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KR20030032962A - 2-아미노카보닐-9ｈ-퓨린 유도체 - Google Patents

2-아미노카보닐-9ｈ-퓨린 유도체 Download PDF

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KR20030032962A
KR20030032962A KR1020027016606A KR20027016606A KR20030032962A KR 20030032962 A KR20030032962 A KR 20030032962A KR 1020027016606 A KR1020027016606 A KR 1020027016606A KR 20027016606 A KR20027016606 A KR 20027016606A KR 20030032962 A KR20030032962 A KR 20030032962A
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화이자 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매 화합물; 이들의 제조 방법; 이들의 제조에 사용된 중간체; 이러한 화합물을 포함하는 조성물; 및 이들 화합물의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R15, X 및 Y는 각각 상기 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

2-아미노카보닐-9Ｈ-퓨린 유도체{2-AMINOCARBONYL-9H-PURINE DERIVATIVES}
상기 유도체는 인간의 아데노신 A2a 수용체의 선택적이고 기능적인 작용제이며, 특히 기도 질환을 치료하는데 항염증제로서 사용될 수 있다.
아데노신은 포유동물의 중간 대사에 중심적인 역할을 하는 편재하는 분자이다. 독립적으로, 아데노신은 수많은 표면 수용체에 작용하여 다양한 반응을 일으킨다. 아데노신 수용체의 유형으로는 4가지 이상의 아형(A1, A2a, A2b 및 A3)이 존재함이 알려져 있다. 인간의 호중구의 표면상의 아데노신 A2 수용체를 자극하면 일정 범위의 호중구 작용이 강력하게 억제된다고 보고되어 왔다. 활성 호중구는, 다른 염증 중개물질 중에서 반응성 산소류(예를 들어, 초산화물 음이온 라디칼(O2 -ㆍ))와 과립 생성물(예를 들어, 인간 호중구 엘라스타제(HNE))을 방출시켜 폐 조직을 손상시킬 수 있다. 그 이외에도 활성 호중구는 류코트리엔 B4(LTB4)와 같은 아라키도네이트 생성물을 새로 합성하고 방출시킨다. LTB4는 염증 부위에 추가의 호중구를 모이게 하는 강력한 화학-유인 물질인 반면, 방출된 O2 -ㆍ및 HNE는 폐의 세포외 매트릭스에 해로운 영향을 미친다. 이러한 수많은 반응(O2 -ㆍ및 LTB4/HNE의 방출과 세포 부착)을 중개하는 A2 수용체 아형은 A2a로 확인되었다. 다른 효과를 중개하는 A2 아형(A2a 또는 A2b)은 아직 확인되지 않고 있다.
동물 모델과 인간의 조직 연구로부터, 다른 아형들과의 상호 작용이 폐에 해로운 영향을 미치는 것으로 밝혀짐에 따라, A2a 수용체에 선택적인 작용제가 비선택적인 아데노신 수용체 작용제를 사용하는 것보다 더 큰 치료 이점을 제공하는 것으로 사료된다. 예를 들어, 아데노신을 흡입했을 때 천식 환자에서는 기관지가 수축되지만, 비천식 환자에서는 수축되지 않는다. 이러한 반응은 적어도 부분적으로는 A1 수용체 아형의 활성화에 기인한 것이다. 또한, A1 수용체를 활성화시킬 경우 내피 세포로의 호중구의 화학주성과 부착성이 촉진되어 폐 손상이 촉진된다. 또한, 호흡기 질환이 있는 수많은 환자들은 β2-작용제를 함께 처방받을 것이고, 이렇게 될 경우 이소프레날린과, 아데닐레이트 사이클라제에 부정적으로 결합된 아데노신 수용체 사이에서 부정적인 상호 작용이 일어남이 동물 연구에서 밝혀졌다. 아데노신 A2b 수용체를 활성화시킬 경우 인간의 비만 세포에서 탈과립화가 촉진되기 때문에 A2b 수용체에 대한 선택성이 또한 유리해진다.
본 발명은 퓨린 유도체에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 2-아미노카보닐-9H-퓨린 유도체, 이 유도체의 제조 방법, 이 유도체의 제조에 사용된 중간체, 이 유도체를 포함하는 조성물 및 이 유도체의 용도에 관한 것이다.
놀랍게도, 본 발명자들은 본 발명의 퓨린 유도체가 호중구의 작용을 억제하며, 아데노신 A2a 수용체의 선택적인 작용제임을 발견하였다. 또한, 상기 유도체는 아데노신 A3 수용체에서 작용제 활성을 가질 수 있다. 본 발명의 화합물은 아데노신 A2a 수용체 작용제와 관련된 임의의 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 화합물은 백혈구(예를 들어, 호중구, 호산구, 호염기구, 림프구 및 대식세포)에 의해 유도된 조직 손상에 관련된 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 상기 화합물은 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 기관지염, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭성 섬유증, 천식, 기종, 기관지 확장증, 만성 부비동염 및 비염과 같은 기도 질환을 치료하는데 항염증제로서 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 패혈성 쇼크, 남성 발기 부전증, 남성 인자 불임증, 여성 인자 불임증, 고혈압증, 뇌졸중, 간질, 대뇌 허혈증, 말초 혈관 질환, 허혈후 재관류 손상, 당뇨병, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 건선증, 피부염, 알레르기성 피부염, 습진, 궤양성 대장염, 크론병(Crohn's disease), 염증성 장 질환, 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori) 위염, 비-헬리코박터 필로리 위염, 비스테로이드성 항염증 약물로 인한 위장관 손상 또는 정신병성 장애를 치료하거나, 또는 창상을 치유하는데 사용될 수 있다.
따라서, 제 1 태양으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 H, C1-C6알킬 또는 플루오레닐이고, 이때 C1-C6알킬은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 또는 시아노로 치환되거나 치환되지 않은, 페닐 및 나프틸로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
(A) R2는 H 또는 C1-C6알킬이고; R15는 H 또는 C1-C6알킬이고; X는 (i) C1-C6알킬 또는 C3-C8사이클로알킬로 치환되거나 치환되지 않은 비분지된 C2-C3알킬렌 또는 (ii) 화학식 -(CH2)n-W-(CH2)p-의 기이고; W는 C1-C6알킬로 치환되거나 치환되지 않은 C5-C7사이클로알킬렌이고; n은 0 또는 1이고; p는 0 또는 1이거나;
(B) R15는 H 또는 C1-C6알킬이고; R2와 X는 이들이 결합된 질소원자와 함께, 각각 C1-C6알킬로 치환되거나 치환되지 않은, 아제티딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 호모피페리딘-3-일 또는 호모피페리딘-4-일을 형성하거나; 또는
(C) R2는 H 또는 C1-C6알킬이고; R15와 X는 이들이 결합된 질소원자와 함께, 각각 C1-C6알킬로 치환되거나 치환되지 않은, 아제티딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 호모피페리딘-3-일 또는 호모피페리딘-4-일을 형성하고;
R3과 R4는 이들이 결합된 질소원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페리디닐 또는 호모피페라지닐을 형성하고, 이들은 각각 고리 질소 또는 탄소원자상에서 C1-C6알킬 또는 C3-C8사이클로알킬로 치환되거나 치환되지 않고 고리 질소원자와 인접하지 않은 고리 탄소원자상에서 -NR6R7로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는
R3은 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 벤질이고; R4는 (a) C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 페닐, 벤질 또는 헤트(het)로 각각 치환되거나 치환되지 않은, 아제티딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 호모피페리딘-3-일 또는 호모피페리딘-4-일, (b) -(C2-C6알킬렌)-R8, (c) -(C1-C6알킬렌)-R13또는 (d) C1-C6알킬 또는 C3-C8사이클로알킬이고;
R5는 CH2OH 또는 CONR14R14이고;
R6및 R7은 서로 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이거나; 또는 이들이 결합된 질소원자와 함께, 각각 C1-C6알킬로 치환되거나 치환되지 않은, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성하고;
R8은 (i) 고리 탄소원자상에서 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 페닐, C1-C6알콕시-(C1-C6)-알킬, R9R9N-(C1-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알킬, -CONR9R9, -COOR9또는 C2-C5알카노일로 각각 치환되거나 치환되지 않고 고리 질소원자와 인접하지 않은 고리 탄소원소상에서 플루오로-(C1-C6)-알콕시, 할로, -OR9, 시아노, -S(O)mR10, -NR9R9, -SO2NR9R9, -NR9COR10또는 -NR9SO2R10으로 치환되거나 치환되지 않은, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 호모피페리딘-1-일, 호모피페라진-1-일 또는 테트라하이드로이소퀴놀린-1-일이고, 이때 상기 피페라진-1-일 및 호모피페라진-1-일은 C2-C6알킬렌기에 결합하지 않은 고리 질소원자상에서 C1-C6알킬, 페닐, C1-C6알콕시-(C2-C6)-알킬, R9R9N-(C2-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알킬, C2-C5알카노일, -COOR10, C3-C8사이클로알킬, -SO2R10, -SO2NR9R9또는 -CONR9R9로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는 (ii) NR11R12이고;
R9는 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 페닐이고;
R10은 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 페닐이고;
R11은 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 벤질이고;
R12는 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 페닐, 벤질, 플루오로-(C1-C6)-알킬, -CONR9R9, -COOR10, C2-C5알카노일 또는 -SO2NR9R9이고;
R13은 (a) C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -(C1-C3알킬렌)-(C1-C6알콕시), 할로, 시아노, -(C1-C3알킬렌)-CN, -CO2H, -(C1-C3알킬렌)-CO2H, -CO2(C1-C6알킬), -(C1-C3알킬렌)-CO2(C1-C6알킬), -(C1-C3알킬렌)-NR14R14, -CONR14R14또는 -(C1-C3알킬렌)-CONR14R14로 각각 치환되거나 치환되지 않은, 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일이거나; 또는 (b) C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 페닐, 벤질 또는 헤트로 각각 치환되거나 치환되지 않은, 아제티딘-2-일, 아제티딘-3-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 호모피페리딘-2-일, 호모피페리딘-3-일 또는 호모피페리딘-4-일이고;
R14는 H, 또는 사이클로프로필로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
Y는 CO, CS, SO2또는 C=N(CN)이고;
R4및 R13의 정의에서 사용된 "헤트"는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, C1-C6알콕시, C3-C8사이클로알콕시, 하이드록시, 옥소 또는 할로로 치환되거나 치환되지 않은, 1 내지 4개의 고리 질소 헤테로원자, 또는 1 또는 2개의 질소 고리 헤테로원자 및 1개의 산소 또는 1개의 황 고리 헤테로원자를 갖는 C-결합된 4원 내지 6원 고리 헤테로환이다.
제 2 태양으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물을 제공한다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 H, C1-C6알킬 또는 플루오레닐이고, 이때 C1-C6알킬은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 또는 시아노로 치환되거나 치환되지 않은, 페닐 및 나프틸로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
R2는 H 또는 C1-C6알킬이고;
R3과 R4는 이들이 결합된 질소원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페리디닐 또는 호모피페라지닐을 형성하고, 이들은 각각 고리 질소 또는 탄소원자상에서 C1-C6알킬 또는 C3-C8사이클로알킬로 치환되거나 치환되지 않고 고리 질소원자와 인접하지 않은 고리 탄소원자상에서 -NR6R7로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는
R3은 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 벤질이고; R4는 (a) C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 페닐, 벤질 또는 헤트로 각각 치환되거나 치환되지 않은, 아제티딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 호모피페리딘-3-일 또는 호모피페리딘-4-일, (b) -(C2-C6알킬렌)-R8또는 (c) -(C1-C6알킬렌)-R13이고;
R5는 CH2OH 또는 CONR14R14이고;
R6및 R7은 서로 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이거나; 또는 이들이 결합된 질소원자와 함께, 각각 C1-C6알킬로 치환되거나 치환되지 않은, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성하고;
R8은 (i) 고리 탄소원자상에서 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 페닐, C1-C6알콕시-(C1-C6)-알킬, R9R9N-(C1-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알킬, -CONR9R9, -COOR9또는 C2-C5알카노일로 각각 치환되거나 치환되지 않고 고리 질소원자와 인접하지 않은 고리 탄소원소상에서 플루오로-(C1-C6)-알콕시, 할로, -OR9, 시아노, -S(O)mR10, -NR9R9, -SO2NR9R9, -NR9COR10또는 -NR9SO2R10으로 치환되거나 치환되지 않은, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 호모피페리딘-1-일, 호모피페라진-1-일 또는 테트라하이드로이소퀴놀린-1-일이고, 이때 상기 피페라진-1-일 및 호모피페라진-1-일은 C2-C6알킬렌기에 결합하지 않은 고리 질소원자상에서 C1-C6알킬, 페닐, C1-C6알콕시-(C2-C6)-알킬, R9R9N-(C2-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알킬, C2-C5알카노일, -COOR10, C3-C8사이클로알킬, -SO2R10, -SO2NR9R9또는 -CONR9R9로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는 (ii) NR11R12이고;
R9는 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 페닐이고;
R10은 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 페닐이고;
R11은 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 벤질이고;
R12는 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 페닐, 벤질, 플루오로-(C1-C6)-알킬, -CONR9R9, -COOR10, C2-C5알카노일 또는 -SO2NR9R9이고;
R13은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 또는 시아노로 각각 치환되거나 치환되지 않은, 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일이고;
R14는 H, 또는 사이클로프로필로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬이고;
R15는 H 또는 C1-C6알킬이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
X는 C1-C6알킬 또는 C3-C8사이클로알킬로 치환되거나 치환되지 않은 비분지된 C2-C3알킬렌이고;
Y는 CO, CS, SO2또는 C=N(CN)이고;
R4의 정의에서 사용된 "헤트"는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, C1-C6알콕시, C3-C8사이클로알콕시, 하이드록시, 옥소 또는 할로로 치환되거나 치환되지 않은, 1 내지 4개의 고리 질소 헤테로원자, 또는 1 또는 2개의 질소 고리 헤테로원자및 1개의 산소 또는 1개의 황 고리 헤테로원자를 갖는 C-결합된 4원 내지 6원 고리 헤테로환이다.
상기 정의에서, 할로란 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미하고, 지시된 것을 제외하고는 필요한 탄소원자의 수를 포함하는 알킬, 알킬렌, 알카노일 및 알콕시 기는 비분지쇄이거나 또는 분지쇄일 수 있다. 알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 및 t-부틸이 포함된다. 알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, I-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시 및 t-부톡시가 포함된다. 알카노일의 예로는 아세틸 및 프로파노일이 포함된다. 알킬렌의 예로는 메틸렌, 1,1-에틸렌, 1,2-에틸렌, 1,3-프로필렌 및 1,2-프로필렌이 포함된다. 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이 포함된다(또한, 상응하는 사이클로알콕시의 예도 적용된다). 사이클로알킬렌의 예로는 사이클로펜틸렌, 사이클로헥실렌 및 사이클로헵틸렌이 포함된다. "헤트"란 방향족이거나 부분적으로 포화되거나 완전히 포화될 수 있고, "C-결합된"이란 그 기가 고리 탄소원자에 의해 인접한 기에 결됨을 의미한다. "헤트"의 예로는 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐이 포함된다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 그의 산 부가 염 및 염기 부가 염을 포함한다.
적합한 산 부가 염은 무독성의 염을 형성하는 산으로부터 형성되며, 그 예로는 염산염, 브롬화수소산염, 요도드화수소산염, 황산염, 중황산염, 질산염, 인산염, 인산화수소산염, 아세트산염, 말레인산염, 말산염, 푸마르산염, 젖산염, 타르트레이트, 시트레이트, 글루콘산염, 숙신산염, 사카레이트, 벤조산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 파모에이트, 아디페이트 및 크시나포에이트(1-하이드록시-2-나프토에이트) 염이 있다.
적합한 염기 부가 염은 무독성의 염을 형성하는 염기로부터 형성되며, 그 예로는 나트륨염, 칼륨염, 알루미늄염, 칼슘염, 마그네슘염, 아연염 및 디에탄올아민염이 있다.
적합한 염으로는 문헌[Berge et al.,J. Pharm. Sci.,66, 1-19, 1977]을 참조한다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 용매 화합물은 그의 수화물을 포함한다.
또한, 화학식 I의 화합물 및 그의 염의 다형체 및 방사선 동위원소로 식별된 유도체도 본 발명의 범주내에 포함된다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 추가적인 비대칭 탄소원자를 포함할 수 있기 때문에 2개 이상의 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 각각의 입체 이성질체, 및 경우에 따라 그의 각각의 토토머(tautomer) 형태 및 이들의 혼합물을 포함한다.
부분 입체 이성질체는 통상적인 방법, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 또는 그의 적당한 염 또는 유도체의 입체 이성질체 혼합물을 분별 결정화, 크로마토그래피, 또는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분리될 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물의 거울상 이성질체는 상응하는 광학적으로 순수한 중간체로부터 제조되거나, 또는 예를 들어 적합한 키랄성 지지체를 사용하여 상응하는 라세미체를 HPLC로 분리함으로써 제조되거나, 또는 경우에 따라서 상응하는 라세미체를 적합한 광학적으로 활성인 산 또는 염기와 반응시켜 형성된 부분 이성질체 염을 분별 결정함으로써 제조될 수 있다.
바람직하게는, R1은 C1-C6알킬 또는 할로로 치환되거나 치환되지 않은 1 또는 2개의 페닐 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬이다.
바람직하게는, R1은 메틸 또는 클로로로 치환되거나 치환되지 않은 1 또는 2개의 페닐 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬이다.
바람직하게는, R1은 1 또는 2개의 페닐 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬이다.
바람직하게는, R1은 메틸 또는 클로로로 치환되거나 치환되지 않은 1 또는 2개의 페닐 치환기로 치환된 C1-C6알킬이다.
바람직하게는, R1은 1 또는 2개의 페닐 치환기로 치환된 C1-C6알킬이다.
바람직하게는, R1은 메틸 또는 클로로로 치환되거나 치환되지 않은 2개의 페닐 치환기로 치환된 C1-C6알킬이다.
바람직하게는, R1은 페닐, 3-메틸페닐 및 3-클로로페닐로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 2개의 페닐 치환기로 치환된 C1-C6알킬이다.
바람직하게는, R1은 2개의 페닐 치환기로 치환된 C1-C6알킬이다.
바람직하게는, R1은 디페닐에틸, 비스(3-메틸페닐)에틸 또는 비스(3-클로로페닐)에틸이다.
바람직하게는, R1은 디페닐에틸이다.
바람직하게는, R1은 2,2-디페닐에틸, 2,2-비스(3-메틸페닐)에틸 또는 2,2-비스(3-클로로페닐)에틸이다.
바람직하게는, R1은 2,2-디페닐에틸이다.
바람직하게는, R2는 H이다.
바람직하게는, R15는 H이다.
바람직하게는, X는 1,2-에틸렌 또는 1,3-프로필렌이다.
바람직하게는, X는 1,2-에틸렌이다.
바람직하게는, R2는 H이고; R15는 H이고; X는 1,2-에틸렌, 1,3-프로필렌 또는화학식 -(CH2)n-W-(CH2)p-의 기이고, W는 C5-C7사이클로알킬렌이고, n은 0 또는 1이고, p는 0 또는 1이다.
바람직하게는, R2는 H이고; R15는 H이고; X는 1,2-에틸렌, 1,3-프로필렌 또는 화학식 -(CH2)n-W-(CH2)p-의 기이고, W는 C5-C7사이클로알킬렌이고, n은 0이고, p는 0이다.
바람직하게는, R2는 H이고; R15는 H이고; X는 1,2-에틸렌, 1,3-프로필렌 또는 사이클로헥실렌이다.
바람직하게는, R2는 H이고; R15는 H이고; X는 1,2-에틸렌, 1,3-프로필렌 또는 1,4-사이클로헥실렌이다.
바람직하게는, R2는 H이고; R15는 H이고; X는 1,2-에틸렌, 1,3-프로필렌 또는 트랜스-1,4-사이클로헥실렌이다.
바람직하게는, R2는 H이고; R15는 H이고; X는 1,2-에틸렌이다.
바람직하게는, R15는 H이고; R2및 X는 이들이 결합된 질소원자와 함께, 각각 C1-C6알킬로 치환되거나 치환되지 않은, 3-피롤리디닐, 또는 3- 또는 4-피페리디닐을 형성한다.
바람직하게는, R15는 H이고; R2및 X는 이들이 결합된 질소원자와 함께, 각각C1-C6알킬로 치환되거나 치환되지 않은, 3-피롤리디닐 또는 4-피페리디닐을 형성한다.
바람직하게는, R15는 H이고; R2및 X는 이들이 결합된 질소원자와 함께 3-피롤리디닐, 또는 3- 또는 4-피페리디닐을 형성한다.
바람직하게는, R15는 H이고; R2및 X는 이들이 결합된 질소원자와 함께 3-피롤리디닐 또는 4-피페리디닐을 형성한다.
바람직하게는, R15는 H이고; R2및 X는 이들이 결합된 질소원자와 함께 (3R)-피롤리디닐 또는 4-피페리디닐을 형성한다.
바람직하게는, R2는 H이고; R15및 X는 이들이 결합된 질소원자와 함께, 각각 C1-C6알킬로 치환되거나 치환되지 않은, 3-피롤리디닐, 또는 3- 또는 4-피페리디닐을 형성한다.
바람직하게는, R2는 H이고; R15및 X는 이들이 결합된 질소원자와 함께, 각각 C1-C6알킬로 치환되거나 치환되지 않은, 3-피롤리디닐 또는 4-피페리디닐을 형성한다.
바람직하게는, R2는 H이고; R15및 X는 이들이 결합된 질소원자와 함께 3-피롤리디닐, 또는 3- 또는 4-피페리디닐을 형성한다.
바람직하게는, R2는 H이고; R15및 X는 이들이 결합된 질소원자와 함께 3-피롤리디닐 또는 4-피페리디닐을 형성한다.
바람직하게는, R2는 H이고; R15및 X는 이들이 결합된 질소원자와 함께 (3R)-피롤리디닐, (3S)-피롤리디닐 또는 4-피페리디닐을 형성한다.
바람직하게는, R3은 H이다.
바람직하게는, R4는 상기 정의된 바와 같이 벤질 또는 헤트로 각각 치환되거나 치환되지 않은, 피페리딘-3-일 또는 피페리딘-4-일이다.
바람직하게는, R4는 벤질, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일로 각각 치환되거나 치환되지 않은, 피페리딘-3-일 또는 피페리딘-4-일이고, 이때 상기 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일은 각각 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, C1-C6알콕시, C3-C8사이클로알콕시, 하이드록시, 옥소 또는 할로로 치환되거나 치환되지 않는다.
바람직하게는, R4는 벤질, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일로 각각 치환된, 피페리딘-3-일 또는 피페리딘-4-일이다.
바람직하게는, R4는 벤질로 각각 치환된, 피페리딘-3-일 또는 피페리딘-4-일이다.
바람직하게는, R4는 피리딘-2-일로 각각 치환된 피페리딘-3-일 또는 피페리딘-4-일이다.
바람직하게는, R4는 피리딘-2-일로 치환된 피페리딘-4-일이다.
바람직하게는, R4는 1-벤질피페리딘-4-일이다.
바람직하게는, R4는 1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일이다.
바람직하게는, R4는 -(C2-C6알킬렌)-R8이다.
바람직하게는, R4는 -CH2CH2R8이다.
바람직하게는, R4는 -(C1-C6알킬렌)-R13이다.
바람직하게는, R4는 -CH2R13또는 -CH2CH2R13이다.
바람직하게는, R4는 C3-C8사이클로알킬이다.
바람직하게는, R4는 사이클로헥실이다.
바람직하게는, R5는 -CH2OH 또는 -CONH(C1-C6알킬)이다.
바람직하게는, R5는 -CH2OH 또는 -CONHCH2CH3이다.
바람직하게는, R5는 -CONHCH2CH3이다.
바람직하게는, R8은 (i) 고리 탄소원자상에서 C1-C6알킬로 각각 치환되거나 치환되지 않은, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 호모피페리딘-1-일, 호모피페라진-1-일 또는 테트라하이드로이소퀴놀린-1-일이고, 이때 상기 피페라진-1-일 및 호모피페라진-1-일은 C2-C6알킬렌기에 결합하지 않은 고리 질소원자상에서 C1-C6알킬로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는 (ii) NR11R12이다.
바람직하게는, R8은 고리 탄소원자상에서 C1-C6알킬로 각각 치환되거나 치환되지 않은, 피페리딘-1-일 또는 테트라하이드로이소퀴놀린-1-일이다.
바람직하게는, R8은 고리 탄소원자상에서 이소프로필로 각각 치환되거나 치환되지 않은, 피페리딘-1-일이다.
바람직하게는, R8은 피페리딘-1-일, 4-이소프로필피페리딘-1-일 또는 테트라하이드로이소퀴놀린-1-일이다.
바람직하게는, R8은 NR11R12이고, NR11R12는 N(C1-C6알킬)2, N(C1-C6알킬)(C3-C8사이클로알킬) 또는 N(C1-C6알킬)(벤질)이다.
바람직하게는, R8은 NR11R12이고, NR11R12는 N,N-디이소프로필아미노, N,N-디-n-부틸아미노, N-사이클로펜틸-N-이소프로필아미노, N-사이클로헥실-N-이소프로필아미노 또는 N-벤질-N-이소프로필아미노이다.
바람직하게는, R11은 H 또는 C1-C6알킬이다.
바람직하게는, R11은 C1-C6알킬이다.
바람직하게는, R11은 이소프로필 또는 n-부틸이다.
바람직하게는, R12는 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 벤질이다.
바람직하게는, R12는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 벤질이다.
바람직하게는, R12는 이소프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 벤질이다.
바람직하게는, R13은 -(C1-C3알킬렌)-NR14R14또는 -CO2H로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이거나; 또는 벤질로 각각 치환되거나 치환되지 않은, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 또는 피페리딘-4-일이다.
바람직하게는, R13은 -CH2N(CH2CH3)2또는 -CO2H로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이거나; 또는 벤질로 치환된 피페리딘-4-일이다.
바람직하게는, R13은 페닐, 4-(N,N-디에틸아미노)메틸페닐, 4-카복시페닐 또는 1-벤질피페리딘-4-일이다.
바람직하게는, R14는 H 또는 C1-C6알킬이다.
바람직하게는, R14는 H 또는 에틸이다.
바람직하게는, Y는 CO이다.
바람직하게는,
상기 식에서,
"Et"는 에틸을 의미하고;
"iPr"은 이소프로필을 의미하고;
"nBu"는 n-부틸을 의미하고;
"Ph"는 페닐을 의미한다.
화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 태양은 이후 실시예 부분의 화합물, 특히 실시예 8 및 34의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매 화합물이다.
화학식 I의 화합물은 달리 표시되지 않는다면 R1, R2, R3, R4, R5, R15, X 및 Y가 화학식 I의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같은 하기 예시적인 방법과 같은 통상적인 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
1. Y가 CO인 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
R3R4NCOZ1
상기 식들에서,
Z1은 클로로 또는 1H-이미다졸-1-일과 같은 적당한 이탈기이다.
전형적인 방법에서, 화합물은 톨루엔, 이소프로판올, 디클로로메탄, 또는 이들의 임의의 조합과 같은 적당한 용매중에서, 경우에 따라, 예를 들어 용매의 환류 온도에서 가열시키면서 반응된다.
화학식 III의 화합물은 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 II의 화합물은 하기 반응식 1a 및 1b에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다:
상기 식들에서,
R16은 C1-C4알킬이고;
R17은 테트라하이드로-2H-피란-2-일과 같은 적당한 보호기이고;
R18은 C1-C6알킬 또는 벤질, 바람직하게는 C1-C4알킬과 같은 적당한 에스테르 형성기이고;
R19및 R20은 각각 아세틸 또는 벤조일과 같은 적당한 보호기이거나, 또는 둘다 페닐, 예를 들어 1,1-디메틸메틸렌 또는 페닐메틸렌으로 치환되거나 치환되지 않은C1-C6알킬렌과 같은 적당한 보호기이다.
R17이 테트라하이드로-2H-피란-2-일인 전형적인 방법에서, p-톨루엔설폰산 (PTSA), 벤젠설폰산, 캄포르설폰산, 염산, 황산, 메탄설폰산 또는 p-톨루엔설포네이트와 같은 적당한 산 촉매의 존재하에 에틸아세테이트, 톨루엔, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드(DMF), 3차-부틸 메틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란(THF) 또는 아세토니트릴과 같은 적당한 용매중에서 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 화학식 IV의 클로로퓨린을 3,4-디하이드로-2H-피란과 반응시켜 N-보호화한다. 상기 반응은 바람직하게는 가열하면서 PTSA의 존재하에 에틸아세테이트중에서 수행된다. 적당한 기타 보호기 R17은 본원에 언급된 그린(Greene) 등의 문헌에 기술되어 있다.
제조된 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 XVI의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 VI의 아민으로 전환할 수 있다:
R1NH2
적당한 산 수용체, 예를 들어 트리에틸아민, 4-메틸모르폴린 또는 N-에틸디이소프로필아민의 존재하에 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 적당한 용매중에서 실온 내지 용매의 환류 온도에서 상기 화합물을 반응시킨다. 바람직하게는 N-에틸디이소프로필아민 및 이소프로판올이 환류 조건하에 사용된다.
이어서 디메틸설폭사이드(DMSO), DMF 또는 1-메틸-2-피롤리딘온과 같은 적당한 용매중에서 실온 내지 용매의 환류 온도에서 화학식 VI의 아민을 나트륨 또는 칼륨 티오알콕사이드와 반응시킨다. 바람직하게는 나트륨 또는 칼륨 티오메톡사이드가 DMF중에서 환류 조건하에 100℃에서 사용된다.
이어서 적당한 염기, 예를 들어 중탄산나트륨의 선택적인 존재하에 수성 아세톤 또는 디클로로메탄과 같은 적당한 용매중에서 실온 내지 50℃의 온도에서 옥손(Oxone; 등록상표)(칼륨 퍼옥시모노설페이트), 디메틸 디옥시란, m-클로로퍼벤조산 또는 퍼아세트산과 같은 적당한 산화제를 사용하여, 제조된 화학식 VII의 티오에테르를 화학식 VIII의 설폰으로 산화시킨다. 바람직하게는, 옥손 및 중탄산나트륨이 수성 아세톤중에서 실온에서 사용된다.
DMSO, DMF, 1-메틸-2-피롤리딘온, THF 또는 아세토니트릴과 같은 적당한 용매중에서 실온 내지 용매의 환류 온도에서 화학식 VIII의 설폰을 시안화칼륨, 시안화아연, 시안화나트륨 또는 시안화구리와 같은 적당한 시안화물 공급원과 반응시킴으로써 화학식 IX의 니트릴로 전환할 수 있다. 바람직한 조건은 DMF중에서 120℃에서 시안화칼륨을 사용한다.
다른 방법으로, 시안화칼륨, 시안화아연, 시안화나트륨 또는 시안화구리와 같은 적당한 시안화물 공급원을 사용하여 적당한 용매, 예를 들어 DMF, DMSO, 1-메틸-2-피롤리딘온, THF 또는 아세토니트릴중에서 트리페닐포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, (R)- 또는 (S)- 또는 라세미성-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 또는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센과 혼합하여 적당한 팔라듐 촉매, 예를 들어테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 아세트산 팔라듐(II)의 선택적인 존재 및 적당한 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 4-메틸모르폴린 또는 N-에틸디이소프로필아민의 선택적인 존재하에 실온 내지 용매의 환류 온도(선택적인 압력하에)에서 화학식 VI의 클로로퓨린을 화학식 IX의 니트릴로 전환할 수 있다. 다른 방법으로, 상기 반응은 DMSO, 1-메틸-2-피롤리딘온 또는 DMF와 같은 적당한 용매중에서 실온 내지 용매의 환류 온도에서 화학식 VI의 클로로퓨린을 시안화나트륨 또는 시안화칼륨과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응은 시안화아연, 트리에틸아민 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 사용하여 DMF중에서 아르곤의 승압하에 80 내지 85℃에서 수행된다.
통상적인 조건하에 화학식 IX의 니트릴을 탈보호화하여 화학식 X의 니트릴을 수득할 수 있다. 예를 들어, R17이 테트라하이드로-2H-피란-2-일인 경우에 있어서, 탈보호화는 염산, 트리플루오로아세트산, 황산, 트리클로로아세트산, 인산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산 또는 캄포르설폰산과 같은 적당한 산의 존재하에 물을 함유하거나 함유할 수 있는 C1-C4알칸올과 같은 용매중에서, 바람직하게는 용매의 환류 온도와 같은 승온에서 수행될 수 있다. 후처리에서 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 수성 염기를 사용하여 pH를 8 내지 11로 조정하여 화학식 X의 화합물의 유리 염기를 생성할 수 있다. 바람직한 조건은 실온에서 에탄올중에서 2M 수성 염산을 사용하거나 환류 조건하에 수성 이소프로판올중에서 트리플루오로아세트산을 사용한 후, 수산화나트륨 수용액을 사용하여 후처리에서 pH를 9 내지 10.5로 조정한다.
후처리 동안 산 처리를 포함하여 선택적인 승온에서 상응하는 C1-C4알칸올 용매중에서 화학식 X의 니트릴을 나트륨 또는 칼륨 C1-C4알콕사이드와 반응시킴으로써 화학식 XII의 에스테르로 전환할 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응은 후처리 동안 수성 염산으로 산 처리와 함께 환류 온도에서 메탄올중에서 나트륨 메톡사이드를 사용하여 수행된다.
다른 방법으로, 일산화탄소를 사용하여 선택적인 압력하에 적당한 팔라듐 촉매와 함께 적당한 염기, 예를 들어 3급 아민 염기의 존재하에 선택적인 승온에서 화학식 VI의 화합물을 화학식 R18OH의 화합물로 카보닐화함으로써 화학식 XII의 에스테르를 제조하여 하기 화학식 VIA의 화합물을 수득할 수 있다:
전형적으로, 적당한 리간드(예를 들어, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 트리페닐 포스핀, 트리-o-톨릴포스핀 또는 BINAP((R)-, (S)- 또는 라세미성-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸))와 함께 촉매량의 아세트산 팔라듐(II), 화학식 R18OH의 적당한 알콜(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올 또는 1-부탄올(또한 용매로서 사용됨)) 및 염기(예를 들어, 트리에틸아민, 휴니그(Hunigs) 염기(에틸디이소프로필아민), 4-메틸모르폴린, 탄산나트륨, 탄산수소화나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘)을 일산화탄소하에, 선택적으로는 1 내지 3000 kPa의 압력하에 20 내지 200℃에서 밀봉된 용기중에서 사용한다. 화학식 IX의 화합물을 화학식 X의 화합물로 전환하는 것과 관련하여 기술된 조건과 같은 적당한 탈보호화 조건을 사용하여 화학식 VIA의 화합물을 탈보호화하여 화학식 XII의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 XII의 에스테르를 하기 화학식 XI의 화합물과 커플링시킬 수 있다:
상기 식에서,
Z2는 아세톡시, 벤조일옥시, 메톡시 또는 할로, 예를 들어 클로로와 같은 적당한 이탈기이고;
R19및 R20은 적당한 산 또는 루이스(Lewis)산, 예를 들어 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트, 바람직하게는 이들을 과량으로 사용하여 상기 정의된 바와 같은적당한 보호기이다.
상기 반응은 화학식 XI의 화합물을 2R- 또는 2S-부분 입체 이성질체, 또는 이들의 에피머 혼합물의 형태로 사용하여 수행될 수 있다. 상기 반응은 선택적으로는 3급 아민 염기, 예를 들어 N-메틸모르폴린의 존재하에 바람직하게는 화학식 XII의 화합물을 그 상태로 적당한 실릴화제, 예를 들어 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트, N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드, 트리메틸실릴 클로라이드 또는 헥사메틸디실라잔과 미리 반응시킨 후 화학식 XI의 화합물을 첨가함으로써 전형적으로는 적당한 용매, 예를 들어 1,2-디메톡시에탄, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 1,1,1-트리클로로에탄 또는 톨루엔, 또는 이들의 혼합물중에서 수행된다. 승온이 상기 반응에서 사용된다. 바람직한 조건은 먼저 환류하에 반응액을 가열하면서 1,1,1-트리클로로에탄중에서 화학식 XII의 화합물을 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드와 반응시키는 단계, 이후 톨루엔중 화학식 XI의 화합물과 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트의 용액과 반응시키는 단계, 이후 100℃를 초과하여 가열시키는 단계를 포함한다. R5가 CH2OH인 화학식 XI의 화합물을 사용하는 경우 하이드록실기는 상기 반응을 위해 적합하게 보호된(이후 R5A참조) 후 후속적인 변형에서 탈보호화되어 화학식 XIV의 화합물을 생성할 수 있음은 자명할 것이다.
화학식 XIII의 화합물은 통상적인 조건, 예를 들어 R19및 R20이 각각 아세틸 또는 벤조일인 경우 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨또는 탄산세슘을 사용하는 염기성 조건하에 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 1,2-디메톡시에탄, THF, DMF, 아세톤, 2-부탄온 또는 4-메틸-2-펜탄온과 같은 용매중에서 물의 선택적인 존재하에 0 내지 80℃의 온도에서 탈보호화될 수 있다. 다른 방법으로, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 4-메틸모르폴린과 같은 3급 아민 염기가 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 1-프로판올과 같은 알콜 용매중에서 0 내지 80℃의 온도에서 사용될 수 있거나, 또는 나트륨 또는 칼륨 C1-C4알콕사이드, 예를 들어 메톡사이드 또는 에톡사이드가 상응하는 C1-C4알칸올, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올중에서 사용될 수 있다. 또한, 아민(예를 들어, 암모니아, 메틸아민, 에틸아민 또는 디메틸아민) 및 적당한 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, THF 또는 디클로로메탄)가 0 내지 80℃의 온도에서 사용될 수 있다. 바람직하게는 탄산나트륨이 실온에서 메탄올중에서 사용된다.
선택적인 승온에서 1,2-디메톡시에탄 또는 2-메톡시에틸 에테르와 같은 선택적인 불활성 용매중에서 선택적인 압력하에 화학식 XIV의 에스테르를 하기 화학식 XV의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 II의 아미드로 전환할 수 있다:
R15NH-X-NHR2
바람직하게, 상기 반응은 용매의 부재하에 100 내지 120℃의 온도에서 수행된다. 원하는 위치 선택성을 달성하기 위해 화학식 XV의 화합물의 선택된 N 원자상에 위치한 적당한 보호기(예를 들어, 트리플루오로아세틸)가 선택적으로 상기 반응에 사용되고 보호화된 중간체가 생성된 후 탈보호화될 수 있음은 당해 분야의 숙련자에게 자명할 것이다.
또한, 화학식 II의 화합물은 화학식 XVII의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환하는 것에 대하여 하기 기재된 방법과 유사한 방법으로 화학식 XVII의 화합물을 하기 화학식 XV의 화합물로 아미노카보닐화 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
화학식 XV
R15NH-X-NHR2
원하는 위치 선택성을 달성하기 위해 화학식 XV의 화합물의 선택된 N 원자상에 위치한 적당한 보호기(예를 들어, 트리플루오로아세틸)가 선택적으로 상기 반응에 사용되고 보호화된 중간체가 생성된 후 탈보호화될 수 있음은 당해 분야의 숙련자에게 자명할 것이다.
화학식 XI 또는 XV의 화합물은 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
2. Y가 CO인 화학식 I의 화합물은 일산화탄소 및 적당한 커플링 촉매(또한, 이러한 경로는 Y가 CO가 아닌 화학식 I의 화합물에도 사용될 수 있음은 자명할 것이다)의 존재하에 하기 화학식 XVII의 화합물을 하기 화학식 XVIII의 화합물로 아미노카보닐화 반응시켜 제조될 수 있다:
R15NH-X-NR2-Y-NR3R4
상기 식들에서,
Z3은 브로모, 요오도, -Sn(C1-C12알킬)3또는 CF3SO2O-, 바람직하게는 요오도와 같은 적당한 이탈기이다.
상기 촉매는 바람직하게는 팔라듐(II) 촉매, 더욱 바람직하게는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II)(선택적으로는 디클로로메탄과 1:1 착체로서)이다. 다른 방법으로, 아세트산 팔라듐(II)이 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 트리페닐포스핀, 트리(o-톨릴)포스핀, 또는 (R)-, (S)- 또는 라세미성-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸과 같은 적당한 리간드의 존재하에 사용될 수 있다.
전형적인 방법에서, 상기 반응은 일산화탄소의 존재하에 승압, 예를 들어 약345 kPa(50 psi) 및 승온, 예를 들어 약 60℃에서 적당한 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 메탄올 똔느 에탄올중에서 실봉된 용기에서 수행된다. 선택적으로는 3급 아민, 예를 들어 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민 또는 4-메틸모르폴린과 같은 적당한 유기 염기가 존재할 수 있다.
화학식 XVII의 중간체는 하기 반응식 2에서 도시된 바와 같이 제조될 수 있다:
상기 식에서,
R5A는 이후 정의된 바와 같고;
Z3은 화학식 XVII의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같고;
"Ac"는 아세틸이다(본원에 예시된 바와 같은 다른 적당한 보호기가 본 변형에서 사용될 수 있음은 자명할 것이지만).
전형적인 방법에서, 적당한 산 수용체, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에, 예를 들어 아세토니트릴과 같은 적당한 용매중에서, 경우에 따라 승온에서 화학식 XIX의 화합물을 하기 화학식 XVI의 아민과 반응시킨다:
화학식 XVI
R1NH2
수득된 화학식 XX의 생성물을 가수분해에 의해 탈보호화하여 통상적인 방법, 예를 들어 적당한 무기 염기(예를 들어, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산칼륨 또는 탄산세슘) 및 적당한 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 아세톤, 2-부탄온 또는 4-메틸-2-펜탄온)를 사용하여, 선택적으로 수성 조건하에, 0℃ 내지 용매의 환류 온도, 예를 들어 실온에서 화학식 XVII의 화합물을 수득할 수 있다. 다른 방법으로, 상기 탈보호화는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 4-메틸모르폴린, 암모니아, 메틸아민, 에틸아민 또는 디메틸아민과 같은 적당한 아민 염기를 사용하여 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 테트라하이드로푸란 또는 디클로로메탄과 같은 적당한 용매중에서 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행될 수 있다.
화학식 XIX의 중간체는 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 XVIII의 중간체는 화학식 II 및 III의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환하는 것에 대하여 전술된 바와 유사한 조건하에 하기 화학식 XV의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
화학식 XV
R15NH-X-NHR2
화학식 III
R3R4NCOZ1
원하는 위치 선택성을 달성하기 위해 화학식 XV의 화합물의 선택된 N 원자상에 위치한 적당한 보호기(예를 들어, 트리플루오로아세틸)가 선택적으로 상기 반응에 사용되고 보호화된 중간체가 제조된 후 탈보호화될 수 있음은 당해 분야의 숙련자에게 자명할 것이다.
3. Y가 CO인 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 XXI의 화합물을 탈보호하여 제조될 수 있다:
상기 식에서,
R5A는 CH2OH, CH2OR23또는 CONR14R14이고;
R21및 R22는 각각 아세틸 도는 벤조일과 같은 적당한 보호기이거나, 또는 둘다 페닐, 예를 들어 1,1-디메틸메틸렌 또는 페닐메틸렌으로 치환되거나 치환되지 않은C1-C6알킬렌과 같은 적당한 보호기이고;
R23은 아세틸 또는 벤조일과 같은 적당한 보호기이다(또한, 이러한 경로는 Y가 CO가 아닌 화학식 I의 화합물에도 사용될 수 있음은 자명할 것이다).
통상적인 탈보호화 조건이 사용될 수 있고 제거되는 보호기 R21, R22및 R23의 종류에 따라 좌우될 것이다. 또한, 보호기 R21, R22및 R23은 모두 함께, 단독으로 또는 임의의 조합으로 제거되어 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있음은 당해 분야의 숙련자에게는 자명할 것이다. 예를 들어, R5A가 CH2OR23인 경우 R22가 먼저 탈보호화된 후 R23이 제거되거나, 또는 역으로 탈보호화될 수 있다. R21, R22및 R23이 각각 아세틸인 전형적인 방법에서, 상기 탈보호화는 적당한 무기 염기(예를 들어, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산칼륨 또는 탄산세슘) 및 적당한 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 아세톤, 2-부탄온 또는 4-메틸-2-펜탄온)를 사용하여, 선택적으로 수성 조건하에, 0℃ 내지 용매의 환류 온도, 예를 들어 실온에서 수행될 수 있다. 다른 방법으로, 상기 탈보호화는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 4-메틸모르폴린, 암모니아, 메틸아민, 에틸아민 또는 디메틸아민과 같은 적당한 아민 염기를 사용하여 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 테트라하이드로푸란 또는 디클로로메탄과 같은 적당한 용매중에서 0℃ 내지 용매의 환류온도에서 수행될 수 있거나, 또는 나트륨 또는 칼륨 C1-C4알콕사이드, 예를 들어 나트륨 메톡사이드 또는 에톡사이드를 사용하여 상응하는 C1-C4알칸올, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올중에서 수행될 수 있다.
R21및 R22가 둘다 1,1-디메틸메틸렌인 전형적인 방법에서, 화학식 XXI의 화합물은 적당한 용매, 예를 들어 에탄올의 선택적인 존재 및 선택적인 수성 조건하에 염산, 트리플루오로아세트산, 황상, 인산, 피리디늄 p-톨루엔선포네이트, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, 아세트산, 포름산 또는 이들의 혼합물과 같은 적당한 산 또는 산성 이온교환 수지로 처리함으로써 탈보호화될 수 있다. 상기 반응은 용매의 환류 온도와 같은 승온에서 수행될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물을 생성하는 화학식 XXI의 화합물의 탈보호화는 하기 기재된 바와 같이 화학식 XXII의 화합물을 화학식 XXI의 화합물로 전환한 후 본래 상태에서 수행될 수 있다. 본원에서, R21, R22및 R23이 각각 아세틸인 경우 무기 염기를 사용하는 탈보호화 방법이 바람직하고, 예를 들어 화학식 XXI의 화합물을 포함하는 반응 혼합물은 1,2-디메톡시에탄중에서 5 내지 20℃에서 수산화나트륨 수용액으로 처리된다.
화학식 XXI의 화합물은 하기 화학식 XXII의 화합물을 하기 화학식 XXIII의 화합물과 커플링시킴으로써 제조될 수 있다:
상기 식들에서,
Z4는 화학식 XII의 화합물을 화학식 XIII의 화합물로 전환하는 방법에 관하여 상기 기재된 조건과 유사한 조건하에 아세톡시, 벤조일옥시, 메톡시 또는 할로, 예를 들어 클로로와 같은 적당한 이탈기이다.
화학식 XXII의 화합물은 하기 반응식 3에 도시된바와 같이 통상적인 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 방법은 본원에 상기 기재된 방법으로부터 변형될 수 있다:
상기 식에서,
R24는 테트라하이드로-2H-피란-2-일과 같은 적당한 보호기이다.
화학식 XXVI의 산은 통상적인 방법, 예를 들어 수산화나트륨 수용액을 사용하여 화학식 IX의 화합물을 염기성 가수분해한 후 후처리에서 산성화하는 방법을 사용함으로써 제조될 수 있다.
화학식 XXIII의 화합물은 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
또한, R5A가 CONR14R14인 화학식 XXI의 화합물은 하기 반응식 4a 내지 4c에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다:
전형적인 방법에서, 화학식 XII의 화합물을 화학식 XIII의 화합물로 전환하는 방법에 대하여 상기 기재된 조건과 유사한 조건을 사용하여 화학식 XII의 화합물을 R5A가 CH2OR23인 화학식 XXIII의 화합물과 반응시킨다.
제조된 화학식 XXX의 화합물은 통상적인 조건, 예를 들어 R21, R22및 R23이 각각 아세틸인 경우 적당한 알콜 용매, 예를 들어 에탄올의 존재, 기타 용매, 예를 들어 1,2-디메톡시에탄의 선택적인 존재, 물의 선택적인 존재 및 선택적인 승온에서 24시간 이하 동안 탄산나트륨, 탄산칼륨, 나트륨 에톡사이드, 나트륨 메톡사이드 또는 칼륨 3차-부톡사이드와 같은 적당한 염기를 사용하고 이전 단계에서 수득된 조질 반응 혼합물을 선택적으로 직접 사용하는 조건하에 탈보호될 수 있다.
제조된 화학식 XXXI의 화합물은 적당한 보호기 또는 적당한 보호기들로 보호될 수 있다. R21및 R22가 둘다 1,1-디메틸메틸렌을 나타내는 경우 상기 보호화는 염산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 황산, 인산 또는 트리플루오로아세트산의 존재하에 아세톤, 톨루엔, 디클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매중에서 선택적인 승온에서 아세톤, 아세톤의 케탈 또는 둘다의 혼합물과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 바람직하게, 상기 반응은 황산의 존재하에 아세톤 및 2,2-디메톡시프로판을 사용하여 수행된다.
다른 방법으로, 선택적인 효소적 가수분해, 예를 들어 적당한 리파제 효소를 사용하여 화학식 XXX의 화합물을 화학식 XXXII의 화합물로 직접 전환할 수 있다.
적당한 용매중에서 적당한 산화제와 반응시키는 1 단계 방법에 의해, 또는 먼저 적당한 용매중에서 적당한 산화제와 반응시켜 상응하는 알데하이드를 생성한 후 적당한 용매중에서 적당한 산화제와 후속적으로 반응시키는 2 단계 방법에 의해, 제조된 화학식 XXXII의 화합물을 화학식 XXXIII의 카복실산으로 산화시킬 수 있다. 전형적인 1 단계 방법의 조건은 아세토니트릴, 디클로로메탄, 톨루엔 또는 에틸아세테이트와 같은 적당한 용매중에서 삼산화루테늄, 염화루테늄, 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐-1-옥시 유리 라디칼 또는 백금과 같은 적당한 촉매의 선택적인 존재, 차아염소산나트륨, 브롬화나트륨 또는 브롬화칼륨과 같은 촉매의 선택적인 존재, 물의 선택적인 존재, 4차-부틸암모늄 브로마이드, 벤질 트리에틸암모늄 클로라이드 또는 4차-부틸 암모늄 클로라이드와 같은 상전이 촉매의 선택적인 존재, 탄산나트륨, 탄산수소화나트륨, 탄산칼륨 또는 수산화나트륨과 같은 무기 염기의 선택적인 존재 및 염화나트륨과 같은 추가적인 첨가제의 선택적인 존재하에 1차 알콜을 크롬산, 과옥소산나트륨, 삼산화크롬, 과망간산칼륨, 아염소산나트륨, 차아염소산나트륨 또는 산소와 같은 산화제와 반응시킴을 포함한다. 적당한 2 단계 방법의 조건은 초기에 적당한 용매중에서 N-메틸모르폴린-N-옥사이드와 같은 추가적인 산화제의 선택적인 존재하에 스원(Swern) 시약, 테트라프로필암모늄 퍼루텐에이트, 피리디늄 디크로메이트, 피리디늄 클로로크로메이트, 삼산화황-피리딘 착체 또는 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디하이드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온과 같은 산화제와 반응시킨 후 아세토니트릴, 디클로로메탄, 톨루엔 또는 에틸아세테이트와 같은 적당한 용매중에서 삼산화루테늄, 염화루테늄, 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐-1-옥시유리 라디칼 또는 백금과 같은 적당한 촉매의 선택적인 존재, 차아염소산나트륨, 브롬화나트륨 또는 브롬화칼륨과 같은 추가적인 촉매의 선택적인 존재, 물의 선택적인 존재, 4차-부틸암모늄 브로마이드, 벤질 트리에틸암모늄 클로라이드 또는 4차-부틸 암모늄 클로라이드와 같은 상전이 촉매의 선택적인 존재, 탄산나트륨, 탄산수소화나트륨, 탄산칼륨 또는 수산화나트륨과 같은 무기 염기의 선택적인 존재 및 염화나트륨과 같은 추가적인 첨가제의 선택적인 존재하에 중간체 알데하이드를 크롬산, 과옥소산나트륨, 삼산화크롬, 과망간산칼륨, 아염소산나트륨, 차아염소산나트륨 또는 산소와 같은 적당한 기타 산화제와 반응시킴을 포함한다. 바람직한 조건은 아세토니트릴 중에서 물 및 인산이수소화나트륨의 존재하에 화학식 XXXII의 알콜을 촉매량의 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐-1-옥시 유리 라디칼과 반응시킨 후 수성 차아염소산나트륨(촉매량) 및 수성 아염소산나트륨을 승온에서 첨가하여 반응시킴을 포함한다. 다른 방법으로, 디클로로메탄중에서 물, 중탄산나트륨 및 촉매량의 테트라부틸암모늄 브로마이드의 존재하에 화학식 XXXII의 알콜을 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐-1-옥시 유리 라디칼(촉매량) 및 차아염소산나트륨과 반응시킨다.
촉매의 선택적인 존재하에 적당한 활성화제를 사용하여 산을 활성화시킨 후 적당한 용매중에서 과량의 화학식 HNR14R14의 아민과 반응시키는 통상적인 커플링 조건을 사용하여 제조된 화학식 XXXIII의 카복실산을 화학식 XXXIV의 아미드로 전환할 수 있다. 전형적으로, 상기 반응은 THF, DMF, 에틸아세테이트, 아세토니트릴,톨루엔, 아세톤 또는 디클로로메탄과 같은 용매중에서 0 내지 100℃의 온도에서 1 내지 20시간동안 상기 산을 N',N'-카보닐디이미다졸, 티오닐 클로라이드, 올살릴 클로라이드 또는 포스포러스 옥시클로라이드와 같은 활성화제와 반응시킨 후 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민 또는 N-메틸모르폴린의 존재하에 0 내지 100℃에서 3급 아민산 수용체의 존재하에 아민 또는 그의 산 부가 염을 첨가하여 반응시킴으로써 수행된다. 다른 방법으로, 상기 산을 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 또는 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드와 반응시키고 이어서 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 또는 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물과 반응시킨 후 과량의 4-메틸모르폴린, 트리에틸아민 또는 에틸디이소프로필아민의 존재하에 THF, DMF, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 톨루엔, 아세톤 또는 디클로로메탄중에서 실온에서 아민과 반응시킨다. 또한, 이러한 반응은 4-메틸모르폴린, 트리에틸아민 또는 에틸디이소프로필아민의 존재하에 THF, DMF, 디클로로메탄 또는 에틸아세테이트중에서 실온에서 상기 산을 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 무카이야마(Mukaiyama) 시약(2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드), 및 아민과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 바람직하게는 상기 반응은 초기에 상기 산을 에틸아세테이트중에서 N',N'-카보닐디이미다졸과 반응시킨 후 THF중에서 아민을 첨가하여 반응시킴으로써 수행된다.
물의 존재하에 선택적인 승온에서 적당한 용매중에서 알칼리 금속 염기를 사용한 후 산과 반응시켜 카복실산을 생성하는 통상적인 에스테르 가수분해 조건하에, 제조된 화학식 XXXIV의 화합물을 가수분해하여 화학식 XXXV의 카복실산을 생성할 수 있다. 전형적인 반응에서, 상기 반응은 수성 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 부탄올, 공업용 메틸화 알콜, 테트라하이드로푸란, DMF 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 용매중에서 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용하여 0 내지 100℃에서 수행된다. 바람직하게, 상기 반응은 메탄올과 물의 혼합물에서 수산화나트륨을 사용하여 20 내지 65℃에서 수행된다.
촉매의 선택적인 존재하에 적당한 용매중에서 상기 산을 적당한 알킬화제로 활성화시킨 후 과량의 하기 화학식 XVIII의 아민과 반응시키는 통상적인 커플링 조건을 사용하여, 제조된 화학식 XXXV의 산을 화학식 XXI의 아미드로 전환할 수 있다:
화학식 XVIII
R15NH-X-NR2-Y-NR3R4
전형적인 방법에서, THF, DMF, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 톨루엔, 아세톤 또는 디클로로메탄과 같은 용매중에서 상기산을 N',N'-카보닐디이미다졸, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 또는 포스포러스 옥시클로라이드와 0 내지 100℃에서 반응시킨 후 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민 또는 N-메틸모르폴린과 같은 3급 아민의 선택적인 존재하에 아민 또는 그의 산 부가 염을 첨가하여 0 내지 100℃에서 반응시킨다. 다른 방법으로, 상기 산을 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 또는 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드와 반응시키고 이어서 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 또는 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물과 반응시킨 후 과량의 4-메틸모르폴린, 트리에틸아민 또는 에틸디이소프로필아민의 존재하에 THF, DMF, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 톨루엔, 아세톤 또는 디클로로메탄중에서 아민과 실온에서 반응시킨다. 또한, 이러한 반응은 4-메틸모르폴린, 트리에틸아민 또는 에틸디이소프로필아민의 존재하에 THF, DMF, 디클로로메탄 또는 에틸아세테이트중에서 실온에서 상기 산을 벤조트리아졸-1-일옥시트리스 (피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 무카이야마 시약(2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드), 및 아민과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 바람직하게는 상기 반응은 초기에 상기 산을 디클로로메탄중에서 N',N'-카보닐디이미다졸과 반응시킨 후 선택적으로 염산염과 같은 적당한 산 부가염의 형태로 트리에틸아민과 같은 산 수용체의 존재하에 아민을 첨가하여 실온에서 반응시킴으로써 수행된다.
또한, 화학식 XXXIII의 화합물은 하기 반응식 5에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다:
전형적으로 촉매량의 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐-1-옥시 유리 라디칼 및 브로마이드 이온(브롬화나트륨, 브롬화칼륨 또는 테트라알킬암모늄 브로마이드로서 제공됨)의 존재하에 차아염소산나트륨과 같은 선택적인 산화제를 사용하거나, 또는 백금 촉매의 존재하에 물, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 톨루엔 또는 에틸아세테이트와 같은 적당한 용매중에서, 또는 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 클로라이드 또는 벤질트리에틸암모늄 클로라이드와 같은 상전이 촉매와 함께 유기 용매와 물의 혼합물중에서 산소를 사용하여 화학식 XXXI의 트리올을 선택적으로 산화시켜 화학식 XXXVII의 디올을 생성할 수 있다.
화학식 XXXVII의 디올을 적당한 보호기 또는 적당한 보호기들을 사용하여 보호화할 수 있다. 보호기가 1,1-디메틸메틸렌인 경우 상기 보호화는 산성 시약의 존재하에 아세톤 또는 아세톤의 유도에와 반응시킴으로써 달성될 수 있다. 전형적인 반응에서, 염산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 황산, 인산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 산의 존재하에 아세톤, 톨루엔, 디클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매중에서 디올을 아세톤 또는 아세톤의 케탈, 예를 들어 2,2-디메톡시프로판, 또는 둘다의 혼합물과 선택적인 승온에서 반응시킨다.
또한, R5A가 CONR14R14인 화학식 XXI의 화합물은 하기 반응식 6a 및 6b에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다:
전형적인 방법에서, R5A가 CH2OR23이고 R21, R22및 R23이 아세틸과 같은 적당한 보호기인 화학식 XXI의 화합물은 적당한 알콜 용매중에서 1,2-디메톡시에탄과 같은 기타 용매의 선택적인 존재 및 물의 선택적인 존재하에 선택적인 승온에서 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 나트륨 에톡사이드, 나트륨 메톡사이드 또는 칼륨 3차-부톡사이드와 같은 염기와 반응하는 통상적인 조건하에 탈보호화된다.
제조된 화학식 XXXVIII의 화합물은 통상적인 조건하에 선택적으로 보호화될 수 있다. R21및 R22가 둘다 1,1-디메틸메틸렌을 나타내는 경우 상기 보호화는 염산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 황산, 인산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 산의 존재하에 아세톤, 톨루엔, 디클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매중에서 트리올을 아세톤 또는 아세톤의 케탈, 예를 들어 2,2-디메톡시프로판, 또는 둘다의 혼합물과 선택적인 승온에서 반응시킴으로써 달성될 수 있다.
다른 방법으로, 선택적인 효소적 가수분해, 예를 들어 적당한 리파제 효소에 의해 화학식 XXI의 화합물을 화학식 XXXIX의 화합물로 직접 전환할 수 있다.
화학식 XXXII의 화합물을 화학식 XXXIII의 화합물로 전환하는 방법에 대하여 상기 기재된 조건과 유사한 조건을 사용하여 화학식 XXXIX의 알콜을 화학식 XXXX의 산으로 산화시킬 수 있다.
화학식 XXXIII의 화합물을 화학식 XXXIV의 화합물로 전환하는 방법에 대하여 상기 기재된 조건과 유사한 조건을 사용하여 화학식 XXXX의 산을 화학식 XXI의 아미드로 산화시킬 수 있다.
4. Y가 CS인 화학식 I의 화합물은 화학식 Z5CS.Z6의 화합물을 화학식 II의 화합물과 반응시킨 후 수득된 하기 화학식 XXIVA의 중간체를 화학식 R3R4NH의 아민과 반응시켜 제조될 수 있다:
상기 식에서,
Z5및 Z6은 각각 동일하거나 상이한 적당한 이탈기이며, 전형적으로 -S(C1-C6알킬) 및 1H-이미다졸-1-일로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
5. Y가 SO2인 화학식 I의 화합물은 산 수용체의 선택적인 존재하에 하기 화학식 XXVII의 화합물을 화학식 II의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다. 화학식 XXVII의 화합물은, 예를 들어 Z7이 Cl인 PCl5를 사용하여 하기 화학식 XXVIII의 화합물로부터 통상적인 활성화 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 XXVIII의 화합물은 클로로설폰산을 화학식 R3R4NH의 아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
R3R4NSO2Z7
R3R4NSO3H
상기 식들에서,
Z7은 이탈기이다.
6. Y가 C=N(CN)인 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 XXIX의 화합물을 화학식 II의 화합물과 반응시킨 후 수득된 하기 화학식 XXIVB의 중간체를 화학식 R3R4NH의 아민과 반응시켜 제조될 수 있다:
Z8C=N(CN).Z9
상기 식들에서,
Z8및 Z9는 각각 동일하거나 상이한 이탈기이며, 예를 들어 -S(C1-C6알킬), 바람직하게는 -SCH3일 수 있다.
전형적인 방법에서, 에탄올과 같은 적당한 용매중 화학식 II의 화합물의 용액을 디메틸시아노티오이미도카바메이트와 바람직하게는 실온에서 반응시킨다. 이어서 상기 반응이 종료될 때 화학식 R3R4NH의 아민을 첨가하고 반응 혼합물을 바람직하게는 환류하에 가열하여 목적 생성물을 수득한다.
7. 화학식 I의 임의의 화합물은 선택적인 승온에서 1,2-디메톡시에탄 또는 2-메톡시에틸 에테르와 같은 선택적인 불활성 용매중에서 선택적인 압력하에 하기 화학식 XIV의 화합물을 하기 화학식 XVIII의 아민과 반응시켜 제조될 수 있다:
화학식 XVIII
R15NH-X-NR2-Y-NR3R4
바람직하게, 상기 반응은 100 내지 120℃의 온도에서 용매의 부재하에 수행된다.
상기의 방법에서 사용된 모든 반응 및 신규한 출발 물질의 제조는 통상적인 방법이며, 성능 또는 제조에 대한 적절한 시약과 반응 조건뿐만 아니라 목적 생성물을 단리하는 방법은 선행 문헌과 하기의 실시예 및 제조예를 참조하여 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있다. 특히, 적합한 보호화 및 탈보호화 방법은, 예를 들어 문헌[Greene et al., "Protective Groups Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons Ltd.]에 기재된 바와 같이 당해 분야에 널리 공지되어 있다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은, 경우에 따라 화학식 I의 화합물의 용액과 바람직한 산 또는 염기를 함께 혼합함으로써 용이하게 제조될 수 있다. 상기 염은 용액에서 침전되어 여과를 통해 수거되거나, 또는 용매를 증발시켜 회수될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 항염증 특성은 A2a 수용체 작용제 활성을 나타내는 호중구의 기능을 억제하는 능력에 의해 입증된다. 이러한 능력은, fMLP로 활성화시킨 호중구로부터 초산화물이 생산되는지를 측정하는 분석법에서 화합물의 프로필을 측정함으로써 평가된다. 호중구는 덱스트란 침강법을 사용하여 인간의 말초 혈액으로부터 단리된 후 피콜-하이파크(Ficoll-Hypaque) 용액에서 원심 분리되었다. 상기 과립구 펠렛(pellet)에 있는 임의의 오염 적혈구를 빙냉 증류수로 용해시켜 제거하였다. 사이토칼라신 B의 기폭 농도의 존재하에 fMLP에 의해 호중구로부터 초산화물의 생산을 유도하였다. 아데노신 데아미나제는 초산화물의 생산을 억제할 수 있는 내인적으로 생산된 임의의 아데노신을 제거하기 위해 상기 분석법에 사용되었다. fMLP에 의해 유도된 반응에 대한 본 발명의 화합물의 효과는 분석 완충 액중 시토크롬 C의 환원으로부터 비색법적으로 관측되었다. 본 발명의 화합물의 효능은 fMLP에 대한 대조군의 반응과 비교하여 50%가 억제되는 농도(IC50)로 평가되었다.
화학식 I의 화합물을 단독으로 투여할 수 있으나, 일반적으로는 의도되는 투여 경로 및 표준 약학적 관례를 고려하여 선택된 적당한 약학적 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 투여한다.
예를 들어, 화학식 I의 화합물은 정제, 캡슐, 다양한 미립자, 젤, 필름, 질좌제, 엘릭시르(elixir), 용액 또는 현탁액의 형태로 경구적으로, 협측으로 또는 설하로 투여될 수 있으며, 속방성, 지연-방출성, 서방성, 펄스(pulse)-방출성 또는 조절-방출성 적용을 위해 착향제 또는 착색제를 포함할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물은 신속하게 분산하거나 신속하게 용해하는 투여 형태 또는 고 에너지 분산액의 형태로, 또는 피복 입자로 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 적합한 제형은, 경우에 따라 피복되거나 피복되지 않은 형태일 수 있다.
상기 고체 약학 조성물, 예를 들어 정제는 부형제(예를 들어, 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 인산이칼슘, 글리신 및 전분(바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분)), 붕해제(예를 들어, 글리콜산나트륨 전분, 크로스카멜로스 나트륨 및 특정의 규산염 착물) 및 과립화 결합제(예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 수크로스, 젤라틴 및 아카시아)를 포함할 수 있다. 또한, 스테아르산마그네슘, 스테아릴 푸마마르산나트륨, 라우릴 황산나트륨, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트 및 활석과 같은 윤활제를 포함할 수 있다.
일반예
정제의 제형은 전형적으로 0.01 내지 500mg의 활성 화합물을 포함하는 반면, 정제의 충진 무게는 50 내지 1000mg의 범위를 가질 수 있다. 10mg의 정제에 대한 제형의 예로는 하기와 같이 제시된다:
성분 %(중량/중량)
화학식 I의 화합물 또는 염 10.000*
락토스 64.125
전분 21.375
크로스카멜로스 나트륨 3.000
스테아르산마그네슘 1.500
*양은 약물 활성에 따라 조정된다
정제는 표준 방법, 예를 들어 직접 압착, 또는 습식 또는 건식 과립화 방법에 의해 제조될 수 있다. 정제 심(core)은 적절한 보호용 피복물로 피복될 수 있다.
또한, 유사한 유형의 고체 조성물도 젤라틴 또는 HPMC 캡슐에서 충진제로서 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 바람직한 부형제로는 락토스, 전분, 셀룰로스, 유당 또는 고 분자량의 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르의 경우 화학식 I의 화합물은 다양한 감미제 또는 착향제, 착색제 또는 염료와 배합되고, 유화제 및/또는 현탁제와 배합되며, 희석제(예를 들어, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 글리세린 및 이들의 혼합물)와 배합될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 비경구적으로(예를 들어, 정맥내로, 동맥내로, 복강내로, 경막내로, 심실내로, 요도내로, 흉골내로, 두측내로, 근육내로 또는 피하로) 투여되거나, 또는 주입 또는 바늘을 사용하지 않는 주입 기술에 의해 투여될 수 있다. 이러한 비경구 투여의 경우 상기 화합물은 기타 물질(예를 들어, 공-용매, 및/또는 용액을 혈액과 등장성으로 만드는데 충분한 염 또는 글루코스)을 포함할 수 있는 멸균 수용액의 형태로 가장 잘 사용된다. 수용액은, 필요에 따라 적당히(바람직하게는 pH 3 내지 9로) 완충되어져야 한다. 멸균 조건하의 적당한 비경구 제형은 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지된 표준 약학 기술로 용이하게 제조된다.
인간 환자에게 경구적 및 비경구적으로 투여하는 경우 화학식 I의 화합물의 1일 투여량은 체중 1kg 당 통상적으로 0.00001 내지 100mg, 바람직하게는 0.0001 내지 100mg(단일 투여 또는 분할 투여로)이 될 것이다.
따라서, 화학식 I의 화합물의 정제 또는 캡슐은, 경우에 따라 한번에 1 또는 2회 이상을 투여하기 위해 활성 화합물을 5 내지 500mg을 포함할 수 있다. 어떤 경우에서든 진찰의가 개별적인 임의의 환자에게 가장 적당한 실제 투여량을 결정할 것이고, 이러한 투여량은 특정 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 달라질 것이다. 상기의 투여량은 평균적인 경우의 예시이다. 물론, 더욱 높거나 또는 더욱 낮은 투여량 범위가 효과적인 개별적인 예도 있을 수 있으며, 이러한 경우도 본 발명의 범주내에 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 비강내로 투여되거나 흡입에 의해 투여될 수 있으며, 적당한 추진제(예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 하이드로플루오로알칸(예를 들어, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA 134A(등록상표)) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판(HFA 227EA(등록상표))), 이산화탄소, 퍼플루오로화 탄화수소(예를 들어, 퍼플루브론(Perflubron; 등록상표)) 또는 적당한 기타 기체)를 사용하거나 사용하지 않으면서, 건조 분말 흡입기의 형태로 운반되거나, 또는 가압 용기, 펌프, 분무기, 아토마이저(atomiser) 또는 네불라이저(nebuliser)로부터 에어로졸 분무 형태로 편리하게 운반된다. 가압 에어로졸의 경우에 있어서, 투여 단위는 계량된 양을 운반하는 밸브를 사용하여 측정할 수 있다. 가압 용기, 펌프, 분무기, 아토마이저 또는 네불라이저는, 예를 들어 에탄올(선택적으로 수성 에탄올), 또는 적당한 분산제, 가용화제 또는 증량제와 추진제의 혼합물을 용매(이러한 용매는 윤활제, 예를 들어 트리올레산소르비탄를 추가로 포함할 수 있다)로서 사용하는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하는 캡슐, 발포제 및 카트리지(cartridge)(예를 들어, 젤라틴 또는 HPMC으로 제조됨)는 화학식 I의 화합물, 적당한 분말 기제(예를 들어, 락토스 또는 전분) 및 성능 개질제(예를 들어, L-류신, 만니톨 또는 스테아르산마그네슘)의 분말 혼합물을 포함하도록 제형화될 수 있다.
미세한 안개를 생성하기 위해 전기 유체 역학을 사용하여 아토마이저에 사용하기 위한 적당한 용액 제형은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 1㎍ 내지 1mg으로 포함할 수 있고, 발동작용 부피는 1 내지 100㎕로 다양할 수 있다. 전형적인 제형은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올 및 염화나트륨을 포함할 수 있다.
에어졸 또는 건조 분말 제형은 바람직하게는 각각 계량된 투여량 또는 "퍼프(puff)"가 환자에게 운반하기 위해 화학식 I의 화합물을 1 내지 4000㎍으로 포함하도록 제조된다. 에어졸의 전체 1일 투여량은 1㎍ 내지 20㎎의 범위가 될 것이며, 하루에 1회, 또는 더욱 일반적으로는 하루에 수회 나누어 투여될 수 있다.
다른 방법으로, 화학식 I의 화합물은 좌제 또는 페서리(pessary)의 형태로투여되거나, 또는 로션, 용액, 크림, 연고 또는 산포제의 형태로 국소적으로 적용될 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물은 피부 패치(patch)를 사용하여 피부로 또는 경피적으로 적용될 수도 있다. 또한, 이들은 폐, 질 또는 직장 경로로 투여될 수 있다.
국소적으로 피부에 적용하는 경우, 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 광유, 바셀린액, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물로 구성된 군에서 하나 이상 선택된 혼합물에 현탁되거나 또는 용해된 활성 화합물을 포함하는 적당한 연고로서 제형화될 수 있다. 다른 방법으로, 상기 화합물은, 예를 들어 광유, 모노스테아르산소르비탄, 폴리에틸렌 글리콜, 파라핀액, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세틸아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물로 구성된 군에서 하나 이상 선택된 혼합물에 현탁되거나 또는 용해된 적당한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 사이클로덱스트린과 혼합하여 사용될 수 있다. 사이클로덱스트린은 약물 분자와 함께 봉입 및 비봉입 착체를 형성하는 것으로 공지되어 있다. 약물-사이클로덱스트린 착체의 형성은 약물 분자의 용해도, 용해 속도, 생체 이용률 및/또는 안정성 특성을 개질시킬 수 있다. 약물-사이클로덱스트린 착체는 일반적으로 대부분의 투여 형태 및 투여 경로에 유용하다. 사이클로덱스트린은 약물과 직접적인 착체를 형성하는 대신 보조 첨가제(예를 들어, 담체, 희석제 또는 가용화제)로서 사용될 수 있다. 알파-, 베타- 및 감마-사이클로덱스트린이 가장 통상적으로 사용되며, 이들의 적당한 예는 국제특허 공개공보 제 WO-A-91/11172 호, 제 WO-A-94/02518 호 및 제 WO-A-98/55148 호에 기술되어 있다.
본원에서 치료에 대한 모든 언급은 치료용, 완화용, 예방용 치료를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
따라서, 본 발명은
(i) 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물;
(ii) 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물을 제조하는 방법;
(iii) 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물을 포함하는 약학 조성물;
(iv) 약제로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 또는 조성물;
(v) A2a 수용체 작용제 활성을 갖는 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물 또는 조성물의 용도;
(vi) 항염증제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물 또는 조성물의 용도;
(vii) 호흡기 질환의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물 또는 조성물의 용도;
(viii) 질환이 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 기관지염, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭성 섬유증, 천식, 기종, 기관지 확장증, 만성 부비동염 및 비염으로구성된 군에서 선택된, 상기 (vii)에 따른 용도;
(ix) 패혈성 쇼크, 남성 발기 부전증, 남성 인자 불임증, 여성 인자 불임증, 고혈압증, 뇌졸중, 간질, 대뇌 허혈증, 말초 혈관 질환, 허혈후 재관류 손상, 당뇨병, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 건선증, 피부염, 알레르기성 피부염, 습진, 궤양성 대장염, 크론병, 염증성 장 질환, 헬리코박터 필로리 위염, 비-헬리코박터 필로리 위염, 비스테로이드성 항염증 약물로 인한 위장관 손상 또는 정신병성 장애를 치료하거나, 또는 창상을 치유하기 위한 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물 또는 조성물의 용도;
(x) 효과량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물 또는 조성물로 포유동물을 치료함을 포함하는, A2a 수용체 작용제로 인간을 포함하는 포유동물을 치료하는 방법;
(xi) 효과량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물 또는 조성물로 포유동물을 치료함을 포함하는, 염증성 질환을 치료하기 위해 인간을 포함하는 포유동물을 치료하는 방법;
(xii) 효과량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물 또는 조성물로 포유동물을 치료함을 포함하는, 호흡기 질환을 치료하기 위해 인간을 포함하는 포유동물을 치료하는 방법;
(xiii) 질환이 성인 호흡 곤란 증후군, 기관지염, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭성 섬유증, 천식, 기종, 기관지 확장증, 만성 부비동염 및 비염으로 구성된 군에서 선택된, 상기 xii에 따른 방법;
(xiv) 효과량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물 또는 조성물로 포유동물을 치료함을 포함하는, 패혈성 쇼크, 남성 발기 부전증, 남성 인자 불임증, 여성 인자 불임증, 고혈압증, 뇌졸중, 간질, 대뇌 허혈증, 말초 혈관 질환, 허혈후 재관류 손상, 당뇨병, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 건선증, 피부염, 알레르기성 피부염, 습진, 궤양성 대장염, 크론병, 염증성 장 질환, 헬리코박터 필로리 위염, 비-헬리코박터 필로리 위염, 비스테로이드성 항염증 약물로 인한 위장관 손상 또는 정신병성 장애를 치료하거나, 또는 창상을 치유하기 위해 인간을 포함하는 포유동물을 치료하는 방법; 및
(xv) 본원에 개시된 특정의 신규한 중간체
을 제공한다.
하기 실시예 및 제조예에서 사용된 "THF"란 테트라하이드로푸란을 의미하고, "DMSO"란 디메틸설폭사이드를 의미하고, "TLC"란 박층 크로마토그래피를 의미한다.
하기 실시예는 화학식 I의 화합물의 제조를 예시한다.
실시예 1
6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카보닐]-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸라닐}-N-{2-[({[2-(1-피페리디닐)에틸]아미노}카보닐)아미노]에틸}-9H-퓨린-2-카복스아미드
N-(2-아미노에틸)-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카보닐]-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸라닐}-9H-퓨린-2-카복스아미드(제조예 10)(90mg, 0.15 mmol) 및 N-[2-(1-피페리디닐)에틸]-1H-이미다졸-1-카복스아미드(제조예 18) (36mg, 0.16 mmol)를 디클로로메탄(3㎖)중에 용해시켰다. 톨루엔(4㎖) 및 이소프로판올(1㎖)을 첨가하고 대기압하에 증발시켜 디클로로메탄을 제거하였다. 환류하에 4시간동안 잔류 용액을 가열하였다. TLC로 분석한 결과 반응이 불완전하여 N-[2-(1-피페리디닐)에틸]-1H-이미다졸-1-카복스아미드(25mg, 0.11 mmol)를 추가로 첨가하고 4시간동안 계속하여 가열하였다. 감압하에 용매를 제거하고 디클로로메탄:메탄올:진한 수성 암모니아(부피비 90:10:1)로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 생성된 고체를 디에틸에테르로 분쇄하고 건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물(60mg)을 수득하였다.
실시예 2
N-{2-[({[2-(디이소프로필아미노)에틸]아미노}카보닐)아미노]에틸}-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카보닐]-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸라닐}-9H-퓨린-2-카복스아미드
N-(2-아미노에틸)-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카보닐]-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸라닐}-9H-퓨린-2-카복스아미드(제조예 10)(90mg, 0.16 mmol) 및 N-[2-(디이소프로필아미노)에틸]-1H-이미다졸-1-카복스아미드(제조예 19)(40mg, 0.17 mmol)를 디클로로메탄(3㎖)중에 용해시켰다. 톨루엔(4㎖) 및 이소프로판올(1㎖)을 첨가하고 대기압하에 증발시켜 디클로로메탄을 제거하였다. 이어서 환류하에 4시간동안 잔류 용액을 가열하였다. TLC로 분석한 결과 반응이 불완전하여 N-[2-(디이소프로필아미노)에틸]-1H-이미다졸-1-카복스아미드(30mg, 0.13 mmol)를 추가로 첨가하고 4시간동안 계속하여 추가로 가열하였다. 감압하에 용매를 제거하고 디클로로메탄:메탄올:진한 수성 암모니아(부피비 90:10:1)로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(60mg)을 수득하였다.
실시예 3
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-푸라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-N-{2-[({[2-(1-피페리디닐)에틸]아미노}카보닐)아미노]에틸}-9H-퓨린-2-카복스아미드
N-(2-아미노에틸)-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-푸라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-2-카복스아미드(제조예 17)(90mg, 0.17 mmol) 및 N-[2-(1-피페리디닐)에틸]-1H-이미다졸-1-카복스아미드(제조예 18)(40mg, 0.18 mmol)를 톨루엔(4㎖)과 이소프로판올(1㎖)의 혼합물중에 용해시키고 환류하에 4시간동안 용액을 가열하였다. 감압하에 용매를 제거하고 디클로로메탄:메탄올:진한 수성 암모니아(부피비 85:15:1.5)로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 생성된 고체를 디에틸에테르로 분쇄하고 여과하고 건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물(85mg)을 수득하였다.
실시예 4
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-푸라닐]-N-{2-[({[2-디이소프로필아미노)에틸]아미노}카보닐)아미노]에틸}-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-2-카복스아미드
N-(2-아미노에틸)-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-푸라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-2-카복스아미드(제조예 17)(90mg, 0.17 mmol) 및 N-[2-(디이소프로필아미노)에틸]-1H-이미다졸-1-카복스아미드(제조예 19)(50mg, 0.19 mmol)를 톨루엔(4㎖)과 이소프로판올(1㎖)의 혼합물중에 용해시키고 환류하에 4시간동안 용액을 가열하였다. 감압하에 용매를 제거하고 디클로로메탄:메탄올:진한 수성 암모니아(부피비 85:15:1.5)로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 생성된 고체를 디에틸에테르로 분쇄하고 여과하고 건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물(85mg)을 수득하였다.
실시예 5
6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카보닐]-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸라닐}-N-{2-[({[2-(4-이소프로필-1-피페리디닐)에틸]아미노}카보닐)아미노]에틸}-9H-퓨린-2-카복스아미드
N-(2-아미노에틸)-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카보닐]-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸라닐}-9H-퓨린-2-카복스아미드(제조예 10) 및 N-[2-(4-이소프로필-1-피페리디닐)에틸]-1H-이미다졸-1-카복스아미드(제조예 22)를 출발 물질로 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 6
N-(2-{[({2-[사이클로펜틸(이소프로필)아미노]에틸}아미노)카보닐]아미노}에틸)-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카보닐]-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸라닐}-9H-퓨린-2-카복스아미드
N-(2-아미노에틸)-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)5-[(에틸아미노)카보닐]-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸라닐}-9H-퓨린-2-카복스아미드(제조예 10) 및 N-{2-[사이클로펜틸(이소프로필)아미노]에틸}-1 H-이미다졸-1-카복스아미드(제조예 26)를 출발 물질로 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 7
N-(2-{[({2-[사이클로헥실(이소프로필)아미노]에틸}아미노)카보닐]아미노}에틸)-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카보닐]-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸라닐}-9H-퓨린-2-카복스아미드
N-(2-아미노에틸)-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카보닐]-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸라닐}-9H-퓨린-2-카복스아미드(제조예 10) 및 N-{2-[사이클로헥실(이소프로필)아미노]에틸}-1H-이미다졸-1-카복스아미드(제조예 29)를 출발 물질로 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 8
6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카보닐]-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸라닐}-N-{2-[({[1-(2-피리디닐)-4-피페리디닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}-9H-퓨린-2-카복스아미드
N-(2-아미노에틸)-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카보닐]-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸라닐}-9H-퓨린-2-카복스아미드(제조예 10) 및 N-[1-(2-피리디닐)-4-피페리디닐]-1H-이미다졸-1-카복스아미드(제조예 30)를 출발 물질로 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 9 내지 27
하기 표에 제시된 실시예의 화합물은 적절한 아민 및 이미다졸라이드를 출발 물질로 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조되었다.
표 1은 화합물의 구조를 나타내고 표 2는 각각의 화합물의 분석 자료를 나타낸다.
표 1에서 용어 "n-Bu"란 n-부틸을 의미한다.
실시예 13, 24 및 25에 대한 이미다졸라이드 출발 물질은 문헌[J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 11, 1205, 1996]에 기재된 바에 따라 제조될 수 있다.
실시예 15에 대한 이미다졸라이드 출발 물질은 문헌[Justus Liebgs Ann. Cmem., 648, 72, 1961]에 기재된 바에 따라 제조될 수 있다.
실시예 28
(2S,3S,4R,5R)-5-{2-({(3R)-3-[({[2-(디이소프로필아미노)에틸]아미노}카보닐)아미노]피롤리디닐}-카보닐)-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-9-일}-N-에틸-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸란카복스아미드
디클로로메탄(5㎖)중 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카보닐]-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸라닐}-9H-퓨린-2-카복실산(실시예 39) (200mg, 0.37 mmol), N-[2-(디이소프로필아미노)에틸]-N'-[(3R)-피롤리디닐]우레아(제조예 44)(106mg, 0.41 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(79mg, 0.41 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(5mg, 0.037 mmol)의 용액을 실온에서 14시간동안 교반하였다. 물(1㎖)을 첨가하고 유기 층을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄(1㎖)으로 2회 더 추출하고 합한 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시키고 디클로로메탄:메탄올:진한 수성 암모니아(부피비 90:10:1)에서 디클로로메탄:메탄올:진한 수성 암모니아(부피비 80:20:1)로 변하는 구배 시스템으로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다. 적절한 분획을 증발시킨 후 잔류물을 디에틸에테르로 분쇄하고 여과하고 건조시켜 백색 고체로서 목적 화합물(0.1g, 35%)을 수득하였다.
실시예 29
(2S,3S,4R,5R)-5-{2-({(3S)-3-[({[2-(디이소프로필아미노)에틸]아미노}카보닐)아미노]피롤리디닐}-카보닐)-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-9-일}-N-에틸-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸란카복스아미드
6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카보닐]-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸라닐}-9H-퓨린-2-카복실산(제조예 39) 및 N-[2-(디이소프로필아미노)에틸]-N'-[(3S)-피롤리디닐]우레아(제조예 45)를 출발 물질로 사용하여 실시예 28과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 백색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 30
6-{[2,2-비스(3-메틸페닐)에틸]아미노}-N-{2-[({[2-(디이소프로필아미노)에틸]아미노}카보닐)아미노]에틸}-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카보닐]-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸라닐}-9H-퓨린-2-카복스아미드
THF(5㎖)중 (2R,3R,4S,5S)-4-(벤조일옥시)-2-(6-{[2,2-비스(3-메틸페닐)에틸]아미노}-2-요오도-9H-퓨린-9-일)-5-[(에틸아미노)카보닐]테트라하이드로-3-푸라닐 벤조에이트(제조예 48)(200mg, 0.24 mmol), N-(2-아미노에틸)-N'-[2-(디이소프로필아미노)에틸]우레아(제조예 52)(270mg, 1.18 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(27mg, 0.024 mmol)의 용액을 일산화탄소 대기(345 KPa)하에 60℃에서 14시간동안 카보닐화하였다. TLC로 분석한 결과 부분적으로 탈보호된 물질과 함께 목적하는 생성물이 존재하였다. 벤조에이트 보호기를 완전히 제거하기 위해 감압하에 용매를 증발시키고 잔류물을 메탄올(10㎖)중에 용해시키고 탄산나트륨(10mg)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하였다. 감압하에 용매를 재증발시키고 디클로로메탄:메탄올(부피비 90:10)에서 디클로로메탄:메탄올:진한 수성 암모니아(부피비 90:10:1)로 변하는 구배 시스템으로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다. 적절한 분획을 증발시킨 후 잔류물을 디에틸에테르로 분쇄하고 여과하고 건조시켜 백색 고체로서 목적화합물(0.11g, 61%)을 수득하였다.
실시예 31
6-{[2,2-비스(3-클로로페닐)에틸]아미노}-N{2-[({[2-(디이소프로필아미노)에틸]아미노}카보닐)아미노]에틸}-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카보닐]-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸라닐}-9H-퓨린-2-카복스아미드
(2R,3R,4S,5S)-4-(벤조일옥시)-2-(6-{[2,2-비스(3-클로로페닐)에틸]아미노}-2-요오도-9H-퓨린-9-일)-5-[(에틸아미노)카보닐]테트라하이드로-3-푸라닐 벤조에이트(제조예 49) 및 N-(2-아미노에틸)-N'-[2-(디이소프로필아미노)에틸]우레아(제조예 52)를 출발 물질로 사용하여 실시예 30과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체로서 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 32
6-{[2,2-비스(3-클로로페닐)에틸]아미노}-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카보닐]-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸라닐}-N-{2-[({[2-(1-피페리디닐)에틸]아미노}카보닐)아미노]에틸}-9H-퓨린-2-카복스아미드
(2R,3R,4S,5S)-4-(벤조일옥시)-2-(6-{[2,2-비스(3-클로로페닐)에틸]아미노}-2-요오도-9H-퓨린-9-일)-5-[(에틸아미노)카보닐]테트라하이드로-3-푸라닐 벤조에이트(제조예 49) 및 N-(2-아미노에틸)-N'-[2-(1-피페리디닐)에틸]우레아(제조예 53)를 출발 물질로 사용하여 실시예 30과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.백색 고체로서 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 33
6-{[2,2-비스(3-메틸페닐)에틸]아미노}-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카보닐]-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸라닐}-N-{2-[({[2-(1-피페리디닐)에틸]아미노}카보닐)아미노]에틸}-9H-퓨린-2-카복스아미드
(2R,3R,4S,5S)-4-(벤조일옥시)-2-(6-{[2,2-비스(3-메틸페닐)에틸]아미노}-2-요오도-9H-퓨린-9-일)-5-[(에틸아미노)카보닐]테트라하이드로-3-푸라닐 벤조에이트(제조예 48) 및 N-(2-아미노에틸)-N'-[2-(1-피페리디닐)에틸]우레아(제조예 53)를 출발 물질로 사용하여 실시예 30과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체로서 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 34
4-[({[(2-{[(6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카보닐]-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸라닐}-9H-퓨린-2-일)카보닐]아미노}에틸)아미노]카보닐}아미노)메틸]벤조산
에탄올(10㎖)중 벤질 4-[({[(2-{[(6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카보닐]-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸라닐}-9H-퓨린-2-일)카보닐]아미노}에틸)아미노]카보닐}아미노)메틸]벤조에이트(제조예 55)(150mg, 0.18 mmol)의 용액을 10%(중량/중량) 탄소상 팔라듐(30mg) 및 414 kPa의 압력하에 신온에서 28시간동안 수소화하였다. 상기 촉매를 아보셀(Arbocel;등록상표)로 여과하여 제거하고 감압하에 용매를 증발시켜 백색 분말로서 표제 화합물(26mg)을 수득하였다.
실시예 35
6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)-[(에틸아미노)카보닐]-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸라닐}-N-{2-[({[1-(2-피리디닐)-4-피페리디닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}-9H-퓨린-2-카복스아미드
순수한 에탄올(200㎖)중 9-{(3aR,4R,6S,6aS)-6-[(에틸아미노)카보닐]-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-N-{2-[({[1-(2-피리디닐)-4-피페리디닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}-9H-퓨린-2-카복스아미드(제조예 71)(20.9g, 0.0255 mol)의 용액에 1M 수성 염산(76.5㎖, 0.0765mol)을 첨가하고 생성된 용액을 60 내지 65℃에서 24시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 중탄산나트륨 포화 수용액(200㎖)을 조심스럽게 첨가하였다. 이어서 생성된 혼합물을 진공하에 농축시킨 다음 수성 혼합물을 에틸아세테이트(200㎖)로 추출한 후 디클로로메탄(200㎖)으로 추출하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 검 침착물을 수득하고 디클로로메탄(100㎖) 및 메탄올(20㎖)을 첨가하여 재용해시켰다. 이어서 생성된 보라색 용액을 진공하에 농축하여 자색 발포체(20.86g)로서 조생성물을 수득하고 디클로로메탄중의 메탄올(6% 부피/부피)을 디클로로메탄중의 메탄올(8% 부피/부피), 디클로로메탄중의 메탄올(10% 부피/부피) 및 디클로로메탄중의 메탄올(15% 부피/부피)로 변하는 구배로 용출하는 실리카겔(600g) 속성 크로마토그래피로 정제하여 다양한 순도의 몇 가지 분획으로 표제 화합물을 수득하였다. 주요 분획(11.4g)을 디클로로메탄(264㎖)중에 용해시키고 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 이러한 용액에 디에틸에테르(112㎖)를 첨가하고 생성된 흐린 혼합물을 주위 온도에서 1시간동안 교반하였다. 이어서 여과하여 고체를 수거하고 진공하에 건조시켰다. 이어서 막자 및 막자사발을 사용하여 상기 물질을 마쇄하고 진공하에 50℃에서 추가로 건조시켜 미세한 무색 분말로서 표제 화합물(9.9g)을 수득하였다.
70℃에서1H NMR 스펙트럼을 수득할 경우 30℃에서 하나 이상의 이형태체의 원인이 되는 신호가 사라지게 된다.
하기 제조예는 전술된 실시예에서 사용된 특정 중간체의 제조를 기술한다.
제조예 1
2,6-디클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린
2,6-디클로로-9H-퓨린(20g, 0.11 mol) 및 4-톨루엔설폰산 일수화물(0.2g)을 에틸아세테이트(300㎖)중에 용해시키고 혼합물을 50℃로 가열시키고 에틸아세테이트(50㎖)중 3,4-디하이드로-2H-피란(12.6㎖, 0.14 mol)의 용액을 30분에서 걸쳐 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(100㎖)을 첨가하고 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하여 용액을 pH를 7로 조정하였다. 유기 층을 분리하고 물 및 식염수로 연속하여 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 펜탄과 2회 공비시켜 조금 불순한 백색 고체(30.9g)로서 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 2
2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-아민
이소프로필 알콜(600㎖)중 2,6-디클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린(제조예 1)(30.9g, 0.11 mol)의 용액을 N-에틸-N-이소프로필-2-프로판아민 (47.5㎖, 0.27 mol) 및 2,2-디페닐에틸아민(24.8g, 0.13 mol)과 반응시키고 생성된 혼합물을 환류하에 3시간동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트와 공비시켰다. 에틸아세테이트:헥산(부피비 40:60)에서 점차적으로 에틸아세테이트:헥산(부피비 60:40)으로 변하는 구배 시스템으로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 발포체로서 표제 화합물(49.7g)을 수득하였다.
제조예 3
N-(2,2-디페닐에틸)-2-(메틸설파닐)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-아민
무수 N,N-디메틸포름아미드(200㎖)중 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-아민(제조예 2)(49.7g, 0.11 mol)의 용액을 나트륨 티오메톡사이드(10g, 0.14 mol)와 반응시키고 반응 혼합물을 질소 대기하에 100℃에서 90분동안 가열하였다. 혼합물을 실온에서 72시간동안 교반한 후 100℃에서 추가로 2시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물(1000㎖)로 희석하였다. 생성된 현탁액을 디에틸에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및식염수로 연속하여 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 디에틸에테르로 공비시킨 후 펜탄으로 공비시켜 발포체로서 표제 화합물(48.9g)을 수득하였다.
제조예 4
N-(2,2-디페닐에틸)-2-(메틸설포닐)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-아민
물(200㎖)중 옥손(Oxone; 등록 상표)(칼륨 퍼옥시모노설페이트)(44g, 71.7 mmol)의 용액을 아세톤(1000㎖) 및 물(250㎖)중 N-(2,2-디페닐에틸)-2-(메틸설파닐)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-아민(제조예 3)(25g, 56.2 mmol) 및 탄산수소나트륨(20g,238 mmol)의 용액에 2시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하고 여과하고 잔류물을 아세톤으로 세척하였다.감압하에 여과액으로부터 아세톤을 제거하고 생성된 수성 잔류물을 에틸아세테이트로 추출한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 디에틸에테르로 분쇄하고 여과하고 디에틸에테르 및 펜탄으로 세척한 후 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물(20.32 g)을 수득하였다.
제조예 5
6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-카보니트릴
무수 N,N-디메틸포름아미드(100㎖)중 N-(2,2-디페닐에틸)-2-(메틸설포닐)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-아민(제조예 4)(20.1g, 42.1 mmol)의 용액을 시안화칼륨(5.5g, 84.6 mmol)과 반응시키고 혼합물을 질소 대기하에 120℃에서 24시간동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(1000㎖)중에 붓고 1시간동안 추가로 계속하여 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 물로 수회 세척하였다. 이어서 고체를 디클로로메탄중에 용해시키고 용액을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 디에틸에테르와 2회 공비시켜 오일(17g)로서 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 6
6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-2-카보니트릴
에탄올(850㎖)중 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-카보니트릴(제조예 5)(17g, 40.1 mmol)의 용액을 2N 수성 염산(50㎖)과 반응시키고 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 에탄올중에 용해시키고 다시 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 디에틸에테르로 분쇄하고 여과하고 디에틸에테르 및 펜탄으로 세척하고 건조시켜 고체로서 표제 화합물(13.6g)을 수득하였다.
제조예 7
메틸 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-2-카복실레이트
메탄올(300㎖)중 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-2-카보니트릴(제조예 6)(5.0 g, 14.7 mmol) 및 나트륨 메톡사이드(4.0g, 74.1 mmol)의 용액을 환류하에 24시간동안 가열하였다. 나트륨 메톡사이드(2.0g, 37 mmol) 및 메탄올(100㎖)을 추가로 첨가하고 24시간동안 추가로 연속하여 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 감압하에 용매를 제거하였다. 테트라하이드로푸란(THF)(375㎖)중에 용해시키고 2N 수성 염산(125㎖)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하였다. 감압하에 THF를 제거하고 중탄산나트륨 포화 수용액을 사용하여 현탁액을 pH 7로 염기화하였다. 에틸아세테이트(100㎖)를 첨가하고 주로 목적하는 생성물로 구성된 백색 고체를 여과하고 약간의 물 및 에틸아세테이트로 세척하고 건조시켰다. 디클로로메탄:메탄올(부피비 90:10)에서 점차적으로 디클로로메탄:메탄올(부피비 75:25)로 변하는 구배 시스템으로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(1.25g, 25%)을 수득하였다. 에틸아세테이트 여과액을 증발시켜 출발 물질(2.6g)을 수득하였다.
제조예 8
메틸 9-{(2R,3R,4R,5S)-3,4-비스(벤조일옥시)-5-[(에틸아미노)카보닐]테트라하이드로-2-푸라닐}-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-2-카복실레이트
1,1,1-트리클로로에탄(25㎖)중 메틸 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-2-카복실레이트(제조예 7)(440mg, 1.18 mmol)의 혼합물을 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(1.7㎖, 6.95 mmol)와 반응시켰다. 혼합물을 환류하에 1시간동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 무수 톨루엔(25㎖)중 (2S,3S,4R,5R)- 및 (2S,3S,4R,5S)-5-(아세틸옥시)-4-(벤조일옥시)-2-[(에틸아미노)카보닐]테트라하이드로-3-푸라닐 벤조에이트(제조예 14) (620mg, 1.4 mmol)의 용액과 반응시킨 후 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(0.26㎖, 1.42 mmol)와 반응시켰다. 이어서 생성된 용액을 질소 대기하에 110℃에서 2.5시간동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸아세테이트(200㎖)로 희석하고 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 감압하에 용매를 제거하였다. 디클로로메탄:에틸아세테이트(부피비 5:1)에서 디클로로메탄:에틸아세테이트(부피비 1:1)로 변하는 구배 방법으로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 발포체로서 표제 화합물(540mg, 60%)을 수득하였다.
제조예 9
메틸 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카보닐]-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸라닐}-9H-퓨린-2-카복실레이트
무수 메탄올(60㎖)중 메틸 9-{(2R,3R,4R,5S)-3,4-비스(벤조일옥시)-5-[(에틸아미노)카보닐]테트라하이드로-2-푸라닐}-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-2-카복실레이트(제조예 8)(3.4g, 4.5 mmol) 및 탄산나트륨(50mg)의 용액을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(부피비 95:5, 60㎖)의 혼합물중에 용해시켰다. 무기염을 여거하고 감압하에 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르로 분쇄하고 여거하고 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물(2.4g, 98%)을 수득하였다.
제조예 10
N-(2-아미노에틸)-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카보닐]-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸라닐}-9H-퓨린-2-카복스아미드
메틸 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카보 닐]-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸라닐}-9H-퓨린-2-카복실레이트(제조예 9) (1.1g, 2 mmol) 및 1,2-에틸렌디아민(1.1g, 18.3 mmol)의 혼합물을 105℃에서 2.5시간동안 가열하였다. 혼합물을 약간의 디클로로메탄중에 용해시키고 디클로로메탄:메탄올:진한 수성 암모니아(부피비 85:15:1.5)로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다. 적절한 분획을 증발시킨 후 잔류물을 디에틸에테르로 분쇄하고 여과하고 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물(0.99g, 86%)을 수득하였다.
제조예 11
(3aS,4S,6R,6aR)-N-에틸-6-메톡시-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카복스아미드
옥살릴 클로라이드(14.0㎖, 160 mmol)를 무수 디클로로메탄(120㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드(2 방울)중 (3aR,4S,6R,6aR)-6-메톡시-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카복실산(문헌[J. Amer. Chem. Soc.,80, 5168-5173, 1958] 참조)(23.30g, 107 mmol)의 교반 용액에 적가하고 가스 방출이 멈출 때까지 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. TLC로 분석한 결과 약간의 출발 물질이 남아 있어 N,N-디메틸포름아미드(2 방울)를 추가로 첨가하고 1시간동안 계속하여 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 무수 디클로로메탄과 2회 공비시켰다. 잔류물을 무수 디클로로메탄(200㎖)중에 용해시키고 용액을 에틸아민(테트라하이드로푸란중의 2M 용액, 140㎖, 280 mmol)으로 적가하면서 반응시켰다. 용액을 실온에서 48시간동안 방치하였다. 디에틸에테르(250㎖)를 첨가하고 혼합물을 15분동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 감압하에 여과액으로부터 용매를 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄에서 점차적으로 디클로로메탄:에틸아세테이트(부피비 44:66)로 변하는 구배 시스템으로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(24.70g)을 수득하였다.
제조예 12
(2S,3S,4R,5R)- 및 (2S,3S,4R,5S)-N-에틸-3,4-디하이드록시-5-메톡시테트라하이드로-2-푸란카복스아미드
메탄올(500㎖)중 (3aS,4S,6R,6aR)-N-에틸-6-메톡시-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카복스아미드(제조예 11)(24.60g, 100 mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(2.50g, 10 mmol)의 용액을 환류하에 18시간동안 가열하였다. NMR로 분석한 결과 약간의 출발 물질이 여전히 남아 있어 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 메탄올(500㎖)중에 용해시키고 환류하에 8시간동안 가열하였다. NMR로 분석한 결과 약간의 출발 물질이 여전히 남아 있어 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 메탄올(500㎖)중에 용해시키고 환류하에 24시간동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 디클로로메탄과 3회 공비시켜 오일 및 α와 β아노머의 혼합물로서 표제 화합물(20.50g)을 수득하였다.
제조예 13
(2S,3S,4R,5R)- 및 (2S,3S,4R,5S)-4-(벤조일옥시)-2-[(에틸아미노)카보닐]-5-메톡시테트라하이드로-3-푸라닐 벤조에이트
디클로로메탄(100㎖)중 벤조일 클로라이드(30.0㎖, 259 mmol)의 용액을 디클로로메탄(400㎖)중 (2S,3S,4R,5R)- 및 (2S,3S,4R,5S)-N-에틸-3,4-디하이드록시-5-메톡시테트라하이드로-2-푸란카복스아미드(20.50g, 100 mmol) 및 피리딘(33.0㎖, 409 mmol)의 용액에 서서히 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 디에틸에테르와 1M 수성 염산(300㎖)중에 분배하였다. 층들을 분리하고 수성 층을 디에틸에테르로 재추출하였다. 유기 층을 합하고 물 및 식염수로 연속하여 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 감압하에 용매를 제거하였다. 디클로로메탄:디에틸에테르(부피비 95:5)에서 점차적으로 디클로로메탄:디에틸에테르(부피비 80:20)로 변하는 구배 시스템으로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 오일 및 α와 β아노머의 혼합물로서 표제 화합물(37.0g)을 수득하였다.
제조예 14
(2S,3S,4R,5R)- 및 (2S,3S,4R,5S)-5-(아세틸옥시)-4-(벤조일옥시)-2-[(에틸아미노)카보닐]테트라하이드로-3-푸라닐 벤조에이트
아세트산(330㎖, 5.77 mol)과 아세트산 무수물(67㎖, 709 mmol)의 혼합물중 (2S,3S,4R,5R)- 및 (2S,3S,4R,5S)-4-(벤조일옥시)-2-[(에틸아미노)카보닐]-5-메톡시테트라하이드로-3-푸라닐 벤조에이트(제조예 13)(37.0g, 89.6 mmol)의 용액을 -10℃로 냉각시킨 후 12N 수성 염산(7.0㎖, 132 mmol)으로 적가하면서 반응시켰다. 혼합물을 18시간동안 교반하고 18시간동안 실온으로 가온하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후 물(1000㎖)을 혼합물에 서서히 첨가한 후 에틸아세테이트(500㎖)로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고 물, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 식염수로 연속하여 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 감압하에 용매를 제거하였다. 디에틸에테르:펜탄(부피비 66:44)에서 점차적으로 디에틸에테르로 변하는 구배 시스템으로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다. 디클로로메탄:디에틸에테르(부피비 95:5)에서 점차적으로 디클로로메탄:디에틸에테르(부피비 90:10)로 변하는 구배 시스템으로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 α와 β아노머의 혼합물로서 표제 화합물(15.40g)을 수득하였다.
제조예 15
메틸 9-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-비스(아세틸옥시)-5-[(아세틸옥시)메틸]테트라하이드 로-2-푸라닐}-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-2-카복실레이트
1,1,1-트리클로로에탄(40㎖)중 메틸 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-2-카복실레이트(제조예 7)(1.5g, 4.02 mmol)의 현탁액을 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(4.8㎖, 19.6 mmol)와 반응시켰다. 혼합물을 환류하에 2시간동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 무수 톨루엔(40㎖)중에 용해시키고 1,2,3,5-테트라-O-아세틸-β-D-리보푸라노스(1.65g, 5.19 mmol) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(0.98㎖, 5.43 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 환류하에 질소 대기하에 3시간동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸아세테이트(200㎖)로 희석시키고 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 유기 층들을 분리하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 감압하에 용매를 제거하였다. 에틸아세테이트:펜탄(부피비 70:30)에서 점차적으로 에틸아세테이트:펜탄(부피비 80:20)으로 변하는 구배 시스템으로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 발포체로서 표제화합물(2.05g)을 수득하였다.
제조예 16
메틸 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-푸라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-2-카복실레이트
메틸 9-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-비스(아세틸옥시)-5-[(아세틸옥시)메틸]테트라하이드로-2-푸라닐}-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-2-카복실레이트(제조예 15)(2.0g, 3.17 mmol), 탄산나트륨(35mg) 및 무수 메탄올(4O㎖)의 용액을 실온에서 3.5시간동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고 디클로로메탄:메탄올(부피비 94:6)에서 점차적으로 디클로로메탄:메탄올(부피비 92:8)로 변하는 구배 시스템으로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물(1.5g)을 수득하였다.
제조예 17
N-(2-아미노에틸)-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-푸라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-2-카복스아미드
메틸 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드 로-2-푸라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-2-카복실레이트(제조예 16) (0.52g, 1.03 mmol) 및 1,2-에틸렌디아민(0.6g, 10 mmol)을 105℃에서 3시간동안 가열하였다. 혼합물을 약간의 디클로로메탄중에 용해시키고 디클로로메탄:메탄올:진한 수성 암모니아(부피비 85:15:1.5)로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다. 적절한 분획을 증발시킨 후 잔류물을 디에틸에테르로 분쇄하고 여과하고 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물(0.43g, 78%)을 수득하였다.
제조예 18
N-[2-(1-피페리디닐)에틸]-1H-이미다졸-1-카복스아미드
2-(1-피페리디닐)에틸아민(1.28g, 10 mmol)을 THF(25㎖)중 N,N'-카보닐디이미다졸 (1.62g, 10 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 감압하에 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트(100㎖)와 물(50㎖)중에 분배시키고 에틸아세테이트 층을 분리하고 식염수(30㎖)로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시켜 백색 고체로서 표제 화합물(1.8g)을 수득하였다.
제조예 19
N-[2-(디이소프로필아미노)에틸]-1H-이미다졸-1-카복스아미드
N',N'-디이소프로필-1,2-에탄디아민(1g, 6.94 mmol)을 디클로로메탄(50㎖)중 N,N'-카보닐디이미다졸(1.12g, 6.94 mmol)의 교반 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 교반하고 디클로로메탄(50㎖)으로 희석하고 물(60㎖)로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 용매를 제거하였다. 이렇게 함으로써 백색 고체로서 표제 화합물(600mg)을 수득하였다.
제조예 20
2-[2-(4-이소프로필-1-피페리디닐)에틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
4-이소프로필피페리딘(3.3g, 20.2 mmol), N-(2-브로모에틸)프탈이미드(5.4g, 21.3 mmol), 탄산칼륨(5.9g, 45.45 mmol) 및 아세토니트릴(100㎖)의 용액을 환류하에 2.5시간동안 가열한 후 실온에서 밤새 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트(100㎖)와 물(100㎖)중에 분배하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 에틸아세테이트(100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 증발시켜 용매를 제거하였다. 디클로로메탄에서 디클로로메탄:디에틸에테르(부피피 50:50), 이어서 디에틸에테르로 변하는 구배 시스템으로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 생성된 오일을 정제하여 표제 화합물(3.3g)을 수득하였다.
제조예 21
2-(4-이소프로필-1-피페리디닐)에틸아민
2-[2-(4-이소프로필-1-피페리디닐)에틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(제조예 20)(3.2g, 10.6 mmol)을 에탄올(60㎖)중 메틸아민의 33%(중량/중량) 용액에서 환류하에 3시간동안 가열하였다. 감압하에 용매를 제거하고 에탄올을 추가로 첨가하고 감압하에 용매를 다시 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(100㎖)중에 현탁시키고 고체를 여거하였다. 이를 디클로로메탄(100㎖)으로 세척하였다. 여과액을 감압하에 증발시키고 디클로로메탄:메탄올:0.88 NH3수용액(부피비 90:10:1)으로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 생성된 오일을 정제하여 무색 오일을 수득하였다.벌브 대 벌브(bulb-to-bulb) 증류(150 내지 160℃, 4 kPa)하여 표제 화합물(1.0g, 55%)을 수득하였다.
제조예 22
N-[2-(4-이소프로필-1-피페리디닐)에틸]-1H-이미다졸-1-카복스아미드
2-(4-이소프로필-1-피페리디닐)에틸아민(제조예 21) 및 N,N'-카보닐디이미다졸을 출발 물질로 사용하여 제조예 19와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
제조예 23
N-이소프로필사이클로펜탄아민
펄맨(Pearlman) 촉매(20%(중량/중량) 탄소상 수산화팔라듐)(1.5g)를 아세톤(200㎖)중 사이클로펜틸아민(15㎖, 0.21 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 414 kPa(60 psi)의 수소 기체 대기하에 교반하였다. 16시간동안 교반한 후 반응 혼합물을 아보셀로 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 묽은 오일로서 표제 화합물(15㎖)을 수득하였다.
제조예 24
[사이클로펜틸(이소프로필)아미노]아세토니트릴
하이드록시아세토니트릴(물중의 70%(중량/중량) 용액 8.2㎖, 0.1 mol)을 에탄올(60㎖)중 N-이소프로필사이클로펜탄아민(11.43g, 0.09mol)(제조예 23)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 3시간동안 가열하고 냉각시키고 감압하에 용매를 제거하였다. 디클로로메탄:메탄올(부피비 98:2)로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 맑은 오일로서 표제 화합물(14.1g)을 수득하였다:
제조예 25
N'-사이클로펜틸-N'-이소프로필-1,2-에탄디아민
리튬 알루미늄 하이드라이드(테트라하이드로푸란중의 1 molar 용액 66㎖, 0.066 mol)를 테트라하이드로푸란(100㎖)중 [사이클로펜틸(이소프로필)아미노]아세토니트릴(제조예 24)(10g, 0.66 mol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분동안 교반한 후 환류하에 2시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 밤새 방치하였다. 반응 혼합물을 빙욕중에서 냉각시키고 7.5%(중량/중량) 수산화나트륨 수용액(4.8㎖)으로 적가하면서 반응시킨 후 물(7.4㎖)을 적가하였다. 감압하에 용매를 제거하고 디에틸에테르(200㎖)로 30분동안 잔류물을 슬러리화한 후 여과하였다. 감압하에 여과액을 증발시켜 무색 오일로서 표제 화합물(10.30g)을 수득하였다.
제조예 26
N-{2-[사이클로펜틸(이소프로필)아미노]에틸}-1H-이미다졸-1-카복스아미드
N'-사이클로펜틸-N'-이소프로필-1,2-에탄디아민(제조예 25) 및 N,N'-카보닐디이미다졸을 출발 물질로 사용하여 제조예 19와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
제조예 27
[사이클로헥실(이소프로필)아미노]아세토니트릴
N-이소프로필사이클로헥실아민 및 하이드록시아세토니트릴을 출발 물질로 사용하여 제조예 24와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
제조예 28
N'-사이클로헥실-N'-이소프로필-1,2-에탄디아민
[사이클로헥실(이소프로필)아미노]아세토니트릴(제조예 27)을 출발 물질로 사용하여 제조예 25와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
제조예 29
N-{2-[사이클로헥실(이소프로필)아미노]에틸}-1H-이미다졸-1-카복스아미드
N'-사이클로헥실-N'-이소프로필-1,2-에탄디아민(제조예 28) 및 N,N'-카보닐디이미다졸을 출발 물질로 사용하여 제조예 19와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
제조예 30
N-[1-(2-피리디닐)-4-피페리디닐]-1H-이미다졸-1-카복스아미드
1-(2-피리디닐)-4-아미노피페리딘(국제특허 공개공보 제 WO 99/65895 호) 및 N,N'-카보닐디이미다졸을 출발 물질로 사용하여 제조예 19와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
제조예 31
N-(3-아미노프로필)-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카보닐]-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸라닐}-9H-퓨린-2-카복스아미드
메틸 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카보 닐]-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸라닐}-9H-퓨린-2-카복실레이트(제조예 9) (0.35g, 0.64 mmol) 및 1,3-디아미노프로판(0.45g, 6.1 mmol)의 혼합물을 3시간동안 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 약간의 디클로로메탄중에 용해시키고 디클로로메탄:메탄올:진한 수성 암모니아(부피비 80:20:1.2)에서 디클로로메탄:메탄올:진한 수성 암모니아(부피비 88:12:2)로 변하는 구배 시스템으로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그리피로 정제하였다. 적절한 분획을 증발시킨 후 잔류물을 디에틸에테르로 분쇄하고 여과하고 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물(0.22g, 58%)을 수득하였다.
제조예 32
트랜스-N-(4-아미노사이클로헥실)-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카보닐]-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸라닐}-9H-퓨린-2-카복스아미드
메틸 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카보 닐]-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸라닐}-9H-퓨린-2-카복실레이트(제조예 9) (0.35g, 0.64 mmol) 및 트랜스-1,4-디아미노사이클로헥산(0.6g, 6.14 mmol)의 혼합물을 3시간동안 105℃에서 가열하였다. 혼합물을 약간의 디클로로메탄중에 용해시키고 디클로로메탄:메탄올:진한 수성 암모니아(부피비 80:20:1.2)에서 디클로로메탄:메탄올:진한 수성 암모니아(부피비 88:12:2)로 변하는 구배 시스템으로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그리피로 정제하였다. 적절한 분획을 증발시킨 후 잔류물을 디에틸에테르로 분쇄하고 여과하고 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물(0.32g, 79%)을 수득하였다.
제조예 33
N-(1-벤질-4-피페리디닐)-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카보닐]-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸라닐}-9H-퓨린-2-카복스아미드
메틸 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카보 닐]-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸라닐}-9H-퓨린-2-카복실레이트(제조예 9)(1.0g, 1.83 mmol) 및 1-벤질-4-피페리디닐아민(2.4㎖, 11 mmol)의 혼합물을 4시간동안 105℃에서 가열하였다. 혼합물을 약간의 디클로로메탄중에 용해시키고 디클로로메탄:메탄올(부피비 98:2)에서 디클로로메탄:메탄올(부피비 95:5)로 변하는 구배 시스템으로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그리피로 정제하였다. 적절한분획을 증발시킨 후 잔류물을 디에틸에테르로 분쇄하고 여과하고 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물(1.0g, 80%)을 수득하였다.
제조예 34
N-[(3R)-1-벤질피롤리디닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카보닐]-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸라닐}-9H-퓨린-2-카복스아미드
메틸 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카보 닐]-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸라닐}-9H-퓨린-2-카복실레이트(제조예 9) 및 (3R)-1-벤질피롤리디닐아민을 출발 물질로 사용하여 제조예 33과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 35
N-[(3S)-1-벤질피롤리디닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카보닐]-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸라닐}-9H-퓨린-2-카복스아미드
메틸 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카보 닐]-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸라닐}-9H-퓨린-2-카복실레이트(제조예 9) 및 (3S)-1-벤질피롤리디닐아민을 출발 물질로 사용하여 제조예 33과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 36
6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카보닐]-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸라닐}-N-(4-피페리디닐)-9H-퓨린-2-카복스아미드
에탄올(10㎖)중 N-(1-벤질-4-피페리디닐)-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카보닐]-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸라닐}-9H-퓨린-2-카복스아미드(제조예 33)(1.03g, 1.47 mmol), 수산화팔라듐(II) (0.9g) 및 포름산암모늄(0.46g, 7.3 mmol)의 용액을 환류하에 3시간동안 가열하였다. 촉매를 아보셀로 여거하고 감압하에 증발시켜 용매를 제거하고 디클로로메탄:메탄올:진한 수성 암모니아(부피비 90:10:1)에서 디클로로메탄:메탄올:진한 수성 암모니아(부피비 80:20:2)로 변하는 구배 시스템으로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다. 적절한 분획을 증발시킨 후 백색 고체로서 표제 화합물(0.6g, 67%)을 수득하였다.
제조예 37
6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카보닐]-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸라닐}-N-[(3R)-피롤리디닐]-9H-퓨린-2-카복스아미드
N-[(3R)-1-벤질피롤리디닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카보닐]-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸라닐}-9H-퓨린-2-카복스아미드(제조예 34)를 출발 물질로 사용하여 제조예 36과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 38
6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카보닐]-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸라닐}-N-[(3S)-피롤리디닐]-9H-퓨린-2-카복스아미드
N-[(3S)-1-벤질피롤리디닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카보닐]-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸라닐}-9H-퓨린-2-카복스아미드(제조예 35)를 출발 물질로 사용하여 제조예 36과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 39
6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카보닐]-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸라닐)-9H-퓨린-2-카복실산
메탄올(2.3㎖)중 메틸 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카보닐]-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸라닐}-9H-퓨린-2-카복실레이트(제조예 9) 및 10%(중량/중량) 수산화나트륨 수용액(1.3㎖, 3.2 mmol)의 용액을 실온에서 14시간동안 교반하였다. 2N 수성 염산을 첨가하여 용액을 pH 4로 조정하고 여과하여 침전된 백색 고체를 수거하였다. 고체를 물로 세척하고 감압하에 건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물(0.21g, 30%)을 수득하였다.
제조예 40
(2S,3S,4R,5R)-5-[6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-2-({4-[(트리플루오로아세틸)아미노]-1-피페리디닐}카보닐)-9H-퓨린-9-일]-N-에틸-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸란카복스아미드
디클로로메탄(5㎖)중 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카보닐]-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸라닐)-9H-퓨린-2-카복실산(제조예 39)(0.2g, 0.38 mmol), 2,2,2-트리플루오로-N-(4-피페리디닐)아세트아미드 (83mg, 0.42 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(81mg, 0.42 mmol)의 용액을 실온에서 48시간동안 교반한 후 환류하에 96시간동안 추가로 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 용매를 증발시켜 제거하고 디클로로메탄:메탄올:진한 수성 암모니아(부피비 95:5:1)에서 디클로로메탄:메탄올:진한 수성 암모니아(부피비 80:20:1)로 변하는 구배 시스템으로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다. 적절한 분획을 증발시킨 후 백색 고체로서 표제 화합물(43mg, 18%)을 수득하였다.
제조예 41
(2S,3S,4R,5R)-5-{2-[(4-아미노-1-피페리디닐)카보닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-9-일}-N-에틸-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸란카복스아미드
메탄올(1㎖)중 (2S,3S,4R,5R)-5-[6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-2-({4-[(트리플루오로아세틸)아미노]-1-피페리디닐}카보닐)-9H-퓨린-9-일]-N-에틸-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸란카복스아미드(제조예 40)(40mg, 0.056 mmol)의 용액 및 진한 암모니아 수용액(0.5㎖)을 실온에서 48시간동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증발시켜 제거하여 백색 고체로서 표제 화합물(35mg)을 수득하였다.
제조예 42
N-[(3R)-1-벤질피롤리디닐]-N'-[2-(디이소프로필아미노)에틸]우레아
(3R)-1-벤질피롤리디닐아민(0.5g, 2.84 mmol)을 1,1,1-트리클로로에탄(2.5㎖) 및 이소프로판올(2.5㎖)중 (3R)-1-벤질피롤리디닐아민(0.5g, 2.84 mmol)을 N-[2-(디이소프로필아미노)에틸]-1H-이미다졸-1-카복스아미드(제조예 19)의 고반 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 환류하에 4시간동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 용매를 증발시켜 제거하였다. 디클로로메탄:메탄올:진한 수성 암모니아(부피비 95:5:0.5)에서 디클로로메탄:메탄올:진한 수성 암모니아(부피비 90:10:2)로 변하는 구배 시스템으로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다. 적절한 분획을 증발시킨 후 백색 고체로서 표제 화합물(0.98g)을 수득하였다.
제조예 43
N-[(3S)-1-벤질피롤리디닐]-N'-[2-(디이소프로필아미노)에틸]우레아
(3S)-1-벤질피롤리디닐아민 및 N-[2-(디이소프로필아미노)에틸]-1H-이미다 졸-1-카복스아미드(제조예 19)(40mg, 0.17 mmol)를 출발 물질로 사용하여 제조예 42와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 44
N-[2-(디이소프로필아미노)에틸]-N'-[(3R)-피롤리디닐]우레아
에탄올(10㎖)중 N-[(3R)-1-벤질피롤리디닐]-N'-[2-(디이소프로필아미노)에틸]우레아(제조예 42)(1.10g, 3.16 mmol), 수산화팔라듐(II)(1.0g) 포름산암모늄 (1.0g, 16 mmol)의 용액을 환류하에 2시간동안 가열하였다. 촉매를 아보셀로 여거하고 감압하에 용매를 증발시켜 제거하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.6g, 67%)을 수득하였다.
제조예 45
N-[2-(디이소프로필아미노)에틸]-N'-[(3S)-피롤리디닐]우레아
N-[(3S)-1-벤질피롤리디닐]-N'-[2-(디이소프로필아미노)에틸]우레아(제조예 43)를 출발 물질로 사용하여 제조예 44와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 46
(2R,3R,4S,5S)-2-(2-아미노-6-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-(벤조일옥시)-5-[(에틸아미노)카보닐]테트라하이드로-3-푸라닐 벤조에이트
1,1,1-트리클로로에탄(230㎖)중 2-아미노-6-클로로퓨린(4.60g, 27.13 mmol)의 현탁액을 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(20㎖, 81.4 mmol)와 반응시켰다. 혼합물을 환류하에 6시간동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 무수 톨루엔(230㎖) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(20㎖, 108.5 mmol)중 (2S,3S,4R,5R)- 및 (2S,3S,4R,5S)-5-(아세틸옥시)-4-(벤조일옥시)-2-[(에틸아미노)카보닐]테트라하이드로-3-푸라닐벤조에이트(제조예 14)(14.39g, 32.6 mmol)의 용액과 반응시켰다. 이어서 생성된 용액을 질소 대기하에 90℃에서 90분동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸아세테이트(250㎖)로 희석하고 탄산수소나트륨 포화 수용액(350㎖)으로 세척한 후 식염수(350㎖)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켰다. 디클로로메탄:메탄올(부피비 98:2)로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 발포체로서 표제 화합물(8.1g)을 수득하였다.
제조예 47
(2R,3R,4S,5S)-4-(벤조일옥시)-2-(6-클로로-2-요오도-9H-퓨린-9-일)-5-[(에틸아미노)카보닐]테트라하이드로-3-푸라닐 벤조에이트
n-부틸 나이트라이트(4.65㎖, 39.7 mmol)를 THF(100㎖)중 (2R,3R,4S,5S)-2-(2-아미노-6-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-(벤조일옥시)-5-[(에틸아미노)카보닐]테트라하이드로-3-푸라닐 벤조에이트(제조예 46)(8.10g, 14.7 mmol), 요오드(3.73g, 14.7 mmol), 요오드화구리(I)(6.16g, 32.3 mmol) 및 디요오도메탄(12.55㎖, 155.8 mmol)의 현탁액에 첨가하고 혼합물을 환류하에 2.5시간동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 메타중아황산나트륨 수용액(5% 중량/부피, 100㎖)과 디클로로메탄(100㎖)중에 분배하였다. 유기 층을 분리하고 아보셀로 여과하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 용매를 증발시켰다. 디클로로메탄:메탄올(부피비 99:1)로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 황색 발포체로서 표제 화합물(7.55g, 78%)을 수득하였다.
제조예 48
(2R,3R,4S,5S)-4-(벤조일옥시)-2-(6-{[2,2-비스(3-메틸페닐)에틸]아미노}-2-요오도-9H-퓨린-9-일)-5-[(에틸아미노)카보닐]테트라하이드로-3-푸라닐 벤조에이트
이소프로판올(20㎖)중 (2R,3R,4S,5S)-4-(벤조일옥시)-2-(6-클로로-2-요오도-9H-퓨린-9-일)-5-[(에틸아미노)카보닐]테트라하이드로-3-푸라닐 벤조에이트(제조예 47)(0.6g, 0.91 mmol) 및 2,2-비스(3-메틸페닐)에틸아민(0.3g, 1.36 mmol)의 용액을 실온에서 48시간동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고 디클로로메탄:메탄올(부피비 99:1)로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 베이지색 발포체로서 표제 화합물(0.67g, 87%)을 수득하였다.
제조예 49
(2R,3R,4S,5S)-4-(벤조일옥시)-2-(6-{[2,2-비스(3-클로로페닐)에틸]아미노}-2-요오도-9H-퓨린-9-일)-5-[(에틸아미노)카보닐]테트라하이드로-3-푸라닐 벤조에이트
(2R,3R,4S,5S)-4-(벤조일옥시)-2-(6-클로로-2-요오도-9H-퓨린-9-일)-5-[(에틸아미노)카보닐]테트라하이드로-3-푸라닐 벤조에이트(제조예 47) 및 2,2-비스(3-클로로페닐)에틸아민을 출발 물질로 사용하여 제조예 48과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 황색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 50
벤질 2-[({[2-(디이소프로필아미노)에틸]아미노}카보닐)아미노]에틸 카바메이트
디클로로메탄(100㎖)중 벤질 2-아미노에틸카바메이트 하이드로클로라이드 (4.33g, 18.8 mmol), N-[2-(디이소프로필아미노)에틸]-1H-이미다졸-1-카복스아미드 (제조예 19)(3.73g, 15.64 mmol) 및 트리에틸아민(2.62㎖, 18.8 mmol)의 용액을 환류하에 14시간동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시킨 후 물(20㎖)로 세척하였다. 수성 층을 분리하고 디클로로메탄(20㎖)으로 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 용매를 증발시켜 황색 오일로서 표제 화합물(6.25g)을 수득하였다.
제조예 51
벤질 2-[({[2-(1-피페리디닐)에틸]아미노}카보닐)아미노]에틸 카바메이트
벤질 2-아미노에틸카바메이트 하이드로클로라이드 및 N-[2-(1-피페리디닐)에틸]-1H-이미다졸-1-카복스아미드(제조예 18)를 출발 물질로 사용하여 제조예 50과유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 52
N-(2-아미노에틸)-N'-[2-(디이소프로필아미노)에틸]우레아
에탄올(100㎖)중 벤질 2-[({[2-(디이소프로필아미노)에틸]아미노}카보닐)아미노]에틸 카바메이트(제조예 50)(6.25g, 14.45 mmol)의 용액을 414 kPa에서 수산화팔라듐(II)(250mg)으로 실온에서 4시간동안 수소화하였다. 아보셀로 촉매를 여거하고 감압하에 용매를 증발시켰다. 디클로로메탄:메탄올:진한 수성 암모니아(부피비 90:10:1)에서 디클로로메탄:메탄올:진한 수성 암모니아(부피비 90:10:2)로 변하는 구배 시스템으로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(3.6g)을 수득하였다.
제조예 53
N-(2-아미노에틸)-N'-[2-(1-피페리디닐)에틸]우레아
벤질 2-[({[2-(1-피페리디닐)에틸]아미노}카보닐)아미노]에틸 카바메이트(제조예 51)를 출발 물질로 사용하여 제조예 52와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 54
벤질 4-{[(1H-이미다졸-1-일카보닐)아미노]메틸}벤조에이트
벤질 4-(아미노메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(1.0g, 36 mmol)를 10%(중량/중량) 수산화나트륨 수용액(20㎖)중에 용해시키고 용액을 디클로로메탄(30㎖)으로 추출하였다. 유기 상을 분리하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 용매를 증발시켜 진한 오일로서 아민의 유리 염기를 수득하였다. 이를 디클로로메탄(20㎖)중에 용해시키고 용액을 디클로로메탄(20㎖)중 N,N'-카보닐디이미다졸(1.62g, 10 mmol)의 용액에 적가하였다. 실온에서 1시간동안 교반한 후 반응 혼합물을 디에틸에테르(100㎖)로 희석하고 물(40㎖)로 3회 및 식염수(40㎖)로 세척하였다. 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 용매를 증발시켜 백색 고체로서 표제 화합물(0.97g, 81%)을 수득하였다.
제조예 55
벤질 4-[({[(2-{[(6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카보닐]-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸라닐}-9H-퓨린-2-일)카보닐]아미노}에틸)아미노]카보닐}아미노)메틸]벤조에이트
N-(2-아미노에틸)-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카보닐]-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸라닐}-9H-퓨린-2-카복스아미드(제조예 10) 및 벤질 4-{[(1H-이미다졸-1-일카보닐)아미노]메틸}벤조에이트(제조예54)를 출발 물질로 사용하여 실시예1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 56
N-[2-(디부틸아미노)에틸]-1H-이미다졸-1-카복스아미드
N',N'-디부틸-1,2-에탄디아민 및 N,N'-카보닐디이미다졸을 출발 물질로 사용하여 제조예 19와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 57
N-{2-[벤질(이소프로필)아미노]에틸)-1H-이미다졸-1-카복스아미드
N'-벤질-N'-이소프로필-1,2-에탄디아민 및 N,N'-카보닐디이미다졸을 출발 물질로 사용하여 제조예 19와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 58
N-(1-벤질-4-피페리디닐)-1H-이미다졸-1-카복스아미드
1-벤질-4-피페리디닐아민 및 N,N'-카보닐디이미다졸을 출발 물질로 사용하여 제조예 19와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 59
N-[(1-벤질-4-피페리디닐)메틸]-1H-이미다졸-1-카복스아미드
(1-벤질-4-피페리디닐)메틸아민 및 N,N'-카보닐디이미다졸을 출발 물질로 사용하여 제조예 19와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 60
N-{4-[(디에틸아미노)메틸]벤질}-1H-이미다졸-1-카복스아미드
N-[4-(아미노메틸)벤질]-N,N-디에틸아민 및 N,N'-카보닐디이미다졸을 출발 물질로 사용하여 제조예 19와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 61
N-[2-(3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)에틸]-1H-이미다졸-1-카복스아미드
2-(3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)에틸아민 및 N,N'-카보닐디이미다졸을 출발 물질로 사용하여 제조예 19와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 62
에틸 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-카복실레이트
순수한 에탄올(1000㎖)중 아세트산 팔라듐(II)(1.50g, 0.00668 mole)의 현탁액에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(7.00g, 0.0126 mole)을 첨가하고 생성된 현탁액을 질소 대기하에 18시간동안 교반하여 촉매 혼합물을 수득하였다. 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-아민(국제특허 공개공보 제 WO/0023457 호)(제조예 2)(700g, 1.61 mole)과 순수한 에탄올(4500 ㎖)의 혼합물에 오토클레이브(autoclave)중에서 무수 탄산나트륨(94g, 0.887 mole) 및 상기 제조된 촉매 혼합물을 첨가하였다. 오토클레이브에 일산화탄소 기체로 2회 뿜어준 후 일산화탄소 기체를 사용하여 2000 kPa로 가압하였다. 이어서 혼합물을 103 내지 107℃에서 10분동안 교반하면서 가열한 후 오토클레브를 분출시키고 일산화탄소로 뿜어주고 일산화탄소로 2000 kPa로 재가압하였다. 103 내지 107℃에서 14시간동안 추가로 연속하여 교반하면서 가열하였다. 혼합물을 60℃로 냉각시킨 후 가온 셀라이트(Celite; 등록상표) 층으로 여과하였다. 생성된 여과액을 주위 온도로 냉각시키자마자 결정화하기 시작하였고 동일 온도에서 7시간동안 교반한 후 생성된 현탁액을 여과하였다. 여과박을 순수한 냉각 에탄올(500㎖)로 세척하고 고체를 진공하에 55℃에서 24시간동안 건조시켜 융점이 138 내지 140℃인 크림색 고체(575g)로서 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 63
에틸 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-2-카복실레이트
순수한 에탄올(150㎖)중 에틸 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-카복실레이트(제조예 62)(250g, 0.530 mole)의 용액에 질소 대기하에 트리플루오로아세트산(73.5g, 0.645 mole)을 첨가하고 생성된 혼합물을 50℃에서 20시간동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 고체를 여과하여 수거하였다. 여과박을 순수한 에탄올(350㎖)로 세척한 후 진공하에 50℃에서 건조시켜 융점이 200℃ 초과인 크림색(206.5g)으로서 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 64
에틸 9-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-비스(아세틸옥시)-5-[(아세틸옥시)메틸]테트라하이드 로-2-푸라닐}-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-2-카복실레이트
무수 1,2-디메톡시에탄(240㎖)중 에틸 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-2-카복실레이트(제조예 63)(40.0g, 0.103 mole)의 현탁액에 질소 대기하에 4-메틸모르폴린(11.5g, 12.5㎖, 0.114 mole)을 첨가하고 생성된 혼합물을 교반하면서 45℃로 가열하였다. 이어서 혼합물에 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 (27.5g, 22.4㎖, 0.124 mole)를 10분간에 걸쳐 첨가하였다. 이어서 생성된 오렌지색 용액을 55℃로 가열하고 1,2-디메톡시에탄(100㎖ + 세정용 20㎖)중 1,2,3,5-테트라-O-아세틸-β-D-리보푸라노스(36.1g, 0.113 mole)의 용액을 10분간에 걸쳐 첨가하고 이어서 반응액을 57 내지 60℃에서 2시간동안 교반한 후 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 이어서 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액(400㎖)과 에틸아세테이트(400㎖)의 혼합물에 격렬하게 교반하면서 조심스럽게 첨가하였다. 층들을 분리하고 수성 상을 에틸아세테이트(400㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 진공하에 농축시켜 오렌지색 발포체로서 조생성물(74.9g)을 수득하였고, 다음 단계에서 그대로 사용할 수 있다. 디클로로메탄중의 10%(부피/부피) 디에틸에테르에서 디클로로메탄중의 25%(부피/부피) 디에틸에테르로 변하는 구배 시스템으로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제하여 무색 발포체로서 표제 화합물을 수득할 수 있다.
제조예 65
에틸 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-푸라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-2-카복실레이트
순수한 가온 에탄올(330㎖)중 조질 에틸 9-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-비스(아세틸옥시)-5-[(아세틸옥시)메틸]테트라하이드로-2-푸라닐}-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-2-카복실레이트(제조예 64)(74.9g, 약 0.103 mole)의 용액에 나트륨 에톡사이드(1.2g, 0.018 mole)를 23시간에 걸쳐 나누어서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간동안 추가로 교반한 후 빙초산(1.5㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켜 밝은 갈색 발포체(63.7g)로서 조생성물을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다. 디클로로메탄중의 5%(부피/부피) 이소프로판올에서 디클로로메탄중의 7.5%(부피/부피) 이소프로판올로 변한 후 디클로로메탄중의 10%(부피/부피) 이소프로판올로 변하는 구배 시스템으로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제한 후 3차-부틸 메틸에테르로 결정화하여 융점 118 내지 120℃인 무색 결정질로서 표제 화합물을 수득할 수 있다.
제조예 66
에틸 9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-2-카복실레이트
무수 아세톤(314㎖)중 조질 에틸 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-푸라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-2-카복실레이트(제조예 65)(62.7g, 약 0.103 mole)의 용액에 진한 황산(5.3㎖, 0.103 mole)을 질소 대기하에 첨가하고 생성된 혼합물을 주위 온도에서 2.5시간동안 교반하였다. 이어서 2,2-디메톡시프로판(21.5g, 25.4㎖, 0.207 mole)을 첨가하고 2.5시간동안 추가로 계속하여 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액(300㎖)에 첨가하고 생성된 혼합물을 주위 온도에서 0.2시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고 수성 잔류물을 에틸아세테이트(400㎖, 이어서 200㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하고 포화 식염수(300㎖)로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 농축하여 황색 발포체(58.2g)를 수득하였다. 3차-부틸 메틸에테르(250㎖)중 상기 물질의 용액을 질소 대기하에 주위 온도에서 교반하여 현탁액을 수득한 후 1시간동안 얼음중에서 냉각시키고 이어서 고체를 여과하여 수거하였다. 여과박을 냉각 3차-부틸 메틸에테르(50㎖)로 세척하고 생성물을 진공하에 건조시켜 무색 고체(12.7g)로서 표제 화합물을 수득하였다. 헵탄중의 75%(부피/부피) 에틸아세테이트로 용출하는 실리카겔(400g) 속성 크로마토그래피로 모액을 정제하여 발포체로서 약간 불순한 생성물(32.9g)을 수득하고 3차-부틸 메틸에테르(150㎖)로 결정화하여 표제 화합물(8.3g)을 추가로 수득하였다. 모액을 진공하에 재농축하여 발포체(23.2g)를 수득하고 톨루엔중의 50%(부피/부피) 에틸아세테이트에서 톨루엔중의 90%(부피/부피) 에틸아세테이트로 변하는 구배 시스템을 사용하여 용출하는 속성 크로마토그래피로 정제하여 2개의 분획(9.7g 및 11.8g)을 수득하였고, 3차-부틸 메틸에테르(각각 100㎖ 및 120㎖)로 개별적으로 결정화하여 표제 화합물(각각 6.6g 및 8.8g)을 추가로 수득하였다. 따라서 총 36.4g의 표제 화합물을 수득하였고 융점이 126 내지 128℃인 무색 결정질 고체로서 단리하였다.
제조예 67
(3aS,4S,6R,6aR)-6-[6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-2-(에톡시카보닐)-9H-퓨린-9-일]-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카복실산
아세토니트릴중 에틸 9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-2-카복실레이트(제조예 66)(15.4g, 0.0276 mole)의 용액에 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐-1-옥시 유리 라디칼(0.30g, 0.0019 mole) 및 0.67M 인산 이수소화나트륨 수용액(120㎖)을 질소 대기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반하면서 45℃로 가열하였다. 물(75㎖)중 아염소산나트륨(6.5g, 0.072 mole)의 용액 및 물(38㎖)중 차아염소산나트륨(12%(중량/부피) 염소를 포함하는 시판 용액 0.32㎖, 0.000551 mole)의 용액을 1시간에 걸쳐 교반 혼합물에 개별적으로 동시에 첨가하였다. 이어서 생성된 혼합물을 45 내지 50℃에서 10시간동안 교반하고 주위 온도에서 18시간동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물(300㎖)중 아황산나트륨(18g, 0.143 mole)의 용액에 교반하면서 첨가하였다. 5분동안 교반한 후 2M 수성 염산을 첨가하여 pH를 3.7로 조정하고 혼합물을 에틸아세테이트(200㎖, 이어서 100㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 진공하에 농축하여 무색 발포체로서 표제 화합물(15.1g)을 수득하고 다음 단계에서 그대로 사용하였다. 필요에 따라, 상기 조생성물을 표준 방법, 예를 들어 실리카겔 속성 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
제조예 68
(3aS,4S,6R,6aR)-6-[6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-2-(에톡시카보닐)-9H-퓨린-9-일]-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카복실산
디클로로메탄(75㎖)중 에틸 9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-2-카복실레이트(제조예 66)(5.0g, 0.0089 mole)의 용액에 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐-1-옥시 유리 라디칼(0.020g, 0.000128 mole), 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.22g, 0.000682 mole) 및 중탄산나트륨 포화 수용액(25㎖)을 첨가하였다. 이어서 신속히 교반된 혼합물에 0.531M 차아염소산나트륨 수용액(33㎖, 0.0175 mole)을 주위 온도에서 15분간에 걸쳐 첨가하고 1.5시간동안 추가로 계속하여 교반하였다. 생성된 혼합물에 아황산나트륨 수용액((10%(중량/부피) 용액 50㎖)을 첨가하고 10분동안 계속하여 교반하였다. 이어서 약간 흐린 유기 상을 분리한 후 진공하에 농축하여 건조시켜 황색 발포체를 수득하였다. 이러한 물질을 에틸아세테이트(50㎖)와 2M 염산 수용액(25㎖)중에 분배하였다. 이어서 유기 상을 물로 세척한 후 진공하에 농축하였다. 잔류물을 에틸아세테이트(50㎖)중에 재용해시키고 진공하에 재농축하여 담황색 발포체로서 표제 화합물(5.23g)을 수득하고 다음 단계에서 그대로 사용하였다. 필요에 따라, 상기 조질 화합물을 표준 방법, 예를 들어 실리카겔 속성 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
제조예 69
에틸 9-{(3aR,4R,6S,6aS)-6-[(에틸아미노)카보닐]-2,2-디메틸테트라하이드로푸로 [3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-2-카복실레이트
무수 테트라하이드로푸란(100㎖)중 (3aS,4S,6R,6aR)-6-[6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-2-(에톡시카보닐)-9H-퓨린-9-일]-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카복실산(제조예 67 및 68)(20.0g, 0.0349 mole)의 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸(6.80g, 0.0418 mole)을 질소 대기하에 첨가하고 생성된 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간동안 교반하였다. 이어서 용액에 테트라하이드로푸란(2M 용액 24.4㎖, 0.0488 mole)중 에틸아민의 용액을 15℃에서 냉각시키면서 첨가한 후 생성된 혼합물을 주위 온도에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 테트라하이드로푸란(2M 용액 3.5㎖, 0.0007 mole)중 에틸아민의 용액을 추가로 첨가하고 2시간동안 추가로 연속하여 교반한 후 탈이온수(10㎖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축한 후 잔류물을 에틸아세테이트(200㎖)와 0.5M 시트르산 수용액(200㎖)중에 분배하였다. 층들을 분리하고 수성 상을 에틸아세테이트(50㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하고 탈이온수(200㎖), 중탄산나트륨 포화 수용액(200㎖) 및 포화 식염수(200㎖)로 연속하여 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 농축하여 크림색 발포체로서 조생성물(20.22g)을 수득하였다. 헵탄중의 65%(부피/부피) 에틸아세테이트에서 헵탄중의 80%(부피/부피) 에틸아세테이트로 변한 후 에틸아세테이트로 변하는 구배 시스템으로 용출하는 실리카겔(700g) 속성 크로마토그래피로 조생성물을 정제하여 무색 발포체로서 표제 화합물(16.55g)을 수득하였다.
제조예 70
9-{(3aR,4R,6S,6aS)-6-[(에틸아미노)카보닐]-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-2-카복실산
메탄올(164㎖)중 에틸 9-{(3aR,4R,6S,6aS)-6-[(에틸아미노)카보닐]-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-2-카복실레이트(제조예 69)(16.47g, 0.0274 mole)의 용액에 1M 수산화나트륨 수용액(30.2㎖, 0.0302 mole)을 첨가하고 생성된 혼합물을 질소 대기하에 주위 온도에서 1.5시간동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 잔류물에 디클로로메탄(160㎖) 및 탈이온수(160㎖)를 첨가하였다. 2M 수성 염산을 교반하면서 첨가하여 혼합물의 pH를 4로 조정하였다. 유기 상을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄(75㎖)으로 추출하였다. 이어서 유기 상을 합하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 농축하여 크림색 발포체로서 표제 화합물(15.5g)을 수득하고 다음 단계에서 그대로 사용하였다. 필요에 따라, 상기 조질 화합물을 표준 방법, 예를 들어 실리카겔 속성 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
제조예 71
9-{(3aR,4R,6S,6aS)-6-[(에틸아미노)카보닐]-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-N-{2-[({[1-(2-피리디닐)-4-피페리디닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}-9H-퓨린-2-카복스아미드
디클로로메탄(75㎖)중 9-{(3aR,4R,6S,6aS)-6-[(에틸아미노)카보닐]-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-2-카복실산(제조예 70)(14.98g, 0.0262 mole)의 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸 (4.7g, 0.029 mole)을 질소 대기하에 첨가하고 생성된 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간동안 교반하여 유도된 아실 이미다졸라이드 용액을 수득하였다. 디클로로메탄(75㎖)중 N-(2-아미노에틸)-N'-[1-(2-피리디닐)-4-피페리디닐]우레아디하이드로클로라이드(제조예 73)(10.1g, 0.0301 mole)의 용액에 트리에틸아민 (5.6g, 7.7㎖, 0.055 mole)을 질소 대기하에 첨가하고 생성된 현탁액을 15℃로 뱅각시켰다. 이어서 현탁액에 상기 제조된 아실 이미다졸라이드 용액을 첨가하고 생성된 혼합물을 주위 온도에서 2시간동안 교반한 후 탈이온수(5㎖)를 첨가하였다. 염화나트륨으로 포화시킨 0.5M 시트르산 수용액(150㎖)으로 혼합물을 세척하였다. 층들을 분리하고 수성 상을 디클로로메탄(75㎖)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 상들을 분리한 후 수성 층을 디클로로메탄(75㎖)으로 추출한 후 유기 상을 합하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 진공하에 농축하여 밝은 청색 발포체로서 표제 화합물(21.28g)을 수득하고 다음 단계에서 그대로 사용하였다. 표준 방법, 예를 들어 디클로로메탄:메탄올:진한 수성 암모니아(부피비 95:5:0.5)를 포함하는 시스템으로 용출하는 실리카겔 속성 크로마토그래피로 상기 조생성물을 정제하여 순수한 표제 화합물을 수득할 수 있다.
제조예 72
t-부틸 2-[({[1-(2-피리디닐)-4-피페리디닐]아미노}카보닐)아미노]에틸 카바메이트
아세토니트릴(140㎖)중 1-(2-피리디닐)-4-피페리디닐아민 디클로라이드(유럽특허 제 EP-A-0021973)(20.82g, 0.0832 mole) 및 1,1'-카보닐디이미다졸(14.85g, 0.915 mole)의 빙냉 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(22.0g, 29.7㎖, 0.170 mole)을 질소 대기하에 20분간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 밝은 갈색 용액을 주위 온도에서 20분동안 교반하고 아세토니트릴(10㎖ + 세정용 5㎖)중 3차-부틸 N-(2-아미노에틸)카바메이트(14.0g, 0.0874 mole)의 용액을 5분간에 걸쳐 첨가하였다. 이어서 생성된 혼합물을 환류하에 2.5시간동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 잔류물을 에틸아세테이트(150㎖)중에 용해시켰다. 용액을 중탄산나트륨 포화 수용액(70㎖) 및 탈이온수(20㎖)로 연속하여 세척하였다. 수성 상을 에틸아세테이트(100㎖)로 2회 추출하고 합한 유기 상을 물로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용액을 진공하에 약 200㎖의 부피로 농축하였다. 이어서 부피가 약 75㎖로 될 때까지 생성된 용액을 대기압하에 증류시켰다. 용액을 주위 온도로 냉각시키는 동안 결정화가 일어났다. 생성된 진한 슬러리를 에틸아세테이트(60㎖)로 희석하고 얼음에서 냉각시켰다. 고체를 여과하여 수거하고 여과박을 냉각 에틸아세테이트(30㎖)로 2회 세척하였다. 생성된 고체를 진공하에 50℃에서 20분동안 건조시켜 조생성물(24.0g)을 수득하고 에틸아세테이트(270㎖)로 재결정화하여 무색 고체로서 표제 화합물(20.7g)을 수득하였다.
제조예 73
N-(2-아미노에틸)-N'-[1-(2-피리디닐)-4-피페리디닐]우레아 디하이드로클로라이드
에틸아세테이트(115㎖)중 t-부틸 2-[({[1-(2-피리디닐)-4-피페리디닐]아미노}카보닐)아미노]에틸 카바메이트(제조예 72)(20.6g, 0.0567 mole)의 용액에 에틸아세테이트(㎖115)중 염화수소의 포화 용액을 질소 대기하에 첨가하고 생성된 진한 슬러리를 주위 온도에서 2시간동안 교반하였다. 고체를 여과하여 수거하고 여과박을 에틸아세테이트(50㎖)로 2회 세척한 후 진공하에 50℃에서 건조시켜 융점이 112 내지 120℃인 흡습성 무색 고체로서 표제 화합물(21.0g)을 수득하였다.
LRMS(양압 화학 이온화): m/z[MH+]264.
제조예 74
N-(2-아미노에틸)-N'-[1-(2-피리디닐)-4-피페리디닐]우레아
에틸아세테이트(10㎖)중 1-(2-피리디닐)-4-피페리디닐아민 디하이드로클로라이드(유럽특허 제 EP-A-0021973 호)(1.0g, 0.0040 mole)의 현탁액에 1,1'-카보닐디이미다졸(0.713g, 0.0044 mole)을 질소 대기하에 첨가하고 생성된 혼합물을 주위 온도에서 1시간동안 교반하였다. 이후, 이어서 트리에틸아민(0.40g, 0.5㎖, 0.004 mole)을 첨가하고 2시간동안 추가로 연속하여 교반한 후 N,N'-카보닐디이미다졸(0.145g, 0.0009 mole)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 추가로 교반한 후 장치를 완전히 세정하기 위해 사용되는 추가의 에틸아세테이트(17㎖)와 함께 에틸아세테이트(3㎖)중 1,2-디아미노에탄(2.4g, 2.7㎖, 0,04 mole)의 용액에 15분간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 18시간동안 교반하고 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 이어서 층들을 분리하고 수성 상을 에틸아세테이트(20㎖)로 2회 추출하였다. 이어서 유기 층을 합하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 진공하에 농축하여 조생성물(0.83g)을 수득하였다. 표제 화합물(N-(2-아미노에틸)-N'-[1-(2-피리디닐)-4-피페리디닐]우레아 디하이드로클로라이드(제조예 73)를 출발 물질로 사용하여 수득된 유리 염기)의 순종 시료와 비교하여 상기 조생성물을 고성능 액체 크로마토그래피-질량 분광법 및 1H NMR로 검사한 결과, 표제 화합물이 소량의 불순물과 함께 주성분으로 존재하였다.
약리학적 자료
실시예 1 내지 35의 화합물은 명세서 제 62 면에 기재된 방법에 의해 생물학적 활성이 시험되었고 모든 화합물이 100nM 미만의 IC50을 갖는 것으로 밝혀졌다.

Claims (78)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 H, C1-C6알킬 또는 플루오레닐이고, 이때 C1-C6알킬은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 또는 시아노로 치환되거나 치환되지 않은, 페닐 및 나프틸로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
    (A) R2는 H 또는 C1-C6알킬이고; R15는 H 또는 C1-C6알킬이고; X는 (i) C1-C6알킬 또는 C3-C8사이클로알킬로 치환되거나 치환되지 않은 비분지된 C2-C3알킬렌 또는 (ii) 화학식 -(CH2)n-W-(CH2)p-의 기이고; W는 C1-C6알킬로 치환되거나 치환되지 않은 C5-C7사이클로알킬렌이고; n은 0 또는 1이고; p는 0 또는 1이거나;
    (B) R15는 H 또는 C1-C6알킬이고; R2와 X는 이들이 결합된 질소원자와 함께, 각각 C1-C6알킬로 치환되거나 치환되지 않은, 아제티딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 호모피페리딘-3-일 또는 호모피페리딘-4-일을 형성하거나; 또는
    (C) R2는 H 또는 C1-C6알킬이고; R15와 X는 이들이 결합된 질소원자와 함께, 각각 C1-C6알킬로 치환되거나 치환되지 않은, 아제티딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 호모피페리딘-3-일 또는 호모피페리딘-4-일을 형성하고;
    R3과 R4는 이들이 결합된 질소원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페리디닐 또는 호모피페라지닐을 형성하고, 이들은 각각 고리 질소 또는 탄소원자상에서 C1-C6알킬 또는 C3-C8사이클로알킬로 치환되거나 치환되지 않고 고리 질소원자와 인접하지 않은 고리 탄소원자상에서 -NR6R7로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는
    R3은 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 벤질이고; R4는 (a) C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 페닐, 벤질 또는 헤트(het)로 각각 치환되거나 치환되지 않은, 아제티딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 호모피페리딘-3-일 또는 호모피페리딘-4-일, (b) -(C2-C6알킬렌)-R8, (c) -(C1-C6알킬렌)-R13또는 (d)C1-C6알킬 또는 C3-C8사이클로알킬이고;
    R5는 CH2OH 또는 CONR14R14이고;
    R6및 R7은 서로 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이거나; 또는 이들이 결합된 질소원자와 함께, 각각 C1-C6알킬로 치환되거나 치환되지 않은, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성하고;
    R8은 (i) 고리 탄소원자상에서 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 페닐, C1-C6알콕시-(C1-C6)-알킬, R9R9N-(C1-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알킬, -CONR9R9, -COOR9또는 C2-C5알카노일로 각각 치환되거나 치환되지 않고 고리 질소원자와 인접하지 않은 고리 탄소원소상에서 플루오로-(C1-C6)-알콕시, 할로, -OR9, 시아노, -S(O)mR10, -NR9R9, -SO2NR9R9, -NR9COR10또는 -NR9SO2R10으로 치환되거나 치환되지 않은, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 호모피페리딘-1-일, 호모피페라진-1-일 또는 테트라하이드로이소퀴놀린-1-일이고, 이때 상기 피페라진-1-일 및 호모피페라진-1-일은 C2-C6알킬렌기에 결합하지 않은 고리 질소원자상에서 C1-C6알킬, 페닐, C1-C6알콕시-(C2-C6)-알킬, R9R9N-(C2-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알킬, C2-C5알카노일, -COOR10, C3-C8사이클로알킬, -SO2R10, -SO2NR9R9또는 -CONR9R9로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는 (ii) NR11R12이고;
    R9는 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 페닐이고;
    R10은 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 페닐이고;
    R11은 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 벤질이고;
    R12는 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 페닐, 벤질, 플루오로-(C1-C6)-알킬, -CONR9R9, -COOR10, C2-C5알카노일 또는 -SO2NR9R9이고;
    R13은 (a) C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -(C1-C3알킬렌)-(C1-C6알콕시), 할로, 시아노, -(C1-C3알킬렌)-CN, -CO2H, -(C1-C3알킬렌)-CO2H, -CO2(C1-C6알킬), -(C1-C3알킬렌)-CO2(C1-C6알킬), -(C1-C3알킬렌)-NR14R14, -CONR14R14또는 -(C1-C3알킬렌)-CONR14R14로 각각 치환되거나 치환되지 않은, 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일이거나; 또는 (b) C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 페닐, 벤질 또는 헤트로 각각 치환되거나 치환되지 않은, 아제티딘-2-일, 아제티딘-3-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 호모피페리딘-2-일, 호모피페리딘-3-일 또는 호모피페리딘-4-일이고;
    R14는 H, 또는 사이클로프로필로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    Y는 CO, CS, SO2또는 C=N(CN)이고;
    R4및 R13의 정의에서 사용된 "헤트"는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, C1-C6알콕시, C3-C8사이클로알콕시, 하이드록시, 옥소 또는 할로로 치환되거나 치환되지 않은, 1 내지 4개의 고리 질소 헤테로원자, 또는 1 또는 2개의 질소 고리 헤테로원자 및 1개의 산소 또는 1개의 황 고리 헤테로원자를 갖는 C-결합된 4원 내지 6원 고리 헤테로환이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 C1-C6알킬 또는 할로로 치환되거나 치환되지 않은 1 또는 2개의 페닐 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1이 디페닐에틸, 비스(3-메틸페닐)에틸 또는 비스(3-클로로페닐)에틸인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R1이 2,2-디페닐에틸, 2,2-비스(3-메틸페닐)에틸 또는 2,2-비스(3-클로로페닐)에틸인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R1이 2,2-디페닐에틸인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 H인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    R15가 H인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    X가 1,2-에틸렌 또는 1,3-프로필렌인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    X가 1,2-에틸렌인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 H이고; R15가 H이고; X가 1,2-에틸렌, 1,3-프로필렌 또는 화학식 -(CH2)n-W-(CH2)p-의 기이고, W가 C5-C7사이클로알킬렌이고, n이 0 또는 1이고, p가 0 또는 1인 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R2가 H이고; R15가 H이고; X가 1,2-에틸렌, 1,3-프로필렌 또는 화학식 -(CH2)n-W-(CH2)p-의 기이고, W가 C5-C7사이클로알킬렌이고, n이 0이고, p가 0인 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    R2가 H이고; R15가 H이고; X가 1,2-에틸렌, 1,3-프로필렌 또는 1,4-사이클로헥실렌인 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    R2가 H이고; R15가 H이고; X가 1,2-에틸렌인 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    R15가 H이고; R2및 X가 이들이 결합된 질소원자와 함께, 각각 C1-C6알킬로 치환되거나 치환되지 않은, 3-피롤리디닐, 또는 3- 또는 4-피페리디닐을 형성하는 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    R15가 H이고; R2및 X가 이들이 결합된 질소원자와 함께 3-피롤리디닐 또는 4-피페리디닐을 형성하는 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 H이고; R15및 X가 이들이 결합된 질소원자와 함께, 각각 C1-C6알킬로 치환되거나 치환되지 않은, 3-피롤리디닐, 또는 3- 또는 4-피페리디닐을 형성하는 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    R2가 H이고; R15및 X가 이들이 결합된 질소원자와 함께 3-피롤리디닐 또는 4-피페리디닐을 형성하는 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 H인 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 벤질, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일로 각각 치환되거나 치환되지 않은, 피페리딘-3-일 또는 피페리딘-4-일이고, 이때 상기 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일이 각각 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, C1-C6알콕시, C3-C8사이클로알콕시, 하이드록시, 옥소 또는 할로로 치환되거나 치환되지 않은 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    R4가 벤질, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일로 각각 치환된, 피페리딘-3-일 또는 피페리딘-4-일인 화합물.
  21. 제 20 항에 있어서,
    R4가 피리딘-2-일로 치환된 피페리딘-4-일인 화합물.
  22. 제 21 항에 있어서,
    R4가 1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일인 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 18 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 -(C2-C6알킬렌)-R8인 화합물.
  24. 제 23 항에 있어서,
    R4가 -CH2CH2R8인 화합물.
  25. 제 1 항 내지 제 18 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 -(C1-C6알킬렌)-R13인 화합물.
  26. 제 25 항에 있어서,
    R4가 -CH2R13또는 -CH2CH2R13인 화합물.
  27. 제 1 항 내지 제 18 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 C3-C8사이클로알킬인 화합물.
  28. 제 27 항에 있어서,
    R4가 사이클로헥실인 화합물.
  29. 제 1 항 내지 제 28 항중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 -CH2OH 또는 -CONH(C1-C6알킬)인 화합물.
  30. 제 29 항에 있어서,
    R5가 -CONHCH2CH3인 화합물.
  31. 제 23 항 또는 제 24 항에 있어서,
    R8이 (i) 고리 탄소원자상에서 C1-C6알킬로 각각 치환되거나 치환되지 않은, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 호모피페리딘-1-일, 호모피페라진-1-일 또는 테트라하이드로이소퀴놀린-1-일이고, 이때 상기 피페라진-1-일 및 호모피페라진-1-일이 C2-C6알킬렌기에 결합하지 않은 고리 질소원자상에서 C1-C6알킬로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는 (ii) NR11R12인 화합물.
  32. 제 31 항에 있어서,
    R8이 고리 탄소원자상에서 C1-C6알킬로 각각 치환되거나 치환되지 않은, 피페리딘-1-일 또는 테트라하이드로이소퀴놀린-1-일인 화합물.
  33. 제 32 항에 있어서,
    R8이 피페리딘-1-일, 4-이소프로필피페리딘-1-일 또는 테트라하이드로이소퀴놀린-1-일인 화합물.
  34. 제 31 항에 있어서,
    R8이 NR11R12이고, NR11R12가 N(C1-C6알킬)2, N(C1-C6알킬)(C3-C8사이클로알킬) 또는 N(C1-C6알킬)(벤질)인 화합물.
  35. 제 34 항에 있어서,
    NR11R12가 N,N-디이소프로필아미노, N,N-디-n-부틸아미노, N-사이클로펜틸-N-이소프로필아미노, N-사이클로헥실-N-이소프로필아미노 또는 N-벤질-N-이소프로필아미노인 화합물.
  36. 제 31 항에 있어서,
    R11이 H 또는 C1-C6알킬이고; R12가 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 벤질인 화합물.
  37. 제 36 항에 있어서,
    R11이 C1-C6알킬이고; R12가 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 벤질인 화합물.
  38. 제 37 항에 있어서,
    R11이 이소프로필 또는 n-부틸이고; R12가 이소프로필, n-부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 벤질인 화합물.
  39. 제 25 항 또는 제 26 항에 있어서,
    R13이 -(C1-C3알킬렌)-NR14R14또는 -CO2H로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이거나; 또는 벤질로 각각 치환되거나 치환되지 않은, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 또는 피페리딘-4-일인 화합물.
  40. 제 39 항에 있어서,
    R13이 페닐, 4-(N,N-디에틸아미노)메틸페닐, 4-카복시페닐 또는 1-벤질피페리딘-4-일인 화합물.
  41. 제 1 항 내지 제 40 항중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 CO인 화합물.
  42. 제 1 항에 있어서,
    인 화합물.
  43. 제 1 항에 있어서,
    6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카보닐]-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸라닐}-N-{2-[({[1-(2-피리디닐)-4-피페리디닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}-9H-퓨린-2-카복스아미드인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물.
  44. 제 1 항에 있어서,
    4-[({[(2-{[(6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카보닐]-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸라닐}-9H-퓨린-2-일)카보닐]아미노}에틸)아미노]카보닐}아미노)메틸]벤조산인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물.
  45. 제 1 항 내지 제 44 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물을, 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  46. 제 1 항 내지 제 44 항 및 제 45 항중 어느 한 항에 있어서,
    약제로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물 또는 조성물.
  47. 제 1 항 내지 제 44 항 및 제 45 항중 어느 한 항에 있어서,
    A2a 수용체 작용제로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물 또는 조성물.
  48. 제 1 항 내지 제 44 항 및 제 45 항중 어느 한 항에 있어서,
    항염증제로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물 또는 조성물.
  49. 제 1 항 내지 제 44 항 및 제 45 항중 어느 한 항에 있어서,
    호흡기 질환을 치료하는데 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물 또는 조성물.
  50. 제 49 항에 있어서,
    질환이 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 기관지염, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭성 섬유증, 천식, 기종, 기관지 확장증, 만성 부비동염 및 비염으로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  51. 제 1 항 내지 제 44 항 및 제 45 항중 어느 한 항에 있어서,
    패혈성 쇼크, 남성 발기 부전증, 남성 인자 불임증, 여성 인자 불임증, 고혈압증, 뇌졸중, 간질, 대뇌 허혈증, 말초 혈관 질환, 허혈후 재관류 손상, 당뇨병, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 건선증, 피부염, 알레르기성 피부염, 습진, 궤양성 대장염, 크론병(Crohn's disease), 염증성 장 질환, 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori) 위염, 비-헬리코박터 필로리 위염, 비스테로이드성 항염증 약물로 인한 위장관 손상 또는 정신병성 장애를 치료하거나, 또는 창상을 치유하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물 또는 조성물.
  52. A2a 수용체 작용제 활성을 갖는 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 44 항 및 제 45 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물 또는 조성물의 용도.
  53. 항염증제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 44 항 및 제 45 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물 또는 조성물의 용도.
  54. 호흡기 질환을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 44 항 및 제 45 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물 또는 조성물의 용도.
  55. 제 54 항에 있어서,
    질환이 성인 호흡 곤란 증후군, 기관지염, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭성 섬유증, 천식, 기종, 기관지 확장증, 만성 부비동염 및 비염으로 구성된 군에서 선택된 용도.
  56. 패혈성 쇼크, 남성 발기 부전증, 남성 인자 불임증, 여성 인자 불임증, 고혈압증,뇌졸중, 간질, 대뇌 허혈증, 말초 혈관 질환, 허혈후 재관류 손상, 당뇨병, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 건선증, 피부염, 알레르기성 피부염, 습진, 궤양성 대장염, 크론병, 염증성 장 질환, 헬리코박터 필로리 위염, 비-헬리코박터 필로리 위염, 비스테로이드성 항염증 약물로 인한 위장관 손상 또는 정신병성 장애를 치료하거나, 또는 창상을 치유하기 위한, 제 1 항 내지 제 44 항 및 제 45 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물 또는 조성물의 용도.
  57. 제 1 항 내지 제 44 항 및 제 45 항중 어느 한 항에 따른 효과량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물 또는 조성물로 포유동물을 치료함을 포함하는, A2a 수용체 작용제로 인간을 포함하는 포유동물을 치료하는 방법.
  58. 제 1 항 내지 제 44 항 및 제 45 항중 어느 한 항에 따른 효과량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물 또는 조성물로 포유동물을 치료함을 포함하는, 염증성 질환을 치료하기 위해 인간을 포함하는 포유동물을 치료하는 방법.
  59. 제 1 항 내지 제 44 항 및 제 45 항중 어느 한 항에 따른 효과량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물 또는 조성물로 포유동물을 치료함을 포함하는, 호흡기 질환을 치료하기 위해 인간을 포함하는 포유동물을 치료하는 방법.
  60. 제 59 항에 있어서,
    질환이 성인 호흡 곤란 증후군, 기관지염, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭성 섬유증, 천식, 기종, 기관지 확장증, 만성 부비동염 및 비염으로 구성된 군에서 선택된 방법.
  61. 제 1 항 내지 제 44 항 및 제 45 항중 어느 한 항에 따른 효과량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물 또는 조성물로 포유동물을 치료함을 포함하는, 패혈성 쇼크, 남성 발기 부전증, 남성 인자 불임증, 여성 인자 불임증, 고혈압증, 뇌졸중, 간질, 대뇌 허혈증, 말초 혈관 질환, 허혈후 재관류 손상, 당뇨병, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 건선증, 피부염, 알레르기성 피부염, 습진, 궤양성 대장염, 크론병, 염증성 장 질환, 헬리코박터 필로리 위염, 비-헬리코박터 필로리 위염, 비스테로이드성 항염증 약물로 인한 위장관 손상 또는 정신병성 장애를 치료하거나, 또는 창상을 치유하기 위해 인간을 포함하는 포유동물을 치료하는 방법.
  62. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 Y가 CO이고R1, R2, R3, R4, R5, R15및 X가 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하거나;
    (b) 일산화탄소 및 커플링(coupling) 촉매의 존재하에 하기 화학식 XVII의 화합물을 하기 화학식 XVIII의 화합물로 아미노카보닐화 반응시키거나;
    (c) 하기 화학식 XXI의 화합물을 탈보호하여 보호기(들)를 함께, 단독으로 또는 임의의 조합으로 제거하거나;
    (d) 하기 화학식 XXIVA의 화합물을 화학식 R3R4NH의 아민과 반응시키 Y가 CS이고 R1, R2, R3, R4, R5, R15및 X가 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하거나;
    (e) 하기 화학식 XXVII의 화합물을 상기 (a)에서 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물과 반응시켜 Y가 SO2이고 R1, R2, R3, R4, R5, R15및 X가 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하거나;
    (f) 하기 화학식 XXIVB의 화합물을 화학식 R3R4NH의 아민과 반응시켜 Y가 C=N(CN)이고 R1, R2, R3, R4, R5, R15및 X가 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하거나; 또는
    (g) 하기 화학식 XIV의 화합물을 하기 화학식 XVIII의 아민과 반응시키고;
    이어서, 화학식 I의 화합물을 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환하거나 전환하지 않음을 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 II
    화학식 III
    R3R4NCOZ1
    화학식 XVII
    화학식 XVIII
    R15NH-X-NR2-Y-NR3R4
    화학식 XXI
    화학식 XXIVA
    화학식 XXIVB
    화학식 XXVII
    R3R4NSO2Z7
    상기 식들에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R14, R15, X 및 Y는 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    Z1, Z3, Z5, Z6, Z7, Z8및 Z9는 이탈기이고;
    R5A는 CH2OH, CH2OR23또는 CONR14R14이고;
    R18은 에스테르 형성기이고;
    R21및 R22는 각각 보호기이거나, 또는 둘다 보호기이고;
    R23은 보호기이다.
  63. 하기 화학식 II의 화합물:
    화학식 II
    상기 식에서,
    R1, R2, R5, R15및 X 는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  64. 하기 화학식 XIV의 화합물:
    화학식 XIV
    상기 식에서,
    R1및 R14는 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    R5는 CONR14R14이고;
    R18은 에스테르 형성기이다.
  65. 하기 화학식 XXI의 화합물:
    화학식 XXI
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R14, R15, X 및 Y는 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    R5A는 CH2OH, CH2OR23또는 CONR14R14이고;
    R21및 R22는 각각 보호기이거나, 또는 둘다 보호기이고;
    R23은 보호기이다.
  66. 하기 화학식 XXII의 화합물:
    화학식 XXII
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R15, X 및 Y는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  67. 하기 화학식 XXIV의 화합물:
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R15, X 및 Y는 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    R24는 보호기이다.
  68. 하기 화학식 XXV의 화합물:
    상기 식에서,
    R1, R2, R15및 X는 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    R24는 보호기이다.
  69. 하기 화학식 XXXIII의 화합물:
    상기 식에서,
    R1은 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    R18은 에스테르 형성기이고;
    R21및 R22는 각각 보호기이거나, 또는 둘다 보호기이다.
  70. 하기 화학식 XXXIV의 화합물:
    상기 식에서,
    R1및 R14는 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    R18은 에스테르 형성기이고;
    R21및 R22는 각각 보호기이거나, 또는 둘다 보호기이다.
  71. 하기 화학식 XXXV의 화합물:
    상기 식에서,
    R1및 R14는 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    R21및 R22는 각각 보호기이거나, 또는 둘다 보호기이다.
  72. 하기 화학식 XXXVII의 화합물:
    상기 식에서,
    R1은 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    R18은 에스테르 형성기이다.
  73. 하기 화학식 XXXIX의 화합물:
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R15, X 및 Y는 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    R21및 R22는 각각 보호기이거나, 또는 둘다 보호기이다.
  74. 하기 화학식 XXXX의 화합물:
    R1, R2, R3, R4, R15, X 및 Y는 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    R21및 R22는 각각 보호기이거나, 또는 둘다 보호기이다.
  75. 하기 화학식 XXIVA의 화합물:
    화학식 XXIVA
    R1, R2, R5, R15및 X는 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    Z5및 Z6은 이탈기이다.
  76. 하기 화학식 XXIVB의 화합물:
    화학식 XXIVB
    R1, R2, R5, R15및 X는 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    Z8및 Z9는 이탈기이다.
  77. 에틸 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-2-카복실레이트;
    에틸 9-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-비스(아세틸옥시)-5-[(아세틸옥시)메틸]테트라하이드 로-2-푸라닐}-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-2-카복실레이트;
    에틸 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-푸라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-2-카복실레이트;
    에틸 9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-2-카복실레이트;
    (3aS,4S,6R,6aR)-6-[6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-2-(에톡시카보닐)-9H-퓨린-9-일]-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카복실산;
    에틸 9-{(3aR,4R,6S,6aS)-6-[(에틸아미노)카보닐]-2,2-디메틸테트라하이드로푸 로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-2-카복실레이트;
    9-{(3aR,4R,6S,6aS)-6-[(에틸아미노)카보닐]-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-2-카복실산;
    9-{(3aR,4R,6S,6aS)-6-[(에틸아미노)카보닐]-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-N-{2-[({[1-(2-피리디닐)-4-피페리디닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}-9H-퓨린-2-카복스아미드;
    t-부틸 2-[({[1-(2-피리디닐)-4-피페리디닐]아미노}카보닐)아미노]에틸 카바메이트;
    N-(2-아미노에틸)-N'-[1-(2-피리디닐)-4-피페리디닐]우레아 디하이드로클로라이드; 및
    N-(2-아미노에틸)-N'-[1-(2-피리디닐)-4-피페리디닐]우레아로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  78. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 H, C1-C6알킬 또는 플루오레닐이고, 이때 C1-C6알킬은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 또는 시아노로 치환되거나 치환되지 않은, 페닐 및 나프틸로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
    R2는 H 또는 C1-C6알킬이고;
    R3과 R4는 이들이 결합된 질소원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페리디닐 또는 호모피페라지닐을 형성하고, 이들은 각각 고리 질소 또는 탄소원자상에서 C1-C6알킬 또는 C3-C8사이클로알킬로 치환되거나 치환되지 않고 고리 질소원자와 인접하지 않은 고리 탄소원자상에서 -NR6R7로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는
    R3은 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 벤질이고; R4는 (a) C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 페닐, 벤질 또는 헤트로 각각 치환되거나 치환되지 않은, 아제티딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 호모피페리딘-3-일 또는 호모피페리딘-4-일, (b) -(C2-C6알킬렌)-R8또는 (c) -(C1-C6알킬렌)-R13이고;
    R5는 CH2OH 또는 CONR14R14이고;
    R6및 R7은 서로 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이거나; 또는 이들이 결합된 질소원자와 함께, 각각 C1-C6알킬로 치환되거나 치환되지 않은, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성하고;
    R8은 (i) 고리 탄소원자상에서 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 페닐, C1-C6알콕시-(C1-C6)-알킬, R9R9N-(C1-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알킬, -CONR9R9, -COOR9또는 C2-C5알카노일로 각각 치환되거나 치환되지 않고 고리 질소원자와 인접하지 않은 고리 탄소원소상에서 플루오로-(C1-C6)-알콕시, 할로, -OR9, 시아노, -S(O)mR10, -NR9R9, -SO2NR9R9, -NR9COR10또는 -NR9SO2R10으로 치환되거나 치환되지 않은, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 호모피페리딘-1-일, 호모피페라진-1-일 또는 테트라하이드로이소퀴놀린-1-일이고, 이때 상기 피페라진-1-일 및 호모피페라진-1-일은 C2-C6알킬렌기에 결합하지 않은 고리 질소원자상에서 C1-C6알킬, 페닐, C1-C6알콕시-(C2-C6)-알킬, R9R9N-(C2-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알킬, C2-C5알카노일, -COOR10, C3-C8사이클로알킬, -SO2R10, -SO2NR9R9또는 -CONR9R9로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는 (ii) NR11R12이고;
    R9는 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 페닐이고;
    R10은 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 페닐이고;
    R11은 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 벤질이고;
    R12는 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 페닐, 벤질, 플루오로-(C1-C6)-알킬, -CONR9R9, -COOR10, C2-C5알카노일 또는 -SO2NR9R9이고;
    R13은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 또는 시아노로 각각 치환되거나 치환되지 않은, 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일이고;
    R14는 H, 또는 사이클로프로필로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬이고;
    R15는 H 또는 C1-C6알킬이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    X는 C1-C6알킬 또는 C3-C8사이클로알킬로 치환되거나 치환되지 않은 비분지된 C2-C3알킬렌이고;
    Y는 CO, CS, SO2또는 C=N(CN)이고;
    R4의 정의에서 사용된 "헤트"는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, C1-C6알콕시, C3-C8사이클로알콕시, 하이드록시, 옥소 또는 할로로 치환되거나 치환되지 않은, 1 내지 4개의 고리 질소 헤테로원자, 또는 1 또는 2개의 질소 고리 헤테로원자 및 1개의 산소 또는 1개의 황 고리 헤테로원자를 갖는 C-결합된 4원 내지 6원 고리 헤테로환이다.
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