고, 선택적으로 다음의 작용기 하나 또는 그 이상으로 치환된다. 히드록실, 할로겐(특히 클로로 및 플루오로), 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬-(특히 메틸-), C1-C4 알콕시(특히 메톡시), 시아노, 아미노, 치환된 아미노, 옥소, 또는 카바밀.
특정한 실시예에서, R2 및 R5는 함께 다음 화학식의 선택적으로 치환된 고리화합물을 형성한다:
R41 및 R41'은 수소, 알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 치환된 알킬, 치환된 아릴, 치환된 아랄킬, 및 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; m은 0, 1, 2, 또는 3이고; T, T', R4, 및 R2'는 상기 언급된 것과 같다. 더 특정한 실시예에서, R41은 수소이다. 다른 특정한 실시예에서, R41 및 R41'은 모두 수소이다. 다른 실시예에서, R4는 선택적으로 치환된 아랄킬(특히 벤질) 또는 선택적으로 치환된 아크릴(특히 p-메틸-벤조일)이다. 본 출원서에 우선권으로 결합된 미국 특허출원 제 60/414,756호를 참조한다.
다른 실시예에서, R2 및 R5는 함께 다음 화학식의 치환된 고리화합물을 형성한다.
R3, R2', T, 및 T'은 상기 언급한 것과 같다. R51 및 R51'은 수소, 알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 치환된 알킬, 치환된 아릴, 치환된 아랄킬, 및 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; U는 공유결합, CR'R" 또는 NR'"이고; R' 및 R"은 수소, 히드록시, 아미노, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 알킬아미노, 선택적으로 치환된 알킬 및 선택적으로 치환된 알콕시 중에서 독립적으로 선택되고; 및 R'"는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬 중으로 부터 선택되고, U와 T'은 모두 공유 결합하지 않는다.
특정한 실시예에서, R51은 수소 또는 선택적으로 치환된 저급 알킬이고 더 특정하게, R51은 수소이다. 다른 실시예에서, R51'은 수소 또는 선택적으로 치환된 저급 알킬이고; 더 특정하게, R51'은 수소이다.
일 실시예에서, R3는 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 아랄킬이고; 더 특정하게, R3는 선택적으로 치환된 페닐, 벤질, 또는 메틸-벤질(특히, 벤질 또는 메틸-벤질)이다.
일 실시예에서, U는 R' 및/또는 R"이 수소인 CR'R"이다. 다른 실시예에서, U는 R'"이 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬인 NR'" 이다. 더 특정하게, R'"는 수소 또는 선택적으로 치환된 아미노-저급 알킬이다. 본 출원서에 종래기술로 결합된 미국 특허출원 제60/398,224호를 참조한다.
R4
화학식 1의 화합물을 고려할 때, 특정 실시예에서, R4는 수소, 선택적으로 치환된 알킬(특히, 메틸, 에틸, 또는 프로필), 선택적으로 치환된 아랄킬(특히 벤질), 선택적으로 치환된 아릴(특히, 페닐, 선택적으로 치환된 페닐), 카바밀, 헤테로아릴(특히, 피리디닐), 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴(특히, 모르포리닐 또는 피페라지닐)이다.
더 특정하게, R4는 메틸, 에틸, 프로필, 페닐, 할로페닐-, 메틸페닐-, 메톡시페닐-, 시아노페닐-, 트리플루오로메틸페닐-, 디할로페닐-, 피리디닐, 또는 벤질이다. 보다 더 특정한 실시예에서, R4는 페닐, 할로페닐-, 메틸페닐-, 메톡시페닐-, 시아노페닐-, 트리플루오로메틸페닐-, 또는 디할로페닐- 이다.
R3가 -C(O)R6 일 때 R6기
R3가 -C(O)R6 일 때 화학식 1의 화합물을 고려하면, 특정 실시예에서, R6는 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬, 선택적으로 치환된 아릴-C1-C4-알킬-, 선택적으로 치환된 헤테로아릴-C1-C4-알킬-, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴, R7O- 및 R11-NH-로부터 선택된다. 여기서, R7은 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로 부터 선택되고, R11은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로 부터 선택된다.
특정한 R6는 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬, 선택적으로 치환된 아릴-C1-C4-알킬-, 선택적으로 치환된 헤테로아릴-C1-C4-알킬-, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택된다. 더 특정한 실시예에서, R6는
페닐;
다음 치환체 하나 또는 둘 이상으로 치환된 페닐: 할로; C1-C4 알킬; 히드록시로 치환된 C1-C4 알킬(예를 들면, 히드록시메틸); C1-C4 알콕시; C1-C4 알콕시, 할로, 니트로, 푸밀, 카복시, 시아노, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아크릴(예를 들면, 아세틸), -N-아크릴(예를 들면, N-아세틸) 또는 트리플루오로메틸로 치환된 C1-C4 알킬이다.
벤질;
페녹시메틸-;
할로페녹시메틸-;
페닐비닐-;
헤테로아릴-;
C1-C4 알킬 또는 할로로 치환된 C1-C4 알킬(예를 들면, CF3)로 치환된 헤테로아릴-;
C1-C4 알콕시- 로 치환된 C1-C4 알킬; 및
벤질옥시메틸-
로부터 선택된다.
보다 더 특정한 실시예에서, R6가 R11NH- 또는 R7O-가 아닐 때, R6는 페닐, 할로페닐, 디할로페닐, 시아노페닐, 할로(트리플루오로메틸)페닐, 히드록시메틸페닐, 메톡시메틸페닐, 메톡시페닐, 에톡시페닐, 카복시페닐, 포밀페닐, 에틸페닐, 톨일, 메틸렌디옥시페닐, 에틸렌디옥시페닐, 메톡시클로로페닐, 디히드로-벤조디옥시닐, 메틸할로페닐, 트리플루오로메틸페닐, 퓨라닐, C1-C4 알킬 치환퓨라닐, 트리플루오로메틸퓨라닐, C1-C4 알킬 치환 트리플루오로메틸퓨라닐, 벤조퓨라닐, 티오페닐, C1-C4 알킬 치환 티오페닐, 벤조티오페닐, 벤조티아디아졸일, 피리디닐, 인돌일, 메틸피리디닐, 트리플루오로메틸피리디닐, 피롤일, 퀴놀리닐, 피코리닐, 피라졸일, C1-C4 알킬 치환 피라졸일, N-메틸 피라졸일, C1-C4 알킬 치환 N-메틸 피라졸일, C1-C4 알킬 치환 피라지닐, C1-C4 알킬 치환 이소사졸일, 벤조이소사졸일, 모르포리노메틸, 메틸티오메틸, 메톡시메틸, N-메틸 이미다졸일, 및 이미다졸일로부터 선택된다. 가장 특정한 실시예에서, R6는 선택적으로 치환된 페닐(특히, 톨일, 할로페닐, 메틸할로페닐, 히드록시메틸페닐, 할로(트리플루오로메틸)페닐-, 메틸렌디옥시페닐, 포밀페닐 또는 시아노페닐)이다.
보다 더 특정한 실시예에서, R6가 R11NH- 일 때, R11은 수소, C1-C4 알킬, 시클로헥실, 페닐, 및 할로, 트리플루오로메틸, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 또는 C1-C4 알킬티오로 치환된 페닐로부터 선택된다.
가장 특정한 실시예에서, R6가 R11NH- 일 때, R11는 수소, 이소프로필, 부틸, 시클로헥실, 페닐, 브로모페닐, 디클로로페닐, 메톡시페닐, 에틸페닐, 톨일, 트리플루오로메틸페닐 또는 메틸티오페닐이다.
실시예에서, R6가 R7O일 때, R7은 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬과 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택된다.
R
3
가 -SO
2
R
6a
일 때 R
6a
기
실시예에서, R3가 -SO2R6a일 때, R6a는 C1-C13 알킬; 페닐; 나프틸; 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 시아노, 니트로, 메틸렌디옥시, 또는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐; 비스페닐 및 헤테로아릴로 부터 선택된다. 특정하게, R6a는 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 시아노, 니트로, 메틸렌디옥시, 또는 트리플루오로메틸및 나프틸로부터 선택된다.
R
3
와 R
5
를 함께 고려
화학식 1의 화합물을 고려할 때, 일 실시예에서, R3는 R5, 이들이 결합된 질소와 함께 선택적으로 치환된 5 내지 12 원소의 질소가 함유된 헤테로고리 또는 그의 화합물을 형성하고, 상기 헤테로고리 화합물에 N, O, 및 S로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 포함시킨다.
특정한 실시예에서, R3와 R5 및 그들이 결합된 질소는 다음의 선택적으로 치환된 이미다졸일 고리 화합물을 형성한다.
R9는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬, 선택적으로 치환된 아랄콕시, 선택적으로 치환된 헤테로아랄콕시, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고; R13 및 R13'은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 아랄킬이다.
더 특정한 실시예에서, R3와 R5 및 그들을 결합할 질소는 선택적으로 치환된 이미다졸리닐 고리화합물을 형성하고, R9는 아릴(특히 페닐), 치환된 아릴(특히 저급 알킬-, 저급 알콕시-, 및/또는 할로 치환 페닐), 아랄킬(특히 벤질 및 페닐비닐), 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 아랄콕시(특히 페녹시 저급 알킬), 헤테로아랄콕시, 치환된 아랄킬(특히 치환된 벤질 및 치환된 스티레닐), 치환된 헤테로아랄킬, 치환된 아랄콕시(특히 치환된 페녹시 저급 알킬), 또는 치환된 헤테로아랄콕시이다. 종래기술로 결합시킨 PCT/US03/14787을 참조한다.
다른 특정한 실시예에서, R3와 R5는 다음 화학식의 선택적으로 치환된 이미다졸리닐 고리 화합물을 형성한다.
R9는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬, 선택적으로 치환된 아랄콕시, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄콕시로부터 선택되고;
R10, R10', R14 및 R14'은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬로부터 독립적으로 선택된다.
R3는 R5와 함께 선택적으로 치환된 이미다졸리닐 고리 화합물을 형성할 때, 특정 실시예에서, R9는 아릴(특히 페닐), 치환된 아릴(특히 저급 알킬-, 저급 알콕시-, 및/또는 할로-치환 페닐), 아랄킬(특히 벤질 및 페닐비닐), 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 아랄콕시(특히 페녹시 저급 알킬), 헤테로아랄콕시, 치환된 아랄킬(특히 치환된 벤질 및 치환된 스티레닐), 치환된 헤테로아랄킬, 치환된 아랄콕시(특히 치환된 페녹시 저급 알킬), 또는 치환된 헤테로아랄콕시이다.
R5와 함께 R3가 선택적으로 치환된 이미다졸리닐 고리를 형성하는 경우, 더욱 구체적으로는, R10은 수소 또는 선택적으로 치환된 저급 알킬이고, R10'은 수소 또는 선택적으로 치환된 저급 알킬이다.
다른 실시예에서 R5와 함께 R3는 선택적으로 치환된 하기 화학식의 디아제피논 고리를 형성한다.
상기 A 및 B는 C(R20)(R21), N(R22), O 또는 S로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 (R20) 및 (R21)은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되며, R22는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬, 선택적으로 치환된 알킬카보닐, 선택적으로 치환된 아릴카보닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴카보닐, 선택적으로 치환된 아랄킬카보닐, 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬카보닐, 선택적으로 치환된 알콕시카보닐, 선택적으로 치환된 아릴옥시카보닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시카보닐, 선택적으로 치환된 아랄킬옥시카보닐, 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬옥시카보닐이다. 더욱 구체적인 실시예에서는 상기 디아제피논 고리는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상으로 더 치환된다.
화학식Ⅰ의 화합물의 또 다른 실시예에서는 A 또는 B 중 어느 하나는 C(R20)(R21)이고, 여기서 R20 및 R21은 각각 수소 또는 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된다. A 또는 B 중 다른 하나는 N(R22)이고, 여기서 R22는 H, C1-C4 알킬, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬, C1-C6 알킬카보닐, 선택적으로 치환된 아릴카보닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴카보닐, 선택적으로 치환된 아랄킬카보닐, 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬카보닐, C1-C6 알콕시카보닐, 선택적으로 치환된 아릴옥시카보닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시카보닐, 선택적으로 치환된 아랄킬옥시카보닐, 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬옥시카보닐이다. 여기서 상기 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기 또는 부위(moiety)은 비치환 또는 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, 아미노, C1-C4 알킬아미노, 디-C1-C4 알킬아미노, 카복시, C1-C4 알킬카보닐옥시, C1-C4 알콕시카보닐, 카복사미도, C1-C4 알킬카복사미도, 아미노카보닐, C1-C4 알킬아미노카보닐, 디-C1-C4 알킬아미노카보닐, 시아노, C1-C4 알킬카보닐, 할로겐, 히드록실, 머캡토 및 니트로로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된다. 다른 실시예에서는 A는 C(R20)(R21)이고, 여기서 R20 및 R21은 각각 수소 또는 C1-C4 알킬이다. 또한, B는 N(R22)이고, 여기서 R22는 수소, 메틸, 벤질 또는 아세틸(-C(O)메틸)이다(USSN 60/435,001 참고).
다른 실시예에서는, R5와 함께 R3는 하기 화학식의 선택적으로 치환된 피페라진 또는 디아제팜을 형성한다.
R31 및 R32는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬 및 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬로부터 독립적으로 선택되며 n은 1 또는 2이다. 더욱 구체적으로는, R31은 아릴(특히 페닐), 치환된 아릴(특히, 저급 알킬-, 저급 알콕시- 및/또는 할로-치환된 페닐), 아랄킬(특히 벤질 및 페닐비닐), 헤테로아랄킬, 치환된 아랄킬(특히 치환된 벤질 및 치환된 페닐비닐) 또는 치환된 헤테로아랄킬이다. R32는 수소이고 n은 1이다(USSN 60/404,864 참고).
R
3
다른 실시예에서는, R3는 선택적으로 치환된 C1-C13 알킬(특히 치환된 C1-C4 알킬), 선택적으로 치환된 아랄킬(특히 선택적으로 치환된 벤질 또는 마프틸메틸-) 및 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬로부터 선택된다. 더욱 구체적으로는, R3는 벤질이거나 또는 카복시, 알콕시카보닐 시아노, 할로, C1-C4 알콕시, 니트로, 메틸렌이옥시 또는 트리플푸오로메틸 중의 하나 또는 그 이상으로 치환된 벤질이다.
R
5
하나의 실시예에서는, R5는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬 및 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬로부터 선택된다.
더욱 구체적인 실시예에서는, R5는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 시클로헥실; 히드록시, 할로겐, 저급 알콕시 또는 저급 알킬로 치환된 페닐; 벤질; 헤테로아릴메틸; 헤테로아릴에틸; 및 헤테로아릴프로필로부터 선택된다.
가장 구체적인 실시예에서는, R5는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로헥실, 카복시에틸, 카복시메틸, 메톡시에틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노프로필, 디에틸아미노에틸, 디에틸아미노프로필, 아미노프로필, 메틸아미노프로필, 2,2-디메틸-3-(디메틸아미노)프로필, 1-시클로헥실-4-(디에틸아미노)부틸, 아미노에틸, 아미노부틸, 아미노펜틸, 아미노헥실, 아미노에톡시에틸, 이소프로필아미노프로필, 디이소프로필아미노에틸, 1-메틸-4-(디에틸아미노)부틸, (t-Boc)아미노프로필, 히드록시페닐, 벤질, 메톡시페닐, 메틸메톡시페닐, 디메틸페닐, 톨일(tolyl), 에틸페닐, (옥소피롤리디닐)프로필, (메톡시카보닐)에틸, 피리디닐에틸, 피리디닐메틸, 모폴리닐(morpholinyl)에틸, 모폴리닐프로필, 아제티디닐(azetidinyl)메틸, 아제티디닐에틸, 아제티디닐프로필, 피롤리디닐에틸, 피롤리디닐프로필, 피페리디닐메틸, 피페리디닐에틸, 이미다졸릴프로필, 이미다졸릴에틸, (에틸피롤리디닐)메틸, (메틸피롤리디닐)에틸, (메틸피페리디닐)프로필, (메틸피페라지닐)프로필, 퓨라닐메틸 및 인돌일(indolyl)에틸로부터 선택된다.
더욱 구체적으로는, R5는 아미노프로필-; 피롤리디닐메틸-; 또는 피페리디닐메틸-이다
염 형태(Salt Forms)
본 발명의 화합물은 일반적으로 산 첨가염을 형성할 수 있다(즉, 산 첨가염을 형성하기 위해 약학적으로 허용 가능한 산과 반응하는 자리로 이루어진다). 본 발명은 상기 화학식Ⅰ의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 산 첨가염을 포함한다. 본 발명의 산 첨가염은 적당한 용매에서 전형적인 방법에 의해 모화합물(parent compound) 및 과량의 염산, 브롬산, 황산, 인산, 아세트산, 말레산, 숙신산 또는 메탄술폰산과 같은 산으로부터 제조된다.
상기 염 및/또는 약학적으로 허용 가능하지 않은 상기 화학식Ⅰ의 화합물의 용매화물(solvate)은 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 화학식Ⅰ의 화합물의 용매화물의 제조 또는 상기 화학식Ⅰ의 화합물 자체의 제조에 있어서 중간체로서 유용할 수 있고, 그 자체로 본 발명의 다른 측면을 형성할 수도 있다.
화학식Ⅰ의 화합물의 구체적인 아속(Particular Subgenus of Compounds of FormulaⅠ)
화학식Ⅰ의 구체적인 아속에 있어서는, T 및 T'가 부재이다. R1은 벤질, 클로로벤질, 메틸벤질, 메톡시벤질, 시아노벤질 또는 히드록시벤질; R2는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬; R2'은 수소; R4는 페닐, 할로페닐-, 메틸페닐-, 메톡시페닐-, 시아노페닐-, 트리플루오로메틸페닐- 또는 디할로페닐-; R3는 수소; 및 R5는 수소이다.
화학식Ⅰ의 다른 아속에 있어서는, T 및 T'는 부재이다. R1은 벤질, 클로로벤질, 메틸벤질, 메톡시벤질, 시아노벤질 또는 히드록시벤질; R2는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬; R2'은 수소; R4는 페닐, 할로페닐-, 메틸페닐-, 메톡시페닐-, 시아노페닐-, 트리플루오로메틸페닐- 또는 디할로페닐-; R3는 -C(O)R6; R5는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 시클로헥실; 히드록시, 할로겐, 저급 알콕시 또는 저급 알킬로 치환된 페닐; 벤질; 헤테로아릴메틸; 헤테로아릴에틸; 및 헤테로아릴프로필로부터 선택된 것; R6는 톨일, 할로페닐, 메틸할로페닐, 히드록시메틸페닐, 메틸렌디옥시페닐, 포밀페닐, 할로(트리플루오로메틸)페닐- 또는 시아노페닐이다.
화학식Ⅰ의 다른 아속에 있어서는, T 및 T'는 부재이다. R1은 벤질, 클로로벤질, 메틸벤질, 메톡시벤질, 시아노벤질 또는 히드록시벤질; R2는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬; R2'은 수소; R4는 페닐, 할로페닐-, 메틸페닐-, 메톡시페닐-, 시아노페닐-, 트리플루오로메틸페닐- 또는 디할로페닐-; R3는 -C(O)R6; R5는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 시클로헥실; 히드록시, 할로겐, 저급 알콕시 또는 저급 알킬로 치환된 페닐; 벤질; 헤테로아릴메틸; 헤테로아릴에틸; 및 헤테로아릴프로필로부터 선택된 것; R6a는 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 시아노, 니트로, 메틸렌디옥시 또는 트리플루오로메틸 및 나프틸이다.
화학식Ⅰ의 다른 아속에 있어서는, T 및 T'는 부재이다. R1은 벤질, 클로로벤질, 메틸벤질, 메톡시벤질, 시아노벤질 또는 히드록시벤질; R2는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬; R2'은 수소; R4는 페닐, 할로페닐-, 메틸페닐-, 메톡시페닐-, 시아노페닐-, 트리플루오로메틸페닐- 또는 디할로페닐-; R3는 선택적으로 치환된 C1-C13 알킬, 선택적으로 치환된 아랄킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고, R5는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 시클로헥실; 히드록시, 할로겐, 저급 알콕시 또는 저급 알킬로 치환된 페닐; 벤질; 헤테로아릴메틸; 헤테로아릴에틸; 및 헤테로아릴프로필로부터 선택된다.
화학식Ⅰ의 다른 아속에 있어서는, T 및 T'는 부재이다. R1은 벤질, 클로로벤질, 메틸벤질, 메톡시벤질, 시아노벤질 또는 히드록시벤질; R2는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬; R2'은 수소; R4는 페닐, 할로페닐-, 메틸페닐-, 메톡시페닐-, 시아노페닐-, 트리플루오로메틸페닐- 또는 디할로페닐-이고, R3와 함께 R5는 선택적으로 치환된 이미다졸리닐이다.
화학식Ⅰ의 다른 아속에 있어서는, T 및 T'는 부재이다. R1은 벤질, 클로로벤질, 메틸벤질, 메톡시벤질, 시아노벤질 또는 히드록시벤질; R2는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬; R2'은 수소; R4는 페닐, 할로페닐-, 메틸페닐-, 메톡시페닐-, 시아노페닐-, 트리플루오로메틸페닐- 또는 디할로페닐-이고, R3와 함께 R5는 선택적으로 치환된 이미다졸릴이다.
화학식Ⅰ의 다른 아속에 있어서는, T 및 T'는 부재이다. R1은 벤질, 클로로벤질, 메틸벤질, 메톡시벤질, 시아노벤질 또는 히드록시벤질; R2는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬; R2'은 수소; R4는 페닐, 할로페닐-, 메틸페닐-, 메톡시페닐-, 시아노페닐-, 트리플루오로메틸페닐- 또는 디할로페닐-이고, R3와 함께 R5는 선택적으로 치환된 이미다졸리디닐 고리이다.
화학식Ⅰ의 다른 아속에 있어서는, T 및 T'는 부재이다. R1은 벤질, 클로로벤질, 메틸벤질, 메톡시벤질, 시아노벤질 또는 히드록시벤질; R2는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬; R2'은 수소; R4는 페닐, 할로페닐-, 메틸페닐-, 메톡시페닐-, 시아노페닐-, 트리플루오로메틸페닐- 또는 디할로페닐-이고, R3와 함께 R5는 선택적으로 치환된 피페라지닐 고리이다.
화학식Ⅰ의 다른 아속에 있어서는, T 및 T'는 부재이다. R1은 벤질, 클로로벤질, 메틸벤질, 메톡시벤질, 시아노벤질 또는 히드록시벤질; R2는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬; R2'은 수소; R4는 페닐, 할로페닐-, 메틸페닐-, 메톡시페닐-, 시아노페닐-, 트리플루오로메틸페닐- 또는 디할로페닐-이고, R3와 함께 R5는 선택적으로 치환된 디아제피노일(diazepinoyl) 고리이다.
본 발명의 구체적인 화합물은
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-[1-(4-벤질-1-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-2-메틸-프로필]-4-메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-[1-(1,4-디벤질-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-2-메틸-프로필]-4-메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-[1-(4-벤질-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-2-메틸-프로필]-4-메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-[1-(4-벤질-5-옥소-1-피리딘-2-일-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-2-메틸-프로필]-4-메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-[1-(4-벤질-1-에틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-2-메틸-프로필]-4-메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-{1-[4-벤질-1-(3-클로로-페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-4-메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-{1-[4-벤질-5-옥소-1-(2-옥소-프로필)-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-4-메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-[1-(4-벤질-1-이소프로필-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-2-메틸-프로필]-4-메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-{1-[4-벤질-1-(2-클로로-페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-4-메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-{1-[4-벤질-1-(4-클로로-페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-4-메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-[1-(4-벤질-5-옥소-1-프로필-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-2-메틸-프로필]-4-메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-{1-[4-벤질-1-(3-플루오로-페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-4-메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-{1-[4-벤질-1-(3-플루오로-페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-3-플루오로-4-메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-[1-(4-벤질-5-옥소-1-m-톨일-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-2-메틸-프로필]-4-메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-[1-(4-벤질-5-옥소-1-m-톨일-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-2-메틸-프로필]-3-플루오로-4-메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-{1-[4-벤질-1-(3-메톡시-페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-3-플루오로-4-메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-{1-[4-벤질-1-(3-메톡시-페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-4-메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-{1-[4-벤질-1-(3-시아노-페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-4-메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-{1-[4-벤질-5-옥소-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-4-메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-[1-(4-벤질-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-2-메틸-프로필]-4-메톡시-벤자미드;
ㆍ벤조[1,3]디옥솔(dioxole)-5-카복실산(3-아미노-프로필)-[1-(4-벤질-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-2-메틸-프로필]-아미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-{1-[4-벤질-1-(4-메톡시-페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-3-플루오로-4-메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-{1-[4-벤질-1-(4-메톡시-페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-4-메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-{1-[4-벤질-1-(4-플루오로-페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-4-메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-{1-[4-벤질-1-(4-플루오로-페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-3-플루오로-4-메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-[1-(4-벤질-5-옥소-1-p-톨일-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-2-메틸-프로필]-4-메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-[1-(4-벤질-5-옥소-1-p-톨일-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-2-메틸-프로필]-3-플루오로-4-메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-{1-[4-벤질-1-(3-시아노-페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-2-메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-{1-[4-벤질-1-(3,5-디플루오로-페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-4-메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-{1-[4-벤질-1-(3,5-디플루오로-페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-3-플루오로-4-메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-{1-[4-벤질-1-(3,5-디플루오로-페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-3-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-{1-[4-벤질-1-(2-플루오로-페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-4-메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-{1-[1-(3-플루오로-페닐)-4-(3-메톡시-벤질)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-2-메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-3-플루오로-N-{1-[1-(3-플루오로-페닐)-4-(3-메톡시-벤질)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-4-메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-{1-[1-(3-플루오로-페닐)-4-(3-메톡시-벤질)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-4-히드록시메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-{1-[4-(3-시아노-벤질)-1-(3-플루오로-페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-2-메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-{1-[4-(3-시아노-벤질)-1-(3-플루오로-페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-3-플루오로-4-메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-{1-[4-(3-시아노-벤질)-1-(3-플루오로-페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-4-플루오로-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-{1-[4-(3-시아노-벤질)-1-(3-플루오로-페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-3-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-{1-[4-(3-시아노-벤질)-1-(3-플루오로-페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-4-히드록시메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-4-플루오로-N-{1-[1-(3-플루오로-페닐)-4-(3-메톡시-벤질)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-3-플루오로-N-{1-[1-(3-플루오로-페닐)-4-(3-메톡시-벤질)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-4-트리플루오로메틸-벤자미드;
ㆍN-{1-[4-벤질-1-(3,5-디플루오로-페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-2-메틸-N-피롤리딘-2-일메틸-벤자미드;
ㆍN-{1-[4-벤질-1-(3,5-디플루오로-페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-3-플루오로-4-메틸-N-피롤리딘-2-일메틸-벤자미드;
ㆍN-{1-[4-벤질-1-(3,5-디플루오로-페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-2-메틸-N-피페리딘-4-일메틸-벤자미드;
ㆍN-{1-[4-벤질-1-(3,5-디플루오로-페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-3-플루오로-4-메틸-N-피페리딘-4-일메틸-벤자미드;
ㆍ5-(1-아미노-2-메틸-프로필)-4-벤질-2-(2-클로로-페닐)-2,4-디히드로[1,2,4]트리아졸-3-온;
ㆍ5-(1-아미노-2-메틸-프로필)-4-벤질-2-페닐-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온;
ㆍN-(2-아미노에틸)-N-{1-[1-(3,5-디플루오로페닐)-5-옥소-4-(페닐메틸)-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸프로필}-2-메틸벤자미드;
ㆍN-(3-아미노프로필)-N-{1-[1-(3,5-디플루오로페닐)-5-옥소-4-(페닐메틸)-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸프로필}-4(히드록시메틸)-벤자미드; 및
ㆍ5-메틸-이속사졸(isoxazole)-3-카복실산(3-아미노-프로필)-[1-(4-벤질-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-2-메틸-프로필]-아미드.
더욱 구체적으로는, 본 발명은 다음의 화합물을 제공한다.
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-[1-(4-벤질-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-2-메틸-프로필]-4-메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-{1-[4-벤질-1-(3-클로로-페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-4-메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-{1-[4-벤질-1-(4-클로로-페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-4-메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-{1-[4-벤질-1-(3-플루오로-페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-4-메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-{1-[4-벤질-1-(3-플루오로-페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-3-플루오로-4-메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-[1-(4-벤질-5-옥소-1-m-톨일-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-2-메틸-프로필]-4-메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-[1-(4-벤질-5-옥소-1-m-톨일-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-2-메틸-프로필]-3-플루오로-4-메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-{1-[4-벤질-1-(3-메톡시-페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-3-플루오로-4-메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-{1-[4-벤질-1-(3-플루오로-페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-4-메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-{1-[4-벤질-1-(4-시아노-페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-4-메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-{1-[4-벤질-5-옥소-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-4-메틸-벤자미드;
ㆍ벤조[1,3]디옥솔-5-카복실산(3-아미노-프로필)-[1-(4-벤질-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-2-메틸-프로필]-아미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-{1-[4-벤질-1-(4-메톡시-페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-3-플루오로-4-메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-{1-[4-벤질-1-(4-메톡시-페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-4-메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-{1-[4-벤질-1-(4-플루오로-페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-4-메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-{1-[4-벤질-1-(4-플루오로-페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-3-플루오로-4-메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-[1-(4-벤질-5-옥소-1-p-톨일-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-2-메틸-프로필]-4-메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-{1-[4-벤질-1-(3-시아노-페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-2-메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-{1-[4-벤질-1-(3,5-디플루오로-페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-4-메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-{1-[4-벤질-1-(3,5-디플루오로-페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-3-플루오로-4-메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-{1-[4-벤질-1-(3,5-디플루오로-페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-3-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-{1-[4-벤질-1-(2-플루오로-페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-4-메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-{1-[1-(3-플루오로-페닐)-4-(3-메톡시-벤질)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-2-메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-{1-[1-(3-플루오로-페닐)-4-(3-메톡시-벤질)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-4-히드록시메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-{1-[4-(3-시아노-벤질)-1-(3-플루오로-페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-3-플루오로-4-메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-N-{1-[4-(3-시아노-벤질)-1-(3-플루오로-페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-4-히드록시메틸-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-4-플루오로-N-{1-[1-(3-플루오로-페닐)-4-(3-메톡시-벤질)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-벤자미드;
ㆍN-(3-아미노-프로필)-3-플루오로-N-{1-[1-(3-플루오로-페닐)-4-(3-메톡시-벤질)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-4-트리플루오로메틸-벤자미드;
ㆍN-{1-[4-벤질-1-(3,5-디플루오로-페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-2-메틸-N-피롤리딘-2-일메틸-벤자미드;
ㆍN-{1-[4-벤질-1-(3,5-디플루오로-페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-3-플루오로-4-메틸-N-피롤리딘-2-일메틸-벤자미드;
ㆍN-{1-[4-벤질-1-(3,5-디플루오로-페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로필}-3-플루오로-4-메틸-N-피페리딘-4-일메틸-벤자미드; 및
ㆍ5-(1-아미노-2-메틸-프로필)-4-벤질-2-(2-클로로-페닐)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온.
기구, 시험 및 투약(Utility, Testing and Administration)
일반적인 기구
일단 합성되면, 본 발명의 상기 화합물은 유사분열의 변경과 관련되는 다양한 용도를 찾는다. 상기 기술분야의 숙련된 자에 의해 이해될 때, 유사분열은 다양한 방식으로 변경될 수 있다; 즉, 유사분열 경로내의 성분의 활성을 증가 또는 감소시킴으로써 영향을 줄 수 있다. 달리 말하면, 유사분열은 어떤 구성성분을 저해하거나 또는 활성화시켜 평형을 교란함으로써 영향(예를 들면, 중단됨(disrupted))을 받을 수 있다. 감수분열을 변경하는 데 유사한 접근이 가능하다.
구체적인 실시예에 있어서, 본 발명의 상기 화합물은 유사분열의 방추체 형성을 방해하는데 이용되고, 그리하여 유사분열에 있어서 세포 주기 정지의 연장을 유발한다. 여기서 "저해(inhibit)"는 유사분열의 방추체 형성을 감소시키거나 방해하거나 또는 유사분열의 방추체 기능장애를 유발하는 것을 의미한다. 여기서 "유사분열 방추체 형성"은 유사분열 키네신(kinesin)에 의해 양극 구조로의 미세소관의 조직화를 의미한다. 여기서 "유사분열 방추체 기능장애"는 유사분열의 저지 및 단일극의 방추체 형성을 의미한다.
본 발명의 화합물은 유사분열 키네신(KSP)을 구속 및/또는 그 활성을 저해하는 데 유용하다. 상기 화합물은 다른 유기체로부터의 KSP 키네신을 구속하거나 그 활성을 저해하는 데 사용될 수도 있지만, 일실시예에서 상기 KSP는 인간 KSP이다. 여기서 "저해"는 방추체 극을 증가 또는 감소시키거나 뒤틀리게하여(splaying) 기형을 유발하거나 상기 유사분열 방추체의 형태상 동요를 유발하는 것을 의미한다. 또한 KSP의 이형(variant) 및/또는 단편(fragment)이 이러한 목적을 위한 KSP의 정의내에 포함된다(완전한 형태는 미국 특허 제6,437,115호 참고). 본 발명의 화합물은 KSP에 대한 특이성을 갖는 것으로 알려져 왔다. 그러나, 본 발명은 다른 유사분열 키네신을 구속하거나 조절하는 상기 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 화합물은 세포 증식 질병을 다루는 데 유용하다. 여기서 제공되는 상기 화합물, 조성물 및 방법에 의해 다루어질 수 있는 그러한 질병 상태는 이에 국한되는 것은 아니지만, 암(이하에서 더 논의될 것이다), 자가면역 질병, 세균 질환, 관절염, 이식 거부, 염증성 장질환과 외과수술, 혈관수술 및 이와 유사한 수술을 포함하는 의학적 과정(이에 국한되는 것은 아님)에 의해서 유발되는 세포 증식을 포함한다. 치료는 세포 증식을 저해하는 것을 포함한다. 어떤 경우에는 상기 세포들은 비정상적인 상태에 있지 않을 수 있고 여전히 치료를 필요로 할 수도 있다고 평가된다. 그리하여, 일실시예에서, 본 발명은 이러한 질환 또는 상태 중 어느 하나의 고통을 받거나 받기 쉬운 세포 또는 개체에 적용을 포함한다.
여기서 제공되는 상기 화합물, 약학 공식들 및 방법들은 구체적으로 피부, 가슴, 뇌, 자궁 경부암, 고환암 등과 같은 고형 종양을 포함하는 암 치료에 유용하다고 판단된다. 더욱 구체적으로, 치료될 수 있는 암으로는;
ㆍ심장(cardiac) : 육종(혈관육종(angiosarcoma), 섬유육종(fibrosarcoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 지방육종(liposarcoma)), 점액종(myxoma), 횡문근종(rhabdomyoma), 섬유종(fibroma), 지방종(lipoma) 및 기형종(teratoma);
ㆍ폐(lung) : 기관지원성암(brochogenic carcinoma){편평세포(squamous cell), 분화되지 않은 소세포(undifferentiated small cell), 분화되지 않은 대세포(undifferentiated large cell), 선암(adenocarcinoma)}, 치조[세기관지]암종(alveolar[bronchiolar] carcinoma), 세기관지선종(bronchial adenoma), 육종, 림프종(lymphoma), 연골성 과오종(chondromatous hamatoma), 중피종(mesothelioma);
ㆍ위장(gastrointestinal) : 식도(esophagus){편평세포암(squamous cell carcinoma), 선암, 평활근육종(leiomyosarcoma), 림프종}, 위(stomach){암종(carcinoma), 림프종, 평활근육종)}, 췌장(pancreas){관선암(ductal adenocarcinoma), 인슐린종(insulinoma), 글루카곤종(glucagonoma), 가스트린종(gastrinoma), 유암종(carcinoid tumors), 내분비선암(vipoma)}, 소장(small bowel){선암, 림프종, 유암종, 카포시육종(Karposi), 평활근종(leiomyoma), 혈관종(hemangioma), 지방종, 신경섬유종(neuro fibrioma), 섬유종}, 대장(large bowel){선암, 관상선종(tubular adenoma), 융모선종(villous adenoma), 과오종(hamartoma), 평활근종};
ㆍ비뇨생식기 구역(genitourinary tract) : 신장(kidney){선암, 윌름즈종양[신모세포종](Wilm's tumor[nephroblastoma]), 림프종, 백혈병(leukemia)}, 방광(bladderr) 및 요도(urethra){편평세포암(squamous cell carcinoma), 이행성세포암(transitional cell), 선암}, 전립선(prostate){선암, 육종}, 정소(testis){정상피종(seminoma), 기형종(teratoma), 배아성암종(embryonal carcinoma), 기형암종(teratocarcinoma), 융모막암종(choriocarcinoma), 육종, 간세포암종(interstitial cell carcinoma), 섬유종, 섬유선종, 유선종(adenomatiod tumors), 지방종};
ㆍ간(liver) : 간암(hepatoma){간세포암(hepatocellular carcinoma)}, 담즙관암(cholangiocarcinoma), 간아세포종(hepatoblastoma), 혈관육종(angiosarcoma), 간세포선종(hepatocellular adenoma), 혈관종(hemangioma)};
ㆍ골(bone) : 골원성육종(osteogenic sarcoma){골육종(osteosacoma)}, 섬유육종, 악성 섬유성조직구종(malignant fibrous histiocytoma), 연골육종(chondrosarcoma) 유잉육종((Ewing's sarcoma), 악성 림프종(malignant lymphoma){세망육종(reticulum cell sarcoma)}, 다발성 골수종(multiple myeloma), 악성 거세포종(malignant giant cell tumor), 척삭종(chordoma), 골연골종(osteochrondroma){골연골외골증(osteocartilaginous exostoses)}, 양성 연골종(benign chondroma), 연골모세포종(chondroblastoma), 연골점액양섬유종(chondromyxofibroma), 유골골종(osteoid osteoma) 및 거대세포종(giant cell tumors);
ㆍ신경계(nervous system) : 두개골(skull){골종(osteoma), 혈관종, 육아종(granuloma), 황색종(xanthoma), 변형성골염(osteitisdeformans)}, 뇌척수막(meninges){수막종(meningioma), 수막육종(meningiosarcoma), 신경교종증(gliomatosiss)}, 뇌(brain){성상세포종(astrocytoma), 수모세포종(medulloblastoma), 교종(glioma), 상의세포종(ependymoma), 배아종[송과체종](germinoma[pinealoma]), 다형성교모세포종(glioblastoma multiform), 핍지교종(oligodendroglioma), 신경초종(schwannoma), 망막모세포종(retinoblastoma), 선천성종양(congenital tumors), 척수(spinal cord){신경섬유종(neurofibroma), 수막종(meningioma), 교종(glioma), 육종);
ㆍ부인병(Gynecological) : 자궁(uterus){자궁내막암(endometrial carcinoma)}, 경부(cervix){경부암(cervical carcinoma), 종양전경부이형성증(pre-tumor cervical dysplasia)}, 난소(ovaries){난소암(ovarian carcinoma)[장액낭선암(serous cystadenocarcinoma), 점액소낭선암(mucinous cystadenocarcinoma), 분류되지 않은 암(unclassified carcinoma)], 과립막-낭 세포종양(granulosa-thecal cell tumors), 세르톨리-라이디히 세포종양(Sertoli-Leydig cell tumors), 미분화세포종(dysgerminoma), 악성 기형종(malignant teratoma)}, 외음(vulva){편평세포암종(squamous cell carcinoma), 상피내암종(intraepithelial carcinoma), 선암(adenocarcinoma), 섬유육종, 흑색종(melanoma)}, 질(vagina){투명세포암종(clear cell carcinoma), 편평세포암종, 포도상육종(botryoid sarcaroma)[배아횡문근육종(embryonal rhabdomyosarcoma)], 난관(fallopian tubes){암종(carcinoma)};
ㆍ혈액(hematologic) : 혈액{골수성 백혈병(myeloid lukemea)[급성 및 만성], 급성 림프모구성 백혈병(acute lymphoblastic lukemia), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic lukemia), 골수증식성 질병(myeloproliferative diseases), 다발성 골수종(multiple myeloma), 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome)}, 호지킨병(Hodgkin's disease), 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma){악성 림프종(malignant lymphoma)};
ㆍ피부(skin) : 악성 흑색종(malignant melanoma), 기저세포암종(basal cell carcinoma), 편평세포암종(squamous cell carcinoma), 카포시육종(Karposi's sarcoma), 몰이형성모반(moles dysplastic nevi), 지방종, 혈관종, 피부섬유종(dermatofibroma), 켈로이드(keloids), 건선(psoriasis); 및
ㆍ부신샘(adrenal glands) : 신경모세포종(neuroblastoma)
를 포함한다. 다만, 이에 한정되지 않는다.
여기에 사용된 암의 치료는 상기 확인된 질환 중 어느 하나에 의해서 감염된 세포를 포함하는 암 세포의 치료를 포함한다. 따라서, 제공된 용어인 '암세포(cancerous cell)'는 상기 확인된 질환 중 어느 하나에 의해 고통을 받는 세포를 포함한다.
본 발명의 또 다른 유용한 측면은 화합물, 염 또는 화학식 I의 용매화물, 및 패키지 인서트(package insert) 또는 기타 유효량의 상기 화합물, 염 또는 용매화물을 투여함으로써 세포 증식 질환을 치료하는 지침을 포함하는 라벨(labeling)을 구비한 키트(kit)이다. 본 발명의 상기 키트 내의 화학식Ⅰ의 화합물, 염 또는 용매화물은 구체적으로, 약학적 부형제 및 본 발명의 화학식Ⅰ의 화합물, 염 또는 용매화물을 포함하는 약학적 제형이 되는 각각의 복용량이 세포 증식 질환 치료과정에서 하나 또는 그 이상의 복용량으로 제공된다.
시험(Testing)
KSP-조절 활성의 분석을 위해, 일반적으로 KSP 또는 본 발명에 따른 화합물은 받는 지역(예, 마이크로티터 플레이트(micorotiter plate), 어레이 등)에 분리된 시료를 갖는 불용성 지지체에 비확산적으로 결합되어 있다. 불용성 지지체는 시료가 결합될 수 있는 어떤 조성물로 이루어질 수 있으며, 가용성 물질로부터 쉽게 분리되고, 그렇지 않으면 스크리닝의 모든 방법과 조화를 이룬다. 이러한 지지체의 표면은 고체 또는 다공성 및 어떤 편리한 모양일 수 있다. 적당한 불용성 지지체의 예는 마이크로티터 플레이트, 어레이, 멤브레인 및 비드를 포함한다. 이러한 것들은 전형적으로 유리, 플라스틱(예, 폴리스티렌), 폴리사카라이드, 나일론 또는 니트로셀룰로오스, 테플론™등으로 이루어져 있다. 마이크로티터 플레이트 및 어레이는 다수의 분석이 소량의 시약과 시료를 사용하여 동시에 수행될 수 있기 때문에 특히 편리하다. 시료의 결합의 특별한 방법은 시약과 본 발명의 모든 방법이 조화를 이루고, 시료의 활성을 유지하며 비확산적인 동안 중요하지 않다. 결합의 특별한 방법은 (단백질이 지지체에 결합될 때, 리간드 위치 또는 활성화 서열 (activation sequence)을 입체적으로 차단하지 않는) 항체의 사용, "점착성(sticky)" 또는 이온성 지지체에 직접적 결합, 화학적 교차결합, 표면 위에서 단백질의 합성 또는 물질의 합성 등을 포함한다. 하기의 시료의 결합에서, 과량의 결합되지 않은 물질은 세척에 의해 제거된다. 받는 지역에 있는 시료는 소혈청알부민(bovine serum albumin, BSA), 카제인 또는 다른 무해한 단백질 또는 다른 부분과 함께 배양을 통해 차단될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 유사분열 키네신, 특히 KSP의 활성을 저해하기 위해 자기 자신에 사용될 수 있다. 하나의 실시예에서, 본 발명의 화합물은 KSP와 결합하고, KSP의 활성을 분석한다. 키네신(KSP 포함) 활성은 기술분야에서 잘 알려져 있으며, 하나 또는 그 이상의 키네신 활성을 포함한다. 키네신 활성은 ATP 가수분해; 미세소관 결합; (미세소관 동력에 영향을 미치는) 글라이딩(gliding) 및 중합반응/탈중합반응 (polymerization/depolymerization); 방추체의 다른 단백질에 결합; 세포주기 조절에 포함된 단백질에 결합; 키나제 또는 프로테아제와 같은 다른 효소에 기질로서 작용; 및 방추체극 분리와 같은 특이한 키네신 세포활성에 악영향을 미칠수 있는 능력을 포함한다.
운동성 분석을 실행하는 방법은 기술분야에서 숙련된 자에게 매우 잘 알려져 있다[Hall, et al. (1996), Biophys. J., 71: 3467-3476, Turner et al., 1996, AnaL Biochem. 242 (1):20-5; Gittes et al., 1996, Biophys. J. 70(l): 418-29; Shirakawa et al., 1995, J. Exp. BioL 198: 1809-15; Winkelmann et al., 1995, Biophys. J. 68: 2444-53; Winkelmann et al., 1995, Biophys. J. 68: 72S.].
또한 ATP아제 가수분해 활성을 결정하기 위해 기술분야에서 알려진 방법이 사용될 수 있다. 적당하게, 용액 기초 분석이 이용되었다. 이로써 완전히 참고문헌에 의해 구체화된 미국특허 제6,410,254호에는 이러한 분석을 기재하고 있다. 택일적으로, 전통적인 방법이 사용된다. 예를 들어, 키네신으로부터 Pi 방출은 정량화될 수 있다. 하나의 실시예에서, ATP아제 가수분해 활성 분석은 0.3M PCA(과염소산, perchloric acid) 및 말라카이트(malachite) 그린시약(8.27 mM 소듐 몰리브데이트 II, 0.33 mM 말라카이트 그린 옥살레이트, 및 0.8 mM 트리톤 X-1 00)을 이용한다. 분석을 수행하기 위해, 10㎕의 반응 혼합물을 차가운 0.3M PCA의 90㎕로 식힌다. 표준 포스페이트를 사용하면, 데이타는 방출된 mM 무기 포스페이트로 변화될 수 있다. 모든 반응 및 표준이 PCA로 종결되었을 때, 100㎕의 말라카이트 그린시약을 관련있는 웰(예, 마이크로티터 플레이트)에 가한다. 혼합물을 10~15분 동안 전개시키고, 플레이트를 650㎚의 흡광도에서 해독한다. 만일 표준 포스페이트가 사용되었다면, 흡광도 해독은 mM Pi 및 플롯티드(plotted) 오버타임으로 변화될 수 있다. 추가적으로, 기술분야에서 알려진 ATP아제 분석은 발광효소(luciferase) 분석을 포함한다.
또한 키네신 모터 도메인의 ATP아제 활성은 시약의 영향을 모니터하기 위해 사용될 수 있으며, 기술분야에서 숙련된 자에게 매우 잘 알려져 있다. 하나의 실시예에서, 키네신의 ATP아제 분석은 미세소관 없이도 수행된다. 다른 실시예에서, ATP아제 분석은 미세소관 존재 하에 수행된다. 시약의 다른 타입은 상기 분석에서 감지될 수 있다. 하나의 실시예에서, 시약의 영향은 미세소관 및 ATP의 농도에 의존하지 않는다. 다른 실시예에서, 키네신 ATP아제에 시료의 영향은 ATP, 미세소관 또는 둘다의 농도가 증가함에 따라 감소될 수 있다. 더욱 다른 실시예에서, 시약의 영향은 ATP, 미세소관 또는 둘다의 농도가 증가함에 따라 증가될 수 있다.
생체외에서 KSP의 생화학적인 활성을 저해하는 화합물들은 생체 내에서 스크리닝할 수 있다. 생체내에서, 스크리닝 방법은 세포주기 분포, 세포 생존율, 또는 유사분열 방추체의 존재, 형태학, 활성, 분포, 또는 수의 분석을 포함한다. 세포 개체의 세포주기 분포를 모니터링하기 위한 방법(예, 유세포 분석 검사(flow cytometry))은 세포 생존율을 결정하기 위한 방법으로 기술분야에서 숙련된 자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 이로써 완전히 참고문헌에 의해 구체화된 미국특허 제6,437,115호를 참조하라. 방추체 형성 및 변형을 모니터링하기 위한 현미경적 방법은 기술분야에서 숙련된 자에게 잘 알려져 있다(Whitehead and Rattner (1998), J. Cell Sci. 111:2551-61; Galgio et al, (1996) J. Cell Biol., 135:399-414).
본 발명의 화합물들은 KSP 키네신을 저해한다. 저해의 한 측정은, KSP의 활성이 농도에 상대적으로 50%로 감소되는 화합물의 농도로서 정의된 IC50 이다. 바람직한 화합물은 약 1mM 미만의 IC50's, 바람직하게는 약 100 μM 미만의 IC50's, 더욱 바람직하게는 약 10 μM 미만의 IC50's, 특히 바람직하게는 약 1 μM 미만의 IC50's, 특별히 바람직하게는 약 100 nM 미만의 IC50's, 및 가장 바람직하게는 약 10 nM 미만의 IC50's를 갖는다. 측정된 IC50는 여기서 기재된 것과 같은 ATP아제 분석을 사용하여 수행된다.
저해의 다른 측정은 Ki 이다. 1 μM 미만의 IC50's를 갖는 화합물을 위해, Ki 또는 Kd는 KSP와 함께 여기에 기재된 화합물들의 상호작용을 위한 해리속도 상수로서 정의된다. 바람직한 화합물은 약 100 μM 미만의 Ki's, 바람직하게는 약 10 μM 미만의 Ki's, 특히 바람직하게는 약 1 μM 미만의 Ki's, 특별히 바람직하게는 약 100 nM 미만의 Ki's, 및 가장 바람직하게는 약 10 nM 미만의 Ki's를 갖는다.
화합물에 대한 Ki는 3가지 가정을 기초로 한 IC50 및 마이클리스-멘텐 방정식(Michaelis-Menten equation)으로부터 결정된다. 첫째, 단지 하나의 화합물 분자가 효소에 결합되어 있고, 협동성(cooperativity)은 없다. 두번째, 활성 효소 및 시험된 화합물의 농도는 알려져 있다(즉, 제제에서 불순물 또는 비활성형의 중요한 양은 없다.). 셋째, 효소-저해제 복합체의 효소적 속도는 0 이다. 속도 데이타(즉, 화합물 농도)는 방정식에 적합하다.
여기서, V는 관찰된 속도, Vmax는 프리(free) 효소의 속도, I0는 저해제 농도, E0는 효소 농도, 및 Kd는 효소-저해제 복합체의 해리상수이다.
저해의 다른 측정은, 50%에서 세포성장의 속도가 줄어드는 화합물의 농도로 정의되는, GI50 이다. 바람직한 화합물은 약 1mM 미만의 GI50's, 바람직하게는 약 20 μM 미만의 GI50's, 더욱 바람직하게는 약 10 μM 미만의 GI50's, 더 더욱 바람직하게는 약 1 μM 미만의 GI50's, 특히 바람직하게는 약 100 nM 미만의 GI50's, 및 가장 바람직하게는 약 10 nM 미만의 GI50's를 갖는다. GI50의 측정은 여기에 기재된 것과 같은 세포증식 분석을 사용하여 수행된다.
생체외에서, 조그만 분자 저해제의 효능은 화합물의 9-포인트 희석 시리즈에 72시간 노출시킨 후 사람 난소암 세포(SKOV3)의 생존율을 분석함으로써 결정된다. 세포 생존율은 MTS/PMS의 생물학적 환원에 의해 형성된 생성물인 상업적으로 이용되는 시약인 포르마존(formazon) 없이 측정에 의해 결정된다. 용량-반응 커브(dose-response curve)에서 각 포인트는 72시간에서 처리하지 않은 대조세포의 %에서 배경 흡수(background absorption)를 뺌으로써 계산된다(세포가 완전히 죽는다)
암의 치료(암 화학요법제)를 위해 병원에서 성공적으로 적용된 항증식 화합물들은 크게 변화하는 GI50's 이다. 예를 들어, A549 세포에서, 파클리탁셀 GI50은 4 nM, 독소루비신은 63 nM, 5-플루오로우라실은 1 μM, 및 히드록시우레아는 500 μM 이다(데이타는 미국 국립암연구소 진단개발치료 프로그램에 의해 제공된다. http://dtp.nci.nih.gov). 따라서, 세포증식을 저해하는 화합물들은 저해를 설명하는 농도에 상관없이 잠재적인 임상 유용성을 갖는다.
KSP 키네신에 결합되어 있는 화합물들의 스크리닝 방법에서 본 발명의 화합물들을 사용하기 위하여, KSP는 지지체에 결합되고, 본 발명의 화합물을 분석하기 위해 가한다. 택일적으로, 본 발명의 화합물을 지지체에 결합하고, KSP를 가한다. 신규한 결합제를 찾을 수 있는 가운데 화합물류는 특이한 항체, 화학적 라이브러리의 스크리닝에서 확인된 비-천연 결합제, 펩타이드 유사체 등을 포함한다. 특별한 관심은 사람세포에 대해 낮은 독성을 갖는 후보물질에 대한 스크리닝 분석이다. 생체외에서 표지된 단백질-단백질 결합 분석, 전기이동변화 분석(electrophoretic mobility shift assays), 단백질 결합을 위한 면역분석, 기능적 분석(포스포릴레이션 분석 등) 등을 포함하는 여러 가지 분석은 이러한 목적을 위해 사용될 수 있다.
KSP에 본 발명의 화합물의 결합의 결정은 많은 방법으로 수행될 수 있다. 하나의 실시예에서, 화합물은 형광성(fluoresent) 또는 방사성 부분으로 표지되고, 결합은 직접 결정된다. 예를 들어, 이것은 고체 지지체에 KSP의 모두 또는 일부분이 부착, 또는 표지된 시험 화합물을 첨가(예를 들어, 적어도 하나의 원자가 검출할 수 있는 동위원소로 대체되는 본 발명의 화합물), 과량의 시약을 세척, 및 표지 양이 고체 지지체 위에 남아있는지 여부의 결정에 의해 수행될 수 있다.
여기서 "표지된(labeled)"은 화합물이 검출할 수 있는 신호, 예를 들어, 방사성동위원소, 형광성 태그, 효소, 항체, 자석입자(magnetic particle)와 같은 입자, 화학적발광 태그(chemiluminescent tag), 또는 특이한 결합분자 등을 제공하는 표지와 함께 직접 또는 간접적으로 표지된다는 것을 의미한다. 특이한 결합분자는 바이오틴(biotin) 및 스트렙타비딘(streptavidin), 디곡신(digoxin) 및 항디곡신(antidigoxin)과 같이 쌍을 포함한다. 특이한 결합 멤버를 위해, 보완적인 멤버는 상기 언급한 바와 같이, 알려진 방법대로 검출을 위해 제공하는 분자와 함께 정상적으로 표지된다. 표지는 검출할 수 있는 신호를 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있다.
어떤 실시예에서, 단지 하나의 구성성분만 표지된다. 예를 들어, 키네신 단백질은 125I을 사용하여, 또는 형광발색단(fluorophore)과 함께 티로신 위치에 표지될 수 있다. 택일적으로, 하나 이상의 구성성분은 다른 표지로 표지될 수 있다.; 예를 들어, 단백질을 위해 125I, 및 항유사분열제를 위해 형광발색단을 사용한다.
또한 본 발명의 화합물들은 부가 약물 후보의 스크리닝을 위해 경쟁자로서 사용될 수 있다. "후보 물질(Candidate agent)" 또는 "약물 후보(drug candidate)" 또는 여기서 사용된 대로 문법적 동의어는 생물학적 활성을 시험하기 위해 어떤 분자(예, 단백질, 올리고펩타이드, 조그만 유기분자, 폴리사카라이드, 폴리누클레오티드 등)를 나타낸다. 그들은 세포증식 표현형 또는 핵산 서열 및 단백질 서열을 포함하는 세포증식 서열의 발현을 직접 또는 간접적으로 변화시킬 수 있다. 다른 경우, 세포증식 단백질 결합 및/또는 활성의 변화를 스크리닝 한다. 이러한 종류의 스크리닝은 미소세관의 존재 하 또는 없이도 수행될 수 있다. 단백질 결합 또는 활성이 스크리닝되는 경우, 특별한 실시예는 특별한 단백질, 예를 들어 미세소관과 같은 고분자 구조, 및 ATP와 같은 에너지 근원에 결합되는 이미 알려져 있는 분자를 배척한다. 여기서 분석의 특별한 실시예는 "외인성(exogenous)" 물질로 정의된 내인성 본래 상태에 있는 세포증식 단백질에 결합되지 않은 후보 물질을 포함한다. 다른 실시예에서, 외인성 물질은 KSP에 항체를 더 배척한다.
후보 물질은 비록 그들이 전형적으로 유기분자이고, 바람직하게는 100 달톤 이상이며 2,500 달톤 이하의 분자량을 갖는 조그만 유기분자일지라도 수많은 화학적 류로 포위될 수 있다. 후보 물질은 단백질과 함께 구조적 상호작용을 위해 필요한 관능기, 특히 수소결합 및 지방친화적 결합(lipophilic binding)을 포함하며, 전형적으로 적어도 아민, 카보닐, 히드록실, 에테르 또는 카복실기, 바람직하게 적어도 두개의 관능적 화학적 기를 포함한다. 후보 물질은 종종 탄소고리 또는 헤테로고리 구조 및/또는 하나 또는 그 이상의 상기 관능기로 치환된 방향족 또는 다중방향족 구조를 포함한다. 또한 후보 물질은 펩타이드, 사카라이드, 지방산, 스테로이드, 푸린, 피리미딘, 유도체들, 구조적 유사체들 또는 이들의 결합물을 포함하는 유생분자(biomolecule) 중에서 발견된다.
후보 물질은 합성 또는 천연 화합물들의 라이브러리를 포함하는 여러 가지 근원으로부터 얻는다. 예를 들어, 수많은 의미는 임의로 이용될 수 있고, 임의의 올리고누클레오티드의 발현을 포함하는 여러 가지 유기 화합물들 및 유생분자들의 합성을 지시한다. 택일적으로, 박테리아, 진균, 식물 및 동물 추출물의 형태로 있는 천연 화합물들의 라이브러리를 이용할 수 있고 또는 즉시 제조한다. 부가적으로, 천연 또는 합성적으로 제조된 라이브러리 및 화합물들은 전통적인 화학적, 물리적 및 생화학적 의미를 통해 즉시 변형될 수 있다. 알려져 있는 약리학적 물질은 구조적 유사체를 제조하기 위해 아실화, 알킬화, 에스테르화, 및/또는 아미드화와 같은 규제된 또는 임의의 화학적 변형을 받기 쉬울 수 있다.
경쟁적인 스크리닝 분석은 첫번째 시료에 있는 KSP 및 약물 후보에 결합함으로써 수행될 수 있다. 두번째 시료는 본 발명의 화합물, KSP 및 약물 후보를 포함한다. 이것은 미세소관이 존재하거나 또는 없어도 수행될 수 있다. 약물 후보의 결합은 양쪽 시료를 결정하고, 두개의 시료 사이의 결합에서 변화 또는 차이는 KSP에 결합 및 잠재적으로 그의 활성을 저해할 수 있는 약물 후보의 존재를 가리킨다. 즉, 만일 약물 후보의 결합이 첫번째 시료에 대해 상대적으로 두번째 시료에서 다르다면, 약물 후보는 KSP에 결합될 수 있다.
특별한 실시예에서, KSP에 후보 물질의 결합은 경쟁적인 결합 분석의 사용을 통해 결정된다. 이 실시예에서, 경쟁자는 항체, 펩티드, 결합 파트너, 리간드 등과 같은 KSP에 결합을 위해 알려진 결합 부분이다. 어떤 시점에서, 후보 물질로 치환되는 결합부위와 함께 후보 물질과 결합부분 사이에서 경쟁적인 결합일 수 있다.
하나의 실시예에서, 후보 물질은 표지된다. 만일 존재한다면, 후보 물질, 또는 경쟁자, 또는 이 둘다를 결합하기에 충분한 시간 동안 첫째로 KSP에 가한다. 배양은 최적의 활성을 촉진시키는 어떠한 온도, 전형적으로 4~40℃에서 수행될 수 있다.
배양 기간은 최적의 활성을 위해 선택되며, 또한 빠른 HTS(high throughput screening)를 촉진시키기 위해 최적화될 수 있다. 전형적으로 0.1 내지 1시간이 충분할 것이다. 과량의 시약은 일반적으로 제거되거나 세척하여 없앤다. 결합을 가리키기 위해 표지된 성분의 존재하거나 또는 없이 두번째 구성성분을 가한다.
다른 실시예에서, 경쟁자를 첫번째로 가하고, 그 다음 후보 물질을 가한다. 경쟁자의 치환은 후보 물질이 KSP에 결합되어 있는 것을 가리키며, 따라서 KSP에 결합할 수 있고, KSP의 활성을 잠재적으로 저해할 수 있다. 그러므로, 만일 경쟁자가 표지되어 있으면, 세척액에 있는 표지의 존재가 물질로 치환됨을 가리킨다. 선택적으로, 만일 후보 물질이 표지된다면, 지지체 위에 있는 표지의 존재가 치환됨을 가리킨다.
선택적인 실시예에서, 후보 물질은 배양 및 세척과 함께 첫번째로 가하고, 그 다음 경쟁자를 가한다. 경쟁자에 의한 결합이 없는 것은 후보 물질이 높은 친화력으로 KSP에 결합되어 있는 것을 가리킨다. 따라서, 만일 후보 물질이 표지된다면, 경쟁자 결합없이 연결된 지지체 위이 있는 표지 존재는 후보 물질이 KSP에 결합될 수 있다는 것을 가리킨다.
상기와 같이, 저해는 후보 물질과 KSP의 결합, 및 KSP의 생물학적 활성에서 변경을 결정하는 단계를 포함하는 KSP의 활성을 저해할 수 있는 후보 물질에 대해 스크리닝을 함으로써 시험된다. 따라서, 이 실시예에서, 후보 물질은 (비록 이것이 필수적이지는 아닐지라도) KSP에 둘다 결합해야하고, 여기서 정의한 대로 그의 생물학적 또는 생화학적 활성을 변경해야 한다. 일반적으로 상기 기재된 대로, 방법은 세포주기 분포에서 변경, 생포 생존율, 또는 유사분열 방추체의 존재, 형태학, 활성, 분포, 또는 양을 위해 생체외 스크리닝 방법 및 생체내 스크리닝 방법을 포함한다.
택일적으로, 특이한 스크리닝은 본래의 KSP에 결합하는 후보 물질을 확인하기 위해 사용될 수 있으나, 변형된 KSP에 결합할 수 없다.
양성 대조군 및 음성 대조군은 분석에서 사용될 수 있다. 적당하게 모든 대조군과 시험 시료들은 통계학적으로 중요한 결과를 얻기 위해 적어도 3번 수행된다. 모든 시료의 배양은 단백질에 물질의 결합을 위해 충분한 시간이다. 하기의 배양에서, 모든 시료는 프리(free)의 비-특이적으로 결합된 물질을 세척하고, 결합된 양과 일반적으로 표지된 물질을 결정한다. 예를 들어, 식별용 방사성 동위원소(radiolabel)를 사용하여, 결합된 화합물의 양을 결정하기 위해 섬광계수기(scintillation counter)로 시료를 셀 수 있다.
여러 가지 다른 시약을 스크리닝 분석에 포함할 수 있다. 이것은 염, 중성 단백질, 예를 들어 최적의 단백직-단백질 결합을 촉진 및/또는 비-특이적 또는 배경 상호작용을 감소시키기 위해 사용될 수 있는 알부민, 세제와 같은 시약을 포함한다. 또한, 프로테아제 저해제, 뉴클레아제 저해제, 항미생물제 등과 같은 분석의 효율을 향상시키는 물질을 사용할 수 있다. 구성성분의 혼합물은 필수적인 결합을 제공하는 어떤 순서로 가할 수 있다.
투여(Administration)
따라서, 본 발명의 화합물들은 세포에 투여된다. 여기서 "투여된"은 세포배양 또는 환자에 있는 세포에 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량의 투여를 의미한다. 여기서 "치료학적 유효량"은 투여된 동안 효과를 생산하는 복용량을 의미한다. 정확한 복용량은 치료의 목적에 의존할 것이며, 알려진 기술을 이용하여 기술분야에서 숙련된 자에 의해 확인될 것이다. 기술분야에서 알려진 대로, 전체 대 부분적인 전달을 위한 조절, 나이, 체중, 일반적 건강, 성별, 식이요법, 투여시간, 약물 상호작용 및 조건의 가혹은 필수적일 수 있고, 기술분야에서 숙련된 자에 의해 일상적인 실험으로 확인될 것이다. 여기서 "세포(cells)"는 유사분열 또는 감수분열이 변할 수 있는 어떤 세포를 의미한다.
본 발명의 목적을 위해 "환자"는 사람 및 다른 동물, 특히 포유동물, 및 다른 유기체를 포함한다. 따라서, 방법은 사람 치료 및 가축 적용에 적용될 수 있다. 바람직한 실시예에서, 환자는 포유동물이며, 가장 바람직한 실시예에서 환자는 사람이다.
바람직한 생리학적 활성을 갖는 본 발명의 화합물들은 여기에 기재된 대로, 바람직하게 약학적 부형제를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 조성물로서 환자에 투여될 수 있다. 도입 방법에 의존하여, 화합물들은 하기 언급한 대로 여러 가지 방법으로 제형화될 수 있다. 제형에서 치료학적인 활성 화합물의 농도는 0.1~100 wt.%로 변화할 수 있다.
물질은 단독으로 또는 다른 치료방법, 즉, 방사선, 또는 미소세관 형성 또는 토포이소머라제 I 저해제의 캄토테신류에 작용하기 위해 나타나는 물질의 탁산류와 같은 다른 화학요법제와 함께 병용하여 투여될 수 있다. 이것이 사용되었을때, 다른 화학요법제는 본 발명의 화합물의 투여 전 또는 투여 후에 동시에 투여될 수 있다. 본 발명의 관점에서, 본 발명의 화합물은 하나 또는 그 이상의 다른 화학요법제와 함께 병용투여된다. "병용투여(co-administer)"에 의하면, 본 발명의 화합물들은 화합물들이 동시에 투여되는 것을 포함하여 현실적으로 투여되었을때에도 불구하고, 본 발명의 화합물들 뿐만 아니라 병용투여된 화합물을 동시에 환자의 혈류에서 발견될 수 있을 정도로 환자에 투여되는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물들 및 조성물의 투여는 경구, 피하, 주사, 비강내, 경피, 복강내, 근육내, 폐내, 질내, 직장내, 또는 안구내를 포함하는 여러 가지 방법에서 수행될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 예를 들어, 상처 및 염증의 치료에서 화합물 또는 조성물은 용액 또는 스프레이로 직접 적용될 수 있다.
약학적 제형은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 그의 염의 용매화물, 및 하나 또는 그 이상의 약학적인 부형제를 포함한다. 기술분야에서 알려진 대로, 약학적 부형제는 여러 가지 제형의 약물 또는 의약품의 전달을 가능하게 하거나 향상시키기 위한 기능의 두번째 성분이다(예: 정제, 캡슐, 및 액체와 같은 경구형; 피부, 눈, 및 귀형과 같은 국소형; 좌제; 주사제; 호흡기형 등). 약학적 부형제는 비활성(inert) 또는 불활성(inactive) 성분, 상승제 또는 활성 성분의 의학적 효과에 상당히 기여하는 화학물질을 포함한다. 예를 들어, 약학적 부형제는 흐름 특성, 생성물 균일성, 안정성, 맛, 또는 외관을 향상시키기 위한, 취급 및 복용의 투여를 용이하게 하기 위한, 사용의 편리성을 위한, 또는 생체이용율을 조절하기 위한 기능이다. 약학적 부형제는 일반적으로 비활성 또는 불활성으로 기재되는 반면, 기술분야에서 약학적 부형제의 성질 및 이들을 포함하는 제형 사이의 관계를 이해한다.
담체 또는 희석제로서 유용한 약학적 부형제는 기술분야에서 잘 알려져 있고, 여러 가지 제형에 사용될 수 있다. 예를 들면, [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, A. R. Gennaro, Editor, Mack Publishing Company (1990); Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, A. R. Gennaro, Editor, Lippincott Williams & Wilkins (2000); Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Edition, A. H. Kibbe, Editor, American Pharmaceutical Association, and Pharmaceutical Press (2000); and Handbook of Pharmaceutical Additives, compiled by Michael and Irene Ash,Gower (1995)]을 참조하며, 이들 각각은 모든 목적을 위한 참조문헌으로 여기에 편입된다.
정제와 같은 경구 고형제제는 충분한 방법 및 압축 특성을 주고, 또는 정제에 추가의 바람직한 물리적 특성을 제공하는데 도움을 줄 수 있는 하나 또는 그 이상의 약학적 부형제를 전형적으로 포함할 것이다. 이와 같은 약학적 부형제는 희석제, 결합제, 유동화제(glidant), 윤활제, 붕해제, 착색제, 향미제, 방향제, 고분자, 왁스 또는 다른 용해도를 지연시키는 물질로부터 선택될 수 있다.
정맥내 투여용 조성물은 일반적으로 정맥내 체액, 즉 설탕, 아미노산 또는 순환계에 의해 쉽게 운반될 수 있고 동화될 수 있는 전해질과 같은 간단한 화학물질의 멸균된 용액을 포함할 것이다. 이와같은 체액은 주사 USP용 물과 함께 제조된다.
일반적으로 정맥내(IV) 용도로 사용된 체액은 Remington, the Science and Practice of Pharmacy 에 기재되어 있고[이전에 제공된 인용문헌 전체], 하기의 조성을 포함한다.
ㆍ알콜, 예를 들면, 5% 알콜(예를 들어, 5%의 덱스트로스 및 물("D5/W") 또는 일반 식염수("NSS") 내 D5/W를 포함하는 덱스트로오스 및 물("D/W") 내 또는 NSS 내 D/W);
ㆍ예를 들면, 각각 3.5 또는 7; 8.5; 3.5, 5.5 or 8.5% 아미노신(Aminosyn), 프레아민(FreAmine), 트라바솔(Travasol)과 같은 합성된 아미노산;
ㆍ예를 들면, 2.14% 암모늄 클로라이드;
ㆍ예를 들면, 10% NSS 내 또는 예를 들면, 10% D5/W 내의 덱스트란 40;
ㆍ예를 들면, 6% NSS 내 또는 예를 들면, D5/W 내의 덱스트란 70;
ㆍ예를 들면, 2.5-50% 덱스트로스(글루코스, D5/W);
ㆍ예를 들면, 5-20% 덱스트로스 및 0.22-0.9% NaCl의 덱스트로스 및 염화나트륨;
ㆍ예를 들면, NaCl 0.6%, KCl 0.03%, CaCl2 0.02%의 하트만용액(Lactated-Ringer's);
ㆍ0.3%의 락테이트;
ㆍ예를 들면, 15 또는 20% NaCl 또는 예를 들면, 10% 덱스트로스와 선택적으로 결합한 예를 들면, 5% 만니톨;
ㆍ예를 들면, NaCl 0.86%, KCl 0.03%, CaCl2 0.033% 인 전해질 복합물이 섞여 있는 다중 전해질 용액, 덱스트로스, 과당, 전화당 링거 용액;
ㆍ예를 들면, 5% 중탄산나트륨;
ㆍ예를 들면, 0.45, 0.9, 3, or 5% 염화나트륨;
ㆍ예를 들면, 1/6 M 소듐 락테이트; 및
ㆍ주사용 면균수.
이와 같은 상기 체액 Ⅳ의 pH는 변할 수 있고, 전형적으로 기술분야에서 알려진 바와 같이 3.5~8이 될 것이다.
본 발명의 상기 화합물, 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물은 단일 또는 다른 치료방법, 즉, 조사(radiation) 또는 미세소관 형성에 작용하는 것으로 알려져있는 탁산류 또는 토포이소머라제Ⅰ저해제의 캄프토테신과 같은 다른 치료제와 복합적으로 사용될 수 있다. 상기와 같이 사용함에 있어, 다른 치료제는 본 발명의 활성제의 투여 전, 투여와 동시에(서로 분리된 투여 형태 또는 복합 투여 형태로) 또는 투여 후에 투여될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 여러 가지 면을 수행하기 위해 심사숙고된 가장 최선의 형태를 설명하는 것 뿐만 아니라, 상기 기재된 발명을 사용하는 방법을 더 완전하게 기재하는데 도움이 된다. 이러한 실시예는 본 발명의 영역에 한정하지 않고 다소 예증이 되는 목적을 표현한다. 특허 및 특허 출원에 한정하지 않고, 본 명세서 내에 인용된 것을 포함하는 모든 간행물은, 마치 개개의 간행물이 완전히 설명되어 참고문헌으로 편입되는 것과 같이 참고문헌으로 본 명세서에 편입된다.
<실시예 1> 화합물 1A, N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(4-벤질-1-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-2-메틸-프로필]-4-메틸-벤자미드 합성
THF(700mL)에 Cbz-D-발린을 용해시킨 용액에 에틸클로로포메이트(23mL, 240mmol) 및 트리에틸아민(33.5mL, 240mmol)을 0℃에서 가해 질소하에서 교반하였다. 1 시간 경과후, 벤질아민(26.2mL, 240mmol)을 5 분간 첨가한 용액을 실온으로 가온하였다. 1 시간 경과후, 상기 반응액을 여과하였다. 얻어진 침전물을 물 및 THF로 세척하고, 진공 건조하여 흰색의 고체 물질 3 (60g, 88%)을 얻었다. LRMS(M+H+) m/z 341.1.
디클로로메탄(500mL)에 3 (20g, 59 mmol)을 현탁시킨 용액에 트리에틸옥소늄 헥사플루오로포스페이트(25g, 100 mmol)을 가해 14 시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 포화 NaHCO3 및 소금물로 세척, Na2SO4로 건조하고, 농축하여 4 (19g)을 얻었다. 상기 얻어진 화합물을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LRMS(M+H+) m/z 369.1.
THF(30mL)에 상기 무정제 4 (4g, ~10.85 mmol)을 용해시킨 용액에 히드라진(1.0M/THF, 20mL)을 가해 4 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축하고 진공 건조하여 연노랑의 고체 물질 5 (3.8g)을 얻었다. 상기 얻어진 화합물을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LRMS(M+H+) m/z 355.1.
THF(200mL)에 상기 무정제 5 (6g, ~16.9 mmol)을 용해시킨 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸(2.5g, 15.4 mmol)을 가해 14 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축하여 얻어진 잔류물을 에틸아세테이트 및 헥산을 용리액으로 사용한 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 6 (1.1g, 3의 17%)을 얻었다. LRMS(M+H+) m/z 388.1.
DMF(5mL)에 6 (400mg, 1.05 mmol)을 용해시킨 용액에 요오드메탄(120㎕, 1.89 mmol)과 K2CO3(332mg, 1.68 mmol)을 가해 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 그 여과액을 아세토니트릴 및 H2O의 혼합물을 사용한 RP-HPLC로 정제하여 7 (110mg, 27%)을 얻었다. LRMS(M+H+) m/z 395.2.
MeOH(25mL)에 7 (110mg, 0.28 mmol)을 용해시킨 용액을 10% Pd/C(15mg) 존재의 H2 (30 psi) 흐름 하에서 1 시간 동안 교반하였다. PTFE(0.45㎛) 여과기로 여과하여 상기 촉매를 제거하고, 상기 용매를 증발시켜 8 (65 mg)을 얻었다. 얻어진 화합물을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LRMS(M+H+) m/z 261.1.
0 ℃에서 디클로로메탄(10mL)에 상기 무정제 8 (65mg, ~0.25 mmol)을 용해시킨 용액에 알데히드 9 (52mg, 0.3 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(63mg, 0.3 mmol)을 연속으로 가해 3 시간 동안 교반하였다. 알데히드 9 (20mg, 0.12 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(20mg, 0.094 mmol)을 추가적으로 가하고, 계속해서 2 시간 더 교반하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄(50mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 (20mL)로 세척하였다. 유기층을 분리한 다음, 액상을 디클로로메탄(2×50 mL)과 함께 추출하였다. 상기 혼합 유기층을 소금물로 세척, 황산나트륨으로 건조하고, 농축하여 10 (110 mg)을 얻었다. 얻어진 화합물을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LRMS(M+H+) m/z 418.2.
디클로로메탄에(10mL)에 10 (110mg, ~0.26 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(55㎕, 0.32 mmol)을 용해시킨 용액에 p-톨루오일 클로라이드(42㎕, 0.32 mmol)을 가하였다. 얻어진 용액을 농축하고, 그 잔류물을 아세토니트릴 및 H20의 혼합물을 사용한 RP-HPLC로 정제하여 11 (60 mg, 7의 41%)을 얻었다. LRMS(M+H+) m/z 536.2.
디클로로메탄(6 mL)에 11 (60mg, 0.11 mmol)을 용해시킨 용액에 트리플루오로아세트산(1.5 mL)을 가해 1 시간 동안 실온에서 교반한 다음, 감압 농축하였다. 그 잔류물을 고진공하에서 건조하고, 디클로로메탄(25mL)에 용해하였다. 포화 NaHCO3(25 mL)로 세척하고, 그 유기상을 디클로로메탄(2×25 mL)과 함께 추출하였다. 상기 혼합 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 농축하여 흰색의 고체 물질 1 (42mg, 87%)을 얻었다. 상기 화합물의 특성을 1H-NMR과 LC/MS로 분석하였다(LRMS(M+H+) m/z 436.4).
<실시예 2> 화합물 1B, N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(4-벤질-5-옥소-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-2-메틸-프로필]-4-메틸-벤자미드 합성
3목 500mL 둥근 바닥 플라스크에 CBZ-D-발린(2, 50g, 200 mmol), THF(700mL), 에틸 클로로포메이트(21mL, 220 mmol) 및 트리에틸아민(33.5 mL, 240 mmol)을 0℃에서 가해 질소 하에서 교반하였다. 1 시간 경과후, 상기 플라스크에 드라이아이스 환류 응축기를 창착하고, 암모니아 가스로 30분 동안 계속해서 정제하였다. 반응 혼합물을 1 시간 더 교반하고 여과하였다. 침전물을 물과 THF로 세척하고 진공 건조하여 흰색의 고체 물질 12 (38g, 76%)을 얻었다. LRMS(M+H+) m/z 251.2.
디클로로메탄(500 mL)에 12 (20g, 59 mmol)을 현탁시킨 용액에 트리에틸옥소늄 헥사플루오로포르페이트(25g, 100 mmol)을 가해 3 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 및 소금물로 세척, Na2SO4로 건조하고, 농축하여 13 (20g)을 얻었다. 얻어진 화합물을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LRMS(M+H+) m/z 279.1.
THF(100mL)에 상기 무정제 13 (5.7g, ~20.5 mmol)을 용해시킨 용액에 페닐 히드라진 (2.4 mL, 24.6 mmol)을 가해 14 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축, 진공 건조하여 14 (3.8g)을 얻었다. 상기 얻어진 화합물을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LRMS(M+H+) m/z 341.1.
THF(200mL)에 상기 무정제 14 (6.9g, ~20.5 mmol)을 용해시킨 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸 (6.6g, 41 mmol)을 가해 2 일간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하였다. 그 잔류물을 EtOAc (500mL)에 용해, 포화 NaHCO3 (200mL) 및 소금물로 세척, 황산나트륨으로 건조하고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산을 용리액으로 사용한 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 15 (1.1 g, 3의 15%)를 얻었다. LRMS(M+H+) m/z 367.1.
DMF(3mL)에 15 (400 mg, 1.09 mmol)을 용해시킨 용액에 벤질브로미드 (195 ㎕, 1.64 mmol) 및 K2CO3 (380 mg, 2.74 mmol)을 가해 14 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 그 여과액을 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물을 용리액으로 사용한 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 16 (230 mg, 46%)를 얻었다. LRMS(M+H+) m/z 457.1.
MeOH (8mL)에 16 (200mg, 0.43 mmol)을 용해시킨 용액을 10% Pd/C(20 mg) 존재의 H2 (30 psi) 흐름 하에서 1 시간 동안 교반하였다. PTFE(0.45㎛) 여과기로 여과하여 상기 촉매를 제거하고, 상기 용매를 증발시켜 17 (120 mg)을 얻었다. 얻어진 화합물을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LRMS(M+H+) m/z 323.1.
0 ℃에서 디클로로메탄(5mL)에 상기 무정제 17 (120 mg, ~0.37 mmol)을 용해시킨 용액에 알데히드 18 (35mg, 0.2 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드리드(42 mg, 0.2 mmol)을 연속으로 가해 3 시간 동안 교반하였다. 계속해서 2 시간 더 교반하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄 (25 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 (20 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리한 다음, 액상을 디클로로메탄(2×25 mL)과 함께 추출하였다. 상기 혼합 유기층을 소금물로 세척, 황산나트륨으로 건조하고, 농축하여 19 (300 mg)을 얻었다. 얻어진 화합물을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LRMS(M+H+) m/z 480.2.
디클로로메탄에 (5 mL)에 19 (300 mg, ~0.63 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (145 ㎕, 0.83 mmol)을 용해시킨 용액에 p-톨루오일 클로라이드(111 ㎕, 0.83 mmol)을 가하였다. 얻어진 용액을 2 일간 교반하고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 디클로로메탄(25mL)에 용해하였다. 포화 NaHCO3 (20 mL)로 세척하고, 그 유기상을 디클로로메탄(2×20 mL)과 함께 추출하였다. 상기 혼합 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물을 용리액으로 사용한 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 20 (150 mg, 7의 58%)를 얻었다. (LRMS(M+H+) m/z 598.2.
디클로로메탄 (1.6 mL)에 20 (150 mg, 0.25 mmol)을 용해시킨 용액에 트리플루오로아세트산 (0.4 mL)을 가해 1 시간 동안 실온에서 교반한 다음, 감압 농축하였다. 그 잔류물을 고진공 하에서 건조하고, 디클로로메탄 (25 mL)에 용해하였다. 포화 NaHCO3 (20 mL)로 세척하고, 그 유기상을 디클로로메탄 (2×25 mL)과 함께 추출하였다. 상기 혼합 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 농축하여 흰색의 고체 물질 1B (88 mg, 70%)을 얻었다. 상기 화합물의 특성을 1H-NMR과 LC/MS로 분석하였다(LRMS(M+H+) m/z 498.2).
<실시예 3> KSP 저해제로 처리된 종양 셀라인의 세포 활성 억제
사용된 물질 및 용액:
· 세포 : SKOV3, 난소암 (인간).
· 매질 : 페놀 무적색 RPMI + 태아 소 혈청 + 2mM L-글루타민.
· 세포 활성 측정용 칼로리미터제 : 프로메가 MTS 테트라졸륨 화합물.
· 최대 세포 사멸용 대조 화합물 : 토포테칸, 1 μM.
1 일차 - 셀 플레이팅 (cell plating)
점착성 SKOV3 세포(cell)를 PBS 10 mL로 세척하고 0.25% 트립신 2 mL을 가하여 37℃에서 5 분간 배양하였다. 상기 세포를 매질 (페놀 무적색 RPMI+5%FBS) 8 mL를 사용한 플라스크에 흘려보내 깨끗한 플라스크로 옮겼다. 코울터 계수기를 사용하여 셀 농도를 결정하였고, 1000 셀/100㎕에 이르는 적절한 셀 부피를 계산하였다. (1000 셀/100㎕에 맞는) 100 ㎕의 매질 셀 현탁액을 모든 96-웰 플레이트에 가한 다음, CO2 5%, 습도 100% 및 37℃에서 18 내지 24 시간 동안 배양하여 상기 플레이트에 상기 셀을 접착시켰다.
2 일차 - 화합물 첨가
가압멸균 분석 블록(autoclaved assay block) 웰 중 하나의 칼럼에 피검 화합물의 초기 2.5 ㎕를 최고의 목적 농도 400X로 가한다. 1.25 ㎕의 400X (400 μM) 토포테칸을 다른 웰에 가한다(상기 웰의 OD를 괴사 세포 및 매체의 배경 흡수를 위해 추출용으로 사용한다). DMSO 부재의 500 ㎕의 매질을 피검 화합물 함유한 상기 웰에 가하고, 250 ㎕를 토포테칸 웰에 가한다. 250 ㎕의 매질 + 0.5%의 DMSO를 기타 모든 웰에 가하고, 피검 화합물을 순차적으로 희석시킨다. 횡으로는, 화합물 함유 매질이 상기 분석 블록에서 그에 대응하는 셀 플레이트로 복사된다. 상기 셀 플레이트를 37℃, 습도 100% 및 CO2 5%에서 72 시간 동안 배양한다.
4 일차 - MTS 첨가 및 OD 판독
플레이트를 상기 인큐베이터에서 제거하고, 40 ㎕의 MTS/PMS를 각각의 웰에 가한다. 그 다음, 플레이트를 CO2 5%, 습도 100% 및 37℃에서 120 분간 배양하고 나서 5 초의 쉐이킹 주기(shaking cycle) 후에 96 개의 웰 분광광도계 490 nm에서 상기 OD를 판독한다.
데이타 분석
대조(흡수-배경; absorbance-background)의 정규화된 %를 계산한다. 그리고, 용량-응답(dose-response) 커브를 보기 위해 XL 핏(XLfit)을 사용한다. 이로부터 활성을 50%로 억제하기 위해 필요한 화합물의 농도를 결정한다. 상기 방법으로 처리한 경우 본 발명의 화합물이 활성을 보인다.
<실시예 4> KSP 저해제를 주입한 경우 단극의 방추체 형성
인간 종양 셀 SKOV-3(난소)를 각 웰당 4,000 셀의 농도로 96 웰 플레이트에 설치하여 24 시간 동안 접착시키고, 24 시간 동안 여러 가지 농도의 피검 화합물로 처리하였다. 셀을 4%의 포름알데히드에 고정시키고 안티튜블린 항체(실질적으로는 형광 표지된 항체) 및 (DNA를 염색한) 호에스트(Hoechst) 염료로 착색하였다.
겉보기에는 상기 화합물이 유사분열 중기 이전 단계에서 셀 주기를 정지시키는 것으로 나타났다. DNA가 응축하여 방추체가 형성되기 시작하였다. 그러나, 정지 셀들은 균일한 단극의 방추체를 보여주었는데, 이것이 방추체 극체의 분리를 억제하는 것으로 보인다. 또한, 안티-KSP 항체를 극소량 주입하였더니 단극의 방추체를 나타내는 정지 셀과 마찬가지로 유사분열이 정지되었다.
<실시예 5> KSP 저해제로 처리한 종양 셀 라인의 세포 증식 억제
셀을 1000-2500 셀/웰 농도의 96 웰 플레이트에 설치하여 24 시간 동안 점착/성장 (adhere/grow)하게 하였다. 그 다음, 48 시간 동안 여러 가지의 농도로 처리하였다. 화합물이 첨가되는 시간을 T0로 설정하였다. 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-5-(3-카복시메톡시페닐)-2-(4-설포페닐)-2H-테트라졸륨 (MTS) (I.S. > 특허 제5,185,450호)(프로메가 제품 카탈로그 #G3580, CellTiter 96® AQueous One Solution Cell Proliferation Assay 참조) 시약을 사용한 테트라졸륨계 분석을 행하여 T0에서의 활성 셀의 개수 및 48 시간 화합물 노출 후에 잔류하는 셀의 개수를 결정하였다. 48 시간 후에 잔류하는 셀의 개수와 약물 첨가 시의 활성 셀의 개수를 비교하여 성장 억제 정도를 계산하였다.
매체(vehicle; 0.25%의 DMSO) 만으로 처리한 대조 웰 내 셀의 48 시간 경과한 경우의 성장을 100%로 간주하고, 화합물로 처리한 셀 성장과 비교하였다. KSP 저해제는 인간 난소 종양 셀라인 (SKOV-3)의 셀 증식을 억제하였다.
화합물의 농도 μM에 대하여 처리된 웰 내 셀 성장률을 체크하여 Gi50을 계산하였다. 화합물에 대한 Gi50 농도는 추정된 값이며, 이 농도에서 대조군에 비하여 50% 정도 성장이 억제된다. 즉, 상기 농도에서:
100 × [(처리48 - T0)/(대조48 - T0)] = 50.
모든 화합물의 농도를 재차 시험하였고, 12 웰에 대한 대조군 평균을 내었다. 거의 유사한 96 웰 플레이트 레이아웃 및 Gi50 계산 도표를 국립 암 연구소 (몽크스 외, J. Natl, Cancer Inst. 83:757-766 (1991))에서 사용하였다. 그러나, 셀 개수를 정량화하기 위해 국립 암 연구소에서 사용한 방법은 MTS 법이 아니라, 이를 대신하는 다른 방법을 사용하였다.
<실시예 6> IC
50
계산
KSP 활성에 따른 성물의 IC50값을 측정하기 위해 ATP 효소를 분석하고, 하기의 용액을 사용한다. 용액 1은 3 mM의 포스포에놀피루베이트 포타슘 염 (시그마 P-7127), 2 mM의 ATP (시그마 A-3377), 1 mM IDTT (시그마 D-9779), 5 μM 파클리탁셀 (시그마 T-7402), 10 ppm 소포제 289 (시그마 A-8436), 25 mM 피페스(Pipes)/KOH pH 6.8 (시그마 P6757), 2 mM MgC12 (VWR JT400301), 및 1 mM EGTA (시그마 E3889)로 구성된다. 용액 2는 1 mM의 NADH (시그마 N8129), 0.2 mg/ml BSA (시그마 A7906), 피루베이트 키나제 7U/ml, L-락테이트 디히드로제나제 10 U/ml (시그마 P0294), 100 nM KSP 모터 도메인, 50 ㎍/ml의 미세소관, 1 mM의 DTT (시그마 D9779), 5 μM 파클리탁셀 (시그마 T-7402), 10 ppm의 소포제 289 (시그마 A-8436), 25 mM의 피페스/KOH pH 6.8 (시그마 P6757), 2 mM MgCl2 (VWR JT4003-01), 및 1 mM EGTA (시그마 E3889)로 구성된다. 용액 1을 사용한 96 웰의 마이크로티터 플레이트 (microtiter plate; Corning Costar 3695)에서 연속으로 희석(8-12 두겹 희석)하였다. 수동 또는 자동으로 액체를 다루는 장치인 다중 채널 피펫터를 이용하여 각 웰에 50 ㎕의 용액 2를 가하고 반응을 개시하였다. 그 다음, 마이크로티터 플레이트를 소형 플레이트 흡수 판독기로 옮기고, 다중 흡수 판독을 340 nm 동적 모드에서 각 웰에 대해 행한다. 그 다음, ATP아제 분해율에 비례하는 흡수율을 화합물 농도의 함수로 플롯팅 하였다. IC50 표준 측정값을 얻기 위해 얻어진 데이타를 비선형 핏팅 프로그램(fitting program; 즉, Grafit 4)을 사용한 하기 네 개의 파라미터 방정식에 대입하였다.
상기 식에서, y는 관찰된 비율이고, x는 화합물의 농도이다.
무수물 용매는 SureSeal® 컨테이너에 있는 알드리치 화학에서 구입하였고, 대부분의 시약은 알드리치 화학에서 구입하였다. 시약 첨가 및 수용액 추출은 단일 또는 다중 채널 피펫터를 이용하여 실시하였다. 여과는 화트만/폴리필트로닉스(Whatman/Polyfiltronics) 24 웰, 10 mL 필트레이션 블록 (filtration block)을 사용하였다. 휘발성 물질은 상기 배열로부터 랩콘코 보텍스-증발기 (Labconco Vortex-Evaporator)를 사용하여 증발시키거나, 4 × 6의 질소 매니폴드를 사용하여 제거하였다.
Claims (21)
- 하기 화학식 I로 표기되는 군으로부터 선택되는 화합물,상기 식에서, T 및 T'은 독립적으로 공유 결합이거나 선택적으로 치환된 저급 알킬렌이고;R1은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬로부터 선택되며;R2 및 R2'은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬로부터 선택되거나; R2은 R2'과 함께 선택적으로 치환된 3~7 원 고리를 형성하며;R3는 수소, 선택적으로 치환된 알킬-, 선택적으로 치환된 아릴-, 선택적으로 치환된 아랄킬-, 선택적으로 치환된 헤테로아릴-, 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬-, -C(O)-R6 및 -S(O)2-R6a로부터 선택되며;R4는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 카복시알킬, 아미노카보닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며;R5는 수소, 선택적으로 치환된 알킬-, 선택적으로 치환된 아릴-, 선택적으로 치환된 아랄킬-, 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬- 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴-로부터 선택되거나;또는, R5는 R3, 이들이 결합된 질소와 함께 결합하여 선택적으로 치환된 5~12원소 질소 함유 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클 고리에는 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 내지 두 개의 추가적인 헤테로원자가 선택적으로 포함되며;R5는 R2와 함께 선택적으로 치환된 5~12원소 질소 함유 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클 고리에는 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 내지 두 개의 추가적인 헤테로원자가 선택적으로 포함되며;R6는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬, R7O- 및 R11-NH-로부터 선택되며;R6a는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬 및 R11-NH-로부터 선택되며;R7은 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬로부터 선택되며;R11은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬로부터 선택되며;화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염;화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 용매화물; 또는화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적으로 허용 가능한 용매화물을 나타내고,단, R4가 선택적으로 치환된 페닐인 경우 R1은 선택적으로 치환된 페닐이 아니다.
- 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 하나 또는 그 이상의 하기를 포함하는 화합물:T 및 T'은 부재;R1은 수소, 또는 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 벤질, 선택적으로 치환된 나프틸메틸 및 선택적으로 치환된 페닐로부터 선택되며;R2은 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이며;R2'은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이며;R4는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 아릴, 카바밀, 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴이며;R3는 -C(O)R6 또는 -SO2R6a이며;R6는 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬, 선택적으로 치환된 아릴-C1-C4-알킬-, 선택적으로 치환된 헤테로아릴-C1-C4-알킬-, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴, R7O- 및 R11-NH-로부터 선택되며;R6a는 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 시아노, 니트로, 메틸렌디옥시 또는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐, 및 나프틸로부터 선택되며;R7은 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택되며;R11은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택되며; 및R5는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬 및 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬로부터 선택된다.
- 제 2 항에 있어서, 상기 화합물이 하나 또는 그 이상의 하기를 포함하는 화합물:R1은 수소, 에틸, 프로필, 메톡시에틸, 나프틸, 페닐, 브로모페닐, 클로로페닐, 메톡시페닐, 에톡시페닐, 톨일, 디메틸페닐, 클로로플루오로페닐, 메틸클로로페닐, 에틸페닐, 펜에틸, 벤질, 클로로벤질, 메틸벤질, 메톡시벤질, 시아노벤질, 히드록시벤질, 테트라히드로퓨라닐메틸, 디클로로벤질, 퓨라닐메틸, 디메톡시벤질, 나프틸메틸 및 (에톡시카보닐)에틸로부터 선택되고;R2'은 수소;R2은 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬;R4는 메틸, 에틸, 프로필, 페닐, 할로페닐-, 메틸페닐-, 메톡시페닐-, 시아노페닐-, 트리플루오로메틸페닐-, 디할로페닐-, 피리디닐 또는 벤질;R3는 -C(O)R6;R6는 C1-C8 알킬, 선택적으로 치환된 아릴-C1-C4-알킬-, 선택적으로 치환된 헤테로아릴-C1-C4-알킬-, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 아릴; 및R5는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 시클로헥실; 히드록시, 할로겐, 저급 알콕시 또는 저급 알킬 치환된 페닐; 벤질; 헤테로아릴메틸; 헤테로아릴에틸; 및 헤테로아릴프로필로부터 선택된다.
- 제 3 항에 있어서, 상기 화합물이 하나 또는 그 이상의 하기를 포함하는 화합물:R1은 벤질, 클로로벤질, 메틸벤질, 메톡시벤질, 시아노벤질 또는 히드록시벤질;R2은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메틸티오에틸, 메틸티오메틸, 아미노부틸, (CBZ)아미노부틸, 시클로헥실메틸, 벤질옥시메틸, 메틸술피닐에틸, 메틸술피닐메틸 및 히드록시메틸로부터 선택되며;R2'은 수소;R4는 페닐, 할로페닐-, 메틸페닐-, 메톡시페닐-, 시아노페닐-, 트리플루오로메틸페닐- 또는 디할로페닐-;R6는 톨일, 할로페닐, 메틸할로페닐, 히드록시메틸페닐, 메틸렌디옥시페닐, 포밀페닐, 할로(트리플루오로메틸)페닐- 또는 시아노페닐; 및R5는 아미노프로필-; 피롤리디닐메틸-; 또는 피페리디닐메틸-이다.
- 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 하나 또는 그 이상의 하기를 포함하는 화합물:R1은 벤질;R2'은 수소; 및R2는 에틸 또는 프로필이다.
- 제 5 항에 있어서, R2가 i-프로필인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 하나 또는 그 이상의 하기를 포함하는 화합물:T 및 T'은 부재;R1은 수소, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 벤질, 선택적으로 치환된 나프틸메틸 및 선택적으로 치환된 페닐로부터 선택되며;R2은 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬;R2'은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬;R4는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 아릴, 카바밀, 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴;R6는 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬, 선택적으로 치환된 아릴-C1-C4-알킬-, 선택적으로 치환된 헤테로아릴-C1-C4-알킬-, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴 , R7O- 및 R11-NH-로부터 선택되며;R7은 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택되며;R11은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택되며; 및R3는 R5 및 이들이 결합된 질소와 함께, 하기 화학식의 선택적으로 치환된 이미다졸일 고리를 형성한다:상기 식에서, R9은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬, 선택적으로 치환된 아랄콕시, 선택적으로 치환된 헤테로아랄콕시 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며; 및R13 및 R13'은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 아랄킬이다.
- 제 7 항에 있어서, 상기 화합물이 하나 또는 그 이상의 하기를 포함하는 화합물:R1은 수소, 에틸, 프로필, 메톡시에틸, 나프틸, 페닐, 브로모페닐, 클로로페닐, 메톡시페닐, 에톡시페닐, 톨일, 디메틸페닐, 클로로플루오로페닐, 메틸클로로페닐, 에틸페닐, 펜에틸, 벤질, 클로로벤질, 메틸벤질, 메톡시벤질, 시아노벤질, 히드록시벤질, 테트라히드로퓨라닐메틸, 디클로로벤질, 퓨라닐메틸, 디메톡시벤질, 나프틸메틸 및 (에톡시카보닐)에틸로부터 선택되고;R2'은 수소;R2은 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬;R4는 메틸, 에틸, 프로필, 페닐, 할로페닐-, 메틸페닐-, 메톡시페닐-, 시아노페닐-, 트리플루오로메틸페닐-, 디할로페닐-, 피리디닐 또는 벤질;R6는 C1-C8 알킬, 선택적으로 치환된 아릴-C1-C4-알킬-, 선택적으로 치환된 헤테로아릴-C1-C4-알킬-, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 아릴; 및R9은 아릴, 치환된 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 아랄콕시, 헤테로아랄콕시, 치환된 아랄킬, 치환된 헤테로아랄킬, 치환된 아랄콕시 또는 치환된 헤테로아랄콕시이다.
- 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 하나 또는 그 이상의 하기를 포함하는 화합물:T 및 T'은 부재;R1은 수소, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 벤질, 선택적으로 치환된 나프틸메틸 및 선택적으로 치환된 페닐로부터 선택되며;R2은 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬;R2'은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬;R4는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 아릴, 카바밀, 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴;R6는 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬, 선택적으로 치환된 아릴-C1-C4-알킬-, 선택적으로 치환된 헤테로아릴-C1-C4-알킬-, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴, R7O- 및 R11-NH-로부터 선택되며;R7은 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택되며;R11은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택되며; 및R3는 R5 및 이들이 결합된 질소와 함께 하기 화학식의 선택적으로 치환된 이미다졸리닐 고리를 형성한다:상기 식에서, R9은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬, 선택적으로 치환된 아랄콕시 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄콕시로부터 선택되며; 및R10, R10', R14 및 R14'은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 아랄킬로부터 선택된다.
- 제 9 항에 있어서, 상기 화합물이 하나 또는 그 이상의 하기를 포함하는 화합물:R1은 수소, 에틸, 프로필, 메톡시에틸, 나프틸, 페닐, 브로모페닐, 클로로페닐, 메톡시페닐, 에톡시페닐, 톨일, 디메틸페닐, 클로로플루오로페닐, 메틸클로로페닐, 에틸페닐, 펜에틸, 벤질, 클로로벤질, 메틸벤질, 메톡시벤질, 시아노벤질, 히드록시벤질, 테트라히드로퓨라닐메틸, 디클로로벤질, 퓨라닐메틸, 디메톡시벤질, 나프틸메틸 및 (에톡시카보닐)에틸로부터 선택되고;R2'은 수소;R2은 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬;R4는 메틸, 에틸, 프로필, 페닐, 할로페닐-, 메틸페닐-, 메톡시페닐-, 시아노페닐-, 트리플루오로메틸페닐-, 디할로페닐-, 피리디닐 또는 벤질;R6는 C1-C8 알킬, 선택적으로 치환된 아릴-C1-C4-알킬-, 선택적으로 치환된 헤테로아릴-C1-C4-알킬-, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 아릴;R9은 아릴, 치환된 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 아랄콕시, 헤테로아랄콕시, 치환된 아랄킬, 치환된 헤테로아랄킬, 치환된 아랄콕시 또는 치환된 헤테로아랄콕시;R10은 수소 또는 선택적으로 치환된 저급 알킬; 및R10'은 수소 또는 선택적으로 치환된 저급 알킬이다.
- 제 1 항에 있어서, R2 및 R2'가 붙은 입체중심이 R 배열인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서,T 및 T'은 부재;R1은 벤질, 클로로벤질, 메틸벤질, 메톡시벤질, 시아노벤질 또는 히드록시벤질;R2은 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬;R2'은 수소;R4는 페닐, 할로페닐-, 메틸페닐-, 메톡시페닐-, 시아노페닐-, 트리플루오로페닐- 또는 디할로페닐-;R3는 수소; 및R5는 수소이다.
- 제 1 항에 있어서,T 및 T'은 부재;R1은 벤질, 클로로벤질, 메틸벤질, 메톡시벤질, 시아노벤질 또는 히드록시벤질;R2은 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬;R2'은 수소;R4는 페닐, 할로페닐-, 메틸페닐-, 메톡시페닐-, 시아노페닐-, 트리플루오로페닐- 또는 디할로페닐-;R3는 -C(O)R6;R5는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 시클로헥실, 히드록시, 할로겐, 저급 알콕시 또는 저급 알킬로 치환된 페닐; 벤질; 헤테로아릴메틸; 헤테로아릴에틸; 및 헤테로아릴프로필로부터 선택되며; 및R6는 톨일, 할로페닐, 메틸할로페닐, 히드록시메틸페닐, 메틸렌디옥시페닐, 포밀페닐, 할로(트리플루오로메틸)페닐- 또는 시아노페닐이다.
- 제 1 항에 있어서,T 및 T'은 부재;R1은 벤질, 클로로벤질, 메틸벤질, 메톡시벤질, 시아노벤질 또는 히드록시벤질;R2은 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬;R2'은 수소;R4는 페닐, 할로페닐-, 메틸페닐-, 메톡시페닐-, 시아노페닐-, 트리플루오로메틸페닐- 또는 디할로페닐-;R3는 -C(O)R6a;R5는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 시클로헥실, 히드록시, 할로겐, 저급 알콕시 또는 저급 알킬로 치환된 페닐; 벤질; 헤테로아릴메틸; 헤테로아릴에틸; 및 헤테로아릴프로필로부터 선택되며; 및R6a는 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 시아노, 니트로, 메틸렌디옥시 또는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐, 및 나프틸로부터 선택된다.
- 제 1 항에 있어서,T 및 T'은 부재;R1은 벤질, 클로로벤질, 메틸벤질, 메톡시벤질, 시아노벤질 또는 히드록시벤질;R2은 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬;R2'은 수소;R4는 페닐, 할로페닐-, 메틸페닐-, 메톡시페닐-, 시아노페닐-, 트리플루오로메틸페닐- 또는 디할로페닐-; 및R5는 R3와 함께 선택적으로 치환된 이미다졸일이다.
- 제 1 항에 있어서,T 및 T'은 부재;R1은 벤질, 클로로벤질, 메틸벤질, 메톡시벤질, 시아노벤질 또는 히드록시벤질;R2은 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬;R2'은 수소;R4는 페닐, 할로페닐-, 메틸페닐-, 메톡시페닐-, 시아노페닐-, 트리플루오로메틸페닐- 또는 디할로페닐-;R5는 R3와 함께 선택적으로 치환된 이미다졸리닐이다.
- 약학적 첨가제 및 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는 약학적 조성물.
- 세포 증식 질환으로 고통받는 환자에게 유효량의 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
- 제 18 항에 있어서, 상기 세포 증식 질환이 암, 과형성증, 협착증, 심장 비대증, 면역 장애 또는 염증인 것을 특징으로 하는 치료 방법.
- 질환에 감염된 세포 내 KSP 키네신 활성 조절에 충분한 양의 제 1 항의 화합물을 세포 증식 질환으로 고통받는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 세포 증식 질환 치료 방법.
- 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 패키지 인서트(package insert) 또는 유효량의 상기 화합물을 투여하여 세포 증식 질환을 치료하는 지침을 포함하는 다른 라벨을 포함하는 키트.
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