KR20020015721A - 키토산 분말 함유 고형 제제 및 그의 제조방법 - Google Patents

Abstract

약물 함유 고형물에, (1) 키토산 분말을 함유한 수불용성 고분자, 및 (2) 장용성 고분자를 순차 피복해서 얻어지는, 대장에서 약물의 용출성을 제어하고, 대장에서 특이적으로 약물을 방출할 수 있는 대장내 방출성의 키토산 분말 함유 고형 제제, 및 약물 함유 고형물에, 키토산 분말을 분산한 수불용성 고분자를 피복해서 얻어지는, 위에서 부분적으로 약물을 방출한 후, 소장을 통과 후, 대장에서 가속적으로 붕괴해서 약물을 방출할 수 있는 키토산 분말 함유 고형 제제, 및 이들의 제조법을 제공한다.

Description

키토산 분말 함유 고형 제제 및 그의 제조방법{SOLID PREPARATIONS CONTAINING CHITOSAN POWDER AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME}

키토산은 갑각류나 곤충류의 외골격 등에 많게 함유되는 다당 키틴을 진한 알카리용액에서 N-탈아세틸화해서 얻어지는 천연 고분자이고, 현재, 키토산은 그 자체 대장균에 대한 특이적인 분해성 때문에 대장내 방출성 기재로서 사용되고 있다. 대장내에서 특이적으로 약물을 방출하는 키토산제제에 대해서는, 이제까지 몇 개의 제제가 알려져있다.

예를 들면, 특개(평) 4-69333호 공보에는, 고형 약제상에 키톤산으로부터 되는 층과, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 헥사히드로프탈레이트를 주성분으로 해서 되는 장용성 코우팅층을, 순차 피복형성해서 되는 것을 특징으로 하는 대장내 방출성 고형 제제가 기재되어 있다.

또, 특개(평) 7-2701호 공보에는, 미세 셀룰로오스, 미세 셀룰로오스에 대하여, 20~200 중량%의 탈아세틸화도가 40~60 몰%인 수용성 키토산으로부터 되는 것을 특징으로 하는, 소장을 통과하고, 대장에서 붕괴되는 조성물 및 그의 제조법이 기재되어 있다.

키토산은, 통상, 산성의 수용액에만 가용성이고, 유기 용매에는 거의 용해하지 않기 때문에, 대장내 방출성의 고형 제제를 제조하는 과정에 있어서, 코우팅되어 있지 않은 고형 제제에 키토산을 피복함에 있어서는, 키토산을 산성 수용액에 용해시킬 필요가 있다. 그러나, 피복 후에, 이 용액에 함유된 산을 완전히 제거하는 것은 어렵고, 피복한 키토산막 중에 산이 잔존되는 것은 피할 수 없으므로, 이 산에 의해 키토산 피막의 내수성이 저하하기도 하고, 산에 의한 약물으로의 영향이 문제로 되어 있다. 이와 같은 결점을 해결하기 위하여, 상기 특개(평) 4-69333호 공보에서는, 키토산층의 내측에 장용성 코우팅을 미리 형성시키는 것이 제시되어 있지만, 이 방법에서는 코우팅 공정이 증가하므로 반드시 바람직한 것은 아니다.

또, 상기 특개(평) 7-2701호 공보에서는, 탈아세틸화도 40~60%의 수용성 키토산을 사용하는 것으로 키토산의 용해에 사용하는 산에 의한 여러가지의 폐해를 회피하고 있다. 그러나, 이와 같은 수용성 키토산을 사용한 경우, 후술하는 본 발명의 고형 제제가 가능한 대장에서의 약물의 용출성 등을 제어하는 것은 곤란하다.

본 발명은 대장내 방출성의 고형 제제, 상세하기는 경구투여 했을 때에 위 또는 소장에서는 붕괴되지 않고 통과하고, 대장에서 붕괴함으로써 약물이 방출되도록 형성된 대장내 방출성의 키토산 분말 함유 고형 제제, 및 위에서 일부 붕괴하여 약물의 일부가 방출된 후, 소장에서는 붕괴되지 않고 약물을 방출하고, 소장 통과 후 대장에서 가속적으로 붕괴하므로서 잔류하는 약물의 방출이 달성되는 서방성(徐放性)의 키토산 분말 함유 고형 제제에 관한 것이다.

도 1은, 실시예 1의 대장 방출성 펠릿트제제에 대해서, 일본국 약전 제 1액 및 제 2액을 사용해서 패들법(Paddle method)에 의한 용출시험에 제공한 경우의 약물의 용출율과 시간과의 관계를 나타낸 그라프이다.

도 2는, 실시예 2의 대장 방출성 캡슐제제에 대해서, 일본국 약전 제 1액 및 제 2액에서 유사한 용출시험에 있어서 약물의 용출율과 시간과의 관계를 나타낸 그라프이다.

도 3은, 키토산 분말 분산 수불용성 피막에서의 키토산 분말의 첨가 비율을 1배, 1/2배 및 1/4배로 변화시킨 실시예 3a~3c의 캡슐제제에 대해서, 일본국 약전 제 2액에서의 유사한 용출시험에 있어서 약물의 용출율과 시간과의 관계를 나타낸 그라프이다.

도 4는, 수불용성 기재의 종류를 변경한 실시예 3a (수불용성 기재: 에틸셀룰로오스) 및 실시예 4a (수불용성 기재: Eudragit RS)의 캡슐제제에 대해서, 일본국 약전 제 2액에서의 유사한 용출시험에 있어서 약물의 용출율과 시간과의 관계를 나타낸 그라프이다.

도 5는, 키토산 분말 분산 수불용성 피막의 피막량을 변경한 실시예 4a 및 4b의 캡슐제제에 대해서, 일본국 약전 제 2액에서의 유사한 용출시험에 있어서 약물의 용출율과 시간과의 관계를 나타낸 그라프이다.

도 6은, 수불용성 피막에 분산되어 있는 키토산 분말의 입자지름이 각각 100메쉬(100M)와 60메쉬(60M)인 것을 사용한 실시예 5a 및 5b의 캡슐제제에 대해서, 일본국 약전 제 2액에서의 유사한 용출시험에 있어서 약물의 용출율과 시간과의 관계를 나타낸 그라프이다.

도 7은, 실시예 6의 서방성 펠릿트제제에 대해서, 일본국 약전 제 1액, 제 2액, 및 pH4.0에서의 유사한 용출시험에 있어서 약물의 용출율과 시간과의 관계를 나타낸 그라프이다.

도 8은, 실시예 6의 서방성 펠릿트제제를 래트에 투여해서 얻어진 혈장 중 약물농도 시간 곡선을 나타낸 그라프이다.

도 9는, 실시예 7의 대장 방출성 펠릿트제제에 대해서, 일본국 약전 제 1액, 제 2액 및 pH4.0에서의 유사한 용출시험에 있어서 약물의 용출율과 시간과의 관계를 나타낸 그라프이다.

도 10은, 실시예 7의 대장 방출성 펠릿트제제를 래트에 투여해서 얻어진 혈장 중 약물 농도 시간 곡선을 나타낸 그라프이다.

도 11a는 대장내 방출성의 키토산 분말 함유 고형 제제의 모식도이고,

도 11b는 서방성의 키토산 분말 함유 고형 제제의 모식도이다.

본 발명자들은, 더욱 간편한 방법으로 약물의 방출성을 제어할 수 있는 대장내 방출성의 고형 제제에 대해서 여러가지로 검토한 결과, 약물 함유 고형물에, (1) 키토산 분말이 분산된 수불용성 고분자, (2) 장용성 고분자를 순차 피복함으로써, 대장에서 특이적으로 약물을 방출하고, 대장에서 약물의 용출성을 제어할 수 있는 키토산 분말 함유 고형 제제를 발견했다. 또한, 약물 함유 고형물에 키토산 분말이 분산된 수불용성 고분자를 피복시키는 것 만으로 위에서 일부 붕괴하여 약물의 일부가 방출된 후, 소장을 통과 후 대장에서 가속적으로 붕괴함으로써 잔류하는 약물의 방출이 달성되는 서방성의 키토산 분말 함유 고형 제제를 발견했다.

본 발명에 의하면, 약물 함유 고형물에, (1) 키토산 분말이 분산된 수불용성 고분자, 및 (2) 장용성 고분자가 순차 피복되어서 이루어지는 것을 특징으로 하는 대장내 방출성의 키토산 분말 함유 고형 제제, 및 키토산 분말이 분산된 코우팅용 수불용성 고분자로 약물 함유 고형물을 피복하고, 이 것을 장용성 고분자로 피복하는 것을 특징으로 하는 대장내 방출성의 키토산 분말 함유 고형 제제의 제조방법, 및 상기 대장내 방출성의 키토산 분말 함유 고형 제제를 제조하기 위한 고형 제제이고, 또한, 서방성인 고형 제제, 상세하기는, 약물 함유 고형물에 키토산 분말이 분산된 수불용성 고분자가 피복되어서 되는 것을 특징으로 하는 서방성의 키토산 분말 함유 고형 제제 및 그의 제조방법을 제공한다.

본 명세서에서, 「약물 함유 고형물」이라함은, 약물 또는 약물과 제제용 담체성분과의 혼합물을 의미하고, 그의 형태는 코우팅가능한 분말상, 과립상, 펠릿트상, 캡슐, 정제 형태 중 어느 형태에서도 좋지만, 펠릿트상, 캡슐 및 정제 형태가 바람직하다.

제제용 담체성분에는, 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 유동화제 등의 제제화에 있어서 통상적으로 사용되는 제제화 성분이 포함된다.

본 발명에서 사용하는 키토산은, 게나 새우의 갑각이나 곤충의 외피, 오징어나 조개 등의 연체동물의 기관, 버섯 등의 균류의 세포벽 등에 함유되는,N-아세틸-D-글루코사민이 β(1-4)결합한 직쇄형의 다당류인 키틴을 탈아세틸화 처리해서 얻어지는 것이며, 통상 약 60% 이상, 예를 들면 약 60%~약 100%, 탈아세틸화한 것이다. 식품용, 의료용 키토산으로서 시판되고 있는 것은 어느 것도 사용할 수 있지만, 바람직하기는 약 75%~약 98% 탈아세틸화한 것이다.

수불용성 피막을 형성하는 수불용성 고분자(이하, 「수불용성 기제」로 칭하는 것도 있다)로서는, 이 분야에서 상용되고 있는 것이라면 어느 것이라도 사용할 수 있고(의약품첨가제요람, 1992년 11월 25일 발행, 약사시보사, Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms, Drugs and the Pharmaceutical Sciences Vol. 36, P. 161-167(1989)참조), 구체적으로는, 예를 들면, 아크릴산에틸-메타크릴산메틸·메타크릴산염화트리메틸암모늄에틸-코폴리머 [Eudragit RS 또는 Eudragit RL(Rohm and Pharma, Co., Ltd.], 메타크릴산메틸-아크릴산에틸-코폴리머[Eudragit NE30D (Kohm and Pharma, Co., Ltd.)] 등의 수불용성 아크릴산계 공중합체, 에틸셀룰로오스[예를 들면, Ethocel (信越化學(株)], 메틸셀룰로오스 [예를 들면, Methocel (信越化學(株)], 아세트산셀룰로오스 등의 수불용성 셀룰로오스 유도체, 폴리아세트산비닐, 폴리염화비닐 등의 수불용성 비닐 유도체, 또는 이들을 2종 이상 조합한 것을 들 수가 있다. 이들 중, 에틸셀룰로오스,아크릴산에틸-메타크릴산메틸-메타크릴산염화트리메틸암모늄에틸-코폴리머(Eudragit RS), 메타크릴산메틸-아크릴산에틸-코폴리머(Eudragit NE 30D)가 바람직하다.

이들 수불용성 고분자를 용매에 용해시키고, 여기에 키토산 분말을 분산시켜서 수불용성 피막 형성용 코우팅액을 조제한다.

또, 상기 수불용성 피막 형성용 코우팅액 중에 일반적으로 활택제, 유동화제 또는 응집방지제로서 사용되고 있는 성분, 탈크, 스테아린산마그네슘, 경질 무수 규산, 모노스테아린산 글리세린 등을 첨가할 수도 있다.

수불용성 고분자를 용해시키는 용매로서는, 수불용성 기제의 성질에 의해서 선택될 수 있지만, 예를 들면, 에타놀, 디클로로메탄, 에타놀/디클로로메탄 혼합물 등을 들 수가 있다. 이들 중, 에타놀이 바람직하다.

그 외에, 수용성 코우팅액도 사용가능하며, 예를 들면, 에틸셀룰로오스[예를 들면, Aquacoat (FMC Corporation)]나 메타크릴산메틸-아크릴산에틸 공중합체 [예를 들면, Eudragit NE 30D (Rohm and Pharma, Co., Ltd.)], 아크릴산에틸-메타크릴산메틸-메타크릴산염화트리메틸암모늄에틸공중합체 [예를 들면, Eudragit RS 30D, Eudragit RL 30D (Rohm and Pharma, Co., Ltd.)] 등의 수분산형의 수용성 코우팅액에 키토산을 분산시킨 수용성 코우팅액으로 할 수가 있다.

상기 수불용성 피막의 두께는 특히 제한은 없고, 제제형, 함유 약물의 종류, 함량, 또한 키토산의 배합량 등에 의해서도 다르지만, 통상 약 0.05㎛ ~ 약 5㎜, 바람직하기는 0.1㎛ ~ 약 3㎜, 더욱 바람직하기는 약 0.2㎛ ~ 약 2㎜의 범위이다.

대장 방출성 고형 제제로서 사용하는 경우, 키토산 분말과 수불용성 고분자의 배합비는, 통상 배합가능한 비율이면 어느 것이라도 좋지만, 바람직하기는 약 1:20 ~ 약 20:1 (중량비, 이하 동일)이고, 더욱 바람직하기는 약 1:10 ~ 약 10:1이고, 특히 바람직하기는 약 1:4 ~ 약 4:1이다.

또, 서방성 고형 제제로서 사용하는 경우, 키토산 분말과 수불용성 고분자의배합비는, 통상 배합가능한 비율이면 어느 것이라도 좋지만, 바람직하기는 약 1:20 ~ 약 20:1이고, 더욱 바람직하기는 약 1:10 ~ 약 10:1이고, 특히 바람직하기는 약 1:4 ~ 약 4:1이다.

어느 경우에도, 사용되는 키토산 분말의 입자 지름은 통상 700㎛ 이하이고, 예를 들면, 약 700 ~ 0.05㎛의 범위, 바람직하기는 약 500 ~ 약 0.1㎛, 더욱 바람직하기는 약 300 ~ 약 0.1㎛의 범위이다. 평균 입자 지름은, 통상 약 0.5 ~ 약 400㎛, 바람직하기는 약 1 ~ 약 200㎛이다. 또한, 키토산 분말의 입자 지름은, 체를 통과할 정도로 나타내는 것도 있고, 예를 들면, 60메쉬(250㎛) ~ 80메쉬(177㎛)의 체를 통과하는 것을 사용하는 것이 바람직하다.

장용성 피막을 형성하는 장용성 고분자(이하,「장용성 기재」로 칭하는 것도 있다)로서는, 이 분야에서 통상 사용되는 것 중 어느 것이라도 사용할 수가 있으며, 예를 들면, 카복시메틸에틸셀룰로스(CMEC), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트[HPMCAS(信越化學(株)], 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트[HPMCP (信越化學(株)], 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셸락, 아크릴산계 공중합체(예를 들면, Eudragit L100-55와 같은 메타크릴산에틸아크릴레이트나 Eudragit L100, S100과 같은 메타크릴산메틸 메타크릴레이트 등)으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 들 수가 있다. 바람직한 장용성 기제로서는, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP) 및 메타크릴산에틸 아크릴레이트(Eudragit L100-55)를 들 수가 있다. 이들의 장용성 기제를, 상기 수불용성 피막 형성용 코우팅액에 사용한 비슷한용매 중에 용해시켜서 장용성 피막 형성용 코우팅액을 조제한다.

또, 상기 장용성 피막 형성용 코우팅액 중에 일반적으로 활택제, 유동화제 또는 응집방지제로서 사용되고 있는 성분, 탈크, 스테아린산마그네슘, 경질 무수 규산, 모노스테아린산 글리세린 등을 첨가할 수도 있다.

장용성 피막의 막 두께도 특히 제한은 없고, 제제형, 함유 약물의 종류, 함량, 키토산 배합량 등에 의해서도 다르지만, 통상 약 0.05㎛ ~ 약 5㎜, 바람직하기는 0.1㎛ ~ 약 3㎜, 더욱 바람직하기는 약 0.2㎛ ~ 약 2㎜의 범위이다.

본 발명에 사용되는 약물은, 수가용성, 수난용성, 그 외 어느 성질을 갖는 것이라도 좋고, 그의 종류는 특히 한정되지 않지만, 예를 들면, 과민성 대장염에 유효한 5-아미노살리실산(5-ASA), 기타 단백질제제나 인슐린 등을 들 수가 있다.

본 발명의 대장내 방출성의 키토산 분말 함유 고형 제제를 더욱 상세히 설명한다. 본 발명의 대장내 방출성 고형 제제는, 제11도A에 모식적으로 나타낸 바와 같이, 중심에 약물 함유 고형물을 함유하고, 그의 주위에 키토산 및 수불용성 고분자로부터 되는 수불용성 피막을 형성시키고, 또한, 그의 주위를 장용성 고분자로부터 되는 장용성 피막을 형성시킴으로써 조제된다. 구체적으로는, 키토산 분말을 각종 수불용성 고분자 함유 용액에 분산시킨 수불용성 피막 형성용 코우팅액을, 예를 들면, 캡슐, 정제 또는 펠릿트와 같은 약물 함유 고형물에 코우팅하고, 또한 최외층에 장용성 피막 형성용 코우팅액을 도포해서 장용성 피막을 형성시킨다. 각 코우팅액에 사용한 용매는 피막 형성 후, 얻어진 고형 제제의 자연 건조에 의해서, 또는 장치내에서 약 30 ~ 약 80℃, 바람직하기는 약 40 ~ 약 60℃의 가열 건조에의해서 제거된다.

바람직한 형태로서는, 약물 또는 약물과 제제용 담체와의 혼합물을 봉입한 캡슐 또는 정제에 키토산 분말을 각종 수불용성 고분자에 분산시킨 피막을 코우팅하고, 또한 그의 주위에 장용성 코우팅을 행함으로써 얻어지는 키토산 분말 함유 고형 제제를 들 수가 있다.

더욱 바람직한 형태로서는, 입상의 결정 셀룰로오스 [예를 들면, Celphere (아시히가세히(旭化成)]나 정제 자당 구상 과립, 백설탕 전분 구상 과립 [예를 들면, 각 종 Nonpareil (Freund Industrial Co., Ltd.)]과 같은 시판 중인 입자 물질을 코우팅 장치에 넣고, 여기에 약물 또는 약물과 제제용 담체와의 혼합물을 피복해서 약물 함유 고형물을 조제하고, 그의 주위에 키토산 분말을 각 종 수불용성 고분자에 분산시킨 피막을 코우팅하고, 또한 그의 주위에 장용성 코우팅을 행함으로써 얻어지는 키토산 분말 함유 고형 제제를 들 수가 있다.

본 발명의 대장내 방출성 고형 제제는 하기와 같은 제제적인 특징을 갖는다.

위내에서 약물을 방출하지 않고, 대장내에서 약물방출을 제어

이 고형 제제는, 최외층에 장용성 피막을 형성함으로써 위를 통과할 때 까지는 약물을 방출하지 않고, 소장에서 처음으로 장용성 피막이 용해하는 성질을 갖는다. 인간의 경우에, 제제의 소장 통과시간은 3±1시간으로 일정하기 때문에, 대장방출을 위해서는 이 지연시간이 상기 시간에 약간 지연한 시간을 더한 범위, 즉 2시간 ~ 5시간 정도인 것이 바람직한 것으로 된다. 그리고, 본 발명의 제제는 소장에 도달한 후에는, 상기 일정한 지연시간 후에 약물을 서서히 방출하고, 대장 도달후에는 키토산자체 그의 대장균에 대한 특이적인 분해성 때문에, 피막의 키토산 부분이 특이적으로 분해되어, 약물 방출이 더욱 가속되도록 형성되어 있다. 또, 본 발명의 고형 제제의 특징은, 수불용성 고분자의 종류와 등급(grade), 키토산 분말의 첨가 비율과 등급 및 입자 지름에 의해서 대장 도달 후 약물의 방출도 자유롭게 제어할 수 있는 것이다. 약물에 의해서는 대장내에서의 과량 방출에 의해서 부작용의 발생도 고려되지만, 본 발명의 고형 제제는 그와 같은 경우에도 자유롭게 형성, 제어할 수 있는 점에서 유용하다.

지연시간 없이 대장에서 약물 방출

통상, 키토산이 대장에 도달하고 나서 분해되기 까지 일정한 지연시간을 필요로 하지만, 본 발명의 대장내 방출성 고형 제제를 사용하면, 위 통과 후, 또한 일정시간 경과 후에 약물 투과성으로 된 수불용성 피막 부분을 통해서 약물이 방출되기 때문에, 대장 도달 후, 약물이 방출되기 까지 지연시간이 발생하지 않는 이점을 갖는다.

약물의 대장으로의 전달을 시간적 및 부위 특이적으로 제어

키토산 분말을 분산시킨 수불용성 피막(이하,「키토산 분말 분산형 피막」으로 칭하는 것도 있다)의 특징은, 약물의 대장 전달을 시간적 제어와 키토산의 성질을 살린 부위 특이적 제어의 양쪽 제어로 가능한 것이다. 이제 까지, 시간적 제어, 대장 특이적 제어 중 어느 것 단독으로의 제어는 널리 행해지고 있지만, 대장에서의 약물의 방출의 확실성은 결여해 있다. 이와 같은 제제에 비해, 본 발명의 고형 제제는 수불용성 고분자와 키토산의 등급이나 조합의 비율, 키토산의 그레이드, 입자 지름 및 피막 전체의 막 두께에 의해, 대장내에 있어서도 상부, 중부, 하부 등의 약물 방출의 제어 및 약물 방출 속도의 제어가 가능하다. 또, 수불용성 고분자 및 장용성 고분자를 적당히 선택함으로써 대장만이 아니라, 소장내에서의 방출도 가능하다.

본 발명의 다른 태양은, 도 11B에 나타낸 바와 같이, 약물 함유 고형물에 키토산 및 수불용성 고분자를 함유하는 수불용성 피막만을 형성하고, 장용성 피막을 형성하지 않은 서방성의 키토산 분말 함유 고형 제제이다.

서방성의 키토산 분말 함유 고형 제제의 제조방법으로서는, 장용성 피막 형성을 제외한 이외는, 상기 대장내 방출성 고형 제제의 제법을 그대로 사용할 수가 있다. 즉, 약물 함유 고형물, 예를 들면, 약물을 함유하는 캡슐, 정제, 펠릿트 등에, 키토산 분말을 분산한 수불용성 피막 형성용 코우팅액을 도포해서 제조된다.

본 발명의 서방성의 키토산 분말 함유 고형 제제는 상기 대장 방출성 키토산 분말 함유 고형 제제의 원료로서 유용할 뿐만 아니라, 이하에 나타낸 제제적인 유용성을 갖는다.

위내에서의 약물 방출

진술한 바와 같이, 키토산은 약산성의 액에 잘 용해하는 성질이 있고, 따라서, 산성의 액, 즉 위내에서도 용해하기 때문에, 장용성 피막이 없는 본 발명의 고형 제제에 있어서는, 위내에서는 키토산 분산 수불용성 피막 중에 분산한 키토산의 일부가 용해하여, 약물의 일부가 위내로 방출된다. 한편, 통상의 수불용성 피막만의 코우팅에 의한 서방성 제제의 경우, 피막만의 코우팅으로 장시간의 서방을 달성함에 있어서는, 약물 방출까지에 지연시간이 생겨버리는 것이 많다. 본 발명의 서방성의 키토산 분말 함유 고형 제제에서는, 키토산이 위내에서 용해하기 때문에, 통상의 수불용성 피막만의 코우팅제제의 문제점을 극복할 수 있다.

소장에서의 약물 방출

한편, 소장내의 pH는 중성이기 때문에, 본 발명의 서방성의 키토산 분말 함유 고형 제제는, 통상 소장내에서는 키토산은 용해하지 않고, 소장내에서의 약물 방출은 위내에서의 약물 방출과 거의 같은 속도로 방출된다.

대장내에서의 약물 방출

그 후, 본 발명의 서방성의 키토산 분말 함유 고형 제제가 대장에 도달한 시점에서, 위내에서 용해하지 않은 키토산이 대장내의 세균 등에 의해서 분해해서, 표면의 막 자체는 더욱 다공성으로 되기 때문에, 즉, 표면의 막 자체의 공극이 증가하므로, 약물 방출 속도는 가속한다. 일반적으로, 대장내에서는 소장 등에 비해서 수분이 적기 때문에, 통상의 수불용성 피막만의 코우팅에 의한 서방성 제제의 경우에는 대장내에서의 방출이 늦게되어, 충분한 방출이 얻어지지 않지만, 본 발명의 고형 제제는 수분이 적은 대장내에서 키토산의 특이적 성질에 의해 약물 방출이 가속되기 때문에, 통상의 수불용성 피막만의 코우팅제제의 문제점을 극복할 수 있다.

서방성의 고형 제제로서의 키토산 분말 분산형 피막의 특징은, 위내, 소장내 및 대장내에서의 약물의 용출에 대해서의 시간적 제어와 키토산의 성질을 살린 부위 특이적 제어의 양쪽의 제어로 가능하게 한 것이다. 이제까지, 서방성 제제로서의 시간적 제어는 널리 행해지고 있지만, 대장에서의 약물의 방출의 확실성이 결여되었다. 종래의 이와 같은 약제에 비해, 본 발명의 서방성의 고형 제제는 수불용성 고분자와 키토산의 등급이나 조합의 비율, 키토산의 등급, 입자 지름 및 피막 전체의 막 두께에 의해, 위내, 소장내 뿐만 아니라, 대장내에 있어서도 상부, 중부, 하부 등의 약물 방출의 제어 및 약물 방출 속도의 제어가 가능하다.

이하에, 본 발명의 대장 방출성의 고형 제제 및 장용성 피막을 하지 않은 고형 제제 또는 서방성의 고형 제제에 대해서의 실시예를 들어서 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1. 대장 방출성의 펠릿트제제의 제조

Nonpareil 103 (정제 자당 구상 과립, 16/24 메쉬, Freund Industrial Co., Ltd. 제품) 1450g에 아세토아미노페논 45g을 히드록시프로필 메틸셀룰로스 2910 [TC-5E, 신에쓰가가꾸(信越化學)제품)의 수용액을 결합액으로서 분말 코우팅하여 약물 함유 코어를 얻는다. 이 약물 함유 코어 360g에 키토산 [FLONAC C-100M, 교와테크노스(共和テクノス)제품);탈아세틸화도 91.6%, 입도 100메쉬(=150㎛)80%통과]30g을 분산시킨 5w/w% 에틸셀룰로오스 에타놀 용액 1500g을 코우팅하여, 키토산 분산 에틸셀룰로오스 피복제제를 얻는다. 이 제제에 장용성 기제인 HPMCAS (신에쓰가가꾸(信越化學)제품)을 에타놀/물(8/2)의 혼액에 용해시킨 코우팅액(5w/w%)을 3000g 코우팅하여, 펠릿트상의 고형 제제를 얻는다.

실시예 2. 대장 방출성의 캡슐제제의 제조

젤라틴2호 캡슐(1캡슐 약 65㎎)에, 1캡슐당 유당으로 희석한 아세토아미노펜30배산제 200㎎을 충전하고, 이 캡슐(1캡슐당 약 265㎎) 250g에, 키토산[FLONAC C-100M, (교와테크노스 제품)] 8g을 분산시킨 4w/w% 에틸셀룰로오스 에타놀 용액 100g을 코우팅하여, 키토산 분산 에틸셀룰로오스 피복제제를 얻는다. 이 제제에 장용성 기제인 HPMCAS (신에쓰가가꾸 제품)을 에타놀/물(8/2)의 혼액에 용해시킨 코우팅액(5w/w%)을 1000g 코우팅하여 캡슐제제를 얻는다.

실시예 3a ~ 3c. 키토산 분산 에틸셀룰로오스로 피복된 캡슐제제의 제조

젤라틴 2호 캡슐(1캡슐 약 65㎎)에, 1캡슐당, 유당으로 희석한 아세토아미노펜 30배산제 200㎎을 넣고, 이 캡슐(1캡슐당 약 265㎎)250g에 키토산[FLONAC C-100M, (교와테크노스 제품)]을 각각 실시예 3a 8g, 실시예 3b 4g, 실시예 3c 2g씩 분산시킨 4w/w% 에틸셀룰로오스 에타놀 용액(에틸셀룰로오스:키토산=4/8, 4/4, 4/2)을 코우팅하여, 3종류(실시예 3a, 실시예 3b, 실시예 3c)의 키토산 분산 에틸셀룰로오스 피복 캡슐제제를 얻는다.

실시예 4a ~ 4b. 키토산 분산 Eudragit RS로 피복된 캡슐제제의 제조

젤라틴 2호 캡슐(1캡슐 약 65㎎)에, 1캡슐당, 유당으로 희석한 아세토아미노펜 30배산제 200㎎을 넣고, 이 캡슐(1캡슐당 약 265㎎)250g에 실시예 4a 키토산[FLONAC C-100M, (교와테크노스 제품)] 8g을 분산시킨 4w/w% Eudragit RS 에타놀 용액(Eudragit RS:키토산=4/8) 및 실시예 4b 및 그의 배량(Eudragit RS:키토산=8/16)을 코우팅한 2종류(실시예 4a, 4b)의 키토산 분상 Eudragit RS 피복 캡슐제제를 얻는다.

실시예 5a ~ 5b. 키토산 분산 Eudragit RS로 피복된 캡슐제제의 제조

젤라틴 2호 캡슐(1캡슐 약 65㎎)에, 1캡슐당, 유당으로 희석한 아세토아미노펜 30배산제 200㎎을 넣고, 이 캡슐(1캡슐당 약 265㎎)250g에 실시예 5a 키토산[FLONAC C-100M, (교와테크노스 제품)] 16g을 분산시킨 4 w/w% Eudragit RS 에타놀 용액(Eudragit RS:키토산=8/16) 및 실시예 5b 키토산[FLONAC C-60M, (교와테크노스 제품); 탈아세틸화도 89.9%, 입도 60메쉬(=250㎛) 99.6% 통과] 16g을 분산시킨 4 w/w% Eudragit RS 에타놀 용액(Eudragit RS:키토산=8/16)을 코우팅하여, 2종류(실시예 5a, 5b)의 키토산 분산 Eudragit RS 피복 캡슐제제를 얻는다.

실시예 6. 키토산 분산 Eudragit RS로 피복된 서방성의 펠릿트제제의 제조

Nonpareil 103 (16/24메쉬, 평균 입자 지름:0.83㎜;Freund Industrial Co., Ltd. 제품) 1450g에 아세토아미노페논 900g을 TC-5E 수용액을 결합액으로서 분말 코우팅하여, 약물 함유 코어(평균 입자 지름;0.99㎜)를 얻는다. 이 약물 함유 코어 360g에 키토산[제품명:FLONAC C-100M, (교와테크노스 제품)] 168g을 분산시킨 4 w/w% Eudragit RS 에타놀 용액 2100g을 코우팅하여, 키토산 분산 Eudragit RS 피복제제(평균 입자 지름:1.3㎜)를 얻는다.

실시예 7. 대장 방출성의 펠릿트제제의 제조

실시예 6에서 얻어지는 키토산 분산 Eudragit RS 피복제제에 장용성 기제인 Eudragit L100-55를 에타놀에 용해시키고(5w/w%), 또한, 스테아린산 마그네슘 80g 분산시킨 코우팅액을 1500g 코우팅하여, 펠릿트상의 고형 제제(평균 입자 지름:1.4㎜)를 얻는다.

용출시험

실시예 1 ~ 실시예 5b의 제제에 대해서, 제 13차 개정 일본국 약전의 용출시험 제 1액(pH1.2)(이하, 간단히 「제 1액」으로 칭한다) 및/또는 제 2액(pH6,8)(이하, 간단히 「제 2액」으로 칭한다)을 사용해서 패들법(Peddle method)에 의해 용출시험을 행하여, 약물의 용출거동을 관찰했다(용출시험액 900㎖, 37℃, 패들회전수 100rpm). 이들의 결과를, 각각, 제1도 내지 제6도에 나타냈다.

실시예 6 및 7의 제제에 대해서, 순차적으로, 제 1액 중에서 2시간, 제 2액 중에서 3시간, 이후 pH4.0에서 용출시험을 행하여, 약물의 용출거동을 관찰했다(용출시험액 900㎖, 37℃, 바스킷(basket) 회전수 100rpm). 이들의 결과를, 각각 제7도 및 제9도에 나타냈다.

위액의 유사모델인 제 1액에 있어서 2시간 이상 실질적으로 약물의 용출이 일어나지 않고, 장액의 유사모델인 제 2액에서 2~5시간에서 실질적인 용출이 일어나고, 그 후, 양호한 용출이 달성되는 제제, 즉, 위내에서 2시간 이상 체류해도 용출이 일어나지 않고, 장으로 이행한 후, 2시간 내지 5시간에서 용출을 개시하여, 일정 시간에서 거의 용출되는 제제를, 본 발명의 목적을 만족하는 제제로 평가했다.

생체내(in vivo) 혈중 농도 측정 시험

위스타(Wistar)계 숫컷 랫트(체중 200g) 6마리에, 실시예 6 또는 실시예 7의 펠릿트제제(각각 9㎎ 및 12㎎;아세토아미노페논으로서 2㎎ 상당량)를 투여한 후, 일정시간마다 채혈하여, 혈장 중의 아세토아미노페논 농도를 측정했다. 이들의 결과를, 각각, 제8도 및 제10도에 나타냈다.

제1도에 의하면, 실시예 1의 제제는 제 1액에서는 4시간 후에도 거의 약물의 용출이 일어나지 않고, 제 2액에서는 용출하기까지에 4시간의 지연시간을 갖고, 4시간 후부터 서서히 용출이 시작되어, 20시간 후에는 약 100% 용출하고 있으므로 상기 기준을 만족하는 양호한 제제이다. 제2도에 의하면, 실시예 2의 제제는 제 1액에서는 2시간 후에도 거의 용출하지 않고, 제 2액에서는 용출하기까지 3시간의 지연시간을 갖고, 3시간 후부터 서서히 용출이 시작되어, 18시간 후에는 약 95% 용출하고 있으므로 상기 기준을 만족하는 양호한 제제이다.

이하, 제3도 ~ 제6도에 의해서 나타낸 실험에 있어서는, 장내에서의 거동만을 관찰하기 위하여 장용성 피막이 없는 제제를 사용하여, 장내(대장내 포함)의 pH에 근접한 제 2액을 사용했다.

제3도에 의하면, 실시예 3c의 제제에 대해서 키토산의 양을 2배, 4배로 증가한 실시예 3b 및 3a의 제제는, 제 2액에 있어서 약물의 용출율이 키토산이 증가에 대해서 일정 비율로 증가하고 있다. 즉, 키토산의 양을 이와 같이 설정하므로서 8시간 후에 있어서 용출율을 약 30% ~ 약 65%로 제어할 수 있다.

따라서, 제3도로부터는 키토산의 양을 변화시킴으로써, 또한 장용성 피막을 한 본 발명의 제제가 대장에 도달했을 때의 용출율을 제어하는 것이 시준된다.

제4도에 의하면, 수불용성 고분자로서 에틸 셀룰로오스를 사용한 실시예 3a의 제제는, 약 2시간 후에 약물의 용출이 시작되어, 10시간 후에는 용출율이 약 70%에 달한다. 한편, 수불용성 고분자로서 Eudragit RS를 사용한 실시예 4a의 제제는, 약 1시간 반 후에 용출이 시작되어, 5시간 후에는 용출율이 약 80%에 달하고있다.

따라서, 제4도로부터는 수불용성 기제의 종류를 변경함으로써, 또한 장용성 피막을 행한 본 발명의 제제가 대장에 도달했을 때의 용출율을 제어할 수 있는 것이 시준된다.

제5도에 의하면, 실시예 4a의 제제는, 약 2시간 후에 약물의 용출이 시작되어, 약 5시간 후에 용출율이 약 80%에 달한다. 한편, 수불용성 피막의 양을 실시예 4a의 제제의 배로 한 실시예 4b의 제제는, 제 2액에서는 약 4시간 후에 용출이 시작되어, 서서히 증가하여, 20시간 후에 용출율이 약 90%에 달하고 있다.

따라서, 제5도로부터는 키토산 분말 분산 수불용성 피막의 두께를 변화시킴으로써, 또한 장용성 피막을 한 본 발명의 제제가 대장에 도달했을 때의 용출율을 제어할 수 있는 것이 시준된다.

제6도에 의하면, 입자 지름이 60메쉬(입도:60메쉬(=250㎛) 99.6% 통과)인 키토산을 사용한 실시예 5b의 제제는, 약 2시간 반 후에 약물의 용출이 시작되어, 약 10시간 후에는 용출율이 약 55%에 달하고, 그 후, 서서히 용출하여, 20시간 후에는 용출율이 약 90%에 달하고 있다. 한편, 입자 지름이 60메쉬보다 가는 키토산(입자 지름:100메쉬, 입도:100메쉬(=150㎛) 80% 통과)를 사용한 실시예 5a의 제제는, 제 2액에서는 약 4시간 후에 용출이 시작하여, 10시간 후에 용출율이 약 30%에 달하고, 그 후에도 용출을 계속하여, 20시간 후에는 용출율이 약 85%에 달하고 있다.

따라서, 제6도로부터는 분산시키는 키토산의 입자 지름을 변화시킴으로써, 또한, 장용성 피막을 한 본 발명의 제제가 대장에 도달했을 때의 용출율을 제어할수 있는 것이 시준된다.

상기 제3도 ~ 제6도의 설명에서 명백한 바와 같이, 수불용성 기제와 키토산 분말의 비율, 수불용성 피막의 종류, 피막량, 키토산의 입자 지름에 의해, 약물의 용출성을 제어할 수 있으므로, 소망하는 대장내 방출성의 고형 제제를 형성할 수가 있다.

제7도, 제8도는 서방성 제제로서 사용하는 경우의 약물 용출에 관한 것이다. 제7도에 의하면, 실시예 6에서 얻어지는 장용성 피막 코우팅전의 제제는 제 1액 중에서 방출이 시작되어, 그 후, 교환한 제 2액 중에서 일정한 비율로 약물을 방출하고, 그 후 대체된 약산성의 조건하에서는 신속하게 용출하고 있다.

제8도에 의하면, 동물실험(in vivo)에 있어서, 수불용성 고분자에 분산해서 존재하는 키토산의 효과를 나타내는 위내에서의 약물 방출 및 대장에서의 약물 방출의 효과를 나타내는 혈장 중 약물 농도 프로파일이 얻어짐과 동시에, 약물 방출이 12시간 지속하는 것이 나타났다.

제9도에 의하면, 실시예 7의 제제는 제 1액에서는 2시간 후에서도 거의 용출하지 않고, 그 후, 교환한 제 2액 중에서도 용출하기 까지에 약 3시간의 지연시간을 갖고, 그 후, 약산성의 조건하에서는 신속하게 약 100% 용출하고 있는 것을 나타냈다.

따라서, 실시예 7의 제제는 상기 기준을 만족하는 양호한 제제이다.

제10도에 의하면, 동물시험(in vivo)에 있어서, 혈장 중 약물 농도가 펠릿트 투여 후 8시간에서 가장 커지게 되어 대장 특이적인 방출을 나타냄과 동시에, 약물방출이 지속하는 것이 나타났다.

본 발명의 대장내 방출성의 키토산 분말 함유 고형 제제는, 용매로서 산을 사용하지 않으므로서 잔류하는 산에 의한 영향은 없고, 키토산 분산형 피막에 의해 약물의 대장 전달을 시간적 제어와 키토산의 성질을 살린 부위 특이적 제어의 양 쪽의 제어로 가능하게 하는 우수한 대장내 방출성의 키토산 분말 함유 고형 제제이다. 또, 본 발명의 대장내 방출성의 키토산 분말 함유 고형 제제의 제조방법은, 간편하고, 대량으로 제조할 수 있는 우수한 제조방법이다. 또한, 장용성 피막 코우팅전의 고형 제제는, 본 발명의 대장내 방출성의 키토산 분말 함유 고형 제제를 제조하기 위한 고형 제제로서 유용할 뿐만 아니라, 그 자체로 서방성의 효과가 있고, 키토산의 성질을 살린 서방성 제제로서 유용하다.

Claims (9)

1. 약물 함유 고형물에, (1) 키토산 분말이 분산한 수불용성 고분자, 및 (2) 장용성 고분자가 순차 피복되어 이루어지는 것을 특징으로 하는 대장내 방출성의 키토산 분말 함유 고형 제제.
2. 제 1항에 있어서, 수불용성 고분자가 에틸셀룰로오스, 아크릴산에틸-메타크릴산메틸-메타크릴산 염화트리메틸암모늄에틸 코폴리머 또는 메타크릴산메틸-아크릴산에틸 코폴리머인 고형 제제.
3. 제 1항 또는 2항에 있어서, 장용성 고분자가 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 또는 메타크릴산-아크릴산에틸 코폴리머인 고형 제제.
4. 제 1항 내지 3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 키토산 분말과 수불용성 고분자의 중량비가 1:10 ~ 10:1인 고형 제제.
5. 제 1항 내지 4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 고형 제제가 펠릿트, 캡슐 또는 정제인 고형 제제.
6. 키토산 분말을 분산한 수불용성 고분자 함유 액으로 약물 함유 고형물을 피복하고, 이 것을 장용성 고분자로 피복하는 것을 특징으로 하는 대장내 방출성의 키토산 분말 함유 고형 제제의 제조방법.
7. 약물 함유 고형물에 키토산 분말을 분산한 수불용성 고분자가 피복되어 이루어지는 것을 특징으로 하는 키토산 분말 함유 고형 제제.
8. 제 7항에 있어서, 수불용성 고분자가 에틸셀룰로오스, 아크릴산에틸-메타크릴산메틸-메타크릴산 염화트리메틸암모늄에틸 코폴리머 또는 메타크릴산메틸-아크릴산에틸 코폴리머인 고형 제제.
9. 키토산 분말을 분산한 수불용성 고분자 함유 액으로 약물 함유 고형물을 피복하는 것을 특징으로 하는 키토산 분말 함유 고형 제제의 제조방법.