KR20040031019A

KR20040031019A - 루미라콕시브를 포함하는 제약 조성물

Info

Publication number: KR20040031019A
Application number: KR10-2004-7002925A
Authority: KR
Inventors: 아니스압둘쿼다 카나치; 시몬 데이비드 바트만
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2001-08-31
Filing date: 2002-08-30
Publication date: 2004-04-09
Also published as: EP1425005B1; CA2456604C; HUP0401429A2; ZA200400877B; ECSP044986A; PL367464A1; CO5560554A2; RU2004109920A; PE20030323A1; RU2329801C2; AR036312A1; ATE324883T1; MXPA04001933A; JP4636796B2; KR100895551B1; WO2003020261A1; EP1425005A1; US20030114527A1; JP2005520785A; SI1425005T1

Abstract

본원에서는 정제 및 상기 정제의 투여를 포함하는 치료 방법이 개시되어 있다. 정제는 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 또는 그의 제약상 허용되는 염 약 400mg을 포함하는 즉시방출형 정제이며, 이 때, 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 또는 그의 제약상 허용되는 염은 정제의 약 60 내지 약 70중량％를 차지한다. 치료 방법은 상기 정제의 투여가 필요한 환자 개체에게 본 발명의 정제를 투여하는 것을 포함한다.

Description

루미라콕시브를 포함하는 제약 조성물 {Pharmaceutical Composition Comprising Lumiracoxib}

비스테로이드계 소염제는 보통 1일 2 내지 4회 투여된다. 아스피린, 이부프로펜, 나프록센 및 디클로페낙과 같은 대부분의 비스테로이드계 소염제의 반감기가 비교적 짧다는 것은 함염증제가 방출제어형 또는 서방형 제제로 제형화되지 않는 한, 1일 1회, 심지어 2회 투여가 불가능함을 뜻한다. 종래의 비스테로이드계 소염제의 1일 1회 치료를 이루는데 비교적 많은 투여량이 필요하다는 것은 또한, 즉시방출형 제제로 제공되면 부작용을 일으킬 수 있으므로, 즉시방출형 제제로의 1일 1회 투여는 이루기 어려운 것으로 일반적으로 알고 있다.

놀랍게도, 1일 1회 사용될 수 있고, 이렇게 처방할 때 허용불가능한 수준의 부작용을 일으키지 않을, 특히 허용불가능한 수준의 위 부작용을 야기하지 않을 화합물이 확인되었다. 1999년 3월 11일 공개된 WO 99/11605호에는 시클로옥시게나제-2의 강력한, 선택적 억제제로서 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산 및 그의 유도체가 개시되어 있다. 본 발명자들은 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산이 조성물을 예상외의 방식으로 제형화하고 사용할 수 있게 하는 놀라운 혼합된 속성을 갖는다는 것을 밝혀내었다. 이 활성제를 정제의 약 65중량％를 차지하는 양인 약 400㎎의 양으로 단일 즉시방출형 제제 형태로 1일 1회 투여하면 서방형 약학 제형화 부형제 및 기법을 사용하지 않고도 삼키기 용이한 크기의 정제 형태 투여 방식으로 24시간에 걸쳐 유효한 항염증성 치료가 제공된다. 약물 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 및 그의 제약상 허용되는 염은 낮은 압축성을 나타내는 것으로 알려져 왔기 때문에, 약 60중량％ 내지 약 70중량％의 약물 적재율을 갖는 정제 투여 형태가 달성될 수 있다는 것은 놀랍고도 예상외의 일인 것이다.

<발명의 요약>

제1 양상에서, 본 발명은 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 또는 그의 제약상 허용되는 염 약 400mg을 포함하는 (이 때, 정제는 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 또는 그의 제약상 허용되는 염 약 60 내지 약 70중량％를 포함함) 즉시방출형 정제를 포함하는, 시클로옥시게나제-2 의존성 장애 또는 증상을 치료하기 위한 조성물에 관한 것이다.

제2 양상에서, 본 발명은

(a) 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 또는 그의 제약상 허용되는 염 약 400mg을 포함하는 (이 때, 정제는 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 또는 그의 제약상 허용되는 염 약 60 내지 약 70중량％를 포함함) 즉시방출형 정제, 및

(b) 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산을 포함하는 즉시 방출형 제약 조성물을 1일 1회 경구 투여하라고 지시하는 인쇄된 설명서 를 포함하는, 시클로옥시게나제-2 의존성 장애 또는 증상을 치료하기 위한 조성물에 관한 것이다.

제3 양상에서, 본 발명은 시클로옥시게나제-2 의존성 장애 또는 증상의 치료가 필요한 인간에게 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 또는 그의 제약상 허용되는 염 약 400mg을 단일 즉시방출형 정제 형태로 1일 1회 경구 투여하는 것을 포함하는 (이 때, 정제는 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 또는 그의 제약상 허용되는 염 약 60 내지 약 70중량％를 포함함), 시클로옥시게나제-2 의존성 장애 또는 증상을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.

본 발명은 시클로옥시게나제-2 매개성 질환의 치료를 위한 조성물 및 시클로옥시게나제-2 매개성 질환의 치료 방법에 관한 것이다.

특히, 본 발명은 약 65％의 활성 제제를 포함하며 1일 1회 투여하기에 적합한, 시클로옥시게나제-2 매개성 질환의 치료를 위한 조성물에 관한 것으로, 이 조성물은, 활성 제제로서, 시클로옥시게나제-2의 높은 억제 효능, 시클로옥시게나제-1보다 시클로옥시게나제-2의 억제에 대한 고도의 특이성을 가짐을 특징으로 하는 시클로옥시게나제-2 억제 화합물을 포함한다. 이러한 화합물의 예는 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산이다.

본원에 언급된 모든 특허, 특허출원 및 다른 공개문헌은 그 전체가 본원에 참조로 인용된다. 본 명세서와 참조로 인용된 문헌간에 불일치가 있는 경우, 본명세서가 지배한다.

본 발명은 (a) 골관절염 동통을 완화시키는 1회 치료량의 화합물의 능력에 의해 측정된, 시클로옥시게나제-2의 높은 억제 효능; (b) 3 내지 6시간의 반감기; 및 (c) WO 99/11605호에 기술된 시험관내 세포내 분석에 의해 측정된, 시클로옥시게나제-1보다 시클로옥시게나제-2의 억제에 대하여 고도의 특이성을 가짐을 특징으로 하는 시클로옥시게나제-2 억제 화합물을 포함하는, 시클로옥시게나제-2 매개성 질환의 치료를 위한 조성물에 관한 것이다.

하나의 이러한 화합물은 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산이다. 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산, 그의 유용성 및 그의 합성 방법은 WO 99/11605호에 개시되어 있다.

따라서, 본 발명은 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 또는 그의 제약상 허용되는 염 약 400㎎을 포함하는 (이 때, 정제는 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 또는 그의 제약상 허용되는 염 약 60 내지 약 70중량％를 포함함) 즉시방출형 정제에 관한 것이다. 구체적인 실시양태에서, 즉시방출형 정제는 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 또는 그의 제약상 허용되는 염 약 65중량％를 포함한다.

바람직하게는, 즉시방출형 조성물(들)은 조성물에 서방성을 부여하기에 충분한 수불용성 또는 중합체성 성분을 포함하지 않는다.

WO 99/11605호에 논의된 바와 같이, 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산을 포함하는 화합물 종은 류마티스 열, 인플루엔자 또는 다른 바이러스성 감염과 관련된 증상, 일반적인 감기, 요통 및 경부통, 월경불순, 두통(편두통 포함), 치통, 염좌(sprain) 및 좌상(strain), 근육염, 신경통, 활막염, 관절염(골관절염 및 류마티스성 관절염 포함), 퇴행성 관절질환, 통풍 및 강직성 척추염, 점액낭염, 화상, 및 수술 및 치과 절차후의 손상을 포함한 다양한 상태의 동통, 열 및 염증의 완화에 유용하다.

높은 시클로옥시게나제-2(COX-2) 억제 활성 및(또는) 시클로옥시게나제-1(COX-1)보다는 COX-2를 억제하는 선택성때문에, 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산은 또한 종래의 비스테로이드계 소염제(NSAID)에 대한 대체물로서 유용하고, 특히 소화성 궤양, 위염, 국한성 장염, 궤양성 대장염, 게실염 또는 위장관 병변의 재발 병력을 가진 환자; GI 출혈, 응고 장애(저프로트롬빈혈증, 혈우병 또는 다른 출혈 문제(혈소판 기능의 저하 또는 손상과 관련된 문제 포함) 포함); 신장 질환(예컨대, 신기능 손상); 수술 또는 항응고제 복용전의 환자; 및 NSAID 유도성 천식에 걸리기 쉬운 환자에서와 같이 NSAID가 금기될 수 있는 경우 유용하다.

본 발명의 키트 및 방법에 유용한 즉시방출형 제약 조성물은 "즉시방출형" 정제 투여 형태이다. 본 발명의 정제는 서방형 약학 투여 형태의 약물동력학적 또는 물리적 특성을 모두 갖지 않는다. 따라서, 본 발명의 정제는, 신속하게, 바람직하게는 투여 1시간 이내에 붕해되거나 용해될 것이며, 이를 투여하면 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산의 혈장 농도를 빨리 상승시킬 것이다. 바람직하게는, 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산의 혈장 농도는 경구 투여후 2 내지 6시간 이내에 최대치에 도달한 다음, 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산의 비교적 짧은 반감기(3 내지 6시간)로 인해 빨리 떨어질 것이다.

본 발명의 범주에 포함되지 않거나 본 발명에서 사용되지 않은 즉시비방출형 약물 제형으로는 특히 지연방출형 및 지속방출형 제형이 있다. 지속방출형 제형은 장기간방출형 및 방출제어형 제형으로 추가로 나뉘어질 수 있다. 지연방출형 시스템은 하나의 투여 형태내로 도입된 하나 이상의 즉시방출형 단위로부터 약물의 반복적인 간혈적 투여를 사용하는 것이다. 지연방출형 제형의 예로는 반복작용 정제 및 캡슐, 및 차단제 코팅에 의해 지효성이 이루어지는 장용정이 있다. 지연방출형 제형은 약물의 균일한 혈장 농도를 일으키지 않거나 유지하지 않고, 오히려 약물의 혈장 농도에 간헐적인 최고 최저를 나타내는데, 이는 바람직하게는 약물의 치료적 범위내이다.

지속방출형 약물 제형은 오랜 시간에 걸친 약물의 느린 방출을 이루는 약물 제형을 포함한다. 본원에서 지속방출형 제형이 혈장내에서 일정한 약물 농도를 유지할 수 있다면, "방출제어형" 제형으로서 언급된다. 혈장내에서 약물의 일정한 농도를 유지하지는 않지만, 즉시방출형 제형의 경우 이룰 수 있는 것보다 더 오랜 시간동안 약물의 농도를 치료적 범위로 유지한다면, "장기방출형" 제형으로서 언급된다. 따라서, 방출제어형 제형은 장기간에 걸쳐, 전형적으로 12 내지 24시간 동안 비교적 일정한, 최고의 혈장 약물 농도를 유지하지만, 본 발명의 조성물은 그렇지 않다.

전형적으로, 지속방출형 경구 투여 제제는 확산 시스템, 용해 시스템 및 삼투압 시스템, 또는 이온교환 시스템을 기본으로 한다.

확산 시스템에서, 약물의 방출 속도는 수불용성 중합체를 통한 확산에 의해 결정된다. 확산 장치에는 두 유형이 있다. 하나는 약물의 코어가 중합체성 막에 둘러싸여 있는 저장소 장치이고, 다른 하나는 용해되거나 분산된 약물이 불활성 중합체성 매트릭스 전체에 균일하게 분포되어 있는 매트릭스 장치이다. 저장소형 장치를 만드는데 사용되는 전형적인 방법으로는 약물 입자의 미소캡슐화 및 전체 정제 또는 입자의 압착-코팅이 있다. 일반적으로, 미소캡슐화에 의해 코팅된 입자는 약물이 미소캡슐의 코어내는 물론 코팅 필름내에 함유되어 있는 시스템을 형성한다. 전형적으로 수불용성 코팅제로서 사용되는 일부 물질은, 단독으로 또는 함께, 경화 젤라틴, 메틸- 또는 에틸-셀룰로즈, 폴리히드록시메타크릴레이트, 히드록시프로필셀룰로즈, 폴리비닐아세테이트 및 왁스이다.

매트릭스 장치는 전형적으로 약물을 매트릭스 물질과 혼합한 다음, 혼합물을 정제 형태로 압축함으로써 만들어진다. 왁스 매트릭스를 사용하는 경우, 약물은 전형적으로는 용해된 왁스에 분산시킨 다음, 코겔화시키고, 과립화시키고, 코어 형태로 압축한다. 매트릭스 시스템은 전형적으로 약물-매트릭스 코어상으로 코팅된 프라이밍(priming) 투여량의 약물을 갖는다. 매트릭스 장치의 제조에 사용되는 주된 물질의 유형은 불용성 플라스틱, 친수성 중합체 및 지방성 화합물이다. 플라스틱 매트릭스로는 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트, 폴리비닐 클로라이드 및 폴리에틸렌이 있다. 친수성 중합체로는 메틸셀룰로즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈가 있다. 지방성 화합물로는 카르나우바 왁스 및 글리세릴 트리스테아레이트와 같은 왁스가 있다.

대부분의 용해형 지속방출형 제형은 캡슐화된 용해 시스템이거나 또는 매트릭스 용해 시스템이다. 캡슐화된 용해 제형은 약물의 입자 또는 과립을 다양한 두께의 저속 가용성 중합체로 코팅함으로써 또는 미소캡슐화에 의해 제조할 수 있다. 미소캡슐화의 일반적인 방법은 코아세르베이션(coacervation)으로서, 이는 콜로이드상 분산액에 친수성 물질을 첨가함을 포함한다. 현탁된 입자를 코팅하는 친수성 물질은 셸락, 왁스, 전분, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트(또는 부티레이트) 또는 폴리비닐피롤리돈을 포함한 다양한 천연 및 합성 중합체중에서 선택될 수 있다. 일단 코팅 물질이 용해되면, 미소캡슐내의 모든 약물은 즉시 용해 및 흡수가 가능하므로, 코팅제의 두께 및 용해 속도를 조절함으로써 약물 방출을 제어할 수 있다. 제제를 포함하는 미소캡슐에 3 내지 4가지의 코팅 두께가 사용되면, 약물은 상이한, 예정된 시간에 방출되어 지연방출성의 박동성 효과를 제공할 것이다. 다양한 두께가 사용되는 경우, 더 일정한 혈중 농도의 약물이 얻어질 수 있다. 캡슐화된 입자는 정제 형태로 압축되거나 또는 캡슐에 넣어질 수 있다.

매트릭스 용해 지속방출형 제형은 약물 및 저속 가용성 중합체 입자를 포함하는 입자를 제조함으로써 제조된다. 이러한 입자는 약물을 중합체 또는 왁스로 응고시키고, 입자를 분무-응고시키거나 또는 약물-코팅제 혼합물을 냉각시키고 체질함으로써 제조될 수 있다. 또 다르게는, 수성 분산액 방법을 사용할 수 있는데, 약물-중합체 혼합물을 분무하거나 또는 물에 넣어 생성된 입자를 수획한다. 그 다음, 약물-중합체 입자를 정제 형태로 압축한다.

삼투압 구배에 의존하는 제형도 또한 약물의 지속방출을 제공하는데 사용되었다. 전형적으로, 이러한 제형은 약물의 코어를 둘러싸는, 물에는 투과성이지만 약물에는 불투과성인 막을 포함한다. 막은 작은 전달 개구를 갖는다. 물은 반투과성 막을 통해 흘러, 약물을 용해하며, 약물은 전달 개구를 통해 제제로부터 빠져 나간다. 반투과성 막으로서 사용될 수 있는 물질은 폴리비닐 알콜, 폴리우레탄, 셀룰로즈 아세테이트, 에틸셀룰로로즈 및 폴리비닐 클로라이드이다.

본 발명의 즉시방출형 제제는 경구 용도를 목적으로 한다.

놀랍게도, 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 약 65중량％를 포함하는 즉시방출형 정제로 약물 약 400㎎을 1일 1회 경구 투여하면, 24시간에 걸쳐 유효하고 안전한 항염증성 치료를 제공할 충분한 길이의 인간에서의 작용 기간을 갖는 것으로 나타났다. 이론에 결부시키지 않고, 임상 데이터는 동통에 대한 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산의 효과는 혈장 농도에 직접 관련되지 않고, 오히려 효과 구획내의 약물의 농도에 의해 좌우될 수 있음을 나타낸다. 이러한 제제는 특히 류마티스성 관절염 및 골관절염, 및 알쯔하이머병과 같은 만성 전조의 치료, 및 결장암의 예방에 유용하며, 이때 악물은 환자가 살아있는 동안 매일 복용해야 하는데, 그 이유는 컴플라이언스(compliance)가 1일 1회 투여인 경우 훨씬 더 쉽기 때문이다.

5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 또는 그의 염 400mg이 유효 진통 투여량으로 밝혀졌다. 삼키기 쉬운 하나의 400mg 정제를 1일 1회,400mg 투여하는 치료 처방에서 컴플라이언스가 용이해 진다.

유용한 400mg 정제는 1％ 이하 (예를 들어 약 0.1％ 내지 약 0.6％, 또는 0.4％ 내지 0.6％)의 파쇄성, 약 130N 내지 약 260N의 경도, 약 10분 미만의 붕해 시간을 가질 것이고, 포스페이트 완충제 (pH 8, 0.1％ 트윈(Tween) 80 포함) 1000mL 중 37℃에서 60분 이내에 약물의 약 70％ 이상이 방출될 것이며, 약 1000N 미만의 정제 프레스로부터의 압출력을 필요로 할 것이다.

단편화, 마모, 또는 저장, 취급, 운송 및 사용전 취급 중 파손에 대한 정제의 내성은 정제의 경도에 의존한다. 정제의 경도 또는 분쇄 강도는 슐레유니거 (Schleuuniger) 기기로 측정한다. 경도는 타정기 상에서 압력 조절의 필요 정도를 결정한 타블렛 런(tablet runs)을 통하여 측정된다. 정제가 너무 딱딱하면 필요한 시기에 붕해되지 못하거나 용해 조건을 만족시키질 못할 것이며, 너무 무르면 코팅, 포장 및 운송 작업과 같은 추후 과정 동안 취급시 견디지 못할 것이다. 본 발명의 정제는 190N (각각 약 130N 내지 약 260N 인, 20 코어 평균 약 170N 내지 220N의 범위)의 경도를 목표로 한다.

본원에서 사용되는 붕해 시간이란 정제가 실험 기기의 체에 남아있는 임의의 정제 잔류물(불용성 코팅 또는 캡슐쉘의 단편은 제외)이 촉지할 수 있을 정도의 단단한 코어가 없는 연질 덩어리인 상태로 정제가 도달하는데 소요되는 시간이다.

실험 기기는 튜브의 상,하단이 개방되어 있으며 하단을 10 메쉬 체로 씌운 플라스틱 튜브 6개를 갖는 바스켓-그물 부품, 침수 유체용 1000mL 저온형 비커, 35℃ 내지 39℃로 유체를 가열하는 온도 조절 장치, 및 침수 유체 중에서 바스켓을상하이동 (진동속도 : 분당 29 내지 32 주기의 일정한 속도, 이동거리 : 5.3cm 이상 5.7cm이하)시키는 장치로 구성되어 있다. 용기내 유체의 체적은 와이어 메쉬가 상향 스트로크시 최고점에서 유체 표면으로부터 2.5cm 이상 아래에 위치하고, 하향 스트로크시에는 용기의 바닥으로부터 2.5cm 이상 아래에 위치하는 것과 같다. 상향 스트로크시 소요되는 시간은 하향 스트로크시 소요되는 시간과 같으며, 스크로크 방향은 갑자기 전환되기보다는 원활하게 전환된다. 바스켓 부품은 축을 따라 수직으로 이동한다. 측정할 수 있는, 수직으로부터 축의 수평 운동 또는 움직임은 없다. 붕해 실험에서는, 정제를 6개의 바스켓 튜브 각각에 넣고, 침수 유체로서 37℃ 온도를 유지하는 물을 사용하여 작동시킨다. 실험이 끝나는 시점은 남아 있는 잔류물이 촉지할 수 있을 정도의 코어가 없는 연질 덩어리일 때가 바람직하다.

본 발명에 있어서, 정제는 포스페이트 완충제 (pH 8, 0.1％ 트윈(Tween) 80 포함) 1000mL로 구성된 용해 매질 중에서 50rpm으로 교반하면 60분 이내에 약물의 70％ 이상이 용해되는 약물 방출 특성을 갖는다. 가장 바람직하게는 15분 이내에 약물의 75％가 용해된다.

실시예 1

고 약물 적재율의 400㎎ 활성 제제 조성물을 개발하기 위하여, 고전단 과립화 및 분무 과립화 방법을 병렬 평가한다. 약물은 포비돈 용액으로 과립화한다. 4％(96％ 약물 적재) 및 8％(92％ 약물 적재)의 포비돈 농도가 사용된다. 과립을 건조시키고, 20메쉬(0.84㎜)를 통해 분쇄한다. 60메쉬(0.25㎜) 및 80메쉬(0.175㎜)에 보유된 분량의 과립을 혼합하고 카버 프레스(carver press)에서 압축한다. 둥근 11㎜의 평면 경사 가장자리 도구를 사용하고 2 내지 10KN(킬로뉴톤)의 압축력을 가하여 압축 프로파일을 만든다. 분쇄시 압분체의 경도를 결정하여 인장강도의 증가를 평가한다. 힘을 2KN으로부터 10KN으로 증가시킨 결과, 인장강도 78N(뉴톤) 내지 137N의 더 딱딱한 압분체가 생성되었다. 평가는 2번씩 수행한다. 8％ 포비돈으로 과립화된 압분체의 인장강도는 4％ 포비돈으로 과립화된 압분체보다 약간 높다. 그러나, 분무 과립화 또는 고전단 과립화에 의해 제조된 과립들 사이에 관측된 경도값에서는 차이가 거의 없다.

이들 과립을 가능한 제형으로 가공하여 추가의 실험을 수행하고, 압축성을 평가한다. 가능한 한 작은 정제를 제조하는 것이 요구되기 때문에 3가지의 상이한 약물 적재 수준을 평가한다. 활성 물질 85％, 75％ 및 65％를 사용하는 약물 적재율을 실험한다. 고전단 및 분무 과립화 방법 둘다에 대하여 수행한다. 약물은 포비돈 용액으로 과립화한다. 그 다음, 과립을 건조시키고 분쇄한다. 분쇄된 과립에 다음의 성분들을 과립외로 첨가한다: 미정질 셀룰로즈(PH 102), 크로스카르멜로즈 나트륨 및 마그네슘 스테아레이트. 적당한 도구 크기를 사용하여 베타 프레스(Beta press)에서 블렌드를 압축하고, 압축성을 실험한다.

처음에 활성 물질 85％의 더 높은 약물 적재율을 평가한다. 생성된 압축 프로파일은 고전단 과립화 방법의 경우 가해진 힘이 증가할수록 더 딱딱한 정제가 생성됨을 나타낸다. 12KN보다 큰 압축력에 의해 활성 물질 85％ 정제의 적층이 일어난다. 이와 비교하여, 분무 과립화 배치의 경우에는 9KN보다 큰 힘에서 적층이 관찰된다. 85％ 약물 적재의 경우 모든 제형에서 200번 떨어뜨린 후에 2％가 넘는 높은 파쇄성을 나타낸다. 파쇄성은 정제의 취성의 척도이며, 정제를 "떨어뜨리기" 전후에 정제를 칭량하고, 떨어뜨리기 전의 정제중량과 떨어뜨리기 후의 정제중량의 차이를 떨어뜨리기 전의 정제중량으로 나누고 100을 곱함으로써 측정한다. 파쇄성은 회전할 때마다 동봉된 정제를 6인치의 거리에서 떨어뜨리는 회전 드럼인 파쇄성측정기를 사용하여 측정한다. 전형적으로 각각의 파쇄성 시험에 약 20개의 정제가 사용된다. 허용가능한 파쇄성은 1％ 미만으로 정의된다. 따라서, 압축성은 85％ 약물 적재율에서 만족스럽지 못하다.

활성 물질 75％ 및 65％의 약물 적재율을 평가한다. 고전단 배치는 가해진 힘에서 분무 과립화 배치보다 우수한 압축성을 갖는다. 정제는 분무 과립화 배치의 경우 12KN 힘에서의 적층에 비하여 고전단 방법의 경우 16KN에서의 분쇄시 적층한다. 파쇄성 값은 500번 떨어뜨린 후에도 여전히 만족스럽지 못하지만, 이들 실험으로부터 얻은 데이터는 65％ 약물 적재율에서 만족스러운 압축 특성을 갖는 정제를 생성할 수 있다는 것을 제시한다. 65％ 약물 적재율의 고전단 과립화를 추가의 제형 개발을 위해 선택한다.

400㎎ 정제 제제의 평가는 결합제로서 포비돈과 함께 약물 400㎎(65.04％ 약물 적재)을 함유하는 코어 단위중량 615㎎을 기준으로 하였다. 붕해제(크로스카르멜로즈 나트륨)를 과립내 및 과립외 부분으로 똑같이 나눈다. 과립외 부분은 정제를 과립으로 붕해하고, 과립내 부분은 과립을 더 미세한 입자로 감소시켜 용해 및 방출을 용이하게 한다. 충전제인 미정질 셀룰로즈(PH 102)를 과립외 첨가하고, 윤활제로서 사용되는 마그네슘 스테아레이트도 첨가한다. 세가지의 상이한 양에서 3가지의 제형화 인자를 실험하고 5가지의 반응을 평가한다. 이들은 하기 표 1에 나타내었다.

제형화 변수 및 반응

인자	양	반응
결합제(폴리비닐피롤리돈, 포비돈 K30)	4％, 6％, 8％	압축성
붕해제(크로스카르멜로즈 나트륨, Ac-Di-Sol)	2％, 4％, 6％	압출력
윤활제(마그네슘 스테아레이트)	0.5％, 1％, 1.5％	파쇄성(500회 낙하)
		붕해 시간
		용해 속도

먼저 폴리비닐피롤리돈 결합제를 물에 용해시켜 정제를 제형화한다. 약물 및 크로스카르멜로즈 나트륨을 그랄(Gral) 혼합기에 첨가하여 혼합한다. 이 혼합물을 폴리비닐피롤리돈 용액을 사용하여 과립화한다. 생성된 습윤 과립을 유동상 건조기에서 건조시키고, 진동하는 18메쉬 체를 사용하여 체질한다. 미정질 셀룰로즈(아비셀(Avicel) PH-102, NF) 및 크로스카르멜로즈 나트륨을 18메쉬의 체를 사용하여 체질하고, 이를 폴리비닐피롤리돈, 약물 및 크로스카르멜로즈 나트륨의 체질된 건조 과립과 블렌딩한다. 그 다음, 생성된 혼합물을 18메쉬의 체를 통해 체질한 마그네슘 스테아레이트와 블렌딩한다. 그 다음, 생성된 최종 블렌드를 정제 프레스에서 압축한다. 2회 반복 실험(실험 7 및 8)을 갖는 8가지의 실험 디자인이 생성된다. 하기 표 2는 실험을 나타낸다.

실험

실험	결합제(％)	붕해제(％)	윤활제(％)
1	4	6	1
2	8	2	1
3	7.5	2	1.5
4	4.5	6	0.5
5	8	2.5	0.5
6	4	5.5	1.5
7	6	4	1
8	6	4	1

하기 공정 조건은 모든 8가지의 실험의 경우 유사하게 유지된다. 이들은 다음과 같다:

장치: 10ℓ 그랄 혼합기, GPCG-1 건조기, 프리위트(Frewitt) 분쇄기, 4Qt V-블렌더, 베타 프레스

물의 양: 약물, 크로스카르멜로즈 나트륨 및 포비돈 총중량의 18.5％.

결합체 첨가 속도: 모든 배치의 경우 3분 30초

과립화 시간: 30초 내지 5분

건조 온도: 50℃

잔여 수분: 0.5 내지 2％(％LOD)

메쉬 크기: US 규격 18(1.0㎜)

정제 도구: 한 면에는 NVTRD가, 다른 면에는 984가 데보싱(debossing)되어 있는, 17×6.7㎜의 난형타원형.

정제 프레스: 자연낙하 틀을 갖는 베타 프레스

정제 프레스 속도: 75 내지 80RPM

정제를 다양한 힘에서 압축하여 압축 프로파일을 생성한다. 설치된 정제 프레스를 사용하여 압축하는 동안 압축력 및 압출력을 모니터링한다. 코어의 파쇄성, 붕해 시간 및 용해율도 또한 평가한다. 하기 표 3은 8가지 실험에 있어서 힘 13 내지 16KN에서의 데이터를 나타낸다.

실험에서의 정제 물리적 특징 테이터

압축력(KN)	경도(N)	압출력(N)	DT(분:초)	15분에서의 용해율(％)	60분에서의 용해율(％)	파쇄성(％)
14.9	195	590	1:48-2:42	81.9	93.4	1.26
14.8	166	546	9:30-10:18	73.7	85.1	1.30
14.5	177	511	8:32-10:13	73.1	83.9	1.03
15.2	187	648	3:05-3:50	81.8	89.5	0.90
14.6	188	583	8:45-9:20	67.5	87.0	0.40
13.9	167	542	2:07-2:28	74.6	90.0	2.45
13.9	186	526	5:15-5:58	75.6	90.1	1.02
13.6	175	516	4:47-5:32	78.5	87.6	0.83

파쇄성은 500회 떨어뜨린 후에 측정하고, 허용가능한 용해 기준은 60분에 70％ 용해이다. 결합제 및 붕해제는 붕해 시간, 용해율, 경도 및 압출력에 대하여 유의적인 효과를 나타낸 것으로 관찰된다. 상이한 양의 결합제 및 붕해제에도 불구하고, 모든 배치는 용해 시험(60분에 방출된 약물 70％의 Q 값)에 합격하였다. 윤활제 양은 500회 떨어뜨린 후의 파쇄성에 대하여 유의적인 효과를 나타내었지만, 압출력에 대해서는 거의 효과가 없었다. 추가의 최적화를 위하여, 파쇄성이 최적화되는데, 이는 이 반응이 성공적인 규모확대 및 강한 코팅 정제를 개발하는데 있어서 가장 중요한 것으로 생각되기 때문이다. 최적화를 위하여 500회 떨어뜨린 후의 1％ 미만(바람직하게는 약 0.4 내지 0.6％)의 파쇄성을 목표로 한다. 하기 표 4는 허용가능한 정제 특성에 대한 제약을 기재하고 있다.

정제 특성에 대한 제약

반응	제약
파쇄성	1％ 미만
경도	147N보다 큼
붕해 시간	9분 미만
용해율(15분 후)	15분 이내에 약물 75％ 방출
압출력	1,000N 미만

최적화된 인자 수준 및 예상 반응

최적화된 인자 수준	예상 반응
결합제 6.55％	파쇄성 0.5％
붕해제 4.26％	경도 193N
윤활제 0.42％	붕해 시간 6분 36초
	15분후 용해율 75％
	압출력 634N

최적화된 제형은 결합제 6.55％, 붕해제 4.26％ 및 윤활제 0.42％ 수준에서 제조되며, 이로써 하기 표 6에 기술된 특성이 얻어진다.

14KN 압축력에서 최적화된 제형의 특성의 관측치 및 예상치

특성	관측치
파쇄성	0.72％
경도	179N(170-190)
압출력	688N
붕해 시간(분:초)	6:54-7:28
15분후의 용해율	75.5％

최적화된 제형은 윤활제 농도를 0.75％로 증가시킴으로써 파쇄성에 추가로 영향을 준다. 경도, 용해율 및 붕해 시간은 윤활제 농도의 증가에 의해 영향받지 않는다. 그러나, 파쇄성은 14KN의 압축력에서 더 크다. 압축력을 16KN으로 증가시키면 허용가능한 파쇄성(0.47％)이 얻어진다.

최적화된 제형은 하기 표 7에 기술된 바와 같고, 정보는 ％(w/w) 및 ㎎/투여량에 관한 것이다. 이것은 75L 그랄 혼합기에서 제조되는 50,000개 정제 배치 크기를 갖는 대규모 배치이다. 개발 배치로부터의 데이터를 기본으로 하여, 부형제 농도에서의 미세한 변화는 전체 생성물 속성에 영향을 주지 않을 것이다.

최적화된 제형 조성

％(w/w)	성분	㎎/투여량
과립화
65.04	약물	400.00
2.15	크로스카르멜로즈 나트륨, NF(Ac-Di-Sol)	13.20
6.60	포비돈 K30, USP	40.60
18.12	정제수, USP^*	충분량
블렌딩
23.56	미정질 셀룰로즈, NF(아비셀 PH 102)	144.90
2.15	크로스카르멜로즈 나트륨, NF(Ac-Di-Sol)	13.20
0.50	마그네슘 스테아레이트, NF(식물 기원)	3.10
필름 코팅제
84.44	오파드라이, 글로발 화이트 00F18296	15.20
13.90	오파드라이, 글로발 레드 00F15613	2.50
1.51	오파드라이, 글로발 블랙 00F17713	0.3
	정제수, USP^*	충분량
	필름 코팅된 정제의중량	633.00
^*최종 생성물에 존재하지 않는다. 약물 및 크로스카르멜로즈 나트륨의 건조중량을 기준으로 과립화에 사용된 첨가된 물의 비율

개발 배치에 대해 전술한 바와 같이 배치를 과립화한다. 과립을 잔여 수분 1.5 내지 2.5％ LOD(loss on drying, 건조 중 손실) 범위로 건조시킨다. 제형화 방법은 코팅 팬에서 오파드라이로 코팅하는 추가 단계를 제외하고는, 전술한 개발 배치에서와 같다. 코팅 분말(오파드라이)을 정제수와 혼합하여 15％(w/w) 코팅 현탁액을 만든다. 정제는 60 내지 75℃의 불활성 공기 온도를 사용하여 코팅 팬에서 코팅 현탁액으로 필름 코팅한다. 파쇄성 데이터를 기준으로 하여, 18KN(16 내지 20KN)에 상응하는 190N(170 내지 210N)의 목표 경도를 사용하여 배치의 나머지를 압축하면, 허용가능한 파쇄성(0.5％ 미만) 및 5분 미만의 붕해 시간이 얻어진다. 압축 실행동안 압출력은 약 800N이다. 이는 블렌드가 적절히 윤활됨을 나타낸다. 압축 실행 225분후 펀치 표면에서 피킹(picking)/접착이 관찰되지 않는다. 따라서, 고전단 과립화 방법을 사용하고 17×6.7㎜ 난형타원형 도구를 사용하여 고 약물 적재율(65％)의 더 작은 크기의 정제를 성취하면, 허용가능한 경도, 파쇄성, 붕해 시간 및 용해율 특징을 갖는 정제를 얻게 된다.

또한, 정제 제제는 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)벤질 알콜 및(또는) 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)벤조산을 약 0.01 내지 2중량％, 더 구체적으로는 약 0.1 내지 1중량％의 양으로 함유할 수 있다. 따라서, 또 하나의 실시양태로 본 발명은 유효량의 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 및 0.01 내지 2중량％의 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)벤질 알콜을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

Claims

5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 또는 그의 제약상 허용되는 염 약 400mg을 포함하는 (이 때, 정제는 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 또는 그의 제약상 허용되는 염 약 60 내지 약 70중량％를 포함함) 즉시방출형 정제를 포함하며, 상기 즉시방출형 정제는 조성물에 서방성을 부여하기에 충분한 수불용성 또는 중합체성 성분을 포함하지 않는, 시클로옥시게나제-2 의존성 장애 또는 증상을 치료하기 위한 조성물.
(a) 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 또는 그의 제약상 허용되는 염 약 400mg을 포함하는 (이 때, 정제는 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 또는 그의 제약상 허용되는 염 약 60 내지 약 70중량％를 포함함) 즉시방출형 정제, 및

(b) 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산을 포함하는 즉시 방출형 정제를 1일 1회 경구 투여하라고 지시하는 인쇄된 설명서 를 포함하는, 시클로옥시게나제-2 의존성 장애 또는 증상을 치료하기 위한 조성물.
시클로옥시게나제-2 의존성 장애 또는 상태의 치료가 필요한 인간에게, 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 또는 그의 제약상 허용되는 염 약 400mg을 단일 즉시방출형 정제 형태로 1일 1회 경구 투여하는 것을 포함하며 (이 때, 정제는 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 또는 그의 제약상 허용되는 염 약 60 내지 약 70중량％를 포함함), 상기 즉시방출형 정제는 상기 조성물에 서방성을 부여하기에 충분한 수불용성 또는 중합체성 성분을 포함하지 않는 것인, 시클로옥시게나제-2 의존성 장애 또는 증상을 치료하는 방법.
시클로옥시게나제-2의 억제가 필요한 대상체에게, 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 또는 그의 제약상 허용되는 염 약 400mg의 투여량을 포함하는 단일 즉시방출형 정제를 투여하는 것을 포함하며, 이 때 상기 투여량이 지연방출형 제형을 사용하지 않고도 약 24시간에 걸쳐 시클로옥시게나제-2를 억제하는데 효과적인 것인, 인간 대상체에서 약 24시간에 걸쳐 시클로옥시게나제-2의 억제를 달성하는 방법.
시클로옥시게나제-2 매개성 장애 또는 증상의 치료가 필요한 대상체에게, 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 또는 그의 제약상 허용되는 염 약 400mg의 투여량을 포함하는 단일 즉시방출형 정제를 투여하는 것을 포함하며, 이 때 상기 투여량이 서방형 제형을 사용하지 않고도 약 24시간에 걸쳐 효과적인 것인, 인간 대상체에서 약 24시간에 걸쳐 시클로옥시게나제-2 매개성 장애 또는 증상의 예방 또는 치료 효과를 달성하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 또는 그의 제약상 허용되는 염 약 65중량％를 포함하는 조성물.
제6항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈, 크로스카르멜로즈 나트륨, 마그네슘 스테아레이트 및 미정질 셀룰로즈를 포함하는 조성물.
제7항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈 약 6.6중량％, 크로스카르멜로즈 나트륨 약 4.3중량％, 마그네슘 스테아레이트 약 0.5중량％ 및 미정질 셀룰로즈 약 23.65중량％를 포함하는 조성물.
제8항에 있어서, 상기 정제가 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 또는 그의 제약상 허용되는 염 약 65중량％를 포함하는 조성물.
제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제가 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 또는 그의 제약상 허용되는 염 약 65중량％를 포함하는 방법.
제10항에 있어서, 상기 정제가 폴리비닐피롤리돈, 크로스카르멜로즈 나트륨, 마그네슘 스테아레이트 및 미정질 셀룰로즈를 포함하는 방법.
제11항에 있어서, 상기 정제가 폴리비닐피롤리돈 약 6.6중량％, 크로스카르멜로즈 나트륨 약 4.3중량％, 마그네슘 스테아레이트 약 0.5중량％ 및 미정질 셀룰로즈 약 23.65중량％를 포함하는 방법.
상기 정제가 1％ 미만의 파쇄성을 갖는, 제1항 또는 제2항의 조성물 또는 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항의 방법.
상기 정제가 약 130N 내지 260N의 경도를 갖는, 제1항 또는 제2항의 조성물 또는 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항의 방법.
상기 정제가 약 10분 미만의 붕해 시간을 갖는, 제1항 또는 제2항의 조성물 또는 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항의 방법.
상기 정제가 37 ℃에서 포스페이트 완충제 (pH 8, 0.1％ 트윈(Tween) 80 포함) 1000mL 중에 약물의 약 70％ 이상을 60분 이내에 방출할 것인, 제1항 또는 제2항의 조성물 또는 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항의 방법.