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KR20050058360A - 마크로시클릭 피리미딘, 이의 제조 및 이의 약제로서의 사용 - Google Patents

마크로시클릭 피리미딘, 이의 제조 및 이의 약제로서의 사용 Download PDF

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KR20050058360A
KR20050058360A KR1020057002784A KR20057002784A KR20050058360A KR 20050058360 A KR20050058360 A KR 20050058360A KR 1020057002784 A KR1020057002784 A KR 1020057002784A KR 20057002784 A KR20057002784 A KR 20057002784A KR 20050058360 A KR20050058360 A KR 20050058360A
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KR
South Korea
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aryl
heteroaryl
cycloalkyl
alkoxy
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KR1020057002784A
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Inventor
울리히 뤽킹
게르하르트 지마이스터
마르티나 세퍼
한스 브림
Original Assignee
쉐링 악티엔게젤샤프트
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Filing date
Publication date
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Abstract

본 발명은 시클린 의존성 키나제의 억제제로서의 하기 화학식 I의 마크로시클릭 피리미딘 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 유도체의 제조 방법 및 이의 다양한 질환의 치료를 위한 약제로서의 사용에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서, R1 내지 R5, X, Y, A, B, m 및 n은 명세서에 언급된 의미를 가진다.

Description

마크로시클릭 피리미딘, 이의 제조 및 이의 약제로서의 사용{MACROCYCLIC PYRIMIDINES, THE PRODUCTION THEREOF AND THE USE OF THE SAME AS MEDICAMENTS}
본 발명은 마크로시클릭 피리미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 다양한 질환의 치료를 위한 약제로서의 사용에 관한 것이다.
시클린 의존성 키나제(cyclin-dependent kinase, CDK)는 세포 사이클의 조절에서 중요한 역할을 수행하기 때문에 작은 억제 분자의 개발에 특히 유리한 효과를 나타내는 효소군이다. CDK의 선택적인 억제제는 암 또는 세포 증식 장해에 의해 발생되는 기타 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
내피 세포의 작용을 특이적으로 조절하는 수용체 티로신 키나제 및 이의 리간드는 생리적 및 병원성 혈관생성에서 결정적인 방식으로 관련된다. 본원에서 특별히 중요한 점은 혈관내피 성장인자(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)/VEGF 수용체 시스템이다. 증진된 혈관신생을 수반하는 병리학적 상황, 예를 들면 종양 질환에서는, 혈관생성 성장인자 및 이의 수용체의 증가된 발현이 발견된다. VEGF/VEGF-수용체 시스템의 억제제는 종양에서 혈관 시스템의 형성을 억제하여 종양을 산소 및 영양 공급으로부터 분리시켜 종양 성장을 억제할 수 있다.
피리미딘 및 유사체는 활성 성분으로서, 예를 들면 2-아닐리노-피리미딘은 살진균제로서 (DE 4029650), 또는 치환된 피리미딘 유도체는 신경계 또는 신경계퇴행성 질환의 치료에 대해 (WO 99/19305) 이미 기술되었다. CDK 억제제로서는, 가장 다양한 피리미딘 유도체들이 기술되었으며, 예를 들면, 비스(아닐리노)피리미딘 유도체 (WO 00/12486), 2-아미노-4-치환 피리미딘 (WO 01/14375), 푸린 (WO 99/02162), 5-시아노-피리미딘 (WO 02/04429), 아닐리노피리미딘 (WO 00/12486) 및 2-히드록시-3-N,N-디메틸아미노프로폭시-피리미딘 (WO 00/39101)이 있다.
본 발명의 목적은 이미 알려진 화합물들보다 더 우수한 특성을 가진 화합물을 제공하는 것이다. 이는, 놀랍게도 충분히 본 발명에 따른 물질들이 나노몰 범위에서 시클린 의존성 키나제 및 VEGF-수용체 티로신 키나제, 또는 시클린 의존성 키나제 또는 VEGF-수용체 티로신 키나제를 억제하여 종양 세포의 증식 및/또는 종양 혈관생성을 억제할 수 있음을 밝혀냈다. 따라서, 이들은 이미 알려진 다른 CDK- 또는 VEGF-R 억제제, 예를 들면 올로모우신(olomoucine) 및 로스코비틴(roscovitin)과 명백하게 구별될 수 있다.
하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 염이 알려진 결점들을 극복함을 밝혀냈다.
상기 식에서,
A가 C3-C12-아릴렌 또는 C3-C18-헤테로아릴렌을 나타내고,
B가 단일 결합을 나타내거나 또는 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C10-시클로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C3-C12-아릴, C3-C18-헤테로아릴, -(CH2)p-C3-C12-아릴, -(CH2)p-C3-C18-헤테로아릴, 페닐-(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2, -(CH2)pSO3R8으로 또는 -NR8R9, -NR8COR9, -NR8CSR9, -NR8SOR9, -NR8SO2R9, -NR8CONR8R9, -NR8COOR9, -NR8C(NH)NR9R10, -NR8CSNR9R10, -NR8SONR9R10, -NR8SO2NR9R10, -COR8, -CSR8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR8R9, -SO3R8, -CO2R8, -CONR8R9, -CSNR8R9, -SR8 또는 -CR8(OH)-R9 기로 동일하거나 또는 상이하게 하나 이상의 위치에서 임의로 치환되는 C1-C12-알킬렌, C2-C12-알케닐렌, C2-C12-알키닐렌, C3-C8-시클로알킬렌, C3-C12-헤테로시클로알킬렌, C3-C12-아릴렌 또는 C3-C18-헤테로아릴렌을 나타내고,
X 및 Y가, 각각의 경우에서 서로 독립적으로, 산소, 황을 나타내거나 또는 -NR11-, -NR11(CH2)-, -NR11O-, -ONR11-, =CR6R7, =C=O, =C=S, =SO, =SO2, -C(O)O-, -OC(O)-, -S(O)O-, -OS(O)-, -S(O)2O-, -OS(O)2-, -CONR8-, -N(COR8)-, -N(COOR8)-, -N(CONR8R9)-, -NR8CO-, -OCONR8-, -NR8C(O)O-, -CSNR8-, -NR8CS-, -OCSNR8-, -NR8CSO-, -SONR8-, -NR8SO-, -SO2NR8-, -S(O)2N(COR8)-, -NR8SO2-, -NR8CONR9-, -NR8CSNR9-, -NR8SONR9-, -NR8SO2NR9-, -NR8C(O)NR9- 또는 -NR8C(S)NR9- 기를 나타내고,
R1 및 R5가, 각각의 경우에서 서로 독립적으로, 수소, 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-알케닐, C1-C6-알키닐, C3-C10-시클로알킬, C3-C12-아릴, C3-C18-헤테로아릴을 나타내거나, 또는 -C1-C6-알킬옥시-C1-C6-알킬옥시, -(CH2)p-C3-C12-아릴, -(CH2)p-C3-C18-헤테로아릴, 페닐-(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2, -NR8R9, -NR8COR9, -NR8CSR9, -NR8SOR9, -NR8SO2R9, -NR8CONR9R10, -NR8COOR9, -NR8C(NH)NR9R10, -NR8CSNR9R10, -NR8SONR9R10, -NR8SO2NR9R10, -COR8, -CSR8, -S(O)R8, -S(O)(NH)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR8R9, -S(O)2N=CH-NR8R9, -SO3R8, -CO2H, -CO2R8, -CONR8R9, -CSNR8R9, -SR8 또는 -CR8(OH)-R9 기를 나타내거나, 또는 히드록시, C1-C6-알콕시, 할로겐, 페닐로 또는 -NR3R4 기로 동일하거나 또는 상이하게 하나 이상의 위치에서 치환되는 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, C3-C10-시클로알킬, C3-C12-아릴 또는 C3-C18-헤테로아릴을 나타내며, 페닐, C3-C10-시클로알킬, C3-C12-아릴, C3-C18-헤테로아릴, -(CH2)p-C3-C12-아릴 및 -(CH2)p-C3-C18-헤테로아릴 그 자체가 할로겐, 히드록시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시로 또는 -CF3 또는 -OCF3 기로 동일하거나 또는 상이하게 하나 이상의 위치에서 임의로 치환될 수 있고, C3-C10-시클로알킬의 고리 및 C1-C10-알킬이 임의로 하나 이상의 질소, 산소 및/또는 황 원자로 중단될 수 있고/있거나 고리에서 하나 이상의 =C=O기로 중단될 수 있고/있거나 임의로 하나 이상의 가능한 이중 결합이 고리에 함유될 수 있고,
R2가 수소 또는 C1-C10-알킬을 나타내고,
R3이 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C10-알킬, 할로-C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, C3-C10-시클로알킬, 히드록시, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, 아미노, -NH-(CH2)p-C3-C10-시클로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, -NHC1-C6-알킬, -N(C1-C6-알킬)2, -SO(C1-C6-알킬), -SO2(C1-C6-알킬), C1-C6-알카노일, -CONR8R9, -COR10, C1-C6-알킬OAc, 카르복시, C3-C12-아릴, C3-C18-헤테로아릴, -(CH2)p-C3-C12-아릴, -(CH2)p-C3-C18-헤테로아릴, 페닐-(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2를 나타내거나 또는 -NR8R9 기를 나타내거나, 또는 히드록시, 할로겐, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, 아미노, 시아노, C1-C6-알킬, -NH-(CH2)p-C3-C10-시클로알킬, C3-C10-시클로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, -NHC1-C6-알킬, -N(C1-C6-알킬)2, -SO(C1-C6-알킬), -SO2(C1-C6-알킬), C1-C6-알카노일, -CONR8R9, -COR10, C1-C6-알킬OAc, 카르복시, C3-C12-아릴, C3-C18-헤테로아릴, -(CH2)p-C3-C12-아릴, -(CH2)p-C3-C18-헤테로아릴, 페닐-(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2로 또는 -NR8R9 기로 동일하거나 또는 상이하게 하나 이상의 위치에서 치환되는 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, C3-C10-시클로알킬, C3-C12-아릴 또는 C3-C18-헤테로아릴을 나타내며, 페닐, C3-C10-시클로알킬, C3-C12-아릴, C3-C18-헤테로아릴, -(CH2)p-C3-C12-아릴 및 -(CH2)p-C3-C18-헤테로아릴 그 자체가 할로겐, 히드록시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시로 또는 -CF3 또는 -OCF3 기로 동일하거나 또는 상이하게 하나 이상의 위치에서 임의로 치환될 수 있고, C3-C10-시클로알킬의 고리 및 C1-C10-알킬이 임의로 하나 이상의 질소, 산소 및/또는 황 원자로 중단될 수 있고/있거나 고리에서 하나 이상의 =C=O기로 중단될 수 있고/있거나 임의로 하나 이상의 가능한 이중 결합이 고리에 함유될 수 있고,
R4가 수소, 할로겐 또는 C1-C4-알킬을 나타내고,
R6, R7, R8, R9, R10 및 R11이, 각각의 경우에서 서로 독립적으로, 수소를 나타내거나 또는 히드록시, 할로겐, C1-C12-알콕시, C1-C6-알킬티오, 아미노, 시아노, C1-C6-알킬, -NH-(CH2)p-C3-C10-시클로알킬, C3-C10-시클로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, -NHC1-C6-알킬, -N(C1-C6-알킬)2, -SO(C1-C6-알킬), -SO2(C1-C6-알킬), C1-C6-알카노일, -CONR8R9, -COR10, C1-C6-알킬OAc, 카르복시, C3-C12-아릴, C3-C8-헤테로아릴, -(CH2)p-C3-C12-아릴, -(CH2)p-C3-C18-헤테로아릴, 페닐-(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2로 또는 -NR8R9 기로 동일하거나 또는 상이하게 하나 이상의 위치에서 임의로 치환되는 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, C3-C10-시클로알킬, C3-C12-아릴 또는 C3-C18-헤테로아릴을 나타내며, 페닐, C3-C10-시클로알킬, C3-C12-아릴, C3-C18-헤테로아릴, -(CH2)p-C3-C12-아릴 및 -(CH2)p-C3-C18-헤테로아릴 그 자체가 할로겐, 히드록시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시로 또는 -CF3 또는 -OCF3 기로 동일하거나 또는 상이하게 하나 이상의 위치에서 임의로 치환될 수 있고, C3-C10-시클로알킬의 고리 및 C1-C10-알킬이 임의로 하나 이상의 질소, 산소 및/또는 황 원자로 중단될 수 있고/있거나 고리에서 하나 이상의 =C=O기로 중단될 수 있고/있거나 임의로 하나 이상의 가능한 이중 결합이 고리에 함유될 수 있고,
m이 0 내지 8을 나타내고,
n 및 p가 0 내지 6을 나타낸다.
알킬은 각각의 경우에서 직쇄 또는 분지된 알킬기, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실로서 정의된다.
알콕시는 각각의 경우에서 직쇄 또는 분지된 알콕시기, 예를 들면, 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시, 노닐옥시, 데실옥시, 운데실옥시 또는 도데실옥시로서 정의된다.
알킬티오는 각각의 경우에서 직쇄 또는 분지된 알킬티오기, 예를 들면, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 펜틸티오, 이소펜틸티오 또는 헥실티오로서 정의된다.
시클로알킬은 모노시클릭 알킬 고리, 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 또는 시클로데실 뿐만 아니라, 바이시클릭 고리 또는 트리시클릭 고리, 예를 들면, 아다만타닐로서도 정의된다.
헤테로시클로알킬은 3 내지 12 탄소 원자를 포함하고, 탄소 대신에, 예를 들면 산소, 황 또는 질소와 같은 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유하는 알킬 고리를 나타낸다.
헤테로시클로알킬로서는, 예를 들면 옥시라닐, 옥세타닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 디옥솔라닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 디옥사닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 트리티아닐, 퀴누클리디닐 등을 언급할 수 있다.
임의로 하나 이상의 가능한 이중 결합을 고리에 함유할 수 있는 고리 시스템은, 예를 들면 연결이 이중 결합 및 단일 결합 모두로 수행될 수 있는, 시클로알케닐, 예컨대 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐로서 정의된다.
할로겐은 각각의 경우에서 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드로서 정의된다.
각각의 경우에서, 알케닐 및 알키닐 치환기는 직쇄 또는 분지된 것이며, 예를 들면, 비닐, 프로펜-1-일, 프로펜-2-일, 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 2-메틸-프로프-2-엔-1-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-1-엔-3-일, 에티닐, 프로프-1-인-1-일, 부트-1-인-1-일, 부트-2-인-1-일, 부트-3-엔-1-일 및 알릴과 같은 기들을 의미한다.
각각의 경우에서, 아릴기는, 예를 들면, 나프틸, 바이페닐 및, 특히 페닐과 같이 6 내지 12 탄소 원자를 갖는다.
각각의 경우에서, 헤테로아릴기는 3 내지 18 고리 원자를 포함하고, 탄소 대신에 산소, 질소 또는 황과 같은 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 고리에 함유하며, 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭일 수 있고, 또한 각각의 경우에서 벤젠 고리로 응축될 수 있다.
예를 들면, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴 등 및 이들의 벤조 유도체, 예를 들면, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴 등; 또는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등 및 이들의 벤조 유도체, 예를 들면 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 등; 또는 아조시닐, 인돌리지닐, 푸리닐 등 및 이들의 벤조 유도체; 또는 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 펜아지닐, 페노티아지닐, 펜옥사지닐, 크산테닐, 옥세피닐, 1,4-벤조디옥산 등을 언급할 수 있다.
산성 기가 포함된다면, 생리적으로 적합한 유기 및 무기 염기의 염으로는, 예를 들면 쉽게 용해되는 알칼리 및 알칼리토 염, 및 N-메틸-글루카민, 디메틸 글루카민, 에틸 글루카민, 라이신, 1,6-헥사디아민, 에탄올아민, 글루코사민, 사르코신, 세린올, 트리스-히드록시-메틸-아미노-메탄, 아미노프로판디올, 소바크(Sovak) 염기, 1-아미노-2,3,4-부탄트리올과 같은 염이 적절하다.
염기성 기가 포함된다면, 생리적으로 적합한 유기 및 무기산의 염으로는, 예컨대 염산, 황산, 인산, 시트르산 및 타르타르산이 적절하다.
화학식 I에서,
A가 페닐렌 또는 티오페닐렌을 나타내고,
B가 단일 결합을 나타내거나 또는 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C10-시클로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C3-C12-아릴, C3-C18-헤테로아릴, -(CH2)p-C3-C12-아릴, -(CH2)p-C3-C18-헤테로아릴, 페닐-(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2, -(CH2)pSO3R8으로 또는 -NR8R9, -NR8COR9, -NR8CSR9, -NR8SOR9, -NR8SO2R9, -NR8CONR8R9, -NR8COOR9, -NR8C(NH)NR9R10, -NR8CSNR9R10, -NR8SONR9R10, -NR8SO2NR9R10, -COR8, -CSR8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR8R9, -SO3R8, -CO2R8, -CONR8R9, -CSNR8R9, -SR8 또는 -CR8(OH)-R9 기로 동일하거나 또는 상이하게 하나 이상의 위치에서 임의로 치환되는 C1-C12-알킬렌, C2-C12-알케닐렌, C2-C12-알키닐렌, C3-C8-시클로알킬렌, C3-C12-헤테로시클로알킬렌, C3-C12-아릴렌 또는 C3-C18-헤테로아릴렌을 나타내고,
X 및 Y가, 각각의 경우에서 서로 독립적으로, 산소, 황을 나타내거나 또는 -NR11-, -NR11(CH2)-, -NR11O-, -ONR11-, =CR6R7, =C=O, =C=S, =SO, =SO2, -C(O)O-, -OC(O)-, -S(O)O-, -OS(O)-, -S(O)2O-, -OS(O)2-, -CONR8-, -N(COR8)-, -N(COOR8)-, -N(CONR8R9)-, -NR8CO-, -OCONR8-, -NR8C(O)O-, -CSNR8-, -NR8CS-, -OCSNR8-, -NR8CSO-, -SONR8-, -NR8SO-, -SO2NR8-, -S(O)2N(COR8)-, -NR8SO2-, -NR8CONR9-, -NR8CSNR9-, -NR8SONR9-, -NR8SO2NR9-, -NR8C(O)NR9- 또는 -NR8C(S)NR9- 기를 나타내고,
R1 및 R5가, 각각의 경우에서 서로 독립적으로, 수소, 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-알케닐, C1-C6-알키닐, C3-C10-시클로알킬, C3-C12-아릴, C3-C18-헤테로아릴을 나타내거나, 또는 -C1-C6-알킬옥시-C1-C6-알킬옥시, -(CH2)p-C3-C12-아릴, -(CH2)p-C3-C18-헤테로아릴, 페닐-(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2, -NR8R9, -NR8COR9, -NR8CSR9, -NR8SOR9, -NR8SO2R9, -NR8CONR9R10, -NR8COOR9, -NR8C(NH)NR9R10, -NR8CSNR9R10, -NR8SONR9R10, -NR8SO2NR9R10, -COR8, -CSR8, -S(O)R8, -S(O)(NH)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR8R9, -S(O)2N=CH-NR8R9, -SO3R8, -CO2H, -CO2R8, -CONR8R9, -CSNR8R9, -SR8 또는 -CR8(OH)-R9 기를 나타내거나, 또는 히드록시, C1-C6-알콕시, 할로겐, 페닐로 또는 -NR3R4 기로 동일하거나 또는 상이하게 하나 이상의 위치에서 치환되는 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, C3-C10-시클로알킬, C3-C12-아릴 또는 C3-C18-헤테로아릴을 나타내며, 페닐, C3-C10-시클로알킬, C3-C12-아릴, C3-C18-헤테로아릴, -(CH2)p-C3-C12-아릴 및 -(CH2)p-C3-C18-헤테로아릴 그 자체가 할로겐, 히드록시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시로 또는 -CF3 또는 -OCF3 기로 동일하거나 또는 상이하게 하나 이상의 위치에서 임의로 치환될 수 있고, C3-C10-시클로알킬의 고리 및 C1-C10-알킬이 임의로 하나 이상의 질소, 산소 및/또는 황 원자로 중단될 수 있고/있거나 고리에서 하나 이상의 =C=O기로 중단될 수 있고/있거나 임의로 하나 이상의 가능한 이중 결합이 고리에 함유될 수 있고,
R2가 수소 또는 C1-C10-알킬을 나타내고,
R3이 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C10-알킬, 할로-C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, C3-C10-시클로알킬, 히드록시, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, 아미노, -NH-(CH2)p-C3-C10-시클로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, -NHC1-C6-알킬, -N(C1-C6-알킬)2, -SO(C1-C6-알킬), -SO2(C1-C6-알킬), C1-C6-알카노일, -CONR8R9, -COR10, C1-C6-알킬OAc, 카르복시, C3-C12-아릴, C3-C18-헤테로아릴, -(CH2)p-C3-C12-아릴, -(CH2)p-C3-C18-헤테로아릴, 페닐-(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2를 나타내거나 또는 -NR8R9 기를 나타내거나, 또는 히드록시, 할로겐, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, 아미노, 시아노, C1-C6-알킬, -NH-(CH2)p-C3-C10-시클로알킬, C3-C10-시클로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, -NHC1-C6-알킬, -N(C1-C6-알킬)2, -SO(C1-C6-알킬), -SO2(C1-C6-알킬), C1-C6-알카노일, -CONR8R9, -COR10, C1-C6-알킬OAc, 카르복시, C3-C12-아릴, C3-C18-헤테로아릴, -(CH2)p-C3-C12-아릴, -(CH2)p-C3-C18-헤테로아릴, 페닐-(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2로 또는 -NR8R9 기로 동일하거나 또는 상이하게 하나 이상의 위치에서 치환되는 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, C3-C10-시클로알킬, C3-C12-아릴 또는 C3-C18-헤테로아릴을 나타내며, 페닐, C3-C10-시클로알킬, C3-C12-아릴, C3-C18-헤테로아릴, -(CH2)p-C3-C12-아릴 및 -(CH2)p-C3-C18-헤테로아릴 그 자체가 할로겐, 히드록시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시로 또는 -CF3 또는 -OCF3 기로 동일하거나 또는 상이하게 하나 이상의 위치에서 임의로 치환될 수 있고, C3-C10-시클로알킬의 고리 및 C1-C10-알킬이 임의로 하나 이상의 질소, 산소 및/또는 황 원자로 중단될 수 있고/있거나 고리에서 하나 이상의 =C=O기로 중단될 수 있고/있거나 임의로 하나 이상의 가능한 이중 결합이 고리에 함유될 수 있고,
R4가 수소, 할로겐 또는 C1-C4-알킬을 나타내고,
R6, R7, R8, R9, R10 및 R11이, 각각의 경우에서 서로 독립적으로, 수소를 나타내거나 또는 히드록시, 할로겐, C1-C12-알콕시, C1-C6-알킬티오, 아미노, 시아노, C1-C6-알킬, -NH-(CH2)p-C3-C10-시클로알킬, C3-C10-시클로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, -NHC1-C6-알킬, -N(C1-C6-알킬)2, -SO(C1-C6-알킬), -SO2(C1-C6-알킬), C1-C6-알카노일, -CONR8R9, -COR10, C1-C6-알킬OAc, 카르복시, C3-C12-아릴, C3-C8-헤테로아릴, -(CH2)p-C3-C12-아릴, -(CH2)p-C3-C18-헤테로아릴, 페닐-(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2로 또는 -NR8R9 기로 동일하거나 또는 상이하게 하나 이상의 위치에서 임의로 치환되는 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, C3-C10-시클로알킬, C3-C12-아릴 또는 C3-C18-헤테로아릴을 나타내며, 페닐, C3-C10-시클로알킬, C3-C12-아릴, C3-C18-헤테로아릴, -(CH2)p-C3-C12-아릴 및 -(CH2)p-C3-C18-헤테로아릴 그 자체가 할로겐, 히드록시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시로 또는 -CF3 또는 -OCF3 기로 동일하거나 또는 상이하게 하나 이상의 위치에서 임의로 치환될 수 있고, C3-C10-시클로알킬의 고리 및 C1-C10-알킬이 임의로 하나 이상의 질소, 산소 및/또는 황 원자로 중단될 수 있고/있거나 고리에서 하나 이상의 =C=O기로 중단될 수 있고/있거나 임의로 하나 이상의 가능한 이중 결합이 고리에 함유될 수 있고,
m이 0 내지 8을 나타내고,
n 및 p가 0 내지 6을 나타내는,
화학식 I의 화합물, 및 이의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 염이 특히 효과적이다.
화학식 I에서,
A가 페닐렌 또는 티오페닐렌을 나타내고,
B가 단일 결합을 나타내거나 또는 히드록시, C1-C6-알킬, C1-C6-히드록시알킬 또는 -(CH2)pSO3R8으로 동일하거나 또는 상이하게 하나 이상의 위치에서 임의로 치환되는 C1-C12-알킬렌, C3-C8-시클로알킬렌 또는 C3-C12-아릴렌을 나타내고,
X 및 Y가, 각각의 경우에서 서로 독립적으로, 산소를 나타내거나 또는 -NR11-, -NR11(CH2)-, -CONR8-, -SO2NR8- 또는 -NR8CONR9- 기를 나타내고,
R1 및 R5가, 각각의 경우에서 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, 니트로, C1-C6-알킬을 나타내거나, 또는 -NR8R9, -C1-C6-알킬옥시-C1-C6-알킬옥시 또는 -S(O)2NR8R9 기를 나타내고,
R2가 수소를 나타내고,
R3이 수소, 할로겐, 시아노, C1-C10-알킬 또는 -CONR8R9을 나타내고,
R4가 수소를 나타내고,
R8, R9 및 R11이, 각각의 경우에서 서로 독립적으로, 수소를 나타내거나 또는 C1-C10-알킬을 나타내고,
m이 0 내지 4를 나타내고,
p가 0 내지 6을 나타내는,
화학식 I의 화합물, 및 이의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 염이 특히 효과적이다.
화학식 I에서,
A가 페닐렌을 나타내고,
B가 단일 결합을 나타내거나 또는 히드록시, C1-C6-알킬, C1-C6-히드록시알킬 또는 -(CH2)SO3R8으로 동일하거나 또는 상이하게 하나 이상의 위치에서 임의로 치환되는 C1-C12-알킬렌, 시클로헥실렌 또는 페닐렌을 나타내고,
X가 산소를 나타내거나 또는 -CONR8-, -SO2NR8- 또는 -NR8CONR9- 기를 나타내고,
Y가 산소를 나타내거나 또는 -NR11- 기를 나타내고,
R1 및 R5가, 각각의 경우에서 서로 독립적으로, 수소, 아미노, 할로겐, 니트로, C1-C6-알킬을 나타내거나, 또는 -NR8R9, -C1-C6-알킬옥시-C1-C6-알킬옥시 또는 -S(O)2NR8R9 기를 나타내고,
R2가 수소를 나타내고,
R3이 수소, 할로겐, 시아노, C1-C10-알킬 또는 -CONR8R9을 나타내고,
R4가 수소를 나타내고,
R8, R9 및 R11이, 각각의 경우에서 서로 독립적으로, 수소를 나타내거나 또는 메틸 또는 이소부틸을 나타내고,
m이 0 내지 4를 나타내고,
p가 0 내지 6을 나타내는,
화학식 I의 화합물, 및 이의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 염이 선택된다.
또한, 화학식 I에서,
A가 페닐렌을 나타내고,
B가 단일 결합을 나타내거나 또는 히드록시, C1-C6-히드록시알킬 또는 -(CH2)SO3R8으로 동일하거나 또는 상이하게 하나 이상의 위치에서 임의로 치환되는 C1-C12-알킬렌을 나타내고,
X가 산소를 나타내거나 또는 -SO2NR8- 또는 -NR8CONR9- 기를 나타내고,
Y가 -NR11- 기를 나타내고,
R1 및 R5가, 각각의 경우에서 서로 독립적으로, 수소, 아미노, 할로겐, 니트로를 나타내거나, 또는 -S(O)2NR8R9 기를 나타내고,
R2가 수소를 나타내고,
R3이 할로겐 또는 시아노를 나타내고,
R4가 수소를 나타내고,
R8, R9 및 R11이, 각각의 경우에서 수소를 나타내고,
m이 0 내지 4를 나타내는,
화학식 I의 화합물, 및 이의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 염이 선택된다.
특히, 화학식 I에서,
A가 티오페닐렌을 나타내고,
B가 단일 결합을 나타내거나 또는 C1-C12-알킬렌을 나타내고,
X가 -SO2NR8- 기를 나타내고,
Y가 -NR11- 기를 나타내고,
R3이 할로겐을 나타내고,
R1, R2, R4, R5, R8, R9 및 R11이, 각각의 경우에서 수소를 나타내고,
m이 0 내지 2를 나타내는,
화학식 I의 화합물, 및 이의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 염이 선택된다.
또한, 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 염이 알려진 결점들을 극복함을 밝혀냈다.
<화학식 I>
상기 식에서,
A가 C3-C12-아릴렌 또는 C3-C18-헤테로아릴렌을 나타내고,
B가 단일 결합을 나타내거나 또는 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C10-시클로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C3-C12-아릴, C3-C18-헤테로아릴, -(CH2)p-C3-C12-아릴, -(CH2)p-C3-C18-헤테로아릴, 페닐-(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2으로 또는 -NR8R9, -NR8COR9, -NR8CSR9, -NR8SOR9, -NR8SO2R9, -NR8CONR8R9, -NR8COOR9, -NR8C(NH)NR9R10, -NR8CSNR9R10, -NR8SONR9R10, -NR8SO2NR9R10, -COR8, -CSR8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR8R9, -SO3R8, -CO2R8, -CONR8R9, -CSNR8R9, -SR8 또는 -CR8(OH)-R9 기로 동일하거나 또는 상이하게 하나 이상의 위치에서 임의로 치환되는 C1-C12-알킬렌, C2-C12-알케닐렌, C2-C12-알키닐렌, C3-C8-시클로알킬렌, C3-C12-헤테로시클로알킬렌, C3-C12-아릴렌 또는 C3-C18-헤테로아릴렌을 나타내고,
X 및 Y가, 각각의 경우에서 서로 독립적으로, 산소, 황을 나타내거나 또는 =NR11, -NR11O-, -ONR11-, =CR6R7, =C=O, =C=S, =SO, =SO2, -C(O)O-, -OC(O)-, -S(O)O-, -OS(O)-, -S(O)2O-, -OS(O)2-, -CONR8-, -NR8CO-, -OCONR8-, -NR8C(O)O-, -CSNR8-, -NR8CS-, -OCSNR8-, -NR8CSO-, -SONR8-, -NR8SO-, -SO2NR8-, -NR8SO2-, -NR8CONR9-, -NR8CSNR9-, -NR8SONR9-, -NR8SO2NR9-, -NR8C(O)NR9- 또는 -NR8C(S)NR9- 기를 나타내고,
R1 및 R5가, 각각의 경우에서 서로 독립적으로, 수소, 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-알케닐, C1-C6-알키닐, C3-C10-시클로알킬, C3-C12-아릴, C3-C18-헤테로아릴을 나타내거나, 또는 -(CH2)p-C3-C12-아릴, -(CH2)p-C3-C18-헤테로아릴, 페닐-(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2, -NR8R9, -NR8COR9, -NR8CSR9, -NR8SOR9, -NR8SO2R9, -NR8CONR9R10, -NR8COOR9, -NR8C(NH)NR9R10, -NR8CSNR9R10, -NR8SONR9R10, -NR8SO2NR9R10, -COR8, -CSR8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR8R9, -SO3R8, -CO2H, -CO2R8, -CONR8R9, -CSNR8R9, -SR8 또는 -CR8(OH)-R9 기를 나타내거나, 또는 히드록시, C1-C6-알콕시, 할로겐, 페닐로 또는 -NR3R4 기로 동일하거나 또는 상이하게 하나 이상의 위치에서 치환되는 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, C3-C10-시클로알킬, C3-C12-아릴 또는 C3-C18-헤테로아릴을 나타내며, 페닐, C3-C10-시클로알킬, C3-C12-아릴, C3-C18-헤테로아릴, -(CH2)p-C3-C12-아릴 및 -(CH2)p-C3-C18-헤테로아릴 그 자체가 할로겐, 히드록시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시로 또는 -CF3 또는 -OCF3 기로 동일하거나 또는 상이하게 하나 이상의 위치에서 임의로 치환될 수 있고, C3-C10-시클로알킬의 고리 및 C1-C10-알킬이 임의로 하나 이상의 질소, 산소 및/또는 황 원자로 중단될 수 있고/있거나 고리에서 하나 이상의 =C=O기로 중단될 수 있고/있거나 임의로 하나 이상의 가능한 이중 결합이 고리에 함유될 수 있고,
R2가 수소 또는 C1-C10-알킬을 나타내고,
R3이 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C10-알킬, 할로-C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, C3-C10-시클로알킬, 히드록시, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, 아미노, -NH-(CH2)p-C3-C10-시클로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, -NHC1-C6-알킬, -N(C1-C6-알킬)2, -SO(C1-C6-알킬), -SO2(C1-C6-알킬), C1-C6-알카노일, -CONR8R9, -COR10, C1-C6-알킬OAc, 카르복시, C3-C12-아릴, C3-C18-헤테로아릴, -(CH2)p-C3-C12-아릴, -(CH2)p-C3-C18-헤테로아릴, 페닐-(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2를 나타내거나 또는 -NR8R9 기를 나타내거나, 또는 히드록시, 할로겐, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, 아미노, 시아노, C1-C6-알킬, -NH-(CH2)p-C3-C10-시클로알킬, C3-C10-시클로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, -NHC1-C6-알킬, -N(C1-C6-알킬)2, -SO(C1-C6-알킬), -SO2(C1-C6-알킬), C1-C6-알카노일, -CONR8R9, -COR10, C1-C6-알킬OAc, 카르복시, C3-C12-아릴, C3-C18-헤테로아릴, -(CH2)p-C3-C12-아릴, -(CH2)p-C3-C18-헤테로아릴, 페닐-(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2로 또는 -NR8R9 기로 동일하거나 또는 상이하게 하나 이상의 위치에서 치환되는 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, C3-C10-시클로알킬, C3-C12-아릴 또는 C3-C18-헤테로아릴을 나타내며, 페닐, C3-C10-시클로알킬, C3-C12-아릴, C3-C18-헤테로아릴, -(CH2)p-C3-C12-아릴 및 -(CH2)p-C3-C18-헤테로아릴 그 자체가 할로겐, 히드록시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시로 또는 -CF3 또는 -OCF3 기로 동일하거나 또는 상이하게 하나 이상의 위치에서 임의로 치환될 수 있고, C3-C10-시클로알킬의 고리 및 C1-C10-알킬이 임의로 하나 이상의 질소, 산소 및/또는 황 원자로 중단될 수 있고/있거나 고리에서 하나 이상의 =C=O기로 중단될 수 있고/있거나 임의로 하나 이상의 가능한 이중 결합이 고리에 함유될 수 있고,
R4가 수소, 할로겐 또는 C1-C4-알킬을 나타내고,
R6, R7, R8, R9, R10 및 R11이, 각각의 경우에서 서로 독립적으로, 수소를 나타내거나 또는 히드록시, 할로겐, C1-C12-알콕시, C1-C6-알킬티오, 아미노, 시아노, C1-C6-알킬, -NH-(CH2)p-C3-C10-시클로알킬, C3-C10-시클로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, -NHC1-C6-알킬, -N(C1-C6-알킬)2, -SO(C1-C6-알킬), -SO2(C1-C6-알킬), C1-C6-알카노일, -CONR8R9, -COR10, C1-C6-알킬OAc, 카르복시, C3-C12-아릴, C3-C8-헤테로아릴, -(CH2)p-C3-C12-아릴, -(CH2)p-C3-C18-헤테로아릴, 페닐-(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2로 또는 -NR8R9 기로 동일하거나 또는 상이하게 하나 이상의 위치에서 임의로 치환되는 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, C3-C10-시클로알킬, C3-C12-아릴 또는 C3-C18-헤테로아릴을 나타내며, 페닐, C3-C10-시클로알킬, C3-C12-아릴, C3-C18-헤테로아릴, -(CH2)p-C3-C12-아릴 및 -(CH2)p-C3-C18-헤테로아릴 그 자체가 할로겐, 히드록시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시로 또는 -CF3 또는 -OCF3 기로 동일하거나 또는 상이하게 하나 이상의 위치에서 임의로 치환될 수 있고, C3-C10-시클로알킬의 고리 및 C1-C10-알킬이 임의로 하나 이상의 질소, 산소 및/또는 황 원자로 중단될 수 있고/있거나 고리에서 하나 이상의 =C=O기로 중단될 수 있고/있거나 임의로 하나 이상의 가능한 이중 결합이 고리에 함유될 수 있고,
m이 0 내지 8을 나타내고,
n 및 p가 0 내지 6을 나타낸다.
특히 이로부터, 화학식 I에서,
A가 페닐렌 또는 티오페닐렌을 나타내고,
B가 히드록시, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-히드록시알킬로 동일하거나 또는 상이하게 하나 이상의 위치에서 임의로 치환되는 C1-C12-알킬렌을 나타내고,
X 및 Y가, 각각의 경우에서 서로 독립적으로, 산소를 나타내거나 또는 =NR11, -NR8CO-, -CONR8-, -SO2NR8- 또는 -NR8SO2- 기를 나타내고,
R1 및 R5가, 각각의 경우에서 서로 독립적으로, 수소를 나타내거나 또는 -SO2NR8R9 기를 나타내고,
R2가 수소를 나타내고,
R3이 수소, 할로겐, 시아노, C1-C10-알킬을 나타내거나 또는 -CONR8R9 기를 나타내고,
R4가 수소를 나타내고,
R8 및 R11이 수소를 나타내고,
R9가 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내고,
m이 0 내지 8를 나타내고,
n이 0 내지 6을 나타내는,
화학식 I의 화합물, 및 이의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 염이 선택된다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제법이 기술되지 않는다면, 후자는 공지된 방법과 유사하게 수행된다.
1926년에 루직카(Ruzicka)에 의한 마크로시클릭 프래그런스(fragrance) 무스콘(Muskon) 및 지베톤(Zibeton)의 구조 결정((a) Ruzicka, L. Helv. Chim. Acta 1926, 9, 715. (b) Ruzicka, L. Helv. Chim. Acta 1926, 9, 249)이 마크로시클릭 화합물에 관한 화학의 시작으로 표시된다.
일반적으로, 중간 (8 내지 11원) 및 거대 (≥ 12원) 고리가 마크로시클릭 화합물로 지칭된다. 마크로시클릭 화합물 합성에 대해 확립된 방법은 부분적으로 고리 확대 반응 (문헌[Hesse, M. Ring Enlargement in Organic Chemistry, VCH, Weinheim, 1991])에 기초하고, 아주 드물게는 고리 수축 (문헌[Hayashi, T. J. Org. Chem. 1984, 49, 2326])에 기초한다.
가장 자주 사용되는 방법은 2관능성 비시클릭 전구체의 고리 형성이다 (마크로시클릭 화합물의 합성에 대한 리뷰들: (a) Roxburgh, C. J. Tetrahedron 1995, 51, 9767. (b) Meng, Q. Top. Curr. Chem. 1991, 161, 107. (c) Paterson, I. Tetrahedron 1985, 41, 3569. (d) Masamune, S. Angew. Chem. 1977, 89, 602. (e) Nicolaou, K. C. Tetrahedron 1977, 33, 683. (f) Ruggli, P. Liebigs Ann. Chem. 1912, 92).
a) 하기 화학식 VIII의 화합물을 적절한 산을 이용하여 화학식 I의 화합물로의 고리 형성을 수행하거나, 또는
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, A, B, m 및 n이 상기 화학식 I에 나타낸 의미를 갖고, L이 이탈기를 나타냄)
b) 하기 화학식 IX의 비시클릭 전구체를 우선 0 ℃에서 환류가 일어날 때까지 적절한 용매 및 적절한 환원제로 아민 형태로 환원시킨 후, 중간에 형성된 아민을 화학식 I의 화합물로의 고리 형성을 수행하여,
(상기 식에서, R1, R3, R4, R5, X, Y, A, B, m 및 n이 상기 화학식 I에 나타낸 의미를 갖고, L이 이탈기를 나타냄)
화학식 VIII 또는 화학식 IX의 비시클릭 전구체의 피리미딘의 2-위치를 통한 고리 닫힘에 의해 신속하고 매우 우수한 수율로 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조를 수행할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조는 본 발명의 대상이다.
적절한 용매는, 예를 들면, 단순 케톤, 예를 들면 아세톤; 알콜, 예를 들면 에탄올 또는 부탄올; 에스테르, 예를 들면 에틸 아세테이트; 방향족 용매, 예를 들면 톨루엔 또는 벤젠, 및 극성 비양자성 용매, 예컨대 아세토니트릴, DMSO, DMF 또는 N-메틸피롤리딘 또는 이들 용매의 혼합물이며, 또한 물을 첨가하기도 한다.
적절한 환원제는, 예를 들면, Ti(III)Cl 또는 Sn(II)Cl이다.
L의 의미인 이탈기는, 예를 들면 할로 또는 술포닐옥시 기로서 정의되며, 예컨대 플루오르, 염소, 브롬, 요오드, 메탄술포닐옥시, 톨루엔-4-술포닐옥시, 트리플루오로메틸술포닐옥시 등이 있다.
고리 형성을 위해 사용되는 산은, 예를 들면 적절한 루이스산, 예컨대 염화수소, 브롬화수소, 황산과 같은 무기산; 아세트산, 포름산, BBr3와 같은 유기산; Ti(III)Cl, Sn(II)Cl, Ln(III)Otf 등과 같은 금속 염이 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조에 바람직하게 사용되는 하기 화학식 II, III, IV, V, VI 및 VII의 중간 산물, 및 이의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 염 또한 본 발명의 대상이다.
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R8, R11, A, B 및 m이 화학식 I에 나타낸 의미를 갖고,
D가 -NH2, -NAc 또는 -NO2를 나타내고,
q가 1 내지 12를 나타내고,
U가 -OH, -CO2H, -CO2-C1-C6-알킬, -SO2Cl, -SO2F, -SO3H 또는
(=-NHZ) 기를 나타내고,
W가 -OH-OH, -CO2H, -CO2-C1-C6-알킬, -SO2Cl, -SO2F 또는 -SO3H를 나타낸다.
특히,
A가 페닐렌 또는 티오페닐렌을 나타내고,
R1, R2, R3, R4, R5, R8, R11 및 m이 화학식 I에 나타낸 의미를 갖고,
D가 -NH2, -NAc 또는 -NO2를 나타내고,
q가 1 내지 12를 나타내고,
U가 -OH, -CO2H, -CO2-C1-C6-알킬, -SO2Cl, -SO2F, -SO3H 또는
(=-NHZ) 기를 나타내고,
W가 -OH-OH, -CO2H, -CO2-C1-C6-알킬, -SO2Cl, -SO2F 또는 -SO3H를 나타내는, 화학식 II, III, IV, V, VI 및 VII의 중간 산물, 및 이의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 염이 바람직하게 사용된다.
한편, 본 발명에 따른 화합물은 시클린 의존성 키나제를 억제할 수 있다. 진핵 세포분열 사이클은 통합되고 조절되는 일련의 사건들을 통한 진행에 의해 게놈의 복제 및 딸세포로의 이의 분배를 확실하게 한다. 세포 사이클은 4가지 연속적인 상태로 나뉜다. G1 상태는 세포가 성장하고 외부 자극에 민감한 DNA 복제 이전의 시간을 나타낸다. S 상태에서는, 세포는 이의 DNA를 복제하고, G2 상태에서는, 유사분열로의 진입을 위한 준비가 행해진다. 유사분열 (M 상태)에서는, 복제된 DNA가 분리되고, 세포분열이 완료된다.
그 멤버들이 활성화되기 위해서는 조절 하위 유닛으로서 시클린(Cyc) 결합을 필요로 하는 세린/트레오닌 키나제군인 시클린 의존성 키나제(CDK)는 세포 사이클을 통해 세포를 작동시킨다. 상이한 CDK/Cyc 쌍은 세포 사이클의 다양한 상태에서 활성이다. 세포 사이클의 기본 작용에 중요한 CDK/Cyc 쌍은, 예를 들면 CDK4(6)/CycD, CDK2/CycE, CDK2/CycA, CDK1/CycA 및 CDK1/CycB이다. CDK 효소군의 일부 멤버들은 상기 언급된 세포 사이클 CDK의 활성에 영향을 끼쳐 조절 기능을 가지는 반면, 아무런 특이적인 기능이 다른 CDK 효소군의 멤버와 연관되지 않을 수 있다. 후자 중 하나인 CDK5는 시클린에서 벗어난 비정형의 조절 하위 유닛 (p35)을 갖고 이의 활성이 뇌에서 최고인 점에서 구별된다.
세포 사이클로의 진입 및 시작된 세포분열의 완료에 대한 추가의 성장 신호로부터의 세포의 독자성을 표시하는 "제한점(restriction point)"을 통한 진행은 CDK4(6)/CycD 및 CDK2/CycE 복합체의 활성에 의해 제어된다. 이들 CDK 복합체의 기본 기질은 망막모세포종 단백질(Rb), 망막모세포종 종양 억제 유전자의 산물이다. Rb는 전사 공억제 단백질이다. 다른 여전히 거의 이해되지 않는 메카니즘 이외에도, Rb는 E2F 유형의 Rb 전사 인자와 결합하고 비활성화시키고, 히스톤-데아세틸라제(HDAC)와 함께 전사 억제 복합체를 형성한다 (문헌[Zhang H. S. et al. (2000). Exit from G1 and S phase of the cell cycle is regulated by repressor complexes containing HDAC-Rb-hSWI/SNF and Rb-hSWI/SNF. Cell 101, 79-89]). CDK에 의한 Rb의 인산화에 의해, 결합된 E2F 전사 인자는 방출되고, 유전자의 전사 활성화를 야기하며, 이의 산물은 DNA 합성 및 S 상태를 통한 진행에 필요하다. 또한, Rb 인산화는 Rb-HDAC 복합체의 와해를 발생시켜, 추가의 유전자를 활성화시킨다. CDK에 의한 Rb의 인산화는 "제한점"을 넘어서는 것과 동등하게 취급되어야 한다. S 상태를 통한 진행 및 이의 완료를 위해, CDK2/CycE 및 CDK2/CycA 복합체의 활성이 필요하며, 예를 들어 E2F 유형의 전사 인자의 활성은 세포가 S 상태로 진입함과 동시에 CDK2/CycA에 의한 인산화에 의해 사라지게 된다. DNA의 복제가 완료된 후, CycA 또는 CycB와의 복합체 중의 CDK1은 G2 및 M 상태로의 진입 및 이를 통한 진행이 제어된다(도 1).
세포분열 사이클의 현저한 중요성에 따르면, 사이클을 통한 진행은 엄격하게 조절되고 제어된다. 사이클을 통한 진행에 필요한 효소는 정확한 시간에 활성화되어야 하고, 상응하는 상태가 지나가는 동시에 다시 사라진다. 상응하는 제어점(control point) ("체크포인트")은 DNA 손상이 탐지되거나 또는 DNA 복제 또는 방추 장치의 생성이 아직 완료되지 않은 경우 세포 사이클을 통한 진행을 멈춘다.
CDK의 활성은 다양한 메카니즘, 예컨대 시클린의 합성 및 분해, CDK와 상응하는 시클린의 복합체 형성, 조절 트레오닌 및 티로신 라디칼의 인산화 및 탈인산화, 및 천연 억제 단백질의 결합에 의해 직접 조절된다. 증식 세포에서 CDK 단백질의 양이 상대적으로 일정한 반면에, 개별 시클린의 양은 사이클을 통한 진행과 함께 변동한다. 따라서, 예를 들면 초기 G1 상태 동안에 CycD의 발현이 성장인자에 의해 자극되고, CycE의 발현이 "제한점"이 E2F 유형의 전사 인자의 활성화만큼 넘어선 후에 유발된다. 시클린 그 자체는 유비퀴틴-매개 단백질 가수분해에 의해 분해된다. 활성화 및 비활성화 인산화는 CDK의 활성을 조절하며, 예를 들어 CDK1의 CDK 활성화 키나제(CAK) Thr160/161을 인산화시키는 반면에, Wee1/Myt1군은 Thr14 및 Tyr15의 인산화에 의해 키나제 CDK1을 비활성화시킨다. 이들 비활성화 인산화는 cdc25 포스파타제에 의해 차례로 파괴될 수 있다. 2개의 군의 천연 CDK 억제 단백질(CKI)에 의한 CDK/Cyc 복합체의 활성의 조절, p21 유전자군 (p21, p27, p57) 및 p16 유전자군 (p15, p16, p18, p19)의 단백질 산물이 매우 중요하다. p21군의 멤버는 CDK 1, 2, 4, 6의 시클린 복합체로 결합하지만, CDK1 또는 CDK2를 함유하는 복합체만을 억제한다. p16군의 멤버는 CDK4 및 CDK6 복합체의 특이적인 억제제이다.
제어점 조절면은 CDK의 활성의 이러한 복잡한 직접 조절 위에 놓인다. 제어점은 세포가 세포 사이클 동안 일련의 개별 상태들을 규칙적으로 따르게 한다. 가장 중요한 제어점은 G1에서 S로의 및 G2에서 M으로의 전이에 놓여 있다. G1 제어점은 세포가 적당한 영양물을 갖고, 다른 세포 또는 기질과 정확하게 상호작용하고, 이의 DNA가 손상되지 않은 경우가 아니면, 어떠한 DNA 합성을 개시하지 않게 한다. G2/M 제어점은 세포가 유사분열로 진입하기 전에 DNA의 완전한 복제 및 유사분열 방추의 생성을 확실하게 한다. G1 제어점은 p53 종양 억제 유전자의 유전자 산물에 의해 활성화된다. p53은 대사 작용에서의 또는 세포의 게놈 일체성에서의 변화의 탐지 후에 활성화되고, 세포 사이클 진행 또는 아포프토시스(apoptosis)의 중지를 유발할 수 있다. 이러한 경우, p53에 의한 CDK 억제 단백질 p21의 발현의 전사 활성화는 결정적인 역할을 한다. G1 제어점의 제2 지점은 UV광 또는 이온화 방사선에 의한 DNA의 손상 후의 ATM 및 Chk1 키나제의 활성화 및 cdc25A 포스파타제의 최종 인산화 및 연속하는 단백질 가수분해를 포함한다(문헌[Mailand, N. et al. (2000). Rapid destruction of human cdc25A in response to DNA damage. Science 288, 1425-1429]). CDK의 억제 인산화가 제거되지 않기 때문에, 세포 사이클의 정지는 이로부터 야기된다. G2/M 제어점이 DNA의 손상에 의해 활성화된 후, 양쪽 메카니즘 모두가 유사한 방식으로 세포 사이클을 통한 진행을 정지하는데 관련된다.
세포 사이클의 조절의 손상 및 제어점의 기능의 손상은 종양 세포의 특징이다. CDK-Rb 신호 경로는 90% 이상의 인간 종양 세포에서 돌연변이에 의해 영향 받는다. RB의 비활성화 인산화를 결국 야기하는 이들 돌연변이는 유전자 증대 또는 염색체 전위에 의한 D 및 E 시클린의 과발현, p16 유형의 CDK 억제제의 비활성화 돌연변이 또는 결실, 및 증대된 (p27) 또는 감소된 (CycD) 단백질 분해를 포함한다. 종양 세포에서의 돌연변이에 의해 영향 받는 제2 그룹의 유전자들은 제어점의 성분에 대한 유전 암호를 지정한다. 따라서, G1 및 G2/M 제어점에 필수적인 p53이 인간 종양에서 가장 빈번하게 돌연변이되는 유전자이다(약 50%). 돌연변이 없이 p53을 발현하는 종양 세포에서는, 크게 증대된 단백질 분해로 인해 종종 비활성화된다. 유사한 방식으로, 제어점의 기능에 필요한 다른 단백질의 유전자들은 돌연변이, 예를 들면 ATM (비활성화 돌연변이) 또는 cdc25 포스파타제 (과발현)에 의해 영향 받는다.
확실한 실험 데이타는 CDK2/Cyc 복합체가 세포 사이클 진행 동안 결정적인 위치를 차지함을 나타낸다. (1) 안티센스(anti-sense) 올리고뉴클레오티드에 의한 CDK2 발현의 전사 억제와 같은 CDK2의 우성-음성 형태 모두 세포 사이클 진행의 중지를 야기한다. (2) 마우스에서의 CycA 유전자의 비활성화는 치명적이다. (3) 세포 투과성 펩티드에 의한 세포에서의 CDK2/CycA 복합체의 기능의 파괴는 종양 세포 선택성 아포프토시스를 야기하였다 (문헌[Chen, Y. N. P. et al. (1999). Selective killing of transformed cells by cyclin/cyclin-dependent kinase 2 antagonists. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 4325-4329]).
세포 사이클 제어의 변화는 암종증에서만 나타나는 것은 아니다. 세포 사이클은 다수의 바이러스에 의해, 형질전환 바이러스 및 비형질전화 바이러스 모두에 의해 활성화되어 숙주 세포에서 바이러스의 번식을 가능케 한다. 일반적으로 후-유사분열 세포의 세포 사이클로의 잘못된 진입은 다양한 신경계퇴행성 질환과 관련된다.
세포 사이클 조절의 메카니즘, 질환에서의 이의 변화 및 다수의 세포 사이클 진행의 억제제, 특히 CDK의 개발을 위한 시도는 일부 간행물에서 상세한 개요로 이미 기술되었다 (문헌[Sielecki, T. M. et al. (2000). Cyclin-dependent kinase inhibitors: useful targets in cell cycle regulation. J. Med. Chem. 43, 1-18], 문헌[Fry, D. W. & Garrett, M. D. (2000). Inhibitors of cyclin-dependent kinases as therapeutic agents for the treatment of cancer. Curr. Opin. Oncol. Endo. Metab. Invest. Drugs 2, 40-59], 문헌[Rosiania, G. R. & Chang, Y. T. (2000). Targeting hyperproliferative disorders with cyclin-dependent kinase inhibitors. Exp. Opin. Ther. Patents 10, 215-230], 문헌[Meijer, L. et al. (1999). Properties and potential applications of chemical inhibitors of cyclin-dependent kinases. Pharmacol. Ther. 82, 279-284], 문헌[Senderowicz, A. M. & Sausville, E. A. (2000). Preclinical and clinical development of cyclin-dependent kinase modulators. J. Natl. Cancer Inst. 92, 376-387]).
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은, 예를 들면 내피 세포의 기능을 특이적으로 조절하는 수용체 티로신 키나제 및 이의 리간드를 또한 억제할 수 있다. 내피 세포의 기능을 특이적으로 조절하는 수용체 티로신 키나제 및 이의 리간드는 생리적 및 병원성 혈관생성에서 결정적인 방식으로 관련된다. 본원에서 특별히 중요한 점은 VEGF/VEGF 수용체 시스템이다. 증진된 혈관신생을 수반하는 병리학적 상황에서는, 혈관생성 성장인자 및 이의 수용체의 증가된 발현이 발견된다. 따라서, 대부분의 충실성 종양은 상당량의 VEGF를 발현하고, VEGF 수용체의 발현은 바람직하게는 종양에 근접하거나 이를 통해 진행하는 내피 세포에서 현저하게 증가된다 (문헌[Plate et al., Cancer Res. 53, 5822-5827, 1993]). VEGF 중화 항체에 의한 VEGF/VEGF 수용체 시스템의 비활성화 (문헌[Kim et al., Nature 362, 841-844, 1993]), 우성-음성 VEGF 수용체 변이체의 RNA 종양 바이러스 발현 (문헌[Millauer et al., Nature 367, 576-579, 1994]), 재조합 VEGF 중화 수용체 변이체 (문헌[Goldman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 8795-8800, 1998]) 또는 VEGF 수용체 티로신 키나제의 저분자 억제제 (문헌[Fong et al., Cancer Res. 59, 99-106, 1999], 문헌[Wedge et al., Cancer Res. 60, 970-975, 2000], 문헌[Wood et al., Cancer Res. 60, 2178-2189, 2000])는 감소된 종양 성장 및 감소된 종양 혈관신생을 야기하였다. 따라서, 혈관생성의 억제는 종양 질환에 가능한 치료 방법이다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물들은 시클린 의존성 키나제, 예컨대 CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 및 CDK9, 및 글리코겐 신타아제 키나제(GSK-3β) 및 VEGF 수용체 티로신 키나제, 또는 시클린 의존성 키나제 또는 VEGF 수용체 티로신 키나제를 억제할 수 있다. 이들의 작용은, 암, 맥관섬유종, 관절염, 눈병, 자가면역 질환, 화학요법 제제 유발 탈모증 및 점막염, 크론병, 자궁내막증, 섬유 질환, 혈관종, 심혈관 질환, 감염성 질환, 신장 질환, 만성 및 급성 신경계퇴행성 질환, 및 신경조직의 손상, 바이러스성 감염의 치료를 위해, 풍선 카테터 치료 후, 혈관 보철술에서의 또는 기계적인 장치, 예컨대 스텐트가 혈관 개방을 유지하기 위해 사용된 후의 혈관 재폐색의 억제를 위해, 면역억제제로서, 노인성 각화증 및 접촉피부염의 경우 반흔 없는 치료를 지속하기 위해 본 발명에 따른 화합물들이 사용될 수 있다는 점에 기여한다.
여기서,
암은 충실성 종양, 종양 또는 전이 성장, 카포시 육종, 호즈킨병 및 백혈병으로 한정되고,
관절염은 류머티스성 관절염으로 한정되고,
눈병은 당뇨병성 망막병증 및 신생혈관 녹내장으로 한정되고,
자가면역 질환은 건선, 탈모증 및 다발성 경화증으로 한정되고,
섬유 질환은 간경변증, 혈관사이세포 증식 질환 및 동맥경화증으로 한정되고,
감염성 질환은 단세포 기생충에 의한 질환으로 한정되고,
심혈관 질환은 협착증, 예를 들면 스텐트-유발 재협착, 동맥경화증 및 재협착으로 한정되고,
신장 질환은 사구체신염, 당뇨병성 신증병증, 악성 신경화증, 혈전 미세혈관병성 증후군, 이식거부 및 사구체병증으로 한정되고,
만성 신경계퇴행성 질환은 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨병, AIDS 치매 및 알츠하이머병으로 한정되고,
급성 신경계퇴행성 질환은 뇌 국소 빈혈 및 신경 외상으로 한정되고,
바이러스성 감염은 거대세포성 감염, 포진, B형 또는 C형 간염 및 HIV 질환으로 한정된다.
본 발명에 따른 화합물들의 약제로서의 사용을 위해, 제약 제제의 형태로 만들고, 장 또는 비경구 투여를 위해 활성 성분 이외에 적절한 제약적, 유기 또는 무기 불활성 지지 매질, 예를 들면 물, 젤라틴, 아라비아 고무, 락토오스, 전분, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 식물성유, 폴리알킬렌글리콜 등을 함유한다. 제약 제제는 고형, 예를 들면 정제, 코팅된 정제, 좌약, 캡슐로, 또는 액형, 예를 들면 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로 존재할 수 있다. 게다가, 이들은 임의로 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 에멀젼화제, 삼투압을 변화시키기 위한 염 또는 완충제를 함유한다.
이들 제약 제제 또한 본 발명의 대상이다.
비경구 투여를 위해서는, 특히 주사 용액 또는 현탁액, 특히 폴리히드록시에톡실화 피마자유 중의 활성 화합물의 수용액이 적절하다.
담체 시스템으로서는, 표면 활성 보조제, 예컨대 담즙산의 염 또는 동물성 또는 식물성 인지질 및 이들의 혼합물, 및 리포솜 또는 이의 성분 또한 사용할 수 있다.
경구 투여를 위해서는, 특히 정제, 코팅된 정제 또는 캡슐과 탈크 및/또는 탄화수소 비히클 또는 결합제, 예를 들면 락토오스, 옥수수 또는 감자 전분이 적절하다. 투여는 임의로 감미제가 첨가된 액형, 예를 들면 쥬스로 수행될 수도 있다.
장, 비경구 및 경구 투여 또한 본 발명의 대상이다.
활성 성분의 투여량은 투여 방법, 환자의 나이 및 체중, 치료될 질환의 유형 및 심각도, 및 유사한 인자에 따라 변할 수 있다. 1일 투여량은 0.5 내지 1000 mg, 바람직하게는 50 내지 200 mg이며, 투여는 일회 투여되는 단일 투여로서 주어지거나 또는 2회 이상의 1일 투여로 나뉘어질 수 있다.
또한, 본 발명의 대상은 암, 눈병, 자가면역 질환, 관절염, 자궁내막증, 섬유 질환, 심혈관 질환, 화학요법 제제 유발 탈모증 및 점막염, 감염성 질환, 신장 질환, 만성 및 급성 신경계퇴행성 질환, 및 신경조직의 손상, 바이러스성 감염, 혈관종, 맥관섬유종, 크론병을 치료하기 위한, 풍선 카테터 치료 후, 예를 들면 혈관 보철술에서의 또는 기계적인 장치, 예컨대 스텐트가 혈관 개방을 유지하기 위해 사용된 후의 혈관 재폐색의 억제를 위한, 면역억제제로서, 노인성 각화증 및 접촉피부염의 경우 반흔 없는 치료를 지속하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 사용이다.
여기서,
암은 충실성 종양, 종양 또는 전이 성장, 카포시 육종, 호즈킨병 및 백혈병으로 한정되고,
자가면역 질환은 건선, 탈모증 및 다발성 경화증으로 한정되고,
심혈관 질환은 협착증, 예를 들면 스텐트-유발 재협착, 동맥경화증 및 재협착증으로 한정되고,
감염성 질환은 단세포 기생충에 의한 질환으로 한정되고,
신장 질환은 사구체신염, 당뇨병성 신장병증, 악성 신경화증, 혈전 미세혈관병성 증후군, 이식거부 및 사구체병증으로 한정되고,
만성 신경계퇴행성 질환은 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨병, AIDS 치매 및 알츠하이머병으로 한정되고,
급성 신경계퇴행성 질환은 뇌 국소 빈혈 및 신경 외상으로 한정되고,
관절염은 류머티스성 관절염으로 한정되고,
눈병은 당뇨병성 망막병증 및 신생혈관 녹내장으로 한정되고,
섬유 질환은 간경변증, 혈관사이세포 증식 질환 및 동맥경화증으로 한정되고,
바이러스성 감염은 거대세포성 감염, 포진, B형 또는 C형 간염 및 HIV 질환으로 한정된다.
또한, 본 발명의 대상은 화학식 I에 따른 하나 이상의 화합물 및 약제를 적절한 제제 성분 및 비히클과 함께 함유하는, 상기에 언급된 질환을 치료하기 위한 약제를 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 시클린 의존성 키나제, 예컨대 CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 및 CDK9, 및 글리코겐 신타아제 키나제(GSK-3β) 및 VEGF 수용체 티로신 키나제의 훌륭한 억제제, 또는 시클린 의존성 키나제의 억제제 또는 VEGF 수용체 티로신 키나제의 우수한 억제제이다.
출발 화합물의 제조가 기술되지 않은 경우, 이는 공지되어 있거나 또는 본원에 기술된 공지된 화합물 또는 방법과 유사하게 제조될 수 있다. 또한, 본원에 기술된 모든 반응들은 유사한 반응기에서 또는 조작 절차의 결합에 의해 수행될 수 있다. 이성질체 혼합물은 통상 사용되는 방법, 예를 들면 결정화, 크로마토그래피 또는 염 형성에 따라 거울상이성질체 또는 E/Z 이성질체로 분리될 수 있다.
화학식 I의 용액을 임의로 용액에 존재하는 동등량의 또는 과량의 염기 또는 산과 혼합하고, 침전물을 분리하거나 또는 용액을 일반적인 방식으로 가공하여 일반적인 방식으로 염의 제조를 수행한다.
본 발명에 따른 화합물의 제조
하기 실시예들은 본 발명에 따른 화합물의 제조를 설명하며, 이들 실시예로 청구되는 화합물들의 범위를 제한하지는 않는다.
본 발명에 따라 상기에 이미 기재된 단일 포트(pot) 공정 이외에, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 하기 일반적인 변형 방법에 따라 제조될 수도 있다.
5-브롬 유도체의 제조
변형 방법 1a
상기 식에서, R1, R5, B 및 m은 화학식 I에 나타낸 의미를 갖는다.
실시예 1.0
15-브로모-4-티아-2,5,11-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤젠아시클로운데카판 4,4-디옥시드의 제조
아세토니트릴/물/2-부탄올 (8.5 ml/1.5 ml/0.5 ml) 중의 100 mg (0.22 mmol) 3-아미노-N-[5-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-펜틸]-벤젠술폰아미드의 용액을 스프레이 펌프를 통해 아세토니트릴/물/디옥산 중의 염산의 4몰 용액 (45 ml/5 ml/0.6 ml)의 환류 용액으로 2 시간 내에 첨가하였다. 추가의 60분 후에, 아세토니트릴을 회전 증발기에서 배출하고, 잔류물을 물 (30 ml)과 혼합하였다. 에틸 아세테이트로 이를 추출하였다 (3x). 합해진 유기상을 1M NaHCO3 용액, 10% 시트르산 및 1 M NaHCO3 용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 농축하였다. 83 mg (0.20 mmol, 이론상의 90%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
변형 방법 1a에 따른 중간 산물의 제조
1a) [5-(3-니트로-벤젠술포닐아미노)-펜틸]-카르밤산-tert-부틸 에스테르의 제조
50 ml 아세톤 및 15 ml 물 중의 3.21 g (14.5 mmol) 3-니트로벤젠술포닐 클로라이드 및 3.0 ml (14.4 mmol) N-Boc-1,5-디아미노펜탄의 용액에 4.2 ml (30.1 mmol) 트리에틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 아세톤을 회전 증발기에서 배출하였다. 물 (20 ml)을 첨가한 후, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2x). 합해진 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 농축하였다. 5.00 g (12.9 mmol, 이론상의 90%에 상응함)의 생성물을 밝은 황색 오일로 얻었다.
1b) N-(5-아미노-펜틸)-3-니트로-벤젠술폰아미드의 제조
5.00 g (12.9 mmol) [5-(3-니트로-벤젠술포닐아미노)-펜틸]-카르밤산-tert-부틸 에스테르를 15 ml 트리플루오로아세트산과 혼합하고, 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 농축하고, 잔류물을 포화 NaHCO3 용액으로 염기성으로 만들었다. 그 다음에, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2x). 합해진 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 농축하였다. 3.4 g (11.8 mmol, 이론상의 91%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
1c) N-[5-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-펜틸]-3-니트로-벤젠술폰아미드의 제조
30 ml 아세토니트릴 중의 1.2 g (5.3 mmol) 5-브로모-2,4-디클로로-피리미딘의 용액을 50 ml 아세토니트릴 중의 1.5 g (5.2 mmol) N-(5-아미노-펜틸)-3-니트로-벤젠술폰아미드의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.0 ml (7.2 mmol) 트리에틸아민으로 세척하고, 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 물 (50 ml)을 첨가한 후, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2x). 합해진 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 2:1, 플래쉬마스터(Flashmaster) II)로 정제하였다. 1.5 g (3.1 mmol, 이론상의 60%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
1d) 3-아미노-N-[5-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-펜틸]-벤젠술폰아미드의 제조
6 ml 에탄올 중의 300 mg (0.63 mmol) N-[5-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-펜틸]-3-니트로-벤젠술폰아미드의 용액을 600 mg 염화주석(II)과 혼합하고, 70 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 얼음물로 조심스럽게 첨가하고, 포화 NaHCO3 용액으로 염기성으로 만들었다. 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3x). 합해진 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 4:1)로 정제하였다. 112 mg (0.25 mmol, 이론상의 40%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
실시예 1.1
15-브로모-4-티아-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤젠아시클로노나판 4,4-디옥시드의 제조
방법 A
아세토니트릴/물/2-부탄올 (9.0 ml/1.0 ml/0.3 ml) 중의 200 mg (0.48 mmol) 3-아미노-N-[3-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-프로필]-벤젠술폰아미드의 용액을 스프레이 펌프를 통해 아세토니트릴/물/디옥산 중의 염산의 4몰 용액 (45 ml/5 ml/0.6 ml)의 환류 용액으로 2.5 시간 내에 첨가하였다. 환류 하의 추가의 3 시간 후에, 오일조를 끄고, 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하여 제거하고, 물로 세척한 후, 진공에서 건조시켰다. 112 mg (0.31 mmol)의 생성물을 얻었다. 여과액을 회전 증발기에서 증발시켜 농축시켰다. 형성된 침전물을 물로 세척하고, 여과하여 제거하였다. 건조시킨 후, 45 mg (0.12 mmol) 생성물을 얻었다. 따라서, 생성물의 총 수율은 157 mg (0.41 mmol, 이론상의 85%에 상응함)이었다.
방법 B
9.5 ml 에탄올 중의 450 mg (1.00 mmol) N-[3-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-프로필]-3-니트로-벤젠술폰아미드의 용액을 960 mg 염화주석(II)과 혼합하고, 70 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 얼음물로 조심스럽게 첨가하고, 1N NaOH 용액으로 염기성으로 만들었다. 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3x). 합해진 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 4:1)로 정제하였다. 72 mg의 조생성물을 얻었다. 이를 1N HCl과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 무색 고체가 수성상으로부터 침전하였다. 고체를 여과하여 제거하고, 건조시켰다. 20 mg (0.05 mmol, 이론상의 5%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
변형 방법 1a에 따른 중간 산물의 제조
1e) 3-아미노-N-[3-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-프로필]-벤젠술폰아미드의 제조
100 ml 테트라히드로푸란 중의 1.35 g (2.99 mmol) N-[3-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-프로필]-3-니트로-벤젠술폰아미드의 용액을 실온에서 아르곤 하에서 약 10% 염산 중의 Ti(III)Cl의 15% 용액 15 ml와 혼합하였다. 17 시간 후, 반응 용액을 다시 1 ml Ti(III)Cl 용액과 혼합하고, 추가의 3 시간 동안 교반하였다. 배치를 1N NaOH 용액으로 염기성으로 만든 후, 여과하였다. 필터 케이크를 각각의 경우 에틸 아세테이트/MeOH (30 ml/20 ml) 100ml로 2회 재세척하였다. 여과액을 회전 증발기에서 증발시켜 농축시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2x). 합해진 유기상을 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (디클로로메탄/MeOH 95:5, 플래쉬마스터 II)로 정제하였다. 624 mg (1.48 mmol, 이론상의 49%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
실시예 1.2
rac-15-브로모-4-티아-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤젠비시클로노나판-7-올-4,4-디옥시드의 제조
아세토니트릴/물 (9.0 ml/1.0 ml) 중의 150 mg (0.34 mmol) 3-아미노-N-[3-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-2-히드록시-프로필]-벤젠술폰아미드의 용액을 스프레이 펌프를 통해 아세토니트릴/물/디옥산 중의 염산의 4몰 용액 (45 ml/5 ml/0.6 ml)의 환류 용액으로 2.5 시간 내에 첨가하였다. 환류 하의 추가의 4 시간 후에, 오일조를 끄고, 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하여 제거하고, MeCN으로 세척한 후, 진공에서 건조시켰다. 125 mg (0.31 mmol, 이론상의 91%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
변형 방법 1a에 따른 중간 산물의 제조
1f) 3-아미노-N-[3-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-2-히드록시-프로필]- 벤젠술폰아미드의 제조
20 ml 테트라히드로푸란 중의 258 mg (0.553 mmol) N-[3-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-2-히드록시-프로필]-3-니트로-벤젠술폰아미드의 용액을 실온에서 아르곤 하에서 약 10% 염산 중의 Ti(III)Cl의 15% 용액 2.6 ml와 혼합하였다. 2 시간 후, 반응 용액을 다시 0.2 ml Ti(III)Cl 용액과 혼합하고, 추가의 60분 동안 교반하였다. 배치를 1 M NaOH 용액으로 염기성으로 만든 후, 여과하였다. 필터 케이크를 각각의 경우 에틸 아세테이트/MeOH (30 ml/20 ml) 50 ml로 2회 재세척하였다. 여과액을 회전 증발기에서 증발시켜 농축한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2x). 합해진 유기상을 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (디클로로메탄/MeOH 95:5, 플래쉬마스터 II)로 정제하였다. 155 mg (0.36 mmol, 이론상의 64%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
변형 방법 1b에 따른 중간 산물의 제조
상기 식에서, R1, R5, B 및 m이 상기 화학식 I에서 나타낸 의미를 갖는다.
1g) [3-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-프로필]-카르밤산-tert-부틸-에스테르의 제조
100 ml 아세토니트릴 중의 6.1 g (26.6 mmol) 5-브로모-2,4-디클로로-피리미딘 용액을 연속하여 5.0 g (28.7 mmol) N-boc-1,3-디아미노프로판 및 4.5 ml (32.4 mmol) 트리에틸아민과 혼합하고, 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 배치를 200 ml 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 이를 포화 NaCl 용액, 시트르산 (10%), 포화 NaHCO3 용액 및 NaCl 용액으로 세척하였다. 합해진 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 농축하였다. 9.7 g (26.6 mmol, 이론상의 100%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
1h) N-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드의 제조
150 ml 아세토니트릴 중의 5.0 g (13.7 mmol) [3-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-프로필]-카르밤산-tert-부틸-에스테르의 용액을 디옥산 중의 염산의 4몰 용액 25 ml와 혼합하고, 실온에서 교반하였다. 4 시간 후, 용매를 회전 증발기에서 배출하고, 잔류물을 건조 오븐에서 건조시켰다. 4.1 g (13.7 mmol, 이론상의 100%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
1i) N-[3-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-프로필]-3-니트로-벤젠술폰아미드의 제조
20 ml 아세톤/6 ml 물 중의 530 mg (1.76 mmol) N-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 및 352 mg (1.60 mmol) 3-니트로벤젠술포닐클로라이드의 용액을 1 ml 트리에틸아민과 실온에서 혼합하였다. 2.5 시간 후, 유기상을 회전 증발기에서 배출하였다. 물 (20 ml)을 첨가한 후, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합해진 유기상을 시트르산 (10%), 포화 NaHCO3 용액 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 농축하였다. 633 mg (1.41 mmol, 이론상의 87%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
실시예 1.3
rac-15-브로모-4-티아-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤젠비시클로나판-8-메탄올-4,4-디옥시드 히드로클로라이드의 제조
아세토니트릴/메탄올/물 (9.0 ml/2.0 ml/1.0 ml) 중의 145 mg (0.33 mmol) 3-아미노-N-[3-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-4-히드록시-부틸]-벤젠술폰아미드의 용액을 스프레이 펌프를 통해 아세토니트릴/물/디옥산 중의 염산의 4몰 용액 (45 ml/5 ml/0.8 ml)의 환류 용액으로 3 시간 내에 첨가하였다. 환류 하의 추가의 14 시간 후에, 약 20 ml 아세토니트릴을 회전 증발기에서 배출하였다. 냉각 후, 형성된 침전물을 흡입하여 제거하고, 물 및 디이소프로필 에테르로 재세척하고, 건조시켰다. 97 mg (0.22 mmol, 이론상의 67%에 상응함)의 생성물을 히드로클로라이드의 형태로 얻었다.
라세미 화합물을 키랄 HPLC로 거울상이성질체로 조작전으로 분리하였다.
컬럼: 키랄팩(Chiralpak) AD (20 ㎛), 250 x 60 mm
용리액: 헥산/에탄올 80/20 + 0.1% DEA
흐름: 100 ml/분
탐지기: UV 280 nm
온도: 실온
체류: 거울상이성질체 (+): 38.5분, 1.3 (+)-거울상이성질체
거울상이성질체 (-): 59.1분, 1.3 (-)-거울상이성질체
실시예 1.4
15-브로모-4-티아-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤젠비시클로노나판-35-아민-4,4-디옥시드의 제조
1 ml THF 중의 46 mg (0.11 mmol) 15-브로모-35-니트로-4-티아-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤젠비시클로노나판-4,4-디옥시드 히드로클로라이드의 용액을 약 10% 염산 중의 Ti(III)Cl의 15% 용액 0.4 ml와 실온에서 혼합하였다. 67 시간 후, 이를 다시 약 10% 염산 중의 Ti(III)Cl의 15% 용액 0.2 ml와 혼합하고, 추가의 21 시간 동안 교반하였다. 배치를 2 N NaOH 용액으로 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합해진 유기상을 NaCl 용액으로 세척한 후, 와트만(Whatman) 필터를 통해 여과하고, 증발시켜 농축하였다. 형성된 잔류물을 메탄올/디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켰다. 24 mg (0.06 mmol, 이론상의 55%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
실시예 1.5
15-브로모-35-니트로-4-티아-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤젠비시클로노나판-4,4-디옥시드 히드로클로라이드의 제조
아세토니트릴/DMF (7.0 ml/3.0 ml) 중의 420 mg (0.90 mmol) 3-아미노-N-[3-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-프로필]-5-니트로-벤젠술폰아미드의 용액을 아세토니트릴/디옥산 중의 염산의 4몰 용액 (150.0 ml/2.5 ml)의 환류 용액으로 2 시간 내에 첨가하였다. 냉각 후, 형성된 침전물을 흡입하여 제거하였다. 여과액을 증발에 의해 농축하고, 잔류물을 메탄올에 침지하였다. 151 mg (0.36 mmol, 이론상의 40%에 상응함)의 생성물을 히드로클로라이드의 형태로 얻었다.
변형 방법 1a에 따른 중간 산물의 제조
1j) 3-아미노-N-[3-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-프로필]-5-니트로-벤젠술폰아미드의 제조
10 ml THF 중의 602 mg (1.28 mmol) N-[3-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-프로필]-3,5-디니트로-벤젠술폰아미드의 용액을 약 10% 염산 중의 Ti(III)Cl의 15% 용액의 4.2 ml와 실온에서 혼합하였다. 2 시간 후, 이를 다시 약 10% 염산 중의 Ti(III)Cl의 15% 용액의 3.0 ml와 혼합하고, 추가의 16 시간 동안 교반하였다. 배치를 2 N NaOH 용액으로 염기성으로 만들고, 여과하였다. 필터 케이크를 THF 및 물로 재세척하였다. 여과액의 THF를 회전 증발기 상에서 배출하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합해진 유기상을 와트만 필터를 통해 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. 440 mg (0.95 mmol, 이론상의 74%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
MS: 465 (ES).
N-알킬 유도체의 제조
변형 방법 2
상기 식에서, R1, R3, R5, R8, B 및 m이 상기 화학식 I에서 나타낸 의미를 갖는다.
실시예 2.0
15-브로모-5-메틸-4-티아-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤젠비시클로노나판-4,4-디옥시드의 제조
4 ml DMSO 중의 35 mg (0.09 mmol) 15-브로모-4-티아-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤젠비시클로노나판-4,4-디옥시드의 용액을 광유 중의 수소화나트륨의 60% 분산액 6 mg (0.15 mmol)과 실온에서 혼합하고, 이를 10분 동안 교반하였다. 그 다음에, 7 ㎕ 메틸 요오다이드를 첨가하였다. 4 시간 후, 이를 다시 광유 중의 수소화나트륨의 60% 분산액 6 mg과 7 ㎕ 메틸 요오다이드와 혼합하고, 이를 밤새 교반하였다. 배치를 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 합해진 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 농축하였다. 잔류물을 MTB 에테르로 침지시켰다. 10 mg (0.03 mmol, 이론상의 27%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
4-옥소 유도체의 제조
변형 방법 3a
상기 식에서, R1, R3, R5, B 및 m이 상기 화학식 I에서 나타낸 의미를 갖는다.
실시예 3.0
15-브로모-9-옥사-4-티아-2,5-디아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)벤젠비시클로노나판-4,4-디옥시드의 제조
아세토니트릴/DMSO (9.5 ml/0.5 ml) 중의 30 mg (0.07 mmol) 3-아미노-N-[3-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일옥시)-프로필]-벤젠술폰아미드의 용액을 스프레이 펌프를 통해 아세토니트릴/물/디옥산 중의 염산의 4몰 용액 (22.5 ml/2.5 ml/0.3 ml)의 환류 용액으로 2 시간 내에 첨가하였다. 16 시간 후에, 아세토니트릴을 회전 증발기에서 배출하고, 잔류물을 1 M NaHCO3 용액과 혼합하였다. 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2x). 합해진 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 (DCM/EtOH 9:1)로 정제하였다. 8 mg (0.02 mmol, 이론상의 30%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
변형 방법 3a에 따른 중간 산물의 제조
3a) N-[3-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일옥시)-프로필]-3-니트로-벤젠술폰아미드의 제조
5 ml DMF 중의 272 mg (1.05 mmol) N-(3-히드록시-프로필)-3-니트로-벤젠술폰아미드의 용액을 광유 중의 수소화나트륨의 60% 분산액 49 mg (1.22 mmol)과 혼합하고, 5분 동안 실온에서 교반하였다. 이를 5 ml DMF 중의 220 mg (0.97 mmol) 5-브로모-2,4-디클로로-피리미딘의 용액과 혼합하고, 추가의 2 시간 동안 교반하였다. 배치를 포화 NaCl 용액과 혼합한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2x). 합해진 유기상을 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 1:1, 플래쉬마스터 II)로 정제하였다. 75 mg (0.16 mmol, 이론상의 16%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
3b) 3-아미노-N-[3-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일옥시)-프로필]-벤젠술폰아미드의 제조
5 ml THF 중의 70 mg (0.16 mmol) N-[3-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일옥시)-프로필]-3-니트로-벤젠술폰아미드의 용액을 약 10% 염산 중의 Ti(III)Cl의 15% 용액 1.0 ml와 0 ℃에서 혼합하였다. 2 시간 후, 반응 용액을 다시 0.2 ml Ti(III)Cl 용액과 혼합하고, 추가의 1 시간 동안 교반하였다. 배치를 1 N NaOH 용액으로 염기성으로 만들고, 여과하였다. 필터 케이크를 각각의 경우에서 에틸 아세테이트/MeOH (30 ml/20 ml) 50 ml로 2회 재세척하였다. 여과액을 회전 증발기에서 증발시켜 농축한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2x). 합해진 유기상을 NaCl 용액으로 세척한 후, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 1:1, 플래쉬마스터 II)로 정제하였다. 32 mg (0.08 mmol, 이론상의 49%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
5-카르복스아미드 유도체의 제조
변형 방법 4
상기 식에서, R1, R5, B 및 m이 상기 화학식 I에서 나타낸 의미를 갖는다.
실시예 4.0
N-tert-부틸-4-티아-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤젠비시클로노나판-15-카르복스아미드-4,4-디옥시드의 제조
10 ml THF 중의 150 mg (0.32 mmol) 2-클로로-4-[3-(3-니트로-벤젠술포닐아미노)-프로필아미노]-피리미딘-5-카르복실산-tert-부틸아미드의 용액을 실온에서 아르곤 하에서 약 10% 염산 중의 Ti(III)Cl의 15% 용액 1.6 ml와 혼합하였다. 17 시간 후, 반응 용액을 다시 0.3 ml Ti(III)Cl 용액과 혼합하고, 추가의 4 시간 동안 교반하였다. 배치를 1 M NaOH 용액으로 염기성으로 만든 후, 여과하였다. 필터 케이크를 각각의 경우 에틸 아세테이트/MeOH (30 ml/20 ml) 50 ml로 2회 재세척하였다. 여과액을 회전 증발기에서 증발시켜 농축한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2x). 합해진 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 농축하였다. 증발에 의한 농축 과정 동안, 무색의 고체 침전물이 여과되어 제거되었고, 건조시켰다. 25 mg (0.06 mmol, 이론상의 18%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
변형 방법 4에 따른 중간 산물의 제조
4a) 2,4-디클로로-피리미딘-5-카르보닐 클로라이드의 제조
21.7 g (139 mmol) 2,4-디히드록시-5-카르복실산-피리미딘, 96,7 g (463 mmol) 포스포러스 펜타클로라이드 및 33 ml (348 mmol) 포스포록시드 클로라이드의 현탁액을 5 시간 동안 115 ℃에서 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 회전 증발기에서 증발시켜 농축하였다. 형성된 잔류물을 진공 증류 (Kp 0.1 mbar: 68 ℃)로 정제하였다. 24.9 g (117 mmol, 이론상의 84%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
1H-NMR (DMSO): 9.11 (s,1H).
4b) 2,4-디클로로-피리미딘-5-카르복실산-tert-부틸아미드의 제조
125 ml THF 중의 24.85 g (117.5 mmol) 2,4-디클로로-피리미딘-5-카르보닐 클로라이드의 용액을 -15 ℃로 냉각하였다. 이를 50 ml THF 중의 13.2 ml (124.5 mmol) tert-부틸아민 및 17.4 ml (125.7 mmol) 트리에틸아민과 천천히 혼합하여, 반응 혼합물의 온도가 -10 ℃ 미만을 유지하게 한다. 이를 추가의 2 시간 동안 -10 ℃에서 교반한 후, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 교반하면서 실온으로 가열시켰다. 1 시간 후, 형성된 침전물을 여과하여 제거하고, 여과액을 증발에 의해 완전히 농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 4:1)로 정제하였다. 14.01 g (56.6 mmol, 이론상의 50%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
4c) 2-클로로-4-[3-(3-니트로-벤젠술포닐아미노)-프로필아미노]-피리미딘-5-카르복실산-tert-부틸아미드
6 ml THF 중의 0.95 g (3.83 mmol) 2,4-디클로로-피리미딘-5-카르복실산-tert-부틸아미드의 용액을 교반하면서 9 ml THF/0.55 ml 트리에틸아민 중의 1.00 g (3.86 mmol) N-(3-아미노-프로필)-3-니트로-벤젠술폰아미드로 이루어지는 현탁액과 혼합하였다. 19 시간 후, 형성된 침전물을 흡입하여 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 스피닝시키고, 형성된 잔여물을 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 2:1, 플래쉬마스터 II)로 정제하였다. 0.79 g (1.67 mmol, 이론상의 44%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
5-시아노 유도체의 제조
변형 방법 5
상기 식에서, R1, R5, B 및 m이 상기 화학식 I에서 나타낸 의미를 갖는다.
실시예 5.0
15-시아노-4-티아-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤젠비시클로노나판 4,4-디옥시드의 제조
10 ml THF 중의 100 mg (0.25 mmol) N-[3-(2-클로로-5-시아노-피리미딘-4-일아미노)-프로필]-3-니트로-벤젠술폰아미드의 용액을 실온에서 아르곤 하에서 약 10% 염산 중의 Ti(III)Cl의 15% 용액 1.2 ml와 혼합하였다. 3.5 시간 후, 배치를 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M NaOH 용액으로 염기성으로 (pH 13) 만든 후, 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트/MeOH (30 ml/20 ml) 50 ml 및 에틸 아세테이트/MeOH/1 N NaOH (40 ml/20 ml/10 ml) 70 ml로 재세척하였다. 여과액을 회전 증발기에서 증발시켜 농축한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2x). 합해진 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 농축하였다. 증발에 의한 농축 과정 동안, 무색 고체로 생성물 침전물을 여과하여 제거하였다. 30 mg (0.09 mmol, 이론상의 36%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
변형 방법 5에 따른 중간 산물의 제조
5a) N-[3-(2-클로로-5-시아노-피리미딘-4-일아미노)-프로필]-3-니트로-벤젠술폰아미드의 제조
125 mg (0.27 mmol) 2-클로로-4-[3-(3-니트로-벤젠술포닐아미노)-프로필아미노]-피리미딘-5-카르복실산-tert-부틸아미드를 4 ml 티오닐 클로라이드와 혼합하고, 19 시간 동안 환류 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발에 의해 농축하였다. 이를 물 및 톨루엔과 혼합하고, 회전 증발기에서 건조 상태로 증발시켰다. 110 mg (0.27 mmol, 이론상의 100%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
티오펜 유도체의 제조
변형 방법 6a
상기 식에서, R3 및 B가 상기 화학식 I에서 나타낸 의미를 갖는다.
실시예 6.0
15-브로모-4-티아-2,5,8-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(4,2)-티오펜비시클로옥타판-4,4-디옥시드의 제조
아세토니트릴/물 (12.0 ml/1.5 ml) 중의 170 mg (0.41 mmol) 4-아미노-티오페닐렌-2-술폰산-[2-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-에틸]-아미드의 용액을 스프레이 펌프를 통해 아세토니트릴/물/디옥산 중의 염산의 4몰 용액 (64 ml/7 ml/0.8 ml)의 환류 용액에 2 시간 내에 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 추가의 6 시간 동안 환류 하에서 교반하였다. 냉각 후, 용매를 회전 증발기에서 배출하였다. 잔류물을 2 N NaOH와 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2x). 합해진 유기상을 와트만 필터를 통해 여과하고, 증발시켜 농축하였다. 잔류물을 MeOH/디이소프로필 에테르로부터 결정화시켰다. 41 mg (0.11 mmol, 이론상의 27%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
변형 방법 6a에 따른 중간 산물의 제조
6a) 4-니트로-티오펜-2-술포닐 클로라이드 (A) 및 5-니트로-티오펜-2-술포닐 클로라이드 (B)의 제조
20 ml 디클로로메탄 중의 25 g (137 mmol) 티오펜-2-술포닐 클로라이드의 용액을 교반하면서 98 ml 농축 시트르산에 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 40 ℃에서 교반한 후, 얼음에 가하였다. 이를 디클로로메탄으로 추출하였다 (2x). 합해진 유기상을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 농축하였다. 24 g (105 mmol, 이론상의 77%에 상응함)의 생성물 A 및 B의 혼합물을 2/1의 비로 얻었다.
6b) [2-(4-니트로-티오펜-2-술포닐아미노)-에틸]-카르밤산-tert-부틸 에스테르 (A) 및 [2-(5-니트로-티오펜-2-술포닐아미노)-에틸]-카르밤산-tert-부틸 에스테르 (B)의 제조
40 ml 아세톤 및 10 ml 물 중의 2/1의 비인 2.27 g (10 mmol)의 4-니트로-티오펜-2-술포닐 클로라이드 및 5-니트로-티오펜-2-술포닐 클로라이드의 혼합물 및 1.64 g (10 mmol) (2-아미노-에틸)-카르밤산-tert-부틸 에스테르의 용액에 2.8 ml (20 mmol) 트리에틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반한 후, 아세톤을 회전 증발기에서 배출하였다. 물 (20 ml)를 가한 후, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2x). 합해진 유기상을 와트만 필터를 통해 여과하고, 증발시켜 농축하였다. 2.65 g (7.5 mmol, 이론상의 75%에 상응함)의 화합물 A 및 B의 혼합물을 1/1의 비로 얻었다.
6c) 4-니트로-티오펜-2-술폰산-[2-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-에틸]-아미드 (A) 및 5-니트로-티오펜-2-술폰산-[2-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-에틸]-아미드 (B)의 제조
2.65 g (7.54 mmol)의 [2-(4-니트로-티오펜-2-술포닐아미노)-에틸]-카르밤산-tert-부틸 에스테르 및 [2-(5-니트로-티오펜-2-술포닐아미노)-에틸]-카르밤산-tert-부틸 에스테르의 1/1 비의 혼합물을 9 ml TFA와 혼합하고, 2.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 회전 증발기에서 증발시켜 농축하고, 물 및 1 N NaOH (pH 13)과 혼합하였다. 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2x). 합해진 유기상을 와트만 필터를 통해 여과하고, 증발시켜 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (디클로로메탄/MeOH 1:1)로 정제하였다. 얻어진 조생성물을 3 ml 아세토니트릴에 녹이고, 3 ml 아세토니트릴 중의 1.37 g (3 mmol) 5-브로모-2,4-디클로로-피리미딘/1 ml 트리에틸아민 (7 mmol)의 용액과 혼합하였다. 16 시간 후, 반응 혼합물을 회전 증발기에서 증발시켜 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 2:1, 플래쉬마스터 II)로 정제하였다. 0.87 g (1.97 mmol, 이론상의 26%에 상응함)의 위치이성질체 A 및 B의 혼합물을 10/6의 비로 얻었다.
6d) 4-아미노-티오펜-2-술폰산-[2-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-에틸]-아미드
40 ml THF 중의 600 mg (1.35 mmol)의 4-니트로-티오펜-2-술폰산 [2-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-에틸]-아미드 및 5-니트로-티오펜-2-술폰산-[2-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-에틸]-아미드의 혼합물 (비율 10/6)의 용액을 실온에서 아르곤 하에서 약 10% 염산 중의 Ti(III)Cl의 15% 용액 6.4 ml와 혼합하였다. 46 시간 후, 반응 용액을 2.0 ml Ti(III)Cl 용액과 다시 혼합하고, 추가의 7 시간 동안 교반하였다. 배치를 2 N NaOH 용액으로 염기성으로 만든 후, 여과하였다. 필터 케이크를 각각의 경우 에틸 아세테이트/MeOH (30 ml/20 ml) 50 ml로 2회 재세척하였다. 여과액을 회전 증발기에서 증발시켜 농축한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2x). 합해진 유기상을 와트만 필터를 통해 여과하고, 증발시켜 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 1:4)로 정제하였다. 178 mg (0.43 mmol, 이론상의 32%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
변형 방법 6b에 따른 중간 산물의 제조
상기 식에서, R3 및 B가 상기 화학식 I에서 나타낸 의미를 갖는다.
6e) 4-니트로-티오펜-2-술폰산-[3-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-프로필]-아미드 (A) 및 5-니트로-티오펜-2-술폰산-[3-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-프로필]-아미드의 제조
40 ml 아세톤/10 ml 물 중의 995 mg (3.3 mmol) N-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 및 700 mg (3.1 mmol) 4-니트로-티오펜-2-술포닐 클로라이드 및 5-니트로-티오펜-2-술포닐 클로라이드의 1/1 비의 혼합물의 용액을 실온에서 2 ml (14.4 mmol) 트리에틸아민과 혼합하였다. 15분 후, 유기 용매를 회전 증발기에서 배출하였다. 이를 150 ml 에틸 아세테이트와 혼합하고, 시트르산 (10%), 포화 NaHCO3 용액 및 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2S04), 여과하고, 증발시켜 농축하였다. 860 mg (1.9 mmol, 이론상의 62%에 상응함)의 생성물 A 및 B의 혼합물을 1/1의 비로 얻었다.
옥사-판의 제조 및 술파모일 그루핑(grouping)의 도입
변형 방법 7
상기 식에서, R3, R8, R9 및 B가 상기 화학식 I에서 나타낸 의미를 갖는다.
실시예 7.0
15-브로모-N,N'-디메틸-4-옥사-2,9-디아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤젠비시클로노나판-34,36-디술폰아미드
냉각시키면서 (4 ℃) 10 ml 클로로술폰산을 조심스럽게 75 mg 포스포러스 펜타클로라이드와 혼합하였다. 60 mg (0.18 mmol) 15-브로모-4-옥사-2,9-디아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤젠비시클로노나판을 첨가하고, 이를 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 조심스럽게 얼음물에 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 흡입하여 제거하고, 1 ml THF에 녹였다. 이를 에탄올 중의 메틸아민의 용액 2 ml와 혼합하고, 이를 12 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 1:1)로 정제하였다. 8 mg (0.02 mmol, 이론상의 10%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
실시예 7.1
15-브로모-4-옥사-2,9-디아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤젠비시클로노나판
아세토니트릴/물 (18 ml/2 ml) 중의 295 mg (0.79 mmol) [4-(3-아미노-페녹시)-부틸]-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-아민의 용액을 스프레이 펌프를 통해 아세토니트릴/물/디옥산 중의 염산의 4몰 용액 (105 ml/12 ml/1.4 ml)의 환류 용액에 4.5 시간 내에 첨가하였다. 환류 하의 추가의 60분 후, 오일조를 끄고, 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 2 N NaOH로 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3x). 합해진 유기상을 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하고, 증발시켜 농축하였다. 잔류물을 메탄올로 침지시켰다. 65 mg (0.19 mmol, 이론상의 24%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
변형 방법 7에 따른 중간 산물의 제조
7a) 2-[4-(3-니트로-페녹시)-부틸]-이소인돌-1, 3-디온의 제조
500 ml DMF 중의 6.96 g (50 mmol) 3-니트로페놀의 용액에 9.67 g (70 mmol) 탄산칼륨을 첨가한 후, 이를 10분 동안 실온에서 교반하였다. 이를 14.1 g (50 mmol) 2-(4-브로모-부틸)-이소인돌-1,3-디온과 혼합하고, 4 시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 냉각 후, 이를 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합해진 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 농축하였다. 17.2 g (50 mmol, 이론상의 100%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
7b) 4-(3-니트로-페녹시)-부틸아민의 제조
1000 ml 에탄올 중의 17.0 g (50 mmol) 2-[4-(3-니트로-페녹시)-부틸]-이소인돌-1,3-디온 용액을 25 ml 히드라진과 혼합하고, 2 시간 동안 70 ℃에서 교반하였다. 냉각 후, 형성된 침전물을 흡입하여 제거하고, 여과액을 스피닝시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹였다. 이를 다시 여과하고, 여과액을 증발시켜 완전히 농축하였다. 5.8 g (28 mmol, 이론상의 56%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
7c) (5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-[4-(3-니트로-페녹시)-부틸]-아민의 제조
32 ml 아세토니트릴 중의 2.28 g (10 mmol) 5-브로모-2,4-디클로로-피리미딘 및 1.4 ml 트리에틸아민 (10 mmol)의 용액을 교반하면서 4 ℃에서 5 ml 아세토니트릴 중의 2.1 g (10 mmol) 4-(3-니트로-페녹시)-부틸아민의 용액과 혼합하였다. 12 시간 후, 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하였다. 여과액을 회전 증발기에서 증발시켜 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 1:1, 플래쉬마스터 II)로 정제하였다. 2.7 g (7 mmol, 이론상의 70%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
7d) [4-(3-아미노-페녹시)-부틸]-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-아민의 제조
30 ml THF 중의 401 mg (1.00 mmol) (5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-[4-(3-니트로-페녹시)-부틸]-아민의 용액을 실온에서 아르곤 하에서 약 10% 염산 중의 Ti(III)Cl의 15% 용액 4.5 ml와 혼합하였다. 3.5 시간 후, 반응 용액을 다시 0.2 ml Ti(III)Cl 용액과 혼합하고, 추가의 12 시간 동안 교반하였다. 배치를 2 N NaOH 용액으로 염기성으로 만든 후, 여과하였다. 필터 케이크를 각각의 경우 에틸 아세테이트/MeOH (30 ml/20 ml) 50 ml로 2회 재세척하였다. 여과액을 회전 증발기에서 증발시켜 농축한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2x). 합해진 유기상을 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하고, 증발시켜 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 1:1, 플래쉬마스터 II)로 정제하였다. 300 mg (0.81 mmol, 이론상의 81%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
술폰아미드-옥사-시클로판의 제조
변형 방법 8a
상기 식에서, R1, R3, R8, R9, B 및 m이 상기 화학식 I에서 나타낸 의미를 갖는다.
실시예 8.0
15-브로모-4-옥사-2,9-디아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤젠비시클로노나판-34-술폰아미드의 제조
아세토니트릴/물/2-부탄올 (8 ml/1 ml/1 ml) 중의 66 mg (0.15 mmol) 4-아미노-2-[4-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-부톡시]-벤젠술폰아미드의 용액을 스프레이 펌프를 통해 아세토니트릴/물/디옥산 중의 염산의 4몰 용액 (45 ml/5 ml/0.6 ml)의 환류 용액에 3.5 시간 내에 첨가하였다. 환류 하의 추가의 16 시간 후에, 반응 혼합물을 회전 증발기에서 증발시켜 농축하였다. 배치를 1 N NaOH으로 염기성 (pH 13)으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2x). 합해진 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 농축하였다. 잔류물을 헥산 및 tert-부틸 메틸 에테르로 침지시켰다. 55 mg (0.13 mmol, 이론상의 87%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
변형 방법 8a에 따른 중간 산물의 제조
8a) 2-[4-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-부톡시]-4-니트로-벤젠술폰아미드 (A) 및 4-[4-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-부톡시]-2-니트로-벤젠술폰아미드 (B)의 제조
4 ml 얼음 냉각된 클로로술폰산 (냉각: 얼음/메탄올) 중에 402 mg (1.01 mmol) (5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-[4-(3-니트로-페녹시)-부틸]-아민을 여러번 나누어 첨가한 후, 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 배치를 교반하면서 얼음물에 조심스럽게 첨가하였다. 형성된 침전물을 흡입하여 제거하고, 아세톤에 녹이고, 농축 암모니아와 혼합하였다. 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 배치를 회전 증발기에서 증발시켜 농축하였다. 이를 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2x). 합해진 유기상을 건조시키고 (MgS04), 여과하고, 증발시켜 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 1:1)로 정제하였다. 190 mg (0.40 mmol, 이론상의 40%에 상응함)의 생성물 A 및 110 mg (0.23 mmol, 이론상의 23%에 상응함)의 생성물 B를 얻었다.
2-[4-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-부톡시]-4-니트로-벤젠술폰아미드 (A):
4-[4-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-부톡시]-2-니트로-벤젠술폰아미드 (B):
8b) 4-아미노-2-[4-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-부톡시]-벤젠술폰아미드의 제조
10 ml THF 중의 160 mg (0.33 mmol) 2-[4-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-부톡시]-4-니트로-벤젠술폰아미드의 용액을 실온에서 아르곤 하에서 약 10% 염산 중의 Ti(III)Cl의 15% 용액 1.4 ml와 혼합하였다. 4 시간 후, 반응 용액을 다시 0.2 ml Ti(III)Cl 용액과 혼합하고, 추가의 14 시간 동안 교반하였다. 배치를 2 N NaOH 용액으로 염기성으로 만든 후, 여과하였다. 필터 케이크를 각각의 경우 에틸 아세테이트/MeOH (30 ml/20 ml) 50 ml로 2회 재세척하였다. 여과액을 회전 증발기에서 증발시켜 농축한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2x). 합해진 유기상을 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 9:1, 플래쉬마스터 II)로 정제하였다. 70 mg (0.81 mmol, 이론상의 47%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
실시예 8.1
15-브로모-N-(디메틸아미노메틸렌)-4-옥사-2,9-디아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤젠비시클로나판-34-술폰아미드의 제조
1 ml DMF 중의 40 mg (0.096 mmol) 15-브로모-5-옥사-2,9-디아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤젠비시클로노나판-34-술폰아미드의 현탁액을 실온에서 0.02 ml N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 혼합하고, 밤새 교반하였다. 용매를 배출하고, 잔류물을 MTB 에테르로 침지시켰다. 40 mg (0.085, 이론상의 88%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
변형 방법 8b)에 따른 술폰아미드-옥사-시클로판의 제조
상기 식에서, R1, R3, B 및 m이 상기 화학식 I에서 나타낸 의미를 갖는다.
실시예 8.2
(S)-15-브로모-8-(히드록시메틸)-4-옥사-2,9-디아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤젠비시클로노나판-3(4)-술폰아미드의 제조
S-거울상이성질체
아세토니트릴/MeOH/물 (8 ml/2 ml/1 ml) 중의 90 mg (0.17 mmol) (S)-4-아미노-2-[4-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-5-히드록시-펜틸옥시]-N-디메틸아미노메틸렌-벤젠술폰아미드의 용액을 스프레이 펌프를 통해 아세토니트릴/물/디옥산 중의 염산의 4몰 용액 (45 ml/5 ml/0.6 ml)의 환류 용액에 2.5 시간 내에 첨가하였다. 환류 하의 추가의 16 시간 후에, 반응 혼합물을 회전 증발기에서 증발시켜 농축하였다. 배치를 포화 NaHCO3 용액으로 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2x). 합해진 유기상을 건조시키고 (Na2S04), 여과하고, 증발시켜 농축하였다. 잔류물을 tert-부틸 메틸 에테르로 침지시켰다. 62 mg (0.14 mmol, 이론상의 83%에 상응함)의 S-거울상이성질체 생성물을 얻었다.
(R)-4-아미노-2-[4-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-5-히드록시-펜틸옥시]-N-디메틸아미노메틸렌-벤젠술폰아미드를 출발 물질로서 사용하여, R-거울상이성질체를 상기의 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
변형 방법 8b)에 따른 중간 산물의 제조
8c) N-tert-부틸-2-메톡시-4-니트로-벤젠술폰아미드의 제조
아세톤/물 (60 ml/15 ml) 중의 5.0 g (19.9 mmol) 2-메톡시-4-니트로-벤젠술포닐 클로라이드를 실온에서 2.9 ml 트리에틸아민 및 2.2 ml tert-부틸아민과 혼합하였다. 5 시간 후, 아세톤을 배출하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 추출하였다. 합해진 유기상을 묽은 HCl 용액 및 포화 NaCl 용액으로 세척한 후, 와트만 필터를 통해 여과하고, 증발시켜 농축하였다. 얻어진 조생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켰다. 4.2 g (14.6 mmol, 이론상의 73%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
8d) 2-메톡시-4-니트로-벤젠술폰아미드의 제조
8.1 g (28.1 mmol) N-tert-부틸-2-메톡시-4-니트로-벤젠술폰아미드를 350 ml 트리플루오로아세트산과 혼합하고, 20 시간 동안 실온에서 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 배출한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 침지시켰다. 5.0 g (21.6 mmol, 이론상의 77%에 상응함)의 생성물을 얻었다. 에틸 아세테이트상을 증발에 의해 농축하고, 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 (DCM/EtOH 95:5, 플래쉬마스터 II)로 정제하였다. 또다른 0.84 g (3.6 mmol, 이론상의 13%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
8e) N-디메틸아미노메틸렌-2-메톡시-4-니트로벤젠술폰아미드의 제조
15 ml DMF 중의 5.0 g (21.5 mmol) 2-메톡시-4-니트로-벤젠술폰아미드의 용액을 실온에서 3.5 ml N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 혼합하고, 2.5 시간 동안 교반하였다. 배치를 얼음물 중의 5% KHS04 용액에 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합해진 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 농축하였다. 얻어진 조생성물을 에틸 아세테이트로 침지시켰다. 5.6 g (19.4 mmol, 이론상의 90%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
8f) N-디메틸아미노메틸렌-2-히드록시-4-니트로-벤젠술폰아미드의 제조
70 ml DCM 중의 2.82 g (9.8 mmol) N-디메틸아미노메틸렌-2-메톡시-4-니트로-벤젠술폰아미드의 용액을 실온에서 DCM 중의 보론 트리브로마이드의 1몰 용액 13 ml와 천천히 혼합하였다. 5 시간 후, DCM 중의 보론 트리브로마이드의 1몰 용액 3 ml를 다시 첨가하고, 이를 추가의 16 시간 동안 교반시켰다. 배치를 MeOH 및 디이소프로필 에테르와 혼합하였다. 형성된 침전물을 흡입하여 제거하고, EtOH 및 디이소프로필 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 1.94 g (7.1 mmol, 이론상의 72%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
8g) (S)-{4-[2-(디메틸아미노메틸렌-술파모일)-5-니트로-페녹시]-1-히드록시메틸-부틸}-카르밤산-tert-부틸 에스테르의 제조
0 ℃에서 30 ml THF 중의 1.57 g (5.75 mmol) N-디메틸아미노메틸렌-2-히드록시-4-니트로-벤젠술폰아미드, 1.26 g (5.75 mmol) (S)-2-boc-아미노-펜탄-디올 및 1.80 g (6.9 mmol) 트리페닐포스핀의 반응 혼합물에 10 ml THF 중의 1.20 g (6.9 mmol) DEAD 용액을 적가하였다. 24 시간 후, 우선 추가의 0.20 g (1.1 mmol) DEAD를 첨가하였다. 5 시간 후, 이를 다시 0.28 g (1.1 mmol) 트리페닐포스핀과 혼합하고, 68 시간 동안 교반하였다. 최종적으로, 0.2 g (1.1 mmol) DEAD를 첨가하고, 이를 추가의 22 시간 동안 교반하였다. 배치를 증발시켜 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피 (DCM/EtOH 95:5, 플래쉬마스터 II)로 정제하였다. 0.71 g (1.50 mmol, 이론상의 26%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
8h) 2-[4-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-5-히드록시-펜틸옥시]-N-디메틸아미노메틸렌-4-니트로-벤젠술폰아미드의 제조
5 ml 아세토니트릴 중의 212 mg (0.45 mmol) (S)-{4-[2-(디메틸아미노메틸렌-술파모일)-5-니트로-페녹시]-1-히드록시메틸-부틸}-카르밤산-tert-부틸 에스테르의 용액을 실온에서 디옥산 중의 염산의 4몰 용액 0.75 ml와 혼합하였다. 4 시간 후, 배치를 증발에 의해 농축하고, 2-(4-아미노-5-히드록시-펜틸옥시)-N-디메틸아미노메틸렌-4-니트로-벤젠술폰아미드를 히드로클로라이드의 형태로 얻었다.
그 다음에, 얻어진 4 ml 아세토니트릴 중의 생성물 용액을 실온에서 110 mg (0.48 mmol) 5-브로모-2,4-디클로로-피리미딘과 혼합하였다. 0.13 ml 트리에틸아민을 첨가하고, 이를 밤새 교반하였다. 배치를 증발에 의해 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피 (DCM/EtOH 95:5, 플래쉬마스터 II)로 정제하였다. 152 mg (0.27 mmol, 이론상의 60%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
8i) (S)-4-아미노-2-[4-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-5-히드록시-펜틸옥시]-N-디메틸아미노메틸렌-벤젠술폰아미드의 제조
20 ml THF 중의 145 mg (0.30 mmol) 2-[4-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-5-히드록시-펜틸옥시]-N-디메틸아미노메틸렌-4-니트로-벤젠술폰아미드의 용액을 실온에서 아르곤 하에서 20 내지 30% 염산 중의 Ti(III)Cl의 약 10% 용액 2.0 ml와 혼합하였다. 2 시간 후, 반응 용액을 다시 0.3 ml Ti(III)Cl 용액 혼합하고, 이를 추가의 18 시간 동안 교반하였다. 배치를 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 N NaOH 용액으로 염기성으로 만들었다. 상들을 분리하고, 수성상을 다시 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합해진 유기상을 건조시키고 (Na2S04), 여과하고, 증발시켜 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (DCM/메탄올 9:1, 플래쉬마스터 II)로 정제하였다. 90 mg (0.17 mmol, 이론상의 56%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
변형 방법 8c
상기 식에서, R1, R3, R5, B 및 m이 상기 화학식 I에서 나타낸 의미를 갖는다.
실시예 8.3
15-브로모-4-옥사-2,8-디아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,2)-벤젠비시클로옥타판의 제조
아세토니트릴 (10 ml) 중의 145 mg (0.41 mmol) [3-(2-아미노-페녹시)-프로필]-(5-브로모-2-염소피리미딘-4-일)-아민의 용액을 스프레이 펌프를 통해 아세토니트릴/물/디옥산 중의 염산의 4몰 용액 (45 ml/5 ml/0.6 ml)의 환류 용액에 3 시간 내에 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 용액을 환류 하에서 추가의 16 시간 동안 교반하였다. 배치를 증발시켜 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피 (DCM/EtOH 95:5, 플래쉬마스터 II)로 정제하였다. 81 mg (0.25 mmol, 이론상의 61%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
변형 방법 8c에 따른 중간 산물의 제조
8j) (5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-[3-(2-니트로-페녹시)-프로필]-아민의 제조
30 ml THF 중의 1.06 g (4.0 mmol) 3-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-프로판-1-올, 0.65 g (4.8 mmol) 2-니트로-페놀 및 1.25 g (4.8 mmol) 트리페닐포스핀을 0 ℃에서 아르곤 하에서 0.8 ml DEAD와 혼합하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 실온으로 가열하였다. 20 시간 후, 배치를 스피닝시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 3:1, 플래쉬마스터 II)로 정제하였다. 1.15 g (3.0 mmol, 이론상의 74%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
8k) [3-(2-아미노-페녹시)-프로필]-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-아민의 제조
20 ml THF 중의 500 mg (1.29 mmol) (5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-[3-(2-니트로-페녹시)-프로필]-아민의 용액을 실온에서 20 내지 30% 염산 중의 Ti(III)Cl의 약 10% 용액 6.0 ml와 혼합하였다. 21 시간 후, 추가의 2.0 ml Ti(III)Cl 용액을 첨가하였다. Ti(III)Cl 용액의 재첨가를 4 시간 (3.0 ml) 또는 16 시간 (4.0 ml) 후에 수행하였다. 추가의 6 시간 후, 배치를 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 N NaOH 용액으로 염기성으로 만들었다. 이를 셀라이트(Celite) 상에서 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 건조시키고 (Na2S04), 여과하고, 증발시켜 농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 7:3)로 정제하였다. 290 mg (0.81 mmol, 이론상의 62%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
실시예 8.4
15-브로모-4-옥사-2,8-디아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,2)-벤젠비시클로옥타판-34-술폰아미드의 제조
14 ml THF 중의 200 mg (0.42 mmol) 4-[3-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-프로폭시]-3-니트로-벤젠술폰아미드의 용액을 20 내지 30% 염산 중의 Ti(III)Cl의 약 10% 용액 3 ml와 혼합하고, 이를 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. TLC 모니터링에 따라, 184 시간 경과 과정에서, 추가의 9 ml Ti(III)Cl 용액을 여러번 나누어 같이 첨가하였다. 배치를 2 N NaOH 용액으로 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합해진 유기상을 건조시키고 (Na2S04), 여과하고, 증발시켜 농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 (DCM/EtOH 95:5)로 정제하였다. 62 mg (0.14 mmol, 이론상의 33%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
얻어진 생성물을 5 ml 아세토니트릴에 용해시키고, 스프레이 펌프를 통해 아세토니트릴/물/디옥산 중의 염산의 4몰 용액 (30 ml/3 ml/0.4 ml)의 환류 용액에 2 시간 동안 첨가하였다. 그 다음에, 배치를 추가의 16 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 냉각 후, 형성된 침전물을 흡입하여 제거하고, 아세토니트릴 및 물로 세척하였다. 13 mg (0.03 mmol, 이론상의 8%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
중간 산물의 제조
8l) 4-[3-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-프로폭시]-3-니트로-벤젠술폰아미드
398 mg (1.02 mmol) (5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-[3-(2-니트로-페녹시)-프로필]-아민을 4 ml 얼음 냉각된 클로로술폰산에 여러번 나누어 첨가하였다. 배치를 2.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음에 조심스럽게 적가하였다. 형성된 고체를 흡입하여 제거하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 얻어진 조생성물을 20 ml 아세톤에 용해시키고, 3 ml 암모니아 (33%)와 혼합하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 배치를 증발시켜 농축하고, 에틸 아세테이트와 혼합하고, 물로 세척하였다. 합해진 유기상을 와트만 필터를 통해 여과하고, 증발시켜 농축하였다. 223 mg (0.48 mmol, 이론상의 47%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
아미드 유도체의 제조
변형 방법 9
상기 식에서, R1, R3, R5, B 및 m이 상기 화학식 I에서 나타낸 의미를 갖는다.
실시예 9.0
15-브로모-2,5,10-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤젠비시클로데카판-4-온의 제조
아세토니트릴/DMF/물 (25 ml/5 ml/5 ml) 중의 440 mg (1.1 mmol) 3-아미노-N-[4-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-부틸]-벤즈아미드의 용액을 적가 깔대기를 통해 아세토니트릴/물/디옥산 중의 염산의 4몰 용액 (150 ml/10 ml/2 ml)의 환류 용액에 2 시간 내에 첨가하였다. 환류 하에 추가의 3 시간 후, 배치를 오일조로부터 취하였다. 냉각 이후 형성된 침전물을 흡입하여 제거하고, 물 및 디이소프로필 에테르로 세척하였다. 38 mg (0.10 mmol, 이론상의 9%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
변형 방법 9에 따른 중간 산물의 제조
9a) N-(4-아미노-부틸)-3-니트로-벤즈아미드의 제조
2.27 g (6.72 mmol) [4-(3-니트로-벤조일아미노)-부틸]-카르밤산-tert-부틸 에스테르를 9 ml 트리플루오로아세트산과 혼합하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 배치를 2 N NaOH 용액에 조심스럽게 첨가한 후, 에틸 아세테이트로부터 추출하였다. 합해진 유기상을 와트만 필터를 통해 여과하고, 증발시켜 농축하였다. 얻어진 조생성물을 에탄올/디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켰다. 519 mg (2.19 mmol, 이론상의 33%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
9b) N-[4-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-부틸]-3-니트로-벤즈아미드의 제조
2.5 ml 아세토니트릴 중의 502 mg (2.2 mmol) 5-브로모-2,4-디클로로-피리미딘 및 0.4 ml 트리에틸아민 (2.3 mmol)의 용액을 교반하면서 0 ℃에서 547 mg (2.3 mmol) N-(4-아미노-부틸)-3-니트로-벤즈아미드와 혼합하였다. 배치를 실온에서 밤새 교반하였다. 형성된 침전물을 흡입하여 제거하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 574 mg (1.3 mmol, 이론상의 61%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
9c) 3-아미노-N-[4-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-부틸]-벤즈아미드의 제조
15 ml THF 중의 568 mg (1.32 mmol) N-[4-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-부틸]-3-니트로-벤즈아미드의 용액을 실온에서 약 10% 염산 중의 Ti(III)Cl의 15% 용액 9ml와 혼합하였다. 21 시간 후, 배치를 2 N NaOH 용액으로 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트와 혼합하고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 재세척하였다. 여과액의 유기상을 와트만 필터를 통해 여과하고, 증발시켜 농축하였다. 447 mg (1.12 mmol, 이론상의 85%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
MS: 398 (ES).
우레아 유도체의 제조
변형 방법 10
상기 식에서, R1, R3, R5, B 및 m이 상기 화학식 I에서 나타낸 의미를 갖는다.
실시예 10.0
15-브로모-2,4,6,10-테트라아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤젠비시클로데카판-5-온
아세토니트릴/디옥산/물 (8 ml/1 ml/1 ml) 중의 265 mg (0.66 mmol) 1-(3-아미노-페닐)-3-[3-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-프로필]-우레아의 용액을 스프레이 펌프를 통해 아세토니트릴/물/디옥산 중의 염산의 4몰 용액 (70 ml/5 ml/1 ml)의 환류 용액에 2 시간 내에 첨가하였다. 환류 하의 추가의 18 시간 후, 냉각 후에 배치를 2 N NaOH로 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로부터 추출하였다. 합해진 유기상을 와트만 필터를 통해 여과하고, 증발시켜 농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 (DCM/EtOH 9:1)로 정제하였다. 그 다음에, 얻어진 조생성물을 MeOH로부터 재결정화시켰다. 7 mg (0.02 mmol, 이론상의 3%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
변형 방법 10에 따른 중간 산물의 제조
10a) {3-[3-(3-니트로-페닐)-우레이도]-프로필}-카르밤산-tert-부틸 에스테르의 제조
50 ml EtOH 중의 3.35 g (19.2 mmol) N-boc-1,3-디아미노프로판의 용액을 0 ℃에서 3.15 g (19.2 mmol) 3-니트로페닐 이소시아네이트와 여러번 나누어 혼합하였다. 배치를 실온에서 밤새 교반한 후, 회전 증발기에서 증발시켜 농축하였다. 이를 DCM과 혼합하고, 물로 세척하였다. 유기상을 와트만 필터를 통해 여과하고, 증발시켜 농축하였다. 6.4 g (18.9 mmol, 이론상의 98%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
10b) 1-(3-아미노-프로필)-3-(3-니트로-페닐)-우레아의 제조
6.4 g (18.9 mmol) {3-[3-(3-니트로-페닐)-우레이도]-프로필}-카르밤산-tert-부틸 에스테르를 22 ml 트리플루오로아세트산과 혼합하고, 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 배출하고, 배치를 NaHCO3 용액과 혼합하고, 에틸 아세테이트로부터 추출하였다. 합해진 유기상을 와트만 필터를 통해 여과하고, 증발시켜 농축하였다. 4.4 g (18.5 mmol, 이론상의 97%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
10c) 1-[3-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-프로필]-3-(3-니트로-페닐)-우레아의 제조
30 ml 아세토니트릴 중의 1.6 g (6.7 mmol) 1-(3-아미노-프로필)-3-(3-니트로-페닐)-우레아의 용액을 10 ml 아세토니트릴 중의 1.6 g (7.0 mmol) 5-브로모-2,4-디클로로-피리미딘의 용액과 혼합하였다. 2.0 ml 트리에틸아민을 첨가하고, 이를 실온에서 90분 동안 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트 (150 ml)로 희석하고, 시트르산 (10%), 포화 NaHC03 용액 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2S04), 여과하고, 증발시켜 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 1:1)로 정제하였다. 1.7 g (4.0 mmol, 이론상의 60%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
10d) 1-(3-아미노-페닐)-3-[3-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-프로필]-우레아의 제조
50 ml THF 중의 1.71 g (3.98 mmol) 1-[3-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-프로필]-3-(3-니트로-페닐)-우레아를 실온에서 약 10% 염산 중의 Ti(III)Cl의 15% 용액 30 ml와 혼합하였다. 24 시간 후, 추가의 5 ml의 약 10% 염산 중의 Ti(III)Cl의 15% 용액을 첨가하였다. 추가의 6 시간 후, 배치를 2 N NaOH 용액으로 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로부터 추출하였다. 합해진 유기상을 와트만 필터를 통해 여과하고, 증발시켜 농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 (DCM/EtOH 9:1)로 정제하였다. 850 mg (2.13 mmol, 이론상의 54%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
2관능성 비시클릭 전구체의 고리 닫힘
변형 방법 11
A, B, R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, m 및 n은 상기 화학식 I에 나타낸 의미를 갖는다. U 및 V는 -OH, -CO2H, -CO2-C1-C6-알킬, -SO2Cl, -SO2F, -SO3H 등과 같은 기를 나타낸다.
또한, 마크로시클릭 화합물의 고리 닫힘 또는 합성은 공지된 방법과 유사하게 수행될 수 있다 (문헌 (a)[Roxburgh, C. J. Tetrahedron 1995, 51, 9767], 문헌 (b)[Meng, Q. Top. Curr. Chem. 1991, 161, 107], 문헌 (c)[Paterson, I. Tetrahedron 1985, 41, 3569], 문헌 (d)[Masamune, S. Angew. Chem. 1977, 89, 602], 문헌 (e)[Nicolaou, K. C. Tetrahedron 1977, 33, 683], 문헌 (f)[Ruggli, P. Liebigs Ann. Chem. 1912, 92]).
미쯔노부(Mitsunobu) 반응에 의한 고리 닫힘
변형 방법 12
상기 식에서, R1, R3, R5, B 및 m는 상기 화학식 I에 나타낸 의미를 갖는다.
미쯔노부 반응을 사용하는 마크로시클릭 화합물의 합성은 일반적으로 알려져 있으며, 문헌 (a)[Xue, C.-B. J. Med. Chem. 2001, 44, 2636], 문헌 (b)[Steglich, W. Tet. Lett. 1991, 32, 5781], 문헌 (c)[Mitsunobu, O. Synthesis 1981, 1]을 참조할 수 있다.
실시예 12.0
15-브로모-4-옥사-2,9-디아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤젠-비시클로노나판의 제조
THF/N-메틸모르폴린 (9 ml/1 ml) 중의 108 mg (0.31 mmol) 3-[5-브로모-4-(4-히드록시-부틸아미노)-피리미딘-2-일아미노]-페놀의 용액을 교반하면서 100 ml THF 중의 710 mg (2.7 mmol) 트리페닐포스핀 및 481 mg (2.8 mmol) DEAD의 혼합물에 3 시간 내에 첨가하였다. 추가의 30분 후, 반응 혼합물을 회전 증발기에서 증발시켜 농축하였다. 물을 첨가한 후, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2x). 합해진 유기상을 건조시키고 (Na2S04), 여과하고, 증발시켜 농축하였다. 형성된 잔류물을 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 9:1)로 정제한 후, 얻어진 조생성물을 디이소프로필 에테르로 침지시켰다. 17 mg (0.05 mmol, 이론상의 17%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
변형 방법 12에 따른 중간 산물의 제조
12a) 4-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-부탄-1-올의 제조
10 ml 아세토니트릴 중의 2.28 g (10.0 mmol) 5-브로모-2,4-디클로로-피리미딘 및 1.7 ml (12.0 mmol) 트리에틸아민의 용액을 0 ℃에서 1.1 ml (12.0 mmol) 4-아미노-부탄올과 혼합하였다. 반응 혼합물을 얼음조를 제거하여 교반하면서 실온으로 천천히 가열시켰다. 16 시간 후, 형성된 침전물을 여과하여 제거하였다. 여과액을 증발시켜 완전히 농축하고, 디이소프로필 에테르로 침지시켰다. 2.74 g (9.8 mmol, 이론상의 98%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
12b) 3-[5-브로모-4-(4-히드록시-부틸아미노)-피리미딘-2-일아미노]-페놀
9 ml 아세토니트릴 중의 327 mg (3.0 mmol) 3-아미노페놀 및 864 mg (3.1 mmol) 4-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-부탄-1-올의 반응 혼합물을 0.75 ml의 디옥산 중의 염산 4 M 용액과 혼합하고, 환류 하에서 밤새 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켜 완전히 농축하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트/에탄올로부터 재결정화시켰다. 고체를 여과하여 제거한 후, 물에 용해시켰다. 트리에틸아민을 첨가하여, 용액을 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2x). 합해진 유기상을 건조시키고 (Na2S04), 여과하고, 증발시켜 농축하였다. 444 mg (1.2 mmol, 이론상의 40%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
마크로락탐화에 의한 고리 닫힘
변형 방법 13
상기 식에서, R1, R3, R5, B 및 m은 화학식 I에 나타낸 의미를 가지며, NHZ는 기를 나타낸다.
마크로락탐의 합성은 표준 방법에 따라 수행된다 (문헌 (a)[Xue, C.-B. J. Med. Chem. 2001, 44, 2636], 문헌 (b)[Jackson, F. W. J. Org. Chem. 2002, 67, 4882]).
실시예 13.0
15-브로모-2,5,11-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤젠비시클로운데카판-4-온 (A) 및 2,5,11-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤젠비시클로운데카판-4-온 (B)의 제조
메탄올/디클로로메탄 (40 m1/5 ml) 중의 300 mg (0.57 mmol) 3-[4-(5-벤질옥시카르보닐아미노-펜틸아미노)-5-브로모-피리미딘-2-일아미노]-벤조산의 용액을 350 mg Pd/C (10%)와 혼합하고, 저압 장치에서 150분 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 증발시켜 완전히 농축하였다. 잔류물을 DMF/메탄올/물 (10.0 ml/1.0 ml/0.2 ml)에 용해시키고, 스프레이 펌프를 통해 200 ml DMF 중의 410 mg (2.2 mmol) EDC, 330 mg (2.2 mmol) HOBt 및 0.25 ml N-메틸모르폴린의 용액에 2 시간에 걸쳐 첨가하였다. 72 시간 후, 반응 혼합물을 증발시켜 농축하고, 물과 혼합한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2x). 합해진 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2S04), 여과하고, 증발시켜 농축하였다. 형성된 잔류물을 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 1:1)로 정제하였다. 35 mg (0.09 mmol, 이론상의 16%에 상응함)의 15-브로모-2,5,11-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤젠비시클로운데카판-4-온 (A) 및 13 mg (0.04 mmol, 이론상의 7%에 상응함)의 2,5,11-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤젠비시클로운데카판-4-온 (B)를 얻었다.
15-브로모-2,5,11-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤젠비시클로운데카판-4-온 (A):
MS: 376 (ES).
2,5,11-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤젠비시클로운데카판-4-온 (B):
변형 방법 13에 따른 중간 산물의 제조
13a) [5-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-펜틸]-카르밤산-벤질 에스테르의 제조
6 ml 아세토니트릴 중의 860 mg (3.8 mmol) 5-브로모-2,4-디클로로-피리미딘 및 1.2 ml (8.5 mmol) 트리에틸아민의 용액을 0 ℃에서 1.0 g (3.7 mmol) (5-아미노펜틸)-카르밤산-벤질 에스테르와 혼합하였다. 반응 혼합물을 얼음조에서 제거하여 교반하면서 실온으로 천천히 가열하였다. 60 시간 후, 이를 물과 혼합한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2x). 합해진 유기상을 건조시키고 (Na2S04), 여과하고, 증발시켜 농축하였다. 형성된 잔류물을 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 1:1)로 정제하였다. 1.2 g (2.8 mmol, 이론상의 77%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
13b) 3-[4-(5-벤질옥시카르보닐아미노-펜틸아미노)-5-브로모-피리미딘-2-일아미노]-벤조산의 제조
아세토니트릴/물 (8 ml/1.5 ml) 중의 1.20 g (2.8 mmol) [5-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-펜틸]-카르밤산-벤질 에스테르 및 0.37 g (2.7 mmol) 3-아미노벤조산의 반응 혼합물을 환류 하에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 스피닝시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 9:1, 플래쉬마스터 II)로 정제하였다. 1.27 g (2.4 mmol, 이론상의 86%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
아자-판 유도체의 제조
변형 방법 14
상기 식에서, R1, R5, R11, B 및 m은 화학식 I에 나타낸 의미를 갖는다.
실시예 14.0
15-브로모-4-메실-2,4,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤젠비시클로노나판
10 ml 아세토니트릴 중의 160 mg (0.33 mmol) N-(3-{[4-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-부틸]-메탄술포닐-아미노}-페닐)-아세트아미드의 용액을 스프레이 펌프를 통해 아세토니트릴/물/디옥산 중의 염산의 4몰 용액 (40 ml/10 ml/1 ml)의 환류 용액에 3 시간 내에 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 배치를 환류 하에서 추가의 16 시간 동안 교반한 후, 유기 용매를 배출하였다. 이를 에틸 아세테이트와 혼합하고, 묽은 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 합해진 유기상을 증발시켜 농축하고, 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트, MeOH 및 물로 세척하였다. 건조 후, 81 mg (0.20 mmol, 이론상의 63%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
중간 산물의 제조
14a) N-(3-{[4-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-부틸]-메탄술포닐-아미노}-페닐)-아세트아미드
25 ml 에탄올 및 0.5 ml 농축 HCl 중의 460 mg (1.56 mmol) N-{3-[(3-시아노-프로필)-메탄술포닐-아미노]-페닐}-아세트아미드를 60 mg (0.26 mmol) 산화백금(IV)을 사용하여 정상 압력 하에서 실온에서 수소화시켰다. 배치를 여과하고, 증발시켜 농축하였다. 얻어진 잔류물을 15 ml 아세토니트릴 중의 355 mg (1.56 mmol) 5-브로모-2,4-디클로로-피리미딘의 용액과 혼합하였다. 0.45 ml 트리에틸아민을 한방울씩 적가하고, 이를 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 배치를 증발시켜 농축하고, 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 (DCM/EtOH 95:5)로 정제하였다. 330 mg (0.67 mmol, 이론상의 43%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
14b) N-{3-[(3-시아노-프로필)-메탄술포닐-아미노]-페닐}-아세트아미드
10 ml 피리딘 중의 510 mg (2.35 mmol) N-[3-(3-시아노-프로필아민)-페닐]-아세트아미드의 용액을 0 ℃에서 한방울씩 0.21 ml 메탄술포닐 클로라이드와 혼합한 후, 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC 모니터링 후, 이를 다시 0.1 ml 메탄술포닐 클로라이드와 혼합하고, 추가의 3일 동안 교반하였다. 배치를 에틸 아세테이트로 희석하고, 시트르산 (10%), 포화 NaHC03 용액 및 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2S04), 여과하고, 증발시켜 농축하였다. 469 mg (1.60 mmol, 이론상의 68%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
14c) N-[3-(3-시아노-프로필아민)-페닐]-아세트아미드
100 ml 아세토니트릴 중의 3.18 g (21.2 mmol) N-(3-아미노-페닐)-아세트아미드의 용액을 실온에서 1.9 ml (19.0 mmol) 4-브로모부티르산 니트릴 및 2.6 ml 트리에틸아민과 혼합한 후, 환류 하에서 밤새 교반하였다. 냉각 후, 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 시트르산 (10%), 포화 NaHCO3 용액 및 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2S04), 여과하고, 증발시켜 농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 (DCM/EtOH 95:5)로 정제하였다. 0.56 g (2.35 mmol, 이론상의 12%에 상응함)의 생성물을 얻었다.
또한, 하기 화합물이 각각의 경우 상기에 기재된 변형 방법과 유사한 방식으로 제조된다.
당업자가 생각할 수 있듯이, 상기 기재된 방법은 본 발명에 따른 생성물의 모든 가능한 제조 방법을 기재하지 않았다. 관련된 방법들은 기술적인 지식에 기초하여 당업자에게 명백할 수 있다. 게다가, 제조 방법들은 이러한 순서로 수행되는 것에 제한되지 않는다. 본 출원에 기재되고 합성 방법에 필요한 화학적 변형 및 보호기들은 선행 기술, 특히 문헌[R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)], 문헌[T. W. Greene und P. G. M. Wurtz, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)] 및 문헌[L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)]에 기재되어 있다.
하기 실시예들은 이미 기술된 변형 방법 또는 당업자에게 명백한 변형으로 유사하게 얻을 수 있다.
술폭스이민 유도체와 관련한 추가적인 합성 조건은 문헌 a)[M. Regglin, C. Zur, Synthesis, 2000, 1, 1-64], 문헌 b)[S. L. Huang, D. Swern, Phosphorous and Sulfur, 1976, 1, 309-314], 문헌 c)[S. Oae, K. Harada, K. Tsujihara, N. Furukawa, Int. J. Sulfur Chem., Part A, 2, 1, 49-61], 문헌 d)[S. G. Pyne, Sulfur Reports, 12, 1, 57-93]에 기재되어 있다.
2차 또는 3차 알콜 유도체는 산화/그리나드 반응을 통해, 예를 들면 WO 02/096888의 방법과 유사하게, 1차 알콜로부터 제조될 수 있다. 산화에 대해서는, TPAP산화가 적절하다(문헌[S. V. Ley, Synthesis, 1994, 639] 참조). 그리나드 반응에 대한 개요는, 예를 들면 문헌[B. H. Gilman in Methoden der Org. Chem. (Houben-Weyl), 1973, Bd. 13/2a, S. 49]에서 제공된다.
각각의 유도체의 제조에 대한 추가적인 정보를 제공하는 추가적인 문헌은 특정 실시예와 관련된 기타 문헌으로서 나열되었다.
하기의 실시예는 본 발명에 따른 화합물의 생물학적 작용을 기술하며, 본 발명을 이들 실시예로 제한하지는 않는다.
실시예 1
CDK1/CycB 키나제 분석
바큘로바이러스 감염 곤충 세포 (Sf9)로부터 정제된 재조합 CDK1- 및 CycB-GST 융합 단백질을 프로키나제 게엠베하(ProQinase GmbH, 독일 프라이부르크)로부터 구입하였다. 키나제 기질로서 사용한 히스톤 IIIS는 시그마 컴퍼니(Sigma Company)로부터 상업적으로 입수가능하다.
분석 완충제 [50 mM 트리스/HCl, pH 8.0, 10 mM MgCl2, 0.1 mM Na 오르토-바나데이트, 1.0 mM 디티오트레이톨, 0.5 μM 아데노신 트리포스페이트(ATP), 10 μg/측정점 히스톤 IIIS, 0.2 μCi/측정점 33P-감마 ATP, 0.05% NP40, 12.5% 디메틸 술폭시드] 내의 다양한 농도의 테스트 물질 (0 μM, 및 0.01 내지 100 μM의 범위)의 존재하에 CDK1/CycB (200 ng/측정점)를 22 ℃에서 15분 동안 배양하였다. EDTA 용액 (250 mM, pH 8.0, 14 ㎕/측정점)을 첨가하여 반응을 중지시켰다.
각각의 반응 배치로부터, 10 ㎕를 P30 필터 스트립 (월락 컴퍼니(Wallac Company))으로 가하고, 0.5% 인산 중에서 각각 10분 동안 필터 스트립의 3회 세척 사이클로 비혼입된 33P-ATP를 제거하였다. 필터 스트립을 1 시간 동안 70 ℃에서 건조시킨 후, 필터 스트립을 신틸레이터(scintillator) 스트립 (멜티렉스TM A(MeltiLexTM A), 월락 컴퍼니)으로 덮고, 90 ℃에서 1 시간 동안 베이킹하였다. 혼입된 33P (기질 인산화)의 양을 감마-방사 측정 장치 (월락)에서 신틸레이션 측정에 의해 측정하였다.
실시예 2
CDK2/CycE 키나제 분석
바큘로바이러스 감염 곤충 세포 (Sf9)로부터 정제된 재조합 CDK2- 및 CycE-GST 융합 단백질을 프로키나제 게엠베하 (독일 프라이부르크)로부터 구입하였다. 키나제 기질로서 사용한 히스톤 IIIS는 시그마 컴퍼니로부터 구입하였다.
분석 완충제 [50 mM 트리스/HCl, pH 8.0, 10 mM MgCl2, 0.1 mM Na 오르토-바나데이트, 1.0 mM 디티오트레이톨, 0.5 μM 아데노신 트리포스페이트(ATP), 10 μg/측정점 히스톤 IIIS, 0.2 μCi/측정점 33P-감마 ATP, 0.05% NP40, 12.5% 디메틸 술폭시드] 내의 다양한 농도의 테스트 물질 (0 μM, 및 0.01 내지 100 μM의 범위)의 존재하에 CDK2/CycE (50 ng/측정점)를 22 ℃에서 15분 동안 배양하였다. EDTA 용액 (250 mM, pH 8.0, 14 ㎕/측정점)을 첨가하여 반응을 중지시켰다.
각각의 반응 배치로부터, 10 ㎕를 P30 필터 스트립 (월락 컴퍼니)으로 가하고, 0.5% 인산 중에서 각각 10분 동안 필터 스트립을 3회 세척 사이클을 받게 하여 비혼입된 33P-ATP를 제거하였다. 필터 스트립을 1 시간 동안 70 ℃에서 건조시킨 후, 필터 스트립을 신틸레이터 스트립 (멜티렉스TM A, 월락 컴퍼니)으로 덮고, 90 ℃에서 1 시간 동안 베이킹하였다. 혼입된 33P (기질 인산화)의 양을 감마-방사 측정 장치 (월락)에서 신틸레이션 측정에 의해 측정하였다.
실시예 3
VEGF 수용체-2 키나제 분석
재조합 VEGF 수용체 티로신 키나제-2를 바큘로바이러스 감염 곤충 세포 (Sf9)로부터 GST 융합 단백질로서 정제하였다. 키나제 기질로서 사용한 폴리-(Glu4Tyr)는 시그마 컴퍼니로부터 구입하였다.
30 ㎕의 분석 완충제 [40 mM 트리스/HCl, pH 5.5, 10 mM MgCl2, 1 mM MnCl2, 3 μM Na 오르토-바나데이트, 1.0 mM 디티오트레이톨, 8 μM 아데노신 트리포스페이트(ATP), 27 μg/측정점 폴리-(Glu4Tyr), 0.2 μCi/측정점 33P-감마 ATP, 1% 디메틸 술폭시드] 내의 다양한 농도의 테스트 물질 (0 μM, 및 0.001 내지 30 μM의 범위)의 존재하에 VEGF 수용체 티로신 키나제 (90 ng/측정점)를 22 ℃에서 10분 동안 배양하였다. EDTA 용액 (250 mM, pH 7.0, 10 ㎕/측정점)을 첨가하여 반응을 중지시켰다.
각각의 반응 배치로부터, 10 ㎕를 P30 필터 스트립 (월락 컴퍼니)으로 가하고, 0.5% 인산 중에서 각각 10분 동안 필터 스트립을 3회 세척 사이클을 받게 하여 비혼입된 33P-ATP를 제거하였다. 필터 스트립을 1 시간 동안 70 ℃에서 건조시킨 후, 필터 스트립을 신틸레이터 스트립 (멜티렉스TM A, 월락 컴퍼니)으로 덮고, 90 ℃에서 1 시간 동안 베이킹하였다. 혼입된 33P (기질 인산화)의 양을 감마-방사 측정 장치 (월락)에서 신틸레이션 측정에 의해 측정하였다. 블랭크 판독의 제거 후 (EDTA-중지 반응) 비억제된 혼입의 50%로 포스페이트 혼입을 억제하는데 필요한 억제제 농도로부터 IC50 값을 측정하였다.
실시예 4
증식 분석
배양된 인간 종양 세포 (MCF7, 호르몬-비의존성 인간 유방암 세포, ATCC HTB22 관련; NCI-H460, 인간 비소형세포(non-small-cell) 폐암 세포, ATCC HTB-177; HCT 116, 인간 결장암 세포, ATCC CCL-247; DU 145, 호르몬-비의존성 인간 전립선암 세포, ATCC HTB-81; MaTu-MDR, 호르몬-비의존성의 다중 내약성의 인간 유방암 세포, EPO-GmbH, 독일 베를린)을 200 ㎕의 상응하는 성장 배지에서 96-웰 멀티타이터(multititer) 플레이트에서 각각의 세포의 성장 속도에 따라, 약 5000 세포/측정점의 밀도에서 플래트닝을 하였다. 24 시간 후, 하나의 플레이트 (영점 플레이트)의 세포를 크리스탈 바이올렛 (하기 참조)으로 착색한 반면에 다른 플레이트의 배지를 새로운 배지 (200 ㎕)로 대체하고, 여기에 테스트 물질을 다양한 농도 (0 μM, 및 0.01 내지 30 μM의 범위; 용매 디메틸 술폭시드의 최종 농도는 0.5%였음)로 첨가하였다. 세포를 테스트 물질의 존재하에 4일 동안 배양하였다. 세포 증식을 크리스탈 바이올렛으로 세포를 착색하여 측정하였다: 20 ㎕/측정점의 11% 글루타르산 알데히드 용액을 실온에서 15분 동안 첨가하여 세포를 고정시켰다. 고정된 세포의 물을 사용한 3회 세척 사이클 후에, 플레이트를 실온에서 건조시켰다. 100 ㎕/측정점의 0.1% 크리스탈 바이올렛 용액 (pH는 아세트산을 첨가하여 3으로 설정됨)을 첨가하여 세포를 착색하였다. 착색된 세포의 물을 사용한 3회 세척 사이클 후에, 플레이트를 실온에서 건조시켰다. 100 ㎕/측정점의 10% 아세트산 용액을 첨가하여 염료를 용해시켰다. 595 nm 파장에서의 광도 측정에 의해 흡광을 측정하였다. 영점 플레이트 (= 0%)의 흡광치 및 처리되지 않은 (0 μM) 세포 (= 100%)의 흡광치로 측정된 값을 표준화하여 퍼센트로 세포 성장의 변화를 계산하였다.
실시예에서의 결과들을 하기 표에 나타냈다.
실시예 번호 CDK2/CycEIC50 [nM] CDK1/CycBIC50 [nM] VEGF-R2IC50 [nM] MCF7IC50 [μM]
1.0 420 200 1.1
1.1 140 20 40 0.2
1.2 510 40 2.6
1.3 23 28 <10 1.0
1.3(+)거울상이성질체 23 69 0.9
1.4 11 0.4
1.5 28 69 0.9
3.0 160 50 89 1.6
5.0 300
8.0 130 80 140 1.3
10.0 120 360 6
14.4 250 1700 4.0
14.15 130 1500 1.3
14.6 320 90 0.7
14.8 200
14.10 65 190 1.9
14.11 2400 200 0.75
14.16 4400 300 >10
14.18 30 80 370 2.1
상기 표의 결과로부터, 본 발명에 따른 마크로시클릭 피리미딘이 CDK- 및 VEGF-수용체 억제제 또는 CDK1- 또는 CDK2-억제제로서 또는 VEGF-수용체 억제제로서 특징지워 짐이 매우 명확하다. CDK1 및/또는 CDK2 및/또는 VEGF와 비교한 활성은 물질의 세포 작용을 설명한다. 따라서, 마크로시클릭 화합물들은 이미 공지된 화합물에 비해 매우 우수하다.
실시예번호 억제IC50 [nM] 증식 IC50 [μM]
CDK2/CycE MCF7 H460 HCT116 DU145 MaTu-ADR
1.0 420 1.1 1.8 1.3 2.0 0.7
1.1 140 0.2 0.3 0.2 2.2 0.12
1.3 23 1.0 1.7 0.9 2.9 2.8
1.4 0.4 0.2 <0.1 0.7 0.1
1.5 0.9 0.6 0.4 1.3 0.6
7.1 2400 4
8.0 130 1.3 0.5 0.4 0.5 0.4
13.0 A 7000 30
13.0 B >10000
14.2 5000
14.4 2000
14.6 320 0.7 0.7 0.5 1.7 0.3
14.10 0.3 0.1 0.1 0.4
14.11 2400 0.75 0.9 0.7 0.9 1.3
14.15 1500 1.3 1.2 1.0 1.2 1.3
1.3(+)거울상이성질체 23 0.9 2.1 1.4 4 4
추가 설명이 없다고 하여도, 당업자는 상기 기술을 사용하여 본 발명을 이의 모든 범위에서 이용할 수 있다고 여겨진다. 따라서, 상기 바람직한 특정 실시태양은 단지 예시로서 구성되어야 하며, 어떠한 방식으로든지 나머지 개시 내용을 제한하지는 않는다.
앞선 내용과 실시예에서, 달린 언급되지 않는다면, 모든 온도는 섭씨로 나타냈고, 모든 부와 퍼센트는 중량에 의한다.
본원에 언급된 모든 출원, 특허 및 공개 문헌의 전체 개시 내용(들), 및 대응하는 독일 출원 제10239042.8호 (2002년 8월 21일 출원) 및 미국 가출원 제60/413,444호 (2003년 9월 26일 출원)는 본원에 참고문헌으로 인용된다.
상기 실시예에서 사용된 것을 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 본 발명의 반응물 및/또는 조작 조건으로 치환하여 상기 실시예를 유사한 결과로 반복할 수 있다.
앞선 기술로부터, 당업자는 본 발명의 본질적인 특징을 쉽게 확인할 수 있으며, 이의 취지 및 범위로부터 벗어나지 않으면서, 본 발명의 다양한 변화 및 변형을 가하여 다양한 용도 및 조건으로 이를 적합하게 할 수 있다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 염.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    A가 C3-C12-아릴렌 또는 C3-C18-헤테로아릴렌을 나타내고,
    B가 단일 결합을 나타내거나 또는 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C10-시클로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C3-C12-아릴, C3-C18-헤테로아릴, -(CH2)p-C3-C12-아릴, -(CH2)p-C3-C18-헤테로아릴, 페닐-(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2, -(CH2)pSO3R8으로 또는 -NR8R9, -NR8COR9, -NR8CSR9, -NR8SOR9, -NR8SO2R9, -NR8CONR8R9, -NR8COOR9, -NR8C(NH)NR9R10, -NR8CSNR9R10, -NR8SONR9R10, -NR8SO2NR9R10, -COR8, -CSR8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR8R9, -SO3R8, -CO2R8, -CONR8R9, -CSNR8R9, -SR8 또는 -CR8(OH)-R9 기로 동일하거나 또는 상이하게 하나 이상의 위치에서 임의로 치환되는 C1-C12-알킬렌, C2-C12-알케닐렌, C2-C12-알키닐렌, C3-C8-시클로알킬렌, C3-C12-헤테로시클로알킬렌, C3-C12-아릴렌 또는 C3-C18-헤테로아릴렌을 나타내고,
    X 및 Y가, 각각의 경우에서 서로 독립적으로, 산소, 황을 나타내거나 또는 -NR11-, -NR11(CH2)-, -NR11O-, -ONR11-, =CR6R7, =C=O, =C=S, =SO, =SO2, -C(O)O-, -OC(O)-, -S(O)O-, -OS(O)-, -S(O)2O-, -OS(O)2-, -CONR8-, -N(COR8)-, -N(COOR8)-, -N(CONR8R9)-, -NR8CO-, -OCONR8-, -NR8C(O)O-, -CSNR8-, -NR8CS-, -OCSNR8-, -NR8CSO-, -SONR8-, -NR8SO-, -SO2NR8-, -S(O)2N(COR8)-, -NR8SO2-, -NR8CONR9-, -NR8CSNR9-, -NR8SONR9-, -NR8SO2NR9-, -NR8C(O)NR9- 또는 -NR8C(S)NR9- 기를 나타내고,
    R1 및 R5가, 각각의 경우에서 서로 독립적으로, 수소, 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-알케닐, C1-C6-알키닐, C3-C10-시클로알킬, C3-C12-아릴, C3-C18-헤테로아릴을 나타내거나, 또는 -C1-C6-알킬옥시-C1-C6-알킬옥시, -(CH2)p-C3-C12-아릴, -(CH2)p-C3-C18-헤테로아릴, 페닐-(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2, -NR8R9, -NR8COR9, -NR8CSR9, -NR8SOR9, -NR8SO2R9, -NR8CONR9R10, -NR8COOR9, -NR8C(NH)NR9R10, -NR8CSNR9R10, -NR8SONR9R10, -NR8SO2NR9R10, -COR8, -CSR8, -S(O)R8, -S(O)(NH)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR8R9, -S(O)2N=CH-NR8R9, -SO3R8, -CO2H, -CO2R8, -CONR8R9, -CSNR8R9, -SR8 또는 -CR8(OH)-R9 기를 나타내거나, 또는 히드록시, C1-C6-알콕시, 할로겐, 페닐로 또는 -NR3R4 기로 동일하거나 또는 상이하게 하나 이상의 위치에서 치환되는 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, C3-C10-시클로알킬, C3-C12-아릴 또는 C3-C18-헤테로아릴을 나타내며, 페닐, C3-C10-시클로알킬, C3-C12-아릴, C3-C18-헤테로아릴, -(CH2)p-C3-C12-아릴 및 -(CH2)p-C3-C18-헤테로아릴 그 자체가 할로겐, 히드록시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시로 또는 -CF3 또는 -OCF3 기로 동일하거나 또는 상이하게 하나 이상의 위치에서 임의로 치환될 수 있고, C3-C10-시클로알킬의 고리 및 C1-C10-알킬이 임의로 하나 이상의 질소, 산소 및/또는 황 원자로 중단될 수 있고/있거나 고리에서 하나 이상의 =C=O기로 중단될 수 있고/있거나 임의로 하나 이상의 가능한 이중 결합이 고리에 함유될 수 있고,
    R2가 수소 또는 C1-C10-알킬을 나타내고,
    R3이 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C10-알킬, 할로-C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, C3-C10-시클로알킬, 히드록시, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, 아미노, -NH-(CH2)p-C3-C10-시클로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, -NHC1-C6-알킬, -N(C1-C6-알킬)2, -SO(C1-C6-알킬), -SO2(C1-C6-알킬), C1-C6-알카노일, -CONR8R9, -COR10, C1-C6-알킬OAc, 카르복시, C3-C12-아릴, C3-C18-헤테로아릴, -(CH2)p-C3-C12-아릴, -(CH2)p-C3-C18-헤테로아릴, 페닐-(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2를 나타내거나 또는 -NR8R9 기를 나타내거나, 또는 히드록시, 할로겐, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, 아미노, 시아노, C1-C6-알킬, -NH-(CH2)p-C3-C10-시클로알킬, C3-C10-시클로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, -NHC1-C6-알킬, -N(C1-C6-알킬)2, -SO(C1-C6-알킬), -SO2(C1-C6-알킬), C1-C6-알카노일, -CONR8R9, -COR10, C1-C6-알킬OAc, 카르복시, C3-C12-아릴, C3-C18-헤테로아릴, -(CH2)p-C3-C12-아릴, -(CH2)p-C3-C18-헤테로아릴, 페닐-(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2로 또는 -NR8R9 기로 동일하거나 또는 상이하게 하나 이상의 위치에서 치환되는 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, C3-C10-시클로알킬, C3-C12-아릴 또는 C3-C18-헤테로아릴을 나타내며, 페닐, C3-C10-시클로알킬, C3-C12-아릴, C3-C18-헤테로아릴, -(CH2)p-C3-C12-아릴 및 -(CH2)p-C3-C18-헤테로아릴 그 자체가 할로겐, 히드록시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시로 또는 -CF3 또는 -OCF3 기로 동일하거나 또는 상이하게 하나 이상의 위치에서 임의로 치환될 수 있고, C3-C10-시클로알킬의 고리 및 C1-C10-알킬이 임의로 하나 이상의 질소, 산소 및/또는 황 원자로 중단될 수 있고/있거나 고리에서 하나 이상의 =C=O기로 중단될 수 있고/있거나 임의로 하나 이상의 가능한 이중 결합이 고리에 함유될 수 있고,
    R4가 수소, 할로겐 또는 C1-C4-알킬을 나타내고,
    R6, R7, R8, R9, R10 및 R11이, 각각의 경우에서 서로 독립적으로, 수소를 나타내거나 또는 히드록시, 할로겐, C1-C12-알콕시, C1-C6-알킬티오, 아미노, 시아노, C1-C6-알킬, -NH-(CH2)p-C3-C10-시클로알킬, C3-C10-시클로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, -NHC1-C6-알킬, -N(C1-C6-알킬)2, -SO(C1-C6-알킬), -SO2(C1-C6-알킬), C1-C6-알카노일, -CONR8R9, -COR10, C1-C6-알킬OAc, 카르복시, C3-C12-아릴, C3-C8-헤테로아릴, -(CH2)p-C3-C12-아릴, -(CH2)p-C3-C18-헤테로아릴, 페닐-(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2로 또는 -NR8R9 기로 동일하거나 또는 상이하게 하나 이상의 위치에서 임의로 치환되는 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, C3-C10-시클로알킬, C3-C12-아릴 또는 C3-C18-헤테로아릴을 나타내며, 페닐, C3-C10-시클로알킬, C3-C12-아릴, C3-C18-헤테로아릴, -(CH2)p-C3-C12-아릴 및 -(CH2)p-C3-C18-헤테로아릴 그 자체가 할로겐, 히드록시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시로 또는 -CF3 또는 -OCF3 기로 동일하거나 또는 상이하게 하나 이상의 위치에서 임의로 치환될 수 있고, C3-C10-시클로알킬의 고리 및 C1-C10-알킬이 임의로 하나 이상의 질소, 산소 및/또는 황 원자로 중단될 수 있고/있거나 고리에서 하나 이상의 =C=O기로 중단될 수 있고/있거나 임의로 하나 이상의 가능한 이중 결합이 고리에 함유될 수 있고,
    m이 0 내지 8을 나타내고,
    n 및 p가 0 내지 6을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    A가 페닐렌 또는 티오페닐렌을 나타내고,
    B가 단일 결합을 나타내거나 또는 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C10-시클로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C3-C12-아릴, C3-C18-헤테로아릴, -(CH2)p-C3-C12-아릴, -(CH2)p-C3-C18-헤테로아릴, 페닐-(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2, -(CH2)pSO3R8으로 또는 -NR8R9, -NR8COR9, -NR8CSR9, -NR8SOR9, -NR8SO2R9, -NR8CONR8R9, -NR8COOR9, -NR8C(NH)NR9R10, -NR8CSNR9R10, -NR8SONR9R10, -NR8SO2NR9R10, -COR8, -CSR8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR8R9, -SO3R8, -CO2R8, -CONR8R9, -CSNR8R9, -SR8 또는 -CR8(OH)-R9 기로 동일하거나 또는 상이하게 하나 이상의 위치에서 임의로 치환되는 C1-C12-알킬렌, C2-C12-알케닐렌, C2-C12-알키닐렌, C3-C8-시클로알킬렌, C3-C12-헤테로시클로알킬렌, C3-C12-아릴렌 또는 C3-C18-헤테로아릴렌을 나타내고,
    X 및 Y가, 각각의 경우에서 서로 독립적으로, 산소, 황을 나타내거나 또는 -NR11-, -NR11(CH2)-, -NR11O-, -ONR11-, =CR6R7, =C=O, =C=S, =SO, =SO2, -C(O)O-, -OC(O)-, -S(O)O-, -OS(O)-, -S(O)2O-, -OS(O)2-, -CONR8-, -N(COR8)-, -N(COOR8)-, -N(CONR8R9)-, -NR8CO-, -OCONR8-, -NR8C(O)O-, -CSNR8-, -NR8CS-, -OCSNR8-, -NR8CSO-, -SONR8-, -NR8SO-, -SO2NR8-, -S(O)2N(COR8)-, -NR8SO2-, -NR8CONR9-, -NR8CSNR9-, -NR8SONR9-, -NR8SO2NR9-, -NR8C(O)NR9- 또는 -NR8C(S)NR9- 기를 나타내고,
    R1 및 R5가, 각각의 경우에서 서로 독립적으로, 수소, 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-알케닐, C1-C6-알키닐, C3-C10-시클로알킬, C3-C12-아릴, C3-C18-헤테로아릴을 나타내거나, 또는 -C1-C6-알킬옥시-C1-C6-알킬옥시, -(CH2)p-C3-C12-아릴, -(CH2)p-C3-C18-헤테로아릴, 페닐-(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2, -NR8R9, -NR8COR9, -NR8CSR9, -NR8SOR9, -NR8SO2R9, -NR8CONR9R10, -NR8COOR9, -NR8C(NH)NR9R10, -NR8CSNR9R10, -NR8SONR9R10, -NR8SO2NR9R10, -COR8, -CSR8, -S(O)R8, -S(O)(NH)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR8R9, -S(O)2N=CH-NR8R9, -SO3R8, -CO2H, -CO2R8, -CONR8R9, -CSNR8R9, -SR8 또는 -CR8(OH)-R9 기를 나타내거나, 또는 히드록시, C1-C6-알콕시, 할로겐, 페닐로 또는 -NR3R4 기로 동일하거나 또는 상이하게 하나 이상의 위치에서 치환되는 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, C3-C10-시클로알킬, C3-C12-아릴 또는 C3-C18-헤테로아릴을 나타내며, 페닐, C3-C10-시클로알킬, C3-C12-아릴, C3-C18-헤테로아릴, -(CH2)p-C3-C12-아릴 및 -(CH2)p-C3-C18-헤테로아릴 그 자체가 할로겐, 히드록시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시로 또는 -CF3 또는 -OCF3 기로 동일하거나 또는 상이하게 하나 이상의 위치에서 임의로 치환될 수 있고, C3-C10-시클로알킬의 고리 및 C1-C10-알킬이 임의로 하나 이상의 질소, 산소 및/또는 황 원자로 중단될 수 있고/있거나 고리에서 하나 이상의 =C=O기로 중단될 수 있고/있거나 임의로 하나 이상의 가능한 이중 결합이 고리에 함유될 수 있고,
    R2가 수소 또는 C1-C10-알킬을 나타내고,
    R3이 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C10-알킬, 할로-C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, C3-C10-시클로알킬, 히드록시, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, 아미노, -NH-(CH2)p-C3-C10-시클로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, -NHC1-C6-알킬, -N(C1-C6-알킬)2, -SO(C1-C6-알킬), -SO2(C1-C6-알킬), C1-C6-알카노일, -CONR8R9, -COR10, C1-C6-알킬OAc, 카르복시, C3-C12-아릴, C3-C18-헤테로아릴, -(CH2)p-C3-C12-아릴, -(CH2)p-C3-C18-헤테로아릴, 페닐-(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2를 나타내거나 또는 -NR8R9 기를 나타내거나, 또는 히드록시, 할로겐, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, 아미노, 시아노, C1-C6-알킬, -NH-(CH2)p-C3-C10-시클로알킬, C3-C10-시클로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, -NHC1-C6-알킬, -N(C1-C6-알킬)2, -SO(C1-C6-알킬), -SO2(C1-C6-알킬), C1-C6-알카노일, -CONR8R9, -COR10, C1-C6-알킬OAc, 카르복시, C3-C12-아릴, C3-C18-헤테로아릴, -(CH2)p-C3-C12-아릴, -(CH2)p-C3-C18-헤테로아릴, 페닐-(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2로 또는 -NR8R9 기로 동일하거나 또는 상이하게 하나 이상의 위치에서 치환되는 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, C3-C10-시클로알킬, C3-C12-아릴 또는 C3-C18-헤테로아릴을 나타내며, 페닐, C3-C10-시클로알킬, C3-C12-아릴, C3-C18-헤테로아릴, -(CH2)p-C3-C12-아릴 및 -(CH2)p-C3-C18-헤테로아릴 그 자체가 할로겐, 히드록시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시로 또는 -CF3 또는 -OCF3 기로 동일하거나 또는 상이하게 하나 이상의 위치에서 임의로 치환될 수 있고, C3-C10-시클로알킬의 고리 및 C1-C10-알킬이 임의로 하나 이상의 질소, 산소 및/또는 황 원자로 중단될 수 있고/있거나 고리에서 하나 이상의 =C=O기로 중단될 수 있고/있거나 임의로 하나 이상의 가능한 이중 결합이 고리에 함유될 수 있고,
    R4가 수소, 할로겐 또는 C1-C4-알킬을 나타내고,
    R6, R7, R8, R9, R10 및 R11이, 각각의 경우에서 서로 독립적으로, 수소를 나타내거나 또는 히드록시, 할로겐, C1-C12-알콕시, C1-C6-알킬티오, 아미노, 시아노, C1-C6-알킬, -NH-(CH2)p-C3-C10-시클로알킬, C3-C10-시클로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, -NHC1-C6-알킬, -N(C1-C6-알킬)2, -SO(C1-C6-알킬), -SO2(C1-C6-알킬), C1-C6-알카노일, -CONR8R9, -COR10, C1-C6-알킬OAc, 카르복시, C3-C12-아릴, C3-C8-헤테로아릴, -(CH2)p-C3-C12-아릴, -(CH2)p-C3-C18-헤테로아릴, 페닐-(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2로 또는 -NR8R9 기로 동일하거나 또는 상이하게 하나 이상의 위치에서 임의로 치환되는 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, C3-C10-시클로알킬, C3-C12-아릴 또는 C3-C18-헤테로아릴을 나타내며, 페닐, C3-C10-시클로알킬, C3-C12-아릴, C3-C18-헤테로아릴, -(CH2)p-C3-C12-아릴 및 -(CH2)p-C3-C18-헤테로아릴 그 자체가 할로겐, 히드록시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시로 또는 -CF3 또는 -OCF3 기로 동일하거나 또는 상이하게 하나 이상의 위치에서 임의로 치환될 수 있고, C3-C10-시클로알킬의 고리 및 C1-C10-알킬이 임의로 하나 이상의 질소, 산소 및/또는 황 원자로 중단될 수 있고/있거나 고리에서 하나 이상의 =C=O기로 중단될 수 있고/있거나 임의로 하나 이상의 가능한 이중 결합이 고리에 함유될 수 있고,
    m이 0 내지 8을 나타내고,
    n 및 p가 0 내지 6을 나타내는,
    화학식 I의 화합물, 및 이의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A가 페닐렌 또는 티오페닐렌을 나타내고,
    B가 단일 결합을 나타내거나 또는 히드록시, C1-C6-알킬, C1-C6-히드록시알킬 또는 -(CH2)pSO3R8으로 동일하거나 또는 상이하게 하나 이상의 위치에서 임의로 치환되는 C1-C12-알킬렌, C3-C8-시클로알킬렌 또는 C3-C12-아릴렌을 나타내고,
    X 및 Y가, 각각의 경우에서 서로 독립적으로, 산소를 나타내거나 또는 -NR11-, -NR11(CH2)-, -CONR8-, -SO2NR8- 또는 -NR8CONR9- 기를 나타내고,
    R1 및 R5가, 각각의 경우에서 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, 니트로, C1-C6-알킬을 나타내거나, 또는 -NR8R9, -C1-C6-알킬옥시-C1-C6-알킬옥시 또는 -S(O)2NR8R9 기를 나타내고,
    R2가 수소를 나타내고,
    R3이 수소, 할로겐, 시아노, C1-C10-알킬 또는 -CONR8R9을 나타내고,
    R4가 수소를 나타내고,
    R8, R9 및 R11이, 각각의 경우에서 서로 독립적으로, 수소를 나타내거나 또는 C1-C10-알킬을 나타내고,
    m이 0 내지 4를 나타내고,
    p가 0 내지 6을 나타내는,
    화학식 I의 화합물, 및 이의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 페닐렌을 나타내고,
    B가 단일 결합을 나타내거나 또는 히드록시, C1-C6-알킬, C1-C6-히드록시알킬 또는 -(CH2)SO3R8으로 동일하거나 또는 상이하게 하나 이상의 위치에서 임의로 치환되는 C1-C12-알킬렌, 시클로헥실렌 또는 페닐렌을 나타내고,
    X가 산소를 나타내거나 또는 -CONR8-, -SO2NR8- 또는 -NR8CONR9- 기를 나타내고,
    Y가 산소를 나타내거나 또는 -NR11- 기를 나타내고,
    R1 및 R5가, 각각의 경우에서 서로 독립적으로, 수소, 아미노, 할로겐, 니트로, C1-C6-알킬을 나타내거나, 또는 -NR8R9, -C1-C6-알킬옥시-C1-C6-알킬옥시 또는 -S(O)2NR8R9 기를 나타내고,
    R2가 수소를 나타내고,
    R3이 수소, 할로겐, 시아노, C1-C10-알킬 또는 -CONR8R9을 나타내고,
    R4가 수소를 나타내고,
    R8, R9 및 R11이, 각각의 경우에서 서로 독립적으로, 수소를 나타내거나 또는 메틸 또는 이소부틸을 나타내고,
    m이 0 내지 4를 나타내고,
    p가 0 내지 6을 나타내는,
    화학식 I의 화합물, 및 이의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 페닐렌을 나타내고,
    B가 단일 결합을 나타내거나 또는 히드록시, C1-C6-히드록시알킬 또는 -(CH2)SO3R8으로 동일하거나 또는 상이하게 하나 이상의 위치에서 임의로 치환되는 C1-C12-알킬렌을 나타내고,
    X가 산소를 나타내거나 또는 -SO2NR8- 또는 -NR8CONR9- 기를 나타내고,
    Y가 -NR11- 기를 나타내고,
    R1 및 R5가, 각각의 경우에서 서로 독립적으로, 수소, 아미노, 할로겐, 니트로를 나타내거나, 또는 -S(O)2NR8R9 기를 나타내고,
    R2가 수소를 나타내고,
    R3이 할로겐 또는 시아노를 나타내고,
    R4가 수소를 나타내고,
    R8, R9 및 R11이, 각각의 경우에서 수소를 나타내고,
    m이 0 내지 4를 나타내는,
    화학식 I의 화합물, 및 이의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 염.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 티오페닐렌을 나타내고,
    B가 단일 결합을 나타내거나 또는 C1-C12-알킬렌을 나타내고,
    X가 -SO2NR8- 기를 나타내고,
    Y가 -NR11- 기를 나타내고,
    R3이 할로겐을 나타내고,
    R1, R2, R4, R5, R8, R9 및 R11이, 각각의 경우에서 수소를 나타내고,
    m이 0 내지 2를 나타내는,
    화학식 I의 화합물, 및 이의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 염.
  7. 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 염.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    A가 C3-C12-아릴렌 또는 C3-C18-헤테로아릴렌을 나타내고,
    B가 단일 결합을 나타내거나 또는 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C10-시클로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C3-C12-아릴, C3-C18-헤테로아릴, -(CH2)p-C3-C12-아릴, -(CH2)p-C3-C18-헤테로아릴, 페닐-(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2으로 또는 -NR8R9, -NR8COR9, -NR8CSR9, -NR8SOR9, -NR8SO2R9, -NR8CONR8R9, -NR8COOR9, -NR8C(NH)NR9R10, -NR8CSNR9R10, -NR8SONR9R10, -NR8SO2NR9R10, -COR8, -CSR8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR8R9, -SO3R8, -CO2R8, -CONR8R9, -CSNR8R9, -SR8 또는 -CR8(OH)-R9 기로 동일하거나 또는 상이하게 하나 이상의 위치에서 임의로 치환되는 C1-C12-알킬렌, C2-C12-알케닐렌, C2-C12-알키닐렌, C3-C8-시클로알킬렌, C3-C12-헤테로시클로알킬렌, C3-C12-아릴렌 또는 C3-C18-헤테로아릴렌을 나타내고,
    X 및 Y가, 각각의 경우에서 서로 독립적으로, 산소, 황을 나타내거나 또는 =NR11, -NR11O-, -ONR11-, =CR6R7, =C=O, =C=S, =SO, =SO2, -C(O)O-, -OC(O)-, -S(O)O-, -OS(O)-, -S(O)2O-, -OS(O)2-, -CONR8-, -NR8CO-, -OCONR8-, -NR8C(O)O-, -CSNR8-, -NR8CS-, -OCSNR8-, -NR8CSO-, -SONR8-, -NR8SO-, -SO2NR8-, -NR8SO2-, -NR8CONR9-, -NR8CSNR9-, -NR8SONR9-, -NR8SO2NR9-, -NR8C(O)NR9- 또는 -NR8C(S)NR9- 기를 나타내고,
    R1 및 R5가, 각각의 경우에서 서로 독립적으로, 수소, 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-알케닐, C1-C6-알키닐, C3-C10-시클로알킬, C3-C12-아릴, C3-C18-헤테로아릴을 나타내거나, 또는 -(CH2)p-C3-C12-아릴, -(CH2)p-C3-C18-헤테로아릴, 페닐-(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2, -NR8R9, -NR8COR9, -NR8CSR9, -NR8SOR9, -NR8SO2R9, -NR8CONR9R10, -NR8COOR9, -NR8C(NH)NR9R10, -NR8CSNR9R10, -NR8SONR9R10, -NR8SO2NR9R10, -COR8, -CSR8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR8R9, -SO3R8, -CO2H, -CO2R8, -CONR8R9, -CSNR8R9, -SR8 또는 -CR8(OH)-R9 기를 나타내거나, 또는 히드록시, C1-C6-알콕시, 할로겐, 페닐로 또는 -NR3R4 기로 동일하거나 또는 상이하게 하나 이상의 위치에서 치환되는 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, C3-C10-시클로알킬, C3-C12-아릴 또는 C3-C18-헤테로아릴을 나타내며, 페닐, C3-C10-시클로알킬, C3-C12-아릴, C3-C18-헤테로아릴, -(CH2)p-C3-C12-아릴 및 -(CH2)p-C3-C18-헤테로아릴 그 자체가 할로겐, 히드록시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시로 또는 -CF3 또는 -OCF3 기로 동일하거나 또는 상이하게 하나 이상의 위치에서 임의로 치환될 수 있고, C3-C10-시클로알킬의 고리 및 C1-C10-알킬이 임의로 하나 이상의 질소, 산소 및/또는 황 원자로 중단될 수 있고/있거나 고리에서 하나 이상의 =C=O기로 중단될 수 있고/있거나 임의로 하나 이상의 가능한 이중 결합이 고리에 함유될 수 있고,
    R2가 수소 또는 C1-C10-알킬을 나타내고,
    R3이 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C10-알킬, 할로-C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, C3-C10-시클로알킬, 히드록시, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, 아미노, -NH-(CH2)p-C3-C10-시클로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, -NHC1-C6-알킬, -N(C1-C6-알킬)2, -SO(C1-C6-알킬), -SO2(C1-C6-알킬), C1-C6-알카노일, -CONR8R9, -COR10, C1-C6-알킬OAc, 카르복시, C3-C12-아릴, C3-C18-헤테로아릴, -(CH2)p-C3-C12-아릴, -(CH2)p-C3-C18-헤테로아릴, 페닐-(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2를 나타내거나 또는 -NR8R9 기를 나타내거나, 또는 히드록시, 할로겐, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, 아미노, 시아노, C1-C6-알킬, -NH-(CH2)p-C3-C10-시클로알킬, C3-C10-시클로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, -NHC1-C6-알킬, -N(C1-C6-알킬)2, -SO(C1-C6-알킬), -SO2(C1-C6-알킬), C1-C6-알카노일, -CONR8R9, -COR10, C1-C6-알킬OAc, 카르복시, C3-C12-아릴, C3-C18-헤테로아릴, -(CH2)p-C3-C12-아릴, -(CH2)p-C3-C18-헤테로아릴, 페닐-(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2로 또는 -NR8R9 기로 동일하거나 또는 상이하게 하나 이상의 위치에서 치환되는 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, C3-C10-시클로알킬, C3-C12-아릴 또는 C3-C18-헤테로아릴을 나타내며, 페닐, C3-C10-시클로알킬, C3-C12-아릴, C3-C18-헤테로아릴, -(CH2)p-C3-C12-아릴 및 -(CH2)p-C3-C18-헤테로아릴 그 자체가 할로겐, 히드록시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시로 또는 -CF3 또는 -OCF3 기로 동일하거나 또는 상이하게 하나 이상의 위치에서 임의로 치환될 수 있고, C3-C10-시클로알킬의 고리 및 C1-C10-알킬이 임의로 하나 이상의 질소, 산소 및/또는 황 원자로 중단될 수 있고/있거나 고리에서 하나 이상의 =C=O기로 중단될 수 있고/있거나 임의로 하나 이상의 가능한 이중 결합이 고리에 함유될 수 있고,
    R4가 수소, 할로겐 또는 C1-C4-알킬을 나타내고,
    R6, R7, R8, R9, R10 및 R11이, 각각의 경우에서 서로 독립적으로, 수소를 나타내거나 또는 히드록시, 할로겐, C1-C12-알콕시, C1-C6-알킬티오, 아미노, 시아노, C1-C6-알킬, -NH-(CH2)p-C3-C10-시클로알킬, C3-C10-시클로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, -NHC1-C6-알킬, -N(C1-C6-알킬)2, -SO(C1-C6-알킬), -SO2(C1-C6-알킬), C1-C6-알카노일, -CONR8R9, -COR10, C1-C6-알킬OAc, 카르복시, C3-C12-아릴, C3-C8-헤테로아릴, -(CH2)p-C3-C12-아릴, -(CH2)p-C3-C18-헤테로아릴, 페닐-(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2로 또는 -NR8R9 기로 동일하거나 또는 상이하게 하나 이상의 위치에서 임의로 치환되는 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, C3-C10-시클로알킬, C3-C12-아릴 또는 C3-C18-헤테로아릴을 나타내며, 페닐, C3-C10-시클로알킬, C3-C12-아릴, C3-C18-헤테로아릴, -(CH2)p-C3-C12-아릴 및 -(CH2)p-C3-C18-헤테로아릴 그 자체가 할로겐, 히드록시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시로 또는 -CF3 또는 -OCF3 기로 동일하거나 또는 상이하게 하나 이상의 위치에서 임의로 치환될 수 있고, C3-C10-시클로알킬의 고리 및 C1-C10-알킬이 임의로 하나 이상의 질소, 산소 및/또는 황 원자로 중단될 수 있고/있거나 고리에서 하나 이상의 =C=O기로 중단될 수 있고/있거나 임의로 하나 이상의 가능한 이중 결합이 고리에 함유될 수 있고,
    m이 0 내지 8을 나타내고,
    n 및 p가 0 내지 6을 나타낸다.
  8. 제7항에 있어서,
    A가 페닐렌 또는 티오페닐렌을 나타내고,
    B가 히드록시, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-히드록시알킬로 동일하거나 또는 상이하게 하나 이상의 위치에서 임의로 치환되는 C1-C12-알킬렌을 나타내고,
    X 및 Y가, 각각의 경우에서 서로 독립적으로, 산소를 나타내거나 또는 =NR11, -NR8CO-, -CONR8-, -SO2NR8- 또는 -NR8SO2- 기를 나타내고,
    R1 및 R5가, 각각의 경우에서 서로 독립적으로, 수소를 나타내거나 또는 -SO2NR8R9 기를 나타내고,
    R2가 수소를 나타내고,
    R3이 수소, 할로겐, 시아노, C1-C10-알킬을 나타내거나 또는 -CONR8R9 기를 나타내고,
    R4가 수소를 나타내고,
    R8 및 R11이 수소를 나타내고,
    R9가 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내고,
    m이 0 내지 8를 나타내고,
    n이 0 내지 6을 나타내는,
    화학식 I의 화합물, 및 이의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 염.
  9. a) 하기 화학식 VIII의 화합물을 적절한 산을 이용하여 화학식 I의 화합물로의 고리 형성을 수행하거나, 또는
    <화학식 VIII>
    (상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, A, B, m 및 n이 상기 화학식 I에 나타낸 의미를 갖고, L이 이탈기를 나타냄)
    b) 하기 화학식 IX의 비시클릭 전구체를 우선 0 ℃에서 환류가 일어날 때까지 적절한 용매 및 적절한 환원제로 아민으로 환원시킨 후, 중간에 형성된 아민을 화학식 I의 화합물로의 고리 형성을 수행하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 IX>
    (상기 식에서, R1, R3, R4, R5, X, Y, A, B, m 및 n이 상기 화학식 I에 나타낸 의미를 갖고, L이 이탈기를 나타냄)
  10. 하기 화학식 II, III, IV, V, VI 또는 VII의 화합물, 및 이의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 염.
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    <화학식 IV>
    <화학식 V>
    <화학식 VI>
    <화학식 VII>
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R8, R11, A, B 및 m이 상기 화학식 I에 나타낸 의미를 갖고,
    D가 -NH2, -NAc 또는 -NO2를 나타내고,
    q가 1 내지 12를 나타내고,
    U가 -OH, -CO2H, -CO2-C1-C6-알킬, -SO2Cl, -SO2F, -SO3H 또는
    (=-NHZ) 기를 나타내고,
    W가 -OH-OH, -CO2H, -CO2-C1-C6-알킬, -SO2Cl, -SO2F 또는 -SO3H를 나타낸다.
  11. 제10항에 있어서,
    A가 페닐렌 또는 티오페닐렌을 나타내고,
    R1, R2, R3, R4, R5, R8, R11 및 m이 상기 화학식 I에 나타낸 의미를 갖고,
    D가 -NH2, -NAc 또는 -NO2를 나타내고,
    q가 1 내지 12를 나타내고,
    U가 -OH, -CO2H, -CO2-C1-C6-알킬, -SO2Cl, -SO2F, -SO3H 또는
    (=-NHZ) 기를 나타내고,
    W가 -OH-OH, -CO2H, -CO2-C1-C6-알킬, -SO2Cl, -SO2F 또는 -SO3H를 나타내는,
    화학식 II, III, IV, V, VI 또는 VII의 화합물, 및 이의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 염.
  12. 암, 맥관섬유종, 관절염, 눈병, 자가면역 질환, 화학요법 제제 유발 탈모증 및 점막염, 크론병, 자궁내막증, 섬유 질환, 혈관종, 심혈관 질환, 감염성 질환, 신장 질환, 만성 및 급성 신경계퇴행성 질환, 및 신경조직의 손상, 바이러스성 감염의 치료를 위한, 풍선 카테터 치료 후, 혈관 보철술에서의 또는 기계적인 장치, 예컨대 스텐트가 혈관 개방을 유지하기 위해 사용된 후의 혈관 재폐색의 억제를 위한, 면역억제제로서, 노인성 각화증 및 접촉피부염의 경우 반흔 없는 치료를 지속하기 위한 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  13. 제12항에 있어서,
    암이 충실성 종양, 종양 또는 전이 성장, 카포시 육종, 호즈킨병 및 백혈병이고,
    관절염이 류머티스성 관절염이고,
    눈병이 당뇨병성 망막병증 및 신생혈관 녹내장이고,
    자가면역 질환이 건선, 탈모증 및 다발성 경화증이고,
    섬유 질환이 간경변증, 혈관사이세포 증식 질환 및 동맥경화증이고,
    감염성 질환이 단세포 기생충에 의한 질환이고,
    심혈관 질환이 협착증, 예를 들면 스텐트-유발 재협착, 동맥경화증 및 재협착이고,
    신장 질환이 사구체신염, 당뇨병성 신장병증, 악성 신경화증, 혈전 미세혈관병성 증후군, 이식거부 및 사구체병증이고,
    만성 신경계퇴행성 질환이 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨병, AIDS 치매 및 알츠하이머병이고,
    급성 신경계퇴행성 질환이 뇌 국소 빈혈 및 신경 외상이고,
    바이러스성 감염이 거대세포성 감염, 포진, B형 또는 C형 간염 및 HIV 질환인 용도.
  14. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 함유하는 약제.
  15. 제14항에 있어서, 암, 맥관섬유종, 관절염, 눈병, 자가면역 질환, 화학요법 제제 유발 탈모증 및 점막염, 크론병, 자궁내막증, 섬유 질환, 혈관종, 심혈관 질환, 감염성 질환, 신장 질환, 만성 및 급성 신경계퇴행성 질환, 및 신경조직의 손상, 및 바이러스성 감염의 치료를 위한, 풍선 카테터 치료 후, 혈관 보철술에서의 또는 기계적인 장치, 예컨대 스텐트가 혈관 개방을 유지하기 위해 사용된 후의 혈관 재폐색의 억제를 위한, 면역억제제로서, 노인성 각화증 및 접촉피부염의 경우 반흔 없는 치료를 지속하기 위한 약제.
  16. 제15항에 있어서,
    암이 충실성 종양, 종양 또는 전이 성장, 카포시 육종, 호즈킨병 및 백혈병이고,
    관절염이 류머티스성 관절염이고,
    눈병이 당뇨병성 망막병증 및 신생혈관 녹내장이고,
    자가면역 질환이 건선, 탈모증 및 다발성 경화증이고,
    섬유 질환이 간경변증, 혈관사이세포 증식 질환 및 동맥경화증이고,
    감염성 질환이 단세포 기생충에 의한 질환이고,
    심혈관 질환이 협착증, 예를 들면 스텐트-유발 재협착, 동맥경화증 및 재협착이고,
    신장 질환이 사구체신염, 당뇨병성 신장병증, 악성 신경화증, 혈전 미세혈관병성 증후군, 이식거부 및 사구체병증이고,
    만성 신경계퇴행성 질환이 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨병, AIDS 치매 및 알츠하이머병이고,
    급성 신경계퇴행성 질환이 뇌 국소 빈혈 및 신경 외상이고,
    바이러스성 감염이 거대세포성 감염, 포진, B형 또는 C형 간염 및 HIV 질환인 약제.
  17. 적절한 제제 성분 및 비히클을 갖는 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 약제.
  18. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 제14항에 따른 약제의 시클린 의존성 키나제의 억제제로서의 용도.
  19. 제18항에 있어서, 상기 키나제가 CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 또는 CDK9인 용도.
  20. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 제14항에 따른 약제의 글리코겐 신타아제 키나제(GSK-3β)의 억제제로서의 용도.
  21. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 제14항에 따른 약제의 VEGF 수용체 티로신 키나제의 억제제로서의 용도.
  22. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 제14항에 따른 약제의 시클린 의존성 키나제 및 VEGF 수용체 티로신 키나제의 억제제로서의 용도.
  23. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 장, 비경구 및 경구 투여를 위한 제약 제제의 형태로의 용도.
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