[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

KR20020016832A - 모르핀 글루코네이트로 이루어진 조성물 및 방법 - Google Patents

모르핀 글루코네이트로 이루어진 조성물 및 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20020016832A
KR20020016832A KR1020017016073A KR20017016073A KR20020016832A KR 20020016832 A KR20020016832 A KR 20020016832A KR 1020017016073 A KR1020017016073 A KR 1020017016073A KR 20017016073 A KR20017016073 A KR 20017016073A KR 20020016832 A KR20020016832 A KR 20020016832A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
morphine
pharmaceutical composition
gluconate
group
mixtures
Prior art date
Application number
KR1020017016073A
Other languages
English (en)
Inventor
차란지트알. 벨
빈센트디. 로미오
안토니피. 실레노
Original Assignee
나스텍 파마수티컬 컴퍼니 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 나스텍 파마수티컬 컴퍼니 인코포레이티드 filed Critical 나스텍 파마수티컬 컴퍼니 인코포레이티드
Publication of KR20020016832A publication Critical patent/KR20020016832A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 모르핀 글루코네이트 또는 이의 화학적 등가물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 구체예로, 본 발명은 모르핀 썰페이트와 소디움 글루코네이트를 혼합함으로써 모르핀 글루코네이트 또는 이의 화학적 등가물을 제조하는 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 모르핀 글루코네이트 또는 이의 화학적 등가물을 포함하는 치료에 효과적인 양의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는 포유동물에 있어서 진통 또는 마취 반응을 유도하는 방법을 포함한다.

Description

모르핀 글루코네이트로 이루어진 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS COMPRISING MORPHINE GLUCONATE}
발명의 분야
본 발명은 포유동물에 있어서 진통 또는 마취 반응을 유도하는 모르핀 글루코네이트(morphine gluconate)로 이루어진 조성물 및 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
모르핀 또는 (-)7,8-다이디하이드로-4,5α-에폭시-17-메틸모르피난-3,6α-디올((-)7,8-didehydro-4,5α-epoxy-17-methylmorphinan-3,6α-diol) 화합물은 도 6의 일반 구조로 표시되는 페난트렌 유도체(phenanthrene derivative)이다.
모르핀은 주로 중추신경계 내의 뮤(mu), 카파(kappa) 및 델타(delta) 수용체에 작용물질(agonist)로 작용하는 마취성 진통 중추작용을 하고 있다. 이러한 수용체에 작용함으로써, 유해 감각의 중추 전달에 대한 수용체-매개 조절효과와 함께, 통증 지각에 대한 수용체-매개 중추작용의 결과로 모르핀이 진통 및 마취를 유도한다. 모르핀에 의해 야기되는 몇몇 부작용은 졸음, 호흡기능 저하 및 도취행복감을 포함한다.
다양한 모르핀 조성물이 제약 분야에 알려져 있다. 예를 들면, 모르핀 썰페이트는 가장 보편적으로 처방되는 모르핀 조성물 중의 하나이다. 모르핀 타르트레이트 및 모르핀 락테이트와 같은 다른 모르핀 조성물은 통증 또는 통각(nociception)의 방지 및 치료를 위한 모렐라 등의 미국특허 제5,378,474호 및 힐의 미국특허 제5,880,132호에 개시되어 있다. 모르핀-3-글루큐로나이드 및 모르핀-6-글루큐로나이드를 포함하는 몇몇 모르핀의 극성 조성물은 일럼의 미국특허 제5,629,011호에 개시되어 있다. 이러한 문헌들은 다른 종류의 모르핀 제약 조성물에 대해 논의하고 있지만, 어느 것도 모르핀 글루코네이트 또는 이의 화학 변화된 등가물을 개시하고 있지 않다.
모르핀은 다양한 임상 조치로 사용되어왔다. 이러한 조치의 예는 진통, 심한 만성 통증의 치료, 수술 중의 마취 및 심한 폐부종 중의 불안 완화를 포함한다.
몇몇 전달 루트가 모르핀 투여를 위해 이용되고 있다. 이러한 루트는 경구, 주사, 구강 및 비내 투여를 포함한다. 예를 들어, 경구 및 주사용 모르핀 썰페이트가 암 통증에 흔히 처방된다. 경구 및 주사용 모르핀 썰페이트는 미국 애보트 파머수티컬社(Abbott Pharmaceuticals Inc.)로부터 입수 가능하다.
다른 보다 바람직한 전달 루트가 연구되고 있다. 예를 들어, 모르핀의 비내 전달은 빠른 개시 및 작용 지속에 대한 가능성을 나타냈다. 또한, 비내 투여는 흡수가 지연되는 것을 최소화하고, 정맥주사 전달과 같이 침입하는 것이 아니고, 플라즈마 내에서 치료에 효과적인 양의 약을 얻는다. 예를 들어, 모르핀의 비내 전달은 만성의 심한 통증 치료에 대한 허시안의 미국특허 제4,464,378호 및 일럼의 미국특허 제5,629,011호에 개시되어 있다. 미국특허 제5,629,011호 및 미국특허제4,464,378호의 문헌 전체를 참고문헌으로 한다. 이러한 문헌들은 모르핀의 비내 전달의 이점에 대해 논의하고 있으나, 모르핀 글루코네이트 또는 이의 화학적 등가물을 진통 또는 마취용으로 사용하는 것에 대한 고려는 없다.
상기한 바와 같이, 진통 및 마취 반응을 유도하는 효과적인 모르핀 조성물 및 방법이 요구된다. 본 발명의 모르핀 조성물 및 방법은 모르핀 글루코네이트 또는 이의 화학적 등가물을 포함한다.
발명의 요약
본 발명은 모르핀 글루코네이트 또는 이의 화학적 등가물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
구체예로, 본 발명은 포유동물에 있어서 진통 또는 마취 반응을 유도하는 치료에 효과적인 양의 모르핀 글루코네이트 또는 이의 화학적 등가물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 모르핀 썰페이트와 소디움 글루코네이트를 혼합하여 모르핀 글루코네이트 또는 이의 화학적 등가물을 얻는 모르핀 글루코네이트 또는 이의 화학적 등가물을 포함하는 제약 조성물의 제조방법을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 모르핀 글루코네이트 또는 이의 화학적 등가물을 포함하고, 진통 또는 마취를 유도하기에 충분한 치료에 효과적인 양의 제약 조성물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물에 있어서 진통 또는 마취 반응 유도방법을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 모르핀 글루코네이트 또는 이의 화학적 등가물을 얻기 위해 모르핀 썰페이트와 소디움 글루코네이트를 혼합함으로써 제조되는 모르핀 글루코네이트 또는 이의 화학적 등가물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 모르핀 글루코네이트 또는 이의 화학적 등가물을 포함하는 치료에 효과적인 양의 제약 조성물을 비내 전달 시스템과 함께 포유동물에게 비내 투여하는 것으로 이루어진 포유동물에 있어서 진통 또는 마취 반응 유도방법에 관한 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1은 2.5 ㎎의 모르핀 썰페이트를 근육주사로 투여하여 얻어진 자유 모르핀의 플라즈마 농도를 나타내는 그래프이다.
도 2는 5 ㎎의 모르핀 썰페이트를 근육주사로 투여하여 얻어진 자유 모르핀의 플라즈마 농도를 나타내는 그래프이다.
도 3은 6.4 ㎎의 모르핀 글루코네이트를 비내 투여하여 얻어진 자유 모르핀의 플라즈마 농도를 나타내는 그래프이다.
도 4는 12.8 ㎎의 모르핀 글루코네이트를 비내 투여하여 얻어진 자유 모르핀의 플라즈마 농도를 나타내는 그래프이다.
도 5는 9 ㎎의 모르핀 글루코네이트를 비내 투여하여 얻어진 자유 모르핀의 플라즈마 농도를 나타내는 그래프이다.
도 6은 모르핀의 일반 구조식을 나타낸다.
도 7은 모르핀 글루코네이트의 일반 구조식을 나타낸다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
본 발명은 모르핀 글루코네이트 또는 이의 화학적 등가물을 포함하는 제약 조성물이다. 여기서 사용되는 제약 조성물은 활성제, 즉, 모르핀 글루코네이트 또는 이의 화학적 등가물을 혼합하는 제약적으로 허용되는 운반체를 포함한다.
모르핀 글루코네이트는 도 7의 일반 구조식으로 표시된다.
본 발명에서 모르핀 글루코네이트의 화학적 등가물은 모르핀 분자 또는 (-)7,8-다이디하이드로-4,5α-에폭시-17-메틸모르피난-3,6α-디올((-)7,8-didehydro-4,5α-epoxy-17-methylmorphinan-3,6α-diol)과 글루코네이트 부분(moiety)간의 모든 음이온, 양이온 및 비-이온 반응 복합체(complex)를 포함한다. 이러한 복합체는 일반적으로 C3 또는 C6의 위치에서 모르핀 분자의 하이드록실기와 반응한다. 글루코네이트 부분은 D-글루콘산, 글루콘산, 글리코젠산, 글리칸-Δ-락톤 및 유사물을 포함한다. 모르핀 글루코네이트의 화학적 등가물은 체내에서 예를 들어, 전구약(prodrug), 아날로그(analog), 생물학적 활성 단편(fragment) 및 유사물과 유사한 방법으로 기능한다. 이하 사용되는 모르핀 글루코네이트는 모르핀 썰페이트 및 소디움 글루코네이트로 이루어진 조성물도 포함한다.
본 발명은 모르핀 글루코네이트를 얻기 위해 모르핀과 글루코네이트 부분을 혼합하는 것을 포함하는 모르핀 글루코네이트 또는 이의 화학적 등가물의 제조방법을 포함한다. 바람직하게는, 글루코네이트 부분은 제약적으로 허용되는 글루코네이트염이다. 이러한 염은 칼슘 글루코네이트, 포타슘 글루코네이트, 마그네슘 글루코네이트, 리튬 글루코네이트, 소디움 글루코네이트 및 유사물을 포함한다.
모르핀 글루코네이트 또는 이의 화학적 등가물은 쉽게 입수 가능한 출발 반응물(starting reactant)을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 모르핀 썰페이트는 미국 애보트 파머수티컬社로부터 입수 가능하고, 소디움 글루코네이트는 미국 스펙트럼社로부터 입수 가능하다. 바람직한 구체예에서, 모르핀 글루코네이트는 모르핀 글루코네이트 또는 이의 화학적 등가물을 얻기 위해 모르핀 썰페이트와 소디움 글루코네이트를 혼합함으로써 제조된다.
모르핀 글루코네이트 또는 이의 화학적 등가물을 얻기 위해 다른 모르핀염과 글루코네이트염이 사용될 수 있음은 당업자에게 알려져 있다. 글루코네이트염의 예는 마그네슘 글루코네이트, 포타슘 글루코네이트, 리튬 글루코네이트 및 유사물과 같은 알카리 토금속 및 알카리 금속의 염을 포함한다. 모르핀염은 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 사과산, 벤조산, 및 젖산과 같은 유기산의 염뿐만 아니라, 염산, 하이드로트산(hidrotic acid), 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 및 질산과 같은 무기산의 염도 포함한다. 예를 들어, 모르핀 글루코네이트 또는 이의 화학적 등가물을 얻기 위해 모르핀 타르트레이트, 모르핀 락테이트, 또는 모르핀 하이드로클로라이드가 글루코네이트 부분과 반응될 수 있다.
모르핀 글루코네이트 또는 이의 화학적 등가물을 제조하기 위해 사용되는 모르핀 썰페이트와 같은 모르핀염 및 소디움 글루코네이트와 같은 글루코네이트염의양은 사용된 반응물의 양에 따라 달라질 수 있다. 사용되는 모르핀 염의 양은 조성물 총 중량에 대해 바람직하게는 약 0.01 중량%에서 약 40 중량%, 보다 바람직하게는 약 1 중량%에서 약 10 중량%, 그리고 가장 바람직하게는 약 3 중량%에서 약 5 중량%(w/w)이다. 사용되는 글루코네이트 염의 양은 바람직하게는 약 0.01 중량%에서 약 50 중량%, 보다 바람직하게는 약 5 중량%에서 약 20 중량%, 그리고 가장 바람직하게는 약 5 중량%에서 약 15 중량%(w/w)이다. 어떤 경우든, 상기 비율은 당업자에 의해 좌우되며, 본 발명은 바람직한 수율을 얻기에 효과적인 반응물의 양을 한정하지 않는다.
가장 바람직한 구체예에서, 모르핀 글루코네이트 또는 이의 화학적 등가물을 얻기 위해 모르핀 썰페이트 및 소디움 글루코네이트는 적절한 용매에 용해된다. 적절한 용매는 물, 알코올, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 및 유사물을 포함한다. 용매의 양은 모르핀 및 글루코네이트염을 녹이기에 충분한 것이 바람직하다. 모르핀 글루코네이트 또는 이의 화학적 등가물을 얻기 위해 물이 모르핀 썰페이트 및 소디움 글루코네이트와 혼합되는 것이 가장 바람직하다. 상기 반응은 실온(room temperature) 및 1 기압에서 행해지는 것이 바람직하다.
다른 구체예에서, 본 발명은 모르핀 글루코네이트 또는 이의 화학적 등가물을 얻기 위해 모르핀 썰페이트와 소디움 글루코네이트를 혼합함으로써 제조되는 모르핀 글루코네이트 또는 이의 화학적 등가물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 상기한 바와 같이, 가장 바람직하게는, 모르핀 글루코네이트 또는 이의 화학적 등가물을 얻기 위해 모르핀 썰페이트 및 소디움 글루코네이트는 적절한 용매에 용해된다.
치료에 효과적인 양
여기서 사용되는 치료에 효과적인 양은 진통 또는 마취를 유도하기에 효과적인 양이다. 예를 들어, 모르핀 글루코네이트 또는 이의 화학적 등가물은 심하거나 만성의 통증을 제거하거나 완화할 수 있다. 바람직하게는, 모르핀 글루코네이트는 호흡기능 저하, 변비 및 혼수(letharge)와 같은 가장 흔한 부작용을 제한하는 양으로 투여된다.
모르핀 글루코네이트의 최소 투약량은 포유동물에게 진통 또는 마취를 유도하는 가장 낮은 투약량이다. 예를 들어, 모르핀 글루코네이트 또는 이의 화학적 등가물은 바람직하게는 체중의 적어도 약 0.01 ㎎/㎏에서 약 4 ㎎/㎏, 보다 바람직하게는 체중의 적어도 약 1 ㎎/㎏에서 약 4 ㎎/㎏, 그리고 가장 바람직하게는 체중의 적어도 약 2 ㎎/㎏에서 약 4 ㎎/㎏의 최소 투약량으로 투여될 수 있다.
포유동물에 있어서 최대 투약량은 진통 또는 마취를 유도하고, 호흡기능 저하와 같은 바람직하지 않거나 심각한 부작용을 일으키지 않는 가장 높은 투약량이다. 어떤 경우든, 상기 비율은 당업자에 의해 좌우되며, 본 발명은 포유동물에 있어서 상기의 효과를 얻는데 효과적인 투약량을 한정하지 않는다.
여기서 사용되는 진통 또는 마취 반응은 의식을 잃게 하지 않고 포유동물의 통증을 완화시키는 것을 포함한다. 일반적으로, 모르핀 글루코네이트 또는 이의 화학적 등가물은 심한 만성 통증 치료에 있어서 진통을 유도하는데 사용 가능하다.모르핀 글루코네이트 또는 이의 화학적 등가물은 또한 포유동물에게 마취 또는 마취반응을 일으키는데도 사용 가능하다. 일반적으로, 포유동물은 수술 또는 기타 고통스런 과정을 수행토록 하는 지각이나 감각의 상실, 특히 통각의 상실을 경험한다. 따라서, 진통이 유도되었을 때 포유동물은 의식(consciousness)을 잃는다.
포유동물은 예를 들어, 개와 고양이 같은 애완동물, 쥐와 마우스 같은 실험용 동물, 및 말과 소 같은 사육동물뿐 아니라 인간을 포함한다.
투여
모르핀 글루코네이트 또는 이의 화학적 등가물은 포유동물에게 경구, 비경구, 비내, 질내, 직장내, 설내, 설하선, 구강, 구강내 및 피부를 통해 투여될 수 있다.
따라서, 경구, 설내, 설하선, 구강 및 구강내 투여 목적의 모르핀 조성물은 안정한 희석제 또는 식용 운반체와 함께 제조될 수 있다. 모르핀 조성물은 젤라틴 캡슐에 싸여지거나 또는 정제로 압축될 수 있다. 치료를 위한 경구 투여를 위해, 본 발명의 제약 조성물은 부형제(exipient)와 혼합되고 정제, 알약, 캡슐, 연금약액(elixir), 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 츄잉검 및 유사물의 형태로 사용될 수 있다.
정제, 환약, 캡슐, 알약 및 유사물은 또한 가교제(binder), 수용체, 분해제(disintegrated agent), 윤활제, 감미제, 및 향료(flavoring agent)를 또한 포함할 수 있다. 가교제의 예는 미정질(microcrystalline) 셀룰로오스, 검 트래거캔스(tragacanth) 또는 젤라틴을 포함한다. 부형제의 예는 전분 또는 락토오스를포함한다. 분해제의 예는 알긴산, 옥수수 전분 및 유사물을 포함한다. 윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트 또는 포타슘 스테아레이트를 포함한다. 글리던트(glidant)의 예는 콜로이드 산화규소이다. 감미제의 예는 수크로오스, 사카린 및 유사물을 포함한다. 향료의 예는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 오렌지 향료 및 유사물을 포함한다. 이러한 다양한 조성물을 제조하는데 사용된 물질은 제약적으로 순수하고 사용된 양에 있어서 비-독성이어야 한다.
본 발명의 모르핀 조성물은 예를 들어, 정맥, 근육, 포막(intrathecal) 또는 피하주사와 같이 쉽게 비경구 투여될 수 있다. 비경구 투여는 본 발명의 모르핀 조성물을 용액 또는 현탁액에 혼합하여 이루어질 수 있다. 이러한 용액 또는 현탁액은 또한 주사용 물, 식염수 용액, 불휘발성유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매와 같은 안정한 희석제를 포함할 수 있다. 비경구용 조성은 또한 예를 들어, 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤 같은 항균제, 예를 들어, 아스코르브산 또는 소디움 바이썰파이트 같은 항산화제 및 EDTA 같은 킬레이트제를 포함할 수 있다. 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 같은 버퍼 및 소디움 클로라이드 또는 덱스트로오스 같은 긴장(tonicity) 조절제 역시 첨가될 수 있다. 비경구용 조제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 복수 투약용 바이얼(multiple dose vial), 일회용 주사기 또는 앰풀(ampul)에 담겨질 수 있다.
직장내 투여는 제약 조성물을 직장 또는 대장으로 투여하는 것을 포함한다. 이는 좌약 또는 관장제를 사용하여 행해질 수 있다. 좌약 조성은 당 분야에 알려진 방법으로 쉽게 제조 가능하다. 예를 들어, 좌약 조성은 글리세린을 약 120 ℃까지가열하고, 모르핀 글루코네이트를 상기 글리세린에 용해시키고, 순수(purified water)를 가한 후 상기 가열된 글리세린을 혼합하고, 그리고 상기 가열된 혼합물을 좌약 용기에 부어 제조될 수 있다.
피부용 투여는 피부를 통한 모르핀 글루코네이트의 피부 관통 흡수를 포함하고, 이는 진통 또는 마취 같은 전신 효과(systemic effect)를 일으킨다. 피부용 조성은 패치(patch), 연고, 크림, 젤, 고약 및 유사물을 포함한다.
본 발명은 치료에 효과적인 양의 모르핀 글루코네이트 또는 이의 화학적 등가물을 포유동물에게 비내 투여하는 것을 포함한다. 여기서 사용된 비내 투여는 모르핀 글루코네이트 또는 이의 화학적 등가물을 포유동물의 비강 또는 비강의 점막으로 투여하는 것을 포함한다.
구체예에서, 본 발명은 비내 전달 시스템과 결합된 치료에 효과적인 양의 모르핀 글루코네이트 또는 이의 화학적 등가물로 이루어진 제약 조성물을 제공한다.
여기서 사용되는 제약 조성물은 상기한 바와 같이 치료에 효과적인 양의 모르핀 글루코네이트 또는 이의 화학적 등가물을 포함한다. 이러한 조성물은 예를 들어, 비내 스프레이, 비내 적하, 현탁액, 젤, 연고, 크림 또는 분말로 투여될 수 있다. 본 발명의 모르핀 조성물 투여는 또한 모르핀 글루코네이트를 포함하는 비내 탐폰(tampon) 또는 비내 스폰지를 사용하여 일어날 수 있다.
비내 분말 조성물은 또한 모두 바람직한 입자 크기로 가공한 모르핀 글루코네이트 또는 이의 화학적 등가물을 부형제와 혼합하여 제조될 수 있다. 적절한 분말 조성을 제조하기 위한 기타 방법이 선택될 수도 있다. 우선, 모르핀 글루코네이트 용액이 제조되고, 침전, 여과 및 분쇄된다. 또한, 제약 분야에 알려진 일반적인 기술을 사용하여, 냉동 건조법으로 용매를 제거하고, 상기 분말을 바람직한 입자 크기로 분쇄하는 것도 가능하다. 최종 단계는 바람직한 입자 크기를 얻기 위해 체로 치는 방법 등을 사용한 크기 분류이다. 분말은 비내 취분기 또는 기타 적절한 장치를 사용하여 투여될 수 있다.
분말은 또한 캡슐 내에 담겨지는 방법으로 투여될 수도 있다. 상기 캡슐은 흡입 또는 살포 장치 내에 놓여진다. 바늘이 캡슐의 위와 아래에 구멍을 내기 위해 상기 캡슐을 관통하고 분발 입자를 불어내기 위해 공기가 쏘여진다. 분말 조성은 또한 불활성 기체의 젯-스프레이(jet-spray)로 투여되거나 액체 유기 유체 내에 분산될 수 있다.
모르핀 글루코네이트 또는 이의 화학적 등가물은 또한 예를 들어, 천연 검, 메틸셀룰로오스 및 유도체, 아크릴계 중합체(카보폴) 및 비닐계 중합체(폴리비닐피롤리돈) 같이 전통적으로 사용되는 시스템을 사용하여 점성의 베이스로 옮겨질 수도 있다. 본 발명의 제약 조성물은 방부제, 계면활성제, 공-용매, 점착제, 항산화제, 버퍼, 점도 강화제 및 pH와 삼투(osmolarity) 조절제와 같이 제약 분야에 알려진 다양한 기타 부형제를 포함할 수 있다.
바람직하게는, 모르핀 글루코네이트 또는 이의 화학적 등가물은 포유동물의 비점막을 통한 흡수에 적절한 전달 시스템과 결합된다. 비내 전달 시스템은 제약적으로 허용되는 버퍼, 희석제(thickening agent), 습윤제(humectant), 계면활성제 및 이들의 혼합물을 포함한다. 이러한 비내 전달 시스템은 예를 들어, 수용액 및비-수용액을 포함하는 다양한 형태를 취할 수 있다.
수용액은 예를 들어, 수성 젤, 수성 현탁액, 수성 리포좀, 수성 에멀젼, 수성 마이크로에멀젼을 포함한다. 비-수용액은 예를 들어, 비-수성 젤, 비-수성 현탁액, 비-수성 리포좀, 비-수성 에멀젼 및 비-수성 마이크로에멀젼을 포함한다.
본 발명의 전달 시스템은 또한 예를 들어, 상기한 바와 같이 단순 분말 혼합물, 분말 마이크로스피어(코팅된 것 및 코팅되지 않은 것), 리보솜 및 이들의 혼합물의 모든 형태를 포함한다.
상기 전달 시스템의 다양한 형태는 모르핀 글루코네이트 또는 이의 화학적 등가물의 pH를 유지하기 위한 버퍼, 제약적으로 허용되는 희석제, 습윤제 및 계면활성제를 포함할 수 있다.
상기한 비-수성 및 분발 조성에 있어서, 버퍼제의 적절한 형태는 상기 조성이 포유동물의 비강으로 전달될 때, 선택되는 pH 범위가 예를 들어, 비점막과의 접촉에 따라 결정되는 것과 같이 선택될 수 있다.
본 발명에서, 모르핀 글루코네이트 조성물의 pH는 약 10 이하로 유지되어야 한다. 약 3 이하 또는 약 10 이상의 pH를 갖는 조성물은 수용체의 비점막을 자극할 위험을 증가시킬 수 있다. pH는 약 9 이하인 것이 가장 바람직하고, 이러한 pH는 포유동물에게 잘 견딜만하다.
본 발명의 모르핀 글루코네이트 조성물은 예를 들어, 트롤아민 같은 pH 조절제를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 트롤아민은 약 9 이하의 pH를 유지하도록 요구되는 조성물에 첨가된다.
본 발명의 조성물의 점도는 제약적으로 허용되는 희석제를 사용하여 바람직한 레벨에서 유지될 수 있다. 본 발명에 따라 사용 가능한 희석제는 예를 들어, 메틸 셀룰로오스, 잔탄 검, 카복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 카보머, 폴리비닐 알코올, 알기네이트, 아카시아, 키토산 및 이들의 혼합물을 포함한다. 상기 희석제의 농도는 선택되는 희석제 및 희망 점도에 따라 달라질 것이다. 이러한 희석제는 또한 본 발명의 미립자 조성에도 사용될 것이다.
본 발명의 조성물은 또한 점막의 건조를 방지하거나 감소시키고 그로 인한 자극을 방지하기 위해 내성 강화제(tolerance enhancer)를 포함할 수 있다. 본 발명에 사용 가능한 적절한 내성 강화제는 예를 들어, 솔비톨, 프로필렌 글리콜, 미네랄 오일, 식물성 오일, 글리세롤, 글리세린, 진정제(soothing agent), 막 조절제(membrane conditioner), 감미제 및 이들의 혼합물과 같은 습윤제를 포함한다. 본 발명에서 내성 강화제의 농도는 또한 선택되는 약제에 따라 달라질 것이다. 내성 강화제는 제약 조성물 중량에 대해 약 0.01 중량%에서 약 20 중량%의 농도 범위로 전달 시스템 내에 존재할 수 있다.
모르핀 글루코네이트 또는 이의 화학적 등가물의 비막을 통한 흡수를 증가시키기 위해, 제약적으로 허용되는 계면활성제 또는 흡수 강화제가 상기 비내 전달 시스템에 첨가될 수 있다. 이러한 계면활성제 또는 흡수 강화제는 상기 흡수 강화제 또는 계면활성제가 없을 때 관찰되는 것 이상으로 자유 모르핀의 플라스마 레벨을 증가시킨다. 바람직하게는, 자유 모르핀 플라스마 농도가 약 10 %에서 약 100 %까지 증가된다. 따라서, 더 적은 양의 약이 똑같은 치료 레벨 달성을 위해 사용될수 있다.
본 발명에 따라 사용 가능한 적절한 계면활성제 또는 흡수 강화제는 예를 들어, 트윈(tween) 80, 트윈 20, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥시 에틸렌 50 스테아레이트, 퓨지에이트(fusieate), 담즙염(bile salt), 옥토자이놀(octoxynol) 및 이들의 혼합물 같은 솔비톨 안하이드라이드의 부분 에스테르, 지방산의 폴리옥시에틸렌 유도체, 올레인산을 포함한다. 적절한 계면활성제는 비-이온, 음이온 및 양이온 계면활성제를 포함한다. 이러한 계면활성제는 약 0.001 중량%에서 약 20 중량%의 농도 범위로 전달 시스템 내에 존재할 수 있다. 가장 바람직한 모르핀 글루코네이트 또는 이의 화학적 등가물의 조성은 비내 흡수를 증가시키는 약 0.01 중량%에서 약 50 중량%의 올레인산 및 약 0.01 중량%에서 약 20 중량%의 트윈 20을 포함한다.
본 발명에서 모르핀 글루코네이트의 작용을 방해하지 않거나 비점막을 통한 이의 흡수를 현저히 감소시키지 않는 기타 선택적 성분 또한 제공되는 비내 전달 시스템과 혼합될 수 있다. 이러한 성분은 예를 들어, 제약적으로 허용되는 부형제 및 방부제를 포함할 수 있다. 본 발명에 따라 사용 가능한 부형제는 예를 들어, 생-점착제(bio-adhesive) 및/또는 팽창/희석제 및 이들의 혼합물을 포함한다.
보관 기간을 증가시키기 위해, 방부제가 본 발명의 조성물에 첨가될 수 있다. 본 발명의 조성물과 함께 사용 가능한 적절한 방부제는 예를 들어, 벤질 알코올, 파라벤, 티메로살(thimerosal), 클로로부탄올, 벤즈알코니움 및 이들의 혼합물을 포함하고, 벤즈알코니움 클로라이드가 바람직하다. 일반적으로, 방부제는 총 조성물의 약 0.001 중량%에서 약 1 중량%의 농도로 조성물 내에 존재할 것이다. 그러나, 방부제의 정확한 농도는 사용 용도에 따라 달라질 것이며, 당업자에 의해 쉽게 확정될 수 있다.
예를 들어, 항산화제 같은 보관 기간을 증가시키는 기타 성분이 첨가될 수 있다. 항산화제의 예는 소디움 메타바이썰페이트, 포타슘 메타바이썰페이트, 아스코르빌 팔미테이트 및 유사물을 포함한다. 일반적으로, 항산화제는 총 조성물의 약 0.001 중량%에서 약 5 중량%의 농도로 조성물 내에 존재할 것이다.
모르핀 글루코네이트 또는 화학적 등가물로 이루어진 제약 조성물이 적절한 플라스마 레벨을 달성한다는 것이 뜻밖에 발견되었다. 따라서, 모르핀 글루코네이트 또는 이의 화학적 등가물이 모르핀 썰페이트를 사용할 때 관찰되는 진통 또는 마취효과를 얻기 위해 사용될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 조성뿐 아니라 그로 인한 현저한 결과를 예시하기 위한 것이다. 이 실시예는 오직 예시 목적으로 제공되며, 어떤 식으로든 한정하고자 하는 것이 아니다.
실시예 1
모르핀 썰페이트의 근육주사(intramuscular: i.m.) 투여
모르핀 썰페이트가 건강한 지원자에게 근육주사로 투여되었다. 도 1과 2는 2.5 ㎎과 5 ㎎의 모르핀 썰페이트가 근육주사로 투여된 후 얻어진 자유 모르핀의플라즈마 농도를 나타낸다. 평균 최대 농도(average peak concentration: CMAX) 및 평균 최대 농도에 도달하는 시간(분)(TMAX)을 표 1에 나타내었다. 근육주사된 2.5 ㎎의 모르핀 썰페이트가 투여 후 약 10분 내에 약 10.7 ng/㎖의 평균 최대 플라스마 농도에 도달하는 것이 관찰되었다. 근육주사된 5 ㎎의 모르핀 썰페이트는 투여 후 약 8분 내에 약 10.7 ng/㎖의 평균 최대 플라스마 농도에 도달하였다.
실시예 2
모르핀 글루코네이트의 비내 투여
모르핀 글루코네이트가 건강한 인간 지원자에게 비내 투여되었다. 조성은 하기한 바와 같이 제조되었다:
조성 3
조성물 양 - 100 Gm (%w/w)
모르핀 썰페이트, USP 3.2
소디움 글루코네이트, USP 12.0-15.0
트롤아민, NF pH 조절을 위해
순수(Purified Water), USP 100 q.s.
도 3과 4는 6.4 ㎎과 12.8 ㎎의 모르핀 글루코네이트가 조성 3을 사용하여 비내 투여된 후 얻어진 자유 모르핀의 플라즈마 농도를 나타낸다. 평균 최대 농도(CMAX) 및 평균 최대 농도에 도달하는 시간(분)(TMAX)을 표 1에 나타내었다. 6.4 ㎎의 모르핀 글루코네이트가 투여 후 약 38분 내에 약 5.9 ng/㎖의 평균 최대 플라스마 농도에 도달하는 것이 관찰되었다. 또한, 12.8 ㎎의 모르핀 글루코네이트는 투여 후 약 51분 내에 약 9.5 ng/㎖의 평균 최대 플라스마 농도에 도달하였다.
실시예 3
모르핀 글루코네이트의 비내 투여
모르핀 글루코네이트가 건강한 인간 지원자에게 비내 투여되었다. 이 조성은 흡수 강화제로 올레인산을 포함하였다. 조성은 하기한 바와 같이 제조되었다:
조성 4
조성물 양 - 100 Gm (%w/w)
모르핀 썰페이트, USP 3.2
소디움 글루코네이트, USP 15.0
글리세린, USP 5.0
트윈(Tween) 20, NF 5.0
올레인산, NF 0.25
트롤아민, NF pH 조절을 위해
순수(Purified Water), USP 100 q.s.
도 5는 9 ㎎의 모르핀 글루코네이트가 조성 5를 사용하여 비내 투여된 후 얻어진 자유 모르핀의 플라즈마 농도를 나타낸다. 평균 최대 농도(CMAX) 및 평균 최대 농도에 도달하는 시간(분)(TMAX)을 표 1에 나타내었다. 9 ㎎의 모르핀 글루코네이트가 투여 후 약 5분 내에 약 21.6 ng/㎖의 평균 최대 플라스마 농도에 도달하는 것이 관찰되었다.
상기 결과와 도 1-4를 비교하면, 상기 실시예는 모르핀 글루코네이트가 비내흡수되었을 때 빨리 흡수됨을 보여준다. 모르핀 글루코네이트는 모르핀 썰페이트가 근육주사로 투여되었을 때 모르핀의 썰페이트염과 같은 최대 플라스마 농도에 도달한다. 또한, 올레인산 같은 흡수 강화제의 사용은 올레인산을 사용하지 않은 모르핀 글루코네이트 조성과 비교하여 향상된 개시 및 자유 모르핀의 최대 플라스마 농도를 제공하였다. 이러한 약물동력 태도(pharmacokinetic profile)는 진통을 유도하는데 유용하다.
조성 번호 조성 평균 C MAX (ng/㎖) 평균 T MAX (분)
1 모르핀 썰페이트 2.5 ㎎근육주사 (n=10) 10.7 10
2 모르핀 썰페이트 5 ㎎근육주사 (n=10) 26.4 8
3 모르핀 글루코네이트 6.4 ㎎비내 투여, pH 6.0 (n=10)* 5.9 38
3 모르핀 글루코네이트 12.8 ㎎비내 투여, pH 6.0 (n=15)* 9.5 51
4 모르핀 글루코네이트 9 ㎎비내 투여, pH 6.0 (n=5)* 21.6 5
*비내 투여 조성은 지원자에게 잘 견딜만하였고 진통을 유도했다. 심각한 부작용은 언급되지 않았다.
본 발명은 이와 같이 기술되었으나, 많은 방법으로 변화될 수 있음은 명백할 것이다. 이러한 변화는 본 발명의 사상과 범위로부터 벗어나는 것으로 여겨져서는 안되고, 이러한 모든 변경은 하기 특허청구범위의 범위 내에 포함되는 것으로 여겨진다.

Claims (37)

  1. 모르핀 썰페이트 및 소디움 글루코네이트로 이루어지는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  2. 포유동물에 있어서 진통 또는 마취 반응을 유도하기 위한 모르핀 글루코네이트, D-글루콘산, 글루콘산, 글리코젠산 및 글리칸-Δ-락톤으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료에 효과적인 양의 성분으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 성분이 경구, 비경구, 비내, 질내, 직장내, 설내, 설하선, 구강, 구강내 및 피부를 통해 포유동물에게 투여되는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 성분이 비내 전달 시스템에 의해 포유동물에게 비내 투여되는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 성분이 수성 또는 비-수성 조성 내에 분산된 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 수성 조성이 약 9.0 이하의 pH인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 조성이 약 50 중량%(w/w) 이하의 농도인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  8. 제4항에 있어서, 상기 성분이 현탁액, 분말, 젤, 연고 및 크림 내에 분산된 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  9. 제4항에 있어서, 상기 비내 전달 시스템은 상기 성분의 pH를 유지하기 위한 버퍼, 제약적으로 허용되는 희석제(thickening agent), 습윤제(humectant), 제약적으로 허용되는 계면활성제 및 이들의 혼합물로 이루어지는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 하나 이상의 제약 부형제(exipient)를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 제약적으로 허용되는 방부제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  12. 제9항에 있어서, 상기 버퍼는 아세테이트, 시트레이트, 프롤아민, 카보네이트 및 포스페이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  13. 제9항에 있어서, 상기 희석제는 메틸 셀룰로오스, 잔탄 검, 카복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 카보머, 폴리비닐 알코올, 알기네이트, 아카시아, 키토산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  14. 제9항에 있어서, 상기 습윤제는 솔비톨, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 미네랄 오일, 식물성 오일 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  15. 제9항에 있어서, 상기 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 유도체 및 솔비톨 안하이드라이드의 지방산 부분 에스테르, 올레인산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  16. 제9항에 있어서, 상기 계면활성제는 소디움 라우릴 썰페이트, 트윈(tween) 80, 트윈 20, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥시 에틸렌 50 스테아레이트, 퓨지에이트(fusieate), 담즙염(bile salt), 옥토자이놀(octoxynol) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  17. 제9항에 있어서, 상기 계면활성제는 음이온, 양이온 및 비이온 계면활성제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  18. 모르핀 썰페이트와 소디움 글루코네이트를 혼합하는 것으로 이루어지고, 모르핀 글루코네이트, D-글루콘산, 글루콘산, 글리코젠산 또는 글리칸-Δ-락톤으로 이루어진 군으로부터 선택되는 성분으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 제약 조성물의 제조방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 성분을 얻기 위해 모르핀 썰페이트와 소디움 글루코네이트를 적절한 용매에 용해시키는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 모르핀 썰페이트와 소디움 글루코네이트를 혼합하여 제조되고, 모르핀 글루코네이트, D-글루콘산, 글루콘산, 글리코젠산 또는 글리칸-Δ-락톤으로 이루어진 군으로부터 선택되는 성분으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 성분을 얻기 위해 모르핀 썰페이트와 소디움 글루코네이트가 적절한 용매에 용해되는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  22. 진통 또는 마취를 일으키기에 충분한 치료에 효과적인 양의 모르핀 글루코네이트, D-글루콘산, 글루콘산, 글리코젠산 또는 글리칸-Δ-락톤으로 이루어진 군으로부터 선택되는 성분을 포유동물에게 투여하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 포유동물에 있어서 진통 또는 마취 반응의 유도방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 성분이 경구, 비경구, 비내, 질내, 직장내, 설내, 설하선, 구강, 구강내 및 피부를 통해 포유동물에게 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 치료에 효과적인 양의 모르핀 글루코네이트, D-글루콘산, 글루콘산, 글리코젠산 또는 글리칸-Δ-락톤으로 이루어진 군으로부터 선택되는 성분을 비내 전달 시스템과 함께 포유동물에게 비내 투여하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 포유동물에 있어서 진통 또는 마취 반응의 유도방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 성분이 수성 또는 비-수성 조성 내에 분산된 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 수성 조성이 약 9.0 이하의 pH인 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제24항에 있어서, 상기 조성이 약 50 중량%(w/w) 이하의 농도인 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제23항에 있어서, 상기 성분이 현탁액, 분말, 젤, 연고 및 크림 내에 분산된 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제24항에 있어서, 상기 비내 전달 시스템은 상기 성분의 pH를 유지하기 위한 버퍼, 제약적으로 허용되는 희석제(thickening agent), 습윤제(humectant), 제약적으로 허용되는 계면활성제 및 이들의 혼합물로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 하나 이상의 제약 부형제(exipient)를 더 포함하는 것을특징으로 하는 방법.
  31. 제29항에 있어서, 제약적으로 허용되는 방부제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제29항에 있어서, 상기 버퍼는 아세테이트, 시트레이트, 프롤아민, 카보네이트 및 포스페이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제29항에 있어서, 상기 희석제는 메틸 셀룰로오스, 잔탄 검, 카복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 카보머, 폴리비닐 알코올, 알기네이트, 아카시아, 키토산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제29항에 있어서, 상기 습윤제는 솔비톨, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 미네랄 오일, 식물성 오일 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 제29항에 있어서, 상기 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 유도체 및 솔비톨 안하이드라이드의 지방산 부분 에스테르, 올레인산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제29항에 있어서, 상기 계면활성제는 소디움 라우릴 썰페이트, 트윈(tween) 80, 트윈 20, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥시 에틸렌 50 스테아레이트, 퓨지에이트(fusieate), 담즙염(bile salt), 옥토자이놀(octoxynol) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제29항에 있어서, 상기 계면활성제는 음이온, 양이온 및 비이온 계면활성제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
KR1020017016073A 1999-06-16 2000-05-23 모르핀 글루코네이트로 이루어진 조성물 및 방법 KR20020016832A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/334,344 US6225343B1 (en) 1999-06-16 1999-06-16 Compositions and methods comprising morphine gluconate
US09/334,344 1999-06-16
PCT/US2000/014150 WO2000076314A1 (en) 1999-06-16 2000-05-23 Compositions and methods comprising morphine gluconate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20020016832A true KR20020016832A (ko) 2002-03-06

Family

ID=23306791

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020017016073A KR20020016832A (ko) 1999-06-16 2000-05-23 모르핀 글루코네이트로 이루어진 조성물 및 방법

Country Status (10)

Country Link
US (2) US6225343B1 (ko)
EP (1) EP1185171A4 (ko)
JP (1) JP2003501446A (ko)
KR (1) KR20020016832A (ko)
AU (1) AU775112B2 (ko)
BR (1) BR0012081A (ko)
CA (1) CA2376865A1 (ko)
MX (1) MXPA01012882A (ko)
NZ (1) NZ515781A (ko)
WO (1) WO2000076314A1 (ko)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7087215B2 (en) * 1998-12-21 2006-08-08 Generex Pharmaceuticals Incorporated Methods of administering and enhancing absorption of pharmaceutical agents
US6849263B2 (en) * 1998-12-21 2005-02-01 Generex Pharmaceutical Incorporated Pharmaceutical compositions for buccal delivery of pain relief medications
GB9924797D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 West Pharm Serv Drug Res Ltd Compound
EP1429739A1 (en) 2001-09-21 2004-06-23 Egalet A/S Polymer release system
WO2003024430A1 (en) 2001-09-21 2003-03-27 Egalet A/S Morphine polymer release system
UA78529C2 (en) * 2001-10-10 2007-04-10 Wyeth Corp Derivatives of [[2-(amino-3,4-dioxo-1-cyclobutene-1-yl)amino]alkyl] acid for treating pain
AU2003241464A1 (en) * 2002-05-17 2003-12-02 Eisai Co., Ltd. Compositions and methods using proton pump inhibitors
EP1610767B1 (en) 2003-03-26 2011-01-19 Egalet A/S Morphine controlled release system
AR044014A1 (es) * 2003-04-09 2005-08-24 Wyeth Corp Composiciones farmaceuticas para administracion intranasal de acido [2-(8,9-dioxo-2, 6-diazabiciclo [5.2.0) non-1 (7) -en-2-il)alquil]-fosfonico y derivados y metodos de utilizacion de las mismas
WO2004092189A1 (en) * 2003-04-09 2004-10-28 Wyeth Derivatives of 2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo(5.2.0)non-1(7)-en-2-yl)alkyl phosphonic acid and their use as n-methyl-d-aspartate (nmda) recetor antagonists
US20050142192A1 (en) * 2003-10-15 2005-06-30 Wyeth Oral administration of [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)alkyl] phosphonic acid and derivatives
US20050175679A1 (en) * 2004-02-10 2005-08-11 Michael Moshman Controlled release formulations
US20060127468A1 (en) * 2004-05-19 2006-06-15 Kolodney Michael S Methods and related compositions for reduction of fat and skin tightening
US7754230B2 (en) * 2004-05-19 2010-07-13 The Regents Of The University Of California Methods and related compositions for reduction of fat
PT1758590E (pt) * 2004-05-19 2011-11-15 Univ California Utilização de um detergente para a remoção não cirúrgica de gordura
JP5313868B2 (ja) 2007-03-02 2013-10-09 テイカ製薬株式会社 経皮吸収医薬組成物、医薬組成物貯蔵ユニットおよびこれを利用する経皮吸収製剤
JP2010520154A (ja) * 2007-03-05 2010-06-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 神経変性疾患のためのａｍｐａレセプターアンタゴニストおよびｎｍｄａレセプターアンタゴニスト
JP2010524844A (ja) * 2007-04-26 2010-07-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 認知症のためのシンナミド化合物
EP2155167A2 (en) 2007-06-04 2010-02-24 Egalet A/S Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
MX2010002191A (es) * 2007-08-27 2010-03-17 Wyeth Llc Composiciones y metodos que emplean antagonistas nmda para lograr un efecto anestesico limitado.
WO2010089132A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Egalet A/S Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
US8101593B2 (en) 2009-03-03 2012-01-24 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Formulations of deoxycholic acid and salts thereof
WO2010149169A2 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Egalet A/S Controlled release formulations
CA2827643C (en) 2011-02-18 2019-05-07 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Treatment of submental fat
US8653058B2 (en) 2011-04-05 2014-02-18 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Compositions comprising deoxycholic acid and salts thereof suitable for use in treating fat deposits
CN104684548A (zh) 2012-07-06 2015-06-03 埃格勒特有限责任公司 防止滥用的控释药物组合物
CA2866283C (en) * 2013-09-30 2016-02-09 Darrin B. Farrow Vaporization device and method of preparation and use
BR112021020962A2 (pt) 2019-05-01 2021-12-14 Clexio Biosciences Ltd Métodos de tratamento de prurido

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2312440A (en) * 1935-04-02 1943-03-02 Regnier Jean Lucien Alkaloid salts and the manufacture thereof
DE706059C (de) * 1935-04-02 1941-05-16 Jean Lucien Regnier Verfahren zur Herstellung von Salzen der Opiumalkaloide, insbesondere des Morphins
US4464378A (en) * 1981-04-28 1984-08-07 University Of Kentucky Research Foundation Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same
US5202128A (en) 1989-01-06 1993-04-13 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5330766A (en) 1989-01-06 1994-07-19 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5215758A (en) * 1991-09-11 1993-06-01 Euroceltique, S.A. Controlled release matrix suppository for pharmaceuticals
GB9202464D0 (en) 1992-02-05 1992-03-18 Danbiosyst Uk Composition for nasal administration
US5198209A (en) 1992-02-11 1993-03-30 Amway Corporation Conditioning shampoo
AU6428894A (en) * 1993-03-26 1994-10-24 Franciscus W.H.M. Merkus Pharmaceutical compositions for intranasal administration of dihydroergotamine, apomorphine and morphine
WO1996003976A1 (en) * 1994-08-01 1996-02-15 Kv Pharmaceutical Corporation Tastemasked liquid pharmaceutical delivery system
GB9426102D0 (en) 1994-12-23 1995-02-22 Merck Sharp & Dohme Pharmacuetical compositions
GB9426103D0 (en) 1994-12-23 1995-02-22 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9505491D0 (en) 1995-03-18 1995-05-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9513117D0 (en) 1995-06-28 1995-08-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9601724D0 (en) 1996-01-29 1996-03-27 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2000076507A1 (en) * 1999-06-16 2000-12-21 Nastech Pharmaceutical Company, Inc. Method for increasing the solubility of morphine and pharmaceutical compositions prepared therefrom

Also Published As

Publication number Publication date
AU775112B2 (en) 2004-07-15
MXPA01012882A (es) 2003-06-24
EP1185171A1 (en) 2002-03-13
AU5040500A (en) 2001-01-02
JP2003501446A (ja) 2003-01-14
BR0012081A (pt) 2002-04-02
EP1185171A4 (en) 2004-09-29
CA2376865A1 (en) 2000-12-21
NZ515781A (en) 2004-01-30
US6225343B1 (en) 2001-05-01
WO2000076314A1 (en) 2000-12-21
US6451848B1 (en) 2002-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20020016832A (ko) 모르핀 글루코네이트로 이루어진 조성물 및 방법
US4778810A (en) Nasal delivery of caffeine
AU774175B2 (en) Pharmaceutical formulations and methods comprising intranasal morphine
KR101859486B1 (ko) 설하용 덱스메데토미딘 조성물과 그의 사용 방법
JP2003514013A (ja) 医薬組成物
CA2387398C (en) Novel combination of loteprednol and antihistamines
KR20020020736A (ko) 아포모르핀의 비내 전달
WO2002022128A1 (en) A method of local anesthesia and analgesia
CN102905689A (zh) 包含低剂量纳曲酮的液体鼻喷雾
JP2003515559A (ja) ゾルミトリプタン含有医薬製剤
JPH0780761B2 (ja) 痛みのある疾患又はアレルギー性疾患の治療用組成物及び治療法
US6740306B2 (en) Imidazotriazinone-containing compositions for nasal administration
EP1237538A2 (en) An improved pharmaceutical composition for treating male erectile dysfunction
US7576133B2 (en) Methods and compositions for nasal administration of modafinil
US20240216360A1 (en) Drug products for intranasal administration and uses thereof
WO2000000193A1 (en) Methods and pharmaceutical formulations for preventing and treating motion sickness
MXPA06009094A (es) Formulaciones de liberacion controlada.
JP2001526217A (ja) 血管性頭痛に対する局所麻酔薬の新規な使用
WO2019008472A1 (en) PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF LIGNOCAINE HCL
WO1988004926A1 (en) Nasal delivery of amino acids
EP1749528A1 (en) Pharmaceutical combinations containing a mu opioid agonist and an inhibitor of NO production
EP3338803A1 (de) Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application