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KR20030022380A - 프롤린 유도체 및 그 의약 용도 - Google Patents

프롤린 유도체 및 그 의약 용도 Download PDF

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KR20030022380A
KR20030022380A KR10-2003-7001924A KR20037001924A KR20030022380A KR 20030022380 A KR20030022380 A KR 20030022380A KR 20037001924 A KR20037001924 A KR 20037001924A KR 20030022380 A KR20030022380 A KR 20030022380A
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사카시타히로시
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미츠비시 웰파마 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명의 목적은 DPP-IV 억제 작용에 의한 치료 효과를 가지며, 의약품으로서 만족할 수 있는 화합물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 발명자들은 화학식 I로 표시되는 프롤린의 γ위치에 치환기를 도입한 유도체가 강력한 DPP-IV 억제 작용을 갖는 것을 발견하여 더욱 안정성을 높임으로써 본 발명을 완성하였다.
[화학식 I]
상기 식에서, 각 기호는 명세서 안에 기재한 바와 같다.

Description

프롤린 유도체 및 그 의약 용도{PROLINE DERIVATIVES AND USE THEREOF AS DRUGS}
DPP-IV는 N 말단에서 2번째에 프롤린(알라닌, 히드록시프롤린이어도 좋음)을 갖는 아미노산 배열을 인식하고, 디펩티드 Xaa-Pro를 생성하는 세린프로테아제이다(Xaa는 임의의 아미노산, Pro는 L-프롤린을 나타냄). DPP-IV는 포유동물 조직 중에 널리 분포되고, 특히 혈액, 신장, 장관 상피 및 태반에 존재하는 것이 알려져 있다.
포유동물에 있어서의 DPP-IV의 생리학적 역할은 완전하게는 해명되고 있지 않지만, 신경 펩티드의 분해[하이만(Heymann) 등, FEBS 레터즈(FEBS Letters) 제91권, 360-364 페이지(1978)], T 세포의 활성화[숀(Schon) 등, 바이오메디카·바이오케미카·악타(Biomedica Biochimica Acta), 제44권, K9-K15 페이지(1985)], 전이성 종양 세포의 내피로의 접착[존슨(Johnson) 등, 저널·오브·셀·바이오로지(Journal of Cell Biology), 제121권, 1423-1432 페이지(1993)], HIV 바이러스의 림프구로의 침입[칼레바우트(Callebaut) 등, 사이언스(Science) 제262권, 2045-2050 페이지(1993)] 등의 광범위에 걸친 생체 기능에 관여하는 것이 명백해지고 있다. 그 중에서도, 강력한 인슐린 분비능을 가지며 식후의 혈당치 조절을 담당하는 생체내 물질 글루카곤과 같은 펩티드(GLP-1)를 불활성화하는 효소로서의 DPP-IV 역할이 주목받고 있다[데아콘(Deacon) 등, 저널·오브·클리니칼·엔도크리놀로지·앤드·메타볼리즘(Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism), 제80권, 952-957 페이지(1995)].
GLP-1은 생체 내에서는 수 분이내에 대사되는 것이 알려져 있다. 그 중에서도 특히 DPP-IV에 의한 대사는 중요한데, GLP-1을 신속하게 절단하여 불활성형 GLP-1을 생성한다[데아콘(Deacon) 등, 아메리칸·저널·오브·피지오로지(American Journal of Physiology), 제271권, E458-E464 페이지(1996)]. 덧붙여, 이 불활성형 GLP-1이 GLP-1 리셉터에 대하여 대항 작용하기 때문에, GLP-1의 생리적 작용이 더욱 감약화한다고 생각되고 있다[누젠(Knudsen) 등, 유럽피안·저널·오브·파마코로지(European Journal of Pharmacology), 제318권, 429-435 페이지(1996)]. 따라서, DPP-IV 억제에 의해 GLP-1의 분해를 억제하는 방법은 GLP-1 작용을 증강시키는 방법으로 하는 것이 최선책이라고 생각된다. 즉, DPP-IV 억제약은 인슐린 비의존형 당뇨병(2형 당뇨병) 환자에게 있어서, 천연 발생 저혈당 등의 부작용을 수반하지 않고 식후 고혈당을 방지하기 위한 우수한 치료 방법이 될 수 있는 것으로 기대되고 있다.
DPP-IV 억제약에 관한 특허 출원에는 다음과 같은 것이 있다.
특허 공표 공보 평성 제9-509921호에는 (S)-2-시아노-1-L-프롤린피롤리딘 유도체가 개시되어 있다. 이것에 있어서 개시된 화합물의 L-프롤린 부분에 해당하는 L-α-아미노산은 소수성 측쇄를 갖는 것을 특징으로 한다.
또한, WO99/61431 공보에는 천연 아미노산과 티아졸리딘 또는 피롤리딘으로 이루어진 화합물이 DPP-IV 억제 작용을 나타내는 것이 기재되어 있다.
본 발명은 디펩티딜펩티다아제 IV(DPP-IV) 억제 작용을 나타내고, 당뇨병, 비만, HIV 감염, 암전이, 피부병, 전립선 비대증, 치근막염 또는 자기면역질환 등의 치료 또는 예방에 유용한 프롤린 유도체 또는 그 염에 관한 것이다.
발명의 개시
현재까지 다수의 DPP-IV 억제약이 보고되고 있지만[어거스틴(Augustyns) 등, 커런트·메디시날·케미스트리(Current Medicinal Chemistry), 제6권, 311-327 페이지(1999)], 어떤 화합물도 억제 활성, 생체 내에서의 안정성 및 안전성이 충분하다고는 할 수 없으므로, 의약품으로서 만족할 수 있는 것이 아니다. 따라서, DPP-IV 억제 작용에 의한 치료 효과를 가지며, 의약품으로서 만족할 수 있는 화합물의 개발이 요구되고 있다.
본 발명자들은 상기한 점을 감안하여 신규 DPP-IV 억제약의 개발을 목적으로 하여 예의 검토하였다. 그 결과, 본 발명자들은 프롤린의 γ위치에 치환기를 도입한 유도체가 강력한 DPP-IV 억제 작용을 갖는 것을 발견하고 더욱 안정성을 높여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 이하의 화합물에 관한 것이다.
(1) 화학식 I로 표시되는 L-프롤린 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.
[화학식 I]
상기 식에서,
X는 -NR1R2(여기에서, R1및 R2는 동일하거나 또는 달라도 좋고, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타내거나, 또는 서로 결합하여 1 또는 2개의 질소 원자 또는 산소 원자를 각각 포함하고 있어도 좋은 헤테로사이클을 형성하여도 좋고, 또한, 이 헤테로사이클에 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향환이 축합하고 있어도 좋으며, 또한, 이 헤테로사이클은 스피로환이라도 좋음), -NR3COR4(여기에서, R3및 R4는 동일하거나 또는 달라도 좋고, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타냄), -NR5CONR6R7또는 -NR5CH2CH2NR6R7(여기에서, R5, R6및 R7은 동일하거나 또는 달라도 좋고, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 아실, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타내거나, 또는 R6및 R7은 서로 결합하여 1 또는 2개의 질소 원자 또는 산소 원자를 각각 포함하고 있어도 좋은 헤테로사이클을 형성하여도 좋고, 또한, 이 헤테로사이클에 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향환이 축합하고 있어도 좋음), -NR8SO2R9(여기에서, R8및 R9는 동일하거나 또는 달라도 좋고, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타냄), -OR10또는 -OCOR11(여기에서, R10및 R11은 각각 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타냄)를 나타내고,
Y는 CH2, CH-OH, S, S=O 또는 SO2를 나타내며,
Z는 수소 원자 또는 시아노를 나타내고,
또한, 상기 기 중, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 헤테로사이클은 각각 치환기를 갖고 있어도 좋다.
(2) 화학식 I의 X가 하기 식에서 선택되는 치환기인 상기 (1)에 기재한 L-프롤린 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.
[화학식 II]
[화학식 III]
상기 식에서,
는 단일결합 또는 이중결합을 나타내고,
R12는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -NR14R15, -OR16, -COR17, -CO2R18, -CONR19R20또는 -SO2R21(여기에서, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20및 R21은 동일하거나 또는 달라도 좋고, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 할로알킬을 나타내거나, 또는 R14와 R15및 R19와 R20은 각각 서로 결합하여 1 또는 2개의 질소 원자 또는 산소 원자를 각각 포함하고 있어도 좋은 헤테로사이클을 형성하여도 좋으며, 또한, 이 헤테로사이클에 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향환이 축합하고 있어도 좋음)을 나타내고,
R13은 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타내며,
m은 1 또는 2를 나타내고,
A는 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내며,
단, i) A가 탄소 원자를 나타내는 경우, A는 수산기, 카르복실 또는 알콕시카르보닐로 치환되어 있어도 좋고, 또한, ii) A가 질소 원자를 나타내는 경우,는 단일 결합을 나타내며,
또한, 상기 기 중, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로사이클은 각각 치환기를 갖고 있어도 좋다.
(3) 화학식 I의 X가 하기 식에서 선택되는 치환기로 표시되는 상기 (1) 또는 (2) 중 어느 하나에 기재한 L-프롤린 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.
[화학식 IV]
[화학식 V]
[화학식 VI]
[화학식 VII]
상기 식에서,
R22는 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타내고,
R23및 R24는 동일하거나 또는 달라도 좋고, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로겐, 할로알킬, 시아노, 니트로, -NR25R26, -NHSO2R27, -OR28, -COOR29, -CONHSO2R30, -SO2OR31, -SO2R32또는 -CONR33R34(여기에서, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33및 R34는 동일하거나 또는 달라도 좋고, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 할로알킬을 나타내거나, 또는 R25와 R26및 R33과 R34는 각각 서로 결합하여 1 또는 2개의 질소 원자 또는 산소 원자를 각각 포함하고 있어도 좋은 헤테로사이클을 형성하여도 좋으며, 또한, 이 헤테로사이클에 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향환이 축합되어 있어도 좋음)를 나타내고,
a, b, c, d, e, f 및 g는 전부 탄소 원자이거나, 또는 어느 1개 또는 2개가 질소 원자이고 나머지가 탄소 원자를 나타내며,
n은 0, 1, 2 또는 3을 나타내고,
A는 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내며,
단, A가 탄소 원자를 나타내는 경우, A는 수산기, 카르복실 또는 알콕시카르보닐로 치환되어 있어도 좋고,
또한, 상기 기 중, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로사이클은 각각 치환기를 갖고 있어도 좋다.
(4) 화학식 I에 있어서 X가 결합하고 있는 비대칭 탄소가 S 배치로 표시되고, X가 화학식 VI 또는 VII의 기이며, R23및 R24가 각각 동일하거나 또는 다른 것으로서, 각각 니트로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 할로겐 또는 할로알킬이고, Y가 황 원자이며, Z가 수소 원자인 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재한 L-프롤린 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.
(5) 화학식 I에 있어서 X가 수산기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 페닐아미노, 치환기를 갖고 있어도 좋은 2-피리딜아미노, 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 3-피리다지닐아미노, 치환기를 갖고 있어도 좋은 2-피리미디닐아미노이고, X가 결합하고 있는 비대칭 탄소가 S 배치로 표시되는 상기 (1)에 기재한 L-프롤린 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.
(6) 화학식 I-a로 표시되는 화합물.
[화학식 I-a]
상기 식에서,
X는 -NR1R2(여기에서, R1및 R2는 동일하거나 또는 달라도 좋고, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴또는 헤테로아릴알킬을 나타내거나, 또는 서로 결합하여 헤테로사이클을 형성하여도 좋으며, 1 또는 2개의 질소 원자 또는 산소 원자를 각각 포함하고 있어도 좋고, 또한, 이 헤테로사이클에 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향환이 축합하고 있어도 좋으며, 또한 이 헤테로사이클은 스피로환이라도 좋음), -NR3COR4(여기에서, R3및 R4는 동일하거나 또는 달라도 좋고, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타냄), -NR5CONR6R7또는 -NR5CH2CH2NR6R7(여기에서, R5, R6및 R7은 동일하거나 또는 달라도 좋고, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 아실, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타내거나, 또는 R6및 R7은 서로 결합하여 헤테로사이클을 형성하여도 좋으며, 1 또는 2개의 질소 원자 또는 산소 원자를 각각 포함하고 있어도 좋고, 또한, 이 헤테로사이클에 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향환이 축합하고 있어도 좋음), 또는 -NR8SO2R9(여기에서, R8및 R9는 동일하거나 또는 달라도 좋고, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타냄)를 나타내고,
Y는 CH2, CH-OH, S, S=O 또는 SO2를 나타내며,
Z는 수소 원자 또는 시아노를 나타내고,
R35는 -COR41(여기에서, R41은 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타냄) 또는 -COOR42(여기에서, R42는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타냄)를 나타내며,
또한, 상기 기 중, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로사이클은 각각 치환기를 갖고 있어도 좋다.
(7) 화학식 I-b로 표시되는 화합물.
[화학식 I-b]
상기 식에서,
Z는 수소 원자 또는 시아노를 나타내고,
R35는 -COR41(여기에서, R41은 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타냄) 또는 -COOR42(여기에서, R42는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타냄)를 나타내며,
또한, 상기 기 중, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬은 각각 치환기를 갖고 있어도 좋다.
더욱이 본 발명은 이하의 의약용 조성물에 관한 것이다.
(8) 상기 (1)∼(5) 중 어느 하나에 기재한 L-프롤린 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염과 약리학상 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물.
(9) 상기 (1)∼(5) 중 어느 하나에 기재한 L-프롤린 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 DPP-IV 억제약.
(10) 상기 (1)∼(5) 중 어느 하나에 기재한 L-프롤린 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 DPP-IV가 관여하는 질환의 치료제.
(11) 상기 질환이 당뇨병, 비만, HIV 감염, 암전이, 피부병, 전립선 비대증, 치근막염 또는 자기면역질환에 의한 것인 상기 (10)에 기재한 치료제.
본 명세서 중에서 사용되고 있는 각 기호에 대하여는 이하에서 설명한다.
알킬이란 바람직하게는 탄소수 1∼8인 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬을 의미하며, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸 등을 들 수 있다.
아실은 바람직하게는 탄소수 1∼8인 직쇄형이어도 좋고 분지쇄형이어도 좋으며, 예컨대 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부틸릴, 이소부틸릴, 발레릴, 이소발레릴, 헥사노일 등을 들 수 있다.
시클로알킬로는, 바람직하게는 탄소수 3∼7인, 예컨대 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 들 수 있다.
시클로알킬알킬이란 그 시클로알킬부는 상기와 동등하고, 그 알킬부는 바람직하게는 탄소수 1∼3인 직쇄형 또는 분지쇄형의 시클로알킬을 의미하며, 예컨대 시클로프로필메틸, 2-시클로부틸에틸, 3-시클로펜틸프로필, 시클로헥실메틸, 2-시클로헥실에틸, 시클로헵틸메틸 등을 들 수 있다.
아릴로는, 바람직하게는 페닐, 나프틸, 또는 오르토 융합된 이중환식 기로서 8∼10개의 고리 원자를 가지며 적어도 하나의 고리가 방향환인 것(예컨대 인데닐) 등을 들 수 있다.
아릴알킬이란 그 아릴부는 상기와 동등하고, 그 알킬부는 바람직하게는 탄소수 1∼3인 직쇄형이어도 좋고 분지쇄형이어도 좋으며, 예컨대 벤질, 벤즈히드릴, 펜에틸, 3-페닐프로필, 1-나프틸메틸, 2-(1-나프틸)에틸, 2-(2-나프틸)에틸, 3-(2-나프틸)프로필 등을 들 수 있다.
아릴알케닐이란 그 아릴부는 상기와 동등하고, 그 알케닐부는 바람직하게는 탄소수 2∼3인 직쇄형이어도 좋고 분지쇄형이어도 좋으며, 예컨대 스티릴 등을 들 수 있다.
헤테로아릴이란 바람직하게는 탄소 및 1∼4개의 헤테로 원자(산소, 황 또는 질소)를 갖는 5∼6원 환기, 또는 그것으로부터 유도되는 8∼10개의 고리 원자를 갖는 오르토 융합한 이중환식 헤테로아릴, 특히 벤즈 유도체, 혹은 프로페닐렌, 트리메틸렌 혹은 테트라메틸렌기를 그것에 융합하여 유도되는 것 및 그 안정한 N-옥사이드 등을 들 수 있다. 예컨대, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,3,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸로피리딜, 이미다조피리다지닐, 티아나프테닐, 이소티아나프테닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티에닐, 크로메닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 2,1,3-벤즈옥사디아졸릴, 벤즈옥사지닐 등을 들 수 있다.
헤테로아릴알킬이란 그 헤테로아릴부는 상기와 동등하고, 그 알킬부는 바람직하게는 탄소수 1∼3으로 직쇄형이어도 좋고 분지쇄형이어도 좋으며, 예컨대 2-피롤릴메틸, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-티에닐메틸, 2-(2-피리딜)에틸, 2-(3-피리딜)에틸, 2-(4-피리딜)에틸, 3-(2-피롤릴)프로필, 4-이미다졸릴메틸 등을 들 수 있다.
헤테로사이클이란 탄소 및 적어도 1개의 질소를 가지며 더욱이 다른 헤테로 원자(산소 또는 황)를 갖고 있어도 좋고, 포화 또는 불포화이어도 좋은 단일환인 4∼7원 환기 또는 스피로환인 10∼11원 환기로서, 예컨대 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 모르폴리노, 1,4-디아제파닐, 1,2,5,6-테트라히드로피리딜, 티오모르폴리노, 옥소티오모르폴리노, 디옥소티오모르폴리노, 3-아자스피로[5,5]운데실, 1,3,8-트리아자스피로[4,5]데실 등을 들 수 있다.
더욱이, 상기 헤테로사이클에 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향환(예컨대, 벤젠환 또는 피리딘환 등)이 축합하고 있어도 좋고 그 구체적인 예로는, 예컨대, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴, 프탈이미드, 인돌릴 등을 들 수 있다.
할로겐으로는, 염소, 브롬, 불소, 요오드를 들 수 있다.
할로알킬로는, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸 등을 들 수 있다.
또한, 상기 치환기 중, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클은 이하에 나타내는 1 또는 2개 이상의 치환기에 의해 각각 치환되어 있어도 좋다.
이들 치환기로는, 예컨대, 할로겐, 수산기, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 포르밀, 아실옥시, 옥소, 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 4-피페리디닐, 2-모르폴리노에틸, 3-피코릴, 아릴알킬, -COORa, -CH2COORa, -OCH2COORa, -CONRbRc, -CH2CQNRbRc(Q는 =O 또는 =S를 나타냄), -OCH2CONRbRc, -COO(CH2)2NReRf, -SO2T1, -CONRdSO2T1, -NReRf, -NRgCHO, -NRgCOT2, -NRgCOOT2, -NRgCONRiRj, -NRkSO2T3, -SO2NRlRm, -SO2NRnCOT4, 메틸렌디옥시, 에틸렌옥시 등을 들 수 있다.
이들 치환기는 또한 치환기를 갖고 있어도 좋고, 예컨대, 치환기를 갖는 페닐, 2-피리딜, 4-피페리디닐로는, 4-시아노페닐, 4-클로로페닐, 4-메톡시페닐, 5-시아노-2-피리딜, 1-에톡시카르보닐-4-피페리디닐 등을 들 수 있다.
여기서, 상기 치환기의 치환기에 있어서, 할로겐, 알킬, 아릴알킬은 전술한바와 같은 것을 들 수 있다.
알콕시는 바람직하게는 탄소수 1∼8로 직쇄형이어도 좋고 분지쇄형이어도 좋으며, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 옥틸옥시 등을 들 수 있다. 알킬티오는 바람직하게는 탄소수 1∼8로 직쇄형이어도 좋고 분지쇄형이어도 좋으며, 예컨대 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오, 옥틸티오 등을 들 수 있다. 아실옥시는 바람직하게는 탄소수 1∼8로 직쇄형이어도 좋고 분지쇄형이어도 좋으며, 예컨대 포르밀옥시, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 발레릴옥시, 피발로일옥시, 헥사노일옥시, 벤조일옥시 등을 들 수 있다.
또한, Ra∼Rn은 수소, 알킬(전술한 바와 같음), 아릴알킬(전술한 바와 같음)을 나타낸다. 또, -NRbRc, -NReRf, -NRiRj, -NRlRm에 있어서의 Rb와 Rc, Re와 Rf, Ri와 Rj, Rl과 Rm은 각각 서로 결합하여 1∼2개의 질소 원자 또는 산소 원자를 각각 포함하고 있어도 좋은 헤테로사이클을 형성하여도 좋고, 더욱이, 이 헤테로사이클에 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향환이 축합하고 있어도 좋고(전술한 바와 동일하며, 이것은 전술한 치환기에 의해 치환되어도 좋음), 더욱이 -NReRf는 =O를 갖는 헤테로아릴(예컨대 2-피롤리디논-1-일, 호박산이미드, 옥사졸리딘-2-온-3-일, 2-벤즈옥사졸리논-3-일, 프탈이미드, 시스-헥사히드로프탈이미드 등)을 나타내는 것일 수도 있다. T1∼T4는 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 할로알킬을 나타내고, 이것은 전술한 치환기에 의해 치환되어 있어도 좋다.
화합물 I에 있어서 X가 결합하고 있는 비대칭 탄소에 의해 화합물 I는 광학 활성체 또는 부분 입체 이성체 혼합물로서 존재할 수 있지만, 그 부분 입체 이성체 혼합물은 공지의 수법에 의해 각 광학 활성체로 분리할 수 있다.
화합물 I는 다형(polymorphism)을 나타낼 수 있고, 또한, 하나 이상의 호변이성체로서 존재할 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기와 같은 어떠한 입체 이성체, 광학 이성체, 다형체, 호변 이성체 및 이들 임의의 혼합물 등을 함유하는 것이다.
화합물 I의 의약상 허용되는 염으로는, 무기산 부가염(예컨대, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등과의 염), 유기산 부가염(예컨대, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 시트르산, 말론산, 푸마르산, 글루타르산, 아디프산, 말레산, 타르타르산, 호박산, 만델산, 말산, 판토텐산, 메틸황산 등과의 염), 아미노산과의 염(예컨대, 글루타민산, 아스파라긴산 등과의 염) 등을 들 수 있다.
본 발명의 L-프롤린 유도체는 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다. 반응식 1은, 화학식 I에 있어서 X가 -OR10또는 -OCOR11인 화합물의 제조 방법을 나타낸다.
[반응식 1]
상기 식에서, R35는 아미노산의 보호기(예컨대, tert-부톡시카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐(Cbz))를 나타내고, R36은 수산기의 보호기(예컨대, tert-부틸디메틸메틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디페닐실릴)를 나타내고, A'는 R10또는 COR11을 나타낸다. 다른 각 기호는 상기와 동일하다.
화학식 VIII로 표시되는 화합물의 Z가 시아노인 경우에는 문헌에 기재된 수법[아슈와스(Ashworth) 등, 바이오오가닉·앤드·메디시날·케미스트리·레터즈(Bioorganic & Medicainal Chemistry Letters), 제6권, 1163-1166 페이지(1996)]이나 또는 이들 문헌에 기초하여 관용의 수법에 의해 조제할 수 있다. 또한, 화학식 IX'로 표시되는 화합물[이하 화합물 IX'라 기재함]은 히드록시프롤린 유도체의 수산기를 통상적인 방법에 의해 실릴화하여 조제할 수 있다.
공정 a: 화합물 VIII와 화합물 IX를 반응시켜 아미드 화합물 XI을, 또는 화합물 VIII와 화합물 IX'를 반응시켜 아미드 화합물 X을 얻는 공정이다.
화합물 IX 또는 IX'의 카르복실산을 활성화하는 축합제로는, 예컨대, 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드(EDC) 또는 그의 염산염, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드록시퀴놀린(EEDQ), 카르보디이미다졸(CDI), 디에틸포스포릴시아니드, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스피롤리디노포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBOP), 디페닐포스포릴아지드(DPPA), 클로로포름산이소부틸, 염화디에틸아세틸, 염화트리메틸아세틸 등을 들 수 있다. 이들 축합제를 단독으로, 혹은 N-히드록시호박산이미드(HONSu), 히드록시벤조트리아졸(HOBT), 또는 3-히드록시-4-옥소-3,4-디히드로-1,2,3-벤조트리아진(HOOBT), 또는 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 등의 첨가제와 조합하여 이용한다.
이 반응은 통상 불활성 용매 속에서 행해지고, 이용되는 불활성 용매는 비양성자성인 것이라면 어떠한 것이라도 좋고, 적합한 것으로는, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드(DMF) 등을 들 수 있다. 또한, 이 축합은 통상 -30∼80℃의 온도에서 행해지고, 바람직하게는 -10∼25℃에서 행해진다.
공정 b: 화합물 X를 탈보호시켜 화합물 XI'를 얻는 공정이다.
이 반응은 테트라히드로푸란 등의 불활성 용매 중, 테트라부틸암모늄플루오리드 등을 이용하여 행할 수 있고, 이 때, 아세트산 등의 산을 이용하여 반응액을 완충하는 것이 바람직하며, 통상 -30∼70℃의 온도 하에서 10분∼24시간 동안 행해진다.
공정 c: 화합물 XI을 반응시켜 화합물 XII를, 또는 화합물 XI'를 반응시켜 화합물 XII'를 얻는 공정이다.
화합물 XI 또는 XI'의 수산기를 통상의 방법으로 아실화함으로써 A'가 COR11인 화학식 XII 또는 XII'의 화합물을 각각 얻을 수 있다. 이 R11이 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬인 화합물 XII 또는 XII'의 합성법으로는, 산할라이드와 같은 활성화 카르복실산 유도체를 사용하는 방법, 카르복실산과 커플링제를 사용하는 방법 등을 들 수 있다.
또한, 화합물 XI 또는 XI'의 수산기를 알코올레이트로 변환하고, 그후 할로겐화알킬 등에 구핵(求核) 치환 반응시킴으로써 A'가 R10인 화학식 XII 또는 XII'의 화합물을 각각 얻을 수 있다. 이 반응은 수소화나트륨 등의 염기의 존재하에, 알킬할라이드 등을 이용하여 테트라히드로푸란 등의 불활성 용매 속에서, 통상 -80∼60℃의 온도로 행해지고, 바람직하게는 -50∼25℃에서 행해진다.
공정 d: 화합물 XI을 반응시켜 화합물 XII'를, 또는 화합물 XI'를 반응시켜 화합물 XII를 얻는 공정이다.
이 반응은 트리페닐포스핀 또는 트리부틸포스핀 등의 포스핀류 및 디아조디카르복실산디에스테르의 존재하에, R11COOH 또는 수산기를 갖는 아릴, 헤테로아릴류 등을 이용하여 톨루엔, 테트라히드로푸란 등의 불활성 용매중, 통상 -30∼110℃의 온도로 행해지고, 바람직하게는 0∼25℃의 온도에서 행해진다.
또한, 화합물 XI 또는 XI'의 수산기를 술포닐화 반응시킨 후, 카르복실산염을 반응시킴으로써 A'가 COR11인 화학식 XII' 또는 XII의 화합물을 각각 얻을 수 있다. 술포닐화 반응은 피리딘, 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에, p-톨루엔술포닐클로라이드, 메탄술포닐클로라이드, 트리플루오로메탄술포닐클로라이드 등을 이용하여 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 등의 불활성 용매 속에서, 통상 -30∼60℃에서 10분∼24시간 동안 행해진다. 계속되는 카르복실산염과의 반응은 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 무기염기의 존재하에, R11COOH를 이용하여 아세톤, 헥사메틸포스포르아미드 등의 불활성 용매중, 통상 0∼120℃에서 10분∼24시간 동안 행해진다.
공정 e: 화합물 XII를 탈보호시켜 화합물 XIII을 얻는 공정, 또는 화합물 XII'를 탈보호시켜 화합물 XIII'를 얻는 공정이다.
이 반응에 있어서, 보호기가 Boc기인 경우는, 예컨대, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세트산에틸, 메탄올, 에탄올, 클로로포름 등의 용매중에서, 염화수소 또는 트리플루오로아세트산 등의 산을 이용하여 통상 -30∼60℃에서 10분∼24시간 동안 반응시켜 탈보호시킬 수 있다.
반응식 2는, 화학식 I에 있어서 X가 -NR1R2인 화합물의 제조 방법을 나타낸다.
[반응식 2]
상기 식에서, OSO2R37은 이탈기(예컨대, 토실레이트(OTs), 메실레이트(OMs), 트리플레이트(OTf))를 나타내고, Hal은 할로겐을 나타내며, R38, R39는 동일하거나 또는 달라도 좋고, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타내거나 또는 서로 결합하여 1∼2개의 질소 원자 또는 산소 원자를 각각 포함하고 있어도 좋은 헤테로사이클을 형성하여도 좋으며, 또한, 이 헤테로사이클에 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향환이 축합되어 있어도 좋다. 다른 각 기호는 상기와 동일하다.
공정 f: 화합물 XI의 수산기를 술포닐화 반응시켜 화합물 XIV를 얻는 공정이다.
이 반응은 피리딘, 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에, p-톨루엔술포닐클로라이드, 메탄술포닐클로라이드, 트리플루오로메탄술포닐클로라이드 등을 이용하여 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 등의 불활성 용매중, 통상 -30∼60℃의 온도 하에서 10분∼24시간 동안 행해진다.
공정 g: 화합물 XIV를 아지드화 반응시켜 화합물 XV를 얻는 공정이다.
이 반응은 금속 아지드화물, 예컨대 아지드화나트륨을 이용하여 N,N-디메틸포름아미드 등의 용매중, 통상 0∼120℃의 온도로 30분∼24시간 행해진다.
공정 h: 화합물 XI로부터 직접 화합물 XV를 얻는 공정이다.
이 반응은 트리페닐포스핀 또는 트리부틸포스핀 등의 포스핀류 및 디아조디카르복실산디에스테르의 존재하에, 아지드화수소, DPPA, 아지드화아연비스피리딘 착염 등을 이용하여 톨루엔, 테트라히드로푸란 등의 불활성 용매중, 통상 -30∼100℃의 반응 온도에서 행해진다.
공정 i: 화합물 XV를 환원하여 화합물 XVI을 얻는 공정이다.
이 반응으로서 팔라듐, 백금, 니켈 등을 이용한 접촉 환원, 금속 수소화물에 의한 환원, 트리페닐포스핀, 티올, 술피드, 디보란 또는 전이 금속을 이용하는 환원 등을 들 수 있다.
공정 j: 화합물 XVI과 화합물 XVII 또는 XVII'를 반응시켜 화합물 XIX를 얻는 공정이다.
이 반응은 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 염기 존재하에, N-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등의 불활성 용매중, 0℃∼용매의 비점 부근의 온도, 바람직하게는 0∼80℃에서 행해진다.
공정 k: 화합물 XVI과 화합물 XVIII을 반응시킨 후에 환원시켜 화합물 XIX를 얻는 공정이다.
이 반응은 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 등의 존재하에, 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 1,4-디옥산 등의 불활성 용매중, 필요에 따라 산성 촉매, 예컨대 아세트산, p-톨루엔술폰산, 삼불화붕소·디에틸에테르 착체 등을 이용하여도 좋고, 통상 0∼100℃의 온도 하에서 10분∼20시간 행해진다.
공정 j 또는 k는 필요에 따라 반복함으로써 R1과 R2가 동일하거나 또는 다른 화합물 XIX를 얻을 수 있다.
공정 1: 화합물 XI로부터 직접, 화합물 XIX를 얻는 공정이다.
반응은 트리페닐포스핀 또는 트리부틸포스핀 등의 포스핀류 및 디아조디카르복실산디에스테르의 존재하에, 이미노디카르보네이트류, 술폰아미드류, 산성도가 높은 N-H 수소를 갖고 있는 질소 함유 화합물 등을 이용하여 톨루엔, 테트라히드로푸란 등의 불활성 용매 중에서 행해진다.
공정 m: 화합물 XI를 산화하여 XX를 얻는 공정이다.
이 반응은 예컨대, 실온에서 피리딘삼산화황 착체 및 디메틸술폭사이드를 사용하는 방법이 있다. 유용한 다른 방법으로는, 예컨대, 알카리성 과망간산칼륨 용액을 사용하는 방법; 옥살릴클로라이드, 디메틸술폭사이드 및 3급 아민을 사용하는 방법; 무수 아세트산 및 디메틸술폭사이드를 사용하는 방법; 디클로로아세트산을 촉매로서, EDC 및 디메틸술폭사이드를 사용하는 방법; 디클로로메탄중, 산화크롬(XI) 피리딘 착체를 사용하는 방법; TEMPO 자유 라디칼을 촉매로서, 브롬화나트륨의 존재하에, 차아염소산나트륨 수용액을 아세트산에틸이나 톨루엔 중에서 사용하는 방법 등이 있다.
공정 n: 화합물 XX과 화합물 XXI을 반응시킨 후에 환원하여 화합물 XIX를 얻는 공정이다.
이 반응은 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 등의 존재하에, 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 1,4-디옥산 등의 불활성 용매중, 필요에 따라 산성 촉매, 예컨대 아세트산, p-톨루엔술폰산, 삼불화붕소·디에틸에테르 착체 등을 이용하여도 좋고, 통상 0∼100℃ 온도 하에서 10분∼20시간 동안 행해진다.
화합물 XXI은 공지의 방법으로 합성할 수 있다. 공정 o는 반응식 1의 공정 e와동일하다.
반응식 3은, 화학식 I에 있어서 X가 -NR3COR4인 화합물의 제조 방법을 나타낸다.
[반응식 3]
상기 식에서, 각 기호는 상기와 동일하다
화합물 XXIII은 반응식 2에서 얻어진 화합물 XVI와 동일하거나 또는 화합물 XIX의 R1, R2중 하나는 수소 원자의 화합물이다.
공정 p: 화합물 XXIII을 반응시켜 아미드 화합물 XXIV를 얻는 공정이다.
이 반응은 R4COCl을 이용하거나 R4CO2H를 티오닐클로라이드, 티오닐브로마이드 등을 이용하여 산할라이드로 하거나 피발로일클로라이드, 클로로포름산이소부틸 등을 이용하여 혼합 산무수물로 하고, 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린 등의 3급 염기의 존재하에, 톨루엔, 헥산, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세트산에틸, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 헥사메틸설포아미드 등의 불활성 용매중, 통상 0∼120℃에서 10분∼10시간 행해진다.
또한, R4CO2H와의 반응은 공정 a에 나타낸 축합제를 이용하는 것도 가능하고, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드 등의 불활성 용매중에, 통상 -30∼80℃의 온도로 행해지고, 바람직하게는 -10∼25℃에서 행해진다.
공정 q는 반응식 1의 공정 e와 동일하다.
반응식 4는, 화학식 I에 있어서 X가 -NR5CONR6R7인 화합물의 제조 방법을 나타낸다.
[반응식 4]
상기 식에서, 각 기호는 상기와 동일하다.
화합물 XXVI는 반응식 2에서 얻어진 화합물 XVI과 동일하거나 또는 화합물 XIX의 R1, R2중 하나가 수소 원자인 화합물이다.
공정 r: 화합물 XXVI를 반응시켜 우레아 화합물 XXVII를 얻는 공정이다.
반응은 R6-NCO 등의 이소시아네이트를 이용하여, 톨루엔, 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 등의 불활성 용매 속에서 통상 -20∼80℃의 온도로 행해지고, 바람직하게는 0∼25℃로 행해진다.
또한, 예컨대 카르보디이미다졸, 포스겐, 디포스겐(트리클로로메틸클로로포르메이트) 또는 트리포스겐[비스(트리클로로메틸)카르보네이트] 등을 R6R7NH로 표시되는 아민과, 트리에틸아민 등의 3급 염기와 함께 사용하는 방법도 있다.
공정 s는 반응식 1의 공정 e와 동일하다.
반응식 5는, 화학식 I에 있어서 X가 -NR8SO2R9인 화합물의 제조 방법을 나타낸다.
[반응식 5]
상기 식에서, 각 기호는 상기와 동일하다.
화합물 XXIX는 반응식 2에서 얻어진 화합물 XVI와 동일하거나 또는 화합물 XIX의 R1, R2중 하나는 수소 원자의 화합물이다.
공정 t: 화합물 XXIX를 반응시켜 술폰아미드 화합물 XXX를 얻는 공정이다.
반응은 R9-SO2Cl 등의 술포닐클로라이드를 이용하여, 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기 염기 또는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨 등의 무기 염기의 존재하에, 물, 톨루엔, 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 등의 용매 중에서 통상 -20∼80℃의 온도로 행해진다.
또는, 화합물 XXIX와 술푸릴클로라이드를 트리에틸아민 등의 3급 염기의 존재하에, 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 등의 불활성 용매 중에서 반응시켜 술파밀클로라이드를 얻고, 거기에 아릴 화합물을 염화알루미늄 등의 루이스산의 존재하에서 반응시키는 방법도 있다.
공정 u는 반응식 1의 공정 e와 동일하다.
반응식 6은, 화합물 XXII의 다른 제조 방법을 나타낸다. 본 제조법은 R1, R2가 모두 수소 원자가 아닌 화합물의 경우에 유용하다.
[반응식 6]
상기 식에서, R40은 메틸, 에틸 등의 알킬, 벤질 등을 나타내고, 다른 각 기호는 상기와 동일하다.
공정 v는 반응식 2에 나타낸 화합물 XI에서 화합물 XIX의 변환 방법과 동일하다.
공정 w: 화합물 XXXIII의 에스테르 보호된 카르복실기를 탈보호시켜 화합물 XXXIV를 얻는 공정이다.
이 반응은 통상의 탈보호 반응을 사용할 수 있지만, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리 조건 하에서 가수분해하거나, 또는 R40이 벤질인 경우는, 백금, 팔라듐 등의 존재하에, 메탄올, 에탄올 등의 불활성 용매중에서, 접촉적 수소 첨가 등을 행함으로써 탈보호할 수 있다.
공정 x: 화합물 VIII과 화합물 XXXIV를 반응시켜 아미드 화합물 XIX를 얻는 공정이다.
이 반응은 공정 a에 나타낸 축합제를 이용할 수 있고, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드 등의 불활성 용매 중, 통상 -30∼80℃의 온도에서 행해지고, 바람직하게는 -10∼25℃에서 행해진다.
반응식 3에 화학식 XXIV로 나타낸 화합물, 반응식 4에 화학식 XXVII로 나타낸 화합물, 또는 반응식 5에 화학식 XXX로 나타낸 화합물도 반응식 6에 나타낸 바와 같은 경로를 이용하여 제조할 수 있다.
또한, 반응식 2에서는 화학식 XI로 나타내는 화합물, 또는 반응식 6에서는 화학식 XXXII로 나타내는 화합물을 원료로서, NR1R2가 결합되어 있는 비대칭 탄소가 S 배치로 표시되는 화합물 XXII의 제조 방법을 나타내었다.
상기한 것 이외에, 화합물 XI' 또는 화합물 XXXII'를 원료로서 사용하고, 상기와 동일한 방법에 의해 NR1R2가 결합되어 있는 비대칭 탄소가 R 배치로 표시되는화합물 XXII'도 제조할 수 있다.
[화학식 ⅩⅠ']
[화학식 XXXII']
[화학식 XXII']
상기 식에서, 각 기호는 상기와 동일하다.
또한, 각 화학식에서 Z가 시아노를 나타내는 경우, 각 중간체까지의 화학식의 Z를 카르바모일기로서 제조하고, 공지의 방법에 의해 탈수시켜 시아노기로 변환할 수 있다.
이 반응은 탈수제로서 오산화이인, 옥시염화인-이미다졸, 트리플루오로아세트산 무수물, p-톨루엔술포닐클로라이드-피리딘 등을 이용하여 디클로로메탄, 피리딘 등의 불활성 용매 속에서 행해진다.
이와 같이 하여 제조되는 본 발명의 화학식 I의 L-프롤린 유도체는 공지의분리 정제 수단, 예컨대, 농축, 추출, 크로마토그래피, 재침전, 재결정 등의 수단을 적절하게 행함으로써 임의의 순도의 것으로서 채취할 수 있다.
또한, 그 화학식 I의 L-프롤린 유도체는 필요에 따라 염산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산 및 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 시트르산, 말론산, 푸마르산, 글루타르산, 아디프산, 말레산, 타르타르산, 호박산, 만델산, 말산, 판토텐산, 메틸황산 등의 유기산과의 산부가염일 수 있다. 또한, 수화물 등의 용매화물로도 존재한다.
본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 포유동물(예컨대, 인간, 개, 고양이, 쥐 등)에 대하여 우수한 DPP-IV 억제 작용을 갖는다.
따라서, 본 발명의 화합물 I 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 DPP-IV의 억제약으로서 유용하고, GLP-1이 관여하고 있다고 생각되는 질환(예컨대, 당뇨병, 비만 등) 등의 예방·치료를 비롯한 DPP-IV에 기인하는 각종 질환 등의 예방·치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물 I은 다른 당뇨병 치료약, 당뇨병성 합병증 치료약, 항고지혈증제 또는 강압제 등과 함께 동일 대상에 투여할 수 있고, 또한, 시간차를 두고 동일 대상에 투여할 수 있다. 이 경우 당뇨병 치료약으로는, 인슐린 감수성 증강제, α-글루코시다아제 억제제 또는 비그아나이드제 등을 들 수 있다. 당뇨병성 합병증 치료약으로는, 아루도스 환원 효소 억제제를 들 수 있다. 항고지혈증제로는 콜레스테롤 합성 효소 억제제인 전분계 화합물, 스쿠알렌 합성 효소 억제제 혹은 트리글리세리드 저하 작용을 갖는 피브라이트계 화합물 등을 들 수 있다. 강압제로는, 칼슘 길항제, 안지오텐신 변환 효소 억제제 혹은 안지오텐신 II 길항제 등을 들 수 있다. 본 발명의 화합물을 다제와 조합하여 사용하는 경우, 그 배합비는 투여 대상, 투여 대상의 연령 및 체중, 증상, 투여 시간, 제형, 투여 방법 또는 이들을 조합하여 적절하게 선택할 수 있다.
본 발명의 화합물 I 및 그 산부가염을 전술한 의약으로서 이용하는 경우, 그 자체 혹은 적절한 약리학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제 등과 혼합하여, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 주사제 등의 형태로, 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 상기 제제 중에는 화합물 I 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효량 배합한다.
상기 화합물 I 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염의 투여량은 투여 경로, 대상 질환, 환자의 증상, 체중 혹은 연령, 이용하는 화합물에 따라서도 다르고, 투여 목적에 따라 적절하게 설정할 수 있다. 통상, 성인에게 경구 투여하는 경우, 0.01∼1000 ㎎/㎏ 체중/일, 바람직하게는 0.05∼500 ㎎/㎏ 체중/일을 하루 1회∼수회에 나누어 투여하는 것이 바람직하다.
이하에 참고예 및 실시예를 들어 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되지 않는다.
또한,1H-NMR은 특별히 명기하지 않는 한 300 MHz에서 측정하였다.1H-NMR의 화학 이동은 내부 표준으로서 테트라메틸실란(TMS)을 이용하여 상대적인 델타(δ)값을 백만분의 1부(ppm)로 표시하였다. 커플링 정수는 자명한 다중도를 헤르츠(Hz)로 나타내고, s(단일항 ; singlet), d(2중항 ; doublet), t(3중항 ; triplet), q(4중항 ; quartet), quint(5중항 ; quintet), m(다중항 ; multiplet), dd(2중항의 2중항 ; doublet of doublet), td(2중항의 3중항 ; triplet of doublet), brs(광역 단일항 ; broad singlet) 등으로 표시하였다. 박층 크로마토그래피는 멜크사에서 제조한 것을, 컬럼 크로마토그래피는 후지실리시아카가꾸사에서 제조한 실리카겔을 이용하여 행하였다.
또한 추출에 있어서의 유기 용액의 건조에는 특별히 명기하지 않는 한, 무수 황산나트륨 또는 무수 황산마그네슘을 사용하였다.
참고예 1
(S)-1-((2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시-2-피롤리디닐카르보닐)-2-시아노피롤리딘의 합성
(1) N-tert-부톡시카르보닐-L-시스-4-히드록시프롤린 23.1 g과 이미다졸 30.0 g을 DMF 300 ㎖에 용해시키고, 이것에 tert-부틸디메틸실릴클로라이드 33.3 g을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 빙냉 하에서 물(300 ㎖)을 서서히 가하였다. 10% 시트르산 수용액으로 반응액을 산성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물로 3회, 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 N-tert-부톡시카르보닐-L-시스-4-tert-부틸디메틸실릴옥시프롤린 27.4 g을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 27.4 g 및 (S)-2-시아노피롤리딘의 염산염 10.4 g을 DMF 250 ㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 10.9 ㎖, HOBT 14.3 g 및 EDC의 염산염 18.0 g을 순차 첨가하여 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-1-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-tert-부틸디메틸실릴옥시-2-피롤리디닐카르보닐]-2-시아노피롤리딘 25.3 g을 미황색 유상물(油狀物)로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 25.3 g을 테트라히드로푸란 300 ㎖에 용해시키고, 빙냉 하에서 테트라부틸암모늄플로라이드의 1.0 mol/ℓ 테트라히드로푸란 용액 60 ㎖를 적가하여, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 포화 식염수에 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물 20.6 g을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.25-1.45(9H, m), 1.50-1.64(1H, m), 1.95-2.30(4H, m), 2.98-3.13(1H, m), 3.30-3.67(4H, m), 4.13-4.26(1H, m), 4.30-4.42(1H, m),4.77-4.88(1H, m), 5.16(1H, d, J=6.5Hz).
참고예 2
(S)-1-((2S,4R)-1-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시-2-피롤리디닐카르보닐)-2-시아노피롤리딘의 합성
N-tert-부톡시카르보닐-L-트랜스-4-히드록시프롤린 68.4 g 및 (S)-2-시아노피롤리딘의 염산염 39.2 g을 DMF 350 ㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 41.4 ㎖, HOBT 49.9 g 및 EDC의 염산염 62.5 g을 순차 첨가하여 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시킨 후, 잔류물에 포화 식염수와 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 석출된 결정을 여과하여 취하였다. 여과액을 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물과 먼저 얻어진 결정을 합하여 아세트산에틸로 세정함으로써 표제 화합물 60.7 g을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.30-1.45(9H, m), 1.54-2.38(5H, m), 3.30-3.93(5H, m), 4.49-4.89(3H, m).
참고예 3
(S)-1-((2S,4S)-4-아미노-1-tert-부톡시카르보닐-2-피롤리디닐카르보닐)-2-시아노피롤리딘의 합성
(1) (S)-1-((2S,4R)-1-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시-2-피롤리디닐카르보닐)-2-시아노피롤리딘(참고예 2의 표제 화합물) 60.7 g 및 트리에틸아민 30.1 ㎖를DMF 300 ㎖에 용해시키고, 이것에 빙냉 하에서 메탄술포닐클로라이드 16 ㎖를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응액을 물로 세정하고, 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물에 에탄올을 첨가하여 (S)-1-((2S,4R)-1-tert-부톡시카르보닐-4-메탄술포닐옥시-2-피롤리디닐카르보닐)-2-시아노피롤리딘 64.1 g을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 64.1 g 및 아지드화나트륨 11.8 g을 DMF 250 ㎖에 용해시켜, 85℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 물에 첨가하고 석출되는 결정을 여과하여 취함으로써 (S)-1-((2S,4S)-4-아지드-1-tert-부톡시카르보닐-2-피롤리디닐카르보닐)-2-시아노피롤리딘 50.1 g을 백색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 50.1 g을 에탄올 500 ㎖에 용해시켜, 5% 팔라듐/황산바륨 5.9 g의 존재 하에, 1기압의 수소 하에서 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하며, 디에틸에테르를 첨가하고, 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 45.5 g을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.23-1.52(10H, m), 1.60-2.47(8H, m), 2.86-3.00(1H, m), 3.43-3.65(3H, m), 4.25-4.40(1H, m), 4.75-5.02(1H, m).
참고예 4
(2S,4R)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(5-시아노-2-피리딜)아미노피롤리딘-2-카르복실산의 합성
(1) N-tert-부톡시카르보닐-L-시스-4-히드록시프롤린 24.5 g 및 트리에틸아민 15.4 ㎖를 디클로로메탄 500 ㎖에 용해시키고, 이것에 빙냉 하에서 메탄술포닐클로라이드 8.1 ㎖를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응액을 물로 세정하고, 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 DMF 250 ㎖에 용해시키고, 아지드화나트륨 7.15 g을 첨가하여 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 물에 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (2S,4R)-4-아지드-1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-2-카르복실산메틸 18.4 g을 유상물로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 18.3 g을 메탄올 200 ㎖에 용해시키고, 5% 팔라듐/탄소 5.9 g의 존재 하에, 1기압의 수소 하에서 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 (2S,4R)-4-아미노-1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-2-카르복실산메틸 16.6 g을 유상물로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 3.32 g, 트리에틸아민 1.4 ㎖를 테트라히드로푸란 20 ㎖에 용해시키고, 2-클로로-5-시아노피리딘 1.0 g을 첨가하여 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 물에 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하며, 추출액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 건조하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (2S,4R)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(5-시아노-2-피리딜아미노)피롤리딘-2-카르복실산메틸 1.2 g을 백색 고체로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 0.94 g을 메탄올 30 ㎖에 용해시키고 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 3.0 ㎖를 첨가하여 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔류물에 5% 시트르산 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거함으로써 표제 화합물 0.75 g을 비정질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.33-1.57(9H, m), 2.14-2.68(2H, m), 3.27-3.55(1H, m), 3.82-4.00(1H, m), 4.33-4.57(2H, m), 6.23(1H, brs), 6.50(1H, d, J=8.7Hz), 7.64(1H, dd, J=8.7, 2.1Hz), 8.33(1H, d, J=2.1Hz).
참고예 5
(2S,4S)-4-(2-벤즈옥사졸릴)아미노-1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-2-카르복실산의 합성
(1) N-tert-부톡시카르보닐-L-트랜스-4-히드록시프롤린 20.7 g 및 트리에틸아민 15.4 ㎖를 디클로로메탄 400 ㎖에 용해시키고, 이것에 빙냉 하에서 p-톨루엔술폰산클로라이드 16.8 g을 첨가하였다. 실온에서 15시간 동안 교반한 후, 반응액을 물로 세정하고, 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (2S,4R)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(p-톨루엔술포닐옥시)피롤리딘-2-카르복실산메틸 11.7 g을 얻었다.
(2) 상기 화합물 11.7 g을 DMF 100 ㎖에 용해시키고, 아지드화나트륨 1.95 g을 첨가하여 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 물에 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (2S,4S)-4-아지드-1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-2-카르복실산메틸 7.99 g을 유상물로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 7.99 g을 메탄올 150 ㎖에 용해시키고, 10% 팔라듐/탄소 2 g의 존재 하에, 1기압의 수소 하에서 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하며, (2S,4S)-4-아미노-1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-2-카르복실산메틸 7.23 g을 유상물로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 2.4 g, 트리에틸아민 1.4 ㎖를 테트라히드로푸란 20 ㎖에 용해시키고, 2-클로로벤즈옥사졸 0.82 ㎖를 첨가하여 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 물에 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하며, 추출액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 건조하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (2S,4S)-4-(2-벤즈옥사졸릴)아미노-1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-2-카르복실산메틸 1.49 g을 비정질로서 얻었다.
(5) 상기 화합물 1.49 g을 메탄올 50 ㎖에 용해시키고, 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 5.0 ㎖를 첨가하여 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔류물을 물로 추출하였다. 추출액을 아세트산에틸로 세정한 후, 5% 시트르산 수용액을 첨가함으로써 표제 화합물 1.39 g을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.28-1.50(9H, m), 1.93-2.08(1H, m), 2.53-2.75(1H, m), 3.18-3.30(1H, m), 3.77-4.33(2H, m), 6.97-7.40(4H, m), 8.06-8.16(1H, m), 12.63(1H, brs).
참고예 6
(2S,4R)-4-(2-벤즈옥사졸릴)아미노-1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-2-카르복실산의 합성
(1) (2S,4R)-4-아미노-1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-2-카르복실산메틸[참고예 4(2)의 생성물] 3.32 g, 트리에틸아민 1.4 ㎖를 테트라히드로푸란 20 ㎖에 용해시키고, 2-클로로벤즈옥사졸 0.86 ㎖를 첨가하여 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응액을 물에 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하며, 추출액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 건조하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (2S,4R)-4-(2-벤즈옥사졸릴)아미노-1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-2-카르복실산메틸 1.48 g을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 1.31 g을 메탄올 30 ㎖에 용해시키고, 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 4.4 ㎖를 첨가하여 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔류물에 5%- 시트르산 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거함으로써 표제 화합물 1.11 g을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.32-1.68(9H, m), 2.20-2.80(2H, m), 3.37-3.62(1H, m), 3.88-4.10(1H, m), 4.37-4.68(2H, m), 7.01-7.43(4H, m).
참고예 7
(2S,4S)-4-벤조일아미노-1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-2-카르복실산의 합성
(1) (2S,4S)-4-아미노-1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-2-카르복실산메틸[참고예 5(3)의 생성물] 2.4 g, 트리에틸아민 2.0 ㎖를 테트라히드로푸란 20 ㎖에 용해시키고, 벤조일클로라이드 1.1 ㎖를 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 물에 첨가하고 아세트산에틸로 추출하며, 추출액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 건조하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (2S,4S)-4-벤조일아미노-1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-2-카르복실산메틸 1.63 g을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 1.5 g을 메탄올 50 ㎖에 용해시키고, 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 4.7 ㎖를 첨가하여 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔류물에 5% 시트르산 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거함으로써 표제 화합물 1.1 g을 비정질로서 얻었다.
참고예 8
(2S,4R)-4-벤조일아미노-1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-2-카르복실산의 합성
(1) 참고예 4(2)의 생성물 3.32 g, 트리에틸아민 1.4 ㎖를 테트라히드로푸란 20 ㎖에 용해시키고, 벤조일클로라이드 0.87 ㎖를 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 물에 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하며, 추출액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 건조하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (2S,4R)-4-벤조일아미노-1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-2-카르복실산메틸 2.4 g을 비정질로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 2.4 g을 메탄올 80 ㎖에 용해시키고, 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 8.2 ㎖를 첨가하여 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔류물에 5% 시트르산 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거함으로써 표제 화합물 1.9 g을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.33-1.55(9H, m), 2.12-2.75(2H, m), 3.31-3.60(1H, m), 3.84-4.00(1H, m), 4.30-4.81(2H, m), 6.16-6.55(4H, m), 7.38-7.80(5H, m).
참고예 9
3-[(2S,4R)-1-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘의 합성
N-tert-부톡시카르보닐-L-트랜스-4-히드록시프롤린 69.4 g 및 티아졸리딘 29.4 g을 DMF 300 ㎖에 용해시키고, HOBT 50.5 g 및 EDC의 염산염 63.3 g을 순차 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 농축물에 포화 식염수와 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 표제 화합물 56.3 g을 무색 투명 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.41-1.45(9H, m), 1.95-2.34(2H, m), 2.62-3.25(2H, m), 3.40-3.98(4H, m), 4.40-4.90(4H, m).
참고예 10
3-((2S,4S)-4-아미노-1-tert-부톡시카르보닐-2-피롤리디닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘의 합성
(1) 3-((2S,4R)-1-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시-2-피롤리디닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘(참고예 9의 표제 화합물) 56.3 g 및 트리에틸아민 28.5 ㎖를 디클로로메탄 1.01에 용해시키고, 이것에 빙냉 하에서 메탄술포닐클로라이드 15.1 ㎖를 첨가하였다. 빙냉 하에 1시간 동안 교반한 후, 반응액을 물로 세정하고, 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 3-((2S,4R)-1-tert-부톡시카르보닐-4-메탄술포닐옥시-2-피롤리디닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘 70.5 g을 유상물로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 70.5 g 및 아지드화나트륨 13.3 g을 DMF 500 ㎖에 용해시켜, 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축한 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 건조시킨 후, 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로써 정제하여 3-((2S,4S)-4-아지드-1-tert-부톡시카르보닐-2-피롤리디닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘 39.5 g을 백색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 26.7 g을 에탄올 270 ㎖에 용해시키고, 10% 팔라듐탄소 촉매 13.4 g의 존재 하에, 1기압의 수소 하에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 24.5 g을 흑색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.40-1.45(9H, m), 1.70-1.83(1H, m), 2.07(2H, brs), 2.32-2.56(1H, m), 2.90-3.19(2H, m), 3.25-3.58(2H, m), 3.60-4.14(3H, m), 4.31-4.80(3H, m).
참고예 11
3-((2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시-2-피롤리디닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘의 합성
(1) N-tert-부톡시카르보닐-L-시스-4-tert-부틸디메틸실릴옥시프롤린[참고예 1(1)의 생성물] 5.55 g 및 티아졸리딘 1.4 ㎖의 DMF 55 ㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 2.24 ㎖, HOBT 2.96 g 및 EDC의 염산염 3.70 g을 순차 첨가하여 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다.
잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 3-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-tert-부틸디메틸실릴옥시-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 3.41 g을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 3.36 g을 테트라히드로푸란 50 ㎖에 용해시키고, 빙냉 하에서 테트라부틸암모늄플로라이드의 1.0 mol/ℓ 테트라히드로푸란 용액 9 ㎖를 적가하여, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 포화 식염수에 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물 2.44 g을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.25-1.45(9H, m), 1.52-1.70(1H, m), 2.35-2.50(1H, m), 2.95-3.20(3H, m), 3.50-3.80(3H, m), 4.10-4.25(1H, m), 4.37-4.78(3H, m), 5.18(1H, brs).
참고예 12
3-((S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-옥소-2-피롤리디닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘의 합성
참고예 9의 표제 화합물 55.4 g 및 트리에틸아민 46 ㎖를 디클로로메탄 350 ㎖에 용해시키고, 이것에 빙냉 하에서 피리딘삼산화황 착체 52.4 g의 디메틸술폭사이드150 ㎖ 용액을 첨가하여 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물 30.3 g을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.47(9H, s), 2.45-2.57(1H, m), 2.70-2.93(1H, m), 2.97-3.22(2H, m), 3.66-3.78(0.6H, m), 3.80-4.10(3H, m), 4.28-4.38(0.4H, m), 4.45-5.08(3H, m).
참고예 13
(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(1-인돌릴)피롤리딘-2-카르복실산의 합성
(1) N-tert-부톡시카르보닐-L-트랜스-4-히드록시프롤린 벤질에스테르 20.3 g 및 트리에틸아민 17.6 ㎖를 디클로로메탄 120 ㎖에 용해시키고, 이것에 빙냉 하에서 피리딘삼산화황 착체 25.1 g의 디메틸술폭사이드 60 ㎖ 용액을 첨가하여 5시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-옥소피롤리딘-2-카르복실산벤질 9.76 g을 유상물로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 2.50 g, 인돌린 1.05 ㎖ 및 아세트산 0.45 ㎖를 1,2-디클로로에탄 40 ㎖에 용해시키고, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 3.32 g을 첨가하여 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(1-인돌리닐)피롤리딘-2-카르복실산벤질 2.59 g을 유상물로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 2.53 g을 아세톤 50 ㎖에 용해시키고, 이산화망간 7.51 g을 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(1-인돌릴)피롤리딘-2-카르복실산벤질 2.43 g을 유상물로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 2.42 g을 메탄올 50 ㎖에 용해시키고, 10% 팔라듐/탄소 0.25 g의 존재 하에, 1기압의 수소 하에서 20시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 1.91 g을 담녹색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.49(9H, s), 2.37-3.00(2H, m), 3.60-3.85(1H, m), 4.05-4.25(1H, m), 4.40-4.60(1H, m), 4.95-5.10(1H, m), 6.54(1H, s), 7.13(1H, t, J=7.7Hz), 7.18-7.28(2H, m), 7.38(1H, d, J=8.2Hz), 7.62(1H, d, J=7.7Hz).
참고예 14
1-((S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-옥소-2-피롤리디닐카르보닐)피롤리딘의 합성
(1) N-tert-부톡시카르보닐-L-트랜스-4-히드록시프롤린 46.25 g 및 피롤리딘 18 ㎖를 DMF 200 ㎖에 용해시키고, HOBT 45.5 g 및 EDC의 염산염 46.0 g을 순차 첨가하여 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 1-((2S,4R)-1-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시-2-피롤리디닐카르보닐)피롤리딘 59.3 g을 유상물로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 59.3 g 및 트리에틸아민 41 ㎖를 디클로로메탄 350 ㎖에 용해시키고, 이것에 빙냉 하에서 피리딘삼산화황 착체 46.5 g의 디메틸술폭사이드100 ㎖ 용액을 첨가하여 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물 11.9 g을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.47(9H, s), 1.80-2.08(4H, m), 2.42-2.53(1H, m), 2.68-2.88(1H, m), 3.35-3.58(3H, m), 3.62-4.13(3H, m), 4.85(0.4H, d, J=9.0Hz), 4.99(0.6H, d, J=8.7Hz).
참고예 15
3-((2S,4R)-4-아미노-1-tert-부톡시카르보닐-2-피롤리디닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘의 합성
(1) 참고예 11의 표제 화합물 13.6 g을 디클로로메탄 250 ㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 7 ㎖를 첨가하였다. 반응액에 빙냉 하에 메탄술포닐클로라이드 3.64 ㎖를 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 유기층을 분리하여 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 DMF 200 ㎖에 용해시키고, 아지드화나트륨 3.25 g을 첨가하여 85℃에서 3시간 가열 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔류물에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 3-((2S,4R)-4-아지드-1-tert-부톡시카르보닐-2-피롤리디닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘 9.9 g을 얻었다.
(2) 상기 화합물 9.9 g을 에탄올 150 ㎖에 용해시키고, 10% 팔라듐/탄소 10 g의 존재 하에, 1기압 수소 하의 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축함으로써 표제 화합물 10.1 g을 흑색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 1.30(4.5H, s), 1.38(4.5H, s), 1.42-1.52(1H, m), 2.05(2H, brs), 2.33-2.45(1H, m), 2.92-3.88(7H, m), 4.37-4.72(3H, m).
실시예 1
(S)-2-시아노-1-((2S,4S)-4-히드록시-2-피롤리디닐카르보닐)피롤리딘·트리플루오로아세트산염의 합성
(S)-1-((2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시-2-피롤리디닐카르보닐)-2-시아노피롤리딘(참고예 1의 표제 화합물) 544 ㎎을 디클로로메탄 18 ㎖에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 1.8 ㎖를 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물에 에탄올 및 디에틸에테르를 첨가하고, 석출된 분말을 여과하여 취함으로써 표제 화합물 350 ㎎을 분말형 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.68-2.85(6H, m), 3.10-3.30(2H, m), 3.44-3.70(2H, m), 4.30-4.60(2H, m), 4.78-5.09(1H, m), 5.35-5.50(1H, m), 9.18(2H, brs).
실시예 2
(S)-2-시아노-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-피롤리디닐카르보닐)피롤리딘·염산염의 합성
참고예 2의 표제 화합물 309 ㎎을 4 mol/ℓ 염산-1,4-디옥산 2 ㎖에 용해시켜, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, HPLC로 정제함으로써 표제 화합물 36 ㎎을 분말형 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.85-2.44(6H, m), 3.05-3.72(4H, m), 4.41-4.60(2H, m), 4.78-5.16(1H, m), 5.55-5.70(1H, m).
실시예 3
(S)-1-((2S,4S)-4-아미노-2-피롤리디닐카르보닐)-2-시아노피롤리딘·2염산염의 합성
(S)-1-((2S,4S)-4-아미노-1-tert-부톡시카르보닐-2-피롤리디닐카르보닐)-2-시아노피롤리딘(참고예 3의 표제 화합물) 308 ㎎을 4 mol/ℓ 염산-1,4-디옥산 1.25 ㎖에 용해시켜, 실온에서 27시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 테트라히드로푸란을 첨가하고 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 214 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.85-2.35(5H, m), 2.80-2.93(1H, m), 3.27-3.68(4H, m), 3.83-3.98(1H, m), 4.52-4.64(1H, m), 4.84(1H, d, J=4.5, 7.8Hz), 8.81(3H, brs).
실시예 4
(S)-1-((2S,4S)-4-아닐리노-2-피롤리디닐카르보닐)-2-시아노피롤리딘·트리플루오로아세트산염의 합성
(1) 참고예 2의 표제 화합물 6.18 g 및 트리에틸아민 8.4 ㎖를 디메틸술폭사이드 15 ㎖에 용해시키고, 이것에 피리딘삼산화황 착체 9.54 g을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물로 세정하고, 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-1-((2S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-옥소-2-피롤리디닐카르보닐)-2-시아노피롤리딘 6.0 g을 유상물로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 1.5 g, 아닐린 0.43 ㎖를 메탄올 25 ㎖에 용해시키고, 분자체(Molecular Sieves) 3A 1.5 g의 존재 하에 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응액에 시아노수소화붕소나트륨 0.315 g 및 아세트산 0.4 ㎖를 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-1-((2S,4S)-4-아닐리노-1-tert-부톡시카르보닐-2-피롤리디닐카르보닐)-2-시아노피롤리딘 0.74 g을 비정질로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 0.82 g을 디클로로메탄 21 ㎖에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 2.1 ㎖를 첨가하여 실온에서 15시간 동안 방치하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, HPLC로 정제하여 동결 건조시킴으로써 표제 화합물 0.246 g을 비정질로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.52-2.33(5H, m), 2.87-3.22(2H, m), 3.75-5.13(8H, m), 6.50-6.67(3H, m), 7.03-7.20(2H, m), 8.91(1H, brs), 9.88(1H, brs).
실시예 5
(S)-2-시아노-1-[(2S,4S)-4-(4-니트로페닐)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]피롤리딘·염산염의 합성
(1) 참고예 3의 표제 화합물 0.924 g, 디이소프로필에틸아민 1.7 ㎖, 4-플루오로니트로벤젠 0.53 ㎖를 N-메틸-2-피롤리돈 10 ㎖에 용해시켜, 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-1-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(4-니트로페닐)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-2-시아노피롤리딘 1.14 g을 비정질로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 1.13 g을 아세트산에틸 3.5 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 3.4 ㎖를 첨가하여 실온에서 15시간 동안 방치하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 0.67 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.74-2.37(6H, m), 2.90-3.10(1H, m), 3.27-3.97(3H, m), 4.37-4.70(2H, m), 4.80-5.20(1H, m), 6.90-7.34(2H, m), 7.88-8.03(2H, m), 9.09(1H, brs), 10.98(1H, brs).
실시예 6
(S)-2-시아노-1-[(2S,4S)-4-(4-시아노페닐)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]피롤리딘·염산염의 합성
(1) 참고예 3의 표제 화합물 924 ㎎, 디이소프로필에틸아민 1.7 ㎖, 4-플루오로벤조니트릴 606 ㎎을 N-메틸-2-피롤리돈 10 ㎖에 용해시켜, 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-2-시아노-1-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(4-시아노페닐)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]피롤리딘 340 ㎎을 비정질로서 얻었다. (2) 상기 화합물 420 ㎎을 아세트산에틸 1.2 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 1.2 ㎖를 첨가하여 실온에서 15시간 동안 방치하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 289 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.62-1.80(1H, m), 1.97-2.33(4H, m), 2.90-3.24(2H, m), 3.64-3.96(3H, m), 4.20-4.63(2H, m), 4.80-5.13(1H, m), 6.70(2H, d, J=8.7Hz), 7.53(2H, d, J=8.7Hz), 9.00(1H, brs), 10.50(1H, brs).
실시예 7
(S)-2-시아노-1-[(2S,4S)-4-(2-시아노페닐)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]피롤리딘·염산염의 합성
(1) 참고예 3의 표제 화합물 924 ㎎, 디이소프로필에틸아민 1.7 ㎖, 2-플루오로벤조니트릴 0.54 ㎖를 N-메틸-2-피롤리돈 10 ㎖에 용해시켜, 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-1-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(2-시아노페닐)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-2-시아노피롤리딘 177 ㎎을 비정질로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 115 ㎎을 아세트산에틸 0.5 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 0.35 ㎖를 첨가하여 실온에서 15시간 동안 방치하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 46 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.70-2.36(6H, m), 2.93-3.74(3H, m), 4.28-4.66(2H, m), 4.81-5.15(1H, m), 6.33(1H, d, J=8.1Hz), 6.77(1H, dd, J=8.4, 8.1Hz), 6.90(1H, d, J=8.4Hz), 7.39-7.60(2H, m).
실시예 8
(S)-2-시아노-1-[(2S,4S)-4-(2-플루오로-4-니트로페닐)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]피롤리딘·염산염의 합성
(1) 참고예 3의 표제 화합물 0.924 g, 디이소프로필에틸아민 1.7 ㎖, 3,4-디플루오로니트로벤젠 0.55 ㎖를 N-메틸-2-피롤리돈 10 ㎖에 용해시켜, 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-1-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(2-플루오로-4-니트로페닐)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-2-시아노피롤리딘 0.95 g을 비정질로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 0.95 g을 아세트산에틸 3 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 2.65 ㎖를 첨가하여 실온에서 15시간 동안 방치하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 0.63 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.74-2.37(6H, m), 2.90-3.10(1H, m), 3.27-3.97(3H, m), 4.37-4.70(2H, m), 4.80-5.20(1H, m), 6.90-7.34(2H, m), 7.88-8.03(2H, m), 9.09(1H, brs), 10.98(1H, brs).
실시예 9
(S)-2-시아노-1-[(2S,4S)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]피롤리딘·염산염의 합성
(1) 참고예 3의 표제 화합물 924 ㎎, 디이소프로필에틸아민 1.7 ㎖, 3,4-디플루오로벤조니트릴 700 ㎎을 N-메틸-2-피롤리돈 10 ㎖에 용해시켜, 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-1-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-2-시아노피롤리딘 920 ㎎을 비정질로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 920 ㎎을 아세트산에틸 2.5 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 2.2 ㎖를 첨가하여 실온에서 15시간 동안 방치하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 756 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.67-2.35(6H, m), 2.88-3.06(1H, m), 3.22-3.73(3H, m), 4.27-4.64(2H, m), 4.86-5.13(1H, m), 6.73(1H, d, J=6.3Hz), 7.82-7.92(1H, m), 7.51(1H, dd, J=8.4, 1.5Hz), 7.61(1H, dd, J=12.0, 1.5Hz), 8.98(1H, brs), 10.75(1H, brs).
실시예 10
(S)-1-[(2S,4S)-4-(4-브로모-2-시아노페닐)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-2-시아노피롤리딘·염산염의 합성
(1) 참고예 3의 표제 화합물 924 ㎎, 디이소프로필에틸아민 1.7 ㎖, 3-브로모-6-플루오로벤조니트릴 1000 ㎎을 N-메틸-2-피롤리돈 10 ㎖에 용해시켜, 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-1-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(4-브로모-2-시아노페닐)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-2-시아노피롤리딘 904 ㎎을 비정질로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 900 ㎎을 아세트산에틸 2 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 1.8 ㎖를 첨가하여 실온에서 15시간 동안 방치하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 501 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.70-2.34(4H, m), 2.93-3.07(1H, m), 3.42-3.65(3H, m), 4.33-4.61(2H, m), 4.82-5.10(1H, m), 6.56(1H, d, J=8.7Hz), 6.94(1H, dd, J=8.1, 1.8Hz), 7.12(1H, d, J=1.8Hz), 7.49(1H, d, J=8.1Hz), 8.96(1H, brs), 10.02(1H, brs).
실시예 11
(S)-2-시아노-1-[(2S,4S)-4-(3,4-디시아노페닐)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]피롤리딘·염산염의 합성
(1) 참고예 3의 표제 화합물 0.924 g, 디이소프로필에틸아민 1.7 ㎖, 3-플루오로프탈로니트릴 0.73 g을 N-메틸-2-피롤리돈 10 ㎖에 용해시켜, 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-1-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(3,4-디시아노페닐)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-2-시아노피롤리딘 1.05 g을 비정질로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 1.04 g을 아세트산에틸 5 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 3.0 ㎖를 첨가하여 실온에서 15시간 동안 방치하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 0.794 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.62-1.79(1H, m), 1.95-2.35(3H, m), 2.90-3.28(2H, m), 3.53-3.71(2H, m), 4.23-4.64(2H, m), 4.80-5.13(1H, m), 7.01(1H, dd, J=9.0,2.4Hz), 7.24(1H, d, J=2.4Hz), 7.65(1H, d, J=6.3Hz), 7.78(1H, d, J=9.0Hz), 9.06(1H, brs), 10.62(1H, brs).
실시예 12
(S)-1-[(2S,4S)-4-(3-클로로-4-시아노페닐)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-2-시아노피롤리딘·염산염의 합성
(1) 참고예 3의 표제 화합물 0.924 g, 디이소프로필에틸아민 1.7 ㎖, 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴 0.78 g을 N-메틸-2-피롤리돈 10 ㎖에 용해시켜, 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-1-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(3-클로로-4-시아노페닐)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-2-시아노피롤리딘 0.94 g을 비정질로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 0.93 g을 아세트산에틸 3 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 2.6 ㎖를 첨가하여 실온에서 15시간 동안 방치하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 0.73 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.58-1.80(1H, m), 1.96-2.37(3H, m), 2.92-3.22(2H, m), 3.53-3.67(2H, m), 4.22-4.60(2H, m), 4.80-5.10(1H, m), 6.67(1H, dd, J=8.7, 2.4Hz), 6.84(1H, d, J=2.4Hz), 7.24(1H, d, J=6.9Hz), 7.61(1H, d, J=8.7Hz), 9.02(1H, brs), 9.97(1H, brs).
실시예 13
(S)-2-시아노-1-[(2S,4S)-4-(4-시아노-2,6-디플루오로페닐)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]피롤리딘·염산염의 합성
(1) 참고예 3의 표제 화합물 0.924 g, 디이소프로필에틸아민 1.7 ㎖, 3,4,5-트리플루오로벤조니트릴 0.79 g을 N-메틸-2-피롤리돈 10 ㎖에 용해시켜, 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-1-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(4-시아노-2,6-디플루오로페닐)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-2-시아노피롤리딘 1.08 g을 비정질로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 1.08 g을 아세트산에틸 3 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 2.4 ㎖를 첨가하여 실온에서 15시간 동안 방치하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 0.706 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.72-2.33(6H, m), 2.77-2.92(1H, m), 3.20-3.70(3H, m), 4.42-5.09(3H, m), 6.38(1H, d, J=8.4Hz), 7.51-7.70(2H, m), 8.97(1H, brs), 10.73(1H, brs).
실시예 14
(S)-2-시아노-1-[(2S,4S)-4-(3-트리플루오로메틸-2-피리딜)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]피롤리딘·트리플루오로아세트산염의 합성
(1) 참고예 3의 표제 화합물 1.86 g, 디이소프로필에틸아민 3.14 ㎖ 및 2-클로로-3-트리플루오로메틸피리딘 1.09 g을 N-메틸-2-피롤리돈 36 ㎖에 용해시켜, 120℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-1-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(3-트리플루오로메틸-2-피리딜)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-2-시아노피롤리딘 0.099 g을 얻었다.
(2) 상기 화합물 99 ㎎을 디클로로메탄 2.2 ㎖에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 0.2 ㎖를 첨가하여 실온에서 18시간 동안 방치하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, HPLC로 정제하여 표제 화합물 3.2 ㎎을 비정질로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.80-2.40(5H, m), 2.80-2.98(1H, m), 3.30-3.65(4H, m), 4.40-4.78(1H, m), 4.80-4.89(1H, m), 4.90-5.10(1H, m), 6.58(1H, d, J=7.8Hz), 6.73-6.89(1H, m), 7.86(1H, d, J=6.6Hz), 8.33(1H, d, J=3.9Hz), 8.84(1H, brs), 9.56(1H, brs).
실시예 15
(S)-2-시아노-1-[(2S,4S)-4-(3-니트로-2-피리딜)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]피롤리딘·트리플루오로아세트산염의 합성
(1) 참고예 3의 표제 화합물 928 ㎎, 디이소프로필에틸아민 1.57 ㎖ 및 2-클로로-3-니트로피리딘 476 ㎎을 N-메틸-2-피롤리돈 18 ㎖에 용해시켜, 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 중에 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-1-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(3-니트로-2-피리딜)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-2-시아노피롤리딘 851 ㎎을 황색 유상물로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 851 ㎎을 디클로로메탄 20 ㎖에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 2.0 ㎖를 첨가하여 실온에서 18시간 동안 방치하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하며, 석출물을 여과하여 취하고, 황색 분말 677 ㎎을 얻었다. 이 분말 257 ㎎을 HPLC로 정제하여 표제 화합물 152 ㎎을 황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.89-2.37(5H, m), 2.86-3.04(1H, m), 3.38-3.65(4H, m), 4.49-4.70(1H, m), 4.79-4.90(1H, m), 5.00-5.22(1H, m), 6.88(1H, dd, J=8.4, 4.8Hz), 8.38-8.60(3H, m), 9.03(1H, brs), 9.73(1H, brs).
실시예 16
(S)-2-시아노-1-[(2S,4S)-4-(3-시아노-2-피리딜)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]피롤리딘·염산염의 합성
(1) 참고예 3의 표제 화합물 1.86 g, 디이소프로필에틸아민 3.14 ㎖, 2-클로로-3-시아노피리딘 0.831 g을 N-메틸-2-피롤리돈 36 ㎖에 용해시켜, 100℃에서 9시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 중에 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-1-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(3-시아노-2-피리딜)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-2-시아노피롤리딘 0.487 g을 얻었다.
(2) 상기 화합물 0.464 g을 아세트산에틸 1.13 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 1.41 ㎖를 첨가하여 실온에서 3시간 동안 방치하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 0.370 g을 담갈색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.72-2.31(5H, m), 2.81-2.98(1H, m), 3.20-3.36(1H, m), 3.40-3.69(3H, m), 4.45-4.67(1H, m), 4.75-5.11(1H, m), 6.78(1H, dd, J=7.5,4.8Hz), 7.35(1H, d, J=7.5Hz), 7.99(1H, dd, J=7.5,1.8Hz), 8.33(1H, dd, J=5.1, 1.8Hz), 8.88(1H, brs), 10.50(1H, brs).
실시예 17
(S)-2-시아노-1-[(2S,4S)-4-(4-시아노-2-피리딜)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]피롤리딘·트리플루오로아세트산염의 합성
(1) 참고예 3의 표제 화합물 928 ㎎, 디이소프로필에틸아민 1.57 ㎖ 및 2-클로로-4-시아노피리딘 416 ㎎을 N-메틸-2-피롤리돈 18 ㎖에 용해시켜, 120℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 중에 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-1-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(4-시아노-2-피리딜)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-2-시아노피롤리딘 134 ㎎을 얻었다.
(2) 상기 화합물 134 ㎎을 디클로로메탄 3.3 ㎖에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 0.3 ㎖를 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하며, 석출물을 여과하여 취함으로써 담갈색 분말64 ㎎을 얻었다. 이 분말 64 ㎎을 HPLC로 정제하여 표제 화합물 8 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.64-1.86(1H, m), 1.86-2.37(4H, m), 2.80-3.00(1H, m), 3.06-3.28(1H, m), 3.42-3.69(3H, m), 4.42-4.70(2H, m), 4.75-5.10(1H, m), 6.89(1H, s), 6.93(1H, d, J=5.2Hz), 7.44(1H, d, J=6.2Hz), 8.23(1H, d, J=4.7Hz), 8.96(1H, brs), 9.81(1H, brs).
실시예 18
(S)-2-시아노-1-[(2S,4S)-4-(5-시아노-2-피리딜)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]피롤리딘·2염산염의 합성
(1) 참고예 3의 표제 화합물 462 ㎎, 트리에틸아민 0.42 ㎖ 및 2-클로로-5-시아노피리딘 210 ㎎을 DMF 10 ㎖에 용해시켜, 90℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-1-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(5-시아노-2-피리딜)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-2-시아노피롤리딘 310 ㎎을 비정질로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 310 ㎎을 테트라히드로푸란 3 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 2 ㎖를 첨가하여 실온에서 15시간 동안 방치하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, HPLC로 정제하여 동결 건조시킴으로써 표제 화합물 150 ㎎을 비정질로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.77-2.33(2.81-3.23(2H, m), 4.00-5.15(6H, m), 6.61(1H, d, J=8.7Hz), 7.77(1H, d, J=8.7Hz), 7.91(1H, d, J=6.0Hz), 8.46(1H, s), 8.98(1H, brs), 9.91(1H, brs).
실시예 19
(S)-1-[(2S,4R)-4-(5-시아노-2-피리딜)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-2-시아노피롤리딘·2염산염의 합성
(1) (2S,4R)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(5-시아노-2-피리딜)아미노피롤리딘-2-카르복실산(참고예 4의 표제 화합물) 0.73 g 및 (S)-2-시아노피롤리딘의 염산염 0.29 g을 DMF 10 ㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 0.62 ㎖, HOBT 0.34 g 및 EDC의 염산염 0.42 g을 순차 첨가하여 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하며, 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 건조시킨 후, 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-1-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(5-시아노-2-피리딜)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-2-시아노피롤리딘 0.58 g을 비정질로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 0.57 g을 4 mol/ℓ 염산-1,4-디옥산 4 ㎖에 용해시키고, 실온에서 15시간 동안 방치하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, HPLC에서 정제하여 동결 건조시킴으로써 표제 화합물 0.181 g을 비정질로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.93-2.68(6H, m), 3.13-3.70(4H, m), 4.58-5.10(3H, m), 6.61(1H, d, J=8.7Hz), 7.79(1H, dd, J=8.7, 1.8Hz), 7.98(1H, brs), 8.48(1H, d, J=1.8Hz), 8.87(1H, brs), 9.78(1H, brs).
실시예 20
(S)-2-시아노-1-[(2S,4S)-4-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]피롤리딘·2트리플루오로아세트산염의 합성
(1) 참고예 3의 표제 화합물 0.924 g, 디이소프로필에틸아민 1.7 ㎖ 및 2-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘 0.54 g을 N-메틸-2-피롤리돈 10 ㎖에 용해시켜, 120℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-1-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-2-시아노피롤리딘 0.40 g을 비정질로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 0.40 g을 디클로로메탄 9 ㎖에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 0.9 ㎖를 첨가하여 실온에서 15시간 동안 방치하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, HPLC로 정제하여 동결 건조시킴으로써 표제 화합물 0.163 g을 비정질로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.68-2.32(5H, m), 2.85-3.26(2H, m), 4.38-5.12(8H, m), 6.65(1H, d, J=9.0Hz), 7.66(1H, d, J=6.3Hz), 7.72(1H, dd, J=9.0, 2.4Hz), 8.35(1H, s), 8.96(1H, brs), 9.80(1H, brs).
실시예 21
(S)-2-시아노-1-[(2S,4S)-4-(5-니트로-2-피리딜)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]피롤리딘·2염산염의 합성
(1) 참고예 3의 표제 화합물 0.462 g, 트리에틸아민 0.42 ㎖ 및 2-클로로-5-니트로피리딘 0.24 g을 DMF 6mL에 용해시켜, 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-1-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(5-니트로-2-피리딜)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-2-시아노피롤리딘 0.50 g을 비정질로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 0.50 g을 테트라히드로푸란 3 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-1,4-디옥산 3 ㎖를 첨가하여 실온에서 15시간 동안 방치하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 0.445 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.69-2.37(5H, m), 2.80-3.26(2H, m), 3.47-3.76(3H, m), 4.50-5.15(3H, m), 6.67(1H, d, J=9.3Hz), 8.18(1H, dd, J=9.3,3.0Hz),8.58(1H, s), 8.90-9.12(2H, m), 10.65(1H, brs).
실시예 22
(S)-2-시아노-1-[(2S,4S)-4-(3,5-디니트로-2-피리딜)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]피롤리딘·트리플루오로아세트산염의 합성
(1) 참고예 3의 표제 화합물 0.928 g, 디이소프로필에틸아민 1.57 ㎖, 2-클로로-3,5-디니트로피리딘 0.611 g을 N-메틸-2-피롤리돈 18 ㎖에 용해시켜, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 중에 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-1-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(3,5-디니트로-2-피리딜)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-2-시아노피롤리딘 1.21 g을 황색 유상물로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 1.18 g을 디클로로메탄 25 ㎖에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 2.5 ㎖를 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하며, 석출된 황색 분말을 여과하여 취함으로써 표제 화합물 1.12 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.68-2.33(5H, m), 2.84-3.08(1H, m), 3.32-3.68(4H, m), 4.49-4.70(1H, m), 4.76-4.90(1H, m), 5.11-5.37(1H, m), 9.01(1H, s), 9.04(1H, brs), 9.25(1H, brs), 9.28(1H, s), 9.84(1H, brs).
실시예 23
(S)-1-[(2S,4S)-4-(6-클로로-3-피리다지닐)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-2-시아노피롤리딘·염산염의 합성
(1) 참고예 3의 표제 화합물 928 ㎎, 디이소프로필에틸아민 1.57 ㎖ 및 2,6-디클로로피리다진 447 ㎎을 N-메틸-2-피롤리돈 18 ㎖에 용해시켜 120℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 중에 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-1-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(6-클로로-3-피리다지닐)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-2-시아노피롤리딘 58 ㎎을 얻었다.
(2) 상기 화합물 57 ㎎을 아세트산에틸 1.0 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 0.2 ㎖를 첨가하여 실온에서 4시간 동안 방치하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 31 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.69-2.35(5H, m), 2.88-3.01(1H, m), 3.09-3.29(1H, m), 3.50-3.70(3H, m), 4.50-4.72(2H, m), 4.76-5.15(1H, m), 7.00(1H, d, J=9.3Hz), 7.48(1H, d, J=9.3Hz), 7.71(1H, brs), 9.00(1H, brs), 10.31(1H, brs).
실시예 24
(S)-2-시아노-1-[(2S,4S)-4-(2-피리미디닐)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]피롤리딘·염산염의 합성
(1) 참고예 3의 표제 화합물 1.85 g, 디이소프로필에틸아민 3.14 ㎖ 및 2-클로로피리미딘 0.687 g을 N-메틸-2-피롤리돈 30 ㎖에 용해시켜, 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 중에 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-1-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(2-피리미디닐)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-2-시아노피롤리딘 0.950 g을 담갈색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 0.833 g을 아세트산에틸 2.16 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 2.69 ㎖를 첨가하여 실온에서 18시간 동안 방치하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 0.626 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.70-2.35(5H, m), 2.80-2.95(1H, m), 3.10-3.30(1H, m), 3.42-3.90(3H, m), 4.49-4.73(2H, m), 4.80-5.14(1H, m), 6.74(1H, t, J=5.1Hz), 7.67(1H, brs), 8.38(2H, d, J=5.1Hz), 8.89(1H, brs), 10.37(1H, brs).
실시예 25
(S)-2-시아노-1-[(2S,4S)-4-(4-트리플루오로메틸-2-피리미디닐)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]피롤리딘·염산염의 합성.
(1) 참고예 3의 표제 화합물 1.85 g, 디이소프로필에틸아민 3.14 ㎖ 및 2-클로로-4-트리플루오로메틸피리미딘 1.10 g을 N-메틸-2-피롤리돈 30 ㎖에 용해시켜, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 중에 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-1-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(4-트리플루오로메틸-2-피리미디닐)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-2-시아노피롤리딘 2.44 g을 얻었다.
(2) 상기 화합물 2.27 g을 아세트산에틸 4.99 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 6.24 ㎖를 첨가하여 실온에서 4시간 동안 방치하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 1.94 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.72-2.35(5H, m), 2.78-2.99(1H, m), 3.10-3.30(1H, m), 3.36-3.88(3H, m), 4.47-4.72(2H, m), 4.79-5.13(1H, m), 7.11(1H, d, J=5.1Hz), 8.20(1H, brs), 8.69(1H, d, J=4.2Hz), 8.94(1H, brs), 10.73(1H, brs).
실시예 26
(S)-1-[(2S,4S)-4-(2-벤즈옥사졸릴)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-2-시아노피롤리딘·염산염의 합성
(1) (2S,4S)-4-(2-벤즈옥사졸릴)아미노-1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-2-카르복실산(참고예 5의 표제 화합물) 1.04 g 및 (S)-2-시아노피롤리딘의 염산염 0.40 g을 DMF 5 ㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 0.84 ㎖, HOBT 0.51 g 및 EDC의 염산염 0.63 g을 순차 첨가하여 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하며, 추출액을 건조시킨 후, 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-1-[(2S,4S)-4-(2-벤즈옥사졸릴)아미노-1-tert-부톡시카르보닐-2-피롤리디닐카르보닐]-2-시아노피롤리딘0.86 g을 비정질로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 0.86 g을 4 mol/ℓ 염산-1,4-디옥산 6 ㎖에 용해시키고, 실온에서 15시간 동안 방치하였다. 석출된 백색 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 0.828 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.70-2.36(5H, m), 2.87-3.50(2H, m), 4.20-5.15(3H, m), 7.00-7.49(4H, m), 8.24-8.38(1H, m), 8.97(1H, brs), 10.26(1H, brs).
실시예 27
(S)-1-[(2S,4R)-4-(2-벤즈옥사졸릴)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-2-시아노피롤리딘·염산염의 합성
(1) (2S,4R)-4-(2-벤즈옥사졸릴)아미노-1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-2-카르복실산(참고예 6의 표제 화합물) 1.0 g 및 (S)-2-시아노피롤리딘의 염산염 0.38 g을 DMF 10 ㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 0.81 ㎖, HOBT 0.49 g 및 EDC의 염산염 0.61 g을 순차 첨가하여 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하며, 추출액을 건조시킨 후, 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-1-[(2S,4R)-4-(2-벤즈옥사졸릴)아미노-1-tert-부톡시카르보닐-2-피롤리디닐카르보닐]-2-시아노피롤리딘 0.91 g을 비정질로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 0.91 g을 4 mol/ℓ 염산-1,4-디옥산 6 ㎖에 용해시키고, 실온에서 15시간 동안 방치하였다. 석출된 백색 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 0.841 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.93-2.73(6H, m), 3.30-3.94(4H, m), 4.36-5.18(3H, m), 6.96-7.50(4H, m), 8.42-9.05(2H, m), 10.17(1H, brs).
실시예 28
(S)-1-[(2S,4S)-4-(4-클로로페닐메틸)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-2-시아노피롤리딘·2염산염의 합성
(1) 참고예 3의 표제 화합물 1.54 g 및 4-클로로벤즈알데히드 0.703 g을 메탄올 15 ㎖에 용해시켜, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 시아노수소화붕소나트륨 0.315 g 및 아세트산 0.4 ㎖를 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-1-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(4-클로로페닐메틸)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-2-시아노피롤리딘 1.67 g을 비정질로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 0.643 g을 아세트산에틸 1.9 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 1.9 ㎖를 첨가하여, 실온에서 15시간 동안 방치하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 0.62 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.00-2.37(5H, m), 2.90-3.05(1H, m), 3.52-3.73(4H,m), 3.86-4.04(1H, m), 4.24(2H, s), 4.48-4.54(1H, m), 4.80-5.17(1H, m), 7.53(2H, d, J=8.4Hz), 7.66(2H, d, J=8.4Hz), 9.07(1H, brs), 10.20(2H, brs), 10.72(1H, brs).
실시예 29
(S)-2-시아노-1-[(2S,4S)-4-(4-니트로페닐메틸)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]피롤리딘·2염산염의 합성
(1) 참고예 3의 표제 화합물 1.54 g 및 4-니트로벤즈알데히드 6.801 g을 메탄올 15 ㎖에 용해시켜, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 시아노수소화붕소나트륨 0.315 g 및 아세트산 0.4 ㎖를 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-1-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(4-니트로페닐메틸)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-2-시아노피롤리딘 1.15 g을 비정질로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 1.15 g을 아세트산에틸 3 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 3.3 ㎖를 첨가하여 실온에서 15시간 동안 방치하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 0.975 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.96-2.37(5H, m), 2.93-3.07(1H, m), 3.66-3.75(3H, m), 3.93-4.10(1H, m), 4.40(2H, s), 4.50-4.67(1H, m), 4.80-5.17(1H, m),7.92(2H, d, J=8.7Hz), 8.31(2H, d, J=8.7Hz), 9.10(1H, brs), 10.10-11.30(2H, m).
실시예 30
(S)-2-시아노-1-[(2S,4S)-4-(4-페녹시페닐메틸)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]피롤리딘·2염산염의 합성
(1) 참고예 3의 표제 화합물 0.924 g 및 4-페녹시벤즈알데히드 0.594 g을 메탄올 15 ㎖에 용해시켜, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 시아노수소화붕소나트륨 0.189 g 및 아세트산 0.2 ㎖를 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-1-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(4-페녹시페닐메틸)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-2-시아노피롤리딘 0.99 g을 비정질로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 0.99 g을 아세트산에틸 2 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 2.5 ㎖를 첨가하여 실온에서 15시간 동안 방치하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 0.95 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.95-2.38(5H, m), 2.90-3.16(1H, m), 3.40-3.70(4H, m), 3.89-4.03(1H, m), 4.21(2H, s), 4.50-4.67(1H, m), 4.80-5.17(1H, m), 6.94-7.22(5H, m), 7.34-7.48(2H, m), 7.64(2H, d, J=8.4Hz), 9.10(1H, brs), 10.17(2H,brs), 10.90(1H, brs).
실시예 31
(S)-2-시아노-1-[(2S,4S)-4-(4-시아노페닐메틸)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]피롤리딘·2염산염의 합성
(1) 참고예 3의 표제 화합물 924 ㎎ 및 4-시아노벤즈알데히드 589 ㎎을 메탄올 15 ㎖에 용해시켜, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 시아노수소화붕소나트륨 283 ㎎ 및 아세트산 0.4 ㎖를 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고 여과액을 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-1-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(4-시아노페닐메틸)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-2-시아노피롤리딘 940 ㎎을 비정질로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 940 ㎎을 아세트산에틸 3.0 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 2.8 ㎖를 첨가하여 실온에서 15시간 동안 방치하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 655 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.94-2.37(6H, m), 2.89-3.09(1H, m), 3.27-3.80(3H, m), 3.90-4.10(1H, m), 4.23-4.44(2H, s), 4.53-4.69(1H, m), 4.80-5.20(1H, m), 7.87(2H, d, J=8.4Hz), 7.94(2H, d, J=8.4Hz), 9.18(1H, brs), 10.60(2H, brs).
실시예 32
(S)-1-{(2S,4S)-4-[N-(4-시아노페닐메틸)-N-메틸아미노]-2-피롤리디닐카르보닐}-2-시아노피롤리딘·2염산염의 합성
(1) (S)-1-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(4-시아노페닐메틸)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-2-시아노피롤리딘[실시예 31(1)의 생성물] 1.04 g 및 37% 포름알데히드액 0.7 ㎖를 아세토니트릴 15 ㎖에 용해시켜 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 시아노수소화붕소나트륨 0.240 g 및 아세트산 0.4 ㎖를 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에 증류 제거하여 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-1-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[N-(4-시아노페닐메틸)-N-메틸아미노]-2-피롤리디닐카르보닐}-2-시아노피롤리딘 0.71 g을 비정질로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 0.70 g을 아세트산에틸 2.0 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 2.0 ㎖를 첨가하여 실온에서 15시간 동안 방치하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 0.548 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.00-2.42(5H, m), 2.59(3H, s), 2.88-3.18(1H, m), 3.50-5.20(9H, m), 7.89(2H, d, J=8.1Hz), 7.97(2H, d, J=8.1Hz), 9.26(1H, brs), 10.96(1H, brs), 12.42(1H, brs).
실시예 33
(S)-2-시아노-1-{(2S,4S)-4-[N,N-비스(4-시아노페닐메틸)아미노]-2-피롤리디닐카르보닐}피롤리딘·2염산염의 합성
(1) 참고예 3의 표제 화합물 0.924 g, 4-시아노벤질브로마이드 1.27 g 및 디이소프로필에틸아민 1.6 ㎖를 N-메틸-2-피롤리돈 10 ㎖에 용해시켜, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-1-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[N,N-비스(4-시아노페닐메틸)아미노]-2-피롤리디닐카르보닐}-2-시아노피롤리딘 1.11 g을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 0.95 g을 아세트산에틸 2.2 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 2.2 ㎖를 첨가하여 실온에서 15시간 동안 방치하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 0.85 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.72-2.37(5H, m), 2.62-2.79(1H, m), 3.06-3.43(2H, m), 3.53-4.50(8H, m), 4.80-5.14(1H, m), 7.55(4H, d, J=8.1Hz), 7.79(4H, d, J=8.1Hz), 8.90(1H, brs), 10.10(1H, brs).
실시예 34
(S)-2-시아노-1-[(2S,4S)-4-(3-피리딜메틸)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]피롤리딘·3트리플루오로아세트산염의 합성
(1) 참고예 3의 표제 화합물 928 ㎎ 및 니코틴알데히드 321 ㎎을 메탄올 16㎖에 용해시켜, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 시아노수소화붕소나트륨 189 ㎎ 및 아세트산 몇 방울을 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-1-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(3-피리딜메틸)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-2-시아노피롤리딘 591 ㎎을 얻었다.
(2) 상기 화합물 557 ㎎을 디클로로메탄 14 ㎖에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 1.4 ㎖를 첨가하여 실온에서 18시간 동안 방치하였다. 반응 용매를 감압 하에 농축하고, 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하며, 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 704 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.70-2.40(5H, m), 2.91-3.14(1H, m), 3.29-3.73(5H, m), 4.31(2H, s), 4.52-4.70(1H, m), 4.78-5.15(1H, m), 7.58(1H, dd, J=7.8, 5.0Hz), 8.02(1H, d, J=7.9Hz), 8.68(1H, dd, J=4.9,1.4Hz), 8.75(1H, d, J=1.7Hz).
실시예 35
(S)-2-시아노-1-((2S,4S)-4-펜에틸아미노-2-피롤리디닐카르보닐)피롤리딘·2트리플루오로아세트산염의 합성
(1) 참고예 3의 표제 화합물 462 ㎎ 및 페닐아세트알데히드 0.18 ㎖를 메탄올 15 ㎖에 용해시켜, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 시아노수소화붕소나트륨 94 ㎎ 및 아세트산 0.1 ㎖를 첨가하여 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하여 여과액을 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-1-((2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-펜에틸아미노-2-피롤리디닐카르보닐)-2-시아노피롤리딘 300 ㎎을 비정질로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 300 ㎎을 디클로로메탄 7.3 ㎖에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 0.73 ㎖를 첨가하여 실온 하에 15시간 동안 방치하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, HPLC로 정제하여 동결 건조시킴으로써 표제 화합물 150 ㎎을 비정질로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.85-2.38(5H, m), 2.83-3.08(3H, m), 3.15-3.74(4H, m), 3.75-5.18(5H, m), 7.17-7.40(5H, m).
실시예 36
(S)-2-시아노-1-((2S,4S)-4-시클로헥실아미노-2-피롤리디닐카르보닐)피롤리딘·2염산염의 합성
(1) 참고예 3의 표제 화합물 924 ㎎ 및 시클로헥사논 0.34 ㎖를 메탄올 15 ㎖에 용해시켜, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 시아노수소화붕소나트륨 200 ㎎ 및 아세트산 0.4 ㎖를 첨가하여 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에 증류 제거하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하며, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-1-(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-시클로헥실아미노-2-피롤리디닐카르보닐)-2-시아노피롤리딘 440 ㎎을 비정질로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 430 ㎎을 아세트산에틸 1.5 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 1.4 ㎖를 첨가하여 실온에서 15시간 동안 방치하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 338 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.01-1.47(5H, m), 1.54-2.38(10H, m), 2.88-3.07(2H, m), 3.38-3.70(4H, m), 3.95-4.13(1H, m), 4.40-4.61(1H, m), 4.80-5.14(1H, m), 9.68(1H, brs), 9.89(1H, brs).
실시예 37
(S)-2-시아노-1-((2S,4S)-4-디에틸아미노-2-피롤리디닐카르보닐)피롤리딘·2염산염의 합성
(1) 참고예 3의 표제 화합물 924 ㎎ 및 아세트알데히드 90% 수용액1. 7 ㎖를 메탄올 15 ㎖에 용해시켜, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 시아노수소화붕소나트륨 440 ㎎ 및 아세트산 0.4 ㎖를 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에 증류 제거하며, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하여, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-1-((2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-디에틸아미노-2-피롤리디닐카르보닐)-2-시아노피롤리딘 720 ㎎을 비정질로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 720 ㎎을 아세트산에틸 2 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 2.5 ㎖를 첨가하여 실온에서 15시간 동안 방치하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 713 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.20-1.30(6H, m), 1.94-2.36(1H, m), 2.87-3.38(6H, m), 3.52-4.18(8H, m), 4.45-4.64(1H, m), 4.82-4.90(1H, m), 9.38(1H, brs), 11.30(1H, brs), 11.82(1H, brs).
실시예 38
(S)-2-시아노-1-[(2S,4S)-4-(1-피페리디노)-2-피롤리디닐카르보닐]피롤리딘·2염산염의 합성
(1) 참고예 3의 표제 화합물 924 ㎎ 및 50% 글루타르알데히드 수용액 0.8 ㎖를 메탄올 15 ㎖에 용해시켜, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 시아노수소화붕소나트륨 630 ㎎ 및 아세트산 0.4 ㎖를 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하며, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-1-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(1-피페리디노)-2-피롤리디닐카르보닐]-2-시아노피롤리딘480 ㎎을 비정질로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 470 ㎎을 아세트산에틸 2 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 1.6 ㎖를 첨가하여 실온에서 15시간 동안 방치하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 485 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.30-1.50(1H, m), 1.61-1.90(5H, m), 1.99-2.32(3H, m), 2.83-3.09(2H, m), 3.31-3.80(8H, m), 3.90-4.07(1H, m), 4.40-4.62(1H, m), 4.80-5.20(1H, m), 9.27(1H, brs), 11.10(1H, brs), 11.64(1H, brs).
실시예 39
(S)-2-시아노-1-{(2S,4S)-4-[N,N-비스(에톡시카르보닐메틸)아미노]-2-피롤리디닐카르보닐}피롤리딘·2염산염의 합성
(1) 참고예 3의 표제 화합물 0.924 g, 브로모아세트산에틸 0.73 ㎖ 및 디이소프로필에틸아민 1.6 ㎖를 N-메틸-2-피롤리돈 10 ㎖에 용해시켜, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-1-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[N,N-비스(에톡시카르보닐메틸)아미노]-2-피롤리디닐카르보닐}-2-시아노피롤리딘 0.95 g을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 0.80 g을 아세트산에틸 2 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 2 ㎖를 첨가하여 실온 하에 15시간 동안 방치하였다. 석출된 고체를여과하여 취함으로써 표제 화합물 0.65 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.19(6H, t, J=7.2Hz), 1.57-1.74(1H, m), 1.93-2.34(4H, m), 2.96-3.42(2H, m), 3.75-4.50(12H, m), 4.78-5.12(1H, m), 8.80(1H, brs), 10.19(1H, brs).
실시예 40
(S)-1-((2S,4S)-4-벤조일아미노-2-피롤리디닐카르보닐)-2-시아노피롤리딘·염산염의 합성
(1) (2S,4S)-4-벤조일아미노-1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-2-카르복실산(참고예 7의 표제 화합물) 1.1 g 및 (S)-2-시아노피롤리딘의 염산염 0.44 g을 DMF 10 ㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 0.98 ㎖, HOBT 0.54 g 및 EDC의 염산염 0.67 g을 순차 첨가하여 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하며, 추출액을 건조시킨 후, 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-1-((2S,4R)-4-벤조일아미노-1-tert-부톡시카르보닐-2-피롤리디닐카르보닐)-2-시아노피롤리딘 1.0 g을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 0.91 g을 테트라히드로푸란 3 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-1,4-디옥산 6 ㎖를 첨가하여 실온에서 15시간 동안 방치하였다. 석출된 백색 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 541 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.63-2.36(5H, m), 2.75-2.93((1H, m), 3.21-3.80(4H, m), 4.51-5.13(3H, m), 7.40-7.90(2H, m), 8.52-9.00(2H, m), 10.06(1H, brs).
실시예 41
(S)-1-((2S,4R)-4-벤조일아미노-2-피롤리디닐카르보닐)-2-시아노피롤리딘·염산염의 합성
(1) (2S,4R)-4-벤조일아미노-1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-2-카르복실산(참고예 8의 표제 화합물) 1.6 g 및 (S)-2-시아노피롤리딘의 염산염 0.63 g을 DMF 10 ㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 1.32 ㎖, HOBT 0.79 g 및 EDC의 염산염 0.99 g을 순차 첨가하여 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하며, 추출액을 건조시킨 후, 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-1-((2S,4R)-4-벤조일아미노-1-tert-부톡시카르보닐-2-피롤리디닐카르보닐)-2-시아노피롤리딘 1.2 g을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 0.97 g을 4 mol/ℓ 염산-1,4-디옥산 6 ㎖에 용해시키고, 실온에서 15시간 동안 방치하였다. 석출된 백색 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 0.814 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.96-2.65(6H, m), 3.23-3.71(4H, m), 4.42-5.15(3H, m), 7.51-7.97(5H, m), 8.67-9.03(2H, m), 9.92(1H, brs).
실시예 42
(S)-1-[(2S,4S)-4-(4-클로로벤조일)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-2-시아노피롤리딘·염산염의 합성
(1) 참고예 3의 표제 화합물 462 ㎎ 및 트리에틸아민 0.42 ㎖를 디클로로메탄 30 ㎖에 용해시키고, 빙냉 하에 4-클로로벤조일클로라이드 0.19 ㎖를 첨가하여 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하며, 추출액을 건조시킨 후, 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-1-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(4-클로로벤조일)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-2-시아노피롤리딘 617 ㎎을 비정질로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 610 ㎎을 테트라히드로푸란 4 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-1,4-디옥산 3.4 ㎖를 첨가하여 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 농축물을 HPLC로 정제하여, 동결 건조시킴으로써 표제 화합물 340 ㎎을 비정질로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.87-2.34(5H, m), 2.78-2.93(1H, m), 3.20-3.75(4H, m), 4.54-4.72(2H, m), 4.85(1H, dd, J=7.8, 4.7Hz), 7.58(2H, d, J=8.5Hz), 7.86(2H, d, J=8.5Hz), 8.70(1H, d, J=6.8Hz), 8.88(1H, brs), 9.74(1H, brs).
실시예 43
(S)-2-시아노-1-[(2S,4S)-4-(4-트리플루오로메틸벤조일)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]피롤리딘·염산염의 합성
(1) 참고예 3의 표제 화합물 462 ㎎, 4-트리플루오로메틸안식향산 285 ㎎ 및 트리에틸아민 0.42 ㎖를 DMF 30 ㎖에 용해시키고, 빙냉 하에 HOBT 241㎎ 및 EDC의 염산염 302 ㎎을 순차 첨가하여 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하며, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-1-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(4-트리플루오로메틸벤조일)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-2-시아노피롤리딘 640 ㎎을 무색 유상물로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 640 ㎎을 테트라히드로푸란 15 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-1,4-디옥산 3.3 ㎖를 첨가하여 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 농축물을 HPLC로 정제하여, 동결 건조시킴으로써 표제 화합물 163 ㎎을 비정질로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.92-2.37(5H, m), 2.82-2.96(1H, m), 3.24-3.65(4H, m), 4.67-4.76(2H, m), 4.89(1H, dd, J=7.8, 4.7), 7.90(2H, d, J=8.2Hz), 8.06(2H, d, J=8.2Hz), 8.90(1H, d, J=6.7Hz), 9.0-10.0(2H, m).
실시예 44
(S)-2-시아노-1-[(2S,4S)-4-(4-시아노벤조일)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]피롤리딘·염산염의 합성
(1) 참고예 3의 표제 화합물 462 ㎎, 4-시아노안식향산 221 ㎎ 및 트리에틸아민 0.42 ㎖를 DMF 30 ㎖에 용해시키고, 빙냉 하에 HOBT 241 ㎎ 및 EDC의 염산염 302 ㎎을 순차 첨가하여 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하며, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-1-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(4-시아노벤조일)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-2-시아노피롤리딘 548 ㎎을 비정질로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 548 ㎎을 테트라히드로푸란 15 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-1,4-디옥산 3.1 ㎖를 첨가하여 실온에서 5일간 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 농축물을 HPLC로 정제하여, 동결 건조시킴으로써 표제 화합물 177 ㎎을 비정질로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.93-2.36(5H, m), 2.80-2.96(1H, m), 3.26-3.68(4H, m), 4.58-4.76(2H, m), 4.88(1H, dd, J=7.7, 4.8Hz), 8.00(4H, s), 8.93(1H, d, J=6.6Hz), 9.0-10.0(2H, m).
실시예 45
(S)-2-시아노-1-((2S,4S)-4-니코티노일아미노-2-피롤리디닐카르보닐)피롤리딘·2트리플루오로아세트산염의 합성
(1) 참고예 3의 표제 화합물 462 ㎎ 및 트리에틸아민 0.63 ㎖를 테트라히드로푸란 10 ㎖에 용해시키고, 니코틴산클로라이드의 염산염 285 ㎎을 첨가하여 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-1-((2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-니코티노일아미노-2-피롤리디닐카르보닐)-2-시아노피롤리딘 190 ㎎을 비정질로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 180 ㎎을 디클로로메탄 5 ㎖에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 0.5 ㎖를 첨가하여 실온에서 15시간 동안 방치하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, HPLC로 정제하여 동결 건조시킴으로써 표제 화합물 96 ㎎을 비정질로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.86-2.36(5H, m), 2.80-2.97(1H, m), 3.24-3.68(4H, m), 4.49-5.13(3H, m), 7.,58(1H, dd, J=7.8, 4.8Hz), 8.24(1H, d, J=7.8Hz), 8.76(1H, d, J=4.8Hz), 8.87(1H, d, J=6.6Hz), 9.03(1H, s), 9.93(1H, brs).
실시예 46
(S)-2-시아노-1-((2S,4S)-4-이소니코티노일아미노-2-피롤리디닐카르보닐)피롤리딘·2트리플루오로아세트산염의 합성
(1) 참고예 3의 표제 화합물 462 ㎎ 및 트리에틸아민 0.63 ㎖를 테트라히드로푸란 10 ㎖에 용해시키고, 이소니코틴산클로라이드 염산염 285 ㎎을 첨가하여 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-1-((2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-이소니코티노일아미노-2-피롤리디닐카르보닐)-2-시아노피롤리딘 670 ㎎을 비정질로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 650 ㎎을 디클로로메탄 16 ㎖에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 1.6 ㎖를 첨가하여 실온에서 15시간 동안 방치하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, HPLC로 정제하여 동결 건조시킴으로써 표제 화합물 412 ㎎을 비정질로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.87-2.36(5H, m), 2.79-2.96(1H, m), 3.20-3.68(4H, m), 4.48-5.15(3H, m), 7.80(2H, d, J=6.0Hz), 8.70-9.13(4H, m), 9.93(1H, brs).
실시예 47
(S)-2-시아노-1-((2S,4S)-4-글리실아미노-2-피롤리디닐카르보닐)피롤리딘·2염산염의 합성
(1) 참고예 3의 표제 화합물 464 ㎎ 및 N-메틸모르폴린 0.16 ㎖를 테트라히드로푸란 10 ㎖에 용해시키고, -20℃에서 클로로포름산 이소부틸 0.19 ㎖를 첨가하여 30분간 교반한 후, -20℃에서 N-tert-부톡시카르보닐글리신 463 ㎎ 및 트리에틸아민 0.21 ㎖의 DMF 3mL 용액을 첨가하여 실온에서 20시간 더 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-1-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(N-tert-부톡시카르보닐글리실)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-2-시아노피롤리딘 680 ㎎을 비정질로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 360 ㎎을 1,4-디옥산 1 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-1,4-디옥산 4 ㎖를 첨가하여 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 262 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.7-2.3(5H, m), 2.78(1H, m), 3.5(2H, m), 4.26-4.60(2H, m), 4.84(1H, dd, J=7.9, 4.6Hz), 8.24(3H, brs), 8.7-9.1(2H, m), 10.71(1H, brs).
실시예 48
(S)-2-시아노-1-[(2S,4S)-4-(에톡시옥살릴)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]피롤리딘·트리플루오로아세트산염의 합성
(1) 참고예 3의 표제 화합물 464 ㎎ 및 트리에틸아민 0.63 ㎖를 테트라히드로푸란 10 ㎖에 용해시키고, 빙냉 하에 클로로글리옥실산에틸 0.18 ㎖를 첨가하여 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-1-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(에톡시옥살릴)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-2-시아노피롤리딘 615 ㎎을 비정질로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 492 ㎎을 아세토니트릴 10 ㎖에 용해시키고, 빙냉 하에 트리플루오로아세트산 2 ㎖를 첨가하여 실온에서 28시간 동안 방치하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, HPLC로 정제하여 동결 건조시킴으로써 표제 화합물 168 ㎎을 비정질로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.27(3H, t, J=7.1Hz), 1.82-2.35(5H, m), 2.82(1H, m), 3.26(1H, dd, J=11.5, 7.1Hz), 3.45(1H, dd, J=11.5, 7.1Hz), 3.5(2H, m), 4.24(2H, q, J=7.1Hz), 4.43-4.62(2H, m), 4.85(1H, dd, J=7.8, 4.8Hz), 8.89(1H, brs), 9.18(1H, d, J=7.8Hz), 9.78(1H, brs).
실시예 49
(S)-2-시아노-1-[(2S,4S)-4-(4-피리딜)옥시-2-피롤리디닐카르보닐]피롤리딘·2염산염의 합성
(1) 참고예 2의 표제 화합물 464 ㎎, 4-히드록시피리딘 144 ㎎ 및 트리페닐포스핀 393 ㎎을 테트라히드로푸란 20 ㎖에 용해시키고, 디아조디카르복실산디에틸의 40% 톨루엔 용액 0.71 ㎖를 첨가하여 9일간 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거한 후, 잔류물을 HPLC로 정제하여 동결 건조시킴으로써 (S)-1-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(4-피리딜)옥시-2-피롤리디닐카르보닐]-2-시아노피롤리딘 178 ㎎을 비정질로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 173 ㎎을 아세트산에틸 1.0 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 O.6 ㎖를 첨가하여 실온 하에 5시간 동안 방치하였다. 석출된 백색 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 159 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.73-2.42(5H, m), 2.87-3.03(1H, m), 3.2-3.8(4H, m), 4.66-4.87(2H, m), 5.53-5.67(m, 1H), 7.52(1H, d, J=7.2Hz), 8.78(1H, d, J=7.2Hz), 8.81(1H, d, J=7.2Hz), 8.96(1H, brs), 10.86(1H, brs).
실시예 50
(S)-1-[(2S,4S)-4-(4-아미노벤조일)옥시-2-피롤리디닐카르보닐]-2-시아노피롤리딘·2염산염의 합성
(1) 참고예 1의 표제 화합물 619 ㎎ 및 트리에틸아민 0.84 ㎖를 디클로로메탄 10 ㎖에 용해시키고, 4-니트로벤조일클로라이드 557 ㎎ 및 4-디메틸아미노피리딘 24 ㎎을 첨가하여 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고, 아세트산에틸-헥산으로부터 재결정함으로써 (S)-1-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(4-니트로벤조일)옥시-2-피롤리디닐카르보닐]-2-시아노피롤리딘 800 ㎎을 담갈색 결정으로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 600 ㎎을 아세트산에틸 15 ㎖에 용해시키고, 10% 팔라듐/탄소 123 ㎎의 존재 하에, 1기압의 수소 하에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하여 여과액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 아세트산에틸-헥산으로부터 결정화함으로써 (S)-1-[(2S,4S)-4-(4-아미노벤조일)옥시-1-tert-부톡시카르보닐-2-피롤리디닐카르보닐]-2-시아노피롤리딘 96 ㎎을 백색 결정으로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 518 ㎎을 아세트산에틸 1.2 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 1.5 ㎖를 첨가하여 실온에서 15시간 동안 방치하였다. 석출된 담갈색 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 378 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.97-2.38(5H, m), 2.76-2.88(1H, m), 3.40-3.70(4H, m), 4.63-4.76(1H, m), 4.88(1H, dd, J=7.9, 5.3Hz), 5.42-5.50(m, 1H),6.71(1H, d, J=8.7Hz), 7.72(1H, d, J=8.7Hz), 8.88(1H, brs), 10.84(1H, brs).
실시예 51
(S)-2-시아노-1-((2S,4S)-4-니코티노일옥시-2-피롤리디닐카르보닐)피롤리딘·2염산염의 합성
(1) 참고예 1의 표제 화합물 619 ㎎ 및 트리에틸아민 0.84 ㎖를 디클로로메탄 10 ㎖에 용해시키고, 니코틴산클로라이드의 염산염 534 ㎎ 및 4-디메틸아미노피리딘 23 ㎎을 첨가하여 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피로 정제하고, 아세트산에틸-헥산으로부터 재결정함으로써 (S)-1-((2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-니코티노일옥시-2-피롤리디닐카르보닐)-2-시아노피롤리딘 731 ㎎을 담황색 결정으로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 414 ㎎을 아세트산에틸 2 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 1.25 ㎖를 첨가하여 실온에서 18시간 동안 방치하였다. 석출된 백색고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 524 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.97-2.45(5H, m), 2.81-2.96(1H, m), 3.45-3.85(4H, m), 4.67-4.78(1H, m), 4.86(1H, dd, J=7.9, 5.0Hz), 5.60-5.67(m, 1H), 7.65(1H, dd, J=8.0,5.1Hz), 8.40-8.47(1H, m), 8.88(1H, dd, J=5.0,1.6Hz), 9.02(1H, brs), 9.17(1H, d, J=1.8Hz), 10.94(1H, brs).
실시예 52
(S)-2-시아노-1-((2S,4S)-4-이소니코티노일옥시-2-피롤리디닐카르보닐)피롤리딘·2염산염의 합성
(1) 참고예 1의 표제 화합물 752 ㎎ 및 트리에틸아민 0.84 ㎖를 디클로로메탄 10 ㎖에 용해시키고, 이소니코틴산클로라이드의 염산염 712 ㎎ 및 4-디메틸아미노피리딘 40 ㎎을 첨가하여 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고, 디에틸에테르로부터 결정화함으로써 (S)-1-((2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-이소니코티노일옥시-2-피롤리디닐카르보닐)-2-시아노피롤리딘 576 ㎎을 백색 결정으로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 414 ㎎을 아세트산에틸 1.0 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 1.25 ㎖를 첨가하여 실온에서 18시간 동안 방치하였다. 석출된 백색 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 458 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.97-2.47(5H, m), 2.79-2.92(1H, m), 3.5-3.8(4H, m), 4.68-4.81(1H, m), 4.87(1H, dd, J=7.9, 5.3Hz), 5.60-5.67(m, 1H), 7.97(2H, d, J=6.0Hz), 8.83(2H, d, J=6.0Hz), 8.97(1H, brs), 10.98(1H, brs).
실시예 53
3-((2S,4S)-4-아미노-2-피롤리디닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
3-((2S,4S)-4-아미노-1-tert-부톡시카르보닐-2-피롤리디닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘(참고예 10의 표제 화합물) 400 ㎎을 아세트산에틸 3.0 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 3.75 ㎖를 첨가하여 실온에서 3시간 동안 방치하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 에탄올 100 ㎖에 용해시키고, 활성탄 0.4 g을 가하였다. 활성탄을 여과로 제거하고, 여과액을 농축한 후, 디에틸에테르를 첨가하고, 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 28.8 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.85-2.06(1H, m), 2.71-2.93(1H, m), 2.99-3.20(2H, m), 3.40-3.98(5H, m), 4.37-4.78(3H, m), 8.86(5H, brs).
실시예 54
3-[(2S,4S)-4-(4-시아노페닐)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·염산염의 합성
(1) 참고예 10의 표제 화합물 1810 ㎎, 디이소프로필에틸아민 3.14 ㎖ 및 4-플루오로벤조니트릴 727 ㎎을 N-메틸-2-피롤리돈 18 ㎖에 용해시켜, 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 중에 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 3-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(4-시아노페닐)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 170 ㎎을 담갈색 유상물로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 170 ㎎을 아세트산에틸 0.42 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 0.53 ㎖를 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 69.3 ㎎을 담갈색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.64-1.80(1H, m), 2.84-3.20(4H, m), 3.45-3.96(3H, m), 4.15-4.34(1H, m), 4.39-4.78(3H, m), 6.70(2H, d, J=8.8Hz), 6.85-7.01(1H, m), 7.52(1H, d, J=8.7Hz), 9.45(2H, brs).
실시예 55
3-[(2S,4S)-4-(4-니트로페닐)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·염산염의 합성
(1) 참고예 10의 표제 화합물 904 ㎎, 디이소프로필에틸아민 1.57 ㎖ 및 4-플루오로니트로벤젠 423 ㎎을 N-메틸-2-피롤리돈 9 ㎖에 용해시켜, 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 중에 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 3-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(4-니트로페닐)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 919 ㎎을 황색의 비정질로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 795 ㎎을 아세트산에틸 3.8 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 2.4 ㎖를 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 647 ㎎을 황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.68-1.87(1H, m), 2.88-3.30(4H, m), 3.48-3.98(3H, m), 4.24-4.80(4H, m), 6.72(2H, d, J=9.3Hz), 7.40-7.56(1H, m), 8.04(2H, d, J=7.5Hz), 9.51(2H, brs).
실시예 56
3-[(2S,4S)-4-(4-메탄술포닐페닐)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·염산염의 합성
(1) 참고예 10의 표제 화합물 904 ㎎, 디이소프로필에틸아민 1.57 ㎖ 및 4-플루오로페닐메틸술폰 523 ㎎을 N-메틸-2-피롤리돈 9 ㎖에 용해시켜, 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 중에 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 3-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(4-메탄술포닐페닐)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 27 ㎎을얻었다.
(2) 상기 화합물 27 ㎎을 아세트산에틸 0.2 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 0.1 ㎖를 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 19.4 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.65-1.82(1H, m), 2.89-3.23(7H, m), 3.49-3.98(3H, m), 4.18-4.78(4H, m), 6.74(2H, d, J=9.0Hz), 6.80-6.92(1H, m), 6.63(2H, d, J=9.0Hz), 9.30(2H, brs).
실시예 57
3-[(2S,4S)-4-(2-시아노페닐)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·염산염의 합성
(1) 참고예 10의 표제 화합물 1810 ㎎, 디이소프로필에틸아민 3.14 ㎖ 및 2-플루오로벤조니트릴 727 ㎎을 N-메틸-2-피롤리돈 18 ㎖에 용해시켜, 80℃에서 32시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 중에 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 3-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(2-시아노페닐)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 88 ㎎을 얻었다.
(2) 상기 화합물 88 ㎎을 아세트산에틸 0.4 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 0.3 ㎖를 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 석출된고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 25 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.74-1.95(1H, m), 2.85-3.16(3H, m), 3.30-3.92(4H, m), 4.27-4.79(4H, m), 6.15-6.27(1H, m), 6.77(1H, t, J=7.5Hz), 6.87(1H, d, J=8.4Hz), 7.38-7.59(2H, m), 8.90(1H, brs), 10.80(1H, brs).
실시예 58
3-[(2S,4S)-4-(5-시아노-2-피리딜)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 참고예 10의 표제 화합물 904 ㎎, 디이소프로필에틸아민 1.57 ㎖ 및 2-클로로-5-시아노피리딘 416 ㎎을 N-메틸-2-피롤리돈 9 ㎖에 용해시켜, 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 중에 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 3-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(5-시아노-2-피리딜)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 807 ㎎을 백색의 비정질로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 711 ㎎을 아세트산에틸 1.76 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 2.20 ㎖를 첨가하여 실온에서 18시간 동안 방치하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 709 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.74-1.94(1H, m), 2.78-2.94(1H, m), 2.97-3.26(3H,m), 3.40-3.77(3H, m), 4.40-4.80(4H, m), 6.64(1H, d, J=9.0Hz), 7.77(1H, dd, J=8.7, 2.4Hz), 8.08(1H, brs). 8.46(1H, d, J=1.8Hz), 8.86(1H, brs), 10.37(1H, brs).
실시예 59
3-[(2S,4S)-4-(3,4-디시아노페닐)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·염산염의 합성
(1) 참고예 10의 표제 화합물 0.904 g, 디이소프로필에틸아민 1.57 ㎖ 및 4-플루오로프탈로니트릴 0.438 g을 N-메틸-2-피롤리돈 9 ㎖에 용해시켜, 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 중에 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 3-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(3,4-디시아노페닐)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 1.08 g을 백색의 비정질로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 0.924 g을 아세트산에틸 2.16 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 2.70 ㎖를 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 0.782 g을 황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.66-1.84(1H, m), 2.90-3.27(4H, m), 3.49-3.95(3H, m), 4.20-4.40(1H, m), 4.40-5.79(3H, m), 7.00(1H, dd, J=8.7, 2.4Hz), 7.22(1H, s), 7.52-7.67(1H, m), 7.76(1H, d, J=9.0Hz).
실시예 60
3-[(2S,4S)-4-(3-클로로-4-시아노페닐)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·염산염의 합성
(1) 참고예 10의 표제 화합물 0.904 g, 디이소프로필에틸아민 1.57 ㎖ 및 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴 0.467 g을 N-메틸-2-피롤리돈 9 ㎖에 용해시켜, 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 중에 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 3-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(3-클로로-4-시아노페닐)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 0.630 g을 무색 투명 유상물로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 0.630 g을 아세트산에틸 2.88 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 1.80 ㎖를 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 0.465 g을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.65-1.81(1H, m), 2.84-2.99(1H, m), 2.99-3.22(3H, m), 3.48-3.95(3H, m), 4.16-4.37(1H, m), 4.39-4.78(3H, m), 6.68(1H, dd, J=8.7, 2.1Hz), 6.85(1H, d, J=1.8Hz), 7.30-7.45(1H, m), 7.60(1H, d, J=8.7Hz), 9.60(2H, brs).
실시예 61
3-[(2S,4S)-4-(2-벤즈옥사졸릴)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·염산염의 합성
(1) 참고예 10의 표제 화합물 904 ㎎, 디이소프로필에틸아민 1.57 ㎖ 및 2-클로로벤즈옥사졸 461 ㎎을 N-메틸-2-피롤리돈 9 ㎖에 용해시켜, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 중에 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 3-[(2S,4S)-4-(2-벤즈옥사졸릴)아미노-1-tert-부톡시카르보닐-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 975 ㎎을 백색의 비정질로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 862 ㎎을 아세트산에틸 4.1 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 2.6 ㎖를 첨가하여 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 656 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.94-2.13(1H, m), 2.85-2.99(1H, m), 3.00-3.20(2H, m), 3.31-4.00(4H, m), 4.40-4.82(4H, m), 7.07(1H, td, J=7.8, 1.2Hz), 7.18(1H, td, J=7.8, 1.2Hz), 7.33(1H, d, J=7.2Hz), 7.42(1H, d, J=7.5Hz), 8.61(1H, brs), 8.89(1Hbrs), 10.59(1H, brs).
실시예 62
3-((2S,4S)-4-벤질아미노-2-피롤리디닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 참고예 10의 표제 화합물 904 ㎎ 및 벤즈알데히드 318 ㎎을 메탄올 16㎖에 용해시켜, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 시아노수소화붕소나트륨 189 ㎎ 및 아세트산 몇 방울을 첨가하여 6시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 3-[(2S,4S)-4-벤질아미노-1-tert-부톡시카르보닐-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 742 ㎎을 무색 투명 유상물로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 742 ㎎을 아세트산에틸 3.8 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 2.4 ㎖를 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 540 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.10-2.32(1H, m), 2.86-3.20(3H, m), 3.49-4.03(5H, m), 4.21(2H, s), 4.39-4.80(3H, m), 7.31-7.52(3H, m), 7.52-7.72(2H, m), 10.17(4H, brs).
실시예 63
3-[(2S,4S)-4-(4-시아노페닐메틸)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 참고예 10의 표제 화합물 904 ㎎ 및 4-시아노벤즈알데히드 393 ㎎을 메탄올 16 ㎖에 용해시켜, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 시아노수소화붕소나트륨 189 ㎎ 및 아세트산 몇 방울을 첨가하여 18시간 동안 교반하였다. 반응액을감압 하에 증류 제거하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하며, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 3-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(4-시아노페닐메틸)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 389 ㎎을 무색 투명 유상물로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 389 ㎎을 아세트산에틸 0.9 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 1.2 ㎖를 첨가하여 실온에서 18시간 동안 방치하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 286 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.06-2.34(1H, m), 2.85-3.01(1H, m), 3.01-3.20(2H, m), 3.50-4.06(5H, m), 4.30(2H, s), 4.41-4.79(3H, m), 7.80(2H, d, J=8.1Hz), 7.95(2H, d, J=8.4Hz), 9.05(1H, brs), 10.30(3H, brs).
실시예 64
3-{(2S,4S)-4-[N-(4-시아노페닐메틸)-N-메틸아미노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 3-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(4-시아노페닐메틸)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘[실시예 63(1)의 생성물] 1.35 g 및 37% 포름알데히드액 0.788 ㎖를 아세토니트릴 20 ㎖에 용해시켜, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 시아노수소화붕소나트륨 0.305 g 및 아세트산 몇 방울을 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하며, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[N-(4-시아노페닐메틸)-N-메틸아미노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 0.953 g을 백색의 비정질로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 0.818 g을 아세트산에틸 3.8 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 2.4 ㎖를 첨가하여 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 0.683 g을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.20-2.48(1H, m), 2.57(3H, s), 2.80-3.20(3H, m), 3.57-4.17(5H, m), 4.20-4.85(5H, m), 7.88(2H, d, J=7.8Hz), 7.96(2H, d, J=8.4Hz), 9.12(1H, brs), 10.95(1H, brs), 12.50(1H, brs).
실시예 65
3-[(2S,4R)-4-(7-메톡시-2-페닐-4-퀴놀릴)옥시-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) N-tert-부톡시카르보닐-L-트랜스-히드록시프롤린 5.67 g을 디메틸술폭사이드 70 ㎖에 용해시키고, 실온에서 tert-부톡시칼륨 6.88 g을 천천히 가하여 1.5시간 동안 교반하였다. 이 용액에 4-클로로-7-메톡시-2-페닐퀴놀린 7.28 g을 천천히 가하여 17시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸/헥산(1/1)으로 세정하였다. 수층을 1 mol/ℓ 염산으로 pH 4로 하고, 석출물을 여과하여 취함으로써(2S,4R)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(7-메톡시-2-페닐-4-퀴놀릴)옥시-2-피롤리딘-2-카르복실산 8.00 g을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 546 ㎎을 이용하여 참고예 9와 동일한 수법에 의해 3-[(2S,4R)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(7-메톡시-2-페닐-4-퀴놀릴)옥시-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 568 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 554 ㎎을 이용하여 실시예 5(2)와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 521 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 2.40-2.50(1H, m), 2.96-3.12(3H, m), 3.68-3.97(4H, m), 3.99(3H, s), 4.48-4.94(3H, m), 4.98(1H, brs), 7.43(1H, d, J=8.1Hz), 7.69-7.70(4H, m), 7.91(1H, brs), 8.26(2H, d, J=7.4Hz), 8.57(1H, brs), 9.10(1H, brs), 11.00(1H, brs).
실시예 66
3-((2S,4S)-4-벤조일옥시-2-피롤리디닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘의 합성
(1) 참고예 11의 표제 화합물 643 ㎎ 및 염화벤조일 0.44 ㎖를 이용하여 실시예 50(1)과 동일한 수법에 의해 3-((2S,4S)-4-벤조일옥시-1-tert-부톡시카르보닐-2-피롤리디닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘 515 ㎎을 유상물로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 413 ㎎을 아세트산에틸 4 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 1.3 ㎖를 첨가하여 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔류물을 탄산수소나트륨 수용액에 첨가하며, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물 315 ㎎을 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.83-1.93(1H, m), 2.45-2.57(1H, m), 2.87(1H, dd, J=12.8, 4.2Hz), 2.99(1H, t, J=6.3Hz), 3.08(1H, t, J=6.3Hz), 3.19(1H, d, J=12.8Hz), 3.57-3.77(1.5H, m), 3.83-3.98(1.5H, m), 4.42(0.5H, d, J=9.5Hz), 4.48-4.58(1H, m), 4.72(0.5H, d, J=9.5Hz), 5.28-5.36(1H, m), 7.52(2H, t, J=7.4Hz), 7.65(1H, t, J=7.4Hz), 7.93(2H, d, J=7.4Hz).
실시예 67
3-[(2S,4S)-4-(4-시아노벤조일)옥시-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘의 합성
(1) 참고예 11의 표제 화합물 445 ㎎ 및 4-시아노벤조일클로라이드 371 ㎎을 이용하여 실시예 50(1)과 동일한 수법에 의해 3-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(4-시아노벤조일)옥시-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 519 ㎎을 담갈색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 386 ㎎을 이용하여 실시예 66(2)와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 280 ㎎을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.88-1.97(1H, m), 2.46-2.58(1H, m), 2.88(1H, dd, J=12.9, 4.0Hz), 2.99(1H, t, J=6.3Hz), 3.09(1H, t, J=6.3Hz), 3.23(1H, d, J=12.9Hz), 3.57-3.76(1.5H, m), 3.84-3.99(1.5H, m), 4.42(0.5H, d, J=9.5Hz), 4.48-4.57(1H, m), 4.72(0.5H, d, J=9.5Hz), 5.33-5.38(1H, m), 8.01(2H, d, J=8.3Hz), 8.07(2H, d, J=8.3Hz).
실시예 68
3-((2S,4S)-4-아닐리노-2-피롤리디닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 501 ㎎, 아닐린 0.20 ㎖ 및 아세트산 0.10 ㎖를 메탄올 10 ㎖에 용해시키고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응액에 시아노수소화붕소나트륨 145 ㎎을 첨가하여 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하며, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 디에틸에테르로부터 결정화함으로써 3-((2S,4S)-4-아닐리노-1-tert-부톡시카르보닐-2-피롤리디닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘 156 ㎎을 백색 결정으로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 142 ㎎을 아세트산에틸 2 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 0.5 ㎖를 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 89 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.64-1.78(1H, m), 2.84-2.97(1H, m), 3.00-3.19(3H, m), 3.43-3.55(1H, m), 3.60-4.20(5H, m), 4.41-4.76(3H, m), 6.56-6.67(3H, m), 7.13(2H, t, J=7.2Hz), 8.79(1H, brs), 10.29(1H, brs).
실시예 69
3-[(2S,4S)-4-(4-아미노페닐)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·염산염의 합성
실시예 55의 표제 화합물 200 ㎎을 에탄올 10 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-1,4-디옥산 0.28 ㎖ 및 10% 팔라듐/탄소 100 ㎎을 첨가하여 1기압의 수소 하의 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축하고, 얻어진 생성물을 에탄올로 세정하여 표제 화합물 13 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.58-1.80(1H, m), 2.83-3.00(1H, m), 3.00-3.20(3H, m), 3.60-3.90(3H, m), 4.08-4.25(1H, m), 4.39-4.79(3H, m), 6.67(2H, d, J=8.7Hz), 7.15(2H, d, J=8.7Hz), 8.81(1H, brs), 10.00(3H, brs), 10.25(1H, brs).
실시예 70
3-[(2S,4S)-4-(p-아니시디노)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 450 ㎎, p-아니시딘 222 ㎎ 및 아세트산 0.09 ㎖를 1,2-디클로로에탄 8 ㎖에 용해시키고, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 636 ㎎을 첨가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 3-[(2S,4S)-4-(p-아니시디노)-1-tert-부톡시카르보닐-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 515 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 448 ㎎을 아세트산에틸 10 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 1.4 ㎖를 첨가하여 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 223 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.77-1.90(1H, m), 2.77-2.89(1H, m), 3.00-3.14(3H, m), 3.20-4.20(1H, m), 3.60-4.20(6H, m), 4.40-4.72(3H, m), 6.87(4H, s), 8.84(1H, brs), 10.33(1H, brs).
실시예 71
3-[(2S,4S)-4-(4-클로로페닐)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 450 ㎎ 및 p-클로로아닐린 230 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(4-클로로페닐)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 415 ㎎을 유상물로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 412 ㎎을 이용하여 실시예 70(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 297 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.63-1.78(1H, m), 2.84-2.97(1H, m), 3.00-3.17(3H, m), 3.5-3.92(3H, m), 4.07-4.18(1H, m), 4.40-4.73(3H, m), 6.62(2H, d, J=8.8Hz), 7.15(2H, d, J=8.8Hz), 8.86(1H, brs), 10.23(1H, brs).
실시예 72
3-[(2S,4S)-4-(2-클로로-4-시아노페닐)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·염산염의 합성
(1) 참고예 10의 표제 화합물 904 ㎎, 디이소프로필에틸아민 1.57 ㎖ 및 3-클로로-4-플루오로벤조니트릴 467 ㎎을 N-메틸-2-피롤리돈 9 ㎖에 용해시켜, 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 3-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(2-클로로-4-시아노페닐)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 460 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 395 ㎎을 아세트산에틸 1.8 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 1.13 ㎖를 첨가하여 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 177 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.80-1.99(1H, m), 2.82-3.17(3H, m), 3.25-3.94(4H, m), 4.36-4.54(2H, m), 4.54-4.80(2H, m), 6.42(1H, d, J=7.8Hz), 6.93(1H, d, J=8.7Hz), 7.64(1H, dd, J=8.4, 1.8Hz), 7.82(d, J=1.8Hz).
실시예 73
3-[(2S,4S)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 450 ㎎ 및 3-클로로-4-메톡시아닐린 284 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 569 ㎎을 유상물로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 561 ㎎을 이용하여 실시예 70(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 429 ㎎을 담갈색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.62-1.76(1H, m), 2.82-2.95(1H, m), 3.00-3.18(3H, m), 3.5-3.92(6H, m), 4.07-4.18(1H, m), 4.40-4.73(3H, m), 6.61(1H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 6.75(1H, d, J=2.7Hz), 6.98(1H, d, J=8.8Hz), 8.80(1H, brs), 10.15(1H, brs).
실시예 74
3-[(2S,4S)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 450 ㎎ 및 3,4-메틸렌디옥시아닐린 249 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 553 ㎎을 담적갈색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 549 ㎎을 이용하여 실시예 70(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 457 ㎎을 담적갈색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.72-1.85(1H, m), 2.820-2.93(1H, m), 3.00-3.28(3H, m), 3.45-3.57(1H, m), 3.60-3.95(2H, m), 4.08-4.20(1H, m), 4.42-4.75(3H, m), 5.92(2H, s), 6.25-6.32(1H, m), 6.53(1H, s), 6.76-6.83(1H, m), 8.89(1H, brs), 10.36(1H, brs).
실시예 75
3-[(2S,4S)-4-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 참고예 10의 표제 화합물 904 ㎎, 디이소프로필에틸아민 1.57 ㎖ 및 2-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘 545 ㎎을 N-메틸-2-피롤리돈 9 ㎖에 용해시켜, 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 3-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 143 ㎎을 얻었다.
(2) 상기 화합물 143 ㎎을 아세트산에틸 0.64 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 0.32 ㎖를 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 65 ㎎을 갈색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.71-1.93(1H, m), 2.80-2.98(1H, m), 3.00-3.28(3H, m), 3.34-3.99(3H, m), 4.40-4.80(4H, m), 6.68(1H, d, J=9.0Hz), 7.74(1H, dd, J=8.7, 2.4Hz), 7.83(1H, brs), 8.35(1H, d, J=1.2Hz), 8.91(1H, brs), 10.22(1H, brs).
실시예 76
3-[(2S,4S)-4-(6-시아노-5-트리플루오로메틸-2-피리딜)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·염산염의 합성
(1) 2-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘 5 g을 클로로포름 150 ㎖에 용해시키고, m-클로로과안식향산 14.3 g을 첨가하여 60℃에서 30시간 동안 교반하였다. 반응액에 티오황산나트륨 수용액 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 교반한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 2-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘 1-옥사이드 0.64 g을 얻었다.
(2) 상기 화합물 610 ㎎을 아세토니트릴 5 ㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 0.861 ㎖ 및 트리메틸실릴시아니드 1.16 ㎖를 첨가하여 4시간 가열 환류하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 6-클로로-3-트리플루오로메틸피리딘-2-카르보니트릴 401 ㎎을 적색 유상물로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 381 ㎎, 참고예 10의 표제 화합물 556 ㎎ 및 디이소프로필에틸아민 0.96 ㎖를 N-메틸-2-피롤리돈 6 ㎖에 용해시켜, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 3-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(6-시아노-5-트리플루오로메틸-2-피리딜)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 509 ㎎을 무색 투명 유상물로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 481 ㎎을 아세트산에틸 2.04 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 1.02 ㎖를 첨가하여 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 얻어진 고체를 아세트산에틸로 세정하여 표제 화합물 272 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.71-1.95(1H, m), 2.77-2.98(1H, m), 2.99-3.27(3H, m), 3.48-3.99(3H, m), 4.40-4.80(4H, m), 6.96(1H, d, J=9.0Hz), 7.93(1H, d,J=9.0Hz), 8.40(1H, t, J=6.0Hz), 9.55(1H, brs).
실시예 77
3-[(2S,4S)-4-(5,6-디시아노-2-피리딜)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·염산염의 합성
(1) 2-클로로피리딘-5-카르보니트릴 7.01 g을 아세토니트릴 70 ㎖에 용해시키고, 과산화수소요소 10 g을 첨가하였다. 빙냉 하에서 반응액에 트리플루오로아세트산 무수물을 적가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 티오황산나트륨 수용액에 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 2-클로로-5-시아노피리딘 1-옥사이드 0.779 g을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 779 ㎎을 이용하여 실시예 76(2)와 동일한 수법에 의해 6-클로로-2,3-디시아노피리딘 198 ㎎을 갈색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 196 ㎎ 및 참고예 10의 표제 화합물 361 ㎎을 이용하여 실시예 76(3)과 동일한 수법에 의해 3-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(5,6-디시아노-2-피리딜)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 338 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 338 ㎎을 아세트산에틸 1.58 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 0.79 ㎖를 첨가하여 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 178 ㎎을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.71-1.98(1H, m), 2.80-3.00(1H, m), 3.00-3.24(3H, m), 3.49-4.00(3H, m), 4.39-4.90(3H, m), 6.94(1H, d, J=9.0Hz), 7.97(1H, d, J=8.7Hz), 8.70(1H, brs), 9.55(2H, brs).
실시예 78
3-[(2S,4S)-4-(3-시아노페닐메틸)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 참고예 10의 표제 화합물 3.62 g 및 3-시아노벤즈알데히드 1.57 g을 이용하여 실시예 63(1)과 동일한 수법에 의해 3-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(3-시아노페닐메틸)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 2.01 g을 얻었다.
(2) 상기 화합물 313 ㎎을 아세트산에틸 1.50 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 0.94 ㎖를 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 217 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.09-2.30(1H, m), 2.87-3.01(1H, m), 3.07(1H, t, J=6.3Hz), 3.15(1H, t, J=6.0Hz), 3.50-4.05(5H, m), 4.27(2H, s), 4.40-4.78(3H, m), 7.67(1H, t, J=7.8Hz), 7.84-8.00(2H, m), 8.10(1H, s), 10.28(3H, brs).
실시예 79
3-[(2S,4S)-4-(4-트리플루오로메틸페닐메틸)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 참고예 10의 표제 화합물 1.81 g 및 4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 1.05 g을 이용하고, 실시예 63(1)과 동일한 수법에 의해 3-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(4-트리플루오로메틸페닐메틸)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 1.69 g을 얻었다.
(2) 상기 화합물 488 ㎎을 아세트산에틸 2.12 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 1.33 ㎖를 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 375 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.10-2.32(1H, m), 2.86-3.00(1H, m), 2.50(1H, t, J=1.8Hz), 2.51(1H, t, J=1.8Hz), 3.50-4.02(5H, m), 4.32(2H, s), 4.41-4.80(3H, m), 7.78-7.92(4H, m), 10.35(3H, brs).
실시예 80
3-{(2S,4S)-4-[비스(4-시아노페닐메틸)]아미노-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 참고예 10의 표제 화합물 0.904 g, 4-시아노벤질브로마이드 1.29 g 및 디이소프로필에틸아민 1.57 ㎖를 N-메틸-2-피롤리돈 9 ㎖에 용해시켜, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[비스(4-시아노페닐메틸)]아미노-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 1.27 g을 얻었다.
(2) 상기 화합물 1.13 g을 아세트산에틸 4.24 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 2.65 ㎖를 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 444 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.81-1.94(1H, m), 2.57-2.79(1H, m), 3.00-3.95(11H, m), 4.39-4.75(3H, m), 7.55(4H, d, J=8.1Hz), 7.79(4H, d, J=8.1Hz), 8.78(1H, brs), 10.19(1H, brs).
실시예 81
3-[(2S,4S)-4-(4-이미다졸릴메틸)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 참고예 10의 표제 화합물 904 ㎎ 및 4-이미다졸카르복시알데히드 288 ㎎을 이용하여 실시예 63(1)과 동일한 수법에 의해 3-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(4-이미다졸릴메틸)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 221 ㎎을 얻었다.
(2) 상기 화합물 221 ㎎을 아세트산에틸 1.16 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 0.72 ㎖를 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취하고, 에탄올로 세정함으로써 표제 화합물 7.7 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.04-2.26(1H, m), 2.88-4.10(8H, m), 4.25-4.80(5H, m), 7.82(1H, s), 9.07(1H, s).
실시예 82
3-{(2S,4S)-4-[N-벤질-N-(5-시아노-2-피리딜)아미노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·염산염의 합성
(1) 3-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(5-시아노-2-피리딜)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘[실시예 58(1)의 생성물] 305 ㎎을 DMF 10 ㎖에 용해시키고, 빙냉 하에서 tert-부톡시칼륨 93 ㎎을 첨가하여 10분 교반한 후, 벤질브로마이드 94 ㎕를 첨가하여 실온에서 3일간 교반하였다. 반응액에 10% 시트르산을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 3-{(2S,4S)-4-[N-벤질-N-(5-시아노-2-피리딜)아미노]-1-tert-부톡시카르보닐-2-피롤리디닐카르보닐1-1,3-티아졸리딘 202 ㎎을 담황색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 196 ㎎을 아세트산에틸 2 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 0.5 ㎖를 첨가하여 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 112 ㎎을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.91-1.99(1H, m), 2.69-2.76(1H, m), 3.00-3.11(2H,m), 3.28-3.34(1H, m), 3.41-3.48(1H, m), 3.58-3.90(2H, m), 4.41-4.47(1H, m), 4.58-4.81(4H, m), 5.43-5.48(1H, m), 6.65(1H, d, J=9.0Hz), 7.17-7.38(5H, m), 7.88(1H, dd, J=9.0, 2.1Hz), 8.54(1H, d, J=2.1Hz), 8.84(1H, brs), 10.21(1H, brs).
실시예 83
3-[(2S,4S)-4-(1-인돌릴)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·염산염의 합성
(1) 참고예 13의 표제 화합물 950 ㎎ 및 티아졸리딘 0.27 ㎖를 DMF 20 ㎖에 용해시키고, HOBT 666 ㎎ 및 EDC의 염산염 666 ㎎을 순차 첨가하여 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 3-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(1-인돌릴)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 978 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 665 ㎎을 이용하여 실시예 68(2)와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 486 ㎎을 적색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.14-2.28(1H, m), 2.98-3.18(4H, m), 3.4-3.97(3H, m), 4.43-4.87(3H, m), 5.38-5.55(1H, m), 6.55(1H, d, J=3.3Hz), 7.07(1H, t, J=7.1Hz), 7.20(1H, d, J=7.1Hz), 7.48-7.63(3H, m), 9.25(1H, brs), 10.45(1H,brs).
실시예 84
3-[(2S,4S)-4-(1-인돌리닐)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 601 ㎎ 및 인돌린 0.27 ㎖를 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(1-인돌리닐)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 460 mg을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 436 ㎎을 이용하여 실시예 70(2)와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 373 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.83-1.97(1H, m), 2.62-2.77(1H, m), 2.88(2H, t, J=8.2Hz), 3.04(1H, t, J=7.0Hz), 3.12(1H, t, J=6.2Hz), 3.20-3.95(6H, m), 4.40-4.78(4H, m), 6.55-6.68(2H, m), 6.98-7.09(2H, m), 8.84(1H, brs), 10.31(1H, brs).
실시예 85
1-[(2S,4S)-4-(1-인돌리닐)-2-피롤리디닐카르보닐]피롤리딘·2염산염의 합성
(1) 참고예 14의 표제 화합물 565 ㎎ 및 인돌린 0.27 ㎖를 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 1-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(1-인돌리닐)-2-피롤리디닐카르보닐]피롤리딘 653 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 648 ㎎을 이용하여 실시예 70(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 491 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.75-1.97(5H, m), 2.60-2.72(1H, m), 2.88(2H, t, J=8.2Hz), 3.218-3.60(8H, m), 4.40-4.55(2H, m), 6.56-6.67(2H, m), 6.98-7.09(2H, m), 8.75(1H, brs), 10.41(1H, brs).
실시예 86
3-[(2S,4S)-4-(5-니트로-1-인돌리닐)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 450 ㎎ 및 5-니트로인돌린 295 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(5-니트로-1-인돌리닐)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 153 ㎎을 유상물로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 153 ㎎을 이용하여 실시예 70(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 116 ㎎을 황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.92-2.06(1H, m), 2.67-2.80(1H, m), 3.00-3.17(4H, m), 3.27-3.94(6H, m), 4.42-4.78(4H, m), 6.62(1H, d, J=8.9Hz), 7.87(1H, d, J=2.3Hz), 8.04(1H, dd, J=8.9,2.3Hz), 9.1(1H, brs), 10.2(1H, brs).
실시예 87
3-[(2S,4S)-4-(6-니트로-1-인돌리닐)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 450 ㎎ 및 6-니트로인돌린 296 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(6-니트로-1-인돌리닐)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 188 ㎎을 유상물로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 188 ㎎을 이용하여 실시예 70(2)와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 80 ㎎을 적갈색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.84-2.00(1H, m), 2.64-2.77(1H, m), 3.00-3.17(4H, m), 3.22-3.92(6H, m), 4.41-4.77(4H, m), 7.22-7.32(2H, m), 7.51(1H, dd, J=7.9, 1.9Hz), 8.94(1H, brs), 10.12(1H, brs).
실시예 88
3-[(2S,4S)-4-(5-메톡시-1-인돌리닐)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 751 ㎎ 및 5-메톡시인돌린 410 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(5-메톡시-1-인돌리닐)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 1010 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 326 ㎎을 이용하여 실시예 70(2)와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 262 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.80-1.95(1H, m), 2.62-2.75(1H, m), 2.86(2H, t, J=7.9Hz), 3.04(1H, t, J=7.0Hz), 3.12(1H, t, J=6.2Hz), 3.17-3.52(4H, m), 3.65(3H, s), 3.66-4.08(6H, m), 4.28-4.77(4H, m), 6.54(1H, d, J=8.5Hz), 6.63(1H, dd, J=8.5, 2.4Hz), 6.75(1H, d, J=2.4Hz), 8.83(1H, brs), 10.40(1H, brs).
실시예 89
3-[(2S,4S)-4-(5-히드록시-1-인돌리닐)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 872 ㎎ 및 5-히드록시인돌린 390 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(5-히드록시-1-인돌리닐)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 538 ㎎을 담갈색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 163 ㎎을 이용하여 실시예 70(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 101 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.85-2.00(1H, m), 2.63-2.78(1H, m), 2.88(2H, t, J=7.7Hz), 3.04(1H, t, J=6.6Hz), 3.12(1H, t, J=6.2Hz), 3.24-3.95(6H, m), 4.27-4.76(4H, m), 6.51-6.68(3H, m), 8.96(1H, brs), 10.43(1H, brs).
실시예 90
3-[(2S,4S)-4-(5-아세톡시-1-인돌리닐)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 3-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(5-히드록시-1-인돌리닐)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘[실시예 89(1)의 생성물] 174 ㎎ 및 염화아세틸 50 ㎕를 이용하여 실시예 50(1)과 동일한 수법에 의해 3-[(2S,4S)-4-(5-아세톡시-1-인돌리닐)-1-tert-부톡시카르보닐-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 136 ㎎을 유상물로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 136 ㎎을 이용하여 실시예 70(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 77 ㎎을 담갈색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.83-1.96(1H, m), 2.20(3H, s), 2.63-2.77(1H, m), 2.89(2H, t, J=8.1Hz), 3.05(1H, t, J=6.8Hz), 3.12(1H, t, J=6.2Hz), 3.18-3.53(4H, m), 3.61-3.93(2H, m), 4.36-4.77(4H, m), 6.56(1H, d, J=8.4Hz), 6.76(1H, dd, J=8.4, 2.3Hz), 6.83(1H, d, J=2.3Hz), 8.91(1H, brs), 10.19(1H, brs).
실시예 91
3-[(2S,4S)-4-(5-벤조일옥시-1-인돌리닐)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 실시예 89(1)의 생성물 199 ㎎ 및 염화벤조일 83 ㎕를 이용하여 실시예 50(1)과 동일한 수법에 의해 3-[(2S,4S)-4-(5-벤조일옥시-1-인돌리닐)-1-tert-부톡시카르보닐-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 173 ㎎을 담갈색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 173 ㎎을 이용하여 실시예 70(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 116 ㎎을 담갈색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.84-1.98(1H, m), 2.66-2.78(1H, m), 2.93(2H, t, J=8.3Hz), 3.05(1H, t, J=6.7Hz), 3.13(1H, t, J=6.2Hz), 3.23-3.56(4H, m), 3.6-3.95(2H, m), 4.42-4.78(4H, m), 6.62(1H, d, J=8.4Hz), 6.93(1H, dd, J=8.4, 2.2Hz), 6.99(1H, d, J=2.2Hz), 7.60(2H, t, J=7.5Hz), 7.74(1H, t, J=7.5Hz), 8.10(2H, d, J=7.5Hz), 8.93(1H, brs), 10.37(1H, brs).
실시예 92
3-[(2S,4S)-4-(5-플루오로-1-인돌리닐)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성.
(1) 참고예 12의 표제 화합물 496 ㎎ 및 5-플루오로인돌린 200 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(5-플루오로-1-인돌리닐)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 492 ㎎을 담갈색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 487 ㎎을 이용하여 실시예 70(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 357 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.80-1.95(1H, m), 2.62-2.75(1H, m), 2.88(2H, t, J=8.2Hz), 3.04(1H, t, J=7.0Hz), 3.11(1H, t, J=6.2Hz), 3.18-3.52(4H, m), 3.60-3.94(2H, m), 4.35-4.78(4H, m), 6.55(1H, dd, J=8.8, 4.3Hz), 6.85(1H, td, J=8.8, 2.6Hz), 6.94(1H, dd, J=8.5, 2.6Hz), 8.90(1H, brs), 10.44(1H, brs).
실시예 93
3-[(2S,4S)-4-(5-클로로-1-인돌리닐)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 665 ㎎ 및 5-클로로인돌린 340 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(5-클로로-1-인돌리닐)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 393 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 389 ㎎을 이용하여 실시예 70(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 242 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.81-1.95(1H, m), 2.62-2.74(1H, m), 2.90(2H, t, J=8.3Hz), 3.04(1H, t, J=7.1Hz), 3.12(1H, t, J=6.2Hz), 3.18-3.52(4H, m), 3.60-3.94(2H, m), 4.38-4.77(4H, m), 6.57(1H, d, J=8.3Hz), 7.03-7.11(2H, m), 8.86(1H, brs), 10.38(1H, brs).
실시예 94
3-[(2S,4S)-4-(5-브로모-1-인돌리닐)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 0.901 g 및 5-브로모인돌린 0.713 g을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-[(2S,4S)-4-(5-브로모-1-인돌리닐)-1-tert-부톡시카르보닐-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 1.31 g을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 340 ㎎을 이용하여 실시예 70(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 251 ㎎을 담적색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.82-1.96(1H, m), 2.62-2.74(1H, m), 2.91(2H, t, J=8.3Hz), 3.04(1H, t, J=7.0Hz), 3.12(1H, t, J=6.2Hz), 3.18-3.54(4H, m), 3.62-3.93(2H, m), 4.37-4.77(4H, m), 6.53(1H, d, J=8.1Hz), 7.15-7.24(2H, m), 8.91(1H, brs), 10.27(1H, brs).
실시예 95
3-[(2S,4S)-4-(1,2,3,4-테트라히드로-1-퀴놀릴)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 450 ㎎ 및 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 0.23 ㎖를 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(1,2,3,4-테트라히드로-1-퀴놀릴)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 100 ㎎을 유상물로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 100 ㎎을 이용하여 실시예 70(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 60 ㎎을 담적갈색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.76-1.97(3H, m), 2.59-2.73(3H, m), 3.02-3.5(6H, m), 3.62-3.94(2H, m), 4.42-4.86(4H, m), 6.57(1H, d, J=7.2Hz), 6.80(1H, d, J=8.3Hz), 6.92(1H, d, J=7.2Hz), 6.97-7.07(1H, m), 8.84(1H, brs), 10.04(1H, brs).
실시예 96
3-[(2S,4S)-4-(2-이소인돌리닐)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·2트리플루오로아세트산염의 합성
(1) 참고예 10의 표제 화합물 1.49 g을 DMF 50 ㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 2.04 g 및 α,α'-디브로모-o-크실렌 1.37 g을 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 3-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(2-이소인돌리닐)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 1.26 g을 담갈색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 910 ㎎을 이용하여 실시예 1과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 730 ㎎을 갈색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.05-2.14(1H, m), 2.88-2.96(1H, m), 3.05-3.17(2H, m), 3.42-4.02(5H, m), 4.44-4.75(7H, m), 7.31-7.37(4H, m).
실시예 97
3-[(2S,4S)-4-(N-메틸아닐리노)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 450 ㎎ 및 N-메틸아닐린 0.22 ㎖를 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(N-메틸아닐리노)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 274 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 216 ㎎을 이용하여 실시예 70(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 149 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.83-1.98(1H, m), 2.56-2.69(1H, m), 2.82(3H, s), 3.05(1H, t, J=6.9Hz), 3.11(1H, t, J=6.2Hz), 3.20-3.32(1H, m), 3.36-3.50(1, m), 3.62-4.0(4H, m), 4.43-4.82(4H, m), 6.85(1H, t, J=7.5Hz), 7.02(1H, d, J=7.5Hz), 7.27(1H, t, J=7.5Hz), 8.89(1H, brs), 10.44(1H, brs).
실시예 98
3-{(2S,4S)-4-[N-(5-시아노-2-피리딜)-N-메틸아미노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·염산염의 합성
(1) 실시예 58(1)의 생성물 313 ㎎ 및 요드화메틸 53 ㎕을 이용하여 실시예82(1)와 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[N-(5-시아노-2-피리딜)-N-메틸아미노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 200 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 198 ㎎을 이용하여 실시예 5(2)와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 165 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.91-1.99(1H, m), 2.62-2.70(1H, m), 2.98(3H, s), 3.00-3.13(2H, m), 3.30-3.34(2H, m), 3.65-3.93(2H, m), 4.45-4.77(3H, m), 5.51-5.57(1H, m), 6.84(1H, d, J=9.0Hz), 7.94(1H, dd, J=9.0, 2.4Hz), 8.52(1H, d, J=2.4Hz), 8.93(1H, brs), 10.22(1H, brs).
실시예 99
3-{(2S,4S)-4-[N-(3-시아노페닐메틸)-N-메틸아미노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 3-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(3-{시아노페닐메틸)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘[실시예 78(1)의 생성물] 313 ㎎을 이용하고, 실시예 64(1)와 같은 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[N-(3-시아노페닐메틸)-N-메틸아미노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 598 ㎎을 유상물로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 571 ㎎을 아세트산에틸 2.65 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 1.66 ㎖를 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 377 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.20-2.42(1H, m), 2.57(3H, brs), 2.80-3.20(3H, m), 3.55-4.10(5H, m), 4.20-4.85(5H, m), 7.68(1H, t, J=7.8Hz), 7.88-8.05(2H, m), 8.14(1H, brs), 9.12(1H, brs), 10.70(1H, brs).
실시예 100
3-{(2S,4S)-4-[N-(4-시아노페닐메틸)-N-(2-프로필)아미노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 실시예 63(1)의 생성물 833 ㎎ 및 아세톤을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[N-(4-시아노페닐메틸)-N-(2-프로필)아미노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 818 mg을 얻었다.
(2) 상기 화합물 792 ㎎을 아세트산에틸 3.47 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 2.16 ㎖를 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 637 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.90-1.60(6H, m), 1.95-2.45(1H, m), 2.65-3.20(3H, m), 3.40-4.90(11H, m), 7.50-8.30(4H, m).
실시예 101
3-{(2S,4S)-4-[N-부틸-N-(4-시아노페닐메틸)아미노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 실시예 63(1)의 생성물 833 ㎎ 및 n-부틸알데히드 216 mg을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[N-부틸-N-(4-시아노페닐메틸)아미노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 837 ㎎을 얻었다.
(2) 상기 화합물 830 ㎎을 아세트산에틸 3.51 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 2.20 ㎖를 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 607 ㎎을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.80(3H, t, J=7.2Hz), 1.18(2H, quint, J=6.9Hz), 1.30-1.90(2H, m), 2.10-2.50(1H, m), 2.60-3.24(5H, m), 3.54-4.87(9H, m), 7.60-8.20(4H, m).
실시예 102
3-{(2S,4S)-4-[N-(4-시아노페닐메틸)-N-(2-히드록시에틸)아미노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 실시예 63(1)의 생성물 1.67 g을 N-메틸-2-피롤리돈 12 ㎖에 용해시키고, 2-브로모에탄올 1.42 ㎖ 및 디이소프로필에틸아민 2.09 ㎖를 첨가하여 80℃에서 2일간 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[N-(4-시아노페닐메틸)-N-(2-히드록시에틸)아미노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 0.480 g을 얻었다.
(2) 상기 화합물 480 ㎎을 아세트산에틸 2.08 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 1.04 ㎖를 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 351 ㎎을 갈색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.85-1.97(1H, m), 2.02-2.33(2H, m), 2.70-4.80(14H, m), 7.60-8.00(4H, m), 9.00(1H, brs), 10.50(1H, brs).
실시예 103
3-{(2S,4S)-4-[N-(카르복시메틸)-N-(5-시아노-2-피리딜)아미노]-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·트리플루오로아세트산염의 합성
(1) 실시예 58(1)의 생성물 461 ㎎ 및 브로모아세트산 tert-부틸 202 ㎕를 이용하여 실시예 82(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[N-(tert-부톡시카르보닐메틸)-N-(5-시아노-2-피리딜)아미노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 344 ㎎을 담황색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 340 ㎎을 이용하여 실시예 1과 동일한 수법에 의해 합성하고, HPLC로 정제함으로써 표제 화합물 118 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 1.93-1.98(1H, m), 2.66-2.69(1H, m), 3.04-3.12(2H, m), 3.27-3.31(1H, m), 3.40-3.45(1H, m), 3.62-3.87(2H, m), 4.32(2H, s), 4.44-4.71(3H, m), 5.23(1H, m), 6.81(1H, d, J=7.3Hz), 7.95(1H, dd, J=7.3,2.3Hz), 8.51(1H, d, J=2.3Hz).
실시예 104
3-{(2S,4S)-4-[N-(4-시아노페닐메틸)-N-(에톡시카르보닐메틸)아미노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 실시예 63(1)의 생성물 0.833 g을 N-메틸-2-피롤리돈 6 ㎖에 용해시키고, 브로모아세트산에틸 0.333 ㎖ 및 디이소프로필에틸아민 1.05 ㎖를 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[N-(4-시아노페닐메틸)-N-(에톡시카르보닐메틸)아미노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 1.01 g을 유상물로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 976 ㎎을 아세트산에틸 3.88 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 2.43 ㎖를 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 630 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.18-(3H, t, J=7.1Hz), 1.67-1.90(1H, m), 2.56-2.75(1H, m), 2.94-3.22(3H, m), 3.25-4.00(8H, m), 4.07(2H, q, J=7.1Hz), 4.34-4.78(3H, m), 7.54(2H, d, J=8.2Hz), 7.81(2H, d, J=8.2Hz), 8.80(1H, brs), 10.40(1H, brs).
실시예 105
3-{(2S,4S)-4-[N-(4-시아노페닐메틸)-N-(이소프로폭시카르보닐메틸)아미노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 실시예 63(1)의 생성물 0.833 g 및 브로모아세트산이소프로필 0.259 ㎖를 이용하여 실시예 104(1)와 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[N-(4-시아노페닐메틸)-N-(이소프로폭시카르보닐메틸)아미노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 0.967 g을 유상물로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 966 ㎎을 아세트산에틸 3.74 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 1.87 ㎖를 첨가하여 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 641 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.18(6H, d, J=6.0Hz), 1.65-1.84(1H, m), 2.55-2.74(1H, m), 2.95-3.16(3H, m), 3.22-3.47(3H, m), 3.50-3.98(5H, m), 4.39-4.80(3H, m), 4.91(1H, quint, J=6.3Hz), 7.53(2H, d, J=8.1Hz), 7.81(2H, d, J=8.4Hz), 8.70(1H, brs), 10.25(1H, brs).
실시예 106
3-{(2S,4S)-4-[N-(벤질옥시카르보닐메틸)-N-(4-시아노페닐메틸)아미노}-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 실시예 63(1)의 생성물 0.833 g 및 브로모아세트산벤질 0.317 ㎖를 이용하여 실시예 104(1)와 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-4-[N-(벤질옥시카르보닐메틸)-N-(4-시아노페닐메틸)아미노]-1-tert-부톡시카르보닐-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 0.992 g을 유상물로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 992 ㎎을 아세트산에틸 3.51 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 1.76 ㎖를 첨가하여 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 680 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.67-1.85(1H, m), 2.53-2.71(1H, m), 2.94-3.20(3H, m), 3.20-4.00(8H, m), 4.37-4.80(3H, m), 5.11(2H, s), 7.29-7.45(5H, m), 7.50(2H, d, J=8.1Hz), 7.78(2H, d, J=8.4Hz), 8.75(1H, brs), 10.15(1H, brs).
실시예 107
3-{(2S,4S)-4-[N-(카르복시메틸)-N-(4-시아노페닐메틸)아미노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2트리플루오로아세트산염의 합성
(1) 실시예 63(1)의 생성물 0.833 g 및 브로모아세트산 tert-부틸 0.443 ㎖를 이용하여 실시예 104(1)와 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[N-(tert-부톡시카르보닐메틸)-N-(4-시아노페닐메틸)아미노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 0.990 g을 얻었다.
(2) 상기 화합물 881 ㎎을 아세트산에틸 3.06 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 6.91 ㎖를 첨가하여 실온에서 3일간 교반하였다. 석출된 고체를 HPLC로 정제함으로써 표제 화합물 141 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.65-1.84(1H, m), 2.57-2.74(1H, m), 2.96-3.19(3H,m), 3.22-4.00(8H, m), 4.37-4.72(3H, m), 7.53(2H, d, J=8.4Hz), 7.81(2H, d, J=8.1Hz), 8.77(1H, brs), 9.63(1H, brs).
실시예 108
3-{(2S,4S)-4-[N-(4-카르바모일페닐메틸)-N-(카르복시메틸)아미노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2트리플루오로아세트산염의 합성
실시예 107(2)의 HPLC 정제시에 표제 화합물 41 ㎎을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.67-1.90(1H, m), 2.56-2.79(1H, m), 2.90-4.20(11H, m), 4.36-4.74(3H, m), 7.34(1H, brs), 7.56(2H, d, J=8.1Hz), 7.84(2H, d, J=8.4Hz), 7.96(1H, brs), 8.80(1H, brs), 9.60(1H, brs).
실시예 109
3-{(2S,4S)-4-[N-(카르바모일메틸)-N-(4-시아노페닐메틸)아미노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 실시예 63(1)의 생성물 0.833 g 및 2-브로모아세타미드 0.276 ㎖를 이용하여 실시예 104(1)와 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[N-(카르바모일메틸)-N-(4-시아노페닐메틸)아미노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 0.599 g을 얻었다.
(2) 상기 화합물 599 ㎎을 아세트산에틸 2.53 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ염산-아세트산에틸 1.27 ㎖를 첨가하여 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 416 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.76-1.99(1H, m), 2.62-2.83(1H, m), 2.90-4.10(11H, m), 4.25-4.80(3H, m), 7.22(1H, brs), 7.44(1H, brs), 7.64(2H, d, J=8.1Hz), 7.84(2H, d, J=8.4Hz), 8.82(1H, brs), 10.35(1H, brs).
실시예 110
3-((2S,4S)-4-벤조일아미노-2-피롤리디닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘의 합성
(1) 참고예 10의 표제 화합물 499 ㎎ 및 벤조일클로라이드 202 ㎕을 이용하여 참고예 7과 동일한 수법에 의해 3-((2S,4S)-4-벤조일아미노-1-tert-부톡시카르보닐-2-피롤리디닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘 652 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 648 ㎎을 이용하여 실시예 5(2)와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 250 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 1.76-1.81(1H, m), 2.33-2.39(1H, m), 2.91-3.09(5H, m), 3.63-3.95(3H, m), 4.34-4.70(3H, m), 7.44-7.53(3H, m), 7.80-7.82(2H, m), 8.38(1H, brs).
실시예 111
3-[(2S,4S)-4-(4-시아노벤조일)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·염산염의 합성
(1) 참고예 10의 표제 화합물 543 ㎎ 및 4-시아노벤조일클로라이드 313 ㎎을이용하여 참고예 7과 동일한 수법에 의해 3-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(4-시아노벤조일)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 804 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 798 ㎎을 이용하여 실시예 5(2)와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 513 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 2.01-2.06(1H, m), 2.81-2.86(1H, m), 3.03-3.14(2H, m), 3.36-3.50(2H, m), 3.65-3.94(2H, m), 4.45-4.75(4H, m), 7.98-8.06(4H, m), 8.86(1H, brs), 9.07-9.12(1H, m), 10.49(1H, brs).
실시예 112
3-[(2S,4S)-4-(5-클로로-2-니트로벤조일)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·염산염의 합성
(1) 참고예 10의 표제 화합물 495 ㎎ 및 5-클로로-2-니트로안식향산 300 ㎎을 이용하여 참고예 9와 동일한 수법에 의해 3-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(5-클로로-2-니트로벤조일)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 340 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 338 ㎎을 이용하여 실시예 5(2)와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 272 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.88-1.99(1H, m), 2.79-2.88(1H, m), 3.04-3.15(2H,m), 3.26-3.36(1H, m), 3.47-3.94(3H, m), 4.44-4.75(4H, m), 7.80-7.84(2H, m), 8.11-8.14(1H, m), 9.09-9.12(1H, m), 9.50(2H, brs).
실시예 113
3-[(2S,4S)-4-(2,4-디클로로벤조일)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·염산염의 합성
(1) 참고예 10의 표제 화합물 440 ㎎ 및 2,4-디클로로안식향산 254 ㎎을 이용하여 참고예 9와 동일한 수법에 의해 3-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(2,4-디클로로벤조일)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 356 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 356 ㎎을 이용하여 실시예 5(2)와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 211 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.86-1.99(1H, m), 2.79-2.88(1H, m), 3.04-3.14(2H, m), 3.26-3.31(1H, m), 3.47-3.95(3H, m), 4.43-4.75(4H, m), 7.50-7.56(2H, m), 7.71(1H, s), 8.84-8.88(1H, m), 9.70(2H, brs).
실시예 114
3-{(2S,4S)-4-[(3-니트로페닐)아세틸]아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·염산염의 합성
(1) 참고예 10의 표제 화합물 370 ㎎ 및 3-니트로페닐아세트산 201 ㎎을 이용하여 참고예 9와 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[(3-니트로페닐)아세틸]아미노-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 516 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 515 ㎎을 이용하여 실시예 5(2)와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 427 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 1.86-1.93(1H, m), 2.74-2.78(1H, m), 3.04-3.14(3H, m), 3.40-3.44(1H, m), 3.63(2H, s), 3.63-3.89(2H, m), 4.36-4.70(4H, m), 7.60-7.63(1H, m), 7.72(1H, d, J=7.7Hz), 8.12(1H, d, J=8.2Hz), 8.15(1H, s), 8.65-8.68(1H, m).
실시예 115
3-[(2S,4S)-4-(트랜스-3-트리플루오로메틸신나모일)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·염산염의 합성
(1) 참고예 10 화합물 338 ㎎ 및 3-트리플루오로메틸계피산클로라이드 201 ㎕을 이용하여 참고예 7과 동일한 수법에 의해 3-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(트랜스-3-트리플루오로메틸신나모일)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 274 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 270 ㎎을 이용하여 실시예 5(2)와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 230 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.78-1.88(1H, m), 2.79-2.87(1H, m), 3.04-3.22(3H,m), 3.46-3.52(1H, m), 3.64-3.94(2H, m), 4.46-4.75(4H, m), 6.76(1H, d, J=15.9Hz), 7.57(1H, d, J=15.9Hz), 7.64-7.76(2H, m), 7.89-8.03(2H, m), 8.70-8.75(1H, m), 9.60(2H, brs).
실시예 116
3-{(2S,4S)-4-[N-(4-시아노벤조일)-N-(4-시아노페닐메틸)아미노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·염산염의 합성
(1) 실시예 63(1)의 생성물 0.833 g을 디클로로메탄 10 ㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 0.418 ㎖ 및 4-시아노벤조일클로라이드 0.331 g을 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[N-(4-시아노벤조일)-N-(4-시아노페닐메틸)아미노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 0.956 g을 얻었다.
(2) 상기 화합물 514 ㎎을 아세트산에틸 1.88 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 1.18 ㎖를 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써, 표제 화합물 320 g을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.62-2.39(1H, m), 2.45-2.82(1H, m), 2.90-3.25(2H, m), 3.30-3.95(4H, m), 4.25-5.00(6H, m), 7.30-8.20(8H, m).
실시예 117
3-{(2S,4S)-4-[N-아세틸-N-(5-시아노-2-피리딜)아미노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·염산염의 합성
(1) 실시예 58(1)의 생성물 340 ㎎ 및 아세틸클로라이드 72 ㎕을 이용하여 실시예 82(1)와 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-4-[N-아세틸-N-(5-시아노-2-피리딜)아미노]-1-tert-부톡시카르보닐-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 188 ㎎을 얻었다.
(2) 상기 화합물 186 ㎎을 이용하여 실시예 82(2)와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 121 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 1.90-1.95(1H, m), 1.91(3H, s), 2.75-2.80(1H, m), 3.03-3.11(2H, m), 3.40-3.44(1H, m), 3.50-3.54(1H, m), 3.59-3.63(1H, m), 3.71-3.85(1H, m), 4.39-4.44(1H, m), 4.56-4.69(2H, m), 5.04-5.08(1H, m), 7.75(1H, d, J=8.3Hz), 8.50(1H, dd, J=8.3, 2.1Hz), 9.01(1H, d, J=2.1Hz).
실시예 118
3-((2S,4S)-4-프탈이미드-2-피롤리디닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘·트리플루오로아세트산염의 합성
(1) 참고예 10의 표제 화합물 1.23 g을 톨루엔 20 ㎖에 현탁시키고, 무수 프탈산 632 ㎎ 및 트리에틸아민 60 ㎕을 첨가하여 5시간 가열 환류하였다. 반응액에 10% 시트르산을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 3-((2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-프탈이미드-2-피롤리디닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘 1.21 g을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 362 ㎎을 디클로로메탄 4 ㎖에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 2 ㎖를 첨가하여 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하여, 표제 화합물 374 ㎎을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 2.38-2.44(1H, m), 2.80-2.84(1H, m), 3.07-3.13(2H, m), 3.50-3.54(1H, m), 3.60-3.89(3H, m), 4.46-4.50(1H, m), 4.62-4.78(2H, m), 4.97-5.00(1H, m), 7.86-7.90(4H, m), 8.74(1H, brs), 9.90(1H, brs).
실시예 119
3-[(2S,4S)-4-(4-니트로프탈이미드)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·트리플루오로아세트산염의 합성
(1) 참고예 10의 표제 화합물 2.31 g 및 4-니트로무수프탈산 1.16 g을 이용하여 실시예 118(1)과 동일한 수법에 의해 3-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(4-니트로프탈이미드)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 1.42 g을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 355 ㎎을 이용하여 실시예 118(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 298 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 2.40-2.45(1H, m), 2.82-2.88(1H, m), 3.06-3.14(2H, m), 3.52-3.56(1H, m), 3.62-3.89(3H, m), 4.47-4.50(1H, m), 4.62-4.78(2H, m), 5.01-5.07(1H, m), 8.15(1H, d, J=8.2Hz), 8.51(1H, d, J=1.9Hz), 8.65(1H, dd, J=8.2, 1.9Hz), 9.24(2H, brs).
실시예 120
3-[(2S,4S)-4-(3-페닐우레이도)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·트리플루오로아세트산염의 합성
(1) 참고예 10의 표제 화합물 401 ㎎을 테트라히드로푸란 10 ㎖에 용해시키고, 실온에서 페닐이소시아네이트 167 ㎎을 첨가하여 18시간 동안 교반하였다. 반응액에 10% 시트르산을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거함으로써 3-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(3-페닐우레이도)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 560 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 532 ㎎을 트리플루오로아세트산 2 ㎖에 용해하여, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거함으로써 표제 화합물 363 ㎎을 갈색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ l.75-1.80(1H, m), 2.75-2.80(1H, m), 3.04-3.20(3H, m), 3.43-3.47(1H, m), 3.68-3.89(2H, m), 4.40-4.71(4H, m), 6.72-6.75(1H, m), 6.91(1H, t, J=7.4Hz), 7.21-7.24(2H, m), 7.39(2H, d, J=7.8Hz), 8.85(1H, brs), 8.89-8.90(1H, m), 9.60(1H, brs).
실시예 121
3-{(2S,4S)-4-[3-(4-시아노페닐)우레이도]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘의 합성
(1) 참고예 10의 표제 화합물 640 ㎎ 및 4-시아노페닐이소시아네이트 321 ㎎을 이용하여 실시예 120(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[3-(4-시아노페닐)우레이도]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 992 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 978 ㎎을 클로로포름 5 ㎖에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 3 ㎖에 용해하여 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하며, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 감압 하에서 농축함으로써 표제 화합물 140 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.60-1.68(1H, m), 2.22-2.32(1H, m), 2.67-2.72(1H, m), 2.91-3.11(4H, m), 3.65-3.93(3H, m), 4.13-4.16(1H, m), 4.43-4.72(2H, m), 6.47(1H, d, J=7.2Hz), 7.56(2H, d, J=8.7Hz), 7.65(2H, d, J=8.7Hz), 9.11(1H, s).
실시예 122
3-((2S,4S)-4-페닐술포닐아미노-2-피롤리디닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘·염산염의 합성
(1) 참고예 10의 표제 화합물 543 ㎎을 디클로로메탄 10 ㎖에 용해시키고, 실온에서 4-메틸모르폴린 240 ㎕ 및 벤젠술포닐클로라이드 240 ㎕을 첨가하여 17시간 동안 교반하였다. 반응액에 10% 시트르산을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거함으로써 3-((2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-페닐술포닐아미노-2-피롤리디닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘 644 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 634 ㎎을 아세트산에틸 4 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 1.8 ㎖를 첨가하여 실온에서 67시간 동안 교반하였다. 석출물을 여과하여 취함으로써 표제 화합물 437 ㎎을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.74(1H, m), 2.50-2.58(1H, m), 3.00-3.08(3H, m), 3.17-3.20(1H, m), 3.53-3.87(3H, m), 4.38-4.63(3H, m), 7.62-7.71(3H, m), 7.84-7.85(2H, m), 8.24-8.27(1H, m), 9.50(2H, brs).
실시예 123
3-[(2S,4S)-4-(4-시아노페닐술포닐)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·염산염의 합성
(1) 참고예 10의 표제 화합물 1.09 g 및 4-시아노벤젠술포닐클로라이드0.780 g을 이용하여 실시예 122(1)와 동일한 수법에 의해 3-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(4-시아노페닐술포닐)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 1.67 g을 백색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 798 ㎎을 이용하여 실시예 122(2)와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 544 ㎎을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.75(1H, m), 2.53-2.59(1H, m), 3.02-3.09(3H, m), 3.23-3.28(1H, m), 3.54-3.90(3H, m), 4.40-4.64(3H, m), 8.01(2H, d, J=8.4Hz), 8.13(2H, d, J=8.4Hz), 8.62-8.65(1H, m), 9.93(2H, brs).
실시예 124
3-{(2S,4S)-4-[N-(4-시아노페닐메틸)-N-(4-시아노페닐술포닐)아미노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·염산염의 합성
(1) 3-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(4-시아노페닐술포닐)아미노-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘[실시예 123(1)의 생성물] 856 ㎎을 DMF 20 ㎖에 용해시키고, 실온에서 탄산칼륨 380 ㎎ 및 4-시아노벤질브로마이드 400 ㎎을 첨가하여 4시간 동안 교반하였다. 반응액에 10% 시트르산을 첨가하고, 석출물을 여과하여 취함으로써 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[N-(4-시아노페닐메틸)-N-(4-시아노페닐술포닐)아미노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 900 ㎎을 담황색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 900 ㎎을 이용하여 실시예 122(2)와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 800 ㎎을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 1.54-1.60(1H, m), 2.45-2.50(1H, m), 2.79(1H, dd, J=8.7, 1.6Hz), 3.00-3.20(3H, m), 3.55-3.58(1H, m), 3.68-3.82(1H, m), 4.34-4.63(3H, m), 4.65(2H, s), 4.87-4.93(1H, m), 7.51(2H, d, J=8.2Hz), 7.86(2H, d, J=8.2Hz), 8.11(2H, d, J=8.4Hz), 8.16(2H, d, J=8.4Hz), 8.85(1H, brs), 9.91(1H, brs).
실시예 125
3-[(2S,4S)-4-(1-피롤리디닐)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 1.00 g 및 피롤리딘 0.274 g을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(1-피롤리디닐)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 0.793 g을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 791 ㎎을 이용하여 실시예 70(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 626 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.80-2.15(6H, m), 2.16-2.28(2H, m), 2.95-3.25(3H, m), 3.50-3.95(3H, m), 4.02-4.15(2H, m), 4.45-4.75(4H, m).
실시예 126
3-((2S,4S)-4-모르폴리노-2-피롤리디닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘·2염산염의합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 1.00 g 및 모르폴린 0.319 g을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-((2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-모르폴리노-2-피롤리디닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘 0.987 g을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 985 ㎎을 이용하여 실시예 70(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 746 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.22-2.35(2H, m), 2.90-3.50(7H, m), 3.70-4.20(5H, m), 4.46-4.83(6H, m), 9.30(1H, brs).
실시예 127
3-((2S,4S)-4-피페리디노-2-피롤리디닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 1.00 g 및 피페리딘 0.318 g을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-((2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리디노-2-피롤리디닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘 0.908 g을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 906 ㎎을 이용하여 실시예 70(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 705 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ l.65-1.90(6H, m), 2.18-2.34(2H, m), 2.85-3.20(4H, m), 3.30-3.50(2H, m), 3.55-4.05(2H, m), 4.50-4.82(6H, m).
실시예 128
3-[(2S,4S)-4-(4-히드록시피페리디노)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 988 ㎎ 및 4-히드록시피페리딘 867 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(4-히드록시피페리디노)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 408 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 408 ㎎을 이용하여 실시예 70(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 250 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.60-1.82(2H, m), d 1.84-2.05(2H, m), 2.12-2.33(2H, m). , 2.85-3.55(6H, m), 3.59-4.10(6H, m), 4.45-4.78(3H, m).
실시예 129
3-[(2S,4S)-4-(3-아자스피로[5.5]운데시-3-일)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·2트리플루오로아세트산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 340 ㎎ 및 3-아자스피로[5.5]운데센 210 ㎎ 및 아세트산 0.066 ㎖를 1,2-디클로로에탄 10 ㎖에 용해시키고, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 485 ㎎을 첨가하여 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하고, 석출물을 여과하여 취함으로써 3-[(2S,4S)-4-(3-아자스피로[5.5]운데시-3-일)-1-tert-부톡시카르보닐-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 141 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 140 ㎎을 메탄올 3 ㎖ 및 클로로포름 3 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-1,4-디옥산 1 ㎖를 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거한 후, 잔류물을 HPLC로 정제함으로써 표제 화합물 52 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 1.39-1.75(14H, m), 2.08-2.14(1H, m), 2.96-3.30(8H, m), 3.64-3.89(3H, m), 4.05-4.10(1H, m), 4.44-4.69(3H, m), 9.84(2H, brs).
실시예 130
3-[(2S,4S)-4-(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데카-8-일)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 1.00 g 및 4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸 0.81 g을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데카-8-일)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 1.64 g을 백색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 1.64 g을 이용하여 실시예 70(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 0.900 g을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.50-2.16(6H, m), 2.80-3.30(5H, m), 3.40-3.95(6H, m), 4.45-4.80(5H, m), 6.75-6.85(1H, m), 6.90-7.05(2H, m), 7.21-7.30(2H, m).
실시예 131
3-[(2S,4S)-4-(4-페닐피페리디노)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 461 ㎎ 및 4-페닐피페리딘 300 ㎎을 이용하여 실시예 129(1)와 동일한 수법에 의해 3-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(4-페닐피페리디노)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 118 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 116 ㎎을 이용하여 실시예 129(2)와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 78 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.98-2.06(4H, m), 2.22-2.33(1H, m), 2.84-2.90(1H, m), 3.00-3.20(5H, m), 3.53-4.04(7H, m), 4.47-4.74(3H, m), 7.23-7.38(5H, m).
실시예 132
3-[(2S,4S)-4-(1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐-1-피리딜)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 236 ㎎ 및 1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐-1-피리딘 150 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐-1-피리딜)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 227 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 225 ㎎을 디클로로메탄 4 ㎖에 용해시키고, 실온에서 트리플루오로아세트산 1 ㎖를 첨가하여 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하며, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 아세트산에틸에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸을 첨가하고, 석출물을 여과하여 취함으로써 표제 화합물 158 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 2.27-2.32(1H, m), 2.83(2H, brs), 3.03-3.16(4H, m), 3.68-4.15(8H, m), 4.48-4.75(3H, m), 6.19(1H, s), 7.32-7.41(3H, m), 7.49-7.51(2H, m).
실시예 133
3-{(2S,4S)-4-[4-(p-톨릴)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 504 ㎎ 및 4-(p-톨릴)피페리딘 353 ㎎ 및 아세트산 0.096 ㎖를 1,2-디클로로에탄 10 ㎖에 용해시키고, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 710 ㎎을 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 물에 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후,용매를 감압 하에 증류 제거함으로써 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(p-톨릴)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 115 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 114 ㎎을 메탄올 3 ㎖ 및 클로로포름 3 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-1,4-디옥산 1 ㎖를 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거함으로써 표제 화합물 84 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.97-2.06(4H, m), 2.25-2.35(1H, m), 2.27(3H, s), 2.78-2.85(1H, m), 3.00-3.17(5H, m), 3.50-4.05(7H, m), 4.47-4.74(3H, m), 7.10-7.17(4H, m).
실시예 134
3-{(2S,4S)-4-[4-(3,4-크실릴)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 450 ㎎ 및 4-(3,4-크실릴)피페리딘 312 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(3,4-크실릴)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 618 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 613 ㎎을 이용하여 실시예 70(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 374 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.86-2.15(4H, m), 2.18(3H, s), 2.20(3H, s), 2.22-2.37(1H, m), 2.68-2.74(1H, m), 2.93-3.25(5H, m), 3.42-4.07(7H, m), 4.44-4.77(3H, m), 6.88-7.04(2H, m), 7.09(1H, d, J=7.8Hz), 10.1(1H, brs), 11.91(1H, brs).
실시예 135
3-{(2S,4S)-4-[4-(2,4-디메톡시페닐)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 487 ㎎ 및 4-(2,4-디메톡시페닐)피페리딘 430 ㎎을 이용하여 실시예 133(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(2,4-디메톡시페닐)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 82 ㎎을 담갈색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 82 ㎎을 이용하여 실시예 133(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 61 ㎎을 갈색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.99-2.08(4H, m), 2.25-2.35(1H, m), 2.78-3.17(6H, m), 3.53-4.06(7H, m), 3.72(3H, s), 3.75(3H, s), 4.47-4.75(3H, m), 6.74(1H, d, J=8.1Hz), 6.83(1H, s), 6.91(1H, d, J=8.1Hz).
실시예 136
3-{(2S,4S)-4-[4-(2,3-디히드로벤조[b]푸란-5-일)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 450 ㎎ 및 4-(2,3-디히드로벤조[b]푸란-5-일)피페리딘 335 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(2,3-디히드로벤조[b]푸란-5-일)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 494 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 489 ㎎을 이용하여 실시예 70(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 330 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.84-2.14(4H, m), 2.21-2.37(1H, m), 2.72-2.86(1H, m), 2.96-3.26(7H, m), 3.47-4.07(7H, m), 4.44-4.77(5H, m), 6.71(1H, d, J=8.1Hz), 6.94(1H, d, J=8.1Hz), 7.09(1H, s), 9.9(1H, brs), 11.89(1H, brs).
실시예 137
3-{(2S,4S)-4-[4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 505 ㎎ 및 4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피페리딘 414 ㎎을 이용하여 실시예 133(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 105 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 105 ㎎을 이용하여 실시예 133(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 61 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.97-2.04(4H, m), 2.25-2.35(1H, m), 2.78-2.82(1H, m), 3.00-3.17(5H, m), 3.50-4.03(7H, m), 4.47-4.76(3H, m), 5.98(2H, s), 6.70(1H, d, J=8.1Hz), 6.82(1H, s), 6.87(1H, d, J=8.1Hz).
실시예 138
3-{(2S,4S)-4-[4-(4-플루오로-3-메틸페닐)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 450 ㎎ 및 4-(4-플루오로-3-메틸페닐)피페리딘 326 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(4-플루오로-3-메틸페닐)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 603 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 597 ㎎을 이용하여 실시예 70(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 441 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.90-2.16(4H, m), 2.23(3H, s), 2.25-2.38(1H, m), 2.77-2.92(1H, m), 2.96-3.26(5H, m), 3.48-4.07(7H, m), 4.46-4.78(3H, m), 7.04-7.19(3H, m), 10.5(1H, brs), 11.94(1H, brs).
실시예 139
3-{(2S,4S)-4-[4-(3,4-디클로로페닐)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 480 ㎎ 및 4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘 442 ㎎을 이용하여 실시예 133(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(3,4-디클로로페닐)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 820 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 820 ㎎을 이용하여 실시예 133(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 654 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.99-2.10(4H, m), 2.25-2.35(1H, m), 2.89-3.20(6H, m), 3.53-4.06(7H, m), 4.47-4.77(3H, m), 7.26(1H, d, J=8.1Hz), 7.50(1H, d, J=3.3Hz), 7.61(1H, dd, J=8.1,3.3Hz).
실시예 140
3-{(2S,4S)-4-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 503 ㎎ 및 4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)피페리딘 530 ㎎을 이용하여 실시예 133(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 189 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 189 ㎎을 이용하여 실시예 133(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 116 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.07-2.12(4H, m), 2.25-2.35(1H, m), 3.00-3.17(6H, m), 3.59-4.10(7H, m), 4.47-4.76(3H, m), 7.57-7.74(3H, m).
실시예 141
3-{(2S,4S)-4-[4-(1-나프틸)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 601 ㎎ 및 4-(1-나프틸)피페리딘 630 ㎎을 이용하여 실시예 133(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(1-나프틸)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 130 ㎎을 담갈색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 129 ㎎을 이용하여 실시예 133(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 72 ㎎을 갈색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 1.99-2.35(5H, m), 3.05-3.41(5H, m), 3.63-4.06(8H, m), 4.49-4.75(3H, m), 7.38-7.39(1H, m), 7.45-7.61(3H, m), 7.83-7.84(1H, m), 7.95-7.97(1H, m), 8.21-8.23(1H, m).
실시예 142
3-{(2S,4S)-4-[4-(2-나프틸)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 450 ㎎ 및 4-(2-나프틸)피페리딘 349 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(2-나프틸)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 721 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 616 ㎎을 이용하여 실시예 70(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 206 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.03-2.40(5H, m), 2.97-3.35(6H, m), 3.54-4.15(7H, m), 4.47-4.80(3H, m), 7.40-7.57(3H, m), 7.73(1H, s), 7.86-7.97(3H, m), 10.1(1H, brs), 11.95(1H, brs).
실시예 143
3-{(2S,4S)-4-[4-(2-벤조[b]티에닐)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 450 ㎎ 및 4-(2-벤조[b]티에닐)피페리딘 330 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(2-벤조[b]티에닐)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 531 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 447 ㎎을 이용하여 실시예 70(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 258 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.03-2.40(5H, m), 2.96-4.10(13H, m), 4.46-4.77(3H,m), 7.23-7.42(3H, m), 7.78(1H, d, J=7.2Hz), 7.92(1H, d, J=7.5Hz), 10.3(1H, brs), 11.95(1H, brs).
실시예 144
3-{(2S,4S)-4-[4-(1-인돌리닐)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-온 2.50 g, 인돌린 1.50 g 및 아세트산 0.73 ㎖를 1,2-디클로로에탄 75 ㎖에 용해시키고, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 5.32 g을 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 얼음물에 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 1-tert-부톡시카르보닐-4-(1-인돌리닐)피페리딘 2.82 g을 얻었다.
(2) 상기 화합물 2.82 g을 메탄올 20 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-1,4-디옥산 20 ㎖를 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 탄산수소나트륨 수용액에 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하여 4-(1-인돌리닐)피페리딘 0.60 g을 얻었다.
(3) 상기 화합물 470 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 700 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(1-인돌리닐)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 449 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 448 ㎎을 이용하여 실시예 70(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 350 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.85-2.30(5H, m), 2.85-3.25(9H, m), 3.50-4.02(8H, m), 4.52-4.81(3H, m), 6.51-6.60(2H, m), 6.98-7.05(2H, m).
실시예 145
3-{(2S,4S)-4-[4-(1-인돌릴)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 604 ㎎ 및 4-(1-인돌릴)피페리딘 403 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(1-인돌릴)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 868 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 868 ㎎을 이용하여 실시예 70(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 642 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.05-2.60(6H, m), 2.99-3.18(4H, m), 3.55-4.20(6H, m), 4.30-4.90(5H, m), 6.50(1H, d, J=3.0Hz), 7.05(1H, dd, J=8.2,3.0Hz), 7.16(1H, dd, J=8.1,3.0Hz), 7.35(1H, d, J=3.0Hz), 7.57(1H, d, J=8.1Hz), 7.61(1H, d, J=8.1Hz)9.30(1H, brs), 10.00(1H, brs).
실시예 146
3-{(2S,4S)-4-[4-(5-브로모-1-인돌리닐)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-온 2.81 g 및 5-브로모-1-인돌린 3.00 g을 이용하여 실시예 144(1)와 동일한 수법에 의해 1-tert-부톡시카르보닐-4-(5-브로모-1-인돌리닐)피페리딘 3.34 g을 얻었다.
(2) 상기 화합물 3.34 g을 이용하여 144(2)와 동일한 수법에 의해 4-(5-브로모-1-인돌리닐)피페리딘 1.79 g을 얻었다.
(3) 상기 화합물 1.12 g 및 참고예 12의 표제 화합물 1.20 g을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-4-[4-(5-브로모-1-인돌리닐)피페리디노]-1-tert-부톡시카르보닐-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 1.27 g을 백색 분말로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 1.27 g을 이용하여 실시예 70(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 0.850 g을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.76-1.98(2H, m), 2.01-2.20(2H, m), 2.21-2.35(2H, m), 2.85-3.30(9H, m), 3.11-3.45(2H, m), 3.55-4.10(5H, m), 4.55-4.85(3H, m), 6.49(1H, d, J=8.4Hz), 7.13(1H, d, J=1.8Hz), 7.15(1H, dd, J=8.4, 1.8Hz), 9.25(1H, brs).
실시예 147
3-{(2S,4S)-4-[4-(2-옥소-1-벤즈이미다졸리닐)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 450 ㎎ 및 4-(2-옥소-1-벤즈이미다졸리닐)피페리딘 358 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(2-옥소-1-벤즈이미다졸리닐)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 752 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 635 ㎎을 1.5 mol/ℓ 염산-메탄올 5 ㎖에 용해하여, 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물에 에탄올 10 ㎖를 첨가하고, 석출물을 여과하여 취함으로써 표제 화합물 352 ㎎을 담갈색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.83-1.98(2H, m), 2.20-2.37(1H, m), 2.72-2.93(2H, m), 2.96-3.45(5H, m), 3.52-4.10(7H, m), 4.46-4.77(4H, m), 7.00(3H, brs), 7.58(1H, brs), 10.97(1H, brs), 12.23(1H, brs).
실시예 148
3-[(2S,4S)-4-(4-아닐리노피페리디노)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-온 2.50 g 및 아닐린 1.24 g을 이용하여 실시예 144(1)와 동일한 수법에 의해 4-아닐리노-1-tert-부톡시카르보닐피페리딘 2·35 g을 얻었다.
(2) 상기 화합물 2.34 g을 이용하여 144(2)와 동일한 수법에 의해 4-아닐리노피페리딘 0.88 g을 얻었다.
(3) 상기 화합물 320 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 500 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-[(2S,4S)-4-(4-아닐리노피페리디노)-1-tert-부톡시카르보닐-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 679 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 678 ㎎을 이용하여 실시예 70(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 469 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.98-2.45(6H, m), 2.90-3.25(6H, m), 3.30-4.25(5H, m), 4.50-4.85(4H, m), 6.95-7.50(5H, m), 9.22(1H, brs).
실시예 149
3-{(2S,4S)-4-[4-(4-니트로페닐)아미노피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 4-아미노-1-tert-부톡시카르보닐피페라진 3.00 g, 4-플루오로니트로벤젠 2.54 g 및 N,N-디이소프로필에틸아민 8.82 g을 N-메틸-2-피롤리돈 30 ㎖에 용해하여, 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 물에 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 1-tert-부톡시카르보닐-4-(4-니트로페닐)아미노피페리딘 2.55 g을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 1.00 g을 이용하여 144(2)와 동일한 수법에 의해 4-(4-니트로페닐)아미노피페리딘 0.563 g을 얻었다.
(3) 상기 화합물 562 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 761 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(4-니트로페닐)아미노피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 780 ㎎을 황색 고체로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 778 ㎎을 이용하여 실시예 70(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 575 ㎎을 황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.85-2.01(2H, m), 2.05-2.24(2H, m), 2.25-2.45(2H, m), 3.00-3.21(5H, m), 3.50-4.20(7H, m), 4.48-4.85(3H, m), 6.72(2H, d, J=9.3Hz), 8.00(2H, d, J=9.3Hz), 9.21(1H, brs).
실시예 150
3-{(2S,4S)-4-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)아미노피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-온 2.50 g 및 4-트리플루오로메틸아닐린 2.12 g을 이용하여 실시예 144(1)와 동일한 수법에 의해 1-tert-부톡시카르보닐-4-(4-트리플루오로메틸페닐)아미노피페리딘 2.23 g을 얻었다.
(2) 상기 화합물 2.23 g을 이용하여 144(2)와 동일한 수법에 의해 4-(4-트리플루오로메틸페닐)아미노피페리딘 1.36 g을 얻었다.
(3) 상기 화합물 447 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 500 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)아미노피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 775 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 774 ㎎을 이용하여 실시예 70(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 514 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.75-1.95(2H, m), 2.05-2.30(2H, m), 2.25-2.55(2H, m), 2.95-3.30(6H, m), 3.40-4.15(5H, m), 4.50-4.80(4H, m), 6.72(2H, d, J=8.7Hz), 7.38(2H, d, J=8.7Hz), 9.21(1H, brs).
실시예 151
3-{(2S,4S)-4-[4-(4-클로로페닐)아미노피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-온 3.00 g 및 4-클로로아닐린 1.92 g을 이용하여 실시예 144(1)와 동일한 수법에 의해 1-tert-부톡시카르보닐-4-(4-클로로페닐)아미노피페리딘 2.77 g을 얻었다.
(2) 상기 화합물 2.76 g을 이용하여 144(2)와 동일한 수법에 의해 4-(4-클로로페닐)아미노피페리딘 1.07 g을 얻었다.
(3) 상기 화합물 725 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 500 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(4-클로로페닐)아미노피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 553 ㎎을 유상물로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 550 ㎎을 이용하여 실시예 70(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 416 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ l.65-1.99(2H, m), 2.05-2.35(3H, m), 2.95-3.25(5H, m), 3.26-4.15(8H, m), 4.48-4.82(3H, m), 6.58-6.85(2H, m), 7.08-7.20(2H, m), 9.22(1H, brs).
실시예 152
3-{(2S,4S)-4-[4-(5-시아노-2-피리딜)아미노피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 254 ㎎ 및 4-(5-시아노-2-피리딜)아미노피페리딘 155 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(5-시아노-2-피리딜)아미노피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 225 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 224 ㎎을 이용하여 실시예 70(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 219 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.80-1.99(2H, m), 2.02-2.20(2H, m), 2.21-2.45(2H, m), 2.98-3.23(5H, m), 3.75-4.20(7H, m), 4.55-4.86(3H, m), 6.55-6.62(1H, m), 7.72(1H, d, J=9.0Hz), 8.42(1H, s), 9.22(1H, brs).
실시예 153
3-{(2S,4S)-4-[4-(N-메틸아닐리노)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 3-[(2S,4S)-4-(4-아닐리노피페리디노)-1-tert-부톡시카르보닐-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘[실시예 148(3)의 생성물] 1.18 g을 1,2-디클로로에탄 75 ㎖에 용해시키고, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 5.32 g, 아세트산 0.73 ㎖ 및 37% 포름알데히드액 5.0 ㎖를 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 물에 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(N-메틸아닐리노)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 967 ㎎을 얻었다.
(2) 상기 화합물 965 ㎎을 이용하여 실시예 70(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 618 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.75-2.35(6H, m), 2.78-3.28(9H, m), 3.40-4.15(6H, m), 4.48-4.85(3H, m), 7.20-7.75(5H, m), 9.22(1H, brs), 9.22(1H, brs).
실시예 154
3-{(2S,4S)-4-[4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2트리플루오로아세트산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 593 ㎎을 메탄올 10 ㎖에 용해시키고, 실온에서 4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 500 ㎎, 아세트산 113 ㎕ 및 시아노수소화붕소나트륨 124 ㎎을 첨가하여 21시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거함으로써 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 428 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 427 ㎎에 포름산 10 ㎖를 첨가하여 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거시킨 후, 잔류물을 HPLC 정제함으로써 표제 화합물 78 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.81-1.85(2H, m), 2.05-2.19(3H, m), 3.00-4.06(12H, m), 4.45-4.71(3H, m), 5.60(1H, brs), 7.42-7.50(4H, m).
실시예 155
3-{(2S,4S)-4-[4-에톡시카르보닐-4-(4-플루오로페닐)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 450 ㎎ 및 4-에톡시카르보닐-4-(4-플루오로페닐)피페리딘 414 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-에톡시카르보닐-4-(4-플루오로페닐)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 742 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 321 ㎎을 에탄올 4 ㎖에 용해시키고, 4.6 mol/ℓ 염산-에탄올 1 ㎖를 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 석출물을 여과하여 취함으로써 표제 화합물 218 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.14(3H, t, J=6.8Hz), 2.05-2.28(2H, m), 2.58-2.67(2H, m), 2.83-3.16(5H, m), 3.5-4.15(10H, m), 4.42-4.73(3H, m), 7.24(2H, t, J=8.8Hz), 7.34(2H, brs), 9.1(1H, brs), 10.35(1H, brs), 11.95(1H, brs).
실시예 156
3-{(2S,4S)-4-[1-(4-니트로페닐)-4-피페리디닐]아미노-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 7.88 g을 N-메틸-2-피롤리딘 50 ㎖에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민 9.58 ㎖ 및 4-플루오로니트로벤젠 7.06 g을 순차적으로 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 얼음물에 첨가하고, 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 N-(4-니트로페닐)-4-피페리돈 에틸렌 케탈 10.6 g을 황색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 9.25 g을 아세톤 100 ㎖에 현탁시키고, p-톨루엔술폰산일수화물 7.32 g 및 염산 20 ㎖를 순차적으로 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액에 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 석출물을 여과하여 취함으로써 [1-(4-니트로페닐)-4-피페리디닐]아민 6.48 g을 황색 분말로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 6.17 g 및 참고예 10의 표제 화합물 4.22 g을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[1-(4-니트로페닐)-4-피페리디닐]아미노-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 7.26 g을 얻었다.
(4) 상기 화합물 524 ㎎을 아세트산에틸 2.07 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 1.04 ㎖를 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 석출물을 여과하여 취함으로써 표제 화합물 406 ㎎을 황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.53-1.79(2H, m), 2.02-2.25(3H, m), 2.88-3.01(5H, m), 3.35-3.96(5H, m), 3.96-4.28(3H, m), 4.39-4.78(3H, m), 7.08(2H, d, J=9.6Hz), 8.07(2H, d, J=9.3Hz).
실시예 157
3-{(2S,4S)-4-{N-메틸-N-[1-(4-니트로페닐)-4-피페리디닐]아미노}-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[1-(4-니트로페닐)-4-피페리디닐]아미노-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘[실시예 156(3)의 생성물] 1.01 g을 이용하여 실시예 64(1)와 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-{N-메틸-N-[1-(4-니트로페닐)-4-피페리디닐]아미노}-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 1.04 g을 얻었다.
(2) 상기 화합물 1.04 g을 메탄올 4 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-1,4-디옥산 2 ㎖를 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 얻어진 개체를 에탄올로 세정하여 표제 화합물 0.555 g을 황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.50-1.90(2H, m), 1.95-2.40(3H, m), 2.68(3H, s), 2.80-3.25(5H, m), 3.25-3.98(5H, m), 4.02-4.37(3H, m), 4.40-4.75(3H, m), 7.09(2H, d, J=9.6Hz), 8.07(2H, d, J=9.3Hz).
실시예 158
3-{(2S,4S)-4-{N-(4-시아노페닐메틸)-N-[1-(4-니트로페닐)-4-피페리디닐]아미노}-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 실시예 156(3)의 생성물 1.01 g을 N-메틸-2-피롤리돈 6 ㎖에 용해시키고, 4-시아노벤질브로마이드 0.392 g 및 디이소프로필에틸아민 1.05 ㎖를 첨가하여 80℃에서 8시간 가열 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-{N-(4-시아노페닐메틸)-N-[1-(4-니트로페닐)-4-피페리디닐]아미노}-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 0.685 g을 황색 유상물로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 1.04 g을 아세트산에틸 4.41 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 2.20 ㎖를 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제한 후, 클로로포름에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 0.309 ㎖를 첨가하고,석출물을 여과하여 취함으로써 표제 화합물 0.249 g을 황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.34-2.35(5H, m), 2.45-3.20(7H, m), 3.20-4.25(8H, m), 4.35-4.80(3H, m), 7.01(2H, d, J=9.6Hz), 7.50-7.90(4H, m), 8.03(2H, d, J=9.3Hz), 8.87(1H, brs), 10.24(1H, brs).
실시예 159
3-[(2S,4S)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
참고예 12의 표제 화합물 450 ㎎, 1-메틸피페라진 0.20 ㎖ 및 아세트산 0.09 ㎖를 1,2-디클로로에탄 8 ㎖에 용해시키고, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 636 ㎎을 첨가하여 실온에서 30시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하며, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 3-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-피롤리디닐카르보닐]-1, 3-티아졸리딘 526 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 522 ㎎을 메탄올 25 ㎖에 용해시키고, 1.5 mol/ℓ 염산-메탄올 25 ㎖를 첨가하여 실온에서 38시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하고, 석출물을 여과하여 취함으로써 표제 화합물 355 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.88-2.03(1H, m), 2.79(3H, s), 2.80-2.94(1H, m), 2.98-3.93(15H, m), 4.43-4.77(3H, m), 9.10(1H, brs), 10.78(1H, brs), 11.5(1H, brs).
실시예 160
3-[(2S,4S)-4-(4-페닐-1-피페라지닐)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 450 ㎎ 및 1-페닐피페라진 0.27 ㎖를 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(4-페닐-1-피페라지닐)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 566 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 442 ㎎을 1.5 mol/ℓ 염산-메탄올 10 ㎖에 용해하여, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하고, 석출물을 여과하여 취함으로써 표제 화합물 418 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.35(1H, q, J=11.2Hz), 2.94-3.95(15H, m), 4.03-4.18(1H, m), 4.44-4.77(3H, m), 6.89(1H, t, J=7.3Hz), 7.03(2H, d, J=8.0Hz), 7.28(2H, dd, J=8.0,7.3Hz), 9.23(1H, brs), 10.94(1H, brs).
실시예 161
1-[(2S,4S)-4-(4-페닐-1-피페라지닐)-2-피롤리디닐카르보닐]피롤리딘·3염산염의 합성
(1) 참고예 14의 표제 화합물 565 ㎎ 및 1-페닐피페라진 0.37 ㎖를 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 1-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(4-페닐-1-피페라지닐)-2-피롤리디닐카르보닐]피롤리딘 832 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 700 ㎎을 메탄올 50 ㎖ 및 클로로포름 50 ㎖에 용해시키고, 1.5 mol/ℓ 염산-메탄올 50 ㎖를 첨가하여 실온에서 5일간 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔류물에 메탄올을 첨가하며, 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 632 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.73-1.98(4H, m), 2.29(1H, q, J=11.6Hz), 2.93-4.18(16H, m), 4.45-4.57(1H, m), 6.89(1H, t, J=8.0Hz), 7.03(2H, d, J=8.0Hz), 7.28(2H, t, J=8.0Hz), 9.13(1H, brs), 10.89(1H, brs).
실시예 162
3-[(2S,4S)-4-(4-벤질-1-피페라지닐)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 437 ㎎ 및 1-벤질피페라진 303 ㎎ 및 아세트산 0.085 ㎖를 1,2-디클로로에탄 6 ㎖에 용해시키고, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 650 ㎎을 첨가하여 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하며, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 3-[(2S,4S)-4-(4-벤질-1-피페라지닐)-1-tert-부톡시카르보닐-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 556 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 546 ㎎을 메탄올 16 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-1,4-디옥산 8 ㎖를 첨가하여 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 석출물을 여과하여 취함으로써 표제 화합물 412 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.79-1.89(1H, m), 2.76-2.84(1H, m), 2.90-3.90(15H, m), 4.35(2H, s), 4.45-4.73(3H, m), 7.45-7.47(3H, m), 7.62-7.65(2H, m), 8.99(1H, brs), 10.45(1H, brs).
실시예 163
3-{(2S,4S)-4-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐)-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 402 ㎎ 및 1-디페닐메틸피페라진 405 ㎎을 이용하여 실시예 162(1)와 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 47O ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 470 ㎎을 이용하여 실시예 162(2)와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 449 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.94-2.01(1H, m), 2.79-2.85(1H, m), 3.03-3.92(15H, m), 4.43-4.73(3H, m), 4.48(1H, brs), 7.30-7.44(6H, m), 7.88(4H, brs), 9.09(1H, brs), 10.50(1H, brs).
실시예 164
3-{(2S,4S)-4-[4-(4-시아노페닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 485 ㎎ 및 1-(4-시아노페닐)피페라진 335 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(4-시아노페닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 492 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 492 ㎎에 포름산 8 ㎖를 첨가하여 실온에서 2일간 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하며, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하며, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제한 후, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸을 첨가하고, 석출물을 여과하여 취함으로써 표제 화합물 78 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 2.20-2.27(1H, m), 2.95-3.16(3H, m), 3.10-4.05(13H, m), 4.47-4.74(3H, m), 7.13(1H, d, J=8.8Hz), 7.65(1H, d, J=8.8Hz),9.13(1H, brs), 10.61(1H, brs).
실시예 165
3-{(2S,4S)-4-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 411 ㎎ 및 1-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진 378 ㎎을 이용하여 실시예 162(1)와 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 700 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 700 ㎎을 이용하여 실시예 162(2)와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 553 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.25-2.36(1H, m), 3.00-4.10(16H, m), 4.47-4.77(3H, m), 7.17(1H, d, J=7.8Hz), 7.26-7.33(2H, m), 7.48(1H, t, J=7.8Hz), 9.25(1H, brs), 10.82(1H, brs).
실시예 166
3-{(2S,4S)-4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 513 ㎎ 및 1-(4-메톡시페닐)피페라진 394 ㎎을 이용하여 실시예 162(1)와 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 536 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 530 ㎎을 이용하여 실시예 162(2)와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 567 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.28-2.39(1H, m), 3.00-3.17(3H, m), 3.68-4.12(13H, m), 3.71(3H, s), 4.47-4.77(3H, m), 6.89(2H, d, J=9.0Hz), 7.05(2H, d, J=9.0Hz), 9.22(1H, brs), 11.00(1H, brs).
실시예 167
3-{(2S,4S)-4-[4-(4-히드록시페닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 515 ㎎ 및 1-(4-히드록시페닐)피페라진 366 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(4-히드록시페닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 260 ㎎을 담갈색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 259 ㎎을 디클로로메탄 10 ㎖에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 3 ㎖를 첨가하여 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하여, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 이것에 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸을 첨가하고, 석출물을 여과하여 취함으로써 표제 화합물 15 ㎎을 갈색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.18-2.28(1H, m), 2.97-4.00(16H, m), 4.46-4.75(3H, m), 6.73(2H, d, J=8.7Hz), 6.96-6.99(2H, m), 9.18(1H, brs), 10.51(1H, brs).
실시예 168
3-{(2S,4S)-4-[4-(2-니트로페닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 피페라진 12.9 g을 DMF 100 ㎖에 용해시키고, 2-플루오로니트로벤젠 7.06 g의 DMF 30 ㎖ 용액을 적가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 물에 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물로 세정하고, 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하여 1-(2-니트로페닐)피페라진 7.7 g을 적색 유상물로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 414 ㎎과 참고예 12의 표제 화합물 601 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(2-니트로페닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 690 ㎎을 적색 유상물로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 690 ㎎을 이용하여 실시예 161(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 433 ㎎을 황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.19-2.40(1H, m), 2.90-4.24(16H, m), 4.44-4.80(3H, m), 7.27(1H, t, J=7.5Hz), 7.41(1H, d, J=7.8Hz), 7.68(1H, t, J=7.2Hz),7.92(1H, d, J=8.1Hz).
실시예 169
3-{(2S,4S)-4-[4-(4-니트로페닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 465 ㎎ 및 1-(4-니트로페닐)피페라진 385 ㎎을 이용하여 실시예 162(1)와 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(4-니트로페닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 688 ㎎을 황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.41(4.5H, s), 1.46(4.5H, s), 1.79-1.99(1H, m), 2.38-2.52(1H, m), 2.52-2.74(4H, m), 2.75-3.22(3H, m), 3.25-3.50(5H, m), 3.60-4.20(3H, m), 4.36-4.82(3H, m), 6.82(2H, d, J=9.4Hz), 8.12(2H, d, J=9.4Hz).
(2) 상기 화합물 560 ㎎을 이용하여 실시예 162(2)와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 511 ㎎을 황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.23-2.32(1H, m), 2.95-3.17(3H, m), 3.57-4.04(13H, m), 4.47-4.76(3H, m), 7.15(2H, d, J=9.3Hz), 8.12(2H, d, J=9.3Hz), 9.19(1H, brs), 10.68(1H, brs);[α] D24-35(c1.0, H2O).
실시예 170
3-{(2S,4S)-4-[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 409 ㎎ 및 1-(4-플루오로페닐)피페라진 300 ㎎을 이용하여 실시예 162(1)와 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 404 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 402 ㎎을 이용하여 실시예 162(2)와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 371 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.28-2.39(1H, m), 3.00-4.10(16H, m), 4.47-4.76(3H, m), 7.02-7.14(4H, m), 9.20(1H, brs), 10.79(1H, brs).
실시예 171
3-{(2S,4S)-4-[4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 430 ㎎ 및 1-(2-클로로페닐)피페라진 338 ㎎을 이용하여 실시예 162(1)와 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 687 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 687 ㎎을 이용하여 실시예 162(2)와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 531 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.28-2.38(1H, m), 2.97-4.15(16H, m), 4.47-4.77(3H, m), 7.12(1H, td, J=4.8, 1.5Hz), 7.21(1H, dd, J=4.8, 1.5Hz), 7.35(1H, td, J=8.1, 1.5Hz), 7.46(1H, dd, J=8.1, 1.5Hz), 9.30(1H, brs), 10.15(1H, brs).
실시예 172
3-{(2S,4S)-4-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 476 ㎎ 및 1-(3-클로로페닐)피페라진 374 ㎎을 이용하여 실시예 162(1)와 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 495 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 494 ㎎을 이용하여 실시예 162(2)와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 426 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.22-2.32(1H, m), 2.97-4.06(16H, m), 4.47-4.76(3H, m), 6.88(1H, dd, J=8.1, 1.8Hz), 6.98(1H, dd, J=8.1, 1.8Hz), 7.07(1H, d, J=1.8Hz), 7.27(1H, t, J=8.1Hz), 9.24(2H, brs).
실시예 173
3-{(2S,4S)-4-[4-(4-클로로페닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 473 ㎎ 및 1-(4-클로로페닐)피페라진 372 ㎎을 이용하여 실시예 162(1)와 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(4-클로로페닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 564 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 554 ㎎을 이용하여 실시예 162(2)와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 533 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.25-2.35(1H, m), 2.98-3.94(15H, m), 4.04-4.10(1H, m), 4.45-4.75(3H, m), 7.05(2H, d, J=9.0Hz), 7.30(2H, d, J=9.0Hz), 9.19(1H, brs), 10.63(1H, brs).
실시예 174
3-{(2S,4S)-4-[4-(4-브로모페닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 332 ㎎ 및 1-(4-브로모페닐)피페라진 300 ㎎을 이용하여 실시예 162(1)와 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(4-브로모페닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 390 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 388 ㎎을 이용하여 실시예 162(2)와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 341 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 2.18-2.27(1H, m), 2.95-4.06(16H, m), 4.47-4.74(3H, m), 6.98(2H, d, J=8.8Hz), 7.40(2H, d, J=8.8Hz), 9.15(1H, brs), 10.50(1H, brs).
실시예 175
3-{(2S,4S)-4-[4-(3,4-디시아노페닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐 }-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 561 ㎎ 및 1-(3,4-디시아노페닐)피페라진 475 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(3,4-디시아노페닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 945 ㎎을 담황색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 935 ㎎을 이용하여 실시예 167(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 508 ㎎을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.18-2.28(1H, m), 2.93-3.90(16H, m), 4.46-4.75(3H, m), 7.41(1H, dd, J=9.0, 2.7Hz), 7.72(1H, d, J=2.7Hz), 7.90(1H, d, J=9.0Hz), 9.19(1H, brs), 10.63(1H, brs).
실시예 176
3-{(2S,4S)-4-[4-(3,4-디클로로페닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 540 ㎎ 및 1-(3,4-디클로로페닐)피페라진 500 ㎎을 이용하여 실시예 162(1)와 동일한 수법에 의해 3-3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(3,4-디클로로페닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 540 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 540 ㎎을 이용하여 실시예 162(2)와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 503 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.22-2.32(1H, m), 2.97-4.06(16H, m), 4.47-4.76(3H, m), 7.03(1H, dd, J=9.0, 2.7Hz), 7.27(1H, d, J=2.7Hz), 7.46(1H, d, J=9.0Hz), 9.20(1H, brs), 10.70(1H, brs).
실시예 177
3-{(2S,4S)-4-[4-(3,5-디클로로페닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 481 ㎎ 및 1-(3,5-디클로로페닐)피페라진 444 ㎎을 이용하여 실시예 162(1)와 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(3,5-디클로로페닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 523 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 520 ㎎을 이용하여 실시예 162(2)와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 442 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.20-2.30(1H, m), 2.97-4.06(16H, m), 4.47-4.75(3H, m), 6.97(1H, s), 7.07(2H, s), 9.20(1H, brs), 10.60(1H, brs).
실시예 178
3-{(2S,4S)-4-[4-(4-니트로-1-나프틸)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 400 ㎎ 및 1-(4-니트로-1-나프틸)피페라진 414 ㎎을 이용하여 실시예 162(1)와 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(4-니트로-1-나프틸)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 600 ㎎을 황색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 596 ㎎을 이용하여 실시예 162(2)와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 449 ㎎을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.29-2.39(1H, m), 3.00-3.18(3H, m), 3.57-4.17(13H, m), 4.48-4.78(3H, m), 7.29(1H, d, J=8.7Hz), 7.73(1H, t, J=7.8Hz), 7.83(1H, t, J=7.8Hz), 8.27(1H, d, J=8.4Hz), 8.36(1H, d, J=8.4Hz), 8.52(1H, d, J=8.7Hz), 9.20(1H, brs), 10.60(1H, brs).
실시예 179
3-{(2S,4S)-4-[4-(2-피리딜)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 426 ㎎ 및 1-(2-피리딜)피페라진 0.26 ㎖를 이용하여 실시예 162(1)와 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(2-피리딜)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 375 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 374 ㎎을 이용하여 실시예 162(2)와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 466 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.26-2.37(1H, m), 3.00-3.16(3H, m), 3.43-4.06(13H, m), 4.47-4.78(3H, m), 6.98(1H, t, J=6.0Hz), 7.35(1H, d, J=9.0Hz), 7.96(1H, td, J=9.0, 1.5Hz), 8.13(1H, dd, J=6.0, 1.5Hz), 9.23(1H, brs), 10.98(1H, brs).
실시예 180
3-{(2S,4S)-4-[4-(4-피리딜)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 601 ㎎ 및 1-(4-피리딜)피페라진 326 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(4-피리딜)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 366 ㎎을 얻었다.
(2) 상기 화합물 366 ㎎을 이용하여 실시예 161(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 133 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.03-2.30(1H, m), 2.79-4.30(16H, m), 4.40-4.80(3H, m), 7.32(2H, d, J=7.5Hz), 8.34(2H, d, J=7.2Hz), 9.15(1H, brs), 10.80(1H, brs), 14.00(1H, brs).
실시예 181
3-{(2S,4S)-4-[4-(4-시아노-2-피리딜)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 494 ㎎ 및 1-(4-시아노-2-피리딜)피페라진 371 ㎎을 이용하여 실시예 154(1)와 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(4-시아노-2-피리딜)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 431 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 424 ㎎을 이용하여 실시예 167(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 194 ㎎을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 2.32-2.39(1H, m), 3.00-3.16(3H, m), 3.25-4.07(13H, m), 4.48-4.75(3H, m), 7.10(1H, dd, J=5.1,0.8Hz), 7.50(1H, d, J=0.8Hz), 8.36(1H, d, J=5.1Hz), 9.22(1H, brs), 10.91(1H, brs).
실시예 182
1-{(2S,4S)-4-[4-(4-시아노-2-피리딜)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}피롤리딘·3염산염의 합성
(1) 참고예 14의 표제 화합물 527 ㎎ 및 1-(4-시아노-2-피리딜)피페라진 422 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 1-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(4-시아노-2-피리딜)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}피롤리딘 502 ㎎을 담황색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 491 ㎎을 이용하여 실시예 167(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 134 ㎎을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 1.83-1.96(4H, m), 2.25-2.30(1H, m), 2.98-3.02(1H, m), 3.20-3.56(10H, m), 3.70-3.72(2H, m), 4.04-4.08(1H, m), 4.30-4.54(2H, m), 4.50-4.54(1H, m), 7.10(1H, dd, J=5.1, 0.8Hz), 7.50(1H, d, J=0.8Hz), 8.36(1H, d, J=5.1Hz), 9.12(1H, brs), 10.73(1H, brs).
실시예 183
3-{(2S,4S)-4-[4-(5-시아노-2-피리딜)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 740 ㎎ 및 1-(5-시아노-2-피리딜)피페라진 516 ㎎을 이용하여 실시예 154(1)와 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(5-시아노-2-피리딜)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 772 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.41(4.5H, s), 1.46(4.5H, s), 1.86-1.98(1H, m), 2.45-2.60(5H, m), 2.83-3.25(3H, m), 3.31-3.39(1H, m), 3.60-3.79(5H, m), 3.81-3.99(2H, m), 4.40-4.85(3H, m), 6.58(1H, d, J=9.0Hz), 7.61(1H, dd, J=9.0, 2.1Hz), 8.40(1H, d, J=2.1Hz).
(2) 상기 화합물 744 ㎎을 이용하여 실시예 167(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 202 ㎎을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.28-2.39(1H, m), 2.97-3.16(3H, m), 3.35-4.10(13H, m), 4.47-4.76(3H, m), 7.11(1H, d, J=9.3Hz), 7.98(1H, dd, J=9.3, 2.1Hz), 8.57(1H, d, J=2.1Hz), 9.25(1H, brs), 10.91(1H, brs);[α] D23-32(c1.0, H2O).
실시예 184
3-{(2S,4S)-4-[4-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 피페라진 12.9 g을 N-메틸-2-피롤리돈 130 ㎖에 현탁시키고, 2-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘 9.08 g의 N-메틸-2-피롤리돈 30 ㎖ 용액을 적가하여, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 물에 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물로 세정하고, 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하여 1-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜)피페라진 11.5 g을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 462 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 601 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 379 ㎎을 유상물로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 368 ㎎을 이용하여 실시예 161(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 276 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.20-2.48(1H, m), 2.87-5.00(19H, m), 7.14(1H, d, J=9.0Hz), 7.92(1H, dd, J=9.3,2.4Hz), 8.49(1H, d, J=0.6Hz).
실시예 185
3-{(2S,4S)-4-[4-(5-니트로-2-피리딜)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 2-클로로-5-니트로피리딘 7.93 g을 이용하여 실시예 184(1)와 동일한 수법에 의해 1-(5-니트로-2-피리딜)피페라진 9.3 g을 황색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 416 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 601 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(5-니트로-2-피리딜)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 754 ㎎을 황색 분말로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 693 ㎎을 이용하여 실시예 161(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 475 ㎎을 황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.00-2.34(1H, m), 2.75-4.10(16H, m), 4.40-4.80(3H,m), 7.09(1H, d, J=9.6Hz), 8.32(1H, dd, J=9.6,3.0Hz), 9.01(1H, d, J=3.0Hz), 9.18(1H, brs), 10.50(1H, brs).
실시예 186
1-{(2S,4S)-4-[4-(5-니트로-2-피리딜)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}피롤리딘·3염산염의 합성
(1) 1-(5-니트로-2-피리딜)피페라진[실시예 185(1)의 생성물] 625 ㎎ 및 참고예 14의 표제 화합물 565 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 1-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(5-니트로-2-피리딜)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}피롤리딘 632 ㎎을 황색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 522 ㎎을 메탄올 10 ㎖ 및 클로로포름 2.5 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 5 ㎖를 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 에탄올로 세정하여 표제 화합물 395 ㎎을 황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.70-2.04(4H, m), 2.09-2.36(1H, m), 2.86-3.07(1H, m), 3.20-5.00(14H, m), 7.11(1H, d, J=9.6Hz), 8.33(1H, dd, J=9.6, 3.0Hz), 9.02(1H, d, J=2.7Hz), 9.11(1H, brs), 10.80(1H, brs).
실시예 187
3-{(2S,4S)-4-[4-(5-클로로-2-피리딜)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 340 ㎎ 및 1-(5-클로로-2-피리딜)피페라진 268 ㎎을 이용하여 실시예 162(1)와 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(5-클로로-2-피리딜)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 421 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 418 ㎎을 이용하여 실시예 162(2)와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 262 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 2.26-2.31(1H, m), 2.97-4.40(16H, m), 4.47-4.73(3H, m), 7.03(1H, d, J=9.1Hz), 7.71(1H, dd, J=9.1, 2.5Hz), 8.18(1H, d, J=2.5Hz), 9.18(1H, brs), 10.57(1H, brs).
실시예 188
3-{(2S,4S)-4-[4-(2-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 488 ㎎ 및 1-(2-퀴놀릴)피페라진 416 ㎎을 이용하여 실시예 162(1)와 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(2-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 724 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 720 ㎎을 이용하여 실시예 162(2)와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 560 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.20-2.30(1H, m), 2.96-3.17(3H, m), 3.64-4.40(13H, m), 4.47-4.76(3H, m), 7.50(1H, t, J=7.5Hz), 7.60(1H, d, J=9.6Hz), 7.77(1H, t, J=7.8Hz), 7.93(1H, d, J=7.5Hz), 8.15-8.20(1H, m), 8.44(1H, d, J=9.6Hz), 9.21(1H, brs), 10.68(1H, brs).
실시예 189
3-{(2S,4S)-4-[4-(4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 피페라진 13.2 g을 140℃에서 가열 융해시키고, 4-클로로퀴놀린 2.5 g을 첨가하여 140℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 얼음물에 첨가하고, 클로로포름으로 추출하여 1-(4-퀴놀릴)피페라진 3.45 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 469 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 601 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 995 ㎎을 얻었다.
(3) 상기 화합물 995 ㎎을 이용하여 실시예 186(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 392 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.16-2.40(1H, m), 2.70-4.30(16H, m), 4.40-4.80(3H, m), 7.37(1H, d, J=6.9Hz), 7.77(1H, t, J=8.1Hz), 8.04(1H, t, J=8.4Hz), 8.21(1H, d, J=8.7Hz), 8.85(1H, d, J=6.9Hz).
실시예 190
3-{(2S,4S)-4-[4-(1-이소퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 606 ㎎ 및 1-(1-이소퀴놀릴)피페라진 692 ㎎을 이용하여 실시예 162(1)와 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(1-이소퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 216 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 215 ㎎을 이용하여 실시예 162(2)와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 99 ㎎을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 2.25-2.30(1H, m), 3.00-3.17(3H, m), 3.59-3.95(12H, m), 4.13-4.18(1H, m), 4.49-4.77(3H, m), 7.59(1H, d, J=6.1Hz), 7.71-7.74(1H, m), 7.86-7.89(1H, m), 8.02(1H, d, J=8.2Hz), 8.08(1H, d, J=6.1Hz), 8.21(1H, d, J=8.5Hz), 9.25(1H, brs), 10.89(1H, brs).
실시예 191
3-{(2S,4S)-4-[4-(2-트리플루오로메틸-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 0.655 g 및 1-(2-트리플루오로메틸-4-퀴놀릴)피페라진 0.735 g을 이용하여 실시예 162(1)와 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(2-트리플루오로메틸-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 1.23 g을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.33(4.5H, s), 1.41(4.5H, s), 1.55-1.64(1H, m), 2.60-2.78(5H, m), 2.90-3.15(4H, m), 3.33-3.38(4H, m), 3.67-3.85(3H, m), 4.04-4.69(3H, m), 7.25(1H, s), 7.70(1H, t, J=8.1Hz), 7.81-7.87(1H, m), 8.07(2H, d, J=8.4Hz).
(2) 상기 화합물 1.23 g을 이용하여 실시예 162(2)와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 1.06 g을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.28-2.38(1H, m), 3.00-3.18(3H, m), 3.48-4.15(13H, m), 4.48-4.78(3H, m), 7.39(1H, s), 7.75(1H, t, J=7.5Hz), 7.89(1H, t, J=7.5Hz), 8.11-8.16(2H, m), 9.23(1H, brs), 10.68(1H, brs); [α]D24-32(c1.0, H2O).
실시예 192
3-{(2S,4S)-4-[4-(2-벤즈옥사졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 2-클로로벤즈옥사졸 7.68 g 및 피페라진 12.9 g을 이용하여 실시예 168(1)과 동일한 수법에 의해 1-(2-벤즈옥사졸릴)피페라진 2.4 g을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 610 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 601 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-4-[4-(2-벤즈옥사졸릴)-1-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 526 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 416 ㎎을 이용하여 실시예 186(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 286 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.20-2.42(1H, m), 2.89-3.20(3H, m), 3.25-4.35(13H, m), 4.40-4.80(3H, m), 7.10(1H, td, J=7.5, 1.2Hz), 7.22(1H, td, J=7.8, 1.2Hz), 7.37(1H, dd, J=7.8, 0.6Hz), 7.47(1H, d, J=7.8Hz), 9.25(1H, brs), 11.00(1H, brs).
실시예 193
3-{(2S,4S)-4-[4-(2-벤조티아졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 2-클로로벤조티아졸 8.48 g 및 피페라진 43.1 g을 이용하여 실시예 189(1)와 동일한 수법에 의해 1-(2-벤조티아졸릴)피페라진 10.9 g을 얻었다.
(2) 상기 화합물 482 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 601 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-4-[4-(2-벤조티아졸릴)-1-피페라지닐]-1-tert-부톡시카르보닐-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 798 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 606 ㎎을 이용하여 실시예 186(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 591 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.20-2.44(1H, m), 2.90-3.20(3H, m), 3.35-4.30(13H, m), 4.42-4.82(3H, m), 7.16(1H, t, J=7.2Hz), 7.35(1H, t, J=7.2Hz), 7.55(1H, d, J=7.8Hz), 7.86(1H, d, J=7.5Hz), 9.25(1H, brs), 10.90(1H, brs).
실시예 194
3-{(2S,4S)-4-[4-(벤즈-2-옥사-1,3-디아졸-5-일)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 5-클로로벤조푸라잔 0.500 g 및 피페라진 2.79 g을 이용하여 실시예 189(1)와 동일한 수법에 의해 1-(벤즈-2-옥사-1,3-디아졸-5-일)피페라진 0.433 g을 얻었다.
(2) 상기 화합물 433 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 601 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-4-[4-(벤즈-2-옥사-1,3-디아졸-5-일)-1-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 500 ㎎을 황색 분말로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 438 ㎎을 이용하여 실시예 186(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 409 ㎎을 황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.10-2.40(1H, m), 2.80-4.30(16H, m), 4.40-4.80(3H, m), 7.02(1H, s), 7.72(1H, dd, J=9.9, 1.5Hz), 7.94(1H, d, J=9.9Hz).
실시예 195
3-{(2S,4S)-4-[4-(4-니트로벤조일)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 454 ㎎ 및 1-(4-니트로벤조일)피페라진 426 ㎎을 이용하여 실시예 162(1)와 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(4-니트로벤조일)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 500 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 496 ㎎을 이용하여 실시예 162(2)와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 242 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.15-2.22(1H, m), 2.90-2.94(1H, m), 3.07-3.93(15H, m), 4.46-4.73(3H, m), 7.75(2H, d, J=8.6Hz), 8.32(2H, d, J=8.6Hz), 9.15(1H, brs), 10.63(1H, brs).
실시예 196
3-{(2S,4S)-4-[4-(4-니트로페닐)-1,4-디아제판-1-일]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 호모피페라진 15.0 g을 N-메틸-2-피롤리딘 50 ㎖에 용해시키고, 4-플루오로니트로벤젠 7.06 g을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 얼음물에 첨가하고, 석출물을 여과하여 취함으로써 N-(4-니트로페닐)-1,4-디아제판 10.9 g을 황색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 443 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 601 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(4-니트로페닐)-1,4-디아제판-1-일]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 429 ㎎을 황색 분말로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 398 ㎎을 이용하여 실시예 161(2)과 같은 수법에 의해 표제 화합물 118 ㎎을 황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.80-2.60(3H, m), 2.70-4.20(12H, m), 4.38-4.78(3H, m), 6.89(2H, d, J=9.3Hz), 8.09(2H, d, J=9.3Hz).
실시예 197
3-{(2S,4S)-4-[4-(2-트리플루오로메틸-4-퀴놀릴)-1,4-디아제판-1-일]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 4-클로로-2-트리플루오로메틸퀴놀린 5.00 g 및 호모피페라진 20.7 g을 이용하여 실시예 196(1)과 동일한 수법으로 60℃에서 반응함으로써 N-(2-트리플루오로메틸4-퀴놀릴)-1,4-디아제판 6.11 g을 황색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 0.83 g 및 참고예 12의 표제 화합물 0.703 g을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(2-트리플루오로메틸-4-퀴놀릴)-1,4-디아제판-1-일]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 1.35 g을 백색 분말로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 1.35 g을 이용하여 실시예 133(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 1.21 g을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 2.19-2.49(3H, m), 2.96-3.19(3H, m), 3.30-4.28(13H, m), 4.48-4.76(3H, m), 7.17(1H, s), 7.67(1H, t, J=7.6Hz), 7.83(1H, t, J=7.6Hz), 8.05-8.10(2H, m), 9.14(1H, brs), 10.91(1H, brs), 12.51(1H, brs).
실시예 198
3-{(2S,4S)-4-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 1-피페라진에탄올 147 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 307 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 354 ㎎을 유상물로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 350 ㎎을 이용하여 실시예 132(2)와 동일한 수법에 의해 탈보호하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거한 후, 잔류물을 아세트산에틸 5 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 1.0 ㎖를 첨가하며, 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 158 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 1.91(1H, m), 2.78-3.93(20H, m), 4.46-4.74(3H, m), 8.97(1H, brs), 10.80(1H, brs), 11.97(1H, brs).
실시예 199
3-[(2S,4S)-4-(4-피발로일-1-피페라지닐)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) N-벤질옥시카르보닐-L-트랜스-4-히드록시프롤린 25.0 g을 이용하여 참고예 9 및 참고예 12와 동일한 수법에 의해 3-((2S)-1-벤질옥시카르보닐-4-옥소-2-피롤리디닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘 10.9 g을 백색 결정으로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 4.05 g 및 1-tert-부톡시카르보닐피페라진 2.48 g을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-[(2S,4S)-1-벤질옥시카르보닐-4-(4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 4.64 g을 백색 분말로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 4.04 g을 실시예 132(2)와 동일한 수법에 의해 탈보호하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거한 후, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 감압 하에 농축함으로써 3-[(2S,4S)-1-벤질옥시카르보닐-4-(1-피페라지닐)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 3.10 g을 백색 분말로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 405 ㎎ 및 트리에틸아민 170 ㎕를 클로로포름 4 ㎖에 용해시키고, 실온에서 피발로일클로라이드 126 ㎕를 첨가하여 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 감압 하에 농축함으로써 3-[(2S,4S)-1-벤질옥시카르보닐-4-(4-피발로일-1-피페라지닐)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 430 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(5) 상기 화합물 423 ㎎을 트리플루오로아세트산에 용해시키고, 티오아니솔0.6 ㎖를 첨가하여 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 반응액에 디에틸에테르를 첨가하고 석출된 고체를 여과하여 취함으로써, HPLC로 정제하였다. 이것을 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸에서 염산염으로 함으로써 표제 화합물 95 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 1.20(9H, s), 2.12-2.33(1H, m), 2.85-4.05(16H, m), 4.48-4.73(3H, m), 9.08(1H, brs), 10.73(1H, brs).
실시예 200
3-[(2S,4S)-4-(4-메톡시카르보닐-1-피페라지닐)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 3-[(2S,4S)-1-벤질옥시카르보닐-4-(1-피페라지닐)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘[실시예 199(3)의 생성물] 405 ㎎ 및 클로로탄산메틸 79 ㎕를 이용하여 실시예 199(4)와 동일한 수법에 의해 3-[(2S,4S)-1-벤질옥시카르보닐-4-(4-메톡시카르보닐-1-피페라지닐)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 413 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 407 ㎎을 이용하여 실시예 199(5)와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 43 ㎎을 갈색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 2.13-2.43(1H, m), 2.85-4.05(16H, m), 3.63(3H, s), 4.47-4.74(3H, m), 9.08(1H, brs), 10.73(1H, brs).
실시예 201
3-[(2S,4S)-4-(4-이소부틸옥시카르보닐-1-피페라지닐)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 실시예 199(3)의 생성물 405 ㎎ 및 클로로탄산이소부틸 133 ㎕을 이용하여 실시예 199(4)와 동일한 수법에 의해 3-[(2S,4S)-1-벤질옥시카르보닐-4-(4-이소부틸옥시카르보닐-1-피페라지닐)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 421 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 416 ㎎을 이용하여 실시예 199(5)와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 59 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 0.90(6H, d, J=6.8Hz), 1.81-1.97(1H, m), 2.19-2.39(1H, m), 2.90-4.20(16H, m), 3.83(2H, d, J=6.5Hz), 4.47-4.74(3H, m), 9.12(1H, brs), 11.07(1H, brs).
실시예 202
3-[(2S,4S)-4-(4-벤질옥시카르보닐-1-피페라지닐)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 1-벤질옥시카르보닐피페라진 217 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 307 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-[(2S,4S)-4-(4-벤질옥시카르보닐-1-피페라지닐)-1-tert-부톡시카르보닐-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 500 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 490 ㎎을 이용하여 실시예 133(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 399 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 2.10-2.30(1H, m), 1.70-4.20(16H, m), 4.46-4.73(3H, m), 5.11(2H, s), 7.31-7.42(5H, m), 9.06(1H, brs), 10.67(1H, brs), 12.50(1H, brs).
실시예 203
3-[(2S,4S)-4-(4-시클로헥실아미노카르보닐-1-피페라지닐)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 실시예 199(3)의 생성물 405 ㎎ 및 시클로헥실이소시아네이트 127 ㎕를 이용하여 실시예 199(4)와 동일한 수법에 의해 3-[(2S,4S)-1-벤질옥시카르보닐-4-(4-시클로헥실아미노카르보닐-1-피페라지닐)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 296 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 296 ㎎을 이용하여 실시예 199(5)와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 85 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 1.00-1.29(5H, m), 1.53-1.80(5H, m), 2.12-2.32(1H, m), 2.80-4.20(17H, m), 4.47-4.73(3H, m), 6.48(1H, brs), 9.09(1H, brs), 10.65(1H, brs), 12.18(1H, brs).
실시예 204
3-{(2S,4S)-4-[4-(2,6-디메틸페닐)아미노카르보닐-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 실시예 199(3)의 생성물 405 ㎎ 및 2,6-디메틸페닐이소시아네이트 142 ㎕를 이용하여 실시예 199(4)와 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-벤질옥시카르보닐-4-[4-(2,6-디메틸페닐)아미노카르보닐-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 517 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 503 ㎎을 이용하여 실시예 199(5)와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 166 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 2.15(6H, s), 2.09-2.29(1H, m), 2.85-4.20(16H, m), 4.48-4.73(3H, m), 7.04(3H, m), 8.16(1H, s), 9.07(1H, brs), 10.61(1H, brs).
실시예 205
3-{(2S,4S)-4-[4-(8-퀴놀린술포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 1-tert-부톡시카르보닐피페라진 2.22 g 및 트리에틸아민 2.0 ㎖를 디클로로메탄 100 ㎖에 용해시키고, 8-퀴놀린술포닐클로라이드 2.71 g을 첨가하여 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응액에 10% 시트르산을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 20 ㎖에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 5 ㎖를 첨가하여 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 감압 하에서 농축함으로써 1-(8-퀴놀린술포닐)피페라진 0.73 g을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 0.725 g 및 참고예 12의 표제 화합물 0.714 g을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(8-퀴놀린술포닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 1.34 g을 백색 분말로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 1.34 g을 이용하여 실시예 133(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 0.56 g을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 2.01-2.21(1H, m), 2.80-3.95(16H, m), 4.43-4.72(3H, m), 7.74(1H, dd, J=8.3, 4.2Hz), 7.79(1H, t, J=7.9Hz), 8.35-8.40(2H, m), 8.58(1H, dd, J=8.3, 1.7Hz), 9.00(1H, brs), 9.06(1H, dd, J=4.2, 1.7Hz), 10.60(1H, brs).
실시예 206
3-{(2S,4S)-4-[4-(1-에톡시카르보닐-4-피페리디닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·4염산염의 합성
(1) 1-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)피페라진 1.47 g 및 참고예 12의 표제 화합물 1.30 g을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 1.68 g을 백색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 1.68 g을 디클로로메탄 30 ㎖에 용해시키고, 실온에서 피페리딘 1.5 ㎖를 첨가하여 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 3-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(1-피페라지닐)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 206 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 202 ㎎ 및 1-에톡시카르보닐-4-피페리돈 90 ㎕을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(1-에톡시카르보닐-4-피페리디닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 168 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 168 ㎎을 이용하여 실시예 133(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 113 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 1.18(3H, t, J=7.1Hz), 1.53-1.65(2H, m), 1.81-1.95(1H, m), 2.01-2.21(2H, m), 2.70-4.20(21H, m), 4.04(2H, q, J=7.1Hz), 4.47-4.73(3H, m), 8.89(1H, brs), 10.39(1H, brs), 11.46(1H, brs).
실시예 207
3-{(2S,4R)-4-[4-(4-니트로페닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 3-((2S,4R)-4-아미노-1-tert-부톡시카르보닐-2-피롤리디닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘(참고예 15의 표제 화합물) 1 g을 N-메틸-2-피롤리돈 20 ㎖에 용해시키고, N,N-비스{2-[(메틸술포닐)옥시]에틸}-4-니트로아닐린 1.27 g 및 N,N-디이소프로필에틸아민 1.73 ㎖를 첨가하여 80℃에서 24시간 가열 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 3-{(2S,4R)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(4-니트로페닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘을 얻었다.
(2) 이것을 메탄올 20 ㎖ 및 클로로포름 10 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 10 ㎖를 첨가하여 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하로 농축하여, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 감압하로 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물의 유리 염기 161 ㎎을 얻었다. 이 것을 에탄올 5 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 0.21 ㎖를 첨가하며, 용매를 감압 하에 증류 제거함으로써 표제 화합물 128 ㎎을 황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.22-2.46(1H, m), 2.75-2.99(1H, m), 3.00-3.20(2H, m), 3.20-4.30(13H, m), 4.40-5.07(3H, m), 7.16(2H, d, J=9.3Hz), 8.12(2H, d, J=9.3Hz).
실시예 208
3-{(2S,4S)-4-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 450 ㎎ 및 1-(4-트리플루오로메틸페닐)피페라진 414 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 772 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 766 ㎎을 메탄올 5 ㎖에 용해시키고, 1.1 mol/ℓ 염산-메탄올 14 ㎖를 첨가하여 실온에서 4일간 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하며, 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 68O ㎎을 담갈색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.27-2.40(1H, m), 2.96-4.16(16H, m), 4.46-4.77(3H, m), 7.18(2H, d, J=8.8), 7.58(2H, d, J=8.8), 9.22(1H, brs), 10.73(1H, brs).
실시예 209
3-{(2S,4S)-4-[4-(3-시아노-2-피리딜)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 피페라진 125 g을 150℃에서 가열 융해하고, 2-클로로-3-시아노피리딘 20.0 g을 첨가하여 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 감압 하에서 농축함으로써 1-(3-시아노-2-피리딜)피페라진 24.2 g을 갈색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 0.621 g 및 참고예 12의 표제 화합물 0.901 g을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(3-시아노-2-피리딜)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 1.42 g을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.41(4.5H, s), 1.46(4.5H, s), 1.83-1.97(1H, m), 2.40-2.51(1H, m), 2.53-2.72(4H, m), 2.82-3.22(3H, m), 3.33(1H, t, J=9.9Hz), 3.35-4.14(7H, m), 4.38-4.79(3H, m), 6.76(1H, dd, J=7.6, 4.7Hz), 7.77(1H, dd, J=7.6, 1.7Hz), 8.34(1H, dd, J=4.7, 1.7Hz).
(3) 상기 화합물 1.42 g을 아세트산에틸 7.5 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 7.5 ㎖를 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 1.00 g을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.26-2.40(1H, m), 2.93-3.18(3H, m), 3.2-4.8(16H, m), 7.09(1H, dd, J=7.7, 4.8), 8.19(1H, dd, J=7.7, 1.9), 8.49(1H, dd, J=4.8, 1.9), 9.16(1H, brs), 11.02(1H, brs), 12.7(1H, brs).
실시예 210
3-{(2S,4S)-4-[4-(3-클로로-2-피리딜)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 피페라진 20.0 g을 140℃에서 가열 융해하고, 2,3-디클로로피리딘 3.42 g을 첨가하여 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 감압 하에서 농축함으로써 1-(3-클로로-2-피리딜)피페라진 4.68 g을 다갈색 유상물로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 0.712 g 및 참고예 12의 표제 화합물 0.901 g을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(3-클로로-2-피리딜)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 1.41 g을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.41(4.5H, s), 1.46(4.5H, s), 1.84-1.99(1H, m), 2.40-2.51(1H, m), 2.53-2.73(4H, m), 2.79-3.18(3H, m), 3.28-3.45(5H, m), 3.58-4.12(3H, m), 4.38-4.78(3H, m), 6.84(1H, dd, J=7.7, 4.7Hz), 7.58(1H, dd, J=7.7, 1.5Hz), 8.18(1H, dd, J=4.7, 1.5Hz).
(3) 상기 화합물 1.40 g을 에탄올 4 ㎖에 용해시키고, 4.1 mol/ℓ 염산-에탄올 4 ㎖를 첨가하여 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 1.14 g을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.30-2.43(1H, m), 2.95-3.18(3H, m), 3.2-4.2(13H, m), 4.45-4.80(3H, m), 7.12(1H, dd, J=7.8, 4.7Hz), 7.89(1H, dd, J=7.8, 1.5Hz),8.28(1H, dd, J=4.7, 1.5Hz), 9.16(1H, brs), 10.96(1H, brs), 12.55(1H, brs).
실시예 211
3-{(2S,4S)-4-[4-(5-에톡시카르보닐-2-피리딜)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 6-클로로니코틴산에틸 1.12 g을 DMF 30 ㎖에 용해시키고, 1-tert-부톡시카르보닐피페라진 1.24 g과 탄산칼륨 1.00 g을 첨가하여 80℃에로 18시간 동안 교반하였다. 반응액에 물 100 ㎖를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 10 ㎖에 용해시키고, 실온에서 트리플루오로아세트산 5 ㎖를 첨가하여 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔류물에 물 50 ㎖를 첨가하고, 디에틸에테르로 세정하였다. 수층에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 염기성으로 하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 감압 하에 농축함으로써 1-(5-에톡시카르보닐-2-피리딜)피페라진 1.17 g을 유상물로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 1.17 g 및 참고예 12의 표제 화합물 1.47 g을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(5-에톡시카르보닐-2-피리딜)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 2.07 g을 백색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 1.06 g을 이용하여 실시예 133(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 1.06 g을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 1.30(3H, t, J=7.1Hz), 2.23-2.43(1H, m), 2.92-4.90(19H, m), 4.28(2H, q, J=7.1Hz), 7.05(1H, d, J=9.1Hz), 8.04(1H, dd, J=9.1, 2.3Hz), 8.69(1H, d, J=2.3Hz), 9.13(1H, brs), 10.91(1H, brs), 12.58(1H, brs).
실시예 212
3-{(2S,4S)-4-[4-(5-카르복시-2-피리딜)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(5-에톡시카르보닐-2-피리딜)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염[실시예 211(2)의 생성물] 1.00 g에 6 mol/ℓ 염산을 첨가하여 2시간 환류하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 이것을 4 mol/ℓ 염산-1,4-디옥산에 의해 염산염으로 함으로써 표제 화합물 158 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 2.21-2.41(1H, m), 2.90-4.90(19H, m), 7.04(1H, d, J=9.0Hz), 8.03(1H, dd, J=9.0, 2.2Hz), 8.67(1H, d, J=2.2Hz), 9.12(1H, brs), 10.80(1H, brs), 12.50(1H, brs).
실시예 213
3-{(2S,4S)-4-[4-(5-카르바모일-2-피리딜)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 6-클로로니코틴아미드 5.00 g 및 피페라진 27.6 g을 이용하여 실시예 196(1)과 동일한 수법으로 100℃에서 반응함으로써 1-(5-카르바모일-2-피리딜)피페라진 0.41 g을 황색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 370 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 450 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(5-카르바모일-2-피리딜)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 350 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 347 ㎎을 이용하여 실시예 133(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 332 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 1.81-2.01(1H, m), 2.93-4.10(14H, m), 4.28-4.75(5H, m), 7.08(1H, d, J=9.0Hz), 7.26(1H, brs), 7.91(1H, brs), 8.10(1H, dd, J=9.0, 2.3Hz), 8.66(1H, d, J=2.3Hz), 9.12(1H, brs), 10.87(1H, brs), 12.51(1H, brs).
실시예 214
3-{(2S,4R)-4-[4-(5-시아노-2-피리딜)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐 }-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 참고예 11의 표제 화합물 1.74 g 및 트리에틸아민 1.0 ㎖를 디클로로메탄 35 ㎖에 용해시키고, 빙냉 하에 메탄술포닐클로라이드 0.49 ㎖를 적가하여 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 얼음물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다.추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 감압 하에서 농축함으로써 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-메탄술포닐옥시-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 2.03 g을 담갈색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 1.10 g 및 1-(5-시아노-2-피리딜)피페라진 1.12 g을 1-메틸-2-피롤리돈 20 ㎖에 용해하여, 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 물에 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로써 정제함으로써 3-{(2S,4R)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(5-시아노-2-피리딜)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 170 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.41(4.5H, s), 1.46(4.5H, s), 2.07-2.20(2H, m), 2.45-2.65(4H, m), 3.00-3.40(4H, m), 3.57-3.79(5H, m), 3.81-4.00(2H, m), 4.45-4.83(3H, m), 6.59(1H, d, J=9.3Hz), 7.61(1H, dd, J=9.3, 1.9Hz), 8.40(1H, d, J=1.9Hz).
(3) 상기 화합물 150 ㎎을 테트라히드로푸란 40 ㎖에 현탁시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 40 ㎖를 첨가하여 55℃에서 5시간 동안 교반하였다. 방냉시킨 후, 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 130 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.26-2.45(1H, m), 2.80-3.00(1H, m), 3.01-3.27(3H,m), 3.28-3.94(8H, m), 3.95-4.15(3H, m), 4.38-4.77(3H, m), 4.84-5.01(1H, m), 7.12(1H, d, J=9.3Hz), 8.00(1H, dd, J=9.3, 2.1Hz), 8.58(1H, d, J=2.1Hz), 9.22(1H, brs).
실시예 215
3-{(2S,4S)-4-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-2-피리딜)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 피페라진 40 g을 140℃에서 가열 융해하고, 2,3-디클로로-5-트리플루오로메틸피리딘 10 g을 첨가하여 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 감압 하에서 농축함으로써 1-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-2-피리딜)피페라진 12.8 g을 갈색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 0.956 g 및 참고예 12의 표제 화합물 0.901 g을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-2-피리딜)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 1.64 g을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.41(4.5H, s), 1.46(4.5H, s), 1.83-1.98(1H, m), 2.38-2.50(1H, m), 2.52-2.70(4H, m), 2.78-3.19(3H, m), 3.33(1H, t, J=10.1Hz), 3.47-4.13(7H, m), 4.37-4.81(3H, m), 7.75(1H, s), 8.38(1H, s).
(3) 상기 화합물 1.64 g을 에탄올 4 ㎖에 용해시키고, 4.1 mol/ℓ 염산-에탄올 4 ㎖를 첨가하여 실온에서 5일간 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 1.20 g을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.30-2.47(1H, m), 2.92-4.2(16H, m), 4.45-4.78(3H, m), 8.31(1H, d, J=1.9Hz), 8.63(1H, d, J=1.9Hz), 9.15(1H, brs), 10.77(1H, brs), 12.6(1H, brs).
실시예 216
3-{(2S,4S)-4-[4-(3-클로로-5-에톡시카르보닐-2-피리딜)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 5,6-디클로로니코틴산 4.90 g을 에탄올 40 ㎖에 용해하고, 빙냉하 염화티오닐 2.0 ㎖를 첨가하여 1.5시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 5,6-디클로로니코틴산에틸 4.85 g을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 피페라진 19.0 g을 140℃에서 가열 융해시키고, 상기 화합물 4.80 g을 첨가하여 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 감압 하에서 농축함으로써 1-(3-클로로-5-에톡시카르보닐-2-피리딜)피페라진 5.64 g을 다갈색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 5.12 g 및 참고예 12의 표제 화합물 4.75 g을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(3-클로로-5-에톡시카르보닐-2-피리딜)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 7.53 g을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.38(3H, t, J=7.1Hz), 1.41(4.5H, s), 1.46(4.5H, s), 1.83-1.98(1H, m), 2.38-2.50(1H, m), 2.53-2.73(4H, m), 2.78-3.20(3H, m), 3.33(1H, t, J=10.3Hz), 3.45-4.13(7H, m), 4.36(2H, q, J=7.1Hz), 4.32-4.78(3H, m), 8.11(1H, d, J=1.8Hz), 8.74(1H, d, J=1.8Hz).
(4) 상기 화합물 1.00 g을 디클로로에탄 10 ㎖에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 5 ㎖를 첨가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 아세트산에틸 10 ㎖에 용해하며, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 2.25 ㎖를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 0.82 g을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.32(3H, t, J=7.1Hz), 2.26-2.40(1H, m), 2.93-3.18(3H, m), 3.25-4.15(13H, m), 4.32(2H, q, J=7.1Hz), 4.4-4.78(3H, m), 8.19(1H, d, J=2.0Hz), 8.73(1H, d, J=2.0Hz), 9.16(1H, brs), 10.78(1H, brs), 12.5(1H, brs).
실시예 217
3-{(2S,4S)-4-[4-(5-카르복시-3-클로로-2-피리딜)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(3-클로로-5-에톡시카르보닐-2-피리딜)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘[실시예 216(3)의 생성물] 6.49 g을 에탄올 30 ㎖에 용해시키고, 수산화리튬 0.59 g의 수용액 30 ㎖를 첨가하여 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압 하에서 증류 제거하고, 농축액을 아세트산에틸로 세정하며, 1 mol/ℓ 염산을 첨가하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(5-카르복시-3-클로로-2-피리딜)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 2.64 g을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.33(4.5H, s), 1.41(4.5H, s), 1.97-2.15(1H, m), 2.77-2.87(1H, m), 2.95-4.25(15H, m), 4.40-4.76(3H, m), 8.16(1H, d, J=2.0Hz), 8.71(1H, d, J=2.0Hz), 11.40(1H, brs).
(2) 상기 화합물 500 ㎎을 이용하여 실시예 216(4)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 437 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.27-2.42(1H, m), 2.94-3.18(3H, m), 3.2-4.8(16H, m), 8.17(1H, d, J=2.0Hz), 8.71(1H, d, J=2.0Hz), 9.16(1H, brs), 10.95(1H, brs), 12.60(1H, brs).
실시예 218
3-{(2S,4S)-4-[4-(5-카르바모일-3-클로로-2-피리딜)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(5-카르복시-3-클로로-2-피리딜)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘[실시예 217(1)의 생성물] 2.63 g과 염화암모늄 0.54 g을 DMF 30 ㎖에 용해시키고, N-메틸모르폴린 1.1 ㎖, HOBT 1.53 g 및 EDC의 염산염 1.15 g을 순차적으로 첨가하여 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거함으로써 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(5-카르바모일-3-클로로-2-피리딜)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 2.50 g을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.41(4.5H, s), 1.45(4.5H, s), 1.84-1.98(1H, m), 2.39-2.52(1H, m), 2.53-2.73(4H, m), 2.78-3.18(3H, m), 3.34(1H, t, J=10.0Hz), 3.45-4.13(7H, m), 4.38-4.78(3H, m), 5.87(1H, brs), 6.17(1H, brs), 8.07(1H, d, J=2.0Hz), 8.56(1H, d, J=2.0Hz).
(2) 상기 화합물 683 ㎎을 에탄올 2 ㎖에 용해시키고, 4.1 mol/ℓ 염산-에탄올 2 ㎖를 첨가하여 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 616 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.26-2.42(1H, m), 2.92-4.3(16H, m), 4.46-4.78(3H, m), 7.56(1H, brs), 8.12(1H, brs), 8.26(1H, s), 8.73(1H, s), 9.15(1H, brs), 10.83(1H, brs), 12.52(1H, brs).
실시예 219
3-{(2S,4S)-4-[4-(3-클로로-5-시아노-2-피리딜)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(5-카르바모일-3-클로로-2-피리딜)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘[실시예 218(1)의 생성물] 1000 ㎎과 이미다졸 195 ㎎을 피리딘 10 ㎖에 용해시키고, 빙냉 하에 옥시염화인 0.35 ㎖를 첨가하여 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 감압하로 농축하여 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(3-클로로-5-시아노-2-2-피리딜)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 628 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.41(4.5H, s), 1.45(4.5H, s), 1.83-1.98(1H, m), 2.38-2.70(5H, m), 2.80-3.20(3H, m), 3.33(1H, t, J=10.0Hz), 3.53-4.13(7H, m), 4.37-4.82(3H, m), 7.73(1H, d, J=1.9Hz), 8.37(1H, d, J=1.9Hz).
(2) 상기 화합물 622 ㎎을 아세트산에틸 1.5 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 1.5 ㎖를 첨가하여 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하며, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체를 얻었다. 그것을 아세트산에틸 6 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 0.9 ㎖를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 388 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.10-2.26(1H, m), 2.90-4.2(16H, m), 4.47-4.78(3H, m), 8.41(1H, d, J=1.9Hz), 8.69(1H, d, J=1.9Hz), 9.13(1H, brs), 10.81(1H, brs), 12.57(1H, brs).
실시예 220
3-{(2S,4S)-4-[4-(3,5-디클로로-2-피리딜)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 피페라진 24.0 g을 140℃에서 가열 융해하고, 2,3,5-트리클로로피리딘 5.00 g을 첨가하여 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 감압 하에 농축함으로써 1-(3,5-디클로로-2-피리딜)피페라진 6.43 g을 갈색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 0.832 g 및 참고예 12의 표제 화합물 0.901 g을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(3,5-디클로로-2-피리딜)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 1.35 g을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.41(4.5H, s), 1.46(4.5H, s), 1.82-1.98(1H, m), 2.38-2.50(1H, m), 2.53-2.73(4H, m), 2.78-3.22(3H, m), 3.28-3.44(5H, m), 3.62-4.14(3H, m), 4.38-4.80(3H, m), 7.59(1H, d, J=2.2Hz), 8.12(1H, d, J=2.2Hz).
(3) 상기 화합물 1.34 g을 에탄올 3.5 ㎖에 용해시키고, 4.1 mol/ℓ 염산-에탄올 3.5 ㎖를 첨가하여 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 1.10 g을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.20-2.38(1H, m), 2.90-4.15(16H, m), 4.46-4.78(3H, m), 8.15(1H, d, J=2.3Hz), 8.73(1H, d, J=2.3Hz), 9.13(1H, brs), 10.84(1H, brs), 12.55(1H, brs).
실시예 221
3-{(2S,4S)-4-[4-(3,5-디클로로-4-피리딜)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 1-(3,5-디클로로-4-피리딜)피페라진 0.766 g 및 참고예 12의 표제 화합물 0.901 g을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(3,5-디클로로-4-피리딜)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 1.53 g을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.41(4.5H, s), 1.46(4.5H, s), 1.82-1.98(1H, m), 2.40-2.52(1H, m), 2.55-2.72(4H, m), 2.83-3.21(3H, m), 3.28-3.45(5H, m), 3.62-4.14(3H, m), 4.38-4.81(3H, m), 8.33(2H, s).
(2) 상기 화합물 1.53 g을 아세트산에틸 7.5 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 7.5 ㎖를 첨가하여 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 1.64 g을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.27-2.43(1H, m), 2.95-4.2(16H, m), 4.45-4.78(3H, m), 8.52(2H, s), 9.14(1H, brs), 10.97(1H, brs), 12.6(1H, brs).
실시예 222
3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-5-피라졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 1-tert-부톡시카르보닐피페라진 5.02 g을 DMF 90 ㎖에 용해시키고, 실온에서 디케텐 2.50 ㎖를 첨가하여 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물에 물을 첨가하며, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거함으로써 1-아세트아세틸-4-tert-부톡시카르보닐피페라진 6.26 g을 담갈색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 6.24 g을 에탄올 500 ㎖에 용해시키고, 실온에서 페닐히드라진 2.27 ㎖와 메탄술폰산 350 ㎕를 첨가하여 14시간 동안 교반하였다. 반응액에 피리딘 6 ㎖를 첨가하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 피리딘 250 ㎖에 용해시키고, 실온에서 옥시염화인 5.0 ㎖를 첨가하여 20시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물에 묽은 염산을 첨가하여 pH를 3으로 하며, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로써 정제함으로써 1-tert-부톡시카르보닐-4-(3-메틸-1-페닐-5-피라졸릴)피페라진 935 ㎎을 유상물로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 935 ㎎을 디클로로메탄 10 ㎖에 용해시키고, 실온에서 트리플루오로아세트산 5 ㎖를 첨가하여 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물에 물 50 ㎖를 첨가하며, 디에틸에테르로 세정하였다. 수층에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 염기성으로 하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 감압 하에 증류 제거함으로써 1-(3-메틸-1-페닐-5-피라졸릴)피페라진 584 ㎎을 갈색 분말로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 584 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 604 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(3-메틸-1-페닐-5-피라졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 846 ㎎을 담황색 분말로서 얻었다.
(5) 상기 화합물 844 ㎎을 이용하여 실시예 133(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 751 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 2.17(3H, s), 2.18-2.38(1H, m), 2.90-4.10(16H, m), 4.46-4.74(3H, m), 5.93(1H, s), 7.31(1H, m), 7.47(2H, m), 7.79(2H, m), 9.09(1H, brs), 10.91(1H, brs), 12.40(1H, brs).
실시예 223
3-{(2S,4S)-4-[4-(1-tert-부틸-3-메틸-5-피라졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 1-아세트아세틸-4-tert-부톡시카르보닐피페라진[실시예 222(1)의 생성물] 3.92 g을 에탄올 300 ㎖에 용해시키고, 실온에서 tert-부틸히드라진염산염 1.81 g과 분자체 3A 10 g을 첨가하여 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 피리딘 200 ㎖에 용해시키고, 실온에서 옥시염화인 3.0 ㎖를 첨가하여 24시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔류물에 묽은 염산을 첨가하여 pH를 3으로 하며, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로써 정제함으로써 1-tert-부톡시카르보닐-4-(1-tert-부틸-3-메틸-5-피라졸릴)피페라진 886 ㎎을 유상물로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 880 ㎎을 이용하여 실시예 222(3)과 동일한 수법에 의해 1-(3-메틸-1-tert-부틸-5-피라졸릴)피페라진 607 ㎎을 담황색 분말로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 0.607 g 및 참고예 12의 표제 화합물 0.781 g을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(3-메틸-1-tert-부틸-5-피라졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 1.17 g을 백색 분말로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 1.17 g을 이용하여 실시예 133(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 0.902 g을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 1.56(9H, s), 2.09(3H, s), 2.27-2.47(1H, m), 2.90-4.20(16H, m), 4.48-4.78(3H, m), 6.00(1H, s), 9.12(1H, brs), 11.12(1H, brs), 12.49(1H, brs).
실시예 224
3-{(2S,4S)-4-[4-(1-페닐-2-이미다졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 1-벤질옥시카르보닐피페라진 5.00 g을 아세톤 50 ㎖에 용해시키고, 빙냉 하에서 이소티오시안산페닐 2.9 ㎖를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 1-(아닐리노카르보티오일)-4-(벤질옥시카르보닐)피페라진 5.08 g을 백색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 5.07 g을 메탄올 100 ㎖와 디클로로메탄 20 ㎖에 용해시키고, 요오드화메틸 1.4 ㎖를 첨가하여 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하며, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 감압 하에 농축함으로써 1-벤질옥시카르보닐-4-[(메틸티오)페닐이미노메틸]피페라진 5.71 g을 미황색 유상물로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 3.00 g 및 아미노아세트알데히드디메틸아세탈 1.8 ㎖를 피리딘 15 ㎖에 용해시키고, 100℃에서 2일간 가열 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하며, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 2 mol/ℓ 염산 30 ㎖에 용해시키고, 100℃에서 2시간 가열하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 1-벤질옥시카르보닐-4-(1-페닐-2-이미다졸릴)피페라진 1.16 g을 갈색 유상물로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 1.16 g을 메탄올 30 ㎖에 용해시키고, 10% 팔라듐/탄소 232 ㎎의 존재 하에 1기압의 수소하의 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축함으로써 1-(1-페닐-2-이미다졸릴)피페라진 0.742 g을 백색 고체로서 얻었다.
(5) 상기 화합물 0.740 g 및 참고예 12의 표제 화합물 0.901 g을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(1-페닐-2-이미다졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 1.30 g을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.39(4.5H, s), 1.44(4.5H, s), 1.75-1.92(1H, m), 2.36-2.57(5H, m), 2.74-2.89(1H, m), 2.93-3.17(6H, m), 3.25(1H, t, J=10.0Hz), 3.60-4.08(3H, m), 4.34-4.77(3H, m), 6.83-6.88(2H, m), 7.34(1H, t, J=7.1Hz), 7.43-7.54(4H, m).
(6) 상기 화합물 1.30 g을 에탄올 3 ㎖에 용해시키고, 4.1 mol/ℓ 염산-에탄올 3 ㎖를 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 1.15 g을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.10-2.26(1H, m), 2.83-4.05(16H, m), 4.43-4.77(3H, m), 7.48(1H, d, J=2.3Hz), 7.53(1H, d, J=2.3Hz), 7.54-7.72(5H, m), 9.07(1H, brs), 10.98(1H, brs).
실시예 225
3-{(2S,4S)-4-[4-(5-메틸-1-페닐-2-이미다졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 1-벤질옥시카르보닐-4-[(메틸티오)페닐이미노메틸]피페라진[실시예 224(2)의 생성물] 2.70 g 및 프로파길아민 2.3 ㎖를 1-부탄올 25 ㎖에 용해시키고, p-톨루엔술폰산일수화물 156 ㎎을 첨가하여 20시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하며, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 1-벤질옥시카르보닐-4-(5-메틸-1-페닐-2-이미다졸릴)피페라진 1.82 g을 갈색 유상물로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 1.16 g을 이용하여 실시예 224(4)와 동일한 수법에 의해 1-(5-메틸-1-페닐-2-이미다졸릴)피페라진 1.23 g을 갈색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 0.800 g 및 참고예 12의 표제 화합물 0.901 g을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(5-메틸-1-페닐-2-이미다졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 1.20 g을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.38(4.5H, s), 1.43(4.5H, s), 1.75-1.88(1H, m), 1.99(3H, s), 2.28-2.46(5H, m), 2.68-2.83(1H, m), 2.90-3.16(6H, m), 3.22(1H, t, J=10.1Hz), 3.57-4.07(3H, m), 4.32-4.75(3H, m), 6.57(1H, s), 7.27-7.53(5H, m).
(4) 상기 화합물 1.19 g을 에탄올 3 ㎖에 용해시키고, 4.1 mol/ℓ 염산-에탄올 3 ㎖를 첨가하여 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 0.913 g을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.00-2.18(1H, m), 2.79-3.93(16H, m), 4.42-4.76(3H, m), 7.23(1H, s), 7.58-7.72(5H, m), 9.02(1H, brs), 10.86(1H, brs), 14.01(1H, brs).
실시예 226
3-{(2S,4S)-4-[4-(4-페닐-2-티아졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성,
(1) 펜아실브로마이드 4 g을 아세토니트릴 30 ㎖에 용해시키고, 이소티안산나트륨 1.8 g을 교반 하에 실온에서 가하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔류물에 포화 식염수를 첨가하며, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조하고, 용매를 감압 하에 증류 제거함으로써 2-이소시아네이트아세토페논 3.53 g을 백색 결정으로서 얻었다.
(2) 피페라진 3.8 g을 에탄올 40 ㎖에 용해시키고, 상기 화합물 3.53 g의 아세트산에틸 10 ㎖ 용액을 첨가하여 70℃에서 1시간 가열하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔류물에 포화 식염수를 첨가하며, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 4-페닐-2-(1-피페라지닐)티아졸 2.38 g을 황색 유상물로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 0.810 g 및 참고예 12의 표제 화합물 0.901 g을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(4-페닐-2-티아졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 1.59 g을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.41(4.5H, s), 1.46(4.5H, s), 1.84-1.98(1H, m), 2.40-2.72(5H, m), 2.80-3.18(3H, m), 3.34(1H, t, J=9.9Hz), 3.49-4.15(7H, m), 4.38-4.80(3H, m), 6.78(1H, s), 7.26-7.46(13H, m), 7.83(2H, d, J=7.1Hz).
(4) 상기 화합물 1.59 g을 에탄올 6 ㎖에 용해시키고, 4.1 mol/ℓ 염산-에탄올 6 ㎖를 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 1.41 g을 담갈색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.27-2.42(1H, m), 2.95-3.18(3H, m), 3.37-4.18(16H, m), 4.47-4.78(3H, m), 7.30(1H, t, J=7.3Hz), 7.37-7.45(3H, s), 7.87(2H, d, J=7.1Hz), 9.17(1H, brs), 10.93(1H, brs).
실시예 227
3-((2S,4S)-4-{4-[4-(4-시아노페닐)-2-티아졸릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리디닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 4-아세틸벤조니트릴 4.35 g을 클로로포름 40 ㎖에 용해시키고, 브롬 1.7 ㎖의 클로로포름 10 ㎖ 용액을 적가하여 실온에서 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴 40 ㎖에 용해시키고, 이소티안산나트륨 2.4 g을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔류물에 포화 식염수를 첨가하며, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 4-(2-이소시아네이트아세틸)벤조니트릴 4.39 g을 황색 결정으로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 4.39 g 및 피페라진 4.15 g을 에탄올 70 ㎖에 용해시키고,80℃에서 1시간 가열 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔류물에 포화 식염수를 첨가하며, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 1-[4-(4-시아노페닐)-2-티아졸릴]피페라진 1.83 g을 황색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 0.892 g 및 참고예 12의 표제 화합물 0.901 g을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-((2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-{4-[4-(4-시아노페닐)-2-티아졸릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리디닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘 1.40 g을 갈색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.41(4.5H, s), 1.46(4.5H, s), 1.83-1.98(1H, m), 2.38-2.75(5H, m), 2.82-3.22(3H, m), 3.34(1H, t, J=9.9Hz), 3.48-4.15(7H, m), 4.38-4.81(3H, m), 6.93(1H, s), 7.65(2H, d, J=8.3Hz), 8.34(2H, d, J=8.3Hz).
(4) 상기 화합물 1.39 g을 아세트산에틸 3 ㎖에 용해시키고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 6 ㎖를 첨가하여 실온에서 4일간 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 1.23 g을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.24-2.38(1H, m), 2.94-3.18(3H, m), 3.35-4.14(16H, m), 4.46-4.78(3H, m), 7.73(1H, s), 7.87(2H, d, J=8.5Hz), 8.07(2H, d, J=8.5Hz), 9.16(1H, brs), 10.83(1H, brs).
실시예 228
3-{(2S,4S)-4-[4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 5-클로로-1-페닐-1H-테트라졸 2.10 g 및 피페라진 10.0 g을 이용하여 실시예 196(1)과 동일한 수법으로 100℃에서 반응함으로써 1-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진 2·67 g을 담황색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 0.59 g 및 참고예 12의 표제 화합물 0.696 g을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 1.19 g을 백색 분말로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 1.19 g을 이용하여 실시예 133(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 0.863 g을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 2.02-2.22(1H, m), 2.80-3.95(16H, m), 4.45-4.73(3H, m), 7.57-7.73(5H, m), 9.04(1H, brs), 10.61(1H, brs).
실시예 229
3-{(2S,4S)-4-[4-(1-시클로헥실-1H-테트라졸-5-일)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 1-벤질옥시카르보닐피페라진 2.07 g을 디클로로메탄 50 ㎖에 용해시키고, 실온에서 시클로헥실이소시아네이트 1.20 ㎖를 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 100 ㎖에 용해하며, 옥시염화인 8.8 ㎖를 첨가하여 18시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔류물에 0.5 mol/ℓ의 트리아졸의 아세토니트릴 용액 100 ㎖를 첨가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하며, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 메탄올 100 ㎖에 용해시키고, 아지드화나트륨 6.50 g의 수용액 20 ㎖를 첨가하여 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔류물에 물을 첨가하며, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 1-벤질옥시카르보닐-4-(1-시클로헥실-1H-테트라졸-5-일)피페라진 390 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 388 ㎎을 에탄올 10 ㎖과 아세트산에틸 10 ㎖에 용해시키고, 10% 팔라듐/탄소 140 ㎎의 존재 하에, 1기압의 수소 하에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축함으로써 1-(1-시클로헥실-1H-테트라졸-5-일)피페라진 248 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 248 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 290 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(1-시클로헥실-1H-테트라졸-5-일)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 502 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 502 ㎎을 이용하여 실시예 133(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 302 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.34(1H, m), 1.40-1.50(2H, m), 1.64-1.88(5H, m), 1.97-2.03(2H, m), 2.12-2.32(1H, m), 2.90-4.05(16H, m), 4.25(1H, m), 4.48-4.75(3H, m), 9.10(1H, brs), 10.67(1H, brs).
실시예 230
3-{(2S,4S)-4-[4-(2-벤즈이미다졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 2-클로로벤즈이미다졸 0.500 g 및 피페라진 8.47 g을 이용하여 실시예 189(1)와 동일한 수법에 의해 1-(2-벤즈이미다졸릴)피페라진 0.086 g을 백색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 86 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 128 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-4-[4-(2-벤즈이미다졸릴)-1-피페라지닐]-1-tert-부톡시카르보닐-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 203 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 203 ㎎을 이용하여 실시예 186(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 94 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.72-2.16(1H, m), 2.65-4.30(16H, m), 4.40-4.80(3H, m), 7.18-7.33(2H, m), 7.36-7.51(2H, m), 8.95(1H, brs), 9.70(1H, brs),10.50(1H, brs), 13.71(2H, brs).
실시예 231
3-{(2S,4S)-4-[4-(5-시아노-2-벤즈이미다졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 4-아미노-3-니트로벤조니트릴 25 g을 메탄올 200 ㎖와 테트라히드로푸란 200 ㎖에 용해시키고, 10% 팔라듐/탄소 3.0 g의 존재 하에, 1기압의 수소 하에서 20시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축함으로써 3,4-디아미노벤조니트릴 20 g을 다갈색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 2.60 g을 DMF 20 ㎖과 피리딘 2 ㎖에 용해시키고, 트리포스겐 2.12 g의 테트라히드로푸란 20 ㎖ 용액을 빙냉 하에서 적가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액에 묽은 염산을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하고, 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 2-히드록시벤즈이미다졸-5-카르보니트릴 896 ㎎을 보라색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 894 ㎎을 옥시염화인 12 ㎖에 용해시키고, 3시간 가열 환류하였다. 반응액에 얼음을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로써 정제함으로써 2-클로로벤즈이미다졸-5-카르보니트릴 322 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
(4) 실시예 199(3)의 생성물 345 ㎎을 N-메틸-2-피롤리돈 6 ㎖에 용해시키고, 상기 화합물 182 ㎎과 N,N-디이소프로필에틸아민 180 ㎕를 첨가하여 100℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 HPLC로 정제함으로써 3-{(2S,4S)-1-벤질옥시카르보닐-4-[4-(5-시아노-2-벤즈이미다졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 250 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(5) 상기 화합물 200 ㎎을 이용하여 실시예 199(5)와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 50 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 1.89-2.09(1H, m), 2.78-4.20(16H, m), 4.47-4.82(3H, m), 7.51(1H, d, J=8.2Hz), 7.61(1H, d, J=8.2Hz), 7.81(1H, s), 8.97(1H, brs), 10.28(1H, brs).
실시예 232
3-{(2S,4S)-4-[4-(5-트리플루오로메틸-2-벤즈이미다졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3브롬화수소염의 합성
(1) 4-트리플루오로메틸-2-니트로아닐린 25.0 g을 이용하여 실시예 231(1)과 동일한 수법에 의해 4-트리플루오로메틸-1, 2-페닐렌디아민 21.3 g을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 10.2 g을 실시예 231(2)과 동일한 법을 이용하여 반응액에 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 5-트리플루오로메틸-2-히드록시벤즈이미다졸 3.28 g을 백색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 3.27 g을 이용하여 실시예 231(3)과 동일한 수법에 의해 2-클로로-5-트리플루오로메틸벤즈이미다졸 2.48 g을 백색 분말로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 226 ㎎과 실시예 199(3)의 생성물 345 ㎎을 이용하여 실시예 231(4)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-벤질옥시카르보닐-4-[4-(5-트리플루오로메틸-2-벤즈이미다졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 192 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(5) 상기 화합물 190 ㎎에 30% 브롬화수소-아세트산 용액 10 ㎖를 첨가하여 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응액에 디에틸에테르를 첨가하고, 석출된 고체를 여과함으로써 취하였다. 에탄올로 세정함으로써 표제 화합물 101 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 1.76-1.96(1H, m), 2.75-4.80(16H, m), 4.46-4.74(3H, m), 760(2H, s), 7.67(1H, s), 8.96(1H, brs), 9.59(1H, brs), 13.02(1H, brs).
실시예 233
3-{(2S,4S)-4-[4-(5-플루오로-2-벤즈이미다졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3브롬화수소염의 합성
(1) 4-플루오로-2-니트로아닐린 25.0 g을 이용하여 실시예 231(1)과 동일한 수법에 의해 4-플루오로-1, 2-페닐렌디아민 20.1 g을 다갈색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 10.0 g을 실시예 231(2)과 동일한 수법을 이용하여 반응액에 물을 가하고, 석출한 고체를 여과하여 취함으로써 5-플루오로-2-히드록시벤즈이미다졸 2.14 g을 갈색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 2.13 g을 이용하여 실시예 231(3)과 동일한 수법에 의해 2-클로로-5-플루오로벤즈이미다졸 1.44 g을 갈색 고체로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 174 ㎎과 실시예 199(3)의 생성물 345 ㎎을 이용하여 실시예 231(4)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-벤질옥시카르보닐-4-[4-(5-플루오로 -2-벤즈이미다졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 66 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(5) 상기 화합물 66 ㎎을 이용하여 실시예 232(5)와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 20 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 1.77-1.97(1H, m), 2.88-4.20(16H, m), 4.46-4.76(3H, m), 7.12-7.16(1H, m), 7.32(1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 7.44(1H, dd, J=8.7, 4.5Hz), 8.97(1H, brs), 9.61(1H, brs), 13.16(1H, brs).
실시예 234
3-{(2S,4S)-4-[4-(5-클로로-2-벤즈이미다졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3브롬화수소염의 합성
(1) 2-클로로벤즈이미다졸 1.05 g을 DMF 10 ㎖에 용해하고, N-클로로호박산이미드 1.01 g을 첨가하여 60℃에서 30분간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 석출한 고체를 여과하여 취함으로써 2,5-디클로로벤즈이미다졸 0.480 g을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 191 ㎎과 실시예 199(3)의 생성물 345 ㎎을 이용하여 실시예 231(4)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-벤질옥시카르보닐-4-[4-(5-클로로-2-벤즈이미다졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 122 ㎎을 담황색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 110 ㎎을 이용하여 실시예 232(5)와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 56 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 1.76-1.96(1H, m), 2.70-4.87(16H, m), 4.46-4.74(3H, m), 7.32(1H, dd, J=8.5, 1.7Hz), 7.44(1H, d, J=8.5Hz), 7.48(1H, d, J=1.7Hz), 8.96(1H, brs), 9.59(1H, brs), 13.15(1H, brs).
실시예 235
3-{(2S,4S)-4-[4-(5-니트로-2-벤즈이미다졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 4-니트로-1,2-페닐렌디아민 9.12 g을 실시예 231(2)과 동일한 수법을 이용하여, 반응액에 물을 가하여 석출한 고체를 여과하여 취함으로써 5-니트로-2-히드록시벤즈이미다졸 5.69 g을 황색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 5.69 g을 이용하여 실시예 231(3)과 동일한 수법에 의해 2-클로로-5-니트로벤즈이미다졸 2.41 g을 황색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 1.00 g 및 피페라진 4.70 g을 이용하고, 실시예 196(1)과 동일한 수법으로 100℃에서 반응함으로써 1-(5-니트로-2-벤즈이미다졸릴)피페라진 0.16 g을 등색 고체로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 160 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 162 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(5-니트로-2-벤즈이미다졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 172 ㎎을 황색 고체로서 얻었다.
(5) 상기 화합물 172 ㎎을 이용하여 실시예 133(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 138 ㎎을 황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 2.08-2.24(1H, m), 2.78-4.03(16H, m), 4.48-4.75(3H, m), 7.52(2H, d, J=8.6Hz), 8.11(2H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 8.12(1H, d, J=2.0Hz), 9.06(1H, brs), 10.59(1H, brs).
실시예 236
3-{(2S,4S)-4-[4-(1-메틸-2-벤즈이미다졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 수소화나트륨(60% 함유) 0.288 g을 DMF 10 ㎖에 현탁하고, 2-클로로벤즈이미다졸 1 g을 가하였다. 실온에서 30분간 교반한 후, 요오드화메틸 0.61 ㎖를 가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 반응액에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 감압 하에 농축함으로써 2-클로로-1-메틸벤즈이미다졸 0.928 g을 백색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 0.928 g 및 피페라진 9.60 g을 이용하여 실시예 189(1)와 동일한 수법에 의해 1-(1-메틸 2-벤즈이미다졸릴)피페라진 1.18 g을 담황색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 476 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 601 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(1-메틸 -2-벤즈이미다졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 947 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 857 ㎎을 이용하여 실시예 186(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 532 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.19-2.38(1H, m), 2.89-3.20(3H, m), 3.30-4.30(13H, m), 3.79(3H, s), 4.42-4.85(3H, m), 7.34-7.47(2H, m), 7.53-7.63(1H, m), 7.64-7.76(1H, m), 9.15(1H, brs), 11.08(1H, brs).
실시예 237
3-{(2S,4S)-4-[4-(5-트리플루오로메틸-1-메틸-2-벤즈이미다졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 4-플루오로-3-니트로벤조트리플루오라이드 25 g을 에탄올 50 ㎖에 용해하고, 30% 메틸아민-에탄올 용액 97.9 g을 빙냉 하에 천천히 적가하여 실온에서 40분간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 석출한 고체를 여과하여 취함으로써 4-메틸아미노-3-니트로벤조트리플루오라이드 25.5 g을 황색 결정으로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 25.3 g을 이용하여 실시예 231(1)과 동일한 수법에 의해 4-트리플루오로메틸-N1-메틸-1, 2-페닐렌디아민 21.9 g을 담황색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 21.9 g을 실시예 231(2)과 동일한 수법으로 반응을 행하고, 반응액에 물을 가하여 석출한 고체를 여과하여 취함으로써 5-트리플루오로메틸-2-히드록시-1-메틸벤즈이미다졸 23.8 g을 백색 고체로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 10.1 g을 이용하여 실시예 231(3)과 동일한 수법에 의해 2-클로로-5-트리플루오로메틸-1-메틸벤즈이미다졸 10.5 g을 백색 고체로서 얻었다.
(5) 상기 화합물 5.07 g 및 피페라진 18.6 g을 이용하여 실시예 196(1)과 동일한 수법으로 100℃에서 반응함으로써 1-(5-트리플루오로메틸-1-메틸-2-벤즈이미다졸릴)피페라진 4.87 g을 백색 고체로서 얻었다.
(6) 상기 화합물 485 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 518 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(5-트리플루오로메틸-1-메틸-2-벤즈이미다졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 978 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
(7) 상기 화합물 978 ㎎을 이용하여 실시예 133(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 483 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 2.23-2.43(1H, m), 2.97-4.15(16H, m), 3.76(3H, s), 4.49-4.77(3H, m), 7.61(1H, d, J=8.4Hz), 7.74(1H, d, J=8.4Hz),7.80(1H, s), 9.14(1H, brs), 10.94(1H, brs).
실시예 238
3-{(2S,4S)-4-[4-(5-플루오로-1-메틸-2-벤즈이미다졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 2,5-디플루오로니트로벤젠 25.4 g을 이용하여 실시예 237(1)과 동일한 수법에 의해 5-플루오로-2-(메틸아미노)니트로벤젠 27.2 g를 등색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 27.2 g을 이용하여 실시예 231(1)과 동일한 수법에 의해 4-플루오로-N1-메틸-1, 2-페닐렌디아민 20.9 g을 등색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 18.1 g을 이용하고, 실시예 231(2)과 동일한 수법에 의해 5-플루오로-2-히드록시-1-메틸벤즈이미다졸 0.682 g을 담황색 고체로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 675 ㎎을 이용하여 실시예 231(3)과 동일한 수법에 의해 2-클로로-5-플루오로-1-메틸벤즈이미다졸 647 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(5) 상기 화합물 0.633 g 및 피페라진 3.2 g을 이용하여 실시예 196(1)과 동일한 수법으로 100℃에서 반응함으로써 1-(5-플루오로-1-메틸-2-벤즈이미다졸릴)피페라진 0.77 g을 담황색 고체로서 얻었다.
(6) 상기 화합물 0.76 g 및 참고예 12의 표제 화합물 0.80 g을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(5-플루오로-1-메틸-2-벤즈이미다졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 1.40 g을 백색 분말로서 얻었다.
(7) 상기 화합물 1.40 g을 이용하여 실시예 133(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 0.676 g을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 2.20-2.40(1H, m), 2.85-4.14(16H, m), 3.76(3H, s), 4.49-4.76(3H, m), 7.23(1H, m), 7.38(1H, dd, J=8.6, 2.1Hz), 7.65(1H, dd, J=8.7, 4.3Hz), 9.13(1H, brs), 11.03(1H, brs).
실시예 239
3-{(2S,4S)-4-[4-(5-시아노-2-벤즈옥사졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 3-아미노-4-시아노페놀 6.71 g을 피리딘 100 ㎖에 용해하고, 에틸크산토겐산칼륨(potassium ethylxanthate) 8.82 g을 첨가하여 2시간 가열 환류하였다.
방냉후, 반응액을 얼음물 200 ㎖에 가하고, 진한 염산 40 ㎖를 더 가하여 석출한 고체를 여과하여 취함으로써 5-시아노-2-머캅토벤즈옥사졸 5.62 g을 회색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 5 g 및 DMF 2방울을 염화티오닐 20 ㎖에 가하여 1시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압 하에 농축함으로써 2-클로로-5-시아노벤즈옥사졸 5.06 g을 얻었다.
(3) 피페라진 4.29 g을 DMF 40 ㎖에 용해하고, 상기 화합물 2.96 g을 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 추출액에 1 mol/ℓ 염산을 가하고, 수층을 분리하여, 수산화나트륨 수용액을 가하여클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 감압 하에 농축함으로써 1-(5-시아노-2-벤즈옥사졸릴)피페라진 0.933 g을 담황색 분말로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 502 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 601 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(5-시아노-2-벤즈옥사졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 428 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
(5) 상기 화합물 424 ㎎을 클로로포름 10 ㎖에 용해하고, 5 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 5 ㎖를 가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 에탄올로 세정함으로써 표제 화합물 302 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.94-2.26(1H, m), 2.80-3.00(1H, m), 3.00-4.30(15H, m), 4.45-4.78(3H, m), 7.56(1H, dd, J=8.4, 1.8Hz), 7.66(1H, d, J=8.4Hz), 7.83(1H, d, J=1.5Hz), 9.05(1H, brs), 10.43(1H, brs).
실시예 240
3-{(2S,4S)-4-[4-(5-시아노-2-벤조티아졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 2-브로모-5-니트로아닐린 10 g을 N-메틸-2-피롤리돈 50 ㎖에 용해하고, 에틸크산토겐산칼륨 14.8 g을 가하여 140℃에서 가열 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔류물에 물 300 ㎖ 및 진한 염산 10 ㎖를 가하여 석출한 고체를여과하여 취하였다. 이것을 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 80 ㎖에 용해하여, 클로로포름으로 세정한 후, 1 mol/ℓ 염산을 가하고, 석출한 고체를 여과하여 취함으로써 2-머캅토-5-니트로벤조티아졸 8.43 g을 등색 분말로서 얻었다.
(2) 수소화나트륨(60% 함유) 1.05 g을 DMF 50 ㎖에 현탁시키고, 빙냉 하에 상기 화합물 8.43 g을 가하였다. 30분간 교반한 후, 빙냉 하에 요오드화메틸 2.72 ㎖를 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다(불용물은 여과로써 제거하였다). 추출액을 물 및 포화 식염수로 순차 세정한 후, 감압 하에 농축함으로써 2-메틸티오-5-니트로벤조티아졸 4.82 g을 담갈색 분말로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 3.33 g을 에탄올 70 ㎖에 용해하고, 염화주석(II) 14.0 g을 가하여 1시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 클로로포름으로 추출하였다(불용물은 여과로써 제거하였다). 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 감압 하에 농축함으로써 5-아미노-2-메틸티오벤조티아졸 2.54 g을 적등색 고체로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 2.54 g을 물 40 ㎖에 현탁시켜 진한 염산 3.75 ㎖를 가하였다. 거기에 빙냉 하에 아질산나트륨 1.00 g의 물 10 ㎖ 용액을 적가하였다. 반응액을 20분간 교반한 후, 5% 탄산칼륨 수용액 20 ㎖를 빙냉 하에 적가하였다. 이 반응액을 별도 조제한 시안화구리 2.35 g과 시안화칼륨 3.44 g의 물 40 ㎖ 용액 중에 빙냉 하에서 적가하였다. 빙냉 하에서 1시간 교반한 후, 50℃에서 10분간 가열 교반하였다. 반응액을 물 50 ㎖에 가하여 아세트산에틸로 추출하였다(불용물은 여과로써 제거하였다). 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 감압 하에 농축함으로써 5-시아노-2-메틸티오벤조티아졸 1.96 g을 얻었다.
(5) 상기 화합물 0.645 g 및 피페라진 8.08 g을 이용하여, 실시예 189(1)와 동일한 수법에 의해 1-(5-시아노-2-벤조티아졸릴)피페라진 0.601 g을 갈색 고체로서 얻었다.
(6) 상기 화합물 601 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 601 ㎎을 이용하여, 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(5-시아노-2-벤조티아졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 649 ㎎을 담등색 분말로서 얻었다.
(7) 상기 화합물 649 ㎎을 이용하여, 실시예 239(5)와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 500 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.04-2.28(1H, m), 2.82-3.00(1H, m), 3.00-4.30(15H, m), 4.43-4.80(3H, m), 7.53(1H, dd, J=8.2, 1.5Hz), 7.93(1H, d, J=1.5Hz), 8.07(1H, d, J=8.2Hz), 9.08(1H, brs), 10.51(1H, brs).
실시예 241
3-{(2S,4S)-4-[4-(6-시아노-2-벤조티아졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 수소화나트륨(60% 함유) 6.15 g을 DMF 120 ㎖에 현탁하여, 빙냉하 2-머캅토-6-니트로벤조티아졸 20 g을 가하였다. 발포가 종료한 후, 요오드화메틸 26.4㎖를 가하여, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액에 물 800 ㎖를 가하여, 석출한 고체를 여과하여 취함으로써 2-메틸티오-6-니트로벤조티아졸 21.2 g을 담황색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 10 g 및 염화주석(II) 41.9 g을 이용하여, 실시예 240(3)과 동일한 수법에 의해 6-아미노-2-메틸티오벤조티아졸 7.75 g을 백색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 2.59 g, 아질산나트륨 1.00 g, 시안화구리 2.3 5 g 및 시안화칼륨 3.44 g을 이용하여, 실시예 240(4)과 동일한 수법에 의해 6-시아노-2-머캅토벤조티아졸 2.22 g을 갈색 고체로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 2.04 g 및 피페라진 8.82 g을 이용하여, 실시예 189(1)와 동일한 수법에 의해 1-(6-시아노-2-벤조티아졸릴)피페라진 2.02 ㎎을 적갈색 고체로서 얻었다.
(5) 상기 화합물 538 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 601 ㎎을 이용하여, 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(6-시아노-2-벤조티아졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 526 ㎎을 등색 분말로서 얻었다.
(6) 상기 화합물 526 ㎎을 이용하여, 실시예 239(5)와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 394 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.00-2.30(1H, m), 2.80-3.00(1H, m), 3.00-4.30(15H,m), 4.42-4.80(3H, m), 7.59(1H, d, J=8.4Hz), 7.72(1H, dd, J=8.1, 1.5Hz), 8.39(1H, d, J=1.5Hz), 9.06(1H, brs), 10.58(1H, brs).
실시예 242
3-{(2S,4S)-4-[4-(6-트리플루오로메틸-2-벤조티아졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 4-아미노-3-브로모벤조트리플루오라이드 2.40 g을 N-메틸-2-피롤리돈 10 ㎖에 용해하고, 에틸크산토겐산칼륨 3.52 g을 가하여, 160℃에서 3시간 가열 교반하였다. 반응액을 물 300 ㎖에 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 감압하에 농축함으로써 6-트리플루오로메틸-2-머캅토벤조티아졸 607 ㎎을 등색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 607 ㎎, 수소화나트륨(60% 함유) 155 ㎎ 및 요오드화메틸 241 ㎖를 이용하여, 실시예 236(1)과 동일한 수법에 의해 6-트리플루오로메틸-2-메틸티오벤조티아졸 665 ㎎을 갈색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 0.665 g 및 피페라진 11.5 g을 이용하여, 실시예 189(1)와 동일한 수법에 의해 1-(6-트리플루오로메틸벤조티아졸릴)피페라진 0.56 g을 백색 분말로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 560 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 532 ㎎을 이용하여, 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(6-트리플루오로메틸-2-벤조티아졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 477 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
(5) 상기 화합물 477 ㎎을 이용하여, 실시예 186(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 403 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.05-2.33(1H, m), 2.79-3.00(1H, m), 3.00-3.29(2H, m), 3.29-4.30(13H, m), 4.45-4.80(3H, m), 7.58-7.70(2H, m), 8.34(1H, s), 9.10(1H, brs), 10.72(1H, brs).
실시예 243
3-{(2S,4S)-4-[4-(6-메톡시-2-벤조티아졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 2-클로로-6-메톡시벤조티아졸 1 g 및 피페라진 8.63 g을 이용하여, 실시예 189(1)와 동일한 수법에 의해 1-(6-메톡시벤조티아졸릴)피페라진 1.22 g을 담갈색 분말로서 얻었다.
(5) 상기 화합물 549 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 601 ㎎을 이용하여, 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(6-메톡시-2-벤조티아졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 420 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
(6) 상기 화합물 420 ㎎을 이용하여, 실시예 186(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 393 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.22-2.41(1H, m), 2.90-3.20(3H, m), 3.25-4.20(13H,m), 3.77(3H, s), 4.42-4.81(3H, m), 6.96(1H, dd, J=8.9,2.6Hz), 7.47(1H, d, J=8.8Hz), 7.50(1H, d, J=2.6Hz).
실시예 244
3-{(2S,4S)-4-[4-(6-이소프로폭시-2-벤조티아졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 4-이소프로폭시아닐린 24.2 g을 아세트산 300 ㎖에 용해하고, 브롬 8.25 ㎖과 아세트산 80 ㎖의 혼합액을 적가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응액을 감압하에 농축하였다. 잔류물에 물을 가하여, 디에틸에테르로 추출하였다. 추출액을 티오황산나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정하여, 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 2-브로모-4-이소프로폭시아닐린 10.2 g을 흑갈색 유상물로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 10.2 g을 N-메틸-2-피롤리돈 50 ㎖에 용해하고, 에틸크산토겐산칼륨 14.2 g을 가하여, 140℃에서 6시간 가열 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔류물에 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 50 ㎖를 가하여, 클로로포름으로 세정한 후, 진한 염산 30 ㎖를 가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 감압하에 농축함으로써 6-이소프로폭시-2-머캅토벤조티아졸 12.6 g을 흑갈색 유상물로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 11.6 g 및 DMF 2방울을 염화티오닐 30 ㎖에 가하여, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 감압하여 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 2-클로로-6-이소프로폭시벤조티아졸 9.37 g을 흑색 유상물로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 9.37 g 및 피페라진 35.4 g을 이용하여, 실시예 189(1)와 동일한 수법에 의해 1-(6-이소프로폭시-2-벤조티아졸릴)피페라진 2.8 g을 흑색 분말로서 얻었다.
(5)상기 화합물 1.25 g 및 참고예 12의 표제 화합물 0.901 g을 이용하여, 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(6-이소프로폭시-2-벤조티아졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 0.993 g을 담갈색 분말로서 얻었다.
(6) 상기 화합물 933 ㎎을 이용하여, 실시예 186(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 749 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.26(βH, d, J=6.0Hz), 2.20-2.40(1H, m), 2.90-3.20(3H, m), 3.28-4.12(14H, m), 4.39-4.80(3H, m), 6.92(1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.44(1H, d, J=8.8Hz), 7.48(1H, d, J=2.6Hz), 9.18(1H, brs), 10.90(1H, brs).
실시예 245
3-{(2S,4S)-4-[4-(5-니트로-2-벤조티아졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 2-메틸티오-5-니트로벤조티아졸[실시예 240(2)의 생성물] 1.5 g 및 피페라진 11.4 g을 이용하여, 실시예 189(1)와 동일한 수법에 의해 1-(5-니트로-2-벤조티아졸릴)피페라진 1.55 g을 황색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 581 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 601 ㎎을 이용하여, 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(5-니트로-2-벤조티아졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 507 ㎎을 황색 분말로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 507 ㎎을 이용하여, 실시예 186(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 243 ㎎을 황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.00-2.22(1H, m), 2.79-3.00(1H, m), 3.00-4.30(15H, m), 4.42-4.80(3H, m), 7.98(1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 8.13(1H, d, J=8.7Hz), 8.21(1H, d, J=2.2Hz), 9.05(1H, brs), 10.40(1H, brs).
실시예 246
3-{(2S,4S)-4-[4-(6-니트로-2-벤조티아졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 2-클로로벤조티아졸 10 g에 빙냉하 진한 황산 50 ㎖를 가하고, 또 빙냉하 진한 질산 5 ㎖를 적가하였다. 빙냉하 1시간 교반하여, 반응액을 얼음물 600 ㎖에 가하여, 석출한 고체를 여과하여 취하고, 그것을 아세톤으로부터 재결정함으로써 2-클로로-6-니트로벤조티아졸 6.36 g을 담황색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 6.36 g 및 피페라진 25.8 g을 이용하여, 실시예 189(1)와 동일한 수법에 의해 1-(6-니트로-2-벤조티아졸릴)피페라진 1.84 g을 황색 분말로서얻었다.
(3) 상기 화합물 581 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 601 ㎎을 이용하여, 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해, 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(6-니트로-2-벤조티아졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 664 ㎎을 황색 분말로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 588 ㎎을 이용하여, 실시예 186(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 495 ㎎을 황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.00-2.26(1H, m), 2.83-3.00(1H, m), 3.01-4.30(15H, m), 4.43-4.80(3H, m), 7.60(1H, d, J=9.0Hz), 8.19(1H, dd, J=9.0, 2.4Hz), 8.89(1H, d, J=2.4Hz), 9.16(1H, brs), 10.45(1H, brs).
실시예 247
3-{(2S,4S)-4-[4-(6-플루오로-2-벤조티아졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 2-브로모-4-플루오로아닐린 25 g 및 에틸크산토겐산칼륨 42.2 g을 이용하여, 실시예 244(2)와 동일한 수법에 의해 6-플루오로-2-머캅토벤조티아졸 1.01 g을 백색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 1.01 g, 수소화나트륨(60% 함유) 0.24 g, 및 요오드화메틸 373 ㎖를 이용하여, 실시예 236(1)과 동일한 수법에 의해 6-플루오로-2-메틸티오벤조티아졸 0.928 g을 담황색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 0.928 g 및 피페라진 8.02 g을 이용하여, 실시예 189(1)와 동일한 수법에 의해 1-(6-플루오로-2-벤조티아졸릴)피페라진 0.627 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 627 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 601 ㎎을 이용하여, 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(6-플루오로-2-벤조티아졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 535 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
(5) 상기 화합물 535 ㎎을 이용하여, 실시예 186(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 441 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.05-2.38(1H, m), 2.82-4.30(16H, m), 4.42-4.80(3H, m), 7.17(1H, td, J=9.0, 2.7Hz), 7.52(1H, dd, J=9.0,4.8Hz), 7.79(1H, dd, J=8.7, 2.7Hz), 9.09(1H, brs), 10.72(1H, brs).
실시예 248
3-{(2S,4S)-4-[4-(5-클로로-2-벤조티아졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 5-클로로-2-머캅토벤조티아졸 25 g, 수소화나트륨(60% 함유) 5.45 g 및 요오드화메틸 8.49 ㎖를 이용하여, 실시예 241(1)과 동일한 수법에 의해 5-클로로-2-메틸티오벤조티아졸 26.7 g을 백색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 10.8 g 및 피페라진 43.1 g을 이용하여, 실시예 189(1)와동일한 수법에 의해 1-(6-클로로-2-벤조티아졸릴)피페라진 10.9 g을 백색 분말로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 558 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 60 l㎎을 이용하여, 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(5-클로로-2-벤조티아졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 834 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 834 ㎎을 이용하여, 실시예 186(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 735 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.20-2.40(1H, m), 2.89-3.20(3H, m), 3.23-3.60(4H, m), 3.60-4.85(12H, m), 7.18(1H, dd, J=8.4, 2.1Hz), 7.56(1H, d, J=2.1Hz), 7.88(1H, d, J=8.4Hz), 9.15(1H, brs), 10.86(1H, brs).
실시예 249
3-{(2S,4S)-4-[4-(6-클로로-2-벤조티아졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 2,6-디클로로벤조티아졸 1 g 및 피페라진 8.44 g을 이용하여, 실시예 189(1)와 동일한 수법에 의해 1-(6-클로로-2-벤조티아졸릴)피페라진 1.24 g을 담갈색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 558 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 601 ㎎을 이용하여, 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(6-클로로-2-벤조티아졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 740 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 647 ㎎을 이용하여, 실시예 186(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 603 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.22-2.42(1H, m), 2.90-3.21(3H, m), 3.30-4.20(13H, m), 4.43-4.81(3H, m), 7.36(1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 7.52(1H, d, J=8.5Hz), 8.01(1H, d, J=2.2Hz), 9.25(1H, brs), 11.10(1H, brs).
실시예 250
3-{(2S,4S)-4-[4-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 1-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)피페라진 0.714 g 및 참고예 12의 표제 화합물 0.901 g을 이용하여, 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 1.37 g을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.41(4.5H, s), 1.46(4.5H, s), 1.85-2.00(1H, m), 2.42-2.55(1H, m), 2.62-2.80(4H, m), 2.83-3.22(3H, m), 3.35(1H, t, J=10.1Hz), 3.40-3.52(4H, m), 3.63-4.14(6H, m), 4.39-4.81(3H, m), 7.01(1H, t, J=7.6Hz), 7.23-7.38(2H, m), 7.67(1H, d, J=8.2Hz).
(2) 상기 화합물 1.36 g을 에탄올 3.5 ㎖에 용해하고, 4.1 mol/ℓ 염산-에탄올 3.5 ㎖를 첨가하여 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하여, 얻어진 결정을 에탄올로부터 재결정함으로써 표제 화합물 O.985 g을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.30-2.42(1H, m), 2.95-3.17(3H, m), 3.2-4.2(16H, m), 4.46-4.78(3H, m), 7.02-7.08(1H, m), 7.35-7.42(1H, m), 7.51(1H, d, J=8.6Hz), 7.81(1H, d, J=8.2Hz), 9.17(1H, brs), 10.86(1H, brs), 12.40(1H, brs).
실시예 251
3-{(2S,4S)-4-[4-(1-페닐-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 1-(1-페닐-1H-인다졸-3-일)피페라진 0.918 g 및 참고예 12의 표제 화합물 0.901 g을 이용하여, 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(1-페닐-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 1.23 g을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.41(4.5H, s), 1.47(4.5H, s), 1.88-2.04(1H, m), 2.45-2.57(1H, m), 2.66-3.18(7H, m), 3.38(1H, t, J=9.9Hz), 3.50-4.15(7H, m), 4.39-4.80(3H, m), 7.11(1H, t, J=7.5Hz), 7.24-7.32(1H, m), 7.40(1H, t, J=7.6Hz), 7.49(2H, t, J=7.5Hz), 7.66-7.78(4H, m).
(2) 상기 화합물 1.22 g을 에탄올 3 ㎖에 용해하고, 4.1 mol/ℓ 염산-에탄올 6 ㎖를 첨가하여 실온에서 14시간 교반하였다. 석출한 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 0.823 g을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.30-2.46(1H, m), 2.96-3.18(3H, m), 3.3-4.2(13H, m), 4.46-4.79(3H, m), 7.17-7.25(1H, m), 7.33(1H, t, J=7.4Hz), 7.46-7.58(3H, m), 7.74(2H, d, J=7.6Hz), 7.81(1H, d, J=8.6Hz), 7.98(1H, d, J=8.2Hz), 9.18(1H, brs), 10.94(1H, brs), 12.50(1H, brs).
실시예 252
3-{(2S,4S)-4-[4-(3-벤즈[d]이속사졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 염산히드록시암모늄 15 g을 10% 수산화나트륨수용액 220 ㎖에 용해하고, 살리실산에틸 24 g의 1,4-디옥산 70 ㎖ 용액을 천천히 가하여, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 거의 반이 될 때까지 농축하여, 진한 염산을 가하여 산성으로 하였다. 석출한 고체를 여과하여 취하고, 메탄올로부터 재결정함으로써 살리실히드록삼산 12 g을 백색 결정으로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 12 g을 테트라히드로푸란 30 ㎖에 현탁하고, 염화티오닐 13 ㎖를 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하여, 잔류물을 1,4-디옥산 30 ㎖에 용해하였다. 이 용액에 트리에틸아민 33 ㎖를 천천히 가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 진한 염산을 가하여 산성으로 하여, 톨루엔으로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 건조시킨 후, 감압하에 농축하고, 잔류물을 디이소프로필에테르로 세정함으로써 3-히드록시벤즈[d]이속사졸 3.7 g을 담갈색 분말로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 2.0 g에 피리딘 1.2 ㎖ 및 옥시염화인 2.1 ㎖를 가하여, 125℃에서 5시간 교반하였다. 반응액에 얼음을 가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 물로 세정하고, 건조시킨 후, 감압하에 농축함으로써 3-클로로벤즈 [d]이속사졸 1.7 g을 갈색 고체로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 1.7 g 및 피페라진 7.6 g을 이용하여, 실시예 189(1)와 동일한 수법에 의해 4-(3-벤즈[d]이속사졸릴)피페라진 0.944 g을 회색 분말로서 얻었다.
(5) 참고예 12의 표제 화합물 0.900 g 및 상기 화합물 0.734 g을 이용하여, 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-벤즈[d]이속사졸릴)-1-피페라지닐]-1-tert-부톡시카르보닐-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 1.5 g을 백색 고체로서 얻었다.
(6) 상기 화합물 1.0 g을 이용하여, 실시예 70(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 0.978 g을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.19-2.35(1H, m), 2.90-3.16(3H, m), 3.25-3.55(4H, m), 3.60-4.15(10H, m), 4.47-4.75(4H, m), 7.06-7.12(1H, m), 7.18-7.23(1H, m), 7.36(1H, d, J=7.5Hz), 7.46(1H, d, J=7.8Hz), 9.13(1H, brs), 10.86(1H, brs).
실시예 253
3-{(2S,4S)-4-[4-(5-시아노-3-벤즈[d]이속사졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 살리실산메틸 149 g을 아세트산 900 ㎖에 용해하고, 브롬 50 ㎖를 가하여, 실온에서 21시간 교반하였다. 반응액을 물 10 ℓ에 가하여, 석출한 고체를 여과하여 취하고, 메탄올로부터 재결정함으로써 5-브로모살리실산메틸 175 g을 백색 결정으로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 30 g을 이용하여, 실시예 252(1)와 동일한 수법에 의해 5-브로모살리실히드록삼산 24 g을 백색 결정으로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 10 g을 이용하여, 실시예 252(2)와 동일한 수법에 의해 5-브로모-3-히드록시벤즈[d]이속사졸 8.6 g을 백색 분말로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 8.6 g을 이용하여, 실시예 252(3)와 동일한 수법에 의해 5-브로모-3-클로로벤즈[d]이속사졸 7.4 g을 백색 분말로서 얻었다.
(5) 상기 화합물 7.4 g 및 피페라진 21 g을 이용하여, 실시예 189(1)와 동일한 수법에 의해 4-(5-브로모-3-벤즈[d]이속사졸릴)피페라진 6.5 g을 회색 분말로서 얻었다.
(6) 상기 화합물 6.5 g을 테트라히드로푸란 100 ㎖ 및 수산화나트륨 1.0 g의 물 125 ㎖ 용액에 용해하고, 빙냉하에 벤질클로로포르메이트 3.9 ㎖를 천천히 가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 석출한 고체를 여과하여 취하고, 디이소프로필에테르로 세정함으로써 1-벤질옥시카르보닐-4-(5-브로모-3-벤즈[d]이속사졸릴)피페라진 8.3 g을 담갈색 분말로서 얻었다.
(7) 상기 화합물 3.0 g 및 시안화아연 1.1 g을 DMF 15 ㎖에 용해하고, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 0.633 g을 가하여, 질소 분위기하 85℃에서 18시간 교반하였다. 반응액을 2 mol/ℓ 암모니아 수용액에 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 건조시킨 후, 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 1-벤질옥시카르보닐-4-(5-시아노-3-벤즈[d]이속사졸릴)피페라진 2.1 g을 백색 고체로서 얻었다.
(8) 상기 화합물 1.5 g을 메탄올 60 ㎖에 현탁하고, 포름산암모늄 1.8 g 및 5% 팔라듐탄소 0.230 g을 가하여, 0.5시간 가열 환류하였다. 반응액을 여과하여, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 감압하에 농축함으로써 4-(5-시아노-3-벤즈[d]이속사졸릴)피페라진을 포함하는 혼합물 1.1 g을 백색 고체로서 얻었다.
(9) 참고예 12의 표제 화합물 904 ㎎ 및 상기 화합물 681 ㎎을 이용하여, 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(5-시아노-3-벤즈[d]이속사졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 778 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(10) 상기 화합물 778 ㎎을 이용하여, 실시예 70(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 349 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.15-2.40(1H, m), 2.90-3.20(3H, m), 3.25-4.20(14H, m), 4.47-4.77(4H, m), 7.86(1H, d, J=8.7Hz), 8.06(1H, dd, J=8.7, 1.2Hz), 8.81(1H, brs), 9.11(1H, brs), 10.65(1H, brs).
실시예 254
3-{(2S,4S)-4-[4-(5-메톡시-3-벤즈[d]이속사졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 5-메톡시살리실산 41 g을 아세토니트릴 500 ㎖에 용해하여, 요오드화에틸 20 ㎖ 및 DBU 38 ㎖를 가하여, 6시간 과열 환류하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔류물에 1 mol/ℓ 염산을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 건조시킨 후, 감압하에 농축함으로써 5-메톡시살리실산에틸을 포함하는 혼합물 44 g을 갈색 유상물로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 44 g을 이용하여, 실시예 252(1)와 동일한 수법에 의해 5-메톡시살리실히드록삼산 33 g을 백색 결정으로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 33 g을 이용하여, 실시예 252(2)와 동일한 수법에 의해 3-히드록시-5-메톡시벤즈[d]이속사졸 5.9 g을 묽은 갈색 분말로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 5.9 g을 이용하여, 실시예 252(3)와 동일한 수법에 의해 3-클로로-5-히드록시벤즈[d]이속사졸을 포함하는 혼합물 4.2 g을 흑색 유상물로서 얻었다.
(5) 피페라진 19 g을 140℃에서 가열하여 용해시키고, 상기 표제 화합물 4.2 g을 가하였다. 140 ℃에서 1시간 교반한 후, 얼음물에 부어, 클로로포름으로 추출하였다. 건조시킨 후, 용매를 감압증류 제거하여 얻은 잔류물을 아세트산에틸로 희석하여, 1 mol/ℓ 염산으로 추출하였다. 수층에 2 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액을 가하여 염기성으로 하여, 클로로포름으로 추출하였다. 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거함으로써 4-(5-메톡시-3-벤즈[d]이속사졸릴)피페라진 804 ㎎을 흑색 고체로서 얻었다.
(6) 참고예 12의 표제 화합물 0.900 g 및 상기 화합물 0.804 g을 이용하여, 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(5-메톡시-3-벤즈[d]이속사졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 1.0 g을 백색 비정질형물로서 얻었다.
(7) 상기 화합물 1.0 g을 이용하여, 실시예 70(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 0.693 g을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.20-2.40(1H, m), 2.90-3.19(3H, m), 3.30-3.60(4H, m), 3.65-4.15(13H, m), 4.30-4.76(4H, m), 6.65(1H, dd, J=8.7, 2.4Hz), 6.97(1H, d, J=2.4Hz), 7.35(1H, d, J=8.7Hz), 10.15(1H, brs), 10.95(1H, brs).
실시예 255
3-{(2S,4S)-4-[4-(3-벤즈[d]이소티아졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·1.5옥살산염의 합성
(1) 1-(3-벤즈[d]이소티아졸릴)피페라진 385 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 500 ㎎을 이용하여, 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-4-[4- (3-벤즈[d]이소티아졸릴)-1-피페라지닐]-1-tert-부톡시카르보닐-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 716 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 709 ㎎을 메탄올 10 ㎖에 용해하여, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 10 ㎖를 첨가하여 실온에서 19시간 교반하였다. 석출한 고체를 여과하여 취하고, 그것에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 에탄올 10 ㎖에 용해하여, 옥살산 130 ㎎을 가하였다. 석출한 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 150 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.60-1.81(1H, m), 2.78-2.85(4H, m), 2.89-3.24(4H, m), 3.52-3.99(7H, m), 4.43-4.74(4H, m), 7.39-7.48(1H, m), 7.53-7.60(1H, m), 8.01-8.09(2H, m).
실시예 256
3-{(2S,4S)-4-[4-(2-옥사졸로[4,5-b]피리딜)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 2-아미노-3-히드록시피리딘 5.51 g을 피리딘 100 ㎖에 용해하고, 에틸크산토겐산칼륨 8.82 g을 가하여, 2시간 가열 환류하였다. 반응액을 얼음물 400 ㎖에 가하고, 그것에 진한 염산 40 ㎖를 가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을포화 식염수로 세정한 후, 감압하에 농축함으로써 1,3-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-티올 5.13 g을 담갈색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 5 g 및 DMF 2방울을 염화티오닐 20 ㎖에 가하여, 1시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압하에 농축함으로써 2-클로로-1,3-옥사졸로[4,5-b]피리딘 5.08 g을 담갈색 분말로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 3.09 g 및 피페라진 5.17 g을 이용하여, 실시예 239(3)와 동일한 수법에 의해 1-(2-옥사졸로[4,5-b]피리딜)피페라진 1.15 g을 감색 분말로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 1.15 g 및 참고예 12의 표제 화합물 0.601 g을 이용하여, 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(2-옥사졸로[4,5-b]피리딜)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 0.635 g을 백색 고체로서 얻었다.
(5) 상기 화합물 635 ㎎을 이용하여, 실시예 186(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 293 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.02-2.30(1H, m), 2.83-3.00(1H, m), 3.00-3.20(2H, m), 3.20-3.48(4H, m), 3.48-4.30(9H, m), 4.40-4.80(3H, m), 7.16(1H, dd, J=7.8, 5.4Hz), 7.95(1H, d, J=7.8Hz), 8.22(1H, d, J=5.4Hz), 9.09(1H, brs), 10.59(1H, brs).
실시예 257
3-((2S,4S)-4-{4-[2-(1-에톡시카르보닐-1-메틸에틸)-6-이미다조[1,2-b]피리다지닐]-1-피페라지닐}-2-피롤리디닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피온산에틸 2.00 g 및 피페라진 19.7 g을 이용하여, 실시예 196(1)과 동일한 수법으로 100℃에서 반응시킴으로써 1-[2-(1-에톡시카르보닐-1-메틸에틸)-6-이미다조[1,2-b]피리다지닐]피페라진 2.37 g을 유상물로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 2.37 g 및 참고예 12의 표제 화합물 1.87 g을 이용하여, 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-((2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-{4-[2-(1-에톡시카르보닐-1-메틸에틸)-6-이미다조[1,2-b]피리다지닐]-1-피페라지닐}-2-피롤리디닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘 3.29 g을 담황색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 1.10 g을 디클로로메탄 10 ㎖에 용해하고, 트리플루오로아세트산 5 ㎖를 가하여, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔류물을 아세트산에틸에 용해하여, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸용액 1 ㎖를 가하여, 석출한 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 1.05 g을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 1.15(3H, t, J=7.1Hz), 1.61(6H, s), 2.16-2.36(1H, m), 2.90-4.80(19H, m), 4.10(2H, q, J=7.1Hz), 7.64(1H, d, J=10Hz), 8.10(1H, d, J=10Hz), 8.22(1H, s), 9.11(1H, brs), 10.85(1H, brs).
실시예 258
3-((2S,4S)-4-{4-[2-(1-카르복시-1-메틸에틸)-6-이미다조[1,2-b]피리다지닐]-1-피페라지닐}-2-피롤리디닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 3-((2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-{4-[2-(1-에톡시카르보닐-1-메틸에틸)-6-이미다조[1,2-b]피리다지닐]-1-피페라지닐}-2-피롤리디닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘[실시예 257(2)의 생성물] 608 ㎎을 에탄올 2 ㎖에 용해하고, 수산화리튬일수화물 85 ㎎의 물 1 ㎖ 용액을 가하여, 60℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 묽은 염산을 가하여 pH를 6으로 하여 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 건조하여, 감압하에 농축함으로써 3-((2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-{4-[2-(1-카르복시-1-메틸에틸)-6-이미다조[1,2-b]피리다지닐]-1-피페라지닐}-2-피롤리디닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘 580 ㎎을 담황색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 579 ㎎을 이용하여, 실시예 257(3)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 477 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 1.59(6H, s), 2.11-2.31(1H, m), 2.82-4.20(16H, m), 4.47-4.74(3H, m), 7.64(1H, d, J=10Hz), 8.09(1H, d, J=10Hz), 8.22(1H, s), 9.07(1H, brs), 10.68(1H, brs), 12.85(1H, brs).
실시예 259
3-{(2S,4S)-4-[4-(2-메틸-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 4-히드록시-2-메틸퀴놀린10 g을 옥시염화인 30 ㎖에 가하여, 실온에서30분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔류물에 빙냉하 포화탄산나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 감압하에 농축함으로써 4-클로로-2-메틸퀴놀린 11.2 g을 흑색 유상물로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 5.33 g 및 피페라진 25.8 g을 이용하여, 실시예 189(1)와 동일한 수법에 의해 1-(2-메틸-4-퀴놀릴)피페라진 4.19 g을 얻었다.
(3) 상기 화합물 500 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 601 ㎎을 이용하여, 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(2-메틸 -4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 1.15 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 1.15 g을 이용하여, 실시예 186(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 0.863 g을 담갈색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.20-2.42(1H, m), 2.81(3H, s), 2.91-3.20(3H, m), 3.30-4.26(13H, m), 4.44-4.87(3H, m), 7.35(1H, s), 7.73(1H, t, J=7.6Hz), 8.00(1H, t, J=7.6Hz), 8.16(1H, d, J=8.4Hz), 8.24(1H, d, J=8.4Hz)
실시예 260
3-{(2S,4R)-4-[4-(2-트리플루오로메틸-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 4-클로로-2-트리플루오로메틸퀴놀린 5.04 g에 디에탄올아민 20 ㎖를 가하여, 80℃에서 19시간 교반하였다. 반응액에 포화 식염수를 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조하여, 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 4-[N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노]-2-트리플루오로메틸퀴놀린 3.40 g을 백색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 1.77 g 및 트리에틸아민 2.63 ㎖를 아세트산에틸 100 ㎖에 용해하고, 메탄술포닐클로라이드 1.28 ㎖를 빙냉하에 가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 석출한 고체를 여과하여 취하고, 여과액을 감압하에 농축함으로써 디메실레이트체를 유상물로서 얻었다. 이것을 N-메틸-2-피롤리돈 100 ㎖에 용해하고, 참고예 15의 표제 화합물 2.02 g 및 N,N-디이소프로필에틸아민 3.10 ㎖를 가하여, 100℃에서 15시간 교반하였다. 반응액에 10% 시트르산 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 건조시킨 후, 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로써 정제함으로써 3-{(2S,4R)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(2-트리플루오로메틸-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 0.248 g을 담갈색 분말로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 246 ㎎을 이용하여, 실시예 133(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 101 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 2.40-2.50(1H, m), 3.00-3.18(3H, m), 3.59-3.95(12H, m), 4.12-4.22(1H, m), 4.47-5.03(3H, m), 7.39(1H, s), 7.75(1H, t, J=7.9Hz), 7.88-7.91(1H, m), 8.12-8.14(2H, m), 9.30(1H, brs), 10.75(1H, brs).
실시예 261
3-{(2S,4S)-4-[4-(7-트리플루오로메틸-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 4-클로로-7-(트리플루오로메틸)퀴놀린 2.5 g 및 피페라진 9.30 g을 이용하여, 실시예 189(1)와 동일한 수법에 의해 1-(7-트리플루오로메틸-4-퀴놀릴)피페라진 3.04 g을 담갈색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 619 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 601 ㎎을 이용하여, 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(7-트리플루오로메틸-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 458 ㎎을 담황색 유상물로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 458 ㎎을 이용하여, 실시예 186(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 282 ㎎을 갈색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.20-2.47(1H, m), 2.90-3.20(3H, m), 3.30-4.30(13H, m), 4.45-4.85(3H, m), 7.46(1H, d, J=6.7Hz), 7.98(1H, dd, J=9.0,1.5Hz), 8.43(1H, d, J=8.9Hz), 8.62(1H, s), 8.96(1H, d, J=6.7Hz).
실시예 262
3-{(2S,4S)-4-[4-(2-메톡시카르보닐-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 키누레인산(kynurenic acid) 25 g을 옥시염화인 100 ㎖에 가하여, 6시간가열 환류하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 1,4-디옥산 100 ㎖에 용해하여, 빙냉하 암모니아수 400 ㎖에 적가하였다. 물 500 ㎖를 가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 감압하에 농축함으로써 4-클로로퀴놀린-2-카르복사미드 27.3 g을 흑자색 고체로서 얻었다.
(2) 피페라진 12.9 g을 N-메틸-2-피롤리돈 170 ㎖에 현탁시키고, 상기 화합물 10.3 g을 가하여, 80℃에서 가열 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 1 mol/ℓ 염산 150 ㎖를 가하여, 클로로포름으로 세정한 후, 수산화나트륨 수용액을 가하여 염기성으로 하여, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 감압하에 농축함으로써 1-(2-카르바모일-4-퀴놀릴)피페라진 35.18 g을 담황색 분말로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 2.54 g 및 참고예 12의 표제 화합물 1.26 g을 이용하여, 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(2-카르바모일-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 2.19 g을 얻었다.
(4) 상기 화합물 2.19 g 및 이미다졸 0.551 g을 피리딘 20 ㎖에 용해하고, 반응액에 빙냉하 옥시염화인 1.51 ㎖를 적가하여, 빙냉하 1시간 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 속에 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(2-시아노-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 0.658 g을 적등색 고체로서 얻었다.
(5) 상기 화합물 992 ㎎에 5.6 mol/ℓ 염산-메탄올 30 ㎖를 가하여, 실온에서 24시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물의 유리 염기 670 ㎎을 담황색 유상물로서 얻었다. 이것을 메탄올 10 ㎖에 용해하고, 5.6 mol/ℓ 염산-메탄올 0.79 ㎖를 가하여, 감압하에 농축함으로써 표제 화합물 615 ㎎을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.20-2.56(1H, m), 2.82-3.20(3H, m), 3.40-4.30(13H, m), 4.00(3H, s), 4.41-4.82(3H, m), 7.63(1H, s), 7.75(1H, t, J=7.8Hz), 7.93(1H, t, J=7.8Hz), 8.17(1H, d, J=7.8Hz), 8.24(1H, d, J=7.8Hz), 9.20(1H, brs), 11.05(1H, brs).
실시예 263
3-{(2S,4S)-4-[4-(2-카르바모일-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(2-카르바모일-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘[실시예 262(3)의 생성물] 1.05 g을 이용하여, 실시예 186(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 696 ㎎을 갈색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.20-2.42(1H, m), 2.89-3.20(3H, m), 3.30-4.30(13H, m), 4.44-4.83(3H, m), 7.73(1H, t, J=8.0Hz), 7.87(1H, s), 7.95(1H, t, J=8.0Hz), 8.17(1H, d, J=8.0Hz), 8.24(1H, brs), 8.28(1H, d, J=8.0Hz), 8.86(1H, brs), 9.18(1H, brs), 10.89(1H, brs).
실시예 264
3-{(2S,4S)-4-[4-(3-에톡시카르보닐-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 에톡시메틸렌말론산디에틸 115 g을 아닐린 50 g에 적가하여, 1시간 가열 환류하였다. 생성한 에탄올을 상압에서 증류 제거하여, 잔류물을 200℃에 가열한 디페닐에테르 750 ㎖ 중에 붓고, 또 220-250℃에서 2시간 가열 교반하였다. 다시 생성한 에탄올을 상압에서 증류 제거하여, 반응액을 실온에 복귀하여, 석출한 고체를 여과하여 취하고 헥산으로 세정함으로써 4-히드록시퀴놀린-3-카르복실산에틸 51.0 g을 백색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 51.0 g을 옥시염화인 121 ㎖에 가하여, 60∼70℃에서 2시간 가열 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 얼음물 1 ℓ에 가하여, 1 mol/ℓ 수산화나트륨수용액 500 ㎖ 및 탄산수소나트륨을 가하여 염기성으로 하였다. 아세트산에틸로 추출하여, 포화 식염수로 세정하고, 감압하에 농축함으로써 4-클로로퀴놀린-3-카르복실산에틸 54.2 g을 담갈색 고체로서 얻었다.
(3) 피페라진 12.9 g을 DMF 100 ㎖에 용해하고, 상기 화합물 11.8 g의 DMF100 ㎖ 용액을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 얼음물 500 ㎖에 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 감압하에 농축함으로써 1-(2-에톡시카르보닐-4-퀴놀릴)피페라진 7.92 g을 담황색 고체로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 3.42 g 및 참고예 12의 표제 화합물 2.70 g을 이용하여, 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(3-에톡시카르보닐-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 4.57 g를 담황색 분말로서 얻었다.
(5) 상기 화합물 600 ㎎을 에탄올 20 ㎖에 용해하고, 4.1 mol/ℓ 염산-에탄올 10 ㎖를 가하여, 실온에서 24시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 감압하에 농축하여, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물의 유리 염기 269 ㎎을 얻었다. 이것을 에탄올 5 ㎖에 용해하고, 4.1 mol/ℓ 염산-에탄올 0.42 ㎖를 가하여, 감압하에 농축함으로써 표제 화합물 253 ㎎을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.41(3H, t, J=6.9Hz), 2.22-2.46(1H, m), 2.90-3.20(3H, m), 3.30-4.30(13H, m), 4.33-4.82(5H, m), 7.80(1H, t, J=7.8Hz), 8.02(1H, t, J=7.8Hz), 8.19(1H, d, J=7.8Hz), 8.27(1H, d, J=7.8Hz), 9.02(1H, s), 9.15(1H, brs), 10.88(1H, brs).
실시예 265
3-{(2S,4S)-4-[4-(2-시아노-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(2-시아노-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘[실시예 262(4)의 생성물] 658 ㎎을 클로로포름 10 ㎖에 용해하고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 5 ㎖를 가하여, 실온에서 24시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 감압하에 농축하여, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물의 유리 염기 435 ㎎을 얻었다. 이것을 에탄올 20 ㎖에 용해하고, 4.1 mol/ℓ 염산-에탄올 0.75 ㎖를 가하여, 감압하에 농축함으로써 표제 화합물 353 ㎎을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.20-2.45(1H, m), 2.90-3.20(3H, m), 3.30-4.22(13H, m), 4.43-4.80(3H, m), 7.63(1H, s), 7.75(1H, t, J=7.8Hz), 7.89(1H, t, J=7.8 z), 8.01-8.19(2H, m), 9.17(1H, brs), 10.71(1H, brs).
실시예 266
3-{(2S,4S)-4-[4-(2-페닐-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 4-클로로-2-페닐퀴놀린 2.50 g 및 피페라진 8.98 g을 이용하여, 실시예 268(1)과 동일한 수법에 의해 1-(2-페닐-4-퀴놀릴)피페라진 2.72 g을 얻었다.
(2) 상기 화합물 1.01 g 및 참고예 12의 표제 화합물 1.00 g을 이용하여, 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(2-페닐 -4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 1.77 g을 백색 분말로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 1.75 g을 메탄올 10 ㎖에 용해하고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 10 ㎖를 가하여 실온에서 14시간 교반하였다. 석출한 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 0.970 g을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.20-2.45(1H, m), 2.90-3.17(3H, m), 3.28-4.00,(13H, m), 4.42-4.80(3H, m), 7.57(1H, s), 7.61-7.82(4H, m), 7.95-8.08(1H, m), 8.16-8.31(3H, m), 8.50(1H, d, J=8.7Hz), 9.15(1H, brs), 11.06(1H, brs).
실시예 267
3-{(2S,4S)-4-[4-(2-아미노-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 브롬 2.32 ㎖를 5% 수산화칼륨 수용액 190 ㎖에 용해하고, 4-클로로퀴놀린-2-카르복사미드[실시예 262(1)의 생성물] 9.80 g의 테트라히드로푸란 190 ㎖ 용액을 적가하여, 실온에서 30분간 교반하고, 계속해서 80℃에서 1시간 가열 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액에 물을 가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하여, 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 2-아미노-4-클로로퀴놀린 1.98 g을 담황색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 1.98 g 및 피페라진 19.1 g을 이용하여, 실시예 189(1)와 동일한 수법에 의해 1-(2-아미노-4-퀴놀릴)피페라진 1.85 g을 담갈색 분말로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 913 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 901 ㎎을 이용하여, 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(2-아미노-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 465 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 465 ㎎을 이용하여, 실시예 186(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 439 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.20-2.42(1H, m), 2.86-3.20(3H, m), 3.30-4.30(13H, m), 4.41-4.84(3H, s), 6.52(1H, s), 7.46(1H, t, J=8.1Hz), 7.59-7.82(2H, m), 7.91(1H, d, J=8.1Hz), 8.33(2H, brs), 9.14(1H, brs), 10.85(1H, brs), 13.79(1H, brs).
실시예 268
3-{(2S,4S)-4-[4-(7-클로로-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 피페라진 65.2 g을 120℃에서 가열 융해하고, 4,7-디클로로퀴놀린 15.0 g을 가하여, 120℃에서 2.5시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 감압하에 농축함으로써 1-(7-클로로-4-퀴놀릴)피페라진 7.72 g을 얻었다.
(2) 상기 화합물 0.87 g 및 참고예 12의 표제 화합물 1.00 g을 이용하여, 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(7-클로로-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 1.65 g을 백색 분말로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 1.64 g을 메탄올 10 ㎖에 현탁하고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 8.0 ㎖를 첨가하여 실온에서 13시간 교반하였다. 석출한 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 1.04 g을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.10-2.37(1H, m), 2.84-4.00(16H, m), 4.41-4.82(3H, m), 7.36(1H, d, J=6.9Hz), 7.77(1H, dd, J=9.0,1.8Hz), 8.22(1H, d, J=9.0Hz), 8.27(1H, d, J=1.8Hz), 8.85(1H, d, J=6.9Hz), 9.18(1H, brs), 10.82(1H, brs).
실시예 269
3-{(2S,4S)-4-[4-(2-트리플루오로메틸-8-메틸-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 2-메틸아닐린 5.00 g을 75% 인산 20 ㎖에 용해하고, 105℃에서 트리플루오로아세트아세트산에틸 8.60 g 적가하여, 105℃에서 5.5시간 교반하였다. 방냉후, 반응액에 물에 가하여, 석출한 고체를 여과하여 취함으로써 2-트리플루오로메틸-4-히드록시-8-메틸퀴놀린 1.84 g을 얻었다.
(2) 상기 화합물 1.82 g을 옥시염화인 8.00 ㎖에 용해하여, 70℃에서 2.5시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로써 추출하였다. 추출액을 감압하에 농축함으로써 4-클로로-2-트리플루오로메틸-8-메틸퀴놀린 1.66 g을 얻었다.
(3) 상기 화합물 1.65 g 및 피페라진 4.00 g을 이용하여, 실시예 268(1)과 동일한 수법에 의해 1-(2-트리플루오로메틸-8-메틸-4-퀴놀릴)피페라진 1.57 g을 얻었다.
(4) 상기 화합물 1.03 g 및 참고예 12의 표제 화합물 1.00 g을 이용하여, 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(2-트리플루오로메틸-8-메틸-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 1.81 g을 백색 분말로서 얻었다.
(5) 상기 화합물 1.80 g을 이용하여, 실시예 268(3)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 1.30 g을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.20-2.45(1H, m), 2.72(3H, s), 2.90-3.20(3H, m), 3.25-4.25(13H, m), 4.44-4.82(3H, m), 7.40(1H, s), 7.63(1H, dd, J=8.3,6.9Hz), 7.75(1H, d, J=6.9Hz), 7.93(1H, d, J=8.3Hz), 9.12(1H, brs), 10.85(1H, brs), 12.65(1H, brs).
실시예 270
3-((2S,4S)-4-{4-[2,6-비스(트리플루오로메틸)-4-퀴놀릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리디닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 4-히드록시-2,6-비스(트리플루오로메틸)퀴놀린 1.28 g을 옥시염화인 5.0 ㎖에 용해하여, 실온에서 17시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하여, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하였다. 클로로포름으로 추출하고, 감압하에 농축함으로써 4-클로로-2,6-비스(트리플루오로메틸)퀴놀린 1.17 g을 얻었다.
(2) 상기 화합물 1.14 g 및 피페라진 3.29 g을 이용하여, 실시예 189(1)와 동일한 수법에 의해 1-[2,6-비스(트리플루오로메틸)-4-퀴놀릴]피페라진 870 ㎎을 얻었다.
(3) 상기 화합물 0.860 g 및 참고예 12의 표제 화합물 0.86 g을 이용하여, 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-((2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-{4-[2,6-비스(트리플루오로메틸)-4-퀴놀릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리디닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘 1.55 g을 백색 분말로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 1.54 g을 이용하여, 실시예 268(3)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 860 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.11-2.46(1H, m), 2.72-4.20(16H, m), 4.35-4.89(3H, m), 7.54(1H, s), 8.14(1H, dd, J=9.0,1.2Hz), 8.33(1H, d, J=9.0Hz), 8.38(1H, d, J=1.2Hz), 9.24(1H, brs), 10.88(1H, brs).
실시예 271
3-((2S,4S)-4-{4-[2,8-비스(트리플루오로메틸)-4-퀴놀릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리디닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 4-클로로-2,8-비스(트리플루오로메틸)퀴놀린 0.500 g 및 피페라진 7.19 g을 이용하여, 실시예 189(1)와 동일한 수법에 의해 1-[2,8-비스(트리플루오로메틸)-4-퀴놀릴]피페라진 0.519 g을 담갈색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 519 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 406 ㎎을 이용하여, 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-{4-[2,8-비스(트리플루오로메틸)-4-퀴놀릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 631 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 547 ㎎을 이용하여, 실시예 186(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 362 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.11-2.45(1H, m), 2.86-3.20(3H, m), 3.30-4.30(13H, m), 4.45-4.86(3H, m), 7.52(1H, s), 7.85(1H, t, J=8.4Hz), 8.31(1H, d, J=8.4Hz), 8.42(1H, d, J=8.4Hz).
실시예 272
3-{(2S,4S)-4-[4-(2-트리플루오로메틸-6-메톡시-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 4-메톡시아닐린 5.00 g을 75% 인산 20 ㎖에 용해하고, 110℃에서 트리플루오로아세트아세트산에틸 7.48 g을 적가하여, 110℃에서 4시간 가열 교반하였다. 방냉후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨수용액에 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 2-트리플루오로메틸-4-히드록시-6-메톡시퀴놀린 0.450 g을 얻었다.
(2) 상기 화합물 450 ㎎을 이용하여, 실시예 270(1)과 동일한 수법에 의해 4-클로로-2-트리플루오로메틸-6-메톡시퀴놀린 410 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 0.410 g 및 피페라진 1.32 g을 이용하여, 실시예 189(1)와 동일한 수법에 의해 1-(2-트리플루오로메틸-6-메톡시-4-퀴놀릴)피페라진 0.450 g을 얻었다.
(4) 상기 화합물 450 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 430 ㎎을 이용하여, 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(2-트리플루오로메틸-6-메톡시-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 660 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
(5) 상기 화합물 660 ㎎을 이용하여, 실시예 268(3)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 290 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.34-2.54(1H, m), 2.933.21(3H, m), 3.31-4.30(13H, m), 3.97(3H, s), 4.45-4.85(3H, m), 7.31(1H, d, J=2.,7Hz), 7.38(1H, s), 7.55(1H, dd, J=9.3, 2.7Hz), 8.06(1H, d, J=9.3Hz), 9.18(1H, brs), 11.84(1H, brs), 12.78(1H, brs).
실시예 273
3-{(2S,4S)-4-[4-(2-트리플루오로메틸-7-메톡시-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 3-메톡시아닐린 20.0 g 및 트리플루오로아세트아세트산에틸 29·9 g을 이용하여, 실시예 269(1)와 동일한 수법에 의해 2-트리플루오로메틸-4-히드록시-7-메톡시퀴놀린 860 ㎎을 얻었다.
(2) 상기 화합물 850 ㎎을 이용하여, 실시예 269(2)와 동일한 수법에 의해 4-클로로-2-트리플루오로메틸-7-메톡시퀴놀린 820 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 0.820 g 및 피페라진 4.00 g을 이용하여, 실시예 189(1)와 동일한 수법에 의해 1-(2-트리플루오로메틸-7-메톡시-4-퀴놀릴)피페라진 0.840 g을 얻었다.
(4) 상기 화합물 0.830 g 및 참고예 12의 표제 화합물 0.800 g을 이용하여, 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(2-트리플루오로메틸-7-메톡시-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 1.25 g을 백색 분말로서 얻었다.
(5) 상기 화합물 1.24 g을 이용하여, 실시예 268(3)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 0.900 g을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.28-2.48(1H, m), 2.95-3.20(3H, m), 3.21-3.97(12H, m), 3.95(3H, s), 4.03-4.24(1H, m), 4.44-4.83(3H, m), 7.25(1H, s), 7.36(1H, dd, J=9.9,2.6Hz), 7.51(1H, d, J=2.6Hz), 8.04(1H, d, J=9.9Hz), 9.16(1H, brs),11.69(1H, brs).
실시예 274
3-{(2S,4S)-4-[4-(2-트리플루오로메틸-8-메톡시-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 2-메톡시아닐린 10.0 g 및 트리플루오로아세트아세트산에틸 14·5 g을 이용하여, 실시예 269(1)와 동일한 수법에 의해 2-트리플루오로메틸-4-히드록시-8-메톡시퀴놀린 2.03 g을 얻었다.
(2) 상기 화합물 2.00 g을 이용하여, 실시예 269(2)와 동일한 수법에 의해 4-클로로-2-트리플루오로메틸-8-메톡시퀴놀린 1.95 g을 백색 분말로서 얻었다.
상기 화합물 1.95 g 및 피페라진 8.00 g을 이용하여, 실시예 189(1)와 동일한 수법에 의해 1-(2-트리플루오로메틸-8-메톡시-4-퀴놀릴)피페라진 2.14 g을 얻었다.
(4) 상기 화합물 1.60 g 및 참고예 12의 표제 화합물 1.01 g을 이용하여, 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(2-트리플루오로메틸-8-메톡시-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 1.01 g을 백색 분말로서 얻었다.
(5) 상기 화합물 1.01 g을 이용하여, 실시예 268(3)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 0.640 g을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.15-2.39(1H, m), 2.80-3.19(3H, m), 3.20-4.18(13H,m), 3.99(3H, s), 4.40-4.78(3H, m), 7.29-7.33(1H, m), 7.35(1H, s), 7.60-7.69(2H, m), 9.14(1H, brs), 10.71(1H, brs), 12.61(1H, brs).
실시예 275
3-{(2S,4S)-4-[4-(8-플루오로-2-트리플루오로메틸-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 2-플루오로아닐린 10.0 g, 트리플루오로아세트아세트산에틸 16.6 g 및 진한 염산 0.1 ㎖를 벤젠 40 ㎖에 용해하고, 딘-스탁(Dean-Stark) 장치를 갖춘 반응기로 7시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압하에 농축하여 75% 인산 40 ㎖를 가하여, 110℃에서 5시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여, 탄산수소나트륨으로 중화한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 감압하에 농축함으로써 8-플루오로 -4-히드록시-2-트리플루오로메틸퀴놀린 1.77 g을 얻었다.
(2) 상기 화합물 1.77 g을 이용하여, 실시예 269(2)와 동일한 수법에 의해 4-클로로-8-플루오로-2-트리플루오로메틸퀴놀린 1.70 g을 백색 분말로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 1.45 g, 피페라진 0.5 g 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.751 g을 DMF 25 ㎖에 용해하여, 70℃에서 6.5시간 교반하였다. 반응액을 물에 가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로써 정제함으로써 1-(8-플루오로-2-트리플루오로메틸-4-퀴놀릴)피페라진 0.187 g을 얻었다.
(4) 상기 화합물 186 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 187 ㎎을 이용하여, 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(8-플루오로-2-트리플루오로메틸-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 302 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
(5) 상기 화합물 302 ㎎을 이용하여, 실시예 186(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 150 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.23-2.48(1H, m), 2.913.20(3H, m), 3.21-3.89(11H, m), 3.90-3.99(1H, m), 4.00-4.22(1H, m), 4.45-4.85(3H, m), 7.46(1H, s), 7.65-7.78(2H, m), 7.89-8.01(1H, m), 9.16(1H, brs), 11.02(1H, brs).
실시예 276
3-{(2S,4S)-4-[4-(6-클로로-2-트리플루오로메틸-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 4-클로로아닐린 5.00 g을 75% 인산 20 ㎖에 용해하고, 110℃에서 트리플루오로아세트아세트산에틸 8.60 g 적가하여, 110℃에서 4시간, 계속해서 130℃에서 7시간 교반하였다. 방냉후, 물을 가하여, 석출한 고체를 여과하여 취함으로써 2-트리플루오로메틸-4-히드록시-6-메톡시퀴놀린 0.800 g을 얻었다.
(2) 상기 화합물 800 ㎎ 실시예 270(1)과 동일한 수법에 의해 4,6-디클로로-2-트리플루오로메틸퀴놀린 540 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 0.54 g 및 피페라진 1.50 g을 이용하여, 실시예 189(1)와 동일한 수법에 의해 1-(6-클로로-2-트리플루오로메틸-4-퀴놀릴)피페라진 0.490 g을 얻었다.
(4) 상기 화합물 480 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 460 ㎎을 이용하여, 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(6-클로로-2-트리플루오로메틸-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 740 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
(5) 상기 화합물 730 ㎎을 이용하여, 실시예 268(3)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 550 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.45-2.70(1H, m), 2.804.06(14H, m), 4.39-4.78(5H, m), 7.42(1Hs), 7.90(1H, d, J=9.0Hz), 8.08(1H, d, J=2.7Hz), 8.14(1H, dd, J=9.0 Hz, 2.7Hz), 9.10(1H, brs), 10.08(1H, brs).
실시예 277
3-{(2S,4S)-4-[4-(8-클로로-2-트리플루오로메틸-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 2-클로로아닐린 20.0 g을 이용하여, 실시예 275(1)와 동일한 수법에 의해 8-클로로-4-히드록시-2-트리플루오로메틸퀴놀린 3.20 g을 얻었다.
(2) 상기 화합물 3.17 g을 이용하여, 실시예 269(2)와 동일한 수법에 의해 4, 8-디클로로-2-트리플루오로메틸퀴놀린 2.30 g을 백색 분말로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 2.30 g을 이용하여, 실시예 275(3)와 동일한 수법에 의해 1-(8-클로로-2-트리플루오로메틸-4-퀴놀릴)피페라진 0.950 g을 얻었다.
(4) 상기 화합물 0.950 g 및 참고예 12의 표제 화합물 0.900 g을 이용하여,실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(8-클로로-2-트리플루오로메틸-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 1.20 g을 백색 분말로서 얻었다.
(5) 상기 화합물 1.18 g을 이용하여, 실시예 268(3)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 0.790 g을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.22-2.53(1H, m), 2.90-3.23(3H, m), 3.24-3.89(11H, m), 3.90-4.01(1H, m), 4.07-4.22(1H, m), 4.44-4.85(3H, m), 7.49(1H, s), 7.62-7.75(1H, m), 7.99-8.18(2H, m), 9.18(1H, brs), 11.09(1H, brs).
실시예 278
3-{(2S,4S)-4-[4-(4-시아노-1-이소퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 4-브로모-1-히드록시이소퀴놀린 1.56 g을 N-메틸-2-피롤리딘 25 ㎖에 용해하고, 시안화구리 1.56 g을 가하여, 180℃에서 4시간 가열 교반하였다. 반응액을 100℃까지 방냉한 후, 시안화나트륨 31.25 g의 수용액 125 ㎖에 가하여, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 건조하여, 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 4-시아노-1-히드록시이소퀴놀린 0.62 g을 담황색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 916 ㎎을 옥시염화인 10 ㎖에 용해하여, 70℃에서 5시간 가열 교반하였다. 옥시염화인을 감압하에 증류 제거하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 감압하에 농축하여, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 1-클로로-4-시아노이소퀴놀린 704 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(3) 피페라진 4.6 g을 140℃에서 가열 융해하고, 상기 화합물 0.500 g을 가하여, 140℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 감압하에 농축함으로써 1-(4-시아노-1-이소퀴놀릴)피페라진 0.491 g을 다갈색 고체로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 252 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 300 ㎎을 이용하여, 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(4-시아노-1-이소퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 494 ㎎을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.41(4.5H, s), 1.46(4.5H, s), 1.87-2.02(1H, m), 2.41-2.55(1H, m), 2.61-2.80(4H, m), 2.84-3.32(3H, m), 3.,35(1H, dt, J=2.7,10.0Hz), 3.62-4.16(7H, m), 4.40-4.82(3H, m), 7.59(1H, t, J=8.1Hz), 7.77(1H, t, J=8.1Hz), 8.01(1H, d, J=8.1Hz), 8.07(1H, d, J=8.1Hz), 8.46(1H, s).
(5) 상기 화합물 490 ㎎을 테트라히드로푸란 5 ㎖에 용해하고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 2.5 ㎖를 첨가하여 실온에서 14시간 교반하였다. 석출한 고체를 여과하여 취하고, 에탄올로부터 재결정함으로써 표제 화합물 202 ㎎을 담갈색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.26-2.43(1H, m), 2.93-4.20(16H, m), 4.44-4.78(3H, m), 7.74-7.82(1H, m), 7.75-8.05(2H, m), 8.22(1H, d, J=8.4Hz), 8.69(1H, s), 9.16(1H, brs), 10.85(1H, brs), 12.65(1H, brs).
실시예 279
3-{(2S,4S)-4-[4-(4-클로로-1-이소퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 1-클로로-1-히드록시이소퀴놀린 3.63 g을 이용하여, 실시예 278(2)과 동일한 수법에 의해 1,4-디클로로이소퀴놀린 3.95 g을 회색 고체로서 얻었다.
(2) 피페라진 12.6 g을 140℃에서 가열 융해하고, 상기 화합물 2.78 g을 가하여, 110℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 감압하에 농축함으로써 1-(4-클로로-1-이소퀴놀릴)피페라진 3.86 g을 다갈색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 446 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 450 ㎎을 이용하여, 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(4-클로로-1-이소퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 596 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 592 ㎎을 1.1 mol/ℓ 염산-메탄올 10 ㎖에 용해하여, 실온에서 5일간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 에탄올 5 ㎖를 가하여, 석출한 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 318 ㎎을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.32-2.46(1H, m), 2.95-4.20(16H, m), 4.43-4.78(3H, m), 7.74-7.82(1H, m), 7.90-7.97(1H, m), 8.14(1H, d, J=8.0Hz), 8.23(1H, d, J=8.3Hz), 8.30(1H, s), 9.17(1H, brs), 10.83(1H, brs), 12.53(1H, brs).
실시예 280
3-{(2S,4S)-4-[4-(4-브로모-1-이소퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 1-브로모-1-히드록시이소퀴놀린 3.11 g을 이용하여, 실시예 278(2)과 동일한 수법에 의해 4-브로모-1-클로로이소퀴놀린 3.00 g을 담갈색 고체로서 얻었다.
(2) 피페라진 6.94 g을 140℃에서 가열 융해하고, 상기 화합물 2.92 g을 가하여, 110℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 건조하고, 감압하에 농축함으로써 1-(4-브로모-1-이소퀴놀릴)피페라진 2.52 g을 다갈색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 488 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 450 ㎎을 이용하여, 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-4-[4-(4-브로모-1-이소퀴놀릴)-1-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 753 ㎎을 담황색 고체로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 749 ㎎을 1.1 mol/ℓ 염산-메탄올 6 ㎖에 용해하여, 실온에서 4일간 교반하였다. 석출한 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 135 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.32-2.46(1H, m), 2.97-3.19(3H, m), 3.40-3.97(12H, m), 4.06-4.20(1H, m), 4.45-4.78(3H, m), 7.73-7.80(1H, m), 7.89-7.97(1H, m), 8.08(1H, d, J=8.0Hz), 8.22(1H, d, J=8.3Hz), 8.40(1H, s), 9.17(1H, brs), 10.94(1H, brs), 12.60(1H, brs).
실시예 281
3-{(2S,4S)-4-[4-(4-퀴나졸리닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 4-히드록시퀴나졸린 3.76 g 및 DMF 2방울을 염화티오닐 12 ㎖에 가하여, 2시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 140℃에 가열 융해한 피페라진 10 g에 조금씩 가하였다. 반응액에 물 및 클로로포름을 가하여, 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액의 유기층을 나눠, 거기에 1 mol/ℓ 염산으로 추출하였다. 수층에 수산화나트륨 수용액을 가하여 염기성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하고, 감압하에 농축함으로써 1-(4-퀴나졸리닐)피페라진 1.86 g을 황색 유상물로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 471 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 601 ㎎을 이용하여, 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(4-퀴나졸리닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 543 ㎎을 황색 분말로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 543 ㎎을 이용하여, 실시예 186(2)과 동일한 수법에 의해표제 화합물 40 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.00-2.30(1H, m), 2.80-3.00(1H, m), 3.00-4.85(18H, m)7.66-7.81(1H, m), 7.93-8.12(2H, m), 8.24(1H, d, J=8.4Hz), 8.95(1H, brs), 9.09(1H, brs), 10.84(1H, brs).
실시예 282
3-{(2S,4S)-4-[4-(2-트리플루오로메틸-4-퀴나졸리닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘의 합성
(1) 2-아미노벤즈아미드 13.6 g을 1,4-디옥산 50 ㎖에 용해하고, 트리플루오로아세트산무수물 16.8 ㎖를 빙냉하 적가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물에 아세트산 50 ㎖를 가하여, 2시간 가열 환류하였다. 방냉후, 석출한 고체를 여과하여 취하고, 디에틸에테르로 세정함으로써 4-히드록시-2-트리플루오로메틸퀴나졸린 11.9 g을 백색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 5 g 및 DMF 2방울을 염화티오닐 30 ㎖에 가하여, 1시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 피페라진 6.03 g의 DMF 60 ㎖ 용액에 가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 60℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하여, 물 및 클로로포름을 가하여, 불용물을 여과하여 제거하였다. 여과액의 유기층을 나눠, 1 mol/ℓ 염산으로 추출하였다. 수층에 수산화나트륨 수용액을 가하여 염기성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 감압하에 농축함으로써 1-(2-트리플루오로메틸-4-퀴나졸리닐)피페라진 3.75 g을 담황색고체로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 1.13 g 및 참고예 12의 표제 화합물 0.901 g을 이용하여, 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(2-트리플루오로메틸-4-퀴나졸리닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 1.51 g를 황색 분말로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 1.51 g을 이용하여, 실시예 186(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물의 염산염을 얻었다. 이것에 수산화나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 HPLC에서 정제함으로써 표제 화합물 450 ㎎을 황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.68-1.76(1H, m), 2.34-2.49(1H, m), 2.57-2.80(4H, m), 2.91-3.23(5H, m), 3.60-4.07(7H, m), 4.42-4.74(2H, m), 7.54(1H, t, J=7.8Hz), 7.80(1H, t, J=7.8Hz), 7.91(1H, dd, J=7.8, 0.8Hz), 8.01(1H, dd, J=7.8, 0.8Hz).
실시예 283
3-{(2S,4S)-4-[4-(2-페닐-4-퀴나졸리닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 피페라진 3.22 g을 DMF 30 ㎖에 용해하고, 4-클로로-2-페닐퀴나졸린 3 g을 가하여, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔류물에 물 및 클로로포름을 가하여, 불용물을 여과하여 제거하였다, 여과액의 유기층을 나눠, 1 mol/ℓ 염산으로 추출하였다. 수층에 수산화나트륨 수용액을 가하여 염기성으로한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 감압하에 농축함으로써 1-(2-페닐4-퀴나졸리닐)피페라진 2.27 g을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 1.16 g 및 참고예 12의 표제 화합물 0.901 g을 이용하여, 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(2-페닐-4-퀴나졸리닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 1.66 g을 백색 분말로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 1.66 g을 이용하여, 실시예 186(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 1.21 g을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.17-2.38(1H, m), 2.85-3.18(3H, m), 3.30-4.90(16H, m), 7.56-7.80(4H, m), 8.04(1H, t, J=8.2Hz), 8.22(1H, d, J=8.2Hz), 8.33(1H, d, J=8.2Hz), 8.53(2H, d, J=8.4Hz), 9.16(1H, brs).
실시예 284
3-{(2S,4S)-4-[4-(5-시아노-2-피리딜)-2-옥소-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 참고예 12의 표제 화합물 2.10 g 및 2-아미노아세트알데히드디에틸아세탈 0.984 g을 이용하여, 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(2,2-디에톡시에틸)아미노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 3.57 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 3.56 g 및 N-벤질옥시카르보닐글리신 1.54 g을 DMF 30 ㎖에용해하고, HOBT 1.39 g 및 EDC의 염산염 1.61 g을 순차적으로 가하여, 실온에서 2일간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔류물에 0.5 mol/ℓ 염산을 가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 3-((2S,4S)-4-{N-[2-(1-벤질옥시카르보닐아미노)아세틸]-N-(2,2-디에톡시에틸)아미노}-2-피롤리디닐카르보닐)-1-tert-부톡시카르보닐-1,3-티아졸리딘 2.77 g을 담갈색 유상물로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 2.77 g 및 p-톨루엔술폰산일수화물 0.164 g을 톨루엔 100 ㎖에 용해하여, 70℃에서 7시간 가열하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 메탄올 50 ㎖에 용해하고, 포름산암모늄 1.44 g 및 10% 팔라듐/탄소 1.93 g을 첨가하여, 100℃에서 2일간 가열하고, 또 포름산암모늄 1.44 g 및 10% 팔라듐/탄소 1.93 g을 첨가하여, 100℃에서 하루동안 가열 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 3-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(2-옥소-1-피페라지닐)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 0.237 g을 백색 고체로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 237 ㎎ 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.32 ㎖를 N-메틸-2-피롤리돈 5 ㎖에 용해하고, 2-클로로-5-시아노피리딘 145 ㎎을 가하여, 80℃에서 4시간 가열하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(5-시아노-2-피리딜)-2-옥소-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 425 ㎎을 담갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.42(4.5H, s), 1.44(4.5H, s), 1.93-2.10(1H, m), 2.43-2.58(1H, m), 2.94-3.22(2H, m), 3.43-4.06(8H, m), 4.24(2H, s), 4.40-4.92(3H, m), 5.20-5.38(1H, m), 6.52(1H, d, J=8.9Hz), 7.70(1H, dd, J=8.9,2.1Hz), 8.45(1H, d, J=2.1Hz).
(5) 상기 화합물 422 ㎎을 아세트산에틸 1 ㎖에 용해하고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 1.2 ㎖를 첨가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 석출한 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 217 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.86-1.96(1H, m), 2.14-2.23(1H, m), 2.60-2.75(1H, m), 3.12(1H, t, J=6.2Hz), 3.25-4.32(10H, m), 4.47(1H, t, J=10.0Hz), 4.55-4.77(2H, m), 4.95-5.10(1H, m), 7.93(1H, d, J=9.0Hz), 7.93(1H, dd, J=9.0, 2.2Hz), 8.54(1H, d, J=2.2Hz), 8.79(1H, brs), 10.29(1H, brs).
실시예 285
3-{(2S,4S)-4-[4-(5-시아노-2-피리딜)-3-옥소-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) N-(5-시아노-2-피리딜)에틸렌디아민 10.0 g 및 트리에틸아민 9.5 ㎖를 테트라히드로푸란 300 ㎖에 용해하고, 빙냉하 2-브로모아세트산에틸 6.9 ㎖를 첨가하여 실온에서 21시간 교반하였다. 반응액에 이탄산디-tert-부틸 14.2 ㎖를 가하여, 더욱 실온에서 21시간 교반하였다. 반응액을 여과하여, 여과액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 N-tert-부톡시카르보닐 -N'-(5-시아노-2-피리딜)-N-(에톡시카르보닐메틸)에틸렌디아민 17.3 g을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 17.3 g을 1,4-디옥산 220 ㎖를 용해하고, 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 75 ㎖를 첨가하여 실온에서 13시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔류물에 10% 시트르산 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 감압하에 농축하고, 디에틸에테르-헥산으로부터 결정화시킴으로써 N-tert-부톡시카르보닐-N-(카르복시메틸)-N'-(5-시아노-2-피리딜)에틸렌디아민 11.7 g을 백색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 3.20 g 및 트리에틸아민 2.8 ㎖를 테트라히드로푸란 60 ㎖에 용해하고, HOBT 1.84 g 및 EDC의 염산염 2.30 g을 순차적으로 가하여, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 감압하에 농축함으로써 4-tert-부톡시카르보닐-1-(5-시아노-2-피리딜)-2-옥소피페라진 2.34 g을 백색 고체로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 2.34 g을 디클로로메탄 50 ㎖에 용해하여, 빙냉하 트리플루오로아세트산 25 ㎖를 가하여, 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 감압하에 농축함으로써 1-(5-시아노-2-피리딜)-2-옥소피페라진 1.02 g을 백색 고체로서 얻었다.
(5) 상기 화합물 667 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 901 ㎎을 이용하여, 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(5-시아노-2-피리딜)-3-옥소-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 976 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.41(4.5H, s), 1.46(4.5H, s), 1.86-2.02(1H, m), 2.42-2.55(1H, m), 2.78-4.83(16H, m), 7.91(1H, dd, J=8.8, 2.1Hz), 8.37(1H, d, J=8.8Hz), 8.68(1H, d, J=2.1Hz).
(6) 상기 화합물 972 ㎎을 아세트산에틸 5 ㎖에 용해하고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 5 ㎖를 첨가하여 실온에서 17시간 교반하였다. 석출한 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 789 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.95-2.10(1H, m), 2.80-2.94(1H, m), 3.02-3.45(5H, m), 3.50-4.15(8H, m), 4.4-4.8(3H, m), 8.21(1H, d, J=8.9Hz), 8.32(1H, dd, J=8.9,2.3Hz), 8.87-9.06(2H, m), 10.61(1H, brs).
실시예 286
3-[(2S,4S)-4-(4-메톡시카르보닐피페리디노)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 이소니페코틴산메틸(methyl isonipecotinate) 0.466 g 및 참고예 12의 표제 화합물 0.89 g을 이용하여, 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(4-메톡시카르보닐피페리디노)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 1.19 g을 백색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 166 ㎎을 이용하여, 실시예 133(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 132 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 1.88-2.13(4H, m), 2.15-2.35(1H, m), 2.56-2.76(1H, m), 2.85-3.20(5H, m), 3.43-4.00(7H, m), 3.64(3H, s), 4.47-4.73(3H, m), 9.20(1H, brs), 10.70(1H, brs), 11.98(1H, brs).
실시예 287
3-{(2S,4S)-4-[4-(4-니트로페닐)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 4-(4-니트로페닐)피페리딘 625 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 606 ㎎을 이용하여, 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(4-니트로페닐)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 387 ㎎을 담황색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 387 ㎎을 이용하여, 실시예 133(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 240 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 1.95-2.38(5H, m), 2.90-3.28(6H, m), 3.51-4.08(7H, m), 4.48-4.75(3H, m), 7.54(2H, d, J=8.1Hz), 8.22(2H, d, J=8.1Hz), 9.20(1H, brs), 10.60(1H, brs), 12.07(1H, brs).
실시예 288
3-{(2S,4S)-4-[4-(2-피리미디닐)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 4-시아노피리딘 50.0 g을 메탄올 50 ㎖에 현탁하고, 28% 나트륨메톡시드-메탄올 용액 4.14 ㎖를 가하였다. 실온에서 15분간 교반한 후, 염화암모늄 25.7 g을 가하여, 실온에서 24시간 교반하였다. 반응액에 아세톤 200 ㎖를 가하고, 석출한 고체를 여과하여 취함으로써 4-아미디노피리딘염산염 62.8 g을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 5.00 g 및 3-디메틸아미노-2-프로페날 3.18 g을 메탄올 30 ㎖에 현탁하고, 28% 나트륨메톡시드-메탄올용액 13.8 ㎖를 가하여, 12시간 가열 환류하였다. 반응액을 여과하여, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔류물에 물을 가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 4-(2-피리미디닐)피리딘 3.45 g을 미황색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 3.14 g을 아세토니트릴 50 ㎖에 용해하고, 염화벤질 4.60 ㎖를 가하여, 16시간 가열 환류하였다. 반응액을 10 ㎖ 정도로 농축하고, 디에틸에테르 10 ㎖를 가하여, 석출한 고체를 여과하여 취함으로써 1-벤질-4-(2-피리미디닐)피리딘염산염 5.61 g을 백색 고체로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 5.50 g을 에탄올 20 ㎖에 현탁하고, 빙냉하 수소화붕소나트륨 1.47 g을 가하여, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 물에 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 1-벤질-4-(2-피리미디닐)-1,2,3,6 테트라히드로피리딘 4.10 g을 미황색 고체로서 얻었다.
(5) 상기 화합물 4.10 g을 에탄올 100 ㎖에 용해하고, 10% 팔라듐탄소 1.10 g의 존재하, 1기압의 수소하 실온에서 교반하였다. 반응액을 여과하여, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 1-벤질-4-(2-피리미디닐)피페리딘 3.33 g을 무색 투명 유상물로서 얻었다.
(6) 상기 화합물 3.33 g을 디클로로메탄 25 ㎖에 용해하고, 빙냉하 클로로탄산-1-클로로에틸 1.70 ㎖의 디클로로메탄 5 ㎖ 용액을 가하여, 30분간 가열 환류하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 메탄올 25 ㎖에 용해하여, 1시간 가열 환류하였다. 반응액에 28% 나트륨메톡시드-메탄올 용액 3.40 ㎖를 가하여, 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 4-(2-피리미디닐)피페리딘 1.43 g을 갈색 유상물로서 얻었다.
(7) 상기 화합물 1.43 g 및 참고예 12의 표제 화합물 2.39 g을 이용하여, 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(2-피리미디닐)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 2.30 g을 백색 고체로서 얻었다.
(8) 상기 화합물 895 ㎎을 이용하여, 실시예 167(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 227 ㎎을 미황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.05-2.46(5H, m), 2.86-3.50(4H, m), 3.52-4.07(7H, m), 4.42-4.79(3H, m), 7.42(1H, t, J=5.1Hz), 8.82(2H, d, J=5.1Hz), 9.11(1H, brs), 11.01(1H, brs), 12.03(1H, brs).
실시예 289
3-{(2S,4S)-4-[4-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 이소니페코틴산에틸 51.5 g을 테트라히드로푸란 400 ㎖ 및 피리딘 40 ㎖에 용해하고, 클로로탄산벤질 58.7 g의 테트라히드로푸란 50 ㎖ 용액을 빙냉하 적가하였다. 빙냉하 1.5시간 교반한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 묽은 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거함으로써 1-벤질옥시카르보닐이소니페코틴산에틸 80.4 g을 유상물로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 42.8 g을 이소프로판올 300 ㎖에 용해하고, 히드라진일수화물 43 ㎖를 가하여, 10시간 가열 환류하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔류물을 디이소프로필에테르 및 물로 세정함으로써 1-벤질옥시카르보닐이소니페코틴산히드라지드 23.8 g을 백색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 3.52 g을 테트라히드로푸란 50 ㎖ 및 피리딘 5 ㎖에 용해하고, 빙냉하에 프로피오닐클로라이드 1.21 ㎖를 가하여, 4시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여, 석출한 고체를 여과하여 취하였다. 이것을 1, 2-디메톡시에탄 70 ㎖에 현탁시키고, 옥시염화인 1.40 ㎖를 가하여, 4시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 1-벤질옥시카르보닐-4-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘 2.29 g을 유상물로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 2.29 g을 이용하여, 실시예 232(5)와 동일한 수법에 의해 4-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘브롬화수소염 1.90 g을 백색 고체로서 얻었다.
(5) 상기 화합물의 유리 염기 400 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 553 ㎎을 이용하여, 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 856 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
(6) 상기 화합물 856 ㎎을 이용하여, 실시예 257(3)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 307 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.25(3H, t, J=7.5Hz), 1.90-2.44(5H, m), 2.84(2H, q, J=7.5Hz), 2.89-4.20(13H, m), 4.46-4.75(3H, m), 10.10(2H, brs), 12.15(1H, brs).
실시예 290
3-((2S,4S)-4-{4-[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리디노}-2-피롤리디닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 4-클로로벤조일클로라이드 1.40 ㎕과 1-벤질옥시카르보닐이소니페코틴산히드라지드[실시예 289(2)의 생성물] 3.00 g을 이용하여, 실시예 289(3)와 동일한 수법에 의해 1-벤질옥시카르보닐-4-[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘 1.26 g을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 1.26 g을 이용하여, 실시예 232(5)와 동일한 수법에 의해 4-[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘브롬화수소염 1.09 g을 백색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 화합물의 유리 염기 556 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 530 ㎎을 이용하여, 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(5-{4-클로로페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 922 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 896 ㎎을 이용하여, 실시예 257(3)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 739 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 2.06-2.48(5H, m), 2.90-4.15(13H, m), 4.48-4.98(3H, m), 7.69(2H, d, J=7.4Hz), 8.01(2H, d, J=7.4Hz), 9.14(1H, brs), 10.92(1H, brs), 12.25(1H, brs).
실시예 291
3-((2S,4S)-4-{4-[5-(3-피리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리디노}-2-피롤리디닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 니코틴산클로라이드 1.40 g 및 실시예 289(2)의 생성물 2.08 g을 이용하여, 실시예 289(3)와 동일한 수법에 의해 1-벤질옥시카르보닐-4-[5-(3-피리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘 0.48 g을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 477 ㎎을 이용하여 실시예 232(5)와 동일한 수법에 의해 4-[5-(3-피리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘브롬화수소염 435 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 화합물의 유리 염기 256 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 320 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(5-{3-피리딜}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 425 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 425 ㎎을 이용하여 실시예 257(3)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 430 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 2.18-2.45(5H, m), 2.95-4.15(13H, m), 4.48-4.77(3H, m), 7.69(1H, dd, J=8.2,5.1Hz), 8.40-8.47(1H, m), 8.82-8.85(1H, m), 9.12(1H, brs), 9.18(1H, s), 10.88(1H, brs), 12.20(1H, brs).
실시예 292
3-((2S,4S)-4-{4-[5-(4-피리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리디노}-2-피롤리디닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 이소니코틴산클로라이드 1.36 g과 실시예 289(2)의 생성물 2.02 g을 이용하여 실시예 289(3)와 동일한 수법에 의해 1-벤질옥시카르보닐-4-[5-(4-피리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘 0.287 g을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 287 ㎎을 이용하여 실시예 232(5)와 동일한 수법에 의해 4-[5-(4-피리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘브롬화수소염 211 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 화합물의 유리 염기 124 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 157 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(5-{4-피리딜}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 269 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
(4) 상기 화합물을 268 ㎎을 이용하여 실시예 257(3)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 242 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 2.10-2.46(5H, m), 2.92-4.08(13H, m), 4.48-4.72(3H, m), 7.97(2H, brs), 8.85-8.87(2H, m), 9.13,(1H, brs), 10.55(1H, brs), 11.97(1H, brs).
실시예 293
3-{(2S,4S)-4-[4-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 3-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(4-메톡시카르보닐피페리디노)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘[실시예 286(1)의 생성물] 1.01 g을 메탄올 10 ㎖ 및 물 10 ㎖에 용해하고, 빙냉 하에 1 mol/ℓ 수산화나트륨 3.54 ㎖를 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 메탄올을 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물에 묽은 염산을 가하여 pH를 7로 하여, 석출한 고체를 여과하여 취함으로써 3-[(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(4-카르복실피페리디노)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 650 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 650 ㎎, HOBT 290 ㎎ 및 EDC의 염산염 362 ㎎을 DMF 15 ㎖에 현탁시켜, 히드라진-수화물 114 ㎕를 가하여 실온에서 18시간 교반하였다. DMF를 감압 하에 증류 제거한 후, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 건조시켜, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 50 ㎖ 및 피리딘 5 ㎖에 용해하여, 빙냉 하에 트리포스겐 190 ㎎을 가하여 실온에서 2일간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 클로로포름으로 추출하여, 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로써 정제함으로써 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 104 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 104 ㎎을 이용하여 실시예 257(3)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 80 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 1.82-2.32(5H, m), 2.80-4.10(13H, m), 4.47-4.72(3H, m), 9.10(1H, brs), 10.41(1H, brs), 11.86(1H, brs), 12.21(1H, brs).
실시예 294
3-{(2S,4S)-4-[4-(4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 실시예 289(2)의 생성물 7.46 g을 테트라히드로푸란 200 ㎖ 및 피리딘 20 ㎖에 현탁시키고, 빙냉 하에 트리포스겐 3.0 g의 테트라히드로푸란 20 ㎖ 용액을 가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시켜, 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 1-벤질옥시카르보닐-4-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘 5.92 g을 유상물로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 1.02 g을 DMF 15 ㎖에 용해하고, 탄산칼륨 0.700 g 및 요오드화메틸 320 ㎕를 가하여 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔류물에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 감압 하에 농축함으로써 1-벤질옥시카르보닐-4-(4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘 0.900 g을 유상물로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 894 ㎎을 이용하여 실시예 232(5)와 동일한 수법에 의해 생성한 브롬화수소염에 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액을 가하여 클로로포름으로 추출하고, 감압 하에 농축함으로써 4-(4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘 352 ㎎을 담황색 고체로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 352 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 550 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(4-메틸 -5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 402 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(5) 상기 화합물 402 ㎎을 이용하여 실시예 257(3)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 375 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 1.90-2.32(5H, m), 2.85-4.05(13H, m), 3.29(3H, s), 4.47-4.72(3H, m), 9.10(1H, brs), 10.45(1H, brs), 11.92(1H, brs).
실시예 295
3-{(2S,4S)-4-[4-(4-메톡시카르보닐메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 1-벤질옥시카르보닐-4-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘[실시예 294(1)의 생성물] 1.84 g 및 브로모아세트산메틸 670 ㎕를 이용하여 실시예 294(2)와 동일한 수법에 의해 1-벤질옥시카르보닐-4-(4-메톡시카르보닐메틸 -5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘 2.28 g을 유상물로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 2.26 g을 이용하여 실시예 232(5)와 동일한 수법에 의해 생성한 브롬화수소염에 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액을 가하여 클로로포름으로 추출하고, 감압 하에 농축함으로써 4-(4-메톡시카르보닐메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘 1.20 g을 유상물로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 1.20 g 및 참고예 12의 표제 화합물 1.24 g을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(4-메톡시카르보닐메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 1.41 g을 담황색 고체로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 904 ㎎을 이용하여 실시예 133(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 877 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 1.90-2.32(5H, m), 2.90-4.10(13H, m), 3.57(3H, s), 4.47-4.74(3H, m), 4.64(2H, s), 9.10(1H, brs), 10.73(1H, brs), 12.20(1H, brs).
실시예 296
3-((2S,4S)-4-{4-[4-(2-모르폴리노에틸)-5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리디노}-2-피롤리디닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 실시예 294(1)의 생성물 930 ㎎ 및 4-(2-클로로에틸)모르폴린염산염 685 ㎎을 이용하여 실시예 294(2)와 동일한 수법에 의해 1-벤질옥시카르보닐-4-[4-(2-모르폴리노에틸)-5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘 720 ㎎을 유상물로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 696 ㎎을 이용하여 실시예 232(5)와 동일한 수법에 의해 생성한 브롬화수소염에 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액을 가하여 클로로포름으로 추출하고, 감압 하에 농축함으로써 4-[4-(2-모르폴리노에틸)-5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘 328 ㎎을 유상물로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 318 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 322 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-((2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-{4-[4-(2-모르폴리노에틸)-5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리디노}-2-피롤리디닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘 606 ㎎을 유상물로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 606 ㎎을 이용하여 실시예 258(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 522 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 1.95-2.36(5H, m), 2.90-4.15(25H, m), 4.47-4.74(3H, m), 9.10(1H, brs), 10.64(1H, brs), 11.54(1H, brs), 11.83(1H, brs), 12.02(1H, brs).
실시예 297
3-((2S,4S)-4-{4-[5-옥소-4-(3-피코릴)-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리디노}-2-피롤리디닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 실시예 294(1)의 생성물 0.932 g 및 3-피코릴클로라이드염산염 0.605 g을 이용하여 실시예 294(2)와 동일한 수법에 의해 1-벤질옥시카르보닐-4-[5-옥소-4-(3-피코릴)-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘 1.06 g을 유상물로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 1.01 g을 이용하여 실시예 232(5)와 동일한 수법에 의해 생성한 브롬화수소염에 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액을 가하여 클로로포름으로 추출하고, 감압 하에 농축함으로써 4-[5-옥소-4-(3-피코릴)-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘 0.17 g을 담황색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 170 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 187 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-((2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-{4-[5-옥소 -4-(3-피코릴)-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리디노}-2-피롤리디닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘 236 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 236 ㎎을 이용하여 실시예 257(3)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 204 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 1.98-2.36(5H, m), 2.93-4.05(13H, m), 4.47-4.74(3H, m), 5.08(2H, s), 7.86-7.89(1H, m), 8.30-8.32(1H, m), 8.79(1H, d, J=5.1Hz), 8.85(1H, s), 9.10(1H, brs), 10.90(1H, brs), 12.22(1H, brs).
실시예 298
3-{(2S,4S)-4-[4-(2-tert-부틸-2H-테트라졸-5-일)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 이소니페코틴산아미드 19.4 g 및 트리에틸아민 42 ㎖를 디클로로메탄 500 ㎖에 용해하고, 빙냉 하에 벤질옥시클로로카르보네이트 24 ㎖를 가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 감압 하에 농축함으로써 1-벤질옥시카르보닐-4-카르바모일피페리딘 33.3 g을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 33.3 g 및 이미다졸 17.3 g을 피리딘 350 ㎖에 용해하고, 빙냉 하에 옥시염화인 47 ㎖를 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 빙냉 하에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 1-벤질옥시카르보닐-4-시아노피페리딘 20.6 g을 미황색 유상물로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 1.42 g을 N-메틸-2-피롤리돈 60 ㎖에 용해하고, 아지드화나트륨 1.13 g 및 트리에틸아민염산염 1.24 g을 가하여 150℃에서 6시간 교반하였다. 반응액에 1 mol/ℓ 염산을 가하여 pH를 1로 하여 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액에 10% 수산화나트륨 수용액을 가하여 디에틸에테르로 세정하고, 수층을 진한 염산으로 pH를 1로 하여 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물에 트리플루오로아세트산 6 ㎖과 tert-부탄올 0.900 g 및 진한 황산 0.16 ㎖를 가하여 실온에서 3일간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 2.5 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 건조시킨 후, 감압 하에 농축하여, 잔류물을 HPLC에 의해 정제함으로써 1-벤질옥시카르보닐-4-(2-tert-부틸-2H-테트라졸-5-일)피페리딘 140 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 140 ㎎을 에탄올 10 ㎖에 용해하고, 10% 팔라듐/탄소 100 ㎎의 존재 하에 1기압의 수소하의 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축함으로써 4-(2-tert-부틸-2H-테트라졸-5-일)피페리딘 85 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(5) 상기 화합물 85 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 117 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(2-tert-부틸-2H-테트라졸-5-일)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 192 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
(6) 상기 화합물 192 ㎎을 이용하여 실시예 257(3)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 113 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 1.67(9H, s), 1.95-2.30(5H, m), 2.92-4.10(13H, m), 4.40-4.73(3H, m).
실시예 299
3-((2S,4S)-4-{4-[1-(4-메톡시페닐)-1H-테트라졸-5-일]피페리디노}-2-피롤리디닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 이소니페코틴산 19.0 g을 물 150 ㎖ 및 1,4-디옥산 300 ㎖에 용해하고, 빙냉하의 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 150 ㎖ 및 이탄산디-tert-부틸 35.3 g을 가하여 실온에서 3일간 교반하였다. 1,4-디옥산을 감압 증류 제거하고, 잔류물에 5% 황산수소칼륨을 가하여 석출한 고체를 여과하여 취함으로써 1-tert-부톡시카르보닐이소니페코틴산 33.0 g을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 2.63 g, HOBT 2.11 g 및 EDC의 염산염 2.64 g을 DMF 50 ㎖에 용해하고, p-아니시딘 1.41 g을 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 석출한 고체를 여과하여 취함으로써 1-tert-부톡시카르보닐이소니페코틴산4-메톡시페닐아미드 2.84 g을 백색 고체로서 얻었다.
(3)상기 화합물 1.06 g을 테트라히드로푸란 30 ㎖에 용해하고, 트리메틸실릴아지드 845 ㎕와 트리페닐포스핀 1.66 g 및 40% 아조디카르복실산디이소프로필/톨루엔용액 3.20 g을 가하여 실온에서 23시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 감압 하에 농축하고, 잔류물을 HPLC에 의해 정제함으로써 1-tert-부톡시카르보닐-4-[1-(4-메톡시페닐)-1H-테트라졸-5-일]피페리딘 0.514 g을 백색 고체로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 514 ㎎을 디클로로메탄 10 ㎖에 용해하여, 실온에서 트리플루오로아세트산 3 ㎖를 가하여 5시간 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 감압 하에 농축함으로써 4-[1-(4-메톡시페닐)-1H-테트라졸-5-일]피페리딘 260 ㎎을 유상물로서 얻었다.
(5) 상기 화합물 260 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 295 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-((2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-{4-[1-(4-메톡시페닐)-1H-테트라졸-5-일]피페리디노}-2-피롤리디닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘 427 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
(6) 상기 화합물 424 ㎎을 이용하여 실시예 133(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 301 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 1.95-2.35(5H, m), 2.87-3.95(13H, m), 3.87(3H, s), 4.46-4.73(3H, m), 7.19(2H, d, J=8.8Hz), 7.61(2H, d, J=8.8Hz), 9.10(1H, brs), 10.70(1H, brs), 12.02(1H, brs).
실시예 300
3-{(2S,4S)-4-[4-(5-클로로-3-벤조푸라닐)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 4-(5-클로로-3-벤조푸라닐)피페리딘 380 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 404 ㎎을 이용하고, 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(5-클로로-3-벤조푸라닐)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 697 ㎎을 담황색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 697 ㎎을 이용하여 실시예 133(2)와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 182 ㎎을 갈색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 2.00-2.40(5H, m), 2.90-4.14(13H, m), 4.49-4.74(3H, m), 7.35(1H, dd, J=8.7, 1.8Hz), 7.61(1H, d, J=8.7Hz), 7.94(1H, s), 7.99(1H, s), 9.22(1H, brs), 10.71(1H, brs), 12.11(1H, brs).
실시예 301
3-{(2S,4S)-4-[4-(2-벤즈이미다졸릴)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 에탄올 160 ㎖와 클로로포름 180 ㎖의 혼합 용액에 빙냉 하에서 염화아세틸 180 ㎖를 적가하였다. 30분간 교반한 후, 빙냉 하에서 1-벤질옥시카르보닐-4-시아노피페리딘[실시예 298(2)의 생성물] 20.6 g의 클로로포름 180 ㎖ 용액을 가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축함으로써 1-벤질옥시카르보닐-4-(에톡시카르본이미도일)피페리딘염산염 28.7 g을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 2.88 g 및 1,2-페닐렌디아민 1.19 g을 에탄올 50 ㎖에 용해하고, 4시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔류물에 0.5 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 0.2 mol/ℓ염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 1-벤질옥시카르보닐-4-(2-벤즈이미다졸릴)피페리딘 2.61 g을 담갈색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 2.50 g을 메탄올 50 ㎖에 용해하고, 10% 팔라듐/탄소 500㎎의 존재 하에서 1기압의 수소하의 실온에서 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축함으로써 4-(2-벤즈이미다졸릴)피페리딘 1.50 g을 담갈색 고체로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 332 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 450 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-4-[4-(2-벤즈이미다졸릴)피페리디노] - 1-tert-부톡시카르보닐-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 434 ㎎을 황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.36(4.5H, s), 1.40(4.5H, s), 1.75-2.32(7H, m), 2.43-2.56(1H, m), 2.75-4.15(10H, m), 4.38-4.82(3H, m), 7.17-7.25(2H, m), 7.41(1H, brs), 7.68(1H, brs), 10.74(1H, brs).
(5) 상기 화합물 430 ㎎을 에탄올 4 ㎖에 용해하고, 4.1 mol/ℓ 염산-에탄올 2.2 ㎖를 첨가하여 실온에서 13시간 교반하였다. 석출한 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 318 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.20-2.57(5H, m), 2.95-4.07(13H, m), 4.47-4.79(3H, m), 7.48-7.57(2H, m), 7.74-7.83(2H, m), 9.14(1H, brs), 10.91(1H, brs), 12.18(1H, brs).
실시예 302
3-{(2S,4S)-4-[4-(5-시아노-2-벤즈이미다졸릴)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 1-벤질옥시카르보닐-4-(에톡시카르본이미도일)피페리딘염산염[실시예 301(1)의 생성물] 2.87 g 및 3,4-디아미노벤조니트릴[실시예 231(1)의 생성물] 1.46 g을 이용하여 실시예 301(2)과 동일한 수법에 의해 1-벤질옥시카르보닐-4-(5-시아노-2-벤즈이미다졸릴)피페리딘 2.11 g을 담갈색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 2.11 g을 이용하고, 실시예 301(3)과 동일한 수법에 의해 4-(5-시아노-2-벤즈이미다졸릴)피페리딘 1.44 g을 황색 분말로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 498 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 601 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(5-시아노-2-벤즈이미다졸릴)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 463 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 459 ㎎에 4 mol/ℓ 염산-1,4-디옥산 2.5 ㎖를 첨가하여 실온에서 10일간 교반하였다. 석출한 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 412 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.17-2.60(5H, m), 2.95-4.10(13H, m), 4.45-4.79(3H, m), 5.7(1H, brs), 7.73(1H, d, J=8.4Hz), 7.82(1H, d, J=8.4Hz), 8.21(1H, s), 9.13(1H, brs), 10.97(1H, brs), 12.14(1H, brs).
실시예 303
3-{(2S,4S)-4-[4-(5-플루오로-2-벤즈이미다졸릴)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 실시예 301(1)의 생성물 2.87 g 및 4-플루오로-1,2-페닐렌디아민[실시예 233(1)의 생성물] 1.38 g을 이용하여 실시예 301(2)과 동일한 수법에 의해 1-벤질옥시카르보닐-4-(5-플루오로-2-벤즈이미다졸릴)피페리딘 2.72 g을 황색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 2.71 g을 이용하여 실시예 301(3)과 동일한 수법에 의해 4-(5-플루오로-2-벤즈이미다졸릴)피페리딘 1.84 g을 다갈색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 488 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 601 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(5-플루오로-2-벤즈이미다졸릴)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 505 ㎎을 담갈색 고체로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 501 ㎎을 에탄올 5.5 ㎖에 용해하고, 4.1 mol/ℓ 염산-에탄올 3.7 ㎖를 첨가하여 실온에서 3일간 교반하였다. 석출한 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 391 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.17-2.55(5H, m), 2.93-4.10(13H, m), 4.45-4.78(3H, m), 7.30-7.41(1H, m), 7.60(1H, dd, J=8.6, 2.1Hz), 7.79(1H, dd, J=8.9, 4.5Hz), 9.14(1H, brs), 10.96(1H, brs), 12.16(1H, brs).
실시예 304
3-{(2S,4S)-4-[4-(5-시아노-1-메틸-2-벤즈이미다졸릴)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 실시예 301(1)의 생성물 1.29 g 및 3-아미노-4-메틸아미노벤조니트릴 0.61 g을 이용하여 실시예 301(2)과 동일한 수법에 의해 1-벤질옥시카르보닐-4-(5-시아노-1-메틸-2-벤즈이미다졸릴)피페리딘 1.03 g을 담갈색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 1.03 g을 이용하여 실시예 301(3)과 동일한 수법에 의해 4-(5-시아노-1-메틸-2-벤즈이미다졸릴)피페리딘 0.549 g을 황색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 396 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 450 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(5-시아노-1-메틸-2-벤즈이미다졸릴)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 316 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 313 ㎎을 아세트산에틸 1 ㎖에 용해하고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 3 ㎖를 첨가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 석출한 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 298 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.13-2.43(5H, m), 2.97-3.35(5H, m), 3.42-4.07(13H, m), 4.47-4.90(3H, m), 7.71(1H, d, J=8.4Hz), 7.84(1H, d, J=8.4Hz), 8.19(1H, s), 9.14(1H, brs), 10.91(1H, brs), 12.14(1H, brs).
실시예 305
3-{(2S,4S)-4-[4-(5-플루오로-1-메틸-2-벤즈이미다졸릴)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) 실시예 301(1)의 생성물 2.87 g 및 4-플루오로-N1-메틸-1, 2-페닐렌디아민[실시예 238(1)의 생성물] 1.30 g을 이용하여 실시예 301(2)과 동일한 수법에 의해 1-벤질옥시카르보닐-4-(5-플루오로-1-메틸-2-벤즈이미다졸릴)피페리딘 2.83 g을 다갈색 유상물로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 2.83 g을 이용하여 실시예 301(3)과 동일한 수법에 의해 4-(5-플루오로-1-메틸-2-벤즈이미다졸릴)피페리딘 1.65 g을 갈색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 513 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 601 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(5-플루오로-1-메틸-2-벤즈이미다졸릴)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 377 ㎎을 담갈색 고체로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 373 ㎎을 아세트산에틸 1 ㎖에 용해하고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 3.8 ㎖를 첨가하여 실온에서 12시간 교반하였다. 석출한 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 226 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.18-2.43(5H, m), 2.97-3.37(5H, m), 3.60-4.09(13H, m), 4.47-4.80(4H, m), 7.39(1H, t, J=8.7Hz), 7.57(1H, dd, J=8.7, 2.0Hz), 7.83-7.92(1H, m), 9.14(1H, brs), 10.95(1H, brs), 12.14(1H, brs).
실시예 306
3-{(2S,4S)-4-[4-(5-메틸-2-벤즈옥사졸릴)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘의 합성
(1) 실시예 301(1)의 생성물 2.50 g 및 2-아미노-4-메틸페놀 1.60 g을 이용하여 실시예 301(2)과 동일한 수법에 의해 1-벤질옥시카르보닐-4-(5-메틸-2-벤즈옥사졸릴)피페리딘 2·01 g을 다갈색 유상물로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 2.00 g을 이용하여 실시예 301(3)과 동일한 수법에 의해 4-(5-메틸-2-벤즈옥사졸릴)피페리딘 1.21 g을 녹색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 0.714 g 및 참고예 12의 표제 화합물 0.901 g을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(5-메틸-2-벤즈옥사졸릴)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 1.47 g을 담록색 고체로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 1.47 g을 4.1 mol/ℓ 염산-에탄올 7 ㎖에 용해하고, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 디에틸에테르로부터 결정화함으로써 표제 화합물 0.601 g을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.52-1.65(1H, m), 1.72-1.88(2H, m), 1.98-2.18(4H, m), 2.22-2.33(1H, m), 2.40(3H, s), 2.64-3.03(7H, m), 3.07(1H, t, J=6.2Hz), 3.58-3.93(3H, m), 4.38-4.68(2H, m), 7.15(1H, dd, J=8.3, 1.3Hz), 7.48(1H, d, J=1.3Hz), 7.53(1H, d, J=8.3Hz).
실시예 307
3-{(2S,4S)-4-[4-(5-트리플루오로메틸-2-벤즈옥사졸릴)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘의 합성
(1) 실시예 301(1)의 생성물 2.96 g 및 2-아미노-4-트리플루오로메틸페놀 2.30 g을 이용하여 실시예 301(2)과 동일한 수법에 의해 1-벤질옥시카르보닐-4-(5-트리플루오로메틸-2-벤즈옥사졸릴)피페리딘 2.68 g을 갈색 유상물로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 2.68 g을 이용하여 실시예 301(3)과 동일한 수법에 의해 4-(5-트리플루오로메틸-2-벤즈옥사졸릴)피페리딘 1.74 g을 담록색 유상물로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 0.892 g 및 참고예 12의 표제 화합물 0.901 g을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(5-트리플루오로메틸-2-벤즈옥사졸릴)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 1.56 g을 백색 고체로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 1.47 g을 4.1 mol/ℓ 염산-에탄올 7 ㎖에 용해하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 디에틸에테르로부터 결정화함으로써 표제 화합물 0.034 g을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.54-1.65(1H, m), 1.74-1.89(2H, m), 2.03-2.24(4H, m), 2.27-2.38(1H, m), 2.71-3.14(8H, m), 3.58-4.03(3H, m), 4.41-4.72(2H, m),7.74(1H, d, J=8.5Hz), 7.92(1H, d, J=8.5Hz), 8.14(1H, s).
실시예 308
3-{(2S,4S)-4-[4-(5-메톡시카르보닐-2-벤즈옥사졸릴)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘의 합성
(1) 실시예 301(1)의 생성물 5.92 g 및 3-아미노-4-히드록시안식향산메틸 4.34 g을 이용하여 실시예 301(2)과 동일한 수법에 의해 1-벤질옥시카르보닐-4-(5-메톡시카르보닐-2-벤즈옥사졸릴)피페리딘 5.44 g을 미적색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 2.02 g을 이용하여 실시예 301(3)과 동일한 수법에 의해 4-(5-메톡시카르보닐-2-벤즈옥사졸릴)피페리딘 1.40 g을 담황색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 0.858 g 및 참고예 12의 표제 화합물 0.901 g을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(5-메톡시카르보닐-2-벤즈옥사졸릴)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 1.48 g을 백색 고체로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 1.47 g을 메탄올 2 ㎖에 용해하고, 5.6 mol/ℓ 염산-메탄올 2.5 ㎖를 첨가하여 실온에서 14시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 감압 하에 농축하고, 잔류물을 HPLC에서 정제하여 디에틸에테르로부터 결정화함으로써 표제 화합물 0.080 g을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.56-1.67(1H, m), 1.74-1.89(2H, m), 2.03-2.24(4H,m), 2.32-2.43(1H, m), 2.72-3.12(8H, m), 3.48-3.73(1H, m), 3.48-3.73(1H, m), 3.80-3.90(1H, m), 3.88(3H, s), 3.96-4.08(1H, m), 4.42-4.72(2H, m), 5.3(1H, brs), 7.82(1H, d, J=8.5Hz), 8.00(1H, dd, J=8.5, 1.7Hz), 8.24(1H, d, J=1.7Hz).
실시예 309
3-{(2S,4S)-4-[4-(5-에톡시카르보닐-2-벤즈옥사졸릴)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘의 합성
(1) 실시예 301(1)의 생성물 25.0 g 및 3-아미노-4-히드록시안식향산에틸 18.8 g을 이용하여 실시예 301(2)과 동일한 수법에 의해 1-벤질옥시카르보닐-4-(5-에톡시카르보닐-2-벤즈옥사졸릴)피페리딘 20.0 g을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 10.2 g을 이용하여 실시예 301(3)과 동일한 수법에 의해 4-(5-에톡시카르보닐-2-벤즈옥사졸릴)피페리딘 7.05 g을 백색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 4.04 g 및 참고예 12의 표제 화합물 4.03 g을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(5-에톡시카르보닐-2-벤즈옥사졸릴)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 7.56 g을 백색 분말로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 2.24 g을 디클로로메탄 4 ㎖ 및 트리플루오로아세트산 2 ㎖에 용해하여 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 디에틸에테르로부터 결정화함으로써 표제 화합물 1.18 g을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.41(3H, t, J=7.2Hz), 1.65-2.45(8H, m), 2.94-3.16(9H, m), 3.63-3.98(3H, m), 4.40(2H, q, J=7.2Hz), 4.44-4.68(2H, m), 7.51(1H, d, J=8.7Hz), 8.07(1H, dd, J=8.7, 1.8Hz), 8.39(1H, d, J=1.8Hz).
실시예 310
3-{(2S,4S)-4-[4-(5-카르복시-2-벤즈옥사졸릴)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(5-에톡시카르보닐-2-벤즈옥사졸릴)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘[실시예 309(3)의 생성물] 4.51 g을 에탄올 16 ㎖ 및 물 8 ㎖에 용해하고, 수산화리튬-수화물 678 ㎎을 가하여 실온에서 3.5시간 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고, 1 mol/ℓ 염산을 가하여 pH를 7로 하여, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 감압 하에 농축함으로써 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(5-카르복시-2-벤즈옥사졸릴)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 3.45 g을 백색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 786 ㎎을 이용하여 실시예 167(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 689 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.10-2.45(5H, m), 2.88-4.12(13H, m), 4.45-4.81(3H, m), 7.82(1H, d, J=8.7Hz), 8.02(1H, dd, J=8.7, 1.5Hz), 8.24(1H, d, J=1.5Hz),9.20(1H, brs), 10.45(1H, brs), 11.90(1H, brs), 13.15(1H, brs).
실시예 311
3-{(2S,4S)-4-[4-(5-카르바모일-2-벤즈옥사졸릴)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘의 합성
(1) 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(5-카르복시-2-벤즈옥사졸릴)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘[실시예 310(1)의 생성물] 1.06 g을 테트라히드로푸란 5 ㎖에 용해하고, 빙냉 하에서 트리에틸아민 0.279 ㎖ 및 클로로탄산이소부틸 0.263 ㎖를 가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 7 mol/ℓ 암모니아-메탄올 용액 1 ㎖를 가하여 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(5-카르바모일-2-벤즈옥사졸릴)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 345 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 335 ㎎을 디클로로메탄 0.5 ㎖ 및 트리플루오로아세트산 0.5 ㎖에 용해하여 실온에서 7.5시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 감압 하에 농축함으로써 표제 화합물 75 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.65-1.78(1H, m), 1.95-2.47(8H, m), 2.85-3.19(8H, m), 3.62-3.75(1H, m), 3.77-3.98(2H, m), 4.47-4.67(2H, m), 5.88(1H, brs), 6.18(1H,brs), 7.54(1H, d, J=9.6Hz), 7.87(1H, dd, J=9.6,1.5Hz), 8.11(1H, d, J=1.5Hz).
실시예 312
3-((2S,4S)-4-{4-[5-(N-메틸카르바모일)-2-벤즈옥사졸릴]피페리디노}-2-피롤리디닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘의 합성
(1) 실시예 310(1)의 생성물 1.06 g 및 30% 메틸아민-에탄올 용액 1 ㎖를 이용하여 실시예 311(1)과 동일한 수법에 의해 3-((2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-{4-[5-(N-메틸카르바모일)-2-벤즈옥사졸릴]피페리디노}-2-피롤리디닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘 0.725 g을 백색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 669 ㎎을 이용하여 실시예 311(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 386 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.62-1.78(1H, m), 1.92-2.38(8H, m), 2.87-3.20(11H, m), 3.63-3.74(1H, m), 3.75-3.97(2H, m), 4.47-4.67(2H, m), 6.35(1H, brs), 7.51(1H, d, J=8.5Hz), 7.81(1H, dd, J=8.5, 1.7Hz), 8.04(1H, d, J=1.7Hz).
실시예 313
3-((2S,4S)-4-{4-[5-(N,N-디메틸카르바모일)-2-벤즈옥사졸릴]피페리디노}-2-피롤리디닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 실시예 310(1)의 생성물 1.36 g 및 디메틸아민염산염 0.244 g을 DMF에 용해하고, 트리에틸아민 0.42 ㎖, HOBT 0.457 g 및 EDC의 염산염 0.572 g을 가하여 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 3-((2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-{4-[5-(N,N-디메틸카르바모일)-2-벤즈옥사졸릴]피페리디노}-2-피롤리디닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘 0.786 g을 백색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 760 ㎎을 이용하여 실시예 167(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 634 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.13-2.46(5H, m), 2.84-4.10(19H, m), 4.41-4.79(3H, m), 7.43(1H, dd, J=1.5, 8.4Hz), 7.75-7.78(2H, m), 9.18(1H, brs), 10.63(1H, brs), 12.05(1H, brs).
실시예 314
3-{(2S,4S)-4-[4-(5-시아노-2-벤즈옥사졸릴)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘의 합성
(1) 실시예 301(1)의 생성물 2.88 g 및 3-아미노-4-시아노페놀 1.47 g을 이용하여 실시예 301(2)과 동일한 수법에 의해 1-벤질옥시카르보닐-4-(5-시아노-2-벤즈옥사졸릴)피페리딘 2.43 g을 담갈색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 2.43 g을 이용하여 실시예 301(3)과 동일한 수법에 의해 4-(5-시아노-2-벤즈옥사졸릴)피페리딘 1.33 g을 다갈색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 409 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 450 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(5-시아노-2-벤즈옥사졸릴)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 230 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 226 ㎎을 아세트산에틸 1 ㎖에 용해하고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 1.1 ㎖를 가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 아세트산에틸로부터 결정화함으로써 표제 화합물 869 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.53-1.65(1H, m), 1.73-1.90(2H, m), 2.04-2.24(4H, m), 2.27-2.37(1H, m), 2.68-3.12(8H, m), 3.60-3.98(3H, m), 4.40-4.69(2H, m), 7.84(1H, dd, J=8.4, 1.4Hz), 7.92(1H, d, J=8.4Hz), 8.32(1H, d, J=1.4Hz).
실시예 315
3-{(2S,4S)-4-[4-(5-메톡시-2-벤즈옥사졸릴)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 실시예 301(1)의 생성물 5.11 g 및 3-아미노-4-메톡시페놀 2.72 g을 이용하여 실시예 301(2)과 동일한 수법에 의해 1-벤질옥시카르보닐-4-(5-메톡시-2-벤즈옥사졸릴)피페리딘 4.35 g을 등색 유상물로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 4.25 g을 이용하여 실시예 301(3)과 동일한 수법에 의해 4-(5-메톡시-2-벤즈옥사졸릴)피페리딘 2.47 g을 적갈색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 0.767 g 및 참고예 12의 표제 화합물 0.901 g을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(5-메톡시-2-벤즈옥사졸릴)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 1.38 g을 백색 고체로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 1.37 g을 에탄올 4 ㎖에 용해하고, 4.1 mol/ℓ 염산-에탄올 6.5 ㎖를 가하여 실온에서 16시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 에탄올 10 ㎖로부터 결정화함으로써 표제 화합물 0.953 g을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.12-2.43(5H, m), 2.90-4.07(16H, m), 4.45-4.77(3H, m), 6.97(1H, dd, J=8.9,2.5Hz), 7.28(1H, d, J=2.5Hz), 7.60(1H, d, J=8.9Hz), 9.14(1H, brs), 10.67(1H, brs), 12.03(1H, brs).
실시예 316
3-{(2S,4S)-4-[4-(2-벤조티아졸릴)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 실시예 301(1)의 생성물 5.74 g 및 2-아미노티오페놀 2.3 ㎖를 이용하여 실시예 301(2)과 동일한 수법에 의해 4-(2-벤조티아졸릴)-1-벤질옥시카르보닐피페리딘 3.76 g을 황색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 986 ㎎ 및 티오아니솔 1.0 ㎖를 트리플루오로아세트산 10 ㎖에 용해하여 실온에서 11시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 감압 하에 농축함으로써 4-(2-벤조티아졸릴)피페리딘 0.299 g을 백색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 297 ㎎ 및 참고예 12의 표제 화합물 409 ㎎을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-4-[4-(2-벤조티아졸릴)피페리디노]-1-tert-부톡시카르보닐-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 625 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.41(4.5H, s), 1.46(4.5H, s), 1.82-2.06(3H, m), 2.14-2.32(4H, m), 2.39-2.52(1H, m), 2.78-3.21(6H, m), 3.32(1H, t, J=10.0Hz), 3.63-4.12(3H, m), 4.37-4.79(3H, m), 7.35(1H, t, J=7.8Hz), 7.46(1H, t, J=7.8Hz), 7.86(1H, d, J=7.8Hz), 7.97(1H, d, J=7.8Hz).
(4) 상기 화합물 621 ㎎을 1.1 mol/ℓ 염산-메탄올 6 ㎖에 용해하고, 실온에서 2일간 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 에탄올 6 ㎖로부터 결정화함으로써 표제 화합물 423 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.16-2.46(5H, m), 2.94-3.36(5H, m), 3.40-4.08(8H, m), 4.47-4.78(3H, m), 7.44(1H, t, J=7.8Hz), 7.52(1H, t, J=7.8Hz), 7.99(1H, d, J=7.8Hz), 8.11(1H, d, J=7.8Hz), 9.13(1H, brs), 10.82(1H, brs), 12.14(1H, brs).
실시예 317
3-{(2S,4S)-4-[4-(5-트리플루오로메틸-2-벤조티아졸릴)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘의 합성
(1) 실시예 301(1)의 생성물 2.96 g, 2-아미노-4-트리플루오로메틸티오페놀염산염 2.99 g 및 트리에틸아민 1.8 ㎖를 에탄올 60 ㎖에 용해하고, 4시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔류물에 0.5 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 0.5 mol/ℓ염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 1-벤질옥시카르보닐-4-(5-트리플루오로메틸-2-벤조티아졸릴)피페리딘 1.75 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 1.74 g을 30% 브롬화수소-아세트산 용액 8 ㎖에 용해하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 디에틸에테르 10 ㎖를 가하여 석출한 고체를 여과하여 취하였다. 석출한 고체에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 감압 하에 농축함으로써 4-(5-트리플루오로메틸-2-벤조티아졸릴)피페리딘 0.943 g을 담황색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 0.923 g 및 참고예 12의 표제 화합물 0.901 g을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(5-트리플루오로메틸-2-벤조티아졸릴)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 1.60 g을 백색 고체로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 1.60 g을 4.1 mol/ℓ 염산-에탄올 7 ㎖에 용해하여 실온에서 2일간 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 디에틸에테르로부터 결정화함으로써 표제 화합물 0.848 g을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.52-1.65(1H, m), 1.72-1.88(2H, m), 2.04-2.20(4H, m), 2.22-2.33(1H, m), 2.67-3.23(8H, m), 3.58-3.92(3H, m), 4.40-4.70(2H, m), 7.74(1H, dd, J=8.4, 1.5Hz), 8.31(1H, d, J=1.5Hz), 8.34(1H, d, J=8.4Hz).
실시예 318
3-{(2S,4S)-4-[4-(6-플루오로-3-벤즈[d]이속사졸릴)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 4-(6-플루오로-3-벤즈[d]이속사졸릴)피페리딘 0.54 g 및 참고예 12의 표제 화합물 0.614 g을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[4-(6-플루오로-3-벤즈[d]이속사졸릴)피페리디노]-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 1.01 g을 백색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 1.00 g을 이용하여 실시예 133(2)과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 0.38 g을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 2.05-2.46(5H, m), 2.92-4.20(13H, m), 4.49-4.73(3H, m), 7.32-7.36(1H, m), 7.72-7.74(1H, m), 8.20(1H, brs), 9.10(1H, brs), 10.60(1H, brs), 12.22(1H, brs).
실시예 319
3-{(2S,4S)-4-{2-[(5-시아노-2-피리딜)아미노]에틸}아미노-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·3염산염의 합성
(1) N-(5-시아노-2-피리딜)에틸렌디아민 0.656 g 및 참고예 12의 표제 화합물 1.20 g을 이용하여 실시예 70(1)과 동일한 수법에 의해 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-{2-[(5-시아노-2-피리딜)아미노]에틸}아미노-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 1.46 g을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 656 ㎎을 아세트산에틸 4 ㎖에 용해하고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 4 ㎖를 첨가하여 실온에서 12시간 교반하였다. 석출한 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 666 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.03-2.19(1H, m), 2.87-2.98(1H, m), 3.06(1H, t, J=6.5Hz), 3.10-3.25(3H, m), 3.45-4.10(7H, m), 4.47-4.74(3H, m), 6.67(1H, d, J=8.9Hz), 7.76(1H, dd, J=8.9,2.2Hz), 8.03(1H, brs), 8.46(1H, d, J=2.2Hz), 8.96(1H, brs), 9.96(2H, brs), 10.64(1H, brs).
실시예 320
3-[(2S,4S)-4-(N-아세틸-N-{2-[(5-시아노-2-피리딜)아미노]에틸}아미노)-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘·2염산염의 합성
(1) 3-{(2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-{2-[(5-시아노-2-피리딜)아미노]에틸}아미노-2-피롤리디닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘[실시예 319(1)의 생성물] 800 ㎎과 트리에틸아민 0.42 ㎖를 디클로로메탄 20 ㎖에 용해하고, 빙냉 하에서 염화아세틸 0.18 ㎖를 가하여 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 3-[(2S,4S)-4-(N-아세틸-N-{2-[(5-시아노-2-피리딜)아미노]에틸}아미노)-1-tert-부톡시카르보닐-2-피롤리디닐카르보닐]-1,3-티아졸리딘 786 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 380 ㎎을 아세트산에틸 3 ㎖에 용해하고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 1 ㎖를 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 석출한 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물 314 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.95-2.10(4H, m), 2.62-2.80(1H, m), 3.00-3.90(11H, m), 4.28-4.77(4H, m), 6.64(1H, d, J=8.8Hz), 7.73(1H, dd, J=8.8, 2.2Hz), 7.95(1H, brs), 8.35(1H, brs), 8.42(1H, d, J=2.2Hz), 9.96(1H, brs).
또, 상기 실시예에서 얻어진 화합물의 구조를 표 1∼40에 통합하여 나타낸다.
[표 1]
[표 2]
[표 3]
[표 4]
[표 5]
[표 6]
[표 7]
[표 8]
[표 9]
[표 10]
[표 11]
[표 12]
[표 13]
[표 14]
[표 15]
[표 16]
[표 17]
[표 18]
[표 19]
[표 20]
[표 21]
[표 22]
[표 23]
[표 24]
[표 25]
[표 26]
[표 27]
[표 28]
[표 29]
[표 30]
[표 31]
[표 32]
[표 33]
[표 34]
[표 35]
[표 36]
[표 37]
[표 38]
[표 39]
[표 40]
본 발명의 화합물은 이하에 나타내는 실험예 1에 의해 강력한 DPP-IV 억제 활성을 보였다.
실험예 1 (혈장 DPP-IV 억제 활성)
형광 분석법에 의해 인간 및 래트의 혈장 DPP-IV 억제 활성을 측정하였다.DPP-IV 특이적인 형광 기질로서 Gly-Pro-MCA(펩티드 인스티튜트 인크.)를 이용하여 각종 농도의 피시험 물질을 포함한 하기 조성의 반응액을 실온에서 60분간 항온처리하고, 계측(SPECTRA FLUOR, TECAN사)되는 형광 강도(여기 360 nm/방출 465 nm)를 DPP-IV 활성으로 하였다.
래트 혹은 인간 혈장(10배 희석액)20 ㎕/웰
형광 기질(100 μmol/ℓ)20 ㎕/웰
피시험 물질20 ㎕/웰
완충액(0.003% Brij-35 함유 PBS) 140 ㎕/웰
전량200 ㎕/웰
용매 첨가군에 대한 억제율을 산출하여, IC50치를 로지스틱 해석(logistic analysis)에 의해 구하였다.
이상의 방법에 의해 구해진 본 발명의 혈장 DPP-IV 억제 활성의 IC50치를 하기 표에 나타낸다.
실시예 화합물 번호 인간 혈장 DPP-IV 억제 활성 IC50(nM) 래트 혈장 DPP-IV 억제 활성 IC50(nM)
5 0.18 0.17
12 0.13 0.15
20 0.54 0.41
24 0.51 0.64
29 0.30 0.22
39 1.1 0.55
88 4.8 6.1
99 6.8 9.4
143 1.5 2.1
186 3.7 4.2
189 0.95 1.0
212 0.45 0.75
242 0.33 0.34
279 0.73 0.79
296 1.1 1.9
303 0.61 1.1
또, 이하에 나타낸 바와 같이, 특허 공표 공보 평성 제9-509921호의 화합물 및 WO99/61431 공보의 화합물의 혈장 DPP-IV 억제 활성은 충분하지 않다.
공지 화합물 인간 혈장 DPP-IV 억제 활성 IC50(nM)
(S)-2-시아노-1-L-프롤릴피롤리딘·염산염 2.9
3-L-프롤릴-1,3-티아졸리딘 538
이상의 실험예 및 각종 약리 실험으로부터, 본 발명 화합물은 강력한 DPP-IV 억제 활성을 보이고, 당뇨병의 예방, 치료, 또는, 비만의 예방, 치료에 유용한 것 이외에 HIV 감염, 암 전이, 피부병, 전립선 비대증, 치근막염 또는 자기면역질환의 예방, 치료 등에 유용하다.
본 발명은 일본에서 출원된 특허 출원 2000-243217 및 특허 출원 2000-400296을 기초로 하고 있고, 그 내용은 본 명세서에 전부 포함되는 것이다.

Claims (11)

  1. 화학식 I로 표시되는 L-프롤린 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염:
    [화학식 I]
    상기 식에서,
    X는 -NR1R2(여기에서, R1및 R2는 동일하거나 또는 달라도 좋고, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타내거나, 또는 서로 결합하여 1 또는 2개의 질소 원자 또는 산소 원자를 각각 포함하고 있어도 좋은 헤테로사이클을 형성하여도 좋으며, 또한, 이 헤테로사이클에 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향환이 축합하고 있어도 좋고, 또한, 이 헤테로사이클은 스피로환이라도 좋음), -NR3COR4(여기에서, R3및 R4는 동일하거나 또는 달라도 좋고, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타냄), -NR5CONR6R7또는 -NR5CH2CH2NR6R7(여기에서, R5, R6및 R7은 동일하거나 또는 달라도 좋고, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 아실, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타내거나, 또는 R6및 R7은 서로 결합하여 1 또는 2개의 질소 원자 또는 산소 원자를 각각 포함하고 있어도 좋은 헤테로사이클을 형성하여도 좋고, 또한, 이 헤테로사이클에 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향환이 축합하고 있어도 좋음), -NR8SO2R9(여기에서, R8및 R9는 동일하거나 또는 달라도 좋고, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타냄), -OR10또는 -OCOR11(여기에서, R10및 R11은 각각 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타냄)을 나타내고,
    Y는 CH2, CH-OH, S, S=O 또는 SO2를 나타내며,
    Z는 수소 원자 또는 시아노를 나타내고,
    또, 상기 기 중, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 헤테로사이클은 각각 치환기를 갖고 있어도 좋다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 X가 하기 화학식 II 및 화학식 III에서 선택되는 치환기인 L-프롤린 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염:
    [화학식 II]
    [화학식 III]
    상기 식에서,
    는 단일결합 또는 이중결합을 나타내고,
    R12는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -NR14R15, -OR16, -COR17, -CO2R18, -CONR19R20또는 -SO2R21(여기에서, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20및 R21은 동일하거나 또는 달라도 좋고, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 할로알킬을 나타내거나, 또는 R14와 R15, 및 R19와 R20은 각각 서로 결합하여 1 또는 2개의 질소 원자 또는 산소 원자를 각각 포함하고 있어도 좋은 헤테로사이클을 형성하여도 좋으며, 또한, 이 헤테로사이클에 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향환이 축합하고 있어도 좋음)을 나타내고,
    R13은 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타내며,
    m은 1 또는 2를 나타내고,
    A는 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내며,
    단, i) A가 탄소 원자를 나타내는 경우, A는 수산기, 카르복실 또는 알콕시카르보닐로 치환되어 있어도 좋고, 또한, ii) A가 질소 원자를 나타내는 경우,는 단결합을 나타내며,
    또, 상기 기 중, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로사이클은 각각 치환기를 갖고 있어도 좋다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I의 X가 하기 화학식 IV 내지 화학식 VII에서 선택되는 치환기로 표시되는 L-프롤린 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염:
    [화학식 IV]
    [화학식 V]
    [화학식 VI]
    [화학식 VII]
    상기 식에서,
    R22는 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타내고,
    R23및 R24는 동일하거나 또는 달라도 좋으며, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로겐, 할로알킬, 시아노, 니트로, -NR25R26, -NHSO2R27, -OR28, -COOR29, -CONHSO2R30, -SO2OR31, -SO2R32또는 -CONR33R34(여기에서, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33및 R34는 동일하거나 또는 달라도 좋고, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 할로알킬을 나타내거나, 또는 R25와 R26, 및 R33과 R34는 각각 서로 결합하여 1 또는 2개의 질소 원자 또는 산소 원자를 각각 포함하고 있어도 좋은 헤테로사이클을 형성하여도 좋으며, 또한, 이 헤테로사이클에 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향환이 축합하고 있어도 좋음)를 나타내고,
    a, b, c, d, e, f 및 g는 전부 탄소 원자이거나, 또는 어느 1개 또는 2개가 질소 원자이고 나머지가 탄소 원자를 나타내며,
    n은 0, 1, 2 또는 3을 나타내고,
    A는 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내며,
    단, A가 탄소 원자를 나타내는 경우, A는 수산기, 카르복실 또는 알콕시카르보닐로 치환되어 있어도 좋고,
    또, 상기 기 중, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로사이클은 각각 치환기를 갖고 있어도 좋다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I에 있어서 X가 결합하고 있는 비대칭탄소가 S 배치로 표시되고, X가 화학식 VI 또는 화학식 VII의 기이며, R23및 R24가 각각 동일하거나 또는 다른 것으로서, 각각 니트로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 할로겐 또는 할로알킬이고, Y가 황 원자이며, Z가 수소 원자인 L-프롤린 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 I에 있어서 X가 수산기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 페닐아미노, 치환기를 갖고 있어도 좋은 2-피리딜아미노, 치환기를 갖고 있어도 좋은 3-피리다지닐아미노, 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 2-피리미디닐아미노이고, X가 결합하고 있는 비대칭탄소가 S 배치로 표시되는 L-프롤린 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.
  6. 화학식 I-a로 표시되는 화합물:
    [화학식 I-a]
    상기 식에서,
    X는 -NR1R2(여기에서, R1및 R2는 동일하거나 또는 달라도 좋고, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타내거나, 또는 서로 결합하여 헤테로사이클을 형성하여도 좋으며, 1 또는 2개의 질소 원자 또는 산소 원자를 각각 포함하고 있어도 좋고, 또한, 이 헤테로사이클에 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향환이 축합하고 있어도 좋으며, 또한 이 헤테로사이클은 스피로환이라도 좋음), -NR3COR4(여기에서, R3및 R4는 동일하거나 또는 달라도 좋고, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타냄), -NR5CONR6R7또는 -NR5CH2CH2NR6R7(여기에서, R5, R6및 R7은 동일하거나 또는달라도 좋고, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 아실, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타내거나, 또는 R6및 R7은 서로 결합하여 헤테로사이클을 형성하여도 좋으며, 1 또는 2개의 질소 원자 또는 산소 원자를 각각 포함하고 있어도 좋고, 또한, 이 헤테로사이클에 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향환이 축합하고 있어도 좋음), 또는 -NR8SO2R9(여기에서, R8및 R9는 동일하거나 또는 달라도 좋고, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타냄)를 나타내고,
    Y는 CH2, CH-OH, S, S=O 또는 SO2를 나타내며,
    Z는 수소 원자 또는 시아노를 나타내고,
    R35는 -COR41(여기에서, R41은 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타냄) 또는 -COOR42(여기에서, R42는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타냄)를 나타내며,
    또, 상기 기 중, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로사이클은 각각 치환기를 갖고 있어도 좋다.
  7. 화학식 I-b로 표시되는 화합물:
    [화학식 I-b]
    상기 식에서,
    Z는 수소 원자 또는 시아노를 나타내고,
    R35는 -COR41(여기에서, R41은 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타냄) 또는 -COOR42(여기에서, R42는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타냄)를 나타내며,
    또, 상기 기 중, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬은 각각 치환기를 갖고 있어도 좋다.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재한 L-프롤린 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염과 약리학상 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재한 L-프롤린 유도체 또는 그 의약상허용되는 염을 유효 성분으로 함유하는 DPP-IV 억제약.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재한 L-프롤린 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로 함유하는, DPP-IV가 관여하는 질환의 치료제.
  11. 제10항에 있어서, 상기 질환이 당뇨병, 비만, HIV 감염, 암 전이, 피부병, 전립선 비대증, 치근막염 또는 자기면역질환에 의한 것인, DPP-IV가 관여하는 질환의 치료제.
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