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KR20030097618A - 치료용 치환 구아니딘류 - Google Patents

치료용 치환 구아니딘류 Download PDF

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KR20030097618A
KR20030097618A KR1020027015816A KR20027015816A KR20030097618A KR 20030097618 A KR20030097618 A KR 20030097618A KR 1020027015816 A KR1020027015816 A KR 1020027015816A KR 20027015816 A KR20027015816 A KR 20027015816A KR 20030097618 A KR20030097618 A KR 20030097618A
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methyl
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KR1020027015816A
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듀란트그레이엄제이.
마가샤라드
휴라인-옌
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캠브리지 뉴로사이언스, 인코포레이티드
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Publication date
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Abstract

본 발명은 하기 일반식 (I)로 표시되는 치료학적으로 유용한 치환된 구아니딘류 및 상기 구아니딘류 1 종 이상을 사용하는 치료 방법, 및 상기 구아니딘류 1 종 이상을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다:

Description

치료용 치환 구아니딘류{THERAPEUTIC SUBSTITUTED GUANIDINES}
본 발명은 특정의 치환된 구아니딘류, 그와 같은 구아니딘류 1종 이상을 사용하거나 포함하는 치료 방법 및 약학 조성물에 관한 것이다.
여러 가지 치환된 구아니딘류가 종래 보고된 바 있다. 예를 들면, 미국 특허 제1,411,731호, 1,422,506호, 1,597,233호, 1,642,180호, 1,672,431호, 1,730,388호, 1,756,315호, 1,795,739호, 1,850,682호, 2,145,214호, 2,254,009호, 2,633,474호, 3,117,994호, 3,140,231호, 3,159,676호, 3,228,975호, 3,248,426호, 3,252,816호, 3,283,003호, 3,270,054호, 3,301,755호, 3,320,229호, 3,301,775호, 3,409,669호, 3,479,437호, 3,547,951호, 3,639,477호, 3,681,457호, 3,769,427호, 3,784,643호, 3,803,324호, 3,908,013호, 3,949,089호, 3,975,533호, 3,976,787호, 4,060,640호, 4,014,934호, 4,161,541호, 4,709,094호, 4,906,779호, 5,093,525호, 5,190,976호, 및 5,262,528호, PCT 출원 WO 90/12575호, WO 91/12797호, WO 91/18868호 및 WO 92/14697호, 그리고 문헌 [H. W. 겔럭 등,J. Med. Chem., 12:712 (1969)]를 참조할 수 있다.
아미노산 L-글루타메이트는 중추 신경계내의 흥분 시냅스에서 화학적 전달자물질로서 작용하는 것으로 잘 알려져 있다. 글루타메이트에 대한 신경 반응은 복잡하고 3개 이상의 상이한 수용체 형태, 즉, KA, QA 및 NMDA 아형에 의해 매개되는 것으로 생각되는데, 상기 3가지 아형은 각각 그들의 비교적 특이적인 리간드, 즉, 카인산, 퀴사쿠알린산 및 N-메틸-D-아스파르트산의 이름을 따서 명명한 것이다. 전술한 수용체 형태들 중 하나 이상을 활성화하는 아미노산은 흥분성 아미노산(EAA)으로 언급된다.
흥분성 아미노산 수용체의 NMDA 아형은 뇌에서의 정상적인 흥분성 시냅스 전달 과정중에 활성화된다. 정상 상태에서 NMDA 수용체의 활성화는 흥분성 시냅스에서 기억과 유사한 현상인 장기적인 잠재성의 원인이 된다. 뉴우런의 과도한 활성화는 간질 졸중시에 발생하며 NMDA 수용체의 과도한 활성화는 간질의 병원론적 원인이 된다.
또한, NMDA 수용체는 뇌 또는 척수 국소 빈혈에 수반하여 발생하는 신경 세포 사멸에도 관련된다. 졸중 또는 심장 발작과 같은 국소 빈혈성 뇌 손상의 발생시에 내인성 글루타메이트의 과다한 방출이 일어나서 NMDA 수용체를 과도하게 자극하는 결과를 초래한다. NMDA 수용체에는 이온 채널이 결합되어 있다. 인식 부위, 즉, NMDA 수용체는 이온 채널의 외부에 존재한다. 글루타메이트가 NMDA 수용체와 상호 작용할때 이온 채널이 개방됨으로써 세포막을 교차하여 양이온을 유동시키는데, 예를 들면 Ca2+및 Na+는 세포내로, 그리고 K+는 세포외로 유동시킨다. 이와 같이 글루타메이트와 NMDA 수용체와의 상호 작용에 의해 유발되는 이온들의 유동은, 특히Ca2+이온의 유입은 신경 세포 사멸에 있어 중요한 역할을 한다. 이에 관해서는 문헌 [S.M. 로드만 등,Trends in Neurosci., 10(7):299-302 (1987)]을 참조할 수 있다.
그러므로, NMDA 수용체 활성화에 대한 반응을 차단하는 시약은 간질과 같은 신경학적 장애를 치료하는 데 유용하며, 또한 저산소증 또는 저혈당증으로부터 유래하거나 졸중, 외상 및 심장 발작중에 일어나는 뇌 국소 빈혈에 수반하는 신경 세포 사멸을 예방하는 데도 유용하다. 신경계의 많은 질병은 NMDA 수용체의 과도한 활성화에 의해 야기될 수 있는 신경 변성과 관련되어 있다. 따라서, NMDA 수용체가 매개하는 반응의 길항 물질은 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 헌팅톤 병, 근위축성 측색 경화증, 다운 증후군 및 코르사코프 정신병과 같은 장애를 치료하는 효력이 있다.
NMDA 수용체-이온 채널 복합체에 관한 연구 결과, PCP 수용체로서 알려진 이온 채널 내부의 수용체 부위를 결정할 수 있게 되었다. 이에 관해서는 문헌 [J.P. 빈센트 등,Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 76:4678-4682 (1979), S.R. 주킨 등,Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 76:5372-5376 (1979), M.S. 손더즈 등,Trends in Neurosci., 11(1):37-40 (1988) 및 N.A. 아니스 등,Br. J. Pharmacol., 79:565-575 (1983)]을 참조할 수 있다. PCP 수용체에 결합하는 화합물은 이온 채널 차단제로 작용함으로써 세포막을 통한 이온의 유동을 방해한다. 이런 식으로, PCP 수용체와 상호 작용하는 시약은 NMDA 수용체에서 글루타메이트의 동질 작용체 작용을 감소시키는 비경합적 길항 물질로서 작용한다.
공지된 PCP 수용체 리간드로서는 PCP, 즉, 펜시클리딘, 1-[1-(2-티에닐) -시클로헥실]-피페리딘(TCP)와 같은 유사체, 벤조모르판(시그마)오피에이트 및 (+)-5-메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5,10-이민(즉, 약물 MK- 801, 미국 특허 제4,399,141호 참조)를 들 수 있다. 또한, 이에 관하여 문헌 [E.H.F. 웅 등,Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83:7104-7108 (1986) 및 W.J. 톰슨 등,J. Med. Chem., 33:789-808 (1990)]을 참조할 수 있다.
발명의 개요
본 발명은 하기 일반식 (I)로 표시되는 치환된 구아니딘류 및 이의 약학적 허용 염을 제공한다:
상기 식에서, R, R1및 R2는 각각 수소 원자, 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 약 20인 알킬, 치환 또는 미치환된 탄소수 2 내지 약 20인 알케닐, 치환 또는 미치환된 탄소수 2 내지 약 20인 알키닐, 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 약 20인 알콕시, 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 약 20인 알킬티오, 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 약 20인 아미노알킬, 고리 탄소 원자가 약 6개 이상인 치환 또는 미치환된 카르복실클릭 아릴, 고리 탄소 원자가 약 6개 이상인 치환 또는 미치환된 아르알킬, 또는 각각 3개 내지 8개의 고리 원으로 된 1개 내지 3개의 고리 및 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 치환 또는 미치환된 헤테로방향족 또는 헤테로지방족 고리기이고,
R3및 R4는 각각 할로겐, 히드록실, 아지도, 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 약 20인 알킬, 치환 또는 미치환된 탄소수 2 내지 약 20인 알케닐, 치환 또는 미치환된 탄소수 2 내지 약 20인 알키닐, 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 약 20인 알콕시, 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 약 20인 알킬티오, 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 약 20인 아미노알킬, 고리 탄소 원자가 약 6개 이상인 치환 또는 미치환된 카르보시클릭 아릴, 또는 고리 탄소 원자가 약 6개 이상인 치환 또는 미치환된 아르알킬이고;
R5치환기는 각각 할로겐, 히드록실, 아지도, 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 약 20인 알킬, 치환 또는 미치환된 탄소수 2 내지 약 20인 알케닐, 치환 또는 미치환된 탄소수 2 내지 약 20인 알키닐, 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 약 20인 알콕시, 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 약 20인 알킬티오, 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 약 20인 아미노알킬, 고리 탄소 원자가 약 6개 이상인 치환 또는 미치환된 카르보시클릭 아릴, 또는 고리 탄소 원자가 약 6개 이상인 치환 또는 미치환된 아르알킬이고,
n은 1 내지 3의 정수이다.
또한, 본 발명은 하기 일반식 (II)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염을 제공한다:
상기 식에서, R, R1및 R2는 각각 수소 원자, 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 약 20인 알킬, 치환 또는 미치환된 탄소수 2 내지 약 20인 알케닐, 치환 또는 미치환된 탄소수 2 내지 약 20인 알키닐, 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 약 20인 알콕시, 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 약 20인 알킬티오, 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 약 20인 알킬설피닐, 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 약 20인 알킬설포닐, 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 약 20인 아미노알킬, 고리 탄소 원자가 약 6개 이상인 치환 또는 미치환된 카르보시클릭 아릴, 고리 탄소 원자가 약 6개 이상인 치환 또는 미치환된 아르알킬, 또는 각각 3개 내지 8개의 고리원으로 된 1개 내지 3개의 고리 및 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 치환 또는 미치환된 헤테로방향족 또는 헤테로지방족 고리기이고,
R3, R4및 각 R5는 각각 할로겐, 히드록실, 아지도, 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 약 20인 알킬, 치환 또는 미치환된 탄소수 2 내지 약 20인 알케닐, 치환 또는 미치환된 탄소수 2 내지 약 20인 알키닐, 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 약 20인 알콕시, 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 약 20인 알킬티오, 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 약 20인 알킬설피닐, 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지약 20인 알킬설포닐, 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 약 20인 아미노알킬, 고리 탄소 원자가 약 6개 이상인 치환 또는 미치환된 카르보시클릭 아릴, 또는 고리 탄소 원자가 약 6개 이상인 치환 또는 미치환된 아르알킬이며,
n은 0 내지 3의 정수이다.
따라서, 일반식 (II)의 R, R1, R2, R3, R4, R5가 각각 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 약 20인 알킬설폭사이드 및 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 약 20인 알킬설포닐로부터 더 선택될 수도 있다는 점을 제외하고는, 일반식 (II)는 일반식 (I)에 대하여 전술한 바와 동일하게 정의된다.
일반식 (I) 및 (II)로 표시되는 바람직한 화합물은 PCP 수용체에 대하여 높은 친화도를 나타낸다. 본 명세서에서 "PCP 수용체에 대한 높은 친화도"란 후술하는 실시예 74에 기재된 바와 같은 전형적인 PCP 수용체 결합 분석에 있어서 IC50이 1 μM 또는 그 이하, 바람직하게는 상기 PCP 수용체 분석에 있어서 IC50이 0.5 μM 또는 그 이하인 화합물을 의미한다. 이하에 설명하는 바와 같이, 적어도 일부의 치료 용도에 있어서는 PCP 수용체에 대한 높은 친화도 뿐만 아니라 시그마 수용체에 대해서도 높은 친화도를 나타내는 일반식 (I) 및 (II)의 화합물이 바람직하다. 본 명세서에서 "시그마 수용체에 대한 높은 친화도"란 후술하는 실시예 75에 기재된 바와 같은 전형적인 시그마 수용체 결합 분석에 있어서 IC50이 1 μM 또는 그 이하, 바람직하게는 상기 시그마 수용체 분석에 있어서 IC50이 0.5 μM 또는 그 이하인 화합물을 의미한다.
본 발명의 치환된 구아니딘류는 많은 치료 용도에 있어서 유용하다. 따라서, 본 발명은 간질과 같은 신경학적 증상, 저산소증, 저혈당증, 뇌 또는 척수 국소 빈혈, 뇌 또는 척수 외상 등으로부터 유래하는 신경 세포 사멸 및/또는 신경 변성 증상을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 상기 일반식 (I) 및 (II)의 화합물은 파킨슨 병, 헌팅톤 병, 근위축성 측색 경화증, 알츠하이머 병, 다운 증후군 및 코르사코프 정신병과 같은 신경 변성 질병의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 본 발명의 방법은 일반적으로 포유류, 특히 사람을 비롯한 동물에게 치료학적 유효량의 상기 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물을 투여하는 것으로 이루어진다.
또한, 본 발명은 1종 이상의 상기 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물과 적합한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명의 다른 특징들을 상세하게 개시하고자 한다.
상기 일반식 (I) 및 (II)로 표시되는 화합물(즉, 본 발명의 화합물)의 적당한 할로겐 치환체로서는 F, Cl, Br 및 I를 들 수 있다. 본 명세서에서 일반식 (I) 및 (II)에 관한 기의 정의, 즉, 본 발명의 화합물에 관한 기의 정의는 이하에 기재된 바와 같은 일반식 (Ia), (Ib), (Ic), (IIa), (IIb) 및 (IIc)의 화합물에도 동일하게 적용된다. 그러므로, 본 명세서에 기재된 일반식 (I) 및 (II)의 적합하고 바람직한 치환기들은 마찬가지로 일반식 (Ia), (Ib), (Ic), (IIa), (IIb) 및 (IIc)의 화합물의 적합하고 바람직한 치환기가 된다. 일반식 (I) 및 (II)의 화합물의 알킬기로서는 탄소수 1개 내지 약 12개, 바람직하게는 탄소수 1 개 내지 약 8개, 더욱 바람직하게는 탄소수 1개 내지 약 6개, 가장 바람직하게는 탄소수 1개, 2개, 3개 또는 4개인 알킬기가 바람직하다. 특히 메틸, 에틸 및 프로필(이소프로필 포함)이 바람직한 알킬기이다. 특별한 언급이 없는 한, 본 명세서에서 알킬이라는 용어는 시클릭 기와 비시클릭 기를 둘다 언급한 것이며, 시클릭 기가 3개 이상의 고리 탄소 원자를 포함함은 물론이다. 일반적으로 시클릭기보다는 직쇄 또는 분지쇄의 비시클릭 알킬 기가 더욱 바람직하다. 본 발명의 화합물의 알케닐 및 알키닐기로서는 하나 이상의 불포화 결합을 가지며 탄소수 2개 내지 약 12개, 바람직하게는 2개 내지 약 8개, 더욱 바람직하게는 2개 내지 약 6개, 가장 바람직하게는 1개, 2개, 3개 또는 4개인 것이 바람직하다. 본 명세서에 사용된 알케닐 및 알키닐이라는 용어는 시클릭 및 비시클릭 기를 모두 언급한 것이지만, 일반적으로 직쇄 또는 분지쇄의 비시클릭 기가 더욱 바람직하다. 일반식 (I) 및 (II)의 화합물의 바람직한 알콕시기로서는 하나 이상의 산소 결합을 가지며, 탄소수 1개 내지 약 12개, 바람직하게는 탄소수 1개 내지 약 8개, 더욱 바람직하게는 1개 내지 약 6개, 가장 바람직하게는 1개, 2개, 3개 또는 4개인 기를 들 수 있다. 일반식 (I) 및 (II)의 화합물의 바람직한 알킬티오기로서는 하나 이상의 티오에테르 결합을 가지며, 탄소수 1개 내지 약 12개, 더욱 바람직하게는 1개 내지 약 8개, 가장 바람직하게는 1개 내지 약 6개인 기를 들 수 있다. 특히 탄소수 1개, 2개, 3개 또는 4개인 알킬티오 기가 바람직하다. 본 발명의 화합물의 바람직한 알킬설피닐 기로서는 하나 이상의 설폭사이드(SO)기를 가지며, 탄소수 1개 내지 약 12개, 더욱 바람직하게는 탄소수1개 내지 약 8개, 가장 바람직하게는 1개 내지 약 6개인 기를 들 수 있다. 탄소수 1개, 2개, 3개 또는 4개인 알킬설피닐 기가 특히 바람직하다. 본 발명의 화합물의 바람직한 알킬설포닐기로서는 하나 이상의 설포닐(SO2)기를 가지며, 탄소수 1개 내지 약 12개, 더욱 바람직하게는 탄소수 1개 내지 약 8개, 가장 바람직하게는 1개 내지 약 6개인 기를 들 수 있다. 탄소수 1개, 2개, 3개 또는 4개인 알킬설포닐 기가 특히 바람직하다. 바람직한 아미노알킬기로서는 하나 이상의 1급, 2급 및/또는 3급 아민기를 가지며, 탄소수 1개 내지 약 12개, 바람직하게는 탄소수 1개 내지 약 8개, 더욱 바람직하게는 1개 내지 약 6개, 가장 바람직하게는 탄소수 1개, 2개, 3개 또는 4개인 기를 들 수 있다. 1급 아민기보다는 일반적으로 2급 및 3급 아민기가 바람직하다. 일반식 (I) 및 (II)의 화합물의 적합한 헤테로방향족 고리기는 하나 이상의 N, O 또는 S 원자를 함유하는데, 그 예로는 8-쿠마리닐을 비롯한 쿠마리닐, 8-퀴놀리닐을 비롯한 퀴놀리닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐 및 벤조티아졸을 들 수 있다. 일반식 (I) 및 (II)의 화합물의 적합한 헤테로지방족 기는 하나 이상의 N, O 또는 S 원자를 함유하는데, 그 예로는 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리노 및 피롤리디닐기를 들 수 있다. 일반식 (I) 및 (II)의 화합물의 적합한 카르보시클릭 아릴기에는 단일환 화합물 및 여러 개의 고리로 된 화합물이 포함되며, 여러개의 고리로 된 화합물로서는 분리된 및/또는 축합된 아릴기를 함유하는 화합물을 들 수 있다. 전형적인 카르보시클릭 아릴기는 1개 내지 3개의 분리되거나 축합된 고리 및 6개 내지 약 18개의 고리 탄소 원자를 함유한다.특히 바람직한 카르보시클릭 아릴기의 예로서는 3-치환 페닐, 2,5-치환 페닐, 2,3,5-치환 페닐 및 2,4,5-치환 페닐을 비롯한 페닐(여기서, 구체적으로 페닐 치환체는 각각 앞에서 R3∼R5에 대해 정의한 바와 같은 기들로부터 선택됨), 1-나프틸 및 2-나프틸을 비롯한 나프틸, 비페닐, 페난트릴 및 안트라실을 들 수 있다. 일반식 (I) 및 (II)의 화합물의 적합한 아르알킬기에는 단일환 화합물 및 여러개의 고리로 된 화합물이 포함되며, 여러 개의 고리로 된 화합물에는 분리된 및/또는 축합된 아릴기를 함유하는 화합물이 포함된다. 전형적인 아르알킬기는 1개 내지 3개의 분리되거나 축합된 고리 및 6개 내지 약 18개의 고리 탄소 원자를 함유한다. 바람직한 아르알킬기로서는 벤질 및 메틸렌나프틸(-CH2-나프틸)을 들 수 있다.
상기 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물의 치환된 R, R1, R2, R3, R4및 R5기 (및 이하에 기재된 바와 같은 일반식 Ia∼Ic 및 IIa∼IIc의 치환된 기)는 하나 이상의 이용 가능한 위치에서 하나 이상의 적합한 기, 예를 들면 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도와 같은 할로겐, 시아노, 히드록실, 니트로, 아지도, C1-6알카노일기, 예컨대 아실 등과 같은 알카노일, 카르복스아미도, 탄소수 1개 내지 약 12개 또는 탄소수 1개 내지 약 6개, 더욱 바람직하게는 탄소수 1∼3개의 알킬기를 비롯한 알킬기, 하나 이상의 불포화 결합을 가지며 탄소수 2개 내지 약 12개 또는 탄소수 2개 내지 약 6개인 알케닐 및 알키닐 기, 하나 이상의 산소 결합을 가지며 탄소수 1개 내지 약 12개 또는 탄소수 1개 내지 약 6개인 알콕시기, 페녹시와 같은 아릴옥시, 하나 이상의 티오에테르 결합을 가지며 탄소수 1개 내지 약 12개 또는 탄소수1개 내지 약 6개인 알킬티오기, 그리고 하나 이상의 N 원자를 가지며 탄소수 1개 내지 약 12개 또는 탄소수 1개 내지 약 6개인 아미노알킬기에 의해 치환될 수 있다.
전술한 바와 같은 알콕시, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐 및 아미노알킬 치환체는 헤테로 원자가 직접 고리 시스템에 결합되어 있는 경우의 기, 예컨대 카르보시클릭 아릴기 또는 헤테로시클릭 뿐만 아니라 당해 기의 헤테로 원자가 그러한 고리 시스템으로부터 알킬렌, 예를 들면 탄소수 1개 내지 약 4개인 알킬렌 결합에 의해 분리되어 있는 경우의 기도 포함한다는 사실을 알아야 한다.
일반식 (I) 및 (II)의 바람직한 페닐 고리 치환체 R3, R4및 R5(및 이하에 기재된 바와 같은 일반식 Ia∼Ic 및 IIa∼IIc의 페닐 고리 치환체)로서는 할로겐, 특히 F, Cl 및 Br, 히드록실, 아지도, 할로겐화 알킬을 비롯한 치환 또는 미치환된 알킬, 할로겐화 알콕시를 비롯한 치환 또는 미치환된 알콕시, 그리고 치환 또는 미치환된 알킬티오를 들 수 있다. 전형적으로 바람직한 페닐 고리 치환체는 탄소 원자 수가 1개 내지 4개이며, 특히 메틸, 에틸 및 이소프로필을 비롯한 프로필인 것이 바람직하다. 또한, 할로겐 치환된 알킬 및 알콕시기도 바람직한데, 그 예로는 탄소원자 수가 1개, 2개, 3개 또는 4개인 플루오로알킬, 예컨대 트리플루오로메틸 및 탄소 원자 수가 1개, 2개, 3개 또는 4개인 플루오로 치환된 알콕시, 예컨대 트리플루오로메톡시(-OCF3)를 들 수 있다. 메틸티오 (-SCH3) 및 에틸티오(-SCH2CH3)도 바람직한 페닐 고리 치환체이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 상기 일반식들의 구아니딘 치환체 R, R1및 R2(또는 이하에 기재된 바와 같은 일반식 Ia∼Ic 및 IIa∼IIc의 상응하는 구아니딘 치환체) 중 하나가 수소이고 다른 2개의 치환체는 수소 이외의 것인 삼치환된 화합물, 더욱 바람직하게는 R 또는 R1이 헤테로시클릭 아릴 또는 카르보시클릭 아릴인 삼치환된 화합물, 가장 바람직하게는 R이 치환 또는 미치환된 헤테로시클릭 아릴 또는 치환 또는 미치환된 카르보시클릭 아릴이고, R1과 R2중 하나가 수소 원자이며, R1과 R2중 다른 하나는 치환 또는 미치환된 알킬인 삼치환된 화합물을 들 수 있다. 또한 N,N'-이치환된 화합물, 즉, 일반식 (I) 또는 (II)의 R과 R1(또는 일반식 Ia∼Ic 및 IIa∼IIc의 상응하는 구아니딘 치환체) 중 하나가 수소 원자이고 R2가 수소 원자인 N,N'-이치환된 화합물, 바람직하게는 R이 치환 또는 미치환된 헤테로시클릭 아릴 또는 치환 또는 미치환된 카르보시클릭 아릴이고, R1과 R2가 수소 원자인 N,N'-이치환된 화합물도 바람직하다. 이외에도 N,N,N',N'-사치환된 화합물, 즉, 일반식 (I) 또는 (II)의 R, R1및 R2치환체(또는 일반식 Ia∼Ic 및 IIa∼IIc의 상응하는 구아니딘 치환체)가 각각 수소 원자 이외의 것이고, 바람직하게는 R 또는 R1이 치환 또는 미치환된 헤테로시클릭 아릴 또는 치환 또는 미치환된 카르보시클릭 아릴인 N,N,N',N'-사치환된 화합물, 더욱 바람직하게는 R이 치환 또는 미치환된 헤테로시클릭 아릴 또는 치환 또는 미치환된 카르보시클릭 아릴이고, R1과 R2가 각각 치환 또는 미치환된 알킬인 N,N,N',N'-사치환된 화합물도 바람직하다. 어떤 경우에든, 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물의 치환체인 R과 R1중 하나 이상은 일반적으로 수소 원자 이외의 것이다.
일반식 (II)의 화합물의 바람직한 R3, R4및 R5알킬설피닐기 (및 이하에 기재된 바와 같은 일반식 IIa∼IIc의 화합물의 페닐 고리 알킬설피닐기)는 통상적으로 하나 이상의 설폭사이드기를 가지며, 더욱 일반적으로는 1개 또는 2개의 설폭사이드기와 1개 내지 약 8개의 탄소 원자를 가지며, 더욱 바람직하게는 1개 내지 약 6개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1개 내지 약 3개의 탄소 원자를 가진다. 메틸설피닐(-S(O)CH3) 및 에틸설피닐(-S(O)CH2CH3)이 특히 바람직한 R3, R4및 R5알킬설피닐기이다. 바람직한 치환된 알킬설피닐 기로서는 하나 이상의 F, Cl, Br 또는 I 원자, 바람직하게는 하나 이상의 F 원자와, 바람직하게는 1개 내지 약 3개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1개 또는 2개의 탄소 원자를 함유하는 할로알킬설피닐기를 들 수 있다. 특히 바람직한 기로서는 플루오로메틸설피닐, 특히 트리플루오로메틸설피닐(-S(O)CF3) 및 플루오로에틸설피닐, 예컨대 트리플루오로에틸설피닐(-S(O)CH2CF3) 및 펜타플루오로에틸설피닐(-S(O)CF2CF3)를 들 수 있다.
일반식 (II)의 화합물의 바람직한 R3, R4및 R5알킬설포닐 고리 치환체 (및이하에 기재된 바와 같은 일반식 IIa∼IIc의 화합물의 페닐 고리 알킬설포닐 기)는 통상적으로 하나 이상의 설포노(SO2)기를 가지며, 더욱 일반적으로는 1개의 설포노 기와 1개 내지 약 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 약 6개의 탄소원자, 더욱 바람직하게는 1개 내지 약 3개의 탄소 원자를 가진다. 메틸설포닐 (-S(O)2CH3) 및 에틸설포닐(-S(O)2CH2CH3)이 특히 바람직한 R3및 R4설포노알킬 기이다. 바람칙한 치환된 알킬설포닐 기로서는 하나 이상의 F, Cl, Br 또는 I 원자, 바람직하게는 하나 이상의 F 원자와, 바람직하게는 1개 내지 약 3개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1개 또는 2개의 탄소 원자를 함유하는 할로알킬설포닐 기를 들 수 있다. 특히 바람직한 기로서는 플루오로메틸설포닐, 특히 트리플루오로메틸설포닐(-S(O)2CF3) 및 플루오로에틸설포닐, 예컨대 트리플루오로에틸설포닐(-S(O)2CH2CF3) 및 펜타플루오로에틸설포닐(-S(O)2CF2CF3)를 들 수 있다.
특히 바람직한 R 및 R1기로서는 적어도 고리의 2,5 위치에서 치환된 페닐을 들 수 있다. 예를 들면 하기 일반식 (Ia)로 표시되는 화합물 및 이의 약학적 허용 염이 바람직하다:
상기 식에서, R과 R2는 앞에서 일반식 (I)에 대하여 정의한 바와 같고, R3, R4, R5, R3', R4'및 R5'치환체는 각각 상기 일반식 (I)에 있어서 R3∼R5에 대하여 정의한 바와 같은 치환체들로 이루어진 군 중에서 선택되며, m과 n은 각각 0 내지 3의 정수이다. 바람직한 일반식 (Ia)의 화합물로서는 R과 R2중 하나 이상이 헤테로시클릭 아릴 또는 카르보시클릭 아릴이외의 것인 화합물, 예를 들면 R과 R2중 하나 이상이 수소 원자 또는 치환 또는 미치환된 알킬, 특히 탄소수 1개, 2개, 3개 또는 4개인 치환 또는 미치환된 알킬인 화합물을 들 수 있다. 일반식 (Ia)에 있어서 바람직한 m과 n의 값은 0과 1이다.
또한, 앞에서 일반식 (Ia)에 대해 정의한 바와 동일하되, 각각의 치환체, 특히 R3, R4, R5, R3', R4'및 R5'치환체가 각각 탄소수 1개 내지 약 20개인 알킬설피닐 또는 탄소수 1개 내지 약 20개인 알킬설포닐인 일반식 (IIa)의 화합물도 바람직하다. 바람직한 일반식 (IIa)의 화합물로서는 R과 R2중 하나 이상이 헤테로시클릭 방향족 아릴 또는 카르보시클릭 아릴이외의 것인 화합물, 예를 들면 R과 R2중 하나 이상이 수소 원자 또는 치환 또는 미치환된 알킬, 특히 탄소수 1개, 2개, 3개 또는 4개인 치환 또는 미치환된 알킬인 화합물을 들 수 있다. 일반식 (IIa)에 있어서 바람직한 m과 n의 값은 0과 1이다.
일반식 (I)의 화합물의 다른 바람직한 부류에는 n 값이 1인 화합물, 특히 n이 1이고 페닐 고리가 3-위치 또는 4-위치에서 R5기로 치환되어 있는 화합물, 즉, 페닐 고리가 2,3,5-치환되거나 2,4,5-치환된 것인 화합물이 포함된다.
또한, 전술한 바와 같은 일반식 (II)의 화합물, 즉, n 값이 1인 화합물, 특히 n이 1이고 페닐 고리가 3-위치 또는 4-위치에서 R5기로 치환되어 있는 화합물, 즉, 페닐 고리가 2,3,5-치환되거나 2,4,5-치환된 것인 화합물도 바람직하다.
특히 바람직한 일반식 (I)의 화합물은 n 값이 0인 화합물(즉, 페닐 고리의 3, 4 및 6 위치가 수소로 치환된 것인 화합물), 특히 하기 일반식 (Ib)의 화합물 및 이의 약학적 허용 염이다:
상기 식에서, 기 R 내지 R4는 앞에서 일반식 (I)에 대하여 정의한 바와 같다. 특히 바람직한 일반식 (Ib)의 화합물로는, R이 치환 또는 미치환된 헤테로시클릭 아릴 또는 치환 또는 미치환된 카르보시클릭 아릴, 예컨대 치환 또는 미치환된 페닐 또는 나프틸이고, R1과 R2중 하나 이상이 헤테로시클릭 아릴 또는 카르보시클릭 아릴 이외의 것, 예를 들면 R1과 R2중 하나 이상이 수소 원자 또는 치환 또는 미치환된 알킬, 특히 탄소수 1개, 2개, 3개 또는 4개인 치환 또는 미치환된 알킬인 화합물을 들 수 있다.
앞에서 일반식 (Ib)에 대해 정의한 바와 동일하되, 각각의 치환체, 특히 R3및 R4치환체가 각각 탄소수 1개 내지 약 20개인 알킬설피닐 또는 탄소수 1개 내지 약 20개인 알킬설포닐인 일반식 (IIb)의 화합물도 바람직하다. 특히 바람직한 일반식 (IIb)의 화합물로는 R이 치환 또는 미치환된 헤테로시클릭 아릴 또는 치환 또는 미치환된 카르보시클릭 아릴, 예컨대 치환 또는 미치환된 페닐 또는 나프틸이고, R1과 R2중 하나 이상이 헤테로시클릭 아릴 또는 카르보시클릭 아릴 이외의 것, 예를 들면 R1과 R2중 하나 이상이 수소 원자 또는 치환 또는 미치환된 알킬, 특히 탄소수 1개, 2개, 3개 또는 4개인 치환 또는 미치환된 알킬인 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 화합물의 또 다른 바람직한 부류는 2,5-치환된 페닐 부분 이외에도, 바람직하게는 고리의 다른 위치에서는 치환되는 일 없이, 3-위치에서 치환된 페닐기인 하나 이상의 구아니딘 치환체(즉, 일반식 (I) 또는 (II)의 R, R1또는 R2)를 가진다. 특히 바람직한 화합물은 하기 일반식 (Ic)로 표시되는 N-(3-치환 페닐)-N'-(2,5-이치환 페닐)구아니딘 및 이의 약학적 허용 염이다:
상기 식에서, R과 R2는 앞에서 일반식 (I)에 대하여 정의한 바와 같고, 각각의 R3', R4', R5'및 R3"치환체는 각각 앞에서 일반식 (I)의 R3, R4및 R5에 대해 정의한 바와 같은 치환체의 군으로부터 선택되며, n은 0 내지 3의 정수이다. 바람직한 일반식 (Ic)의 화합물로는, R과 R2중 하나 이상이 헤테로시클릭 아릴 또는 카르보시클릭 아릴 이외의 것, 예를 들면 R 과 R2중 하나 이상이 수소 원자 또는 치환 또는 미치환된 알킬, 특히 탄소수 1개 내지 약 4개인 치환 또는 미치환된 알킬인 화합물을 들 수 있다. 특히 바람직한 일반식 (Ic)의 화합물로는, R과 R2중 하나가 수소 원자이고 다른 하나는 치환 또는 미치환된 탄소수 1개, 2개, 3개 또는 4개인 알킬인 화합물, 더욱 바람직하게는 R이 메틸, 에틸 또는 프로필이고, R2가 수소 원자인 화합물을 들 수 있다. 일반식 (Ic)의 n 값은 0 및 1인 것이 바람직하다.
앞에서 일반식 (Ic)에 대해 정의한 바와 동일하되, 각각의 치환체, 특히 R3', R4', R5'및 R3"치환체가 각각 탄소수 1개 내지 약 20개인 알킬설피닐 또는 탄소수 1개 내지 약 20개인 알킬설포닐인 일반식 (IIc)의 화합물도 바람직하다. 특히 바람직한 일반식 (IIc)의 화합물로는, R과 R2중 하나 이상이 헤테로시클릭 아릴 또는 카르보시클릭 아릴 이외의 것, 예를 들면 R과 R2중 하나 이상이 수소 원자 또는 치환 또는 미치환된 알킬, 특히 탄소수 1개, 2개, 3개 또는 4개인 치환 또는 미치환된 알킬인 화합물을 들 수 있다. 특히 바람직한 일반식 (IIc)의 화합물로는 R과R2중 하나가 수소 원자이고, 다른 하나는 치환 또는 미치환된 탄소수 1개 내지 약 4개인 알킬인 화합물, 더욱 바람직하게는 R이 메틸, 에틸 또는 프로필이고, R2가 수소 원자인 화합물을 들 수 있다. 일반식 (IIc)의 n 값은 0 및 1인 것이 바람직하다.
바람직한 일반식 (I) 및 (II)의 화합물은 PCP 수용체에 대하여 높은 친화도를 나타낸다. 적어도 일부의 치료학적 용도에 있어서는, PCP 수용체 및 시그마 수용체 둘다에 대하여 높은 친화도를 나타내는 일반식 (I) 및 (II)의 화합물을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 특정한 이론으로 확정하려는 의도는 아니지만, PCP 수용체 및 시그마 수용체에 대하여 높은 친화도를 갖는 약제는 종래의 몇가지 NMDA 수용체 길항 물질이 나타내는 것과 같은 액포증의 위험 부담없이 전술한 바와 같은 증상에 대하여 유효한 요법을 제공할 수 있는 것으로 생각된다. 이에 관해서는 문헌[올니 등,Science, 244:1360-1364 (1989)]를 참조할 수 있다.
특정한 이론으로 확정하려는 의도는 아니지만, 알킬설피닐 및/또는 알킬설포닐을 함유하는 본 발명의 화합물은 실제로, 당해 화합물을 피검체에게 투여한 후에 설피닐 또는 설포닐기(들)이 생체내에서 상응하는 설파이드 부분으로 대사(환원) 되는 "프로드러그"일 수 있다. 특히, 하나 이상의 알킬설피닐 및/또는 알킬설포닐 기(들)에 의해 고리상에서 치환된 아릴 치환체를 갖는 본 발명의 화합물이 유효한 프로드러그일 수 있다. 따라서, 바람직한 일반식 (II)의 화합물로는 탄소수 1개 내지 약 4개인 하나 이상의 알킬설피닐 또는 알킬설포닐 기에 의해 치환된 나프틸 또는 페닐 기와 같은 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 기를 함유하는 화합물을 들 수 있다.
특히 바람직한 본 발명의 화합물로서는 다음과 같은 화합물들을 들 수 있다.
N-(3-에틸페닐)-N,N'-디메틸-N'-(2,5-디클로로페닐)구아니딘,
N-(3-에틸페닐)-N-메틸-N'-(2,5-디클로로페닐)구아니딘,
N-(3-에틸페닐)-N'-(2,5-디클로로페닐)-N'-메틸구아니딘,
N-(3-에틸페닐)-N'-(2,5-디클로로페닐)구아니딘,
N-(3-에틸페닐)-N-메틸-N'-(2,5-디브로모페닐)구아니딘,
N-(3-에틸페닐)-N'-(2,5-디브로모페닐)-N'-메틸구아니딘,
N-(3-에틸페닐)-N'-(2,5-디브로모페닐)구아니딘,
N-(3-에틸페닐)-N-메틸-N'-(2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)구아니딘,
N-(3-에틸페닐)-N'-(2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)구아니딘,
N-(3-에틸페닐)-N,N'-디메틸-N'-(2-브로모-5-트리플루오로메틸페닐)구아니딘,
N-(3-에틸페닐)-N-메틸-N'-(2-브로모-5-트리플루오로메틸페닐)구아니딘,
N-(3-에틸페닐)-N'-(2-브로모-5-트리플루오로메틸페닐)구아니딘,
N-(3-에틸페닐)-N-메틸-N'-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)구아니딘,
N-(3-에틸페닐)-N'-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)구아니딘,
N-(3-에틸페닐)-N,N'-디메틸-N'-(2-클로로-5-에틸페닐)구아니딘,
N-(3-에틸페닐)-N-메틸-N'-(2-클로로-5-에틸페닐)구아니딘,
N-(3-에틸페닐)-N'-(2-클로로-5-에틸페닐)구아니딘,
N-(3-에틸페닐)-N,N'-디메틸-N'-(2-브로모-5-에틸페닐)구아니딘,
N-(3-에틸페닐)-N-메틸-N'-(2-브로모-5-에틸페닐)구아니딘,
N-(3-에틸페닐)-N'-(2-브로모-5-에틸페닐)구아니딘,
N-(3-에틸페닐)-N,N'-디메틸-N'-(2-플루오로-5-에틸페닐)구아니딘,
N-(3-에틸페닐)-N-메틸-N'-(2-플루오로-5-에틸페닐)구아니딘,
N-(3-에틸페닐)-N'-(2-플루오로-5-에틸페닐)구아니딘,
N-(3-에틸페닐)-N,N'-디메틸-N'-(2-클로로-5-메틸페닐)구아니딘,
N-(3-에틸페닐)-N-메틸-N'-(2-클로로-5-메틸페닐)구아니딘,
N-(3-에틸페닐)-N'-(2-클로로-5-에틸페닐)구아니딘,
N-(3-에틸페닐)-N'-(2-클로로-5-메틸페닐)구아니딘,
N-(3-에틸페닐)-N-메틸-N'-(2-클로로-5-메틸티오)구아니딘,
N-(3-에틸페닐)-N'-(2-클로로-5-메틸티오)구아니딘,
N-(1-나프틸)-N'-(2-브로모-5-에틸페닐)구아니딘,
N-(1-나프틸)-N'-(2-플루오로-5-에틸페닐)구아니딘,
N-(1-나프틸)-N'-(2,5-디클로로페닐)구아니딘,
N-(1-나프틸)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)구아니딘,
N-(3-에틸페닐)-N-메틸-N'-(2,4,5-트리클로로페닐)구아니딘,
N-(3-에틸페닐)-N'-(2,4,5-트리클로로페닐)구아니딘,
N-(3-에틸페닐)-N-메틸-N'-(2,3,5-트리클로로페닐)구아니딘,
N-(3-에틸페닐)-N'-(2,3,5-트리클로로페닐)구아니딘,
N-(1-나프틸)-N'-(2,4,5-트리클로로페닐)구아니딘,
N-(1-나프틸)-N'-(2,3,5-트리클로로페닐)구아니딘,
N-(1-나프틸)-N'-(2,5-디클로로페닐)-N'-메틸구아니딘,
N-(1-나프틸)-N'-(2-클로로-5-메틸페닐)구아니딘,
N-(1-나프틸)-N'-(2,5-디메틸페닐)구아니딘,
N-(1-나프틸)-N'-(2,5-디브로모페닐)구아니딘,
N-(1-나프틸)-N'-(2-클로로-5-메틸페닐)-N'-메틸구아니딘,
N-(1-나프틸)-N'-(2,5-디메틸페닐)-N'-메틸구아니딘,
N-(1-나프틸)-N'-(2,5-디브로모페닐)-N-메틸구아니딘,
N-(1-나프틸)-N'-(2,5-디메틸페닐)-N'-메틸구아니딘,
N-(1-나프틸)-N'-(2-클로로-5-티오메틸페닐)구아니딘,
N-(1-나프틸)-N'-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)구아니딘,
N-(1-나프틸)-N'-(2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)구아니딘,
N-(1-나프틸)-N'-(2-브로모-5-트리플루오로메틸페닐)구아니딘,
N-(1-나프틸)-N'-(2-티오메틸-5-트리플루오로메틸페닐)구아니딘,
N-(1-나프틸)-N'-(2-메톡시-5-메틸페닐)구아니딘,
N-(1-나프틸)-N'-(2-클로로-5-에틸페닐)구아니딘,
N-(1-나프틸)-N'-(2-클로로-5-에틸페닐)-N'-메틸구아니딘,
N-(1-나프틸)-N'-메틸-N'-(2-클로로-5-티오메틸페닐)구아니딘,
N-(8-퀴놀리닐)-N'-(2-클로로-5-메틸페닐)구아니딘,
N-(8-퀴놀리닐)-N'-(2-클로로-5-에틸페닐)구아니딘,
N-(8-퀴놀리닐)-N'-메틸-(2-클로로-5-에틸페닐)구아니딘,
N-(3-메틸티오페닐)-N-메틸-N'-(2-클로로-5-메틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-메틸티오페닐)-N'-메틸-N'-(2-클로로-5-메틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-메틸티오페닐)-N'-(2-클로로-5-메틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-메틸티오페닐)-N-메틸-N'-(2-클로로-5-에틸페닐)구아니딘,
N-(3-메틸티오페닐)-N'-메틸-N'-(2-클로로-5-에틸페닐)구아니딘,
N-(3-메틸티오페닐)-N'-(2-클로로-5-에틸페닐)구아니딘,
N-(3-메틸티오페닐)-N-메틸-N'-(2-브로모-5-에틸페닐)구아니딘,
N-(3-메틸티오페닐)-N'-메틸-N'-(2-브로모-5-에틸페닐)구아니딘,
N-(3-메틸티오페닐)-N'-(2-브로모-5-에틸페닐)구아니딘,
N-(3-메틸티오페닐)-N-메틸-N'-(2,5-디클로로페닐)구아니딘,
N-(3-메틸티오페닐)-N'-메틸-N'-(2,5-디클로로페닐)구아니딘,
N-(3-메틸티오페닐)-N'-(2,5-디클로로페닐)구아니딘,
N-(3-메틸티오페닐)-N-메틸-N'-(2,5-디브로모페닐)구아니딘,
N-(3-메틸티오페닐)-N'-메틸-N'-(2,5-디브로모페닐)구아니딘,
N-(3-메틸티오페닐)-N'-(2,5-디브로모페닐)구아니딘,
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N-메틸-N'-(2-클로로-5-메틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-메틸-N'-(2-클로로-5-메틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-(2-클로로-5-메틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N-메틸-N'-(2-클로로-5-에틸페닐)구아니딘,
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-메틸-N'-(2-클로로-5-에틸페닐)구아니딘,
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-(2-클로로-5-에틸페닐)구아니딘,
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N-메틸-N'-(2-브로모-5-에틸페닐)구아니딘,
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-메틸-N'-(2-브로모-5-에틸페닐)구아니딘,
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-(2-브로모-5-에틸페닐)구아니딘,
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N-메틸-N'-(2,5-디클로로페닐)구아니딘,
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-메틸-N'-(2,5-디클로로페닐)구아니딘,
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-(2,5-디클로로페닐)구아니딘,
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N-메틸-N'-(2,5-디브로모페닐)구아니딘,
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-메틸-N'-(2,5-디브로모페닐)구아니딘,
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-(2,5-디브로모페닐)구아니딘,
N-(3-에틸페닐)-N-메틸-N'-(2-브로모-5-메틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-에틸페닐)-N'-메틸-N'-(2-브로모-5-메틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-에틸페닐)-N'-(2-브로모-5-메틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-메틸티오페닐)-N-메틸-N'-(2-브로모-5-메틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-메틸티오페닐)-N'-메틸-N'-(2-브로모-5-메틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-메틸티오페닐)-N'-(2-브로모-5-메틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-메틸티오페닐)-N-메틸-N'-(2-브로모-5-에틸페닐)구아니딘,
N-(3-메틸티오페닐)-N'-메틸-N'-(2-브로모-5-에틸페닐)구아니딘,
N-(3-메틸티오페닐)-N'-(2-브로모-5-에틸페닐)구아니딘,
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N-메틸-N'-(2-브로모-5-메틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-메틸-N'-(2-브로모-5-메틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-(2-브로모-5-메틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-브로모페닐)-N-메틸-N'-(2-클로로-5-메틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-브로모페닐)-N'-메틸-N'-(2-클로로-5-메틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-브로모페닐)-N'-(2-클로로-5-메틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-트리플루오로메톡시페닐)-N-메틸-N'-(2,5-디브로모페닐)구아니딘,
N-(3-트리플루오로메톡시페닐)-N'-메틸-N'-(2,5-디브로모페닐)구아니딘,
N-(3-트리플루오로메톡시페닐)-N'-(2,5-디브로모페닐)구아니딘,
N-(3-트리플루오로메톡시페닐)-N-메틸-N'-(2-브로모-5-에틸페닐)구아니딘,
N-(3-트리플루오로메톡시페닐)-N'-메틸-N'-(2-브로모-5-에틸페닐)구아니딘,
N-(3-트리플루오로메톡시페닐)-N'-(2-브로모-5-에틸페닐)구아니딘,
N-(3-메틸설포닐페닐)-N-메틸-N'-(2,5-디브로모페닐)구아니딘,
N-(3-메틸설포닐페닐)-N'-메틸-N'-(2,5-디브로모페닐)구아니딘,
N-(3-메틸설포닐페닐)-N'-(2,5-디브로모페닐)구아니딘,
N-(3-메틸설피닐페닐)-N-메틸-N'-(2,5-디브로모페닐)구아니딘,
N-(3-메틸설피닐페닐)-N'-메틸-N'-(2,5-디브로모페닐)구아니딘,
N-(3-메틸설피닐페닐)-N'-(2,5-디브로모페닐)구아니딘,
N-(3-요오도페닐)-N-메틸-N'-(2-클로로-5-메틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-요오도페닐)-N'-메틸-N'-(2-클로로-5-메틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-요오도페닐)-N'-(2-클로로-5-메틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-요오도페닐)-N-메틸-N'-(2-클로로-5-에틸페닐)구아니딘,
N-(3-요오도페닐)-N'-메틸-N'-(2-클로로-5-에틸페닐)구아니딘,
N-(3-요오도페닐)-N'-(2-클로로-5-에틸페닐)구아니딘,
N-(3-에틸페닐)-N'-(2-클로로-5-에틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-에틸페닐)-N-메틸-N'-(2-클로로-5-에틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-에틸페닐)-N'-메틸-N'-(2-클로로-5-에틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-에틸페닐)-N,N'-디메틸-N'-(2-클로로-5-에틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-에틸페닐)-N'-(2-브로모-5-에틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-에틸페닐)-N-메틸-N'-(2-브로모-5-에틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-에틸페닐)-N'-메틸-N'-(2-브로모-5-에틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-에틸페닐)-N,N'-디메틸-N'-(2-브로모-5-에틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-메틸티오페닐)-N'-(2-클로로-5-에틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-메틸티오페닐)-N-메틸-N'-(2-클로로-5-에틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-메틸티오페닐)-N'-메틸-N'-(2-클로로-5-에틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-메틸티오페닐)-N,N'-디메틸-N'-(2-클로로-5-에틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-메틸티오페닐)-N'-(2-브로모-5-에틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-메틸티오페닐)-N-메틸-N'-(2-브로모-5-에틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-메틸티오페닐)-N'-메틸-N'-(2-브로모-5-에틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-메틸티오페닐)-N,N'-디메틸-N'-(2-브로모-5-에틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-(2-클로로-5-에틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N-메틸-N'-(2-클로로-5-에틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-메틸-N'-(2-클로로-5-에틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N,N'-디메틸-N'-(2-클로로-5-에틸티오페닐)
구아니딘,
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-(2-브로모-5-에틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N-메틸-N'-(2-브로모-5-에틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-메틸-N'-(2-브로모-5-에틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N,N'-디메틸-N'-(2-브로모-5-에틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-에틸페닐)-N'-(2-클로로-5-트리플루오로메틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-에틸페닐)-N-메틸-N'-(2-클로로-5-트리플루오로메틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-에틸페닐)-N'-메틸-N'-(2-클로로-5-트리플루오로메틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-에틸페닐)-N,N'-디메틸-N'-(2-클로로-5-트리플루오로메틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-에틸페닐)-N'-(2-브로모-5-트리플루오로메틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-에틸페닐)-N-메틸-N'-(2-브로모-5-트리플루오로메틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-에틸페닐)-N'-메틸-N'-(2-브로모-5-트리플루오로메틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-에틸페닐)-N,N'-디메틸-N'-(2-브로모-5-트리플루오로메틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-메틸티오페닐)-N'-(2-클로로-5-트리플루오로메틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-메틸티오페닐)-N-메틸-N'-(2-클로로-5-트리플루오로메틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-메틸티오페닐)-N'-메틸-N'-(2-클로로-5-트리플루오로메틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-메틸티오페닐)-N,N'-디메틸-N'-(2-클로로-5-트리플루오로메틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-메틸티오페닐)-N'-(2-브로모-5-트리플루오로메틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-메틸티오페닐)-N-메틸-N'-(2-브로모-5-트리플루오로메틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-메틸티오페닐)-N'-메틸-N'-(2-브로모-5-트리플루오로메틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-메틸티오페닐)-N,N'-디메틸-N'-(2-브로모-5-트리플루오로메틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-(2-클로로-5-트리플루오로메틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N-메틸-N'-(2-클로로-5-트리플루오로메틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-메틸-N'-(2-클로로-5-트리플루오로메틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N,N'-디메틸-N'-(2-클로로-5-트리플루오로메틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-(2-브로모-5-트리플루오로메틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N-메틸-N'-(2-브로모-5-트리플루오로메틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-메틸-N'-(2-브로모-5-트리플루오로메틸티오페닐)구아니딘,
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N,N'-디메틸-N'-(2-브로모-5-트리플루오로메틸티오페닐)구아니딘,
N-(1-나프틸)-N'-(2-클로로-5-메틸티오페닐)구아니딘,
N-(1-나프틸)-N'-(2-요오도-5-메틸티오페닐)구아니딘,
N-(1-나프틸)-N'-(2-브로모-5-메틸티오페닐)구아니딘 및
상기 화합물들의 약학적 허용 염.
또한, 수소 원자 이외의 것인 하나 이상의 추가의 구아니딘 치환체(즉, 일반식 (I) 또는 (II)의 R, R1또는 R2치환체), 구체적으로 치환 또는 미치환된 알킬, 특히 미치환된 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실, 더욱 바람직하게는 미치환된 메틸, 에틸 또는 프로필인 하나 이상의 추가의 치환체를 갖는, 앞에 기재된 바와 같은 화합물들이 특히 바람직하다. 예를 들면, 사치환된 화합물이 특히 바람직한데, 그 예로는 N-(3-에틸페닐)-N,N'-디메틸-N'-(2,5-디브로모페닐)구아니딘, N-(3-에틸페닐)-N,N'-디메틸-N'-(2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)구아니딘 등과 같은 디알킬, 디아릴 치환된 화합물을 들 수 있다.
또한, 본 발명은 앞에서 정의한 바와 같은 일반식 (II)와 동일하되, 각각의 치환체 R3, R4및 R5가 니트로, 시아노, 치환 또는 미치환된 알카노일 또는 치환 또는 미치환된 카르복실일 수 있는 일반식 (II')의 화합물을 제공한다. 전술한 바와 같은 일반식 (II)의 화합물의 적합하고 바람직한 치환체는 역시 일반식 (II')의 적합하고 바람직한 치환체가 된다. 일반식 (II')의 적합한 알카노일기는 탄소수 1개 내지 약 8개의 기, 더욱 바람직하게는 탄소수 1개 내지 약 4개의 기이다. 알카노일기로서는 아실이 특히 적합하다. 일반식 (II')의 카르복실기로서는 식 -(CH2)nCOOY로 표시되는 에스테르기를 들 수 있으며, 여기서 n은 0 내지 약 8의 정수, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4이며, Y는 수소 원자 또는 치환 또는 미치환된 알킬, 바람직하게는 탄소수 1개 내지 약 6개, 또는 탄소수 1개 내지 약 3개의 알킬이다. 일반식 (II')의 화합물은 일반식 (I) 및 (II)의 화합물의 합성에 대하여 본 명세서에 개시한 바와 같은 방법에 의해서 제조할 수 있다. 또한, 본 발명은 일반식 (I) 및 (II)의 화합물에 대하여 전술한 바와 같은 방식으로 본 명세서에 개시한 바와 같은 치료 방법에 앞에서 정의한 일반식 (II')의 화합물을 사용하는 용도에 관한 것이다.
일반식 (I) 및 (II)의 화합물은 아민, 대개는 아민 염산염과 같은 아민 염과 사전에 제조된 알킬 시아나미드 또는 아릴 시아나미드(문헌 [S.R. 세이퍼 등,J. Org. Chem., 13:924 (1948)] 참조) 또는 상응하는 N-치환된 알킬 시아나미드 또는 아릴 시아나미드의 반응에 의해 용이하게 제조할 수 있다. 이 방법은 치환체들이 동일하지 않은 N,N'-디아릴-N'-알킬 구아니딘을 제조하는 데 특히 적합한 방법이다. 비대칭 구아니딘의 합성에 관해서는, 본 명세서에 참고 인용한 문헌 [G.J. 듀랑 등,J. Med. Chem., 28:1414(1985), 및 C.A. 마리아노프 등,J. Org. Chem., 51:1882(1986)]을 참조할 수 있다. 또한, 구아니딘 합성에 관해서는 PCT 출원 WO 91/12797호 및 미국 특허 제5,093,525호, 5,262,568호 및 5,265,568호를 참조할 수 있으며, 이들은 모두 본 명세서에 참고로 인용하였다. 그밖의 참고 문헌으로서는 [H.W.J. 크레스만,Org. Syn. Coll.,3:608-609 (1955); M.P. 카바노프 등,Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85:2844-2848 (1988) 및 E. 웨버 등,Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83:8784-8788 (1986)]을 들 수 있으며, 이 문헌들도 본 명세서에 참고로 인용하였다.
더욱 구체적으로, 일반식 (I) 및 (II)의 화합물은 아민 염산염과 같은 적절한 아민 염을 약간의 몰과량(예를 들면 약 1.1 몰 당량)의 치환된 시아나미드와 함께 톨루엔 또는 클로로벤젠과 같은 적당한 용매중에서 아르곤 또는 질소와 같은 불활성 대기하에 반응시킴으로써 적당히 제조할 수 있다. 이어서 반응 용액을 2 시간 내지 약 16 시간 동안 반응이 완결될 때까지, 예를 들면 박층 크로마토그래피에 의해 확인하여 반응이 완결될 때까지 약 110℃ 내지 약 120℃로 가열한다. 다음에, 반응 용액을 실온으로 냉각시킨후, 바람직하게는 무수 알코올과 같은 용매로 희석한다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하여 소정의 치환된 구아니딘을 얻는다. 이어서, 미정제 생성물을 재결정화 및/또는 플래쉬 크로마토그래피에 의해서, 예를 들면 실리카겔(60∼200 메쉬, 50× w/w)상에서 에틸 아세테이트중의 5∼25% 메탄올로 용출시킴으로써 정제할 수 있다. 적합한 재결정화 용매로서는 에탄올/에틸 아세테이트 혼합물 또는 에탄올/에테르 혼합물을 들 수 있다. 적절한 치환체(즉, R, R1, R2및 R3,R4,R5-치환된 페닐 치환체)를 가진 시아나미드 및 아민 시약은 시판 제품으로서 입수하거나 또는 공지의 절차에 의해서 용이하게 제조할 수 있다. 예를 들면 시아나미드 출발 물질은 적절하게 치환된 아민을 무수 에틸 에테르와 같은 적합한 용매중에 용해된 시아노겐 브로마이드(BrCN)로 처리함으로써 합성할 수 있다. 아민 염산염은 적절한 아민을 과량의 HCl로 처리함으로써 얻을 수 있다. 예를 들면 2,5-치환된 아닐린 염산염은 메탄올성 HCl을 치환된 아닐린의 냉각된 용액에 첨가한 후에 실온에서 약 30 분동안 교반시킴으로써 제조할 수 있다. 전술한 바와 같은 적절하게 치환된 본 발명의 화합물을 제공할 수 있는 알킬설피닐 치환 또는 알킬설포닐 치환된 시약은 알킬티오 치환된 시약의 산화 반응(예: H2O2)에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면 후술하는 바와 같은 실시예 5를 참조할 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명은 발작 또는 외상에 의한 뇌의 손상으로 인한 결과를 비롯한 특정의 신경학적 장애, 간질 또는 신경 변성 질병을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 이와 같은 본 발명의 방법은 그러한 질병의 치료를 요하는 포유 동물, 특히 사람을 비롯한 피검체에게 유효량의 일반식 (I) 또는 (II)로 표시되는 1종 이상의 구아니딘을 투여하는 것을 포함한다. 구체적으로, 본 발명은 예컨대 저산소증, 저혈당증, 뇌 또는 척수의 국소 빈혈, 뇌 또는 척수의 외상, 발작, 심장 발작 또는 익사로부터 유래한 신경 세포 사멸을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법을 제공한다. 치료 가능한 환자로서는 심장 발작, 졸중, 뇌 또는 척수 손상 환자, 뇌 국소 빈혈이 잠재적인 합병증으로 존재하는 심장 수술과 같은 외과 수술을 받는 환자 및 혈류내의 기포에 기인한 감압병에 걸린 잠수부와 같은 환자를 들 수 있다.
구체적으로, 본 발명은 뇌 또는 척수 국소 빈혈의 위험이 잠재하는 외과 수술 또는 기타의 절차를 경험하는 환자에게 1종 이상의 본 발명의 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는 치료 방법을 제공한다. 예를 들면, 경동맥 혈관내막 절제술은 경동맥의 아테롬성 동맥 경화증을 치유하는 데 사용되는 외과 수술 절차이다. 상기 절차와 관련된 주요한 위험으로는 수술 부위내의 기포형성 및 뇌 혈류량의 증가에 수반하여 동맥류 또는 출혈을 일으킬 수 있는 뇌 고혈압의 위험을 들 수 있다. 따라서, 1종 이상의 본 발명의 화합물을 수술전에 또는 수술 시기 부근에 유효량으로 투여하여 그와 같은 경동맥 혈관내막 절제술과 관련된 위험을 감소시킬 수 있다.
또한, 본 발명은 관상 동맥 우회 이식술 및 대동맥 판막 교환 수술로부터 유발된 신경학적 결핍증을 예방하기 위한 방법을 제공한다. 상기 방법은 전술한 바와 같은 외과 수술 절차를 받는 환자에게 1종 이상의 본 발명의 화합물 1종 이상을, 통상적으로 수술전에 또는 수술 시기 부근에 유효량으로 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은 환자에게 국소 빈혈 손상을 일으킬 수 있는 심근 경색증에 걸린 환자에 대한 신경학적 손상을 예방하기 위한 방법을 제공한다. 상기 방법은 상기 환자에게 1종 이상의 본 발명의 화합물을, 통상적으로 수술전에 또는 수술 시기 부근에 유효량으로 투여하는 것으로 이루어진다.
이외에도, 본 발명은 암 환자, 당뇨병 환자, 절단 수술을 받은 사람 및 신경병질 동통을 경험할 수 있는 기타 환자들이 경험하게 될 신경병질 동통을 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다. 상기 치료 방법은 유효량의 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물 1종 이상을 그러한 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것으로 이루어진다.
또한, 본 발명에 의하면, 신경 세포의 NMDA 수용체와 상호 작용하는 글루타메이트에 의해 유발된 신경 독성 작용을 경감시키는 방법이 제공되며, 상기 방법은 그와 같은 신경 독성 작용의 증후를 나타내거나 그와 같은 신경 독성에 걸리기 쉬운 포유류, 특히 사람을 비롯한 피검체에게 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물 1종 이상을 신경 독성 작용을 경감시키는 데 유효한 양으로 투여하는 것으로 이루어진다.
또한, 본 발명은 NMDA 수용체-이온 채널 관련 신경 독성을 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 그와 같은 억제를 요하는 피검체, 예컨대 포유류, 특히 사람에게 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물 1종 이상을 신경 독성을 억제 또는 예방하는 데 유효한 양으로 투여하는 것으로 이루어진다.
이외에도, 본 발명은 만성 알콜 중독 유발 증상인 코르사코프 정신병을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 포유류, 특히 사람을 비롯한 피검체에게 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물 1종 이상을 상기 질병을 치료하는 데 유효한 양으로 투여하는 것으로 이루어진다. 동물을 NMDA 길항 물질인 MK-801(Merck Index, monograph 3392, 11판, 1989)로 사전 치료하면 코르사코프 정신병의 래트 모델에 있어서 세포 손실, 출혈 및 아미노산 변화의 정도가 현저하게 경감된다. 이에 관해서는 참고 문헌 [P.J. 란글레스 등,Soc. Neurosci. Abstr., 14:774 (1988)]을 참조할 수 있다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 코르사코프 정신병과 관련된 세포 손실, 출혈 및 아미노산 변화를 경감시키는 데 유용하다.
또한, 본 발명은 1종 이상의 방사능 표지화된 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물, 예를 들면125I, 삼중수소,32P,99Tc 등, 바람직하게는125I로 표지화된 본 발명의 화합물을 사용하여, 본 발명의 화합물의 결합 활성, 예를 들면 NMDA 수용체에의 결합 활성을 측정하기 위한 방법 및 생체내 및 시험관내 결합 활성 진단 방법을 제공한다. 예를 들면, 하나 이상의125I 기로 고리 치환된 페닐 치환체를 가진 본 발명의 화합물을 포유류 및 피검체에게 투여한 후에 당해 화합물의 NMDA 수용체에 대한결합력을 스캐닝할 수 있다. 구체적으로, 단일 광자 방출 컴퓨터 계산 토모그래피("SPECT")를 사용하여 그와 같은 결합을 검출할 수 있다. 전술한 바와 같은 포유류에 대한 분석법은, 예컨대 급성 뇌 국소 빈혈의 진단과 치료에 도움을 줄 수 있다.
따라서, 본 발명은125I, 삼중수소,32P,99Tc 등, 바람직하게는125I와 같은 방사능 표지를 함유하는 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물을 제공한다. 상기 방사능 표지화된 화합물은 합성 기술 분야에 알려진 절차에 의해서 적당히 제조할 수 있다. 예를 들면, 클로로 또는 브로모 고리 치환체를 가진 페닐과 같은 방향족 기를 함유한 본 발명의 화합물을 교환 표지화 반응에 사용하여125I 고리 치환체를 가진 상응하는 화합물을 제공할 수 있다.
일반식 (I) 및 (II)의 화합물의 특정한 약리학적 활성은 예를 들면, (a) 삼중수소화된 MK-801의 경합적 치환 반응에 의한 PCP 수용체에 대한 결합 친화도의 측정, (b) 글루타메이트에의 노출에 의해 유발된 신경 세포 사멸을 예방하는 화합물의 능력을 측정하는 시험관내 세포독성 연구, 그리고 (c) 동물 모델을 사용한 생체내 신경 보호 능력의 측정에 관련되는 방법에 의해서 결정할 수 있다.
PCP 수용체에 대한 일반식 (I) 및 (II)의 화합물의 결합 활성의 평가는 방사능 리간드 결합 분석법을 사용하여 적당히 수행한다. 화합물을 시험하여 PCP 수용체를 표지화하는 데 사용된 삼중수소화된 MK-801을 치환하는 능력을 정량한다. 경합적인 치환 결합 데이타를 평가하였을 때, PCP 수용체에 대해 높은 친화도(즉, 낮은 IC50값)을 나타내는 화합물들이 바람직한 화합물이다. 그와 같은 PCP 결합 활성 연구에 의하면, 약 1 μM 이하, 바람직하게는 약 0.5 μM 이하의 IC50값이 높은 결합 친화도를 시사한다.
앞서 거론한 바와 같이, 시그마 결합 연구에 의하면 1 μM 이하의 IC50값이 당해 화합물의 시그마 수용체에 대한 높은 결합 친화도를 시사한다. 시그마 수용체 결합 분석법, 바람직하게는3H-DTG에 대한 분석법은 본 명세서에 참고 인용한 문헌[E. 웨버 등,Proc. Natl. Acad. Sci (USA), 83:8784-8788 (1986)]에 개시된 바와 같이 수행할 수 있다.
일반식 (I) 및 (II)의 화합물은 다른 약제와 함께 치료 요법에 사용될 수 있다. 예를 들면, 발작 환자를 치료하기 위해서는 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물 1종 이상을 스트렙토키나제, tPA, 유로키나제 및 혈병을 용해하는 기타 약제와 같은 혈액 응고 메카니즘에서의 상호 작용을 목적으로 하는 약제와 함께 적당히 투여할 수 있다.
앞서 설명한 바와 같이, 바람직한 일반식 (I) 및 (II)의 구아니딘은 PCP 수용체에 대하여 높은 친화도를 나타낸다. 따라서, 전술한 바와 같은 신경 변성 및 관련 증상의 치료외에도 본 발명의 구아니딘류는 잠재적인 PCP 수용체 리간드를 검색하기 위한 동물 모델에서 약리학적 수단으로서 사용될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 비강내, 경구 또는 주사에 의해, 예를 들면 근육내, 복강내, 피하 또는 정맥내 주사에 의해, 또는 경피, 안내 또는 장내 수단에 의해 투여할 수 있다. 최적의 용량은 통상적인 수단에 의해 결정할 수 있다. 본 발명의 구아니딘류는 양성자화된 형태 및 수용성 형태로서, 예를 들면 무기 산 또는 유기 산과의 약학적 허용 염 형태, 예컨대 염산염, 황산염, ½ 황산염, 인산염, 질산염, 아세트산염, 옥살산염, 시트르산염, 말레인산염 등으로서 피검체에게 적당히 투여된다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 전술한 바와 같이 1종 이상의 다른 치료제와 함께, 통상의 부형제, 즉, 비경구용, 장경유용 또는 비강내 투여용으로 적합한 물질로서 활성 화합물과 유해하게 반응하지 않고 그 수용자에게 해가 없는 약학적 으로 허용되는 유기 또는 무기 담체 물질과 혼합된 약학 조성물로서 사용될 수 있다. 적합한 약학적 허용 담체로서는 물, 염 용액, 알코올, 야채유, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토오스, 아밀로오스, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 실리크산(silicic acid), 점성 파라핀, 향료유, 지방산 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 석유 에테르 지방산 에스테르, 히드록실 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있다. 약학 제제는 멸균시킬 수 있고 필요에 따라서는 활성 화합물과 유해하게 반응하지 않는 보조제, 예를 들면 윤활제, 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치는 염류, 완충제, 착색제, 향료 및/또는 방향성 물질 등과 혼합할 수 있다.
비경구 투여용으로서는 특히 용액, 바람직하게는 유성 또는 수성 용액 뿐만 아니라 현탁액, 에멀젼 또는 좌약을 비롯한 삽입물이 적합하다. 앰풀은 편리한 단위 투여 제형이다.
장관 경유 투여용으로서는, 특히 탈크 및/또는 탄수화물 담체 결합제 등을 함유한 정제, 당의정 또는 캡슐이 적당하며, 담체로서는 락토오스 및/또는 옥수수 전분 및/또는 감자 전분이 바람직하다. 감미된 부형제를 사용하는 경우 시럽, 엘릭시르 등을 사용할 수도 있다. 활성 성분을 차등 분해성 피막으로 미소 캡슐화법, 다층 피복법 등에 의해 보호한 것들을 비롯한 서방성 조성물을 제제화할 수도 있다.
정맥내 또는 비경구 투여, 예를 들면 피하, 복강내 또는 근육내 투여가 바람직하다. 본 발명의 화합물은 특히 포유류 피검체, 예를 들면 질병의 병원이 NMDA 수용체의 동질 작용체에 의한 신경 세포의 과도한 활성화와 관련된 것인 사람을 치료하는 데 유용하다. 통상적으로, 상기한 바와 같은 피검체로서는 파킨슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측색 경화증, 알츠하이머병, 다운 증후군 및 코르사코프 정신병에 걸린 환자를 들 수 있다. 또한, 예를 들면 간질로부터 유래한 신경계 기능부전 또는 저산소증, 저혈당증, 뇌 또는 척수의 국소 빈혈, 뇌 또는 척수의 외상에 기인한 신경 세포 변성에 걸려 있거나 걸릴 가능성이 있는 피검체들에 대한 치료에도 유용하다. 전술한 바와 같이, 전형적인 치료 대상 환자로서는 심장 발작, 졸중, 뇌 또는 척수 손상 환자, 뇌 또는 척수 국소 빈혈이 잠재적인 합병증으로서 존재하는 외과 수술 환자 및 혈류내의 기포에 기인한 감압병에 걸린 잠수부와 같은 환자를 들 수 있다.
주어진 용법에 있어서 사용되는 활성 화합물의 바람직한 실제 사용량은 사용된 특정의 화합물, 제제화된 특정의 조성물, 투여 방식, 특정 투여 부위 등에 따라달라짐은 물론이다. 주어진 투여 프로토콜에 대한 최적의 투여 비율은 전술한 바와 같은 지침에 따라 실시하는 통상의 용량 결정 시험을 사용하여 당업자가 용이하게 결정할 수 있다. 일반적으로, 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물 1종 이상의 적합한 유효 용량은, 특히 보다 강력한 효능을 가진 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물(들)을 사용할 경우에 매일 수용자의 체중 1 kg당 0.01 mg 내지 100 mg 범위, 바람직하게는 매일 수용자의 체중 1 kg당 0.01 mg 내지 20 mg 범위, 더욱 바람직하게는 매일 수용자의 체중 1 kg당 0.05 mg 내지 4 mg 범위이다. 소정의 용량은 매일 1 회 또는 수 회의 분할 용량으로 적당히 투여되는데, 예를 들면 2∼4회의 분할 용량으로 당일 적절한 간격을 두고 투여하거나 또는 다른 적절한 계획표에 따라 투여한다. 그와 같은 분할 용량은 단위 투여 제형, 예를 들면 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물(들)을 단위 투여 제형 1개당 0.05 mg 내지 10 mg으로, 바람직하게는 단위 투여 제형 1개당 0.2 mg 내지 2 mg으로 함유하는 단위 투여 제형으로서 투여할 수 있다.
미국 특허 제1,411,713호에 개시된 바와 같은 종래 기술의 구아니딘류와 마찬가지로, 본 발명의 구아니딘은 고무 경화 촉진제로서도 유용하다.
본 명세서 전반에 걸쳐 기재된 특허 공보 및 문헌들의 기술 내용은 모두 본 명세서에 참고로 인용하였다.
이하, 실시예에 따라 본 발명을 설명하고자 하나, 후술하는 실시예가 본 발명의 보호 범위를 한정하는 것은 아니다.
일반적 사항
후술하는 실시예에서, 융점(mp)은 토마스-후버 장치(융점 <230℃인 화합물)상에서 개방 모세관을 사용하여 측정하고 보정한 것이다. 모든 화합물의 NMR 스펙트럼은 제네랄 일렉트릭 QE-300 또는 브루커 300을 이용하여 기록한 것이며, 화학적 이동 수치는 중수소화된 용매의 잔류 신호에 대하여 ppm 단위로 보고하였다(CHCl37.26 ppm, HCD2OD 3.30 ppm, TMS 0.00 ppm). IR 스펙트럼은 CHCl3중의 용액 형태로 또는 니트 형태로 니콜렛 5DXB FT-IR, 또는 퍼킨-엘머 모델 1420을 사용하여 기록하였다. 모든 화합물들의 IR 및 NMR 스펙트럼은 해당하는 구조와 일치하였다. 원소 분석은 M-H-W 실험실(아리조나주 피닉스) 또는 갈브레트 실험실(테네시주 녹스빌)에서 수행하였다. 1-나프틸아민, 시아노겐 브로마이드, 3-에틸아닐린 및 클로로벤젠은 알드리치 케미칼 컴파니로부터 입수하여 입수한 상태 그대로 사용하였다. 기타 용매들은 모두 시약 등급의 것이다. 실시예 27-46 및 51의 화합물을 제조하는 데 사용할 수 있는 1-나프틸 시아나미드는 다음과 같은 절차에 의해 적당히 제조한 것이다. 에테르중에 용해된 1-나프틸아민 20.0 g(140 mMol)의 용액에 0℃에서 BrCN(CH3CN중 5.0M, 알드리치) 용액 17.5 ㎖(87.5 mMol)를 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 0.5 시간 경과후에 냉각조를 제거하고 혼합물을 실온에서 밤새(14 시간) 교반시켰다. 아민 HBr의 결정질 침전이 형성되었으며, 이를 흡인하에 여과하여 제거하고 에틸 아세테이트 (15 ㎖×3)로 세척하였다. 여과액을 진공중에서 농축시켜 미정제 시아나미드의 자색 고체 12.5g을 얻었으며, TLC로 확인한 결과 소량의 브롬화수소 아민 염의 존재를 확인하였다. 미정제 고체를 1 시간 동안 물(200 ㎖)과 함께 교반시키고, 이어서 흡인하에 여과하여 연분홍색의 고체를 얻었으며, 이를진공 오븐내에서 밤새 건조시켜 순수한 1-나프틸 시아나미드 9.2 g(78.3%)을 얻었다.
실시예 1- N-(3-에틸페닐)-N-메틸-N'-(2,5-디클로로페닐)구아니딘 염산염(일반식 (I): R=3-에틸페닐, R1=CH3, R2=H, R3=R4=Cl, n=0의 염산염)의 제조
1. N-(3-에틸페닐)-N-메틸시아나미드의 제조
단계 A: 3-에틸페닐시아나미드
무수 디에틸에테르(50 ㎖)중의 시아노겐 브로마이드(11.36 g, 107 mmol)의 용액을 4℃에서 디에틸에테르중의 3-에틸아닐린(20.8 g, 171 mmol)의 교반된 용액에 서서히 첨가하였다. 첨가를 완결한 후에, 반응 혼합물을 24℃에서 12 시간동안 교반시키자 백색 침전물이 있는 갈색 용액으로 되었다. 침전물을 여과 제거하고 여과액을 수성 HCl(1N, 3×150 ㎖) 및 염수(60 ㎖)로 세척하였다. 이어서, 에테레이트 용액을 MgSO4로 건조시키고 여과한후 농축시켜 점성 액체를 얻었다. 이후, 미정제 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 헥산/CH2Cl2, CH2Cl2)에 의해 정제하여 3-에틸페닐시아나미드(11.6 g, 76% 수율)을 액체로서 얻었다.
단계 B: N-(3-에틸페닐)-N-메틸시아나미드의 제조
3-에틸페닐시아나미드(4.65 g, 31.8 mmol) 및 수소화나트륨(미네랄 오일 현탁액중의 80% NaH 2.55 g, NaH 63.6 mmol)을 무수 THF중에 현탁시킨 현탁액을 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 얼음 배쓰에서 냉각시키고 교반시키면서 메틸 요오다이드(11.28 g, 79.5 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 15 시간 동안 교반시킨 후에 연속해서 MeOH(10 ㎖)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축 건조시켜 미정제 생성물을 얻었다. 증류수(40 ㎖)를 상기 미정제 생성물 및 수성 혼합물에 첨가하고 CH2Cl2(4 × 40 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합쳐서 물(3 × 30 ㎖)로 세척한후 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 미정제 생성물을 황갈색 시럽으로서 얻었다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2)로 정제하여 목적 생성물 4.2 g(75% 수율)을 얻었다.
2. 2,5-디클로로아닐린 염산염의 제조
메탄올(10 ㎖)중의 2,5-디클로로아닐린(알드리치, 1.5g, 9 mmol)의 용액에 메탄올 함유 HCl(1M, 30 ㎖)을 4℃의 온도하에 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 25℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 형성된 용액을 증발시키고 진공하에 건조시켜 2,5-디클로로아닐린 염산염1.6g(88% 수율)을 얻었다.
3. 구아니딘 합성
질소 대기하에, N-(3-에틸페닐)-N-메틸시아나미드(520 mg, 3.3 mmol), 2,5-디클로로아닐린 염산염(600 mg, 3 mmol) 및 클로로벤젠(2 ㎖)의 혼합물을 수냉식 응축기가 구비된 건조한 둥근 바닥 플라스크에 채워 넣고 예열된 오일 중탕(150∼160℃)에 놓았다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 미정제 반응 생성물을 클로로벤젠/디에틸에테르로부터 결정화시켜 정제하였다. 형성된 결정을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척한후 진공 오븐내에서 (40℃, 15 시간) 건조시켜 표제 화합물, 즉, N-(3-에틸페닐) -N-메틸-N'-(2,5-디클로로페닐)구아니딘 염산염을 백색 고체로서 얻었다(760 mg, 72% 수율).
TLC: Rf=0.45 (10% MeOH/CH2Cl2), mp: 162-163℃,1H NMR (CD3OD): δ 7.53-7.23 (m, 7H, Ar-H), 3.48 (s, 3H, CH3), 2.70 (q, J=7.6Hz, 2H, CH2), 1.26 (t, J=7.6Hz, 3H, CH3), MS(EI): m/e 322 (유리 염기에 대한 M+), C16H17Cl2N3HCl에 대한 원소 분석: 계산치(%): C: 53.57, H: 5.05, N: 11.71, 실측치(%): C: 53.66, H: 5.20, N: 11.71.
실시예 2- N-(3-에틸페닐)-N-메틸-N'-(2,5-디브로모페닐)구아니딘 염산염(일반식 (I): R=3-에틸페닐, R1=CH3, R2=H, R3=R4=Br, n=0의 염산염)의 제조
1. 2,5-디브로모아닐린 염산염의 제조
메탄올(5 ㎖)중의 2,5-디브로모아닐린(알드리치, 1.5 g, 6 mmol)의 용액에 메탄올 함유 HCl(1M, 30 ㎖)을 4℃의 온도하에 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 백색 침전물이 있는 담갈색 용액으로 되었다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 디에틸 에테르(2 ㎖)로 세척하고 진공하에 건조시켜 2,5-디브로모아닐린 염산염1.6 g(93% 수율)을 얻었다.
2. 구아니딘 합성
질소 대기하에, N-(3-에틸페닐)-N-메틸시아나미드(520 mg, 3.3 mmol), 2,5-디브로모아닐린 염산염(861 mg, 3 mmol) 및 클로로벤젠(2 ㎖)의 혼합물을 수냉식 응축기가 구비된 건조한 둥근 바닥 플라스크에 채워 넣고, 예열된 오일중탕(150∼160℃)에 놓았다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 미정제 반응 생성물을 클로로벤젠/디에틸에테르로부터 결정화시켜 정제하였다. 얻은 결정을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척한후 진공 오븐에서(40℃, 15 시간) 건조시켜 표제 화합물, 즉, N-(3-에틸페닐)-N-메틸-N'-(2,5-디브로모페닐)구아니딘 염산염을 백색 고체로서 얻었다(780 mg, 59% 수율).
TLC: Rf=0.5 (10% MeOH/CH2Cl2), mp: 217-218℃,1H NMR (CD3OD): δ 7.56-7.20 (m, 7H, Ar-H), 3.41 (s, 3H, CH3), 2.62 (q, J=7.7Hz, 2H, CH2), 1.18 (t, J=7.7Hz, 3H, CH3), MS(EI): m/e 411 (유리 염기에 대한 M+, C16H17Br2N3HCl에 대한 원소 분석: 계산치(%): C: 42.93, H: 4.05, N: 9.39, 실측치(%): C: 42.90, H: 4.01, N: 9.13.
실시예 3- N-(3-에틸페닐)-N'-(2,5-디클로로페닐)구아니딘 메실레이트(일반식 (I): R=3-에틸페닐, R1=R2=H, R3=R4=Cl, n=0의 메실레이트)의 제조
1. 2,5-디클로로페닐시아나미드의 제조
물 (60 ㎖)중의 2,5-디클로로아닐린(3.0 g, 18.5 mmol)의 이종성 슬러리에 4℃에서 고체 BrCN(1.22 g, 11.3 mmol)을 서서히 첨가하였다. 5분 경과후에 냉각조를 제거하고 이종성 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하여 수중 현탁액으로 존재하는 생성물을 얻었다. 생성물을 여과에 의해 수집하고 물(100 ㎖)로 세척하고 진공하에 건조시켜 순수한 생성물(2 g, 60% 수율)을 수득하였다.
2. 3-에틸아닐린 메실레이트의 제조
메탄올(10 ㎖)중의 3-에틸아닐린(알드리치, 4.84 g, 40 mmol)의 용액에 메탄설폰산(4.4 g, 45 mmol)을 4℃의 온도에서 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반시켜 백색 침전물이 있는 용액을 얻었다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 3-에틸아닐린 메실레이트 (7.7 g, 91% 수율)을 얻었다.
3. 구아니딘 합성
질소 대기하에, 2,5-디클로로페닐시아나미드(1.02 g, 3.3 mmol), 3-에틸 아닐린 메실레이트(1.1 g, 5 mmol) 및 클로로벤젠(15 ㎖)의 혼합물을 수냉식 응축기가 구비된 건조한 둥근 바닥 플라스크에 채워 넣고 예열된 오일 중탕(150∼160℃)에 놓았다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 미정제 반응 생성물을 클로로벤젠/디에틸에테르로부터 결정화시켜 정제하였다. 얻은 결정을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척한후 진공 오븐에서(40℃, 15 시간) 건조시켜 표제 화합물, 즉, N-(3-에틸페닐)-N'-(2,5-디클로로페닐)구아니딘 메실레이트를 백색 고체로서 얻었다(1.5 g, 75% 수율).
TLC: Rf=0.4 (10% MeOH/CH2Cl2), mp: 220-221℃,1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.58-7.17 (m, 7H, Ar-H), 2.68 (s, 3H, SO3CH3), 2.68 (m, 2H, CH3), 1.24 (t, J=7.6Hz, CH3), C16H19Cl2N3O3에 대한 원소 분석: 계산치(%): C: 47.83, H: 4.74, N: 10.39, 실측치(%): C: 47.44, H: 4.64, N: 10.27.
실시예 4-N-(3-에틸페닐)-N'-(2-클로로-5-에틸페닐)구아니딘 메실레이트(일반식(I): R=3-에틸페닐, R1=R2=H, R3=Cl, R4=CH2CH3, n=0의 메실레이트)의 제조
1. 2-클로로-5-에틸페닐시아나미드의 제조
물(60 ㎖)중의 2-클로로-5-에틸아닐린 (1.6 g, 10 mmol)의 이종성 슬러리에 4℃에서 고체 BrCN (0.848 g, 8 mmol)을 서서히 첨가하였다. 5분 경과후에 냉각조를 제거하고 불균일한 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하여 수중 현탁액으로 존재하는 생성물을 얻었다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 물(100 ㎖)로 세척하고 진공하에 건조시켜 순수한 표제 화합물(1.45 g, 80% 수율)을 얻었다.
2. 구아니딘 합성
질소 대기하에, 2-클로로-5-에틸페닐시아나미드(0.6 g, 3.08 mmol), 3-에틸아닐린 메실레이트(0.64 g, 2.93 mmol) 및 클로로벤젠(12 ㎖)의 혼합물을 수냉식 응축기가 구비된 건조한 둥근 바닥 플라스크에 채워 넣고 예열된 오일 중탕 (150∼160℃)에 놓았다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 미정제 반응 생성물을 클로로벤젠/디에틸에테르로부터 결정화시켜 정제하였다. 얻은 결정을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척한후 진공 오븐에서(40℃, 15 시간) 건조시켜 표제 화합물, 즉, N-(3-에틸페닐)-N'-(2-클로로-5-에틸페닐)구아니딘 메실레이트를 백색 고체로서 얻었다(1.1 g, 91% 수율).
TLC: Rf=0.4(10% MeOH/CH2Cl2), mp: 162-163℃,1H NMR(300 MHz, CD3OD): δ7.48-7.17(m, 7H, Ar-H), 2.69(s, 3H, SO3CH3), 2.67(q, J=7.6Hz, 4H), (H2), 1.24(t, J=7.5Hz, 6H, CH3), C18H24ClN3SO3에 대한 원소 분석: 계산치(%): C: 54.33, H: 6.08, N: 10.56, 실측치(%): C: 53.98, H: 6.14, N: 10.40.
실시예 5
전술한 바와 같은 본 발명의 화합물을 제공하기 위해 적절한 시아나미드와 반응시키는 데 적합한 다른 치환된 아닐린 중간체들은 시판 제품으로서 구득할 수 았거나, 합성 기술 분야에 알려진 방법에 의해 제조할 수 있다. 후술하는 실시예 5a 내지 5d는 본 발명의 화합물, 예를 들면 하기 실시예 23, 58, 64, 69 및 70의 화합물들을 제조하는 데 사용하기에 적합한 4종의 상이한 치환된 아닐린의 제조 절차를 개시한 것이다.
실시예 5a - 2-브로모-5-메틸티오아닐린 염산염의 제조
DMF(17 ㎖)중에 용해된 2-브로모-5-(메틸티오)벤조산(1.5 g, 6.07 mmol, 문헌 [쿤즐, F. 등,Helv. Chim. Acta., 52(3):622-628 (1969)]에 기재된 방법에 의해 제조함)의 교반된 용액(16∼19℃로 냉각됨)에, 트리에틸아민 (1.05 ㎖, 7.28 mmol)을 첨가하였다. 간단히 교반시킨 후에, 디페닐포스포릴 아지드(1.7 ㎖, 7.59 mmol)을 15 분의 기간에 걸쳐 부가 깔때기를 통해 첨가하였다. 주위 온도에서 2 시간 동안 교반시킨 후에, 박층 크로마토그래피 (SiO2, 시클로헥산/에틸 아세테이트 8:1)에 의해 반응이 완결되었음을 확인하였다. 상기 용액에 증류수(7 ㎖)를 첨가하고, 이어서 혼합물을 2 시간 동안 65℃에서 가열하였다.
반응 혼합물을 45℃에서 농축시켜 담황색의 시럽과 같은 잔류물을 얻었다. 이 잔류물에 물(50 ㎖)을 첨가한 후에, 포화 탄산칼륨을 pH 9가 될 때까지 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 메틸렌 클로라이드 40 ㎖로 2회 추출하였다. 추출물을 합쳐서 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨후 진공중에서 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 이 황색 오일을 에테르 10 ㎖에 용해시키고 HCl/에테르(10 ㎖, 1N)을 첨가하여 백색 침전물을 얻었다. 이 고체를 여과에 의해 수집한 다음에 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc:100%-80%)에 의해 정제하였다. 최종 생성물은 백색 고체였다(0.6 g, 39% 수율),1H NMR(CD3OD): δ (ppm) 7.76(d, 1H, 8.5Hz), 7.20(s, 1H), 7.18(d, 1H), 2.50(s, 3H, CH3), C7H8BrNS HCl에 대한 원소 분석: 계산치(%): C: 33.03, H: 3.56, N: 5.50, 실측치(%): C: 33.00, H: 3.52, N: 5.59.
실시예 5b - N-메틸-3-메틸설피닐아닐린 염산염의 제조
1. N-메틸-(3-메틸티오페닐)아민: 3-메틸머캡토아닐린(5 g, 34.8 mmol)을 포름산(1.92 ㎖, 49 mmol)에 용해시키고 아르곤 대기하에 밤새 100∼105℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 CH2Cl2(75 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 포화 Na2CO3(30 ㎖)로 3회 추출하고 MgSO4로 건조시킨후 여과하여 MgSO4를 제거하고, 그 용액을 농축시켜 포름아미드를 얻었다. 포름아미드를 아르곤하에 무수 THF(30 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 0∼5℃의 온도에서 THF 중의 LiAlH4(50 ml, 1M)을 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온시키고 20 시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물에 포화 수성 MgSO450 ㎖를 첨가하였다. 유기 층을 보관하였다. 이어서, 수층을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 3회 더 추출하고 유기 용액을 합쳐서 H2O(50 ㎖)와 염수(50 ㎖)로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 용액을 여과하여 MgSO4를 제거한 후에 농축시켜 미정제 생성물을 얻었으며, 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산/EtOAc:8/1)로 정제하였다. 생성물을 함유한 분류물들을 수집하여 농축시키고 진공중에서 건조시켜 순수한 N-메틸(3-메틸티오페닐)아민(5.25 g, 98% 수율)을 얻었다.
2. N-메틸-3-메틸설피닐아닐린 염산염
과산화수소(수중 30%, 10.22 ㎖, 1몰, 알드리치)를 0∼5℃에서 아세톤 (17 ㎖)중의 N-메틸-3-메틸머캡토아닐린 (3.0g, 19.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반시킨 후에 아세톤을 제거하였다. 1N NaOH 수용액을 pH 12가 될 때까지 첨가하고, 이어서 에테르(30 ㎖)로 3회 추출하였다. 유기 층을 합쳐서 MgSO4로 건조시킨 후에, 용액을 여과하여 MgSO4를 제거하고, 형성된 용액을 농축시켜 표제 화합물의 미정제 생성물을 얻었으며, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc/MeOH:100%-90%로 용출)에 의해 정제하였다. N-메틸-3-메틸설피닐아닐린을 얻었으며, 이어서 이것을 염산염으로 전환시켰다(1.82 g, 45% 수율).
1H NMR(CD3OD): δ (ppm) 7.90-7.55(m, Ar-H, 4H), 3.11(s, NCH3, 3H),2.85(s, SOCH3, 3H), MS(EI): m/e 169(유리 염기에 대한 M+), TLC: Rf= 0.29 (SiO2, EtOAc), mp:137-138℃.
실시예 5c - N-메틸-3-메틸설포닐아닐린 염산염의 제조
과산화수소(수중 30%, 10.22 ㎖, 1몰, 알드리치)를 0∼5℃에서 아세톤 (17 ㎖)중의 N-메틸-3-메틸머캡토아닐린(3.0 g, 19.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반시킨 후에 아세톤을 제거하였다. 1N NaOH 수용액을 pH 12가 될 때까지 첨가하고, 이어서 에틸 에테르(30 ㎖)로 3회 추출한 후에, 유기 층을 합쳐서 MgSO4로 건조시켰다. MgSO4를 여과에 의해 제거하고, 형성된 용액을 농축시켜 표제 화합물의 미정제 생성물을 얻었으며, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc/MeOH:100%-90%로 용출)에 의해 정제하였다. N-메틸-3-메틸설포닐아닐린을 얻었으며, 이어서 이것을 염산염으로 전환시켰다(1.8 g, 42% 수율).
1H NMR (CD3OD): δ (ppm) 7.90-7.50 (m, Ar-H, 4H), 3.16 (s, SO2CH3, 3H), 3.05 (s, N CH3, 3H), MS(EI): m/e 185(M+: C8H11NSO2), TLC: Rf= 0.81 (SiO2, EtOAc), mp:169-170℃.
실시예 5d - 2-플루오로-5-에틸아닐린의 제조
1. 3-니트로-4'-플루오로아세토페논: 교반되고 사전 냉각된 발연 질산(40 ㎖)에 -10℃에서 4'-플루오로아세토페논(알드리치, 75 g, 54.3 mmol)을 10분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 온도를 총 8 시간 동안 -9℃ 내지 -10℃로 주의깊게 유지시켰다. 이어서, 반응 혼합물 플라스크를 냉동기(-10℃)로 옮겨 밤새 보관하였다. 아침에 반응 혼합물을 얼음(1.5 kg)에 부었다. 그 혼합물을 에테르(400 ㎖)로 3회 추출하였다. 유기 층을 NaOH(1N, 300 ㎖) 및 염수로 4 회 세척하였다. 진공중에서 농축시켜 황색 액체를 얻었으며, 이를 박층 크로마토그래피(SiO2, 시클로헥산/에틸 아세테이트:2/1)로 확인한 결과 하나의 주요 생성물과 2종의 소량 생성물이 나타났다. 미정제 생성물을 230-400 메쉬 실리카겔 600 g상에서 헥산-에틸 아세테이트 10:1 내지 3:1로 기울기 용출하여 정제하였다. 분류물들을 함유한 생성물을 농축시켜 담황색의 액체(27.6 g)를 얻었다.
2. 3'-아미노-4'-플루오로아세토페논: 진한 염산 72 ㎖중의 3'-니트로-4' -플루오로아세토페논(10.04 g, 55 mmol)의 교반된 혼합물에, 주석(II) 클로라이드 2수화물(37 g)을 조금씩 첨가하였다. 반응 물질의 약 3분의 1을 첨가한 후에, 내부 반응 온도의 급상승(95℃까지 상승)이 인지되었다. 이어서, 혼합물을 10분 동안 가열 환류시켜서 모든 고체를 용해시켜 용액을 얻었다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 얼음/물 혼합물(150 g)에 부었다. 이어서, 그 혼합물을 얼음 배쓰에서 더 냉각시키고 그동안에 50% 수산화나트륨을 pH 12에 도달할 때까지 첨가하였다. 수성 층을 에테르(50 ㎖)로 2회 추출하였다. 유기 층을 합쳐서 염수로 세척한 후에 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 제거하고 여과액을 진공중에서 농축시켜 주황색 오일(8.73 g)을 얻었으며, 이를 방치하자 재결정화되었다. 이 물질은 다음 단계(3 단계)에 직접 사용하기에 충분한 순도를 가진 것이었다.
3. 2-플루오로-5-에틸아닐린: 트리에틸렌 글리콜(60 ㎖)중의 3'-아미노-4'-플루오로아세토페논(7.56 g, 49.4 mmol)의 교반된 혼합물에 수산화나트륨 4.94 g을 첨가하였다. 니트 상태의 히드라진 수화물(7.2 ㎖)을 상기 혼합물에 시린지를 통해서 한번에 첨가하였다. 이를 첨가하자 약간의 발열이 일어났다(약 50℃ 부근). 반응 플라스크 (클라이젠 어댑터와 수용 플라스크를 구비한 3목 플라스크)에 가열 맨틀을 장착시키고 반응물을 1 시간 동안 100℃로, 이어서, 150℃로 가열하였다. 보다 높은 온도에서 증류물이 수용 플라스크내에 수집되기 시작하였다. 이어서 150℃에서 1 시간 경과후에 반응 혼합물을 180℃로 가열하고, 여전히 증류물을 수집하였다. 180℃에서 45분 경과후에 박층 크로마토그래피로 확인한 결과 출발 물질은 전혀 존재하지 않았고 단일의 주요 생성물의 존재만이 나타났다. 반응 혼합물을 얼음 배쓰에 의해 실온으로 냉각시키고 물 100 ㎖에 부었다. 수성 혼합물을 에테르(125 ㎖)로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합쳐서 불로 1회, 염수로 1회 세척한 후에 탄산 칼륨으로 건조시켰다. 유기 추출물을 진공중에서 농축시켜 2-플루오로-5-에틸아닐린(6.82 g)을 황갈색 액체로서 얻었다. 이어서, 이 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트: 2/1)에 의해 정제하여 생성물 7.11 g을 점성의 액체로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD): δ (ppm) 8.0-7.0 (m, Ar-H), 2.52 (q, CH2), 1.20 (t, CH3), MW: 139.18(유리 염기), C8H10NF에 대한 원소 분석: 계산치(%): C: 69.04, H: 7.24, N: 10.07, 실측치(%): C: 69.03, H: 7.49, N: 9.89.
실시예 6∼73
상기 실시예 1∼5에 사용된 것과 동일한 절차를 사용하되, 적절히 치환된 아민 염산염과 시아나미드 시약을 사용하여 후술하는 바와 같은 특정한 물리적 성질을 가진 일반식 (I)의 화합물을 제조하였다.
실시예 6- N-(3-에틸페닐)-N-메틸-N'-(2,5-디클로로페닐)-N'-메틸구아니딘 염산염(일반식 (I): R=3-에틸페닐, R1=R2=CH3, R3=R4=Cl, n=0의 염산염).
백색 고체, TLC: Rf=0.4(10% MeOH/CH2Cl2), mp: 161-162℃,1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.38-7.09(m, 7H, Ar-H), 3.44(s, 3H, CH3), 3.38(s, 3H, CH3), 2.51(q, J=7.6 Hz, 2H, CH2), 1.16(t, J=7.6Hz, 3H, CH3), C17H19Cl2N3HCl H2O에 대한 원소 분석: 계산치(%): C: 52.26, H: 5.68, N: 10.75, 실측치(%): C: 51.94, H: 5.59, N: 10.44.
실시예 7- N-(3-에틸페닐)-N'-(2,5-디클로로페닐)-N'-메틸구아니딘 염산염(일반식 (I): R=3-에틸페닐, R1= H, R2=CH3, R3=R4=Cl, n=0 의 염산염).
백색 고체, TLC: Rf=0.4(10% MeOH/CH2Cl2), mp: 92-93℃,1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 7.76-7.12(m, 7H, Ar-H), 3.44(s, 3H, CH3), 2.68(q, J=7.6 Hz, 2H, CH2), 1.24(t, J=7.6Hz, 3H, CH3), C16H17Cl2N3HCl에 대한 원소 분석: 계산치(%): C: 53.58, H: 5.06, N: 11.91, 실측치(%): C: 53.49, H: 5.20, N: 11.92, MS(EI)=m/e321(유리 염기에 대한 M+).
실시예 8- N-(3-에틸페닐)-N'-(2,5-디클로로페닐)구아니딘 염산염(일반식 (I): R=3-에틸페닐, R1=R2=H, R3=R4=Cl, n=0의 염산염).
백색 고체, TLC: Rf=0.4(10% MeOH/CH2Cl2), mp: 111-112℃,1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.58-7.15(m, 7H, Ar-H), 2.68(q, J=7.6 Hz, 2H, CH2), 1.24(t, J=7.6Hz, 3H, CH3), MS(EI): m/e 308(유리 염기에 대한 M+) C15H15Cl2N3HCl에 대한 원소 분석: 계산치(%): C: 52.27, H: 4.68, N: 12.19, 실측치(%): C: 52.17, H: 4.76, N: 12.25.
실시예 9- N-(3-에틸페닐)-N-메틸-N'-(2,5-디브로모페닐)-N'-메틸구아니딘 염산염(일반식 (I): R=3-에틸페닐, R1=R2=CH3, R3=R4=Br, n=0의 염산염).
백색 고체, TLC: Rf=0.3(10% MeOH/CH2Cl2), mp: 179-180℃,1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 7.48-7.10(m, 7H, Ar-H), 3.45(s. 3H, CH3), 3.38(s, 3H, CH3), 2.52(q, J=7.7 Hz, 2H, CH2), 1.18(t, J=7.7Hz, 3H, CH3), MS(EI): m/e 425(유리 염기에 대한 M+), C17H19Br2N3HCl에 대한 원소 분석: 계산치(%): C: 44.23, H: 4.37, N: 9.10, 실측치(%): C: 44.00, H: 4.57, N: 9.04.
실시예 10- N-(3-에틸페닐)-N'-(2,5-디브로모페닐)구아니딘 염산염(일반식 (I): R=3-에틸페닐, R1=R2=H, R3=R4=Br, n=0의 염산염).
백색 고체, TLC: Rf=0.54(10% MeOH/CH2Cl2), mp: 76-77℃,1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.70-7.15(m, 7H, Ar-H), 2.67(q, J=7.6 Hz, 2H, CH2), 1.24(t, J=7.6Hz, 3H, CH3), MS(EI): m/e 397(유리 염기에 대한 M+), HRMS : 394.9618(C15H15Br2N3에 대한 계산치 394.9632).
실시예 11- N-(3-에틸페닐)-N-메틸-N'-(2-클로로-5-트리플루오로메틸 페닐)구아니딘 염산염(일반식 (I): R=3-에틸페닐, R1=CH3, R2=H, R3=Cl, R4=CF3, n=0의 염산염).
백색 고체, TLC: Rf=0.5(10% MeOH/CH2Cl2), mp: 180-181℃,1H NMR : δ 7.76-7.25(m, 7H, Ar-H), 3.53(s, 3H, CH3), 2.70(q, J=7.5 Hz, 2H, CH2), 1.26 (t, J=7.5Hz, 3H, CH3), MS(EI): m/e 355(유리 염기에 대한 M+), C17H17ClF3N3HCl에 대한 원소 분석: 계산치(%): C: 52.05, H: 4.63, N: 10.71, 실측치(%): C: 52.15, H: 4.53, N: 10.72.
실시예 12- N-(3-에틸페닐)-N'-(2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)구아니딘염산염(일반식 (I): R=3-에틸페닐, R1=R2=H, R3=Cl, R4=CF3, n=0의 염산염).
백색 고체, TLC: Rf=0.4(10% MeOH/CH2Cl2), mp: 73-74℃,1H NMR : δ 7.55-7.16(m, 7H, Ar-H), 2.60(q, J=7.6 Hz, 2H, CH2), 1.21(t, J=7.6Hz, 3H, CH3), MS(EI): m/e 341(유리 염기에 대한 M+), HRMS : 341.0907(C16H15ClF3N3에 대한 계산치 341.0917).
실시예 13- N-(3-에틸페닐)-N-메틸-N'-(2-브로모-5-트리플루오로메틸페닐)구아니딘 염산염(일반식 (I): R=3-에틸페닐, R1=CH3, R2=H, R3=Br, R4=CF3, n=0의 염산염).
백색 고체, TLC: Rf=0.5(10% MeOH/CH2Cl2), mp: 184-185℃,1H NMR : δ 7.93-7.28(m, 7H, Ar-H), 3.50(s, 3H, CH3), 2.70(q, J=7.6 Hz, 2H, CH2), 1.25 (t, J=7.6Hz, 3H, CH3), MS(EI): m/e 400(유리 염기에 대한 M+), C17H17BrF3N3HCl에 대한 원소 분석: 계산치(%): C: 46.76, H: 4.15, N: 9.62, 실측치(%): C: 46.57, H: 4.12, N: 9.36.
실시예 14- N-(3-에틸페닐)-N'-(2-브로모-5-트리플루오로메틸페닐)구아니딘 염산염(일반식 (I): R=3-에틸페닐, R1=R2=H, R3=Br, R4=CF3, n=0의 염산염).
백색 고체, TLC: Rf=0.4(10% MeOH/CH2Cl2), mp: 109-110℃,1H NMR : δ 7.77-7.17(m, 7H, Ar-H), 2.61(q, J=7.7 Hz, 2H, CH2), MS(EI): m/e 386(유리 염기에 대한 M+), HRMS : 385.0391(C16H15BrF3N3에 대한 계산치 385.0401).
실시예 15- N-(3-에틸페닐)-N-메틸-N'-(2-플루오로-5-트리플루오로메 틸페닐)구아니딘 염산염(일반식 (I): R=3-에틸페닐, R1=CH3, R2=H, R3=F, R4=CF3, n=0의 염산염).
백색 고체, TLC: Rf=0.5(10% MeOH/CH2Cl2), mp: 158-159℃,1H NMR : δ 8.20-7.20(m, 7H, Ar-H), 3.43(s, 3H, CH3), 2.61(q, J=7.6 Hz, 2H, CH2), 1.17 (t, J=7.6Hz, 3H, CH3), MS(EI): m/e 339(유리 염기에 대한 M+), C17H17F4N3HCl에 대한 원소 분석: 계산치(%): C: 54.33, H: 4.83, N: 11.18, 실측치(%): C: 54.20, H: 4.90, N: 11.04.
실시예 16- N-(3-에틸페닐)-N'-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)구아니딘 염산염(일반식 (I): R=3-에틸페닐, R1=R2=H, R3=F, R4=CF3, n=0 의 염산염).
백색 고체, TLC: Rf=0.4(10% MeOH/CH2Cl2), mp: 105-106℃,1H NMR : δ7.25-6.85(m, 7H, Ar-H), 2.60(q, J=7.7Hz, 2H, CH2), 1.21(t, J=7.6Hz, 3H, CH3), MS(EI): m/e 325(유리 염기에 대한 M+), HRMS : 325.1212(C16H15N3F4에 대한 계산치 325.1202).
실시예 17- N-(3-에틸페닐)-N-메틸-N'-(2-클로로-5-에틸페닐)-N'-메틸구아니딘 염산염(일반식 (I): R=3-에틸페닐, R1=R2=CH3, R3=Cl, R4=CH2CH3, n=0의 염산염).
백색 고체, TLC: Rf=0.3(10% MeOH/CH2Cl2), mp: 129-130℃,1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.28-7.01(m, 7H, Ar-H), 3.42(s, 3H, CH3), 3.39(s, 3H, CH3), 2.49(q, J=7.6 Hz, 2H, CH2), 2.34(q, J=7.6Hz, 2H, CH2), 1.13(t, J=7.7Hz, 3H, CH3), 1.05(t, J=7.7Hz, 3H, CH3), MS(EI): m/e 330(유리 염기에 대한 M+).
실시예 18- N-(3-에틸페닐)-N-메틸-N'-(2-클로로-5-에틸페닐)구아니딘 염산염(일반식(I): R=3-에틸페닐, R1=CH3, R2=H, R3=Cl, R4=CH2CH3, n=0의 염산염).
백색 고체, TLC: Rf=0.4(10% MeOH/CH2Cl2), mp: 190-191℃,1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.44-7.20(m, 7H, Ar-H), 3.48(s, 3H, CH3), 2.71(q, J=7.6 Hz, 2H, CH2), 2.65(J=7.6 Hz, 2H, CH2), 1.27(t, J=7.7Hz, 3H, CH3), 1.23(t, J=7.7Hz, 3H,CH3), MS(EI): m/e 315(유리 염기에 대한 M+), C18H22ClN3HCl에 대한 원소 분석: 계산치(%): C: 61.36, H: 6.58, N: 11.93, 실측치(%): C: 61.09, H: 6.37, N: 11.86.
실시예 19- N-(3-에틸페닐)-N'-(2-클로로-5-에틸페닐)구아니딘 염산염(일반식 (I): R=3-에틸페닐, R1=R2=H, R3=Cl, R4=CH2CH3, n=0의 염산염).
백색 고체, TLC: Rf=0.5(10% MeOH/CH2Cl2), mp: 77-78℃,1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 7.49-7.18(m, 7H, Ar-H), 2.69(q, J=7.6 Hz, 4H, CH2), 1.24(t, J=7.6Hz, 6H, CH3), MS(EI): m/e 301(유리 염기에 대한 M+), C17H20ClN3HCl에 대한 원소 분석: 계산치(%): C: 60.36, H: 6.26, N: 12.42, 실측치(%): C: 60.33, H: 6.42, N: 12.37.
실시예 20- N-(3-에틸페닐)-N-메틸-N'-(2-브로모-5-에틸페닐)구아니딘 염산염(일반식 (I): R=3-에틸페닐, R1=CH3, R2=H, R3=Br, R4=CH2CH3, n=0의 염산염).
백색 고체, TLC: Rf=0.4(10% MeOH/CH2Cl2), mp: 189-190℃,1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.62-7.18(m, 7H, Ar-H), 3.49(s, 3H, CH3), 2.71(q, J=7.6 Hz, 2H, CH2), 2.64(q, J=7.6 Hz, 2H, CH2), 1.26(t, J=7.7Hz, 3H, CH3), 1.23 (t, J=7.7Hz,3H, CH3), MS(EI): m/e 360(유리 염기에 대한 M+), C18H22BrN3HCl에 대한 원소 분석: 계산치(%): C: 54.49, H: 5.84, N: 10.59, 실측치(%): C: 54.46, H: 5.95, N: 10.62.
실시예 21- N-(3-에틸페닐)-N'-(2-브로모-5-에틸페닐)구아니딘 염산염(일반식 (I): R=3-에틸페닐, R1=R2=H, R3=Br, R4=CH2CH3, n=0의 염산염).
백색 고체, TLC: Rf=0.54(10% MeOH/CH2Cl2), mp: 70-71℃,1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.62-7.10(m, 7H, Ar-H), 2.71-2.62(m, 4H, CH2), 1.27(t, J=7.6Hz, 3H, CH3), 1.22(t, J=7.7Hz, 3H, CH3), C17H20BrN3HCl에 대한 원소 분석: 계산치(%): C: 53.35, H: 5.53, N: 10.98, 실측치(%): C: 53.61, H: 5.56, N: 11.04, MS(EI): m/e 345(유리 염기에 대한 M+).
실시예 22- N-(3-에틸페닐)-N-메틸-N'-(2-플루오로-5-에틸페닐)구아니딘 염산염(일반식(I): R=3-에틸페닐, R1=CH3, R2=H, R3=F, R4= CH2CH3, n=0의 염산염).
백색 고체, TLC: Rf=0.4(10% MeOH/CH2Cl2), mp: 171-172℃,1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.45-7.14(m, 7H, Ar-H), 3.48(s, 3H, CH3), 2.70(q, J=7.6 Hz, 2H, CH2), 2.64(q, J=7.5 Hz, 2H, CH2), 1.26(t, J=7.7Hz, 3H, CH3), 1.22 (t, J=7.5Hz,3H, CH3), MS(EI): m/e 299(유리 염기에 대한 M+), C18H22FN3HCl에 대한 원소 분석: 계산치(%): C: 64.37, H: 6.90, N: 12.51, 실측치(%): C: 64.49, H: 7.01, N: 12.45.
실시예 23- N-(3-에틸페닐)-N'-(2-플루오로-5-에틸페닐)구아니딘 염산염(일반식 (I): R=3-에틸페닐, R1=R2=H, R3=F, R4=CH2CH3, n=0의 염산염).
백색 고체, TLC: Rf=0.3(10% MeOH/CH2Cl2), mp: 52.53℃,1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 7.34-7.11(m, 7H, Ar-H), 2.70-2.61(m, 4H, CH2), 1.26-1.20(m, 6H, CH3), C17H20FN3HCl에 대한 원소 분석: 계산치(%): C: 63.45, H: 6.58, N: 13.06, 실측치(%): C: 63.52, H: 6.77, N: 13.32; MS(EI): m/e 285(유리 염기에 대한 M+).
실시예 24- N-(3-에틸페닐)-N-메틸-N'-(2-클로로-5-메틸페닐)구아니딘 염산염(일반식(I): R=3-에틸페닐, R1=CH3, R2=H, R3=Cl, R4=CH3, n=0의 염산염).
백색 고체, TLC: Rf=0.45(10% MeOH/CH2Cl2), mp: 204-205℃,1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.46-7.16(m, 7H, Ar-H), 3.48(s, 3H, CH3), 2.70(q, J=7.6 Hz, 2H, CH2), 2.33(s, 3H, CH3), 1.26(t, J=7.6Hz, 3H, CH3), MS(EI): m/e 302 (유리 염기에대한 M+), C17H20ClN3HCl에 대한 원소 분석: 계산치(%): C: 60.36, H: 6.26, N: 12.42, 실측치(%): C: 60.23, H: 6.50, N: 12.32.
실시예 25- N-(3-에틸페닐)-N'-(2-클로로-5-메틸페닐)구아니딘 염산염(일반식 (I): R=3-에틸페닐, R1=R2=H, R3=Cl, R4=CH3, n=0의 염산염).
백색 고체, TLC: Rf=0.35(10% MeOH/CH2Cl2), mp: 88-89℃,1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 7.45-7.18(m, 7H, Ar-H), 2.69(q, J= 7.7Hz, 2H, CH2), 2.37(s, 3H, CH3), 1.25(t, J= 7.7Hz, 3H, CH3), MS(EI): m/e 288(유리 염기에 대한 M+), C16H18ClN3HCl 0.5H2O에 대한 원소 분석: 계산치(%): C: 57.66, H: 6.05, N: 12.61, 실측치(%): C: 57.36, H: 6.08, N: 12.46.
실시예 26- N-(3-에틸페닐)-N-메틸-N'-(2-클로로-5-메틸티오페닐)구아니딘 염산염(일반식(I): R=3-에틸페닐, R1=CH3, R2=H, R3=Cl, R4=SCH3, n=0의 염산염).
백색 고체, TLC: Rf=0.45(10% MeOH/CH2Cl2), mp: 198-199℃, MS(EI): m/e 333(유리 염기에 대한 M+),1H NMR(CD3OD): δ 7.45-7.20(m, 7H, Ar-H), 3.49(s, 3H, CH3), 2.70(q, J=7.5 Hz, 2H, CH2), 2.49(s, 3H, SCH3), 1.26(t, J=7.5Hz, 3H, CH3), C17H20ClN3S HCl에 대한 원소 분석: 계산치(%): C: 55.14, H: 5.72, N: 11.35,실측치(%): C: 54.99, H: 5.63, N: 11.23.
실시예 27- N-(3-에틸페닐)-N'-(2-클로로-5-메틸티오페닐)구아니딘 염산염(일반식(I): R=3-에틸페닐, R1=R2=H, R3=Cl, R4=SCH3, n=0의 염산염).
백색 고체, TLC: Rf=0.45(10% MeOH/CH2Cl2), mp: 132-133℃,1H NMR (CD3OD): δ 7.50-7.18(m, 7H, Ar-H), 2.69(q, J=7.6 Hz, 2H, CH2), 2.51(s, 3H, CH3), 1.25(t, J=7.6Hz, 3H, CH3), C16H18ClN3S HCl에 대한 원소 분석: 계산치(%): C: 53.93, N: 11.79, H: 5.37, 실측치(%): C: 54.09, N: 11.72, H: 5.44.
실시예 28- N-(1-나프틸)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)구아니딘 염산염(일반식 (I): R=1-나프틸, R1=R2=H, R3=F, R4=CH3, n=0의 염산염).
백색 고체, mp: 194℃,1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 7.98-8.15(m, 2, Ar-H), 7.57-7.68(m, 3, Ar-H), 7.15-7.24(d, 5, Ar-H), 2.35(s, 3, CH3), MS(EI): m/e 293(유리 염기에 대한 M+).
실시예 29- N-(1-나프틸)-N'-(2,5-디클로로페닐)-N'-메틸구아니딘 염산염(일반식 (I): R=1-나프틸, R1=H, R2=CH3, R3=R4=Cl, n=0의 염산염).
백색 고체, mp: 210℃,1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 7.96-8.02(m, 3, Ar-H),7.48-7.64(m, 7, Ar-H), 3.52(s, 3, N-CH3), MS(EI): m/e 344(유리 염기에 대한 M+), C16H15Cl2N3HCl 0.25H2O에 대한 원소 분석: 계산치(%): C: 56.13, H:4.32, N: 10.91, 실측치(%): C: 56.02, H: 4.60, N: 10.73.
실시예 30- N-(1-나프틸)-N'-(2-클로로-5-메틸페닐)구아니딘 염산염(일반식 (I): R=1-나프틸, R1=R2=H, R3=Cl, R4=CH3, n=0의 염산염).
백색 고체, mp: 125℃,1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 7.95-8.10(m, 3, Ar-H), 7.52-7.70(m, 6, Ar-H), 7.41-7.48(d, 1, Ar-H), 7.30-7.35(s, 1, Ar-H), 7.20-7.25(m, 2, Ar-H), 2.37(s, 3, Ar-CH3), MS(EI): m/e 310(유리 염기에 대한 M+), C18H16ClN3HCl에 대한 원소 분석: 계산치(%): C: 62.44, H:4.95, N: 12.14, 실측치(%): C: 62.52, H: 5.04, N: 11.96.
실시예 31- N-(1-나프틸)-N'-(2,5-디메틸페닐)구아니딘 염산염(일반식 (I): R=1-나프틸, R1=R2=H, R3=R4=CH3, n=0의 염산염).
백색 고체, mp: 122-123℃,1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 7.95-8.08(m, 3, Ar-H), 7.55-7.71(m, 4, Ar-H), 7.10-7.28(m, 3, Ar-H), 2.32(s, 6, 2 Ar-CH3),MS(EI): m/e 289(유리 염기에 대한 M+), C19H19N3HCl에 대한 원소 분석: 계산치(%): C: 70.04, H:6.19, N: 12.90, 실측치(%): C: 70.02, H: 6.20, N: 12.87.
실시예 32- N-(1-나프틸)-N'-(2,5-디브로모페닐)구아니딘 염산염(일반식 (I): R=1-나프틸, R1=R2=H, R3=R4=Br, n=0의 염산염).
백색 고체, mp: 231-232℃,1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 7.97-8.13 (m, 3, Ar-H), 7.48-7.72(m, 7, Ar-H), MS(EI): m/e 419(유리 염기에 대한 M+).
실시예 33- N-(1-나프틸)-N'-(2-클로로-5-메틸페닐)-N'-메틸구아니딘 염산염(일반식 (I): R=1-나프틸, R1=H, R2=CH3, R3=Cl, R4=CH3, n=0의 염산염).
백색 고체, mp: 228-229℃,1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 7.96-7.99(m, 3, Ar-H), 7.48-7.61(m, 6, Ar-H), 7.26-7.30(d, 1, Ar-H), 3,50(s, 3, N-CH3), 2.39 (s, 3, Ar-CH3), MS(EI): m/e 324(유리 염기에 대한 M+), C19H18ClN3HCl에 대한 원소 분석: 계산치(%): C: 63.34, H:5.32, N: 11.66, 실측치(%): C: 63.20, H: 5.43, N: 11.66.
실시예 34- N-(1-나프틸)-N'-(2,5-디메틸페닐)-N'-메틸구아니딘 염산염(일반식 (I): R=1-나프틸, R1=H, R2=CH3, R3=R4=CH3, n=0의 염산염).
백색 고체, mp: 216-217℃,1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 7.95-8.00 (m, 2 Ar-H), 7.5-7.7(m, 4, Ar-H), 7.18-7.38(m, 4, Ar-H), 3.5(br s, 3, N-CH3), 2.38(s, 3, Ar-CH3), MS(EI): m/e 303(유리 염기에 대한 M+), C20H21N3HCl에 대한 원소 분석: 계산치(%): C: 70.68, H:6.52, N: 12.36, 실측치(%): C: 70.51, H: 6.46, N: 12.18.
실시예 35- N-(1-나프틸)-N'-(2,5-디브로모페닐)-N-메틸구아니딘 염산염(일반식 (I): R=1-나프틸, R1=H, R2=CH3, R3=R4=Br, n=0의 염산염).
백색 고체, mp: 213℃,1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 7.94-8.06(m, 3 Ar-H), 7.54-7.74(m, 6, Ar-H), 7.2-7.38(m, 1, Ar-H), 3.5(br s, N-CH3), MS(EI): m/e 433(유리 염기에 대한 M+), C18H15Br2N3HCl에 대한 원소 분석: 계산치(%): C: 46.04, H:3.43, N: 8.95. 실측치(%): C: 46.15, H: 3.33, N: 8.89.
실시예 36- N-(1-나프틸)-N'-(2-클로로-5-티오메틸페닐)구아니딘 염산염(일반식 (I): R=1-나프틸, R1=R2=H, R3=Cl, R4=SCH3, n=0의 염산염).
백색 고체, mp: 175℃,1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 7.95-8.10(m, 3, Ar-H), 7.55-7.70(m, 4, Ar-H), 7.46-7.51(d, J=8Hz, 1, Ar-H), 7.34-7.39(s, 1, Ar-H),7.25-7.32(dd, 1, Ar-H), 2.51(s, 3, S-CH3), MS(EI): m/e 342(유리 염기에 대한 M+), C18H16ClN3S HCl EtOH에 대한 원소 분석: 계산치(%): C: 56.61, H:5.23, N: 9.90, 실측치(%): C: 56.71, H: 5.21, N: 10.19.
실시예 37- N-(1-나프틸)-N'-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)구아니딘 염산염(일반식 (I): R=1-나프틸, R1=R2=H, R3=F, R4=CF3, n=0의 염산염).
백색 고체, mp: 149℃,1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 7.97-8.07(m, 3, Ar-H), 7.48-7.85(m, 7, Ar-H), MS(EI): m/e 347(유리 염기에 대한 M+), C18H13F4N3HCl에 대한 원소 분석: 계산치(%): C: 56.33, H:3.68, N: 10.95, 실측치(%): C: 55.91, H: 3.69, N: 10.79.
실시예 38- N-(1-나프틸)-N'-(2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)구아니딘 염산염(일반식 (I): R=1-나프틸, R1=R2=H, R3=Cl, R4=CF3, n=0의 염산염).
백색 고체, mp: 198℃,1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 8.07-8.09(d, J=8.5Hz, 1, Ar-H), 7.98-8.01(m, 2, Ar-H), 7.56-7.86(m, 7, Ar-H), MS(EI): m/e 364 (유리 염기에 대한 M+), C18H13ClF3N3HCl에 대한 원소 분석: 계산치(%): C: 54.02, H:3.53, N: 10.50, 실측치(%): C: 54.16, H: 3.52, N: 10.35.
실시예 39- N-(1-나프틸)-N'-(2-브로모-5-트리플루오로메틸페닐)구아니딘 염산염(일반식 (I): R=1-나프틸, R1=R2=H, R3=Br, R4=CF3, n=0의 염산염).
백색 고체, mp: 234℃,1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 8.10-8.12(d, J=9Hz, 1, Ar-H), 7.97-8.01(m, 3, Ar-H), 7.86(s, 1, Ar-H), 7.56-7.70(m, 5, Ar-H), MS(EI): m/e 408(유리 염기에 대한 M+), C18H13BrF3N3HCl에 대한 원소 분석: 계산치(%): C: 48.62, H:3.17, N: 9.45, 실측치(%): C: 48.49, H: 3.11, N: 9.18.
실시예 40- N-(1-나프틸)-N'-(2-티오메틸-5-트리플루오로메틸페닐)구아니딘 염산염(일반식 (I): R=1-나프틸, R1=R2=H, R3=SCH3, R4=CF3, n=0의 염산염).
백색 고체, mp: 210℃,1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 8.11-8.14(d, J=8Hz, 1, Ar-H), 7.98-8.01(d, J=7Hz, 2, Ar-H), 7.55-7.73(m, 7, Ar-H), 2.62(3, s, S-CH3), MS(EI): m/e 375(유리 염기에 대한 M+), C19H16F3N3S HCl에 대한 원소 분석: 계산치(%): C: 55.41, H:4.16, N: 10.20, 실측치(%): C: 55.27, H: 4.18, N: 10.90.
실시예 41- N-(1-나프틸)-N'-(2-메톡시-5-메틸페닐)구아니딘 염산염(일반식(I): R=1-나프틸, R1=R2=H, R3=OCH3, R4=CH3, n=0의 염산염).
백색 고체, mp: 194℃,1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 8.06-8.09(d, J=8Hz, 1, Ar-H), 7.96-8.00(m, 2, Ar-H), 7.52-7.69(m, 4, Ar-H), 7.14-7.20(m, 2, Ar-H), 7.02-7.05(dd, J=8.5Hz, 1, Ar-H), 3.94(s, 3, OCH3), 2.29(3, s, Ar-CH3), C19H19N3O HCl에 대한 원소 분석: 계산치(%): C: 66.76, H: 5.90, N: 12.29, 실측치(%): C: 66.25, H: 5.89, N: 12.23.
실시예 42- N-(1-나프틸)-N'-(2-클로로-5-에틸페닐)구아니딘 염산염(일반식 (I): R=1-나프틸, R1=R2=H, R3=Cl, R4=CH2CH3, n=0의 염산염).
백색 고체, mp: 154℃,1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 8.07-8.10(d, J=9Hz, 1, Ar-H), 7.97-8.01(m, 2, Ar-H), 7.57-7.69(m, 4, Ar-H), 7.47-7.50(d, J=8Hz, 1, Ar-H), 7.13-7.35(m, 2, Ar-H), 2.63-2.71(q, J=7.5Hz, 2, CH2), 1.21-1.26(t, J=8Hz, 3, CH3), MS(EI): m/e 324(유리 염기에 대한 M+).
실시예 43- N-(1-나프틸)-N'-(2-클로로-5-에틸페닐)-N'-메틸구아니딘 염산염(일반식(I): R=1-나프틸, R1=H, R2=CH3, R3=Cl, R4=CH2CH3, n=0의 염산염).
백색 고체, mp: 233℃,1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 7.97-8.02(m, 3, Ar-H), 7.52-7.63(m, 6, Ar-H), 7.31-7.34(d, J=8Hz, 1, Ar-H), 3.51(br s, 3, N-CH3),2.67-2.74(q, J=7.5Hz, 2, CH2), 1.24-1.29(t, J=8Hz, 3, CH3), MS(EI): m/e 338(유리 염기에 대한 M+), C20H20ClN3HCl에 대한 원소 분석: 계산치(%): C: 64.18, H: 5.65, N: 11.23, 실측치(%): C: 63.96, H: 5.83, N: 11.25.
실시예 44- N-(1-나프틸)-N'-(2-브로모-5-에틸페닐)구아니딘 염산염(일반식 (I): R=1-나프틸, R1=R2=H, R3=Br, R4=CH2CH3, n=0의 염산염).
백색 고체, TLC: Rf=0.5(10% MeOH/CH2Cl2),1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 8.09-7.22(m, 10H, Ar-H), 2.67(q, J=7.5Hz, 2H, CH2), 1.24(t, J=7.5Hz, 3H, CH3).
실시예 45- N-(1-나프틸)-N'-(2-플루오로-5-에틸페닐)구아니딘 염산염(일반식 (I): R=1-나프틸, R1=R2=H, R3=F, R4=CH2CH3, n=0의 염산염).
백색 고체, TLC: Rf=0.5(10% MeOH/CH2Cl2),1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 8.05-7.19(m, 10H, Ar-H), 2.65(q, J=7.5Hz, 2H, CH2), 1.23(t, J=7.5Hz, 3H, CH3).
실시예 46- N-(1-나프틸)-N'-(2-브로모-5-에틸페닐)구아니딘 염산염(일반식 (I): R=1-나프틸, R1=R2=H, R3=Br, R4=CH2CH3, n=0의 염산염).
백색 고체, TLC: Rf=0.5(10% MeOH/CH2Cl2), mp: 145-146℃,1H NMR (300MHz,CD3OD): δ 8.09-7.22(m, 10H, Ar-H), 2.67(q, J=7.5Hz, 2H, CH2), 1.24(t, J=7.5Hz, 3H, CH3), MS(EI): m/e 367(유리 염기에 대한 M+).
실시예 47- N-(1-나프틸)-N'-(2-플루오로-5-에틸페닐)구아니딘 염산염(일반식 (I): R=1-나프틸, R1=R2=H, R3=F, R4=CH2CH3, n=0의 염산염).
백색 고체, TLC: Rf=0.5(10% MeOH/CH2Cl2), mp: 100-101℃,1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 8.05-7.19(m, 10H, Ar-H), 2.65(q, J=7.5Hz, 2H, CH2), 1.23 (t, J=7.5Hz, 3H, CH3), MS(EI): m/e 307.1(유리 염기에 대한 M+), C19H18FN3HCl에 대한 원소 분석: 계산치(%): C: 66.37, H:5.57, N: 12.22, 실측치(%): C: 66.21, H: 5.50, N: 12.17.
실시예 48- N-(8-퀴놀리닐)-N'-(2-클로로-5-메틸페닐)구아니딘 염산염(일반식(I): R=8-퀴놀리닐, R1=R2=H, R3=Cl, R4=CH3, n=0의 염산염).
황색 고체, mp: 150℃,1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 8.98-8.00(dd, 1, Ar-H), 8.40-8.44(dd, 1, Ar-H), 7.93-7.96(d, 1, Ar-H), 7.82-7.84(d, 1, Ar-H), 7.61-7.68(m, 2, Ar-H), 7.38-7.44(m, 3, Ar-H), 7.21-7.22(d, 1, Ar-H), 3.30(s, 3, CH3), MS(EI): m/e 310(유리 염기에 대한 M+).
실시예 49- N-(8-퀴놀리닐)-N'-(2-클로로-5-에틸페닐)구아니딘 염산염(일반식(I): R=8-퀴놀리닐, R1=R2=H, R3=Cl, R4=CH2CH3, n=0의 염산염).
갈색 고체, mp: 167℃,1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 8.40-9.25(m, 2, Ar-H), 7.27-8.34(m, 7, Ar-H), 2.65-2.72(q, 2, CH2), 1.22-1.27(t, 3, CH3), MS(EI): m/e 324(유리 염기에 대한 M+).
실시예 50- N-(3-에틸페닐)-N-메틸-N'-(2,4,5-트리클로로페닐)구아니딘 염산염(일반식(I): R=3-에틸페닐, R1=CH3, R2=H, R3=R4=Cl, R5=4-Cl, n=1의 염산염).
백색 고체, TLC: Rf=0.3(10% MeOH/CH2Cl2), mp: 164-165℃,1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.79-7.23(m, 6H, Ar-H), 3.49(s, 3H, CH3), 2.70(q, J=7.6Hz, 2H, CH2), 1.26(t, J=7.6Hz, 3H, CH3), MS(EI): m/e 335.0(유리 염기에 대한 M+), C16H16Cl3N3HCl 1/2H2O에 대한 원소 분석: 계산치(%): C: 47.78, H: 4.51, N: 10.45, 실측치(%): C: 47.93, H: 4.63, N: 10.33.
실시예 51- N-(3-에틸페닐)-N'-(2,4,5-트리클로로페닐)구아니딘 염산염 (일반식(I): R=3-에틸페닐, R1=R2=H, R3=R4=Cl, R5=4-Cl, n=1의 염산염).
백색 고체, TLC: Rf=0.4(10% MeOH/CH2Cl2), mp: 82-83℃,1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 7.63-7.18(m, 6H, Ar-H), 2.63(q, J=7.6 Hz, 2H, CH2), 1.22(t, J=7.6Hz, 3H, CH3), MS(EI): m/e 341(유리 염기에 대한 M+).
실시예 52- N-(1-나프틸)-N'-(2,4,5-트리클로로페닐)구아니딘 염산염(일반식(I): R=1-나프틸, R1=R2=H, R3=R4=Cl, R5=4-Cl, n=1의 염산염).
백색 고체, TLC: Rf=0.4(10% MeOH/CH2Cl2), mp: 238-239℃,1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 8.08-7.58(m, 10H, Ar-H), MS(EI): m/e 363(유리 염기에 대한 M+), C17H12Cl3N3HCl에 대한 원소 분석: 계산치(%): C: 50.9, H: 3.29, N: 10.48, 실측치(%): C: 51.11, H: 3.33, N: 10.63.
실시예 53- N-(3-에틸페닐)-N-메틸-N'-(2-브로모-5-메틸티오페닐)구아니딘 염산염(일반식(I): R=3-에틸페닐, R1=CH3, R2=H, R3=Br, R4=CH3S, n=0의 염산염).
TLC: Rf=0.5(SiO2, CH2Cl2/MeOH=10/1), mp: 90-92℃,1H NMR(CD3OD) : δ (ppm) 7.64-7.15(m, Ar-H, 7H), 3.49(s, CH3, 3H), 2.70(q, J=7.4 Hz, 2H, CH2), 2.47(s, SCH3, 3H), 1.25(t, J=7.5Hz, 3H, CH3), MS(EI): m/e 377(C17H20N3Br1S1의M+), C17H20N3Br1S1HCl에 대한 원소 분석: 계산치(%): C: 49.23, H: 5.1, N: 10.13, 실측치(%): C: 49.30, H: 5.28, N: 10.28.
실시예 54- N-(3-메틸티오페닐)-N-메틸-N'-(2,5-디클로로페닐)구아니딘 염산염(일반식 (I): R=3-메틸티오페닐, R1=CH3, R2=H, R3=R4=Cl, n=0의 염산염).
TLC: Rf=0.3(10% MeOH/CH2Cl2), mp: 200-201℃,1H NMR(300MHz, CD3OD): δ (ppm) 7.55-7.15(m, 7H, Ar-H), 3.49(s, 3H, NCH3), 2.52(s, 3H, SCH3), MS(EI): m/e 339(유리 염기에 대한 M+), C15H15Cl2N3S HCl에 대한 원소 분석: 계산치(%): C: 47.82, H: 4.28, N: 11.15, 실측치(%): C: 47.66, H: 4.26, N: 11.34.
실시예 55- N-(3-메틸티오페닐)-N-메틸-N'-(2,5-디브로모페닐)구아니딘 염산염(일반식 (I): R=3-메틸티오페닐, R1=CH3, R2=H, R3=R4=Br, n=0의 염산염).
TLC: Rf=0.4(10% MeOH/CH2Cl2), mp: 239-240℃,1H NMR: δ(ppm) 7.70-7.20 (m, 7H, Ar-H), 3.49(s, 3H, NCH3), 2.53(s, 3H, SCH3), MS(EI): m/e 429(유리 염기에 대한 M+), C15H15Br2N3S HCl에 대한 원소 분석: 계산치(%): C: 38.69, H: 3.46, N: 9.02, 실측치(%): C: 38.65, H: 3.60, N: 8.98.
실시예 56- N-(3-메틸티오페닐)-N-메틸-N'-(2-클로로-5-에틸페닐)구아니딘염산염(일반식(I): R=3-메틸티오페닐, R1=CH3, R2=H, R3=Cl, R4=CH2CH3, n=0의 염산염).
백색 고체, TLC: Rf=0.3(10% MeOH/CH2Cl2), mp: 212-213℃,1H NMR (300MHz, CD3OD) : δ (ppm) 7.45-7.19(m, 7H, Ar-H), 3.49(s, 3H, CH3), 2.68 (q, J=7.5 Hz, 2H, CH2), 2.51(s, 3H, SCH3), 1.22(t, J=7.5Hz, 3H, CH3), MS(EI): m/e 333(유리 염기에 대한 M+), C17H20ClN3S HCl에 대한 원소 분석: 계산치(%): C: 55.14, H: 5.72, N: 11.35, 실측치(%): C: 55.29, H: 5.81, N: 11.36.
실시예 57- N-(3-메틸티오페닐)-N-메틸-N'-(2-클로로-5-메틸티오페닐)구아니딘 염산염(일반식(I): R=3-메틸티오페닐, R1=CH3, R2=H, R3=Cl, R4=SCH3, n=0의 염산염).
TLC: Rf=0.25(10% MeOH/CH2Cl2), mp: 203-204℃,1H NMR(300MHz, CD3OD) : δ (ppm) 7.50-7.18(m, 7H, Ar-H), 3.49(s, 3H, CH3), 2.52(s, 3H, SCH3), 2.49(s, 3H, SCH3), MS(EI): m/e 351(유리 염기에 대한 M+), C16H18ClN3S2HCl에 대한 원소 분석: 계산치(%): C: 49.48, H: 4.93, N: 10.82, 실측치(%): C: 49.41, H: 5.07, N: 10.81.
실시예 58- N-(3-메틸티오페닐)-N-메틸-N'-(2-브로모-5-메틸티오페닐)구아니딘(일반식(I): R=3-메틸티오페닐, R1=CH3, R2=H, R3=Br, R4=SCH3, n=0).
TLC: Rf=0.43(SiO2, CH2Cl2/MeOH = 10/1), mp: 174-175℃,1H NMR(CD3OD) : δ (ppm) 7.65-7.15(m, Ar-H, 7H), 3.49(s, CH3, 3H), 2.52(s, SCH3, 3H), HRMS: 395.0120(C16H18N3BrS2에 대한 계산치 395.0126), HPLC: 98.47%.
실시예 59- N-(3-메틸티오페닐)-N-메틸-N'-(2-브로모-5-에틸페닐)구아니딘 염산염(일반식(I): R=3-메틸티오페닐, R1=CH3, R2=H, R3=Br, R4=CH2CH3, n=0의 염산염).
TLC: Rf=0.3(10% MeOH/CH2Cl2), mp: 199-200℃,1H NMR(300MHz, CD3OD) : δ (ppm) 7.65-7.15(m, 7H, Ar-H), 3.49(s, 3H, CH3), 2.64(q, J=7.5 Hz, 2H, CH2), 2.52(s, 3H, SCH3), 1.23(t, J=7.5Hz, 3H, CH3), MS(EI): m/e 378(유리 염기에 대한 M+), C17H20BrN3S HCl에 대한 원소 분석: 계산치(%): C: 49.23, H: 5.10, N: 10.13, 실측치(%): C: 49.39, H: 5.01, N: 10.02.
실시예 60- N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N-메틸-N'-(2,5-디클로로페닐)구아니딘 염산염(일반식 (I): R=3-트리플루오로메틸페닐, R1=CH3, R2=H, R3=R4=Cl, n=0의염산염).
TLC: Rf=0.3(10% MeOH/CH2Cl2), mp: 209-210℃,1H NMR : δ (ppm) 7.86-7.39 (m, 7H, Ar-H), 3.54(s, 3H, CH3), MS(EI): m/e 361(유리 염기에 대한 M+), C15H12Cl2F3N3HCl에 대한 원소 분석: 계산치(%): C: 45.19, H: 3.29, N: 10.54, 실측치(%): C: 45.31, H: 3.50, N: 10.61.
실시예 61- N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N-메틸-N'-(2,5-디브로모페닐)구아니딘 염산염(일반식 (I): R=3-트리플루오로메틸페닐, R1=CH3, R2=H, R3=R4=Br, n=0의 염산염).
TLC: Rf=0.5(10% MeOH/CH2Cl2), mp: 233-234℃,1H NMR : δ (ppm) 7.90-7.45 (m, 7H, Ar-H), 3.54(s, 3H, CH3), MS(EI): m/e 449(유리 염기에 대한 M+), C15H12Br2F3N3HCl에 대한 원소 분석: 계산치(%): C: 36.93, H: 2.69, N: 8.62, 실측치(%): C: 37.00, H: 2.70, N: 8.56.
실시예 62- N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N-메틸-N'-(2-클로로-5-메틸티오페닐)구아니딘 염산염(일반식(I): R=3-트리플루오로메틸페닐, R1=CH3, R2=H, R3=Cl, R4=SCH3, n=0의 염산염).
TLC: Rf=0.3(10% MeOH/CH2Cl2), mp: 156-157℃,1H NMR(300MHz, CD3OD): δ (ppm) 7.90-7.20(m, 7H, Ar-H), 3.53(s, 3H, CH3), 2.49(s, 3H, SCH3), MS(EI): m/e 373(유리 염기에 대한 M+), C16H15ClF3N3S2HCl에 대한 원소 분석: 계산치(%): C: 46.84, H: 3.93, N: 10.24, 실측치(%): C: 46.78, H: 4.07, N: 10.12.
실시예 63- N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N-메틸-N'-(2-클로로-5-에틸페닐)구아니딘 염산염(일반식(I): R=3-트리플루오로메틸페닐, R1=CH3, R2=H, R3=Cl, R4=CH2CH3, n=0의 염산염).
TLC: Rf=0.3(10% MeOH/CH2Cl2), mp: 164-165℃,1H NMR(300MHz, CD3OD): δ (ppm) 7.83-7.19(m, 7H, Ar-H), 3.53(s, 3H, CH3), 2.65(q, J=7.5 Hz, 2H, CH2), 1.22(t, J=7.5Hz, 3H, CH3), MS(EI): m/e 355(유리 염기에 대한 M+), C17H17ClF3N3HCl에 대한 원소 분석: 계산치(%): C: 52.06, H: 4.63, N: 10.71, 실측치(%): C: 52.14, H: 4.79, N: 10.66.
실시예 64- N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N-메틸-N'-(2-브로모-5-메틸티오페닐)구아니딘 염산염(일반식(I): R=3-트리플루오로메틸페닐, R1=CH3, R2=H, R3=Br,R4=SCH3, n=0의 염산염).
TLC: Rf=0.5(10% MeOH/CH2Cl2), mp: 121-122℃,1H NMR(300MHz, CD3OD): δ (ppm) 7.87-7.15(m, 7H, Ar-H), 3.53(s, 3H, CH3), 2.49(s, 3H, CH3), MS(EI): m/e 419(유리 염기에 대한 M+), C16H15BrF3N3S HCl에 대한 원소 분석: 계산치(%): C: 42.26, H: 3.5, N: 9.24, 실측치(%): C: 42.27, H: 3.70, N: 9.06.
실시예 65- N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N-메틸-N'-(2-브로모-5-에틸페닐)구아니딘 염산염(일반식(I): R=3-트리플루오로메틸페닐, R1=CH3, R2=H, R3=Br, R4=CH2CH3, n=0의 염산염).
TLC: Rf=0.5(10% MeOH/CH2Cl2), mp: 95-96℃,1H NMR(300MHz, CD3OD): δ (ppm) 7.70-6.75(m, 7H, Ar-H), 3.47(s, 3H, CH3), 2.58(q, J=7.5 Hz, 2H, CH2), 1.22(t, J=7.5Hz, 3H, CH3), MS(EI): m/e 401(유리 염기에 대한 M+), C17H17BrF3N3HCl에 대한 원소 분석: 계산치(%): C: 46.76, H: 4.15, N: 9.62, 실측치(%): C: 46.57, H: 4.43, N: 9.38.
실시예 66- N-(3-브로모페닐)-N-메틸-N'-(2-클로로-5-메틸티오페닐)구아니딘 염산염(일반식(I): R=3-브로모페닐, R1=CH3, R2=H, R3=Cl, R4=SCH3, n=0의 염산염).
TLC: Rf=0.5(10% MeOH/CH2Cl2), mp: 244-245℃,1H NMR(300MHz, CD3OD): δ (ppm) 7.80-7.20(m, 7H, Ar-H), 3.53(s, 3H, CH3), 2.49(s, 3H, SCH3), MS(EI): m/e 385(유리 염기에 대한 M+), C15H15BrClN3S HCl에 대한 원소 분석: 계산치(%): C: 42.78, H: 3.83, N: 9.98, 실측치(%): C: 42.85, H: 3.99, N: 9.80.
실시예 67- N-(3-트리플루오로메톡시페닐)-N'-(2-브로모-5-에틸페닐)-N-메틸구아니딘 염산염(일반식(I): R=3-트리플루오로메톡시페닐, R1=CH3, R2=H, R3=Br, R4=CH2CH3, n=0의 염산염).
TLC: Rf=0.36(SiO2, CH2Cl2/MeOH=10/1), mp: 74-75℃,1H NMR(CD3OD): δ (ppm) 7.63-7.15(m, Ar-H, 7H), 3.30(s, CH3, 3H), 2.64(m, CH2, 2H), 1.23(t, CH3, J=7.45Hz, 3H), MS(EI): m/e 416.0(C17H17N3BrOF3의 M+), C17H17N3BrOF3HCl에 대한 원소 분석: 계산치(%): C: 45.10, H: 4.01, N: 9.28, 실측치(%): C: 45.31, H: 4.15, N: 9.09.
실시예 68- N-(3-트리플루오로메톡시페닐)-N'-(2,5-디브로모페닐)-N-메틸구아니딘 염산염(일반식(I): R=3-트리플루오로메톡시페닐, R1=CH3, R2=H, R3=R4=Br, n=0의 염산염).
TLC: Rf=0.55(SiO2, CH2Cl2/MeOH=10/1), mp: 188-189℃,1H NMR(CD3OD): δ (ppm) 7.80-7.40(m, Ar-H, 7H), 3.52(s, CH3, 3H), MS(EI): m/e 467.80 (C15H12N3Br2OF3의 M+), C15H12N3Br2OF3HCl에 대한 원소 분석: 계산치(%): C: 35.78, H: 2.60, N: 8.34, 실측치(%): C: 35.72, H: 2.75, N: 8.26.
실시예 69- N-(3-메틸설포닐페닐)-N-메틸-N'-(2,5-디브로모페닐)구아니딘 염산염(일반식(II): R=3-메틸설포닐페닐, R1=CH3, R2=H, R3=R4=Br, n=0의 염산염).
TLC: Rf=0.47(SiO2, CH2Cl2/MeOH=10/1), mp: 245-246℃,1H NMR(CD3OD): δ (ppm) 8.15-7.45(m, Ar-H, 7H), 3.56(s, CH3, 3H), 3.17(s, CH3, 3H), MS(EI): m/e 462(C15H15N3Br2SO2의 M+), C15H15N3Br2SO2HCl에 대한 원소 분석: 계산치(%): C: 36.20, H: 3.24, N: 8.44, 실측치(%): C: 35.98, H: 3.11, N: 8.36.
실시예 70- N-(3-메틸설피닐페닐)-N-메틸-N'-(2,5-디브로모페닐)구아니딘 염산염(일반식(II): R=3-메틸설피닐페닐, R1=CH3, R2=H, R3=R4=Br, n=0의 염산염).
TLC: Rf=0.52(SiO2, CH2Cl2/MeOH=10/1), mp: 169-170℃,1H NMR(CD3OD): δ (ppm) 7.90-7.45(m, Ar-H, 7H), 3.55(s, CH3, 3H), 2.85(s, CH3, 3H), MS(EI): m/e 446(C15H15N3Br2SO의 M+), C15H15N3Br2SO HCl에 대한 원소 분석: 계산치(%): C: 37.41, H: 3.35, N: 8.72, 실측치(%): C: 37.15, H: 3.46, N: 8.38.
실시예 71- N-(3-요오도페닐)-N-메틸-N'-(2-클로로-5-메틸티오페닐)구아니딘 염산염(일반식(I): R=요오도페닐, R1=CH3, R2=H, R3=Cl, R4=SCH3, n=0의 염산염).
mp: 61-63℃.
실시예 72- N-(2-클로로-5-에틸페닐)-N'-(3-요오도페닐)구아니딘 염산염(일반식(I): R=3-요오도페닐, R1=R2=H, R3=Cl, R4=CH2CH3, n=0의 염산염).
백색 고체, mp: 76-77℃, Rf=0.28(10:1 CHCl3/MeOH),1H NMR(300MHz, CD3OD): δ (ppm) 7.76-7.78(m, 1H, Ar-H), 7.52-7.56(m, 1H, Ar-H), 7.39-7.42 (d, J=6Hz, 1H, Ar-H), 7.31-7.36(m, 1H, Ar-H), 7.08-7.22(m, 3H, Ar-H), 3.30(q, 2H, CH2), 1.20-1.30(t, 3H, CH3), MS(EI): m/e 400(유리 염기에 대한 M+), C15H16Cl2IN3HCl에 대한 원소 분석: 계산치(%): C: 41.31, H: 3.70, N: 9.63, 실측치(%): C: 44.60, H: 3.96, N: 9.59.
실시예 73- N-(2-클로로-5-티오메틸페닐)-N'-(3-요오도페닐)-N'-메틸구아니딘 염산염(일반식(I): R=3-요오도페닐, R1=CH3, R2=H, R3=Cl, R4=SCH3, n=0의 염산염).
갈색 고체, mp: 61-63℃, Rf=0.24(10:1 CHCl3/MeOH),1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 7.74-7.75(3, 1H, Ar-H), 7.58-7.62(dt, 1H, Ar-H), 7.30-7.37(m, 2H, Ar-H), 7.14-7.19(t, 1H, Ar-H), 6.92-6.97(m, 2H, Ar-H), 3.36(s, 3H, N-CH3), 2.46(s, 3H, SCH3), MS(EI): m/e 432(유리 염기에 대한 M+), C15H15ClN3S HCl Et2O에 대한 원소 분석: 계산치(%): C: 40.76, H: 4.33, N: 8.20, 실측치(%): C: 44.37, H: 4.69, N: 8.58.
실시예 74 - PCP 방사능 리간드 결합 분석
래트 뇌막을 수용체 원천으로 사용하여 PCP 수용체 결합 분석을 수행하였다. PCP 수용체를 표지화하는 데 사용된 방사능 리간드는 [3H]MK-801 이었다.
[3H]MK-801의 합성 및 PCP 수용체 결합 분석 프로토콜은 문헌 [J.F.W. 키이나 등,Life Sci., 43: 965-973(1988)]에 기재되어 있다. 요약하자면, 상기 프로토콜에서 기재된 바와 같이 래트 뇌막을 조제하여, "분해제 처리된 막"으로서 사용하였으며(문헌 [D.E. 머피 등,J. Pharmacol. Exp. Ther., 240: 778-784(1987)] 참조), -70℃에서 10 mg/㎖의 단백질 농도하에 보관하였다. 막을 -70℃에서 보관하여도(1개월) 수용체의 수 또는 [3H]MK-801에 대한 친화도에는 전혀 영향을 미치지 않는 것으로 관찰되었다.
래트 막을 사용한 분석을 수행하기 위해, 해동된 막을 32℃에서 15분 동안 0.01 % Triton X-100과 함께 1 mg/㎖ 농도하에 항온 처리한 후에, 원심 분리에 의해 3 회 세척하여 내인성 아미노산 농도를 감소시켰으며, 최종적으로 분석용 완충액중에 재현탁시켰다. 글리신과 1-글루타메이트를 각각 1 μM의 최종 농도로 첨가하여 [3H]MK-801 결합을 최대 한도로 촉진하였다. 피분석물은 막 400 ㎕ 및 완충액 또는 표지화되지 않은 약물 50 ㎕를 함유한다.
[3H]MK-801 결합을 위해서, 방사능 리간드 1 nm을 실온에서 4 시간 동안 래트 뇌막 200 ㎍/㎖와 함께 항온 처리하였다. Brandel 48웰 세포 수거기(메릴랜드주 게더스버그 소재의 Brandel)를 사용하여 0.05% 폴리에틸렌이민중에 미리 침지시킨 와트만 GF/B 유리 섬유 필터를 통해 진공하에 급속히 여과하여 모든 분석을 중단하였다. 필터를 저온의 5 mM 트리스-HCl(pH 7.4) 5 ㎖로 3회 세척하였다. 각각의 필터를 Cytoscint(캘리포니아주 코스타 메사 소재의 ICN 바이오메디칼스) 10 ㎖에 현탁시키고 계수 효율 50%로 액체 신틸레이션 분광 분석에 의해 방사능을 측정하였다. 10 μM MK-801 또는 100 μM PCP의 존재하에 잔류하는 결합을 비특이적인 결합으로서 정하였다.
포화 데이타를 평가하고, 문헌 [J.B. 피셔 및 A. 스콘브룬,J. Biol. Chem.,263:2808- 2816(1988)]에 기재된 바와 같이 IC50값을 측정하였다. 문헌 [쳉 등,Biochem. Pharmacol., 22:3099-3108(1973)]에 기재된 바와 같이 IC50값으로부터 Ki값을 구하였다.
실시예 75 이후에 기재한 하기 표 I에 나타낸 분석 결과에서는, 시험한 화합물(즉, 화합물 번호 1∼83으로 표시한 화합물)의 일반식을 표 I의 상단에 기재하였으며, 각 화합물의 구체적인 치환체도 표에 기재하였다.
실시예 75 - 시그마 수용체 결합 분석
방법기니피그 뇌막 균질물 및 방사능 리간드 [3H]DTG를 사용한 시그마 수용체 결합 분석은 문헌 [E. 웨버 등,P.N.A.S.(USA), 83:8784-8788 (1986)]에 기재된 바와 같이 수행하였다. 요약하면, 냉동된 미정제 기니피그 뇌(인디아나주 인디아나폴리스 소재의 Biotrol)을 브링크만 폴리트론을 사용하여 10배 용량 (w/v)의 빙냉된 320 mM 수크로오스중에서 균질화시켰다. 균질물을 4℃에서 20 분 동안 1,000×g의 속도로 원심 분리하였다. 상청액을 4℃에서 20분 동안 20,000×g의 속도로 원심 분리하였다. 얻은 펠릿을 초기 부피의 10배에 해당하는 50 mM 트리스/HCl(pH 7.4)중에 재현탁시키고, 4℃에서 20분 동안 20,000×g의 속도로 원심 분리하였다. 이어서, 얻은 펠릿을 초기 부피의 5배에 해당하는 빙냉된 50 mM Tris/HCl (pH 7.4)에 재현탁시키고, 최종 부피를 조정하여 단백질 농도가 3 mg/㎖가 되도록 하였다. 20 ㎖의 분취량을 사용할 때까지 -70℃에서 보관하였을때, 결합의 손실은 검출되지 않았다.
[3H]DTG 결합 분석을 위해, 냉동된 막 현탁액을 해동시키고 50 mM 트리스/HCl(pH 7.4)중에 1:3의 비율로 희석하였다. 12×75 mm 폴리스티렌 시험관에 희석된 막 현탁액 0.8 ㎖와 최종 농도를 1.4 nM로 만드는 [3H]DTG(듀퐁/NEN) 0.1 ㎖ 및 미표지화된 약물 또는 완충액 0.1 ㎖를 첨가하였다. 최종 항온 처리 부피 1 ㎖ 중의 단백질 농도는 800 ㎍/㎖이었고, 이는 뇌 조직 32 mg(원래의 습윤 중량) 및 특이적 결합을 위한 직선 범위내의 조직 농도에 상응하는 것이다. 10 μM의 할로페리돌의 존재하에 잔류하는 결합을 비특이적인 결합으로서 정하였다. 실온에서 90 분 경과후에 빙냉된 50 mM 트리스/HCl(pH 7.4) 4 ㎖을 첨가하고 48웰 세포 수거기(Brandel)를 사용하여 와트만 GF/B 유리 섬유 필터를 통해 진공하에 급속히 여과함으로써 항온 처리를 종료하였다. 필터를 50 mM 트리스/HCl(pH 7.4) 4 ㎖로 2회 세척하였다. 각각의 필터를 Cytoscint(ICI) 10 ㎖에 현탁시키고 계수 효율 50%로 액체 신틸레이션 분광 분석에 의해 방사능을 측정하였다. 비직선 회귀 분석법에 의해 IC50값을 측정하였다. 명시된 구조를 가진 각각의 시험 화합물에 대한 결과를 하기 표 I에 제시하였다. 표 I에서, "NT"는 당해 화합물을 시험하지 않았음을 의미한다.
표 I
화합물 번호 R R1 R2 R3 R4 [3H-MK801] [3H-DTG]IC50(nM)
IC50(nM) Ki(nM)
1 3-에틸페닐 H H Cl Cl 88 67.7 11.8
2 3-에틸페닐 H H Br Br 87.5 67.3 18.2
3 3-에틸페닐 H H H Cl 146 112 15.5
4 3-에틸페닐 H H Br CF3 86.9 66.8 10.3
5 3-에틸페닐 H H F CF3 98.9 76.0 14.8
6 3-에틸페닐 H H Cl CF3 57.1 43.9 14.2
7 3-에틸페닐 H H Cl CH3 100 76.9 30.6
8 3-에틸페닐 H H Cl CH2CH3 45.2 34.7 2.04
9 3-에틸페닐 H H H CH2CH3 168 129 8.0
10 3-에틸페닐 CH3 H Cl Cl 84.6 65.0 28.5
11 3-에틸페닐 CH3 H Br Br 47.6 36.6 40.2
12 3-에틸페닐 CH3 H H Cl 646 497 43.5
13 3-에틸페닐 CH3 H Br CF3 102 78.4 208
14 3-에틸페닐 CH3 H F CF3 252 194 85
15 3-에틸페닐 CH3 H Cl CF3 131 101 120
16 3-에틸페닐 CH3 H Cl CH3 101 77.6 45.3
17 3-에틸페닐 CH3 H Cl CH2CH3 53 40.7 115
18 3-에틸페닐 CH3 H H CH2CH3 213 164 81.8
19 3-에틸페닐 CH3 H H Br 105 80.7 40
20 3-에틸페닐 CH3 H F CH2CH3 126 96.9 112.5
21 3-에틸페닐 H H F CH2CH3 64.8 49.8 7.4
22 3-에틸페닐 CH3 H Br CH2CH3 16.7 12.8 203
23 3-에틸페닐 H H Br CH2CH3 38.3 24.9 5.07
표 I (계속)
화합물 번호 R R1 R2 R3 R4 [3H-MK801] [3H-DTG]IC50(nM)
IC50(nM) Ki(nM)
24 3-에틸페닐 CH3 H Cl SCH3 6.7 5.1 309.5
25 3-에틸페닐 H H Cl SCH3 15.4 11.8 15.8
26 3-에틸페닐 CH3 CH3 Cl Cl 93.7 72.0 39.3
27 3-에틸페닐 CH3 CH3 Br Br 35.5 27.3 380
28 3-에틸페닐 CH3 CH3 Cl CH2CH3 145 112 240.5
29 2-클로로-5-에틸페닐 H H Cl CH3 54.7 42.1 36.1
30 2-클로로-5-에틸페닐 H H Br Br 66.4 51.0 186
31 1-나프틸 H H Cl Cl 41 31.5 25
32 1-나프틸 H H Br Br 48.6 37.3 37.6
33 1-나프틸 H H CH3 CH3 79.2 60.9 27.4
34 1-나프틸 H H F CH3 86 66.1 69
35 1-나프틸 H H Cl CH3 31.2 24.0 43
36 1-나프틸 H H OCH3 CH3 61.5 47.3 161
37 1-나프틸 H H H Cl 371 285 33
38 1-나프틸 H H H CH3 192 148 75
39 1-나프틸 H H F CF3 38.4 29.5 79.4
40 1-나프틸 H H Cl CF3 38.6 29.6 52.5
41 1-나프틸 H H Br CF3 51.1 39.3 49.6
42 1-나프틸 H H SCH3 CF3 170 131 418
43 1-나프틸 H H H CF3 129 99.2 238
44 1-나프틸 H H Cl CH2CH3 20.6 15.8 4.94
표 I (계속)
화합물 번호 R R1 R2 R3 R4 [3H-MK801] [3H-DTG]IC50(nM)
IC50(nM) Ki(nM)
45 1-나프틸 H H H CH2CH3 39 30.0 53.8
46 1-나프틸 H H Cl SCH3 43 33.2 25.4
47 1-나프틸 H H H SCH3 124 95.3 27
48 8-퀴놀리닐 H H Cl CH3 32 24.4 989
49 8-퀴놀리닐 H H Cl CH2CH3 4.2 3.2 322
50 1-나프틸 H CH3 Cl Cl 62 47.6 1318
51 1-나프틸 H CH3 Br Br 65 49.9 1250
52 1-나프틸 H CH3 H Cl 107 82.3 2982
53 1-나프틸 H CH3 H Br 54 41.6 2759
54 1-나프틸 H CH3 CH3 CH3 79 60.8 1554
55 1-나프틸 H CH3 Cl CH3 41 31.6 2425
56 1-나프틸 H CH3 H CH3 85 65.4 1262
57 1-나프틸 H CH3 Cl CH2CH3 32.8 25.2 136
58 1-나프틸 H CH3 H CH2CH3 37.5 28.8 2535
59 3-에틸페닐 CH3 H Br CH3 3.19 2.45 240
60 3-메틸티오페닐 CH3 H Cl SCH3 2.43 1.84 480
61 3-메틸티오페닐 CH3 H Cl CH2CH3 12.6 9.69 178
62 3-메틸티오페닐 CH3 H Cl Cl 59.3 45.6 130
63 3-메틸티오페닐 CH3 H Br SCH3 2.15 1.65 NT
64 3-메틸티오페닐 CH3 H Br CH2CH3 5.09 3.92 180
65 3-메틸티오페닐 CH3 H Br Br 5.38 4.13 113
66 3-트리플루오로메틸페닐 CH3 H Cl SCH3 8.47 6.92 421
67 3-트리플루오로메틸페닐 CH3 H Cl CH2CH3 77.0 59.2 200
68 3-트리플루오로메틸페닐 CH3 H Cl Cl 201 155 110
표 I (계속)
화합물 번호 R R1 R2 R3 R4 [3H-MK801] [3H-DTG]IC50(nM)
IC50(nM) Ki(nM)
69 3-트리플루오로메틸페닐 CH3 H Br SCH3 5.55 4.27 631
70 3-트리플루오로메틸페닐 CH3 H Br CH2CH3 20.4 15.7 166
71 3-트리플루오로메틸페닐 CH3 H Br Br 34.0 26.1 224
72 3-브로모페닐 CH3 H Cl SCH3 4.65 3.58 NT
73 3-트리플루오로메톡시페닐 CH3 H Br Br 25.6 19.7 NT
74 3-트리플루오로메톡시페닐 CH3 H Br CH2CH3 16.0 12.3 NT
75 3-메틸설포닐페닐 CH3 H Br Br 530 408 NT
76 3-메틸설피닐페닐 CH3 H Br Br 322 248 NT
77 3-요오도페닐 CH3 H Cl SCH3 2.11 1.62 NT
78 3-요오도페닐 H H Cl CH2CH3 13.7 10.5 NT
79 8-퀴놀리닐 CH3 H Cl SCH3 22.3 17 542
실시예 76- 중추 신경계에 대한 NMDA 유발된 독성 자극 손상에 대한 보호의 생 체내 분석
본 발명의 화합물의 생체내 효능을 하기 표 II에 요약된 데이타로 예시하였으며, 이는 다음과 같은 프로토콜에 따라서 얻은 것이다. 7일령의 신생한 래트를 4∼6분 동안 메토판 흡입 마취제를 사용하여 마취시키고, 추촉성 장치내로 삽입한 후에, 선조체내로 50 mM NMDA(N-메틸-D-아스파르테이트) 0.5 ㎕를 주사하였다. NMDA를 주사하고 15분 경과후에, 래트 새끼의 복강내로 하기 표 II에 제시한 구조를 가진 NMDA 길항 물질 10 μmol/kg, 30 μmol/kg 또는 60 μmol/kg를 주사하였다. 동물을 그 모체에게 복귀시키고 통증의 징후(예: 호흡 저하)를 관찰했다. 5일후에, 동물을 CO2로 마취시키고, 이어서 목을 벤 후에, 그 뇌를 적출하고 평량하여 신경 보호 정도를 측정하였다. NMDA를 주사하면 뇌 성장은 감퇴하므로(괴사 포함), 주사한 반구 및 주사하지 않은 반구의 중량에 비추어 중량 분석법으로 효능을 측정할 수 있다. 3가지 용량의 화합물 각각에 대해 2개의 그룹의 래트 새끼를 사용하여 신경 보호 용량-응답 곡선을 작성하였다. 시험한 각 화합물의 화학 구조식은 하기 표 II의 상단에 기재한 화합물의 일반식 및 구체적인 치환기에 대한 설명과 함께 표 II에 기재하였다. 하기 표 II에는 1) 시험한 각 화합물의 ED80, 즉 중추 신경계에 미치는 손상에 대하여 80%의 최대 보호율을 제공하는 화합물의 용량 및 2) 피검체의 체중 1 kg당 μmol 단위로 표시한 지정된 용량에 의해 제공되는 중추 신경계에 미치는 손상에 대한 최대 보호율(%)을 기재하였다.
표 II
화합물 번호 R R1 R2 R3 R4 ED80(μmol/kg) 용량에 대한 최대 보호율%(μmol/kg)
1 3-에틸페닐 CH3 H Cl Cl 36.4 88.8/60
2 3-에틸페닐 CH3 H Br Br 13.4 93.8/60
3 3-에틸페닐 H H F CF3 15.2 76.6/60
4 3-에틸페닐 CH3 H Cl C2H5 19.8 77.8/60
5 1-나프틸 H CH3 Cl C2H5 22.3 92.2/60
6 1-나프틸 H CH3 Br Br 26.9 85.7/60
7 1-나프틸 H CH3 CH3 CH3 22.5 86.0/30
8 1-나프틸 H H F CF3 28.8 96.0/60
9 1-나프틸 H H Cl SCH3 10.8 92.7/60
10 1-나프틸 H H Cl CH3 45.8 96.4/60
11 8-퀴놀릴 H H Cl C2H5 14.2 94.5/30
이상, 본 발명을 바람직한 실시 양태에 의거하여 설명하였다. 그러나, 당업자라면 본 명세서에 개시한 내용으로부터 본 발명의 기술 사상 및 보호 범위를 벗어나지 않는 다양한 변경예와 개조예를 명확히 파악할 수 있을 것이다.
본 발명의 치환된 구아니딘류는 많은 치료 용도에 있어서 유용하다. 따라서, 본 발명은 간질과 같은 신경학적 증상, 저산소증, 저혈당증, 뇌 또는 척수 국소 빈혈, 뇌 또는 척수 외상 등으로부터 유래하는 신경 세포 사멸 및/또는 신경 변성 증상을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 상기 일반식 (I) 및 (II)의화합물은 파킨슨 병, 헌팅톤 병, 근위축성 측색 경화증, 알츠하이머 병, 다운 증후군 및 코르사코프 정신병과 같은 신경 변성 질병의 치료 및/또는 예방에 유용하다.

Claims (29)

  1. 하기 일반식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서, R과 R2는 각각 수소 원자, 치환 또는 미치환된 알킬, 치환 또는 미치환된 알케닐, 치환 또는 미치환된 알키닐, 치환 또는 미치환된 알콕시, 치환 또는 미치환된 알킬티오, 치환 또는 미치환된 아미노알킬, 치환 또는 미치환된 카르보시클릭 아릴, 치환 또는 미치환된 아르알킬, 또는 각각 3개 내지 8개의 고리원으로 된 1개 내지 3개의 고리와 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 치환 또는 미치환된 헤테로방향족 또는 헤테로시클릭 기이고,
    R3′, R4′, R3″및 각각의 R5′치환체는 각각 할로겐, 히드록실, 아지도, 치환 또는 미치환된 알킬, 치환 또는 미치환된 알케닐, 치환 또는 미치환된 알키닐, 치환 또는 미치환된 알콕시, 치환 또는 미치환된 알킬티오, 치환 또는 미치환된 아미노알킬, 치환 또는 미치환된 카르보시클릭 아릴, 또는 치환 또는 미치환된 아르알킬이며,
    n은 0 내지 3의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서,
    N-(3-메틸티오페닐)-N-메틸-N'-(2-클로로-5-메틸티오페닐)구아니딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    N-(3-에틸페닐)-N-메틸-N'-(2,5-디브로모페닐)구아니딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R과 R2가 둘다 수소 원자인 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    R과 R2중 하나 이상이 수소 원자 이외의 것인 화합물.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서,
    R과 R2가 수소 원자 또는 탄소수 1개 내지 약 4개의 알킬인 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    N-(3-에틸페닐)-N,N'-디메틸-N'-(2,5-디클로로페닐)구아니딘,
    N-(3-에틸페닐)-N-메틸-N'-(2,5-디클로로페닐)구아니딘,
    N-(3-에틸페닐)-N'-(2,5-디클로로페닐)-N'-메틸구아니딘,
    N-(3-에틸페닐)-N'-(2,5-디클로로페닐)구아니딘,
    N-(3-에틸페닐)-N-메틸-N'-(2,5-디브로모페닐)구아니딘,
    N-(3-에틸페닐)-N'-(2,5-디브로모페닐)-N'-메틸구아니딘,
    N-(3-에틸페닐)-N'-(2,5-디브로모페닐)구아니딘,
    N-(3-에틸페닐)-N-메틸-N'-(2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)구아니딘,
    N-(3-에틸페닐)-N'-(2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)구아니딘,
    N-(3-에틸페닐)-N,N'-디메틸-N'-(2-브로모-5-트리플루오로메틸페닐)구아니딘,
    N-(3-에틸페닐)-N-메틸-N'-(2-브로모-5-트리플루오로메틸페닐)구아니딘,
    N-(3-에틸페닐)-N'-(2-브로모-5-트리플루오로메틸페닐)구아니딘,
    N-(3-에틸페닐)-N-메틸-N'-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)구아니딘,
    N-(3-에틸페닐)-N'-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)구아니딘,
    N-(3-에틸페닐)-N,N'-디메틸-N'-(2-클로로-5-에틸페닐)구아니딘,
    N-(3-에틸페닐)-N-메틸-N'-(2-클로로-5-에틸페닐)구아니딘,
    N-(3-에틸페닐)-N'-(2-클로로-5-에틸페닐)구아니딘,
    N-(3-에틸페닐)-N,N'-디메틸-N'-(2-브로모-5-에틸페닐)구아니딘,
    N-(3-에틸페닐)-N-메틸-N'-(2-브로모-5-에틸페닐)구아니딘,
    N-(3-에틸페닐)-N'-(2-브로모-5-에틸페닐)구아니딘,
    N-(3-에틸페닐)-N,N'-디메틸-N'-(2-플루오로-5-에틸페닐)구아니딘,
    N-(3-에틸페닐)-N-메틸-N'-(2-플루오로-5-에틸페닐)구아니딘,
    N-(3-에틸페닐)-N'-(2-플루오로-5-에틸페닐)구아니딘,
    N-(3-에틸페닐)-N,N'-디메틸-N'-(2-클로로-5-메틸페닐)구아니딘,
    N-(3-에틸페닐)-N-메틸-N'-(2-클로로-5-메틸페닐)구아니딘,
    N-(3-에틸페닐)-N'-(2-클로로-5-에틸페닐)구아니딘,
    N-(3-에틸페닐)-N'-(2-클로로-5-메틸페닐)구아니딘,
    N-(3-에틸페닐)-N-메틸-N'-(2-클로로-5-메틸티오)구아니딘,
    N-(3-에틸페닐)-N'-(2-클로로-5-메틸티오)구아니딘,
    N-(3-에틸페닐)-N-메틸-N'-(2,4,5-트리클로로페닐)구아니딘,
    N-(3-에틸페닐)-N'-(2,4,5-트리클로로페닐)구아니딘,
    N-(3-에틸페닐)-N-메틸-N'-(2,3,5-트리클로로페닐)구아니딘,
    N-(3-에틸페닐)-N'-(2,3,5-트리클로로페닐)구아니딘,
    N-(3-메틸티오페닐)-N-메틸-N'-(2-클로로-5-메틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-메틸티오페닐)-N'-메틸-N'-(2-클로로-5-메틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-메틸티오페닐)-N'-(2-클로로-5-메틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-메틸티오페닐)-N-메틸-N'-(2-클로로-5-에틸페닐)구아니딘,
    N-(3-메틸티오페닐)-N'-메틸-N'-(2-클로로-5-에틸페닐)구아니딘,
    N-(3-메틸티오페닐)-N'-(2-클로로-5-에틸페닐)구아니딘,
    N-(3-메틸티오페닐)-N-메틸-N'-(2-브로모-5-에틸페닐)구아니딘,
    N-(3-메틸티오페닐)-N'-메틸-N'-(2-브로모-5-에틸페닐)구아니딘,
    N-(3-메틸티오페닐)-N'-(2-브로모-5-에틸페닐)구아니딘,
    N-(3-메틸티오페닐)-N-메틸-N'-(2,5-디클로로페닐)구아니딘,
    N-(3-메틸티오페닐)-N'-메틸-N'-(2,5-디클로로페닐)구아니딘,
    N-(3-메틸티오페닐)-N'-(2,5-디클로로페닐)구아니딘,
    N-(3-메틸티오페닐)-N-메틸-N'-(2,5-디브로모페닐)구아니딘,
    N-(3-메틸티오페닐)-N'-메틸-N'-(2,5-디브로모페닐)구아니딘,
    N-(3-메틸티오페닐)-N'-(2,5-디브로모페닐)구아니딘,
    N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N-메틸-N'-(2-클로로-5-메틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-메틸-N'-(2-클로로-5-메틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-(2-클로로-5-메틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N-메틸-N'-(2-클로로-5-에틸페닐)구아니딘,
    N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-메틸-N'-(2-클로로-5-에틸페닐)구아니딘,
    N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-(2-클로로-5-에틸페닐)구아니딘,
    N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N-메틸-N'-(2-브로모-5-에틸페닐)구아니딘,
    N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-메틸-N'-(2-브로모-5-에틸페닐)구아니딘,
    N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-(2-브로모-5-에틸페닐)구아니딘,
    N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N-메틸-N'-(2,5-디클로로페닐)구아니딘,
    N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-메틸-N'-(2,5-디클로로페닐)구아니딘,
    N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-(2,5-디클로로페닐)구아니딘,
    N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N-메틸-N'-(2,5-디브로모페닐)구아니딘,
    N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-메틸-N'-(2,5-디브로모페닐)구아니딘,
    N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-(2,5-디브로모페닐)구아니딘,
    N-(3-에틸페닐)-N-메틸-N'-(2-브로모-5-메틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-에틸페닐)-N'-메틸-N'-(2-브로모-5-메틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-에틸페닐)-N'-(2-브로모-5-메틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-메틸티오페닐)-N-메틸-N'-(2-브로모-5-메틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-메틸티오페닐)-N'-메틸-N'-(2-브로모-5-메틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-메틸티오페닐)-N'-(2-브로모-5-메틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-메틸티오페닐)-N-메틸-N'-(2-브로모-5-에틸페닐)구아니딘,
    N-(3-메틸티오페닐)-N'-메틸-N'-(2-브로모-5-에틸페닐)구아니딘,
    N-(3-메틸티오페닐)-N'-(2-브로모-5-에틸페닐)구아니딘,
    N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N-메틸-N'-(2-브로모-5-메틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-메틸-N'-(2-브로모-5-메틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-(2-브로모-5-메틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-브로모페닐)-N-메틸-N'-(2-클로로-5-메틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-브로모페닐)-N'-메틸-N'-(2-클로로-5-메틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-브로모페닐)-N'-(2-클로로-5-메틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-트리플루오로메톡시페닐)-N-메틸-N'-(2,5-디브로모페닐)구아니딘,
    N-(3-트리플루오로메톡시페닐)-N'-메틸-N'-(2,5-디브로모페닐)구아니딘,
    N-(3-트리플루오로메톡시페닐)-N'-(2,5-디브로모페닐)구아니딘,
    N-(3-트리플루오로메톡시페닐)-N-메틸-N'-(2-브로모-5-에틸페닐)구아니딘,
    N-(3-트리플루오로메톡시페닐)-N'-메틸-N'-(2-브로모-5-에틸페닐)구아니딘,
    N-(3-트리플루오로메톡시페닐)-N'-(2-브로모-5-에틸페닐)구아니딘,
    N-(3-요오도페닐)-N-메틸-N'-(2-클로로-5-메틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-요오도페닐)-N'-메틸-N'-(2-클로로-5-메틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-요오도페닐)-N'-(2-클로로-5-메틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-요오도페닐)-N-메틸-N'-(2-클로로-5-에틸페닐)구아니딘,
    N-(3-요오도페닐)-N'-메틸-N'-(2-클로로-5-에틸페닐)구아니딘,
    N-(3-요오도페닐)-N'-(2-클로로-5-에틸페닐)구아니딘,
    N-(3-에틸페닐)-N'-(2-클로로-5-에틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-에틸페닐)-N-메틸-N'-(2-클로로-5-에틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-에틸페닐)-N'-메틸-N'-(2-클로로-5-에틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-에틸페닐)-N,N'-디메틸-N'-(2-클로로-5-에틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-에틸페닐)-N'-(2-브로모-5-에틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-에틸페닐)-N-메틸-N'-(2-브로모-5-에틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-에틸페닐)-N'-메틸-N'-(2-브로모-5-에틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-에틸페닐)-N,N'-디메틸-N'-(2-브로모-5-에틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-메틸티오페닐)-N'-(2-클로로-5-에틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-메틸티오페닐)-N-메틸-N'-(2-클로로-5-에틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-메틸티오페닐)-N'-메틸-N'-(2-클로로-5-에틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-메틸티오페닐)-N,N'-디메틸-N'-(2-클로로-5-에틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-메틸티오페닐)-N'-(2-브로모-5-에틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-메틸티오페닐)-N-메틸-N'-(2-브로모-5-에틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-메틸티오페닐)-N'-메틸-N'-(2-브로모-5-에틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-메틸티오페닐)-N,N'-디메틸-N'-(2-브로모-5-에틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-(2-클로로-5-에틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N-메틸-N'-(2-클로로-5-에틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-메틸-N'-(2-클로로-5-에틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N,N'-디메틸-N'-(2-클로로-5-에틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-(2-브로모-5-에틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N-메틸-N'-(2-브로모-5-에틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-메틸-N'-(2-브로모-5-에틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N,N'-디메틸-N'-(2-브로모-5-에틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-에틸페닐)-N'-(2-클로로-5-트리플루오로메틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-에틸페닐)-N-메틸-N'-(2-클로로-5-트리플루오로메틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-에틸페닐)-N'-메틸-N'-(2-클로로-5-트리플루오로메틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-에틸페닐)-N,N'-디메틸-N'-(2-클로로-5-트리플루오로메틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-에틸페닐)-N'-(2-브로모-5-트리플루오로메틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-에틸페닐)-N-메틸-N'-(2-브로모-5-트리플루오로메틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-에틸페닐)-N'-메틸-N'-(2-브로모-5-트리플루오로메틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-에틸페닐)-N,N'-디메틸-N'-(2-브로모-5-트리플루오로메틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-메틸티오페닐)-N'-(2-클로로-5-트리플루오로메틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-메틸티오페닐)-N-메틸-N'-(2-클로로-5-트리플루오로메틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-메틸티오페닐)-N'-메틸-N'-(2-클로로-5-트리플루오로메틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-메틸티오페닐)-N,N'-디메틸-N'-(2-클로로-5-트리플루오로메틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-메틸티오페닐)-N'-(2-브로모-5-트리플루오로메틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-메틸티오페닐)-N-메틸-N'-(2-브로모-5-트리플루오로메틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-메틸티오페닐)-N'-메틸-N'-(2-브로모-5-트리플루오로메틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-메틸티오페닐)-N,N'-디메틸-N'-(2-브로모-5-트리플루오로메틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-(2-클로로-5-트리플루오로메틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N-메틸-N'-(2-클로로-5-트리플루오로메틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-메틸-N'-(2-클로로-5-트리플루오로메틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N,N'-디메틸-N'-(2-클로로-5-트리플루오로메틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-(2-브로모-5-트리플루오로메틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N-메틸-N'-(2-브로모-5-트리플루오로메틸티오페닐)구아니딘,
    N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-메틸-N'-(2-브로모-5-트리플루오로메틸티오페닐)구아니딘, 또는
    N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N,N'-디메틸-N'-(2-브로모-5-트리플루오로메틸티오페닐)구아니딘
    및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 것인 화합물.
  8. 하기 일반식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서, R은 나프틸 또는 퀴놀리닐이고,
    R1과 R2는 각각 수소 원자, 치환 또는 미치환된 알킬, 치환 또는 미치환된 알케닐, 치환 또는 미치환된 알키닐, 치환 또는 미치환된 알콕시, 치환 또는 미치환된 알킬티오, 치환 또는 미치환된 아미노알킬, 치환 또는 미치환된 카르보시클릭 아릴, 치환 또는 미치환된 아르알킬, 또는 각각 3개 내지 8개의 고리원으로 된 1개 내지 3개의 고리와 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 치환 또는 미치환된 헤테로방향족 또는 헤테로시클릭기이며,
    R3, R4및 각각의 R5치환체는 각각 할로겐, 히드록실, 아지도, 치환 또는 미치환된 알킬, 치환 또는 미치환된 알케닐, 치환 또는 미치환된 알키닐, 치환 또는 미치환된 알콕시, 치환 또는 미치환된 알킬티오, 치환 또는 미치환된 아미노알킬, 치환 또는 미치환된 카르보시클릭 아릴, 또는 치환 또는 미치환된 아르알킬이고,
    n은 0 내지 3의 정수이다.
  9. 제8항에 있어서.
    N-(1-나프틸)-N'-(2-브로모-5-에틸페닐)구아니딘,
    N-(1-나프틸)-N'-(2-플루오로-5-에틸페닐)구아니딘,
    N-(1-나프틸)-N'-(2,5-디클로로페닐)구아니딘,
    N-(1-나프틸)-N'-(2,4,5-트리클로로페닐)구아니딘,
    N-(1-나프틸)-N'-(2,3,5-트리클로로페닐)구아니딘,
    N-(1-나프틸)-N'-(2,5-디클로로페닐)-N'-메틸구아니딘,
    N-(1-나프틸)-N'-(2-클로로-5-메틸페닐)구아니딘,
    N-(1-나프틸)-N'-(2,5-디메틸페닐)구아니딘,
    N-(1-나프틸)-N'-(2,5-디브로모페닐)구아니딘,
    N-(1-나프틸)-N'-(2-클로로-5-메틸페닐)-N'-메틸구아니딘,
    N-(1-나프틸)-N'-(2,5-디메틸페닐)-N'-메틸구아니딘,
    N-(1-나프틸)-N'-(2,5-디브로모페닐)-N-메틸구아니딘,
    N-(1-나프틸)-N'-(2,5-디브로모페닐)-N'-메틸구아니딘,
    N-(1-나프틸)-N'-(2-클로로-5-메틸티오페닐)구아니딘,
    N-(1-나프틸)-N'-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)구아니딘,
    N-(1-나프틸)-N'-(2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)구아니딘,
    N-(1-나프틸)-N'-(2-브로모-5-트리플루오로메틸페닐)구아니딘,
    N-(1-나프틸)-N'-(2-메틸티오-5-트리플루오로메틸페닐)구아니딘,
    N-(1-나프틸)-N'-(2-메톡시-5-메틸페닐)구아니딘,
    N-(1-나프틸)-N'-(2-클로로-5-에틸페닐)구아니딘,
    N-(1-나프틸)-N'-(2-클로로-5-에틸페닐)-N'-메틸구아니딘,
    N-(1-나프틸)-N'-메틸-N'-(2-클로로-5-메틸티오페닐)구아니딘,
    N-(8-퀴놀리닐)-N'-(2-클로로-5-메틸페닐)구아니딘,
    N-(8-퀴놀리닐)-N'-(2-클로로-5-에틸페닐)구아니딘,
    N-(8-퀴놀리닐)-N'-메틸-(2-클로로-5-에틸페닐)구아니딘,
    N-(1-나프틸)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)구아니딘,
    N-(1-나프틸)-N'-(2-클로로-5-메틸티오페닐)구아니딘,
    N-(1-나프틸)-N'-(2-요오도-5-메틸티오페닐)구아니딘 또는
    N-(1-나프틸)-N'-(2-브로모-5-메틸티오페닐)구아니딘 및
    이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 것인 화합물.
  10. 하기 일반식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서, R, R1및 R2는 각각 수소 원자, 치환 또는 미치환된 알킬, 치환 또는 미치환된 알케닐, 치환 또는 미치환된 알키닐, 치환 또는 미치환된 알콕시,치환 또는 미치환된 알킬티오, 치환 또는 미치환된 아미노알킬, 치환 또는 미치환된 카르보시클릭 아릴, 치환 또는 미치환된 아르알킬, 또는 각각 3개 내지 8개의 고리원으로 된 1개 내지 3개의 고리와 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 치환 또는 미치환된 헤테로방향족 또는 헤테로시클릭 기인데, R, R1및 R2중 2개 이상은 수소 원자 이외의 것이고.
    R3, R4및 각각의 R5치환체는 각각 할로겐, 히드록실, 아지도, 치환 또는 미치환된 알킬, 치환 또는 미치환된 알케닐, 치환 또는 미치환된 알키닐, 치환 또는 미치환된 알콕시, 치환 또는 미치환된 알킬티오, 치환 또는 미치환된 아미노알킬, 치환 또는 미치환된 카르보시클릭 아릴, 또는 치환 또는 미치환된 아르알킬이며,
    n은 0 내지 3의 정수이다.
  11. 제10항에 있어서,
    R이 치환 또는 미치환된 카르보시클릭 아릴기 또는 치환 또는 미치환된 헤테로방향족 또는 헤테로시클릭 기이고, R1과 R2중 하나는 수소 원자이며, R1과 R2중 다른 하나는 알킬인 것인 화합물.
  12. 제10항에 있어서,
    R이 치환 또는 미치환된 카르보시클릭 아릴, 또는 치환 또는 미치환된 헤테로시클릭 아릴이고, R1과 R2가 각각 알킬인 것인 화합물.
  13. 하기 일반식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서, R1및 R2는 각각 수소 원자, 치환 또는 미치환된 알킬, 치환 또는 미치환된 알케닐, 치환 또는 미치환된 알키닐, 치환 또는 미치환된 알콕시, 치환 또는 미치환된 알킬티오, 치환 또는 미치환된 아미노알킬, 치환 또는 미치환된 카르보시클릭 아릴, 치환 또는 미치환된 아르알킬, 또는 각각 3개 내지 8개의 고리원으로 된 1개 내지 3개의 고리와 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 치환 또는 미치환된 헤테로방향족 또는 헤테로시클릭 기이고,
    R은 치환 또는 미치환된 아르알킬, 또는 각각 3개 내지 8개의 고리원으로 된 1개 내지 3개의 고리와 1개 내지 3개의 헤테로원자를 가지는 치환 또는 미치환된 헤테로방향족 또는 헤테로시클릭 기이며,
    R3, R4및 각각의 R5치환체는 각각 할로겐, 히드록실, 아지도, 치환 또는 미치환된 알킬, 치환 또는 미치환된 알케닐, 치환 또는 미치환된 알키닐, 치환 또는 미치환된 알콕시, 치환 또는 미치환된 알킬티오, 치환 또는 미치환된 아미노알킬, 치환 또는 미치환된 카르보시클릭 아릴, 또는 치환 또는 미치환된 아르알킬이고,
    n은 0 내지 3의 정수이다.
  14. 제13항에 있어서,
    R이 치환 또는 미치환된 쿠마리닐, 퀴놀리닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티아졸, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 피롤리디닐 또는 1개 내지 3개의 분리되거나 축합된 고리 및 6개 내지 약 18개의 탄소 고리 원자를 가지는 아르알킬인 것인 화합물.
  15. 하기 일반식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서, R, R1및 R2는 각각 수소 원자, 치환 또는 미치환된 알킬, 치환 또는 미치환된 알케닐, 치환 또는 미치환된 알키닐, 치환 또는 미치환된 알콕시, 치환 또는 미치환된 알킬티오, 치환 또는 미치환된 알킬설피닐, 치환 또는 미치환된 알킬설포닐, 치환 또는 미치환된 아미노알킬, 치환 또는 미치환된 카르보시클릭 아릴, 치환 또는 미치환된 아르알킬, 또는 각각 3개 내지 8개의 고리원으로 된 1개 내지 3개의 고리와 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 치환 또는 미치환된 헤테로방향족 또는 헤테로시클릭 기이고,
    R3, R4및 각각의 R5치환체는 각각 할로겐, 히드록실, 아지도, 치환 또는 미치환된 알킬, 치환 또는 미치환된 알케닐, 치환 또는 미치환된 알키닐, 치환 또는 미치환된 알콕시, 치환 또는 미치환된 알킬티오, 치환 또는 미치환된 알킬설피닐, 치환 또는 미치환된 알킬설포닐, 치환 또는 미치환된 아미노알킬, 치환 또는 미치환된 카르보시클릭 아릴, 또는 치환 또는 미치환된 아르알킬인데, 여기서 R, R1, R2, R3, R4및 R5중 하나 이상은 치환 또는 미치환된 알킬설피닐이거나 치환 또는 미치환된 알킬설포닐이며,
    n은 0 내지 3의 정수이다.
  16. 제15항에 있어서,
    R이 3 위치에서 R3, R4및 R5에 대해 정의한 바와 같은 치환체에 의해 치환된 페닐인 것인 화합물.
  17. 제15항에 있어서,
    N-(3-메틸설포닐페닐)-N-메틸-N'-(2,5-디브로모페닐)구아니딘,
    N-(3-메틸설포닐페닐)-N'-메틸-N'-(2,5-디브로모페닐)구아니딘,
    N-(3-메틸설포닐페닐)-N'-(2,5-디브로모페닐)구아니딘,
    N-(3-메틸설피닐페닐)-N-메틸-N'-(2,5-디브로모페닐)구아니딘,
    N-(3-메틸설피닐페닐)-N'-메틸-N'-(2,5-디브로모페닐)구아니딘, 또는
    N-(3-메틸설피닐페닐)-N'-(2,5-디브로모페닐)구아니딘 및
    이들의 약학적 허용 염으로부터 선택되는 것인 화합물.
  18. 하기 일반식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서, R, R1및 R2는 각각 수소 원자, 치환 또는 미치환된 알킬, 치환 또는 미치환된 알케닐, 치환 또는 미치환된 알키닐, 치환 또는 미치환된 알콕시, 치환 또는 미치환된 알킬티오, 치환 또는 미치환된 알킬설피닐, 치환 또는 미치환된 알킬설포닐, 치환 또는 미치환된 아미노알킬, 치환 또는 미치환된 카르보시클릭 아릴, 치환 또는 미치환된 아르알킬, 또는 각각 3개 내지 8개의 고리원으로 된 1개 내지 3개의 고리와 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 치환 또는 미치환된 헤테로방향족 또는 헤테로시클릭 기이고,
    R3, R4및 각각의 R5치환체는 각각 니트로, 시아노, 할로겐, 히드록실, 아지도, 치환 또는 미치환된 알킬, 치환 또는 미치환된 알케닐, 치환 또는 미치환된 알키닐, 치환 또는 미치환된 알카노일, 치환 또는 미치환된 카르복실, 치환 또는 미치환된 알콕시, 치환 또는 미치환된 알킬티오, 치환 또는 미치환된 알킬설피닐, 치환 또는 미치환된 알킬설포닐, 치환 또는 미치환된 아미노알킬, 치환 또는 미치환된 카르보시클릭 아릴, 또는 치환 또는 미치환된 아르알킬인데, R3, R4및 R5중 하나 이상은 니트로, 시아노, 치환 또는 미치환된 알카노일 또는 치환 또는 미치환된 카르복실이며,
    n은 0 내지 3의 정수이다.
  19. 하기 일반식으로 표시되는 화합물을 포함하는 것이 특징인, 질병의 병태 생리가 NMDA 수용체의 동질 작용체에 의한 신경 세포의 과도한 흥분과 관련된 것인 신경계의 질병을 치료 또는 예방하는 데 유용한 약학 조성물:
    상기 식에서, R, R1및 R2는 각각 수소 원자, 치환 또는 미치환된 알킬, 치환 또는 미치환된 알케닐, 치환 또는 미치환된 알키닐, 치환 또는 미치환된 알콕시, 치환 또는 미치환된 알킬티오, 치환 또는 미치환된 아미노알킬, 치환 또는 미치환된 카르보시클릭 아릴, 치환 또는 미치환된 아르알킬, 또는 각각 3개 내지 8개의 고리원으로 된 1개 내지 3개의 고리와 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 치환 또는 미치환된 헤테로방향족 또는 헤테로지방족 고리 기이고,
    R3, R4및 각각의 R5치환체는 각각 할로겐, 히드록실, 아지도, 치환 또는 미치환된 알킬, 치환 또는 미치환된 알케닐, 치환 또는 미치환된 알키닐, 치환 또는 미치환된 알콕시, 치환 또는 미치환된 알킬티오, 치환 또는 미치환된 아미노알킬, 치환 또는 미치환된 카르보시클릭 아릴, 또는 치환 또는 미치환된 아르알킬이며,
    n은 0 내지 3의 정수인데,
    다만, 상기 화합물에서 N-(2,4-디요오도-5-히드록실페닐)-N'-(2-톨릴)구아니딘과 N-(2-메톡시-5-에틸페닐)-N'-나프틸구아니딘은 제외된다.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 화합물이 제1항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물인 것인 약학 조성물.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서,
    상기 질병이 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 헌팅톤 병, 근위축성 측색 경화증, 다운 증후군, 코르사코프 정신병, 또는 간질인 것인 약학 조성물.
  22. 하기 일반식으로 표시되는 화합물을 포함하는 것이 특징인, NMDA 수용체-이온 채널 관련 신경 독성을 나타내거나 NMDA 수용체-이온 채널 관련 신경 독성에 걸리기 쉬운 포유류에서 NMDA 수용체-이온 채널 관련 신경 독성을 억제하는 데 유용한 약학 조성물:
    상기 식에서, R, R1및 R2는 각각 수소 원자, 치환 또는 미치환된 알킬, 치환 또는 미치환된 알케닐, 치환 또는 미치환된 알키닐, 치환 또는 미치환된 알콕시, 치환 또는 미치환된 알킬티오, 치환 또는 미치환된 아미노알킬, 치환 또는 미치환된 카르보시클릭 아릴, 치환 또는 미치환된 아르알킬, 또는 각각 3개 내지 8개의 고리원으로 된 1개 내지 3개의 고리와 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 치환 또는 미치환된 헤테로방향족 또는 헤테로지방족 고리 기이고,
    R3, R4및 각각의 R5치환체는 각각 할로겐, 히드록실, 아지도, 치환 또는 미치환된 알킬, 치환 또는 미치환된 알케닐, 치환 또는 미치환된 알키닐, 치환 또는 미치환된 알콕시, 치환 또는 미치환된 알킬티오, 치환 또는 미치환된 아미노알킬, 치환 또는 미치환된 카르보시클릭 아릴, 또는 치환 또는 미치환된 아르알킬이며,
    n은 0 내지 3의 정수인데,
    다만, 상기 화합물에서 N-(2,4-디요오도-5-히드록실페닐)-N'-(2-톨릴)구아니딘과 N-(2-메톡시-5-에틸페닐)-N'-나프틸구아니딘은 제외된다.
  23. 제22항에 있어서,
    상기 화합물이 제1항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물인 것인 약학 조성물.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서,
    상기 신경 독성이 저산소증, 저혈당증, 뇌 또는 척수 국소 빈혈, 또는 뇌 또는 척수 외상의 발생에 수반되는 내인성 글루타메이트의 과도한 방출에 의해 유발되는 것인 약학 조성물.
  25. 제22항 또는 제23항에 있어서,
    뇌 또는 척수 손상, 뇌 또는 척수 국소 빈혈, 심장 발작, 저산소증 또는 저혈당증에 걸린 환자, 뇌 국소 빈혈이 합병증으로 잠재하는 외과 수술을 받는 환자, 또는 감압병을 치료하는 데 유용한 것인 약학 조성물.
  26. 제22항 또는 제23항에 있어서,
    신경 변성 질병을 치료하는 데 유용한 것인 약학 조성물.
  27. 제22항 또는 제23항에 있어서,
    파킨슨 병, 헌팅톤 병, 근위축성 측색 경화증, 알츠하이머 병, 다운 증후군 또는 코르사코프 정신병을 치료하는 데 유용한 것인 약학 조성물.
  28. 하기 일반식으로 표시되는 화합물을 포함하는 것이 특징인, 신경병질 동통을 치료하는 데 유용한 약학 조성물:
    상기 식에서, R, R1및 R2는 각각 수소 원자, 치환 또는 미치환된 알킬, 치환 또는 미치환된 알케닐, 치환 또는 미치환된 알키닐, 치환 또는 미치환된 알콕시, 치환 또는 미치환된 알킬티오, 치환 또는 미치환된 아미노알킬, 치환 또는 미치환된 카르보시클릭 아릴, 치환 또는 미치환된 아르알킬, 또는 각각 3개 내지 8개의 고리원으로 된 1개 내지 3개의 고리와 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 치환 또는 미치환된 헤테로방향족 또는 헤테로지방족 고리 기이고,
    R3, R4및 각각의 R5치환체는 각각 할로겐, 히드록실, 아지도, 치환 또는 미치환된 알킬, 치환 또는 미치환된 알케닐, 치환 또는 미치환된 알키닐, 치환 또는 미치환된 알콕시, 치환 또는 미치환된 알킬티오, 치환 또는 미치환된 아미노알킬, 치환 또는 미치환된 카르보시클릭 아릴, 또는 치환 또는 미치환된 아르알킬이며,
    n은 0 내지 3의 정수인데,
    다만, 상기 화합물에서 N-(2,4-디요오도-5-히드록실페닐)-N'-(2-톨릴)구아니딘과 N-(2-메톡시-5-에틸페닐)-N'-나프틸구아니딘은 제외된다.
  29. 제28항에 있어서,
    상기 화합물이 제1항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물인 것인 약학 조성물.
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