KR20030066927A - 쿠르쿠민과 5-프루오로유라실로 이루어진 항암제 및 이항암제의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 쿠르쿠민 150~800mg과 5-프루오로유라실 100~600mg의 용량을 캡슐 형태 또는 경구적 방법 및 비경구적 방법으로 인체에 투여하여 위암을 치료하는 방법을 특징으로 한다.
Description
본 발명은 항암제에 관한 것으로서, 특히 쿠르쿠민과 5-프루오로유라실을 혼합하여 캡슐 타입으로 제조한 항암제 및 이 항암제의 용도에 관한 것이다.
우리나라에서 가장 흔히 발생하는 암인 위암은 진단시에 이미 병의 진행이 많이 되어 있어서 수술로 완치가 불가능한 경우가 많다. 이러한 경우에는 항암치료나 방사선치료 등을 시도하지만 그 효과가 좋지 않고 부작용 또한 적지 않아서 만족할 만한 치료법이 되지는 못한다. 따라서 이러한 항암제와 작용기전이 다르면서도 병용 투여시에 항암제의 부작용을 줄이거나 항암제의 효과를 증강시킴으로써 치료효과를 높일 수 있는 약물들에 대한 연구가 필요하다.
이런 약물들 중 한 종류로 여러 약용 및 식용식물에 포함된 페놀계 물질들을 들 수 있으며, 이 물질들은 모두 항산화작용과 항염증작용을 나타내는 것으로 알려져 있다. 따라서 발암의 초기단계에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있는 염증을 억제함으로써 대장암의 예방에 사용되어지고 있는 NSAIDS계통의 항염증제 약물들처럼, 발암을 억제할 수 있는 항 염증작용을 가진 자연식물에 포함된 페놀계의 물질들의 항암작용이 근래에 주목을 받게 되었는데, 이 페놀계 물질들 중의 하나가 쿠르쿠민(Curcumin)이다.
상기 쿠르쿠민은 동인도산의 생강과에 속하는 식물인 Curcuma longa Linn (Zingiberaceae)의 뿌리에서 추출하여 인도지역의 음식에 널리 사용되는 노란색 향신료인 turmeric의 주성분으로서, 옛날부터 항염증제로서 인도에서 민간에 널리 쓰여져 온 약물이다.
본 발명은 전술한 바와 같은 제반적인 사안들을 감안한 것으로, 그 목적은 암세포에 대해서 우수한 항암 효과를 구현할 수 있는 쿠르쿠민과 5-프루오로유라실로 이루어진 항암제 및 이 항암제의 용도를 제공함에 있다.
본 발명의 다른 목적은 위암에 탁월한 효과가 있는 쿠르쿠민과 5-프루오로유라실로 이루어진 항암제를 제공함에 있다.
상기한 바와 같은 목적을 달성하기 위한 제1견지에 있어 본 발명은 쿠루쿠민과 5-프루오로유라실을 혼합하여 캡슐형태로 제조한 항암제를 그 특징으로 한다.
또한, 상기한 바와 같은 목적을 달성하기 위한 제2견지에 있어 본 발명은 쿠루쿠민 150~800mg과 5-프루오로유라실 100~600mg의 용량을 캡슐 형태 또는 경구적 방법 및 비경규적 방법으로 인체에 투여하여 위암을 치료하는 방법을 특징으로 한다.
도 1 내지 도 6은 본 발명의 바람직한 일 실시 예에 따른 쿠르쿠민과 5-프루오로유라실로 이루어진 항암제의 결과치를 나타낸 그래프.
이하 본 발명에 따른 바람직한 실시 예를 상세히 설명한다. 또한 하기의 설명에서는 본 발명의 항암제를 이해하는데 필요한 부분만이 설명되며 그 이외 부분의 설명은 본 발명의 요지를 흐트리지 않도록 생략될 것이라는 것을 유의하여야 한다.
본 발명에서는 세포배양실험을 통하여 쿠르쿠민(이하"Curcumin"이라 함)이 인체 위암세포인 AGS(이하"AGS세포"라 함)의 증식에 미치는 효과를 조사하고, 기존의 항암제 5-프루오로유라실(이하"5-FU"라 함)과의 병용효과를 조사하였다. 또한 그 작용기전을 좀 더 자세히 구명하기 위해 증식억제에 따르는 각 세포주기별 비율을 Flow Cytometry를 이용하여 분석하였으며, 하기에서는 이들을 구체적으로 살펴보겠다.
1. 재료 및 방법
(1) 재료
curcumin, 5-FU 및 DMSO (dimethyl sulfoxide)는 Sigma 회사 (St. Louis, MO, USA)에서 구입하였고, RPMI 1640, fetal bovine serum (FBS), 0.05% trypsin-0.02% EDTA 그리고 100 units/㎖ penicillin-streptomycin은 GIBCO사 (USA)로부터 구입하여 사용하였다. curcumin이 포함된 용액은 각 well에 10μl씩 첨가하였고, 첨가할 때 DMSO용액에 녹여 바로 사용하였으며, 모든 실험에서 대조군에는 curcumin 대신 동량의 0.4% DMSO용액을 첨가하였다. 5-FU이 포함된 용액은 각 well에 10μl씩 첨가하였고, 첨가할 때에 PBS에 녹여 바로 사용하였으며 대조군에는 PBS를 동량 첨가하였다.
(2) 세포 배양
AGS 세포는 한국세포주은행 (서울의대)으로부터 분양받아 배양하면서 실험에 사용하였고, 세포배양은 CO2incubator(Sanyo, model MCO96, Japan)를 사용하였다. AGS세포는 100 units/㎖의 penicilin-streptomycin과 10%의 FBS가 함유된 RPMI 1640을 사용하여 37℃, 5% CO2incubator에서 배양하였다. 배양된 각각의 암세포는 일주일에 2~3회 refeeding하고 6~7일 만에 PBS로 세척한 후 0.05% trypsin-0.02% EDTA로 부착된 세포를 분리하였다. 분리된 세포를 원심분리하여 집적된 암세포에 배지를 넣고 피펫으로 암세포가 골고루 분산되도록 잘 혼합하여 6~7일 마다 분주하여 계대배양하면서 실험에 사용하였다. 계대배양시 각각의 passage number를 기록하였고 passage number가 10회 이상일 때는 새로운 암세포를 액체질소 탱크로부터꺼내어 다시 배양하여 실험하였다.
(3) curcumin의 AGS세포 증식억제 효과
증식기에 있는 AGS세포를 PBS로 세척한 후 0.05% trypsin-0.02% EDTA 효소로 부착된 세포를 분리하여 원심분리한 후 집적된 암세포를 골고루 분산되도록 잘 혼합하여 6 well plate에 10×104cells/well 농도로 seeding하여 24시간 배양하였다. 암세포가 plate에 부착되었음을 확인한 후, 10% FBS가 있는 배지에 1 μM, 5 μM, 10 μM, 25 μM, 50 μM 의 농도로 curcumin을 각각 3 well에 첨가하고(triplicate), 37℃, 5% CO2incubator에서 배양하였다. 부착세포는 시료처리한 날부터 2일 및 4일 후에, 증식된 세포를 0.05% trypsin-0.02% EDTA 효소로 분리하여 각 세포수를 hemocytometer로 측정하여 그 세포수를 0.4% DMSO용액을 첨가한 대조군의 세포수와 비교하여 암세포 증식 억제효과를 관찰하였다.
(4) curcumin과 5-FU가 AGS세포의 증식에 미치는 상호작용
curcumin과 5-FU가 AGS세포의 증식에 미치는 상호작용을 알기 위해서 증식기에 있는 AGS세포를 PBS로 세척한 후 0.05% trypsin-0.02% EDTA 효소로 부착된 세포를 분리하여 원심분리한 후, 집적된 암세포를 골고루 분산되도록 잘 혼합하여 6 well plate에 10×104cells/well 농도로 seeding하여 하룻밤 배양하였다. 암세포가 plate에 부착되었음을 확인한 후, 10% FBS가 있는 배지에 대조군, curcumin 5 μM,curcumin 10 μM, 5-FU 0.1μg/ml, 5-FU 0.3μg/ml, 5-FU 0.1μg/ml + curcumin 5 μM, 5-FU 0.1μg/ml + curcumin 10 μM, 5-FU 0.3μg/ml + curcumin 10μM 의 8군으로 나누어 3 well에 첨가하고(triplicate), 37℃, 5% CO2incubator에서 배양하였다. 부착세포는 시료처리한 날로 부터 4일 후에, 증식된 세포를 0.05% trypsin-0.02% EDTA 효소로 분리하였다. 그렇게하여 분리된 세포들의 수를 hemocytometer로 측정하여 대조군과 비교하여 각 군의 암세포 증식 억제효과를 관찰하였다.
(5) curcumin의 AGS세포 증식억제 효과의 가역성
curcumin이 AGS세포에 미치는 증식억제작용의 가역성 여부를 조사하기 위해서 증식기에 있는 AGS세포를 PBS로 세척한 후 0.05% trypsin-0.02% 10% FBS가 있는 배지로 갈아 준 후 EDNA 효소로 부착된 세포를 분리하였다. 분리된 AGS세포를 원심분리한 후 집적된 암세포를 골고루 분산되도록 잘 혼합하여 6 well plate에 2×104cells/well 농도로 seeding하여 24시간 배양하였다. 암세포가 plate에 부착되었음을 확인한 후, 10% FBS가 있는 배지로 갈아 주면서 3 well에는 curcumin 10 μM을 첨가하고 다른 3 well에는 대조군으로서 0.4% DMSO용액을 첨가하여 37℃, 5% CO2incubator에서 다시 24시간 배양한 후에 10% FBS가 있는 배지로 갈아 주면서 세포수를 계산하였고(0일), 그 후 1일, 3일, 5일 및 7일 째에 증식된 세포를 0.05% trypsin-0.02% EDTA 효소로 분리하여 각 세포수를 hemocytometer로 측정하였다. 그렇게 측정된 세포수를 양군 간에 비교하여 암세포 증식 억제효과의 가역성 여부를관찰하였다.
(6) Flow cytometry를 이용한 cell cycle analysis
curcumin이 AGS세포에 있어서 cell cycle의 어느 단계를 지연시키는지를 flow cytometry를 이용하여 2회 시행, 분석하였다. curcumin 10μM을 첨가한 배지에서 4일간 배양된 세포를 PBS용액으로 수세한 후, 4℃에서 30분간 70% ethanol로 고정하였다. 고정 후 RNase A(Sigma, USA)를 넣어서 RNA를 처리하고 DNA intercatalating dye인 propidium iodide(Sigma, USA)로 DNA를 염색하여 Becton Dickinson FACStar Flow Cytometer 및 Becton Dickinson Cell Fit Software를 이용하여 세포주기를 비교 분석하였다.
(7) 통계학적 분석
실험 결과에 대한 분석은 일원분산분석 (ANOVA)중의 Duncan's multiple range test를 이용하였으며, p값이 0.05 미만일 때 의미있는 것으로 간주하였다.
2. 결과
(1) curcumin의 AGS세포 증식억제 효과
curcumin 1 μM의 첨가 후 2일 째의 AGS세포수는 (65±2)x104였고, 0.4% DMSO만 가한 대조군의 AGS세포수는 (63±3)x104로서 curcumin 1 μM 첨가군과 대조군사이에 증식정도의 차이는 없었다. 그리고 이러한 경향은 4일 째의 성적에도 나타나서 curcumin 1 μM을 첨가한 군의 AGS세포수는 (184±6)x104로서 대조군의 (183±7)x104과 비하여 큰 차이가 없었다.
첨가된 curcumin 농도가 5 μM인 경우, 약물 첨가후 2일 째의 AGS세포수는 (55±2) x104로서 대조군의 (63±3)x104보다 AGS세포수가 더 적었으나 통계학적 유의성은 없었던 반면, 약물 첨가후 4일째는 약물첨가군의 세포수가 (121±3)x104로서 대조군의 (183±7) x104보다 유의하게 그 증식이 억제되었다(p<0.05).
이러한 curcumin의 AGS세포 증식억제효과는 농도에 비례하여 저명해 져서, 그 농도를 10 μM, 25 μM, 50 μM로 증가시킴에 따라 2일째와 4일째 모두 농도에 비례하여 증식이 현저하게 억제되었다. 즉, 5 μM의 경우, 4일째의 세포수는 (121±3)x104으로서 대조군의 (183±7)x104에 비해 현저히 낮았으며, 33.9%의 증식억제효과를 보였고, 10 μM의 경우 역시 2일째와 4일째의 AGS세포수가 각각 (38±4, 90±3)x104으로서, 대조군의 (63±3, 183±7) x104에 비하여 현저하게 그 증식이 억제되었고, 2일째에 39.7%, 4일 째에 50.9%의 증식억제효과를 보였다. 이런 경향은 농도를 높였을 때 더욱 뚜렷하여, 25 μM의 경우는 (8±1, 14±1)x104, 50 μM의 경우는 (2±1, 0)x104로 대조군의 (63±3, 183±7)x104에 비하여 유의하게 그 증식이 억제되었고, 25 μM의 경우 4일째에 대조군에 비해 92.4%의 증식억제 효과를 나타 내었다. 그리고 특히 25 μM 및 50 μM의 농도에서는 curcumin첨가후 2일째의 세포수가 각각 (8±1, 0)x104및 (2±1, 0)x104로서 처음 분주한 세포수(10x104)보다 오히려 감소하였고, 50 μM농도에서 배양한 지 4일째에는 배지에 암세포를 거의 볼 수 없었다. 한편, 이러한 효과는 표 1 및 도 1에 의해 명확하게 이해될 것이다.
{ 표 1} Effect of curcumin on AGS cells after 2 days and 4 days treatment.
| Curcumin(μM) | Cell number ×104 | |
| 2 days | 4 days | |
| 0 | 63±3a | 183±7a |
| 1 | 65±2a | 184±6a |
| 5 | 55±2ae | 121±3b |
| 10 | 38±4be | 90±3c |
| 25 | 8±1cf | 14±1d |
| 50 | 2±1df | 0e |
(2) curcumin과 5-FU가 AGS세포의 증식에 미치는 상호작용
배양 4일째 대조군의 AGS세포수는 (186±7)x104였고, 5-FU 0.1μg/ml를 첨가한 군의 AGS세포수는 (138±5)x104였으며, curcumin 5 μM를 첨가한 군의 세포수는 (119±5)x104로서 양군 모두 대조군보다 유의하게 세포의 증식이 억제되었으며, 이러한 경향은 나머지 나머지 다섯 군에서도 더욱 뚜렷하여 대조군에 비하여 모두 유의하게 세포 증식이 억제되었다(p<0.05). 한편 5-FU 0.1μg/ml첨가군의 AGS세포수는 (138±5)x104이었고, curcumin 5 μM첨가군의 세포수는 (119±5)x104로서 5-FU0.1μg/ml과 curcumin 5 μM의 증식 억제 효과가 비슷함을 나타내었다. 이는 표 2에 명확하게 나타나 있다.
{표 2} Effects of curcumin(μM) and/or 5-fluorouracil(μg/ml) on 4 days treatment of AGS cells.
| Cell number ×104 | ||
| control | 186±7a | |
| curcumin 5 | 119±5bij | |
| curcumin 10 | 77±7cj | |
| 5FU 0.1 | 138±5di | |
| 5FU 0.3 | 97±3ej | |
| 5FU 0.1 + curcumin 5 | 10±2fk | |
| 5FU 0.1 + curcumin 10 | 0±0gk | |
| 5FU 0.3 + curcumin 5 | 4±2hk |
한편, 도 2의 그래프에 도시한 바와 같이, 5-FU의 증식억제 작용에 미치는 curcumin의 영향을 살펴보면, 5-FU 0.1μg/ml과 curcumin 5 μM을 같이 첨가한 군의 AGS세포수는 (10±2)x104으로서 5-FU 0.1μg/ml만을 첨가한 군의 (138±5)x104및 curcumin 5 μM만을 첨가한 군의 (119±5)x104에 비해서 세포수가 현저히 적었다.(p<0.05)
또한, 도 3에 도시한 바와 같이, 이러한 경향은 curcumin의 농도를 높였을 때에 더욱 현저하게 나타나서, curcumin 10 μM을 5-FU 0.1μg/ml과 병용 첨가했을 때에는 배양 4일 째에 배지에 세포가 전혀 없을 정도로 그 증식억제 작용이 뚜렷하였다.
한편, 도 4에 도시한 바와 같이 5-FU 의 농도를 높였을 때에도 비슷한 경향을 보여, 5-FU 0.3μg/ml과 curcumin 5 μM의 병용해서 첨가했을 때 그 세포수는 (4±2)x104로서, 5-FU 0.3μg/ml 만을 첨가한 군의 (97±3)x104이나 curcumin 5 μM 단독 첨가군의 (119±5)x104에 비하여 세포수가 유위하게 적었다.(p<0.05)
그리고, 도 5에 도시한 바와 같이 세포의 증식억제율을 보면, 5-FU 0.1μg/과 curcumin 5 μM을 병용 첨가한 군에서는 대조군에 비해서 95%의 증식억제률을 보여, 5-FU 0.1μg/ml 단독첨가군과 curcumin 5 μM단독첨가군의 증식억제율을 합한 율(26+36=62%)보다 훨씬 낮음으로써, 두 약물이 뚜렷한 상승작용을 가지고 있음을 보여 주었다. 이러한 경향은 curcumin의 농도를 10 μM으로 올렸을 때도 나타 났으며, 5-FU를 0.3μg/ml 로 농도를 올렸을 때도 비슷한 결과를 보였다.
(3) curcumin의 AGS세포 증식억제 효과의 가역성
curcumin의 증식억제작용의 가역성을 보고자 한 실험에서, curcumin을 처음부터 첨가하지 않은 대조군과, curcumin 10 μM 을 첨가하여 24시간 동안 배양시킨 후 curcumin를 제거한 군, 그리고 curcumin 10 μM 을 첨가해서 계속 그대로 둔 군으로 나누어 관찰하여 보았을 때, 접종후 24시간 뒤에 curcumin를 첨가한 후 24시간 배양했다가 첨가한 curcumin를 제거한 날 즉, 접종 2일 째는 제거군과 제거하지 않은 군 사이의 세포수는 각각 (5.5±0.5)x104및 (5.5±0.5)x104로서 차이가 없었고, 대조군의 (9.0±1.0)x104보다는 그 수가 적었으나 통계학적인 유의성은 없었다. curcumin를 제거한 지 3일 째, 즉 접종 4일째의 제거군의 세포수는 (25.0±2)x104로서 curcumin을 제거 하지 않았던 군의 (16.5±1.5)x104에 비하여 상당히 많았으나 통계적인 유의성은 없었고, 대조군의 (36.5±2.5)x104보다는 상당히 적었으나 통계적 유의성은 없었다.
반면 curcumin를 제거한 지 5일 째, 즉 접종 6일 째에 curcumin 제거군의 세포수는 (81.0±3.0)x104로서 대조군의 (113.5±4.5)x104과 유의한 차이를 보이지 않았으나, curcumin를 제거하지 않은 군의 (30.5±2.5)x104에 비해서는 현저하게 세포수가 많음으로써(p<0.05), curcumin의 증식억제 작용이 많이 감소한 것을 알 수 있었다. 이러한 경향은 curcumin를 제거한 지 7일째인 접종 8일째에 더욱 현저해져 curcumin 제거군의 세포수가 (139.0±3)x104로서 curcumin를 제거하지 않았던 군의 (51.5±2.5)x104보다는 5일째에 비해서 더욱 큰 차이를 나타냄으로써(p<0.05), curcumin의 증식 억제 작용이 가역성임을 분명히 보여 주었다. 이는 표 3 및 도 6에 명확하게 나타나 있다.
{표 3} Reversibility of the effects of curcumin(10μM) on the growth of AGS cells.
| Cell number ×104 |
| 0day 2days 4days 6days 8days |
| Control 2 9.0±1.0a36.5±2.5a113.5±4.5a143.5±3.5a 4.5 † 4.1 3.1 1.6Curcumin removed*2 5.5±0.5a25.0±2a81.0±3.0a139.0±3b 2.8 4.5 3.2 1.7Curcumin 2 5.5±0.5a16.5±1.5a30.5±2.5c51.5±2.5c 2.8 3.0 1.8 1.7 |
또한, 상기 표 3을 참조하면, AGS세포를 접종한 날과 curcumin을 첨가한 후 1일째인 접종 2일째의 증식비율은 curcumin첨가군에서는 2.8로서 대조군의 4.5보다는 아주 낮았다. curcumin을 제거한지 1일과 3일사이의 증식비율은 curcumin을 제거하지 않았던 군에서는 3.0으로서 대조군의 4.1보다 현저히 낮았던 반면, curcumin을 제거한 군에서는 4.5로서 대조군과 큰 차이를 보이지 않았다. 그리고 또한 curcumin을 제거한지 3일과 5일사이, 즉 접종 4일 및 6일사이의 증식비율에서도 대조군과 제거한 군이 각각 3.1 및 3.2로서 서로 큰 차이가 없었으나, 제거하지 않았던 군에서는 1.8로서 대조군 및 제거한 군 보다 현저히 낮았으며, 이로써 curcumin의 작용이 가역성임을 나타 내었다.
(4) Flow cytometry를 이용한 cell cycle analysis
표 4에 나타낸 바와 같이, curcumin 10 μM을 첨가한 배지에서 4일간 배양시킨 군과 curcumin 첨가없이 배양시킨 대조군의 위암세포를 이용하여 세포주기 측정을 하였는데, 대조군의 경우, G0-G1기가 50.85 %, S기는 26.82 %, G2-M기는 21.95 %였고, curcumin 10 μM 첨가군에서는 G0-G1기가 20.05 %, S기는 19.66 %, G2-M기는 60.46 %로서 curcumin 10 μM 첨가군에서 대조군 보다 G2-M기의 세포수가 훨씬많음으로써, G2-M기에서의 세포주기 진행이 차단되어 세포증식이 억제되고 있음을 보여 주었다.
{표 4} The effect of curcumin(10 μM) on cell cycle distribution in AGS cells after 4 days of incubation at 37℃
| Sample(μM) | % of cells | |||||
| G0/G1 | S | G2/M | ||||
| Control(0) | 50.85 | 26.82 | 21.95 | |||
| Curcumin(10) | 20.05 | 19.66 | 60.46 |
3. 고찰
본 발명에서 curcumin을 투여한 군에서 대조군에 비하여 AGS세포의 증식이 유의하게 억제되었으며(p<0.05), 이러한 억제효과는 curcumin의 용량이 5 μM일 때부터 확실히 관찰되어 50μM까지 농도를 단계적으로 증가시켰을 때 그 증식억제효과도 농도에 비례함을 보여 주었다. 본 발명에서 관찰된 이러한 결과는 Moragoda등의 보고에서와 동일한 결과를 보였으며, curcumin이 다른 인체암세포들뿐 아니라, 위암세포에 대한 증식억제 작용도 가지고 있음을 나타낸 것으로서 위암환자의 치료제로 curcumin이 유용하게 쓰여 질 수 있는 가능성을 강력히 시사하였다.
사람에게 경구로 투여할 수 있는 curcumin의 하루 섭취량은 160mg/day부터 1~8gm/day까지 다양하게 보고되고 있으며, 이 섭취량으로 혈중에 도달할 수 있는 농도는 쥐를 대상으로 한 동물실험에서 나타난 바로는 2 μM부터 100 μM까지로 추정할 수 있다. 이 농도는 본 발명에서 AGS세포의 증식억제효과가 나타난 5 μM과 비슷하거나 훨씬 더 높아서 실제 환자에게 curcumin의 상용량을 경구로 투여하였을때 위암의 증식억제효과를 충분히 발휘할 수 있다. 그리고 urcumin이 복강내로 투여가 가능하며, 근래에는 curcumin 유도체들도 개발되고 있는 형편이어서 curcumin이 위암의 치료제로 유용하게 쓰여 질 수 있음을 더욱 뒷받침한다고 하겠다.
본 발명에서 5-FU와 curcumin의 병용 투여는 AGS세포의 성장을 상승적으로 억제하는 경향을 보였는데, 이러한 상승작용은 이 때까지 보고된 바가 없으며, 이로써 curcumin이 단독으로서 뿐만 아니라 위암의 가장 강력한 치료제의 하나인 5-FU와 병용할 때에도 더욱 유력한 치료제가 될 수 있음을 시사하였다.
한 편 curcumin을 첨가한 군에서 curcumin을 제거하였을 때에 대조군과 그 증식정도에 큰 차이가 없음으로써 curcumin이 AGS에 미치는 증식억제 작용이 가역성임을 보여 주었는데, 이러한 사실은 curcumin의 작용기전이 비특이적이거나 세포독성에 기인하는 것이 아니고 세포증식과정에 영향을 미치는 일정한 작용 기전을 가지고 있는 것을 의미한다고 할 수 있겠다. 이러한 가능성은 세포 주기분석의 결과에서도 더욱 뚜렷이 볼 수 있는데, curcumin은 G2-M기에서 세포주기를 차단함으로써 세포증식을 억제함을 시사하였고, 이러한 현상은 다른 보고들에서도 밝혀져 있다.
curcumin의 암세포에 대한 증식억제작용의 기전으로서는 protein kinase C의 억제, EGF-receptor tyrosine kinase의 억제 및 c-jun, c-fos, c-myc의 발현 억제 등을 들 수 있다). 특히 최근에는 curcumin이 IkappaB kinase를 억제 함으로써 NFkappaB의 활성화를 막고, 그 결과 Cyclooxygenase-2 (COX-2) 및 inducible andnitric oxide synthase(iNOS)의 작용을 저하시키는 것이 밝혀 짐으로써, 대장암에서 COX-2억제제와 같이 유력한 암예방제 및 항염증약으로서 각광을 받고 있으며, 앞으로 이 모든 기전들에 대해서는 좀 더 광범위하고 깊은 연구가 이루어 져야 할 것으로 생각되었다.
이상의 결과에서, curcumin은 농도에 비례하여 위암세포증식을 억제하였고, 기존의 항암제인 5-FU를 병용 투여하였을 경우, curcumin이나 5-FU 단독 투여군에 비하여 현저한 증식억제를 보였으며, 농도에 비례하여 상승 효과를 보임으로써 curcumin단독 뿐 아니라, 5-FU와 병용할 때에도 더욱 유력한 치료제가 될 수 있음을 시사하였다. 그리고 그 증식억제 작용이 가역성이었고, 세포 주기를 G2-M기에서 차단함으로써, curcumin이 일정한 작용기전을 가진 약물임을 나타 내었고, 앞으로 이 작용 기전에 대해서는 더 체계적이고 깊은 연구가 이루어 져야 할 것으로 생각되었다.
4. 결론
curcumin은 농도에 비례하여 인체 위암세포의 증식을 억제하였고, 그 증식억제 효과가 가역적이었으며, G2-M기의 세포주기를 차단하였다. 본 발명에 적용된 curcumin의 농도(5~50 μM)는 curcumin의 허용량인 1일 160mg~8g의 섭취로 도달할 수 있는 혈청 농도(2~100 μM)범위보다 더 낮은 경향을 보임으로써, curcumin이 상용량으로 위암환자의 치료에유용하게 쓰여 질 수 있음을 나타 내었다. curcumin과 5-FU를 병용 투여하였을 경우 현저한 상승효과가 있어서 curcumin이 단독으로 뿐아니라 5-FU와 병용투여할 때도 위암의 좋은 치료제로 사용될 수 있음을 보여 주었다. 그리고 앞으로 동물 실험 및 임상 연구를 통해서 curcumin이 5-FU외의 다른 항암제와 같이 위암의 치료에 쓰여 질 수 있는 가능성에 대해서도 연구해야 할 것으로 생각되었다.
상술한 바와 같이 본 발명의 실시예에 따른 쿠르쿠민과 5-프루오로유라실로 이루어진 항암제는 다음과 같은 많은 효과를 달성한다.
첫번째로, curcumin은 농도에 비례하여 인체 위암세포의 증식을 억제하였고, 그 증식억제 효과가 가역적이었으며, G2-M기의 세포주기를 차단하였다. 특히 본 발명에 적용된 curcumin의 농도(5~50 μM)는 curcumin의 허용량인 1일 160mg~8g의 섭취로 도달할 수 있는 혈청 농도(2~100 μM)범위보다 더 낮은 경향을 보임으로써, curcumin이 상용량으로 위암환자의 치료에 유용하게 쓰여 질 수 있는 효과가 있다.
두 번째로, 상기 curcumin과 5-프루오로유라실을 병용 투여하였을 경우 현저한 상승효과가 있어서 curcumin이 단독으로 뿐 아니라 5-프루오로유라실과 병용투여할 때도 위암의 좋은 치료제로 사용될 수 있음을 보여 주었다.
Claims (6)
- 쿠루쿠민과 5-프루오로유라실을 혼합하여 이루어진 항암제.
- 제1항에 있어서, 상기 항암제는 캡슐 형태로 제조됨을 특징으로 하는 쿠르쿠민과 5-프루오로유라실로 이루어진 항암제.
- 쿠루쿠민과 5-프루오로유라실을 동시에 복합적으로 투여하여 위암을 치료하는 방법.
- 제3항에 있어서,상기 쿠루쿠민 150~800mg과 상기 5-프루오로유라실 100~600mg의 용량으로 투여하는 것을 특징으로 하는 치료방법.
- 제3항 또는 제4항에 있어서,상기 쿠루쿠민과 5-프루오로유라실은 경구적 방법으로 투여되는 것을 특징으로 하는 치료방법.
- 제3항 또는 제4항에 있어서,상기 쿠루쿠민과 5-프루오로유라실은 캡슐 형태로 투여되는 것을 특징으로 하는 치료방법.
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