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KR20050006221A - Ｃ형 간염 바이러스 감염 치료용의 뉴클레오시드 유도체 - Google Patents

Ｃ형 간염 바이러스 감염 치료용의 뉴클레오시드 유도체 Download PDF

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KR20050006221A
KR20050006221A KR10-2004-7017682A KR20047017682A KR20050006221A KR 20050006221 A KR20050006221 A KR 20050006221A KR 20047017682 A KR20047017682 A KR 20047017682A KR 20050006221 A KR20050006221 A KR 20050006221A
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KR
South Korea
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methyl
substituted
ribofuranosyl
tetrahydro
alkyl
Prior art date
Application number
KR10-2004-7017682A
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English (en)
Inventor
크리스토퍼 돈 로버츠
나탈리아 비. 다이아트키나
제쎄 디. 케이처
세바스천 요한스 라인하르트 리르
에릭 제이슨 핸슨
Original Assignee
제네랩스 테크놀로지스, 인코포레이티드
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Publication date
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Abstract

본 발명은 C형 간염 바이러스 감염의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법을 개시한다.

Description

Ｃ형 간염 바이러스 감염 치료용의 뉴클레오시드 유도체{NUCLEOSIDE DERIVATIVES FOR TREATING HEPATITIS C VIRUS INFECTION}
C형 간염 바이러스 (Hepatitis C virus, HCV)는 간경화, 간 부전 또는 간암, 그리고 결국에는 사망으로 이어질 수 있는 간을 손상시키는 감염을 야기한다. HCV는 대략 9.4 kb의 양성-센스의 단일 가닥 RNA 게놈을 포함하는 엔벨로핑된 (enveloped) 바이러스이며 비리온 크기는 30-60nm이다.1
HCV는 수혈 후, 그리고 산발성의 비-A형, 비-B형 간염의 주요 병인이다. HCV에 의한 감염은 다년간 임상적인 증상을 경험할 수 없는 고비율의 만성 감염 (및 전염성) 보균자에 있어서 잠행성이다.
HCV는 치료가 어려우며 전세계적으로 5억의 인구가 HCV로 감염된 것으로 추정된다. 현재로서는 효과적인 면역화가 전혀 이용가능하지 않으며 C형 간염은 단지 다른 예방 수단, 예를 들어 청결 및 위생 상태의 개선 및 전파 경로의 차단에 의해서만 제어될 수 있다.
현재, 단지 만성 C형 간염의 허용가능한 치료법은 인터페론 (IFN-알파)인데 이는 감염 세포에서 바이러스 복제를 억제하며 또한 일부 사람에 있어서는 간 기능을 개선시킬 수 있는 적어도 육 (6)개월의 치료 및/또는 리바비린을 필요로 한다.
IFN-알파는 대부분의 동물 핵화 세포에 의해 여러 질환, 특히 바이러스 감염에 응답하여 생성 및 분비되며 항바이러스, 면역 조절 및 항종양 활성과 같은 특징적인 생물학적 효과를 가지는 천연의 작은 단백질 패밀리에 속한다. IFN-알파는 세포 통신 및 면역 조절에 영향을 주는 성장 및 분화의 중요한 조절체이다. 그러나 인터페론을 이용한 HCV의 치료는 장기간의 효능이 제한적이며 응답률이 약 25%이다. 또한 인터페론을 이용한 HCV의 치료는 빈번하게는 피로, 발열, 오한, 두통, 근육통, 관절통, 가벼운 탈모증, 정신과적 영향 및 관련 장애, 자가 면역 현상 및 관련 장애와 갑상선 기능 장애와 같은 부작용과 결부되어 있다.
이노신 5'-모노포스페이트 데히드로게나제 (IMPDH)의 억제제인 리바비린 (1-β-D-리보푸라노실-1H-1,2,-4-트리아졸-3-카르복사미드)는 HCV의 치료에 있어서 IFN-알파의 효능을 증강시킨다. 리바비린의 도입에도 불부하고 환자중 50% 이상에서는 현재의 표준 인터페론-알파 (IFN) 및 리바비린 요법으로 바이러스가 제거되지 못한다. 지금까지 만성 C형 간염에 대한 표준 요법은 PEG-IFN 플러스 리바비린의 조합으로 변화되었다. 그러나 다수의 환자에게서는 여전히 현저한 부작용, 주로 리바비린과 관련된 현저한 부작용이 있다. 리바비린은 널리 권고되는 투여량으로치료되는 환자 중 10-20%에서 현저한 용혈을 야기하며 이 약물은 기형을 유발하며 배아 독성을 나타낸다.
다른 접근법이 이 바이러스와 싸우기 위하여 고려되고 있다. 이 접근법은 예를 들어 HCV 복제를 억제하기 위한 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 리보자임의 적용을 포함한다. 또한 HCV 단백질을 직접 억제하며 바이러스 복제를 간섭하는 저분자량의 화합물이 HCV 감염을 제어하기 위한 매력적인 전략으로 간주된다.2,3NS3/4A 세린 프로테아제, 리보핵산 (RNA) 헬리카제, RNA-의존성 RNA 폴리머라제가 새로운 약물의 잠재적인 표적으로 간주된다.
문헌 [Devos, et al4]에는 퓨린 및 피리미딘 뉴클레오시드 유도체 및 HCV RNA 복제의 억제제로서의 그의 용도가 기술되어 있다. 문헌 [Sommadossi, et al.5]에는 1', 2' 또는 3'-변형 뉴클레오시드 및 HCV로 감염된 숙주의 치료에 있어서의 그의 용도가 기술되어 있다. 본원의 출원 후 공개된 문헌 [Carroll, et al.44 45]에는 RNA 의존성 RNA 바이러스 폴리머라제의 억제제로서의 뉴클레오시드가 기술되어 있다. 본 발명자들은 상기 출원에 구체적으로 개시된 임의의 화합물을 커버하려는 것이 아니다.
HCV가 전세계적으로 유행하는 수준이라는 사실이 주어질 경우 HCV 치료용의 새로운 효과적인 약물에 대한 강력한 필요성이 존재한다. 본 발명은 HCV 감염 치료용 뉴클레오시드 유도체를 제공한다.
본 발명은 약화학 분야, 특히 C형 간염 바이러스 감염의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다.
참고 문헌
하기 공보 및 특허가 윗첨자 숫자로서 본 명세서에 인용된다:
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44. Carroll, S. S., et al.,., 국제 특허 출원 공개 공보 제WO 02057287호 (2002년 7월 25일에 공개)
45. Carroll, S.S., et al.,., 국제 특허 출원 공개 공보 제WO 02057425호 (2002년 7월 25일에 공개)
모든 상기 공보, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별적인 공보, 특허 또는 특허 출원이 그의 전체 내용이 참고로 인용되는 것으로 구체적으로, 그리고 개별적으로 나타내어진다면 동일한 정도로 그의 전체 내용이 본 명세서에 참고로 인용된다.
발명의 개요
본 발명은 포유류에서 HCV의 치료에 유용한 신규한 화합물을 제공한다. 구체적으로는, 본 발명의 화합물 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염은 하기 화학식 Ia, Ib 및 Ic로 나타내어진다:
[식 중,
R 및 R1은
수소,
알킬,
치환 알킬,
알케닐,
치환 알케닐,
알키닐, 및
치환 알키닐
로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되되, 단, R 및 R1이 둘 모두 수소는 아니며;
R2는
알킬,
치환 알킬,
시클로알킬,
치환 시클로알킬,
알케닐,
치환 알케닐,
알키닐,
치환 알키닐,
아실아미노,
구아니디노,
아미디노,
티오아실아미노,
히드록시,
알콕시,
치환 알콕시,
할로,
니트로,
티오알킬,
아릴,
치환 아릴,
헤테로아릴,
치환 헤테로아릴,
-NR3R4(여기서, R3및 R4는 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나 R3및 R4는 결합하여 그에 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클릭, 치환 헤테로시클릭, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴을 형성함),
-NR5NR3R4(여기서, R3및 R4는 상기에 정의된 바와 같으며, R5는 수소 및 알킬로 구성된 군으로부터 선택됨)
로 구성된 군으로부터 선택되며;
W는
수소,
포스페이트 (모노포스페이트, 디포스페이트, 트리포스페이트 또는 안정화된 포스페이트 전구약을 포함함),
포스포네이트,
아실,
알킬,
알킬 에스테르, 치환 알킬 에스테르, 알케닐 에스테르, 치환 알케닐 에스테르, 아릴 에스테르, 치환 아릴 에스테르, 헤테로아릴 에스테르, 치환 헤테로아릴 에스테르, 헤테로시클릭 에스테르 및 치환 헤테로시클릭 에스테르로 구성된 군으로부터 선택되는 술포네이트 에스테르,
지질,
아미노산,
탄수화물,
펩티드 및
콜레스테롤
로 구성된 군으로부터 선택되며;
X는
수소,
할로,
알킬,
치환 알킬 및
-NR3R4(여기서, R3및 R4는 상기와 동일함)
로 구성된 군으로부터 선택되며;
Y는
수소,
할로,
히드록시,
알킬티오,
-NR3R4(여기서, R3및 R4는 상기와 동일함)
로 구성된 군으로부터 선택되며;
Z는
수소,
할로,
히드록시,
알킬,
아지도,
-NR3R4(여기서, R3및 R4는 상기와 동일함), 및
-NR5NR3R4(여기서, R3, R4및 R5는 상기와 동일함)
로 구성된 군으로부터 선택되며;
T는
a) 하기 식의 1- 및 3-데아자퓨린:
b) 하기 식의 퓨린 뉴클레오시드:
c) 하기 식의 벤즈이미다졸 뉴클레오시드:
d) 하기 식의 5-피롤로피리딘 뉴클레오시드:
e) 하기 식의 4-피리미도피리돈 산기바마이신 유사체:
f) 하기 식의 2-피리미도피리돈 산기바마이신 유사체:
g) 하기 식의 4-피리미도피리돈 산기바마이신 유사체:
h) 하기 식의 피리미도피리딘 유사체:
i) 하기 식의 피리미도-테트라히드로피리딘:
j) 하기 식의 푸라노피리미딘 (& 테트라히드로푸라노피리미딘):
k) 하기 식의 피라졸로피리미딘:
l) 하기 식의 피롤로피리미딘:
m) 하기 식의 트리아졸로피리미딘:
n) 하기 식의 프테리딘:
o) 하기 식의 피리딘 C-뉴클레오시드:
p) 하기 식의 피라졸로트리아진 C-뉴클레오시드:
q) 하기 식의 인돌 뉴클레오시드:
r) 하기 식의 염기:
s) 하기 식의 염기:
t) 하기 식의 염기:
u) 하기 식의 염기:
v) 하기 식의 염기:
w) 하기 식의 염기:
x) 하기 식의 염기:
y) 하기 식의 염기:
로 구성된 군으로부터 선택되며, 추가로,를 특징으로 하는 결합 중 하나는 이중 결합이며, 다른 하나는 단일 결합이되, 단, N과 고리 탄소 사이의가 이중 결합이면 p는 0이며 Q와 고리 탄소 사이의가 이중 결합이면 p는 1이며,
각각의 p는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 n은 독립적으로 0이거나 1 내지 4의 정수이며;
각각의 n*은 독립적으로 0 또는 1 내지 2의 정수이며;
L은 수소, 할로, 알킬, 치환 알킬, 아미노, 치환 아미노, 아지도 및 니트로로 구성된 군으로부터 선택되며;
Q는 수소,할로, =0, -OR11, =N-R11, -NHR11, =S, -SR11, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 선택되며;
M은 =O, =N-R11및 =S로 구성된 군으로부터 선택되며;
Y는 상기에 정의된 바와 같으며;
R10은 수소, 알킬, 치환 알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 헤테로시클릭, 치환 헤테로시클릭, 알킬티오에테르, 치환 알킬티오에테르, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴 및 치환 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되되, 단, T가 b), s), v), w) 또는 x)이면, R10은 수소가 아니며;
각각의 R11및 R12는 수소, 알킬, 치환 알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 헤테로시클릭, 치환 헤테로시클릭, 아미노, 치환 아미노, 알킬티오에테르, 치환 알킬티오에테르, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴 및 치환 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R20은
수소,
알킬,
치환 알킬,
아릴,
치환 아릴,
시클로알킬,
치환 시클로알킬,
알케닐,
치환 알케닐,
알키닐,
치환 알키닐,
헤테로아릴,
치환 헤테로아릴,
아실아미노,
구아니디노,
아미디노,
티오아실아미노,
알콕시,
치환 알콕시,
알킬티오,
니트로,
할로,
히드록시,
-NR3R4(여기서, R3및 R4는 상기에 정의된 바와 같음)
-NR5NR3R4(여기서, R3, R4및 R5는 상기에 정의된 바와 같음)
로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R21및 R22는
-NR3R4(여기서, R3및 R4는 상기에 정의된 바와 같음),
-NR5NR3R4(여기서, R3, R4및 R5는 상기에 정의된 바와 같음),
-C(O)NR3R4(여기서, R3및 R4는 상기에 정의된 바와 같음), 및
-C(O)NR5NR3R4(여기서, R3, R4및 R5는 상기에 정의된 바와 같음)
로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되되, 단,
1) 화학식 Ia의 화합물에 있어서, Z가 수소, 할로, 히드록시, 아지도 또는 NR3R4(여기서, R3및 R4는 독립적으로 H 또는 알킬임)이며; Y가 수소 또는 -NR3R4(여기서, R3및 R4는 독립적으로 수소 또는 알킬임)이면; R2는 알킬, 알콕시, 할로, 히드록시, CF3또는 -NR3R4(여기서, R3및 R4는 독립적으로 수소 또는 알킬임)가 아니며;
2) 화학식 Ia의 화합물에 있어서, Z가 수소, 할로, 히드록시, 아지도 또는 NR3R4(여기서, R3및 R4는 독립적으로 H 또는 알킬임)이며; Y가 수소, 할로, 히드록시 또는 알킬티오이면; R2는
알킬,
치환 알킬 (여기서, 치환 알킬은 비보호되거나 보호된 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환됨),
할로,
히드록시,
알콕시,
티오알킬, 또는
-NR3R4(여기서, R3및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 비보호되거나 보호된 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 알킬임)
가 아니며;
3) 화학식 Ib의 화합물에 있어서, X가 수소, 할로, 알킬, CF3또는 -NR3R4(여기서, R3은 수소이며 R4는 알킬임)이면, R2는 알킬, 알콕시, 할로, 히드록시, CF3, 또는 -NR3R4(여기서, R3및 R4는 독립적으로 수소 또는 알킬임)가 아니며;
4) 화학식 Ib의 화합물에 있어서, R2는 할로, 알콕시, 히드록시, 티오알킬, 또는 -NR3R4(여기서, R3및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 비보호되거나 보호된 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 알킬임)가 아니며;
추가로 화학식 Ia, Ib 또는 Ic의 화합물은
a) 2-히드록시메틸-5-(6-페닐-퓨린-9-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올; 또는
b) 2-히드록시메틸-5-(6-티오펜-3-일-퓨린-9-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올이 아니다.
바람직한 실시 형태에 있어서, R1은 -CH3, -CF3, -CH=CH2및 -C CH로 구성된 군으로부터 선택되며, 더 바람직하게는 CH3이다.
다른 바람직한 실시 형태에 있어서, T가 식 a)의 염기이면 T는 3-데아자퓨린이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 II의 화합물 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염에 관한 것이다:
[식 중,
R 및 R1은
수소,
알킬,
치환 알킬,
알케닐,
치환 알케닐,
알키닐,
치환 알키닐,
할로겐,
아지도,
아미노, 및
치환 아미노
로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되되, 단, R 및 R1이 둘 모두 수소는 아니며;
Y2는 CH2, N, S, SO 또는 SO2이며;
N은 -C(H)b및 Y2와 함께 헤테로시클릭, 치환 헤테로시클릭, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴기 (여기서, 상기 헤테로시클릭, 치환 헤테로시클릭, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴기 각각은 선택적으로 융합되어 고리 구조 각각이 선택적으로 히드록실, 할로, 알콕시, 치환 알콕시, 티오알킬, 치환 티오알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 니트로, 시아노, 카르복실, 카르복실 에스테르, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아미노 및 치환 아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되며 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴기로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 구조를 포함하는 2- 또는 다중-융합 고리 시스템 (바람직하게는 5개 이하의 융합 고리)를 형성함)를 형성하며;
b는 0 또는 1의 정수이며;
A, B, D 및 E는 >N, >CH, >C-CN, >C-NO2, >C-알킬, >C-치환 알킬, >C-NHCONH2, >C-CONR15R16, >C-COOR15, >C-히드록시, >C-알콕시, >C-아미노, >C-알킬아미노, >C-디알킬아미노, >C-할로겐, >C-(1,3-옥사졸-2-일), >C-(1,3-티아졸-2-일) 및 >C-(이미다졸-2-일)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
F는 >N, >C-CN, >C-NO2, >C-알킬, >C-치환 알킬, >C-NHCONH2, >C-CONR15R16, >C-COOR15, >C-알콕시, >C-(1,3-옥사졸-2-일), >C-(1,3-티아졸-2-일), >C-(이미다졸-2-일) 및 >C-Y (여기서, Y는 수소, 할로, 히드록시, 알킬티오에테르, 및 -NR3R4로 구성된 군으로부터 선택되며, R3및 R4는 독립적으로 수소, 히드록시, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 알콕시, 치환 알콕시, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 선택되며, R3및 R4는 결합하여 그에 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클릭기를 형성하되, 단, R3및 R4중 단지 하나만이 히드록시, 알콕시 또는 치환 알콕시임)로부터 선택되며;
R15및 R16은
수소,
알킬,
치환 알킬,
시클로알킬,
치환 시클로알킬,
아릴,
치환 아릴,
헤테로아릴,
치환 헤테로아릴, 및
R15및 R16이 그가 부착된 원자와 함께 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴을 형성할 수 있는 것
으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
W는
수소,
포스페이트 (모노포스페이트, 디포스페이트, 트리포스페이트 또는 안정화된 포스페이트 전구약을 포함함),
포스포네이트,
아실,
알킬,
알킬 에스테르, 치환 알킬 에스테르, 알케닐 에스테르, 치환 알케닐 에스테르, 아릴 에스테르, 치환 아릴 에스테르, 헤테로아릴 에스테르, 치환 헤테로아릴 에스테르, 헤테로시클릭 에스테르 및 치환 헤테로시클릭 에스테르로 구성된 군으로부터 선택되는 술포네이트 에스테르,
지질,
아미노산,
탄수화물,
펩티드 및
콜레스테롤
로 구성된 군으로부터 선택됨].
바람직한 실시 형태에 있어서, 화학식 II의 화합물 및 제약적으로 허용가능한 그의 염은 하기 화학식 IIA로 나타내어진다:
[식 중,
R 및 R1은
수소,
알킬,
치환 알킬,
알케닐,
치환 알케닐,
알키닐,
치환 알키닐,
할로겐,
아지도,
아미노 및
치환 아미노
로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되되,
단, R 및 R1은 둘 모두가 수소는 아니며;
Y2는 CH2, N, S, SO 또는 SO2이며;
N은 -C(H)b및 Y2와 함께 헤테로시클릭, 치환 헤테로시클릭, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴기 (여기서, 상기 헤테로시클릭, 치환 헤테로시클릭, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴기 각각은 선택적으로 융합되어 고리 구조 각각이 선택적으로 히드록실, 할로, 알콕시, 치환 알콕시, 티오알킬, 치환 티오알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 니트로, 시아노, 카르복실, 카르복실 에스테르, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아미노 및 치환 아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되며 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴기로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 구조를 포함하는 2- 또는 다중-융합 고리 시스템 (바람직하게는 5개 이하의 융합 고리)를 형성함)를 형성하며;
b는 0 또는 1의 정수이며;
W는
수소,
포스페이트 (모노포스페이트, 디포스페이트, 트리포스페이트 또는 안정화된 포스페이트 전구약을 포함함),
포스포네이트,
아실,
알킬 에스테르, 치환 알킬 에스테르, 알케닐 에스테르, 치환 알케닐 에스테르, 아릴 에스테르, 치환 아릴 에스테르, 헤테로아릴 에스테르, 치환 헤테로아릴 에스테르, 헤테로시클릭 에스테르 및 치환 헤테로시클릭 에스테르로 구성된 군으로부터 선택되는 술포네이트 에스테르,
지질,
아미노산,
탄수화물,
펩티드, 및
콜레스테롤
로 구성된 군으로부터 선택되며;
Y는
수소,
할로,
히드록시,
알킬티오에테르,
-NR3R4(여기서, R3및 R4는 수소, 히드록시, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 알콕시, 치환 알콕시, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며 R3및 R4는 결합하여 그에 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클릭기를 형성하되, 단, R3및 R4중 단지 하나만이 히드록시, 알콕시 또는 치환 알콕시임)
로 구성된 군으로부터 선택되며;
Z는
수소,
할로,
히드록시,
알킬,
아지도, 및
-NR3R4(여기서, R3및 R4는 수소, 히드록시, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 알콕시, 치환 알콕시, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며 R3및 R4는 결합하여 그에 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클릭기를 형성하되, 단, R3및 R4중 단지 하나만이 히드록시, 알콕시 또는 치환 알콕시임)으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 범주 이내에 포함되는 화합물은 예를 들어 하기에 나타낸 것을 포함한다 (제약적으로 허용가능한 그의 염을 포함함):
본 발명은 또한 제약적으로 허용가능한 희석제 및 치료적 유효량의 화학식 Ia, Ib, Ic,II, IIA, III 또는 IV의 화합물 또는 이러한 화합물 중 하나 이상의 혼합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 포유류에서 HCV를 치료하는 방법에 관한 것인데, 본 방법은 HCV로 진단되거나 HCV를 발병할 위험성이 있는 포유류에게 제약적으로 허용가능한 희석제 및 치료적 유효량의 화학식 Ia, Ib, Ic,II, IIA, III 또는 IV의 화합물 또는 이러한 화합물 중 하나 이상의 혼합물을 함유하는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 그의 또다른 방법 측면에 있어서 하기 화학식 III:
(식 중, R, R1, R3, R4, W, X, Y 및 Z는 상기에 정의된 바와 같음)의 화합물의 제조 방법에 관한 것인데, 본 방법은
(a) 하기 화학식 IV:
(여기서, R6은 알킬 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택됨)의 화합물을 산화시키는 단계;
(b) 티오기를 술폭시드 또는 술폰으로 산화시키는 단계; 및
(c) 상기 (b)에서 제조한 산화 화합물을 화학식 II의 화합물을 형성시키는 조건 하에 적어도 화학량론적 당량의 HNR3R4와 접촉시키는 단계 (여기서, R3및 R4는 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐 및 치환 알키닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며 R3및 R4는 결합하여 그에 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클릭기를 형성함)
를 포함한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 C형 간염 바이러스 감염의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 그러나 본 발명을 상세하게 설명하기 이전에 하기의 용어를 먼저 정의한다:
정의
본 명세서에 사용되는 되는 바와 같이 "알킬"은 탄소 원자수 1 내지 10, 바람직하게는 탄소 원자수 1 내지 5, 더 바람직하게는 탄소 원자수 1 내지 3의 알킬기를 나타낸다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸 등과 같은 기로 예시된다.
"치환 알킬"은 알콕시, 치환 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 히드록실, 니트로, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개, 바람직하게는 1 내지 2개의 치환기를 가지는 알킬기를 나타낸다.
"알콕시"는 기 "알킬-O-"를 나타내며, 그의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시 등을 들 수 있다.
"치환 알콕시"는 기 "치환 알킬-O-"를 나타낸다.
"아실"은 기 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 치환 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 치환 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 치환 알키닐-C(O)-시클로알킬-C(O)-, 치환 시클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, 치환 아릴-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-, 치환 헤테로아릴-C(O), 헤테로시클릭-C(O)- 및 치환 헤테로시클릭-C(O)-를 나타내며, 여기서, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환 헤테로시클릭은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"아실아미노"는 기 -C(O)NRR를 나타내며, 여기서 각각의 R은 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아릴, 치환 아릴, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며 각각의 R은 결합하여 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 치환 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 알킬, 치환 알킬,알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환 헤테로시클릭은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"아실옥시"는 기 알킬-C(O)O-, 치환 알킬-C(O)O-, 알케닐-C(O)O-, 치환 알케닐-C(O)O-, 알키닐-C(O)O-, 치환 알키닐-C(O)O-, 아릴-C(O)O-, 치환 아릴-C(O)O-, 시클로알킬-C(O)O-, 치환 시클로알킬-C(O)O-, 헤테로아릴-C(O)O-, 치환 헤테로아릴-C(O)O-, 헤테로시클릭-C(O)O- 및 치환 헤테로시클릭-C(O)0-를 나타내며, 여기서 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환 헤테로시클릭은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"알케닐"은 1개 이상, 바람직하게는 1-2개의 불포화 부위를 가지는, 바람직하게는 탄소 원자수 2 내지 6, 더 바람직하게는 탄소 원자수 2 내지 4의 알케닐기를 나타낸다.
"치환알케닐"은 알콕시, 치환 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 히드록실, 니트로, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 2개의 치환기를 가지는 알케닐기를 나타낸다.
"알키닐"은 바람직하게는 탄소 원자수 2 내지 6, 더 바람직하게는 2 내지 3의, 1-2개의 알키닐 불포화 부위를 가지는 알키닐기를 나타낸다.
"치환 알키닐"은 알콕시, 치환 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 히드록실, 니트로, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 2개의 치환기를 가지는 알키닐기를 나타낸다.
"아미노"는 기 -NH2를 나타낸다.
"치환 아미노"는 기 -NR R을 나타내는데, 여기서, R 및 R은 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아릴, 치환 아릴, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며 R 및 R은 결합하여 그에 결합된 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 치환 헤테로시클릭기를 형성하되, 단, R 및 R은 둘 모두가 수소는 아니다. R이 수소이며 R이 알킬일 경우, 치환 아미노기는 본 명세서에서 때로 알킬아미노로 칭해진다. R 및 R이 알킬일 경우, 치환 아미노기는 본 명세서에서 때로 디알킬아미노로 칭해진다.
"아미디노"는 식 -C(=NR"')NR'R"의 기를 나타내며, 여기서 R', R" 및 R"'은 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아릴, 치환 아릴, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릭,치환 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며 R' 및 R"은 그에 결합된 질소와 함께 결합하여 헤테로시클릭, 치환 헤테로시클릭, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴기를 형성한다. 아미디노라는 용어는 또한 하기 식의 역 아미디노 구조를 나타낸다:
(식 중, R""은 상기에 정의된 바와 같은 알킬 또는 치환 알킬이며 R"' 및 R'은 상기에 정의된 바와 같음).
"구아니디노"는 식 -NHC(=NR"')NR'R"의 기를 나타내며, 여기서 R', R'' 및 R'''은 아미디노에 대하여 상기에 정의된 바와 같다.
"아미노아실"은 기 -NRC(O)알킬, -NRC(O)치환 알킬, -NRC(O)시클로알킬, -NRC(O)치환 시클로알킬, -NRC(O)알케닐, -NRC(O)치환 알케닐, -NRC(O)알키닐, -NRC(O)치환 알키닐, -NRC(O)아릴, -NRC(O)치환 아릴, -NRC(O)헤테로아릴, -NRC(O)치환 헤테로아릴, -NRC(O)헤테로시클릭 및 -NRC(O)치환 헤테로시클릭을 나타내며, 여기서 R은 수소 또는 알킬이며 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환 헤테로시클릭은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"아릴" 또는 "Ar"은 단일 고리 (예를 들어 페닐) 또는 다중 축합 고리 (예를 들어 나프틸 또는 안쓰릴)을 가지는 탄소 원자수 6 내지 14의 일가의 방향족 카르보시클릭기를 나타내는데 축합 고리는 방향족일 수 있거나 방향족이 아닐 수 있다 (예를 들어, 2-벤족사졸리논, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온-7-일 등). 바람직한 아릴은 페닐 및 나프틸을 포함한다.
"치환 아릴"은 히드록시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알킬, 치환 알킬, 알콕시, 치환 알콕시, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아미노, 치환 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 시클로알콕시, 치환 시클로알콕시, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 티올,티오알킬, 치환 티오알킬, 티오아릴, 치환 티오아릴, 티오헤테로아릴, 치환 티오헤테로아릴, 티오시클로알킬, 치환 티오시클로알킬, 티오헤테로시클릭, 치환 티오헤테로시클릭, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환 헤테로시클릭, 헤테로아릴옥시, 치환 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시 및 치환 헤테로시클릴옥시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 2개의 치환기로 치환되는 아릴기를 나타낸다.
"아릴옥시"는 예로써 페녹시, 나프톡시 등을 포함하는 아릴-O- 기를 나타낸다.
"치환 아릴옥시"는 치환 아릴-O- 기를 나타낸다.
"아릴옥시아릴"은 기 -아릴-O-아릴을 나타낸다.
"치환 아릴옥시아릴"은 치환 아릴에 대하여 상기에 정의된 바와 같이 아릴 고리 중 하나 또는 두 아릴 고리 모두에서 1 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴옥시아릴기를 나타낸다.
"카르복실"은 -COOH 또는 그의 염을 나타낸다.
"카르복실 에스테르"는 기 -C(O)0-알킬-C(O)0-치환알킬, -C(O)O아릴 및 -C(O)0-치환 아릴을 나타내며, 여기서 알킬, 치환 알킬, 아릴 및 치환 아릴은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"시클로알킬"은 예로써 아다만틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸 등을 포함하는 단일 또는 다중 시클릭 고리를 가지는 탄소 원자수 3 내지 10의 시클릭 알킬기를 나타낸다.
"시클로알케닐"은 단일 또는 다중 시클릭 고리를 가지며 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 2개의 내부 에틸렌계 (C=C) 불포화 부위를 더 가지는 탄소 원자수 4 내지 10의 시클릭 알케닐기를 나타낸다.
"치환 시클로알킬" 및 "치환시클로알케닐"은 옥소 (=O), 티옥소 (=S), 알콕시, 치환 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환 아미노,아미노아실, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 히드록실, 니트로, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가지는 시클로알킬 또는 시클로알케닐기를 나타낸다.
"시클로알콕시"는 -O-시클로알킬기를 나타낸다.
"치환 시클로알콕시"는 -O-치환 시클로알킬기를 나타낸다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타내며 바람ㅈ기하게는 플루오로 또는 클로로이다.
"헤테로아릴"은 1 내지 15개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자, 그리고 고리 내에 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 가지는 방향족 기를 나타낸다. 이러한 헤테로아릴기는 단일 고리 (예를 들어 피리딜 또는 푸릴) 또는 다중의 축합 고리 (예를 들어 인돌리지닐 또는 벤조티에닐)를 가질 수 있다. 바람직한 헤테로아릴은 피리딜, 피롤릴, 인돌릴, 티오페닐, 및 푸릴을 포함한다.
"치환 헤테로아릴"은 치환 아릴에 대하여 정의된 동일한 치환기의 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기를 나타낸다.
"헤테로아릴옥시"는 기 -O-헤테로아릴을 나타내며 "치환 헤테로아릴옥시"는 기 -O-치환 헤테로아릴을 나타낸다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭"은 단일 고리 또는 다중의 축합 고리, 1 내지 10개의 탄소 원자 및 고리 내에 질소, 황 또는 산소로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 가지는 포화 또는 불포화기를 나타내는데, 여기서, 융합 고리 시스템에 있어서 하나 이상의 고리는 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다.
"치환 헤테로시클릭"은 치환 시클로알킬에 대하여 정의된 것과 동일한 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로사이클기를 나타낸다.
헤테로사이클 및 헤테로아릴의 예로는 아제티딘, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 디히드로인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린,퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난쓰리딘, 아크리딘, 페난쓰롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 프탈이미드, 1,2, 3,4-테트라히드로- 이소퀴놀린, 4,5, 6,7-테트라히드로벤조 [b] 티오펜, 티아졸, 티아졸리딘, 티오펜, 벤조 [b] 티오펜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 (티아모르폴리닐로도 칭해짐), 피페리디닐, 피롤리딘, 테트라히드로푸라닐 등을 들 수 있지만 그에 한정되는 것은 아니다.
"헤테로시클릴옥시"는 기 -O-헤테로시클릭을 나타내며 "치환 헤테로시클릴옥시"는 기 -O-치환 헤테로시클릭을 나타낸다.
"포스페이트"는 기 -OP(O)(OH)2(모노포스페이트), -OP(O)(OH)OP(O)(OH)2(디포스페이트) 및 -OP(O)(OH)OP(O)(OH)OP(O)(OH)2(트리포스페이트) 또는 그의 부분 염을 포함하는 그의 염을 나타낸다.
"포스포네이트"는 기 -OP(OR)(OH) 또는 -OP(OR)(OR) 또는 그의 부분 염을 포함하는 그의 염을 나타낸다.
"티올"은 기 -SH를 나타낸다.
"티오알킬" 또는 "알킬티오에테르" 또는 "티오알콕시"는 기 -S-알킬을 나타낸다.
"치환 티오알킬" 또는 "치환알킬티오에테르" 또는 "치환티오알콕시"는 기 -S-치환 알킬을 나타낸다.
"티오시클로알킬"은 기 -S-시클로알킬을 나타내며 "치환 티오시클로알킬"은기 -S-치환 시클로알킬을 나타낸다.
"티오아릴"은 기 -S-아릴을 나타내며 "치환 티오아릴"은 기 -S-치환 아릴을 나타낸다.
"티오헤테로아릴"은 기 -S-헤테로아릴을 나타내며 "치환 티오헤테로아릴"은 기 -S-치환 헤테로아릴을 나타낸다.
"티오헤테로시클릭"은 기 -S-헤테로시클릭을 나타내며 "치환 티오헤테로시클릭"은 기 -S-치환 헤테로시클릭을 나타낸다.
"아미노산"이라는 용어는 식 H2NCH(R7)COOH (여기서, R7은 알킬, 치환 알킬 또는 아릴임)의 α-아미노산을 나타낸다. 바람직하게는 α-아미노산은 20개의 천연 L 아미노산 중 하나이다.
"탄수화물"이라는 용어는 2 내지 20개의 당류 단위를 포함하는 올리고사카라이드를 나타낸다. 이용되는 특정 당류 단위는 결정적이지 않으며 예로써 글루코스, 갈락토스, N-아세틸글루코스아민, N-아세틸갈락토스아민, 푸코스, 시알산 등의 모든 천연 및 합성 유도체를 포함한다. 본 명세서에 기술된 모든 당류 단위는 그의 피라노스 형태로 존재하는 것 외에도 L 형태로 존재하는 푸코스 외에는 그의 D 형태로 존재한다.
"지질"이라는 용어는 예를 들어 몬 명세서에 그의 전체 내용이 참고로 인용된 문헌[Lehninger, Biochemistry, 1970, 189페이지 이하 참조]에 의해 정의되는 당 업계에서 인지되는 용어이다.
"펩티드"라는 용어는 약 2 내지 약 20개의 아미노산 단위, 바람직하게는 약 2 내지 약 10개, 더 바람직하게는 약 2 내지 약 5개의 아미노산 단위를 포함하는 α-아미노산의 중합체를 나타낸다.
"안정화된 포스페이트 전구약"이라는 용어는 히드록실기 펜던트 중 하나 이상이 알콕시, 치환 알콕시기, 아릴옥시 또는 치환 아릴옥시기로 전환된 모노-, 디- 및 트리-포스페이트기를 나타낸다.
"제약적으로 허용가능한 염"은 당 업계에 잘 알려진 다양한 유기 및 무기 반대 이온으로부터 유도되는 염인 화합물의 제약적으로 허용가능한 염을 나타내며, 단지 예로써 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등을 포함하며, 분자가 염기성 관능기를 포함할 경우 유기 또는 무기산의 염, 예를 들어 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트 등을 포함한다.
상기에 정의된 모든 치환된 기에 있어서, 치환기를 그 자신에 대한 추가의 치환기로 정의함으로써 도달되는 중합체 (예를 들어 치환 아릴기로 그 자신이 치환된 치환 아릴기를 치환기로 가지는 치환 아릴 등)는 본 발명에 포함시키지 않고자 한다는 것을 알아야 한다. 이러한 경우에 있어서, 이러한 치환기의 최대 갯수는 3개이다. 즉, 상기 정의 중 각각은 예를 들어 치환 아릴기가 -치환 아릴-(치환 아릴)-치환 아릴-에 한정되는 한정에 의해 속박된다.
이와 유사하게, 상기 정의는 용인될 수 없는 치환 패턴을 포함하고자 하는 것은 아니다 (예를 들어 5개의 플루오로기로 치환된 메틸 또는 에틸렌 또는 아세틸렌 불포화기에 대한 히드록실기 알파). 이러한 용인될 수 없는 치환 패턴은 당 업자에게 잘 알려져 있다.
일반적인 합성 방법
본 발명의 화합물은 일반적으로 유기 화학 분야, 특히 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 유사체 합성 분야에 공지된 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 합성에 있어서의 출발 물질은 구매원으로부터 손쉽게 입수가능하거나 공지되어 있거나 당 업계에 공지된 기술에 의해 제조될 수 있다. 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 유사체의 제조에 대한 일반적인 개관이 하기 문헌에 포함되어 있다:
문헌[Michelson A.M."The Chemistryof Nucleosides and Nucleotides," Academic Press, New York, 1963].
문헌[Goodman L. "Basic Principles in Nucleic Acid Chemistry," Academic Press, New York, 1974, vol. 1, Ch. 2].
문헌["Synthetic Procedures in Nucleic AcidChefnistry, "Eds. Zorbach W. & Tipson R., Wiley, New York, 1973, vol. 1 & 2].
카르보시클릭 뉴클레오시드의 합성은 문헌[Agrofoglio et al. (Tetrahedron, 1994,50,10611)]에 개관되어 있다.
본 발명의 화합물은 본 명세서에 그의 전체 내용이 참고로 인용된 미국 임시 특서 출원 제60/378,624호에 약술된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 합성에 이용가능한 전략은 하기를 포함한다:
A. 2'-C-분지 뉴클레오시드의 일반적인 합성법
하기 구조의 2'-C-분지 리보뉴클레오시드:
(여기서, R1, R2, W, X, Y 및 Z는 상기에 정의된 바와 같음)를 하기의 일반적인 방법 중 하나로 제조할 수 있다.
1. 수렴적 접근법: 적절하게 변형된 당을 이용한 뉴클레오염기의 글리코실화
본 공정의 주요 출발 물질은 적절한 이탈기, 에를 들어 아실기 또는 클로로, 브로모, 플루오로 또는 요오도를 포함하는 2'-OH 및 2'-H를 포함하는 적절하게 치환된 당이다. 당은 구매될 수 있거나 표준 에피머화, 치환, 산화 및 환원 기술을 포함하는 임의의 공지된 수단에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어 구매가능한 1,3,5-트리-O-벤조일-α-D-리보푸라노스 (Pfanstiel Laboratories, Inc.)가 사용될 수 있다. 이어서 치환 당은 적합한 온도에서 상용성 용매에서 적당한 산화제로 산화시켜 2'-변형 당을 생성할 수 있다. 가능한 산화제로는, 예를 들어 데스-마틴 (Deβ-Martin) 페리오딘 시약, Ac20+ DMSO 중 DCC, 스원(Swern) 산화 (DMSO, 옥살릴 클로라이드, 트리에틸아민), 존스 (Jones) 시약 (크롬산 및 황산의 혼합물), 콜린시약 (Collins's reagent) (디피리딘 Cr (VI) 옥시드), 코리 시약 (Corey's reagent) (피리디늄 클로로크로메이트), 피리디늄 디크로메이트, 산 디크로메이트, 과망간산칼륨, MnO2, 루테늄 테트록시드, 상 전이 촉매, 예를 들어 중합체 상에 지지된 크롬산 또는 퍼망가네이트, Cl2-피리딘, H202-몰리브덴산암모늄, NaBrO2-CAN, HOAc 중 NaOCl, 아크롬산구리, 산화구리, 라니 (Raney) 니켈, 아세트산팔라듐, 미르윈-폰도르프-베를리 (Meerwin-Pondorf-Verley0 시약 (다른 케톤을 포함하는 알루미늄 t-부톡시드) 및 N-브로모숙신이미드가 있다.
유기 금속 탄소 친핵체, 예를 들어 그리냐르 (Grignard) 시약, 유기리튬, 리튬 디알킬구리 또는 TBAF 중 R1-SiMe3의 적당한 비양성자성 용매를 포함하는 케톤과 적합한 온도에서 커플링시키면 2'-알킬화 당이 생성된다. 예를 들어 R1MgBr/TiCl4또는 R1MgBr/CeCl3가 문헌[Wolfe et al. 1997.J Org. Chem. 62: 1754-1759]에 기술된 바와 같이 사용될 수 있다. 알킬화 당은 문헌[Greene etal. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991]에 의해 교시되는 바와 같이 당 업계의 숙련자에게 잘 알려진 방법에 의해 적합한 보호기, 바람직하게는 아실, 치환 알킬 또는 실릴기로 선택적으로 보호할 수 있다.
이어서 선택적으로 보호된 당을 문헌[Townsend Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Plenum Press, 1994]에 교시되어 있는 바와 같이 당 업계의 숙련자에게 잘 알려진 방법으로 퓨린 또는 피리미딘 염기에 커플링시킬 수 있다. 예를들어 아실화 당은 루이스산, 예를 들어 사염화주석, 사염화티탄 또는 트리메틸실릴트리플레이트를 이용하여 적당한 용매 중에서 적합한 온도에서 실릴화 염기에 커플링시킬 수 있다. 대안적으로는 할로-당을 트리메틸실릴트리플레이트의 존재 하에 실릴화 염기에 커플링시킬 수 있다.
하기의 방법 1에는 염기로의 커플링에 유용한 보호 당의 대안적인 합성법이 기술되어 있는데, 여기서 염기에의 연결은 질소 원자 대신 탄소 원자 상에서 이루어진다.
방법 1: 대안적인 당 합성법 및 커플링법
상기 방법 1에 있어서 당 a는 문헌 [Mandal, S. B., et al., Synth. Commun., 1993,9, page 1239]에 기술되어 있는 바와 같이 시판되는 D-리보스로부터 출발하여 형성된다. 히드록실기를 보호하여 당 b를 형성하는 것은 문헌[Witty, D. R., etal., Bet. Lett., 1990,31, page 4787]에 기술되어 있다. 당 c 및 d는 문헌[Ning, J. et al.,Carboltydr. Res., 2001, 330, page 165]의 방법 및 본 명세서에 기술된 방법을 사용하여 제조된다. 당 e에 있어서의 R은 수소, 알킬, 치환 알킬,알케닐, 치환 알케닐, 알키닐 및 치환 알키닐일 수 있다. 특히 바람직한 R기는 메틸, 트리플루오로메틸, 알케닐 및 알키닐이다. 당 e는 본 명세서에 기술된 바와 같이 RMgBr 또는 기타 적당한 유기금속 (티탄/세륨이 전혀 필요 없음)과의 그리냐르 반응의 변형법을 사용함으로써 제조된다. 마지막으로 후속 커플링 반응에 사용되는 할로겐화 당은 상기 당 b의 제조를 위하여 사용된 것과 동일한 보호 방법을 사용하여 제조된다. 할로겐화는 문헌[Seelal7]에 기술되어 있다.
그 후 기술된 뉴클레오시드 중 임의의 것을 문헌[Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, Jon Wiley and Sons, Second Edition, 1991]에 교시된 바와 같이 당 업계의 숙련자에게 잘 알려진 방법으로 탈보호시킬 수 있다.
특정 실시 형태에 있어서, 2'-C-분지 리보뉴클레오시드가 바람직하다.
2. 선형 접근법: 예비 형성 뉴클레오시드의 변형
이 공정의 주요 출발 물질은 2'-OH 및 2'-H를 포함하는 적절하게 치환된 뉴클레오시드이다. 뉴클레오시드는 구매할 수 있거나 표준 커플링 기술을 포함하는 임의의 공지된 수단으로 제조할 수 있다. 뉴클레오시드는 문헌[Greene etal. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991]에 교시되어 있는 바와 같이 당 업계의 숙련자에게 잘 알려진 방법에 의해 적합한 보호기, 바람직하게는 아실, 치환 알킬 또는 실릴기로 선택적으로 보호할 수 있다.
이어서 적절하게 보호된 뉴클레오시드는 상용성 용매 중에서 적합한 온도에서 적절한 산화제로 산화시켜 2'-변형 당을 생성할 수 있다. 가능한 산화제로는, 예를 들어 데스-마틴 페리오딘 시약, Ac20+ DMSO 중 DCC, 스원 산화 (DMSO, 옥살릴 클로라이드, 트리에틸아민), 존스 시약 (크롬산 및 황산의 혼합물), 콜린 시약 (디피리딘 Cr (VI) 옥시드), 코리 시약 (피리디늄 클로로크로메이트), 피리디늄 디크로메이트, 산 디크로메이트, 과망간산칼륨, MnO2, 루테늄 테트록시드, 상 전이 촉매, 예를 들어 중합체 상에 지지된 크롬산 또는 퍼망가네이트, Cl2-피리딘, H202-몰리브덴산암모늄, NaBrO2-CAN, HOAc 중 NaOCl, 아크롬산구리, 산화구리, 라니 (Raney) 니켈, 아세트산팔라듐, 미르윈-폰도르프-베를리 (Meerwin-Pondorf-Verley0 시약 (다른 케톤을 포함하는 알루미늄 t-부톡시드) 및 N-브로모숙신이미드가 있다. 유기 금속 탄소 친핵체, 예를 들어 그리냐르 시약, 유기 리튬, 리튬 디알킬구리 또는 TBAF 중 R1-SiMe3의 적당한 비양성자성 용매를 포함하는 케톤과 적합한 온도에서 커플링시키면 적절하게 치환된 뉴클레오시드가 생성된다.
그 후 뉴클레오시드를 문헌[Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, Jon Wiley and Sons, Second Edition, 1991]에 교시된 바와 같이 당 업계의 숙련자에게 잘 알려진 방법으로 탈보호시킬 수 있다.
특정 실시 형태에 있어서, 2'-C-분지 리보뉴클레오시드가 바람직하다. 본 발명의 다른 실시 형태에 있어서, L-거울상 이성질체가 바람직하다. 따라서 L-거울상 이성질체는 본 발명의 화합물에 상응할 수 있으며 상기와 동일한 일반적인 방법에 따라 출발 물질로서 상응하는 L-당 또는 뉴클레오시드 L-거울상 이성질체로 시작하여 제조될 수 있다.
B. 3'-C-분지 뉴클레오시드의 일반적인 합성법
하기 화학식의 3'-C-분지 리보뉴클레오시드:
(여기서, R, R2, W, X, Y 및 Z는 상기에 정의된 바와 같음)를 하기의 일반적인 방법 중 하나로 제조할 수 있다.
1. 수렴적 접근법: 적절하게 변형된 당을 이용한 뉴클레오염기의 글리코실화
본 공정의 출발 물질은 적절한 이탈기, 에를 들어 아실기, 메톡시기 또는 클로로, 브로모, 플루오로 또는 요오도를 포함하는 3'-OH 및 3'-H를 포함하는 적절하게 치환된 당이다. 당은 구매될 수 있거나 표준 에피머화, 치환, 산화 및 환원 기술을 포함하는 임의의 공지된 수단에 의해 제조될 수 있다. 이어서 치환 당은 구매될 수 있거나 표준 에피머화, 치환, 산화 및 환원 기술을 포함하는 임의의 공지된 수단으로 제조될 수 있다. 이어서 치환 당은 적합한 온도에서 상용성 용매에서 적당한 산화제로 산화시켜 3'-변형 당을 생성할 수 있다. 가능한 산화제로는, 예를 들어 데스-마틴 페리오딘 시약, 존스 시약 (크롬산 및 황산의 혼합물), 콜린 시약 (디피리딘 Cr (VI) 옥시드), 코리 시약 (피리디늄 클로로크로메이트), 피리디늄 디크로메이트, 산 디크로메이트, 과망간산칼륨, MnO2, 루테늄 테트록시드, 상 전이 촉매, 예를 들어 중합체 상에 지지된 크롬산 또는 퍼망가네이트, Cl2-피리딘, H202-몰리브덴산암모늄, NaBrO2-CAN, HOAc 중 NaOCl, 아크롬산구리, 산화구리, 라니 니켈, 아세트산팔라듐, 미르윈-폰도르프-베를리 시약 (다른 케톤을 포함하는 알루미늄 t-부톡시드) 및 N-브로모숙신이미드가 있다.
이어서 유기 금속 탄소 친핵체, 예를 들어 그리냐르 (Grignard) 시약, 유기리튬, 리튬 디알킬구리 또는 TBAF 중 R-SiMe3의 적당한 비양성자성 용매를 포함하는 케톤과 적합한 온도에서 커플링시키면 3'-C-분지 당이 생성된다. 예를 들어 RMgBr/TiCl4또는 RMgBr/CeCl3가 문헌[Wolfe et al. 1997.J Org. Chem. 62: 1754-1759]에 기술된 바와 같이 사용될 수 있다. 3'-C-분지 당은 문헌[Greene etal. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991]에 의해 교시되는 바와 같이 당 업계의 숙련자에게 잘 알려진 방법에 의해 적합한 보호기, 바람직하게는 아실 또는 실릴기로 선택적으로 보호할 수 있다.
이어서 선택적으로 보호된 당을 문헌[Townsend Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Plenum Press, 1994]에 교시되어 있는 바와 같이 당 업계의 숙련자에게 잘 알려진 방법으로 염기에 커플링시킬 수 있다. 예를 들어 아실화 당은루이스산, 예를 들어 사염화주석, 사염화티탄 또는 트리메틸실릴트리플레이트를 이용하여 적당한 용매 중에서 적합한 온도에서 실릴화 염기에 커플링시킬 수 있다. 대안적으로는 할로-당을 트리메틸실릴트리플레이트의 존재 하에 실릴화 염기에 커플링시킬 수 있다.
그 후 뉴클레오시드는 문헌[Greene etal. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991]에 의해 교시된 바와 같이 당 업계의 숙련자에게 잘 알려진 방법에 의해 탈보호될 수 있다.
특정 실시 형태에 있어서, 3'-C-분지 리보뉴클레오시드가 바람직하다. 대안적으로는 데옥시리보뉴클레오시드가 바람직하다. 상기 뉴클레오시드를 수득하기 위하여, 형성된 리보뉴클레오시드를 문헌[Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991]에 의해 교시되는 바와 같이 당 업계의 숙련자에게 잘 알려진 방법에 의해 선택적으로 보호할 수 있으며, 이어서 2'-OH를 적합한 환원제로 환원시킬 수 있다. 선택적으로는 2'-히드록실을 활성화시켜 환원을 도울 수 있다 (즉, 바르톤 (Barton) 환원을 통하여).
2. 선형 접근법: 예비 형성 뉴클레오시드의 변형
이 공정의 주요 출발 물질은 3'-OH 및 3'-H를 포함하는 적절하게 치환된 뉴클레오시드이다. 뉴클레오시드는 구매할 수 있거나 표준 커플링 기술을 포함하는 임의의 공지된 수단으로 제조할 수 있다. 뉴클레오시드는 문헌[Greene etal. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991]에 교시되어 있는 바와 같이 당 업계의 숙련자에게 잘 알려진 방법에 의해 적합한 보호기, 바람직하게는 아실 또는 실릴기로 선택적으로 보호할 수 있다.
이어서 적절하게 보호된 뉴클레오시드는 상용성 용매 중에서 적합한 온도에서 적절한 산화제로 산화시켜 3'-변형 당을 생성할 수 있다. 가능한 산화제로는, 예를 들어 데스-마틴 페리오딘 시약, Ac20+ DMSO 중 DCC, 스원 산화 (DMSO, 옥살릴 클로라이드, 트리에틸아민), 존스 시약 (크롬산 및 황산의 혼합물), 콜린 시약 (디피리딘 Cr (VI) 옥시드), 코리 시약 (피리디늄 클로로크로메이트), 피리디늄 디크로메이트, 산 디크로메이트, 과망간산칼륨, MnO2, 루테늄 테트록시드, 상 전이 촉매, 예를 들어 중합체 상에 지지된 크롬산 또는 퍼망가네이트, Cl2-피리딘, H202-몰리브덴산암모늄, NaBrO2-CAN, HOAc 중 NaOCl, 아크롬산구리, 산화구리, 라니 (Raney) 니켈, 아세트산팔라듐, 미르윈-폰도르프-베를리 (Meerwin-Pondorf-Verley 시약 (다른 케톤을 포함하는 알루미늄 t-부톡시드) 및 N-브로모숙신이미드가 있다.
그 후 뉴클레오시드를 문헌[Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, Jon Wiley and Sons, Second Edition, 1991]에 교시된 바와 같이 당 업계의 숙련자에게 잘 알려진 방법으로 탈보호시킬 수 있다.
특정 실시 형태에 있어서, 3'-C-분지 리보뉴클레오시드가 바람직하다. 대안적으로는 데옥시리보뉴클레오시드가 바람직하다. 상기 뉴클레오시드를 수득하기 위하여, 형성된 리보뉴클레오시드를 문헌[Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991]에 의해 교시되는 바와 같이 당 업계의 숙련자에게 잘 알려진 방법에 의해 선택적으로 보호할 수 있으며, 이어서 2'-OH를 적합한 환원제로 환원시킬 수 있다. 선택적으로는 2'-히드록실을 활성화시켜 환원을 도울 수 있다 (즉, 바르톤 (Barton) 환원을 통하여).
본 발명의 다른 실시 형태에 있어서, L-거울상 이성질체가 바람직하다. 따라서 L-거울상 이성질체는 본 발명의 화합물에 상응할 수 있으며 상기와 동일한 일반적인 방법에 따라 출발 물질로서 상응하는 L-당 또는 뉴클레오시드 L-거울상 이성질체를 출발 물질로 시작하여 제조될 수 있다.
C. 화학식 Ia의 퓨린 염기 및 화학식 Ib의 피리미딘 염기의 일반적인 합성법
상기 축합 반응에 있어서의 화학식 I-IVa의 퓨린 염기 및 화학식 I-IVb의 피리미딘 염기는 구매될 수 있거나 당 업계에 공지된 절차에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I-IVa의 퓨린 염기의 제조가 G. Shaw의 문헌["Comprehensive Heterocyclic Chemistry," Pergamon Press, Vol. 5, chapter 4.09, p. 449] 및 ["Comprehensive Heterocyclic Chemistry II" Pergamon Press, Vol. 7, chapter 7.11, p. 397]에 개설되어 있다.
화학식 I-IVb의 피리미딘 염기의 제조가 문헌[Brown D. "Tlae Chemistry of Heterocyclic Compounds-The Pyrimidines" 1962 and Supplement 1, 1970 John Wiley and Sons, New York], 문헌[Brown D., "Comprehensive Heterocyclic Claemistry, "Pergamon Press Vol. 7, chapter 4.09, p. 499] 및 문헌[K. Unheim and T.Benneche, "Comprehensive Heterocyclic Chemistry II" Pergamon Press Vol. 6 chapter 6.02, p. 93]에 개설되어 있다.
예를 들어 화학식 I-IVa의 적절한 퓨린 염기는 상응하는 퓨린으로부터 제조될 수 있는데, 여기서 퓨린 염기의 2, 6 또는 8 위치는 적합한 이탈기, 예를 들어 할로겐 또는 술포네이트로 치환된다. 이탈기를 보유하는 이러한 퓨린 전구체는, 예를 들어 6-클로로퓨린 (Aldrich Chemical Company), 2,6-디클로로퓨린 (Aldrich Chemical Company), 2-클로로-6-아미노퓨린 (Aldrich Chemical Company), 8-브로모아데닌 (Sigma- Aldrich Company Limited)은 구매가능하거나 당 업계에 공지된 절차로 수득된다. 예를 들어 2- 및 6-클로로 치환 퓨린은 염소화제, 예를 들어 염화수소인의 사용에 의해 각각 상응하는 2 및 6-히드록시퓨린의 염소화에 의해 제조될 수 있으며 (Bakuni et al. IndianJ Chem., Sect B 1984,23, 1286; LaMontagne et al. J. Heterocycl. Chem. 1983,20, 295) 반면 퓨린의 8-위치로의 브롬의 도입은 브롬화제, 예를 들어 브롬 (Mano et al, ChemPharmBull 1983, 31,3454) 또는 N-브로모숙신이미드 (Kelley et al. Heterocycl. Chem. 1990, 27, 1505)을 사용하여 직접 브롬화함으로써 성취될 수 있다. 6-치환기가 알콕시, 아릴옥시, SH, 알킬티오, 아릴티오, 알킬아미노, 시클로알킬아미노, 포화 시클릭 아미노, 질소 결합 헤테로방향족, 히드록실아미노, 알콕실아미노, 히드라진, 알킬히드라지노인 퓨린은 상응하는 6-할로퓨린을 적절한 알콕시드, 티올, 아민, 질소 포함 헤테로사이클, 히드록실아민 및 히드라진으로 처리함으로써 제조할 수 있다 (예를 들어 문헌[Chae et al. J Med Chem, 1994, 37, 342; Niebch and Schneider, Z. Naturforsch. B. Anorg. Chem. Org. Chem. Biochetya. Biophys. Biol. 1972, 27, 675; LaMontagne et al., Heterocycl Chem 1983, 20, 295; Estep et al., J Med Chem 1995, 38,2582). 이와 유사하게, 2-치환 퓨린은 상응하는 2-할로퓨린, 예를 들어 2-치환기가 알콕시, 아릴옥시, SH, 알킬티오, 아릴티오 또는 NR3R4인 퓨린은 알콕시드, 티올 또는 아민으로 처리함으로써 상응하는 2-할로퓨린으로부터 제조될 수 있다 (예를 들어 문헌[Barlin and Fenn, Aust J Chem, 1983, 36, 633; Nugiel et al., J Org Chem, 1997, 62, 201]). 이와 유사하게, 8-치환 퓨린은 상응하는 8-할로퓨린으로부터 제조될 수 있다. 예를 들어 8-치환기가 알콕시, 아릴옥시, SH, 알킬티오, 아릴티오 또는 NR3R4인 퓨린은 상응하는 8-브로모퓨린을 적절한 알콕시드, 티올 또는 아민으로 처리함으로써 제조될 수 있다 (문헌[Xing et al, Tetrahedron Lett, 1990, 31, 5849; Mano et al, Chem Pharm Bull 1983,31, 3454]). 2, 6 또는 8 치환기가 시클릭 아민 부분일 경우 퓨린은 적절한 디알킬화제, 예를 들어 디할로알칸과의 반응에 의해 6-아미노퓨린으로부터 제조될 수 있다. 몇몇 경우에 있어서 6-치환기가 질소 원자를 통하여 결합된 질소 포함 헤테로방향족일 경우 퓨린은 디카르보닐 화합물 또는 그의 반응성 유도체, 예를 들어 아세탈과의 반응에 의해 6-아미노퓨린으로부터 제조될 수 있다. 예를 들어 6-(1H-피롤-1-일)-1H-퓨린은 문헌[Estep et al JMed Chem 1995,38, 2582]에 기술된 바와 같이 2,5-디메톡시테트라히드로푸란과의 반응에 의해 6-클로로퓨린으로부터 제조될 수 있다.
D. 6-아릴(헤테로아릴)/알킬-치환 퓨린 및 4-아릴 (헤테로아릴)/알킬-치환 피리미딘의 일반적인 합성법
6-아릴 (헤테로아릴)/알킬-치환 퓨린 및 4-아릴(헤테로아릴)/알킬-치환 피리미딘의 합성법이 방법 2에 예시되어 있다.
방법 2.
시판 화합물 341을 문헌 [Wolfe,et al., J. Org. Chem., 1997, 62, 1754]에 기술된 바와 같이 2'메틸-리보스 유도체 342로 전환시킨다. 6-브로모퓨린 2'-메틸리보시드 (343)은 문헌[Wolfe,et al., J. Org. Chem., 1997, 62, 1754]에 기술되어 있는 6-클로로퓨린의 합성 절차를 사용하여 제조된다. 6-방향족-치환 퓨린 2'-메틸리보시드 344는 문헌[Hocek etal., J. Med. Chem., 2000, 43, 1817]에 보고되어 있는 프로토콜을 사용하여 구매가능한 붕소산(방법 2에서 R-M)을 이용하여 합성한다. 6-알킬-치환 퓨린 2'-메틸리보시드 344는 문헌[Bergstrom and Reday, Tet. Lett., 1982, 23,4191]에 보고된 프로토콜의 변형법을 사용하여 합성된다. 6-방향족-치환-2-아미노-퓨린 2'-메틸리보시드 345는 문헌[Lakshman et al., Org. Lett., 2002, 4, 1479]에 보고된 프로토콜의 변형법을 사용하여 구매가능한 붕소산 (방법 2에서 (R-B(OH)2)을 이용하여 합성된다. 6-알킬-치환-2-아미노-퓨린 2'-메틸리보스 345는 문헌[Bergstrom and Reday, Tet. Lett., 1982, 23,4191]에 보고된 프로토콜의 변형법을 사용하여 합성된다.
이와 유사한 방식으로, 그러나 적절한 피리미딘 염기를 사용하여 4-아릴(헤테로아릴)/알킬-치환 피리미딘 348을 합성한다.
이러한 프로토콜에 따르면, 하기 뉴클레오시드가 제조된다.
E. N6-치환 아데닌 및 N4-치환 시토신의 일반적인 합성법
6-아릴(헤테로아릴)/알킬-치환 퓨린 및 4-아릴(헤테로아릴)/알킬-치환 피리미딘의 합성법이 방법 3에 예시되어 있다.
방법 3
9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-메틸티오-퓨린 49, 9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-우리딘 347, 및 9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-메틸티오-아데닌 350의 합성을 문헌[R. Harry-O'kuru, J. Smith, and M. Wolf J. Org. Chem.1997, 62, 1754-1759]에 기술된 바와 같이 수행한다. 메틸티오-퓨린을 문헌[Y-Z. Xu Tetrahedron, 1996, 52, 10737-10750; Y-Z. Xu, Q. Zheng, and P. Swann Nucleosides Nucleotides 1995, 14, 929-934]로 기술된 절차를 사용하여 메틸술포닐-퓨린으로 산화시킨다. 아민 대신 메틸술포닐 및 트리아졸릴기를 사용함에 있어서, 문헌[P. Srivastava, G. Revankar, R. Robins, and R. Rousseau R Med. Chem, 1981, 24, 393-398]에서 데옥시뉴클레오시드에 대하여 보고된 프로토콜과 유사한 프로토콜을 사용할 수 있다. 4-트리아졸릴-우리딘의 합성 및 그를 아민 대신 사용하는 것은 문헌[Y.-Z. Xu, Q. Zheng, and P. SwannJ. Org. Chem. 1992, 57, 3839-3845]에서 2'-데옥시티미딘에 대하여 기술된 바와 같이 수행할 수 있다. 퓨린 뉴클레오시드의 브롬화는 문헌[J. Gerster et al.J. Org. Chem. 1968,33, 1070-1073]에 기술된 바와 같이 수행할 수 있다.
상기에 나타낸 절차 및 당 업계에 잘 알려진 절차에 따라, 그리고 문헌[Li et al.35]에 기술된 절차에 따라, 2'-C-트리플루오로메틸-β-D-리보푸라노실 유도체를 제조할 수 있다.
상기에 나타낸 절차와, 문헌[Devos4, et al.] 및 문헌[Sommadossi5et al.]에 나타낸 절차를 포함하는 당 업계에 잘 알려진 절차에 따라 하기 화합물을 제조할 수 있다.
1-데아자퓨린은 문헌[Cristalli, et al., J : Med. Chem., 1987,30 (9) p. 1686] 또는 문헌[Seela, F., et al., Nucleosides Nucleotides, 1998,17 (4), p. 729]에 기술된 바와 같이 제조하여 리보푸라노실 유도체에 커플링시킬 수 있다.
퓨린 뉴클레오시드는 본 명세서에 기술된 방법 및 재료를 사용하여 제조하여리보푸라노실 유도체에 커플링시킬 수 있다.
벤즈이미다졸 뉴클레오시드는 문헌[Sagi, G., et al., J. Med. Chem. 1992, 35 (24), 4549]에 기술된 바와 같이 제조하여 리보푸라노실 유도체에 커플링시킬 수 있다.
5-피롤로피리딘 뉴클레오시드는 문헌[Tetrahedron 1976, 32, 773]에 기술된 바와 같이 제조하여 리보푸라노실 유도체에 커플링시킬 수 있다.
4-피리미도피리돈산기바마이신 유사체는 문헌[J. Org. Chem., 1972, 37, 3980] 및 문헌[J. OrgChem., 1977, 42, 997]에 기술된 바와 같이 제조하여 리보푸라노실 유도체에 커플링시킬 수 있다.
2-피리미도피리돈 산기바마이신 유사체는 문헌[J. Org. Chem., 1977, 42, 997]에 기술된 바와 같이 제조하여 리보푸라노실 유도체에 커플링시킬 수 있다.
4-피리미도피리돈 산기바마이신 유사체는 문헌[J. Org Chem., 1972, 37, 3975]에 기술된 바와 같이 제조하여 리보푸라노실 유도체에 커플링시킬 수 있다.
피리미도피리딘 유사체는 문헌[Chem. Pharm. Bull., 1968, 16, 1076] 및 [J. Org. Chem., 1972, 37, 3975]에 기술된 바와 같이 제조하여 당에 커플링시킬 수 있다.
피리미도-테트라히드로피리딘은 문헌[Biorog. Khim., 1979, 5, 1369]에 기술된 바와 같이 제조하여 리보푸라노실 유도체에 커플링시킬 수 있다.
푸라노피리미딘 (& 테트라히드로 푸라노피리미딘)은 문헌[J. Med.Chem., 1983, 26, 661]; 및 문헌[J. Org.Chem., 1983,48, 1854]; 및 문헌[J. Med. Chem., 1985, 28, 1679]에 기술된 바와 같이 제조하여 리보푸라노실 유도체에 커플링시킬 수 있다.
피라졸로피리미딘은 문헌[Chem. Ber., 1981, 114, 1610] 및 문헌[J. Med. Chem., 1983, 26, 1601]에 기술된 바와 같이 제조하여 리보푸라노실 유도체에 커플링시킬 수 있다.
피롤로피리미딘은 문헌[Liebigs Ann. Chem., 1983, 1576]에 기술된 바와 같이 제조하여 리보푸라노실 유도체에 커플링시킬 수 있다.
트리아졸로피리미딘은 문헌[J. Heterocycl.. Chem., 1971, 8, 237] 및 문헌[J. Carbohydr. Nucleosides Nucleotides, 1976, 3, 281]에 기술된 바와 같이 제조하여 리보푸라노실 유도체에 커플링시킬 수 있다.
프테리딘은 문헌[Nucleosides Nucleotides, 1989, 8, 1345] 및 [Chem. Berich., 1974, 107, 3377]에 기술된 바와 같이 제조하여 리보푸라노실 유도체에 결합시킬 수 있다.
피리딘 C-뉴클레오시드는 문헌[Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1996, 35, 1968] 및 [Helv. Chim. Acta, 1996, 79, 702-709]에 기술된 바와 같이 리보푸라노실 유도체를 다양한 염기에 커플링시킴으로써 제조할 수 있다.
피라졸로트리아진 C-뉴클레오시드는 문헌[J. Heterocycl. Chem., 1976, 13, 175]; 문헌[J. Heterocycl. Chem., 1976, 13, 1305]; 문헌[J. Heterocycl. Chem., 1980, 17, 1435]; 문헌[J. Org. Chem., 1977, 42, 109]에 기술된 바와 같이 리보푸라노실 유도체를 다양한 염기에 커플링시킴으로써 제조할 수 있다.
9-데아자퓨린 C-뉴클레오시드는 문헌[J. Org. Chem., 1977, 42, 109]; 문헌[Chem. Ber., 1968, 101, 41]; 문헌[Tet. Lett., 1981, 21, 1013]; 문헌[J. Org, Chem., 1967, 32, 1825]; 문헌[J, Heterocycl. Chem., 1978, 15, 353]; 문헌[Tet. Lett., 1981, 22, 25]; 문헌[Tet. Lett., 1986, 27, 815]; 및 문헌[J. Med. Chem., 1990, 33, 2750]에 기술된 바와 같이 리보푸라노실 유도체를 다양한 염기에 커플링시킴으로써 제조할 수 있다.
인돌 뉴클레오시드는 문헌[Yokoyama, M., et al., J. Chem. Soc. Perkn Trans. I, 1996, 2145]에 기술된 바와 같이 리보푸라노실 유도체를 다양한 염기에 커플링시킴으로써 제조할 수 있다.
용도, 시험, 및 투여
용도
본 발명은 C형 바이러스 간염을 포함하는 항바이러스 활성을 보유하는 신규 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 RNA 의존성 RNA 폴리머라제를 포함하는 복제에 연루된 효소의 억제에 의해 HCV의 복제를 억제한다. 본 화합물은 또한 HCV의 활성 또는 증식에 이용되는 다른 효소를 억제한다.
본 발명의 화합물은 전구약 뉴클레오시드로도 사용될 수 있다. 이와 같이 본 화합물은 세포 내로 흡수되며 키나제에 의해 세포내에서 트리포스페이트로 포스포릴화될 수 있으며 이어서 폴리머라제 (NS5b)의 억제제가 되고/되거나 사슬-종결자로 작용한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 사용되거나 다른 화합물과 병용되어 바이러스를 치료할 수 있다.
투여 및 제약 조성물
일반적으로 본 발명의 화합물은 유사한 용도로 작용하는 제제에 있어서의 허용되는 투여 양식 중 임의의 양식에 의해 치료적 유효량으로 투여된다. 본 발명의 화합물의 실제 양, 즉, 활성 성분의 양은 치료할 질환의 심각도, 대상의 연령 및 상대적인 건강, 사용되는 화합물의 효험, 투여 경로 및 형태와, 기타 인자와 같은 다수의 인자에 따라 달라진다. 약물은 일일 1회 이상, 바람직하게는 일일 1회 또는 2회 투여될 수 있다.
화학식 Ia, Ib, Ic, II, IIA, III 또는 IV의 화합물의 치료적 유효량은 대략0.05 내지 50 mg/수령체의 체중 (kg)/일; 바람직하게는 약 0.01-25 mg/kg/일, 더 바람직하게는 0.5 내지 10 mg/kg/일 범위일 수 있다. 따라서, 70 kg의 사람에게 투여할 경우 투여량 범위는 가장 바람직하게는 약 35-70 mg/일이다.
일반적으로 본 발명의 화합물은 하기 경로 중 임의의 하나의 경로에 의해 제약 조성물로 투여된다: 경구, 전신 (예를 들어 경피, 비강내 도는 좌약제에 의해), 또는 비경구 (예를 들어 근육내, 정맥내 또는 피하) 투여. 바람직한 투여 방식은 고통의 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 일일 요법을 사용하는 경구적 투여 방식이다. 조성물은 정제, 환제, 캡슐, 반고체, 분말, 서방형 제형, 용액, 현탁액, 엘릭시르, 에어로졸 또는 임의의 다른 적절한 조성물의 형태를 취할 수 있다. 본 발명의 조성물의 다른 바람직한 투여 방식은 흡입 방식이다. 이는 치료제를 기도에 직접 전달하기 위한, 특히 천식 및 유사하거나 관련된 기도 질병과 같은 질환의 치료를 위한 효과적인 방법이다 (미국 특허 제5,607, 915호 참조).
제형의 선택은 약물 투여 양식 및 약물 물질의 생체이용성과 같은 다양한 인자에 의존적이다. 흡입을 통한 전달의 경우에는 화합물은 액체 용액, 현탁액, 에어로졸 추진체 또는 건조 분말로 제형화되며 투여를 위한 적합한 디스펜서 내로 로딩될 수 있다. 여러 유형의 제약적 흡입 장치 - 분무 흡입기, 정량 흡입기 (metered dose inhaler, MDI) 및 건조 분말 흡입기 (dry powder inhaler, DPI)가 존재한다. 흡입 장치는 환자의 기도 내로 운반되는 연무로서 치료제 (액체 형태로 제형화됨)가 분무되게 하는 고속 공기 스트림을 생성한다. MDI는 일반적으로 압축 가스로 포장된 제형이다. 발동시 이 장치는 측정된 양의 치료제를 압축 가스에 의해 방출하며, 따라서 설정된 양의 제제를 투여하는 신뢰할 수 있는 방법을 생성한다. DPI는 호흡 동안 장치에 의해 환자의 흡입 공기 스트림에 분산될 수 있는 자유 유동 분말의 형태로 치료제를 분배한다. 자유 유동 분말의 성취를 위해서는 치료제는 부형제, 에를 들어 락토스로 제형화된다. 측정된 양의 치료제는 캡슐 형태로 보관되며 각각의 발동시 분배된다.
최근에 제약 조성물이, 특히 생체 이용성이 표면적의 증가에 의해, 즉, 입자 크기의 감소에 의해 증가될 수 있다는 원리에 기초하여 열등한 생체이용성을 나타내는 약물에 대하여 개발되었다. 예를 들어 미국 특허 제4,107,288호에는 크기가 10 내지 1,000 nm인 입자를 가지며 활성 물질이 마크로분자의 가교 매트릭스 상에 지지된 제약 조성물이 기재되어 있다. 미국 특허 제5,145,684호에는 표면 개질제의 존재 하에 약물 물질이 나노입자 (평균 입자 크기: 400 nm)로 미분화되며, 이어서 액체 매질 내에 분산되어 현저하게 높은 생체이용성을 나타내는 제약 조성물을 생성하는 제약 조성물의 제법이 기술되어 있다.
본 조성물은 일반적으로 하나 이상의 제약적으로 허용가능한 부형제와 조합된 화학식 Ia, Ib, Ic, II, IIA, III 또는 IV의 화합물로 이루어진다. 허용가능한 부형제는 비독성이며 투여를 도우며 화학식 Ia, Ib, Ic, II, IIA, III, 또는 IV의 화합물의 치료 효과에 악영향을 주지 않는다. 이러한 부형제는 일반적으로 당 업계의 숙련자가 이용가능한 임의의 고체, 액체, 반고체 또는, 에어로졸 조성물의 경우, 기체 부형제일 수 있다.
고체 제약 부형제는 전분, 셀룰로스, 활석, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 초크, 실리카 겔, 스테아르산마그네슘, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 건조 탈지유 등을 포함한다. 액체 및 반고체 부형제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 및 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것, 예를 들어 땅콩유, 대두유, 광유, 참기름 등을 포함하는 다양한 오일로부터 선택될 수 있다. 바람직한 액체 담체, 특히 주사가능한 용액용의 담체는 물, 염수, 수성 덱스트로스 및 글리콜을 포함한다.
압축 가스는 본 발명의 화합물을 에어로졸 형태로 분산시키는 데에 사용될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 불활성 기체로는 질소, 이산화탄소 등이 있다. 다른 적합한 제약 부형제 및 그의 제형이 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18th ed., 1990)]에 기술되어 있다.
제형 중 화합물의 양은 당 업계의 숙련자에 의해 이용되는 최대 범위 내에서 다양할 수 있다. 일반적으로 본 제형은 중량 퍼센트 (wt%)를 기준으로 총 조성물을 기준으로 약 0.01-99.99 wt%의 화학식 Ia, Ib, Ic, II, IIA, III, 또는 IV의 화합물을 함유하며, 밸런스는 하나 이상의 적합한 제약 부형제이다. 바람직하게는 본 화합물은 약 1-80 wt%의 수준으로 존재한다. 화학식 Ia, Ib, Ic, II, IIA, III, 또는 IV의 화합물을 함유하는 대표적인 제약 제형이 하기되어 있다.
하기 실시예에서 하기의 약어는 다음의 의미를 가진다. 약어가 정의되어 있지 않을 경우 약어는 그의 일반적으로 허용되는 의미를 가진다.
몰% = 몰 퍼센트
AcOEt = 에틸아세테이트
μL = 마이크로리터
Arg = 아르기닌 아미노산 잔기
Boc Py = N-Boc-4-아미노-1-메틸 피롤-2-카르복실산
Boc = t-부톡시카르보닐
Boc-5-Ain = N-Boc-5-아미노-인돌-2-카르복실산
Boc-5-Ain-HBA-AMPS = N-Boc-5-아미노-인돌-2-카르복실산 (β-히드록시 벤즈아미드 메틸 폴리스티렌)에스테르
Boc-Py-HBA-AMPS = N-Boc-4-아미노-1-메틸 피롤-2-카르복실산 (β-히드록시 벤즈아미드 메틸 폴리스티렌) 에스테르
BOP = 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
brd = 브로드 이중 피크
brm = 브로드 다중 피크
brt = 브로드 삼중 피크
bs = 브로드 단일 피크
Bzl = 벤질 보호기
conc. = 농축
dba = 디벤질레덴 아세톤
DCC = 디시클로헥실카르보디이미드
DCE = 1,2-디클로로에탄
DCM = 디클로로메탄
DCU = N, N'-디시클로헥실우레아
dd = 이중 피크의 이중 피크
DE = 2-(디메틸아미노) 에틸아민
DIAD = 디이소프로필 아조 디카르복실레이트
DIC = N,N'-디이소프로필 카르보디이미드
DIPEA = 디이소프로필에틸아민
DMAP = 4-N,N-디메틸아미노피리딘
DME = 디메톡시에탄
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸술폭시드
DP = 3-(디메틸아미노)프로필아민
DPPA = 디페닐포스포릴 아지드
dppf = 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
dt = 삼중 피크의 이중 피크
eq. = 당량
Et = 에틸 라디칼
EtOH = 에탄올
Fmoc = 플루오레닐메톡시카르보닐 보호기
g = 그램
a에 있어서의 Gly = 글리신 아미노산 잔기
h = 시간
HBA-AMPS =β-히드록시벤즈아미드-메틸폴리스티렌
HBTU = O-벤조트리아졸-1일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
LC/MS = 액체 크로마토그래피/질량 분광법
Lys = 리신 아미노산 잔기
M = 몰
mM = 밀리몰
m = 다중 피크
Me f = 메틸 라디칼
MeOH = 메탄올
mg = 밀리그램
min. = 분
mL = 밀리리터
mm = 밀리미터
mmol = 밀리몰
MMT = 모노메톡시트리틸 (β-아니실디페닐메틸) 보호기
mp = 융점
mp d = 분해가 일어나는 융점
MS; = 질량 스펙트럼
N = 노르말
NMR = 핵 자기 공명 스펙트럼
Np = 4-니트로페닐 라디칼
Npc (Et) = 4-니트로-1-에틸-1H-피롤-2-카르복실산 잔기
Npc (Me) = 4-니트로-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실산 잔기
Npc (Pr) = 4-니트로-1-프로필-1H-피롤-2-카르복실산 잔기
Pfp = 펜타플루오로페닐 라디칼
Phe = 페닐 라디칼
psi = 파운드/제곱 인치
Py = 4-아미노-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실산 잔기
Pyr = 피리딘
Pzl-Gu-(Boc)2=N,N'-비스(tert-부톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-카르복스아미딘
q = 사중 피크
rpm = 회전수/분
Rt = 지연 시간
rt = 실온
s = 단일 피크
t = 삼중 피크
t-Bu = t-부틸 보호기
TEA = 트리에틸아민
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라히드로푸란
TLC = 박층 크로마토그래피
Z = 벤질옥시카르보닐 보호기
v/v = 부피/부피
v/v/v = 부피/부피/부피
BSA = 비스-트리메틸실릴아세트아미드
TMSOTf = 트리-메틸실릴 트리플루오로메탄 술포네이트
nm = 나노미터
RP HPLC = 역상 HPLC
NBS = N-브로모숙신이미드
NIS = N-요오도숙신이미드
DI = 탈이온화
NMP = N-메틸피롤리돈
PPA = 폴리인산
Hex = 헥산
DMEM = 둘베코 변형 이글 배지 (Dulbeco's Modified Eagle's Medium)
NMR 데이터의 보고에 있어서, 화학적 이동은 ppm 단위로 주어지며 커플링 상수 (J)는 헤르쯔 (Hz) 단위로 주어진다. 모든 융점은 보정하지 않은 것이다.
하기 실시예 및 절차에 있어서, 시작 물질 및 시약은 Aldrich, Lancaster, Sigma, Specs, TCI, Maybridge Frontier Scientific and Bachem 중 하나로부터 구매가능하다. "Aldrich"라는 용어는 절차에 사용되는 화합물 또는 시약이 미국 53233 위스콘신주 밀워키 소재의 Aldrich Chemical Company, Inc.로부터 구매된다는 것을 나타내며; "Lancaster"라는 용어는 화합물 또는 시약이미국 03087 뉴햄프셔주 소재의 Lancaster Synthesis, Inc.로부터 구매가능하다는 것을 나타내며; "Sigma"라는 용어는 화합물 또는 시약이 미국 63178 미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma로부터 구매가능하다는 것을 나타내며; "Maybridge"라는 용어는 화합물 또는 시약이 영국 피엘34 오에이치더블유 콘왈 틴타겔 트레빌렛 소재의 Maybridge Chemical Co.로부터 구매가능하다는 것을 나타내며; "TCI"라는 용어는 화합물 또는 시약이 미국 97203 오레곤주 포틀랜드 소재의 TCI America로부터 구매가능하다는 것을 나타내며; "Frontier Scientific"이라는 용어는 화합물 또는 시약이 미국 유타주 소재의 Frontier Scientific으로부터 구매가능하다는 것을 나타내며; "Specs"이라는 용어는 화합물 또는 시약이 Netherlands로부터 구매가능하다는 것을 나타내며; "Bachem"이라는 용어는 화합물 또는 시약이 미국 캘리포니아주 토란스 소재의Bachem으로부터 구매가능하다는 것을 나타낸다.
하기 실시예에 나타내어져 있는 것은 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 화합물 및 중간체이다.
실시예 1
9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-브로모퓨린 (41)의 합성
9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-브로모퓨린 (41)을 문헌[R. Harry-O'kuru, J. Smith, and M. Wolf, J. Org. Chem. 1997, 62, 1754-1759]에 기술된 일반적인 절차를 이용하여 합성할 수 있다.
실시예 2
9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-(티오펜-3-일)-퓨린 (1)의 합성
톨루엔 (10 mL)을 9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-브로모퓨린 (41) (1mmol), K2CO3(200 mg, 1.5 mmol), 3-티오펜붕소산 (1.5 mmol) 및 Pd(PPh3)4(59 mg, 0.05 mmol)가 담긴 아르곤 퍼징된 플라스크에 첨가하고, 이 혼합물을 아르곤 하에서 100℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후 이 혼합물을 진공 하에 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다. 이어서 잔류물을 10 mL의 NH3포화 MeOH 내로 미분화하고 55℃에서 12시간 동안 밀봉 튜브에서 반응시켰다. 반응물을 냉각시키고 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서 (클로로포름/메탄올/암모니아: 9: 1:0.5 v/v/v) 컬럼 크로마토그래피로 단리하였다.
실시예 3
9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-N 2 -이소부티릴-구아노신 (42)의 합성
9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-N2-이소부티릴-구아노신 (42)을 문헌[R.Harry-O'kuru, J. Smith, and M. Wolf, J. Org. Chem. 1997, 62, 1754-1759]에 기술된 일반적인 절차를 이용하여 합성하고 HPLC로 단리하였다.
실시예 4
9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실-N 2 -2-아미노-6-페닐퓨린 (4)의 합성
9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-N2-이소부티릴-구아노신 (42) (1 mmol)을 아르곤 하에서 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시키고 2,6-디-tert. 부틸-4- 메틸피리딘 (3 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (3 mmol)을 첨가하고 반응물을 주위 온도로 가온시켰다. 12시간 후 반응물을 진공 하에 농축시키고 실리카 겔 상에서 (에틸 아세테이트/디클로로메탄) 크로마토그래피하였다. 생성물을 톨루엔 (10 mL)에 용해시키고 이어서 K2C03(200 mg, 1.5 mmol), 페닐붕소산 (1.5 mmol) 및 Pd(PPh3)4(59 mg, 0.05 mmol)를 첨가하고 혼합물을 아르곤 하에서 100℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후 혼합물을 진공 하에 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다. 이어서 잔류물을 10 mL의 NH3포화 MeOH에 미분화하고 55℃에서 12시간동안 밀봉 튜브에서 반응시켰다. 반응물을 냉각시키고 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서 (클로로포름/메탄올/암모니아: 9: 1: 0.5 v/v/v) 컬럼 크로마토그래피로 단리하였다.
실시예 5
9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-우라실 (43)의 합성
9-(2'-C-메틸-(β-D-리보푸라노실)-우라실 (43)을 문헌[R. Harry-O'kuru, J. Smith, and M. Wolf J. Org. Chem. 1997, 62, 1754-1759]에 기술된 바와 같이 합성하였다.
실시예 6
1-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-4-티오펜- 3-일-1H-피리미딘-2-온 (17)의 합성
9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-우라실 (43) (1 mmol)을 아르곤 하에서 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시키고 2,6-디-tert. 부틸-4-메틸피리딘 (3 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (3 mmol)을 첨가하고 반응물을 주변 온도로 가온시켰다. 12시간 후 반응물을 진공 하에 농축시키고 실리카 겔 상에서 (에틸 아세테이트/디클로로메탄) 크로마토그래피하였다. 생성물을 톨루엔 (10 mL)에 용해시키고 이어서 K2C03(200 mg, 1.5 mmol), 페닐붕소산 (1.5 mmol) 및 Pd(PPh3)4(59 mg, 0.05 mmol)를 첨가하고 혼합물을 아르곤 하에서 100℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후 혼합물을 진공 하에 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다. 이어서 잔류물을 10 mL의 NH3포화 MeOH에 미분화하고 55℃에서 12시간 동안 밀봉 튜브에서 반응시켰다. 반응물을 냉각시키고 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서 (클로로포름/메탄올/암모니아: 9: 1: 0.5 v/v/v) 컬럼 크로마토그래피로 단리하였다.
실시예 7
1-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-4-시클로펜틸-1H-피리미딘-2-온 (21)의 합성
9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-우라실 (43) (1 mmol)을 아르곤 하에서 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시키고 2,6-디-tert. 부틸-4-메틸피리딘 (3 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (3 mmol)을 첨가하고 반응물을 주변 온도로 가온시켰다. 12시간 후 반응물을 진공 하에 농축시키고 실리카 겔 상에서 (에틸 아세테이트/디클로로메탄) 크로마토그래피하였다. 생성물을 무수 THF (10 mL)에 용해시키고 Pd (PPh3)4(59 mg, 0.05 mmol)를 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 이어서 시클로펜틸아연 브로마이드 (1. 5 mmol, THF 중 0.5 M)를 첨가하고 반응물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다. 잔류물을 10 mL의 NH3포화 MeOH에 미분화하고 55℃에서 12시간 동안 밀봉 튜브에서 반응시켰다. 반응물을 냉각시키고 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서 (클로로포름/메탄올/암모니아: 9:1:0.5 v/v/v) 컬럼 크로마토그래피로 단리하였다.
실시예 8
9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-메틸티오-퓨린 (49)의 합성
9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-메틸티오-퓨린 (49)을 문헌[R. Harry-O'kuru, J. Smith, and M.Wolf J. Org. Chem. 1997, 62, 1754-1759]에 기술된 바와 같이 합성하였다.
실시예 10
9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]퓨린 (106)의 합성
화합물 106을 실시예 9의 단계 4에 기술된 바와 같이 히스타민 및 뉴클레오시드 51로부터 합성하였다.
MS 361.45 (M+H)
H1-NMR (DMSO-d6): 0.80 (s, 3H, 2'-CH3), 3.25-3.45 (m, 4H, 메틸렌), 3.53-4.05 (m, 7H, 당), 5.99 (s, 1H, 1'-H), 7.48 및 9.09 (s, 1H, 퓨린), 8.35 및 8.65 (bs, 0.7H, 이미다졸)
실시예 11
9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-N 6 -(2-아미노에틸)아데닌 (23)의 합성
뉴클레오시드 (51) (1 mmol)를 피리딘 (5 mL)에 용해시키고, 에틸렌디아민(5 mM)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 실온으로 유지하였다. 용매를 증발시키고 생성물 (23)을 실리카 겔 상에서 (클로로포름/메탄올/암모니아: 9: 1: 0.5 v/v/v) 컬럼 크로마토그래피로 단리하였다.
실시예 12
9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]퓨린 (24)의 합성
화합물 24를 실시예 9의 단계 4에 기술된 바와 같이 트립타민 및 뉴클레오시드 51로부터 합성하였다.
MS 410.38(M+H)
H1-NMR (DMSO-d6): 0.76 (s, 3H, 2'-CH3), 2.60-4.10 (m, 당 및 메틸렌), 5.98 (s, 1H,1'-H), 6.80 (d,1H, 인돌), 7.18 (m, 4H, 인돌), 8.35 및 8.68 (s, 1H, 퓨린), 9.02 (s,1H, NH).
실시예 13
9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-[(피롤리딘-1-일)-2-카르복사미드]퓨린 (25)의 합성
화합물 25를 실시예 9의 단계 4에 기술된 바와 같이 L-프롤린 아미드 및 뉴클레오시드 51로부터 합성하였다.
MS 380.35(M+H)
H1-NMR (DMSO-d6): 0.86 (s, 3H, 2'-CH3), 2.25-3. 95 (m, 4H, 피롤리딘), 3.10-4. 10 (m, 당 및 피롤리딘), 5.98 (s, 1H,1'-H), 8.35 및 8.68 (s, 1H, 퓨린), 9.25 (s, 1H, 아미드).
실시예 14
1-(2',3',5'-트리-O-벤조일-2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-우라실 (47)의 합성
1-(2',3',5'-트리-O-벤조일-2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-우라실 (47)을 문헌[R. Harry-O'kuru, J. Smith, and M. Wolf J. Org. Chem. 1997, 62, 1754-1759]에 기술된 바와 같이 합성하였다.
실시예 15
1-(2',3',5'-트리-O-벤조일-2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-4-(1,2,4-트리아졸-1-일) 우라실 (52)의 합성
1,2,4-트리아졸 (60 mmol)을 0℃에서 건조 아세토니트릴 (70 mL)에 현탁시켰다. 옥시염화인 (15 mM)을 급속하게 교반시키면서 서서히 첨가하고 이어서 트리에틸아민 (50 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시키고 이어서 뉴클레오시드 (47) (15 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후에 반응을 50 mL의 중탄산나트륨 포화 용액으로 켄칭하였다. 생성물을 50 mL의 클로로포름으로 추출하였다. 유기 추출물을 5% 중탄산나트륨, 물로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서 (톨루엔/에틸 아세테이트) 컬럼크로마토그래피로 단리하였다.
실시예 16
1-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-N 4 -(아미노카르보닐메틸)시티딘 (26)의 합성
뉴클레오시드 (52) (1 mmol)를 95% 피리딘 (5 mL)에 용해시키고, 글리신 아미드 (5mM)를 첨가하고 반응 혼합물을 55℃에서 16시간 동안 유지하였다. 용매를 증발시켰다. 생성물 (26)을 실리카 겔 상에서 (클로로포름/메탄올/암모니아: 9:1:0.5 v/v/v) 컬럼 크로마토그래피로 단리하였다.
실시예 17
1-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-N 4 -(피리딘-1-일메틸)시티딘 (27)의 합성
뉴클레오시드 (52) (1 mmol)를 95% 피리딘 (5 mL)에 용해시키고, 피리딘-1-일-메틸아민 (5 mM)을 첨가하고 반응 혼합물을 55℃에서 16시간 동안 유지하였다. 용매를 증발시켰다. 생성물 (27)을 실리카 겔 상에서 (클로로포름/메탄올/암모니아: 9:1:0.5 v/v/v) 컬럼 크로마토그래피로 단리하였다.
실시예 18
2'-C-메틸아데노신 (50)의 합성
2'-C-메틸아데노신 (50)을 문헌[R. Harry-O'kuru, J. Smith, and M. Wolf J. Org. Chem. 1997, 62, 1754-1759]에 기술된 바와 같이 제조하였다.
실시예 19
2'-C-메틸-8-브로모아데노신 (28)의 합성
브롬 (2 mL)을 50 mL의 물에 첨가하고 실온에서 3분 동안 격렬하게 교반시켰다. 뉴클레오시드 (50)(5g)를 30 mL의 물에 현탁시키고 Br2-물을 반응 혼합물의 항색이 각각의 첨가 사이에 사라지게 하는 속도로 분량씩 첨가하였다. Br2-물의 총 양은 45 mL이었다. 고체를 여과로 수집하고 빙수로 조심스럽게 세척하여 pH가 5.5로 되게 하였다. 잔류물을 고온수로부터 재결정화하여 60%의 표적 생성물을 생성하였다.
실시예 21
5-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-5H-피롤로[3, 2-c]피리딘-4-일아민 (80)의 합성
표제 화합물을 문헌[Ducrocq6]의 779 내지 780페이지에 나타내어진 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
실시예 22
4-아미노-8-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-5-옥소-5,8-디히드로-피리도[2 β-D]피리미딘-6-카르복실산 아미드 (81)의 합성
표제 화합물을 문헌[Rizkalla7]의 3985페이지에 나타내어진 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
실시예 23
2,4-디아미노-8-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-5-옥소-5,8-디히드로-피리도[2,β-D]피리미딘-6-카르복실산 아미드 (82)의 합성
표제 화합물을 문헌[Anderson8]의 999페이지에 나타내어진 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
실시예 24
4-아미노-8-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7-옥소-7,8-디히드로-피리도[2,β-D]피리미딘-5-카르복실산 아미드 (83)의 합성
표제 화합물을 문헌[Anderson8]의 1000페이지에 나타내어진 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
실시예 25
2,4-디아미노-8-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7-옥소-7,8-디히드로-피리도[2,β-D]피리미딘-5-카르복실산 아미드 (84)의 합성
표제 화합물을 문헌[Anderson8]의 1000페이지에 나타내어진 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
실시예 26
8-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-2-메틸술파닐-4,5-디옥소-3,4,5,8-테트라히드로피리도[2,β-D]피리미딘-6-카르복실산 아미드(85)의 합성
단계 1. 2-메틸술파닐-4,5-디옥소-3,4,5,8-테트라히드로-피리도[2,β-D]피리미딘-6-카르복실산 에틸 에스테르의 합성
4,5-디옥소-3,4,5,8-테트라히드로-피리도[2,β-D]피리미딘-6-카르복실산 에틸 에스테르를 문헌[B.H. Rizkalla and A. D. Broom, J. Org. Chem. 1972, 37 (25), 3980-3985]에 기술된 바와 같이 합성하였다.
단계 2. 8-(3,4-비스-벤조일옥시-5-벤조일옥시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-2-메틸술파닐-4,5-디옥소-3,4,5,8-테트라히드로-피리도[2,β-D]피리미딘-6-카르복실산 에틸 에스테르의 합성
건조 아세토니트릴 (3.5 mL) 중 상기 단계 1로부터의 생성물 (0.2 g, 0.71 mmol)의 현탁물에 BSA (0.385 mL, 1.56 mmol)을 첨가하고 혼합물을 아르곤 하에서 30분 동안 환류시켰다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시키고 건조 아세토니트릴 중 1,2,3,5-테트라-O-벤조일-2'-C-메틸 β-D-리보푸라노스 (0.32 g, 0.55 mmol)를 첨가한 직후 TMSOTf (0.513 mL, 2.84 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 이어서 진공 하에 농축시켜 유성 잔류물을 수득하였다. 유성 잔류물을 EtOAc에 미분화하고 포화 NaHCO3으로 1회 세척하고 수성층을 EtOAc로 2회 재추출하였다. 유기 분획을 합하고, H2O, 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 조 반응물을 용출을 위한 메틸렌 클로라이드 중 10% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 풀링하고 증발시키고 메틸렌 클로라이드로부터 포우밍시켜 0.406 g (100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3. 8-(3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-2-메틸술파닐-4,5-디옥소-3,4,5,8-테트라히드로-피리도[2,β-D]피리미딘-6-카르복실산 아미드의 합성
상기 단계 2로부터의 생성물 (0.2 g, 0.270 mmol)을 40 mL의 액체 암모니아에 용해시키고 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 액체 암모니아를 증발시키고 생성된 황색의 유성 잔류물을 10 mLs/분의 유속으로 30분에 걸쳐 HPLC 0-20% 완충제 B로 정제하였다. 완충제 A - 물 중 0.1% 트리에틸암모늄 아세테이트, 완충제 B - CH3CN 중 0.1% 트리에틸암모늄 아세테이트. 뉴클레오시드를 포함하는 분획을 풀링하고 진공 하에 증발시키고 무수 에탄올과 함께 증발시킴으로써 건조시켜 27 mg (25%)의 목적 뉴클레오시드를 생성하였다.
MS: 397.13 (M-H).
H1-NMR (DMSO-d6): 0.8 (s, 3H, 2'-CH3), 2.5 (s, 3H, -CH3), 3.0-4.0 (m, 4H, 당), 5.0-5.5 (m, 3H, -OH), 6.7 (s, 1H,1'-H), 7.4 (s, 1H, -Ar), 8.8 및 9.2 (s, 2H, - NH2).
실시예 27
8-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-8H-피리도[2,β-D]피리미딘-2,4-디온 (86)의 합성
표제 화합물을 문헌[Rizkalla9]의 3979페이지에 나타내어져 있는 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
실시예 28
1-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-1H-피리도[2,β-D]피리미딘-2,4-디온 (87)의 합성
표제 화합물을 문헌[Rizkalla9]의 3979페이지에 나타내어져 있는 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
실시예 29
8-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-4- 메틸술파닐-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,β-D]피리미딘 (88)의 합성
표제 화합물을 문헌[Biorog. Khim., 1979, 5, 1369]에 나타내어져 있는 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
실시예 30
3-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-메틸-3,7a-디히드로-1H-푸로[2,β-D]피리미딘-2-온 (89)의 합성
표제 화합물을 문헌[DeClercs12]의 666페이징 나타내어진 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
실시예 31
3-(2'-C-메틸-Jβ-D-리보푸라노실)-3,5,6,7a-테트라히드로-1H-푸로[2,β-D]피리미딘-2-온 (90)의 합성
표제 화합물을 문헌[Griengl14]의 1680페이지에 나타내어진 방법과 유사한방법으로 제조할 수 있다.
실시예 33
7-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-4-메틸술파닐-7H-피롤로[2β-D]피리미딘 (92)의 합성
표제 화합물을 문헌[Seela17]의 1585페이지에 나타내어진 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
실시예 34
1-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-4-메틸술파닐-1H-피롤로[2,β-D]피리미딘 (93)의 합성
표제 화합물을 문헌[Seela17]의 1585페이지에 나타내어진 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
실시예 35
3-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-3H-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-온 (94)의 합성
표제 화합물을 문헌[Winkley18]의 239페이지에 나타내어진 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
실시예 36
3-메틸-8-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-2-메틸술파닐-3H,8H-프테리딘-4,7-디온 (95)의 합성
표제 화합물을 문헌[Hawking39, et al.]의 2875페이지에 나타내어진 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
실시예 37
5-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)피리딘-2-일아민 (96)의 합성
표제 화합물을, 대안 화합물인 방법 1에서 기술한 바와 같이 제조한 당 f를 문헌 22-23에서 전술된 방법과 유사한 방법으로 제조한 염기에 커플링시킴으로써 제조할 수 있다.
실시예 38
5-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-1H-피리딘-2-온 (97)의 합성
표제 화합물을, 대안 화합물인 방법 1에서 기술한 바와 같이 제조한 당 f를 문헌 22-23에서 전술된 방법과 유사한 방법으로 제조한 염기에 커플링시킴으로써 제조할 수 있다.
실시예 39
8-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-피라졸로[1,5-a][1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일아민 (98)의 합성
표제 화합물을, 대안 화합물인 방법 1에서 기술한 바와 같이 제조한 당 f를 문헌[Tam25, et al.]의 1307페이지에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조한 염기에 커플링시킴으로써 제조할 수 있다. 다른 피라졸로트리아진 C-뉴클레오시드, 예를 들어 화합물 99 및 100은 상기 당 (f) 및 당 업계에 잘 알려진 다른 기술을 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 41
9-(2'-C-트리플루오로메틸-β-D-리보푸라노실)-N 6 -(2-아미노에틸)아데닌 (62)의 합성
표제 화합물을 문헌[Li35, et al.]에 나타내어진 방법과 유사한 방법 및 본 명세서에 기술된 방법으로 제조할 수 있다. 트리플루오로메틸화 리보푸라노실 유도체는 다양한 염기에 커플링시킬 수 있으며, 예를 들어 화합물 63, 64, 66 및 67은 본 명세서에 기술된 기술과 당 업계에 잘 알려진 방법으로 제조할 수 있다.
실시예 42
1-(2'-C-에테닐-β-D-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸 (73)의 합성
표제 화합물을 문헌[Sagi38, et al.]에 나타내어진 방법과 유사한 방법 및 본 명세서에 기술된 방법으로 제조할 수 있다. 에테닐화 리보푸라노실 유도체는 다양한 염기에 커플링시킬 수 있으며 예를 들어 화합물 68-70은 본 명세서에 기술된 기술과 당 업계에 잘 알려진 방법으로 제조할 수 있다.
실시예 43
1-(2'-C-에티닐-β-D-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸 (79)의 합성
표제 화합물을 문헌[Sagi38, et al.]에 나타내어진 방법과 유사한 방법 및 본 명세서에 기술된 방법으로 제조할 수 있다. 에티닐화 리보푸라노실 유도체는다양한 염기에 커플링시킬 수 있으며 예를 들어 화합물 74-76은 본 명세서에 기술된 기술과 당 업계에 잘 알려진 방법으로 제조할 수 있다.
실시예 44
1-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-4-니트로인돌 (104)의 합성
표제 화합물을 문헌[Yokoyama43, et al.]에 나타내어진 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 다른 인돌 뉴클레오시드는 리보푸라노실 유도체를 다양한 인돌에 커플링시킴으로써 제조할 수 있는데, 예를 들어 화합물 105는 본 명세서에 기술된 기술과 당 업계에 잘 알려진 방법으로 제조할 수 있다.43
실시예 45
9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-(아제티딘-1-일) 퓨린 (107)의 합성
화합물 107을 실시예 9의 단계 4에 기술한 바와 같이 아제티딘 및 뉴클레오시드 51로부터 합성하였다.
MS 323.32 (M+H)
H1-NMR (DMSO-d6) : 0.76 (s, 3H, 2'-CH3), 3.25-3.45 (m, 4H, 메틸렌), 3.10-4.10 (m, 당 및 아제티딘), 5.98 (s, 1H, 1'-H), 8.35 및 8.68 (s,1H, 퓨린).
실시예 46
9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-(피롤리딘-l-일)퓨린 (108)의 합성
화합물 108을 실시예 9의 단계 4에 기술한 바와 같이 피롤리딘 및 뉴클레오시드 51로부터 합성하였다.
MS 336.32 (M+H)
H1-NMR (DMSO-d6): 0.77 (s, 3H, 2'-CH3), 2.00 (m, 4H, 피롤리딘), 3.43-4.14 (m, 당 및 피롤리딘), 5.98 (s, 1H, 1'-H), 8.36 및 8.72 (s, 1H, 퓨린).
실시예 47
9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-(피페리딘-1-일)퓨린 (57)의 합성
화합물 57을 실시예 9의 단계 4에 기술한 바와 같이 피롤리딘 및 뉴클레오시드 51로부터 합성하였다.
MS 350.37 (M+H)
H1-NMR (DMSO-d6): 0.78 (s, 3H, 2'-CH3), 1.62 (m, 6H, 피페리딘), 3.43-3.88 (m, 당 및 피페리딘), 4.01-4.02 (d, 1H, 3'-H), 5.97 (s, 1H, 1'-H), 8.28 및 8.58 (s, 1H, 퓨린).
실시예 48
9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-(히드록실아미노)퓨린 (109) 및 9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-하이포잔틴 (110)의 합성
술포닐 51 (0.2 mmol)을 3 mL의 건조 에탄올에 용해시키고 히드록실아민 용액 (문헌[P.K. Chang, J. Med. Chem., 1965, 8, 884]에 기술된 바와 같이 제조함)을 첨가하고 (2 mM) 혼합물을 1시간 동안 환류시키고 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMF (5mL)에 용해시키고 HPLC로 20-100%의 B로 30분 동안, 유속 10mL/분으로 정제하였다. A-물 중 0.2% 트리에틸암모늄 아세테이트, B-CH3CN 중 0.2% 트리에틸암모늄 아세테이트.
보호 뉴클레오시드 109 및 110을 포함하는 분획을 증발시키고 MeOH에 용해시키고, HCl/MeOH로 0℃에서 5분 동안 처리하고 뉴클레오시드 109 및 110 (3:1)의 혼합물을 에테르로 침전시켰다. 혼합물을 HPLC로 0-20%의 B로 30분 동안 상기한 바와 같은 완충제로 분리하였다. 상응하는 분획을 합하고, 증발시키고 물 (3 x 10 mL)과 함께 증발시키고, 메탄올 (1 mL)에 용해시키고 에테르 (35 mL)로 침전시켜 백색 고체를 생성하였다.
9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-N6-(히드록실아미노)퓨린 (109)
MS: 283.19 (M+H),
λmax 261. 5nm,)
H1-NMR (DMSO-d6): 0.68 (s, 3H, 2'-CH3), 3.81-4. 04 (m, 2H, 5'-H) 4.07 (t, 1H, 4'-H), 4.17-4. 20 (d, 3'-H), 6.06 (s, 1H, 1'-H), 8.06 및 8.53 (s, 1H, 퓨린).
9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-하이포잔틴 (110)
MS: 298.38 (M+H),
λmax 249.5 nm,
H1-NMR (DMSO-d6): 1.09 (s, 3H, 2'-CH3), 3.85-4.24 (m, 3H, 당), 6.16 (s,1H,1'-H), 8.21 및 8.62 (s, 1H, 하이포잔틴).
실시예 49
9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-메톡시아미노퓨린 (111)의 합성
화합물 111을 실시예 9의 단계 4에 기술된 바와 같이 메톡실아민 및 뉴클레오시드 51로부터 합성하였다.
MS 312.41 (M+H);
H1-NMR (DMSO-d6): 0.91 (s, 3H, 2'-CH3), 3.82-4.04 (m, 7H, 당), 3.95 (s, O- CH3), 6.01 (s, 1H, 1'-H), 8.22 및 8.88 (s, 1H, 아데닌).
실시예 50
9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-히드라지노퓨린 (55)의 합성
뉴클레오시드 55를 실시예 9의 단계 4에 기술된 바와 같이 술노닐 유도체 51 및 히드라진으로부터 합성하였다.
MS 297.31 (M+H)
H1-NMR (DMSO-d6): 0.80 (s, 3H, 2'-CH3), 3.80-4.00 (m, 7H, 당), 6.02 (s, 1H, 1'-H), 8.47 및 8.77 (s, 1H, 퓨린).
실시예 51
9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-N-메틸히드라지노퓨린 (112)의 합성
뉴클레오시드 112를 실시예 9의 단계 4에 기술된 바와 같이 술노닐 유도체51 및 히드라진으로부터 합성하였다.
MS 313.72 (M+H)
H1-NMR (DMSO-d6): 0.68 (s, 3H, 2'-CH3), 3.80-4.00 (m, 7H, 당), 3.88 (s, N-CH3), 5.90 (s, 1H, 1'-H), 7.68 및 8.21 (s, 1H, 퓨린).
실시예 52
9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-(3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)퓨린 (113)의 합성
화합물 113을 실시예 9의 단계 4에 기술된 바와 같이 3,6-디히드로피리딘 및 뉴클레오시드 51로부터 합성하였다.
MS 348.32 (M+H)
H1-NMR (DMSO-d6): 0.88 (s, 3H, 2'-CH3), 3.10-3.40 (m, 6H, CH2-테트라히드로피리딘), 3.80-4.00 (m, 7H, 당), 5.80-5.98 (m, 2H, CH-테트라히드로피리딘), 6.01 (s, 1H, 1'-H), 8.23 및 8.48 (s,1H, 퓨린).
실시예 53
9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일) 퓨린 (114)의 합성
화합물 114를 실시예 9의 단계 4에 기술된 바와 같이 3,4-디히드로이소퀴놀린 및 뉴클레오시드 51로부터 합성하였다.
MS 398.53(M+H)
H1-NMR (DMSO-d6): 0.88 (s, 3H, 2'-CH3), 2.25-2.31 및 2.90-3.00 (m, 2H, 메틸렌), 3.10-3.40 (m, 6H, CH2-테트라히드로피리딘), 3.80-4.00 (m, 4H, 당), 5.20-5.35 (m, 3H, OH-당), 6.01 (s, 1H, 1'-H), 7.16-7.25 (m, 4H, 벤젠), 8.27 및 8.53 (s, 1H, 퓨린).
실시예 54
9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-(1,3,4,9-테트라히드로-베타-카르볼린-2-일) 퓨린 (33)의 제조
화합물 33을 실시예 9의 단계 4에 기술된 바와 같이 3,4-디히드로이소퀴놀린 및 뉴클레오시드 51로부터 합성하였다.
MS 437.43 (M+H)
H1-NMR (DMSO-d6): 0.89 (s, 3H, 2'-CH3), 2.98 (m, 2H, 메틸렌), 3.40-4.00 (m, 당 및 테트라히드로피리딘의 메틸렌), 4.05 (d, 3'-H), 6.05 (s, 1H, 1'-H), 6.90-7.05 (m, 2H, 방향족), 7.29-7.40 (m, 2H, 방향족), 8.32 및 8.65 (s, 1H, 퓨린), 10.99 (s, 1H, NH).
실시예 55
7-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-4-히드록실아미노-피롤로[2,3-d]피리미딘 (117)의 합성
단계 1. 7-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-4-클로로-피롤로[2,3-D]피리미딘 (141)의 합성
이를 WO 02/057287의 27-30페이지에 기술된 바와 같이 제조하였다.
단계 2. 7-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-4-히드록실아미노-피롤로[2,3-d]피리미딘 (117)
뉴클레오시드 141 (300 mg, 1 mmol)를 건조 에탄올 (10 mL)에 용해시키고, 히드록실아민 용액 (문헌[P.K. Chang, J. Med. Chem. , 1965, 8, 884]에 기술된 바와 같이 제조함)을 첨가하고 (10 mM) 혼합물을 1시간 동안 환류시키고 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 0-30%의 B로 30분 동안 10 mL/분의 유속으로 정제하였다. A-물 중 0.2% 트리에틸암모늄 아세테이트, B-CH3CN 중 0.2% 트리에틸암모늄 아세테이트. 상응하는 분획을 합하고, 증발시키고 물 (3 x 10 mL)로 함께 증발시키고, 메탄올 (1 mL)에 용해시키고 에테르 (35 mL)로 침전시켜 화합물 117을 백색 고체로 생성하였다.
실시예 56
7-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-4-메톡실아미노-피롤로[2,3-D]피리미딘 (118)의 합성
뉴클레오시드 118을 히드록실아민 대신 메톡실아민을 사용하여 뉴클레오시드 141 (실시예 55, 단계 1)로부터 제조하였다.
실시예 57
1-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-4-히드록실아미노-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (120)의 합성
단계 1. 2.3,5-트리-O-벤조일-2'-메틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (142)의 합성
뉴클레오시드 142를 1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 대신 6-브로모퓨린을 사용하여 실시예 1에 기술된 바와 같이 합성하였다.
단계 2. 2,3,5-트리-O-벤조일-2'-메틸-4-클로로-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (143)의 합성
뉴클레오시드 142를 톨루엔에 용해시키고 10 당량의 SOCl2를 첨가하고 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 톨루엔과 함께 증발시키고 실리카 겔 상에서 (톨루엔-에틸 아세테이트, 9: 1 v/v) 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 상응하는 분획을 증발시키고 10 mL의 메탄올에 용해시키고 5 mL의 NH40H를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 유지하고 증발시켰다. 표제 뉴클레오시드를 실시예 55의 단계 2에 기술된 바와 같이 HPLC로 정제하였다.
단계 3. 1-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-4-히드록실아미노-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (120)
뉴클레오시드 143을 실시예 55의 단계 2에 기술된 바와 같이 뉴클레오시드 120으로 전환시켰다.
실시예 58
1-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-4-메톡실아미노-피라졸로[3, 3,4-d]피리미딘 (119)의 합성
뉴클레오시드 119를 메톡실아민 대신 히드록실아민을 사용하여 뉴클레오시드 143 (실시예 57, 단계 3)으로부터 제조하였다.
실시예 59
7-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-5-클로로-4-히드록실아미노 피롤로[2,3-D]피리미딘 (123)의 합성
뉴클레오시드 117 (0.1 mmol)을 DMF (0.5 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 이어서 DMF (0.5 mL) 중에 용해시킨 N-클로로숙신이미드 (NCS) (0.1 mmol)를 적가하고 반응물을 0℃에서 30분, 그리고 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응을 메탄올 (5 mL)로 켄칭하고 이어서 농축시켰다. MeOH/DCM을 이용한 컬럼 크로마토그래피 (Si02)에 의해 화합물 123을 수득하였다.
실시예 60
7-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-5-브로모-4-히드록실아미노 피롤로 [2,3-D]피리미딘 (124)의 합성
뉴클레오시드 124를 NCS 대신 N-브로모숙신이미드 (NBS)를 사용하여 화합물 123과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 61
7-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-5-메틸-4-히드록실아미노-피롤로[2,3-D]피리미딘 (125)의 합성
단계 1: 뉴클레오시드 141 (1 mmol)을 DMF (5 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 이어서 DMF (5 mL) 중에 용해시킨 NBS (1 mmol)를 적가하고 반응물을 0℃에서 30분 동안, 그리고 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응물을 메탄올 (50 mL)로 켄칭시키고 이어서 농축시켰다. MeOH/DCM을 이용한 컬럼 크로마토그래피 (Si02)로 7-브로모-6-클로로-7-데아자퓨린 리보시드를 수득하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 뉴클레오시드 (0.5 mmol)를 10% 수성 디옥산 (2.5 mL)에 용해시키고 탄산칼륨 (1.5 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀), 이어서 트리메틸보록신 (0.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 환륫키고 이어서 셀라이트를 통하여 여과시키고 농축시켰다. MeOH/DCM을 이용한 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 7-메틸-6-클로로-7-데아자퓨린 리보시드를 수득하였다.
단계 3: 뉴클레오시드 125를 히드록실아민을 사용하여 실시예 55의 단계 2에 기술된 바와 같이 합성하였다.
실시예 62
7-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-5-에틸-4-히드록실아미노-피롤로[2,3-D]피리미딘 (128)의 합성
단계 1: 실시예 61의 단계 1로부터의 뉴클레오시드 (0.1 mmol)를 THF (1 mL)에 용해시키고 이어서 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)을 첨가하였다. 이어서상기 반응물에 시안화아연을 첨가하고 반응물을 6시간 동안 가열 환류시켰다. 반응을 수성 NH4Cl로 켄칭하고 추출하였다. MeOH/DCM을 이용한 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 7-에틸-6-클로로-7-데아자퓨린 리보시드를 수득하였다.
단계 2:
뉴클레오시드 128을 히드록실아민을 사용하여 실시예 55의 단계 2에 기술된 바와 같이 합성하였다.
실시예 63
7-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-5-시아노-4-히드록실아미노-피롤로[2,3-D]피리미딘 (126)의 합성
단계 1: 실시예 61의 단계 1로부터의 뉴클레오시드 (0.5 mmol)를 THF (5 mL)에 용해시키고 이어서 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)을 첨가하였다. 이어서 상기 반응물에 시안화아연을 첨가하고 반응물을 6시간 동안 가열 환류시켰다. 반응을 수성 NH4Cl로 켄칭하고 추출하였다. MeOH/DCM을 이용한 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 7-시아노-6-클로로-7-데아자퓨린 리보시드를 수득하였다.
단계 2:
뉴클레오시드 126을 히드록실아민을 사용하여 실시예 55의 단계 2에 기술된 바와 같이 합성하였다.
실시예 64
7-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-4-히드록실아미노-피롤로[2,3-D]피리미딘5-카르복실 아미드 (127)의 합성
단계 1: 실시예 63의 단계 1로부터의 뉴클레오시드 (0.5 mmol)를 무수 에탄올 (10 mL)에 용해시키고 이어서 무수 HCl로 포화시켰다. 반응물을 실온에서 밤새 교반시키고 이어서 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 (5 mL)에 재용해시키고 이어서 물 (1 mL)을 첨가하고 반응물을 2시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 농축시키고 MeOH/DCM을 이용한 컬럼 크로마토그래피 (Si02)로 정제하여 7-카르복사미드-6-클로로-7-데아자퓨린 리보시드를 수득하였다.
단계 2: 뉴클레오시드 127을 히드록실아민을 사용하여 실시예 55의 단계 2에 기술된 바와 같이 합성하였다.
실시예 65
7-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-5-브로모-4-메톡실아미노-피롤로[2,3-D]피리미딘 (129)의 합성
뉴클레오시드 129를 실시예 60에 기술된 바와 같이 화합물 118로부터 합성하였다.
실시예 66
7-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-5-메틸-4-메톡실아미노-피롤로[2,3-D]피리미딘 (130)의 합성
뉴클레오시드 130을 히드록실아민 대신 메톡실아민을 사용하여 실시예 55의 단계 2에 기술된 바와 같이 합성하였다.
실시예 67
7-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-5-시아노-4-메톡실아미노-피롤로[2,3-D]피리미딘 (131)의 합성
실시예 61의 단계 2로부터의 뉴클레오시드를 실시예 66에 기술된 바와 같이 화합물 131로 전환시켰다.
실시예 69
7-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-4-메톡실아미노-피롤로[2,3-D]피리미딘 5-카르복실 아미드 (132)의 합성
실시예 63의 단계 1로부터의 뉴클레오시드를 실시예 66에 기술된 바와 같이 화합물 132로 전환시켰다.
실시예 70
1-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-3-브로모-4-히드록실아미노-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (133)의 합성
뉴클레오시드 120을 실시예 60에 기술된 바와 같이 화합물 133으로 전환시켰다.
실시예 71
1-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-3-메틸-4-히드록실아미노-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (134)의 합성
뉴클레오시드 134를 실시예 61에 기술된 바와 같이 화합물 143으로부터 합성하였다.
실시예 72
1-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-3-시아노-4-히드록실아미노-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (135)의 합성
뉴클레오시드 135를 실시예 63에 기술된 바와 같이 화합물 143으로부터 합성하였다.
실시예 73
1-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-4-히드록실아미노-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (136)의 합성
뉴클레오시드 136을 실시예 64에 기술된 바와 같이 화합물 143으로부터 합성하였다.
실시예 74
1-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-3-브로모-4-메톡실아미노-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (137)의 합성
뉴클레오시드 137을 실시예 61에 기술된 조건을 사용하여 화합물 119로부터 합성하였다.
실시예 75
1-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-3-메틸-4-메톡실아미노-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (138)의 합성
뉴클레오시드 138을 히드록실아민 대신 메톡실아민을 사용하여 실시예 61에 기술된 조건을 사용하여 화합물 143으로부터 합성하였다.
실시예 76
1-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-3-시아노-4-메톡실아미노-피라졸[3,4-d]피리미딘 (139)의 합성
뉴클레오시드 139를 히드록실아민 대신 메톡실아민을 사용하여 실시예 63에 기술된 조건을 사용하여 화합물 143으로부터 합성하였다.
실시예 77
1-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-4-메톡실아미노-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (140)의 합성
뉴클레오시드 140을 히드록실아민 대신 메톡실아민을 사용하여 실시예 64에 기술된 조건을 사용하여 화합물 143으로부터 합성하였다.
실시예 78
2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실-6-메틸티오-퓨린 (150)의 합성
단계 1. 2',3',5'-트리-O-벤조일-2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실-6-메틸티오-퓨린의 합성
6-메틸티오-퓨린 (1.43 g, 8.6 mmolol)을 100 mL의 건조 CH3CN에 현탁시키고, 비스-트리메틸실릴아세트아미드 (BSA)를 첨가하고 (5 mL, 20 mmolol) 이 혼합물을 환류시켜 투명 용액이 형성되게 하였다 (약 30분). 1,2,3,5-테트라-O-벤조일-2'-C-메틸 β-D-리보푸라노스 (4 g, 6.9 mmolol), 이어서 트리메틸실릴 트리플루오로메탄 술포네이트 (TMSOTf) (5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 환류시키고 당이 사라지는 것을 헥산-에틸 아세테이트 (1:1 v/v) 중에서 TLC로 조절하였다. 10% NaHC03용액을 첨가하고 벤조일화 뉴클레오시드를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물 분획을 유기물 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 물로 세척하고 Na2S04상에서 건조시키고 증발시켰다. 표제 뉴클레오시드를 톨루엔 중 5% 에틸 아세테이트를 용출제로 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 단리하여 74%의 수율을 얻었다.
MS: 625.72(M+H);
H1-NMR(CDC13): 1.59 (s, 3H, 2'-CH3), 2.74 (s, 3H, SCH3), 4.70-4.80 & 5.90-5.00 (m, 3H, H-4' 및 H-5'a, b), 6.23 (d, 1H, H-3'), 6.80 (s, 1H, H-1'), 7.25-8.20 (m, 15H, 벤조일), 8.20 & 8.80 (s, 2H, 퓨린).
단계 2. 2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실-6-메틸티오-퓨린의 합성
단계 1에서 단리한 화합물을 K2CO3로 포화된 메탄올에 용해시켰다. 20분 후 용매를 증발시키고 표제 화합물을 클로로포름 중 10% 메탄올에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
MS: 313.38(M+H);
H1-NMR (DMSO-d6): 0.89 (s, 3H, 2'-CH3), 2.82 (s, 3H, SCH3), 3.62-4.15 (m, 4H, 당), 5.23-5.31 (m, 2H, 당), 5.40 (s, 1H, H-3'), 6.01 (s, 1H, H-1'), 8.20 & 8.80 (s, 2H, 퓨린).
실시예 79
2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실-6-페닐아데닌 (155)의 합성
6-페닐-아데닌 (315 mg, 1.5 mmol)을 20 mL의 건조 CH3CN에 현탁시키고, BSA를 첨가하고 (0.4 mL) 혼합물을 환류시켜 투명한 용액이 형성되게 하였다 (약 30분). 1,2,3,5-테트라-O-벤조일-2'-C-메틸 β-D-리보푸라노스, 이어서 트리메틸실릴 트리플루오로메탄 술포네이트 (0.2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 환류시키고, 당이 사라지는 것은 헥산-에틸 아세테이트 (1:1 v/v)에서 TLC로 조절하였다. 10% NaHC03용액을 첨가하고 벤조일화 뉴클레오시드를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물 분획을 유기물 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 물로 세척하고 Na2S04상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 20 mL의 NH3/메탄올에 용해시키고 주변 온도에서 밤새 방치하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트/이소프로판올/물 (9:1:2, 상부 상)을 용출제로 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 뉴클레오시드를 메탄올에 용해시키고 에테르로 침전시켜 75% 수율을 얻었다.
MS: 358.51(M+H);
H1-NMR (DMSO-d6): 0.81 (s, 3H, 2'-CH3), 2.82 (s, 3H, SCH3), 3.80-4.20 (m, 4H, H-4', H-5'a, b, HO-5'), 5.20-5.41 (m, 3H, H-3', HO-2', HO-3'), 6.01 (s, 1H, H-1'), 6.90-7.10 (t, 1H, 4-페닐), 7.28-7.32 (t, 2H, 3,5-페닐), 7.90(d, 2H, 2,6- 페닐), 8.40 & 8.62 (s, 2H, 퓨린), 9.90 (s, 1H, NH).
실시예 80
2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실-6-(2-디메틸아미노-에틸아미노)퓨린의 합성
단계 1. 9-(5'-O-모노메톡시트리페닐메틸-2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-(메틸술파닐)의 합성
화합물 150 (1.5g, 5mmol)을 30 mL의 건조 피리딘에 용해시키고, β-아니실클로로디페닐메탄 (7.5 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 2일 동안 유지하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 10% 수성 NaHC03, 물로 세척하고 NaS04로 건조시키고 증발시켰다. 조 오일을 클로로포름 중 5% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 뉴클레오시드를 포함하는 분획을 합하고, 증발시키고 벤젠으로부터 동결 건조시켜 2.1g (74%)의 목적 생성물인 뉴클레오시드를 백색 고체 포움으로 생성하였다.
MS: 585.96 (M+H),
H1-NMR(CDC13): 0.99 (s, 3H, 2'-CH3), 2.76 (s, 3H, SCH3), 3.80 (s, 3H, CH3-트리틸), 3.50-3.55, 4.10-4.18 & 4.20-4.30 (m, 4H, 당), 5.30 (d, 1H, H-3'), 6.08 (s, 1H, H-1'), 7.20-7.50 (m, 14H, 트리틸), 8.20 & 8.68 (s, 2H, 퓨린).
단계 2. 9-(5'-0-모노메톡시트리페닐메틸-2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실 (메틸술폰)퓨린의 합성
상기 단계 1에서 제조한 뉴클레오시드 (2 g, 3.4 mmol)를 5 mL의 건조 아세토니트릴에 용해시키고, 8.2 mL의 1M 3-클로로퍼옥시벤조산 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 물과 클로로포름 사이에 분배시켰다. 유기 분획을 10% 수성 NaHC03, 물로 세척하고 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 95% 수율로 생성하였다.
MS: 617.83 (M+H).
단계 3. 9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-(2-디메틸아미노-에틸아미노)퓨린의 합성
9-(5'-O-모노메톡시트리페닐메틸-2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-(메틸술포닐)퓨린 (0.2 mmol)을 3 mL의 건조 아세토니트릴에 용해시키고 2-디메틸아미노-에틸아민을 첨가하였다 (2 mmol). 혼합물을 1시간 동안 환류시키고 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMF (5 mL)에 용해시키고 HPLC로 20-100%의 B로 30분 동안, 유속 10 mL/분의 유속으로 정제하였다. A - 물 중 0.2% 트리에틸암모늄 아세테이트, B - CH3CN 중 0.2% 트리에틸암모늄 아세테이트. 보호 9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-(2-디메틸아미노-에틸아미노)퓨린을 포함하는 분획을 증발시키고, MeOH에 용해시키고 HCl/MeOH로 0℃에서 5분 동안 처리하고 표제 화합물을 에테르로 침전시켰다. 표제 생성물을 HPLC로, 0-20% B로 30분 동안 (상기한 완충제) 분리하였다. 상응하는 분획을 합하고, 증발시키고, 물 (3 x 10 mL)로 함께 증발시키고 메탄올 (1 mL)에 용해시키고 에테르 (35 mL)로 침전시켜 표제 화합물을 백색 고체로 생성하였다 (수율: 9-(5'-O-모노메톡시트리페닐메틸-2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-(메틸술포닐)퓨린을 기준으로 하여 55%)
MS 338.92 (M+H)
H1-NMR (DMSO-d6): 0.78 (s, 3H, 2'-CH3), 1.62 (m, 6H, 피페리딘), 2.76-2.88 (s, 9H, 메틸-N), 3.25-3.45 (m, 4H, 메틸렌), 3.53-4.10 (m, 7H, 당), 5.98 (s, 1H, 1'-H), 8.35 및 8.65 (s, 1H, 퓨린)
실시예 81
9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)벤즈이미다졸 (60) GL048795의 합성
표제 화합물을 헤테로시클릭 염기로 벤즈이미다졸을 사용하여 실시예 79에 상기되어 있는 바와 같이 제조하였다.
MS 267.32 (M+H)
H1-NMR (DMSO-d6): 0.81 (s, 3H, 2'-CH3), 3.68-4.20 (m, 4H, 당), 5.25-5.30 (m, 2H, 당), 5.40 (s, 1H, H-3'), 6.10 (s, 1H, H-1'), 8.87, 9.00 & 9.10 (3s, 3H, 퓨린).
실시예 82
9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-(2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노)퓨린 (156)의 합성
화합물 156을 실시예 80의 단계 3에 기술되어 있는 바와 같이 2-(2H-이미다졸-4-일)-에틸아민 및 9-(5'-O-모노메톡시트리페닐메틸-2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-(메틸술포닐)퓨린으로부터 합성하였다.
MS 376.78 (M+H);
H1-NMR (DMSO-d6): 0.80 (s, 3H, 2'-CH3), 3.25-3.45 (m, 4H, 메틸렌), 3.53-4.05 (m, 7H, 당), 5.99 (s, 1H, 1'-H), 7.48 및 9.09 (s, 1H, 퓨린), 8.35 및 8.65 (bs, 0.7H, 이미다졸)
실시예 83
9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)퓨린 (157)의 합성
표제 화합물을 실시예 80의 단계 3에 기술된 바와 같이 2-피페리딘-1-일-에틸아민 및 9-(5'-O-모노메톡시트리페닐메틸-2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-(메틸술포닐)퓨린으로부터 합성하였다.
MS 293.58 (M+H);
H1-NMR (DMSO-d6): 0.88 (s, 3H, 2'-CH3), 1.40 (bs, 2H, 메틸렌), 1.65-1.82 (m, 4H, 3.25-3. 45 (m, 4H, 메틸렌), 3.10-4.15(m, 10H, 당 & 피페리딘), 5.99 (s, 1H, 1'-H), 8.35 (s, 1H, 퓨린), 8.60 (bs, 1.5H, 퓨린 & NH).
실시예 84
9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-(시클로프로필아미노)퓨린 (158)의 합성
표제 화합물을 실시예 80의 단계 3에 기술된 바와 같이 시클로프로필아민 및 9-(5'-0-모노메톡시트리페닐메틸-2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-(메틸술포닐)퓨린으로부터 합성하였다.
MS 322.43 (M+H);
H1-NMR (DMSO-d6): 0.88 (s, 3H, 2'-CH3), 0.21-0.32 (m, 5H, 시클로프로판), 3.53-4.05 (m, 7H, 당), 5.99 (s, 1H, 1'-H), 8.68 및 8.99 (s, 1H, 퓨린),
실시예 85
9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-(시클로펜틸아미노) 퓨린 (159)의 합성
표제 화합물을 실시예 80의 단계 3에 기술된 바와 같이 시클로펜틸아민 및 9-(5'-O-모노메톡시트리페닐메틸-2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-(메틸술포닐)퓨린으로부터 합성하였다.
MS 350.64 (M+H);
H1-NMR (DMSO-d6): 0.88 (s, 3H, 2'-CH3), 1.47-1.65 (m, 9H, 시클로펜탄), 3.86-4.86 (m, 7H, 당), 6.10 (s, 1H, 1'-H), 8.47 및 8.79 (s, 1H, 퓨린), 11.5 (s, 1 H, NH)
실시예 86
9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-(시클로헥실아미노)퓨린 (160)의 합성
표제 화합물을 실시예 80의 단계 3에 기술된 바와 같이 시클로헥실아민 및9-(5'-O-모노메톡시트리페닐메틸-2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-(메틸술포닐)퓨린으로부터 합성하였다.
MS 364.64(M+H);
H1-NMR (DMSO-d6): 0.86 (s, 3H, 2'-CH3), 1.30-1.42 (m, 10H, 메틸렌), 2.58-2.62 (m, 1H, 메틴), 3.86-4.86 (m, 7H, 당), 6.10 (s, 1H, 1'-H), 8.24 및 8.98 (s, 1H, 퓨린), 11.5 (s,1H, NH).
실시예 87
9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-(6-플루오로-1,3,4,9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)퓨린 (163)
표제 화합물을 실시예 80의 단계 3에 기술된 바와 같이 6-플루오로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린 및 9-(5'-O-모노메톡시트리페닐메틸-2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-(메틸술포닐)퓨린으로부터 합성하였다.
MS 455.69 (M+H);
H1-NMR (DMSO-d6): 0.82 (s, 3H, 2'-CH3), 1.10-1.40 (m, 6H, 메틸렌), 3.00-4.00 (m, 6H, 당), 4.18-4.21 (d, 1H, H-3'), 6.05 (s, 1H, H-1'), 6.90-6.95 (m, 1H, 인돌), 7.30-7.35 (m, 2H, 인돌), 8.36 & 8.67 (s, 1H, 퓨린), 11.5 (s, 1H, NH).
실시예 88
9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-(3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)퓨린 (164)의 합성
표제 화합물을 실시예 80의 단계 3에 기술된 바와 같이 1,2,3,6-테트라히드로-피리딘 및 9-(5'-O-모노메톡시트리페닐메틸-2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-(메틸술포닐)퓨린으로부터 합성하였다.
MS 348.49 (M+H);
H1-NMR (DMSO-d6): 0.90 (s, 3H, 2'-CH3), 1.50-1.63 (m, 2H, 메틴), 2.10-3.20 (m, 6H, 테트라히드로피리딘), 3.80-4.10 (m. 3H, 당), 5.20-5.40 (m, 3H, 당), 6.00 (s, 1H, H-1'), 8.22 & 8.55 (s, 1H, 퓨린).
실시예 89
1-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-5-아미노벤즈이미다졸 및 1-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-아미노벤즈이미다졸 GL048950의 합성
단계 1. 1-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-5-니트로벤즈이미다졸 및 1-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-니트로벤즈이미다졸의 합성
니트로뉴클레오시드의 혼합물을 헤테로시클릭 염기로 5-니트로벤즈이미다졸을 사용하여 실시예 79에 상기한 바와 같이 82% 수율로 제조하였다.
MS: 310.34(M+H);
H1-NMR (DMSO-d6): 0.71 & 0.72 (s, 3H, 2'-CH3), 3.23-4.00 (m, 4H, 당),5.19-5.33 (m, 1H, 당), 5.41 & 5.50 (2s, 1H, H-3'), 6.05 & 6.13 (2s, 1H, H-1'), 7.80-9.00 (4H, 벤즈이미다졸).
단계 2. 1-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-5-아미노벤즈이미다졸 및 1-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-아미노벤즈이미다졸의 합성
상기 단계 1에서 제조한 니트로뉴클레오시드의 혼합물을 메탄올에 용해시키고 10% Pd/C 상에서 25psi에서 40분 동안 수소화하였다. 촉매를 여과시키고 메탄올로 완전히 세척하고 용액을 농축시키고 잔류물을 실시예 79에 기술된 바와 같이 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5- 및 6-아미노벤즈이미다졸 뉴클레오시드의 분리할 수 없는 혼합물을 생성하였다.
MS 280.32 (M+H)
H1-NMR (DMSO-d6): 0.84 & 0.87 (s, 3H, 2'-CH3), 3.23-4.00 (m, 8H, 당), 5.19-5.33 (m, 4H, 당), 4.76 & 4.99 (2s, 1H, H-3'), 5.68 & 5.75 (2s, 1H, H-1'), 6.49-7.29 (4H, 벤즈이미다졸), 8.21 & 8.29 (2s, 1H, NH2).
실시예 91
9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-(테트라메틸-구아니디노)퓨린 (178)의 제조
표제 화합물을 실시예 80의 단계 3에 기술된 바와 같이 테트라메틸구아니딘 및 9-(5'-0-모노메톡시트리페닐메틸-2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-(메틸술포닐) 퓨린으로부터 합성하였다.
MS 380.49 (M+H);
H1-NMR (DMSO-d6): 0.90 (s, 3H, 2'-CH3), 2.90 (s, 12H, CH3), 3.20-4.15 (m. 7H, 당), 6.00 (s, 1H, H-1'), 8.48 & 8.85 (s, 1H, 퓨린).
실시예 92
2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실-퓨린-6-카르복사미드 (208)의 합성
단계 1. 1',2',3',5'-테트라-O-벤조일-2'-C-메틸-6-카르보니트릴-퓨린의 합성
9-(5'-O-모노메톡시트리페닐메틸-2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-(메틸술파닐)퓨린 (실시예 80, 단계 1) (624 mg, 1 mmol)을 5 mL의 건조 아세토니트릴에 용해시키고 3 mL의 1 M 3-클로로퍼옥시벤조산 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 물과 클로로포름 사이에 분배시켰다. 유기 분획을 10% 수성 NaHC03, 물로 세척하고, 건조시키고 증발시켜 6-메실-뉴클레오시드를 95% 수율로 생성하였다.
MS: 657.83 (M+H).
생성물을 DMF에 용해시키고 NaCN (2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반시켜 황색 용액을 제공하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 잔류물을 남기고 이를 클로로포름과 물 사이에 분배시켰다. 유기물 부분을 물, 10% NaHC03, 그리고 다시 물로 세척하였다. 클로로포름 부분을 건조시키고 증발시켰다. 화합물을 용출을 위하여 클로로포름 중 5% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 단리하였다. 상응하는 분획을 증발시켜 목적 생성물 (50%)을 포움으로 생성하였다.
MS: 604.78(M+H);
H1-NMR (CDCl3) : 1.85 (s, 3H, 2'-CH3), 4.75-5.00 (m, 3H, 당), 6.07-6.09 (d, 1H, H-3'), 6.81 (s, 1H, H-1'), 7.25-8.20 (m, 15H, 벤조일), 8.60 & 9.08 (s, 2H, 퓨린).
단계 2. 2'-C-메틸 β-D-리보푸라노실-퓨린-6-카르복사미드의 합성
1',2',3',5'-테트라-O-벤조일-2'-C-메틸-6-카르보니트릴-퓨린 (105 mg)을 1:1:0.05 (v/v/v)의 물/메탄올/과산화수소 (30%)의 혼합물 (20 mL)에 용해시켰다. 이 용액을 NH40H로 pH 9로 조정하였다. 혼합물을 투명 용액이 수득될 때까지 온화하게 가열하고 이어서 실온에서 밤새 유지하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 전술한 바와 같이 RP HPLC로 잔류물을 정제하였다. 상응하는 분획을 증발시키고 물과 함게 증발시키고 건조시켜 목적 화합물을 60% 수율로 생성하였다.
MS: 310.78(M+H),
H1-NMR (DMSO-d6): 0.82 (s, 3H, 2'-CH3), 3.80-4.16 (m, 4H, 당), 5.28-5.35 (m, 3H, 당), 6.17 (s, 1H, -1'), 8.74 & 8.86 (s, 2H, 퓨린).
실시예 94
2-(3,4-디드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-2H-[1,2,4]트리아진-3,5-디온 (169)의 합성
단계 1. 1,2,3,5-테트라-O-벤조일-2'-C-메틸-β-D-리보푸라노스의 합성
표제의 중간체를 본 명세서에서 상기한 바와 같이 제조하였다.
단계 2. 2-(3,4-디벤조일-5-벤조일메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란- 2-일)-2H-[1,2,4]트리아진-3,5-디온의 합성
2H-[1,2,4]트리아진-3,5-디온 (Aldrich) (194.5mg, 1.72mmol)을 무수 아세토니트릴 (6mL)에 용해시켰다. BSA (0.85mL, 3.44mmol)를 시린지를 통하여 첨가하고 반응물을 90℃에서 45분 동안 환류시켰다. 이어서 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 1,2,3,5-테트라-O-벤조일-2'-C-메틸 β-D-리보푸라노스 (500 mg, 0.861 mmol)를 무수 아세토니트릴 (6mL)에 용해시키고 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서 TMSOTf (0.625 mL, 3.44 mmol)를 시린지를 통하여 반응물에 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 환류시켰다. 이어서 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석시키고 200 mL의 포화 NaHCO3용액으로 세척하였다. 유기층을 100 mL EtOAc로 2회 추출하고 합한 유기물 분획을 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 반응물을 실리카 겔 상에서 (2:4:4의 EtOAc:DCM:헥산) 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 백색의 결정질 생성물 (450 mg, 0.79 mmol, 91%)을 생성하였다.
H1-NMR (CDCl3): 8.13 (m, 4H), 8.00 (dd, 2H), 7.63 (dt, 2H), 7.50 (m, 5H), 7.35 (t, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.04 (dd, 1H), 4.85 (dd, IH), 4.76 (m, 1H), 4.54 (dd, 1H), 1.80 (s, 3H).
단계 3. 2-(3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-2H-[1,2,4]트리아진-3,5-디온의 합성
35 mg의 2-(3,4-디벤조일-5-벤조일메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-2H-[1,2,4]트리아진-3,5-디온을 암모니아 포화 메탄올 (lOmL)에 용해시켰다. 반응물을 밀봉하고 48시간 동안 교반시켰다. 반응물을 진공 하에 비정질 고체로 농축시키고 이어서 메탄올 및 디클로로메탄으로부터 침전시켜 생성물을 수득하였다 (12 mg, 75% 수율).
MS 258.12 (M-H),
H1-NNR (DMSO-d6): 7.55 (s,1H), 5.95 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.55 (s, 1H), 3.80 (t, 1H), 3.65 (dd, 2H), 3.45 (dd, 2H), 1.02 (s, 3H)
실시예 95
5-히드록시메틸-3-메틸-2-(6-티오펜-3-일-퓨린-9-일)테트라히드로-푸란-3,4-디올 (1)의 합성
단계 1. 2-(6-브로모-퓨린-9-일)-5-벤조일옥시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-3,4-옥시벤조일의 합성
6-브로모-9H-퓨린 (Aldrich, 342.3 mg, 1.72 mmol)을 무수 아세토니트릴 (6mL)에 용해시켰다. BSA (0.85 mL, 3.44 mmol)를 시린지를 통하여 첨가하고 반응물을 90℃에서 45분 동안 환류시켰다. 이어서 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 1,2,3,5-테트라-O-벤조일-2'-C-메틸 β-D-리보푸라노스 (500 mg, 0.861 mmol)를 무수 아세토니트릴 (6mL)에 용해시키고 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서 TMSOTf (0.625 mL, 3.44 mmol)를 시린지를 통하여 반응물에 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 90℃에서 3.5시간 동안 환류시켰다. 이어서 혼합물을 EtOAc (1OO mL)로 희석시키고 100 mL의 포화 바이카르보네이트 용액으로 세척하였다. 유기층을 1OO mL의 EtoAc로 2회 추출하고 합한 유기물 분획을 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 이어서 이 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 반응물을 실리카 겔 상에서 (DCM 중 5% EtoAc 상에 로딩하며, DCM 중 10% EtoAc로 용출시킴) 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 회백색 고체 (500 mg, 0.76 mmol, 87%)를 생성하였다.
H1-NMR (CDCl3): 8.75 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.12 (dd, 2H), 8.06 (dd, 2H), 8.00 (dd, 2H), 7.65-7.35 (m, 10H), 6.82 (s,1H), 6.21 (d, 1H), 4.95 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 1.61 (s, 3H).
단계 2. 5-벤조일옥시메틸-3-메틸-2-(6-티오펜-3-일-퓨린-9-일)-테트라히드로푸란-3,4-옥시벤조일
밀봉 반응 용기에서 하기 시약을 첨가하였다: 상기 단계 1로부터의 2-(6-브로모-퓨린-9-일)-5-벤조일옥시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-3,4-옥시벤조일 (240 mg, 0.365 mmol), 3-티오펜 붕소산 (Aldrich, 71 mg, 0.548 mmol), 탄산칼륨 (76 mg, 0.548 mmol), Pd(PPh3)4(42.18 mg, 0.0365 mmol). 이어서 시약을 무수 톨루엔 (9.6mL)에 용해시키고 100℃에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 EtoAc (100 mL)로 희석시키고 포화 중탄산나트륨 용액 (2OOmL)으로 2회 세척하였다. 이어서 합한 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서 (1:3의 EtoAc:헥산) 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하고 분획을 농축시켜 황갈색 오일을 생성하였다 (220 mg, 0.33 mmol).
단계 3. 5-히드록시메틸-3-메틸-2-(6-티오펜-3-일-퓨린 테트라히드로-푸란-3,4-디올
상기 단계 2로부터의 5-벤조일옥시메틸-3-메틸-2-(6-티오펜-3-일-퓨린-9-일)-테트라히드로-푸란-3,4-옥시벤조일 (220 mg, 0. 33mmol)을 암모니아 포화 메탄올 (20mL)에 용해시키고 밤새 실온에서 교반시켰다. 이어서 반응물을 진공 하에 농축시키고 HPLC를 통하여 (20분에 걸쳐 물 중 0% 아세토니트릴 내지 100% 아세토니트릴. 생성물은 10.5분에서 용출됨) 정제하여 황색 오일 (92 mg, 0.26 mmol, 79%)을 생성하였다.
MS 349.11 (M+H),
H1-NMR (DMSO-d6): 8.90 (dd, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.24 (dd, 1H), 7.45 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.18 (d, 2H), 3.98 (dd, 1H), 0.96 (s, 3H).
실시예 96
5-히드록시메틸-3-메틸-2-(6-페닐-퓨린-9-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 (170)의 합성
단계 1. 5-벤조일옥시메틸-3-메틸-2-(6-페닐-퓨린-9-일)-테트라히드로-푸란-34-옥시벤조일
밀봉 반응 용기에서 하기 시약을 첨가하였다: 2-(6-브로모-퓨린-9-일)-5-벤조일옥시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-3,4-옥시벤조일 (상기와 같이 제조함) (240 mg, 0.300 mmol), 페닐 붕소산 (Aldrich, 54.9 mg, 0.45 mmol), Pd(PPh3)4(23 mg, 0.02 mmol). 이어서 시약을 무수 톨루엔 (6 mL)에 용해시키고 100℃에서 밤새 교반시켰다. 이어서 반응물을 EtoAc (75 mL)로 희석시키고 포화 중탄산나트륨 용액 (150mL)으로 2회 세척하였다. 이어서 합한 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서 (1:4의 EtoAc:헥산) 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하고 분획을 농축시켜 무색 오일을 생성하였다 (153 mg, 0.23 mmol).
단계 2. 5-히드록시메틸-3-메틸-2-(6-페닐-퓨린-9-일)테트라히드로-푸란- 3,4-디올
상기 단계 1의 생성물 (153 mg, 0.23 mmol)을 암모니아 포화 메탄올 (20 mL)에 용해시키고 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서 반응물을 진공 하에 농축시키고 HPLC를 통하여 (20분에 걸쳐 물 중 0% 아세토니트릴 내지 30% 아세토니트릴. 생성물은 15.3분에서 용출됨) 정제하여 무색 오일 (61 mg, 0.18 mmol, 78%)을 생성하였다.
MS 343.15 (M+H),
H1-NMR (DMSO-d6): 8.93 (s, 1H), 8.68 (m, 2H), 8.60 (s, 1H), 7.52 (m, 3H), 6.23 (s, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.15 (dd, 2H), 3.96 (dd, 1H), 0.85 (s, 3H).
실시예 97
5-아미노-2-(3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-2H-[1,2,4]트리아진-3-온 (174) 및 5-아미노-2-(3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-4,5-디히드로-2H-[1,2,4]트리아진-3-티온 (172)의 합성
단계 1. 2-(3,4-디벤조일옥시-5-벤조일옥시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-5-티옥소-4,5-디히드로-2H-[1,2,4]트리아진-3-온의 합성
2-(3,4-디벤조일옥시-5-벤조일메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-2H-[1,2,4]트리아진-3,5-디온 (450 mg, 0.79 mmol)을 무수 톨루엔 (25 mL)에 용해시켰다. 라웨슨 (Lawesson) 시약을 첨가하고 (161 mg, 0.4 mmol) 반응물을 120℃에서 4시간 동안 환류시켰다. 이어서 반응물을 진공 하에 농축시키고 디클로로메탄으로 증발시키고 컬럼 크로마토그래피 (3:2:3의 DCM:EtoAc:헥산)를 통하여 정제하여 황색 오일 (160 mg, 0.3 mmol)을 생성하였다.
단계 2. 5-아미노-2-(3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-2H-[1,2,4]트리아진-3-온의 합성
상기 단계 1로부터의 생성물을 암모니아 포화 메탄올 (25 mL)에 용해시키고 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서 반응물을 진공 하에 농축시키고 컬럼 크로마토그래피 (1:9의 MeOH:DCM)를 통하여 정제하여 백색의 비정질 고체 (5.6 mg, 0.02 mmol)를 생성하였다.
MS 259.12 (M+H),
H1-NMR (DMSO-d6): 7.49 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.7 (d, 1H), 3.6 (d, 2H), 3.48 (m, 1H), 0.94 (s, 3H)
단계 3: 5-아미노-2-(3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸- 테트라히드로-푸란-2-일)-4,5-디히드로-푸란-2-일)-4,5-디히드로-2H-[1,2,4]트리아진-3-티온의 합성:
표제 화합물을 상기 단계 2에서의 정제 동안 개별적인 분획으로 수집하였다.
MS 274.09 (M-H),
H1-NMR (DMSO-d6): 7.73 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.81 (dd, 1H), 3.7 (d, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.48 (dd, 1H), 1.03 (s, 3H)
실시예 98
1-(3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-4-히드록시-1H-피리딘-2-온 (177)의 합성
단계 1. 벤조산4-(2,4-디클로로-벤질옥시)-5-(2,4-디클로로-벤질옥시메틸)-2-(4-히드록시-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-3-메틸-테트라히드로-푸란-3-일 에스테르의 합성
피리딘-2,4-디올 (Aldrich, 148 mg, 1.33 mmol)을 무수 아세토니트릴 (6mL)에 용해시켰다. BSA (0.66 mL, 2.67 mmol)를 시린지를 통하여 첨가하고 반응물을 90℃에서 45분 동안 환류시켰다. 이어서 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 1,2,3,5-테트라-O-벤조일-2'-C-메틸-D-리보푸라노스 (400 mg, 0.666 mmol)를 무수 아세토니트릴 (6 mL)에 용해시키고 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서 TMSOTf (0.482 mL, 2.67 mmol)를 시린지를 통하여 반응물에 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 90℃에서 3.5시간 동안 환류시켰다. 이어서 혼합물을 EtoAc (200 mL)로 희석시키고 200 mL의 포화 바이카르보네이트 용액으로 세척하였다. 유기층을 200 mL의 EtoAc로 2회 추출하고 합한 유기 분획을 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 이어서 이 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 반응물을 실리카 겔 상에서 (1:19의 MeOH:DCM) 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하고 진공 하에 농축시켜 무색 오일 (312 mg, 0.82 mmol, 70%)을 생성하였다.
단계 2. 1-[4-(2,4-디로로-벤질옥시)-5-(2,4-디클로로-벤질옥시메틸)-3-히드록시-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일]-4-히드록시-1H-피리딘-2-온의 합성
상기 단계 1로부터의 생성물 (312 mg, 0.46 mmol)을 탄산칼륨 포화 메탄올 (4.6 mL)에 용해시키고 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서 혼합물을 EtoAc (1OOmL)로 희석시키고 100 mL의 포화 바이카르보네이트 용액으로 세척하고 이어서 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과 제거하고 용액을 진공 하에 백색 분말로 농축시켰다 (265 mg, 0.46 mmol, 100%).
MS 677.96 (M-H).
단계 3. 1-(3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-4-히드록시-1H-피리딘-2-온의 합성
상기 단계 2로부터의 생성물 (265 mg, 0.46 mmol)을 DCM (14 mL(에 용해시키고 온도를 -78℃로 감소시켰다. 삼염화붕소 (DCM 중 1.0 M, 4.6 mL, 4.6 mmol)를 반응물에 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반시키고 이어서 -20℃로 밤새 가온하였다. 반응을 1:1의 MeOH:DCM (20 mL)로 켄칭하고 반응물을 -20℃에서 15분 동안 교반시켰다. NH4OH를 사용하여 반응물을 중화시키고 이어서 이를 진공 하에 황갈색 고체로 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서 (1:4의 MeOH:DCM) 컬럼 크로마토그래피를 농하여 정제하여 백색 분말 (99 mg, 0.385 mmol, 84%)을 생성하였다.
MS 256.10 (M-H),
H1-NMR (DMSO-d6): 7.86 (d, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.86 (dd, 1H), 5.54 (d, 1H), 5.12 (dd, 2H), 5.00 (s, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.64 (dd, 2H), 0.86 (s, 3H).
실시예 99
2-(2-클로로-6-메톡시-퓨린-9-일)-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올의 합성
단계 1. 2-(2-클로로-6-메톡시-퓨린-9-일)-4-(2,4-디클로로-벤질옥시)-5-(2, 4-디클로로-벤질옥시메틸)-3-메틸-테트라히드로-푸란-3-올의 합성
0℃에서 무수 디클로로메탄 (13 mL) 중 1-메틸-3,5-비스-(2,4-디클로로-벤질옥시)-2-C-메틸-β-D-리보푸라노스 (400 mg, 0.8 mmol)의 용액에 HBr (아세트산 중30 중량%, 1 mL)을 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간, 이어서 실온에서 3시간 동안 교반시키고 진공 하에 증발시키고 무수 톨루엔으로 (3 x 20mL) 함께 증발시켰다. 상기 유성 잔류물을 무수 아세토니트릴 (15 mL)에 용해시키고 무수 아세토니트릴 (50 mL)에서 4시간 동안 2,6-디클로로-9H-퓨린 (455 mg, 2.4 mmol)을 수소화나트륨 (광유 중 60%, 110 mg)과 함께 교반시켜 제조한 2,6-디클로로-9H-퓨린의 나트륨 염의 용액에 첨가하였다. 합한 혼합물을 24시간 동안 교반시키고 이어서 증발 건조시켰다. 잔류물을 EtoAc (75 mL) 및 물 (75 mL)로 희석시켰다. 수성층을 옮기고 EtoAc (2 x 50 mL)로 재추출하였다. 이어서 합한 유기 분획을 염수 (100 mL)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 반응물을 실리카 겔 상에서 (1:1의 EtoAc:헥산) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 비정질 고체 (400 mg, 0.61 mmol)를 생성하였다.
단계 2. 2-(2-클로로-6-메톡시-퓨린-9-일)-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올의 합성
상기 단계 1로부터의 생성물을 디클로로메탄 (16 mL)에 용해시키고 온도를 -78℃로 감소시켰다. 삼염화붕소 (DCM 중 1.0 M, 6.1 mL, 6.1 mmol)를 시린지를 통하여 반응물에 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반시키고 이어서 -20℃로 밤새 가온하였다. 반응을 1:1의 MeOH:DCM (30 mL)로 켄칭하고 반응물을 -20℃에서 15분 동안 교반시켰다. NH4OH를 사용하여 반응물을 중화시키고 이어서 이를 진공 하에 포움으로 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서 (1:9의MeOH:DCM) 컬럼 크로마토그래피를 농하여 정제하여 백색 고체 (161 mg, 0.48 mmol, 79%)를 생성하였다.
MS 331.09 (M+H),
H1-NMR (DMSO-d6): 8.76 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.24 (t, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.99 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 0.77 (s, 3H).
실시예 100
7-(3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-4-옥소-4,7-디히드로-3H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-5-카르복사미딘 (203)의 합성
단계 1. 5-브로모-7-(3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온의 합성
7-(3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온을 DMF에 용해시켰다. NBS를 첨가하고 반응물을 실온에서 교반시켰다. 이어서 완료 반응물을 고체로 농축시키고 EtoAc에 용해시키고 물로 세척하였다. 이어서 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이어서 용액을 진공 하에 고체로 농축시켰다.
단계 2. 7-(3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-4-옥소-4,7-디히드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴의 합성
상기 단계 1로부터의 생성물을 Zn(CN)2, Pd2(dba)3, dppf, 및 DMF 중 Zn 분말과 배합하였다. 반응물을 120℃에서 환류시켰다. 완료 반응물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 생성하였다.
단계 3. 7-(3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-4-옥소-4,7-디히드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미딘의 합성
상기 단계 2로부터의 생성물을 에탄올 중 포화 HCl에 용해시키고 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서 반응물을 농축 건조시켰다.
단계 4. 7-(3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-4-옥소-4,7-디히드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미딘의 합성
상기 단계 3으로부터의 생성물을 액체 암모니아에 용해시키고 밤(bomb)에서 밤새 가열하였다. 이어서 반응물을 농축시켜 최종 생성물을 생성하였다.
실시예 101
2-(4-아미노-5-푸란-2-일-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 (204)의 합성
단계 1. 4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 합성
4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (TCN)을 DMF에 용해시켰다. NIS를 첨가하고 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응물을 EtoAc에 용해시키고, 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 농축시켜 오렌지색 고체를 생성하였다.
단계 2. 4-클로로-5-푸란-2-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 합성
상기 단계 1로부터의 생성물을 디옥산에 용해시키고 하기 시약을 첨가하였다: 2-푸란 붕소산 (Aldrich), 탄산칼륨 및 팔라듐 테트라키스. 반응 용기를 밀봉하고 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 셀라이트를 통하여 여과시키고 HPLC를 통하여 정제하여 황색 고체를 생성하였다.
단계 3. 7-[3,4-비스-(2,4-디클로로-벤질옥시-5-(2,4-디클로로-벤질옥시메틸)-테트라히드로-푸란-2-일]-4-클로로-5-푸란-2-일-7H-피롤로-2,3-d]피리미딘의 합성
0℃에서 무수 디클로로메탄 중 1-메틸-3,5-비스-(2,4-디클로로-벤질옥시)-2-C-메틸-β-D-리보푸라노스 용액에 HBr (아세트산 중 30 중량%, 1 mL)을 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안, 이어서 실온에서 3시간 동안 교반시키고 진공 하에 증발시키고 무수 톨루엔과 함께 증발시켰다. 상기 유성 잔류물을 무수 아세토니트릴에 용해시키고, 상기 단계 1로부터의 생성물을 무수 아세토니트릴에서 4시간 동안 수소화나트륨 (광유 중 60%)과 함께 교반시킴으로써 제조한 상기 단계 1로부터의 생성물의 나트륨 염의 용액에 첨가하였다. 합한 혼합물을 24시간 동안 교반시키고 이어서 증발 건조시켰다. 잔류물을 EtoAc 및 물로 희석시켰다. 수성층을 옮기고 EtoAc로 재추출하였다. 이어서 합한 유기물 분획을 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 반응물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 4. 2-(4-클로로-5-푸란-2-일-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올의 합성
상기 단계 3으로부터의 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고 온도를 -78℃로 감소시켰다. 삼염화붕소를 반응물에 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안, 이어서 -20℃에서 밤새 교반시켰다. 반응을 1:1의 MeOH:DCM으로 켄칭하고 반응물을 -20℃에서 15분 동안 교반시켰다. NH40H를 사용하여 반응물을 중화시키고 이어서 진공 하에 고체로 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 5. 2-4-아미노-5-푸란-2-일-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올의 합성
상기 단계 4로부터의 생성물을 액체 암모니아에 용해시키고 밤에 밀봉시켰다. 반응물을 80℃에서 밤새 교반시켰다. 이 용액을 농축시켜 생성물을 생성하였다.
실시예 102
2-(4-아미노-5-옥사졸-2-일-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 (205)의 합성
단계 1. 4-클로로-5-옥사졸-2-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 합성
4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (상기와 같이 제조함)을 THF에 용해시켰다. 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) 및 2-트리부틸스탄나닐-옥사졸 (Aldrich)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 100℃에서 밤새 가열하였다. 화합물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하였다.
단계 2. 7-[3,4-비스-(2,4-디클로로-벤질옥시-5-(2,4-디클로로-벤질옥시메틸)-테트라히드로-푸란-2-일]-4-클로로-5-옥사졸-2-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의합성
0℃에서 무수 디클로로메탄 중 1-메틸-3,5-비스-(2,4-디클로로-벤질옥시)-2-C-메틸-β-D-리보푸라노스의 용액에 HBr (아세트산 중 30 중량%, 1 mL)을 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안, 이어서 실온에서 3시간 동안 교반시키고 진공 하에 증발시키고 무수 톨루엔으로 함께 증발시켰다. 이 유성 잔류물을 무수 아세토니트릴에 용해시키고, 상기 단계 1의 생성물을 무수 아세토니트릴에서 4시간 동안 수소화나트륨 (광유 중 60%)과 함께 교반시킴으로써 제조한 상기 단계 1의 생성물의 나트륨 염의 용액에 첨가하였다. 합한 혼합물을 24시간 동안 교반시키고 이어서 증발 건조시켰다. 잔류물을 EtoAc 및 물로 희석시켰다. 수성층을 옮기고 EtoAc로 재추출하였다. 이어서 합한 유기물 분획을 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 반응물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 3. 2-(4-클로로-5-푸란-2-일-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-히드록시메틸-테트라히드로-옥사졸-3,4-디올의 합성
상기 단계 2의 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고 온도를 -78℃로 감소시켰다. 삼염화붕소를 반응물에 적가하였다.
반응물을 -78℃에서 2시간 동안, 이어서 -20℃에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 1:1의 MeOH:DCM으로 켄칭하고 반응물을 -20℃에서 15분 동안 교반시켰다. NH40H를 사용하여 반응물을 중화시키고 이어서 이를 진공 하에 고체로 농축시켰다.생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하였다.
단계 4. 2-(4-아미노-5-푸란-2-일-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-히드록시메틸-테트라히드로-옥사졸-3,4-디올의 합성
단계 3의 생성물을 액체 암모니아에 용해시키고 밤에 밀봉하였다. 반응물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 이 용액을 농축시켜 목적 생성물을 생성하였다.
실시예 103
4-시클로프로필아미노-1-(3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-1H-피리미딘-2-온 (206)의 합성
단계 1. 1-(3,4-디벤조일옥시-5-벤조일옥시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-1H-피리미딘-2,4-디온의 합성
1H-피리미딘-2,4-디온 (Aldrich)을 무수 아세토니트릴에 용해시켰다. BSA를 시린지를 통하여 첨가하고, 이어서 반응물을 90℃에서 45분 동안 환류시켰다. 이어서 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 1,2,3,5-테트라-O-벤조일-2'-C-메틸 β-D-리보푸라노스를 무수 아세토니트릴에 용해시키고 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서 TMSOTf를 시린지를 통하여 반응물에 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 환류시켰다. 이어서 혼합물을 EtoAc로 희석시키고 포화 바이카르보네이트 용액으로 세척하였다. 유기층을 EtoAc로 2회 추출하고 합한 유기 분획을 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 반응물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 목적 생성물을 생성하였다.
단계 2. 1-(3,4-디벤조일옥시-5-벤조일옥시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-4-티옥소-3,4-디히드로-1H-피리미딘-2-온의 합성
상기 단계 1의 생성물을 무수 톨루엔에 용해시켰다. 라웨슨 시약을 첨가하고 반응물을 120℃에서 4시간 동안 환류시켰다. 이어서 반응물을 진공 하에 농축시키고 디클로로메탄과 함께 증발시키고 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 생성물을 생성하였다.
단계 3. 4-시클로프로필아미노-1-(3,4-디벤조일옥시-5-벤조일옥시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-1H-피리미딘-2-온의 합성
상기 단계 2의 생성물을 무수 에탄올에 용해시켰다. 시클로프로필아민 (Aldrich)을 첨가하고, 반응물을 밤새 환류시켰다. 반응물을 진공 하에 농축시키고 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 생성물을 생성하였다.
단계 4. 4-시클로프로필아미노-1-(3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-1H-피리미딘-2-온의 합성
상기 단계 3으로부터의 생성물을 암모니아 포화 메탄올에 용해시키고 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서 반응물을 진공 하에 농축시키고 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하였다.
실시예 104
1-(3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-4-히드라지노-3,4-디히드로-1H-피리미딘-2-온 (207)의 합성
단계 1. 1-(3,4-디벤조일옥시-5-벤조일옥시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-4-히드라지노-3,4-디히드로-1H-피리미딘-2-온 (207)의 합성
물 중 1-(3,4-디벤조일옥시-5-벤조일옥시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-4-티옥소-3,4-디히드로-1H-피리미딘-2-온의 용액에 히드라진 (물 중 35 중량%의 용액)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류시키고, 이어서 농축시키고 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하였다.
단계 2. 1-(3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-4-히드라지노-3,4-디히드로-1H-피리미딘-2-온의 합성
상기 단계 1로부터의 생성물을 암모니아 포화 메탄올에 용해시키고 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서 반응물을 진공 하에 농축시키고 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 목적 생성물을 생성하였다.
실시예 106
8-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-4,5-디옥소-3,4,5,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 아미드 (161)의 합성
8-(3,4-비스-벤조일옥시-5-벤조일옥시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-2-메틸술파닐-4,5-디옥소-3,4,5,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (0.2 g, 0. 270 mmol)를 30 mL의 에탄올에 미분화하고 라니 니켈 (0.55 g의 습윤 중량을 가지며 DI 물, 이어서 에탄올로 예비 처리함)을 첨가하고 현탁물을 24시간 동안 가열 환류시켰다. 추가의 1.8 그램의 라니 니켈을 첨가하고 (습윤 중량을 재고 상기와 같이 예비 처리함) 반응물을 추가로 24시간 동안 환류시켰다. 현탁물을 고온 여과시키고 라니 니켈을 고온 에탄올로 세척하였다. 흘러내린 것 (flow-through)을 진공 하에 농축시키고 1 mL DMSO를 첨가하여 뉴클레오시드를 용해시키고 이어서 메탄올 중 포화 암모니아 (30 mL)로 희석시켰다. 반응물을 실온에서 밤새 교반시키고 이어서 진공 하에 농축시키고 30분에 걸쳐 10 mL/분의 유속으로 0-20% 완충제 B로 HPLC 상에서 분리하였다. 완충제 A - 물 중 0.1% 트리에틸암모늄 아세테이트, 완충제 B - CH3CN 중 0.1% 트리에틸암모늄 아세테이트. 뉴클레오시드를 포함하는 분획을 풀링하고 증발시키고 무수 에탄올과 함께 증발시킴으로써 건조시켜 7 mg (10%)의 목적 뉴클레오시드를 생성하였다.
MS: 351.16 (M-H).
H1-NMR (DMSO-d6): 0.8 (s, 3H, 2'-CH3), 3.0-4.0(m, 4H, 당), 5.0-5.5(m, 3H, OH), 6.7 (s, 1H, 1'-H), 7.6 (s, 1H, -Ar), 8.4 (s, 1H, -Ar), 9.0 및 9.2 (s, 2H, NH2).
실시예 107
4-아미노-8-(3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-2-메틸술파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (165)의 합성
단계 1. 4-아미노-2-메틸술파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온의 합성
4-아미노-2-메틸술파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 문헌[G.L Anderson and S. G. Richardson J. Heterocyclic Chem. 1985, 22, 1735-1737]에 기술된 바와 같이 합성하였다.
단계 2. 4-아미노-8[4(2,4-디클로로벤질옥시)-5-(2,4-디클로로벤질옥시메틸)-3-히드록시-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일]-2-메틸술파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
0℃로 냉각시킨 건조 메틸렌 클로라이드 (15 mL) 중 1-메틸-3,5-비스-(2,4-디클로로-벤질옥시)-2-C-메틸-β-D-리보푸라노스 (0.5 g, 1.0 mmol)의 용액에 HBr (아세트산 중 30 중량%, 1.25 mL, 6.27 mmol)을 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고 이어서 실온으로 가온하고 추가로 2시간 동안 교반시켰다. 생성된 반투명한 갈색 용액을 진공 하에 농축시키고 건조 톨루엔 (3 x 15 mL)과 함게 증발시켜 갈색 오일을 생성하였다. 이 오일을 DMF (8 mL) 중에 미분화하고 4-아미노-2-메틸술파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온의 나트륨 염 용액 (DMF (40 mL) 중 상기와 동일한 화합물 (0.624 g, 3.0 mmol)을 NaH (광유 중 60% 분산물, 0.132 g, 3.3 mmol)와 함께 실온에서 3시간 동안 교반시킴으로써 원위치에서 생성함)에 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반시키고 이어서 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 용출제로 메틸렌 클로라이드 중 5% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 풀링하고 진공 하에 농축시켜 340 mg (51%)의 황색 오일을 수득하였다.
단계 3. 4-아미노-8-(3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-2-메틸술파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온의 합성
드라이 아이스/아세톤 조에서 -78℃로 냉각시킨 메틸렌 클로라이드 (16 mL) 중 상기 단계 2의 생성물 (0.34 g, 0.506 mmol)의 용액에 BCl3(메틸렌 클로라이드중 1 M, 5.0 mL, 5.0 mmol)을 적가하였다. 이 용액을 -78℃에서 1.5시간 동안, 그리고 -20℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응물을 얼음조에 두고 수성 암모니아를 첨가하여 중화시키고 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 생성된 붕소 염을 메틸렌 클로라이드로 세척하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMSO (3 mL)에 미분화하고 H2O (2 mL)로 희석시키고 생성물을 B의 일정 용매 조성으로 30분에 걸쳐 10 mL/분의 유속으로 HPLC 상에서 단리하였다. 완충제 A - 물 중 0.1% 트리에틸암모늄 아세테이트, 완충제 B - CH3CN 중 0.1% 트리에틸암모늄 아세테이트. 뉴클레오시드를 포함하는 분획을 풀링하고 진공 하에 농축시켰다. 이어서 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 침전시키고 가만히 따라내어 20 mg (8%)의 목적 뉴클레오시드를 생성하였다.
MS: 355.12 (M+H).
H1-NMR (DMSO-d6): 0.9 (m, 3H, 2'-CH3), 2.5 (m, 3H, -CH3), 3.5-4.2 (m, 4H, 당), 5.0-5.5 (m, 3H, -OH), 6.3 (d, 1H, -Ar), 7.1 (s, 1H, 1'-H), 7.8 (s, 2H, -NH2), 8.0 (d, 1H, -Ar).
실시예 108
4-아미노-8-(3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (182)의 합성
단계 1. 4-아미노-8-(3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온의 합성
EtOH (20 mL) 중 4-아미노-8-(3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-2-메틸술파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (15 mg, 0.042 mmol)의 용액에 습윤 상태에서 중량을 재며 DI, 이어서 에탄올로 예비 처리한 라니 니켈 (1.O g)을 첨가하고 현탁물을 20시간 동안 가열 환류시켰다. 현탁물을 고온 여과시키고 라니 니켈을 고온 에탄올로 세척하였다. 흘러 내린 것을 진공 하에 농축시켰다. 조 반응물을 DMSO (2 mL)에 용해시키고 H20 (3mL)로 희석시키고 13% B의 일정 용매 조성으로 30분에 걸쳐 10 mL/분의 유속으로 HPLC 상에서 정제하였다. 완충제 A - 물 중 0.1% 트리에틸암모늄 아세테이트, 완충제 B - CH3CN 중 0.1% 트리에틸암모늄 아세테이트. 뉴클레오시드를 포함하는 분획을 풀링하고 진공 하에 농축시켰다. 이어서 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 침전시키고 가만히 따라내어 2.5 mg (15%)의 목적 뉴클레오시드를 생성하였다.
MS: 309.12 (M+H).
실시예 109
2-(6-아미노-8-메틸-퓨린-9-일)-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올의 합성
단계 1. 8-메틸-9H-퓨린-6-일아민의 합성
4,5,6-트리아미노피리미딘 술페이트 (3.0 g, 13.4 mmol) 및 아세트아미드 (1.O g, 16.9 mmol)을 25 mL의 오토클레이브 밤에 첨가하고 240℃로 6시간 동안 가열하였다. 이어서 조 생성물을 H2O 중에서 1시간 동안 비등시키고 작은 셀라이트 패드를 통하여 여과시켰다. 흘러 나온 것을 농축시키고 0-10% 완충제 B로 30분에 걸쳐 10 mL/분의 유속으로 HPLC로 정제하였다. 완충제 A - 물 중 0.1% 트리에틸암모늄 아세테이트, 완충제 B - CH3CN 중 0.1% 트리에틸암모늄 아세테이트. 적절한 분획을 풀링하고 진공 하에 농축시켜 225 mg (11%)의 표제 화합물을 생성하였다.
MS: 150.08 (M+H).
단계 2. N,N-디메틸-N'-(8-메틸-9H-퓨린-6-일)-포름아미딘의 합성
MeOH (14 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (7mL) 중 상기 단계 1의 생성물 (225 mg, 1. 51 mmol)의 현탁물에 N'N'-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (0.8 mL, 4.52 mmol)을 첨가하고 이 혼합물을 24시간 동안 가열 환류시켰다. 생성된 황색 용액을 진공 하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 이 오일을 메틸렌 클로라이드 (2 x 15 mL)와 함께 증발시키고 2시간 동안 고 진공 하에 유지하였다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 단계 3에 직접 사용하였다.
단계 3. 벤조일 보호 2-(6-아미노-8-메틸-퓨린-9-일)-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 (의 합성
1,2-디클로로에탄 (1O mL) 중 상기 단계 2의 생성물 (1.51 mmol)의 용액에 BSA (0.8 mL, 3.322 mmol)를 첨가하고 아르곤 하에 1.5시간 동안 가열 환류시켰다. 이 용액을 약간 냉각시키고 1,2-디클로로에탄 (1OmL)에 용해시킨 β-D-리보푸라노스 1-아세테이트 2,3,5-트리벤조에이트 (0.691 g, 1.37 mmol), 이어서 즉시 TMSOTf(1 mL, 5.48 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안 가열 환류시키고, 이어서 추가의 0.5 mL의 TMSOTf를 첨가하고 반응물을 추가로 48시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 메틸렌 클로라이드로 희석시키고 포화 NaHC03(1 x 75 mL)로 세척하였다. 수성층을 메틸렌 클로라이드 (2 x 50 mL)로 다시 추출하고 합한 유기층을 H20 (1 x 75 mL), 염수 (1 x 70 mL)로 세척하고 이어서 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 용출제로 메틸렌 클로라이드 중 5% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 풀링하고 진공 하에 농축시켜 목적 화합물을 생성하였다.
MS: 649.21 (M+H).
단계 4. 2-(6-아미노-8-메틸-퓨린-9-일-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올의 합성
상기 단계 3으로부터의 화합물을 MeOH (30 mL) 중 7 M 암모니아에 용해시키고 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응물을 농축시키고 잔류물을 DMSO (1 mL) 및 물 (4 mL)에 미분화하고 0-10% 완충제 B로 30분에 걸쳐 10 mL/분의 유속으로 HPLC로 정제하였다. 완충제 A - 물 중 0.1% 트리에틸암모늄 아세테이트, 완충제 B - CH3CN 중 0.1% 트리에틸암모늄 아세테이트. 적절한 분획을 풀링하고 진공 하에 농축시켜 60 mg (단계 3으로부터 16%)의 목적 화합물을 생성하였다.
MS: 282.09 (M+H).
H1-NMR (CD3OD): 2.6 (s, 3H, -CH3), 3.6-5.0 (m, 5H, 당), 5.9 (d, 1H, 1'-H), 8.1 (s, 1H, -Ar).
실시예 110
2-(6-아미노-8-메틸-퓨린-9-일)-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올의 합성
단계 1. 2,3,5-트리벤조일 보호-2-(6-아미노-8-메틸-퓨린-9-일)-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올의 합성
1,2-디클로로에탄 (10 mL) 중 N,N-디메틸-N'-(8-메틸-9H-퓨린-6-일)-포름아미딘 (1.71 mmol) (실시예 109의 단계 2의 조 생성물)의 용액에 BSA (1.0 mL, 4.05 mmol)을 첨가하고 아르곤 하에서 1.5시간 동안 가열 환류시켰다. 이 용액을 약간 냉각시키고 1,2-디클로로에탄 (10 mL)에 용해시킨 1,2,3,5-테트라-O-벤조일-2'-C-메틸 β-D-리보푸라노스 (0.750 g, 1.29 mmol), 이어서 즉시 TMSOTf (1.5 mL, 8.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안 가열 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 메틸렌 클로라이드로 세척하고 포화 NaHC03(1 x 75 mL)로 세척하였다. 수성층을 메틸렌 클로라이드 (2 x 50 mL)로 다시 추출하고 합한 유기층을 H20 (1 x 75 mL), 염수 (1 x 70 mL)로 세척하고 이어서 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 용출제로 메틸렌 클로라이드 중 5% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 풀링하고 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 생성하였다.
단계 2. 2-(6-아미노-8-메틸-퓨린-9-일)-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로푸란-3,4-디올
상기 단계 1로부터의 화합물을 MeOH(30mL) 중의 7M 암모니아에 용해시키고 실온에서 24시간동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고 잔류물을 DMSO (1mL)와 물 (4mL)에 흡수시키고 lO mL/분의 유속으로 30분에 걸쳐 HPLC로 0-10% 완충액 B에 의해 정제하였다. 완충액 A-물 중의 0.1% 트리에틸암모늄 아세테이트, 완충액 B- CH3CN 중의 0.1% 트리에틸암모늄 아세테이트. 적절한 분획을 모으고 진공 하에 농축하여 60mg (16%, 단계 1로부터)의 목적 화합물을 얻었다.
MS: 296.13 (M+H).
H1-NMR (CD30D): 1.05 (s, 3H, -CH3), 2.6 (s, 3H, -CH3), 3.6-4.2 (m, 4H, 당), 6.1 (s, 1H, 1'-H), 8.7 (s, 1H, -Ar).
실시예 111
2-[6-아미노-8-(N'-메틸-히드라지노)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 (185)의 합성
DMF중의 8-브로모아데노신(Aldrich, 0.1 g, 0.289mmol)의 용액에 메틸 히드라진(0.15mL, 2.89mmol)을 첨가하고 혼합물을 3시간동안 85℃로 가열하였다. 조 생성물을 메틸렌 클로라이드중의 2.5% 메탄올을 이용하여 실시카겔에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 세척하고 생성물을 20% 메탄올로 용출시켰다. 적절한분획을 모으고 진공 하에 농축시켜 90mg (100%)의 표제 화합물을 얻었다.
MS: 312.16 (M+H).
Hl-NMR (DMSO-d6): 3.05 (s, 3H, -CH3) 3.4-4.2, 4.85 (m, 5H, 당), 5.0- 5.2, 5.9 (m, 3H, -OH), 4.7 (m, 2H, NH), 6.35 (d, 1H, 1'-H), 6.9 (s, 2H, -NH2), 7.95 (s, 1H, -Ar).
실시예 112
2-(6-아미노-8-메톡시-퓨린-9-일)-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올의 합성
MeOH(25mL)중의 8-브로모아데노신 (Aldrich, O.lg, 0.289mmol) 용액에 소듐 메톡사이드(O.lg, 1.81mmol)를 첨가하고 혼합물을 2시간동안 85℃로 가열하였다. 반응을 Dow-X 500 수지 (H+)로 정지시키고, 여과하고 Dow-X를 MeOH (15 mL) 및 이어서 메탄올(15mL) 중의 7M 암모니아로 세척하였다. 용출액을 농축하고 용출제로서 메틸렌중의 20% 메탄올을 이용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 모으고 진공 하에 농축시켜 81mg (94%)의 표제 화합물을 얻었다.
MS: 298.10 (M+H).
Hl-NMR (DMSO-d6): 4.1 (s, 3H, -CH3) 3.4-4.2, 4.85 (m, 5H, 당), 5.1-5. 5 (m, 3H, -OH), 5.7 (d, 1H, 1'-H), 7.0 (s, 2H, -NH2), 8.0 (s, 1H, -Ar).
실시예 113
7-(3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-
3,7-디히드로-피롤[2,3-d]피리미딘-4-온 (188)의 합성
NMP (2mL)와 아세토니트릴 (2mL)중의 2-(4-아미노-피롤[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로푸란-3,4-디올 (0.09g, 0.321mmol) 용액에 클로로아세트알데히드 (H20중의 50% 용액,40.8㎕, 0.321mmol)를 첨가하고 혼합물을 24시간동안 50℃로 가열하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고 물로 희석하고 유속 20 mL/분으로 30분에 걸쳐 HPLC로 일정 용매 조성의 2% 완충액 B을 이용하여 정제하였다. 완충액 A- 물중의 0.1 % 트리플루오로아세트산, 완충액 B- CH3CN중의 0.1% 트리플루오로아세트산. 적절한 분획을 모으고 진공 하에 농축시켜 53mg (59%)의 표제 화합물을 얻었다.
MS: 282.10 (M+H).
H1-NMR (DMSO-d6): 0.65 (s, 3H, 2'-CH3), 3.5-4.0 (m, 4H, 당), 6.1 (s, 1H, 1'-H), 6.5 (d, 1H, -Ar), 7.5 (d, 1H, -Ar) 7.9 (s, 1H, -Ar), 11.95, (s, 1H, -NH).
실시예 114
6-아미노-9-(3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-
2-일)-7,9-디히드로-퓨린-8-온(173)의 합성
단계 1. 트리플루오로-아세트산 5-[8-브로모-6-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-퓨린-9-일]-4-메틸-3,4-비스-(2,2,2-트리플루오로-아세톡시)-테트라히드로-푸란-2-일메틸 에스테르의 합성.
건조 메틸렌 클로라이드(14.5mL)중의 8-브로모아데노신 (Aldrich, l.0g, 2.89mmol)의 현탁액에 트리플루오로아세트산 무수물(lOmL, 57.8mmol)을 첨가하고 4시간동안 교반하였다. 투명한 용액을 진공 하에 농축시키고 건조 메틸렌 클로라이드 (3 x 15mL)와 함께 증발시키고 거품발생시켜 2g (100%)의 목적 화합물을 얻고 이를 직접 추가 정제없이 단계 2에서 사용하였다.
단계 2. 6-아미노-9-(3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-7,9-디히드로-퓨린-8-온의 합성
건조 아세토니트릴중의 상기 단계 1의 생성물(1.05g, 1.45mmol)의 용액에(아르곤하에서 냉각된, 미리건조된 플라스크에서) CuI(13.7mg, 0.0725mmol), TEA (3.67mL, 0.4M), 팔라듐 테트라키스(83mg, 5 mole %), 및 트리메틸실릴 아세틸렌 (0.4mL, 2.90mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20시간동안 80℃로 가열하고, 냉각하고, 짧은 셀라이트 베드를 통과시키고 진공 하에 오일로 농축하였다.
조 생성물을 용출제로서 1:1.6:4 비의 EtOAc:MeOH:CH2C12를 이용하여 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 모으고, 진공 하에 오일로 농축하고 이 오일을 알콜/에테르로 침전시켜 250mg (61%)의 표제 화합물을 얻었다.
MS: 284.11 (M+H).
Hl-NMR (DMSO-d6): 3.2-4.2, 4.85 (m, 5H, 당), 5.0-5.3 (m, 3H, -OH), 5.7(d, 1H, 1'-H), 6.6 (s, 2H, -NH2), 8.0 (s, 1H, -Ar), 10.4 (s, 1H, -NH).
실시예 115
2-히드록시메틸-5-(1,3a,5,6-테트라아자-인다센-6-일)-테트라히드로-푸란-34-디올 (186)의 합성.
DMF (2mL)중의 투베르시딘(Sigma, 0.03g, 0.113mmol)의 용액에 클로로아세트알데히드(14mL, 0.226mmol)를 첨가하고 20시간동안 50℃로 가열하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고 용출제로서 메틸렌중의 20% 메탄올을 이용하여 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 모으고 진공 하에 농축시켜 30mg (94%)의 표제 화합물을 얻었다.
MS: 291.12 (M+H).
Hl-NMR (CD30D): 3.7-4.6 (m, 5H, 당), 6.25 (d, 1H, 1'-H), 6.85 (d, 1H, - Ar), 7.45 (d, 1H, -Ar), 7.6 (d, 1H, -Ar), 7.9 (d, 1H, -Ar), 8.95 (s, 1H, -Ar).
실시예 116
5-히드록시메틸-3-메틸-2-(1,3a,5,6-테트라아자-에즈-인다센-6-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 (166)의 합성
DMF(12mL)중의 2-(4-아미노-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로푸란-3,4-디올 (0.7g, 0.25mmol) 용액에, 20시간의 과정에 걸쳐 매 4시간마다 7.0㎕ 분액으로 클로로아세트알데히드(물중의 50% 용액, 35㎕, 0.275mmol)를 첨가하였다. 최종 첨가후, 혼합물을 2시간동안 교반시키고 이어서 진공 하에 농축시키고 용출제로서 메틸렌중의 20% 메탄올을 이용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 모으고 진공 하에 농축시켜 71mg (94%)의 표제 화합물을 얻었다.
MS : 305.11 (M+H).
H1-NMR (CD30D): 0.8 (s, 3H, 2'-CH3), 3.7-4.2 (m, 4H, 당), 6.4 (s, 1H, 1'-H), 6.85 (d, 1H, -Ar), 7.45 (d, 1H, -Ar), 7.7 (d, 1H, -Ar), 7.9 (d, 1H, -Ar), 8.95 (s, 1H, -Ar).
실시예 117
2-(4-아미노-6-메틸-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-히드록시메틸- 테트라히드로-푸란-3,4-디올 (219)의 합성
단계 1. 6-메틸-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-4-일아민의 합성
N'N'-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (1 당량)을 DMF 중의 2, 6-디아미노 피리미딘에 첨가하고 80℃로 가열한다. 생성된 모노 보호된 화합물을 정제하고 NaNO2, 6N HC1, 0℃, 이어서 SnCl2-2H20를 이용하여 히드라진으로 전환시켰다. 에탄올중의 히드라진에 아세톤과 TEA를 첨가하고 환류시킨다. 생성된 히드라존을 PPA 존재하에서 가열하여 원하는 생성물을 형성시킨다.
단계 2. 2-(4-아미노-6-메틸-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올의 합성
β-D-l-O-메틸-2,3,5-트리(2,4-디클로로벤질)-리보푸라노즈 및 상기 단계 1의 화합물을 이용하여 실시예 107의 단계 2와 3에 개시된 대로 표제 화합물을 제조한다.
실시예 118
2-(4-아미노-6-메틸-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 (220)의 합성
실시예 117의 단계 1의 생성물을 실릴화시키고 1-메틸-3,5-비스-(2,4-디클로로벤질옥시)-2-C-메틸-β-D-리보푸라노즈를 이용하여 실시예 107의 단계 2와 3에 개시된 대로 응축시킨다.
실시예 119
4-아미노-8-(3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-2-메틸설파닐-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-카르복실산 아미드(230)의 합성
단계 1. 4-아미노-2-메틸설파닐-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6- 카르복실산 에틸 에스테르의 합성
4-아미노-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르를 M. Ott and W. Pfleiderer Chem. Ber. 1974,107, 339-361에 개시된 대로 합성한다.
단계 2. 4-아미노-8-(3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-2-메틸설파닐-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-카르복실산 아미드의 합성
상기 단계 1의 생성물을 실릴화시키고 1,2,3,5-테트라-0-벤조일-2'-C-메틸β-D-리보푸라노즈(실시예 26, 단계 2와 3 참고)를 이용하여 응축시켜 표제 화합물을 제공한다.
실시예 120
4-아미노-8 (3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-
2-일)-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-카르복실산 아미드의 합성
4-아미노-8-(3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2- 일)-2-메틸설파닐-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-카르복실산 아미드를 라니(Raney) 니켈로 처리하여(실시예 108, 단계 1 참고) 표제 화합물을 얻는다.
실시예 121
4-아미노-8-(3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-피리도[2,3-d] 피리미딘-6-카르복실산 아미드 (225)의 합성
단계 1. 4-클로로-5-옥소-5,8-디히드로-피리도[2,3-d] 피리미딘-6-카르복실산 에틸 에스테르의 합성
2-메틸설파닐-4,5-디옥소-3,4,5,8-테트라히드로-피리도 [2,3-d] 피리미딘-6- 카르복실산 에틸 에스테르를 라니 니켈로 처리하여 티오메틸기를 제거한다. 생성된 화합물은 POC13에서 환류된다.
단계 2. 4-아미노-8-(3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 아미드의 합성
상기 단계 1의 생성물을 실릴화시키고 1,2,3,5-테트라-O-벤조일-2'-C-메틸 β-D-리보푸라노즈로 응축시키고 액체 암모니아로 처리한다 (실시예 26, 단계 2와 3 참고).
실시예 122
4-아미노-8 (3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-
2-일)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-5-온(226)의 합성
단계 1. 4-클로로-8H-피리도 [2,3-d] 피리미딘-5-온의 합성
4-클로로-5-옥소-5,8-디히드로-피리도 [2,3-d] 피리미딘-6-카르복실산 에틸 에스테르를 사포닌화시키고 이어서 구리 존재하에서 퀴놀린에서 가열하여 탈카르복실화하여 표제 화합물을 얻는다.
단계 2. 4-아미노-8-(3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-8H-피리도 [2,3-d] 피리미딘-5-온의 합성
상기 단계 1의 생성물을 실릴화시키고 1,2,3,5-테트라-O-벤조일-2'-C-메틸 β-D-리보푸라노즈로 응축시키고 액체 암모니아로 처리한다 (실시예 26, 단계 2와 3 참고).
실시예 123
2-(2,4-디클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-5-히드록시-3-메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 (183)의 합성
단계 1. 4-(2,4-디클로로-벤질옥시)-5-(2,4-디클로로-벤질옥시메틸)-2-(4,6-디클로로-이미다조[4,5-c] 피리딘-1-일)-3-메틸-테트라히드로-푸란-3-올의 합성.
4,6-디클로로이미다조 [4,5-c] 피리딘을 R. J.Rousseau and R.K. Robins, J. heterocycl. Chem. 1965,2, 196-201에 개시된 대로 합성하였다. 30mL 무수 아세토니트릴중의 4,6-디클로로이미다조[4,5-c] 피리딘 (400mg, 2.1 mmol)의 용액에 아르곤하에서 실온에서 수소화나트륨(60%, 93.2 mg, 2.3mmol)를 첨가하였다. 용액을 4시간동안 교반시켰다.
15 mL 무수 디클로로메탄중의 l-메틸-3,5-비스-(2,4-디클로로-벤질옥시)-2-C-메틸-β-D-리보푸라노즈 (350.6 mg, 0.7 mmol)의 용액에 아르곤하에서 0℃에서 아세트산중의 6당량 30% HBr을 적가하였다. 이 용액을 0℃에서 1시간동안 교반시키고 이어서 실온에서 3시간동안 교반시켰다. 이어서 용액을 진공 하에 증발시키고 톨루엔과 함께 증발시켰다. 잔류물을 10mL 무수 아세토니트릴에 용해시키고 상기에서 제조된 소듐염의 용액에 첨가하였다.
합쳐진 혼합물을 24시간동안 실온에서 교반하고 이어서 건조시까지 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척하였다. 물을 에틸 아세테이트로 세번 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고 무수 소듐 술페이트로 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거시켰다. 컬럼 크로마토그래피를 최종 정제에 이용하여 252 mg (0.386 mmol, 54.65%)의 4-(2, 4-디클로로-벤질옥시)-5-(2,4-디클로로-벤질옥시메틸)-2-(4,6-디클로로-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-3-메틸-테트라히드로-푸란-3-올을 얻었다.
단계 2. 2-(2,4-디클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-5- 히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올의 합성.
상기 단계 1의 생성물 (252mg, 0.39mmol)을 디클로로메탄 (lOmL)에 용해시키고 온도를 -78℃로 감소시켰다. 보론 트리클로라이드(디클로로메탄중에 1.OM, 3.9mL, 3.9mmol)을 반응물에 적가하였다. 반응물을 2시간동안 -78℃에서 교반하고 이어서 밤새 -20℃로 가온하였다. 반응을 1:1 메탄올:디클로로메탄(20mL)으로 중지시키고 15분간 -20℃에서 교반하였다. NH40H를 이용하여 반응물을 중화시키고, 이어서 진공 하에 농축시켜 고체를 공급하였다. 생성물을 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 화합물(60mg)을 얻었다.
MS 334.08, 336.08 (M+H),
H1-NMR (CD30D): 8.90 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.02-4.07 (m, 3H), 3.84-3. 89 (m, 1H), 0.88 (s, 3H).
실시예 124
2-(4-아미노-2-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 (187)의 합성
2-(2,4-디클로로-5H-피롤로 [3,2-d]피리미딘-7-일)-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 (183)(40mg)을 금속 밤(bomb)에서 증발시키고 상기 밤을 -80℃(아세톤/드라이아이스 배스)로 냉각시켰다. 출구 바늘이 튈때까지 암모니아(5 mL)를 가스 탱크로부터 응축시키고 밤을 밀봉했다. 이어서 반응물을 2일동안 135℃로 가열하였다. 증발 및 TLC는 거의 완결된 반응을 보여주었다. A 컬럼 (클로로포름:메탄올 5:1)은 20 mg의 생성물을 생성하였다.
MS 315.08 (M+H),
Hl-NMR (CD30D): 8.53 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.54 (d, 1H), 4.02-4.09 (m, 3H), 3.84-3.89 (m, 1H), 0.88 (s, 3H).
실시예 125
2-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 (201)의 합성
화합물 187 (40mg)을 에틸 아세테이트와 메탄올의 1:1 혼합물에 용해시키고 100mg의 10% pd/C와 2 mL의 1N 수성 소듐 히드록시드 용액을 첨가하였다. 40psi에서 3시간동안 수소화하여 생성물을 얻고, 이를 증발시키고 이어서 실시카겔 컬럼 크로마토그래피 (2: 1 클로로포름: 메탄올)에 의해 정제하여 24 mg의 순수한 표제 화합물을 얻었다.
MS 281.11 (M+H),
Hl-NMR(CD30D) : 8.60 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.02-4.09 (m, 3H), 3.84-3.89 (m, 1H), 0.88 (s, 3H).
실시예 126
4-클로로-7-플루오로-1-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)이미다조[4,5-c]피리딘 (213)의 합성
단계 1. 2-(4-클로로-7-플루오로-이미다조[4,5- c ]피리딘-1-일)-4-(2,4-디클로로-벤질옥시-5-(2,4-디클로로-벤질옥시메틸)-3-메틸-테트라히드로-푸란-3-올의 합성
4-클로로-7-플루오로이미다조 [4,5-c] 피리딘을 M.-C. Liu etal. Nucleoside, Nucleotides & Nucleic Acids 2001,20 (12), 1975-2000에 개시된 대로 합성한다.
0℃의 무수 디클로로메탄중의 l-메틸-3,5-비스-(2,4-디클로로-벤질옥시)-2-C-메틸-β-D-리보푸라노즈 용액에 HBr (아세트산중에 30중량%, 1mL)을 적가한다.생성된 용액을 0℃에서 1시간및 실온에서 3시간동안 교반하고, 이어서 진공 하에 증발시키고 무수 톨루엔과 함께 증발시킨다. 유성 잔류물을 무수 아세토니트릴에 용해시키고, 4시간동안 무수 아세토니트릴중의 수소화나트륨(광유중에 60%)와 함께 4-클로로-7-플루오로이미다조[4,5-c] 피리딘을 교반함으로써 제조된 4-클로로-7-플루오로이미다조 [4,5-c] 피리딘의 소듐염 용액에 첨가한다. 합쳐진 혼합물을 24시간동안 교반하고, 이어서 건조시까지 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물로 희석시킨다. 수성층을 제거하고 에틸 아세테이트로 재추출한다.
이어서 합쳐진 유기 분획을 염수로 세척하고 마그네슘 술페이트에서 건조시킨다. 반응물을 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻는다.
단계 2. 4-클로로-7-플루오로-1-(2'-C-메틸-β-D-리보피라노실)이미다조 [4, 5- c ] 피리딘의 합성.
상기 단계 1의 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고 온도를 -78℃로 감소시켰다. 보론 트리클로라이드(디클로로메탄중에 1.OM)을 반응물에 적가하였다. 반응물을 2시간동안 -78℃에서 교반하고 이어서 밤새 -20℃로 가온하였다. 반응물을 1: 1 메탄올:디클로로메탄(20mL)으로 중지시키고 15분간 -20℃에서 교반하였다. NH40H를 이용하여 반응물을 중화시키고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 127
4-아미노-7-플루오로-1-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)이미다조[4,5-c]피리딘 (214)의 합성
무수 히드라진중의 화합물 213의 현탁액을 1시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 진공 하에 건조시까지 증발시키고 잔류물을 에탄올과 탈산소화된 물과 함께 증발시킨다. 조 중간체를 이어서 탈산소화된 물에 용해시키고, 라니니켈 촉매를 첨가하고 8시간동안 수소하에서 교반하면서 혼합물을 환류시킨다. 반응 혼합물을 뜨거울동안 셀라이트를 통해 여과하고, 촉매를 뜨거운 물로 세척한다. 여과물을 건조시까지 증발시키고 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 얻는다.
실시예 128
2-(4-아미노-5H-피롤로 [3,2-d] 피리미딘-7-일)-5-히드록시메틸-3 메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올(215)의 합성
단계 1. 3,4-비스-(2,4-디클로로-벤질옥시)-5-(2,4-디클로로-벤질옥시메틸)-2-메톡시-3-메틸-테트라히드로-푸란
2.3g의 1-메틸-3,5-비스-(2,4-디클로로-벤질옥시)-2-C-메틸-β-D-리보푸라노즈를 25 mL DMF에 용해시킨다. 이용액에 NaH를 첨가하고 60℃로 가열한다. 수소 발생이 가라앉은 후, 2,4-디클로로벤질-클로라이드를 40℃에서 적가한다. 혼합물을 16시간동안 교반하고, 이어서 5 mL 메탄올을 첨가한다. 컬럼 크로마토그래피 (9: 1 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 1.77g의 생성물을 얻는다.
단계 2. 3,4-비스-(2,4-디클로로-벤질옥시)-5-(2,4-디클로로-벤질옥시메틸)-3-메틸-디히드로-푸란-2-온
상기 단계 1의 생성물 (1.42g)을 40 mL 디옥산에 용해시킨다. 이 용액에 40 mL의 4N HCl 을 첨가하고 100℃로 가열한다. 16시간 후, 용액을 NaHC03(포화)을 이용하여 pH11로 만들고 EtOAc (3x 100 mL)로 추출한다. 합쳐진 유기 분획을 Na2S04로 건조시키고 증발시킨다. 조 혼합물을 15 mL 건조 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 1.466g (1.6 당량)의 데스 마틴(Dess Martin) 페리오디난을 첨가한다. 하루동안 교반 후 혼합물을 9 g의 NaHSO를 함유한 40 mL 포화 NaHC03에 첨가한다. EtOAc (3x100mL)을 이용한 추출, 유기 층의 건조, 및 컬럼 크로마토그래피(19:1 Hex/EtOAc) 결과 0.72g의 생성물을 얻었다.
단계 3. N'-(7-브로모-5 H -피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)-N,N-디메틸-포름아미딘
5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일아민을 문헌[Montgomery and Hewson,J.Org.Chem. 1965, 30, 1528-1531]에 개시된 대로 합성한다. 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일아민을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 0℃로 냉각한다. 이 용액에 첨가 깔대기를 통하여 메틸렌 클로라이드중의 브로마인을 첨가한다. TLC로 볼때 반응이 완결된 후, EtOAc로 추출하고, 소듐 설페이트로 건조시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 DMF중에 용해시키고 1.2 당량의 DMF 디메틸아세탈을 첨가한다. 반응 혼합물을 반응이 TLC를 통해 완결될 때까지 80℃로 가열하고, 증발시키고, 크로마토그래피하여 표제 화합물을 제공한다.
단계 4. 2-(4-아미노-5 H -피롤로[3,2- d ]피리미딘-7-일)-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올
THF중의 상기 단계 3의 생성물의 용액에 -75℃에서 n-BuLi를 첨가한다. -75℃에서 1시간 후, 락톤 용액에 THF중의 상기 단계 2의 생성물을 -75℃에서 첨가하고, 이 온도에서 2시간동안 교반하고 이어서 다음 3시간에 걸쳐 0℃로 가온시킨다. 포화된 NaHC03를 첨가하고 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기 층을 염수로 건조시키고, MgSO4에서 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 건조시키고, CH2Cl2에 용해시키고 트리에틸실란과 BF3OEt2를 -75℃에서 적가한다. 반응 혼합물을 밤새 가온시키고, 1N HCl로 정지시키고 실온에서 1시간동안 교반시킨다. 유기 혼합물을 NaOH로 중성화시키고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, MgS04에서 건조시키고 농축하고 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제한다. 얻어진 화합물을 디클로로메탄에 용해시키고 온도를 -78℃로 감소시킨다. 보론 트리클로라이드 (디클로로메탄중의1.OM )를 반응물에 적가한다. 반응물을 2시간동안 -78℃에서 교반하고 이어서 밤새 -20℃로 가온한다. 반응물을 1: 1 메탄올: 디클로로메탄으로 정지시키고 15분간 -20℃에서 교반한다. NH40H를 이용하여 반응물을 중화시키고, 이어서 진공 하에 농축시킨다. 생성물을 MeOH중의 암모니아에서 밤새 교반한다. 생성물을 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다.
실시예 129
4-아미노-1-(β-D-리보푸라노실)이미다조[4,5-c]피리딘(216)의 합성
4-아미노-7-플루오로-l-(β-D-리보푸라노실)이미다조[4,5-c] 피리딘 (216)을 문헌[RR. J. Rousseau, L. B. Townsend, and R.K. Robins, Biochemistry 1966,5 (2), 756-760]에 개시된 대로 합성한다.
실시예 130
4-클로로-7-플루오로-1-(β-D-리보푸라노실)이미다조[4,5-c]피리딘(217)의 합성
4-클로로-7-플루오로-1-(β-D-리보푸라노실)이미다조[4,5-c]피리딘 (217)을 문헌[M.-C.Liuet al. Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids 2001,20 (12), 1975-2000]에 개시된 대로 합성한다.
실시예 131
4-클로로-7-플루오로-1-(β-D-리보푸라노실)이미다조[4,5-c]피리딘(218)의 합성
4-아미노-7-플루오로-l-(β-D-리보푸라노실)이미다조[4,5-c]피리딘(218)을 문헌[M.-C.Liuet al. Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids2001, 20(12), 1975-2000]에 개시된 대로 합성한다.
실시예 132
5-히드록시메틸-3-메틸-2-(7-니트로-이미다조[4,5- b ]-피리딘-3-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 (168)의 합성
단계l. 7-니트로-3 H -이미다조[4,5- b ] 피리딘의 합성
7-니트로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 문헌[G.Cristalli, P. Franchetti, M.Grifantini, S. Vittori, T. Bordoni and C. Geroni J. Med. Chem. 1987,30, 1686-1688]에 개시된 대로 합성한다.
단계 2. 2',3',5'-트리스벤조일 보호된 5-히드록시메틸-3-메틸-2-(7-니트로-이미다조[4,5- b ]-피리딘-3-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올의 합성
상기 단계 1의 생성물(131.1mg, 0.8mmol)을 10mL 건조 아세토니트릴에 용해시켰다. 0.5mL(2.0mmol)의 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드를 첨가하고 용액을 투명해질 때까지(약 15분) 환류에서 유지하였다. 이어서, 1,2,3,5-테트라-O-벤조일-2'-C-메틸 β-D-리보푸라노즈(리보스 X)(290.3mg, 0.5mmol)과 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(0.3mL, 2.0mmol)을 용액에 첨가하였다. 반응물을 1시간동안 환류에 유지하였다. 이 시간 후 반응물을 실온으로 냉각시키고 고체 소듐 비카보네이트(294mg)의 첨가에 의해 정지시켰다. 혼합물을 60mL 포화 소듐 비카보네이트로 더 희석시켰다. 생성물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 염수로세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고 증발시켰다. 생성물은 유성의 노란색 고체였으며 이것은 조 형태로 다음 단계로 바로 보내졌다.
MS:645.23(M+Na)
단계 3. 5-히드록시메틸-3-메틸-2-(7-니트로-이미다조[4,5- b ]-피리딘-3-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올의 합성
상기 단계 2의 뉴클레오시드 생성물을 메탄올중의 100mL 7N 암모니아에 용해시켰다. 반응 혼합물을 밤새 3℃에서 정치시켰다. 다음날 액체를 진공 하에 제거하였다. 생성된 조 혼합물을 클로로포름중의 10% 메탄올을 이용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 뉴클레오시드를 함유한 분획을 합치고 증발시켜 원하는 뉴클레오시드 121.5mg(49%)를 얻었다.
MS: 311.10(M+H)
실시예 133
2-(7-아미노-이미다조 [4,5- b ]피리딘-3-일)-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 (61)의 합성
5-히드록시메틸-3-메틸-2-(7-니트로-이미다조[4,5-b]-피리딘-3-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 (47.0 mg, 0.15 mmol)을 20 mL 메탄올에 용해시켰다. 탄소상 팔라듐(10%)의 일부를 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 0.5시간동안 50 psi하에 놓았다. 팔라듐 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성물을 1,4-디옥산으로부터 동결건조하여 백색의 보풀보풀한 분말로서 표제 뉴클레오시드를 얻었다(34.1 mg, 80%):
MS 281. 16 (M+H).
실시예 134
5-히드록시메틸-3-메틸-2-(4-니트로-벤조이미다졸-l-일)-테트라히드로- 푸란-3,4-디올 (175)의 합성
단계 1. 4-니트로-1H-벤조이미다졸의 합성
4-니트로-1H-벤조이미다졸을 문헌[Sagi, G, et. al., J. Med Chem.,35, 24, 1992, 4549-4556]에 개시된 대로 합성하였다.
단계2. 2',3',5'-트리스벤조일 보호된 5-히드록시메틸-3-메틸-2-(4-니트로-벤조이미다졸-1-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올의 합성
상기 단계 1로부터의 생성물(130.5 mg, 0.8 mmol)을 10 mL 건조 아세토니트릴에 용해시켰다. 0.5 mL (2.0 mmol)의 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드를 첨가하고, 용액을 투명해질 때까지(약 15분) 환류에서 유지하였다. 이어서, 1, 2,3,5-테트라-O-벤조일-2'-C-메틸 β-D-리보푸라노즈(리보스 X)(280.6mg, 0.5mmol)과 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(0.3mL, 2.0mmol)을 용액에 첨가하였다. 반응물을 1시간동안 환류에 유지하였다. 이 시간 후 반응물을 실온으로 냉각시키고 고체 소듐 비카보네이트(294mg)의 첨가에 의해 정지시켰다. 혼합물을 60mL 포화 소듐 비카보네이트로 더 희석시켰다. 생성물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고 증발시켰다. 생성물은 유성의 고체였으며 이것은 조 형태로 다음 단계로 바로 보내졌다.
MS: 680.20(M+CH3COO).
단계 3. 5-히드록시메틸-3-메틸-2-(4-니트로-벤조이미다졸-1-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올의 합성
상기 단계 2의 생성물을 메탄올중의 7N 암모니아 100mL에 용해시켰다. 반응 혼합물을 밤새 3℃에서 정치시켰다. 다음날 액체를 진공 하에 제거하였다. 생성된 조 혼합물을 클로로포름중의 10% 메탄올을 이용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 뉴클레오시드를 함유한 분획을 합치고 증발시켜 표제 뉴클레오시드 120.2mg(78%)를 얻었다.
MS: 368.14(M+CH3COO).
실시예 135
2-(4-아미노-벤조이미다졸-1-일)-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로- 푸란-3,4-디올 (176)의 합성
뉴클레오시드 5-히드록시메틸-3-메틸-2-(4-니트로-벤조이미다졸-1-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 (59.3 mg, 0.19 mmol)을 20 mL 메탄올에 용해시켰다. 탄소상 팔라듐(10%)의 일부를 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 0.5시간동안 50 psi하에 놓았다. 팔라듐 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성물을 무수 에탄올로부터 세번 증발시켜 백색 분말로서 표제 뉴클레오시드를 얻었다(47.5 mg, 89%):
MS 280. 15 (M+H).
실시예 136
2-(4-아미노-피롤로[2,3- b ]피리딘-1-일)-5-히드록시메틸-3-메틸- 테트라히드로-푸란-3,4-디올 (179)의 합성
단계 1. 4-니트로-1H-피롤로[2,3- b ]피리딘의 합성
4-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 문헌[Antonini, I, et. al. , J. Med. Chem, 1982,25, 1261-1264]에 개시된 대로 합성하였다.
단계 2. 4-(2,4-디클로로-벤질옥시)-5-(2,4-디클로로-벤질옥시메틸)- 3-메틸-2-(4-니트로-피롤로 [2,3- b ]피리딘-1-일)-테트라히드로-푸란-3-올의 합성
실온에서 아르곤하에서 30 mL 무수 아세토니트릴중의 상기 단계 1의 생성물(188.9 mg, 1.2 mmol) 용액에 수소화나트륨를 첨가하였다. 용액을 4시간동안 교반하였다. 15 mL 무수 디클로로메탄중의 β-D-1-O-메틸-2,3,5,-트리(2,4-디클로로벤질)-리보푸라노즈 (당 Y) (191.5 mg, 0.39 mmol)의 용액에 0℃에서 아르곤하에서 0.46 mL HBr (30%)을 적가하였다. 생성된 용액을 1시간동안 0℃에서 그리고 이어서 3시간동안 실온에서 교반시켰다. 이어서 용액을 진공 하에 증발시키고 톨루엔과 함께 증발시켰다. 잔류물을 10 mL 무수 아세토니트릴에 용해시키고 상기 단계 1의 생성물의 소듐염 용액에 첨가하였다. 합쳐진 혼합물을 24시간동안 실온에서 교반하고, 이어서 건조시까지 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 물로 세척하였다. 물을 EtOAc로 세번 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 하에 건조시켰다. 헥산중의 30% 에틸 아세테이트를 이용하한 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피를 최종 정제에 이용하였다. 진갈색 오일로서 표제 뉴클레오시드를 얻었다(102.6 mg, 42%).
MS: 686.04(M+CH3COO).
단계 3. 5-히드록시메틸-3-메틸-2-(4-니트로-피롤로[2,3- b ]피리딘-l-일)테트라히드로-푸란-3,4-디올의 합성
상기 단계 2의 생성물(102.6mg, 0.16mmol)을 아르곤하에서 10mL CH2Cl2에 용해시켰다. 용액을 -78℃로 가져가고 BCl3(0.164mL, 1.6mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 2.5시간동안 교반하고 이 시간에 플라스크를 밤새 -20℃ 환경에 두었다. ~20시간 후, 반응 플라스크를 실온으로 가온하고, 10mL 메탄올:디클로로메탄(1:1 비, 0.016M)으로 정지시켰다. 반응 플라스크를 다시 15분간 20℃ 환경에 놓고, 이어서 27% NH4OH로 알카리 상태로 만들었다. 중화된 조 생성물을 진공 하에 증발시키고, 생성물을 러닝 용매로서 클로로포름중의 10% 메탄올을 이용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피하여 분리하였다. 37.0mg(73%)의 표제 뉴클레오시드를 분리하였다.
MS:310.13(M+H)
단계 4. 2-(4-아미노-피롤로[2,3- b ]피리딘-1-일)-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올의 합성
상기 단계 3의 생성물 (24.7 mg, 0.08 mmol)을 10 mL 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 탄소상 팔라듐(10%) 일부를 혼합물에 첨가하고 이를 30분간 수소 대기하에 놓았다. 팔라듐 촉매를 즉시 여과제거하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 표제 뉴클레오시드를 분홍색 고체로서 분리하였다(20.5 mg, 92%).
MS: 280.13 (M+H).
실시예 137
2-(4,6-디클로로-피롤로[3,2- c ]피리딘-l-일)-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 (210)의 합성
단계 1. 4, 6-디클로로-1H-피롤로 [3, 2- c l피리딘의 합성
4, 6-디클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘을 문헌[Scneller, S. W. , Hosmane, R. S. , J. Heterocyclic Chem, 15,325 (1978)]에 개시된 대로 합성하였다.
단계 2. 4-(2,4-디클로로-벤질옥시)-5-(2,4-디클로로-벤질옥시메틸)-2-(4, 6-디클로로-피롤로 [3, 2- c ]피리딘-1-일)-3-메틸-테트라히드로-푸란-3-올의 합성
150 mL 무수히드로 아세토니트릴중의 상기 단계 1에서 제조된 염기(1.01 g, 5.4 mmol)의 용액에 실온에서 아르곤하에서 수소화나트륨 (60%, 260 mg, 6.5 mmol)를 첨가하였다. 용액을 4시간동안 교반시켰다. 75ml 무수 디클로로메탄중의 β-D-1-O-메틸-2,3,5,-트리(2,4-디클로로벤질)-리보푸라노즈(당 Y)(1.11g, 2.2mmol)의 용액에 0℃에서 아르곤하에서 0.86mL HBr(30%)를 적가하였다. 생성된 용액을 1시간동안 0℃에서 그리고 이어서 실온에서 3시간동안 교반하였다. 이어서 상기 용액을 진공 하에 증발시키고 툴루엔과 함께 증발시켰다. 잔류물을 50 mL 무수 아세토니트릴에 용해시키고 상기 단계 1에서 제조된 염기의 소듐염 용액에 첨가하였다. 합쳐진 혼합물을 24시간동안 실온에서 교반하고, 이어서 건조시까지 증발시켰다.잔류물을 EtOAc에 용해시키고 물로 세척하였다. 물을 EtOAc로 세번 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 하에 건조시켰다. 헥산중의 30% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피를 최종 정제에 이용하였다. 진갈색 오일로서 표제 뉴클레오시드를 얻었다(724.3 mg,51%).
MS: 708.9555(M+CH3COO).
단계 3. 2-(4,6-디클로로-피롤로[3,2- c ]피리딘-1-일)-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올의 합성
상기 단계 2의 생성물(724.3 mg, 1.11 mmol)을 아르곤하에서 22.5 mL CH2C12에 용해시켰다. 용액을 -78℃로 가져가고 BCl3(0.98mL, 1.6mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 2.5시간동안 교반하고 이 시간에 플라스크를 밤새 -20℃ 환경에 두었다. ~20시간 후, 반응 플라스크를 실온으로 가온하고, 70mL 메탄올:디클로로메탄(1:1 비, 0.016M)으로 정지시켰다. 반응 플라스크를 다시 15분간 20℃ 환경에 놓고, 이어서 27% NH4OH로 알카리 상태로 만들었다. 중화된 조 생성물을 진공 하에 증발시키고, 생성물을 러닝 용매로서 클로로포름중의 10% 메탄올을 이용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피하여 분리하였다. 269.5 mg (73%)의 표제 뉴클레오시드를 분리하였다.
MS: 333.04 (M+H).
실시예 138
2-(4-아미노-6-클로로-피롤로[3,2- c ]피리딘-1-일)-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 (211)의 합성
2-(4,6-디클로로-피롤로 [3,2-c]피리딘-1-일)-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올 (269.5 mg, 0.81 mmol)을 금속 반응 밤에 놓고 액체 암모니아에 용해시켰다. 밤을 밀봉하고 장치를 5일동안 135℃의 오일 배스에 담궜다. 그 시간후, 밤을 -78℃로 냉각시키고, 밀봉을 없애고 액체 암모니아를 증발시켰다. 조 반응 생성물을 클로로포름중의 20% 메탄올을 이용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 뉴클레오시드를 130.0 mg (51%)으로 분리하였다.
실시예 139
2-(4-아미노-피롤로[3,2- c ]피리딘-1-일)-5-히드록시메틸-3-메틸- 테트라히드로-푸란-3,4-디올 (212)의 합성
2-(4-아미노-6-클로로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올을 20 mL 메탄올에 용해시키고 여기에 탄소상 팔라듐(10%) 일부와 2 mL 소듐 히드록사이드 (1N)를 첨가하였다. 반응물을 40 psi 수소하에 4시간동안 놓았다. 그 시간 후 팔라듐 촉매를 여과제거하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 반응 혼합물을 용출 용매로서 클로로포름중의 33% 메탄올을 이용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
생물학적 실시예
실시예 1. 항-C형 간염 활성
화합물은 HCV 폴리머라제를 억제하거나, 복제 사이클에 필요한 다른 효소를 억제하거나, 또는 다른 경로에 의해 항-C형 간염 활성을 나타낼 수 있다. 이들 활성을 평가하기 위한 많은 분석법이 공개되었다. 배양물에서 HCV 바이러스의 전체적인 증가를 평가하는 일반적인 방법은 마일스 등의 미국 특허 5,738,985호에 개시된다. 생체외 분석은 문헌[Ferrari et al. Jnl. of Vir., 73: 1649-1654,1999; Ishii et al., Hepatology, 29: 1227-1235, 1999;Lohmann et al., Jnl of Bio. Chem., 274: 10807-10815,1999; 및 Yamashita et al.,Jnl.of Bio. Chem., 273: 15479-15486,1998]에 보고된다.
1996년 9월 27일에 에모리대학에 의해 C. Hagedorn 와 A. Reinoldus를 발명자로 하여, 1995년 9월에 출원된 미국 출원 제60/004,383호를 우선권으로 하여 출원된 WO97/12033호는 여기서 개시된 화합물의 활성을 평가하기 위해 이용될 수 있는 HCV 폴리머라제 분석을 개시한다. 다른 HCV 폴리머라제 분석은 문헌[Bartholomeusz,et. al., Hepatitis C Virus (HCV) RNA polymerase assay using cloned HCV non-structural proteins; Antiviral Therapy 1996:1 (Supp 4) 18-24]에 의해 보고되었다.
HCV 약물로부터 키나제 활성의 감소를 측정하기 위한 스크린은 카체 등의 미국 특허 6,030,785호, 델베키오 등의 미국 특허, 주빈 등의 미국 특허 5,759,795호에 개시된다. 제안된 HCV 약물의 프로테아제 억제 활성을 측정하는 스크린은 수 등의 미국 특허 5,861,267호, 드 프란세스코 등의 미국 특허 5,739,002호 및 휴톤등의 미국 특허 5,597,691호에 개시된다.
실시예 2. 레플리콘 분석
HCV RNA 의존성 RNA 폴리머라제에 대해 본 발명의 화합물을 스크리닝하기 위하여 세포주, ET (Huh-lucubineo-ET)를 이용하였다. ET 세포주는 I3891uc-ubi-neo/NS3-3'/ET를 보유한 RNA 전사체; 세포 배양 적응성 돌연변이(E1202G; T1280I; K1846T) (Krieger at al, 2001 및 미공개)를 함유한 EMCV-IRES 유도 NS3-5B 폴리단백질과 반딧불이 루시퍼라제-유비퀴틴-네오마이신 포스포트랜스퍼라제 단백질을 가진 레플리콘으로 안정하게 형질감염된다. ET 세포를 10% 태아 소 혈청, 2mM 글루타민, 페니실린(100IU/mL)/스트렙토마이신(100㎍/mL), 1X 비필수 아미노산 및 250 ㎍/mL G418("제네티신")로 보충된 DMEM에서 성장시킨다. 이들은 모두 라이프 테크놀로지(Bethesda, MD)로부터 구입할 수 있다. 세포를 96웰 플레이트에 0.5-1.0 x 104세포/웰로 도말하고 뉴클레오시드 유사체를 첨가하기 전에 24시간동안 항온처리한다. 이어서 5 및 50μM로 화합물을 세포에 첨가한다. 루시퍼라제 활성은 용혈 완충액과 기질(Catalog number Glo-lysis 완충액 E2661 및 Bright-Glo leuciferase system E2620 Promega, Madison,WI)을 첨가함으로써 나중에 48-72시간에 측정될 것이다. 세포는 분석동안에는 너무 합류상태여서는 안된다. 복제 억제 퍼센트를 화합물이 없는 대조군에 대해 표시한다. 같은 조건하에서, 화합물의 세포 독성은 세포 증식 시약,WST-1 (Roche, Germany)을 이용하여 측정될 것이다. 항바이러스 활성을 나타내지만 큰 세포독성을 나타내지 않는 화합물을 선택하여 IC50과 TC50을 결정할 것이다.
실시예 3. 재조합 HCV-NS5b의 클로닝과 발현
NS5b 단백질의 암호 서열을 하기 프라이머를 이용하여 Lohmann, V. , et al. (1999) Science 285,110-113에 개시된 대로 pFKI389luc/NS3-3'/ET로부터 PCR에 의해 클로닝한다:
aggacatggatccgcggggtcgggcacgagacag (서열 번호 1)
aaggctggcatgcactcaatgtcctacacatggac (서열 번호 2)
클로닝된 단편은 C-말단의 21 아미노산 잔기가 없다. 클로닝된 단편은 단백질의 카르복시 말단에서 에피토프 태그(His) 6을 제공하는 IPTG-유도성 발현 플라스미드내로 삽입된다.
재조합 효소를 XL-1 세포에서 발현시키고 발현 유도 후, 단백질을 니켈-NTA 컬럼에서의 친화성 크로마토그래피를 이용하여 정제한다. 저장 조건은 -20℃에서 10 mM 트리스-HCl pH 7.5, 50 mM NaCl, 0.1 mM EDTA, 1 mM DTT, 20% 글리세롤이다.
실시예 4. HCV-NS5b 효소 분석
폴리-A 주형(1000-10000 뉴클레오티드)과 올리고-U12프라이머를 이용하여 방사성 표지된 UTP의 RNA 생성물내로의 통합을 측정하여 폴리머라제 활성을 분석한다. 다르게는 HCV 게놈의 일부를 주형으로 이용하고 방사성 표지된 GTP를 이용한다. 일반적으로, 분석 혼합물(50 ㎕)은 10 mM 트리스-HCl (pH7.5), 5 mM MgCl2, 0.2 mM EDTA, 10 mM KCl, 1 unit/㎕ RNAsin, 1 mM DTT, 각각 10 μM의 NTP, 알파-[32P]-GTP, 10 ng/㎕ polyA 주형 및 1 ng/㎕ 올리고U 프라이머를 함유한다. 시험 화합물은 0 내지 1% DMSO를 함유한 물에 용해된다. 일반적으로, 화합물은 1nM과 100μM 사이의 농도에서 시험된다. 반응은 효소를 첨가하여 시작하고 실온 또는 30℃에서 1 내지 2시간동안 계속한다. 반응을 20㎕ 10 mM EDTA로 정지시키고 반응 혼합물 (50 ㎕)을 DE81 필터 디스크에 점적하여 방사성 표지된 RNA 생성물을 포획한다. 0.5 mM Na2HPO4(3 번), 물(1 번) 및 에탄올(1 번)로 세척하여 통합안된 NTP를 제거한 후, 디스크를 건조시키고 방사성활성의 통합을 신틸레이션 카운팅에 의해 결정한다.
제형 실시예
하기는 화학식 Ia, Ib, Ic, IV, IVA, V 또는 VA의 화합물을 함유하는 대표적인 제약 제형이다.
실시예 1
정제 제형
하기 성분을 친밀하고 혼합하고 단일 스코어링 정제로 압축하였다.
성분 양/정제 (mg)
본 발명의 화합물 400
콘스타치 50
크로스카르멜로스 소듐 25
락토스 120
스테아르산마그네슘 5
실시예 2
캡슐 제형
하기 성분을 친밀하게 혼합하고 경질 껍질의 젤라틴 캡슐 내로 로딩하였다.
성분 양/캡슐 (mg)
본 발명의 화합물 200
분무 건조시킨 락토스 148
스테아르산마그네슘 2
실시예 3
현탁물 제형
하기 성분을 혼합하여 경구 투여용 현탁물을 형성하였다.
성분 양
본 발명의 화합물 1.0 g
푸마르산 0.5 g
염화나트륨 2.0 g
메틸 파라벤 0.15 g
프로필 파라벤 0.05 g
과립화 당 25.0 g
소르비톨 (70% 용액) 13.00 g
비검 (Veegum) K (Vanderbilt Co.) 1.0 g
착향제 0.035 mL
착색제 0.5 mg
증류수 100 mL이 되게 하는 적당량
실시예 4
주사가능한 제형
하기 성분을 혼합하여 주사가능한 제형을 형성하였다.
성분 양
본 발명의 화합물 0.2 mg-20 mg
아세트산나트륨 완충액, 0.4 M 2.0 mL
HCl(1N) 또는 NaOH (1N) 적합한 pH가 되게 하는 적당량
물(살균 증류수) 20 mL이 되게 하는 적당량
실시예 5
좌약 제형
총 중량이 2.5 g인 좌약은, 본 발명의 화합물을 Witepsol (등록상표) H-15 (포화 식물 지방산의 트리글리세리드; 미국 뉴욕주 소재의 Riches-Nelson, Inc.,)와 혼합함으로써 제조하였는데, 이는 하기의 조성을 가진다:
성분 양
본 발명의 화합물 500 mg
Witepsol (등록상표) H-15 밸런스

Claims (10)

  1. 하기 화학식 Ia, Ib 또는 Ic의 화합물 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염:
    (화학식 Ia)
    (화학식 Ib)
    (화학식 Ic)
    [식 중,
    R 및 R1은
    수소,
    알킬,
    치환 알킬,
    알케닐,
    치환 알케닐,
    알키닐, 및
    치환 알키닐
    로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되되, 단, R 및 R1이 둘 모두 수소는 아니며;
    R2는
    알킬,
    치환 알킬,
    시클로알킬,
    치환 시클로알킬,
    알케닐,
    치환 알케닐,
    알키닐,
    치환 알키닐,
    아실아미노,
    구아니디노,
    아미디노,
    티오아실아미노,
    히드록시,
    알콕시,
    치환 알콕시,
    할로,
    니트로,
    티오알킬,
    아릴,
    치환 아릴,
    헤테로아릴,
    치환 헤테로아릴,
    -NR3R4(여기서, R3및 R4는 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나 R3및 R4는 결합하여 그에 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클릭, 치환 헤테로시클릭, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴을 형성함),
    -NR5NR3R4(여기서, R3및 R4는 상기에 정의된 바와 같으며, R5는 수소 및 알킬로 구성된 군으로부터 선택됨)
    로 구성된 군으로부터 선택되며;
    W는
    수소,
    포스페이트 (모노포스페이트, 디포스페이트, 트리포스페이트 또는 안정화된 포스페이트 전구약을 포함함),
    포스포네이트,
    아실,
    알킬,
    알킬 에스테르, 치환 알킬 에스테르, 알케닐 에스테르, 치환 알케닐 에스테르, 아릴 에스테르, 치환 아릴 에스테르, 헤테로아릴 에스테르, 치환 헤테로아릴 에스테르, 헤테로시클릭 에스테르 및 치환 헤테로시클릭 에스테르로 구성된 군으로부터 선택되는 술포네이트 에스테르,
    지질,
    아미노산,
    탄수화물,
    펩티드 및
    콜레스테롤
    로 구성된 군으로부터 선택되며;
    X는
    수소,
    할로,
    알킬,
    치환 알킬 및
    -NR3R4(여기서, R3및 R4는 상기와 동일함)
    로 구성된 군으로부터 선택되며;
    Y는
    수소,
    할로,
    히드록시,
    알킬티오,
    -NR3R4(여기서, R3및 R4는 상기와 동일함)
    로 구성된 군으로부터 선택되며;
    Z는
    수소,
    할로,
    히드록시,
    알킬,
    아지도,
    -NR3R4(여기서, R3및 R4는 상기와 동일함), 및
    -NR5NR3R4(여기서, R3, R4및 R5는 상기와 동일함)
    로 구성된 군으로부터 선택되며;
    T는
    a) 하기 식의 1- 및 3-데아자퓨린:
    b) 하기 식의 퓨린 뉴클레오시드:
    c) 하기 식의 벤즈이미다졸 뉴클레오시드:
    d) 하기 식의 5-피롤로피리딘 뉴클레오시드:
    e) 하기 식의 4-피리미도피리돈 산기바마이신 유사체:
    f) 하기 식의 2-피리미도피리돈 산기바마이신 유사체:
    g) 하기 식의 4-피리미도피리돈 산기바마이신 유사체:
    h) 하기 식의 피리미도피리딘 유사체:
    i) 하기 식의 피리미도-테트라히드로피리딘:
    j) 하기 식의 푸라노피리미딘 (& 테트라히드로푸라노피리미딘):
    k) 하기 식의 피라졸로피리미딘:
    l) 하기 식의 피롤로피리미딘:
    m) 하기 식의 트리아졸로피리미딘:
    n) 하기 식의 프테리딘:
    o) 하기 식의 피리딘 C-뉴클레오시드:
    p) 하기 식의 피라졸로트리아진 C-뉴클레오시드:
    q) 하기 식의 인돌 뉴클레오시드:
    r) 하기 식의 염기:
    s) 하기 식의 염기:
    t) 하기 식의 염기:
    u) 하기 식의 염기:
    v) 하기 식의 염기:
    w) 하기 식의 염기:
    x) 하기 식의 염기:
    y) 하기 식의 염기:
    로 구성된 군으로부터 선택되며, 추가로,를 특징으로 하는 결합 중 하나는 이중 결합이며, 다른 하나는 단일 결합이되, 단, N과 고리 탄소 사이의가 이중 결합이면 p는 0이며 Q와 고리 탄소 사이의가 이중 결합이면 p는 1이며,
    각각의 p는 독립적으로 0 또는 1이며;
    각각의 n은 독립적으로 0이거나 1 내지 4의 정수이며;
    각각의 n*은 독립적으로 0 또는 1 내지 2의 정수이며;
    L은 수소, 할로, 알킬, 치환 알킬, 아미노, 치환 아미노, 아지도 및 니트로로 구성된 군으로부터 선택되며;
    Q는 수소,할로, =0, -OR11, =N-R11, -NHR11, =S, -SR11, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 선택되며;
    M은 =O, =N-R11및 =S로 구성된 군으로부터 선택되며;
    Y는 상기에 정의된 바와 같으며;
    R10은 수소, 알킬, 치환 알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 헤테로시클릭, 치환 헤테로시클릭, 알킬티오에테르, 치환 알킬티오에테르, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴 및 치환 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되되, 단, T가 b), s), v), w) 또는 x)이면, R10은 수소가 아니며;
    각각의 R11및 R12는 수소, 알킬, 치환 알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 헤테로시클릭, 치환 헤테로시클릭, 아미노, 치환 아미노, 알킬티오에테르, 치환 알킬티오에테르, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴 및 치환 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 R20은
    수소,
    알킬,
    치환 알킬,
    아릴,
    치환 아릴,
    시클로알킬,
    치환 시클로알킬,
    알케닐,
    치환 알케닐,
    알키닐,
    치환 알키닐,
    헤테로아릴,
    치환 헤테로아릴,
    아실아미노,
    구아니디노,
    아미디노,
    티오아실아미노,
    알콕시,
    치환 알콕시,
    알킬티오,
    니트로,
    할로,
    히드록시,
    -NR3R4(여기서, R3및 R4는 상기에 정의된 바와 같음)
    -NR5NR3R4(여기서, R3, R4및 R5는 상기에 정의된 바와 같음)
    로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 R21및 R22는
    -NR3R4(여기서, R3및 R4는 상기에 정의된 바와 같음),
    -NR5NR3R4(여기서, R3, R4및 R5는 상기에 정의된 바와 같음),
    -C(O)NR3R4(여기서, R3및 R4는 상기에 정의된 바와 같음), 및
    -C(O)NR5NR3R4(여기서, R3, R4및 R5는 상기에 정의된 바와 같음)
    로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되되, 단,
    1) 화학식 Ia의 화합물에 있어서, Z가 수소, 할로, 히드록시, 아지도 또는 NR3R4(여기서, R3및 R4는 독립적으로 H 또는 알킬임)이며; Y가 수소 또는 -NR3R4(여기서, R3및 R4는 독립적으로 수소 또는 알킬임)이면; R2는 알킬, 알콕시, 할로, 히드록시, CF3또는 -NR3R4(여기서, R3및 R4는 독립적으로 수소 또는 알킬임)가 아니며;
    2) 화학식 Ia의 화합물에 있어서, Z가 수소, 할로, 히드록시, 아지도 또는 NR3R4(여기서, R3및 R4는 독립적으로 H 또는 알킬임)이며; Y가 수소, 할로, 히드록시 또는 알킬티오이면; R2는
    알킬,
    치환 알킬 (여기서, 치환 알킬은 비보호되거나 보호된 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환됨),
    할로,
    히드록시,
    알콕시,
    티오알킬, 또는
    -NR3R4(여기서, R3및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 비보호되거나 보호된 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 알킬임)
    가 아니며;
    3) 화학식 Ib의 화합물에 있어서, X가 수소, 할로, 알킬, CF3또는 -NR3R4(여기서, R3은 수소이며 R4는 알킬임)이면, R2는 알킬, 알콕시, 할로, 히드록시, CF3, 또는 -NR3R4(여기서, R3및 R4는 독립적으로 수소 또는 알킬임)가 아니며;
    4) 화학식 Ib의 화합물에 있어서, R2는 할로, 알콕시, 히드록시, 티오알킬, 또는 -NR3R4(여기서, R3및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 비보호되거나 보호된 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 알킬임)가 아니며;
    추가로 화학식 Ia, Ib 또는 Ic의 화합물은
    a) 2-히드록시메틸-5-(6-페닐-퓨린-9-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올; 또는
    b) 2-히드록시메틸-5-(6-티오펜-3-일-퓨린-9-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올이 아님].
  2. 하기 화학식 II의 화합물 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염:
    (화학식 II)
    [식 중,
    R 및 R1은
    수소,
    알킬,
    치환 알킬,
    알케닐,
    치환 알케닐,
    알키닐,
    치환 알키닐,
    할로겐,
    아지도,
    아미노, 및
    치환 아미노
    로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되되, 단, R 및 R1이 둘 모두 수소는 아니며;
    Y2는 CH2, N, S, SO 또는 SO2이며;
    N은 -C(H)b및 Y2와 함께 헤테로시클릭, 치환 헤테로시클릭, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴기 (여기서, 상기 헤테로시클릭, 치환 헤테로시클릭, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴기 각각은 선택적으로 융합되어 고리 구조 각각이 선택적으로 히드록실, 할로, 알콕시, 치환 알콕시, 티오알킬, 치환 티오알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 니트로, 시아노, 카르복실, 카르복실 에스테르, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아미노 및 치환 아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되며 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴기로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 구조를 포함하는 2- 또는 다중-융합 고리 시스템 (바람직하게는 5개 이하의 융합 고리)를 형성함)를 형성하며;
    b는 0 또는 1의 정수이며;
    A, B, D 및 E는 >N, >CH, >C-CN, >C-NO2, >C-알킬, >C-치환 알킬, >C-NHCONH2, >C-CONR15R16, >C-COOR15, >C-히드록시, >C-알콕시, >C-아미노, >C-알킬아미노, >C-디알킬아미노, >C-할로겐, >C-(1,3-옥사졸-2-일), >C-(1,3-티아졸-2-일) 및 >C-(이미다졸-2-일)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    F는 >N, >C-CN, >C-NO2, >C-알킬, >C-치환 알킬, >C-NHCONH2, >C-CONR15R16, >C-COOR15, >C-알콕시, >C-(1,3-옥사졸-2-일), >C-(1,3-티아졸-2-일), >C-(이미다졸-2-일) 및 >C-Y (여기서, Y는 수소, 할로, 히드록시, 알킬티오에테르, 및 -NR3R4로 구성된 군으로부터 선택되며, R3및 R4는 독립적으로 수소, 히드록시, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 알콕시, 치환 알콕시, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 선택되며, R3및 R4는 결합하여 그에 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클릭기를 형성하되, 단, R3및 R4중 단지 하나만이 히드록시, 알콕시 또는 치환 알콕시임)로부터 선택되며;
    R15및 R16은
    수소,
    알킬,
    치환 알킬,
    시클로알킬,
    치환 시클로알킬,
    아릴,
    치환 아릴,
    헤테로아릴,
    치환 헤테로아릴, 및
    R15및 R16이 그가 부착된 원자와 함께 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴을 형성할 수 있는 것
    으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    W는
    수소,
    포스페이트 (모노포스페이트, 디포스페이트, 트리포스페이트 또는 안정화된 포스페이트 전구약을 포함함),
    포스포네이트,
    아실,
    알킬,
    알킬 에스테르, 치환 알킬 에스테르, 알케닐 에스테르, 치환 알케닐 에스테르, 아릴 에스테르, 치환 아릴 에스테르, 헤테로아릴 에스테르, 치환 헤테로아릴 에스테르, 헤테로시클릭 에스테르 및 치환 헤테로시클릭 에스테르로 구성된 군으로부터 선택되는 술포네이트 에스테르,
    지질,
    아미노산,
    탄수화물,
    펩티드 및
    콜레스테롤
    로 구성된 군으로부터 선택됨].
  3. 하기 화학식 IIA의 화합물 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염:
    (화학식 IIA)
    [식 중,
    R 및 R1은
    수소,
    알킬,
    치환 알킬,
    알케닐,
    치환 알케닐,
    알키닐,
    치환 알키닐,
    할로겐,
    아지도,
    아미노 및
    치환 아미노
    로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되되,
    단, R 및 R1은 둘 모두가 수소는 아니며;
    Y2는 CH2, N, S, SO 또는 SO2이며;
    N은 -C(H)b및 Y2와 함께 헤테로시클릭, 치환 헤테로시클릭, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴기 (여기서, 상기 헤테로시클릭, 치환 헤테로시클릭, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴기 각각은 선택적으로 융합되어 고리 구조 각각이 선택적으로 히드록실, 할로, 알콕시, 치환 알콕시, 티오알킬, 치환 티오알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 니트로, 시아노, 카르복실, 카르복실 에스테르, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아미노 및 치환 아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되며 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴기로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 구조를 포함하는 2- 또는 다중-융합 고리 시스템 (바람직하게는 5개 이하의 융합 고리)를 형성함)를 형성하며;
    b는 0 또는 1의 정수이며;
    W는
    수소,
    포스페이트 (모노포스페이트, 디포스페이트, 트리포스페이트 또는 안정화된 포스페이트 전구약을 포함함),
    포스포네이트,
    아실,
    알킬 에스테르, 치환 알킬 에스테르, 알케닐 에스테르, 치환 알케닐 에스테르, 아릴 에스테르, 치환 아릴 에스테르, 헤테로아릴 에스테르, 치환 헤테로아릴 에스테르, 헤테로시클릭 에스테르 및 치환 헤테로시클릭 에스테르로 구성된 군으로부터 선택되는 술포네이트 에스테르,
    지질,
    아미노산,
    탄수화물,
    펩티드, 및
    콜레스테롤
    로 구성된 군으로부터 선택되며;
    Y는
    수소,
    할로,
    히드록시,
    알킬티오에테르,
    -NR3R4(여기서, R3및 R4는 수소, 히드록시, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 알콕시, 치환 알콕시, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며 R3및 R4는 결합하여 그에 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클릭기를 형성하되, 단, R3및 R4중 단지 하나만이 히드록시, 알콕시 또는 치환 알콕시임)
    로 구성된 군으로부터 선택되며;
    Z는
    수소,
    할로,
    히드록시,
    알킬,
    아지도, 및
    -NR3R4(여기서, R3및 R4는 수소, 히드록시, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 알콕시, 치환 알콕시, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며 R3및 R4는 결합하여 그에 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클릭기를 형성하되, 단, R3및 R4중 단지 하나만이 히드록시, 알콕시 또는 치환 알콕시임)
    으로 구성된 군으로부터 선택됨].
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R이 수소이며 R1이 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R13및 R14가 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R13이 메틸이며 R14가 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-(티오펜-3-일)-퓨린;
    9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-(티오펜-2-일)-2-아미노퓨린;
    9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-(피롤-3-일)-퓨린;
    9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-페닐-2-아미노퓨린;
    9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-(3-시아노페닐)-퓨린;
    9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-(피리딘-3-일)-퓨린;
    9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-아미노퓨린;
    9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-(1H-인돌-5-일)-퓨린;
    9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-(나프탈렌-2-일)-퓨린;
    9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-(디벤조푸란-4-일)-2-아미노퓨린;
    9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-(티안트렌-1-일)-퓨린;
    9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-시클로프로필-2-아미노퓨린;
    9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-(에티닐)-퓨린;
    7-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-4-티오펜-3-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    7-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-4-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아민;
    1-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-4-티오펜-3-일-1H-피리미딘-2-온;
    1-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-4-페닐-1H-피리미딘-2-온;
    1-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-4-벤조[b]티오펜-2-일-1H-피리미딘-2-온;
    1-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-;
    4-시클로펜틸-1H-피리미딘-2-온;
    9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-N6-(2-디메틸아미노에틸)-아데닌;
    9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-N6-(2-아미노에틸)아데닌;
    9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-N6-[2-(3H-인돌-3-일)-에틸]아데닌;
    9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-(2-아미노카르보닐-(피롤리딘-1-일)]-퓨린;
    1-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-N4-(아미노카르보닐메틸)시티딘;
    1-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-N4-[(피리딘-1-일)-메틸]시티딘;
    9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-N6-[(아데닌-8-일)-아미노에틸]아데닌;
    9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-N6-[(벤젠-3,4,5-트리올)메틸]아데닌;
    9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-N6-[1-아미노카르보닐-2-(3H-인돌-3-일)-에틸]아데닌;
    9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-(1,3,4,9-테트라히드로-베타-카르볼린-2-일)퓨린;
    1-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-N4-[1-아미노카르보닐-2-(3H-인돌-3-일)-에틸]시토신;
    1-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-4-(펜타플루오로페닐-히드라지노)-피리미딘-2-온;
    1-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-4-[4-(3,4-디히드록시-벤질)-6,7-디히드록시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-피리미딘-2-온;
    1-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-N4-[2-(3H-인돌-3-일)-에틸]시토신;
    1-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-N4-(2-아미노에틸)시토신;
    1-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-N4-(아미노카르보닐-이소프로필-메틸)시티딘;
    9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-N6-{[(3H-인돌-3-일)-아세트산]-히드라지드}아데닌;
    9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-N6-[2-(5-플루오로-벤즈이미다졸-1-일)-에틸]아데닌;
    9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-히드라지노-퓨린;
    9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-N6-(2,2,3,3,3,-펜타플루오로프로필)아데닌;
    9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-(피페리딘-1-일)퓨린;
    1-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸;
    3-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일아민;
    9-(2'-C-트리플루오로메틸-β-D-리보푸라노실)-N6-(2-아미노에틸)아데닌;
    9-(2'-C-트리플루오로메틸-β-D-리보푸라노실)-N6-[2-(3H-인돌-3-일)-에틸]아데닌;
    9-(2'-C-트리플루오로메틸-β-D-리보푸라노실)-6-[2-아미노카르보닐-(피롤리딘-1-일)]-퓨린;
    9-(2'-C-트리플루오로메틸-β-D-리보푸라노실)구아닌;
    1-(2'-C-트리플루오로메틸-β-D-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸;
    9-(2'-C-에테닐-β-D-리보푸라노실)-N6-(2-아미노에틸)아데닌;
    9-(2'-C-에테닐-β-D-리보푸라노실)-N6-[2-(3H-인돌-3-일)-에틸]아데닌;
    9-(2'-C-에테닐-β-D-리보푸라노실)-6-[2-아미노카르보닐-(피롤리딘-1-일)]-퓨린;
    1-(2'-C-에테닐-β-D-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸;
    9-(2'-C-에티닐-β-D-리보푸라노실)-N6-(2-아미노에틸)아데닌;
    9-(2'-C-에티닐-β-D-리보푸라노실)-N6-[2-(3H-인돌-3-일)-에틸]아데닌;
    9-(2'-C-에티닐-β-D-리보푸라노실)-6-[2-아미노카르보닐-(피롤리딘-1-일)]-퓨린;
    1-(2'-C-에티닐-β-D-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸;
    5-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-5H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일아민;
    4-아미노-8-(2'-C-메틸-(3-D-리보푸라노실)-5-옥소-5,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 아미드;
    2,4-디아미노-8-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-5-옥소-5,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 아미드;
    4-아미노-8-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7-옥소-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 아미드;
    2,4-디아미노-8-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7-옥소-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 아미드;
    8-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-2-메틸술파닐-4,5-디옥소-3,4,5,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 아미드;
    8-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온;
    1-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-1H-피리도 [2,3-d] 피리미딘-2,4-디온;
    8-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-4-메틸술파닐-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘;
    3-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-(메틸-3,7a-디히드로-1H-푸로[2,3-d]피리미딘-2-온;
    3-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-3,5,6,7a-테트라히드로-1H-푸로[2,3-d]피리미딘-2-온;
    7-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-4-메틸술파닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    1-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-4-메틸술파닐-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    3-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-3H-[1,2,4]트리아졸[1,5-a]피리미딘-7-온;
    3-메틸-8-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-2-메틸술파닐-3H,8H-프테리딘-4,7-디온;
    5-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-피리딘-2-일아민;
    5-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-1H-피리딘-2-온;
    8-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일아민;
    8-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-3H-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-온;
    2-아미노-8-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-3H-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-온;
    1-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-4-니트로인돌;
    1-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-4-아미노인돌;
    9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]퓨린;
    9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-(아제티딘-1-일) 퓨린;
    9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-(피롤리딘-1-일)퓨린;
    (2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-하이포잔틴;
    9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-메틸히드라지노퓨린;
    9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-(3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)퓨린;
    9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)퓨린;
    2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실-6-메틸티오-퓨린;
    2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실-우라실;
    2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실-티민;
    2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실-6-페닐아데닌;
    9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-(2-(1H-이미다조-1-4-일)-에틸아미노)퓨린;
    9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)퓨린;
    9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-(시클로프로필아미노)퓨린;
    9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-(시클로프로필아미노)퓨린;
    9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-(시클로헥실아미노)퓨린;
    8-(3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-4,5-디옥소-3,4,5,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 아미드;
    2-(4-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올;
    9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-(6-플루오로-1,3,4,9-테트라히드로-β-카르볼린-2-일)퓨린;
    9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-(3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)퓨린;
    4-아미노-8-(3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-2-메틸술파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
    5-히드록시메틸-3-메틸-2-(1,3a,5,6-테트라아자-as-인다센-6-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올;
    5-히드록시메틸-3-메틸-2-(7-니트로-이미다조[4,5-b]-피리딘-3-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올;
    2-(3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-;
    2H-[1,2,4]트리아진-3,5-디온;
    5-히드록시메틸-3-메틸-2-(6-페닐-퓨린-9-일)-테트라히드로-푸란;
    3,4-디올;
    2-(4-아미노-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올;
    5-아미노-2-(3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-4,5-디히드로-2H-[1,2,4]트리아진-3-티온;
    6-아미노-9-(3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-7,9-디히드로-퓨린-8-온;
    5-아미노-2-(3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-2H-[1,2,4]트리아진-3-온;
    5-히드록시메틸-3-메틸-2-(4-니트로-벤조이미다조l-1-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올;
    2-(4-아미노-벤조이미다졸-1-일)-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올;
    1-(3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-;
    4-히드록시-1H-피리딘-2-온;
    9-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-(테트라메틸구아니디노)퓨린;
    2-(4-아미노-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-5-히드록시메틸-3-메틸- 테트라히드로-푸란-3,4-디올;
    4-아미노-8-(3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
    2-(2,4-디클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올;
    1-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-5-아미노벤즈이미다졸;
    1-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-5-아미노벤즈이미다졸;
    2-[6-아미노-8-(N'-메틸-히드라지노)-퓨린-9-일]-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올;
    2-히드록시메틸-5-(1,3a,5,6-테트라아자-as-인다센-6-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올;
    7-(3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
    2-(4-아미노-2-[1,2,4]트리아졸-1-일-피리미딘-5-일)-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올;
    2-히드록시메틸-5-(4-메틸아미노-2-[1,2,4]트리아졸-1-일-피리미딘-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올;
    2-히드록시메틸-5-[4-메틸아미노-2-(N'-메틸-히드라지노)-피리미딘-5-일]-테트라히드로-푸란-3,4-디올;
    2-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올;
    7-(3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-;
    4-옥소-4,7-디히드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미딘;
    2-(4-아미노-5-푸란-2-일-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-;
    5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올;
    2-(4-아미노-5-옥사졸-2-일-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-;
    5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올;
    4-시클로프로필아미노-1-(3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-1H-피리미딘-2-온;
    1-(3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-;
    4-히드라지노-3,4-디히드로-1H-피리미딘-2-온;
    2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실-퓨린-6-카르복사미드;
    9-(3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-9H-퓨린-6-카르보티오산 아미드;
    2-(4,6-디클로로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올;
    2-(4-아미노-6-클로로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올;
    2-(4-아미노-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올;
    4-클로로-7-플루오로-1-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)이미다조[4,5-c]피리딘;
    4-아미노-7-플루오로-1-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)이미다조;
    [4,5-c]피리딘;
    2-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올;
    4-아미노-1-(β-D-리보푸라노실)이미다조[4,5-c]피리딘;
    4-클로로-7-플루오로-1-(β-D-리보푸라노실)이미다조[4,5-c]피리딘;
    4-아미노-7-플루오로-1-(β-D-리보푸라노실)이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(4-아미노-6-메틸-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올;
    2-(4-아미노-6-메틸-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올;
    4-아미노-8-(3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-카르복실산 아미드;
    4-아미노-8-(3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일) -7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-카르복실산 아미드;
    4-아미노-8-(3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 아미드;
    4-아미노-8-(3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 아미드;
    4-아미노-8-(3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-;
    푸란-2-일)-5-옥소-5,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 아미드;
    4-아미노-8-(3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-5-온;
    4-아미노-8-(3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-8H-프테리딘-7-온;
    4-아미노-8-(3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
    4-아미노-8-(3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-2-메틸술파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
    4-아미노-8-(3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-;
    푸란-2-일)-2-메틸술파닐-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-카르복실산 아미드.
  8. 제약적으로 허용가능한 희석제 및 치료적 유효량의 제1항 내지 제3항 또는 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제1항 내지 제3항 또는 제7항 중 어느 한 항의 임의의 화합물의 혼합물을 함유하는 제약 조성물.
  9. 제약적으로 허용가능한 희석제 및 치료적 유효량의 제5항의 화합물 또는 혼합물을 함유하는 제약 조성물.
  10. 포유류에서 C형 간염 바이러스의 치료 방법에 있어서, C형 간염 바이러스로 진단되거나 C형 간염 바이러스의 발병 위험이 있는 포유류에게 제8항의 제약 조성물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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