KR20020068140A - [(2-옥소-3-테트라히드로티에닐카바모일)-메틸티오]아세트산의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 에르도스테인(Erdosteine)으로 명명되며, 프리라디칼 제거 활성을 갖는 약제로써 급성 및 만성 기관지염의 치료에 이용되는 구조식(I)의 [(2-옥소-3-테트라히드로티에닐카바모일)-메틸티오]아세트산([(2-Oxo -3-tetrahydrothienylcarbamoyl)-methylthio]acetic acid)을, 구조식(II)의 D,L-호모시스테인 티오락톤 염산염(D,L-Homocysteine thiolactone hydro -chloric acid) 및 구조식(III)의 티오디글리콘산 무수물(Thiodiglycolic anhydride)로부터 염기성 용액 중에서 반응시켜 제조하는 방법에 관한 것으로서, 본 발명의 제조방법에 의하면 보다 간편하고 안전하면서도 고수율로 구조식(I)의 에르도스테인을 효율적으로 제조할 수가 있다.

(구조식 I, II, III)

Description

[(2-옥소-3-테트라히드로티에닐카바모일)-메틸티오]아세트산의 제조방법{Method for Preparing [(2-Oxo-3-tetrahydrothienylcarbamoyl)-methyl thio] acetic acid}

본 발명은 프리라디칼 제거 활성을 갖는 약제로써 급성 및 만성 기관지염의 치료에 이용되는 하기 구조식(I)의 화합물, 일명 에르도스테인(Erdosteine)인 [(2-옥소-3-테트라히드로티에닐카바모일)-메틸티오]아세트산의 제조방법에 관한 것이며, 더욱 상세하게는, 하기 구조식(II)의 D,L-호모시스테인 티오락톤 염산염(D,L-Homocysteine thiolactone hydrochloric acid) 및 하기 구조식(III)의 티오디글리콘산 무수물(Thiodiglycolic anhydride)을 염기성 용액 중에서 반응시키는 것으로 구성되는 에르도스테인의 신규한 제조방법에 관한 것이다.

[구조식 I]

[구조식 II]

[구조식 III]

상기한 에르도스테인이 프리라디칼 제거 활성을 가지며, 급성 및 만성 기관지염의 치료제로서 유용하다는 사실은, Drugs under Experimental and Clinical Research, Vol. XIV(II), 693∼698(1988) 및 Drugs of the Future, Vol. 15, 887∼890(1990) 등에 보고되어 있다.

미국 특허 제4,411,909호는, 하기 구조식(II)의 D,L-호모시스테인 티오락톤 염산염(D,L-Homocysteine thiolactone hydrochloric acid) 및 하기 구조식(IV)의 할로아세틸 클로라이드(Haloacetyl chloride)를 반응시키는 것에 의하여 하기 구조식(V)의 3-할로아세트아미도-2-옥소-테트라히드로티오펜(3-Haloacetamido-2-oxo-tetrahydrothiophene)을 생성시킨 다음, 하기 구조식(VI)의 티오글리콘산(Thioglycolic acid)을 염기성 조건 하에 반응시켜 하기 구조식(I)의 [(2-옥소-3-테트라히드로티에닐카바모일)-메틸티오]아세트산{[(2-Oxo-3-tetrahydrothienylcarbamoyl)-methylthio]acetic acid}을 제조하는 방법을 제안하고 있으며, 이를 하기의 반응도식 1로 나타내면 다음과 같다.

[반응도식 1]

상기식에서 X는 할로겐 원자이다.

그러나, 상기한 종래의 방법에 있어서의 주요 단점은, 상기 구조식(V)의 화합물 및 상기 구조식(VI)의 화합물로부터 최종 목적 화합물인 상기 구조식(I)의 화합물을 제조시(단계 2) 강한 염기성 조건하에 수행하여야만하므로 락톤링이 분해될 우려가 있다는 점이며, 이로 인하여 단계 2에서의 수율이 48%에 불과하고, 두 단계를 모두 적용시 수율은 단지 38%에 불과하다. 따라서, 상기한 종래의 방법은 공정상 비효율적이고 공업적 적용에는 부적합하다.

본 발명자들은 종래의 방법에 있어서의 상기한 제반 문제점들을 해결하기 위하여 많은 연구와 노력을 기울인 결과, 보다 간편하고 안전하면서 도 수율 높은 신규한 제조방법을 발견하게 되어 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

따라서, 본 발명의 목적은 에르도스테인(Erdosteine)으로 명명되며, 급성 및 만성 기관지염의 치료제로서 유용한 [(2-옥소-3-테트라히드로티에닐카바모일)-메틸티오]아세트산{[(2-Oxo-3-tetrahydrothienylcarbamoyl)-methylthio]aceticacid}의 신규한 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 제조방법에 따르면, 프리라디칼 제거제로서 유효 활성을 갖는 약제로써 급성 및 만성 기관지염의 치료에 이용되는 하기 구조식(I)의 화합물, 일명 에르도스테인(Erdosteine)인 [(2-옥소-3-테트라히드로티에닐카바모일)-메틸티오]아세트산{[(2-Oxo-3-tetrahydrothienylcarbamoyl) -methylthio]acetic acid}이 고수율로 제조된다.

(일반식 I)

보다 구체적으로는, 하기의 반응도식 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 방법은 하기 구조식(II)의 D,L-호모시스테인 티오락톤 염산염(D,L- Homocysteine thiolactone hydrochloric acid)과 하기 구조식(III)의 티오디글리콘산 무수물(Thiodiglycolic anhydride)을 트리에틸아민 등의 염기 존재 하에 유기 용매 중에서 약 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 약 10℃ 내지 40℃의 온도 범위에서, 약 2시간 내지 50시간, 바람직하게는 약 10시간 내지 15시간 동안 반응시키는 것에 의하여, 하기 구조식(I)의 에르도스테인(Erdosteine)을 89%의 고수율로 용이하고도 간편하게 제조할 수가 있다.

[반응도식 2]

또한, 출발 물질로 사용되는 상기한 구조식(III)의 화합물은 공지의 화합물로서 그 제조방법 등은 Journal of the American Pharmaceutical Association, Vol. XLI, 257 (1952)에 상세히 기재되어 있다.

본 발명의 제조방법에 있어서 사용되는 용매로서는 극성 용매가 바람직하며, 비양성자성 및 양성자성 극성 용매의 어느 것을 사용하더라도 무방하다. 비양성자성 극성 용매의 예로서는, 아세톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 또는 이들의 임의의 혼합물을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 양성자성 극성 용매의 예로서는, 물과, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 탄소수 1∼3의 저급 알콜성 용매 중에서 선택되는 임의의 용매, 또는 이들의 임의의 혼합물을 들 수 있으나, 이는 제한적인 것은 아니다.

또한, 본 발명의 제조방법에 사용되는 염기의 전형적인 예로서는, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 피리딘 등을 들 수 있다.

다음의 실시예는 본 발명을 예증하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아님을 이해하여야만 할 것이다.

(실시예)

실시예 1

[(2-옥소-3-테트라히드로티에닐카바모일)-메틸티오]아세트 산의 제조:

153.6g(1 mole)의 D,L-호모시스테인 티오락톤 염산염을 1200ml의 아세톤에 녹이고 101.2g(1 mole)의 트리에틸아민을 가한 후 반응기의 온도를 20℃ 이하로 유지시켰다. 이 반응 혼합액에 132.2g(1 mole)의 티오디글리콘산 무수물을 서서히 가한 후 동 온도에서 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 냉각시키고 여과한 후, 에탄올로 재결정하여 221.9g(89%)의 [(2-옥소-3-테트라히드로티에닐카바모일)-메틸티오]아세트산(에르도스테인)을 얻었다.

융점 : 156∼158℃

IR : ??max(cm-1) : 3302, 3113, 1742, 1681, 1617, 1465, 1218, 1,019

1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)(ppm) :

2.06∼2.17 (2H, m, -NHCHCH2CH2-),

2.41∼2.51 (2H, m, -NHCHCH2CH2-), 3.71 (2H, s, -CH2SCH2CO2H),

3.71 (2H, s, -CH2SCH2CO2H), 4.58∼4.64 (1H, m, -NHCHCH2CH2-),

8.42 (2H, d, -NHCHCH2CH2-), 12.63 (1H, br, -CH2SCH2CO2H)

실시예 2

[(2-옥소-3-테트라히드로티에닐카바모일)-메틸티오]아세트 산의제조:

153.6g(1 mole)의 D,L-호모시스테인 티오락톤 염산염을 1200ml의 디클로로메탄에 녹이고 101.2g(1 mole)의 트리에틸아민을 가한 후 반응기의 온도를 20℃ 이하로 유지시켰다. 이 반응혼합액에 132.2g(1 mole)의 티오디글리콘산 무수물을 서서히 가한 후 동 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 냉각하고 여과한 후 에탄올로 재결정하여 219.4g(88%)의 [(2-옥소-3-테트라히드로티에닐카바모일)-메틸티오]아세트산(에르도스테인)을 얻었다.

여기서 스펙트럼 데이터는 실시예 1과 동일하였다.

실시예 3

[(2-옥소-3-테트라히드로티에닐카바모일)-메틸티오]아세트 산의 제조:

153.6g(1 mole)의 D,L-호모시스테인 티오락톤 염산염을 1200ml의 에탄올에 녹이고 101.2g(1 mole)의 트리에틸아민을 가한 후 반응기의 온도를 20℃ 이하로 유지시켰다. 이 반응혼합액에 132.2g(1 mole)의 티오디글리콘산무수물을 서서히 가한 후 동 온도에서 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 냉각하고 여과한 후 에탄올로 재결정하여 214.4g(86%)의 [(2-옥소-3-테트라히드로티에닐카바모일)-메틸티오]아세트산(에르도스테인)을 얻었다.

여기서 스펙트럼 데이터는 실시예 1과 동일하였다.

실시예 4

[(2-옥소-3-테트라히드로티에닐카바모일)-메틸티오]아세트 산의 제조:

153.6g(1 mole)의 D,L-호모시스테인 티오락톤 염산염을 1200ml의 정제수에 녹이고 101.2g(1 mole)의 트리에틸아민을 가한 후 반응기의 온도를 20℃ 이하로 유지시켰다. 이 반응혼합액에 132.2g(1 mole)의 티오디글리콘산 무수물을 서서히 가한 후 동 온도에서 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 냉각시키고 여과한 다음, 에탄올로 재결정하여 202.0g(81%)의 [(2-옥소-3-테트라히드로티에닐카바모일)-메틸티오]아세트산(에르도스테인)을 얻었다.

여기서 스펙트럼 데이터는 실시예 1과 동일하였다.

실시예 5

[(2-옥소-3-테트라히드로티에닐카바모일)-메틸티오]아세트 산의 제조:

153.6g(1 mole)의 D,L-호모시스테인 티오락톤 염산염을 600ml의 에탄올 및 600ml의 정제수에 녹이고 101.2g(1 mole)의 트리에틸아민을 가한 후 반응기의 온도를 20℃ 이하로 유지시켰다. 이 반응혼합액에 132.2g(1 mole)의 티오디글리콘산 무수물을 서서히 가한 후 동 온도에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 냉각시키고 여과한 다음, 에탄올로 재결정하여 206.9g(83%)의 [(2-옥소-3-테트라히드로티에닐카바모일)-메틸티오]아세트산 (에르도스테인)을 얻었다.

여기서 스펙트럼 데이터는 실시예 1과 동일하였다.

실시예 6

[(2-옥소-3-테트라히드로티에닐카바모일)-메틸티오]아세트 산의 제조:

153.6g(1 mole)의 D,L-호모시스테인 티오락톤 염산염을 1200ml의 아세톤에 녹이고 79.10g(1 mole)의 피리딘을 가한 후 반응기의 온도를 20℃ 이하로 유지시켰다. 이 반응혼합액에 132.2g(1 mole)의 티오디글리콘산 무수물을 서서히 가한 후 동 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 냉각시키고 여과한 다음, 에탄올로 재결정하여 197.0g(79%)의 [(2-옥소-3-테트라히드로티에닐카바모일)-메틸티오]아세트산(에르도스테인)을 얻었 다.

여기서 스펙트럼 데이터는 실시예 1과 동일하였다.

본 발명의 제조방법은, 락톤링의 분해 우려 없이 보다 간편하고도 안전하게 온화한 조건하에서 고수율로 에르도스테인을 제조할 수가 있다.

Claims (6)

1. 하기 구조식(II)의 화합물과 하기 구조식(III)의 화합물을 염기 존재하에 유기용매중에서 반응시키는 것으로 구성되는 하기 구조식(I)의 [(2-옥소-3-테트라히드로티에닐카바모일)-메틸티오]아세트산의 제조방법

   (구조식 I)

   (구조식 II)

   (구조식 III)
2. 제 1 항에 있어서, 상기한 유기 용매가 아세톤, 디클로로메탄, 클로로포름 및 아세토니트릴로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종의 비양성자성 극성 용매인 제조방법.
3. 제 1 항에 있어서, 상기한 유기 용매가 물 및 탄소수 1∼3의 저급알콜성 용매로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종의 양성자성 극성 용매인 제조방법.
4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, 상기한 반응이 0℃ 내지 100℃의 온도에서 수행되는 제조방법.
5. 제 4 항에 있어서 상기한 반응이 10℃ 내지 40℃의 온도에서 수행되는 제조방법.
6. 제 1 항에 있어서, 상기한 염기가 트리에틸아민, 트리메틸아민 및 피리딘으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 어느 1종 또는 그 조합인 제조방법.