KR20040026625A - 스트론튬 라넬레이트 및 이의 수화물의 산업적 합성 방법 - Google Patents
스트론튬 라넬레이트 및 이의 수화물의 산업적 합성 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 (I)의 스트론튬 라넬레이트 또는 이의 수화물의 산업적 합성 방법에 관한 것이다:
Description
본 발명은 하기 화학식 (I)의 스트론튬 라넬레이트 (5-[비스(카르복시메틸)아미노]-3-카르복시메틸-4-시아노-2-티오펜카르복실산) 및 이의 수화물의 산업적 합성 방법에 관한 것이다:
스트론튬 라넬레이트는 매우 유익한 약리학적 및 치료학적 특성, 특히 항-골다공증 특성을 지니는데, 이는 이 화합물을 골 질환의 치료에 매우 유용하게 해준다.
스트론튬 라넬레이트, 이의 제법 및 이의 치료적 용도는 유럽 특허 명세서 EP 0 415 850에 기재되어 있다.
그러나, 스트론튬 라넬레이트와 같은 화합물의 산업적 생산은 모든 반응 단계 및 최적 수율을 수득하기 위한 개시 물질, 시약 및 용매의 선택에 관한 상세한 연구를 필요로 한다.
본 출원인은 이들 조건을 겸비한 화학식 (I)의 스트론튬 라넬레이트의 합성 방법을 개발하였으며, 이는 특히 유익한 방법 및 절차의 전체적인 군의 사용을 초래한다.
특허 명세서 EP 0 415 850에는 하기 화학식 (IIIa)의 에틸 디에스테르를 출발 물질로 하여 그 자체로 수득할 수 있는, 하기 화학식 (IIa)의 에틸 테트라에스테르를 출발 물질로 하여 스트론튬 라넬레이트를 합성하는 방법이 기재되어 있다:
모르폴린 또는 디에틸아민의 존재하에서 에탄올중에서 디에틸 3-옥소글루타레이트, 말로노니트릴 및 황을 반응시킴으로써 화학식 (IIIa)의 중간체를 합성하는 방법은 간행물 [Bull. Soc. Chim. France 1975, pp. 1786-1792] 및 [J. Chem. Tech. Biotechnol. 1990,47, pp. 39-46]에 기재되어 있다.
상기 방법은 입수가 용이한 출발 물질을 사용하고, 실시가 간단하다는 잇점을 지니지만, 수 백 킬로그램 규모로 전환되는 경우, 화학식 (IIIa)의 화합물을 70%를 넘는 수율로 수득할 수 없게 한다.
화학식 (I)의 스트론튬 라넬레이트의 산업적 합성을 위해, 본 출원인은 하기 화학식 (III)의 중간체를 97%가 넘는 순도 및 77%의 수율로 수득할 수 있고, 산업적에서 재현될 수 있는 유효한 산업적 합성 방법을 개발하였다:
상기 식에서, R은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타낸다.
더욱 상세하게는, 화학식 (I)의 스트론튬 라넬레이트의 산업적 합성을 위해 본 출원인에 의해 개발된 화학식 (III)의 디에스테르의 산업적 합성법은 출발 물질로서 하기 화학식 (IV)의 화합물을 사용하여, 이를 모르폴린의 존재하에서 메탄올중에서, 화학식 (IV)의 화합물 몰 당 0.95몰을 초과하는 양의 화학식 (V)의 말로노니트릴과 반응시켜서, 하기 화학식 (VI)의 화합물을 수득하고, 이어서 이를 화학식 (IV)의 화합물 몰 당 0.95몰을 초과하는 양의 황과 반응시키고;
이어서, 반응 혼합물을 환류하에 가열하고;
이렇게 수득한 화합물을 물의 존재하에 침전시킨 후에 여과에 의해 분리하는것이다:
상기 식에서, R은 앞서 정의한 바와 같다.
이러한 매우 특정한 조건의 사용 및 특히 요망되는 경우에 분리될 수 있는 화학식 (VI)의 화합물의 중간체 형성에 의해 개선되는 방법은 화학식 (III)의 화합물이, 수 백 킬로그램의 규모에서 재현될 수 있는, 우수한 순도와 77% 이상의 수율로 수득될 수 있게 해주며, 이는 생성된 스트론튬 라넬레이트의 거대한 톤수에 비추어 수율의 두드러진 증진을 나타낸다.
메탄올의 양은 바람직하게는 화학식 (IV)의 화합물 g 당 1 내지 3㎖ 이다.
화학식 (IV)의 화합물과 화학식 (V)의 화합물 사이의 반응 온도는 바람직하게는 50℃ 미만이다.
황의 첨가 후에 환류하의 반응 시간은 바람직하게는 1시간 30분 내지 3시간이다.
본 출원인에 의해 개발된 화학식 (I)의 스트론튬 라넬레이트의 산업적 합성방법의 두 번째 단계는 화학식 (III)의 화합물을 화학식 (II)의 화합물로 전환시키는 것을 포함한다:
상기 식에서, R은 앞서 정의한 바와 같고, R'는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이다.
저널 [Bull. Soc. Chim. France 1975, pp. 1786-1792]에는 탄산 칼륨의 존재하에서 5-아미노-3-(카르복시메틸)-4-시아노-2-티오펜카르복실산을 에틸 브로모아세테이트와 반응시킨 후, 매우 묽은 수성-유기 매질에서 분리함으로써 화학식 (II)의 화합물의 특정 형태 (여기서, R = R' = 에틸)인 화학식 (IIa)의 화합물을 수득하는 방법이 기재되어 있다.
그러나, 상기 반응의 낮은 수율 (65%), 상기 반응에 의해 생성되는 대량의 수성 염류 폐기물, 및 무엇보다도 매우 긴 반응 시간 (5일)은 이러한 반응을 산업적으로 사용하는 것을 완전히 배제시켰다.
화학식 (I)의 스트론튬 라넬레이트를 산업적으로 합성하기 위해, 본 출원인은 화학식 (II)의 화합물을 매우 양호한 수율로 수득할 수 있게 해주는 간단한 산업적 합성법을 개발하였는데, 이러한 방법은 반응 시간이 현저하게 짧고, 수율이 우수하며, 수성 염류 폐기물이 전혀 생성되지 않는다.
더욱 상세하게는, 화학식 (I)의 스트론튬 라넬레이트를 합성하기 위해 본 출원인에 의해 개발된 화학식 (II)의 테트라에스테르의 산업적 합성법은 출발 물질로서 하기 화학식 (III)의 화합물을 사용하여, 이를 유기 용매의 환류하에 촉매량의 C8-C10-타입 4차 암모늄 화합물 및 탄산 칼륨의 존재하에서 하기 화학식 (VII)의 화합물과 반응시키고;
이어서, 반응 혼합물을 여과하고;
이어서, 혼합물을 증류에 의해 농축하고;
이어서, 보조 용매를 첨가하고, 반응 혼합물을 냉각하고 여과하여, 이렇게 수득된 분말을 건조한 후에 화학식 (II)의 화합물을 수득하는 것이다:
상기 식에서, R은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
R'는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타낸다.
C8-C10-타입 4차 암모늄 화합물은 하기 화학식 (A)의 화합물 또는 화학식 (A)의 화합물의 혼합물인 것으로 이해된다:
상기 식에서, R1은 (C1-C6)알킬기이고, R2, R3및 R4는 동일하거나 상이하며 각각 (C8-C10)알킬기를 나타내고, X는 할로겐 원자를 나타낸다.
바람직한 C8-C10-타입 4차 암모늄 화합물은 촉매 Adogen 464®및 Aliquat 336®이다.
의외로, 하기 표에 제시된 그 밖의 타입의 4차 암모늄 화합물과 대조적으로, C8-C10-타입 4차 암모늄 화합물을 사용하는 것만이 화학식 (I)의 화합물을 매우 단축된 반응 시간 및 매우 양호한 감수성으로 수득할 수 있게 해준다:
| 촉매 | 반응 시간 | 반응 혼합물의 함량 |
| 테트라부틸암모늄 하이드로젠 설페이트 (TBAHS) | 12시간 | 92% |
| N,N-비스(2-히드록시에틸)-N-메틸 1-도데칸아미늄 브로마이드 | 18시간 | 82% |
| Adogen 464® | 5시간 | 96% |
| Aliquat 336® | 4시간 | 95% |
또한, 다소 간단해진 분리법 (침전 단계 후 여과하는 것이 반응 혼합물의 간단한 여과로 대체됨)은 개발된 특정 조건에 의해 화학식 (II)의 화합물을 매우 양호한 수율 (89%) 뿐만 아니라 우수한 순도 (98% 초과)로 수득할 수 있게 해주며, 수성 염류 폐기물이 나타내는 환경에 대한 부담을 제거해준다.
- 탄산 칼륨의 양은 바람직하게는 화학식 (III)의 화합물 몰 당 2 내지 3몰이다.
- 화학식 (VII)의 화합물의 양은 바람직하게는 화학식 (III)의 화합물 몰 당2 내지 3몰이다.
- 유기 용매의 초기 부피는 바람직하게는 화학식 (III)의 화합물 g 당 6 내지 12㎖이다.
- 반응을 위해 바람직한 유기 용매는 아세톤 및 아세토니트릴이다.
- 분리를 위해 바람직한 보조 용매는 메탄올이다.
본 출원에 의해 개발된 화학식 (I)의 스트론튬 라넬레이트의 산업적 합성 방법의 마지막 세 번째 단계는 화학식 (II)의 테트라에스테르를 상응하는 4가산의 디스트론튬염으로 전환시키는 것을 포함한다.
특허 명세서 EP 0 415 850에는 상기 전환을 위한 세 가지 방법이 기재되어 있다. 기재된 방법 중 세 번째 방법은 화학식 (II)의 화합물의 특정 형태인 화학식 (IIa)의 화합물을 수성 알코올성 매질에서 스트론튬 히드록시드와 함께 가열하고, 에탄올을 증류한 후, 침전에 의해 화학식 (I)의 화합물을 분리하는 것을 포함하는 것으로서, 수행하기가 극히 간단하다는 잇점을 지닌다.
그러나, 상기 세 번째 방법에 대해 기술된 조건하에서 실행하는 동안, 본 출원인은 단지 80%의 수율 및 87%의 순도로 스트론튬 라넬레이트를 수득하였다.
스트론튬 라넬레이트가 대부분의 용매에 불용성이라는 사실로 볼 때, 이의 후속 정제는 매우 성가신 작업이다. 따라서, 이러한 방법은 98% 이상의 순도를 요구하는, 약제학적 활성 성분으로서 스트론튬 라넬레이트를 사용하는 것과는 양립하지 않았다.
본 출원인은 스트론튬 라넬레이트를 약제학적 활성 성분으로서 사용하기 전에 추가의 처리를 필요로 하지 않도록 하는 우수한 화학적 순도 뿐만 아니라 우수한 수율로 수득할 수 있게 해주는 산업적 합성 방법을 개발하였다.
더욱 상세하게는, 본 출원인에 의해 개발된 화학식 (I)의 스트론튬 라넬레이트의 산업적 합성 방법의 최종 단계는 하기 화학식 (II)의 화합물을 사용하여, 이를 물의 환류하에 5시간 이상 동안 화학식 (II)의 화합물 몰 당 2몰 이상의 양의 스트론튬 히드록시드와 반응시키고;
이어서, 수득된 침전물을 고온 상태에서 여과하고;
수득된 케이크를 비등수로 세척하여, 이렇게 수득된 분말을 건조한 후에 화학식 (I)의 화합물 및 이의 수화물을 수득하는 것이다:
상기 식에서, R 및 R'는 동일하거나 상이하며 각각 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고, R은 바람직하게는 메틸기를 나타내며, R'는 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기를 나타낸다.
- 의외로, 에탄올/물 혼합물을 물 단독으로 치환하면 수득되는 스트론튬 라넬레이트의 순도 뿐만 아니라 수율이 현저하게 개선된다.
- 더욱이, 에탄올 증류 단계가 제거됨으로써 방법이 추가로 간단해진다.
반응 혼합물 중의 물의 양은 바람직하게는 화학식 (II)의 화합물 g 당 8㎖이상이다.
스트론튬 히드록시드의 양은 바람직하게는 화학식 (II)의 화합물 몰 당 2 내지 2.5몰이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시할 뿐이며, 어떠한 방식으로든 제한하지 않는다.
실시예 1A 및 1B는 본 출원인의 스트론튬 라넬레이트의 산업적 합성 방법의 첫 번째 단계를 예시하고; 실시예 2A, 2B, 2C 및 2D는 상기 방법의 두 번째 단계를 예시하며; 실시예 3은 상기 방법의 마지막 세 번째 단계를 예시한다.
실시예 1A
: 메틸 5-아미노-4-시아노-3-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2-티오펜카르복실레이트
400kg의 디메틸 3-옥소글루타레이트, 158kg의 말로노니트릴 및 560ℓ의 메탄올을 반응기에 도입시킨 후, 반응 혼합물의 온도를 40℃ 미만으로 유지하면서 199.6kg의 모르폴린을 도입시켰다.
그 후, 73.6kg의 황을 도입시킨 후, 혼합물을 환류시켰다.
2시간 동안 반응시킨 후, 환류를 중지하고, 침전이 일어날 때까지 물을 첨가하였다. 수득된 침전물을 여과하고, 이를 세척하고 건조하였다.
이렇게 함으로써, 메틸 5-아미노-4-시아노-3-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2-티오펜카르복실레이트를 77%의 수율 및 98%의 화학적 순도로 수득하였다.
실시예 1B
: 메틸 5-아미노-4-시아노-3-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2-티오펜카르복실레이트
400kg의 디메틸 3-옥소글루타레이트, 158kg의 말로노니트릴 및 560ℓ의 메탄올을 반응기에 도입시킨 후, 반응 혼합물의 온도를 40℃ 미만으로 유지하면서 199.6kg의 모르폴린을 도입시켰다.
이렇게 수득한 화학식 (VI)의 화합물, 또는 메틸 3-(디시아노메틸렌)-5-히드록시-5-메톡시-4-펜테노에이트와 모르폴린의 부가염을, 혼합물을 냉각시킨 후에 여과에 의해 분리한 후, 메탄올 중에서 73.6kg의 황과 반응시켰다.
그 후, 혼합물을 환류시켰다.
2시간 동안 반응시킨 후, 환류를 중지하고, 침전이 일어날 때까지 물을 첨가하였다. 수득된 침전물을 여과하고, 이를 세척하고 건조하였다.
실시예 2A
: 메틸 5-[비스(2-메톡시-2-옥소에틸)아미노]-4-시아노-3-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2-티오펜카르복실레이트
400kg의 5-아미노-3-(카르복시메틸)-4-시아노-2-티오펜-카르복실산, 478kg의 탄산 칼륨, 2810ℓ의 아세톤, 16kg의 Adogen 464®및 529.6kg의 메틸 브로모아세테이트를 반응기에 도입시켰다.
온도를 60℃가 되게 하였다. 5시간 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 냉각한 후, 이를 여과하였다. 수득된 여액을 농축하였다.
메탄올을 첨가하고, 수득된 현탁액을 여과한 후, 분말을 건조하였다.
이렇게 함으로써, 메틸 5-[비스(2-메톡시-2-옥소에틸)아미노]-4-시아노-3-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2-티오펜카르복실레이트를 85%가 넘는 수율 및 98%가 넘는화학적 순도로 수득하였다.
실시예 2B
: 메틸 5-[비스(2-메톡시-2-옥소에틸)아미노]-4-시아노-3-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2-티오펜카르복실레이트
메틸 5-[비스(2-메톡시-2-옥소에틸)아미노]-4-시아노-3-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2-티오펜카르복실레이트를, Adogen 464®를 Aliquat 336®으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
실시예 2C
: 메틸 5-[비스(2-메톡시-2-옥소에틸)아미노]-4-시아노-3-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2-티오펜카르복실레이트
메틸 5-[비스(2-메톡시-2-옥소에틸)아미노]-4-시아노-3-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2-티오펜카르복실레이트를, 아세톤을 아세토니트릴로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
실시예 2D
: 메틸 5-[비스(2-에톡시-2-옥소에틸)아미노]-4-시아노-3-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2-티오펜카르복실레이트
메틸 5-[비스(2-에톡시-2-옥소에틸)아미노]-4-시아노-3-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2-티오펜카르복실레이트를, 529.6kg의 메틸 브로모아세테이트를 578.1kg의 에틸 브로모아세테이트로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득하였다.
실시예 3
: 5-[비스(카르복시메틸)아미노]-3-카르복시메틸-4-시아노-2-티오펜카르복실산 디스트론튬염 8수화물
770kg의 스트론튬 히드록시드 및 5,500ℓ의 물을 반응기에 도입시킨 후, 550kg의 메틸 5-[비스(2-메톡시-2-옥소에틸)아미노]-4-시아노-3-(2-메톡시-2-옥소-에틸)-2-티오펜카르복실레이트를 도입시켰다. 가열 환류시키고, 최소 5시간 동안 계속 환류시킨 후, 반응 혼합물을 고온 상태에서 여과하고, 케이크를 비등수로 세척하고, 수득한 분말을 건조하였다.
이렇게 함으로써, 5-[비스(카르복시메틸)아미노]-3-카르복시메틸-4-시아노-2-티오펜카르복실산 디스트론튬염 8수화물을 96%의 수율 및 98%의 화학적 순도로 수득하였다.
본 발명에 따른 방법에 의해, 스트론튬 라넬레이트를 우수한 순도 및 우수한 수율로 산업적으로 수득할 수 있게 된다.
Claims (15)
- 하기 화학식 (IV)의 화합물을, 모르폴린의 존재하에서 메탄올중에서, 화학식 (IV)의 화합물 몰 당 0.95몰을 초과하는 양의 화학식 (V)의 말로노니트릴과 반응시켜서, 하기 화학식 (VI)의 화합물을 수득한 후, 이를 화학식 (IV)의 화합물 몰 당 0.95몰을 초과하는 양의 황과 반응시키고;이어서, 반응 혼합물을 환류하에 가열하고;이렇게 수득한 화합물을 물의 존재하에 침전시킨 후에 여과에 의해 분리하여, 하기 화학식 (III)의 화합물을 수득하고, 이를 유기 용매의 환류하에 촉매량의 하기 화학식 (A)의 C8-C10-타입 4차 암모늄 화합물 또는 이의 혼합물 및 탄산 칼륨의 존재하에서 하기 화학식 (VII)의 화합물과 반응시키고;이어서, 반응 혼합물을 여과하고;이어서, 혼합물을 증류에 의해 농축하고;이어서, 보조 용매를 첨가하고, 반응 혼합물을 냉각하고 여과하여, 이렇게 수득된 분말을 건조한 후에 하기 화학식 (II)의 화합물을 수득하고, 이를 물의 환류하에 5시간 이상 동안 화학식 (II)의 화합물 몰 당 2몰 이상의 양의 스트론튬 히드록시드와 반응시키고;이어서, 수득된 침전물을 고온 상태에서 여과시키고;수득된 케이크를 비등수로 세척하여, 이렇게 수득된 분말을 건조한 후에 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 수화물을 수득하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 (I)의 스트론튬 라넬레이트의 산업적 합성 방법:상기 식에서,R은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고,R'는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고,R1은 (C1-C6)알킬기이고, R2, R3및 R4는 동일하거나 상이하며 각각 (C8-C10)알킬기를 나타내고, X는 할로겐 원자를 나타낸다.
- 하기 화학식 (IV)의 화합물을, 모르폴린의 존재하에서 메탄올중에서, 화학식 (IV)의 화합물 몰 당 0.95몰을 초과하는 양의 화학식 (V)의 말로노니트릴과 반응시켜서, 하기 화학식 (VI)의 화합물을 수득한 후, 이를 화학식 (IV)의 화합물 몰 당 0.95몰을 초과하는 양의 황과 반응시키고;이어서, 반응 혼합물을 환류하에 가열하고;이렇게 수득한 화학식 (III)의 화합물을 물의 존재하에 침전시킨 후에 여과에 의해 분리하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 (III)의 화합물의 산업적 합성방법:상기 식에서,R은 앞서 정의한 바와 같다.
- 하기 화학식 (II)의 화합물을, 물의 환류하에 5시간 이상 동안 화학식 (II)의 화합물 몰 당 2몰 이상의 양의 스트론튬 히드록시드와 반응시키고;이어서, 수득된 침전물을 고온 상태에서 여과하고;수득된 케이크를 비등수로 세척하여, 이렇게 수득된 분말을 건조한 후에 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 수화물을 수득하는 것을 특징으로 하는, 하기화학식 (I)의 스트론튬 라넬레이트의 산업적 합성 방법:상기 식에서,R 및 R'는 동일하거나 상이하며 각각 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타낸다.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물의 합성에 사용되는 메탄올의 양이 화학식 (IV)의 화합물 g 당 1 내지 3㎖임을 특징으로 하는 합성 방법.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물과 화학식 (V)의 화합물 사이의 반응 온도가 50℃ 미만임을 특징으로 하는 합성 방법.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 화학식 (VI)의 화합물과 황 사이의 반응에 대한 환류 시간이 1시간 30분 내지 3시간임을 특징으로 하는 합성 방법.
- 제 1항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물의 합성에 사용되는 탄산 칼륨의 양이 화학식 (III)의 화합물 몰 당 2 내지 3몰임을 특징으로 하는 합성 방법.
- 제 1항 또는 제 7항에 있어서, 화학식 (VII)의 화합물의 양이 화학식 (III)의 화합물 몰 당 2 내지 3몰임을 특징으로 하는 합성 방법.
- 제 1항 또는 제 7항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물과 화학식 (VII)의 화합물의 반응에 사용되는 유기 용매의 초기 부피가 화학식 (III)의 화합물 g 당 6 내지 12㎖임을 특징으로 하는 합성 방법.
- 제 1항 또는 제 7항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물과 화학식 (VII)의 화합물의 반응에 사용되는 유기 용매가 아세톤 또는 아세토니트릴임을 특징으로 하는 합성 방법.
- 제 1항 또는 제 7항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물의 분리에 사용되는 보조 용매가 메탄올임을 특징으로 하는 합성 방법.
- 제 1항 또는 제 7항에 있어서, 수득된 화학식 (II)의 화합물의 화학적 순도가 98%를 초과함을 특징으로 하는 합성 방법.
- 제 1항 또는 제 3항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물과 스트론튬 히드록시드의 반응에 사용되는 물의 양이 화학식 (II)의 화합물 g 당 8㎖ 이하임을 특징으로 하는 합성 방법.
- 제 1항 또는 제 3항에 있어서, 스트론튬 히드록시드의 양이 화학식 (II)의 화합물 몰 당 2 내지 2.5몰임을 특징으로 하는 합성 방법.
- 제 1항 또는 제 3항에 있어서, R이 메틸기를 나타내고, R'가 메틸기 또는 에틸기를 나타냄을 특징으로 하는 합성 방법.
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