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KR20020002394A - 비만증 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한,폴리사이클릭 2-아미노-티아졸계의 용도 - Google Patents

비만증 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한,폴리사이클릭 2-아미노-티아졸계의 용도 Download PDF

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Publication number
KR20020002394A
KR20020002394A KR1020017010840A KR20017010840A KR20020002394A KR 20020002394 A KR20020002394 A KR 20020002394A KR 1020017010840 A KR1020017010840 A KR 1020017010840A KR 20017010840 A KR20017010840 A KR 20017010840A KR 20020002394 A KR20020002394 A KR 20020002394A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
phenyl
substituted
ocf
conh
Prior art date
Application number
KR1020017010840A
Other languages
English (en)
Inventor
예네게르하르트
가이젠카를
랑한스-요헨
빅켈마르틴
Original Assignee
로버트 흐라이탁, 미쉘 베스트
아벤티스 파마 도이칠란트 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 로버트 흐라이탁, 미쉘 베스트, 아벤티스 파마 도이칠란트 게엠베하 filed Critical 로버트 흐라이탁, 미쉘 베스트
Publication of KR20020002394A publication Critical patent/KR20020002394A/ko

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Abstract

본 발명은 폴리사이클릭 2-아미노-티아졸계, 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 생리학적으로 작용하는 이의 유도체의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 비만증의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물(여기서, 라디칼은 명세서에 기술된 의미를 갖는다), 생리학적으로 허용되는 이의 염 또는 생리학적으로 작용하는 이의 유도체의 용도를 기술한다.
화학식 I

Description

비만증 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 폴리사이클릭 2-아미노-티아졸계의 용도{Utilization of polycyclic 2-amino-thiazole systems in the production of medicaments for prophylaxis or treatment of obesity}
본 발명은 비만증의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한 폴리사이클릭 2-아미노티아졸계, 생리학적으로 허용되는 이의 염 또는 생리학적으로 작용하는 이의 유도체에 관한 것이다.
2-아미노티아졸 시스템은 소염 물질로서 문헌[참조: R. Gupta et al., Indian J. Pharm. Sci. 1991, 53, 245-248]에 기술되어 있다.
본 발명은 치료학적으로 이용가능한 식욕감퇴 효과를 나타내는 화합물을 제공하려는 목적을 기본으로 한다.
따라서, 본 발명은 비만증의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물, 생리학적으로 허용되는 이의 염 또는 생리학적으로 작용하는 이의 유도체의 용도에 관한 것이다.
위의 화학식 I에서,
Y는 직접 결합, CH2또는 CH2-CH2이며;
X는 CH2, O, NH, NR6 또는 S이고;
R1 및 R1'는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, COOH, COO(C1-6)알킬, CONH2, CONH(C1-6)알킬, CON[(C1-6)알킬]2, (C1-6)-알킬, (C2-6)-알케닐, (C2-6)-알키닐, O-(C1-6)-알킬(여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼 중의 하나 이상의 수소는 불소에 의해 대체될 수 있거나, 하나의 수소는 OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph, NH2, NH-CO-CH3또는 N(COOCH2Ph)2에 의해 대체될 수 있다), SO2-NH2, SO2NH(C1-6)-알킬, SO2N[(C1-6)-알킬]2, S-(C1-6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-6)-알킬, SO-(CH2)n-페닐, SO2-(C1-6)-알킬, SO2-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6이며, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-6)-알킬, (C1-6)-알킬 또는 NH2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다), NH2, NH-(C1-6)-알킬, N((C1-6)-알킬)2, NH(C1-7)-아실, 페닐, 비페닐릴, O-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6이다), 1- 또는 2-나프틸, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-푸라닐 또는 2- 또는 3-티에닐(여기서, 페닐, 비페닐릴, 나프틸, 피리딜, 푸라닐 또는 티에닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-6)-알킬, (C1-6)-알킬, NH2, NH(C1-6)-알킬, N((C1-6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-6)-알킬, CONH2에 의해 각각 3회 이하로 치환될 수 있다), 1,2,3-티아졸-5-일(여기서, 티아졸 환은 1, 2 또는 3위치가 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다) 또는 테트라졸-5-일(여기서, 테트라졸 환은 1 또는 2위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다)이고;
R2는 NH2, NHR3 또는 NR4R5이며;
R3은 (C1-6)-알킬, CN, CHO, CO-NH2, CH=NH, C(S)-NH2, C(=NH)-NH-페닐(여기서, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-6)-알킬, (C1-6)-알킬, NH2, NH(C1-6)-알킬, N((C1-6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-6)-알킬 또는 CONH2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다), 페닐, CH2-페닐(여기서, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, NO2, CN, OCF3, O-(C2-6)-알킬, (C2-6)-알킬, NH2, NH(C1-6)-알킬, N((C1-6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-6)-알킬 또는 CONH2에 의해 3회 이하로 치환될 수 있다), 비페닐릴, 1- 또는 2-나프틸, 4-피리딜, 2- 또는 3-푸라닐, 2- 또는 3-티에닐, 5-테트라졸릴(여기서, 비페닐릴, 나프틸, 피리딜, 푸라닐 또는 티에닐 환은 각각 F,Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-6)-알킬, (C1-6)-알킬, NH2, NH(C1-6)-알킬, N((C1-6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-6)-알킬 또는 CONH2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다), CH2-페닐, CH2-2-피리딜 또는 CH2-4-피리딜(여기서, 페닐 또는 피리딜 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-6)-알킬, (C1-6)-알킬, NH2, NH(C1-6)-알킬, N((C1-6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 또는 2회 치환될 수 있다)이며;
R4는 C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, C2-6-알케닐, C3-6-알키닐, 페닐 또는 CH2-페닐[여기서, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-6)-알킬, (C1-6)-알킬, NH2, NH(C1-6)-알킬, N((C1-6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 또는 2회 치환될 수 있다]이며;
R5는 H, C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, C2-6-알케닐, C3-6-알키닐, 페닐 또는 CH2-페닐[여기서, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-6)-알킬, (C1-6)-알킬, NH2, NH(C1-6)-알킬, N((C1-6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 또는 2회 치환될 수 있다]이거나,
R4 및 R5는 함께 그룹 CH2-CH2-CH2-CH2-CH2, CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2, CH2-CH2-N(CH2-페닐)-CH2-CH2, CH2-CH2-O-CH2-CH2및 CH2-CH2-CH2-CH2중의 하나를 형성하고;
R6은 (C1-6)-알킬, 아실, (C=O)-(C1-6)-알킬, (C=O)-(C3-6)-사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 피리딜, -SO2-페닐 또는 -SO2-나프틸이다.
바람직하게는, 비만증의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한 하나 이상의 라디칼이 하기 의미를 갖는 화학식 I의 화합물, 생리학적으로 허용되는 이의 염 또는 생리학적으로 작용하는 이의 유도체의 용도를 제공한다;
Y가 직접 결합, CH2또는 CH2-CH2이며;
X가 CH2, O이고;
R1이 F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, COOH, COO(C1-6)-알킬, CONH2, CONH(C1-6)-알킬, CON[(C1-6)-알킬]2, (C1-6)-알킬, (C2-6)-알케닐, (C2-6)-알키닐, O-(C1-6)-알킬(여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼 중의 하나 이상의 수소는 불소에 의해 대체될 수 있거나, 하나의 수소는 OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph, NH2, NH-CO-CH3또는 N(COOCH2Ph)2에 의해 대체될 수 있다), SO2-NH2, SO2NH(C1-6)-알킬, SO2N[(C1-6)-알킬]2, S-(C1-6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-6)-알킬, SO-(CH2)n-페닐, SO2-(C1-6)-알킬, SO2-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6이며, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-6)-알킬, (C1-6)-알킬, NH2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다), 페닐 또는 -O-페닐[여기서, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2CN, OCF3,O-(C1-6)-알킬, (C1-6)-알킬, NH2, NH(C1-6)-알킬, N((C1-6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-6)-알킬 또는 CONH2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다]이며;
R1'가 H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, COOH, COO(C1-6)-알킬, CONH2, CONH(C1-6)-알킬, CON[(C1-6)-알킬]2, (C1-6)-알킬, (C2-6)-알케닐, (C2-6)-알키닐, O-(C1-6)-알킬(여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼 중의 하나 이상의 수소는 불소에 의해 대체될 수 있거나, 하나 이상의 수소는 OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph, NH2, NH-CO-CH3또는 N(COOCH2Ph)2에 의해 대체될 수 있다), SO2-NH2, SO2NH(C1-6)-알킬, SO2N[(C1-6)-알킬]2, S-(C1-6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-6)-알킬, SO-(CH2)n-페닐, SO2-(C1-6)-알킬, SO2-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6이며, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-6)-알킬, (C1-6)-알킬, NH2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다), 페닐 또는 -O-페닐[여기서, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-6)-알킬, (C1-6)-알킬, NH2, NH(C1-6)-알킬, N((C1-6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-6)-알킬 또는 CONH2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다]이고;
R2가 NH2, NHR3 또는 NR4R5이며;
R3이 (C1-6)-알킬, CN, CHO, CO-NH2, CH=NH, C(S)-NH2, C(=NH)-NH-페닐(여기서, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-6)-알킬, (C1-6)-알킬,NH2, NH(C1-6)-알킬, N((C1-6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-6)-알킬 또는 CONH2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다), 페닐 또는 CH2-페닐[여기서, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, NO2, CN, OCF3, O-(C2-6)-알킬, (C2-6)-알킬, NH2, NH(C1-6)-알킬, N((C1-6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있다]이고;
R4가 C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, C2-6-알케닐, C3-6-알키닐, 페닐 또는 CH2-페닐[여기서, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-6)-알킬, (C1-6)-알킬, NH2, NH(C1-6)-알킬, N((C1-6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있다]이며;
R5가 C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, C2-6-알케닐, C3-6-알키닐, 페닐 또는 CH2-페닐[여기서, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-6)-알킬, (C1-6)-알킬, NH2, NH(C1-6)-알킬, N((C1-6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있다]이거나,
R4 및 R5가 함께 그룹 CH2-CH2-CH2-CH2-CH2, CH2-CH2-N(CH2-페닐)-CH2-CH2, CH2-CH2-O-CH2-CH2및 CH2-CH2-CH2-CH2중의 하나를 형성한다.
특히 바람직하게는, 비만증의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한 하나이상의 라디칼이 하기 의미를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공한다:
Y가 직접 결합이며;
X가 CH2이고;
R1이 F, Cl, Br, CF3, CN, (C1-6)-알킬, O-(C1-6)-알킬(여기서, 알킬 라디칼 중의 하나 이상의 수소는 불소에 의해 대체될 수 있다), SO2-NH2, SO2NH(C1-6)-알킬, SO2N[(C1-6)-알킬]2, SO2-(C1-6)-알킬, SO2-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6이며, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-6)-알킬, (C1-6)-알킬, NH2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다), 페닐, -O-페닐[여기서, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-6)-알킬 또는 (C1-6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다] 또는 피리딜이며;
R1'가 H, F, Cl, Br, CF3, CN, (C1-6)-알킬, O-(C1-6)-알킬(여기서, 알킬 라디칼 중의 하나 이상의 수소는 불소로 대체될 수 있다), SO2-NH2, SO2NH(C1-6)-알킬, SO2N[(C1-6)-알킬]2, SO2-(C1-6)-알킬, SO2-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6이며, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-6)-알킬, (C1-6)-알킬 또는 NH2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다), 페닐(여기서, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br,OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-6)-알킬 또는 (C1-6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다) 또는 피리딜이고;
R2가 NH2, NHR3 또는 NR4R5이며;
R3이 (C1-6)-알킬, CN, CHO, CO-NH2, CH=NH, C(S)-NH2또는 C(=NH)-NH-페닐[여기서, 페닐 환은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-6)-알킬, (C1-6)-알킬, NH2, NH(C1-6)-알킬 또는 N((C1-6)-알킬)2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다]이고;
R4가 C1-6-알킬이며;
R5가 C1-6-알킬이거나,
R4 및 R5가 함께 CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- 그룹을 형성한다.
또한, 본 발명은 이의 라세미체, 라세미체 혼합물 및 순수한 에난티오머 형태 및 이의 부분입체이성체 및 이의 혼합물 형태의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 라디칼 R1, R1', R2, R3, R4, R5 및 R6중의 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염은 이들을 기재로한 초기 화합물과 비교하여 탁월한 수용성으로 인해 약제품에 특히 적합하다. 이들 염은 약제학적으로 허용되는 음이온 또는 양이온을 가져야 한다. 화학식 I의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 염산, 브롬산, 인산, 메타포스포르산, 질산 및 황산과 같은 무기산, 및 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이세티온산, 락트산, 락토바이온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 숙신산, p-톨루엔설폰산, 타르타르산 및 트리플루오로아세트산과 같은 유기산의 염이다. 의학용으로 염화물을 사용하는 것이 특히 적합하다. 적합한 약제학적으로 허용되는 염기성 염은 암모늄염, 알칼리 금속염(예: 나트륨 및 칼륨염) 및 알칼리 토금속염(예: 마그네슘 및 칼슘염)이다.
약제학적으로 허용되지 않는 음이온을 갖는 염은 약제학적으로 허용되는 염을 제조 또는 정제하거나 및/또는 예를 들면 시험관내에서의 비-치료성 제품에서 사용하기에 유용한 중간체로서 본 발명의 범주에 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "생리학적 작용성 유도체"는 예를 들면 사람과 같은 포유동물에게 투여되어 이의 화합물 또는 활성 대사물질을 형성(직접적 또는 간접적으로)할 수 있는 에스테르와 같은 본 발명에 따르는 화합물의 모든 생리학적으로 허용되는 유도체를 나타낸다.
본 발명의 추가의 양태는 화학식 I의 화합물의 프로드럭의 용도이다. 이러한 프로드럭은 생체내에서 화학식 I의 화합물로 대사될 수 있다. 이들 프로드럭은 그 자체로 활성 또는 비활성일 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 무정형 및 결정형 다형체와 같은 다양한 다형체로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 모든 다형체는 본 발명의 범주에 포함되며, 본 발명의 추가의 양태이다.
이후에서 "화학식 I의 화합물(들)"은 상기 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물(들) 및 이의 염, 용매화물 및 생리학적 작용성 유도체를 나타낸다.
목적하는 생물학적 효과를 성취하는데 필요한 화학식 I의 화합물의 양은 예를 들면 선택되는 특정 화합물, 목적하는 용도, 투여 형태 및 환자의 임상적 증상과 같은 다수의 인자에 따라 좌우된다. 일반적으로, 1일 투여량은 1일당 체중 kg당 0.3mg 내지 100mg(전형적으로, 3mg 내지 50mg)이며, 예를 들면 1일당 체중 kg당 3 내지 10mg이다. 예를 들면, 정맥내 투여는 체중 kg당 및 1분당 10ng 내지 100ng의 주사로 투여된다. 이러한 목적에 적합한 주사액은 1㎖당 0.1ng 내지 10mg, 전형적으로 1ng 내지 10mg를 함유한다. 단일 투여량은, 예를 들면, 활성성분을 1mg 내지 10g을 함유할 수 있다. 따라서, 주사용 앰플은 예를 들면 1mg 내지 1000mg를 함유하며, 예를 들면 정제 또는 캡슐과 같은 경구 투여할 수 있는 단일 투여 제형은 1.0 내지 1000mg, 전형적으로 10 내지 600mg을 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 경우에서, 상기 중량 데이터는 염으로부터 유도되는 아미노티아졸 이온의 중량을 기준으로 한다. 화학식 I의 화합물은 상기 언급된 증상의 예방 또는 치료를 위하여 화합물 그 자체로서 사용될 수 있지만, 혼화성 담체를 갖는 약제학적 조성물 형태가 바람직하다. 물론, 담체는 조성물의 기타 성분과의 화합면에서 화합할 수 있어야하며, 환자의 건강에 해로워서는 안된다. 상기 담체는 고체 또는 액체 또는 모두일 수 있으며, 0.05 내지 95중량%의 활성 성분을 함유할 수 있는 예를 들면 정제와 같은 단일 투여형으로서 화합물과 제형되는 것이 바람직하다. 화학식 I의 화합물을 추가로 포함하는 약제학적 활성 물질이 존재할 수 있다. 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 기본적으로 성분을 약리학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제와 혼합물으로 이루어지는 공지된 약제학적 방법중 하나에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물은, 비록 각각의 경우에서 대부분의 적합한 투여 형태는 치료되는 질환의 특성 및 중증도, 및 각각의 경우에 사용되는 화학식 I의 화합물의 특성에 따르지만, 경구, 직장, 국소, 경구적(예: 설하) 및 비경구(예: 피하, 근육내, 경피내 또는 정맥내) 투여에 대하여 적합하다. 또한, 피복 제형 및 피복 서방성 제형이 본 발명의 범주에 포함된다. 산- 및 위 유체-내성 제형이 바람직하다. 적합한 위 유체-내성 피복은 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트 및 메트아크릴산 및 메틸 메트아크릴레이트의 음이온성 중합체를 포함한다.
경구 투여용으로 적합한 약제학적 조성물은 예를 들면, 각각 소정량의 화학식 I의 화합물을 함유할 수 있는 캡슐, 샤쉐, 향정 또는 정제와 같은 분리 단위 형태로서, 산제 또는 과립으로서, 수성 또는 비수성 액체중의 용제 또는 현탁제로서, 또는 수중유 또는 유중수 에멀젼으로서 존재할 수 있다. 이미 언급된 바와 같은 이들 조성물은 활성 성분과 담체(하나 이상의 추가 성분으로 이루어질 수 있는)를 접촉시키는 단계를 포함하는 모든 적합한 약제학적 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분을 액체 및/또는 미분된 고체 담체와, 필요한 경우 제품을 성형시킨 후, 균일하고 균질하게 혼합함으로써 제조된다. 따라서, 예를 들면 정제는 적합한 하나 이상의 추가 성분과 당해 화합물의 산제 또는 과립을 압축하거나 성형함으로써 제조할 수 있다. 압축 정제는 예를 들면, 산제 또는 과립과 같은 자유 유동성 형태의 화합물을 필요한 경우 결합제, 윤활제, 불활성 희석제및/또는 하나(또는 그 이상)의 표면 활성/분산제와 혼합하여 적합한 기계로 타정하여 제조할 수 있다. 성형 정제는 산제 형태이며 불활성 액체 희석제를 사용하여 습윤시킨 화합물을 적합한 기계중에서 성형시킴으로써 제조할 수 있다.
경구(설하) 투여용으로 적합한 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물과 향신제(일반적으로 슈크로즈) 및 아라비아 검 또는 트라가칸트를 함유하는 흡입용 정제, 및 젤라틴 및 글리세롤과 같은 불활성 염기 또는 슈크로즈 및 아라비아 고무 중에 당해 화합물을 함유하는 향정을 포함한다.
비경구 투여용으로 적합한 약제학적 조성물은 의도되는 수혜자의 혈액과 등장액인 화학식 I의 화합물의 살균 액상 제제를 포함한다. 이들 제제는 정맥내 투여가 바람직하지만, 피하, 근육내 또는 경피 주사에 의해 대체될 수도 있다. 이들 제제는 당해 화합물을 물과 혼합하고, 생성된 용액을 살균시키고, 혈액과 등장화시킴으로써 제조할 수 있다. 본 발명에 따르는 주사용 조성물은 일반적으로 0.1 내지 5중량%의 활성 화합물을 함유한다.
직장 투여용으로 적합한 약제학적 조성물은 단일 투여형 좌제의 형태가 바람직하다. 이들은 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 통상적인 고체 담체(예: 코코아 버터)와 혼합시키고, 생성된 혼합물을 성형시킴으로써 제조할 수 있다.
피부 상의 국소 투여에 적합한 약제학적 조성물은 연고, 크림, 로션, 페이스트, 스프레이, 에어로졸 또는 오일 형태가 바람직하다. 사용될 수 있는 담체는 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알콜 및 이들 물질의 2종 이상의 배합물이다. 일반적으로, 활성 성분은 조성물의 0.1 내지 15중량%의 농도로 존재하며, 예를 들면 0.5 내지 2%이다.
경피 투여가 또한 가능하다. 단일 플러스터 형태일 수 있는 경피 적용으로 적합한 약제학적 조성물은 환자의 상피에 장기간 밀착시키기에 적합하다. 바람직한 경우 접착제중에 완충, 용해 및/또는 분산된 수용액 또는 중합체중에 분산된 수용액중의 활성 성분을 함유한다. 적합한 활성 성분 농도는 약 1% 내지 35%, 바람직하게는 약 3% 내지 15%이다. 특정한 경우, 활성 성분은 예를 들면 문헌[참조: Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)]에 기술된 바에 따라 전기이동 또는 이온토포레시스(iontophoresis)에 의해 방출시킬 수 있다.
하기 제제는 본 발명을 제한하지 않으면서 설명한다
실시예 A
캡슐당 100mg의 활성 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐
캡슐당
활성 성분 100mg
코코넛 오일로부터 분획화시킨 트리글리세라이드 혼합물 400mg
캡슐 함량 500mg
실시예 B
5㎖당 60mg의 활성 성분을 함유하는 에멀젼
에멀젼 100㎖당
활성 성분 1.2g
중성 오일 충분한 양
나트륨 카복시메틸셀룰로즈 0.6g
폴리옥시에틸렌 스테아레이트 충분한 양
순수한 글리세롤 0.2 내지 2.0g
향신료 충분한 양
물(탈이온화 또는 증류된) 첨가하여 100㎖가 되는 양
실시예 C
좌제 당 40mg의 활성 성분을 함유하는 직장 투여형
좌제 당
활성 성분 40mg
좌약 기제 첨가하여 2g이 되 는 양
실시예 D
정제 당 40mg의 활성 성분을 함유하는 정제
정제 당
활성 성분 40mg
락토즈 600mg
옥수수 전분 300mg
가용성 전분 20mg
마그네슘 스테아레이트 40mg
-----------------
1000mg
실시예 E
정제 당 50mg의 활성 성분을 함유하는 제피정
정제 당
활성 성분 50mg
옥수수 전분 100mg
락토즈 60mg
2급 인산칼슘 30mg
가용성 전분 5mg
마그네슘 스테아레이트 10mg
콜로이드성 실리카 5mg
-----------------
260mg
실시예 F
하기 제형은 연질 젤라틴 캡슐의 내용물을 제조하는데 적합하다:
a) 활성 성분 100mg
옥수수 전분 300mg
-----------------
400mg
b) 활성 성분 140mg
락토즈 180mg
옥수수 전분 180mg
----------------
500mg
실시예 G
드롭스는 하기 제법에 따라 제조될 수 있다(1㎖ = 20드롭스중의 활성 성분 100mg)
활성 성분 10g
메틸 벤조에이트 0.07g
에틸 벤조에이트 0.03g
에탄올, 96% 5㎖
탈염수 첨가하여 100㎖가 되는 양
또한, 본 발명은 하기 반응식에 따라 화학식 I의 화합물을 제조함을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
R1, R1', X 및 Y가 언급된 의미를 갖는 화학식 II의 비사이클릭 케톤은 시판되거나 문헌에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
R1 또는 R1'가 아릴 라디칼인 화학식 II의 비사이클릭 케톤은 R1 및/또는 R1'가 브롬, 요오드 또는 트리플루오로메틸설포닐옥시인 화학식 II의 화합물 상으로 보론산 에스테르의 Pd(O)-촉매화된 첨가에 의해 수득할 수 있다[참조: N. Miyaura and A. Suzuki, Chem. Rev. 95, 2457-83(1995) 또는 T. Oh-e, N. Miyaura and A. Suzuki, J. Org. Chem. 58, 2201-08(1993)].
R1 및/또는 R1'가 알키닐 라디칼 또는 알케닐 라디칼인 화학식 II의 비사이클릭 케톤은 문헌[참조: K. Sonagashira et al., Tetrahedron Lett. 4467(1975) and S. Takahashi et al., Synthesis 627(1980)(예를 들면, 트리메틸실릴아세틸렌 또는 알킬렌의 팔라듐-촉매화 반응) 또는 E. Negishi et al., J. Org. Chem. 62, 8957-60(1997)(알키닐아연 브로마이드) 또는 A. Hassner et al., J. Org. Chem. 49, 2546(1984)(트리알킬스타닐알킨, 트리알킬스타닐비닐 또는 알릴 화합물, 1-알케닐보론 화합물 또는 비닐 화합물)]에 기술된 바와 같은 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 II의 비사이클릭 케톤은 브롬과의 반응에 의해 대부분 단순하게 활성화되어, 화학식 III의 α-브로모 케톤(Z=Br)을 수득한다. 그러나, 활성화된 화학식 III의 화합물중의 Z는 Cl, I, O-C(O)-C6H4-4-NO2, O-SO2-CH3, O-SO2-CF3, O-SO2-C6H4-4-CH3또는 O-SO2-C6H5가 효과적일 수 있다. 화학식 I의 화합물 x HZ는 화학식IVa 또는 화학식 IVb의 화합물[여기서, R2는 NH2, NHR3이거나 R2는 NR4R5(여기서, 라디칼 R2, R3, R4 및 R5는 언급된 의미를 갖는다)이다]의 티오우레아를 반응시킴으로써 수득된다. 이를 위한 방법은 화학식 III의 화합물을 티오우레아 IVa 또는 IVb와 1:1 내지 1:1.5의 몰 비로 반응시키는 것이 효과적이다. 반응은 예를 들면, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 니트로메탄 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 극성 유기 용매와 같은 불활성 용매중에서 수행하는 것이 효과적이다. 그러나, 용매는 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트, 단쇄 알콜(예: 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올) 및 저급 디알킬 게톤(예: 아세톤, 2-부타논 또는 2-헥사논)이 특히 효과적임이 입증되었다. 또한, 언급된 반응 매질의 혼합물을 사용할 수 있다; 따라서, 각각의 경우에서 과량으로 사용되는 더욱 극성인 용매에 적합한 예를 들면 벤젠과 메탄올, 톨루엔과 에탄올, 디에틸 에테르 또는 3급-부틸 메틸 에테르와 메탄올, 테트라클로로메탄과 에탄올, 클로로포름, 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄과 아세톤의 혼합물과 같은 그 자체로 덜 적합한 용매와 상기 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 또한 적합하다. 또한, 원칙적으로 특히 특정 티오아미드가 저융점을 갖는 경우, 용매없이 반응하는 반응물에 대해 가능하다. 상기 반응은 약간 발열성이며 -10℃ 내지 150℃, 바람직하게는 50℃ 내지 100℃의 범위에서 수행할 수 있다. 일반적으로 50℃ 내지 80℃ 사이의 온도 범위가 특히 적합한 것으로 입증된다. 반응 시간은 실질적으로 반응 온도에 따르며,고온 및 저온에서 각각 2분 내지 3일이다. 적합한 온도 범위에서, 반응 시간은 일반적으로 5분 내지 48시간이다. 화학식 Ia의 화합물 x HZ 및 화학식 Ib의 화합물 x HZ의 생성된 염은 유기 또는 무기 염기를 사용하여 화학식 I의 유리 염기성 화합물(Ia: R2 = NH2, NHR3; Ib: R2 = NR4R5)로 전환시킬 수 있다. 화학식 IDㅢ 화합물은 화학식 HB의 유기 또는 무기산과 반응시킴으로써 화학식 I x HB의 산 부가염으로 전환시킬 수 있다. 적합한 무기산 HB의 예는 하이드로할산(예: 염산, 하이드로브롬산), 황산, 인산 및 설팜산이다. 언급될 수 있는 유기 산 HB의 예는 포름산, 아세트산, 벤조산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 시트르산, L-아스코르브산, 살리실산, 이세티온산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온, 6-메틸-1,2,3-옥사티아진-4(3H)-온 2,2-디옥사이드이다.
실시예에서 기술된 유도체를 별도로 하고, 본 발명에 따라 수득되는 화학식 I의 화합물 및 이의 산 부가 생성물은 하기 표에 편집된다:
화학식 I의 화합물은 지질 대사상에서의 유익한 효과에 의해 구별되며, 특히 식욕감퇴제로서 적합하다. 당해 화합물은 단독 또는 기타 식욕감퇴 활성 성분과의 배합물로 사용될 수 있다. 이러한 형태의 추가의 식욕감퇴 활성 성분은 예를 들면 문헌[참조: Rote Liste, chapter 01 under weight-reducing agent/appetite suppressants]에 언급된다. 화합물은 비만증의 예방, 특히 치료에 적합하다. 당해 화합물의 활성은 하기로서 시험되었다:
생물학적 시험 모델:
식욕감퇴 효과는 수컷 NMRI 마우스에서 시험된다. 24시간 동안 사료 공급을 중단한 후, 시험 생성물을 튜브를 통해 투여한다. 동물을 홀로 수용하고, 물 섭취를 자유롭게 접근하도록 하고, 생성물 투여 30분 후에 농축 우유를 제공한다. 농축 우유의 소비를 측정하고, 동물의 일반적인 행동을 7시간 동안 매 30분마다 검사한다. 측정된 우유 소비를 비처리된 대조군 동물과 비교한다.
하기 기술된 실시예는 본 발명을 설명하되, 이로써 본 발명이 제한되지는 않는다. 기재된 분해점은 정확하지 않으며, 일반적으로 가열 속도에 의존한다.
제조 실시예 1
2-디메틸아미노-8H-인데노[1,2-d]티아졸-6-카보니트릴 하이드로브로마이드(실시예 02의 화합물)
a) 1-옥소인단-5-카보니트릴:
5-브로모-1-인다논 9.5g 및 CuCN 4.93g을 디메틸포름아미드 10㎖중에 현탁시키고, 4시간 동안 환류가열한다. 농축 염산 5㎖과 물 30㎖중의 염화철(III) 18g의 용액을 교반하면서 냉각된 암갈색 점성 현탁액으로 적가한 다음, 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 톨루엔 50㎖과 3회 진탕시켜 추출하고, 배합된 유기상을 2N 염산 50㎖ 및 2N 수산화나트륨 용액 50㎖와 진탕시켜 추출한 다음, 중성이 될 때까지 물로 세척한다. 톨루엔 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 잔사를 n-헵탄으로 재결정화시킨다. 123 내지 125℃의 융점을 갖는 1-옥소인단-5-카보니트릴을 수득한다.
b) 2-브로모-1-옥소인단-5-카보니트릴:
1-옥소인단-5-카보니트릴을 물중의 48% 농도의 HBr 용액을 촉매량으로 첨가한 빙초산에서 브롬을 사용하여 브롬화시켜, 115 내지 118℃의 융점을 갖는 2-브로모-1-옥소인단-5-카보니트릴을 수득한다.
c) 2-디메틸아미노-8H-인데노[1,2-d]티아졸-6-카보니트릴 하이드로브로마이드:
2-브로모-1-옥소인단-5-카보니트릴 236mg을 트리아세톤 10㎖중의 NN-디메틸티오우레아 156mg과 3시간 동안 환류가열한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 소량의 아세톤과 교반하고, 흡입여과하고, 아세톤으로 세척하고, 진공하에 건조시킨다. 300℃ 이상의 융점을 갖는 2-디메틸아미노-8H-인데노[1,2-d]티아졸-6-카보니트릴 하이드로브로마이드를 수득한다.
제조 실시예 2:
N-(6-클로로-8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)포름아미드(실시예 6의 화합물)
a) 2-브로모-5-클로로-1-인다논:
빙초산중의 5-클로로-1-인다논을 물중의 48% 농도의 HBr 용액을 촉매량으로 가하면서 브롬을 사용하여 브롬화시켜, 94 내지 96℃의 융점을 갖는 2-브로모-5-클로로-1-인다논을 수득한다. 소량의 상응하는 디브로모 화합물을 부산물로서 수득한다.
b) 6-클로로-8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일아민:
2-브로모-5-클로로-1-인다논 10g을 무수 메탄올 300㎖에 실온에서 용해시키고, 티오우레아 4.6g을 가한다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 진공하에 용매를 제거하고, 잔사를 아세톤중에 교반하고, 흡입여과하고, 아세톤으로 세척하고, 진공하에 건조시킨다. 에틸 아세테이트중의 염 현탁액을 트리에틸아민으로 중화시킨다. 유기상을 물로 2회 세척한 다음, 포화 염수로 2회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시킨다. 6-클로로-8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일아민을 수득하고, 추가의 정제없이 반응시킨다.
c) N-(6-클로로-8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)포름아미드:
유리 염기 1.1g을 무수 아세트산 19㎖와 포름산 7.5㎖의 혼합물중에서 60℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 빙수를 가하고, 일시적으로 교반한 후, 침전물을 흡입여과하고, 물로 수회 세척한다. 진공하에 건조시킨 후, 295℃의 융점을 갖는 N-(6-클로로-8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)포름아미드를 수득한다.
제조 실시예 3
N-(6-클로로-8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)-N'-페닐구아니딘(실시예 7의 화합물)
a) (6-클로로-8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)티오우레아 하이드로브로마이드:
2-브로모-5-클로로-1-인다논 10g을 무수 에탄올 400㎖에 실온에서 용해시키고, 디티오비우렛 11g을 가한다. 실온에서 5시간 후, (6-클로로-8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일]의 하이드로브로마이드의 황색 침전물을 흡입여과하고, 에탄올로 세척하고, 건조시키고, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용한다.
b) 6-클로로-8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일-시안아미드:
상기 화합물 3.63g을 2N 수산화나트륨 용액 500㎖에 환류하에 용해시킨다. 납(II) 아세테이트 3-수소화물 4.2g을 물 50㎖에 용해시키고, 20분 동안 상기 용액에 서서히 적가한다. 1시간 후, 침전물(황화납)을 고온흡입 여과시킨다. 여과물을 빙초산으로 산성화시키고, 침전물을 0℃에서 흡입여과한다. 황화납 침전물을 메탄올과 함께 가열하여 추가의 생성물을 수득한다. 225℃의 융점을 갖는 6-클로로-8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일-시안아미드를 수득한다.
c) N-(6-클로로-8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)-N'-페닐구아니딘:
6-클로로-8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일-시안아미드 0.26g을 에탄올 10㎖에 실온에서 현탁시키고, 아닐린 0.1을 가한 후, 6시간 동안 환류가열한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 5/1 디클로로메탄/에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다. N-(6-클로로-8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)-N'-페닐구아니딘을 수득하고, 210℃에서 분해 용융시킨다.
제조 실시예 4:
5-메탄설포닐-8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일아민 하이드로클로라이드(실시예 13의 화합물)
a) 2-아미노-5-메탄설포닐-8,8a-디하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올 하이드로클로라이드:
2-브로모-6-메탄설포닐-1-인다논 2.3g을 아세톤 50㎖중에 용해시키고, 교반하면서 티오우레아 0.67g을 가한다. 용액은 처음에는 투명하지만, 몇분 후에는 폐환된 화합물의 하이드로브로마이드가 결정화된다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 고체를 흡입여과시키고, 메탄올 약 30㎖중에 용해시키고, 트리에틸아민 1㎖를 가한다. 다시 한번, 몇 분후에 침전물이 생성된다. 15분 후, 물 150㎖를 가하고, 실온에서 교반하면 생성물이 형성된다. 침전물을 흡입여과하고, 물로 세척하고, 공기로 건조시킨다. 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 에테르성 염산을 가하고, 생성물을 흡입여과하고, 진공하에 건조시켜, 241℃의 분해점을 갖는 2-아미노-5-메탄설포닐-8,8a-디하이드로인데노[1,2-디티아졸-3a-올의 하이드로클로라이드를 수득한다.
b) 5-메탄설포닐-8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일아민 하이드로클로라이드:
단계 a)에서 수득한 화합물 1g을 50% 농축 염산 100㎖중에 실온에서 10시간 동안 교반하고, 생성물을 흡입여과하고, 냉각수로 일시적으로 세척한다. 230℃의 융점을 갖는 5-메탄설포닐-8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일-아민 하이드로클로라이드를 수득한다.
제조 실시예 5:
6-클로로-5-메탄설포닐-8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일아민 하이드로클로라이드(실시예 15의 화합물)
260℃ 이상의 융점을 갖는 6-클로로-5-메탄설포닐-8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일아민 하이드로클로라이드를 2-브로모-5-클로로-6-메탄설포닐-1-인다논으로부터 출발하여, 앞서 기술된 방법에 따라 수득한다.
제조 실시예 6:
메틸[6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)-8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일]아민 하이드로클로라이드(실시예 18의 화합물):
a) 5-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)-1-인다논:
5-플로오로-1-인다논 6.5g을 무수 디메틸아세트아미드 50㎖중에 용해시키고, 무수 탄산칼륨 분말 36.5g 및 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로판올 12.9g을 가한 후, 95 내지 100℃에서 10시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 증류시켜 제거하고,잔사에 물 300㎖를 가하고, 수성을 에틸 아세테이트로 수회 추출한다. 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시킨다. 실리카 겔 상에서 정제하면 몇 시간 경과 후에 결정화되는 갈색 오일로서 5-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)-1-인다논을 수득한다(융점: 52 내지 54℃).
b) 2-브로모-5-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)-1-인다논:
5-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)-1-인다논 6.9g을 에틸 아세테이트 100㎖중에 용해시키고, 에틸 아세테이트 15㎖중의 브롬 3.9g의 용액을 적가한다. 브롬 용액의 잔여물을 적가하기 전에 용액을 일시적으로 환류가열한다. 이어서, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 용액을 진공하에 농축시켜, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용되는 오일로서 2-브로모-5-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)-1-인다논을 수득한다.
c) 메틸-[6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)-8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일]-아민 하이드로클로라이드:
2-브로모-5-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)-1-인다논 1.79g을 에틸 아세테이트 60㎖중에 용해시키고, 에틸 아세테이트 20㎖중의 N-메틸티오우레아 450mg의 현탁액을 가한다. 반응 용액을 실온에서 7시간 동안 교반하고, 옅은 침전물을 흡입여과하고, 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 건조시킨다. 생성된 하이드로브로마이드를 메탄올 60㎖중에 용해시키고, 트리에틸아민 1.53g을 첨가한 후, 실온에서 5시간 동안 교반한다. 용액을 농축시키고, 잔사를 물을 첨가하면서 결정화시킨다. 건조된 유리 염기를 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 반응물이 산성화될 때까지 에테르성 HCl 용액을 가한다. 실온에서 3시간 후, 형성된 결정을 흡입여과하고, 진공하에 건조시킨다. 불포화 시스템을 제조하기 위하여, 건조 결정을 빙초산 35㎖중에 2시간 동안 환류가열한다. 용매를 진공하에 증류시키고, 고체 잔사를 디이소프로필 에테르와 함께 교반하고, 흡입여과하고, 진공하에 건조시킨다. 258℃의 융점을 갖는 메틸[6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)-8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일]아민 하이드로클로라이드를 수득한다.
제조 실시예 7
메틸(6-피리딘-3-일-8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)아민 하이드로클로라이드(실시예 26의 화합물)
a) 5-피리딘-3-일-1-인다논:
3-브로모피리딘 13.26g을 디에틸 에테르 160㎖중에 용해시키고, -60℃까지 냉각시킨다. 상기 용액에 n-헥산중의 n-부틸리튬 1.6몰 용액 52㎖을 30분 동안 적가한다. 용액을 -30℃까지 가온시키고, 이 온도에서 트리메틸 보레이트 9.5㎖를 교반하면서 적가한다. 이어서, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류가열한 다음, 0℃까지 냉각시키고, 1,3-프로판디올 6.1㎖를 적가한다. 메탄설폰산 5.46㎖를 적가하기 전에 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 30분 동안 추가로 교반한다. 이어서, 셀라이트 20g을 가하고, 혼합물을 실온으로 승온시키고, 여과하고, 여과물을농축시키고, 잔사를 톨루엔 700㎖중에서 교반하고, 새롭게 여과한 후, 용매를 진공하에 증류에 의해 제거하고, 잔사 (3-[1,3,2]디옥사보리난-2-일피리딘) 4.1g을 추가의 정제없이 5-브로모-1-인다논 4.22g 및 탄산나트륨 4.24g과 함께 톨루엔 100㎖, 에탄올 20㎖ 및 물 20㎖의 혼합물 중에 용해시킨다. 용액을 아르곤을 사용하여 탈기시킨 다음, 팔라듐(II) 아세테이트 112mg 및 트리페닐포스핀 262mg을 가한다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류가열하고, 실온으로 냉각시키고, 혼합물중의 에탄올 함유물을 진공하에 증류에 의해 제거한다. 이어서, 0.5N 수산화나트륨 용액 50㎖를 교반하면서 가하고, 유기상을 분리하고, 수성상을 진탕시키면서 톨루엔으로 추출한다. 배합된 유기상을 연속적으로 진탕시키면서 물 및 포화 간수로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 1/1 에틸 아세테이트/n-헵탄을 사용한 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다. 103 내지 106℃의 융점을 갖는 5-피리딘-3-일-1-인다논을 수득한다.
b) 2-클로로-5-피리딘-3-일-1-인다논:
5-피리딘-3-일-1-인다논 3.22g을 디클로로메탄 160㎖중에 용해시키고, 0℃에서 디클로로메탄 40㎖중의 염화설포닐 1.34㎖의 용액을 15분 동안 적가한다. 0℃에서 30분 동안 교반한 다음 실온에서 60분 동안 교반한 후, 포화 중탄산나트륨 용액 50㎖를 서서히 가한다. 유기상을 분리하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 50/1 디클로로메탄/메탄올을 사용한 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다. 103 내지 105℃의 융점을 갖는2-클로로-5-피리딘-3-일-1-인다논(109℃의 융점을 갖는 2,2-디클로로-5-피리딘-3-일-1-인다논과 함께)을 수득한다.
c) 메틸-(6-피리딘-3-일-8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)아민 하이드로클로라이드:
2-클로로-5-피리딘-3-일-1-인다논 366mg을 N-메틸티오우레아 203mg과 함께 메탄올 5㎖중에 용해시키고, 7시간 동안 환류가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 아세톤 20㎖를 가한 후, 침전물을 흡입여과하고, 아세톤으로 세척하고, 진공하에 건조시킨다. 225℃의 융점을 갖는 메틸(6-피리딘-3-일-8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)아민 하이드로클로라이드를 수득한다.
제조 실시예 8:
6-m-톨릴옥시-8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일-아민 하이드로클로라이드(실시예 27의 화합물)
a) 5-m-톨릴옥시-1-인다논:
5-플루오로-1-인다논 5g을 무수 디메틸포름아미드 50㎖중에 용해시키고, 무수 분말화된 탄산칼륨 18.2g 및 m-크레졸 3.57g을 가한다. 반응 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 증류에 의해 제거하고, 잔사를 물 100㎖와 혼합하고, 2시간 동안 교반한다. 액상 잔사를 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 물로 3회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 추가의 정제없이 추가로 반응되는 갈색 오일로서 5-m-톨릴옥시-1-인다논을 수득한다.
b) 2-브로모-5-m-톨릴옥시-1-인다논:
5-m-톨릴옥시-1-인다논의 브롬화를 5-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)-1-인다논의 브롬화와 유사하게 수행하여, 연갈색 오일로서 2-브로모-5-m-톨릴옥시-1-인다논을 수득한다.
c) 6-m-톨릴옥시-8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일아민 하이드로클로라이드:
상기 브로모 케톤 1.4g을 아세톤 14㎖중에 용해시키고, 아세톤 20㎖중의 티오우레아 340mg을 가한 후, 실온에서 7시간 동안 교반한다. 분리된 결정 (2-아미노-6-m-톨릴옥시-8,8a-디하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올 하이드로브로마이드)를 흡입여과하고, 진공 하에 건조시킨다. 실시예 6에 기술된 바와 같이, 상기 하이드로브로마이드를 유리 염기로 전환시키고, 추가로 하이드로클로라이드로 전환시킨다. 2-아미노-6-m-톨릴옥시-8,8a-디하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올의 하이드로클로라이드를 빙초산 30㎖중에 현탁시키고, 교반하면서 환류가열한다. 2시간 후, 용액을 진공하에 농축시키고, 잔사를 디이소프로필 에테르와 함께 교반하고, 흡입여과하고, 진공하에 건조시킨다. 174℃의 융점을 갖는 6-m-톨릴옥시-8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일아민 하이드로클로라이드를 수득한다.

Claims (4)

  1. 비만증 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물, 생리학적으로 허용되는 이의 염 또는 생리학적으로 작용하는 이의 유도체의 용도.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    Y는 직접 결합, CH2또는 CH2-CH2이며;
    X는 CH2, O, NH, NR6 또는 S이고;
    R1 및 R1'는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, COOH, COO(C1-6)알킬, CONH2, CONH(C1-6)알킬, CON[(C1-6)알킬]2, (C1-6)-알킬, (C2-6)-알케닐, (C2-6)-알키닐, O-(C1-6)-알킬(여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼 중의 하나 이상의 수소는 불소에 의해 대체될 수 있거나, 하나의 수소는 OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph, NH2, NH-CO-CH3또는 N(COOCH2Ph)2에 의해 대체될 수 있다), SO2-NH2, SO2NH(C1-6)-알킬, SO2N[(C1-6)-알킬]2, S-(C1-6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-6)-알킬, SO-(CH2)n-페닐, SO2-(C1-6)-알킬, SO2-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6이며, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-6)-알킬, (C1-6)-알킬 또는 NH2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다), NH2, NH-(C1-6)-알킬, N((C1-6)-알킬)2, NH(C1-7)-아실, 페닐, 비페닐릴, O-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6이다), 1- 또는 2-나프틸, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-푸라닐 또는 2- 또는 3-티에닐(여기서, 페닐, 비페닐릴, 나프틸, 피리딜, 푸라닐 또는 티에닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-6)-알킬, (C1-6)-알킬, NH2, NH(C1-6)-알킬, N((C1-6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-6)-알킬, CONH2에 의해 각각 3회 이하로 치환될 수 있다), 1,2,3-티아졸-5-일(여기서, 티아졸 환은 1, 2 또는 3위치가 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다) 또는 테트라졸-5-일(여기서, 테트라졸 환은 1 또는 2위치가 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다)이고;
    R2는 NH2, NHR3 또는 NR4R5이며;
    R3은 (C1-6)-알킬, CN, CHO, CO-NH2, CH=NH, C(S)-NH2, C(=NH)-NH-페닐(여기서, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-6)-알킬, (C1-6)-알킬, NH2, NH(C1-6)-알킬, N((C1-6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-6)-알킬 또는 CONH2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다), 페닐, CH2-페닐(여기서, 페닐 환은 F, Cl, Br, I,OH, NO2, CN, OCF3, O-(C2-6)-알킬, (C2-6)-알킬, NH2, NH(C1-6)-알킬, N((C1-6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-6)-알킬 또는 CONH2에 의해 3회 이하로 치환될 수 있다), 비페닐릴, 1- 또는 2-나프틸, 4-피리딜, 2- 또는 3-푸라닐, 2- 또는 3-티에닐, 5-테트라졸릴(여기서, 비페닐릴, 나프틸, 피리딜, 푸라닐 또는 티에닐 환은 각각 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-6)-알킬, (C1-6)-알킬, NH2, NH(C1-6)-알킬, N((C1-6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-6)-알킬 또는 CONH2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다), CH2-페닐, CH2-2-피리딜 또는 CH2-4-피리딜(여기서, 페닐 또는 피리딜 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-6)-알킬, (C1-6)-알킬, NH2, NH(C1-6)-알킬, N((C1-6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 또는 2회 치환될 수 있다)이며;
    R4는 C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, C2-6-알케닐, C3-6-알키닐, 페닐 또는 CH2-페닐[여기서, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-6)-알킬, (C1-6)-알킬, NH2, NH(C1-6)-알킬, N((C1-6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 또는 2회 치환될 수 있다]이며;
    R5는 H, C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, C2-6-알케닐, C3-6-알키닐, 페닐 또는 CH2-페닐[여기서, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-6)-알킬,(C1-6)-알킬, NH2, NH(C1-6)-알킬, N((C1-6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 또는 2회 치환될 수 있다]이거나,
    R4 및 R5는 함께 그룹 CH2-CH2-CH2-CH2-CH2, CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2, CH2-CH2-N(CH2-페닐)-CH2-CH2, CH2-CH2-O-CH2-CH2및 CH2-CH2-CH2-CH2중의 하나를 형성하고;
    R6은 (C1-6)-알킬, 아실, (C=O)-(C1-6)-알킬, (C=O)-(C3-6)-사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 피리딜, -SO2-페닐 또는 -SO2-나프틸이다.
  2. 제1항에 있어서, Y가 직접 결합, CH2또는 CH2-CH2이며;
    X가 CH2또는 O이고;
    R1이 F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, COOH, COO(C1-6)-알킬, CONH2, CONH(C1-6)-알킬, CON[(C1-6)-알킬]2, (C1-6)-알킬, (C2-6)-알케닐, (C2-6)-알키닐, O-(C1-6)-알킬(여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼 중의 하나 이상의 수소는 불소에 의해 대체될 수 있거나, 하나의 수소는 OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph, NH2, NH-CO-CH3또는 N(COOCH2Ph)2에 의해 대체될 수 있다), SO2-NH2, SO2NH(C1-6)-알킬, SO2N[(C1-6)-알킬]2, S-(C1-6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-6)-알킬, SO-(CH2)n-페닐, SO2-(C1-6)-알킬, SO2-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6이며, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3,NO2, CN, OCF3, O-(C1-6)-알킬, (C1-6)-알킬, NH2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다), 페닐 또는 -O-페닐[여기서, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2CN, OCF3, O-(C1-6)-알킬, (C1-6)-알킬, NH2, NH(C1-6)-알킬, N((C1-6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-6)-알킬 또는 CONH2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다]이며;
    R1'가 H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, COOH, COO(C1-6)-알킬, CONH2, CONH(C1-6)-알킬, CON[(C1-6)-알킬]2, (C1-6)-알킬, (C2-6)-알케닐, (C2-6)-알키닐, O-(C1-6)-알킬(여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼 중의 하나 이상의 수소는 불소에 의해 대체될 수 있거나, 하나 이상의 수소는 OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph, NH2, NH-CO-CH3또는 N(COOCH2Ph)2에 의해 대체될 수 있다), SO2-NH2, SO2NH(C1-6)-알킬, SO2N[(C1-6)-알킬]2, S-(C1-6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-6)-알킬, SO-(CH2)n-페닐, SO2-(C1-6)-알킬, SO2-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6이며, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-6)-알킬, (C1-6)-알킬, NH2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다), 페닐 또는 -O-페닐[여기서, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-6)-알킬, (C1-6)-알킬, NH2, NH(C1-6)-알킬, N((C1-6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-6)-알킬 또는 CONH2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다]이고;
    R2가 NH2, NHR3 또는 NR4R5이며;
    R3이 (C1-6)-알킬, CN, CHO, CO-NH2, CH=NH, C(S)-NH2, C(=NH)-NH-페닐(여기서, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-6)-알킬, (C1-6)-알킬, NH2, NH(C1-6)-알킬, N((C1-6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-6)-알킬 또는 CONH2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다), 페닐 또는 CH2-페닐[여기서, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, NO2, CN, OCF3, O-(C2-6)-알킬, (C2-6)-알킬, NH2, NH(C1-6)-알킬, N((C1-6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있다]이고;
    R4가 C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, C2-6-알케닐, C3-6-알키닐, 페닐 또는 CH2-페닐[여기서, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-6)-알킬, (C1-6)-알킬, NH2, NH(C1-6)-알킬, N((C1-6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있다]이며;
    R5가 C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, C2-6-알케닐, C3-6-알키닐, 페닐 또는 CH2-페닐[여기서, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-6)-알킬, (C1-6)-알킬, NH2, NH(C1-6)-알킬, N((C1-6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있다]이거나,
    R4 및 R5가 함께 그룹 CH2-CH2-CH2-CH2-CH2, CH2-CH2-N(CH2-페닐)-CH2-CH2, CH2-CH2-O-CH2-CH2및 CH2-CH2-CH2-CH2중의 하나를 형성하는, 비만증 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물, 생리학적으로 허용되는 이의 염 또는 생리학적으로 작용하는 이의 유도체의 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Y가 직접 결합이며;
    X가 CH2이고;
    R1이 F, Cl, Br, CF3, CN, (C1-6)-알킬, O-(C1-6)-알킬(여기서, 알킬 라디칼 중의 하나 이상의 수소는 불소에 의해 대체될 수 있다), SO2-NH2, SO2NH(C1-6)-알킬, SO2N[(C1-6)-알킬]2, SO2-(C1-6)-알킬, SO2-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6이며, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-6)-알킬, (C1-6)-알킬, NH2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다), 페닐, -O-페닐[여기서, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-6)-알킬 또는 (C1-6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다] 또는 피리딜이며;
    R1'가 H, F, Cl, Br, CF3, CN, (C1-6)-알킬, O-(C1-6)-알킬(여기서, 알킬 라디칼 중의 하나 이상의 수소는 불소로 대체될 수 있다), SO2-NH2, SO2NH(C1-6)-알킬, SO2N[(C1-6)-알킬]2, SO2-(C1-6)-알킬, SO2-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6이며, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-6)-알킬, (C1-6)-알킬 또는NH2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다), 페닐(여기서, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-6)-알킬 또는 (C1-6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다) 또는 피리딜이고;
    R2가 NH2, NHR3 또는 NR4R5이며;
    R3이 (C1-6)-알킬, CN, CHO, CO-NH2, CH=NH, C(S)-NH2또는 C(=NH)-NH-페닐[여기서, 페닐 환은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-6)-알킬, (C1-6)-알킬, NH2, NH(C1-6)-알킬 또는 N((C1-6)-알킬)2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다]이고;
    R4가 C1-6-알킬이며;
    R5가 C1-6-알킬이거나,
    R4 및 R5가 함께 CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- 그룹을 형성하는, 비만증 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 비만증 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 하나 이상의 식욕감퇴 활성 성분과 배합된 화학식 I의 화합물의 용도.
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