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KR20010093813A - 카르바메이트 결합을 포함하는 템플레이트로서 작용하는분자 스캐폴드 - Google Patents

카르바메이트 결합을 포함하는 템플레이트로서 작용하는분자 스캐폴드 Download PDF

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KR20010093813A
KR20010093813A KR1020017007221A KR20017007221A KR20010093813A KR 20010093813 A KR20010093813 A KR 20010093813A KR 1020017007221 A KR1020017007221 A KR 1020017007221A KR 20017007221 A KR20017007221 A KR 20017007221A KR 20010093813 A KR20010093813 A KR 20010093813A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
group
carbon atoms
groups
formula
Prior art date
Application number
KR1020017007221A
Other languages
English (en)
Inventor
존스데이비드에스.
Original Assignee
와이즈먼 앤드루
라 졸라 파마슈티칼 컴파니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/457,607 external-priority patent/US6458953B1/en
Application filed by 와이즈먼 앤드루, 라 졸라 파마슈티칼 컴파니 filed Critical 와이즈먼 앤드루
Publication of KR20010093813A publication Critical patent/KR20010093813A/ko

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Abstract

본 발명은 일반적으로 하나 이상의 분자가 공유적으로 매어져 콘쥬게이트를 형성하는 스캐폴드로서 작용하는 원자가 플랫폼 분자와 같은, 원자가 분자에 속한다. 더욱 특별하게는, 본 발명은 카르바메이트 결합(즉, -O-C(=O)-N< )을 포함하는 원자가 플랫폼 분자에 속한다. 한 양태로서, 본 발명은 카르바메이트 결합을 포함하는 원자가 플랫폼에 속하며, 이 분자는 도 1에 나타낸 화학식 1, 화학식 2, 또는 화학식 3 중 어느 하나의 구조를 갖는다. 한 양태로서, 본 발명은 카르바메이트 결합을 포함하는 원자가 플랫폼에 속하며, 이 분자는 도 8에 나타낸 화학식 4, 화학식 5, 또는 화학식 6 중 어느 하나의 구조를 갖는다. 또한, 본 발명은 그러한 원자가 플랫폼 분자의 제조 방법, 그러한 원자가 플랫폼 분자를 포함하는 콘쥬게이트, 및 그러한 콘쥬게이트의 제조 방법에 속한다.

Description

카르바메이트 결합을 포함하는 템플레이트로서 작용하는 분자 스캐폴드{MOLECULAR SCAFFOLDS ACTING AS TEMPLATES COMPRISING CARBAMATE LINKAGES}
"원자가 플랫폼"은 통상의 스캐폴드에 관심의 생물학적 활성 분자를 공유적으로 부착하는데 사용될 수 있는 하나 이상의 (그리고 전형적으로는 다수) 부착 자리를 갖는 분자이다. 통상의 스캐폴드에 생물학적 활성 분자의 부착은 다중 복제된생물학적 활성 분자가 동일한 플랫폼에 공유적으로 결합되는 다가 콘쥬게이트를 제공한다. "한정된" 또는 "화학적으로 한정된" 원자가 플랫폼은 한정된 구조를 갖는 플랫폼으로써, 한정된 수의 부착점 및 한정된 원자가를 갖는다. 한정된 원자가 플랫폼 콘쥬게이트는 한정된 구조를 갖는 콘쥬게이트이고, 한정된 수의 부착된 생물학적 활성 화합물을 갖는다. 생물학적 활성 분자의 예는 올리고뉴클레오티드, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 항체, 당류, 다당류, 에피토프, 미모토프, 약물 등을 포함한다. 일반적으로, 생물학적 활성 화합물은 단백질성 수용체와 특이적으로 상호작용한다.
어떤 부류의 화학적으로 한정된 원자가 플랫폼, 그것들의 제조 방법, 그것들을 포함하는 콘쥬게이트, 및 그러한 콘쥬게이트의 제조 방법이 미국 특허 번호 5,162,515; 5,391,785; 5,276,013; 5,786,512; 5,726,329; 5,268,454; 5,552,391; 5,606,047; 및 5,663,395에 기술되어 있다.
본 발명의 원자가 플랫폼은, 예를 들어 도 1의 화학식 1, 화학식 2, 및 화학식 3, 그리고 도 8의 화학식 4, 화학식 5, 및 화학식 6에 나타낸 바와 같은 카르바메이트 결합을 포함하는 신규한 부류의 원자가 플랫폼을 반영한다.
본 발명은 일반적으로 원자가 분자에 속한다. 또한, 본 발명은 하나 이상의 분자가 공유적으로 매어져 콘쥬게이트를 형성할 수 있는 스캐폴드로서 작용하는 원자가 플랫폼 분자의 분야에 관한 것이다. 더욱 특별하게는, 본 발명은 카르바메이트 결합(즉, -O-C(=O)-N< )을 포함하는 원자가 분자에 속한다. 한 양태로서, 본 발명은 카르바메이트 결합을 포함하는 원자가 플랫폼에 속하며, 이 분자는 도 1에 나타낸 화학식 1, 화학식 2, 또는 화학식 3 중 어느 하나의 구조를 갖는다. 한 양태로서, 본 발명은 카르바메이트 결합을 포함하는 원자가 플랫폼에 속하며, 이 분자는 도 8에 나타낸 화학식 4, 화학식 5, 또는 화학식 6 중 어느 하나의 구조를 갖는다. 또한, 본 발명은 그러한 원자가 분자의 제조 방법, 그러한 원자가 분자를 포함하는 콘쥬게이트, 및 그러한 콘쥬게이트의 제조 방법에 속한다.
도 1은 본 발명의 어떤 원자가 플랫폼, 구체적으로 화학식 1, 화학식 2, 및 화학식 3의 구조를 갖는 것들을 나타낸다.
도 2는 본 발명의 어떤 원자가 플랫폼, 구체적으로 화학식 1의 구조를 갖는 것들 중 일부를 나타낸다.
도 3은 본 발명의 어떤 원자가 플랫폼, 구체적으로 화학식 1의 구조를 갖는것들 중 일부를 나타낸다.
도 4는 본 발명의 어떤 원자가 플랫폼, 구체적으로 화학식 2의 구조를 갖는 것들 중 일부를 나타낸다.
도 5는 본 발명의 어떤 원자가 플랫폼, 구체적으로 화학식 2의 구조를 갖는 것들 중 일부를 나타낸다.
도 6은 본 발명의 어떤 원자가 플랫폼, 구체적으로 화학식 3의 구조를 갖는 것들 중 일부를 나타낸다.
도 7은 본 발명의 어떤 원자가 플랫폼, 구체적으로 화학식 1의 구조를 갖는 것들 중 일부를 나타낸다.
도 8은 본 발명의 어떤 원자가 플랫폼, 구체적으로 화학식 4, 화학식 5, 및 화학식 6의 구조를 갖는 것들을 포함한다.
도 9는 본 발명의 원자가 플랫폼을 얻기 위한 "코어 증식"의 간단한 예에 대한 합성 반응식을 나타낸다.
도 10은 본 발명의 원자가 플랫폼의 증식에 유용한 어떤 중간체의 증식에 대한 합성 반응식을 나타낸다.
도 11a 및 도 11b는 본 발명의 원자가 플랫폼 분자의 증식에 대한 합성 반응식을 나타낸다.
도 12a 및 도 12b는 본 발명의 원자가 플랫폼 분자의 증식에 대한 합성 반응식을 나타낸다.
도 13은 본 발명의 원자가 플랫폼 분자의 증식에 대한 합성 반응식을 나타낸다.
도 14a 및 도 14b는 본 발명의 원자가 플랫폼 분자의 증식에 대한 합성 반응식을 나타낸다.
도 15는 본 발명의 원자가 플랫폼 분자의 증식에 대한 합성 반응식을 나타낸다.
도 16a 및 도 16b는 본 발명의 원자가 플랫폼 분자의 증식에 대한 합성 반응식을 나타낸다.
도 17a, 도 17b, 도 17c, 및 도 17d는 본 발명의 원자가 플랫폼 분자의 증식에 대한 합성 반응식을 나타낸다.
도 18a 및 도 18b는 본 발명의 원자가 플랫폼 분자의 증식에 대한 합성 반응식을 나타낸다.
도 19는 본 발명의 원자가 플랫폼 분자의 증식에 대한 합성 반응식을 나타낸다.
도 20a 및 도 20b는 본 발명의 원자가 플랫폼 분자의 증식에 대한 합성 반응식을 나타낸다.
도 21은 실시예의 두 카르바메이트 화합물 39b 및 39c의 구조를 나타낸다.
(발명의 개요)
본 발명의 한 양태는 다음 화학식 중 하나의 구조를 갖는 원자가 플랫폼 화합물에 속한다.
상기 식에서,
n은 1 내지 10의 양의 정수이고;
y1, y2, 및 y3은 독립적으로 1 또는 2이고;
J는 독립적으로 산소 원자 또는 공유 결합을 나타내고;
Rc는
1 내지 20 탄소 원자를 갖는 히드로카르빌기;
탄소, 산소, 및 수소 원자만으로 구성되고, 1 내지 20 탄소 원자를 갖는 유기기;
탄소, 산소, 질소, 및 수소 원자만으로 구성되고, 1 내지 20 탄소 원자를 갖는 유기기;
탄소, 산소, 황, 및 수소 원자만으로 구성되고, 1 내지 20 탄소 원자를 갖는 유기기
로 구성된 군으로부터 선택되고;
각 G1, G2, 및 G3은
1 내지 20 탄소 원자를 갖는 히드로카르빌기;
탄소, 산소, 및 수소 원자만으로 구성되고, 1 내지 20 탄소 원자를 갖는 유기기;
탄소, 산소, 질소, 및 수소 원자만으로 구성되고, 1 내지 20 탄소 원자를 갖는 유기기
로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 RN은
수소;
1 내지 15 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지 알킬기;
지환 구조를 포함하고, 1 내지 15 탄소 원자를 갖는 알킬기;
6 내지 20 탄소 원자를 갖는 방향족기;
3 내지 20 탄소 원자를 갖는 헤테로방향족기
로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 Z는
로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
상기 식에서,
각 RCARB는 1 내지 약 20 탄소 원자를 포함하는 유기기이고;
각 RESTER은 1 내지 약 20 탄소 원자를 포함하는 유기기이고;
각 -NRARB기는
로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
상기 식에서,
각 일가 RA및 RB그리고 각 이가 RAB는 독립적으로 1 내지 20 탄소 원자를 포함하고, 반응성 콘쥬게이트화 작용기를 더 포함하는 유기기이다.
한 구체예에서, 상기 화합물은 화학식 1의 구조를 갖는다. 한 구체예에서, 상기 화합물은 화학식 2의 구조를 갖는다. 한 구체예에서, 상기 화합물은 화학식 3의 구조를 갖는다. 한 구체예에서, 상기 화합물은 화학식 4의 구조를 갖는다. 한 구체에에서, n은 2 내지 4의 양의 정수이다. 한 구체예에서, y1, y2, 및 y3은 각각 2이다. 한 구체예에서, J는 산소 원자이다. 한 구체예에서, J는 공유 결합이다. 한 구체예에서, Rc는 1 내지 20 탄소 원자를 갖는 히드로카르빌기로 구성된 군으로부터 선택된다. 한 구체예에서, Rc는
로 구성된 군으로부터 선택된다.
한 구체예에서, Rc는 탄소, 산소, 및 수소 원자만으로 구성되고, 1 내지 20 탄소 원자를 갖는 유기기로 구성된 군으로부터 선택된다. 한 구체예에서, Rc는
이고, 여기에서 p는 2 내지 20의 양의 정수이다. 한 구체예에서, 각 G1, G2, 및 G3은 1 내지 20 탄소 원자를 갖는 히드로카르빌기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 한 구체예에서, 각 G1, G2, 및 G3은 -(CH2)q-이고, 여기에서 q는 1 내지 20의 양의 정수이다. 한 구체에에서, 각 G1, G2, 및 G3은 탄소, 산소, 및 수소 원자만으로 구성되고, 1 내지 20 탄소 원자를 갖는 유기기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 한 구체예에서, 각 G1, G2, 및 G3은
이고, 여기에서 p는 2 내지 20의 양의 정수이다. 한 구체예에서, RN은 -H, -CH3, 및-CH2CH3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 한 구체예에서, 각 -NRARB기는
로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 다른 양태는 다음 화학식 중 하나의 구조를 갖는 원자가 플랫폼 화합물에 속한다.
상기 식에서,
n은 1 내지 10의 양의 정수이고;
y1, y2, 및 y3은 독립적으로 1 내지 10의 양의 정수이고;
J는 독립적으로 산소 원자 또는 공유 결합을 나타내고;
Rc는
1 내지 20 탄소 원자를 갖는 히드로카르빌기;
탄소, 산소, 및 수소 원자만으로 구성되고, 1 내지 20 탄소 원자를 갖는 유기기;
탄소, 산소, 질소, 및 수소 원자만으로 구성되고, 1 내지 20 탄소 원자를 갖는 유기기;
탄소, 산소, 황, 및 수소 원자만으로 구성되고, 1 내지 20 탄소 원자를 갖는 유기기
로 구성된 군으로부터 선택되고;
각 G1, G2, 및 G3은
1 내지 20 탄소 원자를 갖는 히드로카르빌기;
탄소, 산소, 및 수소 원자만으로 구성되고, 1 내지 20 탄소 원자를 갖는 유기기;
탄소, 산소, 질소, 및 수소 원자만으로 구성되고, 1 내지 20 탄소 원자를 갖는 유기기
로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 RN은
수소;
1 내지 15 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지 알킬기;
지환 구조를 포함하고, 1 내지 15 탄소 원자를 갖는 알킬기;
6 내지 20 탄소 원자를 갖는 방향족기;
3 내지 20 탄소 원자를 갖는 헤테로방향족기
로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 Z는
로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
상기 식에서,
각 RCARB는 1 내지 약 20 탄소 원자를 포함하는 유기기이고;
각 RESTER은 1 내지 약 20 탄소 원자를 포함하는 유기기이고;
각 -NRARB기는
로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
상기 식에서,
각 일가 RA및 RB그리고 각 이가 RAB는 독립적으로 1 내지 20 탄소 원자를 포함하고, 반응성 콘쥬게이트화 작용기를 더 포함하는 유기기이다.
한 구체예에서, 상기 화합물은 화학식 5의 구조를 갖는다. 한 구체예에서, 상기 화합물은 화학식 6의 구조를 갖는다. 한 구체예에서, 상기 화합물을 화학식 7의 구조를 갖는다. 한 구체에에서, n은 2 내지 4의 양의 정수이다. 한 구체예에서,y1, y2, 및 y3은 각각 2이다. 한 구체예에서, J는 산소 원자이다. 한 구체예에서, J는 공유 결합이다. 한 구체예에서, Rc는 1 내지 20 탄소 원자를 갖는 히드로카르빌기로 구성된 군으로부터 선택된다. 한 구체예에서, Rc는
-CH2-;
로 구성된 군으로부터 선택된다.
한 구체예에서, Rc는 탄소, 산소, 및 수소 원자만으로 구성되고, 1 내지 20 탄소 원자를 갖는 유기기로 구성된 군으로부터 선택된다. 한 구체예에서, Rc는
이고, 여기에서 p는 2 내지 20의 양의 정수이다. 한 구체예에서, 각 G1, G2, 및 G3은 1 내지 20 탄소 원자를 갖는 히드로카르빌기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 한 구체예에서, 각 G1, G2, 및 G3은
으로 구성된 군으로부터 선택된다.
한 구체예에서, 각 G1, G2, 및 G3은 탄소, 산소, 및 수소 원자만으로 구성되고, 1 내지 20 탄소 원자를 갖는 유기기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 한 구체예에서, RN은 -H, -CH3, 및 -CH2CH3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 한 구체예에서, 각 -NRARB기는
로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 다른 양태는 본원에 기술된 바와 같은, 원자가 플랫폼 화합물의 제조 방법에 속한다.
본 발명의 다른 양태는 하나 이상의 생물학적 활성 분자와 공유적으로 결합되는, 본원에 기술된 바와 같은 원자가 플랫폼 화합물을 포함하는 콘쥬게이트에 속한다. 한 구체예에서, 상기 생물학적 활성 분자는 올리고뉴클레오티드, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 항체, 당류, 다당류, 에피토프, 미모토프, 및 약물로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 양태는 본원에 기술된 바와 같은 콘쥬게이트의 제조 방법에 속한다.
당업자들에 의해 인정되는 바와 같이, 본 발명의 한 양태 또는 구체예의 특징은 또한 본 발명의 다른 양태 또는 구체예에 이용가능하다.
(발명의 상세한 설명)
본 출원, 여러 가지 공보, 특허, 및 공개된 특허 출원 모두 동일한 인용으로서 언급된다. 본 명세서에서 참고한 공보, 특허, 및 공개된 특허 명세서의 설명서가 전체적으로 본 설명서의 참고자료로서 본원에 포함된다.
한 구체예에서, 각 분지에서 분자가 2개 이상의 팔로 갈라지는 분지들을 포함하는 원자가 분자가 제공된다. 또한, 팔은 분지들를 포함할 수 있다. 원자가 분자는 분지로부터 연장한 팔 상에 말단기를 더 포함한다. 말단기의 예는 반응성 콘쥬게이트화 작용기이다. 이것은, 예를 들어 도 11b의 화합물(14)에 의해 도면에 예시되며, 이것은 6개의 분지 및 8개의 말단 CBZ-보호 아미노기를 포함한다.
따라서, 한 구체예에서, 원자가 분자를 포함하는 조성물이 제공되며, 여기에서, 각 원자가 분자는 적어도 2개의 분지, 적어도 4개의 말단기, 및 적어도 2개의 카르바메이트 결합을 포함하고; 약 1.2 미만, 예를 들어 약 1.07 미만의 다분산성을 갖는다. 원자가 분자는, 예를 들어 적어도 4개의 카르바메이트 결합, 적어도 4개의 분지, 및 적어도 8개의 말단기를 더 포함할 수 있다. 원자가 분자는 수지상체(dendrimer)일 수 있다.
원자가 분자의 분지 수는 다양하며, 예를 들어 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 16, 32, 64, 100 또는 그 이상의 분지가 있을 수 있다. 분지의 수는, 예를 들어 2 내지 64, 2 내지 32, 2 내지 16, 4 내지 64, 4 내지 32, 8 내지 64, 또는 8 내지 32일 수 있다. 더 이상의 구체예에서, 분지의 수는, 예를 들어 적어도 2개, 적어도 4개, 적어도 6개, 또는 적어도 8개일 수 있다.
원자가 분자의 카르바메이트 결합 수는 다양하다. 원자가 분자는, 예를 들어2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 15, 16, 18, 20, 24, 29, 32, 64, 100 또는 그 이상의 카르바메이트 결합을 포함할 수 있다. 카르바메이트 결합의 수는, 예를 들어 2 내지 64, 2 내지 32, 2 내지 16, 4 내지 64, 4 내지 32, 8 내지 64, 또는 8 내지 32일 수 있다. 더 이상의 구체예에서, 카르바메이트 결합의 수는, 예를 들어 적어도 2개, 적어도 4개, 적어도 6개, 또는 적어도 8개일 수 있다.
각 원자가 분자는, 예를 들어 1 내지 100, 예를 들어, 1 내지 50개의 말단기를 포함할 수 있다. 예를 들어, 원자가 분자는 4, 6, 8, 9, 10, 12, 14, 15, 16, 18, 20, 21, 24, 29 또는 32 또는 그 이상의 말단기를 포함할 수 있다. 원자가 분자는, 예를 들어 적어도 4개 말단기, 또는 적어도 6개 말단기, 또는 적어도 8개 말단기를 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 원자가 분자는, 예를 들어 4 내지 16, 4 내지 32, 4 내지 64, 8 내지 32, 8 내지 64, 12 내지 32, 또는 12 내지 64 말단기를 갖는다. 상기 말단기는 한 구체예에서 동일하다.
원자가 분자의 예는 원자가 플랫폼 분자를 포함한다. 원자가 분자는 원자가 플랫폼 분자의 합성에 대해 본원에 기술된 바와 같이 만들어질 수 있다.
A. 원자가 플랫폼
한 양태로서, 본 발명은 카르바메이트 결합을 포함하는 원자가 플랫폼, 및 그러한 플랫폼의 제조 방법에 속한다.
본 발명의 특별한 이점은 (1) 원자가 플랫폼 분자의 용이한 합성, (2) 원자가 플랫폼에 있는 카르바메이트 결합의 대사 안정성, (3) 길이 조절 능력 및 예를 들어 상이한 디알콜아민을 사용함에 의한 원자가 플랫폼 "팔"의 수용해성, (4) 코어기의 선택(예를 들어, 가용화기, 발색단, 보고화기, 표적화기 등의 부착)에 의해 원자가 플랫폼의 성질을 더 약화시키는 능력을 제한 없이 포함한다.
한 구체예에서, 원자가 플랫폼 분자를 포함하는 조성물이 제공되며, 여기에서, 각 원자가 플랫폼 분자는 적어도 2개의 카르바메이트 결합 및 적어도 4개의 반응성 콘쥬게이트화 작용기를 포함하고; 약 1.2 미만의 다분산성, 또는 선택적으로 약 1.07 미만의 다분산성을 갖는다. 조성물의 원자가 플랫폼 분자는, 예를 들어 적어도 4개의 카르바메이트 결합 및 적어도 8개의 반응성 작용기를 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 원자가 플랫폼 분자는 적어도 4개의 동일한 반응성 콘쥬게이트화 작용기를 포함한다. 다른 구체예에서, 원자가 플랫폼 분자는, 예를 들어 2 내지 32개의 카르바메이트 결합 및 4 내지 64개의 반응성 작용기를 포함한다. 원자가 플랫폼 분자는, 예를 들어 반응성 콘쥬게이트화 작용기에 의하여 하나 이상의 생물학적 활성 분자와 선택적으로 결합될 수 있다.
원자가 플랫폼 분자와 같은 원자가 분자는 실질적으로 균질한(즉, 균일한) 분자량(다분산 분자량에 반대로서)을 갖는다는 이점을 갖고, 따라서 "화학적으로 한정된"이다. 따라서, 이들 분자(또는 그것들의 콘쥬게이트)의 집단은 실질적으로 단순분산이다. 즉, 좁은 분자량 분포를 갖는다. 플랫폼 분자 샘플(조성물 및/또는 플랫폼 분자의 집단)에 대한 분자량 분포 넓이의 측정이 샘플의 다분산성이다. 다분산성은 중합체 샘플에 대한 분자량 균질성 또는 비균질성의 측정으로서 사용된다. 다분산성은 중량 평균 분자량(Mw)을 수평균 분자량(Mn)으로 나눔으로써 계산된다. Mw/Mn의 값은 완전한 단순분산 중합체에 대해 단일하다. 다분산성(Mw/Mn)은 겔투과 크로마토그래피와 같은 당업계에서 이용가능한 방법에 의해 측정된다. 원자가 분자 샘플의 다분산성(Mw/Mn)은 바람직하게는 2 미만, 더욱 바람직하게는 1.5 미만, 또는 1.2 미만, 1.1 미만, 1.07 미만, 1.02 미만, 또는 예를 들어 약 1.05 내지 1.5 또는 약 1.05 내지 1.2이다. 전형적인 중합체는 일반적으로 2 내지 5의 다분산성을 갖거나, 또는 어떤 경우에는 20 또는 그 이상을 갖는다. 원자가 플랫폼 분자의 낮은 다분산성의 이점은 분자가 실질적으로 크기에 있어 균질하고, 분자량에 있어서의 광범위한 변화로 인해 생물학적 활성의 변화가 최소화되므로, 개선된 생체적합성 및 생체이용율을 포함한다.
더 이상으로, 원자가 분자 집단의 원자가가 조정된다. 따라서, 원자가 플랫폼 분자 집단에서, 예를 들어 부착 자리, 예를 들어 반응성 콘쥬게이트화 작용기의 수는 조정 및 한정된다. 각 원자가 분자는, 예를 들어 1 내지 100, 예를 들어 1 내지 50개의 부착 자리를 포함할 수 있다. 예를 들어, 원자가 플랫폼 분자는 4, 6, 8, 9, 10, 12, 14, 15, 16, 18, 20, 21, 24, 29, 32 또는 그 이상의 부착 자리를 포함할 수 있다. 원자가 플랫폼 분자는, 예를 들어 적어도 4개 부착 자리, 또는 적어도 6개 부착 자리, 또는 적어도 8개 부착 자리를 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 원자가 플랫폼 분자는, 예를 들어 4 내지 16, 4 내지 32, 4 내지 64, 8 내지 32, 8 내지 64, 12 내지 32 또는 12 내지 64 부착 자리를 갖는다. 상기 부착 자리는 한 바람직한 구체예에서 동일하다.
카르바메이트 결합의 수는 다양할 수 있다. 원자가 플랫폼 분자는, 예를 들어 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 15, 16, 18, 20, 24, 29, 32, 64, 100 또는 그 이상의 카르바메이트 결합을 포함할 수 있다. 카르바메이트 결합의 수는, 예를 들어 2 내지 64, 2 내지 32, 2 내지 16, 4 내지 64, 8 내지 64, 또는 8 내지 32일 수 있다. 더 이상의 구체예에서, 카르바메이트 결합의 수는, 예를 들어 적어도 2개, 적어도 4개, 적어도 6개, 또는 적어도 8개일 수 있다.
원자가 플랫폼 분자는, 예를 들어 2 내지 32, 예를 들어 2 내지 16의 카르바메이트 결합; 및 4 내지 64, 예를 들어 4 내지 32개의 반응성 작용기와 같이, 제조 방법에 따라 카르바메이트 결합과 반응성 작용기와 같은 부착 자리의 다양한 조합을 포함할 수 있다.
화학식 1
한 구체예에서, 본 발명은 도 1에 나타낸 바와 같은 화학식 1의 구조를 갖는 원자가 플랫폼에 속한다.
(화학식 1)
화학식 1에서, n은 1 내지 10, 더 바람직하게는 1 내지 5의 양의 정수이다. 한 구체예에서, n은 2 내지 10, 더 바람직하게는 2 내지 5의 양의 정수이다. 한 구체예에서, n은 1이다. 한 구체예에서, n은 2이다. 한 구체예에서, n은 3이다. 한 구체예에서, n은 4이다.
화학식 1에서, y1은 1 또는 2이고, 따라서 하첨자 "2-y1"은 각각 1 또는 0이다.
화학식 1에서, J는 산소 원자(즉, -O-) 또는 공유 결합(즉, 원자가 존재하지 않는다)를 독립적으로 나타낸다. J가 -O-인 경우, Rc는 카르바메이트 결합(즉, -O-C(=O)-N<)에 의하여 상응하는 측쇄에 결합된다. J가 공유 결합인 경우, Rc는 아미드 결합(즉, -C(=O)-N<)에 의하여 상응하는 측쇄에 결합된다.
화학식 1에서, Rc는 "코어기", 즉 원자가 플랫폼의 코어를 형성하고, 하나 이상의 측쇄가 부착되는 유기기를 나타낸다. 코어기의 원자가는 n에 의해 결정된다. n이 1이면, Rc는 일가이고; n이 2이면, Rc가 이가이고; n이 3이면, Rc가 삼가이고; n이 4이면, Rc가 사가 등이다.
한 구체예에서, Rc는 1 내지 20 탄소 원자, 더 바람직하게는 1 내지 10 탄소 원자, 더욱 더 바람직하게는 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 히드로카르빌기(즉, 탄소 및 수소만으로 구성된)이다. 한 구체예에서, Rc는 선형이다. 한 구체예에서, Rc는 분지이다. 한 구체예에서, Rc는 고리 구조를 포함한다. 한 구체예에서, Rc는 고리이다. 한 구체예에서, Rc는 완전히 포화된다. 한 구체예에서, Rc는 부분적으로 불포화된다. 한 구체예에서, Rc는 방향족 구조를 포함한다. 한 구체예에서, Rc는 방향족이다. 한 구체예에서, Rc는 -CH2-이다. 한 구체예에서, Rc는 -CH2CH2-이다. 한 구체예에서, Rc는 -CH2CH2CH2-이다. 한 구체예에서, Rc는
이다.
한 구체예에서, Rc는
이다.
한 구체예에서, Rc는 탄소, 산소, 및 수소 원자만으로 구성되고, 1 내지 20 탄소 원자, 더 바람직하게는 1 내지 10 탄소 원자, 더욱 더 바람직하게는 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 유기기이다. 한 구체예에서, Rc는 폴리알킬렌 옥시드기로부터 유도된다. 한 구체예에서, Rc는 폴리에틸렌 옥시드기로부터 유도된다. 한 구체예에서, Rc는 이가 폴리알킬렌 옥시드기이다. 한 구체예에서, Rc는 이가 폴리에틸렌 옥시드기이다. 한 구체예에서, Rc는
이고, 여기에서 p는 2 내지 약 200, 더 바람직하게는 2 내지 약 50, 더 바람직하게는 2 내지 약 20, 더 바람직하게는 2 내지 약 10, 더 바람직하게는 2 내지 약 6의 양의 정수이다. 한 구체예에서, p는 2이다. 한 구체예에서, p는 3이다. 한 구체예에서, p는 4이다. 한 구체예에서, p는 5이다. 한 구체예에서, p는 6이다.
한 구체예에서, Rc는 탄소, 산소, 질소, 및 수소 원자만으로 구성되고, 1 내지 20 탄소 원자, 더 바람직하게는 1 내지 10 탄소 원자, 더욱 더 바람직하게는 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 유기기이다. 그러한 코어기의 예는 탄소, 산소, 질소, 및 수소 원자만으로 구성된 아래에 기술된 "코어 화합물"로부터 유도된 것들을 제한 없이 포함한다.
한 구체예에서, Rc는 탄소, 산소, 황, 및 수소 원자만으로 구성되고, 1 내지 20 탄소 원자, 더 바람직하게는 1 내지 10 탄소 원자, 더욱 더 바람직하게는 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 유기기이다. 그러한 코어기의 예는 탄소, 산소, 황, 및 수소 원자만으로 구성된 아래에 기술된 "코어 화합물"로부터 유도된 것들을 제한 없이 포함한다.
화학식 1에서, G1은 유기 "링커기"를 나타낸다. 한 구체예에서, G1은 1 내지20 탄소 원자, 더 바람직하게는 1 내지 10 탄소 원자, 더욱 더 바람직하게는 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 히드로카르빌기(즉, 탄소 및 수소만으로 구성된)이다. 한 구체예에서, G1은 선형이다. 한 구체예에서, G1은 분지이다. 한 구체예에서, G1은 고리 구조를 포함한다. 한 구체예에서, G1은 고리이다. 한 구체예에서, G1은 완전히 포화된다. 한 구체예에서, G1은 부분적으로 불포화된다. 한 구체예에서, G1은 방향족 구조를 포함한다. 한 구체예에서, G1은 방향족이다. 한 구체예에서, G1은 이가이다. 한 구체예에서, Rc는 -(CH2)q-이고, 여기에서 q는 1 내지 약 20, 더 바람직하게는 1 내지 약 10, 더 바람직하게는 1 내지 약 6, 더 바람직하게는 1 내지 약 4이다. 한 구체예에서, G1은 -CH2-이다. 한 구체예에서, G1은 -CH2CH2-이다. 한 구체예에서, G1은 -CH2CH2CH2-이다.
한 구체예에서, G1은 탄소, 산소, 및 수소 원자만으로 구성되고, 1 내지 20 탄소 원자, 더 바람직하게는 1 내지 10 탄소 원자, 더욱 더 바람직하게는 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 유기기이다. 한 구체예에서, G1은 폴리알킬렌 옥시드기로부터 유도된다. 한 구체예에서, G1은 이가 폴리알킬렌 옥시드기이다. 한 구체예에서, G1은 이가 폴리에틸렌 옥시드기이다. 한 구체예에서, G1은 이가 폴리프로필렌 옥시드기이다. 한 구체예에서, G1은
이고, 여기에서 p는 2 내지 약 200, 더 바람직하게는 2 내지 약 50, 더 바람직하게는 2 내지 약 20, 더 바람직하게는 2 내지 약 10, 더 바람직하게는 2 내지 약 6의 양의 정수이다. 한 구체예에서, p는 2이다. 한 구체예에서, p는 3이다. 한 구체예에서, p는 4이다. 한 구체예에서, p는 5이다. 한 구체예에서, p는 6이다.
한 구체예에서, G1은 탄소, 산소, 질소, 및 수소 원자만으로 구성되고, 1 내지 20 탄소 원자, 더 바람직하게는 1 내지 10 탄소 원자, 더욱 더 바람직하게는 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 유기기이다.
화학식 1에서, RN은 질소 치환체, 더 구체적으로는 아미노 치환체를 나타낸다. 한 구체예에서, RN은, 존재한다면, 수소(즉 -H)이다. 한 구체예에서, RN은, 존재한다면, 1 내지 15 탄소 원자, 더 바람직하게는 1 내지 10 탄소 원자, 더 바람직하게는 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지 알킬기이다. 한 구체예에서, RN은, 존재한다면, 지환 구조를 포함하고, 1 내지 15 탄소 원자, 더 바람직하게는 1 내지 10 탄소 원자, 더 바람직하게는 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 알킬기이다. 한 구체예에서, RN은, 존재한다면, 또는 방향족기를 포함한다. 한 구체예에서, RN은,존재한다면, 또는 헤테로방향족기를 포함한다. 한 구체예에서, RN은, 존재한다면, 또는 6 내지 20 탄소 원자, 더 바람직하게는 6 내지 15 탄소 원자, 더 바람직하게는 6 내지 10 탄소 원자를 갖는 방향족기를 포함한다. 한 구체예에서, RN은, 존재한다면, 또는 3 내지 20 탄소 원자, 더 바람직하게는 3 내지 15 탄소 원자, 더 바람직하게는 3 내지 10 탄소 원자를 갖는 헤테로방향족기를 포함한다. 한 구체예에서, RN은 -H-, -CH3, 및 -CH2CH3로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 1에서, Z는 말단기를 나타내고, 이것은 -H(말단 알콜기를 제공한다), -C(=O)ORCARB(말단 카르보네이트기를 제공한다), -C(=O)RESTER(말단 에스테르기를 제공한다), 및 -C(=O)NRARB(말단 카르바메이트기를 제공한다.)로 구성된 군으로부터 선택된다.
상기 화학식에서, 각 RCARB는 카르보네이트 치환체 또는 활성 카르보네이트 치환체이다. 예를 들어 1 내지 20 탄소 원자를 갖는 일차, 이차, 및 삼차 치환 및 비치환 알킬 및 아릴기를 포함하는, 1 내지 20 탄소 원자를 포함하는 유기기를 포함하는 많은 카르보네이트 치환체가 당업계의 공지이다. 카르보네이트기의 다른 예는 RN에 대해 본원에 기술된 것들을 포함한다. 카르보네이트기의 또 다른 예는 활성 카르보네이트에 대해 아래 기술된 것들을 포함한다.
상기 화학식에서, 각 RESTER는 카르보네이트 치환체 또는 활성 에스테르 치환체이다. 예를 들어 1 내지 20 탄소 원자를 갖는 일차, 이차, 및 삼차 알킬 및 아릴기를 포함하는, 1 내지 20 탄소 원자를 포함하는 유기기를 포함하는 많은 에스테르 및 활성 에스테르 치환체가 당업계의 공지이다. 에스테르기의 다른 예는 RN에 대해 본원에 기술된 것들을 포함한다. RESTER의 예는 -CH3(아세테이트기를 제공한다), -CH2SH(메르캅토아세테이트기를 제공한다), 및 -CH2C6H5(벤조에이트기를 제공한다)를 제한 없이 포함한다.
한 구체예에서, Z는 -NRARB이고, 아미노기를 나타낸다. 아미노기는 비치환될 수 있고, 이 경우에, RA및 RB는 모두 수소(즉, -NRARB가 -NH2이다)이다. 아미노기는 일치환될 수 있고, 이 경우에, RB는 수소(즉, -NRARB가 -NHRA이다)이다. 아미노기는 이치환될 수 있고, 이 경우에, RA및 RB는 -NRARB에서 처럼 작용기가 분리될 수 있거나, 또는 RAB(즉, -NRARB가 -NRAB이다)로 나타낸 바와 같이 RA및 RB가 함께 공유적으로 결합되어 이가 치환체를 형성할 수 있다. 따라서, 한 구체예에서, 각 -NRARB기는 -NH2, -NHRA, -NHRARB, 및 -NRAB로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 각 일가의 RA및 RB그리고 각 이가의 RAB는 독립적으로 1 내지 20 탄소 원자,및 반응성 콘쥬게이트화 작용기를 더 포함하는 유기기이다. 한 구체예에서, 각 -NRARB기는 -NHRA, -NHRARB, 및 -NRAB로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 수소, RA, RB, 및 RAB가 아닌 경우, 바람직하게는 반응성 콘쥬게이트화 작용기를 포함한다.
용어 "반응성 콘쥬게이트화 작용기"는, 예를 들어 생물학적 활성 분자와의 콘쥬게이션을 용이하게 하는 반응성 작용기와 관련하여 본원에서 사용된다. 그러한 반응성 콘쥬게이트화 작용기의 예는 다음을 제한 없이 포함한다.
상기 반응성 콘쥬게이트화 작용기에서, 각 X는 독립적으로 F, Cl, Br, I, 또는 다른 좋은 이탈기이고; 각 RALK는 독립적으로 1 내지 약 20 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지 알킬 또는 시클로알킬기와 같은 알킬기이고; 각 RSUB는 독립적으로 H 또는 1 내지 약 20 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지 알킬기 또는 시클로알킬기, 6 내지 약 20 탄소 원자를 갖는 아릴기, 또는 7 내지 약 30 탄소 원자를 갖는 알카릴기와 같은 유기기이고; 각 RESTER는 독립적으로, 예를 들어 1 내지 약 20 탄소 원자를 갖는 일차, 이차, 및 삼차 알킬 및 아릴기를 포함하는 1 내지 약 20 탄소 원자를 갖는 유기기이고; 그리고, 각 RB는 독립적으로 C, H, N, O, Si, P, 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 50 원자를 포함하는 유기기와 같은 유기기이다.
바람직한 구체예에서, 반응성 콘쥬게이트화 작용기는 아미노기 또는 보호된 아미노기이다. 한 구체예에서, -NRARB기는 아미노기를 포함하고, 구조
를 갖는다.
한 구체예에서, -NRARB기는 보호된 아미노기를 포함하고, 구조
를 갖는다. 이것은 주로 "카르보벤질옥시"를 나타내는 "CBZ"를 사용하여 편리하게 약술된다.
한 구체예에서, -NRARB기는 아미노기의 브롬화수소염을 포함하고, 구조
를 갖는다.
한 구체예에서, -NRARB기는 할로아세틸기(X는 Cl, Br, 또는 I를 나타낸다)를포함하고, 구조
를 갖는다.
한 구체예에서, -NRARB기는 아미노기를 포함하고, 구조
를 갖는다. 여기에서, n은 1 내지 약 20, 바람직하게는 1 내지 약 10, 바람직하게는 1 내지 약 5의 양의 정수이다. 한 구체예서, -NRARB기는 보호된 아미노기를 포함하고, 구조
를 갖는다. 이것은 주로 "tert-부톡시카르보닐"을 나타내는 "BOC"를 사용하여 편리하게 약술된다.
한 구체예에서, -NRARB기는 아미노기를 포함하고, 구조
를 갖는다. 여기에서 n은 1 내지 약 20, 바람직하게는 1 내지 약 10, 바람직하게는1 내지 약 5의 양의 정수이다.
화학식 1의 구조를 갖는 원자가 플랫폼의 예를 도 2, 도 3, 및 도 7에 나타낸다. 도 2에서, 위의 구조는 n=1 및 y1=1을 갖고, 아래의 구조는 n=2 및 y1=1을 갖는다. 도 3에서, 위의 구조는 n=1 및 y1=2를 갖고, 아래의 구조는 n=2 및 y1=2를 갖는다. 도 7에서, 구조는 n=4 및 y1=2를 갖는다. 말단 -NRARB기의 수는 "n*y1"으로 주어진다. "n*y1"이 4인 경우, 구조는 편리하게 "4량체 구조"로서 간주될 수 있다. "n*y1"이 8인 경우, 구조는 편리하게 "8량체 구조"로서 간주될 수 있다. "n*y1"이 16인 경우, 구조는 편리하게 "16량체 구조"로서 간주될 수 있다.
Z가 -H인 화학식 1의 구조를 갖는 화합물의 예는 아래 실시예에 기술된 화합물(21, 24, 27a, 29, 32, 및 38)을 제한 없이 포함한다.
Z가 -C(=O)ORCARB인 화학식 1의 구조를 갖는 화합물의 예는 아래 실시예에 기술된 화합물(22, 25, 27, 30, 33, 및 39)을 제한 없이 포함한다.
Z가 -NRARB인 화학식 1의 구조를 갖는 화합물의 예는 아래 실시예에 기술된 화합물(23, 23a, 26, 26a, 31, 31a, 34, 34a, 40, 41, 42, 및 51)을 제한 없이 포함한다.
화학식 2
한 구체예에서, 본 발명은 도 1에 나타낸 바와 같은 화학식 2의 구조를 갖는원자가 플랫폼에 속한다.
(화학식 2)
화학식 2에서, n, Rc, J, RA, RB, y1, RN, G1, 및 Z는 화학식 1에 대해 상기 정의된 바와 같다. 화학식 2에서, y2및 G2는 각각 y1및 G1에 대해 상기 정의된 바와 같다.
화학식 2의 구조를 갖는 원자가 플랫폼의 예를 도 4 및 도 5에 나타낸다. 도 4에서, 위의 구조는 n=1, y1=2, 및 y2=1을 갖고, 아래의 구조는 n=1, y1=2, 및 y2=2를 갖는다. 도 5에서, 위의 구조는 n=2, y1=2, 및 y2=2를 갖는다. 말단 -NRARB기의 수는 "n*y1*y2"로 주어진다. "n*y1*y2"이 4인 경우, 구조는 편리하게 "4량체 구조"로서 간주될 수 있다. "n*y1*y2"이 8인 경우, 구조는 편리하게 "8량체 구조"로서 간주될 수 있다. "n*y1*y2"이 16인 경우, 구조는 편리하게 "16량체 구조"로서 간주될 수 있다.
Z가 -H인 화학식 2의 구조를 갖는 화합물의 예는 아래 실시예에 기술된 화합물(35, 43a, 및 49a)을 제한 없이 포함한다.
Z가 -C(=O)ORCARB인 화학식 2의 구조를 갖는 화합물의 예는 아래 실시예에 기술된 화합물(35a, 43 및 50)을 제한 없이 포함한다.
Z가 -NRARB인 화학식 2의 구조를 갖는 화합물의 예는 아래 실시예에 기술된 화합물(14, 15, 20, 20a, 28, 28a, 36, 36a, 44, 44a, 및 45)을 제한 없이 포함한다.
화학식 3
한 구체예에서, 본 발명은 도 1에 나타낸 바와 같은 화학식 3의 구조를 갖는 원자가 플랫폼에 속한다.
(화학식 3)
화학식 3에서, n, Rc, J, RA, RB, y1, y2, RN, G1, G2및 Z는 화학식 1 및 화학식 2에 대해 상기 정의된 바와 같다. 화학식 3에서, y3및 G3는 각각 y1및 G1에 대해 상기 정의된 바와 같다.
화학식 3의 구조를 갖는 원자가 플랫폼의 예를 도 6에 나타낸다. 이 구조는 n=2, y1=2, y2=2, 및 y3=2를 갖는다. 말단 -NRARB기의 수는 "n*y1*y2*y3"으로 주어진다. "n*y1*y2*y3"이 4인 경우, 구조는 편리하게 "4량체 구조"로서 간주될 수 있다. "n*y1*y2*y3"이 8인 경우, 구조는 편리하게 "8량체 구조"로서 간주될 수 있다. "n*y1*y2*y3"이 16인 경우, 구조는 편리하게 "16량체 구조"로서 간주될 수 있다.
화학식 4, 화학식 5, 및 화학식 6
한 구체예에서, 본 발명은 도 8에 나타낸 바와 같은 화학식 4, 화학식 5, 및 화학식 6의 구조를 갖는 원자가 플랫폼에 속한다.
(화학식 4)
(화학식 5)
(화학식 6)
이들 화학식에서, n, Rc, J, RA, RB, RN, 및 Z는 화학식 1 내지 화학식 3에 대해 상기 정의된 바와 같다. 질소 원자에서 분지점을 가질수 있는 화학식 1 내지 화학식 3의 화합물과는 달리, 화학식 4 내지 화학식 6의 화합물은 G 기, 예를 들어 G1, G2, 및 G3에서 분지점을 가질수 있고, 1개, 2개, 3개, 또는 그 이상의 분지들, 예를 들어 y1, y2, 또는 y3분지들이 있을 수 있다.
화학식 4 내지 화학식 7에 있어서, G1, G2, 및 G3은 화학식 1 내지 화학식 3에 대한 G1, G2, 및 G3과 유사하다. 바람직한 구체예에서, 이들 기는 삼가, 사가 또는 그 이상이다. 한 구체예에서, G1, G2, 및 G3은
로 구성된 군으로부터 선택된다.
또한, 화학식 4 내지 화학식 6에 있어서, y1, y2, 및 y3은 1 내지 약 10, 더 바람직하게는 1 내지 5, 더 바람직하게는 1 내지 4, 더 바람직하게는 1 내지 3, 더 바람직하게는 1 내지 2의 양의 정수이다.
Z가 -H인 화학식 4의 구조를 갖는 화합물의 예는 아래 실시예에 기술된 화합물(46)을 제한 없이 포함한다.
Z가 -C(=O)ORCARB인 화학식 4의 구조를 갖는 화합물의 예는 아래 실시예에 기술된 화합물(47)을 제한 없이 포함한다.
Z가 -H인 화학식 5의 구조를 갖는 화합물의 예는 아래 실시예에 기술된 화합물(47a)을 제한 없이 포함한다.
Z가 -C(=O)ORCARB인 화학식 5의 구조를 갖는 화합물의 예는 아래 실시예에 기술된 화합물(48)을 제한 없이 포함한다.
Z가 -NRARB인 화학식 5의 구조를 갖는 화합물의 예는 아래 실시예에 기술된 화합물(48a, 48b, 및 48c)을 제한 없이 포함한다.
일반적으로, 말단의 수는 상기 논의된 바와 같이, n, y1, y2, y3등의 생성물로서 계산될 수 있다. 한 구체예에서, 이 생성물은 2개 이상이다. 한 구체예에서, 이 생성물은 2개를 초과한다. 한 구체예에서, 이 생성물은 3개를 초과한다. 한 구체예에서, 이 생성물은 4개이다. 한 구체예에서, 이 생성물은 6개이다. 한 구체예에서, 이 생성물은 8개이다. 한 구체예에서, 이 생성물은 16개이다. 한 구체예에서, 이 생성물은 32개이다.
어떤 구체예에서, 원자가 플랫폼 분자는 연속적 분지점의 존재로 인해 "수지상"으로서 기술될 수 있다.
수지상 원자가 플랫폼 분자는 다수의 말단, 전형적으로 4개 이상의 말단을 갖는다. 한 구체예에서, 원자가 플랫폼 분자는, 예를 들어 아래 실시예에 기술된 화합물(23a, 26a, 31a, 34a, 및 42a)과 같이, 수지상이고 4개 말단을 갖는다. 한 구체예에서, 원자가 플랫폼 분자는, 예를 들어 아래 실시예에 기술된 화합물(15, 20a, 28a, 36a, 45, 48c, 및 51)과 같이, 수지상이고 8개 말단을 갖는다. 한 구체예에서, 원자가 플랫폼 분자는 수지상이고 16개 말단을 갖는다.
화학식 1 내지 화학식 4가 "대칭" 및 "비대칭" 모두의 원자가 플랫폼을 포함한다는 것을 주지해야 한다. 한 구체예에서, 원자가 플랫폼은 대칭이다. 한 구체예에서, 원자가 플랫폼은 비대칭이다. 예를 들어, 코어기 Rc로부터의 펜던트인 각각의 "n" 기는 동일하거나, 독립적으로 상이할 수 있다.
또한, "고차 발생" 원자가 플랫폼(예를 들어, 4차 발생, 5차 발생)이 고려되며, 이것은 상응하는 화학식을 갖는다. 예를 들어, 4차 발생 원자가 플랫폼은 G4및 y4를 갖고, 5차 발생 원자가 플랫폼은 G5및 y5를 더 갖는 등, 연속적 발생에 대해서도 마찬가지다. 또한, "혼성" 원자가 플랫폼이 고려되며, 이것은 화학식 1 내지 화학식 3에 있는 알려진 종류의 결합 뿐만 아니라 화학식 4 내지 화학식 5에 있는 알려진 종류의 결합을 포함한다.
B. 원자가 플랫폼의 증식
한 구체예에서, 본 발명의 원자가 플랫폼이 하나 이상(j0)의 히드록시기(즉, -OH)를 포함하는 "코어" 화합물로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 코어 상의 히드록실기는 활성 카르보네이트 에스테르(예를 들어, 파라-니트로페닐카르보네이트 에스테르)와 같은 활성 카르보네이트 유도체로 전환되고, 이어서 J1히드록실기를 갖는 폴리히드록시아민 화합물과 반응되어, 총 j0*j1히드록실기에 있어서, 각 원 히드록실기에 대해 j1히드록실기를 갖는 "1차 발생" 카르바메이트를 제공한다. 다음에 또한, 결과의 히드록시기는 활성 카르보네이트 에스테르와 같은 활성 카르보네이트 유도체로 전환되고, 이어서 j2히드록실기를 갖는 폴리히드록시아민 화합물과 반응되어, 총 j0*j1*j2히드록실기에 있어서, 각 j1히드록실기에 대해 j2히드록실기를 갖는 "2차 발생" 카르바메이트를 제공한다. 이 방식에 있어서, 수지상 구조가 구성될 수 있다. 과정은 활성 카르보네이트 에스테르와 같은 말단의 활성 카르보네이트 유도체를 말단에 원하는 작용성은 무엇이든지 제공하는 적합하게 작용화된 화합물(예를 들어, 모노-보호 디아민)로 처리함에 의해 어떤 "발생"에서 종결될 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명의 원자가 플랫폼은 "단편"이 독립적으로 합성되고, 이어서 "코어"기에 부착되는 "단편적 접근법"으로부터 제조될 수 있다.
다른 구체예에서, 대안으로, 코어기가 수지상 구조를 발생시키는 반복 과정에서 변형되는 더 효과적인 "코어 증식" 과정이 개발되었다. 코어 증식 접근법은 보다 적은 단계를 포함하고, 단편적 접근법 이상으로 바람직하다.
다른 구체예에서, 본 발명의 원자가 플랫폼은 히드록실 함유 수지로부터의 고체상 합성을 사용하여 제조될 수 있다. 그러한 구체예가 도 20에 예시된다. 분해가능한 링커에 의해 고체상에 부착된 히드록실기는 고체상 합성을 사용한 수지상체 스캐폴드의 빌딩 방식을 제공한다. 고체상 상에 스캐폴드를 제조하는 능력은 최소의 정제를 갖는 수지상체 플랫폼의 빠른 합성에 특히 유용할 수 있다. 또한, 고체상 수지상체 플랫폼은 다가 화합물의 조합 라이브러리를 발생시키는데 사용될 수 있다.
한 바람직한 "코어 증식" 접근법에서, 합성은 전형적으로 "코어 화합물"을 함유하는 알콜을 사용하여 시작한다. 이론적으로, 어떤 히드록실-함유 화합물이 사용될 수 있다. 1개의 히드록실기(즉, -OH)를 갖는 "코어 화합물"을 함유하는 알콜의 예는
을 제한 없이 포함한다.
1개의 히드록실기(즉, -OH)를 갖는 "코어 화합물"을 함유하는 알콜의 다른 예는 아래 기술된 것들과 같은 모노-히드록실아민을 제한 없이 포함한다. 여기에서, 아미노기는, 예를 들어 BOC 또는 CBZ 보호기를 사용하여 보호된 형태이다.
2개의 히드록실기(즉, -OH)를 갖는 "코어 화합물"을 함유하는 알콜의 예는
을 제한 없이 포함한다.
2개의 히드록실기(즉, -OH)를 갖는 "코어 화합물"을 함유하는 알콜의 다른 예는 아래 기술된 것들과 같은 2개의 히드록실기를 갖는 일차 또는 이차 아민을 제한 없이 포함한다. 다시, 아미노기는, 예를 들어 BOC 또는 CBZ 보호기를 사용하여 보호된 형태일 수 있다.
3개의 히드록실기(즉, -OH)를 갖는 "코어 화합물"을 함유하는 알콜의 예는 플로로글루시놀(1,3,5-트리히드록시벤젠)
을 제한 없이 포함한다.
3개 이상의 히드록실기(-OH)를 갖는 "코어 화합물"을 함유하는 알콜의 다른 예는 아래 기술된 것들과 같은 3개의 히드록실기를 갖는 일차 또는 이차 아민을 제한 없이 포함한다.
4개의 히드록실기(즉, -OH)를 갖는 "코어 화합물"을 함유하는 알콜의 예는
을 제한 없이 포함한다.
"코어 화합물"을 함유하는 알콜의 더 이상의 예는, 예를 들어 트리틸 보호기(즉, -S-Tr, 즉, -S-C(C6H5)3)으로 또는 디술피드(즉, -S-SR처럼)처럼 보호될 수 있는 술프히드릴기(즉, -SH)를 포함하는 것들을 제한 없이 포함한다. 보호된 술프히드릴기를 갖는 코어기의 예는 다음
을 제한 없이 포함하고, 여기에서 n은 1 내지 약 200, 바람직하게는 1 내지 약 20이다.
게다가, 고체상 합성 수지 상의 히드록실기가 수지 또는 분해된 수지의 원자가를 증가시키는데 사용될 수 있는 고체상 상에 수지상체 카르바메이트 잔기를 제공하는 코어기로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 다음 형태의 Wang 수지가 사용될 수 있다.
한 구체예에서, 히드록시 함유 코어기는 상응하는 카르복실산 화합물 또는 할로카르보닐 화합물로부터 제조될 수 있다.
보호 또는 비보호 아미노 또는 술프히드릴기를 갖는 코어 화합물은 본원에 기술된 것들과 같은 콘쥬게이션 방법을 사용하여, 말단에 의하여라기 보다는 코어기에 의하여, 결과의 원자가 플랫폼 분자를 다른 관심의 분자에 공유적으로 부착하는데 사용될 수 있다.
한 단계에서, 알콜 함유 코어기는 활성 카르보네이트 유도체로 전환된다. 한구체예에서, 활성 카르보네이트 유도체는 화학식
을 갖고, 여기에서 X는 Cl, 이미다졸 또는 티올레이트와 같은 이탈기이다.
알콜의 히드록실기는 알콜 함유 코어기의 히드록실기와 포스겐 대등체의 반응에 의해 활성 카르보네이트로 전환될 수 있다. 적합한 반응성을 갖는 포스겐 대등체가 선택될 수 있다. 포스겐 대등체는, 예를 들어 구조 X1(CO)X2를 갖고, 여기에서 X1및 X2는 모두 이탈기이다. X1및 X2는 각각 알콕시드, 할라이드, 및 이미다졸과 같은 아실화 화학의 전형적인 이탈기로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 한 바람직한 구체예에서, 포스겐 대등체는 4-니트로페닐클로로포르메이트이다. 다른 구체예에서, 포스겐 대등체는 카르보닐디이미다졸이다. 포스겐 대등체의 다른 예는 포스겐, N,N'-숙신이미딜카르보네이트, 숙신이미딜 2,2,2-트리클로로에틸카르보네이트, 비스-4-니트로페닐카르보네이트, 트리포스겐, 2,2,2-트리클로로에틸클로로포르메이트, 4-니트로페닐클로로포르메이트, 페닐클로로포르메이트, N-히드록시숙신이미딜클로로포르메이트, 트리클로로메틸클로로포르메이트, 에틸클로로티올포르메이트, 디-(1-벤조트리아졸)카르보네이트, 및 4-니트로페닐숙신이미딜카르보네이트이다.
따라서, 한 구체예에서, 원자가 플랫폼 분자의 합성에서 활성 카르보네이트 유도체를 형성하기 위해, 알콜이 포스겐 대등체와 반응되어 X1를 치환함에 의해 활성 카르보네이트를 형성한다. 한 바람직한 구체예에서, X1는 클로라이드이다. 활성 카르보네이트 유도체는 질소 상의 아미노알콜을 아실화하는데 사용되어, 카르바메이트 결합을 형성하고, 다음에 다시 포스겐이 가해져 히드록실기를 다른 활성 카르보네이트 유도체로 전환한다. 활성 카르보네이트 유도체의 예는 도 21에 나타낸 화합물(39c)이다.
한 구체예에서, 활성 카르보네이트 유도체는 카르보네이트 에스테르이다. 용어 "카르보네이트" 및 "카르보네이트 에스테르"는 종래의 의미로 본원에서 사용되며, 다음 구조를 포함하는 종에 관한 것이다.
상기 식에서, R1은 1 내지 20 탄소 원자를 갖는 유기기와 같은 카르보네이트기를 나타낸다. 용어 "활성 카르보네이트" 및 "활성 카르보네이트 에스테르"는 R1이 활성화기이고 작용기 -O-R1이 좋은 이탈기를 형성하는 카르보네이트와 관련하여 본원에서 사용된다. 특히 바람직한 부류의 활성 카르보네이트 에스테르는 화학식
의 파라-니트로페닐 카르보네이트 에스테르 화합물을 제한 없이 포함한다.
그러한 "PNP" 활성 카르보네이트 에스테르는 염화메틸렌(CH2Cl2) 중에서 피리딘(C5H5N) 존재 하에 PNP 클로로포르메이트와의 반응에 의해 상응하는 알콜 R-OH로부터 쉽게 형성될 수 있다.
활성 카르보네이트기의 예는 다음
을 제한 없이 포함한다.
다른 단계에서, 활성 카르보네이트 에스테르는 상응하는 카르바메이트로 전환된다. 상기 PNP 활성 카르보네이트 에스테르는 아민과의 반응에 의해 상응하는 카르바메이트로 쉽게 전환된다. 수지상 구조는 j1히드록실기를 갖는 일차 또는 이차 아민을 사용함에 의해 연장될 수 있다. 이 방식에 있어서, 각 원 히드록시기는 활성 카르보네이트 에스테르기를 가져오고, 다음에 j1히드록시기를 가져온다.
예를 들어, PNP 활성 카르보네이트 에스테르는 일차 또는 이차 디히드록시아민과 반응될 수 있다. 2개의 히드록실기를 갖는 일차 및 이차 아민의 예는
를 제한 없이 포함한다.
한 단계에서, 활성 카르보네이트 에스테르는 한 발생에서 다음 발생까지 원자가를 유지하기 위해 모노히드록시아민을 사용하여 상응하는 카르바메이트로 전환되고, 이것은 팔길이, 입체 크기, 가용성, 또는 다른 물리적 성질과 같은 독특한 성질을 부여한다. 그러한 모노히드록시아민의 예는
을 제한 없이 포함한다.
한 단계에서, 활성 카르보네이트 에스테르는 "종결화" 아민으로서 작용하는 일차 또는 이차 아민을 사용하여 상응하는 카르바메이트로 전환된다. 한 구체예에서, 모노-보호 디아민이 사용된다. 바람직한 구체예에서, 모노-CBZ 보호 피페라진이 바람직한 N-말단에 따라 할로아세틸, 말레이미도일 등과 같은 다른 반응성기를 사용한 아실화에 의해 작용성이 부가되는 편리한 이차 아민 취급성을 제공하므로, 종결화 아민은 모노-CBZ 보호 피페라진이다. 예를 들어, 염화메틸렌(CH2Cl2) 중에서트리에틸아민((CH3CH2)3N)의 존재 하에 모노-CBZ-보호 피페라진과의 반응은 CBZ-보호 피페라진 카르바메이트를 제공하고, 다음에 이것은 다음 할로아세틸기로 전환될 수 있다.
에틸렌디아민 및 다른 디아민도 유사하게 작용할 수 있다. 바람직한 종결화 아민의 예는 아래에 나타낸 것들 뿐만 아니라 그것들의 모노-보호(즉, 모노-CBZ-보호) 형태를 제한 없이 포함한다.
특히 바람직한 종결화 아민은 모노-CBZ-보호 피페라진이다.
이론적으로, 반응성 콘쥬게이트화기(상기 기술된 바와 같은)를 함유하는 어떤 일차 또는 이차 아민 함유 화합물 또는 생물학적 활성 분자가 수지상체를 종결시키고 바람직한 말단 작용성을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 아미노 알콜은 말단 히드록실기를 제공하고, 아미노 알데히드는 말단 알데히드기를 제공하고, 아미노산은 말단 카르복실산을 제공하고, 아미노티올은 말단 티올을 제공한다. 종결화 기로서 상기 기술된 바와 같은 반응성 콘쥬게이트화 작용기의 도입 방법은 당업자들에게 잘 알려져 있다.
C. 원자가 플랫폼 콘쥬게이트, 제조 방법, 및 그것들의 사용
한 구체예에서, 하나 이상의 분자가 공유적으로 매어져 콘쥬게이트를 형성할 수 있는 스캐폴드로서 작용하는 원자가 플랫폼 분자가 제공된다. 따라서, 다른 양태로서, 본 발명은 원자가 플랫폼 콘쥬게이트에 속한다.
한 구체예에서, 원자가 플랫폼은 하나 이상의 생물학적 활성 분자에 공유적으로 결합되어 콘쥬게이트를 형성한다. 용어 "생물학적 활성 분자"는 바람직하게는 생체내에서, 생물학적 활성을 갖는 분자와 관련하여 본원에서 사용된다. 한 구체예에서, 생물학적 활성 분자는 수용체 단백질과 특이적으로 상호작용하는 것이다.
한 구체예에서, 원자가 플랫폼은 하나 이상의 올리고뉴클레오티드와 공유적으로 결합하여 콘쥬게이트를 형성한다. 한 구체예에서, 원자가 플랫폼은 하나 이상의 펩티드와 공유적으로 결합하여 콘쥬게이트를 형성한다. 한 구체예에서, 원자가 플랫폼은 하나 이상의 폴리펩티드와 공유적으로 결합하여 콘쥬게이트를 형성한다. 한 구체예에서, 원자가 플랫폼은 하나 이상의 단백질과 공유적으로 결합하여 콘쥬게이트를 형성한다. 한 구체예에서, 원자가 플랫폼은 하나 이상의 항체와 공유적으로 결합하여 콘쥬게이트를 형성한다. 한 구체예에서, 원자가 플랫폼은 하나 이상의 당류와 공유적으로 결합하여 콘쥬게이트를 형성한다. 한 구체예에서, 원자가 플랫폼은 하나 이상의 다당류와 공유적으로 결합하여 콘쥬게이트를 형성한다. 한 구체예에서, 원자가 플랫폼은 하나 이상의 에피토프와 공유적으로 결합하여 콘쥬게이트를 형성한다. 한 구체예에서, 원자가 플랫폼은 하나 이상의 미모토프와 공유적으로 결합하여 콘쥬게이트를 형성한다. 한 구체예에서, 원자가 플랫폼은 하나 이상의 약물과 공유적으로 결합하여 콘쥬게이트를 형성한다.
한 구체예에서, 생물학적 분자는 콘쥬게이션을 용이하게 하기 위해, 먼저 작용화된 링커 팔을 갖도록 변형된다. 그러한 작용화된 링커 팔의 예는, 예를 들어
과 같은 폴리에틸렌 글리콜 디술피드이다.
본 발명의 원자가 플랫폼의 한가지 이점은 결합 파트너에 대해 증진된 친화성을 갖는 매어진 생물학적 활성 분자를 도입하는 능력이다. 본 발명의 원자가 플랫폼의 다른 이점은 B 세포 내성에 유용한 바, 다수 리간드의 교차결합을 용이하게 하는 능력이다. 본 발명의 원자가 플랫폼의 다른 이점은 특정 목적을 위해 재단될수 있는 콘쥬게이트를 제조할 수 있도록 독립적으로 변형될 수 있는 "코어" 상의 작용성을 포함하는 능력이다.
원자가 플랫폼 분자와 하나 이상의 생물학적 활성 분자의 콘쥬게이트는 공지의 화학 합성법을 사용하여 제조될 수 있다. 상기 논의된 바와 같이, 원자가 플랫폼 분자의 말단(즉, 상기 논의된 바와 같은 -NRARB기의 RA, RB, 및/또는 RAB)은 바람직하게는 반응성 콘쥬게이트화 작용기를 포함하고, 이 반응성 작용기는 원자가 플랫폼을 원하는 생물학적 활성 분자에 연결하는데 사용될 수 있다.
한 구체예에서, 반응성 할로아세틸기가 원자가 플랫폼을 할로아세틸기에 대하여 반응하고, 반응하여 공유 결합을 제공하는 하나 이상의 반응성 콘쥬게이트화 작용기를 갖는 생물학적 활성 분자에 연결하는데 사용될 수 있다.
예를 들어, 생물학적 활성 분자가 하나 이상의 자유 아미노기(즉, -NH2)를 갖는 단백질이면, 2개의 기가 사용되어 콘쥬게이트를 형성할 수 있다.
다른 예에서, 생물학적 활성 분자가 하나 이상의 자유 티올기(즉, -SH) 또는 술피드기(즉, -SR)을 갖는 단백질이면, 2개의 기가 사용되어 콘쥬게이트를 형성할수 있다.
다른 구체예에서, 말단 말레이미도일기가 원자가 플랫폼을 말레이미도일기에 대하여 반응하고, 반응하여 공유 결합을 제공하는 하나 이상의 반응성 콘쥬게이트와 작용기를 갖는 생물학적 활성 분자에 연결하는데 사용될 수 있다.
예를 들어, 생물학적 활성 분자가 하나 이상의 자유 티올기(즉, -SH) 또는 술피드기(즉, -SR)을 갖는 단백질이면, 2개의 기가 사용되어 콘쥬게이트를 형성할 수 있다.
본 발명의 몇가지 구체예가 아래 실시예에 예시되며, 이것은 실례로서 제한 없이 제공된다.
(실시예 1)
아민 디올의 합성 실시예
HEGA(비스-헥사에틸렌글리콜아민)의 제조에 대한 화학 반응식을 도 10에 나타낸다. 헥사에틸렌 글리콜의 한 히드록시 말단을 먼저 토실기(화합물 1)로 전환한 후, 브로모기(화합물 2)로 전환한다. 다음에, 결과의 화합물을 토실아미드와 반응시켜 토실화 비스-헥사에틸렌글리콜아민(화합물 3)을 수득한다. 다음에, 토실기를 제거하여 원하는 비스-헥사에틸렌글리콜아민(화합물 4)을 수득한다.
또한, DEGA(비스-디에틸렌글리콜아민)의 제조에 대한 화학 반응식을 도 10에 나타낸다. 클로로디에틸렌 글리콜(화합물 5)을 아미노디에틸렌 글리콜(화합물 6)과 반응시켜 원하는 비스-디에틸렌글리콜아민(화합물 7)을 수득한다.
화합물 1
헥사에틸렌글리콜 모노-토실레이트
헥사에틸렌글리콜 25g(88.5mmol)을 CH2Cl2200ml 중에서 0℃에서 교반하고, 피리딘(177mmol, 2당량) 14.3ml을 가하고, 이어서 토실클로라이드 17.4g(88.5mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하고, 1N HCl 400ml와 CH2Cl2200ml로 나누었다. 유기층을 MgSO4위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 담황색 오일 31g을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 담황색 오일로서 화합물(1) 15.32g(40%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3)δ 2.45(s,3H), 3.55-3.75(m,22H), 4.15(t,2H), 7.35(d,2H), 7.80(d,2H); C19H33O9S(M+H)에 대한HRMS(FAB); 이론치: 437.1845. 실측치: 437.1834.
화합물 1
헥사에틸렌글리콜 모노-토실레이트
HEG(177mmol) 50g을 CH2Cl2300ml 중에 용해하고, 피리딘 7.2ml(88mmol)을 실온에서 가했다. 토실클로라이드 17.4g(88mmol)을 각 2시간 간격으로 4회에 걸쳐 혼합물에 가했다. 마지막 첨가 후, 혼합물을 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고, 0.1M HCl 150ml를 가하고, 혼합물을 헥산으로 2회 추출하여 과잉의 토실클로라이드를 제거했다. 수성층을 에테르로 3번 나누어 추출하여 디-토실레이트를 제거했다. 이것을 TLC로 주의깊게 모니터하여 모노-토실레이트의 조금의 제거도 피하였다. 다음에, 수성층을 CH2Cl2로 1번 추출했다. 조합된 유기층을 0.1M HCl로 세척하고, MgSO4위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 화합물(1) 23.6g(31%)을 얻었다.
화합물 2
헥사에틸렌글리콜 모노-브로마이드
화합물(1)(18g, 41.3mmol)을 아세톤 120ml 중에 용해하고, LiBr(124mmol) 10.8g을 가했다. 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 교반하고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, H2O 500ml를 가했다. 혼합물을 CH2Cl2로 500ml씩 2회 추출했다. 조합된 유기층을 MgSO4위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 담황색 오일로서 화합물(2)13.7g(96%)를 얻었다.1H NMR(CDCl3)δ3.50(t,2H), 3.60-3.75(m,20H), 3.83(t,2H); C12H26BrO6(M+H)에 대한 HRMS(FAB); 이론치: 345.0913. 실측치: 345.0922.
화합물 3
N,N-비스-헥사에틸렌글리콜-토실아미드
화합물(2)(3.5g, 9.8mmol) 및 토실아미드 0.84g(4.9mmol)을 CH3CN 35ml 중에 용해했다. 100℃ 오븐에서 건조시킨 탄산칼륨(1.63g, 11.8mmol)을 가하고, 혼합물을 N2하에 18시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, H2O 150ml를 가했다. 혼합물을 CH2Cl2로 150ml씩 3회 추출했다. 조합된 유기층을 H2O로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 담황색 오일 3.3g을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 담황색 오일로서 화합물(3) 2.7g(79%)를 얻었다.1H NMR(CDCl3)δ2.45(s,3H), 3.35(t,4H), 3.55-3.8(m,44H), 7.27(d,2H), 7.69(d,2H); C31H57CsNO14S(M+Cs)에 대한 HRMS(FAB); 이론치: 832.2554. 실측치: 832.2584.
화합물 4
N,N-비스-헥사에틸렌글리콜-아민
화합물(3)(2.74g)을 드라이 THF 4ml 중에 용해하고, Dewar 응축기가 장착된3목 플라스크로 옮겼다. 이것을 NH3100ml가 혼합물에서 응축됨에 따르는 -78℃에서 교반했다. 대략, 1 내지 2g의 Na를 짙은 남색이 지속될 때까지 소량씩 -78℃에서 혼합물에 가했다. 냉각조를 제거한 후, 혼합물을 30분 동안 환류에서 교반했다. -78℃에서의 냉각을 계속하고, 반응을 모든 남색이 사라질 때까지 차가운 아세트산으로 주의깊게 억제했다. NH3를 증발시키고, 흰색 고체를 진공하에서 건조시켜 화합물(4)를 수득했다. 이 물질을 다음 단계에 수율 100%로 가정하여 사용했다.
화합물 7
DEGA(비스-디에틸렌글리콜아민)
화합물(7)을 아래에 나타낸 바와 같이 현존하는 문헌상의 과정에 따라 제조했다(Bondunov et al., J. Org. Chem. 1995, Vol. 60, pp. 6097-6102). 아미노디에틸렌글리콜(화합물 6) 33.8g(321mmol), Na2CO39.4g(88.3mmol), 톨루엔 200ml, 및 클로로트리에틸렌클리콜(화합물 5) 10.0g(80.3mmol)을 48시간 동안 Dean-Starke 트랩을 사용하여 환류시켜 물을 제거했다. 혼합물을 냉각한 후, 여과하고, 농축했다. 결과의 물질 45.8g을 진공 증류하여(bp 153-158℃, 0.1Torr) 화합물(7) 12.0g(78%)을 수득했다.
(실시예 2)
단편적 접근법을 이용한 HEGA/TEG 8량체의 합성
HEGA/TEG 8량체의 제조에 대한 화학 반응식을 도 11a 및 도 11b에 나타낸다. 화합물. 비스-헥사에틸렌글리콜아민(화합물 4)을 디-tert-부틸디카르보네이트와 반응시켜 N-BOC 화합물(화합물 8)을 수득하고, 다음에 이것을 파라-니트로페닐클로로포르메이트와 반응시켜 파라-니트로페닐카르보네이트 화합물(화합물 9)을 수득했다. 다음에, 모노-CBZ-보호 피페라진과의 반응에 의해 파라-니트로페닐카르보네이트(PNP)기를 카르바메이트기로 전환하여 화합물(10)을 수득했다. BOC기를 트리플루오로아세트산을 사용해 제거하여 화합물(11)을 수득했다. 다음에, 화합물(9) 및 화합물(11)을 함께 반응시켜 "1-면" 수지상 화합물(화합물 12)을 형성시켰다. 다시, BOC기를 트리플루오로아세트산을 사용해 제거하여 화합물(13)을 수득했다. 다음에, 화합물(13)을 트리에틸렌글리콜 비스 클로로포르메이트("코어"를 유도한다)와 반응시켜 '2-면" 수지상 화합물(화합물 14)를 수득했다. 다음에, 말단 CBZ-보호 아미노기를 아미노기의 브롬화수소염으로 전환하고, 브로모아세트산 무수물과 더 반응시켜 화합물(15)의 각 말단에 반응성 브로모아세틸기를 수득했다.
화합물 8
N-BOC-N,N-비스-헥사에틸렌글리콜-아민
화합물(4)(797mg, 1.46mmol)를 H2O 14ml 중에 용해하고, 혼합물을 실온에서 교반했다. 혼합물에 Na2CO3465mg(4.38mmol)을 가했다. pH를 검사하여 염기성임을 확인하고, 디-tert-부틸디카르보네이트((BOC)2O) 319g을 디옥산 7ml 중에 용해하고, 결과의 용액을 반응 혼합물에 가했다. 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하고, H2O 100ml와 CH2Cl23×100ml로 나누었다. 조합된 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 담황색 오일로서 화합물(8) 605mg(64%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3)δ1.45(s,9H), 3.45(m,4H), 3.8-3.5(m,44H): C29H59NaNO14(M+Na)에 대한 MS(ESI); 이론치: 668. 실측치: 668.
화합물 9
화합물(8)(52mg, 0.08mmol)을 CH2Cl23ml 중에 용해하고, p-니트로페닐클로로포르메이트 97mg(0.483mmol)을 혼합물에 가했다. 혼합물을 0℃에서 교반하고, 피리딘 78㎕(0.966mmol)를 가한 후, 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 1N HCl로 산성화하고, 1N HCl 10ml와 CH2Cl23×10ml로 나누었다. 조합된 유기층을 건조시키고(MgSO4), 농축하여 오일 132mg을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피(98:2 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 오일로서 화합물(9) 57mg(74.0%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3)δ1.49(s,9H), 3.43(m,4H), 3.52-3.77(m,36H), 3.83(m,4H), 4.47(m,4H), 7.41(d,4H), 8.32(d,4H); C43H65NaN3O22(M+Na)에 대한 MS(ESI); 이론치: 998. 실측치: 998.
화합물 10
화합물(9)(2.72g, 2.79mmol)를 CH2Cl210ml 중에 용해하고, 혼합물을 0℃에서 교반했다. 혼합물에 Et3N 1.16ml(8.36mmol)를 가하고, 이어서 CH2Cl210ml 중에 용해된 모노-CBZ-피페라진 1.842g(8.36mmol)을 가했다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서교반하고, 0℃로 냉각하고, 1N HCl로 산성화했다. 혼합물을 1N HCl 150ml와 CH2Cl23×150ml로 나누었다. 조합된 유기층을 포화 NaHCO3용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하여 황색 오일 3.64g을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피(97/3 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 담황색 오일로서 화합물(10) 3.1g(98%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3)δ1.45(s,9H), 3.40-3.55(m,12H), 3.55-3.68(m,36H), 3.71(m,4H), 4.37(m,4H), 5.17(s,4H), 7.35(brd s,10H); C55H87NaN5O20(M+Na)에 대한 MS(ESI); 이론치: 1060. 실측치: 1060.
화합물 11
화합물(10)(3.54g, 3.11mmol)을 CH2Cl215ml 중에 용해하고, 트리플루오로아세트산(TFA) 15ml를 혼합물에 가했다. 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하고, 농축했다. 잔류물을 CH2Cl210ml 중에 재용해하고, 0℃에서 NaHCO3포화 용액과 함께 흔들어 중화시켰다. 다음에, 혼합물을 포화 NaHCO3용액 100ml와 CH2Cl24×100ml로 나누었다. 조합된 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하여, 농축하여 황색 오일로서 화합물(11) 3.16g(98%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3)δ2.88(t,4H), 3.50(brd s, 16H), 3.56-3.69(m,36H), 3.71(m,4H), 4.28(m,4H), 5.15(s,4H), 7.38(brd s,10H); C50H80N5O18(M+H)에 대한 MS(ESI); 이론치: 1037. 실측치: 1038.
화합물 12
화합물(9)(647mg, 0.663mmol) 및 화합물(11) 2.065g(1.989mmol)을 CH2Cl23ml 중에 용해하고, Et3N 462㎕(3.315mmol) 및 DMAP(4-디메틸아미노피리딘) 40mg(0.331mmol)을 혼합물에 가했다. 반응 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반하고, 0℃로 냉각했다. 혼합물에 H2O 5ml를 가하고, 혼합물을 1N HCl로 산성화하고, H2O 50ml와 CH2Cl23×50ml로 나누었다. 조합된 유기층을 건조시키고(MgSO4), 농축하여 황색 오일 2.77g(72.1%)을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 황색 오일로서 화합물(12) 1.307g(72%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3)δ1.46(s,9H), 3.49(brd s,32H), 3.52-3.67(m,92H), 3.69(m,8H), 4.22(m,12H), 5.15(s,8H), 7.35(brd s,20H).
화합물 13
출발 물질인 화합물(12)(1.3g, 0.47mmol)를 CH2Cl210ml 중에 용해하고, TFA(트리플루오로아세트산) 10ml를 가했다. 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하고, 농축하고, CH2Cl210ml 중에 재용해했다. 혼합물을 0℃에서 NaHCO3포화 용액과 함께 흔들어 중화시켰다. 혼합물을 포화 NaHCO3용액 25ml와 CH2Cl24×25ml로 나누었다. 조합된 유기층을 건조시키고(MgSO4), 농축하여 황색 오일로서 화합물(13)1.23g(98%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3)δ3.48(brd s,32H), 3.53-3.67(m,92H), 3.71(m,8H), 4.22(m,12H), 5.15(s,8H), 7.38(brd s,20H).
화합물 14
화합물(13)(600mg, 0.224mmol)을 CH2Cl21.5ml 중에 용해하고, 혼합물을 0℃에서 교반했다. 혼합물에 DIPEA 65㎕(0.373mmol)를 가하고, 이어서 CH2Cl20.5ml 중에 용해된 트리에틸렌글리콜 비스-클로로포르메이트 20.5mg(0.075mmol) 용액을 서서히 가했다. 3시간 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 1N HCl로 산성화했다. 혼합물을 1N HCl 25ml와 CH2Cl22×25ml로 나누었다. 조합된 유기층을 건조시키고(MgSO4), 농축하여 담황색 오일 566mg을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피(95/5 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 담황색 오일로서 화합물(14) 145mg(35%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3)δ3.51(brd s,64H), 3.54-3.77(m,272H), 4.23(m,28H), 5.17(s,16H), 7.36(brd s,40H); C260H421N22O106(M+H)에 대한 MS(ESI); 이론치: 5549. 실측치: 5549.
화합물 15
화합물(14)(143mg, 0.026mmol)를 30분 동안 30% HBr/AcOH 3ml로 처리했다. 결과의 HBr 염을 에테르로 침전시켰다. 고체를 원심분리하여 수집하고, 에테르로 3회 세척했다. 결과의 HBr 염을 하룻밤 건조기에서 건조시키고, H2O 1.2ml 중에 용해했다. 혼합물을 0℃에서 교반하고, 중탄산 나트륨 97mg(1.16mmol)을 가했다. 디옥산 1.2ml 중의 브로모아세트산 무수물 107mg(0.412mmol)의 용액을 가하고, 혼합물을 15 내지 20분 동안 0℃에서 교반했다. 혼합물에 H2O 10ml를 가하고, 혼합물을 1M H2SO4로 pH 4까지 서서히 산성화했다. 수성층을 EtOAc로 10ml씩 2회 추출하고, EtOAc를 버렸다. 다음에, 수성층을 8/2의 CH2Cl2/MeOH로 10ml씩 6회 추출했다. 조합된 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 오일 117ml을 얻었다. 예비 HPLC(C18, 구배, 35-55% B, A = 0.1% TFA/H2O 및 B = 0.1% TFA/CH3CN)하여 무색 오일로서 화합물(15) 27mg(19%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3) 3.46-3.75(m,336H), 3.90(m,16H), 4.21-4.33(m,28H); C212H381Br8N22O98(M+H)에 대한 MS(ESI); 이론치: 5435. 실측치: 5448.
(실시예 3)
단편적 접근법을 이용한 DEGA/TEG 8량체의 합성
DEGA/TEG 8량체 제조에 대한 화학 반응식을 도 12a 및 도 12b에 나타낸다. 비스-디에틸렌글리콜아민(화합물 7)을 디-tert-부틸디카르보네이트와 반응시켜 N-BOC 화합물(화합물 16)을 수득한 후, 이것을 파라-니트로페닐클로로포르메이트와 반응시켜 파라-니트로페닐카르보네이트 화합물(화합물 17)을 수득했다. 다음에, 모노-CBZ-보호 피페라진과의 반응에 의해 파라-니트로페닐카르보네이트(PNP)기를 카르바메이트기로 전환하여 화합물(18)을 수득했다. BOC기를 트리아세트산을 사용해 제거하여 화합물(18a)을 수득했다. 다음에, 화합물(17) 및 화합물(18a)를 함께 반응시켜 "1-면" 수지상 화합물(화합물 19)를 형성시켰다. 다시, BOC기를 트리플루오로아세트산을 사용해 제거하여 화합물(19a)을 수득했다. 다음에, 화합물(19a)을 트리에틸렌글리콜 비스 클로로포르메이트("코어"를 유도한다)와 반응시켜 "2-면" 수지상 화합물(화합물 20)을 수득했다. 다음에, 말단 CBZ-보호 아미노기를 아미노기의 브롬화수소염으로 전환하고, 브로모아세트산 무수물과 더 반응시켜 화합물(20a)의 각 말단에 반응성 브로모아세틸기를 수득했다.
화합물 16
N-BOC-N,N-비스-디에틸렌글리콜-아민
10% 수성 Na2CO39.9ml 중의 비스-디에틸렌글리콜아민(화합물 7) 600mg(3.10mmol)의 용액에 디옥산 5ml 중의 디-tert-부틸디카르보네이트 678mg(3.10mmol)의 용액을 서서히 가했다. 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하고, 물 25ml를 가했다. 혼합물을 Et2O와 함께 흔들고, Et2O층을 버리고, 혼합물을 CH2Cl2로 25ml씩 3번 나누어 추출했다. CH2Cl2추출물을 조합하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 점성 오일로서 화합물(16) 717mg(79%)를 얻었다.1H NMR(CDCl3)δ1.48(s,9H), 3.45(brd s,4H), 3.60(t,4H), 3,65(brd s,4H), 3.69(brd s,4H).
화합물 17
CH2Cl230ml 중의 화합물(16) 200mg(0.68mmol) 및 4-니트로페닐클로로포르메이트 822mg(4.08mmol)의 용액에 0℃에서 피리딘 0.66ml(8.16mmol)을 가했다. 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반한 후, 0℃로 다시 냉각하고, 혼합물을 1N HCl로 산성화하고, 1N HCl 50ml와 CH2Cl23×50ml로 나누었다. 조합된 CH2Cl2추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 황색 오일 1.21g을 얻었다. 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 부분적으로 정제하여 4-니트로페닐을 여전히 함유하는 부분적으로 정제된 화합물(17) 581mg을 얻었다. C27H33NaN3O14(M+Na)에 대한 MS(ESI) 이론치: 646, 실측치: 646. 이 물질을 다음 단계에 직접 사용했다.
실시예 18
0℃에서 CH2Cl24ml 중의 부분적으로 정제된 화합물(17) 421mg(0.68mmol 이론적) 및 Et3N 282㎕(2.02mmol)의 용액에 CH2Cl24ml 중의 모노-CBZ-피페라진 446mg(2.02mmol)의 용액을 가했다. 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하고, 0℃로 다시 냉각하고, 1N HCl로 산성화하고, 1N HCl 50ml와 CH2Cl23×50ml로 나누었다. 조합된 CH2Cl2층을 포화 NaHCO3용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 점성 잔류물 500mg을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 점성 오일로서 화합물(18) 265mg(50%)을 얻었다.1HNMR(CDCl3)δ1.45(s,9H), 3.40-3.70(m,28H), 4.28(t,4H), 5.16(s,4H), 7.37(brd s,10H); C39H55NaN5O12(M+Na)에 대한 MS(ESI); 이론치: 808. 실측치: 809.
화합물 19
화합물(18)(77mg, 0.098mmol)을 CH2Cl21.5ml 중에 용해하고, TFA 1.5ml를 가했다. 혼합물을 6시간 동안 교반하고, 농축했다. 잔류물을 CH2Cl210ml 중에 용해하고, 결과의 용액을 포화 NaHCO3용액 15ml를 가하면서 0℃에서 교반했다. 수성층을 CH2Cl2로 10ml씩 4회 추출하고, 조합된 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 자유 아민인 화합물(18a) 62mg(92%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3)δ2.90(t,4H), 3.46(brd s,16H), 3.66(m,8H), 4.25(t,4H), 5.16(s,4H), 7.36(brd s,10H).
CH2Cl2중의 화합물(17)의 용액에 자유 아민 화합물(18a)(3당량) 및 피리딘을 가했다. 혼합물을 TLC에 의해 반응 종료가 나타날 때까지 실온에서 교반했다. 생성물을 추출 워크업에 의해 분리하고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물( 19)을 얻었다.
화합물 20
화합물(19)를 1/1의 CH2Cl2/TFA 중에 용해하고, 1시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 진공하에서 농축하여 아민 중간체인 화합물(19a)를 얻었다. 중간체 2당량을 CH2Cl2중의 트리에틸렌글리콜 비스-클로로포르메이트 및 피리딘과 반응시켰다. 생성물을 추출 워크업에 의해 분리하고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물(20)을 얻었다.
화합물 20a
화합물(15)에 대해 상기 설명된 바와 유사한 과정으로, 화합물(20)을 30분 동안 30% HBr/AcOH로 처리했다. 결과의 HBr 염을 에테르로 침전시켰다. 고체를 원심분리하여 수집하고, 에테르로 세척했다. 결과의 HBr 염을 하룻밤 건조기에서 건조시키고, H2O 중에 용해했다. 혼합물을 0℃에서 교반하고, 중탄산 나트륨을 가했다. 디옥산 중의 브로모아세트산 무수물의 용액을 가하고, 혼합물을 15 내지 20분 동안 0℃에서 교반했다. 혼합물에 H2O를 가하고, 혼합물을 1M H2SO4로 pH 4까지 서서히 산성화했다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, EtOAc를 버렸다. 다음에, 수성층을 8/2의 CH2Cl2/MeOH로 추출했다. 조합된 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 화합물(20a)를 얻었다.
(실시예 4)
코어 증식 접근법을 이용한 DEGA/TEG 4량체의 합성
DEGA/TEG 4량체 제조에 대한 화학 반응식을 도 13에 나타낸다. 비스-디에틸렌글리콜아민(화합물 7)을 트리에틸렌글리콜 비스 클로로포르메이트("코어"를 유도한다)와 반응시켜 테트라히드록시 화합물인 화합물(21)을 수득했다. 다음에, 화합물(21)을 파라-니트로페닐클로로포르메이트와 반응시켜 테트라 파라-니트로페닐카르보네이트 화합물(화합물 22)을 수득했다. 다음에, 모노-CBZ-보호 피페라진과의반응에 의해 파라-니트로페닐카르보네이트(PNP)기를 카르바메이트기로 전환하여 화합물(23)을 수득했다. 다음에, 말단 CBZ-보호 아미노기를 아미노기의 브롬화수소염으로 전환하고, 브로모아세트산 무수물과 더 반응시켜 화합물(23a)의 각 말단에 반응성 브로모아세틸기를 수득했다.
화합물 21
0℃에서 화합물(7) 1.94g(10.0mmol) 및 Et3N 1.75ml(1.30g, 10.0mmol)에 CH2Cl235ml 중의 트리에틸렌글리콜 비스-클로로포르메이트 980㎕(1.31g, 4.78mmol)의 용액을 가했다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 농축하여 다음 단계에 사용되는 미정제 화합물(21) 4.84g을 얻었다.1H NMR(CDCl3)δ3.10(m,4H), 3.45-3.78(m,32H), 4.24(m,4H).
화합물 22
피리딘(9.3ml, 114.7mmol)을 0℃에서 미정제 화합물(21) 4.84g(4.78mmol 이론적) 및 4-니트로페닐클로로포르메이트 7.71g(38.24mmol)의 교반 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 1N HCl로 산성화했다. 혼합물을 1N HCl 250ml와 CH2Cl22×250ml로 나누었다. 유기층을 조합하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 미정제 생성물 9.81g을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 끈적이는 점성 오일로서 화합물(22)4.40g(74%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3)δ3.56(m,8H), 3.61-3.72(m,16H), 3.76(m,8H), 4.23(t,4H), 4.44(t,8H), 7.40(d,8H), 8.28(d,8H); C52H60CsN6O30(M+Cs)에 대한 HRMS(FAB); 이론치: 1381. 2408. 실측치: 1381. 2476.
화합물 23
CH2Cl20.5ml 중의 모노-CBZ-피페라진 106mg(0.48mmol)의 용액을 0℃에서 화합물(22) 100mg(0.08mmol) 및 Et3N 67㎕(0.48mmol)의 교반 용액에 가했다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각하고, 1N HCl로 산성화했다. 혼합물을 1N HCl 5ml와 CH2Cl23×5ml로 나누었다. 유기층을 조합하고, 포화 NaHCO3용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 황색 오일 119mg을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 점성 오일로서 화합물(23) 81mg(64%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3)δ3.48(brd s,40H), 3.52-3.74(m,24H), 4.24(t,12H), 5.14(s,8H), 7.35(brd s,20H); C76H104CsN10O26(M+Cs)에 대한 HRMS(FAB); 이론치: 1705.6178. 실측치: 1705.6269.
화합물 23a
화합물(15)에 대해 상기 설명된 바와 유사한 과정으로, 화합물(23)을 30분 동안 30% HBr/AcOH로 처리했다. 결과의 HBr 염을 에테르로 침전시켰다. 고체를 원심분리하여 수집하고, 에테르로 세척했다. 결과의 HBr 염을 하룻밤 건조기에서 건조시키고, H2O 중에 용해했다. 혼합물을 0℃에서 교반하고, 중탄산 나트륨을 가했다. 디옥산 중의 브로모아세트산 무수물의 용액을 가하고, 혼합물을 15 내지 20분 동안 0℃에서 교반했다. 혼합물에 H2O를 가하고, 혼합물을 1M H2SO4로 pH 4까지 서서히 산성화했다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, EtOAc를 버렸다. 다음에, 수성층을 8/2의 CH2Cl2/MeOH로 추출했다. 조합된 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 화합물(23a)를 얻었다.
(실시예 5)
코어 증식 접근법을 이용한 DEGA/PTH 4량체의 합성
DEGA/PTH 4량체 제조에 대한 화학 반응식을 도 14a에 나타낸다. 비스-디에틸렌글리콜아민(화합물 7)을 염화 테레프탈로일("코어"를 유도한다)과 반응시켜 테트라히드록시 화합물인 화합물(24)를 수득했다. 다음에, 화합물(24)를 파라-니트로페닐클로로포르메이트와 반응시켜 테트라 파라-니트로페닐카르보네이트 화합물(화합물 25)를 수득했다. 다음에, 모노-CBZ-보호 피페라진과의 반응에 의해 파라-니트로페닐카르보네이트(PNP)기를 카르바메이트기로 전환하여 화합물(26)을 수득했다. 다음에, 말단 CBZ-보호 아미노기를 아미노기의 브롬화수소염으로 전환하고, 브로모아세트산 무수물과 더 반응시켜, 화합물(26a)의 각 말단에 반응성 브로모아세틸기를 수득했다.
화합물 24
CH2Cl29ml 중의 염화 테레프탈로일 300mg(1.48mmol)의 용액을 CH2Cl212ml중의 화합물(7) 600mg(3.10mmol) 및 디이소프로필에틸아민 540㎕(3.10mmol)의 0℃ 용액에 서서히 가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 질소 분위기 하에서 교반했다. 혼합물을 진공중에서 농축하여 화합물(24)를 함유하는 미정제 혼합물 1.53g을 얻었다.
화합물 25
미정제 화합물(24) 1.53g 및 4-니트로페닐클로로포르메이트 2.38g(11.81mmol)를 피리딘 30ml에 용해하고, 결과의 용액을 피리딘 1.91ml(23.62mmol)를 가하면서 0℃에서 교반했다. 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하고, 0℃로 냉각하고, 1N HCl로 산성화했다. 혼합물을 1N HCl 75ml와 CH2Cl22×75ml로 나누었다. 유기층을 조합하고, 포화 NaHCO3용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 오일 2.75g을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 점성 오일로서 화합물(25) 1.33g(76%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3)δ3.52(brd s,8H), 3.65(brd s,4H), 3.81(brd s,12H), 4.41(m,8H), 7.38(m,8H), 7.47(s,4H), 8.27(m,8H); C52H53N6O26(M+H)에 대한 HRMS(FAB); 이론치: 1177.3010. 실측치: 1177.3062.
화합물 26
CH2Cl20.5ml 중의 모노-CBZ-피페라진 113mg(0.51mmol)의 용액을 0℃에서 화합물(25) 100mg(0.085mmol) 및 Et3N 71㎕(0.51mmol)의 교반 용액에 가했다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각하고, 1N HCl로 산성화했다. 혼합물을 1N HCl 5ml와 CH2Cl23×5ml로 나누었다. 유기층을 조합하고, 포화 NaHCO3용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 황색 오일 125mg을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 점성 오일로서 화합물(26) 59mg(46%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3)δ3.45(brd s,40H), 3.55(m,4H), 3.72(m,4H), 3.78(s,8H), 4.24(m,8H), 5.13(s,8H), 7.34(brd s,20H), 7.42(s,4H); C76H96CsN10O22(M+Cs)에 대한 HRMS(FAB); 이론치: 1633.5755. 실측치: 1633.5846.
화합물 26a
화합물(15)에 대해 상기 설명된 바와 유사한 과정으로, 화합물(26)을 30분 동안 30% HBr/AcOH로 처리했다. 결과의 HBr 염을 에테르로 침전시켰다. 고체를 원심분리하여 수집하고, 에테르로 세척했다. 결과의 HBr 염을 하룻밤 건조기에서 건조시키고, H2O 중에 용해했다. 혼합물을 0℃에서 교반하고, 중탄산 나트륨을 가했다. 디옥산 중의 브로모아세트산 무수물의 용액을 가하고, 혼합물을 15 내지 20분 동안 0℃에서 교반했다. 혼합물에 H2O를 가하고, 혼합물을 1M H2SO4로 pH 4까지 서서히 산성화했다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, EtOAc를 버렸다. 다음에, 수성층을 8/2의 CH2Cl2/MeOH로 추출했다. 조합된 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 화합물(26a)를 얻었다.
(실시예 6)
코어 증식 접근법을 이용한 DEGA/PTH 8량체의 합성
DEGA/PTH 8량체 제조에 대한 화학 반응식을 도 14b에 나타낸다. 비스-디에틸렌글리콜아민(화합물 7)을 테트라 파라-니트로페닐카르보네이트 화합물(화합물 25)과 반응시켜 옥타히드록시 화합물인 화합물(27a)를 수득했다. 다음에, 화합물(27a)를 파라-니트로페닐클로로포르메이트와 반응시켜 옥타 파라-니트로페닐카르보네이트 화합물(화합물 27)을 수득했다. 다음에, 모노-CBZ-보호 피페라진과의 반응에 의해 파라-니트로페닐카르보네이트(PNP)기를 카르바메이트기로 전환하여 화합물(28)을 수득했다. 다음에, 말단 CBZ-보호 아미노기를 아미노기의 브롬화수소염으로 전환하고, 브로모아세트산 무수물과 더 반응시켜, 화합물(28a)의 각 말단에 반응성 브로모아세틸기를 수득했다.
화합물 27a
CH2Cl20.5ml 중의 화합물(7) 98mg(0.51mmol)의 용액을 0℃에서 화합물(25) 100mg(0.085mmol) 및 Et3N 71㎕(0.51mmol)의 교반 용액에 가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하여 미정제 생성물인 화합물(27a) 250mg을 얻었다.
화합물 27
미정제 화합물(27a)(250mg)을 CH2Cl24ml 중에 용해했다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 4-니트로페닐클로로포르메이트 275mg(1.36mmol)을 가하고, 이어서 피리딘220㎕(2.74mmol)을 가했다. 혼합물을 7시간 동안 실온에서 교반하고, 0℃로 냉각하고, 1N HCl로 산성화했다. 혼합물을 1N HCl 5ml와 CH2Cl22×15ml로 나누었다. 유기층을 조합하고, 포화 NaHCO3용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 오일 393mg을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 점성 오일로서 화합물(27) 123mg(53%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3)δ3.63-3.86(m,72H), 4.46(t,24H), 7.26(s,4H). 7.35(m,16H), 8.24(m,16H).
화합물 28
CH2Cl20.5ml 중의 모노-CBZ-피페라진 6당량의 용액을 0℃에서 화합물(27) 및 Et3N 6당량의 교반 용액에 가했다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각하고, 1N HCl로 산성화했다. 혼합물을 1N HCl과 CH2Cl2로 나누었다. 유기층을 조합하고, 포화 NaHCO3용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물(28)을 얻을 수 있는 미정제 생성물을 얻었다.
화합물 28a
화합물(15)에 대해 상기 설명된 바와 유사한 과정으로, 화합물(28)을 30분 동안 30% HBr/AcOH로 처리했다. 결과의 HBr 염을 에테르로 침전시켰다. 고체를 원심분리하여 수집하고, 에테르로 세척했다. 결과의 HBr 염을 하룻밤 건조기에서 건조시키고, H2O 중에 용해했다. 혼합물을 0℃에서 교반하고, 중탄산 나트륨을 가했다. 디옥산 중의 브로모아세트산 무수물의 용액을 가하고, 혼합물을 15 내지 20분 동안 0℃에서 교반했다. 혼합물에 H2O를 가하고, 혼합물을 1M H2SO4로 pH 4까지 서서히 산성화했다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, EtOAc를 버렸다. 다음에, 수성층을 8/2의 CH2Cl2/MeOH로 추출했다. 조합된 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 화합물(28a)를 얻었다.
(실시예 7)
코어 증식 접근법을 이용한 HEGA/TEG 4량체의 합성
HEGA/TEG 4량체 제조에 대한 화학 반응식을 도 15에 나타낸다. 비스-헥사에틸렌글리콜아민(화합물 7)을 트리에틸렌글리콜 비스 클로로포르메이트("코어"를 유도한다)와 반응시켜 테트라히드록시 화합물인 화합물(29)를 수득했다. 다음에, 화합물(29)를 파라-니트로페닐클로로포르메이트와 반응시켜 테트라 파라-니트로페닐카르보네이트 화합물(화합물 30)을 수득했다. 다음에, 모노-CBZ-보호 피페라진과의 반응에 의해 파라-니트로페닐카르보네이트(PNP)기를 카르바메이트기로 전환하여 화합물(31)을 수득했다. 다음에, 말단 CBZ-보호 아미노기를 아미노기의 브롬화수소염으로 전환하고, 브로모아세트산 무수물과 더 반응시켜, 화합물(31a)의 각 말단에 반응성 브로모아세틸기를 수득했다.
화합물 29
0℃에서 화합물(4) 2.1당량 및 Et3N 2.1당량의 용액에 CH2Cl2중의 트리에틸렌글리콜 비스-클로로포르메이트 1당량의 용액을 가했다. 혼합물을 TLC에 의해 완료될 때까지 실온에서 교반하고, 농축하여 다음 단계에 사용되는 미정제 화합물(29)를 얻었다.
화합물 30
피리딘(12당량)을 0℃에서 미정제 화합물(29) 및 4-니트로페닐클로로포르메이트 6당량의 교반 용액에 가하고, 혼합물을 TLC에 의해 반응 완료가 확인될 때까지 실온에서 교반했다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 1N HCl로 산성화했다. 혼합물을 1N HCl과 CH2Cl2로 나누었다. 유기층을 조합하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 화합물(30)을 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다.
화합물 31
CH2Cl2중의 모노-CBZ-피페라진 6당량의 용액을 0℃에서 화합물(30) 및 Et3N 6당량의 교반 용액에 가했다. 화합물을 TLC에 의해 반응 완료가 확인될 때까지 실온에서 교반하고, 0℃로 냉각하고, 1N HCl로 산성화했다. 혼합물을 1N HCl과 CH2Cl2로 나누었다. 유기층을 조합하고, 포화 NaHCO3용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제되는 미정제 화합물(31)을 얻었다.
화합물 31a
화합물(15)에 대해 상기 설명된 바와 유사한 과정으로, 화합물(31)을 30분 동안 30% HBr/AcOH로 처리했다. 결과의 HBr 염을 에테르로 침전시켰다. 고체를 원심분리하여 수집하고, 에테르로 세척했다. 결과의 HBr 염을 하룻밤 건조기에서 건조시키고, H2O 중에 용해했다. 혼합물을 0℃에서 교반하고, 중탄산 나트륨을 가했다. 디옥산 중의 브로모아세트산 무수물의 용액을 가하고, 혼합물을 15 내지 20분 동안 0℃에서 교반했다. 혼합물에 H2O를 가하고, 혼합물을 1M H2SO4로 pH 4까지 서서히 산성화했다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, EtOAc를 버렸다. 다음에, 수성층을 8/2의 CH2Cl2/MeOH로 추출했다. 조합된 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 화합물(31a)를 얻었다.
(실시예 8)
코어 증식 접근법을 이용한 DEA/PTH 4량체의 합성
DEGA/PTH 4량체 제조에 대한 화학 반응식을 도 16a에 나타낸다. 디에탄올아민을 염화 테레프탈로일("코어"를 유도한다)과 반응시켜 테트라히드록시 화합물인 화합물(32)를 수득했다. 다음에, 화합물(32)를 파라-니트로페닐클로로포르메이트와 반응시켜 테트라 파라-니트로페닐카르보네이트 화합물(화합물 33)을 수득했다. 다음에, 모노-CBZ-보호 피페라진과의 반응에 의해 파라-니트로페닐카르보네이트(PNP)기를 카르바메이트기로 전환하여 화합물(34)을 수득했다. 다음에, 말단 CBZ-보호 아미노기를 아미노기의 브롬화수소염으로 전환하고, 브로모아세트산 무수물과 더 반응시켜, 화합물(34a)의 각 말단에 반응성 브로모아세틸기를 수득했다.
화합물 32
THF 25ml 중의 염화 테레프탈로일 2.0g(9.85mmol)의 용액을 THF 50ml 중의 디에틸아민 2.17g(20.7mmol) 및 디이소프로필에틸아민 3.6ml(20.7mmol)의 0℃ 용액에 서서히 가했다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제 화합물(32) 6.7g을 얻었다. 특성화하기 위해 소량을 예비 HPLC(1" C18 컬럼, 구배 0-15% B, A = 0.1% TFA/H2O 및 B = 0.1% TFA/CH3CN)로 정제했다.1H NMR(D2O)δ3.52(m,4H), 3.59(m,4H), 3.72(m,4H), 3.89(m,4H), 7.51(s,4H); C16H25N2O6(M+H)에 대한 MS(ESI); 이론치: 341. 실측치: 341.
화합물 33
피리딘(11.4ml, 141.2mmol)을 THF 88ml 중의 미정제 화합물(32) 6.01g(8.8mmol 이론적) 및 4-니트로페닐클로로포르메이트 14.2g(70.6mmol)의 교반 용액에 서서히 가했다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하고, 1N HCl로 산성화했다. 혼합물을 1N HCl 300ml와 CH2Cl22×300ml로 나누었다. 조합된 유기층을 포화 NaHCO3용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 끈적이는 오렌지색 오일 14.0g을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 결정성 고체로서 화합물(33) 3.34g(38%)을 얻었다.1H NMR(CDC13)δ3.76(brd s,4H), 4.01(brd,4H), 4.38(brd,4H), 4.64(brd,4H), 7.36(brd,8H), 7.53(s,4H),8.28(m,8H);13C NMR(CDC13)δ 45.0, 48.5, 65.9, 66.6, 121.8, 125.0, 125.4, 126.1, 127.2, 137.1, 145.6, 152.4, 155.2, 171.9; C44H36CsN6O22(M+Cs)에 대한 HRMS(FAB); 이론치: 1133.0937. 실측치: 1133.0988.
화합물 34
CH2Cl20.5ml 중의 모노-CBZ-피페라진 132mg(0.6mmol)의 용액을 CH2Cl20.5ml 중의 화합물(33) 100mg(0.1mmol) 및 Et3N 84㎕(0.6mmol)의 0℃ 용액에 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각하고, 1N HCl로 산성화했다. 혼합물을 1N HCl 5ml와 CH2Cl23×5ml로 나누었다. 조합된 유기층을 포화 NaHCO3용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 흰색 고체 123mg을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 결정성 고체로서 화합물(34) 86mg(65%)을 얻었다. mp 64-67℃;1H NMR(CDC13)δ3.35-3.63(m,36H), 3.86(brd,4H), 4.13(brd,4H), 4.41(brd,4H), 5.14(s,8H), 7.38(brd s,20H), 7.43(s,4H),13C NMR(CDC13)δ 43.5, 45.1, 48.4, 62.6, 67.4, 126.9, 128.0, 128.2, 128.5, 136.3, 137.4, 155.1, 171.4; C68H80CsN10O18(M+Cs)에 대한 HRMS(FAB); 이론치: 1457.4706. 실측치: 1457.4781.
화합물 34a
화합물(15)에 대해 상기 설명된 바와 유사한 과정으로, 화합물(34)을 30분 동안 30% HBr/AcOH로 처리했다. 결과의 HBr 염을 에테르로 침전시켰다. 고체를 원심분리하여 수집하고, 에테르로 세척했다. 결과의 HBr 염을 하룻밤 건조기에서 건조시키고, H2O 중에 용해했다. 혼합물을 0℃에서 교반하고, 중탄산 나트륨을 가했다. 디옥산 중의 브로모아세트산 무수물의 용액을 가하고, 혼합물을 15 내지 20분 동안 0℃에서 교반했다. 혼합물에 H2O를 가하고, 혼합물을 1M H2SO4로 pH 4까지 서서히 산성화했다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, EtOAc를 버렸다. 다음에, 수성층을 8/2의 CH2Cl2/MeOH로 추출했다. 조합된 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 화합물(34a)를 얻었다.
(실시예 9)
코어 증식 접근법을 이용한 DEA/PTH 8량체의 합성
DEA/PTH 8량체 제조에 대한 화학 반응식을 도 16b에 나타낸다. 디에탄올아민을 테트라 파라-니트로페닐카르보네이트 화합물(화합물 33)과 반응시켜 옥타히드록시 화합물인 화합물(35a)를 수득했다. 다음에, 화합물(35a)를 파라-니트로페닐클로로포르메이트와 반응시켜 옥타 파라-니트로페닐카르보네이트 화합물(화합물 35)을 수득했다. 다음에, 모노-CBZ-보호 피페라진과의 반응에 의해 파라-니트로페닐카르보네이트(PNP)기를 카르바메이트기로 전환하여 화합물(36)을 수득했다. 다음에, 말단 CBZ-보호 아미노기를 아미노기의 브롬화수소염으로 전환하고, 브로모아세트산 무수물과 더 반응시켜, 화합물(36a)의 각 말단에 반응성 브로모아세틸기를 수득했다.
화합물 35a
피리딘 450㎕ 중의 화합물(33) 100mg(0.1mmol)의 용액을 피리딘 150㎕ 중의 디에탄올아민 63mg(0.6mmol)의 0℃ 용액에 서서히 가했다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 0℃로 다시 냉각하여 미정제 생성물(35a)를 수득하고, 이것을 다음 단계에 사용했다.
화합물 35
4-니트로페닐클로로포르메이트 443mg(2.2mmol)의 용액을 상기 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 다음에, 혼합물을 0℃로 냉각하고, 1N HCl로 산성화하고, 1N HCl 15ml와 CH2Cl22×15ml로 나누었다. 조합된 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 끈적이는 흰색 고체 462mg을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 결정성 고체로서 화합물(35) 141mg(65%)을 얻었다. mp75-80℃;1H NMR(CDC13)δ3.52-3.81(m,20H), 3.89(m,4H), 4.12(m,4H), 4.36-4.59(m,20H), 7.42(m,20H), 8.30(m,16H).
화합물 36
CH2Cl2200㎕ 중의 모노-CBZ-피페라진 61mg(0.276mmol)의 용액을 CH2Cl2200㎕ 중의 화합물(35) 50mg(0.023mmol) 및 Et3N 39㎕(0.276mmol)의 0℃ 용액에 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각하고, 1N HCl로 산성화했다. 혼합물을 1N HCl 10ml와 CH2Cl23×10ml로 나누었다. 조합된 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 황색 고체 85mg을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 끈적이는 저융점 고체로서 화합물(36) 33mg(51%)을 얻었다.1H NMR(CDC13)δ3.37-3.72(m,84H), 3.84(m,4H), 4.03-4.29(m,20H), 4.35(m,4H), 5.14(s,16H), 7.35(brd s,40H), 7.44(s,4H), MS(MALDI); C140H172NaN22O42(M+Na)에 대한 MS(MALDI); 이론치: 2856. 실측치: 2857.
화합물 36a
화합물(15)에 대해 상기 설명된 바와 유사한 과정으로, 화합물(36)을 30분 동안 30% HBr/AcOH로 처리했다. 결과의 HBr 염을 에테르로 침전시켰다. 고체를 원심분리하여 수집하고, 에테르로 세척했다. 결과의 HBr 염을 하룻밤 건조기에서 건조시키고, H2O 중에 용해했다. 혼합물을 0℃에서 교반하고, 중탄산 나트륨을 가했다. 디옥산 중의 브로모아세트산 무수물의 용액을 가하고, 혼합물을 15 내지 20분 동안 0℃에서 교반했다. 혼합물에 H2O를 가하고, 혼합물을 1M H2SO4로 pH 4까지 서서히 산성화했다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, EtOAc를 버렸다. 다음에, 수성층을 8/2의 CH2Cl2/MeOH로 추출했다. 조합된 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 화합물(36a)를 얻었다.
(실시예 10)
코어 증식 접근법을 이용한 DEA/DEG 4량체의 합성
DEA/DEG 4량체 제조에 대한 화학 반응식을 도 17a 및 17b에 나타낸다. 디에틸렌글리콜("코어"를 유도한다)을 파라-니트로페닐카르보네이트와 반응시켜 디 파라-니트로페닐카르보네이트 화합물(화합물 37)을 수득했다. 다음에, 화합물(37)을 디에탄올아민과 반응시켜 테트라히드록시 화합물인 화합물(38)을 형성시켰다. 다음에, 화합물(38)를 파라-니트로페닐클로로포르메이트와 반응시켜 테트라 파라-니트로페닐카르보네이트 화합물(화합물 39)을 수득했다. 다음에, 모노-CBZ-보호 피페라진과의 반응에 의해 파라-니트로페닐카르보네이트(PNP)기를 카르바메이트기로 전환하여 화합물(40)을 수득했다. 다음에, 말단 CBZ-보호 아미노기를 아미노기의 브롬화수소염으로 전환하고(화합물 41), 브로모아세트산 무수물과 더 반응시켜, 화합물(42)의 각 말단에 반응성 브로모아세틸기를 수득했다.
화합물 37
디에틸렌글리콜 비스-4-니트로페닐카르보네이트
피리딘(30.5ml, 377mmol)을 THF 500ml 중의 디에틸렌 글리콜 5.0g(47.11mmol) 및 4-니트로페닐클로로포르메이트 23.74g(118mmol)의 0℃ 용액에 서서히 가했다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 혼합물을 0℃로 다시 냉각하고, 6N HCl로 산성화하고, 1N HCl 400ml 및 CH2Cl22×400ml로 나누었다. 조합된 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 흰색 고체 24.3g을 얻었다. 헥산/EtOAc로부터 결정화하여 흰색 가루로서 화합물(37)16.0g(78%)을 얻었다. mp 110℃;1H NMR(CDC13)δ3.89(t,4H), 4.50(t,4H), 7.40(d,4H), 8.26(d,4H).
화합물 38
피리딘 17ml 중의 화합물(37) 2.5g(5.73mmol)의 용액을 피리딘 3ml 중의 디에탄올아민 1.8g(17.2mmol)의 0℃ 용액에 가했다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하여 화합물(38)을 수득했고, 이것을 다음 단계에 사용했다.
화합물 39
이전 단계로부터의 혼합물을 0℃로 다시 냉각하고, CH2Cl240ml를 가하고, 이어서 CH2Cl260ml 중의 4-니트로페닐클로로포르메이트 11.55g(57.3mmol)의 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반했다. 혼합물을 0℃로 다시 냉각하고, 1N HCl로 산성화하고, 1N HCl 300ml와 CH2Cl22×200ml로 나누었다. 조합된 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 황색 고체 13.6g을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 및 EtOAc/헥산)로 정제하여 끈적이는 비결정질 고체로서 화합물(39) 4.91g(83%)을 얻었다.1H NMR(CDC13)δ3.72(m,12H), 4.31(t,4H), 4.48(m,8H), 7.40(m,8H), 8.29(m, 8H).
화합물 40
CH2Cl21.0ml 중의 모노-CBZ-피페라진 128mg(0.58mmol)의 용액을 CH2Cl21.0ml 중의 화합물(39) 100mg(0.10mmol) 및 Et3N 82㎕(0.58mmol)의 0℃ 용액에 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각하고, 1N HCl로 산성화했다. 혼합물을 1N HCl 10ml와 CH2Cl23×10ml로 나누었다. 조합된 유기층을 포화 NaHCO3용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 황색 오일 162mg을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산, 이어서 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 유리 모양의 비결정질 고체로서 화합물(40) 125mg(95%)을 얻었다.1H NMR(CDC13)δ3.36-3.59(m,40H), 3.68(t,4H), 4.22(m,12H), 5.16(s,8H), 7.36(brd s,20H); C66H24NaN10O21(M+Na)에 대한 MS(ESI); 이론치: 1376. 실측치: 1376.
화합물 41
화합물(40)(150mg, 0.11mmol)을 30% HBr/HOAc 3ml 중에 용해했다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, HBr 염을 Et2O를 가하여 침전시켰다. 침전물인 화합물(41)을 Et2O로 2회 세척하고, 진공 하에서 건조시켰다.
화합물 42
침전물인 화합물(41)을 H2O 20ml에 용해했다. 혼합물을 10N NaOH를 가하여 pH 12에 이르게 하고, 4/1의 CH2Cl2/MeOH로 20ml씩 6번 추출했다. 조합된 유기층을건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 자유 아민을 얻었다. 자유 아민을 CH3CN 8ml 중에 용해하고, MeOH 1.5ml를 가하여 용해도를 향상시키고, 용액을 CH3CN 2ml 중의 클로로아세트산 무수물 114mg(0.66mmol)의 용액을 가하면서 0℃에서 교반했다. 혼합물을 2.5시간 동안 실온에서 교반하고, 농축하여 오일 107mg을 얻었다. 예비 HPLC(1" C18, 구배 25-45% B, A = 0.1% TFA/H2O 및 B = 0.1% TFA/CH3CN)로 정제하여 점성 오일로서 화합물(42) 44mg을 얻었다.1H NMR(CDC13)δ3.41-3.80(m,44H), 4.12(s,8H), 4.24(m,12H); C42H65Cl4N10O17(M+H)에 대한 MS(ESI); 이론치: 1121. 실측치: 1121.
(실시예 11)
코어 증식 접근법을 이용한 DEA/DEG 8량체의 합성
DEA/DEG 8량체 제조에 대한 화학 반응식을 도 17c 및 17d에 나타낸다. 테트라 파라-니트로페닐카르보네이트 화합물인 화합물(39)를 디에탄올아민과 반응시켜 옥타히드록시 화합물인 화합물(43a)을 형성시켰다. 다음에, 화합물(43a)를 파라-니트로페닐클로로포르메이트와 반응시켜 옥타 파라-니트로페닐카르보네이트 화합물(화합물 43)을 수득했다. 다음에, 모노-CBZ-보호 피페라진과의 반응에 의해 파라-니트로페닐카르보네이트(PNP)기를 카르바메이트기로 전환하여 화합물(44)를 수득했다. 다음에, 말단 CBZ-보호 아미노기를 아미노기의 브롬화수소염으로 전환하고(화합물 44a), 브로모아세트산 무수물과 더 반응시켜, 화합물(45)의 각 말단에 반응성브로모아세틸기를 수득했다.
화합물 43a
피리딘 450㎕ 중의 화합물(39) 100mg(0.997mmol)의 용액을 피리딘 150㎕ 중의 디에탄올아민 61mg(0.583mmol)의 0℃ 용액에 가했다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하여 미정제 화합물(43a)를 수득했고, 이것을 다음 단계에 사용했다.
화합물 43
이전 단계로부터의 혼합물을 0℃로 다시 냉각하고, THF 4ml 중의 4-니트로페닐클로로포르메이트 431mg(2.138mmol)의 용액을 가하고, 이어서 CH2Cl22ml를 가하여 용해도를 향상시켰다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 0℃로 다시 냉각하고, 1N HCl로 산성화하고, 1N HCl 20ml와 CH2Cl22×20ml로 나누었다. 조합된 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 황색 고체 505mg을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여 결정성 고체로서 화합물(43) 146mg(68%)을 얻었다. mp 67-69℃;1H NMR(CDC13)δ3.50-3.80(m,28H), 4.22(m,12H), 4.43(m,16H), 7.40(m, 16H), 8.30(m,16H).
화합물 44
CH2Cl22.0ml 중의 모노-CBZ-피페라진 476mg(2.16mmol)의 용액을 CH2Cl22.0ml 중의 화합물(43) 400mg(0.18mmol) 및 Et3N 300㎕(2.16mmol)의 0℃ 용액에 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각하고, 1N HCl로 산성화했다. 혼합물을 1N HCl 40ml와 CH2Cl23×40ml로 나누었다. 조합된 유기층을 포화 NaHCO3용액으로 40ml씩 3회 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 끈적이는 흰색 고체로서 화합물(44) 483mg(97%)을 얻었고, 이것은 다음 단계에 사용하기에 충분히 순수했다.1H NMR(CDC13)δ3.36-3.60(m,88H), 3.66(t,4H), 4.21(brd,28H), 5.15(s,16H), 7.36(brd s,40H).
화합물 44a
화합물(44)(150mg, 0.054mmol)을 30% HBr/HOAc 2ml 중에 용해했다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, HBr 염을 Et2O를 가하여 침전시켰다. 침전물을 Et2O로 2회 세척하고, 진공 하에서 건조시켰다.
화합물 45
침전물인 화합물(44a)을 H2O 20ml 중에 용해했다. 혼합물을 10N NaOH를 가하여 pH 12에 이르게 하고, 4/1의 CH2Cl2/MeOH로 20ml씩 6번 추출했다. 조합된 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 자유 아민을 얻었다. 자유 아민을 CH3CN 4ml 중에 용해하고, MeOH 0.5ml를 가하여 용해도를 향상시키고, 용액을 CH3CN 1ml 중의 클로로아세트산 무수물 112mg(0.65mmol)의 용액을 가하면서 0℃에서 교반했다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 농축하여 오일 111mg을 얻었다. 예비HPLC(1" C18, 구배 35-55% B, A = 0.1% TFA/H2O 및 B = 0.1% TFA/CH3CN)로 정제하여 점성 오일로서 화합물(45) 20mg(15%)을 얻었다.1H NMR(CDC13)δ3.40-3.78(m,92H), 4.15(s,16H), 4.28(m,28H).
(실시예 12)
코어 증식 접근법을 이용한 ADP/DEG 4량체 및 8량체의 합성
ADP/DEG 8량체 제조에 대한 화학 반응식을 도 18a 및 도 18b에 나타낸다. 디에틸렌글리콜의 디-파라-니트로페닐카르보네이트 유도체인 화합물(37)("코어"를 유도한다)을 2-아미노-1,3-프로판디올과 반응시켜 테트라히드록시 화합물인 화합물(46)을 수득했다. 화합물(46)을 파라-니트로페닐클로로포르메이트와 반응시켜 테트라 파라-니트로페닐카르보네이트 화합물(화합물 47)을 수득했다. 다음에, 화합물(47)을 2-아미노-1,3-프로판디올과 반응시켜 옥타히드록시 화합물인 화합물(47a)를 수득했다. 다음에, 화합물(47a)를 파라-니트로페닐클로로포르메이트와 반응시켜 옥타 파라-니트로페닐카르보네이트 화합물(화합물 48)을 수득했다. 다음에, 모노-CBZ-보호 피페라진과의 반응에 의해 파라-니트로페닐카르보네이트(PNP)기를 카르바메이트기로 전환하여 화합물(48a)를 수득했다. 다음에, 말단 CBZ-보호 아미노기를 아미노기의 브롬화수소염으로 전환하고(화합물 48b), 클로로아세트산 무수물과 더 반응시켜 화합물(48c)의 각 말단에 반응성 클로로아세틸기를 수득했다.
화합물 46
피리딘 중의 화합물(37)의 용액을 피리딘 중의 2-아미노-1,3-프로판디올 3당량의 0℃ 용액에 가했다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반했다. 바람직한 경우 화합물(46)을 분리할 수 있지만, 일반적으로 4-니트로페닐클로로카르보네이트 에스테르를 형성시킨 후 분리하는 것이 더욱 편리하다.
화합물 47
상기 혼합물을 0℃로 다시 냉각하고, CH2Cl260ml 중의 4-니트로페닐클로로포르메이트 10당량의 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반했다. 혼합물을 0℃로 다시 냉각하고, 1N HCl로 산성화하고, 1N HCl과 CH2Cl2로 나누었다. 조합된 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물(47)을 얻었다.
화합물 47a
피리딘 중의 화합물(47) 용액을 피리딘 중의 2-아미노-1,3-프로판디올 6당량의 0℃ 용액에 가했다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하여 화합물(47a)를 수득했고, 이것을 다음 단계에 사용했다.
화합물 48
상기 혼합물을 0℃로 다시 냉각하고, 4-니트로페닐클로로포르메이트 용액을 가했다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 0℃로 다시 냉각하고, 1N HCl로 산성화하고, 1N HCl 및 CH2Cl2로 나누었다. 조합된 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물(48)을 얻었다.
화합물 48a
상기 화합물(44)에 대한 것과 유사한 방식으로, CH2Cl2중의 모노-CBZ-피페라진 용액을 CH2Cl2중의 화합물(43) 및 Et3N의 0℃ 용액에 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각하고, 1N HCl로 산성화했다. 혼합물을 1N HCl과 CH2Cl2로 나누었다. 조합된 유기층을 포화 NaHCO3용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 다음 단계에 사용하기 위한 화합물(48a)를 얻었다.
화합물 48b
상기 화합물(44a)에 대한 것과 유사한 방식으로, 화합물(48a)를 30% HBr/HOAc 중에 용해했다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, HBr 염을 Et2O를 가하여 침전시켰다. 침전물을 Et2O로 세척하고, 진공 하에서 건조시켰다.
화합물 48c
상기 화합물(45)에 대한 것과 유사한 방식으로, 침전물인 화합물(48b)를 H2O 중에 용해했다. 혼합물을 10N NaOH를 가하여 pH 12에 이르게 하고, 4/1의 CH2Cl2/MeOH로 추출했다. 조합된 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 자유 아민을 얻었다. 자유 아민을 CH3CN 중에 용해하고, MeOH를 가하여 용해도를 향상시키고, 용액을 CH3CN 중의 클로로아세트산 무수물 용액을 가하면서 0℃에서 교반했다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 농축하여 미정제 화합물(48c)를 얻었고, 이것을 예비 HPLC로 정제했다.
(실시예 13)
코어 증식 접근법을 이용한 DEA/PE 8량체의 합성
DEA/PE 8량체 제조에 대한 화학 반응식을 도 19에 나타낸다. 펜타에리트리톨("코어"를 유도한다)을 파라-니트로클로로포르메이트와 반응시켜 테트라 파라-니트로페닐카르보네이트 화합물(화합물 49)를 수득했다. 다음에, 화합물(49)를 디에탄올아민과 반응시켜 옥타히드록시 화합물인 화합물(49a)를 형성시켰다. 다음에, 화합물(49a)를 파라-니트로페닐클로로포르메이트와 반응시켜 옥타 파라-니트로페닐카르보네이트 화합물(화합물50)을 수득했다. 모노-N-BOC-에틸렌디아민과의 반응에 의해 파라-니트로페닐카르보네이트(PNP)기를 카르바메이트기로 전환하여 화합물(51)을 수득했다.
화합물 49
펜타에리트리톨 테트라키스-4-니트로페닐카르보네이트
피리딘(950㎕, 11.74mmol)을 CH2Cl210ml 중의 펜타에리트리톨 100mg(0.734mmol) 및 4-니트로페닐클로로포르메이트 1.18g(5.88mmol)의 0℃ 용액에 서서히 가했다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 혼합물을 0℃로 다시 냉각하고, 1N HCl로 산성화하고, 1N HCl 50ml와 CH2Cl22×50ml로 나누었다. 조합된 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 흰색 고체1.123g을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산, 이어서 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 흰색의 결정성 고체로서 화합물(49) 128mg(22%)를 얻었다. mp 175℃;1H NMR(CDC13)δ4.61(s,8H), 7.40(m,8H), 8.30(m,8H).
화합물 49a
피리딘 1.6ml 중의 화합물(49) 120mg(0.150mmol)의 용액을 디에탄올아민 87㎕(95mg, 0.90mmol)에 가했다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하고, 0℃로 다시 냉각하여 화합물(49a)를 수득했고, 이것을 다음 단계에 사용했다.
화합물 50
CH2Cl23ml 중의 4-니트로페닐클로로포르메이트 756mg(3.75mmol)의 용액을 상기 혼합물에 가했다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 0℃로 다시 냉각하고, 1N HCl로 산성화하고, 1N HCl 20ml 및 CH2Cl22×20ml로 나누었다. 조합된 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 끈적이는 황색 고체 819mg을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산 및 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 일부 불순물과 함께 끈적이는 점성 오일로서 화합물(50) 134mg(47%)을 얻었다.1H NMR(CDC13)δ3.69(m,16H), 4.31(s,8H), 4.41(m,16H), 7.39(m, 16H), 8.25(m,16H).
화합물 51
화합물(50) 용액을 피리딘 및 CH2Cl2중의 모노-N-BOC-에틸렌디아민 10당량으로 처리했다. 혼합물을 TLC에 의해 완료가 확인될 때까지 실온에서 교반하고, 1N HCl과 CH2Cl2로 나누었다. 조합된 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산 및 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 화합물(51)을 얻었다.
(실시예 14)
단편적 접근법을 이용한 DEA/DEG 4량체의 고체상 합성
DEA/DEG 8량체의 4량체의 고체상 합성에 대한 화학 반응식을 도 20a 및 20b에 나타낸다. 말단 히드록시기를 갖는 Wang 수지를 파라-니트로페닐클로로포르메이트와 반응시켜 파라-니트로페닐카르보네이트 화합물(화합물 52)를 수득했다. 다음에, 화합물(52)를 디에탄올아민과 반응시켜 디히드록시 화합물인 화합물(52a)를 형성시켰다. 다음에, 화합물(52a)를 파라-니트로페닐클로로포르메이트와 반응시켜 디 파라-니트로페닐카르보네이트 화합물(화합물 52b)를 수득했다. 다음에, 모노-CBZ-보호 피페라진과의 반응에 의해 파라-니트로페닐카르보네이트(PNP)기를 카르바메이트기로 전환하여 화합물(53)을 수득했다. 다음에, CBZ-보호 화합물을 수지로부터 분해시키고, 디에틸렌글리콜 비스 클로로포르메이트("코어"를 유도한다)와 반응시켜 테트라-CBZ-보호 아미노 화합물인 화합물(40)을 수득했다. 말단 CBZ-보호 아미노기를 아미노기의 브롬화수소염으로 전환하고, 클로로아세트산 무수물과 더 반응시켜 각 말단에 반응성 클로로아세틸기를 수득했다.
화합물 52
Wang 수지(25mg, subst. 0.58mmol/g, 0.0145mmol)를 CH2Cl2로 세척했다. 수지를 CH2Cl2580㎕ 중에 현탁하고, 4-니트로페닐클로로포르메이트 15mg(0.145mmol)을 가하고, 이어서 피리딘 97㎕를 가했다. 4시간 동안 혼합물을 부드럽게 섞은 후, 수지를 CH2Cl2로 세척하고, 건조시켜 화합물(52)를 얻었다.
화합물 52a
다음에, 수지를 CH2Cl2410㎕ 중에 현탁하고, 디에탄올아민 71mg(0.673mmol)(피리딘 493㎕ 중에 용해된 디에탄올아민 82.5mg의 용액 410㎕)을 가했다. 16시간 동안 혼합물을 부드럽게 섞은 후, 수지를 CH2Cl2로 세척하고, 건조시켜 화합물(52a)를 수득했다.
화합물 52b
수지에 CH2Cl2580㎕를 가하고, 혼합물에 4-니트로페닐클로로포르메이트 15.2mg(0.145mmol)을 가하고, 이어서 피리딘 97㎕를 가했다. 4시간 동안 혼합물을 부드럽게 섞은 후, 수지를 CH2Cl2로 세척하고, 건조시켜 화합물(52b)를 수득했다.
화합물 53
수지에 CH2Cl2410㎕를 가하고, 혼합물에 모노-CBZ-피페라진 130㎕을 가하고, 이어서 피리딘 410㎕를 가했다. 18시간 동안 혼합물을 부드럽게 섞은 후, 수지를 CH2Cl2로 세척하고, 건조시켜 화합물(53)를 수득했다.
화합물 54
수지에 CH2Cl2중의 10% TFA 1ml를 가하고, 혼합물을 10분 동안 섞고, 혼합물을 여과했다. TFA 처리를 2회 반복하고, 조합된 여과물을 조합하고, 농축하여 화합물(54) 3mg(35%)를 얻었다.1H NMR(CDC13)δ3.13(m,4H), 3.48(m,8H), 3.80(m,4H), 4.50(m, 1H), 5.18(s,4H), 7.37(brd s, 10H); C30H40N5O8(M+H)에 대한 MS(ESI); 이론치: 598.실측치: 598.
화합물 40
0℃에서 CH2Cl2중의 화합물(54) 2.1당량 및 Et3N 2.1당량의 용액에 CH2Cl2중의 디에틸렌글리콜 비스-클로로포르메이트 1당량의 용액을 가했다. 혼합물을 실온에서 교반하고, 농축하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제할 수 있는 미정제 화합물(40)을 얻었다.
(실시예 15)
화합물 39b
0℃에서 CH2Cl235ml 중의 화합물(39) 3.17g(3.08mmol)의 용액에 Et3N 2.6ml, 이어서 CH2Cl230ml 중의 모노-N-BOC-에틸렌디아민(또한, tert-부틸 N-(2-아미노에틸)카르바메이트로 간주됨, Aldrich Chemical Co.) 3.26g(18.49mmol)의 용액을 가했다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하고, 0℃로 냉각하고, 1N HCl로 산성화했다. 다음에, 혼합물을 1N HCl 150ml와 CH2Cl23×100ml로 나누었다. 유기층을 조합하고, 포화 중탄산 나트륨 용액으로 3번 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 황색 고체 3.17g을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피(단계 구배 98/2 에서 95/5 에서 90/10 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 흰색 고체로서 화합물(39b) 2.76g(80%)를 얻었다.1H NMR(CDC13)δ1.45(s,36H), 3.23(s,16H), 3.50(m,8H), 3.72(t, 4H), 4.19(m,8H), 4.26(t, 4H), 5.38(brd s, 4H), 5.80(brd s,2H), 6.00(brd s,2H); C46H84N10O21(M+Na)에 대한 질량 스펙트럼(ES) m/z; 이론치: 1135. 실측치:1135.
화합물 39c
EtOAc 20ml 중의 디에틸렌 글리콜 1g(9.42mmol)의 용액을 EtOAc 80ml 중의 카르보닐디이미다졸 3.82g(23.5mmol)의 용액에 가하고, 결과의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 유질의 고체로 농축하고, 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(97/2 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 흰색 고체로서 디에틸렌 글리콜의 비스-이미다졸리드 2.04g(73%)를 얻었다.1H NMR(CDC13)δ3.87(t,4H), 4.58(t,4H), 7.08(s, 2H), 7.41(s,2H), 8.16(s, 2H).
CH2Cl21ml 중의 디에틸렌 글리콜의 비스-이미다졸리드의 50mg(0.17mmol) 용액을 CH2Cl20.5ml 중의 디에탄올아민 54mg(0.51mmol) 및 피리딘 82㎕(80.6mg, 1.02mmol)의 용액에 가했다. 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하고, 혼합물에 CH2Cl25ml 중의 카르보닐디이미다졸 248mg(1.53mmol)의 용액을 가했다. 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하고, 유질의 고체로 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피(98/2 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 소량의 불순물을 함유하는 다가 활성 카르보네이트 유도체인 화합물(39c) 103mg(82%)을 얻었다. 결과의 오일을 냉동고에 두면 결정화된다.1H NMR(CDC13)δ3.71(m,12H), 4.32(m,4H), 4.59(t,8H), 7.10(s, 4H), 7.43(s,4H), 8.18(s, 4H); 질량 스펙트럼(ES) m/z(상대 세기) 380(100), 443(18), 512(26), 모이온은 관찰되지 않음.

Claims (46)

  1. 다음의 화학식 중 하나의 구조를 갖는 화합물.
    (화학식 1)
    (화학식 2)
    (화학식 3)
    상기 식에서,
    n은 1 내지 10의 양의 정수이고;
    y1, y2, 및 y3은 독립적으로 1 또는 2이고;
    J는 산소 원자 또는 공유 결합을 독립적으로 나타내고;
    Rc는
    1 내지 20 탄소 원자를 갖는 히드로카르빌기;
    탄소, 산소, 및 수소 원자만으로 구성되고, 1 내지 20 탄소 원자를 갖는 유기기;
    탄소, 산소, 질소, 및 수소 원자만으로 구성되고, 1 내지 20 탄소 원자를 갖는 유기기;
    탄소, 산소, 황, 및 수소 원자만으로 구성되고, 1 내지 20 탄소 원자를 갖는 유기기
    로 구성된 군으로부터 선택되고;
    각 G1, G2, 및 G3은
    1 내지 20 탄소 원자를 갖는 히드로카르빌기;
    탄소, 산소, 및 수소 원자만으로 구성되고, 1 내지 20 탄소 원자를 갖는 유기기;
    탄소, 산소, 질소, 및 수소 원자만으로 구성되고, 1 내지 20 탄소 원자를 갖는 유기기
    로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각 RN은
    수소;
    1 내지 15 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지 알킬기;
    지환 구조를 포함하고, 1 내지 15 탄소 원자를 갖는 알킬기;
    6 내지 20 탄소 원자를 갖는 방향족기;
    3 내지 20 탄소 원자를 갖는 헤테로방향족기
    로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각 Z는
    로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    상기 식에서,
    각 RCARB는 1 내지 약 20 탄소 원자를 포함하는 유기기이고;
    각 RESTER은 1 내지 약 20 탄소 원자를 포함하는 유기기이고;
    각 -NRARB기는
    로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    상기 식에서,
    각 일가 RA및 RB그리고 각 이가 RAB는 독립적으로 1 내지 20 탄소 원자를 포함하고, 반응성 콘쥬게이트화 작용기를 더 포함하는 유기기이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 1의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 2의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 3의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, n이 2 내지 4의 양의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, y1, y2, 및 y3이 각각 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, J가 산소 원자인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, J가 공유 결합인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, Rc가 1 내지 20 탄소 원자를 갖는 히드로카르빌기로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, Rc가
    로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, Rc가 탄소, 산소, 및 수소원자만으로 구성되고, 1 내지 20 탄소 원자를 갖는 유기기로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, Rc가
    이고, 여기에서 p가 2 내지 20의 양의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 각 G1, G2, 및 G3이 1 내지 20 탄소 원자를 갖는 히드로카르빌기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 각 G1, G2, 및 G3이 -(CH2)q-이고, 여기에서 q가 1 내지 20의 양의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 각 G1, G2, 및 G3이 탄소, 산소, 및 수소 원자만으로 구성되고, 1 내지 20 탄소 원자를 갖는 유기기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 각 G1, G2, 및 G3이
    이고, 여기에서 p가 2 내지 20의 양의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 각 RN이 -H, -CH3, 및 -CH2CH3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 각 Z가 -NRARB이고,
    로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 다음의 화학식 중 하나의 구조를 갖는 화합물.
    (화학식 4)
    (화학식 5)
    (화학식 6)
    상기 식에서,
    n은 1 내지 10의 양의 정수이고;
    y1, y2, 및 y3은 독립적으로 1 내지 10의 양의 정수이고;
    J는 산소 원자 또는 공유 결합을 독립적으로 나타내고;
    Rc는
    1 내지 20 탄소 원자를 갖는 히드로카르빌기;
    탄소, 산소, 및 수소 원자만으로 구성되고, 1 내지 20 탄소 원자를 갖는 유기기;
    탄소, 산소, 질소, 및 수소 원자만으로 구성되고, 1 내지 20 탄소 원자를 갖는 유기기;
    탄소, 산소, 황, 및 수소 원자만으로 구성되고, 1 내지 20 탄소 원자를 갖는 유기기
    로 구성된 군으로부터 선택되고;
    각 G1, G2, 및 G3은
    1 내지 20 탄소 원자를 갖는 히드로카르빌기;
    탄소, 산소, 및 수소 원자만으로 구성되고, 1 내지 20 탄소 원자를 갖는 유기기;
    탄소, 산소, 질소, 및 수소 원자만으로 구성되고, 1 내지 20 탄소 원자를 갖는 유기기
    로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각 RN은
    수소;
    1 내지 15 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지 알킬기;
    지환 구조를 포함하고, 1 내지 15 탄소 원자를 갖는 알킬기;
    6 내지 20 탄소 원자를 갖는 방향족기;
    3 내지 20 탄소 원자를 갖는 헤테로방향족기
    로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각 Z는
    로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    상기 식에서,
    각 RCARB는 1 내지 약 20 탄소 원자를 포함하는 유기기이고;
    각 RESTER은 1 내지 약 20 탄소 원자를 포함하는 유기기이고;
    각 -NRARB기는
    로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    상기 식에서,
    각 일가 RA및 RB그리고 각 이가 RAB는 독립적으로 1 내지 20 탄소 원자를 포함하고, 반응성 콘쥬게이트화 작용기를 더 포함하는 유기기이다.
  20. 제 19 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 4의 구조를 갖는 것을 특징으로하는 화합물.
  21. 제 19 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 5의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 19 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 6의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 19 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, n이 2 내지 4의 양의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 19 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, y1, y2, 및 y3이 각각 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제 19 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, J가 산소 원자인 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제 19 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, J가 공유 결합인 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제 19 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, Rc가 1 내지 20 탄소 원자를 갖는 히드로카르빌기로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제 19 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, Rc가
    로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제 19 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, Rc가 탄소, 산소, 및 수소 원자만으로 구성되고, 1 내지 20 탄소 원자를 갖는 유기기로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제 19 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, Rc가
    이고, 여기에서 p가 2 내지 20의 양의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제 19 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, 각 G1, G2, 및 G3이 1 내지 20 탄소 원자를 갖는 히드로카르빌기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제 19 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, 각 G1, G2, 및 G3이
    로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  33. 제 19 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, 각 G1, G2, 및 G3이 탄소, 산소, 및 수소 원자만으로 구성되고, 1 내지 20 탄소 원자를 갖는 유기기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  34. 제 19 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, 각 RN이 -H, -CH3, 및 -CH2CH3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  35. 제 19 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서, 각 Z가 -NRARB이고,
    로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  36. 하나 이상의 생물학적 활성 분자에 공유적으로 결합된 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물을 포함하는 콘쥬게이트.
  37. 제 36 항에 있어서, 상기 생물학적 활성 분자가 올리고뉴클레오티드, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 항체, 당류, 다당류, 에피토프, 미모토프, 및 약물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 콘쥬게이트.
  38. 적어도 2개의 카르바메이트 결합 및 적어도 4개의 반응성 콘쥬게이트화 작용기를 포함하고, 약 1.2 미만의 다분산성을 갖는 원자가 플랫폼 분자를 포함하는 조성물.
  39. 제 38 항에 있어서, 상기 원자가 플랫폼 분자가 약 1.07 미만의 다분산성을 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  40. 제 38 항에 있어서, 상기 각 원자가 플랫폼 분자가 적어도 4개의 카르바메이트 결합 및 적어도 8개의 반응성 작용기를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  41. 제 38 항에 있어서, 상기 각 원자가 플랫폼 분자가 적어도 4개의 동일한 반응성 콘쥬게이트화 작용기를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  42. 제 38 항에 있어서, 상기 각 원자가 플랫폼 분자가 2 내지 32개의 카르바메이트 결합 및 4 내지 64개의 반응성 작용기를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  43. 제 38 항에 있어서, 상기 반응성 작용기에 의하여 하나 이상의 생물학적 활성 분자에 결합된 상기 원자가 플랫폼 분자를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  44. 적어도 2개의 분지 및 적어도 4개의 말단기를 포함하고, 적어도 2개의 카르바메이트 결합을 포함하며, 약 1.2 미만의 다분산성을 갖는 원자가 분자를 포함하는 조성물.
  45. 제 44 항에 있어서, 상기 원자가 분자가 약 1.07 미만의 다분산성을 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  46. 제 44 항에 있어서, 상기 원자가 분자가 적어도 4개의 카르바메이트 결합, 적어도 4개의 분지, 및 적어도 8개의 말단기를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
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