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KR20030005197A - 뉴클레오시드유도체를 이용한 플라비바이러스 감염의 치료또는 예방 방법 - Google Patents

뉴클레오시드유도체를 이용한 플라비바이러스 감염의 치료또는 예방 방법 Download PDF

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KR20030005197A
KR20030005197A KR1020027010760A KR20027010760A KR20030005197A KR 20030005197 A KR20030005197 A KR 20030005197A KR 1020027010760 A KR1020027010760 A KR 1020027010760A KR 20027010760 A KR20027010760 A KR 20027010760A KR 20030005197 A KR20030005197 A KR 20030005197A
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KR
South Korea
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compound
deaza
aza
purin
triphosphate
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KR1020027010760A
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English (en)
Inventor
하이참모레이아라오위 이스마이리
윤징 쳉
잔-프랑코 라발리
아사드 시드퀴
리차드 스토러
Original Assignee
샤이어 바이오켐 인코포레이티드
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Filing date
Publication date
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Abstract

본 발명은 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을 투여함으로 구성되어 있는, 숙주에 있어서의 뉴클레오시드 유도체를 사용한 플라비바이러스(Flavivirus) 감염의 치료 또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다

Description

뉴클레오시드유도체를 이용한 플라비바이러스 감염의 치료 또는 예방 방법{Method for the treatment or prevention of Flavivirus infections using nucleoside analogues}
간염은 전세계적으로 만연된 질병이다. 발병의 원인은 다른 요인이 있기는 하지만 대체로 바이러스에 기인한다. 바이러스성 간염은 지금까지 가장 보편화된 형태의 간염이다. 미국에서는 매년 거의 75만 명이 간염을 앓고 있고 이중 15만 명 이상이 C형 간염 바이러스(Hepatitis C virus: HCV)에 감염되어 있다.
HCV는 플라비바이러스과(Flaviviridaefamily)에 속하는 양성-사슬 (positive-stranded) RNA 바이러스이고, 돼지콜레라 바이러스 및 소 바이러스성설사 바이러스(bovine viral diarrhea virus: BVDV)를 포함하는 페스티바이러스(pestivirus)와 가장 밀접하게 연결돼 있다. HCV는 상보성 음성-사슬 RNA 주형(complementary negative-strand RNA template)의 생산을 통하여 복제된다고 믿어진다. 이러한 바이러스에 대한 효과적인 배양복제수단의 부재로 인하여 HCV 입자들은 혼합 인체혈장(pooled human plasma)에서 분리되었으며, 약 50-60 nm의 직경을 가진다는 것이 전자현미경에 의해 밝혀졌다. HCV 게놈은 단일-사슬(single-stranded) 양성-센스(positive-sense) RNA로서 약 9,600 염기쌍(bp) 정보를 가지고 3009-3030 아미노산의 중합단백질을 형성하는데, 이 단백질은 번역과 동시에 및 번역 후에(co- and post-translationally) 세포내의 두 가지 바이러스 단백질 분해효소에 의해 완전한 바이러스 단백질(core, E1, E2, p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B)로 분해된다. 주요 당단백질(glycoprotein)인 구조성 단백질(structural protein) E1 및 E2는 바이러스의 지질 외피(lipid envelope)에 합체하여 안정한 이형이합체(heterodimers)를 형성하는 것처럼 보인다. 또한 구조성 핵단백질(structural core protein)은 바이러스의 RNA 게놈과 반응하여 핵산캅시드(nucleocapsid)를 형성하는 것처럼 보인다. NS2 내지 NS5로 명명된 비구조성 단백질(nonstructural proteins)은 바이러스 복제 및 단백질 합성에 관여하는 효소기능을 가진 단백질을 포함하는데 폴리머라제(polymerase), 프로테아제(protease) 및 헬리카제(helicase)가 포함된다.
HCV의 주요 감염경로는 혈액이다. 보건문제로서의 HCV 감염정도는 고위험그룹에서의 만연으로 나타난다. 예를 들어, 서방국가에서 혈우병환자의 60% 내지 90% 및 정맥내 마약투여자의 80% 이상이 HCV에 만성적으로 감염되어 있다. 정맥내 마약투여자의 경우는 조사된 개체에 따라 감염율이 약 28%에서 70%까지 다양하다. 최근 혈액제공자를 검사하는데 사용되는 진단기술의 발전에 기인하여, 수혈후의 신규 HCV 감염비율은 크게 감소하였다.
HCV 감염에 대해 현재 이용 가능한 유일한 치료법은 인터페론-α(IFN-α)이다. 그러나, 여러 임상연구에 의하면 치료받은 환자들 중 단지 70%에서만 혈청내 알라닌 아미노트란스페라제(alanine aminotransferase: ALT) 수치가 정상화되고, IFN 사용을 중단하면 이들 양성반응자중 35% 내지 45%가 재발한다. 일반적으로, 단지 20% 내지 25%의 환자들만이 IFN에 장기간 치료효과를 가진다. 임상연구에 의하면 IFN 및 리바비린(ribavirin, RIBA)의 병용요법이 IFN 단독요법에 비해 더 우수한 임상 반응을 나타낸다고 알려져 있다. HCV의 다른 유전자형(genotype)은 IFN 요법에 대해 다른 반응을 보이는데, 유전자형 1b는 유전자형 2 및 3에 비해 IFN 요법에 대해 저항성이 더 크다.
따라서 항바이러스 제제의 추가개발을 위한 필요가 매우 크다고 하겠다.
[발명의 요약]
본 발명은 하기 일반식 (I) 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을 투여함으로 구성되어 있는, 숙주에 있어서의플라비바이러스(Flavivirus) 감염의 치료 또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다.
상기식에서,
B는 퓨린(purine), 피리미딘(pyrimidine) 또는 그 유도체로부터 선택되고;
Ra는 H, 모노포스페이트(monophosphate), 디포스페이트(diphosphate), 트리포스페이트(triphosphate), 카르보닐로서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C6-10아릴, 및로 치환된 카르보닐로부터 선택되는데, 여기서 각 Rc는 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C6-10아릴 및 하이드록시 보호기로부터 독립적으로 선택되며;
Z는 할로겐 또는 ORb인데, 여기서 Rb는 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6아실 또는 하이드록시 보호기로부터 선택되고;
D1및 D2는 N3, F 또는 H로부터 독립적으로 선택되며, D1및 D2는 또한 연합하여 C3-시클로알킬, -=CH2또는 -=CF2로부터 선택될 수 있고,
여기서 상기 화합물은 단일 거울상이성질체로 있거나 또는 라세미 혼합물을 포함하는 이성질체혼합물의 형태로 있는데;
단, B가 아데닌, Z가 ORb, D1이 H, D2가 H 및 Rb가 H인 경우는 Ra는 트리포스페이트 또는 H가 아니다.
다른 측면에서, 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와의병용사용으로 구성된 약제학적 제형(formulation)을 제공하고 있다.
또한 다른 측면은 일반식 (I)에 따른 최소한 하나의 화합물과 최소한 하나의 추가의 치료제로 구성되어 있는 병용제를 투여함으로 구성되어 있는, 숙주에 있어서의 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공하고 있다.
발명의 또 다른 측면은 일반식 (I)에 따른 한 화합물을 숙주에 있어서의 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 의약품의 제조에 사용하는 용도이다
본 발명은 뉴클레오시드 유도체를 이용한 플라비바이러스(Flavivirus) 감염의 치료 또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다.
하나의 실시태양에서, 바이러스 감염은 플라비바이러스(Flavivirus) 감염으로부터 선택된다.
하나의 실시태양에서, 플라비바이러스 감염은 C형 간염 바이러스(Hepatitis C virus: HCV), 소 바이러스성설사 바이러스(bovine viral diarrhea virus: BVDV), 돼지콜레라 바이러스 및 황열 바이러스로부터 선택된다.
또 다른 실시태양에서, 플라비바이러스 감염은 C형 간염 바이러스이다.
하나의 실시태양에서, 일반식 (I) 화합물의 치료학적으로 유효한 양을 투여함으로 구성되어 있는, 숙주에 있어서의 바이러스 폴리머라제(polymerase) 활성을 억제 또는 감소시키는 방법을 또한 제공하고 있다.
또 다른 실시태양에서, 바이러스 폴리머라제는 HCV 폴리머라제이다.
본 발명은 하기 일반식 (Ia)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을 투여함으로 구성되어 있는, 숙주에 있어서의 뉴클레오시드 유도체를 사용한 플라비바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다.
상기식에서,
B는 퓨린(purine), 피리미딘(pyrimidine) 또는 그 유도체로부터 선택되고;
Ra는 H, 모노포스페이트(monophosphate), 디포스페이트(diphosphate), 트리포스페이트(triphosphate), 카르보닐로서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C6-10아릴, 및로 치환된 카르보닐로부터 선택되는데, 여기서 각 Rc는 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C6-10아릴 및 하이드록시 보호기로부터 독립적으로 선택되며;
Z는 할로겐 또는 ORb인데, 여기서 Rb는 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6아실 또는 하이드록시 보호기로부터 선택되고;
여기서 상기 화합물은 단일 거울상이성질체로 있거나 또는 라세미 혼합물을 포함하는 이성질체혼합물의 형태로 있는데;
단, B가 아데닌, Z가 ORb 및 Rb가 H인 경우는 Ra는 트리포스페이트 또는 H가 아니다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물 및 방법들이 아래의 실시태양들이 존재하는 데에 독립적으로 또는 병용으로 구성된다.
하나의 실시태양에서, B는 아데닌-9-일, 구아닌-9-일, 이노신-9-일, 2-아미노-퓨린-9-일, 2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일, 2-6-디아미노-퓨린-9-일, 티민-1-일, 시토신-1-일, 유라실-1-일, 3-카르복스아미도-1,2,4-트리아졸-1-일, 1-데아자-아데닌-9-일, 1-데아자-구아닌-9-일, 1-데아자-이노신-9-일, 1-데아자-2-아미노-퓨린-9-일, 1-데아자-2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일, 1-데아자-2-6-디아미노-퓨린-9-일, 3-데아자-아데닌-9-일, 3-데아자-구아닌-9-일, 3-데아자-이노신-9-일, 3-데아자-2-아미노-퓨린-9-일, 3-데아자-2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일, 3-데아자-2-6-디아미노-퓨린-9-일, 7-데아자-아데닌-9-일, 7-데아자-구아닌-9-일, 7-데아자-이노신-9-일, 7-데아자-2-아미노-퓨린-9-일, 7-데아자-2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일, 7-데아자-2-6-디아미노-퓨린-9-일, 7-데아자-8-아자-아데닌-9-일, 7-데아자-8-아자-구아닌-9-일, 7-데아자-8-아자-이노신-9-일, 7-데아자-8-아자-2-아미노-퓨린-9-일, 7-데아자-8-아자-2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일, 7-데아자-8-아자-2-6-디아미노-퓨린-9-일, 8-아자-아데닌-9-일, 8-아자-구아닌-9-일, 8-아자-이노신-9-일, 8-아자-2-아미노-퓨린-9-일, 8-아자-2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일, 8-아자-2-6-디아미노-퓨린-9-일, 2-아자-아데닌-9-일, 2-아자-구아닌-9-일, 2-아자-이노신-9-일, 2-아자-2-아미노-퓨린-9-일, 2-아자-2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일, 2-아자-2-6-디아미노-퓨린-9-일, 3-데아자-티민-1-일, 3-데아자-시토신-1-일, 3-데아자-유라실-1-일, 5-아자-티민-1-일, 5-아자-시토신-1-일, 5-아자-유라실-1-일, 6-아자-티민-1-일, 6-아자-시토신-1-일, 6-아자-유라실-1-일로부터 선택되는데,
그 각각은 치환되어있지 않거나 또는 NHR3, C1-6알킬, -OC1-6알킬, Br, Cl, F, I 또는 OH 중 최소한 하나로 치환되어 있으며, 여기서 R3는 H, C1-6알킬 또는 C1-6아실이다.
하나의 실시태양에서, B는 아데닌-9-일, 구아닌-9-일, 이노신-9-일, 2-아미노-퓨린-9-일, 2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일, 2-6-디아미노-퓨린-9-일, 티민-1-일, 시토신-1-일, 유라실-1-일, 3-카르복스아미도-1,2,4-트리아졸-1-일, 3-데아자-아데닌-9-일, 3-데아자-구아닌-9-일, 3-데아자-이노신-9-일, 3-데아자-2-아미노-퓨린-9-일, 3-데아자-2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일, 3-데아자-2-6-디아미노-퓨린-9-일, 7-데아자-아데닌-9-일, 7-데아자-구아닌-9-일, 7-데아자-이노신-9-일, 7-데아자-2-아미노-퓨린-9-일, 7-데아자-2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일, 7-데아자-2-6-디아미노-퓨린-9-일, 7-데아자-8-아자-아데닌-9-일, 7-데아자-8-아자-구아닌-9-일, 7-데아자-8-아자-이노신-9-일, 7-데아자-8-아자-2-아미노-퓨린-9-일, 7-데아자-8-아자-2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일, 7-데아자-8-아자-2-6-디아미노-퓨린-9-일, 8-아자-아데닌-9-일, 8-아자-구아닌-9-일, 8-아자-이노신-9-일, 8-아자-2-아미노-퓨린-9-일, 8-아자-2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일, 8-아자-2-6-디아미노-퓨린-9-일, 2-아자-아데닌-9-일, 2-아자-구아닌-9-일, 2-아자-이노신-9-일, 2-아자-2-아미노-퓨린-9-일, 2-아자-2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일, 2-아자-2-6-디아미노-퓨린-9-일, 3-데아자-티민-1-일, 3-데아자-시토신-1-일, 3-데아자-유라실-1-일, 5-아자-티민-1-일, 5-아자-시토신-1-일, 5-아자-유라실-1-일, 6-아자-티민-1-일, 6-아자-시토신-1-일, 6-아자-유라실-1-일로부터 선택되는데,
그 각각은 치환되어있지 않거나 또는 NHR3, C1-6알킬, -OC1-6알킬, Br, Cl, F, I 또는 OH 중 최소한 하나로 치환되어 있으며, 여기서 R3는 H, C1-6알킬 또는 C1-6아실이다.
하나의 실시태양에서, B는 아데닌-9-일, 구아닌-9-일, 이노신-9-일, 2-아미노-퓨린-9-일, 2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일, 2-6-디아미노-퓨린-9-일, 티민-1-일, 시토신-1-일, 유라실-1-일, 3-카르복스아미도-1,2,4-트리아졸-1-일, 3-데아자-아데닌-9-일, 3-데아자-구아닌-9-일, 3-데아자-이노신-9-일, 3-데아자-2-아미노-퓨린-9-일, 3-데아자-2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일, 3-데아자-2-6-디아미노-퓨린-9-일, 7-데아자-아데닌-9-일, 7-데아자-구아닌-9-일, 7-데아자-이노신-9-일, 7-데아자-2-아미노-퓨린-9-일, 7-데아자-2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일, 7-데아자-2-6-디아미노-퓨린-9-일, 7-데아자-8-아자-아데닌-9-일, 7-데아자-8-아자-구아닌-9-일, 7-데아자-8-아자-이노신-9-일, 7-데아자-8-아자-2-아미노-퓨린-9-일, 7-데아자-8-아자-2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일, 7-데아자-8-아자-2-6-디아미노-퓨린-9-일, 8-아자-아데닌-9-일, 8-아자-구아닌-9-일, 8-아자-이노신-9-일, 8-아자-2-아미노-퓨린-9-일, 8-아자-2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일, 8-아자-2-6-디아미노-퓨린-9-일, 5-아자-티민-1-일, 5-아자-시토신-1-일, 5-아자-유라실-1-일, 6-아자-티민-1-일, 6-아자-시토신-1-일, 6-아자-유라실-1-일로부터 선택되는데,
그 각각은 치환되어있지 않거나 또는 NHR3, C1-6알킬, -OC1-6알킬, Br, Cl, F, I 또는 OH 중 최소한 하나로 치환되어 있으며, 여기서 R3는 H, C1-6알킬 또는 C1-6아실이다.
하나의 실시태양에서, B는 아데닌-9-일, 구아닌-9-일, 이노신-9-일, 2-아미노-퓨린-9-일, 2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일, 2-6-디아미노-퓨린-9-일, 티민-1-일, 시토신-1-일, 유라실-1-일, 3-카르복스아미도-1,2,4-트리아졸-1-일로부터 선택되는데, 그 각각은 치환되어있지 않거나 또는 NHR3, C1-6알킬, -OC1-6알킬, Br, Cl, F, I 또는 OH 중 최소한 하나로 치환되어 있으며, 여기서 R3는 H, C1-6알킬 또는 C1-6아실이다.
추가의 실시태양에서, B는 아데닌-9-일, 구아닌-9-일, 2-아미노-퓨린-9-일, 2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일, 2-6-디아미노-퓨린-9-일, 티민-1-일, 시토신-1-일, 유라실-1-일로부터 선택되는데, 그 각각은 치환되어있지 않거나 또는 NHR3, C1-6알킬, -OC1-6알킬, Br, Cl, F, I 또는 OH 중 최소한 하나로 치환되어 있으며, 여기서 R3는 H, C1-6알킬 또는 C1-6아실이다.
추가의 실시태양에서, B는 구아닌-9-일, 시토신-1-일, 유라실-1-일로부터 선택되는데, 그 각각은 치환되어있지 않거나 또는 NHR3, C1-6알킬, -OC1-6알킬, Br, Cl, F, I 또는 OH 중 최소한 하나로 치환되어 있으며, 여기서 R3는 H, C1-6알킬 또는 C1-6아실이다.
추가의 실시태양에서, B는 시토신-1-일인데, 치환되어있지 않거나 또는 NHR3, C1-6알킬, Br, Cl, F, I 또는 OH 중 최소한 하나로 치환되어 있으며, 여기서 R3는 H, C1-6알킬 또는 C1-6아실이다.
추가의 실시태양에서, B는 구아닌-1-일인데, 치환되어있지 않거나 또는 NHR3, C1-6알킬, Br, Cl, F, I 또는 OH 중 최소한 하나로 치환되어 있으며, 여기서 R3는 H, C1-6알킬 또는 C1-6아실이다.
추가의 실시태양에서, B는 유라실-1-일인데, 치환되어있지 않거나 또는 NHR3, C1-6알킬, Br, Cl, F, I 또는 OH 중 최소한 하나로 치환되어 있으며, 여기서 R3는 H, C1-6알킬 또는 C1-6아실이다.
하나의 실시태양에, B는 아데닌-9-일, 구아닌-9-일, 이노신-9-일, 2-아미노-퓨린-9-일, 2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일, 2-6-디아미노-퓨린-9-일, 티민-1-일, 시토신-1-일, 5-플루오로-시토신-1-일, 유라실-1-일, 5-플루오로유라실 또는 1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드 염기 (리바리빈(ribarivin) 염기)로부터 선택된다.
하나의 실시태양에서, B는 아데닌-9-일, 구아닌-9-일, 이노신-9-일, 2-아미노-퓨린-9-일, 2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일, 2-6-디아미노-퓨린-9-일, 티민-1-일, 시토신-1-일, 5-플루오로-시토신-1-일, 유라실-1-일, 또는 1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드 염기 (리바리빈 염기)로부터 선택된다.
하나의 실시태양에서, B는 구아닌-9-일, 시토신-1-일, 5'-플루오로-시토신-1-일, 5'-플루오로유라실-1-일 또는 유라실-1-일로부터 선택된다.
하나의 실시태양에서, B는 구아닌-9-일, 시토신-1-일, 5'-플루오로-시토신-1-일, 5'-플루오로유라실-1-일 또는 유라실-1-일로부터 선택된다.
하나의 실시태양에서, B는 시토신-1-일이다.
하나의 실시태양에서, B는 5-플루오로-시토신-1-일이다.
하나의 실시태양에서, B는 5-플루오로유라실이다.
하나의 실시태양에서, B는 구아닌-9-일이다.
하나의 실시태양에서, B는 유라실-1-일이다.
추가의 실시태양에서, B는 하기 구조인데:
여기서
X는 H, 할로겐 또는 NHR10인데, 여기서 R10은 H, C1-6아실, C1-6알킬, C2-6알케닐, 또는 C2-6알키닐이고;
Y는 H, 할로겐 또는 NHR11인데, 여기서 R11은 H, C1-6아실, C1-6알킬, C2-6알케닐, 또는 C2-6알키닐이며;
Y2는 H, 할로겐 또는 NHR12인데, 여기서 R12는 H, C1-6아실, C1-6알킬, C2-6알케닐,또는 C2-6알키닐이고;
R9는 H, 하이드록시 보호기, C1-6아실, C1-6알킬, C2-6알케닐, 또는 C2-6알키닐이며;
Y3는 H, 할로겐 또는 NHR13인데, 여기서 R13은 H, C1-6아실, C1-6알킬, C2-6알케닐, 또는 C2-6알키닐이고;
R7은 H, 할로겐, C1-6아실, C1-6알킬, C2-6알케닐, 또는 C2-6알키닐이며;
R8은 H, 할로겐, C1-6아실, C1-6알킬, C2-6알케닐, 또는 C2-6알키닐이다.
하나의 실시태양에서,
X는 H, 할로겐 또는 NHR10인데, 여기서 R10은 H이다.
Y는 H, 할로겐 또는 NHR11인데, 여기서 R11은 H이다.
Y2는 H, 할로겐 또는 NHR12인데, 여기서 R12는 H이다.
R9는 H, 하이드록시 보호기, C1-6알킬이다.
Y3는 H, 할로겐 또는 NHR13인데, 여기서 R13은 H이다.
R7은 H, 할로겐 또는 C1-6알킬이다.
R8은 H, 할로겐 또는 C1-6알킬이다.
추가의 실시태양에서,
X는 H, F 또는 NHR10인데, 여기서 R10은 H이다.
Y는 H, F 또는 NHR11인데, 여기서 R11은 H이다.
Y2는 H, F 또는 NHR12인데, 여기서 R12는 H이다.
R9는 H이다.
Y3는 H, F 또는 NHR13인데, 여기서 R13은 H이다.
R7은 H, F 또는 C1-6알킬이다.
R8은 H, F 또는 C1-6알킬이다.
발명의 하나의 실시태양에서, Ra는 H, 모노포스페이트, 디포스페이트, 및 트리포스페이트로부터 선택된다.
발명의 또 다른 실시태양에서, Ra는 H이다.
하나의 실시태양에서, Z는 F 또는ORb인데, 여기서 Rb는 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6아실 또는 하이드록시 보호기로부터 선택된다.
하나의 실시태양에서, Z는 F이다.
하나의 실시태양에서, Z는 ORb인데, 여기서 Rb는 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6아실 또는 하이드록시 보호기로부터 선택된다.
하나의 실시태양에서, Z는 ORb인데, 여기서 Rb는 H, C1-6알킬 또는 하이드록시 보호기로부터 선택된다.
하나의 실시태양에서, Z는 ORb인데, 여기서 Rb는 H 또는 메틸로부터 선택된다.
하나의 실시태양에서, Z는 ORb인데, 여기서 Rb는 H이다.
D1및 D2는 N3, F 또는 H로부터 독립적으로 선택되며, D1및 D2는 또한 연합하여 시클로프로필, 디플루오로시클로프로필, -=CH2또는 -=CF2로부터 선택될 수 있다.
D1및 D2는 F 또는 H로부터 독립적으로 선택되며, D1및 D2는 또한 연합하여 시클로프로필, 디플루오로시클로프로필, -=CH2또는 -=CF2로부터 선택될 수 있다.
D1및 D2는 연합하여 시클로프로필이다.
D1및 D2는 연합하여 디플루오로시클로프로필이다.
D1및 D2는 연합하여 -=CH2이다.
D1및 D2는 연합하여 -=CF2이다.
하나의 실시태양에서, D1은 H 또는 F이다.
하나의 실시태양에서, D2는 H 또는 F이다.
하나의 실시태양에서, D1은 H이다.
하나의 실시태양에서, D2는 H이다.
하나의 실시태양에서, D1은 F이다.
하나의 실시태양에서, D2는 F이다.
하나의 실시태양에서, D1은 N3이고 D2는 H이다.
하나의 실시태양에서, D1은 H이고 D2는 N3이다.
하나의 실시태양에서, D1은 N3이고 D2는 F이다.
하나의 실시태양에서, D1은 F이고 D2는 N3이다.
하나의 실시태양에서, D1은 H이고 D2는 F이다.
하나의 실시태양에서, D1은 F이고 D2는 H이다.
하나의 실시태양에서, D1및 D2는 H이다.
하나의 실시태양에서, D1및 D2는 F이다.
추가의 실시태양에서, 본 발명은 하기 일반식 (Ib)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을 투여함으로 구성되어 있는, 숙주에 있어서의 뉴클레오시드 유도체를 사용한 플라비바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다.
상기식에서 Ra, B, D1, D2및 Z는 상기 정의한 바와 같다.
추가의 실시태양에서, 본 발명은 하기 일반식 (Ic)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을 투여함으로 구성되어 있는, 숙주에 있어서의 뉴클레오시드 유도체를 사용한 플라비바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다.
상기식에서 Ra, B, D1, D2및 Z는 상기 정의한 바와 같다.
추가의 실시태양에서, 본 발명은 하기 일반식 (Id)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을 투여함으로 구성되어 있는, 숙주에 있어서의 뉴클레오시드 유도체를 사용한 플라비바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다.
상기식에서 Ra, B, D1, D2및 Z는 상기 정의한 바와 같다.
추가의 실시태양에서, 본 발명은 하기 일반식 (Ie)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을 투여함으로 구성되어 있는, 숙주에 있어서의 뉴클레오시드 유도체를 사용한 플라비바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다.
상기식에서 Ra, B, D1, D2및 Z는 상기 정의한 바와 같다.
추가의 실시태양에서, 본 발명은 하기 일반식 (If)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을 투여함으로 구성되어 있는, 숙주에 있어서의 뉴클레오시드 유도체를 사용한 플라비바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다.
상기식에서 Ra, B 및 Z는 상기 정의한 바와 같다.
추가의 실시태양에서, 본 발명은 하기 일반식 (Ig)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을 투여함으로 구성되어 있는, 숙주에 있어서의 뉴클레오시드 유도체를 사용한 플라비바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다.
상기식에서 Ra, B 및 Z는 상기 정의한 바와 같다.
추가의 실시태양에서, 본 발명은 하기 일반식 (Ih)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을 투여함으로 구성되어 있는, 숙주에있어서의 뉴클레오시드 유도체를 사용한 플라비바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다.
상기식에서 Ra, B 및 Z는 상기 정의한 바와 같다.
추가의 실시태양에서, 본 발명은 하기 일반식 (Ii)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을 투여함으로 구성되어 있는, 숙주에 있어서의 뉴클레오시드 유도체를 사용한 플라비바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다.
상기식에서 Ra, B 및 Z는 상기 정의한 바와 같다.
하나의 실시태양에서, 일반식 (I)의 화합물은 하기로부터 선택된다:
당업자라면 일반식 (I)의 화합물은 최소한 3개의 카이랄 센터(chiral center)를 포함하고 있음을 알게 될 것이고 이것은 1, 2 및 3으로 표시되어 있다. D1및 D2가 서로 다를 경우는 일반식 (I)의 화합물은 최소한 4개의 카이랄 센터를 포함하고 있고 이것은1, 2, 3 및 4로 표시되어 있다. 따라서 일반식 (I)의 화합물은 다른 광학이성질체 (예를 들어, β-L 및 β-D) 및 기하이성질체 트란스 또는 α 및 시스 또는 β의 형태로 존재한다. 그러한 모든 거울상이성질체, 기하이성질체 및 라세미 혼합물을 포함한 그 이성질체들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 단일 광학이성질체 또는 거울상이성질체는 당 기술분야의 공지된 방법으로 카이랄 HPLC, 효소분할 및 카이랄보조(chiral auxiliary) 등에 의하여 얻어질 수 있다.
하나의 실시태양에 의하면, 1 및 2로 표시된 원자들은 시스 또는 β배열(configuration) 관계에 있다.
하나의 실시태양에 의하면, 1 및 2로 표시된 원자들은 시스 또는 β배열 관계에 있는 반면, 3으로 표시된 원자는 원자 1 및 2에 대하여 트란스 또는 α배열 관계에 있다.
하나의 실시태양에 의하면, 본 발명의 일반식 (I)의 화합물이 실질적으로 β-D 배열의 형태로 제공되어 있다.
하나의 실시태양에 의하면, 본 발명의 일반식 (I)의 화합물이 실질적으로 β-L 배열의 형태로 제공되어 있다.
"실질적으로"라는 의미는 하나의 거울상이성질체가 다른 또 하나의 거울상이성질체보다 더 많이 존재함을 의미한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명의 일반식 (I) 화합물들은 상응하는 β-D 거울상이성질체가 최소한 95% 존재하지 않는다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명의 일반식 (I) 화합물들은 상응하는 β-D 거울상이성질체가 최소한 97% 존재하지 않는다.
또한 다른 실시태양에서, 본 발명의 일반식 (I) 화합물들은 상응하는 β-D 거울상이성질체가 최소한 99% 존재하지 않는다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명의 일반식 (I) 화합물들은 상응하는 β-L 거울상이성질체가 최소한 95% 존재하지 않는다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명의 일반식 (I) 화합물들은 상응하는 β-L 거울상이성질체가 최소한 97% 존재하지 않는다.
또한 다른 실시태양에서, 본 발명의 일반식 (I) 화합물들은 상응하는 β-L 거울상이성질체가 최소한 99% 존재하지 않는다.
또한 본 발명의 일반식 (I) 화합물들의 약제학적으로 허용가능한염이 제공되어 있다. 일반식 (I) 화합물들의 약제학적으로 허용가능한염이라는 용어의 의미는 약제학적으로 허용가능한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 것을 의미한다. 적절한 산의 예로서는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 퓨마르산(fumaric acid), 말레산(maleic acid), 인산, 글리콜산(glycollic acid), 젖산, 살리실산, 호박산(succinic acid), 톨루엔-p-술폰산(toluene-p-sulphonic acid),주석산(tartaric acid), 아세트산, 구연산(citric acid), 메탄술폰산(methanesulphonic acid), 포름산(formic acid), 벤조산(benzoic acid), 말론산(malonic acid), 나프탈렌-2-술폰산(naphthalene-2-sulphonic acid) 및 벤젠술폰산(benzenesulphonic acid)을 포함한다.
적당한 염기로부터 유래된 염은 알칼리금속(예를 들어, 나트륨), 알칼리토금속(예를 들어, 마그네슘), 암모늄 및 NR4 +(여기서, R은 C1-4알킬임) 염을 포함한다.
달리 정의되지 않는 한, 여기서 사용되는 모든 기술용어 및 과학용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 것과 같은 의미를 가진다. 여기서 언급되는 모든 간행물, 특허출원, 특허 및 기타 참조문헌은 완전한 상태의 참조문헌에 포함된다. 의미가 상충될 경우에는 정의를 포함한 본 명세서가 우선이다. 또한, 물질, 방법 및 실시예들은 예시를 위한 목적일 뿐이고 본 발명을 제한하고자 함이 아니다.
본 출원서에 사용되는 바와 같이, "일반식 (I)의 화합물(들)"은 일반식 (I) 및 일반식 (Ia) 내지 (Ii)로 정의된 모든 화합물들을 가리킨다.
본 출원서에 사용되는 바와 같이, "퓨린 또는 피리미딘 또는 그의 유도체"라는 용어는 뉴클레오티드(nucleotide) 또는 그 유도체에서 발견되는 퓨린 또는 피리미딘 염기를 의미하는데, 여기서 유도체라 함은 그 구조(원자들의 종류 및 배열)는 정상 염기와 비슷하도록 염기를 모방하지만 정상 염기의 기능적 성질에 대해 추가적인 또는 결핍되는 성질을 가질 수 있음을 의미한다. 그러한 유도체로서는 CH 부분을 질소 원자로 대체하거나 (예를 들어, 5-아자사이토신과 같은 5-아자피리미딘) 또는 그 반대 (예를 들어, 7-데아자아데노신 또는 7-데아자구아노신과 같은 7-데아자퓨린), 또는 양쪽 모두를 대체하여 (예를 들어, 7-데아자, 8-아자퓨린) 얻어진 유도체들을 포함한다. 그러한 염기의 유도체들은 또한 고리내 치환기가 편입, 제거되었거나 또는 할로겐, 하이드록실, 아미노, C1-6알킬 등과 같은 본 기술분야에서 공지의 통상적인 치환기로 변경된 화합물들을 포함한다. 그러한 퓨린 또는 피리미딘 염기, 유도체(analogue and derivative)들은 당업자에게 잘 알려져 있을 것이다.
본 출원서에 사용되는 바와 같이, "알킬"이란 용어는 치환되어 있지 않거나 할로겐, 니트로, CONH2, COOH, O-C1-6알킬, O-C2-6알케닐, O-C2-6알키닐, 하이드록실, 아미노, 또는COOQ (여기서 Q는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐임)로 치환되어 있는 직쇄 사슬, 측쇄 사슬 또는 고리 탄화수소 부분을 나타낸다 (예를 들어, 이소프로필, 에틸, 플루오로헥실 또는 시클로프로필). 알킬이란 용어는 또한 하나 또는 그 이상의 수소 원자들이 할로겐으로 치환되어 있는 알킬을 포함하는 것을 의미하고, 더 바람직하게는 할로겐이 플루오로이다 (예를 들어, CF3-또는 CF3CH2-).
본 출원서에 사용되는 바와 같이, "시클로알킬"이란 용어는 상기 정의된 "알킬"로서 고리를 형성하는 것을 나타낸다.
"알케닐" 및 "알키닐"의 용어는 최소한 하나의 불포화 그룹을 포함하는 알킬을 나타낸다 (예를 들어, 알릴).
"하이드록시 보호기"라는 용어는 유기화학 영역에서 잘 알려져 있다. 그러한 보호기는 T. Greene 저,Protective Groups In Organic Synthesis, (John Wiley & Sons, 1981)에도 나타나 있다. 하이드록시 보호기의 예는 아세틸-2-티오에틸 에스테르, 피발로일옥시메틸(pivaloyloxymethyl) 에스테르 및 이소프로필옥시카르보닐옥시메틸 에스테르를 포함하는데여기에 국한되는 것은 아니다.
"아릴"이라는 용어는 불포화 탄소고리 부분을 나타내는데, 임의로 OH, SH, 아미노, 할로겐 또는 C1-6알킬로 일- 또는 이-치환되어 있다.
"헤테로아릴"이라는 용어는 최소한 하나의 탄소고리 원자가 헤테로원자(예를 들어, N, O 또는 S)로 치환되어 있는 아릴을 나타낸다.
"아미노알킬"이라는 용어는 질소 원자를 통하여 인접 원자와 공유결합으로 연결되어 있는 알킬을 나타낸다.
"티오알킬"이라는 용어는 황 원자를 통하여 인접 원자와 공유결합으로 연결되어 있는 알킬을 나타낸다.
"알콕시"라는 용어는 산소 원자를 통하여 인접 원자와 공유결합으로 연결되어 있는 알킬을 나타낸다.
할로겐은 F, Cl, I 및 Br로부터 선택된다.
"숙주"라는 용어는 인간을 포함한 포유동물을 나타낸다.
하나의 실시태양에서, 숙주는 인간이다.
본 발명의 화합물들은당 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 그러한 방법들은 하기 참고문헌에 기술되어 있다: J. Med. Chem. 1991, 34, 693-701; Chem. Pharm. Bull. 1995, 43(11), 2005-2009; J. Org. Chem. 1989, 54, 631-635; Can. J. Chem. 1975, 53(19), 2975-2977; Nucleosides Nucleotides, 1990, 9(8), 1045-60 및 Chemistry of Nucleosides and Nucleotides Ed. Leroy B.Towsend, 1988 Plenum Press Volumes 1 and 2; Synthesis of 2'-β-fluoro- and3'-β-fluoro-substituted guanine nucleosides. Effect of sugar conformational shifts on nucleophilic displacement of the 2'-hydroxy and 3'-hydroxy group with DAST.J. Org. Chem.1992, 57(26), 7315-21. Synthesis and antiviral and cytostatic properties of 3'-deoxy-3'-fluoro- and 2'-azido-3'-fluoro-2',3'-dideoxy-D-ribofuranosides of natural heterocyclic bases. J. Med. Chem. 1991, 34(7), 2195-202. Synthesis of 9-(3-deoxy-3-fluoro-β-D-ribofuranosyl)guanine, a new potent antiviral agent. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1989, (14), 955-7. Synthesis and antiviral activity evaluation of 3'-fluoro-3'-deoxyribonucleosides: broad-spectrum antiviral activity of 3'-fluoro-3'-deoxyadenosine. Antiviral Res. 1989, 12(3), 133-50. 3'-Fluoro-3'-deoxyribonucleoside 5'-triphosphates: synthesis and use as terminators of RNA biosynthesis. FEBS Lett. 1989, 250(2), 139-41. Reaction of 1-(2',3'-epoxy-β-D-lyxofuranosyl)uracil with hydrogen fluoride. The unexpected formation of 1-(3'-fluoro-3'-deoxy-β-D-ribofuranosyl)uracil. J. Heterocycl. Chem. 1984, 21(3), 773-5. Synthesis of 3'-deoxy-3'-fluorouridine. J. Carbohydr., Nucleosides, Nucleotides 1975, 2(3), 191-5. Synthesis of the 2'-deoxy-2'-fluoro and 3'-deoxy-3'-fluoro analogs of 8-bromoadenosine. Nucleic Acids Symp. Ser. 1997, 37(Symposium on Nucleic Acids Chemistry, 1997), 17-18. Synthesis of 8-substituted analogs of 3'-deoxy-3'-fluoroadenosine. Nucleosides Nucleotides 1998, 17(1-3), 115-122. A new synthesis of 3'-fluoro-3'-deoxyadenosine. Nucleosides Nucleotides 1991, 10(1-3), 719-21. Synthesis of 3'-fluoro-3'-deoxyadenosine starting from adenosine. Synthesis 1990, (10), 900-5. Synthesis of 3'-deoxy-3'-fluoroadenosine by chemical transglycosidation. Z. Chem. 1989, 29(6), 209-10. Stereoselective synthesis of 3'-deoxy-3'-fluoroadenosine. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1989, 62(6), 2119-20. Synthesis of nucleosides fluorinated in the sugar moiety. The application of diethylaminosulfur trifluoride to the synthesis of fluorinated nucleosides. Nucleosides Nucleotides 1989, 8(1), 65-96. Preparation of difluorouridines as antitumor agents. Efficient removal of sugar O-tosyl groups and heterocycle halogens from purine nucleosides with sodium naphthalenide. Tetrahedron 1997, 53(18), 6295-6302. Synthesis of fluoro and azido derivatives of purine nucleosides from nucleoside 2',3'-cyclic sulfates. Bioorg. Khim. 1994, 20(11), 1226-30. Synthesis of modified oligomeric 2'-5'A analogs: potential antiviral agents. Helv. Chim. Acta 1991, 74(1), 7-23. Diethylaminosulfur trifluoride (DAST) as a fluorinating agent of pyrimidine nucleosides having a 2',3'-vicinal diol system. Chem. Pharm. Bull. 1990, 38(5), 1136-9. Synthesis of 9-(3-deoxy-and2,3-dideoxy-3-fluoro-β-D-xylofuranosyl)guanines as potential antiviral agents. Tetrahedron Lett. 1989, 30(24), 3171-4. Synthesis and anti-HIV activity of various 2'- and 3'-substituted 2',3'-dideoxyadenosines: a structure-activity analysis. J. Med. Chem. 1987, 30(11),2131-7. Adenosine 2',3'-ribo-epoxide. Synthesis, intramolecular degradation, and transformation into 3'-substituted xylofuranosyl nucleosides and the lyxo-epoxide. J. Org. Chem. 1974, 39(11), 1564-70. Fluoro sugar analogs of arabinosyl- and xylosylcytosines. J. Med. Chem. 1970, 13(2), 269-72. 9-(3-Deoxy-3-fluoro-β-D-xylofuranosyl)adenine and 9-(3-deoxy-3-fluoro-β-D-arabinofuranosyl)adenine. Carbohyd. Res. 1968, 6(3), 347-54. 3',3'-Difluoro-3'-deoxythymidine: comparison of anti-HIV activity to 3'-fluoro-3'-deoxythymidine. J. Med. Chem. 1992, 35(18), 3369-72. Nucleic acid related compounds. 83. Synthesis of 3'-deoxyadenosine-3'-spirocyclopropane, 3'-deoxyuridine-3'-spirocyclopropane, and 5'-deoxy-4',5'-methanoadenosine. Tetrahedron Lett. 1994, 35(21), 3445-8. Synthesis of 2',3'-didehydro-2',3'-dideoxy-3'-C-methyl substituted nucleosides. Nucleosides Nucleotides 1993, 12(8), 865-77. 2',3'-Didehydro-2',3'-dideoxy-2'(and 3')-methylnucleosides via [3,3]-sigmatropic rearrangements of 2'(and 3')-methylene-3'(and 2')-O-thiocarbonyl derivatives and radical reduction of a 2'-chloro-3'-methylene analog. Can. J. Chem. 1993, 71(2), 186-91. Synthesis and biological activity of 2'(and 3')-deoxy-2'(and 3')-methylenenucleoside analogs that function as mechanism-based inhibitors of S-adenosyl-L-homocysteine hydrolase and/or
reductase. J. Med. Chem. 1992, 35(12), 2283-93. Synthesis and anticancer and antiviral activities of various 2'- and 3'-methylidene-substituted nucleosideanalogs and crystal structure of 2'-deoxy-2'-methylidenecytidine hydrochloride. J. Med. Chem. 1991, 34(8), 2607-15. Stereoselective addition of a Wittig reagent to give a single nucleoside oxaphospetane diastereoisomer. Synthesis of 2'(and 3')-deoxy-2'(and 3')-methyleneuridine (and cytidine) derivatives from uridine ketonucleosides.Synthesis 1991, (4), 282-8. A novel example of unsaturated branched chain sugar nucleoside: 3'-deoxy-3'-methylideneadenosine. Helv. Chim. Acta 1981, 64(2), 425-9. Synthesis of 2'(and 3')-deoxy-2'(and 3')-methyleneadenosines and bis(methylene)furan 4',5'-didehydro-5'-deoxy-2'(and 3')-methyleneadenosines. Inhibitors of S-adenosyl-L-homocysteine hydrolase and ribonucleotide reductase. J. Org. Chem. 1991, 56(25), 7108-13. Radical and palladium-catalyzed deoxygenation of the allylic alcohol systems in the sugar moiety of pyrimidine nucleosides. Nucleosides Nucleotides 1992, 11(2-4), 197-226. Synthesis and NMR spectra of some new carbohydrate modified uridine phosphoramidites. Nucleosides Nucleotides 1997, 16(7-9), 1529-1532. New method for the preparation of 3'- and 2'-phosphoramidites of 2'- and 3'-difluoromethyleneuridine. Tetrahedron 1996, 52(23), 7929-7938. Nucleic acid related compounds. 83. Synthesis of 3'-deoxyadenosine-3'-spirocyclopropane, 3'-deoxyuridine-3'-spirocyclopropane, and 5'-deoxy-4',5'-methanoadenosine. 본 발명의 일부 화합물들은 Sigma 또는 Aldrich로부터 구입이 가능하다.
하나의 실시태양에 의하면, 본 발명의 일반식 (I) 화합물의 치료에의 필요량은 선택된 특정 화합물뿐만 아니라 투여 경로, 치료가 요구되는 조건의 특성, 환자의 연령 및 조건에 따라 달라지게 될 것이고, 담당 의사 또는 수의사의 재량에 의거 궁극적으로 결정될 것임을 알게 될 것이다. 그러나, 일반적으로 적절한 용량은 1일 약 0.01 내지 약 750 mg/kg(체중)의 범위 내에 있을 것이고, 바람직하게는 0.5 내지 60 mg/kg/day의 범위 내, 가장 바람직하게는 1 내지 20 mg/kg/day의 범위 내에 있을 것이다.
하나의 실시태양에 의한 바람직한 용량은 편의에 따라 단일 용량 또는 적절한 시간간격으로 투여되는 분할 용량, 예를 들어 1일 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 용량으로 나타내어진다.
또 다른 실시태양에서, 화합물은 편의적으로 단위용량 형태(unit dosage form)로 투여되는데, 예를 들어 단위용량 형태 당 활성성분 10 내지 1500 mg을 함유하고, 편의적으로 20 내지 1000 mg, 가장 편의적으로는 50 내지 700 mg을 함유한다.
본 발명의 또 다른 실시태양에 의하면, 활성성분은 활성화합물의 최대혈장농도(peak plasma concentration)가 약 1 내지 약 75 ㎛이 되도록, 바람직하게는 약 2 내지 50 ㎛, 가장 바람직하게는 약 3 내지 약 30 ㎛이 되도록 투여된다. 이 농도는 예를 들어 활성성분의 0.1 내지 5% 용액, 임의로 식염수 용액의 정맥내 주사를 통하여, 또는 활성성분의 약 1 내지 약 500 mg을 함유하는 환제(bolus)의 경구투여를통하여 달성될 수 있다. 바람직한 혈액내 농도는 활성성분 약 0.01 내지 약 5.0 mg/kg/hour를 공급하는 연속주입, 또는 약 0.4 내지 약 15 mg/kg/hour를 함유하는 간헐주입에 의해서 유지될 수 있다.
본 발명의 일반식 (I)의 화합물은 치료에 사용되는데 있어서 원료화학물질 상태로 투여될 수도 있겠지만, 발명의 하나의 실시태양에 의하면 활성성분을 약제학적 제형으로 제공하는 것이 바람직하다. 따라서 발명의 실시태양은 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 임의로 기타 치료성분 및/또는 예방성분으로 구성되어있는 약제학적 제형을 추가로 제공한다. 담체(들)은 제형의 기타 성분들과 양립할 수 있고 그 약제 투여자에게 유해하지 않아야 된다는 점에서 "허용가능"해야 한다.
본 발명의 하나의 실시태양에 의하면, 약제학적 제형은 경구, 직장, 비강, 국소(구강 및 설하 포함), 경피, 질내 또는 비경구(근육내, 피하 및 정맥내 포함) 투여에 적당한 형태 또는 흡입 또는 취입 투여에 적당한 형태를 포함하지만, 그러나 그것에 국한되는 것은 아니다. 필요하다면 제형은 단속적 용량단위(discrete dosage unit)로 편의적으로 나타내지고, 약조제 기술분야에서 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 이러한 실시태양에 의한 모든 방법은 활성화합물을 액체담체 또는 고운고체분말 담체 또는 둘 다와 함께 혼합하는 단계 및 이어서 필요하다면생성물을 바람직한 제형으로 성형하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시태양에의하면, 경구투여에 적당한 약제학적 제형은 미리 정해진 양의 활성성분을 함유하고 있는 캅셀, 교갑(cachet) 또는 정제와 같은, 그리고 분말 또는 과립과 같은 단속적 단위로 편의적으로 나타내진다. 또 다른 실시태양에서, 제형은 용액, 현탁액(suspension) 또는 유제(emulsion)로 나타내진다. 또한 또 다른 실시태양에서, 활성성분은 환제(bolus), 연약(electuary) 또는 연고(paste)로 나타내진다. 경구투여를 위한 정제 및 캅셀은 결합제, 충전제, 윤활제, 분해제(disintegrant) 또는 습윤제와 같은 통상적인 부형제를 함유할 수 있다. 정제는 당 기술분야에서 공지된 방법에 따라 코팅될 수 있다. 경구용 액체조제는 예를 들어 수성 또는 오일상 현탁액, 용액, 유제, 시럽 또는 엘릭실(elixir) 형태로 될 수 있고, 또는 사용전 물 또는 기타 적당한 부형약(vehicle)과의 구성을 위한 건조제로 나타내질 수 있다. 그러한 액체조제는 현탁제, 유화제, 비수성 부형약(식용오일 포함) 또는 보존제와 같은 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다.
본 발명의 실시태양에의한 일반식 (I)의 화합물은 비경구투여(예를 들어, 환주사(bolus injection) 또는 연속주입 등의 주사에 의해서)를 위해 제형화되고, 앰플, 사전충전된 주사기, 소량주입 또는 첨가된 보존제를 함유하는 다용량(multi-dose) 용기 내의 단일 용량 형태로 나타내질 수 있다. 조성물은 현탁액, 용액, 또는 오일상 또는 수성 부형약(vehicle) 내의 유제의 형태를 취할 수도 있고, 현탁제, 안정제 및/또는 분산제 등과 같은 제형화제제를 함유할 수도 있다. 다른 방법으로는, 예를 들어 멸균되고 발열원(pyrogen)이 제거된 물과 같은 적당한 부형약과의 사용 전의 구성을 위한 목적으로, 활성성분은 멸균된 고체의 무균분리에 의하여 또는 용액의 동결건조에 의하여 얻어진 분말 형태일 수도 있다.
본 발명의 하나의 실시태양에 의하면, 외피에의 국소 투여를 위하여 일반식 (I)의 화합물이 연고, 크림 또는 로션으로 제형화되거나 또는 경피성 패치(transdermal patch)로 제형화된다. 그러한 경피성 패치는 리날룰(linalool), 카바크롤(carvacrol), 티몰(thymol), 시트랄(citral), 멘톨(menthol) 및 t-아네톨(t-anethole)과 같은 투과강화제(penetration enhancer)를 포함할 수도 있다. 연고 및 크림은, 예를 들어, 적당한 농화제(thickening agent) 및/또는 겔화제(gelling agent)를 첨가함으로써 수성 또는 오일성 기제와 함께 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 오일성 기제와 함께 제형화될 수 있고 또한 일반적으로 하나 또는 그 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 농화제 또는 착색제를 포함할 수도 있을 것이다.
구강에의 국소 투여에 적당한 제형은 보통 자당(sucrose) 및 아카시아(acacia) 또는 트래거캔스 수액(tragacanth)과 같은 향미기제(flavoured base)에 포함된 활성성분으로 구성되어 있는 구중정(lozenges); 젤라틴 및 글리세린 또는 자당 및 아카시아와 같은 불활성기제(inert base)에 포함된 활성성분으로 구성되어 있는 습제정제(pastille); 및 적당한 액체 담체에 포함된 활성성분으로 구성되어 있는 구강세척제(mouthwash)를 포함한다.
담체가 고체인 직장투여에 적당한 약제학적 제형. 또 다른 실시태양에서, 이러한 제형은 단위 용량 좌제(unit dose suppository)로 나타내진다. 적당한 담체로는 코코아 버터 및 당 기술분야에서 통상적으로 사용되는 기타 물질들이 포함되고, 좌제는 활성화합물을 연화된(softened) 또는 융해된(melted) 담체(들)과 혼합시킨 후 이어서 냉각 및 주형에 의한 성형에 의해 편의적으로 형성될 수 있다.
하나의 실시태양에 의하면, 질내투여에 적당한 제형은 페서리(pessary), 탐폰, 크림, 겔, 연고, 포말 또는 스프레이로 나타내지는데, 활성성분 외에 당 기술분야에서 적당하다고 공지된 담체들을 포함한다.
발명의 하나의 실시태양에서, 비강내투여를 위해서는 화합물들이 액체스프레이 또는 분산화 분말(dispersible powder)로서 또는 점적약(drops)의 형태로 사용된다. 점적약은 수성 또는 비수성 기제와 함께 제형화될 수 있는데 이는 또한 하나 또는 그 이상의 분산제, 용해제 또는 현탁제로 구성되어 있다. 액체스프레이는 가압팩(pressurized pack)으로부터 편의적으로방출된다.
발명의 하나의 실시태양에 의하면, 흡입에 의한 투여를 위하여 화합물들이 취입기(insufflator), 분무기(nebulizer) 또는 가압팩 또는 에어졸 스프레이를 방출하는 기타 편의수단으로부터 편의적으로 방출된다. 또 다른 실시태양에서, 가압팩은 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적당한 기체와 같은 적당한 추진제(propellant)로 구성되어 있다. 또 다른 실시태양에서, 가압 에어졸에서의 용량 단위는 측정된 양을 방출하는 밸브를 제공함으로써 결정된다.
다른 방법으로는, 또 다른 실시태양에서, 흡입 또는 취입에 의한 투여를 위하여 본 발명에 의한 일반식 (I)의 화합물들이 건조분말 조성물의 형태에 있는데, 예를 들어 화합물을 젖당 또는 전분과 같은 적당한 분말기제와 혼합한 분말 혼합물이다. 또 다른 실시태양에서, 분말 조성물이 예를 들어 캅셀 또는 약포(cartridge)나 또는 흡입기 또는 취입기를 통하여 분말을 투여할 수 있는 예를 들어 젤라틴 또는 발포제팩에 들어있는 단위용량 형태로 나타내진다.
하나의 실시태양에서, 상기 기술된 제형들이 활성성분의 지속방출을제공하도록 변경된다.
발명의 화합물들이 또한 기타 항바이러스제와 병용으로 사용될 수 있다.
하나의 실시태양에서, 발명의 화합물들이 프로테아제(protease) 억제제, 폴리머라제(polymerase) 억제제 및 헬리카제(helicase) 억제제로부터 선택된 최소한 하나의기타 항바이러스제와 같이 사용될 수 있다.
본 출원서에 사용되는 바와 같이, "인터페론"이라는 용어는 인터페론(IFN), 인터페론 α-2a, 인터페론 α-2b, 콘센서스 인터페론(CIFN) 및 기타 형태 인터페론과 같은 인터페론 유사 물질을 포함한다.
하나의 실시태양에서, 발명의 화합물들이 인터페론(IFN), 인터페론 α-2a, 인터페론 α-2b, 콘센서스 인터페론(CIFN), 리바비린(ribavirin), 아만타딘(amantadine), 리만타딘(rimantadine), 인터루킨-12, 우르소데옥시콜린산(ursodeoxycholic acid: UDCA), 글리시리진(glycyrrhizin) 및 실리붐 마리아눔(silybum marianum)으로부터 선택된 최소한 하나의 기타 항바이러스제와 같이 사용될 수 있다.
하나의 실시태양에서, 발명의 화합물들이 인터페론-α 리바비린 및 아만타딘으로부터 선택된 최소한 하나의 기타 항바이러스제와 같이 사용될 수 있다.
하나의 실시태양에서, 발명의 화합물들이 인터페론-α 및 리바비린(레베트론: REBETRON)으로부터 선택된 최소한 하나의 기타 항바이러스제와 같이 사용될 수 있다.
하나의 실시태양에서, 발명의 화합물들이 인터페론-α 와 같이 사용될 수 있다.
하나의 실시태양에서, 발명의 화합물들이 리바비린과 같이 사용될 수 있다.
상기에서 참조된 병용제는 약제학적 제제 형태로의 용도를 위하여 편의적으로 나타내질 수 있고, 따라서 상기 정의된 병용제가 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 구성되어 있는 약제학적 제형은 발명의 추가적인 면을 구성한다.
그러한 병용제의 개개 성분들은 따로따로의 또는 병용의 약제학적 제형으로 순차적이거나 또는 동시에 투여될 수 있다.
화합물 (I) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 동일한 바이러스에 대한 활성이 있는 두번째 치료제와 병용으로 사용될 때에는 각 화합물의 용량은 그 화합물이 단독으로 사용될 때와 비교하여 동일하거나 또는 다를 수 있다.
적절한 용량은 당업자에 의해 용이하게 적용될 것이다.
하기 실시예들이 본 발명의 다양한 실시태양을 설명하도록 제공되지만 그 범위를 제한하지는 않는다.
실시예 1. 3'-데옥시시티딘 5'-트리포스페이트 3암모늄염(화합물 #2)의 제조
합성과정: 3'-데옥시-2'-아세톡시시티딘(15.0 mg, 0.056 mmol)의 건조 DMF(0.60 ml) 현탁액을 교반하면서 건조 피리딘(0.20 ml)을 가하고 이어서 새롭게 제조된 2-클로로-4H-1,3,2-벤조디옥사포스포린-4-온의 0.5 M 1,4-디옥산(1,4-dioxane) 용액(111 ㎕, 0.056 mmol)을 가하였다. 혼합액을 실온에서 30 분간 교반한 다음 트리부틸아민(36 ㎕, 0.152 mmol) 및 피로인산3부틸암모늄(tributylammonium pyrophosphate)의 0.5 M DMF 용액(101 ㎕, 0.051 mmol)을 동시에 가하였다. 혼합액을 추가로 30 분간 더 교반하였다. I2의 1% 피리딘/H2O (98:2) 용액(요오드 1.01 ml, 0.081 mmol)을 가하고 혼합액을 30 분간 교반하였다. 과량의 요오드는 아황산수소나트륨(sodium bisulfite) 5% 수용액0.2 ml를 가하여 파괴하였다. 혼합액을 15 분간 교반한 다음 감압 농축하여 모든 용매를 제거하였다. 잔사를 물에 녹인 다음 염화메틸렌으로 두 번, 에틸 아세테이트로 한 번 세척하였다. 물층을 농축하고 다음과 같이 목탄분말(charcoal) 컬럼으로 정제하였다: 소결유리판(fritted disk)을 가진 깔대기에 있는 셀라이트(Celite)의 얇은 층 위에 목탄분말 약 400 mg을 깐 다음 메탄올을 통과시키고 이어서 탈이온수를 통과시켜(진공으로) 선세척하였다. 미정제 잔사를 최소한의 물에 희석하고 1N HCl 몇 방울을 가하여 pH 1-2로 산성화한다음 목탄분말 컬럼 위에 얹었다. 무기염을 제거하기 위하여 컬럼을 탈이온수(35 ml)로 전개하고 이어서 합성하고자 하는 트리포스페이트를 수집하기 위해 0.5 N 암모니아(15 ml)로 전개하였다. 수집된 트리포스페이트를 농축하고 탈이온수(1 ml) 및 진한 NH4OH(2 ml)에 희석하였다. 아세틸 기를 떼내기 위해 혼합액을 실온에서 한 시간 교반한 다음 농축 건조하였다. 잔사를 C18 RP 실리카겔 패드 위에 얹고 탈이온수로 전개하여 정제하였다 (얻고자 하는 트리포스페이트가 가장 빨리 나온다). 트리포스페이트 함유 분획을 수집하고 동결건조하여 황색 고체의 3'-데옥시시티딘 5'-트리포스페이트 3암모늄염을 얻었다 (18 mg, 수율 69%,1H 및31P-NMR에 의해 평가한 순도 >85%).1H NMR (400 MHz, D2O) δ: 7.90 (d, 1 H, 7.5 Hz), 5.99 (d, 1 H, 7.5 Hz), 5.73 (s, 1 H), 4.55 (s, 1 H), 4.35 (d, 1 H, 5.0 Hz), 4.26 (m, 1 H), 4.04 (m, 1 H), 2.05 (m, 1 H), 1.94 (m, 1 H) ppm.31P NMR (162 MHz, D2O) :δ -5.9 (br.s), -10.4 (d, 19 Hz), -21.5 (br.s) ppm. 유사한 방법에 의해 발명의 화합물들이 얻어질 수 있다.
실시예 2. 트리포스페이트 유도체들의 평가
HCV RNA-의존성 RNA 폴리머라제 분석법에서, 실시예에서 참조된 다음 참조문헌들이 모두 참조문헌으로 받아들여진다.
1.Behrens, S., Tomei, L., De Francesco, R. (1996)EMBO15, 12-22
2.Harlow, E, and Lane, D. (1988)Antibodies: A Laboratory Manual.Cold Spring Harbor Laboratory. Cold Spring Harbor. NY.
3.3. Lohmann, V., Korner, F., Herian, U., and Bartenschlager, R. (1997)J. Virol. 71, 8416-8428
정제된 재조합 HCV RNA-의존성 RNA 폴리머라제(NS5B 단백질)를 함유하는 시험관내(in vitro) 폴리머라제 분석법을 사용하여 화합물들이 평가되었다. HCV NS5B는 재조합 바쿨로바이러스(baculovirus)를 벡터로 사용하여 곤충세포에서 발현되었다. HCV NS5B 단백질의 클로닝, 발현 및 정제를 위한 실험 방법은 아래에 기술되었다. 다음은 화합물 시험에 사용되는 구체적인 RNA-의존성 RNA 폴리머라제 분석법이다.
곤충세포에서의 HCV NS5B 단백질의 발현
완전한 HCV 게놈의 cDNA 변형(version)을 주형으로 함유하고 있는 플라스미드(plasmid)를 사용하는 PCR에 의해 HCV-Bk 균주(유전자형 1b)의 NS5B 단백질 전체의 정보를 가지고 있는(encoding) cDNA를 증폭하였다. 이 HCV 부위를 증폭하기 위해 사용되는 올리고뉴클레오티드는 NS5B 암호화 영역(coding region)의 5' 말단에NheI 부위 및 이어서 ATG를 도입시키고 또한 번역 종결코돈(translation stop codon)의 하류부문(downstream) 바로 옆 3' 말단에BamHI 부위를 도입시키기 위한 목적으로 고안되었다. 1.8 kb의 증폭된 서열은NheI 및BamHI로 분해시키고선분해된(predigested) pBlueBacII 플라스미드(Invitrogen)에 결합시켰다. 이렇게 얻어진 재조합 플라스미드는 pBac/NS5B로 명명되었다. 제조회사 프로토콜에 기술된 바 대로, Sf9 세포가 3 ㎍의 pBac/NS5B 및 1 ㎍의 선형(linearized) 바쿨로바이러스 DNA (Invitrogen)와 함께 동시-트랜스펙션되었다(co-transfected). 플라크 정제(plaque purification)를 2회 시행한 다음 NS5B-재조합 바쿨로바이러스인 BacNS5B가 분리되었다. 재조합 NS5B 단백질의 존재는 HCV NS5B 특이적 토끼 다클론(polyclonal) 항혈청(antiserum)인 anti-NS5B를 사용하여 BacNS5B-감염 Sf9 세포의 웨스턴흡입(western blot) 분석법(Harlow and Lane, 1988)에 의해 측정되었다. Sf9 세포를 이러한 플라크 정제 바이러스로 감염시키는 것은 1 리터 스피너(spinner) 플라스크에서 1.2 x 106cells/ml의 세포밀도에서 5의 감염중복도(multiplicity of infection)를 가지고 수행하였다.
가용성 재조합 NS5B 단백질의 제조
Sf9 세포를 상기 기술된 바와 같이 감염시켰다. 감염 60 시간 후에 세포들을 수득하여 인산 완충액 식염수(phosphate buffer saline: PBS)로 두 번 세척하였다. 단백질 전체를 Lohmann 등(1989)에 의해 기술된 바를 약간 변형시킨 방법에 따라 용해시켰다. 간단히 설명하여, 단백질들이 세포용해 완충액(lysis buffer: LB) I, LB II 및 LB III을 사용하여 3 단계인 S1, S2, S3로 추출되었다(Lohmann 등, 1997). LB II의 조성은 이 단계에서 용해된 NS5B 단백질의 양을 감소시키기 위해 0.1% 트리톤(triton) X-100 및 150 mM NaCl을 함유하도록 변형되었다. 또한, 단백질 구조를 완전히 보존하기 위해 세포 추출물의 초음파분해(sonication)를 프로토콜 전체에서 제외하였다.
속성 단백질 액체 크로마토그래피(fast protein liquid chromatography: FPLC)를 이용한 재조합 NS5B의 정제:
Behrens 등(1989)에 의해 기술된 바와 같이, S3 분획의 가용성 NS5B 단백질은 NaCl의 농도가 300 mM로 낮아지도록 희석하였고, 이어서 일괄적으로 DEAE 세파로스 비즈(sepharose beads) (Amersham-Pharmacia)와 함께 4℃에서 2 시간동안 배양하였다. SW41 회전자(rotor) (Beckman)를 사용하여 4℃에서 15 분간 25 000 rpm의 속도로 원심분리하여 결합하지 않은 물질을 제거하였다. 상등액을 추가로 희석하여 NaCl의 농도가 200 mM로 낮아지도록 하였고, 이어서 FPLC®시스템(Amersham-Pharmacia)에 연결된 5 ml HiTrap®헤파린 컬럼(Amersham-Pharmacia)에 1 ml/min의 유속(flow rate)으로 적재하였다. 전개액 부피 25 ml에 대해 0.2 내지 1 M의 연속적인 NaCl 구배(gradient)를 사용하여, 결합된 단백질을 1 ml씩의 분획으로 전개하였다. NS5B-함유 분획은 도데실황산나트륨 폴리아크릴아미드 겔 전기영동법(sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis: SDS-PAGE) 및 이어서1:2000 희석 anti-NS5B 항혈청을 사용한 웨스턴흡입(western blotting) 분석법에 의하여 확인되었다. 양성반응 분획을 모은 다음 PD-10 컬럼(Amersham-Pharmacia)을 사용하여 전개완충액을 50 mM NaPO4pH 7.0, 20 % 글리세롤, 0.5 % 트리톤 X-100 및 10 mM DTT에 대해 교환하였다. 시료는 이어서 1 ml HiTrap®SP 컬럼(Amersham-Pharmacia)에 0.1 ml/min의 유속(flow rate)으로 적재하였다. 결합된 단백질은 전개액 부피 15 ml를 0 내지 1 M의 연속적인 NaCl 구배(gradient)를 사용하였을때 전개되었다. 전개된 분획은 SDS-PAGE 및 웨스턴흡입법에 의해 분석되었다. 다른 방법으로, SDS-PAGE 후에 단백질이 은 착색법(silver staining)에 의해 검출되었는데, 이 때 제조회사의 기술대로 은 착색 플러스 키트(Silver Stain Plus Kit) (BioRad)를 사용하였다. 양성반응 분획은 RdRp 활성을 시험하였는데 (아래 참조), 가장 활성이 큰 분획들을 모아서 40% 글리세롤 용액 상태로 -70℃에서 보관하였다.
뉴클레오시드 유도체의 트리포스페이트 형태를 평가하기 위한 시험관내(in vitro) RNA-의존성 RNA 폴리머라제 분석법:
RdRp 분석법이 시험관내(in vitro) 전사된 이종중합체RNA 주형(transcribed heteropolymeric RNA templates)을 사용하여 수행되었다.
RdRp 반응은 전체부피가 50 ㎕인 20 mM Tris-HCl pH 7.5, 1 mM DTT, 50 mM NaCl, 0.5 mM MnCl2및 5 mM MgCl2를 함유하는 완충액내에서 수행되었다. 표준의 HCV RdRp 반응은 200 ng의 정제된 NS5B 단백질을 포함한다. 분석법에 사용되는 기질혼합물은 시험하고자 하는 뉴클레오시드 트리포스페이트의 염기(아데닌, 구아닌, 시토신 또는 유라실 유도체)에 따라 달라진다. 억제제에 있는 염기와 유사한 염기를 가진 NTP 기질은 측정된 Km 값의 두 배를 가하였다. 이 농도는 이 뉴클레오티드의[γ32P] 화합물 5 μCi(3000 Ci/mmol)를 함유하였다. 나머지 세 가지 기질은 100 μM에서 사용되었다. 네 가지 기질에 대하여 측정된 Km 값들은 다음과 같았다: ATP 18 μM, CTP 및 GTP 0.5 μM, 및 UTP 1.2 μM 22℃에서 두 시간 배양한 다음, 초음파분해된 연어 정자(sonicated salmon sperm) DNA (Life Technologies) 100 ㎍ 및 10% 트리클로로아세트산(TCA)-0.5% 피로인산4나트륨(tetrasodium pyrophosphate, PPi) 1 ml를 가하여 반응을 중지시켰다. 핵산을 4℃에서 30 분간 침전시킨 다음 시료를 GF/C 유리 미세섬유 여과지(glass microfiber filters)(Millipore)에서 여과하였다. 이어서 막(membrane)을 1% TCA-0.1% PPi 용액 25 ml로 세척한 다음 공기 건조하였다. 결합된 방사능(incorporated radioactivity)은 액체섬광계수기(liquid scintillation counter)(1450-Microbeta, Wallac)를 이용하여 정량화하였다.
이종중합체 RNA 주형(heteropolymeric RNA templates)은 유출 전사(run-off transcription)법에 의해 형성되었다. 이러한 전사 반응을 위한 주형으로는 HCV 게놈의 cDNA 변형(version)을 함유하고 있는 재조합 pcDNA3 플라스미드(Invitrogen)을 사용하였고, pcDNA/HCVf1이라고 명명되었다. 시험관내 전사(in vitro transcription)는 제조회사가 제안한 바와 같이 MEGAscriptTM키트(Ambion)를 사용하여 수행되었다. 간단히 설명하여, 플라스미드 pcDNA/HCVf1는 약 6900 뉴클레오티드를 가진 절단 HCV 전사체(truncated HCV transcript)를 형성하기 위하여 EcoRI로 선형화되었다. 선형화된 DNA는 페놀/클로로포름의 1:1 부피 혼합액으로 추출한 다음 에탄올로 침전시켰고, 이어서 이 선형화된 DNA 1 ㎍이 T7 RNA 폴리머라제-유도 시험관내 전사 반응(in vitro transcription reactions)에 주형으로 사용되었다. 전사체는 TRIZOL®제제(Life Technologies)를 사용하여 추출되었고 일정량(1 ㎍)이 RdRp 분석법에 주형으로 사용되었다.

Claims (18)

  1. 하기 일반식 (Ib)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을 투여함으로 구성되어 있는, 숙주에 있어서의 C형 간염 감염의 치료 또는 예방을 위한 방법:
    상기식에서,
    B는 퓨린(purine), 피리미딘(pyrimidine) 또는 그 유도체로부터 선택되고
    Ra는 H, 모노포스페이트(monophosphate), 디포스페이트(diphosphate), 트리포스페이트(triphosphate), 카르보닐로서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C6-10아릴, 및로 치환된 카르보닐로부터 선택되는데, 여기서 각 Rc는 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C6-10아릴 및 하이드록시 보호기로부터 독립적으로 선택되며;
    Z는 ORb인데, 여기서 Rb는 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6아실, 또는 하이드록시 보호기로부터 선택되고;
    D1및 D2는 N3, F 또는 H로부터 독립적으로 선택되며, D1및 D2는 또한 연합하여 C3-시클로알킬, -=CH2또는 -=CF2로부터 선택될 수 있고;
    단, B가 아데닌, Z가 ORb, D1이 H, D2가 H 및 Rb가 H인 경우는 Ra는 트리포스페이트 또는 H가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, Z가 OH인 방법.
  3. 제2항에 있어서, D1이 H이고 D2F인 방법.
  4. 제2항에 있어서, Ra가 H, 모노포스페이트, 디포스페이트, 트리포스페이트로부터 선택되는 방법.
  5. 제2항에 있어서, Ra가 트리포스페이트인 방법.
  6. 제2항에 있어서, Ra가 H인 방법.
  7. 제3항에 있어서, Ra가 H, 모노포스페이트, 디포스페이트, 트리포스페이트로부터 선택되는 방법.
  8. 제3항에 있어서, Ra가 트리포스페이트인 방법.
  9. 제3항에 있어서, Ra가 H인 방법.
  10. 제2항에 있어서, B가 아데닌-9-일, 구아닌-9-일, 이노신-9-일, 2-아미노-퓨린-9-일, 2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일, 2-6-디아미노-퓨린-9-일, 티민-1-일, 시토신-1-일, 유라실-1-일, 3-카르복스아미도-1,2,4-트리아졸-1-일, 3-데아자-아데닌-9-일, 3-데아자-구아닌-9-일, 3-데아자-이노신-9-일, 3-데아자-2-아미노-퓨린-9-일, 3-데아자-2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일, 3-데아자-2-6-디아미노-퓨린-9-일, 7-데아자-아데닌-9-일, 7-데아자-구아닌-9-일, 7-데아자-이노신-9-일, 7-데아자-2-아미노-퓨린-9-일, 7-데아자-2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일, 7-데아자-2-6-디아미노-퓨린-9-일, 7-데아자-8-아자-아데닌-9-일, 7-데아자-8-아자-구아닌-9-일, 7-데아자-8-아자-이노신-9-일, 7-데아자-8-아자-2-아미노-퓨린-9-일, 7-데아자-8-아자-2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일, 7-데아자-8-아자-2-6-디아미노-퓨린-9-일, 8-아자-아데닌-9-일, 8-아자-구아닌-9-일, 8-아자-이노신-9-일, 8-아자-2-아미노-퓨린-9-일, 8-아자-2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일, 8-아자-2-6-디아미노-퓨린-9-일, 5-아자-티민-1-일, 5-아자-시토신-1-일, 5-아자-유라실-1-일, 6-아자-티민-1-일, 6-아자-시토신-1-일, 6-아자-유라실-1-일로부터 선택되는데, 그 각각은 치환되어있지 않거나 또는 NHR3, C1-6,알킬 -OC1-6, 알킬 Br, Cl, F, I 또는 OH 중 최소한 하나로 치환되어 있으며, 여기서 R3는 H, C1-6알킬 또는 C1-6아실인 방법.
  11. 제3항에 있어서, B가 아데닌-9-일, 구아닌-9-일, 이노신-9-일, 2-아미노-퓨린-9-일, 2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일, 2-6-디아미노-퓨린-9-일, 티민-1-일, 시토신-1-일, 유라실-1-일, 3-카르복스아미도-1,2,4-트리아졸-1-일, 3-데아자-아데닌-9-일, 3-데아자-구아닌-9-일, 3-데아자-이노신-9-일, 3-데아자-2-아미노-퓨린-9-일, 3-데아자-2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일, 3-데아자-2-6-디아미노-퓨린-9-일, 7-데아자-아데닌-9-일, 7-데아자-구아닌-9-일, 7-데아자-이노신-9-일, 7-데아자-2-아미노-퓨린-9-일, 7-데아자-2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일, 7-데아자-2-6-디아미노-퓨린-9-일, 7-데아자-8-아자-아데닌-9-일, 7-데아자-8-아자-구아닌-9-일, 7-데아자-8-아자-이노신-9-일, 7-데아자-8-아자-2-아미노-퓨린-9-일, 7-데아자-8-아자-2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일, 7-데아자-8-아자-2-6-디아미노-퓨린-9-일, 8-아자-아데닌-9-일, 8-아자-구아닌-9-일, 8-아자-이노신-9-일, 8-아자-2-아미노-퓨린-9-일, 8-아자-2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일, 8-아자-2-6-디아미노-퓨린-9-일, 5-아자-티민-1-일, 5-아자-시토신-1-일, 5-아자-유라실-1-일, 6-아자-티민-1-일, 6-아자-시토신-1-일, 6-아자-유라실-1-일로부터 선택되는데, 그 각각은 치환되어있지 않거나 또는 NHR3, C1-6알킬, -OC1-6알킬, Br, Cl, F, I 또는 OH 중 최소한 하나로 치환되어 있으며, 여기서 R3는 H, C1-6알킬 또는 C1-6아실인 방법.
  12. 제2항에 있어서, B가 아데닌-9-일, 구아닌-9-일, 이노신-9-일, 2-아미노-퓨린-9-일, 2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일, 2-6-디아미노-퓨린-9-일, 티민-1-일, 시토신-1-일, 5-플루오로-시토신-1-일, 유라실-1-일, 5-플루오로유라실 또는 1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드 염기(리바리빈[ribarivin] 염기)로부터 선택되는 방법.
  13. 제3항에 있어서, B가 아데닌-9-일, 구아닌-9-일, 이노신-9-일, 2-아미노-퓨린-9-일, 2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일, 2-6-디아미노-퓨린-9-일, 티민-1-일, 시토신-1-일, 5-플루오로-시토신-1-일, 유라실-1-일, 5-플루오로유라실 또는 1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드 염기(리바리빈 염기)로부터 선택되는 방법.
  14. 제1항에 있어서, 일반식 (I)의 화합물이 하기로부터 선택되는 방법.
    화합물 #1:3'-데옥시시티딘
    화합물 #2:3'-데옥시시티딘-5'-트리포스페이트
    화합물 #3:5-플루오로-3'-데옥시시티딘
    화합물 #4:5-플루오로-3'-데옥시시티딘-5'-트리포스페이트
    화합물 #5:3'-데옥시유리딘
    화합물 #6:3'-데옥시유리딘-5'-트리포스페이트
    화합물 #7:5-플루오로-3'-데옥시유리딘
    화합물 #8:5-플루오로-3'-데옥시유리딘-5'-트리포스페이트
    화합물 #9:3'-데옥시티미딘
    화합물 #10:3'-데옥시티미딘-5'-트리포스페이트
    화합물 #11:3'-데옥시구아노신
    화합물 #12:3'-데옥시구아노신-5'-트리포스페이트
    화합물 #13:2-N-아세틸-3'-데옥시구아노신
    화합물 #14:2-N-아세틸-3'-데옥시구아노신-5'-트리포스페이트
    화합물 #15:5-메틸-3'-데옥시시티딘
    화합물 #16:5-메틸-3'-데옥시시티딘-5'-트리포스페이트
    화합물 #17:5-요오도-3'-데옥시시티딘
    화합물 #18:5-요오도-3'-데옥시시티딘-5'-트리포스페이트
    화합물 #19:5-클로로-3'-데옥시시티딘
    화합물 #20:5-클로로-3'-데옥시시티딘-5'-트리포스페이트
    화합물 #21:3'-플루오로-3'-데옥시구아노신
    화합물 #22:3'-플루오로-3'-데옥시구아노신-5'-트리포스페이트
    화합물 #23:3'-플루오로-3'-데옥시시티딘
    화합물 #24:3'-플루오로-3'-데옥시시티딘-5'-트리포스페이트
    화합물 #25:5-요오도-3'-데옥시시티딘
    화합물 #26:5-요오도-3'-데옥시시티딘-5'-트리포스페이트
    화합물 #27:5-클로로-3'-데옥시유리딘
    화합물 #28:5-클로로-3'-데옥시유리딘-5'-트리포스페이트
    화합물 #29:5-브로모-3'-데옥시유리딘
    화합물 #30:5-브로모-3'-데옥시유리딘-5'-트리포스페이트
    화합물 #31:6-클로로-3'-데옥시구아노신
    화합물 #32:6-클로로-3'-데옥시구아노신-5'-트리포스페이트
    화합물 #33:3'-스피로시클로프로필-3'-데옥시구아노신
    화합물 #34:3'-스피로시클로프로필-3'-데옥시구아노신-5'-트리포스페이트
    화합물 #35:3'-디플루오로-스피로시클로프로필-3'-데옥시구아노신
    화합물 #36:3'-디플루오로-스피로시클로프로필-3'-데옥시구아노신-5'-트리포스페이트
    화합물 #37:3'-메틸렌-3'-데옥시구아노신
    화합물 #38:3'-메틸렌-3'-데옥시구아노신-5'-트리포스페이트
    화합물 #39:3'-디플루오로메틸렌-3'-데옥시구아노신
    화합물 #40:3'-디플루오로메틸렌-3'-데옥시구아노신-5'-트리포스페이트
    화합물 #41:3'-스피로시클로프로필-3'-데옥시시티딘
    화합물 #42:3'-스피로시클로프로필-3'-데옥시시티딘-5'-트리포스페이트
    화합물 #43:3'-디플루오로-스피로시클로프로필-3'-데옥시시티딘
    화합물 #44:3'-디플루오로-스피로시클로프로필-3'-데옥시시티딘-5'-트리포스페이트
    화합물 #45:3'-메틸렌-3'-데옥시시티딘
    화합물 #46:3'-메틸렌-3'-데옥시시티딘-5'-트리포스페이트
    화합물 #47:3'-디플루오로메틸렌-3'-데옥시시티딘
    화합물 #48:3'-디플루오로메틸렌-3'-데옥시시티딘-5'-트리포스페이트
    화합물 #49:9--D-자일로퓨라노실-구아노신
    화합물 #50:9--D-자일로퓨라노실-구아노신-5'-트리포스페이트
    화합물 #51:9--D-자일로퓨라노실-시티딘
    화합물 #52:9--D-자일로퓨라노실-시티딘-5'-트리포스페이트
    화합물 #53:3'-아지도-3'-데옥시시티딘
    화합물 #54:3'-아지도-3'-데옥시시티딘-5'-트리포스페이트 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  15. 제1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 인터페론(IFN), 인터페론 α-2a, 인터페론 α-2b, 콘센서스 인터페론(CIFN), 리바비린(ribavirin), 아만타딘(amantadine), 리만타딘(rimantadine), 인터루킨-12, 우르소데옥시콜린산(ursodeoxycholic acid: UDCA), 글리시리진(glycyrrhizin) 및 실리붐 마리아눔(silybum marianum)으로부터 선택된 최소한 하나의 추가의 치료제와 병용으로 사용되는 방법.
  16. 제1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에서 정의된 일반식 (Ib) 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 C형 간염 감염의 치료 또는 예방을 위한 의약품의 제조에 사용되는 용도.
  17. 제1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에서 정의된 일반식 (Ib) 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양이 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 구성되어 있는 항플라비바이러스성(anti-flavivirus) 약제학적 조성물.
  18. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에서 정의된 일반식 (Ib) 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 플라비바이러스(Flavivirus) 감염의 치료 또는 예방을 위한 의약품의 제조에 사용되는 용도.
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