KR20040111445A

KR20040111445A - 신경퇴행성 질환 치료용 ｃ─ＪｕｎＮ─말단 키나아제억제제로서의 ７─아자인돌

Info

Publication number: KR20040111445A
Application number: KR10-2004-7015415A
Authority: KR
Inventors: 피오트르 크라크지크; 히로토시 누마타; 아프잘 칸; 바네사 팔머
Original assignee: 에자이 가부시키가이샤
Priority date: 2002-03-28
Filing date: 2003-03-17
Publication date: 2004-12-31
Also published as: IL164187A0; EP1490364B1; EP1490364A1; CN1656094A; CN100368411C; JP2005534618A; AU2003214412A1; CA2480317A1; WO2003082868A1; DE60316542T2; US7534800B2; US20050272761A1; DE60316542D1; ATE374200T1

Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 구조를 갖는 신규한 3, 5-치환된 7-아자인돌 화합물, c-Jun N-말단 키나아제의 억제에 사용하기 위한 이의 용도, 의약품 특히, 세포사멸 및/또는 염증과 관련된 신경퇴행성 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 이의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물, 이를 포함하는 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.

Description

신경퇴행성 질환 치료용 ｃ─ＪｕｎＮ─말단 키나아제 억제제로서의 ７─아자인돌{7-Azaindoles as Inhibitors of c-Jun N-terminal Kinase for The Treatment of Neurodegenerative Disorders}

c-Jun N-말단 키나아제 (이하 “JNKs"라 약칭함)는 마이토젠-활성화된 단백질 키나아제 (mitogen-activated protein kinase, MAPK) 패밀리 중의 하나이다. JNKs는 전염증성 사이토카인 및 환경 스트레스를 포함하는 다양한 자극에 대한 반응에 관련되어 있다. JNKs, 특히 JNK3는 세포에서의 세포사멸적 죽음 동안에 중요한 역할을 하고, 따라서 뇌졸중, 외상적 뇌 손상 및 파킨슨씨 병, 알츠하이머 병 등과 같은 다른 신경퇴행성 질환과 관련이 있다. JNK의 활성은 AP-1 전사적 활성을 생리적으로 조절하는 것이기 때문에, JNK 억제제는 염증성 반응을 감소시키는 것으로 예상된다.

세포사멸은 세포 죽음의 한 형태이고, 특정 세포 죽음 유전자에 의해 조절되는 다양한 종류의 특징적인 생화학적 및 형태학적 변화와 관련된 진행과정 동안에 세포가 세포 자신을 파괴하는데 자발적으로 참여하는 것을 말한다. 세포사멸적 세포 죽음은 포유류의 신경계의 발달과정 동안에 관찰되는 과정이다. 생쥐에 있어서, 카스파아제-3 또는 Bax 단백질과 같이 세포사멸을 촉진시키는 단백질을 코딩하는 유전자의 상동성 재조합에 의한 이러한 유전자의 불활성화는 발달과정의 신경 세포 죽음을 억제한다. Bcl-x와 같은 세포 죽음 억제제를 코딩하는 유전자의 파괴는 신경 세포의 죽음을 상승적으로 유도한다. 세포사멸이 급성 및 만성 신경퇴행성 질병의 병리에서 중요한 역할을 한다는 증거가 늘어나고 있다. 예를 들어, 신경계에서 항-세포사멸 Bcl-2 단백질을 과발현하는 형질전환 생쥐는 뇌경색에 따른 경색의 부피를 감소시킨다. 유사하게는, 카스파아제 억제제 BAF를 신생의 쥐에 주입하게 되면 저산소증/허혈증에 따른 신경 세포 죽음을 감소시킨다. 다른 예로는, 척수 근육 위축(운동 신경 질환)에서 SMN 유전자의 기능 상실 돌연변이가 상기 질병과 관련되어 있다는 것이다. 최근의 자료에서는 야생형 SMN 단백질이 Bcl-2에 결합하고 이와 함께 작용함으로써 세포사멸을 억제시킴을 보여준다. 이러한 결과를 통해 신경세포사멸 억제제가 인간 신경퇴행성 질병의 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 제시하여 준다. 신경성 세포사멸이 뇌졸중, 외상적 뇌손상 및 다른 신경퇴행성 질병의 중요한 병리적 증상이라는 증거들이 증가하고 있다. 따라서, 신경성 세포사멸 억제제를 이용한 약리학적 치료법은 신경퇴행성 증상을 치료하는데 유용하게 제공될 수 있다.

한 연구 집단이인 비트로세포 배양 시스템을 이용하여 신경세포 죽음의 매커니즘을 연구하였으며, 그 결과 일부 시스템에서는 전사 인자 c-Jun이 생존 신호를 제거하고 세포의 죽음을 촉진시킴으로써 활성화됨을 알 수 있었다.

c-Jun에 특이적인 항체는 세포사멸로부터 NGF-결핍된 쥐 교감신경을 보호하였다. c-Jun 열성 돌연변이의 발현에 의해 순차적으로 신경이 보호됨이 증명되었지만, 야생형 c-Jun 단백질의 과발현은 NGF의 존재하에서도 세포사멸을 유도하기에 충분했다. 최근에 에스터스 (Estus)와 그의 동료는 β-아밀로이드 펩타이드로 처리하고 난 뒤에 세포사멸이 진행되는 피질 뉴런에서 c-Jun RNA 레벨이 증가한다고 보고하였다 (Estuset al., 1997, J. Neurosci. 17, 7736-7745). 또한, 그들은 생존 신호가 결핍된 소뇌 과립 뉴런에서의 세포사멸에 c-Jun이 필요하다는 것을 제시하였다.

c-Jun은 JNKs에 의해 활성화되며, 이의 전사적 활성 도메인을 인산화시킨다. 인간에는 세 개의 JNK 유전자가 존재한다: JNK1, JNK2 및 JNK3. JNK1 및 JNK2를 코딩하는 RNA는 뇌를 포함한 많은 조직에서 발현되지만, JNK3는 신경계에만 제한되어 발현되고 심장 및 정소에서 소량 발현된다.

JNKs는 UV 조사, 열 충격, 삼투압 충격, DNA-손상 제제와 같은 다양한 스트레스 및 TNF-α, IL-1β등과 같은 전염증성 사이토카인에 대한 세포적 반응에서 강하게 활성화된다. JNK 경로의 상위단계 조절자는 SEK1, MKK7 및 MEKK1과 같은 키나아제를 포함한다. Jun 키나아제 활성이인 비트로에서의 신경세포 사멸에 요구된다는 증거가 있다. 교감신경에 있는 MEKK1의 과발현은 c-Jun 단백질 레벨과 인산화를 증가시켰으며, NGF의 존재하에 세포사멸을 유도하였다. 이는 Jun 키나아제 경로의 활성이 신경세포 죽음을 유도할 수 있음을 나타내어 준다. Jun 키나아제 경로가 NGF가 결핍된 분화된 PC12 세포의 죽음에 필수적이라고 보고되었다. 아울러, 화합물 CEP-1347은 c-Jun 경로 (Jun 키나아제의 상위단계)를 억제하며, 생존 인자 제거에 의해 유도된 세포 죽음에 대항하여 운동신경을 보호한다.

JNK 동형접합 (-/-) 넉아웃 (knockout) 생쥐에서는, 카인산 (kainic acid)의 주입에 의해 유도되는 간질 경련 및 해마 CA3 뉴런의 죽음이 차단되었다. 이는 JNK3가인 비보에서의 신경 세포 죽음의 한 형태에 관련됨을 나타내어 준다. 또한, 이는 GluR6-유도된 흥분독성의 중요한 인자임을 나타내어 준다. 아울러, JNK3 (-/-) 생쥐는 정상적으로 발달하고 생존하는 것으로 나타났으며, 이를 통해 JNK3가 발달 또는 생존에는 필수적이지 않음을 제시하여 준다.

급성 저산소증 환자의 뇌 CA1 뉴런에서 나타나는 강한 핵 JNK3 면역반응성을 통해 JNK3가 저산소증-관련된 신경퇴행에 관련되어 있음을 제시하여 준다. 또한, 일과성 저산소증은 발달하는 뇌 뉴런에서 JNK 신호전달 경로를 통해 세포사멸을 유발할 수 있다.

더불어, JNK3 면역반응성은 알츠하이머병에 걸린 뉴런과 동시에 존재한다. 아울러 JNK3는 알츠하이머병의 신경섬유 병증과 관련되어 있다. 특히, JNK3는 아밀로이드 전구 단백질(amyloid precursor protein, APP)의 인산화를 강하게 유도하며, 이에 의한 질병 상태에서 대사과정에 영향을 준다.

본 발명은 신규한 3,5-치환된 7-아자인돌 화합물, c-Jun N-말단 키나아제의 억제에 사용하기 위한 이의 용도, 의약품으로서 특히 세포사멸 및/또는 염증과 관련된 신경퇴행성 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 이의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물, 이를 포함하는 조성물을 제조하기 위한 방법을 제공한다.

본 발명자는 c-Jun N-말단 키나아제의 억제제로서의 화합물을 제공한다.

본 발명의 첫 번째 목적은 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물:

상기 화합물에서:

R은 카보사이클릴 (carbocyclyl), 치환된 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 또는 치환된 헤테로사이클릴이고, 여기에서

선택적으로 치환된 카보사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 그룹은 불포화, 0 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 부분적으로 불포화 또는 전체적으로 포화된 5 내지 7개의 원자로 구성된 고리 화합물에 선택적으로 결합하며,

선택적으로 결합된 고리 화합물을 포함하는 R에 있는 각각의 치환 가능한 탄소원자는 하나 또는 그 이상의 C_1-12알킬, C_2-12알케닐, 카보사이클릴, 또는 헤테로사이클릴, 할로겐, 할로알킬, OR², SR², NO₂, CN, NR²R², NR²COR², NR²CONR²R², NR²COR², NR²CO₂R², CO₂R², COR², CONR²R², S(O)₂R², SONH₂, S(O)R², SO₂NR²R², NR²S(O)₂R²에 의해 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되며, 상기에서 각각의 R²는 유사하거나 다를 수 있으며 하기에 표시된 바와 같고, 여기에서:

C_1-12알킬은 하나 또는 두 개의 삽입기(insertion)와 선택적으로 결합하며, 상기 삽입기는 -O-, -C(O)-, -N(R²)-, -S(O)- 및 -S(O₂)-로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 R²는 유사하거나 다를 수 있으며, 하기에 나타낸 바와 같다;

C_1-12알킬, 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 그룹은 하나 또는 그 이상의 할로겐, 할로알킬, OR², SR², NO₂, CN, NR²R², NR²COR², NR²CONR²R², NR²COR², NR²CO₂R², CO₂R²,COR², CONR²R², S(O)₂R², SONH₂, S(O)R², SO₂NR²R², NR²S(O)₂R²에 의해 선택적으로 치환되고; 상기 각 R²는 유사하거나 다를 수 있으며, 하기에 나타낸 바와 같고

카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 그룹은 하나 또는 그 이상의 C_1-12알킬에 의해 선택적으로 치환되며,

선택적으로 결합된 고리 화합물에 있는 각 포화 탄소는 추가적으로 =O, =S, =NNHR², NNR²R², =N-OR², =NNHCOR², =NNHCO₂R², =NNSO₂R²또는 =NR²에 의해 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고, 상기 각 R²는 유사하거나 다를 수 있으며, 하기에 나타낸 바와 같다; 그리고

R에 있는 각각의 치환 가능한 질소 원자는 R³, COR², SO₂R²또는 CO₂R²에 의해 선택적으로 치환되고, 상기 각 R²및 R³는 유사하거나 다를 수 있으며, 하기에 나타낸 바와 같다;

R²는 수소, C_1-12알킬 또는 아릴이고, 하나 또는 그 이상의 C_1-4알킬, 할로겐, C_1-4할로알킬, OR⁴, SR⁴, NO₂, CN, NR⁴R⁴, NR⁴COR⁴, NR⁴CONR⁴R⁴, NR⁴COR⁴, NR⁴CO₂R⁴, CO₂R⁴, COR⁴, CONR⁴ ₂, S(O)₂R⁴, SONH₂, S(O)R⁴, SO₂NR⁴R⁴, NR⁴S(O)₂R⁴에 의해 선택적으로 치환되며, 상기 C_1-12알킬 그룹은 -O-, -N(R⁴)-, -S(O)- 및 -S(O₂)-로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 삽입기와 선택적으로 결합하고, 상기 각 R⁴는 유사하거나 다를 수 있으며, 하기에 나타낸 바와 같다;

R³는 C_1-12알킬 또는 아릴이고, 하나 또는 그 이상의 C_1-4알킬, 할로겐, C_1-4할로알킬, OR⁴, SR⁴, NO₂, CN, NR⁴R⁴, NR⁴COR⁴, NR⁴CONR⁴R⁴, NR⁴COR⁴, NR⁴CO₂R⁴, CO₂R⁴, COR⁴, CONR⁴ ₂, S(O)₂R⁴, SONH₂, S(O)R⁴, SO₂NR⁴R⁴, NR⁴S(O)₂R⁴에 의해 선택적으로 치환되며, 상기 C_1-12알킬 그룹은 -O-, -N(R⁴)-, -S(O)- 및 -S(O₂)-로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 삽입기와 선택적으로 결합하고, 상기 각 R⁴는 유사하거나 다를 수 있으며, 하기에 나타낸 바와 같다;

R⁴는 수소, C_1-4알킬 또는 C_1-4할로알킬이고;

R’은 C_1-12알킬, C_2-12알케닐, C_2-12알키닐, 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 선택적으로 치환되며, 여기에서:

선택적으로 치환된 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 그룹은 0 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 부분적으로 불포화 또는 전체적으로 포화된 5개 내지 7개의 원자로 구성된 고리 화합물 0개 내지 3개에 선택적으로 결합하고,

선택적으로 결합된 고리 화합물을 포함하는 R’에 있는 각각의 치환 가능한 탄소원자는 하나 또는 그 이상의 C_1-12알킬, C_3-12사이클로알킬, C_3-12헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 할로알킬, OR², SR², NO₂, CN, NR²R², NR²COR², NR²CONR²R², NR²COR², NR²CO₂R², CO₂R², COR², CONR²R², S(O)₂R², SONH₂, S(O)R², SO₂NR²R², NR²S(O)₂R²에 의해 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되며, 상기에서 각각의 R²는 유사하거나 다를 수 있으며 하기에 표시된 바와 같고, 여기에서:

C_1-12알킬 그룹은 하나 또는 두 개의 삽입기(insertion)와 선택적으로 결합하며, 상기 삽입기는 -O-, -C(O)-, -N(R²)-, -S(O)- 및 -S(O₂)-로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 R²는 유사하거나 다를 수 있으며, 하기에 나타낸 바와 같다;

C_1-12알킬, C_3-12사이클로알킬, C_3-12헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 하나 또는 그 이상의 할로겐, 할로알킬, OR², SR², NO₂, CN, NR²R², NR²COR², NR²CONR²R², NR²COR², NR²CO₂R², CO₂R², COR², CONR²R², S(O)₂R², SONH₂, S(O)R², SO₂NR²R², NR²S(O)₂R²에 의해 선택적으로 치환되고; 상기 각 R²는 유사하거나 다를 수있으며, 하기에 나타낸 바와 같고; 그리고

C_3-12사이클로알킬, C_3-12헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 하나 또는 그 이상의 C_1-12알킬 그룹에 의해 선택적으로 치환되며;

선택적으로 결합된 고리 화합물을 포함하는 R’에 있는 각 포화탄소는 추가적으로 =O, =S, NNR²R², =N-OR², =NNHCOR², =NNHCO₂R², =NNSO₂R²또는 =NR²에 의해 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고, 상기 각 R²는 유사하거나 다를 수 있으며, 하기에 나타낸 바와 같고; 그리고

R’에 있는 각각의 치환 가능한 질소 원자는 R³, COR², SO₂R²또는 CO₂R²에 의해 선택적으로 치환되고, 상기 각 R²및 R³는 유사하거나 다를 수 있으며, 상기에 나타낸 바와 같다;

R˝은 수소, C_1-12알킬, 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 선택적으로 치환되며, 여기에서:

상기 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴은 0 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 부분적으로 불포화 또는 전체적으로 포화된 5개 내지 7개의 원자로 구성된 고리 화합물 0개 내지 3개에 선택적으로 결합하고,

선택적으로 결합된 고리 화합물을 포함하는 R˝에 있는 각각의 치환 가능한 탄소원자는 하나 또는 그 이상의 C_1-12알킬, C_3-12사이클로알킬, C_3-12헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 할로알킬, OR², SR², NO₂, CN, NR²R², NR²COR², NR²CONR²R², NR²COR², NR²CO₂R², CO₂R², COR², CONR²R², S(O)₂R², SONH₂, S(O)R², SO₂NR²R², NR²S(O)₂R²에 의해 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되며, 상기에서 각각의 R²는 유사하거나 다를 수 있으며 하기에 표시된 바와 같고, 여기에서:

C_1-12알킬 그룹은 하나 또는 두 개의 삽입기(insertion)와 선택적으로 결합하며, 상기 삽입기는 -O-, -C(O)-, -N(R²)-, -S(O)- 및 -S(O₂)-로 구성된 군으로부터 선택되고;

C_1-12알킬, C_3-12사이클로알킬, C_3-12헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 하나 또는 그 이상의 할로겐, 할로알킬, 불포화되거나 또는 부분적으로 포화된 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴, OR², SR², NO₂, CN, NR²R², NR²COR², NR²CONR²R², NR²COR², NR²CO₂R², CO₂R², COR², CONR²R², S(O)₂R², SONH₂, S(O)R², SO₂NR²R², NR²S(O)₂R²에 의해 선택적으로 치환되고; 상기 각 R²는 유사하거나 다를 수 있으며, 상기에 나타낸 바와 같고; 그리고

C_3-12사이클로알킬, C_3-12헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 하나 또는 그 이상의 C_1-12알킬 그룹에 의해 선택적으로 치환되며;

선택적으로 결합된 고리 화합물을 포함하는 R˝에 있는 각 포화탄소는 추가적으로 =O, =S, NNR²R², =N-OR², =NNHCOR², =NNHCO₂R², =NNSO₂R²또는 =NR²에 의해 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고, 상기 각 R²는 유사하거나 다를 수 있으며, 상기에 나타낸 바와 같고; 그리고

R˝에 있는 각각의 치환 가능한 질소 원자는 R³, COR², SO₂R²또는 CO₂R²에 의해 선택적으로 치환되고, 상기 각 R²및 R³는 유사하거나 다를 수 있으며, 상기에 나타낸 바와 같다;

X는 NR⁵; 하나 또는 그 이상의 할로겐, 할로알킬, OR², SR², NO₂, CN, NR²R², NR²COR², NR²CONR²R², NR²COR², NR²CO₂R², CO₂R², COR², CONR²R², S(O)₂R², SONH₂, S(O)R², SO₂NR²R², NR²S(O)₂R²에 의해 선택적으로 치환된 O, S 또는 C_1-4알킬렌이고, 상기에서 각 R²는 유사하거나 다를 수 있으며, 상기에 나타낸 바와 같고 그리고 R⁵는 H, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, C_1-4할로알킬 또는 C_1-4할로알킬; 그리고

Y는 없거나 NR⁶, O, CR⁶R⁶, 또는 C_1-4알킬렌이고, 상기 각 R⁶는 유사하거나 다를 수 있으며, H, C_1-4알킬, C_1-4알콕시 또는 C_1-4할로알킬이고; 그리고

Z는 O, S 또는 NR⁷이고, 상기에서 각 R⁷은 유사하거나 다를 수 있으며, 수소, 하나 또는 그 이상의 할라이드, OR⁸, NR⁸R⁸또는 아릴에 의해 선택적으로 치환된 C_1-4알킬이고, 상기 R⁸은 각각 H, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, C_1-4할로알킬 또는 C_1-4할로알콕시이다;

그리고 약학적으로 허용 가능한 염 및 에스테르, 아마이드, 카바메이트, 카보네이트, 우레이드 (ureides), 솔베이트, 하이드레이트, 친화제 또는 이의 프로드러그 (prodrug)를 포함하는 이의 약학적으로 허용 가능한 생분해성 유도체에 관한 것이다.

불확실성을 피하기 위해, 상기에 기재된 그룹이 두 개 또는 그 이상의 라디칼, 예를 들어 그룹 SO₂NR²R²및 NR²COR²에 있는 예로서 라디칼 R²를 포함할 때, 라디칼 R²는 유사하거나 다를 수 있다.

본 발명의 목적에 있어서, “알킬 (alkyl)”은 1개 내지 12개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지화된 알킬 라디칼을 의미하고, 바람직하게는 1개 내지 6개의 탄소 원자 그리고 가장 바람직하게는 1개 내지 4개의 탄소 원자이고, 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸 등을 포함한다. 용어 “알케닐 (alkenyl)”은 2개 내지 12개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지화된 알케닐 라디칼을 의미하고, 바람직하게는 2개 내지 6개의 탄소 원자 그리고 가장 바람직하게는 2개 내지 4개의 탄소원자이고, 하나 또는 그 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하며, 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만 에틸렌, n-프로필-1-엔, n-프로필-2-엔, 이소프로필렌 등을 포함한다. 용어 “알키닐 (alkynyl)”은 2개 내지 12개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지화된 알키닐 라디칼을 의미하고, 바람직하게는 2개 내지 6개의 탄소 원자 그리고 가장 바람직하게는 2개 내지 4개의 탄소원자이고, 하나 또는 그 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하고, 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만 에티닐, 2-메틸에티닐 등을 포함한다. 용어 “사이클로알킬 (cycloalkyl)”은 포화되거나 부분적으로 불포화된 3-12개의 원자로 구성된 사이클릭 알킬 그룹을 의미하고, 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함한다. 사이클로알킬 그룹은 하나 또는 그 이상의 아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 그룹에 선택적으로 치환되거나 또는 결합될 수 있다. “헤테로사이클로알킬 (heterocycloalkyl)”은 N, S 및 O로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 헤테로 원자를 포함하는 3-12개의 원자로 구성된 포화되거나 또는 부분적으로 불포화된 사이클로알킬을 의미한다. “할로알킬 (haloalkyl)”은 하나 또는 그 이상의 할라이드 원자, 예를 들어 CH₂CH₂Br, CF₃또는 CCl₃로 치환된 알킬 라디칼을 의미한다.

“카보사이클릴 (carbocyclyl)”은 사이클로알킬 및 아릴을 포함하는 포화, 부분적으로 불포화 또는 불포화된 3-10개의 원자로 구성된 탄화수소 고리 화합물을 의미한다.

“아릴 (aryl)”은 한 개의 고리 화합물을 포함하거나 또는 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만 페닐, 나프틸, 안트라세닐 또는 페난트라세닐을 포함하는 하나 또는 그 이상의 포화되거나 또는 불포화된 고리 화합물에 결합된 3-10개의 원자로 구성된 아로마틱 탄화수소 고리 화합물을 의미한다.

“헤테로아릴 (heteroaryl)”은 N, O 또는 S로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 헤테로 원자를 포함하고 하나의 고리 화합물을 포함하거나 또는 하나 또는 그 이상의 포화되거나 또는 불포화된 고리 화합물에 결합된 3-10개의원자로 구성된 아로마틱 아릴 고리 화합물을 의미한다.

“헤테로사이클릴 (heterocyclyl)”은 N, O 또는 S로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 헤테로 원자를 포함하고 헤테로아릴을 포함하는 3-10개의 원자로 구성된 고리 화합물 시스템을 의미한다. 상기 헤테로사이클릴 시스템은 하나의 고리 화합물을 포함할 수 있거나, 또는 하나 또는 그 이상의 포화되거나 또는 불포화된 고리 화합물에 결합할 수 있으며; 상기 헤테로사이클릴은 전체적으로 포화, 부분적으로 포화 또는 불포화될 수 있으며 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만 헤테로아릴 및 헤테로카보사이클릴을 포함하고, 예를 들면 사이클로헥실, 페닐, 아크리딘, 벤지미다졸, 벤조퓨란, 벤조티오펜, 벤족사졸, 벤조티아졸, 카바졸, 신노린, 디옥신, 디옥산, 디옥솔란, 디티안, 디티아진, 디티아졸, 디티오란, 퓨란, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 인다졸, 이소인돌, 이소퀴놀린, 이속사졸, 이소티아졸, 몰포린, 나프티리딘, 옥사졸, 옥사디아졸, 옥사티아졸, 옥사티아졸리딘, 옥사진, 옥사디아진, 페나진, 페노티아진, 페녹사진, 프탈라진, 피페라진, 피페리딘, 프테리딘, 퓨린, 피란, 피라진, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리딘, 피롤린, 퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 퀴놀리진, 테트라하이드로퓨란, 테트라진, 테트라졸, 티오펜, 티아디아진, 티아디아졸, 티아트리아졸, 티아진, 티아졸, 티오몰포린, 티아나프탈렌, 티오피란, 트라아진, 트리아졸 및 트리티안이 있다.

할로겐은 F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F를 의미한다.

R은 바람직하게는 하나 또는 그 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 이는 알킬, 할로알킬, 할로겐, OR², SR², SOR², (NR²)₂로 치환되고, 상기 R²은 수소, C_1-4알킬 또는 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 것이다. R은 바람직하게는 아릴이고, 더욱 바람직하게는 페닐 또는 나프틸이며, 가장 바람직하게는 페닐이며; 헤테로사이클릴 그룹은 바람직하게는 퓨라닐, 티오페닐, 피리딜 또는 퀴놀리닐이다. R이 페닐일 때에는 3-(메타) 포지션 또는 4-(파라) 포지션에서 치환되는 것이 바람직하다.

R이 치환될 때, 바람직한 치환기는 F, Cl 또는 Br, 더욱 바람직하게는 F; 또는 할로알킬, 바람직하게는 CF₃, 또는 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필이다. 가장 바람직하게는 R은 3-플루오로페닐이다.

R’은 C_1-4알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 특히 Y는 알케닐 그룹을 나타낸다. 또한, R’은 아릴, 바람직하게는 페닐, 또는 3개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로아릴, 또는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 그룹을 나타내며, 이들 각각은 하나 또는 그 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리 화합물에 결합될 수 있고, 상기 각각은 하나 또는 그 이상의 알킬, 할라이드 또는 알콕시에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.

R”은 바람직하게는 H, C_1-4알킬 (예, 메틸, 에틸 또는 프로필), 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다. R”은 가장 바람직하게는 H이다.

X는 바람직하게는 NR⁵, 가장 바람직하게는 NH이거나 또는 직쇄 또는 분지화된 C_1-4알킬렌이고 바람직하게는 메틸렌 또는 에틸렌이다.

Y는 바람직하게는 존재하지 않거나 또는 직쇄 또는 분지화된 C_1-4, 예를 들어 메틸렌 또는 메틸메틸렌 또는 X가 NR⁵를 나타낼 때는 NH이다.

X는 바람직하게는 O이다.

바람직한 아릴은 페닐 또는 나프틸이고; 알킬아릴은 바람직하게는 하나 또는 그 이상의 페닐 그룹 (예를 들어 -CH₂Ph 또는 -C(Ph)₃)을 가지고 있는 메틸 또는 에틸이고 상기 아릴 그룹은 상기에서 언급한 어떠한 치환기를 사용하여도 치환될 수있으며, 예를 들면 메톡시이고; 헤테로사이클릴은 바람직하게는 2-피리딜, 4-피리딜, 2-퀴놀리닐, 2-피리미디닐, 피라지닐, 2-퀴녹사리닐, 1-이소퀴놀리닐 또는 4-퀴놀리닐이고, 더욱 바람직하게는 2-피리딜 또는 4-피리딜이며, 상기 사이클로알킬 그룹은 3, 4, 5, 6 또는 7개의 원자를 가진 고리 화합물이며 하나 또는 그 이상의 아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 그룹과 결합될 수 있다.

바람직한 페닐 그룹은 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴 알킬아릴, NO₂, NH₂또는 알콕시로 치환되고; 바람직한 나프틸 그룹은 알킬로 더욱 바람직하게는 메틸로 선택적으로 치환되며; 바람직한 헤테로사이클릴 그룹은 할로알킬, 알킬, CN 또는 알콕시로 선택적으로 치환된다.

바람직한 할로겐은 F, Cl 또는 Br; 알킬은 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸; 할로알킬은 바람직하게는 CF₃이다.

본 발명의 첫 번째 목적에 따른 바람직한 화합물로서, 본 발명은 하기 화학식 (Ia)의 화합물;

상기 화합물에서:

R은 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 또는 치환된 헤테로사이클릴이고, 여기에서

선택적으로 결합된 고리 화합물을 포함하는 R에 있는 각각의 치환 가능한 탄소원자는 하나 또는 그 이상의 C_1-12알킬, 카보사이클릴, 또는 헤테로사이클릴, 할로겐, 할로알킬, OR², SR², NO₂, CN, NR²R², NR²COR², NR²CONR²R², NR²COR², NR²CO₂R², CO₂R², COR², CONR²R², S(O)₂R², SONH₂, S(O)R², SO₂NR²R², NR²S(O)₂R²에 의해 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되며, 상기에서 각각의 R²는 유사하거나 다를 수 있으며 하기에 표시된 바와 같고, 여기에서:

C_1-12알킬, 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 그룹은 하나 또는 그 이상의 할로겐, 할로알킬, OR², SR², NO₂, CN, NR²R², NR²COR², NR²CONR²R², NR²COR², NR²CO₂R², CO₂R², COR², CONR²R², S(O)₂R², SONH₂, S(O)R², SO₂NR²R², NR²S(O)₂R²에 의해 선택적으로 치환되고; 상기 각 R²는 유사하거나 다를 수 있으며, 하기에 나타낸 바와 같고

R⁴는 수소, C_1-4알킬 또는 C_1-4할로알킬이고;

선택적으로 결합된 고리 화합물을 포함하는 R’에 있는 각각의 치환 가능한 탄소원자는 하나 또는 그 이상의 C_1-12알킬, C_3-12사이클로알킬, C_3-12헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 할로알킬, OR², SR², NO₂, CN, NR²R², NR²COR², NR²CONR²R², NR²COR², NR²CO₂R², CO₂R², COR², CONR²R², S(O)₂R², SONH₂, S(O)R², SO₂NR²R², NR²S(O)₂R²에 의해 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되며, 상기에서 각각의 R²는 유사하거나 다를 수 있으며 상기에 표시된 바와 같고, 여기에서:

C_1-12알킬 그룹은 하나 또는 두 개의 삽입기(insertion)와 선택적으로 결합하며, 상기 삽입기는 -O-, -C(O)-, -N(R²)-, -S(O)- 및 -S(O₂)-로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 R²는 유사하거나 다를 수 있으며, 상기에 나타낸 바와 같다;

C_1-12알킬, C_3-12사이클로알킬, C_3-12헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 하나 또는 그 이상의 할로겐, 할로알킬, OR², SR², NO₂, CN, NR²R², NR²COR², NR²CONR²R², NR²COR², NR²CO₂R², CO₂R², COR², CONR²R², S(O)₂R², SONH₂, S(O)R², SO₂NR²R², NR²S(O)₂R²에 의해 선택적으로 치환되고; 상기 각 R²는 유사하거나 다를 수 있으며, 상기에 나타낸 바와 같고; 그리고

선택적으로 결합된 고리 화합물을 포함하는 R’에 있는 각 포화탄소는 추가적으로 =O, =S, NNR²R², =N-OR², =NNHCOR², =NNHCO₂R², =NNSO₂R²또는 =NR²에 의해 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고, 상기 각 R²는 유사하거나 다를 수 있으며, 상기에 나타낸 바와 같고; 그리고

Y는 없거나 NR⁶, O, CR⁶R⁶, 또는 C_1-4알킬렌이고, 상기 각 R⁶는 유사하거나 다를 수 있으며, H, C_1-4알킬, C_1-4알콕시 또는 C_1-4할로알킬이고;

그리고 약학적으로 허용 가능한 염 및 에스테르, 아마이드, 카바메이트, 카보네이트, 우레이드 (ureides), 솔베이트, 하이드레이트, 친화제 또는 이의 프로드러그 (prodrug)를 포함하는 이의 약학적으로 허용 가능한 생분해성 유도체를 제공한다.

화학식 (Ia)의 화합물에 대한 바람직한 R, R’, X 및 Y 그룹은 화학식 (I)의 화합물에 대해 언급한 바와 같다.

본 발명의 첫 번째 목적에 따른 바람직한 화합물은 하기에 예시된 바와 같다.

본 발의 화합물은 염의 형태로 제공되며, 바람직하게는 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 제공될 수 있다. 이러한 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어 아세트산, 말산 (malic acid), 타르타르산, 시트르산, 락트산, 옥살산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 벤조산, 살리실산, 페닐아세트산, 만델린산 (mandelic acid), 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산과 같은 유기산 및 염산, 술폰산 등과 같은 무기산으로부터 유도되어 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 하이드로클로라이드 및 황산염 등의 염이 각각 제공하거나 또는 유기 염기 및 무기 염기과 같은 염기로부터 유도된 염이 제공된다. 본 발명의 화합물의 염을 제형하기 위한 적합한 무기염의 예는 하이드록사이드, 카보네이트 및 암모니아, 리튬, 소듐, 칼슘, 포타슘, 알루미늄, 철, 마그네슘, 아연 등의 바이카보네이트를 포함한다. 또한, 염은 적합한 유기 염기를 이용하여 제조될 수 있다. 유기 염기를 포함하는 본 발명의 화합물을 이용하여 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염 (base addition salt)을 제조하는데 적합한 이러한 염기는 비독성이며 염을 형성하기에 충분하게 강하다. 이러한 유기 염기는 당업계에 잘 알려져 있으며 아르기닌 및 라이신, 모노-, 디- 및 트리에탄올아민과 같은 트리하이드록시알킬아민, 콜린, 메틸아민, 디메틸아민 및 트리메틸아민과 같은 모노-, 디- 및 트리알킬아민, 구아니딘과 같은 아미노산; N-메틸글로코사민; N-메틸피페라진; 몰포린; 에틸렌디아민; N-벤질펜에틸아민; 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 등을 포함할 수 있다.

염은 당업계에 잘 알려진 방법을 이용하여 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 상기 염기성 화합물의 산 부가염 (acid addition salt)은 본 발명의 첫 번째 또는 두 번째 목적에 따른 자유 염기 화합물을 액상 또는 액상 알콜 용액 또는 요구되는 산을 포함하고 있는 다른 적합한 용매에 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물이 산성 기능을 포함하는 경우, 상기 화합물의 염기 염은 상기 화합물을 적합한 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 산 또는 염기 염은 직접적으로 분리될 수 있으며 용액을 농축시킴으로써, 예를 들어 증발시킴으로써 수득될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 용매화되거나 또는 수산화된 형태에 존재할 수 있다.

또한, 본 발명은 상기에서 언급한 화합물의 프로드러그 (prodrug)로 확장된다. 프로드러그는 생리적 조건 하에서 전환될 수 있거나 또는 본 발명의 어떠한 화합물이나 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염으로도 용매화 분해될 수 있다. 프로드러그는 환자에게 투여될 때 불활성일 수 있으나인 비보에서는 본 발명의 활성 화합물로 전환된다.

본 발명의 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있으며, 라세미형 및 광학적 활성형에 존재할 수 있다. 본 발명의 첫 번째 목적은 이러한 화합물 모두를 포함한다.

또한, 본 발명은 상기에 기재된 일반식 (I)의 화합물의 하나 또는 그 이상을 제조하는 방법을 제공한다. 제조방법에 따르면 R 및 R”이 상기에 나타낸 바와 같고 R¹³이 C_1-6직쇄 또는 분지화된 알킬인 일반식 (Ⅱ)의 화합물은 일반식 (Ⅲ)의 화합물과 축합 반응을 진행함으로써 X가 산소인 일반식 (I)의 화합물이 제조된다.

L¹및 L²가 라디칼, 예를 들어 각각 H 및 OH 또는 H 및 Cl로 표시되는 화학식 (Ⅱ) 및 (Ⅲ)는 함께 축합 반응 부산물을 형성할 수 있으며, 이 축합 반응은 디메틸포름아마이드 또는 디클로로메탄과 같은 비양성자성 극성 용매가 들어 있는 용액내에서 WSCㆍHCl, DCC, BOP, PyBrOP 등과 같은 커플링 제제의 영향하에서 그리고 삼차 아민 (예, 트리메틸아민)과 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBT)의 존재하에서 수행될 수 있다.

Z가 O로 표시되는 일반식 (Ⅰ) 또는 (Ia)의 화합물은

Z가 S로 표시되는 일반식 (I)의 화합물로 전환될 수 있는데, 이는 염기 (예, 피리딘)의 선택적인 존재하에서 P₄S₁₀의 반응에 의해, 그리고 비양성자성 용매에 들어있는 라웨손 (Lawesson's) 제제 또는 다른 유사한 제제의 반응에 의해 수행된다. Z가 O로 표시되는 일반식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 Z가 NR⁷으로 표시되는 일반식 (I)의 화합물로 전환될 수 있는데, 이는 NH₂OH, NH₃, 일차아민/P(O)Cl₃시스템의 작용에 의해 수행된다. 또한, 이들은 NH₂OH, NH₃, 히드라진 및 이의 유도체로 반응시킴으로써 화합물 (I) (Z=S)로 제조될 수 있다.

본 발명에 따르면, 일반식 (I)의 화합물은 일반식 (Ⅳ)의 화합물로부터 제조된다.

일반식 (Ⅳ)의 화합물은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 글레논 등(Glennon, K. C.et al. (WO00/56710)), 비오드 등 (Viaud, M.-C.et al.(EP0737685)) 및 츙 등 (Cheung, M.et al.(WO99/21859))의 방법에 따라 7-아자인돌로부터 제조될 수 있다.

일반식 (Ⅳ)의 화합물을 제조하기 위한 적합한 반응식의 예는 다음과 같다:

일반식 (Ⅳ)의 화합물은 포지션 2에서 할로겐화 반응시킴으로써 일반식 (Ⅴ)의 화합물로 제조될 수 있고, 여기서 hal은 할로겐 원자, 주로 F 또는 Cl을 나타낸다. 할로겐 유도체 (Ⅴ)는 화합물 (Ⅳ)로부터 제조될 수 있는데, 예를 들어 증가된 온도 (약 100℃)에서 P(O)Cl₃를 이용함으로써 제조되며, 예를 들면 하기와 같다:

(상기 R은 선택적으로 치환된 아릴 그룹이다). 그리고 난 뒤 화합물 (Ⅴ)는 수소화 반응될 수 있는데, 수소화 반응은 예를 들어 활성탄 상의 팔라듐과 같은 적합한 금속 촉매, 그리고 트리에틸아민과 같은 적합한 아민의 존재하에서 수소를 이용하는 것이고 이를 통해 R”이 수소인 일반식 (Ⅵ)의 화합물로 제조될 수 있다. 상기 반응은 단일 용매 (예, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜) 또는 알콜, 디클로로메탄, 클로로포름 등을 포함하는 용매의 혼합액에서 화합물 (Ⅴ)를 이용하여 수행할 수 있으며, 예를 들어 다음과 같다.

R”이 수소 이외의 라디칼인 일반식 I의 화합물을 제조하기 위해, R”라디칼은 R”이 수소인 화학식 (Ⅵ)의 화합물로 전달될 수 있으며,

이는 일단 포지션 1에 있는 질소를 방어시키는데, 예를 들어 그 다음 단계인 알킬 리튬으로 처리하는데 전달될 수 있는 페닐설포닐 그룹을 이용해 방어시키고 그리고 페닐설포닐할라이드와 같은 방어그룹의 할라이드와 반응시킴으로써 prot이 방어 그룹으로 표시되는 일반식 (Ⅸ)의 화합물이 제조된다:

그룹 R”(예, 수소 이외의 라디칼)은 화합물 (Ⅸ)로 전달될 수 있는데, 예를 들어 알킬 리튬을 이용하여 전달되고 난 뒤 R”의 할라이드에 의해 전달됨으로써 R”이 수소 이외의 라디칼로 표시되는 일반식 (Ⅵ)의 화합물이 제조된다:

화합물 (Ⅵ) (R”이 수소 또는 상기에 기재된 바와 같은 다른 라디칼)은 일반식 (R¹³)₃Si-할라이드의 트리알킬실라닐 할라이드에 의해 포지션 1에서 방어될 수 있으며, 여기서 R¹³은 상기에 기재된 바와 같고, 예를 들어 이는 테트라하이드로퓨란과 같은 적합한 용매에 있는 (Ⅵ)의 용액상의 n-부틸리튬과 같은 강한 염기에 의해 반응하고 난 뒤 트리알킬실라닐 할라이드 (적합한 용매에서 순수한 상태이거나 용액상태)에 의해 반응함으로써 일반식 (Ⅶ)의 화합물이 제조된다:

화합물 (Ⅶ)은 포지션 3에서 할로겐화될 수 있는데, 바람직하게는 극소량의 아민 (예, 피리딘)을 포함하는 유사하거나 동일한 용매내에서 실온 근처의 온도로 화합물 (Ⅶ)의 용액 상에 존재하는 동 몰량의 브로민 (CCl₄, CH₂Cl₂등과 같은 적합한 용매 내에 있는 순수한 상태이거나 용액상태)의 반응에 의해 수소화됨으로써 일반식 (Ⅷ)의 화합물이 제조되며, 상기 화합물은 삼차 부틸 리튬과 같은 알킬 리튬인 알칼리 금속 화합물로 반응시키고 난 뒤에 CO₂로 반응시킴으로써 일반식 (Ⅱ)의 화합물이 제조되며

상기에서 Z는 O이고 L¹은 OH이다.

일반식 (I)의 화합물의 제조에 사용하는 일반식 (Ⅵ)의 중간체의 용도는 신규하며 본 발명의 세 번째 목적을 제공한다.

상기 R’ 및 R”은 본 발명의 첫 번째 목적에서 기재한 바와 같다.

본 발명의 세 번째 목적에 따른 중간체의 예는 하기에 예시한 바와 같다:

본 발명의 세 번째 목적에 따른 중간체는 당업계에 공지된 방법에 의해 일반식 (Ⅵ)의 다른 중간체로 전환될 수 있다.

또한, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 상업적으로 이용 가능하거나 또는 당업계의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 출발 물질을 제공하는 단계를 포함한다. 상기 통상적인 방법은 상기에 기재된 방법 또는 당업계에 공지된 방법을 이용하여 출발 물질을 일반식 (Ⅵ)의 화합물의 중간체 화합물로 전환시키는 단계 (그리고 선택적으로 중간체 화합물을 다른 중간체 화합물로 전환시키는 단계) 그리고 난 뒤 상기에 기재된 방법 또는 당업계에 공지된 방법을 이용하여 중간체 화합물을 본 발명의 첫 번째 목적에 따른 화합물로 전환시키는 단계 (그리고 선택적으로 일반식 (I)의 화합물을 다른 일반식의 화합물로 전환시키는 단계)를 포함한다.

또한, 본 발명의 목적은 상기에 기재된 일반식 (I) 또는 (Ia)의 화합물을 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합한 것을 포함하는 조성물을 제공한다.

또한, 상기 조성물은 항-염증제 (예를 들어 p-38 억제제, 글루타메이트 수용체 길항제, 또는 칼슘 채널 길항제), 화학요법제 및/또는 항증식제와 같은 하나 또는 그 이상의 추가적 활성제를 포함할 수 있다.

적합한 담체 및/또는 희석제는 당업계에 공지되어 있으며 약학적 순도의 스타치, 만니톨, 락토스, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 탈컴 (talcum), 셀룰로즈, 글루코스, 수크로즈, (또는 다른 슈가), 마그네슘 카보네이트, 젤라틴, 오일, 알콜, 계면활성제, 유화제 또는 물 (바람직하게는 멸균한 물)을 포함한다. 상기 조성물은 조성물의 혼합된 제제이거나, 또는 동시, 개별적 또는 순차적으로 사용 (투여를 포함)하기 위해 결합된 제제가 될 수 있다.

상기에 언급된 예시에서 사용하기 위한 본 발명에 따른 조성물은 통상적인방법에 의해 투여될 수 있으며, 예를 들면 경구 (흡입에 의한 것을 포함), 비경구,점막 (예, 볼, 혀밑, 코), 창자 또는 경피 투여에 의해 투여됨으로써 상기 조성물이 적합하게 적용된다.

경구투여에 있어서, 상기 조성물은 액체 또는 고체의 형태로 처방될 수 있으며, 예를 들어 용액, 시럽, 현탁액 또는 에멀젼, 타블렛, 캡슐 및 로젠지 (lozenge)가 있다.

일반적으로 액상 처방은 적합한 액상 또는 비액상 액체 담체에 상기 조성물 또는 생리학적 허용 가능한 염이 녹아있는 서스펜션 또는 용액으로 구성되며, 예를 들면 물, 에탄올, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일이 있다. 또한, 상기 처방은 현탁제, 보존제, 향신료 또는 발색제를 포함할 수 있다.

타블렛 제형에 있는 조성물은 고체 제제를 제조하는데 통상적으로 사용되는 어떠한 적합한 약학적 담체를 사용하여도 제조할 수 있다. 예를 들어 이러한 담체는 마그네슘 스테아레이트, 스타치, 락토스, 수크로스 및 미세결정성 셀룰로즈를 포함한다.

캡슐의 제형에 있는 조성물은 통상적인 인캡슐레이션 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 활성 성분을 포함하는 파우더, 과립 또는 펠렛은 일반적인 담체를 사용하여 제조된 뒤 고형 젤라틴 캡슐로 채워질 수 있으며; 그 외에, 분산액 또는 서스펜션은 어떤 적합한 약학적 담체, 예를 들어 액상 검, 셀룰로즈, 실리케이트 또는 오일을 이용하여도 제조된 뒤 소프트 젤라틴 캡슐로 채워질 수 있다.

경구 투여용 조성물은 활성 성분이 소화관을 통과하는 동안 분해되는 것을 방지하기 위해 디자인되며, 예를 들면 타블렛 또는 캡슐의 처방에서 바깥면을 코팅하는 것으로 디자인된다.

전형적인 비경구 투여용 조성물은 멸균된 액상 또는 비-액상 담체 또는 비경구적으로 허용 가능한 오일, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 레시틴, 아라키 (arachis) 오일 또는 참기름에 본 발명의 화합물 또는 생리적으로 허용 가능한 염이 녹아있는 용액 또는 서스펜션으로 구성된다. 그 대신에, 상기 용액은 냉동건조가 된 후 투여하기 직전에 적합한 용매로 재용해될 수 있다.

코 또는 경구 투여용 조성물은 편리하게 에어로졸, 드랍, 겔 및 파우더의 형태로 처방될 수 있다. 일반적으로 에어로졸 처방은 생리적으로 허용 가능한 액상 또는 비-액상 용매에 녹아있는 활성 기질의 용액 또는 미세 서스펜션을 포함하며, 미립자로 만들어주는 기기를 이용하여 카트리지 또는 리필의 형태로 제조될 수 있게 하는 밀봉된 컨테이너 내에서 멸균된 형태로 일회 또는 수회 복용할 용량으로제조된다. 대신에 상기 밀봉된 컨테이너는 일회 복용량의 코흡입기 또는 용량측정 밸브가 장착된 에어로졸 디스펜서와 같은 단위 분산 기기가 될 수 있으며, 이는 컨테이너의 내용물이 소모됨으로써 1회만 사용 가능하게 한다. 에어로졸 디스펜서를 포함하는 복용 형태는 약학적으로 허용 가능한 분사제를 포함할 것이다. 또한, 에어로졸 복용의 형태는 펌프-미립자형성기의 형태를 취할 수 있다.

볼 또는 혀밑으로의 투여에 적합한 조성물은 타블렛, 로젠지 및 정제를 포함하며, 활성 성분은 슈가 및 아카시아, 트라가칸트 (tragacanth), 또는 젤라틴 및 글리세린과 같은 담체를 이용하여 처방될 수 있다.

직장 또는 질내 투여를 위한 조성물은 좌약 (코코아 버터와 같은 간편한 좌약 염기를 포함), 질좌제, 질정, 거품 또는 관장제와 같은 간편한 제형이 될 수 있다.

경피 투여를 위해 적합한 조성물은 연고, 겔, 패치 및 파우더 주사를 포함하는 주사를 포함한다.

통상적으로 상기 조성물은 타블렛, 캡슐 또는 앰풀과 같은 단위 투여 형태로 존재한다.

또한, 본 발명은 상기에 기재된 바와 같은 본 발명에 따른 조성물의 제조방법을 제공한다. 상기 제조는 당업계에 잘 알려진 일반적인 방법에 의해 수행될 수 있으며, 본 발명의 첫 번째 목적에 따른 화합물과 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 혼합시키는 단계를 포함한다. 상기 조성물은 타블렛, 액체, 캡슐 및 파우더를 포함하는 어떠한 제형이 될 수 있거나 또는 기능성 식품과 같은 식품의 제형이 될 수 있다. 후자의 경우에 있어서 식품 자체는 약학적으로 허용 가능한 담체로서 작용할 수 있다.

또한, 본 발명은 치료/의약품에 사용하기 위한 용도의 일반식 (I) 또는 (Ia)의 화합물 또는 이 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 JNK1, JNK2 또는 JNK3와 같은 JNK의 억제제이다. 특히, 본 발명의 화합물은 JNK3의 억제제이다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 JNK3를 특이적으로 억제시킨다.

본 발명의 화합물의 한가지 이점은 간 미세소체에 대해 높은 활성을 보인다는 것이며, 최소한인 비트로에서 테스트하였을 때 몸으로부터 급속하게 제거되지 않는 것을 말한다.

따라서, 상기 화합물은 JNK 활성을 억제하는 것이 이점이 있는 상태에 대해유용하다. 바람직하게는, 이러한 목적에 따르면 본 발명은 JNK-유도된 질환을 예방 또는 치료하기 위한 용도를 갖는 일반식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 상기에서 언급한 것과 같은 조성물을 제공한다. 일반식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 JNK의 억제용으로 사용되며, 더욱 바람직하게는 JNK3의 억제를 위해 사용된다.

“JNK-유도된 질환”은 JNK가 작용하는 어떠한 질병 또는 유해한 상태를 의미한다. 예를 들면 신경퇴행성 질환 (치매를 포함), 염증성 질병, 세포사멸, 특히 신경 세포사멸과 관련된 질환, 자가면역 질병, 파괴성 뼈 질환, 증식성 질환, 암, 감염성 질병, 알러지, 허혈성 재관류 (reperfusion) 손상, 심장 발작, 혈관신생 질환, 장기 저산소증, 혈관 과다증식증, 심장 비대증, 트롬빈 유도된 혈소판 응집 및/또는 프로스타글란딘 엔도퍼옥시다아제 신테이즈-2와 관련된 모든 상태를 포함한다. 본 발명의 화합물은 이러한 어떤 JNK-유도된 질환에 대해서도 유용할 것이다.

본 발명에 따른 화합물은 특히 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료에 유용하다. 특히, 신경퇴행성 질환은 세포사멸 및/또는 염증으로부터 유발된다. 신경퇴행성 질환의 예는 다음과 같다: 치매; 알츠하이머병; 파킨슨병; 근육위축가쪽경화증 (ALS); 헌팅톤병; 노인무도병 (senile chorea); 시덴함 무도병 (Sydenham's chorea); 저혈당증; 외상적 뇌 손상을 포함하는 뇌 및 척수의 외상; 급성 및 만성 통증; 간질 및 경련; 올리브다리소뇌 치매 (olivopontocerebellar dementia); 신경세포 죽음; 저산소증-연관된 신경퇴행; 급성 저산소증; 글루타메이트 신경독성을포함한 글루타메이트 독성; 뇌경색; 수막염 및/또는 세포괴사와 관련된 치매; 뇌혈관 치매; 또는 HIV-감염된 환자에서의 치매.

신경퇴행성 질환은 단발 신경병증, 복합적 단발 신경병증 또는 다발 신경병증을 포함하는 말초 신경병증이 될 수 있다. 이러한 말초 신경병증의 예는 당뇨병, 라임병 (Lyme disease) 또는 요독증; 독성 제제로부터 유발되는 말초 신경병증; 급성 또는 만성 염증성 다발 신경병증, 백색질 장애 또는 귈레인-바레 증후군 (Guillain-Barre syndrome)과 같은 말이집탈락병 (demyelinating disease); 콜라겐 혈관성 질환 (예, 결절다발동맥염, SLE, 쇼그렌 (Sjogren's) 증후군)에 대해 이차적인 복합적 단발신경병증; 사르코이드증 (sarcoidosis)에 대해 이차적인 복합적 단발 신경병증; 대사성 질병 (예, 당뇨병 또는 아밀로이드증)에 대해 이차적인 복합적 단발 신경병증; 또는 감염성 질병 (예, 라임병 또는 HIV 감염)에 대해 이차적인 복합적 단발 신경병증에서 관찰 될 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 염증으로부터 유발되는 질환을 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있다. 예를 들어 이러한 질환은 감염성 장 질환, 기관지염, 천식, 급성 췌장염, 만성 췌장염, 다양한 형태의 알러지 및 알츠하이머병을 포함한다. 또한, 자가면역성 질병은 본 발명의 화합물에 의해 예방 또는 치료될 수 있으며, 류마티스 관절염, 전신홍반루푸스, 사구체신염, 피부경화증, 만성 갑상샘염, 그레이브병, 자가면역성 위염, 당뇨병, 자가면역성 용혈빈혈, 자가면역성 호중성백혈구감소증, 저혈소판증, 아토피 피부염, 만성 활성 간염, 중증근육무력증, 다발경화증, 궤양결장염, 크론병, 건선 또는 숙주에 대한 이식자의 질병을 포함한다.

본 발명의 화합물은 하나 또는 그 이상의 다른 활성 제제를 이용하여 동시, 바로 직후 또는 순차적으로 투여될 수 있으며, 상기 활성 제제는 p-38 억제제, 글루타메이트 수용체 길항제, 칼슘 채널 길항제, 화학요법제 또는 항증식제와 같은 항-염증제이다. 예를 들어, 신속한 치료를 위해 본 발명의 화합물을 투여하기 직전에 p38 억제제가 환자에게 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물은 투여량을 매일 투여하는 요법 (성인 환자에 대해)에 투여되며, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 생리적으로 허용 가능한 염 (자유염기로 계산된 염)을 1 ㎎ 내지 2000 ㎎, 바람직하게는 30 ㎎ 내지 1000 ㎎, 실례로 10 내지 250 ㎎의 투여량으로 경구 투여하거나, 또는 0.1 ㎎ 내지 100 ㎎, 바람직하게는 0.1 ㎎ 내지 50 ㎎, 실례로 1 내지 25 ㎎의 투여량으로 정맥내, 피하 또는 근육내 투여할 수 있으며, 상기 화합물은 매일 1 내지 4회 투여될 수 있다. 적합하게는 상기 화합물이 지속적인 치료 기간 동안 예를 들어 일주일 또는 그 이상 동안 투여된다.

따라서, 본 발명은 각 환자에 있는 JNK-유도된 질환의 예방 또는 치료방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 본 발명의 첫 번째 목적에 기재된 화합물 또는 이 화합물을 포함하는 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 활성 화합물은 바람직하게는 누적 유효 용량으로 투여된다. 상기 환자는 치료 또는 예방을 필요로 하는 상태에 있는 환자이다. 본 발명의 여섯 번째 목적에 관련된 상술한 모든 JNK-유도된 질환은 본 발명의 일곱 번째 목적에 따른 예방 또는 치료의 대상이 될 것이다. 하나 또는 그 이상의 다른 활성 제제는 환자에게 상기 화합물을 투여한 동시에, 바로 직후에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 상기 다른 활성 제제는 p-38 억제제, 글루타메이트 수용체 길항제, 칼슘 채널 길항제, 화학요법제 또는 항증식제와 같은 항-염증제가 될 수 있으나, 신속한 치료를 위해서는 p38 억제제를 이용하는 것이 바람직하다.

본 발명은 JNK-유도된 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약품의 제조에 사용하기 위한, 일반식 (I) 또는 (Ia)의 화합물의 용도를 제공한다. 상기 의약품은 본 발명의 여섯 번째 목적과 관련된 상기에 기재된 모든 JNK-유도된 질환을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 하나 또는 그 이상의 다른 활성 제제를 이용하여 동시에, 바로 직후에 또는 순차적으로 투여될 수 있으며, 상기 활성 제제는 신속한 치료에 사용하기 위해 p38 억제제인 것이 바람직하다.

본 발명에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물의 활성을 측정하기 위한 분석방법을 제공하며, 상기 분석방법은 상기 화합물의 활성을 분석하기 위한 시스템을 제공하는 단계를 포함한다. 바람직하게는 상기 분석방법은 상기 화합물의 JNK 억제 활성에 대한 분석방법이며, 더욱 바람직하게는 상기 화합물의 JNK3-특이적 억제 활성에 대한 분석방법이다. 본 발명의 화합물은인 비트로, 인 비보, 인 실리코(in silico)에서 분석될 수 있거나 또는 일차 세포배양 또는 세포주에서 분석될 수 있다.인 비트로분석은 활성화된 JNK의 키나아제 활성 또는 ATPase 활성 중 어느 하나에 대한 억제를 측정하는 분석방법을 포함한다. 그 외에,인 비트로분석은 JNK에 결합하는 화합물의 능력을 정량하는 것이고, 상기 화합물을 결합시키기 전에 동위원소로 표지시켜 반응시킨 뒤 억제제/JNK 복합체를 분리하여 결합된 동위원소 표지물의 양을 측정하거나 또는 새로운 억제제를 공지된 동위원소 리간드에 결합한 JNK로 반응시키는 경쟁 실험을 수행함으로써 측정할 수 있다. 사용 가능한 분석방법의 예는 SPA (Scintillation Proximity Assay)이고, 바람직하게는 동위원소 표지된 ATP를 이용하는 분석방법이다. 다른 예로는 ELISA가 있다. 어떠한 형태 또는 이성체형 (isoform)의 JNK라도 이러한 분석방법에 사용될 수 있다.

본 발명의 또 다른 목적에 있어서, 본 발명은 JNK, 특히 JNK3의 활성 또는 기능을 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 JNK를 본 발명의 첫 번째 또는 네 번째 목적에 따른 화합물 또는 조성물에 노출시키는 단계를 포함한다. 상기 방법은 리서치 모델,인 비트로, 인 실리코또는 동물 모델과 같은인 비보에서 수행될 수 있다. 적합한 동물 모델은 쥐 또는 생쥐에서의 카인산 (kainic acid) 모델, 쥐에서의 외상적 뇌손상 모델, 또는 생쥐에서의 MPTP가 될 수 있다.

본 발명의 각각의 목적에 따른 모든 특징은 적당한 변형을 함으로써 모든 다른 목적에도 적용될 수 있다.

하기에는, 본 발명이 실시예로서 예시되어 있지만 반드시 이에만 한정되는 것은 아니다.

3, 5-치환된 7-아자인돌 유도체 (3, 5-substituted 7-azaindole derivative) 7의합성예

반응식 1

3,3-디브로모-1,3-디하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온(3,3-Dibromo-1,3-dihydro-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one)(2)

t-BuOH (1.36 ℓ)에 7-아자인돌 (화합물1, 27.13 g, 0.23 ㏖)이 현탁되어 교반되고 있는 용액에 공업용(90%) 피리디니움 트리브로마이드 (pyridinium tribromide) (220.4 g, 0.62 ㏖)를 30분 동안 일정량씩 분배하여 첨가하였다. 상기 혼합액을 실온에서 3시간 동안 교반한 뒤, 여기에 추가량의 피리디니움 트리브로마이드 (73.3 g, 0.21 ㏖)를 같은 부피로 첨가하였다. 상기 혼합액을 추가적으로 실온에서 2시간 동안 교반하고 난 뒤에, 상기 용매를 감압하에서 증발하였다. 잔여물을 물:AcOEt=1:1 (4.2 ℓ)로 분리하였다. AcOEt (2 ×800 ㎖)를 이용해 액상층을 추출하였다. 혼합된 유기 용액을 물 (2 ×500 ㎖), 염소로 세척하고, 건조시켰으며 (MgSO₄), 진공에서 농축하여 건조시켰다. CH₂Cl₂(1500 ㎖)을 이용하여 상기 잔여물을 20분 동안 분쇄 (triturate)하였다. 상기 고체를 여과하고 난 뒤, CH₂Cl₂(250 ㎖)로 세척하였으며, 진공에서 건조하여 황색 분말 형태의 화합물2(49.85 g, 75%)를 얻었다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ7.16 (dd,J=7.4, 5.1 Hz, 1H), 7.98 (dd,J=7.4, 1.5 Hz, 1H), 8.19 (dd,J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 11.97 (bs, 1H).

3,3,5-트리브로모-1,3-디하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온(3,3,5-Tribromo-1,3-dihydro-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one)(3)

물:t-BuOH=1:1 (1500 ㎖)에 화합물2(37.86 g, 0.131 ㏖)가 녹아있으며 냉각되고 (아이스 배쓰) 교반되고 있는 현탁액에 브로민 (13.4 ㎖, 0.262 ㏖)을 30분 동안 한 방울씩 떨어뜨려 첨가하였다. 냉각 배쓰(bath)를 제거하고 난 뒤 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그리고 난 뒤, 상기 용액을 15℃로 떨어 질때까지 냉각시키고, 포화된 NaHCO₃액상용액 (278 ㎖)을 첨가하였다. 이에 의해 형성된 황색의 현탁액을 약 1000 ㎖의 농축액이 수득될 때까지 진공에서 농축하였다 (배쓰의 온도 < 32℃). 상기 고체를 여과하고, 물 (200 ㎖)로 세척한 뒤 진공에서 건조하여 탄닌(tan) 파우더 형태의 화합물3(40.85 g, 85%)을 얻었다.

5-브로모-1,3-디하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온(5-bromo-1,3-dihydro-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one)(4)

빙초산 (1000 ㎖)에 화합물3(40.85 g, 0.111 ㏖)이 녹아 있으며 교반되고 있는 현탁액에 아연가루 (34.0 g, 0.52 ㏖)를 소량 부분 첨가하여 상기 교반되는 속도와 동일하게 약 20분 동안 교반하였으며, 이때 20-25℃의 온도로 유지하였다 (강한 발열반응; 외부 아이스 배쓰 냉각). 냉각 배쓰를 제거한 뒤 실온에서 계속하여 2시간 동안 교반하였다. 상기 고체를 여과한 뒤 톨루엔 (50 ㎖)으로 세척하고 CH₂Cl₂:MeOH=4:1 (2.5 ℓ)로 분쇄하였다. 상기 용액을 기울여 따라내고 난 뒤 1.0 M 액상 Na₂CO₃용액 (170 ㎖)으로 처리하였다. 1시간 동안 교반하고 난 뒤 두 개의 층이 분리되었다. 1.0 M 액상 Na₂CO₃용액 (50 ㎖)을 이용하여 상기 유기층을 다시 세척하였다. CH₂Cl₂:MeOH=4:1 (10 ×100 ㎖)을 이용하여 상기 혼합된 액상층을 추출하였다. 혼합된 유기 용액을 MgSO₄(200 g)로 건조하여 농축시켰다. 잔여 고체를 THF (2000 ㎖)에 용해한 뒤 불용성 물질을 여과하였다. 여과된 물질을 진공에서 건조되도록 농축함으로써 탄닌 형태의 고체 화합물4(16.93 g, 72%)를 얻었다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ3.57 (s, 2H), 7.75 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 11.13(bs, 1H).

5-(3-플루오로-페닐)-1,3-디하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온(5-(3-Fluoro-phenyl)-1,3-dihydro-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one)(5)

EtOH (470 ㎖)-톨루엔 (470 ㎖)에 화합물4(16.63 g, 78.5 m㏖), 3-플루오로페닐보로닉산 (16.47 g, 117.7 m㏖), Pd(PPh₃)₂Cl₂(2.73 g, 6.60 m㏖), LiCl (9.95 g, 0.23 ㏖), 1.0 M 액상 Na₂CO₃용액 (196 ㎖, 0.196 ㏖)이 녹아있는 혼합액을 밤새 환류시켰다. 추가량의 Pd(PPh₃)₂Cl₂(1.13 g, 3.14 m㏖)를 첨가한 뒤 24시간 동안 계속하여 환류시켰다. 상기 혼합물을 냉각시킨 뒤 유기층을 분리하여 염소 (100 ㎖)로 세척하였다. 상기 세척된 용액을 액상층과 혼합한 뒤 AcOEt (4 ×400 ㎖)을 이용하여 추출하였다. 혼합된 추출물을 염소로 세척한 뒤, 유기층에 첨가하여 MgSO₄로 건조시켰다. 상기 용액을 진공에서 건조되도록 농축시켜 26.98 g의 갈색 반고체를 얻었으며, 이를 에테르:헥산=1:1 (2 ×500 ㎖)으로 분쇄하였다. 상기 잔여물을 진공에서 건조시켜 탄닌 형태의 고체 화합물5(16.85 g, 94%)를 수득하였으며, 이를 추가의 정제과정 없이 다음 단계에 이용하였다.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ3.66 (s, 2H), 7.08 (dddd,J=8.4, 8.2, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 7.22 (ddd,J=10.0, 2.4, 1.7 Hz, 1H), 7.30 (ddd,J=8.1, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.43 (ddd,J=8.2, 8.1, 6.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.36 (d,J=2.1 Hz, 1H), 8.98 (bs, 1H).

2-클로로-5-(3-플루오로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(2-Chloro-5-(3-fluoro-phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin)(6)

불순물을 포함하지 않는 P(O)Cl₃(21.5 ㎖, 0.231 ㏖)에 화합물5(16.52 g, 72.4 m㏖)가 녹아있는 현탁액을 4시간 동안 100-105℃에서 교반하였다. 그리고 난 뒤, 상기 혼합액을 실온이 될 때까지 냉각하였으며,p-자일렌 (100 ㎖)으로 희석하고, 진공에서 건조될 때까지 농축하였다. 상기 잔여물을 포화된 액상 Na₂CO₃-AcOEt 용액으로 분리하였다. 상기에 10% Na₂CO₃액상 용액을 첨가하여 액상층의 pH가 pH 9가 되도록 염기화 반응시켰다. 유기층을 분리하고 난 뒤 액상층을 AcOEt (8 ×300 ㎖)로 추출하였다. 혼합된 유기 용액을 MgSO₄로 건조하고, 농축시켰으며, 회수된 출발 물질5(0.76 g, 5%)에 대해 농도 구배된 CH₂Cl₂:AcOEt를 용출액으로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피 (SGC)를 사용하여 상기 잔여물을 정제하였다. 그리고 난 뒤, 이를 아세톤으로부터 결정화함으로써 가는 탄닌 침상물 형태의 화합물6(10.06 g, 56%)을 얻었다.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ6.47 (s, 2H), 7.08 (tdd,J=8.1, 2.3, 1.5 Hz, 1H), 7.33 (ddd,J=9.9, 2.3, 1.6 Hz, 1H), 7.38-7.48 (m, 2H), 8.03 (d,J=2.1 Hz, 1H), 8.53 (d,J=2.1 Hz, 1H), 11.46 (bs, 1H).

5-(3-플루오로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(5-(3-Fluoro-phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin)(7)

THF:MeOH=5:1 (180 ㎖)에 클로라이드6(5.23 g, 21.3 m㏖), 10% Pd/C (2.7 g), Et₃N (3.6 ㎖, 25.8 m㏖)이 녹아있는 혼합물을 밤새 H₂하에서 교반하였다. 추가량의 10% Pd/C (1.3 g)을 첨가한 뒤 3시간 동안 계속하여 교반하였다. 여과를 함으로써 촉매를 제거하였으며, 상기 용액을 진공하에서 건조되도록 농축하였다. 농도 구배된 (AcOEt 20% 이상까지) CH₂Cl₂:AcOEt를 용출액으로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 잔여물을 정제함으로써 녹색을 띄는 파우더 형태의 화합물7(5.23 g, 88%)을 얻었다.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ6.59 (dd,J=3.5, 2.0 Hz, 1H), 7.04-7.10 (m, 1H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.40-7.48 (m, 3H), 8.14 (d,J=2.1 Hz, 1H), 8.57 (d,J=2.1 Hz, 1H), 9.91 (bs, 1H).

1-(tert-부틸-디메틸-실라닐)-5-(3-플루오로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1-(tert-Butyl-dimethyl-silanyl)-5-(3-fluoro-phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine) (8)

헥산 (13.7 ㎖, 34.3 m㏖)에n-BuLi가 녹아있는 2.5 M 용액을 THF (30 ㎖)에 아자인돌7(6.04 g, 28.5 m㏖)이 녹아있는 교반되고 있고 냉각된 용액에 한 방울씩 첨가하였다. 그리고 난 뒤, 상기 혼합액을 -78℃에서 10분 동안 교반하였으며, DMAP (66 ㎎, 0.54 m㏖)을 첨가하고 난 뒤에 THF (2.5 ㎖)에 TBSCl (5.14 g, 34.1 m㏖)이 녹아있는 용액을 첨가하였다. 상기 혼합액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각 배쓰를 제거한 뒤 실온에서 계속하여 3시간 동안 교반하고, AcOEt:포화된 액상 NaHCO₃용액으로 분리하였다. 상기 액상층을 AcOEt (3×)로 추출하였다. 혼합된 유기 용액을 건조시키고 (MgSO₄), 농축한 뒤 농도 구배된 (벤젠 15%까지) 헥산:벤젠을 용출액으로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 분리함으로써흰색의 고체 형태의 화합물8(7.50 g, 81%)을 얻었다.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ0.67 (s, 6H), 0.96 (s, 9H), 6.59 (d,J= 3.5 Hz, 1H), 6.99-7.07 (m, 1H), 7.29 (d,J= 3.5 Hz, 1H), 7.33 (ddd,J= 10.9, 3.0, 1.7 Hz, 1H), 7.38-7.44 (m, 2H), 8.04 (d,J= 2.3 Hz, 1H), 8.51 (d,J= 2.3 Hz, 1H).

3-브로모-1-(tert-부틸-디메틸-실라닐)-5-(3-플루오로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (3-Bromo-1-(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-5-(3-fluoro-phenyl)-1H -pyrrolo[2,3-b]pyridine) (9)

CCl₄에 Br₂(1.12 ㎖, 21.8 m㏖)가 녹아있는 용액을 건조된 CHCl₃에 화합물8(7.10 g, 21.8 m㏖)과 피리딘 (2.1 ㎖, 26.2 m㏖)이 녹아있는 교반되고 냉각된 (0℃) 용액 (330 ㎖)에 한 방울씩 첨가하였다. 반응의 진행은 TLC를 이용하여 수행하였다. 반응이 완성되었을 때, 액상 NaHCO₃-Na₂S₂O₃용액을 첨가하였다. 상기 유기 용액을 분리한 뒤 CH₂Cl₂(3 ×100 ㎖)를 이용하여 액상 층을 추출하였다. 혼합된 유기 용액을 건조시키고 (MgSO₄), 농축한 뒤 농도 구배된 (벤젠 14%까지) 헥산:벤젠을 용출액으로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 정제함으로써 탄닌 고체 형태의 화합물9(8.47 g, 91%)을 얻었다.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.65 (s, 6H), 0.97 (s, 9H), 7.02-7.10 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.33-7.38 (m, 1H), 7.40-7.47 (m, 2H), 7.97 (d,J= 2.2 Hz, 1H), 8.51 (d,J= 2.2 Hz, 1H).

1-(tert-부틸-디메틸-실라닐)-5-(3-플루오로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 (1-(tert-Butyl-dimethyl-silanyl)-5-(3-fluoro-phenyl)-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carboxylic acid) (10)

펜탄에t-BuLi (24.8 ㎖, 42.2 m㏖)이 녹아있는 1.7 M 용액을 THF (93 ㎖)에 화합물9(8.20 g, 20.3 m㏖)가 녹아있는 교반되고 냉각된 (-78℃) 용액에 한 방울씩 첨가하였으며 상기 교반되는 속도와 동일하게 약 25분 동안 교반하였으며, 이때 65℃를 넘지 않는 온도로 유지하였다. 그리고 난 뒤, 상기 혼합액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 고체 가스 상태의 CO₂를 상기 플라스크에 10분 동안 첨가하였다 (발열반응; 외부 아이스 배쓰 냉각). 발열반응이 진정되는 시점에, 냉각배쓰를 제거하고, 상기 혼합액을 0℃가 될 때까지 냉각하였다. 그리고 난 뒤, 염소-AcOEt를 이용하여 상기 혼합액을 분리하였다. AcOEt (2 ×)를 이용하여 액상층을 추출하였다. 혼합된 유기 용액을 건조시키고 (MgSO₄), 농축한 뒤 농도 구배된 (AcOEt 12%까지) CH₂Cl₂:AcOEt을 용출액으로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 정제함으로써 탄닌 고체 형태의 화합물10(5.74 g, 76%)을 얻었다.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.71 (s, 6H), 0.99 (s, 9H), 7.05-7.12 (m, 1H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.43-7.50 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.58 (d,J= 2.3 Hz, 1H), 8.61 (d,J= 2.3 Hz, 1H).

5-(3-플루오로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 벤질아마이드 (5-(3-Fluoro-phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carboxylic acid benzylamide) (11)

건조된 CH₂Cl₂에 벤질아마이드 (4.4 ㎕, 40.3 μ㏖)가 녹아있는 용액을 카르복실산 화합물10(15 ㎎, 40.5 μ㏖), WSCㆍHCl (9.32 ㎎, 44.86 μ㏖), HOBT(5.5 ㎎, 40.5 μ㏖) 및i-Pr₂NEt (7.1 ㎕, 40.8 μ㏖)에 첨가한 뒤 상기 반응 혼합액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 그리고 난 뒤 상기 혼합물을 농도 구배된 물-아세토니트릴을 용출액으로 사용하는 LCMS (CombiPrep ODS-AM 컬럼)를 사용하여 분리함으로써 흰색 고체 형태의 화합물11(2.33 ㎎, 17%)을 얻었다.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ4.70 (d,J= 5.5 Hz, 2H), 6.18 (t,J= 5.5 Hz, 1H), 7.29-7.44 (m, 8H), 7.80 (s, 1H), 8.57 (d,J= 1.8 Hz, 1H), 8.66 (d,J= 2.1 Hz, 1H).

R”이 수소가 아닌 중간체 Ⅵ의 합성예는 하기에 예시한 바와 같다:

2,5-치환된 7-아자인돌 치환체 14의 합성예

반응식 2

1-벤젠설포닐-5-(3-플루오로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1-Benzenesulfonyl-5-(3-fluoro-phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine ) (12)

헥산에n-BuLi (2.47 ㎖, 6.18 m㏖)이 녹아있는 2.5 M 용액을 THF (5.5 ㎖)에 아자인돌 화합물7(1.088 g, 5.13 m㏖)이 녹아있는 교반되고 냉각된 (-78℃) 용액에 한 방울씩 첨가하였다. 상기 혼합액을 -78℃에서 20분 동안 교반하고 난 뒤 순도의 PhSO₂Cl (0.785 ㎖, 6.2 m㏖)을 한 방울씩 첨가하였다. 상기 혼합물은 갈색으로 바뀌었다. -78℃에서 0.5시간 동안 계속 교반하여 주었다. 냉각 배쓰를 제거하고 난 뒤, 상기 혼합액을 실온에서 밤새 교반하여 주었으며, AcOEt:포화된 액상 NaHCO₃용액을 이용하여 분리하였다. 상기 액상 층은 AcOEt (2 ×5 ㎖)을 이용하여 추출하였다. 혼합된 유기 용액을 염소로 세척한 뒤, 건조시키고 (MgSO₄), 농축한 뒤 농도 구배된 헥산:AcOEt을 용출액으로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 분리함으로써 흰색 고체 형태의 화합물12(1.6705 g, 92%)를 얻었다.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.66 (d,J= 4.0 Hz, 1H), 7.08 (dddd,J= 8.4, 8.0, 2.5, 1.1 Hz, 1H), 7.25(ddd,J= 9.9, 2.5, 1.7 Hz, 1H), 7.33 (ddd,J= 7.8, 1.7, 1.1 Hz, 1H), 7.43 (ddd,J= 8.0, 7.8, 6.0 Hz, 1H), 7.47-7.53 (m,2H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.78 (d,J= 4.0 Hz, 1H), 7.99 (d,J= 2.2 Hz, 1H), 8.21-8.26 (m, 2H), 8.63 (d,J= 2.2 Hz, 1H).

1-벤젠설포닐-2-에틸-5-(3-플루오로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1-Benzenesulfonyl-2-ethyl-5-(3-fluoro-phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine) (13)

펜탄에t-BuLi (0.71 ㎖, 1.20 m㏖)이 녹아있는 1.7 M 용액을 THF (2.0 ㎖)에 화합물12(352.0 g, 1.00 m㏖)이 녹아있는 교반되고 냉각된 (-78℃) 용액에 한 방울씩 첨가하였다. 상기 혼합물은 붉은-갈색으로 바뀌었다. 상기 용액을 첨가하고 난 뒤, 상기 혼합액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 순도의 EtI (150 ㎕, 1.88 m㏖)을 일부분 첨가하였으며, 상기 혼합액이 0℃에 도달할 때까지 1시간 15분 동안 방치하였다. 포화된 액상 NaHCO₃용액을 첨가함으로써 상기 반응을 억제시켰다. 그리고 난 뒤 AcOEt (3 ×3 ㎖)을 이용하여 상기 반응액을 추출하였다. 다음으로, 상기 혼합된 유기 용액을 염소로 세척한 뒤, 건조시키고 (MgSO₄), 농축한 뒤 농도 구배된 헥산:AcOEt을 용출액으로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 분리함으로써 흰색 고체 형태의 화합물13(138.5 g, 36%)를 얻었다.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.42 (t,J= 7.3 Hz, 3H), 3.21 (qd,J= 7.3, 1.2 Hz, 2H), 6.39 (t,J= 1.2 Hz, 1H), 7.07 (dddd,J= 8.4, 8.0, 2.5, 1.0 Hz, 1H), 7.25 (ddd,J= 9.9, 2.5, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (ddd,J= 7.7, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.42 (ddd,J= 8.0, 7.7, 5.9 Hz, 1H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.54-7.60 (m, 1H), 7.86 (d,J= 2.2 Hz, 1H), 8.15-8.19 (m, 2H), 8.57 (d,J= 2.2 Hz, 1H).

2-에틸-5-(3-플루오로-페닐)-1H-피롤로[Z ₁ 3-b]피리딘 (2-Ethyl-5-(3-fluoro-phenyl)-lH-pyrrolo[Z ₁ 3-b]pyridine) (14)

무수 에탄올 (3.0 ㎖)에 화합물13(50.0 ㎎, 0.132 m㏖)과 10% NaOH 액상 용액 (1.5 ㎖)이 녹아있는 혼합물을 40분 동안 환류하고, 냉각한 뒤 물 (10 ㎖)을 이용하여 희석하였다. 흰색 침전물을 여과한 뒤 물 (10 ㎖)로 세척하고 진공에서 건조시켜 흰색 고체 형태의 화합물14(27.95 ㎎, 88%)를 얻었다.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.42 (t,J= 7.6 Hz, 3H), 2.89 (qd,J= 7.6, 0.8 Hz, 2H), 6.27(dt,J= 2.1, 0.8 Hz, 1H), 7.02-7.09 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.38-7.46 (m, 2H), 7.99 (dd,J= 2.1, 0.6 Hz, 1H), 8.43 (d,J= 2.1 Hz, 1H), 9.70 (bs, 1H).

JNK3 키나아제에 대한 잠재적인 억제력의 예

JNK1, JNK2, JNK3-SPA 분석

JNK1, JNK2 및 JNK3 효소를 억제하는 화합물의 활성을 측정하기 위한 분석을 아래와 같이 실시하였다:

1. 화합물을 DMSO에 녹여 임의의 농도가 되게 한 뒤, 이를 10% DMSO에 희석하여 요구되는 출발 농도의 5배로 농축하였다 (통상 1:100).

2. 500 mM EDTA 10 ㎕를 옵티-플레이트 행의 각 웰에 첨가하였으며, 이는 DMSO가 첨가되었을 때 키나아제 반응을 할 것이다. 이를 음성 대조군으로 사용하였다.

3. JNK2 및 JNK3 분석을 하기 위해, 화합물을 물로 2배 희석하여 6개씩 준비하였으며, 각각의 농도를 2회 테스트하였다. JNK1 분석을 하기 위해 화합물을 물로 5배 희석하여 4개씩 준비하였으며, 각각의 농도를 3회 테스트하였다. 대조군도 동일하게 처리하였다.

4. 각 화합물 농도의 웰 당 20 ㎕를 옵티-플레이트의 각 웰에 전달하였으며, 복수개로 준비하였다.

5. 기질 용액 (25 mM HEPES pH 7.5, 3.33 μM ATP (JNK2/3) 또는 2 μM ATP (JNK1)를 포함하는 10 mM 마그네슘 아세테이트, 약 7.5 kB의 [γ-33P]ATP, GST-c-Jun, 물)을 30 ㎕ (JNK2/3 SPA) 또는 50 ㎕ (JNK1 SPA)로 각 웰에 첨가하였다.

6. 키나아제 용액 (25 mM HEPES pH 7.5, 10 mM Mg 아세테이트에 JNK 포함) 50 ㎕ (JNK2/3 SPA) 또는 30 ㎕ (JNK1 SPA)를 각 웰에 첨가하였다.

키나아제	각 웰당 키나아제 (㎍)	각 웰당 GST-c-Jun (㎍)
JNK1	0.25	1
JNK2	0.2	1.2
JNK3	0.16	1.2

7. 상기 플레이트를 실온에서 30분 동안 반응시켰다.

8. 비드/정지 용액 100 ㎕를 각 웰에 첨가하였다 (PBS에 5 ㎎/㎖ 글루타치온-PVT-SPA 비드, 40 mM ATP를 포함).

9. 플레이트를 밀봉한 뒤 실온에서 30분 동안 반응시켰으며, 2500 g에서 10분 동안 원심분리하고 계수하였다.

10. 대조군에 비해 c-Jun의 인산화가 50%로 감소하는 것으로 측정되는 화합물의 농도를 IC₅₀값으로 계산하였다. 본 발명의 화합물에 대한 IC₅₀값의 예는 하기 표 1에 나타난 바와 같다.

JNK3 키나아제에 대한 잠재적인 억제력의 예

JNK3 키나아제에 대한 선택된 화합물의 IC₅₀값

구조	JNK3 IC₅₀(μM)
	0.78
	0.85
	0.52

Claims

하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물:

상기에서:

R은 카보사이클릴 (carbocyclyl), 치환된 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 또는 치환된 헤테로사이클릴이고, 상기에서

선택적으로 치환된 카보사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 그룹은 불포화, 0 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 부분적으로 불포화 또는 전체적으로 포화된 5 내지 7개의 원자로 구성된 고리 화합물에 선택적으로 결합하며,

선택적으로 결합된 고리 화합물을 포함하는 R에 있는 각각의 치환 가능한 탄소원자는 하나 또는 그 이상의 C_1-12알킬, C_2-12알케닐, 카보사이클릴, 또는 헤테로사이클릴, 할로겐, 할로알킬, OR², SR², NO₂, CN, NR²R², NR²COR², NR²CONR²R², NR²COR², NR²CO₂R², CO₂R², COR², CONR²R², S(O)₂R², SONH₂, S(O)R², SO₂NR²R², NR²S(O)₂R²에 의해 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되며, 상기 각각의 R²는 유사하거나 다를 수 있으며 하기에 표시된 바와 같고, 여기서:

C_1-12알킬은 하나 또는 두 개의 삽입기 (insertion)와 선택적으로 결합하며, 상기 삽입기는 -O-, -C(O)-, -N(R²)-, -S(O)- 및 -S(O₂)-로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 R²는 유사하거나 다를 수 있으며, 하기에 나타낸 바와 같다;

C_1-12알킬, 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 그룹은 하나 또는 그 이상의 할로겐, 할로알킬, OR², SR², NO₂, CN, NR²R², NR²COR², NR²CONR²R², NR²COR², NR²CO₂R², CO₂R², COR², CONR², CONR² ₂, S(O)₂R², SONH₂, S(O)R², SO₂NR²R², NR²S(O)₂R²에 의해 선택적으로 치환되고; 상기 각 R²는 유사하거나 다를 수 있으며, 하기에 나타낸 바와 같고

카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 그룹은 하나 또는 그 이상의 C_1-12알킬에 의해 선택적으로 치환되며,

선택적으로 결합된 고리 화합물에 있는 각 포화 탄소는 추가적으로 =O, =S, =NNHR², NNR²R², =N-OR², =NNHCOR², =NNHCO₂R², =NNSO₂R²또는 =NR²에 의해 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고, 상기 각 R²는 유사하거나 다를 수 있으며, 하기에 나타낸 바와 같다; 그리고

R에 있는 각각의 치환 가능한 질소 원자는 R³, COR², SO₂R²또는 CO₂R²에 의해 선택적으로 치환되고, 상기 각 R²및 R³는 유사하거나 다를 수 있으며, 하기에 나타낸 바와 같다;

R²는 수소, C_1-12알킬 또는 아릴이고, 하나 또는 그 이상의 C_1-4알킬, 할로겐, C_1-4할로알킬, OR⁴, SR⁴, NO₂, CN, NR⁴R⁴, NR⁴COR⁴, NR⁴CONR⁴R⁴, NR⁴COR⁴, NR⁴CO₂R⁴, CO₂R⁴, COR⁴, CONR⁴ ₂, S(O)₂R⁴, SONH₂, S(O)R⁴, SO₂NR⁴R⁴, NR⁴S(O)₂R⁴에 의해 선택적으로 치환되며, 상기 C_1-12알킬 그룹은 -O-, -N(R⁴)-, -S(O)- 및 -S(O₂)-로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 삽입기와 선택적으로 결합하고, 상기 각 R⁴는 유사하거나 다를 수 있으며, 하기에 나타낸 바와 같다;

R³는 C_1-12알킬 또는 아릴이고, 하나 또는 그 이상의 C_1-4알킬, 할로겐, C_1-4할로알킬, OR⁴, SR⁴, NO₂, CN, NR⁴R⁴, NR⁴COR⁴, NR⁴CONR⁴R⁴, NR⁴COR⁴, NR⁴CO₂R⁴, CO₂R⁴, COR⁴, CONR⁴ ₂, S(O)₂R⁴, SONH₂, S(O)R⁴, SO₂NR⁴R⁴, NR⁴S(O)₂R⁴에 의해 선택적으로 치환되며, 상기 C_1-12알킬 그룹은 -O-, -N(R⁴)-, -S(O)- 및 -S(O₂)-로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 삽입기와 선택적으로 결합하고, 상기 각 R⁴는 유사하거나 다를 수 있으며, 하기에 나타낸 바와 같다;

R⁴는 수소, C_1-4알킬 또는 C_1-4할로알킬이고;

R’은 C_1-12알킬, C_2-12알케닐, C_2-12알키닐, 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 선택적으로 치환되며, 여기에서:

선택적으로 치환된 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 그룹은 0 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 부분적으로 불포화 또는 전체적으로 포화된 5개 내지 7개의 원자로 구성된 고리 화합물 0개 내지 3개에 선택적으로 결합하고,

선택적으로 결합된 고리 화합물을 포함하는 R’에 있는 각각의 치환 가능한 탄소원자는 하나 또는 그 이상의 C_1-12알킬, C_3-12사이클로알킬, C_3-12헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 할로알킬, OR², SR², NO₂, CN, NR²R², NR²COR², NR²CONR²R², NR²COR², NR²CO₂R², CO₂R², COR², CONR²R², S(O)₂R², SONH₂, S(O)R², SO₂NR²R², NR²S(O)₂R²에 의해 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되며, 상기에서 각각의 R²는 유사하거나 다를 수 있으며 하기에 표시된 바와 같고, 여기에서:

C_1-12알킬 그룹은 하나 또는 두 개의 삽입기(insertion)과 선택적으로 결합하며, 상기 삽입기는 -O-, -C(O)-, -N(R²)-, -S(O)- 및 -S(O₂)-로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 R²는 유사하거나 다를 수 있으며, 하기에 나타낸 바와 같다;

C_1-12알킬, C_3-12사이클로알킬, C_3-12헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 하나 또는 그 이상의 할로겐, 할로알킬, OR², SR², NO₂, CN, NR²R², NR²COR², NR²CONR²R², NR²COR², NR²CO₂R², CO₂R², COR², CONR²R², S(O)₂R², SONH₂, S(O)R², SO₂NR²R², NR²S(O)₂R²에 의해 선택적으로 치환되고; 상기 각 R²는 유사하거나 다를 수 있으며, 하기에 나타낸 바와 같고; 그리고

C_3-12사이클로알킬, C_3-12헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 하나 또는 그 이상의 C_1-12알킬 그룹에 의해 선택적으로 치환되며;

선택적으로 결합된 고리 화합물을 포함하는 R’에 있는 각 포화탄소는 추가적으로 =O, =S, NNR²R², =N-OR², =NNHCOR², =NNHCO₂R², =NNSO₂R²또는 =NR²에 의해 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고, 상기 각 R²는 유사하거나 다를 수 있으며, 하기에 나타낸 바와 같고; 그리고

R’에 있는 각각의 치환 가능한 질소 원자는 R³, COR², SO₂R²또는 CO₂R²에 의해 선택적으로 치환되고, 상기 각 R²및 R³는 유사하거나 다를 수 있으며, 상기에 나타낸 바와 같다;

R˝은 수소, C_1-12알킬, 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 선택적으로 치환되며, 여기에서:

상기 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴은 0 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 부분적으로 불포화 또는 전체적으로 포화된 5개 내지 7개의 원자로 구성된 고리 화합물 0개 내지 3개에 선택적으로 결합하고,

선택적으로 결합된 고리 화합물을 포함하는 R˝에 있는 각각의 치환 가능한 탄소원자는 하나 또는 그 이상의 C_1-12알킬, C_3-12사이클로알킬, C_3-12헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 할로알킬, OR², SR², NO₂, CN, NR²R², NR²COR², NR²CONR²R², NR²COR², NR²CO₂R², CO₂R², COR², CONR²R², S(O)₂R², SONH₂, S(O)R², SO₂NR²R², NR²S(O)₂R²에 의해 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되며, 상기에서 각각의 R²는 유사하거나 다를 수 있으며 하기에 표시된 바와 같고, 여기에서:

C_1-12알킬 그룹은 하나 또는 두 개의 삽입기(insertion)와 선택적으로 결합하며, 상기 삽입기는 -O-, -C(O)-, -N(R²)-, -S(O)- 및 -S(O₂)-로 구성된 군으로부터 선택되고;

C_1-12알킬, C_3-12사이클로알킬, C_3-12헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 하나 또는 그 이상의 할로겐, 할로알킬, 불포화되거나 또는 부분적으로 포화된 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴, OR², SR², NO₂, CN, NR²R², NR²COR², NR²CONR²R², NR²COR², NR²CO₂R², CO₂R², COR², CONR²R², S(O)₂R², SONH₂, S(O)R², SO₂NR²R², NR²S(O)₂R²에 의해 선택적으로 치환되고; 상기 각 R²는 유사하거나 다를 수 있으며, 상기에 나타낸 바와 같고; 그리고

C_3-12사이클로알킬, C_3-12헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 하나 또는 그 이상의 C_1-12알킬 그룹에 의해 선택적으로 치환되며;

선택적으로 결합된 고리 화합물을 포함하는 R˝에 있는 각 포화탄소는 추가적으로 =O, =S, NNR²R², =N-OR², =NNHCOR², =NNHCO₂R², =NNSO₂R²또는 =NR²에 의해 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고, 상기 각 R²는 유사하거나 다를 수 있으며, 상기에 나타낸 바와 같고; 그리고

R˝에 있는 각각의 치환 가능한 질소 원자는 R³, COR², SO₂R²또는 CO₂R²에 의해 선택적으로 치환되고, 상기 각 R²및 R³는 유사하거나 다를 수 있으며, 상기에 나타낸바와 같다;

X는 NR⁵; 하나 또는 그 이상의 할로겐, 할로알킬, OR², SR², NO₂, CN, NR²R², NR²COR², NR²CONR²R², NR²COR², NR²CO₂R², CO₂R², COR², CONR²R², S(O)₂R², SONH₂, S(O)R², SO₂NR²R², NR²S(O)₂R²에 의해 선택적으로 치환된 O, S 또는 C_1-4알킬렌이고, 상기에서 각 R²는 유사하거나 다를 수 있으며, 상기에 나타낸 바와 같고 그리고 R⁵는 H, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, C_1-4할로알킬 또는 C_1-4할로알킬; 그리고

Y는 없거나 NR⁶, O, CR⁶R⁶, 또는 C_1-4알킬렌이고, 상기 각 R⁶는 유사하거나 다를 수 있으며, H, C_1-4알킬, C_1-4알콕시 또는 C_1-4할로알킬이고; 그리고

Z는 O, S 또는 NR⁷이고, 상기에서 각 R⁷은 유사하거나 다를 수 있으며, 수소, 하나 또는 그 이상의 할라이드, OR⁸, NR⁸R⁸또는 아릴에 의해 선택적으로 치환된 C_1-4알킬이고, 상기 R⁸은 각각 H, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, C_1-4할로알킬 또는 C_1-4할로알콕시이다;

그리고 약학적으로 허용 가능한 염 및 에스테르, 아마이드, 카바메이트, 카보네이트, 우레이드 (ureides), 솔베이트, 하이드레이트, 친화제 또는 이의 프로드러그를 포함하는 이의 약학적으로 허용 가능한 생분해성 유도체.
제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (Ia)의 구조를 갖는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물;

상기 화합물에서:

R은 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 또는 치환된 헤테로사이클릴이고, 여기에서

선택적으로 치환된 카보사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 그룹은 불포화, 0 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 부분적으로 불포화 또는 전체적으로 포화된 5 내지 7개의 원자로 구성된 고리 화합물에 선택적으로 결합하며,

선택적으로 결합된 고리 화합물을 포함하는 R에 있는 각각의 치환 가능한 탄소원자는 하나 또는 그 이상의 C_1-12알킬, 카보사이클릴, 또는 헤테로사이클릴, 할로겐,할로알킬, OR², SR², NO₂, CN, NR²R², NR²COR², NR²CONR²R², NR²COR², NR²CO₂R², CO₂R², COR², CONR²R², S(O)₂R², SONH₂, S(O)R², SO₂NR²R², NR²S(O)₂R²에 의해 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되며, 상기에서 각각의 R²는 유사하거나 다를 수 있으며 하기에 표시된 바와 같고, 여기에서:

C_1-12알킬은 하나 또는 두 개의 삽입기(insertion)와 선택적으로 결합하며, 상기 삽입기는 -O-, -C(O)-, -N(R²)-, -S(O)- 및 -S(O₂)-로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 R²는 유사하거나 다를 수 있으며, 하기에 나타낸 바와 같다;

C_1-12알킬, 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 그룹은 하나 또는 그 이상의 할로겐, 할로알킬, OR², SR², NO₂, CN, NR²R², NR²COR², NR²CONR²R², NR²COR², NR²CO₂R², CO₂R², COR², CONR²R², S(O)₂R², SONH₂, S(O)R², SO₂NR²R², NR²S(O)₂R²에 의해 선택적으로 치환되고; 상기 각 R²는 유사하거나 다를 수 있으며, 하기에 나타낸 바와 같고

카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 그룹은 하나 또는 그 이상의 C_1-12알킬에 의해 선택적으로 치환되며,

선택적으로 결합된 고리 화합물에 있는 각 포화 탄소는 추가적으로 =O, =S, =NNHR²,NNR²R², =N-OR², =NNHCOR², =NNHCO₂R², =NNSO₂R²또는 =NR²에 의해 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고, 상기 각 R²는 유사하거나 다를 수 있으며, 하기에 나타낸 바와 같다; 그리고

R에 있는 각각의 치환 가능한 질소 원자는 R³, COR², SO₂R²또는 CO₂R²에 의해 선택적으로 치환되고, 상기 각 R²및 R³는 유사하거나 다를 수 있으며, 하기에 나타낸 바와 같다;

R²는 수소, C_1-12알킬 또는 아릴이고, 하나 또는 그 이상의 C_1-4알킬, 할로겐, C_1-4할로알킬, OR⁴, SR⁴, NO₂, CN, NR⁴R⁴, NR⁴COR⁴, NR⁴CONR⁴R⁴, NR⁴COR⁴, NR⁴CO₂R⁴, CO₂R⁴, COR⁴, CONR⁴ ₂, S(O)₂R⁴, SONH₂, S(O)R⁴, SO₂NR⁴R⁴, NR⁴S(O)₂R⁴에 의해 선택적으로 치환되며, 상기 C_1-12알킬 그룹은 -O-, -N(R⁴)-, -S(O)- 및 -S(O₂)-로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 삽입기와 선택적으로 결합하고, 상기 각 R⁴는 유사하거나 다를 수 있으며, 하기에 나타낸 바와 같다;

R³는 C_1-12알킬 또는 아릴이고, 하나 또는 그 이상의 C_1-4알킬, 할로겐, C_1-4할로알킬, OR⁴, SR⁴, NO₂, CN, NR⁴R⁴, NR⁴COR⁴, NR⁴CONR⁴R⁴, NR⁴COR⁴, NR⁴CO₂R⁴, CO₂R⁴, COR⁴, CONR⁴ ₂, S(O)₂R⁴, SONH₂, S(O)R⁴, SO₂NR⁴R⁴, NR⁴S(O)₂R⁴에 의해 선택적으로 치환되며, 상기 C_1-12알킬 그룹은 -O-, -N(R⁴)-, -S(O)- 및 -S(O₂)-로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 삽입기와 선택적으로 결합하고, 상기 각 R⁴는 유사하거나 다를 수 있으며, 하기에 나타낸 바와 같다;

R⁴는 수소, C_1-4알킬 또는 C_1-4할로알킬이고;

R’은 C_1-12알킬, C_2-12알케닐, C_2-12알키닐, 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 선택적으로 치환되며, 여기에서:

선택적으로 치환된 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 그룹은 0 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 부분적으로 불포화 또는 전체적으로 포화된 5개 내지 7개의 원자로 구성된 고리 화합물 0개 내지 3개에 선택적으로 결합하고,

선택적으로 결합된 고리 화합물을 포함하는 R’에 있는 각각의 치환 가능한 탄소원자는 하나 또는 그 이상의 C_1-12알킬, C_3-12사이클로알킬, C_3-12헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 할로알킬, OR², SR², NO₂, CN, NR²R², NR²COR²,NR²CONR²R², NR²COR², NR²CO₂R², CO₂R², COR², CONR²R², S(O)₂R², SONH₂, S(O)R², SO₂NR²R², NR²S(O)₂R²에 의해 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되며, 상기에서 각각의 R²는 유사하거나 다를 수 있으며 상기에 표시된 바와 같고, 여기에서:

C_1-12알킬 그룹은 하나 또는 두 개의 삽입기(insertion)와 선택적으로 결합하며, 상기 삽입기는 -O-, -C(O)-, -N(R²)-, -S(O)- 및 -S(O₂)-로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 R²는 유사하거나 다를 수 있으며, 상기에 나타낸 바와 같다;

C_1-12알킬, C_3-12사이클로알킬, C_3-12헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 하나 또는 그 이상의 할로겐, 할로알킬, OR², SR², NO₂, CN, NR²R², NR²COR², NR²CONR²R², NR²COR², NR²CO₂R², CO₂R², COR², CONR²R², S(O)₂R², SONH₂, S(O)R², SO₂NR²R², NR²S(O)₂R²에 의해 선택적으로 치환되고; 상기 각 R²는 유사하거나 다를 수 있으며, 상기에 나타낸 바와 같고; 그리고

C_3-12사이클로알킬, C_3-12헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 하나 또는 그 이상의 C_1-12알킬 그룹에 의해 선택적으로 치환되며;

선택적으로 결합된 고리 화합물을 포함하는 R’에 있는 각 포화탄소는 추가적으로=O, =S, NNR²R², =N-OR², =NNHCOR², =NNHCO₂R², =NNSO₂R²또는 =NR²에 의해 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고, 상기 각 R²는 유사하거나 다를 수 있으며, 상기에 나타낸 바와 같고; 그리고

R’에 있는 각각의 치환 가능한 질소 원자는 R³, COR², SO₂R²또는 CO₂R²에 의해 선택적으로 치환되고, 상기 각 R²및 R³는 유사하거나 다를 수 있으며, 상기에 나타낸 바와 같다;

X는 NR⁵; 하나 또는 그 이상의 할로겐, 할로알킬, OR², SR², NO₂, CN, NR²R², NR²COR², NR²CONR²R², NR²COR², NR²CO₂R², CO₂R², COR², CONR²R², S(O)₂R², SONH₂, S(O)R², SO₂NR²R², NR²S(O)₂R²에 의해 선택적으로 치환된 O, S 또는 C_1-4알킬렌이고, 상기에서 각 R²는 유사하거나 다를 수 있으며, 상기에 나타낸 바와 같고 그리고 R⁵는 H, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, C_1-4할로알킬 또는 C_1-4할로알킬; 그리고

Y는 없거나 NR⁶, O, CR⁶R⁶, 또는 C_1-4알킬렌이고, 상기 각 R⁶는 유사하거나 다를 수있으며, H, C_1-4알킬, C_1-4알콕시 또는 C_1-4할로알킬이다.
제 1 항 또는 2 항에 있어서, 상기 R은 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 하나 또는 그 이상의 알킬, 할로알킬, 할로겐, OR⁹, SR⁸, SOR⁹, N(R⁹)₂로 선택적으로 치환되며, 상기 R⁸은 유사하거나 다를 수 있으며 수소, C_1-4알킬 또는 할로알킬을 각각 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R은 선택적으로 치환된 아릴, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 4 항에 있어서, 상기 R은 3-(메타) 포지션 (position)에서 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 4 항 또는 제 5 항에 있어서, 상기 R은 치환된 아릴이고, 치환기는 F, Cl또는 Br, 바람직하게는 F; 또는 할로알킬, 바람직하게는 CF₃, 또는 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R’은 C_1-4알킬, 알케닐 또는 알키닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 7 항에 있어서, 상기 Y는 알킬렌 그룹으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R’은 아릴, 바람직하게는 페닐, 또는 3개까지의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로아릴, 또는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹으로 표시되고, 상기 각각은 하나 또는 그 이상의 알킬, 할라이드, 알킬 할로알킬, 알콕시 또는 할로알콕시에 의해 선택적으로 치환되는 하나 또는 그 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리 화합물에 결합되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 또는 제 3 항 내지 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R”은 H, C_1-4알킬 (예, 메틸, 에틸 또는 프로필), 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 X는 NR⁵, 가장 바람직하게는 NH, 또는 직쇄 또는 분지화된 C_1-4알킬, 예를 들어 메틸렌 또는 에틸렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Y는 존재하지 않거나 직쇄 또는 분지화된 사슬 C_1-4,예를 들어 메틸렌 또는 메틸메틸렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Y는 NR⁶, 예를 들어 NH이고, 상기 R⁶는 청구항 1에 기재된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
제 13 항에 있어서, 상기 X는 NR⁵로 표시되고, 상기 R⁵는 청구항 1에 기재된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 또는 3 항 내지 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Z는 O인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 16 항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물의 프로드러그.
일반식 (Ⅲ)의 화합물을 이용하여 일반식 (Ⅱ)의 화합물을 축합 반응시키는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 16 항 중의 어느 한 항에 기재된 하나 또는 그 이상의 화합물의 제조방법:

상기 R, R’, R”, X 및 Y는 청구항 1항 내지 16 항 중의 어느 한 항에서 기재한 바와 같으며, R¹³은 C_1-6직쇄 또는 분지화된 알킬로 표시되고, L¹및 L²는 라디칼로 표시되며 이는 함께 축합화된 산물을 형성하는 것이며 예를 들면 H 및 OH이고, 청구항 1항 내지 16 항 중의 어느 한 항에 기재된 일반식 (I) 또는 (Ia)의 화합물을 형성할 수 있으며, Z는 산소로 표시된다.
제 18 항에 있어서, 상기 일반식 (Ⅱ)의 화합물 (여기서 Z는 O로 표시되고L¹은 OH로 표시된다)은 일반식 (Ⅷ)의 화합물을 알칼리 금속 알킬, 예를 들어 삼차 부틸 리튬과 같은 알킬 리튬으로 반응시키는 단계, 그리고 난 뒤 반응한 산물을 CO₂로 수득하는 단계에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법;

상기에서, R₁₃, R 및 R”은 청구항 18에서 나타낸 바와 같고, hal은 할로겐 원소, 바람직하게는 브로민으로 표시된다.
제 19 항에 있어서, 상기 일반식 (Ⅷ)의 화합물은 포지션 (position) 3에 있는 일반식 (Ⅶ)의 화합물을 할로겐화 반응시킴 (바람직하게는 브로민으로)으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법:

상기에서, R₁₃, R 및 R”은 청구항 18에서 나타낸 바와 같다.
제 20 항에 있어서, 상기 일반식 (Ⅶ)의 화합물은 일반식 (Ⅵ)의 화합물을 알칼리 금속 알킬, 예를 들어 노르말 또는 삼차 부틸 리튬과 같은 알킬 리튬으로 반응시키는 단계, 그리고 난 뒤 반응한 산물을 R¹³ ₃Si-hal을 이용하여 수득하는 단계에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법:

상기 R 및 R”은 청구항 18에서 나타낸 바와 같고, 상기 R¹³은 청구항 18에서 나타낸 바와 같으며 hal은 할로겐 원자로 표시된다.
제 20 항 또는 21 항에 있어서, R”이 수소로 표시되는 상기 일반식 (Ⅵ)의 화합물은 일반식 (Ⅴ)의 화합물을 수소화 반응, 예를 들어 수소 및 P(O)Cl₃와 같은 촉매를 사용여 수소화 반응시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법:

상기 R은 청구항 18에서 나타낸 바와 같고, hal은 할로겐 원자로 표시된다.
제 21 항에 있어서, R”이 수소로 표시되지 않는 것만 제외하고 청구항 18에 기재된 바와 같은 상기 일반식 (Ⅵ)의 화합물은 R”이 수소로 표시되는 일반식 (Ⅵ)의 화합물을 방어시킴으로써 제조되고,

그리고, 적합한 방어 라디칼, 예를 들어 페닐설포닐 그룹과 같은 아릴설포닐 그룹을 이용하여 포지션 1에서 방어시킴으로써, R이 청구항 18에 기재된 바와 같고 prot가 방어 그룹으로 표시되는 일반식 (Ⅸ)의 화합물이 제조되며,

그리고, 일반식 (Ⅸ)의 화합물을 알칼리 금속 알킬, 예를 들어 알칼리 리튬으로 처리하고, 그리고 난 뒤 화합물 R”-hal (여기서 hal은 할로겐, 바람직하게는 이오딘으로 표시되고, R”이 수소로 표시되지 않는 것을 제외한 청구항 18에 기재된 바와 같음)으로 처리함으로써, R 및 R”는 R”가 수소로 표시되지 않는 것을 제외한 청구항 18에서 언급한 바와 같고 prot가 방어 그룹으로 표시되는 일반식 (Ⅹ)의 화합물이 제조되고,

그리고, 방어 그룹, 예를 들어 페닐설포닐을 제거함으로써, R 및 R”는 R”가 수소로 표시되지 않는 것을 제외한 청구항 18에 기재된 바와 같은 일반식 (Ⅵ)의 화합물이 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 22 항 또는 24 항에 있어서, 상기 일반식 (Ⅵ)의 화합물은 하기 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법:
제 22 항 내지 24 항 중의 어느 한 항에 있어서, R”가 수소로 표시되는 상기 일반식 (Ⅵ)의 화합물은 일반식 (Ⅴ)의 화합물을 수소 및 Pd-C와 같은 촉매를 사용하여 수소화 반응시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법,

상기 R은 청구항 18에 기재된 바와 같고, hal은 할로겐 원자로 표시된다.
제 25 항에 있어서, 상기 일반식 (Ⅴ)의 화합물은 일반식 (Ⅳ)의 화합물의 포지션 2에서 할로겐화 반응시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법,

상기 R은 청구항 18에 기재된 바와 같다.
제 18 항 내지 26 항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제조방법은 Z가 O로 표시되는 일반식 (I)의 화합물을 Z가 S 또는 NR⁷으로 표시되는 일반식 (I)의 화합물로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항 내지 16 항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물을 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합한 것을 포함하는 조성물.
제 28 항에 있어서, 상기 조성물은 추가로 하나 또는 그 이상의 다른 활성 제제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 11 항에 있어서, 상기 조성물은 추가로 항-염증제, 예를 들어 p38 억제제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항 내지 16 항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물 및 어떠한 추가적인 활성 제제를 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제로 혼합하는 단계를 포함하는, 제 28 항 내지 30 항 중의 어느 한 항에 기재된 조성물의 제조방법.
치료에 사용하기 위한 용도의, 제 1 항 내지 16 항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 제 28 항 내지 30 항 중의 어느 한 항에 기재된 조성물.
JNK를 억제하기 위한 용도의, 제 1 항 내지 16 항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 제 28 항 내지 30 항 중의 어느 한 항에 기재된 조성물.
JNK3를 특이적으로 억제하기 위한 용도의, 제 1 항 내지 16 항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 제 28 항 내지 30 항 중의 어느 한 항에 기재된 조성물.
JNK-유도된 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 용도의, 제 1 항 내지 16 항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 제 28 항 내지 30 항 중의 어느 한 항에 기재된 조성물.
제 35항에 있어서, 상기 질환은 신경 퇴행성 질환 (치매를 포함), 염증성 질병, 세포사멸 특히 신경 세포사멸과 연관된 질환, 자가면역 질병, 파괴성 뼈 질환, 증식성 질환, 암, 감염성 질병, 알러지, 허혈성 재관류 (reperfusion) 손상, 심장 발작, 혈관신생 질환, 장기 저산소증, 혈관 과다증식증, 심장 비대증, 트롬빈 유도된 혈소판 응집 및/또는 프로스타글란딘 엔도퍼옥시다아제 신테이즈-2와 관련된 모든 상태인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 조성물.
제 36 항에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환은 세포사멸 및/또는 염증으로부터 유발된 것을 특징으로 하는 화합물 또는 조성물.
제 36 항 또는 37 항에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환은 하기의 질환인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 조성물: 치매; 알츠하이머병; 파킨슨병; 근육위축가쪽경화증 (ALS); 헌팅톤병; 노인무도병 (senile chorea); 시덴함 무도병 (Sydenham's chorea); 저혈당증; 외상적 뇌 손상을 포함하는 뇌 및 척수의 외상; 급성 및 만성 통증; 간질 및 경련; 올리브다리소뇌 치매 (olivopontocerebellar dementia); 신경세포 죽음; 저산소증-연관된 신경퇴행; 급성 저산소증; 글루타메이트 신경독성을 포함한 글루타메이트 독성; 뇌경색; 수막염 및/또는 세포괴사와 관련된 치매; 뇌혈관 치매; 또는 HIV-감염된 환자에서의 치매.
제 36 항 또는 37 항에 있어서, 상기 신경 퇴행성 질환은 단발 신경병증, 복합적 단발 신경병증 또는 다발 신경병증을 포함하는 말초 신경병증으로서, 이는 하기 질환에서 발견될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 조성물: 당뇨병, 라임병 (Lyme disease) 또는 요독증; 독성 제제로부터 유발되는 말초 신경병증; 급성 또는 만성 염증성 다발 신경병증, 백색질 장애 또는 귈레인-바레 증후군 (Guillain-Barre syndrome)과 같은 말이집탈락병 (demyelinating disease); 콜라겐 혈관성 질환 (예, 결절다발동맥염, SLE, 쇼그렌 (Sjogren's) 증후군)에 대해 이차적인 복합적 단발 신경병증; 사르코이드증 (sarcoidosis)에 대해 이차적인 복합적단발 신경병증; 대사성 질병 (예, 당뇨병 또는 아밀로이드증)에 대해 이차적인 복합적 단발 신경병증; 또는 감염성 질병 (예, 라임병 또는 HIV 감염)에 대해 이차적인 복합적 단발 신경병증.
제 36 항에 있어서, 상기 질환은 하기와 같은 질환인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 조성물: 감염성 장 질환; 기관지염; 천식; 급성 췌장염; 만성 췌장염; 다양한 형태의 알러지; 알츠하이머병; 류마티스 관절염, 전신홍반루푸스, 사구체신염, 피부경화증, 만성 갑상샘염, 그레이브병, 자가면역성 위염, 당뇨병, 자가면역성 용혈빈혈, 자가면역성 호중성백혈구 감소증, 저혈소판증, 아토피 피부염, 만성 활성 간염, 중증근육무력증, 다발경화증, 궤양결장염, 크론병, 건선 또는 숙주에 대한 이식자의 질병을 포함하는 자가면역성 질병.
제 1 항 내지 16 항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 제 28 항 내지 30 항 중의 어느 한 항에 기재된 조성물을 JNK-유도된 질환을 가진 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에 있는 JNK-유도된 질환을 예방 또는 치료하는 방법.
제 41 항에 있어서, 상기 환자는 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자인 것을 특징으로 하는 방법.
제 41 항 또는 42 항에 있어서, 상기 질환은 신경퇴행성 질환 (치매를 포함), 염증성 질병, 세포사멸, 특히 신경 세포사멸과 관련된 질환, 자가면역 질병, 파괴성 뼈 질환, 증식성 질환, 암, 감염성 질병, 알러지, 허혈성 재관류 손상, 심장 발작, 혈관신생 질환, 장기 저산소증, 혈관 과다증식증, 심장 비대증, 트롬빈 유도된 혈소판 응집 및/또는 프로스타글란딘 엔도퍼옥시다아제 신테이즈-2와 관련된 모든 상태인 것을 특징으로 하는 방법.
제 43 항에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환은 세포사멸 및/또는 염증으로부터 유발된 것을 특징으로 하는 방법.
제 43 항 또는 44 항에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환은 하기의 질환인 것을 특징으로 하는 방법: 치매; 알츠하이머병; 파킨슨병; 근육위축가쪽경화증 (ALS); 헌팅톤병; 노인무도병 (senile chorea); 시덴함 무도병 (Sydenham's chorea); 저혈당증; 외상적 뇌 손상을 포함하는 뇌 및 척수의 외상; 급성 및 만성 통증; 간질 및 경련; 올리브다리소뇌 치매 (olivopontocerebellar dementia); 신경세포 죽음; 저산소증-연관된 신경퇴행; 급성 저산소증; 글루타메이트 신경독성을 포함한 글루타메이트 독성; 뇌경색; 수막염 및/또는 세포괴사와 관련된 치매; 뇌혈관 치매; 또는 HIV-감염된 환자에서의 치매.
제 43 항 또는 44 항에 있어서, 상기 신경 퇴행성 질환은 단발 신경병증, 복합적 단발 신경병증 또는 다발 신경병증을 포함하는 말초 신경병증으로서, 이는 하기 질환에서 발견될 수 있는 것을 특징으로 하는 방법: 당뇨병, 라임병 (Lyme disease) 또는 요독증; 독성 제제로부터 유발되는 말초 신경병증; 급성 또는 만성 염증성 다발 신경병증, 백색질 장애 또는 귈레인-바레 증후군 (Guillain-Barre syndrome)과 같은 말이집탈락병 (demyelinating disease); 콜라겐 혈관성 질환 (예, 결절다발동맥염, SLE, 쇼그렌 (Sjogren's) 증후군)에 대해 이차적인 복합적 단발신경병증; 사르코이드증 (sarcoidosis)에 대해 이차적인 복합적 단발 신경병증; 대사성 질병 (예, 당뇨병 또는 아밀로이드증)에 대해 이차적인 복합적 단발 신경병증; 또는 감염성 질병 (예, 라임병 또는 HIV 감염)에 대해 이차적인 복합적 단발 신경병증.
제 41 항, 42 항 또는 43 항에 있어서, 상기 질환은 하기 질환인 것을 특징으로 하는 방법: 감염성 장 질환; 기관지염; 천식; 급성 췌장염; 만성 췌장염; 다양한 형태의 알러지; 알츠하이머병; 류마티스 관절염, 전신홍반루푸스, 사구체신염, 피부경화증, 만성 갑상샘염, 그레이브병, 자가면역성 위염, 당뇨병, 자가면역성 용혈빈혈, 자가면역성 호중성백혈구 감소증, 저혈소판증, 아토피 피부염, 만성 활성 간염, 중증근육무력증, 다발경화증, 궤양결장염, 크론병, 건선 또는 숙주에 대한 이식자의 질병을 포함하는 자가면역성 질병.
제 41 항 내지 47 항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 또는 그 이상의 다른 활성 제제는 각 환자에게 화합물을 투여하고 난 동시, 바로 직후 또는 순차적으로 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 48 항에 있어서, 상기 다른 활성 제제는 p-38 억제제와 같은 항-염증제인 것을 특징으로 하는 방법.
JNK-유도된 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 의약품의 제조에 사용하기 위한 제 1 항 내지 16 항에 기재된 화합물의 용도.
제 50 항에 있어서, 상기 질환은 신경퇴행성 질환 (치매를 포함하는), 염증성 질환, 세포사멸, 특히 신경 세포사멸과 관련된 질환, 자가면역 질병, 파괴성 뼈 질환, 증식성 질환, 암, 감염성 질병, 알러지, 허혈성 재관류 손상, 심장 발작, 혈관신생 질환, 장기 저산소증, 혈관 과다증식증, 심장 비대증, 트롬빈 유도된 혈소판 응집 및/또는 프로스타글란딘 엔도퍼옥시다아제 신테이즈-2와 관련된 모든 상태인 것을 특징으로 하는 용도.
제 51 항에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환은 세포사멸 및/또는 염증으로부터 유발된 것을 특징으로 하는 용도.
제 51 항 또는 52 항에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환은 하기의 질환인 것을 특징으로 하는 용도: 치매; 알츠하이머병; 파킨슨병; 근육위축가쪽경화증 (ALS); 헌팅톤병; 노인무도병 (senile chorea); 시덴함 무도병 (Sydenham's chorea); 저혈당증; 외상적 뇌 손상을 포함하는 뇌 및 척수의 외상; 급성 및 만성 통증; 간질 및 경련; 올리브다리소뇌 치매 (olivopontocerebellar dementia); 신경세포 죽음; 저산소증-연관된 신경퇴행; 급성 저산소증; 글루타메이트 신경독성을 포함한 글루타메이트 독성; 뇌경색; 수막염 및/또는 세포괴사와 관련된 치매; 뇌혈관 치매; 또는 HIV-감염된 환자에서의 치매.
제 51 항 또는 52 항에 있어서, 상기 신경 퇴행성 질환은 단발 신경병증, 복합적 단발 신경병증 또는 다발 신경병증을 포함하는 말초 신경병증으로서, 이는 하기 질환에서 발견될 수 있는 것을 특징으로 하는 용도: 당뇨병, 라임병 (Lyme disease) 또는 요독증; 독성 제제로부터 유발되는 말초 신경병증; 급성 또는 만성 염증성 다발 신경병증, 백색질 장애 또는 귈레인-바레 증후군 (Guillain-Barre syndrome)과 같은 말이집탈락병 (demyelinating disease); 콜라겐 혈관성 질환 (예, 결절다발동맥염, SLE, 쇼그렌 (Sjogren's) 증후군)에 대해 이차적인 복합적 단발신경병증; 사르코이드증 (sarcoidosis)에 대해 이차적인 복합적 단발 신경병증; 대사성 질병 (예, 당뇨병 또는 아밀로이드증)에 대해 이차적인 복합적 단발 신경병증; 또는 감염성 질병 (예, 라임병 또는 HIV 감염)에 대해 이차적인 복합적 단발 신경병증.
제 51 항에 있어서, 상기 질환은 하기 질환인 것을 특징으로 하는 용도: 감염성 장 질환; 기관지염; 천식; 급성 췌장염; 만성 췌장염; 다양한 형태의 알러지; 알츠하이머병; 류마티스 관절염, 전신홍반루푸스, 사구체신염, 피부경화증, 만성 갑상샘염, 그레이브병, 자가면역성 위염, 당뇨병, 자가면역성 용혈빈혈, 자가면역성 호중성백혈구 감소증, 저혈소판증, 아토피 피부염, 만성 활성 간염, 중증근육무력증, 다발경화증, 궤양결장염, 크론병, 건선 또는 숙주에 대한 이식자의 질병을 포함하는 자가면역성 질병.
제 50 항 내지 55 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약품은 추가적으로 하나 또는 그 이상의 다른 활성 제제를 포함하는 것을 특징으로 하는 용도.
제 56 항에 있어서, 상기 다른 활성 제제는 p38 억제제와 같은 항-염증제를 포함하는 것을 특징으로 하는 용도.
제 1 항 내지 16 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 활성을 분석하기 위한 시스템을 제공하는 것을 포함하는, 제 1 항 내지 16 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 활성을 측정하기 위한 분석방법.
제 58 항에 있어서, 상기 분석방법은 화합물의 JNK 억제 활성에 대한 분석방법이며, 바람직하게는 화합물의 JNK3-특이적 억제 활성에 대한 분석방법인 것을 특징으로 하는 분석방법.
제 58 항 또는 59 항에 있어서, 상기 분석방법은 동위원소 표지된 ATP를 이용하는 SPA (Scintillation Proximity Assay) 또는 ELISA인 것을 특징으로 하는 분석방법.
제 1 항 내지 16 항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 제 28 항 내지 40 항 중의 어느 한 항에 기재된 조성물에 JNK를 노출시키는 단계를 포함하는 JNK, 특히 JNK3의 활성 또는 기능의 억제 방법.
제 61 항에 있어서, 상기 방법은 리서치 모델에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 62 항에 있어서, 상기 리서치 모델은 동물 모델인 것을 특징으로 하는 방법.