KR20010078754A

KR20010078754A - 통증 경감 방법 및 통증 경감용 경피 조성물

Info

Publication number: KR20010078754A
Application number: KR1020007014985A
Authority: KR
Inventors: 머독로버트더블유; 윌리엄스씨도널드
Original assignee: 추후제출; 파마슈티컬즈 어플리케이션즈 어소시에이츠, 엘엘씨
Priority date: 1998-06-29
Filing date: 1999-06-29
Publication date: 2001-08-21
Also published as: HUP0102728A2; EP1093348A4; SK20012000A3; HUP0102728A3; ID28213A; HRP20000905A2; IL140420A0; WO2000000120A9; CN1331576A; TR200003801T2; PL345216A1; BG105175A; AU4841599A; EP1093348A1; JP2002519310A; BR9912508A; NO20006604D0; WO2000000120A1; NO20006604L; MXPA00012767A

Abstract

본 발명은 경피 투여 방법 및 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 한 실시형태는 이상 가용성을 갖는 아민 함유 화합물 및/또는 이상 가용성을 갖는 아민 함유 화합물의 활성을 촉진시키는 약물(예, 근이완제)을 함유하는, 통증 치료용 경피 투여 조성물 및 치료방법에 관한 것이다.

Description

통증 경감 방법 및 통증 경감용 경피 조성물 {METHODS AND TRANSDERMAL COMPOSITIONS FOR PAIN RELIEF}

체감각 신경 손상으로 인해 체감각이 손실되는 것으로 여겨진다. 이러한 손상은 외상 및 당뇨병, 대상허피스, 말기 암 등의 질병, 화학치료를 포함한 여러 원인에 의해 발생되거나 화학적 손상에 의해 이루어질 수 있다. 신경통 회로는 신경 손상 후에 해부학적·생화학적으로 변경되는 것으로 여겨진다. 체감각 신경 손상 환자 중 다수는, 일종의 통증의 가성 감각을 포함한 양성 감각과 함께 무감각 등의 허성 증상을 수반한다. 이러한 증상은 가벼운 지각부전에서 극심한 통증을 경험하게 되며, 일부 환자들은 작업이나 걷기 또는 그외의 일상적인 활동을 못하게 되는 수도 있다.

과거에는 보통 환자에게 진통제를 투여함으로써 통증을 경감시켰다. 이들 약물은 이러한 환자 중 대다수에게 경구 투여된다. 그러나 불행히도, 이러한 약물을 경구 투여할 경우에 일부 환자들은 허용범위를 넘어서는 간 손상, 신장 손상, 위장 장애, 중독, 진정 및/또는 체중 증가 등의 여러 부작용을 경험하였다. 다른 경우, 경구 제제의 흡수장애로 인해 치료 수준 이하의 혈장 양이 되기도 하였다. 또다른 경우에는 약물이 상대적으로 짧은 반감기를 가지므로 자주 투여해야 하는 불편함이 있다. 일반적으로 진통제는 혈류로 유입되기 전에 소화계를 통해 흡수되므로 경구 수송 시간이 지연된다. 통상적으로 경구 투여되거나 주사되는 다수의 약물은 이렇게 투여될 경우에 일부 환자에게는 부적당하거나 부분최적이었다. 경구 투여될 경우에 적어도 일부의 환자들에게는 관용적이지 않은 (예를들어, 바람직하지 못한 위장 장애나 그외의 부작용을 일으키는) 약물이 다수 있는가 하면, 표적 조직에 바람직하지 못한 고농도 또는 저농도의 약물을 제공하거나 수송이 지연되는 약물도 존재한다. 어떤 경우에 있어서는 체내에서 보다 균질하게 또는 덜 균질하게 분포하게 되므로 경구 투여에 알맞은 투여량이 특정 영역(예를들어, 조직)에 대해 원하는 결과를 얻기에는 바람직하지 못할 정도로 낮다. 경구 투여 또는 주사 투여로 인해 혈액내 혈장의 양을 너무 급속하게 또는 너무 서서히 증가시키게 된다. 예를들어, 진통제는 혈류로 유입되기 전에 소화계에 의해 흡수되므로 너무 긴 시간을 요하거나, 양이 변하지 않는 것이 바람직할 경우에도 혈액내 혈장 양이 "스파이크" 를 이룬 후에 바람직하지 못하게 낮은 양이 된다. 일부 진통제는 특히 경구 투여될 경우에 신장 손상이나 간 손상을 일으키기 쉽다.

그외의 다른 약물의 수송 형태가 공지되어 있기는 하나, 그들 각각은 결점을 갖는다. 비경구(즉, 정맥내 또는 근육내) 투여는 불편할 뿐만 아니라 비싸며 병원이 아닌 곳에서는 거의 사용할 수 없다. 흡입은 현재 사용되는 여러 진통제로는 사용할 수 없을 것으로 생각된다. 따라서, 용인가능한 유효량을 공급할 수 있는 진통 수송계에 대한 필요성이 존재하는 한편, 간 손상이나 위장 장애와 같은 부작용을 감소시키거나 피하는 것이 바람직하다.

발명의 요약

본 발명은 피검자, 특히 인체 피검자의 통증 치료용 경피 조성물을 제공한다. 피검자의 통증 치료용 경피 조성물은 이상 가용성을 갖는 아민 함유 화합물의 통증 치료 유효량 및 레시틴 유기겔 담체와 같이 아민 함유 화합물의 경피 수송에 적합한 제약학적으로 용인가능한 담체를 포함한다. 바람직한 실시형태에 있어서, 경피 조성물은 이상 가용성을 갖는 아민 함유 화합물의 활성을 촉진시키는 약물, 즉 구아이페네신, 클로르족사존, 단트롤린 나트륨, 메탁살론, 카리소프로돌 및 그 배합물과 같은 근이완제를 더 포함한다. 이상 가용성을 갖는 아민 함유 화합물의 활성을 촉진시키는 약물, 즉 근이완제도 이상 가용성을 갖는 것이 바람직하다.

본 발명의 한 실시형태에 있어서, 이상 가용성을 갖는 아민 함유 화합물은 독세핀이나 트리미프라민 등의 삼환식 항우울제 화합물과 같은 항우울제 화합물이다.

본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 이상 가용성을 갖는 아민 함유 화합물은 나트륨 통로 차단제, 항간질성 화합물 또는 항경련성 화합물이다.

본 발명의 또다른 실시형태는 본원에 기술한 아민 함유 화합물 및 셀레콕시브, 에토돌락, 메파남산, 나부메톤, 살살레이트, 나프록센, vioxx^(R)및 그 배합물 등의 비스테로이드계 항염증성 화합물과 같은 항염증성 화합물을 포함하는 경피 조성물에 관한 것이다. 또한 이러한 조성물은 아민 함유 화합물의 활성을 촉진시키는 약물, 즉 구아이페네신과 같은 근이완제를 더 포함한다.

다른 양상에 있어서, 본 발명은 다음을 포함하는 피검자의 통증 치료용 경피 조성물에 관한 것이다 : 이상 가용성을 갖는 아민 함유 화합물의 통증 치료 유효량 ; 이상 가용성을 갖는 아민 함유 화합물의 활성을 촉진시키는 유효량의 근이완제 ; 및 이상 가용성을 갖는 아민 함유 화합물 및 근이완제의 경피 수송에 적합한 제약학적으로 용인가능한 담체.

또다른 양상에 있어서, 본 발명은 다음을 포함하는 피검자의 통증 치료용 경피 조성물에 관한 것이다 : 피검자의 통증 치료 유효량의 독세핀 ; 독세핀의 활성을 촉진시키는 유효량의 구아이페네신 ; 및 독세핀과 구아이페네신의 경피 수송에 적합한 제약학적으로 용인가능한 담체.

본 발명의 또다른 양상은 다음을 포함하는 경피 조성물을 피검자에게 가함으로써 피검자의 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다 : 이상 가용성을 갖는 아민 함유 화합물의 통증 치료 유효량 ; 및 피검자의 통증을 치료하기 위하여 아민 함유 화합물의 경피 수송에 적합한 제약학적으로 용인가능한 담체. 바람직한 실시형태에 있어서, 경피 조성물은 피검자의 피부에 도포된다.

본 발명의 또다른 양상은 피검자의 통증을 치료하기에 적합한 조성물을 선택하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은, 이상 가용성을 갖는 아민 함유 화합물을 피검자에게 경피 투여하는 단계 및 피검자의 통증이 치료되었는 지를 결정하여 통증을 치료하기에 적합한 화합물을 선택하는 단계를 포함한다. 바람직한 실시형태에 있어서, 본 방법은 입체 화학 구조 모델링 프로그램을 구비한 컴퓨터를 사용하여 화합물을 모델링하는 단계 ; 및 나트륨 통로 차단제로서 유용한 특성을 갖는 화합물의 입체 화학 구조를 결정함으로써 피검자의 통증을 치료하기에 적합한 화합물을 선택하는 단계를 더 포함할 수 있다.

또다른 양상에 있어서, 본 발명은 다음을 포함하는 경피 수송에 적합한 경피 조성물에 관한 것이다 : 제약학적 화합물의 치료학적 유효량(예를들어, 세로토닌 특이 재흡수 저해제, 신경안정 화합물, 도파민 화합물, 주의력 결핍 과잉 행동장애 치료용 화합물, 고혈압 및 정좌불능 치료용 화합물, 또는 발기부전 치료에 사용하는 화합물) 및 레시틴 유기겔 담체와 같은 제약학적 화합물의 경피 수송에 적합한 제약학적으로 용인가능한 담체.

본 발명의 다른 양상에 있어서, 본 발명은 다음을 포함하는 피검자의 통증 치료용 경피 조성물에 관한 것이다 : 피검자의 구심성 신경원 전달을 차단하기 위한 유효량의 화합물 ; 및 이 화합물의 경피 수송에 적합한 제약학적으로 용인가능한 담체.

본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 청구의 범위에서 자명해질 것이다.

본 발명은 경피 투여 방법 및 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 통증을 경감시키기 위해 이상 가용성(biphasic solubility)을 갖는 아민 함유 화합물 및/또는 근이완제와 같은 아민 함유 화합물의 활성을 촉진시키는 약물의 경피 투여 방법 및 조성물에 관한 것이다.

도 1 은 본 발명의 실시형태를 평가하는 데 사용하는 평가서이다.

도 2 는 본 발명의 조성물에 대한 임상 실험 결과를 나타낸 표이다.

본 발명은 피검자의 통증 치료에 적합한 경피 조성물을 제공한다. 경피 조성물은 이상 가용성을 갖는 아민 함유 화합물의 통증 치료 유효량 및 이상 가용성을 갖는 아민 함유 화합물의 경피 수송에 적합한 제약학적으로 용인가능한 담체를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "피검자" 는 사람, 말, 돼지, 소, 마우스, 랫, 토끼 또는 염소와 같은 포유동물을 포함하며, 바람직한 실시형태의 피검자는 사람이다.

본원에 사용된 용어 "통증" 은 인지된 분야이며, 유해한 화학적 자극, 기계적 자극, 열자극에 의해 사람 등의 포유동물 피검자에서 유발되는 신체적 감각이다. 용어 "통증" 은 허리통증과 같은 만성 통증 ; 골관절염 등의 관절염에서 기인한 통증 ; 무릎 통증이나 수근관증후군 등의 관절통 ; 근막염통 및 신경통을 포함한다. 용어 "통증" 은 또한 근육 좌상 및 염좌와 관련된 통증 등의 급성 통증 ; 치통 ; 두통 ; 외과수술에 의한 통증 ; 또는 염증, 감염, 국소빈혈 등 여러 형태의 조직 손상과 관련된 통증도 포함한다.

본원에 사용한 용어 "이상 가용성을 갖는 아민 함유 화합물" 은 화합물이 각질층을 통과할 수 있도록 적어도 하나의 아민 부분을 가지며 충분한 기질 가용성(예를들어, 에탄올, 에톡시디글리세롤, 에톡시디글리콜, 클로로포름, 벤젠 등과 같은 극성 용매내 가용성)을 가질 뿐만 아니라, 진피 및 기초 조직의 수성 환경에서 이를 수 있는 충분한 가용성을 갖는 화합물을 포함한다.

본 발명의 경피 조성물은 이상 가용성을 갖는 아민 함유 화합물을 피검자에 대한 통증 치료 유효량으로 함유한다. 본원에 사용된 용어 "피검자에 대한 통증 치료 유효량" 및 "유효량" 은 본원에서 혼용가능하며, 원하는 결과를 얻기 위해 필요한 (예를들어, 피검자의 통증을 치료하기에 충분한) 시간 및 투여량의 유효량을 포함한다. 본원에 정의된 바와 같은 아민 함유 화합물이나 제약학적 화합물의 유효량은 질병의 상태, 피검자의 연령, 체중과 같은 변수 및 피검자에게서 원하는 반응을 유도하는 아민 함유 화합물 또는 제약학적 화합물의 능력에 따라 달라질 수 있다. 투여량 섭생법은 최적 치료 반응을 유도하기 위해 조절가능하다. 유효량은 또한 이상 가용성을 갖는 아민 함유 화합물 또는 제약학적 화합물의 모든 독성 효과나 유해 효과가 치료학적 이점보다 낮은 것을 말한다.

본 발명의 경피 조성물은 이상 가용성을 갖는 아민 함유 화합물의 활성을 촉진시키는 약물을 더 포함할 수 있다. 본원에 사용한 용어 "이상 가용성을 갖는 아민 함유 화합물의 활성을 촉진시키는 약물" 은 이상 가용성을 갖는 아민 함유 화합물의 약물학적 활성(예를들어, 통증을 치료하기 위한 아민 함유 화합물의 능력)을 촉진시키거나 이상 가용성을 갖는 아민 함유 화합물의 경피 수송(예를들어, 각질층을 통과하는 아민 함유 화합물의 능력)을 촉진시키고, 또는 아민 함유 화합물의 경피 수송및 약물학적 활성 둘다를 촉진시키는 약물을 포함한다. 이상 가용성을 갖는 아민 함유 화합물의 활성을 촉진시키는 약물의 예로는 하기에 보다 상세히 기술한 근이완제가 포함된다.

본원에 사용한 용어 "경피" 조성물은 피검자의 각질층을 통과할 수 있는 조성물을 의미한다. 용어 "경피" 는 또한 피검자의 표피를 통과할 수 있는 조성물, 피검자의 진피를 통과할 수 있는 조성물 및 피검자의 하이포데르미스를 통과할 수 있는 조성물을 포함한다. 바람직한 실시형태에 있어서, 용어 "경피" 는 피검자의 피부를 통과하여 기초 조직과 기관에 이를 수 있는 조성물을 포함한다.

본원에 사용한 용어 "경피 수송" 은 예를들어 피검자의 각질층을 통과하는 화합물의 수송을 말한다. 용어 "경피 수송" 은 또한 예를들어 피검자의 표피를 통과하는 화합물의 수송, 예를들어 피검자의 진피를 통과하는 화합물의 수송 및 예를들어 피검자의 하이포데르미스를 통과하는 화합물의 수송을 포함한다. 바람직한 실시형태에 있어서, 용어 경피 수송은 예를들어 피검자의 피부를 통과하여 기초 조직과 기관까지의 수송을 포함한다.

본 발명은 또한 다음을 포함하는 피검자의 통증 치료용 경피 조성물에 관한 것이다 : 피검자의 구심성 신경원 전달 차단 유효량의 구심성 신경원 전달을 차단할 수 있는 화합물 ; 및 화합물의 경피 수송에 적합한 제약학적으로 용인가능한 담체.

본원에 사용한 용어 "구심성 신경원 전달을 차단할 수 있는 화합물" 은 중추신경계로 충격을 전달하는 구심성 신경원, 즉 감각 신경원의 능력을 차단할 수 있는 화합물을 포함한다.

본 발명의 다양한 양상은 하기에 보다 상세히 기술되어 있다.

이상 가용성을 갖는 아민 함유 화합물

본 발명의 경피 조성물에 사용하는, 이상 가용성을 갖는 아민 함유 화합물은 항우울제 화합물, 항간질성 화합물, 항경련성 화합물, 나트륨 통로 차단제를 포함한다. 본원에 사용한 용어 "항우울제 화합물" 은 우울증을 완화시킬 수 있는 화합물을 포함한다. 항우울제 화합물의 예로는 모든 삼환식 항우울제(예, 아미트립틸린, 도티에핀 또는 로페프라민), 부프로프리온(상표명 웰부트린으로 시판됨), 레복세틴(상표명 에드로낙스로 시판됨), 네파조돈(상표명 세르존으로 시판됨), 트라조돈(상표명 데시렐로 시판됨)이 포함된다. 항우울제 화합물은 예를들어 1998년 시그마 카탈로그, "The Merck Index", 12th Ed., Budavari 등의 eds., Merck & Co., Inc., Rahway, N.J., 1996 에 기술되어 있으며, 그 내용은 본원에 참고문헌으로 인용되었다.

본 발명의 한 실시형태에 있어서, 본 발명의 항우울제 화합물은 삼환 부분을 함유한다. 따라서, 본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서 경피 조성물은 삼환식 항우울제 화합물을 포함한다. 삼환식 항우울제의 예로는 아디나졸람, 아미트립틸린옥시드, 아목사핀, 클로미프라민, 데멕시프틸린, 디메타크린, 도티에핀, 독세핀, 이미프라민, N-옥시드, 이프린돌, 로페프라민, 멜리트라센, 메타프라민, 녹시프틸린, 피조틸린, 프로피제핀, 퀴누프라민, 티아넵틴 및 트리미프라민이 포함된다. 본 발명의 조성물에 사용하기에 특히 바람직한 삼환식 항우울제는 독세핀이다.

삼환식 항우울제 화합물은 예를들어 "Guide to Clinical Neurology" by J.P. Mohr 등의 (Churchill Livingstone, 1995)에 기술되어 있으며, 그 내용은 본원에 참고문헌으로 인용되었다.

바람직하게, 삼환식 항우울제 화합물은 독세핀, 트리미프라민, 이상 가용성을 갖는 그외의 삼환식 화합물 및 그 배합물 중에서 선택한다. 하기에 나타나 있는 바와 같이, 아민 함유 화합물의 활성을 촉진시키는약물(예, 근이완제)과 같은 다른 화합물 및/또는 비스테로이드계 항염증성 화합물과 같은 항염증성 화합물이 배합되었을 때, 삼환식 항우울제는 의약품 총 양의 약 1 중량 % ~ 약 30 중량 % 를 구성하는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 약 3 중량 % ~ 약 15 중량 % 이고, 가장 바람직하게는 약 5 중량 % ~ 약 13 중량 % 이다.

본 발명의 경피 조성물에 사용하는, 이상 가용성을 갖는 아민 함유 화합물은 항간질성 화합물을 더 포함한다. 본원에 사용한 용어 "항간질성 화합물" 은 간질 증상을 완화시킬 수 있는 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 사용하는 항간질성 화합물의 예로는 라모트리진, 펠바메이트, 카르밤아제핀이 포함된다. 바람직하게, 항간질성 화합물은 라모트리진, 펠바메이트, 카르밤아제핀 및 그 배합물 중에서 선택한다. 아민 함유 화합물의 활성을 촉진시키는 약물(예, 근이완제) 등의 화합물 및/또는 하기한 비스테로이드계 항염증성 화합물과 같은 항염증성 화합물이 배합되었을 때, 항간질성 화합물은 의약품 총 양의 약 1 중량 % ~ 약 30 중량 % 를 구성하는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 약 3 중량 % ~ 약 20 중량 % 이고, 가장 바람직하게는 약 5 중량 % ~ 약 15 중량 % 이다. 항간질성 화합물은 예를들어 1998년 시그마 카탈로그, "The Merck Index", 12th Ed., Budavari 등의 eds., Merck & Co., Inc., Rahway, N.J., 1996 및 "Guide to Clinical Neurology" by J.P. Mohr 등의 (ChurchillLivingstone, 1995)에 기술되어 있으며, 그 내용은 참고문헌으로 본원에 인용되었다.

본 발명의 다른 양상에 있어서, 이상 가용성을 갖는 본 발명의 아민 함유 화합물은 항경련성 화합물이다. 본원에 사용된 용어 "항경련성 화합물" 은 경련, 즉 전체 근육의 격렬한 불수의적 테타니성 연축 증상을 완화시킬 수 있는 화합물을 포함한다. 본 발명의 조성물에 사용하는 항경련성 화합물의 예로는 펠바메이트, 라모트리진 및 카르밤아제핀이 포함된다. 바람직하게, 항경련성 화합물은 펠바메이트, 라모트리진 및 그 배합물 중에서 선택한다. 아민 함유 화합물의 활성을 촉진시키는 약물(예, 근이완제)과 같은 다른 화합물 및/또는 하기한 바와 같은 비스테로이드계 항염증성 화합물과 같은 항염증성 화합물이 배합되었을 때, 항경련성 화합물은 의약품 총 양의 약 1 중량 % ~ 약 30 중량 % 를 구성하며, 더욱 바람직하게는 약 3 중량 % ~ 약 20 중량 % 이고, 가장 바람직하게는 약 5 중량 % ~ 약 15 중량 % 이다. 항경련성 화합물은 예를들어 1998년 시그마 카탈로그, "The Merck Index", 12th Ed., Budavari 등의 eds., Merck & Co., Inc., Rahway, N.J., 1996 및 "Guide to Clinical Neurology" by J.P. Mohr 등의 (Churchill Livingstone, 1995)에 기술되어 있으며, 그 내용은 본원에서 참고문헌으로 인용되었다.

본 발명의 또다른 양상에 있어서, 이상 가용성을 갖는 본 발명의 아민 함유 화합물은 아드레날린 작동 화합물을 포함한다. 바람직하게, 아드레날린 작동 화합물은 티자니딘이다. 근이완제와 같은 다른 화합물 및/또는 하기한 바와 같은 비스테로이드계 항염증성 화합물이 배합되었을 때, 아드레날린 작동 화합물은 의약품 총 양의 약 1 중량 % ~ 약 30 중량 % 를 구성하며, 더욱 바람직하게는 약 3 중량 % ~ 약 20 중량 % 이고, 가장 바람직하게는 약 5 중량 % ~ 약 15 중량 % 이다. 아드레날린 작동 화합물은 예를들어 1998년 시그마 카탈로그, "The Merck Index", 12th Ed., Budavari 등의 eds., Merck & Co., Inc., Rahway, N.J., 1996 및 "Guide to Clinical Neurology" by J.P. Mohr 등의 (Churchill Livingstone, 1995)에 기술되어 있으며, 그 내용은 본원에서 참고문헌으로 인용되었다.

본 발명의 경피 조성물에 사용되는, 이상 가용성을 갖는 아민 함유 화합물은 나트륨 통로 차단제를 더 포함한다. 본원에 사용된 용어 "나트륨 통로 차단제" 는 나트륨 통로의 활성을 차단할 수 있는 화합물을 포함한다. 나트륨 통로 차단제의 예로는 테트로독신, 플레카이니드, 디소피라미드 및 테프페나딘이 포함된다. 나트륨 통로 차단제는 예를들어 1998년 시그마 카탈로그, "The Merck Index", 12th Ed., Budavari 등의 eds., Merck & Co., Inc., Rahway, N.J., 1996 및 "Guide toClinical Neurology" by J.P. Mohr 등의 (Churchill Livingstone, 1995)에 기술되어 있으며, 그 내용은 본원에서 참고문헌으로 인용되었다.

당뇨병, 대상허피스 또는 말기 암과 같은 질병에 의한 손상이나 화학적 손상(예를들어, 허위-누클레오시드 항-HIV 약품을 포함한 약물의 부적절한 영향에 의함)에 의해 신경이 손상될 때마다 신경통 회로는 해부학적· 생화학적으로 변경된다. 따라서 손상 후에, 만성 통증 유발의 시초가 되는 것으로 여겨지는 새로운 나트륨 통로가 형성된다. 배근신경절에서의 유사한 작용에 의하여, 만성적인 국소 통증 증후군이 발생할 수 있다. 매 시간마다 이들 나트륨 통로 중 하나의 극성이 사라지고 신경 임펄스가 생성된다. 여러 개의 나트륨 통로가 존재하기 때문에 신경 임펄스의 끊임없는 케스케이드가 존재하며, 이는 이질통, 작열감 및/또는 지각부전을 유발한다. 일부 만성 통증은 신경 세포에서의 나트륨 통로를 통해 매개되는 것으로 여겨진다. 따라서, 나트륨 통로를 차단할 수 있는, 이상 가용성을 갖는 아민 함유 화합물도 본 발명의 경피 조성물에 사용될 수 있다.

본 발명의 한 실시형태에 있어서, 본 발명의 이상 가용성을 갖는 아민 함유 화합물의 아민 부분은 신경 세포막의 나트륨 통로로 들어가는 나트륨 이온과 유사한 작용을 할 것이다. 바람직하게, 본 발명의이상 가용성을 갖는 아민 함유 화합물에 존재하는 비-극성 부분은 아마도 반 데르 발스 힘을 통해 신경 세포막과 상호작용할 것이다. 이러한 경우에, 비-극성 부분이 존재하면 이상 가용성을 갖는 아민 함유 화합물의 신경 세포막을 통한 완전한 흡수를 방해하거나 저해하는 것으로 여겨진다. 하나 또는 그 이상의 이러한 상호작용은 자극 조건에 포함되는 탈분극 및 이온 교환의 양 및/또는 비율을 감소시킴으로써 통증 감각을 줄이는 것으로 여겨진다.

통증을 경감시키는데 경피적으로 유용한, 이상 가용성을 갖는 아민 함유 화합물의 양은 본 분야에 공지된 방법으로 측정될 수 있는데, 전형적으로 1 회 투여시 피검자당 약 1 mg 내지 약 300 mg, 바람직하게는 1 회 투여시 피검자당 약 5 mg 내지 약 100 mg, 더 바람직하게는 1 회 투여시 피검자당 약 10 mg 내지 약 50 mg 의 범위이며, 이는 사용되는 이상 가용성을 갖는 특정 아민 함유 화합물, 및 경피 도포 부분이 작용 부위인지 확실치는 않으나 작용 부위의 예정된 크기를 포함하는 다양한 인자에 따라 좌우된다. 바람직한 실시형태에 있어서, 통증을 경감시키는데 경피적으로 유용한 이상 가용성을 갖는 아민 함유 화합물의 양은 1 회 투여시 피검자당 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg 또는 300 mg 이다.

근이완제

본 발명의 경피 조성물은 또한 근이완제를 포함한다. 본원에서 사용한 용어 "근이완제" 는 근육의 이완을 촉진하거나 증강시키는(예를들어, 근육 경련의 경감 제공) 화합물을 포함하며, 본 발명의 경피 조성물의 경피 수송을 촉진하거나 증강시킨다. 전형적인 근이완제는 항콜린작용약, 항경련약, 기관지확장제 및 혈관확장제와 같은 골격근 이완제 및 평활근 이완제 둘 다를 포함한다. 근이완제는 예를들어, 1998년 시그마 카탈로그, "The Merck Index", 12th Ed., Budavari 등, eds., Merck & Co., Inc., Rahway,N.J., 1996, pp. THER-1 내지 THER-28, 및 J.P.Mohr 등의, "Guide to Clinical Neurology"(Churchill Livingstone, 1995)에 기술되어 있고, 이들은 본원에 참고문헌으로 인용되었다. 바람직하게, 근이완제는 구아이페네신, 벤조디아제핀(예를들어, 클로자핀, 디아조팜), 클로로족사존, 단트롤린 나트륨, 메탁살론, 카리소프로돌, 이상 가용성을 갖는 그 외의 근이완제 및 그것의 배합물 중에서 선택된다. 더 바람직하게, 근이완제는 구아이페네신, 클로로족사존 및 그것의 배합물 중에서 선택된다. 본 발명의 조성물내 사용하는 바람직한 근이완제는 구아이페네신이다.

근이완제는 이상 가용성을 갖는 것이 바람직하다. 제약학적 조성물내 존재할 때, 근이완제는 제약학적 조성물 총 중량의 약 1 중량 %내지 약 30 중량 % 로 구성됨이 바람직하고, 더 바람직하게는 약 3 중량 % 내지 약 20 중량 %, 가장 바람직하게는 약 5 중량 % 내지 약 15 중량 % 이다.

항-염증성 화합물

본 발명의 경피 조성물은 또한 항-염증성 화합물을 포함한다. 본원에서 사용한 용어 "항-염증성 화합물" 은 국소빈혈 및 외상과 관련된 결과에 의해 야기되는 세포유주(cell migration)를 감소시킬 수 있으며 부종 형성을 감소시킴으로써 통증을 경감시키는 화합물을 포함한다. 항-염증성 화합물은 케토프로펜을 포함하는 비-스테로이드 항-염증성 화합물(즉, NTHE)이 바람직하다. 항-염증성 화합물 즉, NTHE 는 예를들어, 1998년 시그마 카탈로그, "The Merch Index", 12th Ed., Budavari 등, eds., Merck & Co., Inc., Rahway,N.J., 1996, pp. THER-1 내지 THER-28, 및 J.P.Mohr 등의, "Guide to Clinical Neurology" (Churchill Livingstone, 1995)에 기술되어 있고, 이들은 본원에 참고문헌으로 인용되었다. 바람직하게, NTHE 는 셀레콕시브, 에토돌락, 메파남산, 나부메톤, 살살레이트, 나프록센, Vioxx^(R), 이상 가용성을 갖는 COX-2 NTHE 류 및 그것의 배합물 중에서 선택된다.

더 바람직하게, NTHE 는 셀레콕시브, 에토돌락, 나프록센, 이상 가용성을 갖는 COX-2 NTHE 류 및 그것의 배합물 중에서 선택된다. NTHE 는 이상 가용성을 갖는 것이 바람직하다. 경피 조성물내 존재할 때, NTHE 는 제약학적 조성물 총 중량의 약 1 중량 % 내지 약 30 중량 % 로 구성됨이 바람직하고, 더 바람직하게는 약 3 중량 % 내지 약 30 중량 %, 가장 바람직하게는 약 5 중량 % 내지 약 30 중량 % 이다.

투여량

이상 가용성을 갖는 아민 함유 화합물, 아민 함유 화합물의 활성을 증강시키는 약물(예를들어, 근이완제), 및 항-염증성 화합물의 양 뿐만 아니라 농도도 원하는 효과를 얻기 위해 독립적으로 다양화될 수 있다. 예를들어, 이상 가용성을 갖는 아민 함유 화합물, 근이완제 및 항-염증성 화합물이 점성이 감소된 투여형태내 고농도로 포함되면 진통 효과가 빠르게 나타나며 짧은 기간 지속된다. 이상 가용성을 갖는 아민 함유 화합물, 근이완제 및 항-염증성 화합물이 점성이 증가된 투여형태에 고농도로 포함되면 효과가 빠르게 나타나며 장기간 지속되는 강력한 진통 효과가 나타난다. 이상 가용성을 갖는 아민 함유 화합물, 근이완제 및 항-염증성 화합물이 점성이 감소된 투여형태내 저농도로 포함되면 효과가 느리게 나타나며 짧은 기간으로 지속되는 가벼운 진통 효과가 나타난다. 이상 가용성을 갖는 아민 함유 화합물, 근이완제, 항-염증성화합물이 점성이 증가된 투여형태내 저농도로 포함되면 효과가 느리게 나타나며 장기간 지속되는 가벼운 진통 효과가 나타난다. 이상 가용성을 갖는 아민 함유 화합물, 근이완제 및 항-염증성 화합물의 농도가 전체 조성물의 매우 저농도로부터 고농도로 다양화 될 수 있는 것과 아울러 얇게(약 0.1 mm) 또는 두껍게(약 0.5 mm) 코팅할 수 있는 것은 발명의 숙련자가 각각의 통증 수준과 해부학적 관심 부위에 따라 필요로하는 투여량을 다양화할 수 있게 한다. 그러나, 본 발명의 경피 조성물의 진통 효과 지속기간 뿐만 아니라 효과가 나타나기 까지의 시간은 이상 가용성을 갖는 아민 함유 화합물, 근이완제 및 항-염증성 화합물의 성질 및 도포 부위를 기준으로 피검자마다 다양화될 것으로 평가된다.

일반적으로, 이상 가용성을 갖는 아민 함유 화합물, 근이완제 및 항-염증성 화합물의 농도는 중량을 기준으로 전체 조성물의 약 1 % 내지 약 30 %, 바람직하게는 약 3 % 내지 약 20 %, 더 바람직하게는 약 5 % 내지 약 15 % 로 범위를 정할 수 있다.

제약학적으로 용인가능한 담체

본 발명의 경피 조성물은 또한 이상 가용성을 갖는 아민 함유 화합물의 경피 수송을 가능하게 하는 제약학적으로 용인가능한 담체를 포함한다. 본원에서 사용한 용어 "경피 수송에 적합한 제약학적으로 용인가능한 담체" 는 상기 정의한 바와 같이 아민 함유 화합물을 경피적으로 수송할 수 있는 담체를 포함한다. 의약의 경피 수송에 적합한 담체는 본원에서 참고문헌으로 인용한 미국 특허 번호 제 5,446,070 호에 기술되어 있다. 본 발명의 제약학적으로 용인가능한 담체는 점막접착제와 같은 액체, 반-액체 또는 고체 담체를 포함하는 적절한 정형 담체(즉, 고체) 또는 비-정형 담체(즉, 액체 또는 반-액체와 같은 비-고체)를 포함한다. 따라서, 이상 가용성을 갖는 아민 함유 화합물은 크림, 겔, 에멀젼, 로션, 고약, 페이스트, 플라스터, 연고, 분무용액, 또는 의약 수송에 대해 잘 알려진 다른 "비-정형" 담체와 같은 제약학적으로 용인가능한 담체와 혼합될 수 있다. 예를들어, 비-정형 담체의 주약은 레시틴 ; 지방유 ; 라놀린 ; 바솔린 ; 파라핀 ; 글리콜 ; 고급 지방산 ; 및 고급 알콜과 같은 인지질을 포함하는 지질일 것이다.

본원에서 사용한 용어 "점막접착제" 는 피부나 점막 조직과 같은 생물학적 표면에 부착하는 접착제를 포함한다. 바람직하게, 본 발명의 점막접착제는 부착을 보강하기 위한 다른 접착제 없이 원하는 부위에 부착하는 자체-접착제(self-adhesive)이다. 적당한 점막접착제는 다음과 같은 천연 또는 합성 다당류를 포함한다 : 메틸셀룰로스, 아세트산 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스 및 그의 유사물을포함하는 셀룰로스 유도체 ; 펙틴 ; 황산화된 수크로스와 수산화 알루미늄의 혼합체 ; 카라야 고무, 개티 고무, 트라가칸트 고무, 크산탄 고무, 자라야 고무 및 그의 유사물과 같은 천연 식물 삼출물을 포함하는 다당류 고무 ; 구아르 고무, 로커스트콩 고무, 실리움 종자 고무 및 그의 유사물을 포함하는 종자 고무 ; 및 콩 레시틴과 같은 레시틴. 상기 성분들 이외에도, 본 발명의 조성물은 본 분야의 숙련자들이 입수 가능한 제약학적으로 용인가능한 다양한 부가물과 같은 다른 성분들도 포함할 수 있다. 이러한 부가물은 결합제, 안정화제, 방부제, 조미료, 방향제 및 착색제를 포함한다.

다른 실시형태에 있어서, 본 발명의 제약학적으로 용인가능한 담체는 반 펜 크림(Van pen cream : 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 스테아르산, 모노스테아르산 글리세롤, 미리스트산 이소프로필, 콩 레시틴, 95 % BHT 알콜, 시메티콘, 30 % 수산화나트륨 용액, 스테아르산 폴리옥실, 5 % 에디트산 이나트륨, 정제수, 우레아)을 포함한다.

그 외의 제약학적 화합물

다른 양상에 있어서, 본 발명은 경피 수송에 적합한 경피 조성물로 특징되어 지는데, 경피 조성물은 제약학적 화합물(예를들어, 세로토닌 특이 재흡수 저해제, 신경안정제, 도파민 화합물, 주의력 결핍 과잉 행동장애치료용 화합물, 고혈압 및 정좌불능 치료용 화합물, 진통 화합물, 또는 발기부전 치료용 화합물)의 치료학적 유효량 및 제약학적 화합물의 경피 수송에 적합한 제약학적으로 용인가능한 담체를 포함한다.

본원에서 사용한 용어 "제약학적 화합물" 은 목적 질병 치료용 화합물을 포함하고 생체내 활성 형태로 수송될 수 있다. 의약의 실례로 약물, 효소, 화학적 화합물, 화학적 화합물의 배합물, 생물학적 거대분자 및 그것의 유사체를 포함한다. 제약학적 화합물의 예는 하기에 자세히 기술되어 있다.

발명의 한 실시형태에 있어서, 제약학적 화합물은 세로토닌 특이 재흡수 저해제(SSRI)이다. SSRI 는 일반적으로 신경 장애 진단, 불안 장애의 일부 형태(특히, 공황장애), 강박 장애, 폐경 장애의 일부 형태 및 식이 장애(특히, 신경성 병적기아)를 갖는 환자에게 처방된다. 이러한 SSRI 의 예는 세르트랄린(상표명 졸로프트로 시판됨), 파록세틴(상표명 팍실로 시판됨), 플루옥세틴(상표명 프로작으로 시판됨), 벤라팍신(상표명 에펙소르로 시판됨), 및 플루복사민(상표명 루복스로 시판됨)을 포함한다.

발명의 다른 실시형태에 있어서, 제약학적 화합물은 카르밤아제핀(상표명 테그레톨로 시판됨) 및 발프로산(상표명 데파코트로 시판됨)과 같은 신경 안정제이다. 이러한 약제는 촉진 의약(더 효과적인 항우울제) 또는 양극성 신경 장애 치료용 항-조증 의약과 같이 정신의학적 진료에 자주 사용된다. 또한 신경안정제는 급발작 질환 및 특정 통증 질환 치료를 위해 신경학적 진료에도 사용된다.

발명의 또다른 실시형태에 있어서, 제약학적 화합물은 주의력 결핍 과잉 행동장애(ADHD) 치료에 사용되는 화합물이다. 한 예로, 상표명 실러트로 시판되는 퍼몰린을 들 수 있다. 퍼몰린은 어린이와 성인의 주의력 결핍 과잉 행동장애 치료에 사용되는 의약이다. 퍼몰린은 사실상 물에는 용해되지 않으나, 에틸렌 글리콜 및 지질에서는 가용성이며, 경피 투여에 매우 적합하다.

발명의 다른 실시형태에 있어서, 제약학적 화합물은 파킨슨씨 병 치료에 사용되는 도파민 화합물이며, 그 예로는 상표명 페르맥스로 시판되는 페르골리드 및 상표명 파르로델로 시판되는 브로모크립틴 메실레이트가 있다.

발명의 또다른 실시형태에 있어서, 제약학적 화합물은 고혈압 및 정좌불능 치료에 사용되는 화합물이며, 그 예로는 상표명 인데랄로 시판되는 프로프라날올이 있다.

발명의 또다른 실시형태에 있어서, 제약학적 화합물은 상표명 비아그라로 시판되는 실데나필과 같은 발기부전 치료에 사용되는 화합물이다. 실데나필의 경피 투여는 GI 부작용과 관련된 것으로(최소한 일부 경우에서) 알려진 경구 투여와 비교하여 유용하다고(최소한 일부 피검자에 대해) 생각된다.

경피 조성물 제조방법

본 발명의 다른 실시형태는 다음을 혼합하여 상기 기술된 경피 조성물을 제조하는 방법을 제공한다 : 이상 가용성을 갖는 아민 함유 화합물의 치료학적 유효량, 근이완제와 같이 아민 함유 화합물의 활성을 증강시키는 약제의 최적량, 아민 함유 화합물의 경피 수송에 적합한 담체를 갖는 항-염증성 화합물의 최적량.

본 발명의 한 실시형태에 있어서, 경피 조성물은 이상 가용성을 갖는 아민 함유 화합물, 근이완제 및 항-염증성 화합물의 분쇄된 정제, 캡슐 또는 다른 제제형(경구 수송에 사용하던)을 콩 레시틴의 겔 형태, 팔미트산 이소프로필이나 미리스트산 이소프로필의 겔 형태, 알콜, 또는 에톡시 디글리콜에 분산 또는 용해시켜 제조한다. 본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 플루로닉 F127 과 같이 형성된 플루로닉 겔, 소르빈산 칼륨 및 물이 사용된다.

본 발명의 특정 실시형태에 있어서, 경피 조성물은 통증 치료에 유용한 구아이페네신과 독세핀의 배합물을 포함한다. 그러한 배합물의 경피 투여는 경구 투여와 비교하여 최소한 일부 환자에 대해서는 유리하게 작용할 수 있다고 생각된다. 왜냐하면, 손상 부위에 국부적인 제약학적 농도가 높으면 체중증가, 졸음, 위장장애 및/또는 이러한 의약의 알려진 다른 부작용과 같은 전신적인 부작용 없이 개선된 치료적 반응을 얻을 수 있기 때문이다.

사용 방법

한 실시형태에 있어서, 본 발명은 피검자의 통증을 치료하는 방법을 특징으로 한다. 피검자는 통증 치료에 유효한 양의 이상 가용성을 갖는 아민 함유 화합물 ; 및 아민 함유 화합물을 경피 수송하는데 적합한 제약학적으로 용인가능한 담체를 포함함으로써 피검자의 통증을 치료하는 경피 조성물을 접착하여 붙인다. 바람직한 실시형태에 있어서, 경피 조성물은 통증 완화를 위해 자주 피부에 도포된다. 예를들어, 경피 조성물은 매일, 매주, 매달, 매년, 통증을 완화시키기 충분한 시간 동안 도포될 수 있다.

제제의 상세한 예는 환자에게 경피 투여하여 수득된 결과의 예와 함께 하기에 기재되어 있다. 환자는 구조적 평가 형태에 의해 평가될 수 있다. 환자에 대한 평가는 일반적으로 투여된 의약의 부작용 뿐만 아니라 현재의 증상에 대해서도 평가한다. 이는 진행상의 변화를 기록할 수 있게 한다.

본 발명의 조성물은 피부에 도포되는 겔 형태로 환자에 의해 자가-투여될 수 있다. 또한 본 발명의 조성물은 바람직하게 접착제 또는 다른 덮개나 패치와 관련하여 환자의 피부에 접착 패치를 붙여서 투여되도록 미리측정된 투여량으로 경피 제제를 제공함으로써 효력이 발생할 수 있다. 발명의 일부 실시형태가 환자의 팔 부위에 제약학적 겔을 적용시키는 것과 관련하여 기술되었으나, 환자 피부의 다른 위치에도 사용될 수 있다. 제제형, 경피 수송 속도 및 지속기간에 따라 피부 위치의 작용하는 효과가 다양할 수 있기 때문에, 한 실시형태에서는, 각각의 조직이나 전신으로의 의약 수송의 지연(delay), 속도, 지속기간 또는 비율을 상대적으로 증가시키거나 감소시키기 위하여, 의약이 도포되는 피부의 위치가 선택된다.

예를들어, 혈청 수준의 빠른 상승이 요구될 때 귀 뒤쪽같이 수송율을 강화하는 배치가 사용될 수 있다. 부분적으로 투약율이나 수송율을 강화하고자 할 때, 경피 제제형을 원하는 치료 부위 주변에 위치시킬 수 있다. 중합체 매트릭스와 같은 막 또는 매트릭스는 수송율을 제한하거나 조절하는데 사용될 수 있다. 경피성 겔 또는 패치를 이용한 수송 뿐만 아니라, 예를들어, 점비제, 점이제, 점안제 및/또는 좌약 같은 투약에 의해 경피 제제형 또는 분무 제제형의 수송이 이루어질 수 있다.

한 실시형태에 있어서, 경피성 겔 형태로 조제된 의약품은 발포고 포장처럼 단위 투여량씩 조제될 것이다. 이 겔은 발포고 포장에서 짜내어져 투약 부위에서 문질러 발라진다. 투여량은 도포되는 투여 단위의 수를 다양화하여 조정될 것이다. 이는 정확한 복약량 측정을 확실하게할 것이며 겔의 오염을 막을 것이다.

통증 치료에 적합한 화합물을 선택하는 방법

다른 양상에 있어서, 본 발명은 통증 치료에 적합한 화합물을 선택하는 방법을 특징으로 한다. 이 방법은 어떤 물질에 대해 이상 가용성을 갖는 아민 함유 화합물을 경피적으로 투여하는 것과 ; 피검자의 통증을 치료하기에 적당한 화합물을 선택하여 피검자의 어떤 통증의 치료되었는지를 측정하는 것을 포함한다. 바람직한 실시형태에 있어서, 이 방법은 또한 삼차원 화학 구조 모델링 프로그램(예를들어, Molecules-3D Professional Edition, 버젼 2.60, copyright 1991 - 1998, Molecular Arts Corp., ⓒ 1994 - 1998 WCB/McGraw Hill)을 사용하여 화합물을 모델링하는 것과 ; 피검자의 통증을 치료하기에 적당한 화합물을 선택하여 화합물의 어떤 삼차원 구조가 나트륨 통로 차단제로서 유용한 특성을 가졌는가를 측정하는 것을 포함한다.

통증을 치료하기 위한 이상 가용성을 갖는 아민 함유 화합물의 유효성은 시험관내 또는 생체내에서 시험될 수 있다. 예를들어, Kral M.G. 등의, (1999) Pain 81(1 - 2) : 15 - 24 에 기재된 것과 같은 통증용 동물 모델들이 이들 화합물을 시험하는데 사용될 수 있다.

본 발명은 또한 본 발명의 범위를 제한하지 않는 다음의 실시예에 의해 기술된다. 도면 뿐만 아니라 본 명세서에서 인용한 모든 참고문헌, 특허 및 공개된 특허출원의 내용은 본 명세서에서 참고문헌으로 한다.

실시예 1

100 g 의 콩 레시틴(과립)과 0.66 g 의 소르빈산(NF-FmL 분말)을 100 g 의(117 mL) 팔미트산 이소프로필 NF 에 분산시켜 밤새 두었다. 대략 220 mL 의 팔미트산 레시틴-이소프로필이 시럽정도 굳기의 액상으로 형성되었다.

실시예 2

100 g 의 콩 레시틴(과립)과 0.66 g 의 소르빈산(NF-FmL 분말)을 100 g 의 (117 mL) 미리스트산 이소프로필 NF 에 분산시켜 밤새 두었다. 대략 220 mL 의 미리스트산 레시틴-이소프로필이 시럽정도 굳기의 액상으로 형성되었다.

실시예 3

100 mL 부피를 측정하여 비이커를 준비하였다. 이는 비이커에 표시된 눈금을 사용하는것 보다 정밀하게 부피를 측정하기 위하여 중요하다. 일정량의 플루로닉 F127 NF 를(20 % 겔에 20 g, 30 % 겔에 30 g, 40 % 겔에 40 g) 0.3 g 의 소르빈산 칼륨 NF 와 혼합하였다. 100 mL 부피를 맞추기 위해 냉각된 정제수를 충분한 양으로 첨가하였다. 과립 전부를 겔에 적신 다음 냉각시켰다. 용액을 냉각시켜 12 -24 시간 둔다. 겔은 실온에서 고형화되기 때문에, 결과적으로 생성된 100 mL 의 플루로닉 겔을 냉각시켜 두었다.

실시예 4

정제 형태의 카르밤아제핀 9 g 을 약절구와 막자로 분쇄하였다. 4.3 mL 의 에톡시 디글리콜을 첨가하고 부드러운 페이스트를 형성하기 위하여 혼합하였다. 결과적인 24 mL 의 용액을 60 mL 주사기내로 넣었다. 약 36 mL 의 20 % 플루로닉 F127 겔(실시예 3 에 따라 제조)을 다른 주사기에 넣었다. 재료를 주사기 사이에서 잘 혼합하여 150 mg/mL 의 밀도를 갖는 카르밤아제핀 유기겔 60 mL 를 수득하였다. 몇몇 경우에 있어서는, 혼합물을 연고 연합기에 통과시켜 입자 크기를 감소시켰다.

실시예 5

100 mg 의 부프로프리온 정제 60 개를 분쇄하고 걸러내어 미세한 분말을 형성하였다. 부프로프리온 분말을 30 mL 의 정제수에 용해시키고 여과기에 넣어 10 - 20 mL 의 정제수로 세척하였다. 실시예 3 의 과정에서 동등한 부피의 물 대신 여과액을 사용하여 20 % 플루로닉 겔을 제조하여 냉장고에 보관하였다. 13 mL 의 콩 레시틴을 부프로프리온 플루로닉 겔의 1/2 과 주사기 사이에서 혼합하여 첫번째 뱃치를형성하였다. 13 mL 의 콩 레시틴을 부프로프리온 플루로닉 겔의 나머지 1/2 과 주사기 사이에서 혼합하여 두번째 뱃치를 형성하였다. 각각의 뱃치에 충분한 양의 플루로닉 겔 F127 (실시예 3 에 따라 제조)을 첨가하여 15 mg/mL 의 밀도를 갖는 부프로프리온 HCl 유기겔의 60 mL 뱃치 2 개를 수득하였다.

실시예 6

600 mg 의 플루옥세틴 HCl (20 mg 캡슐 30 개로 형성)을 비이커에 넣어 약 18 mL 의 95 % 에틸 알콜로 용해시켰다. 용액을 미세한 거름종이를 사용한 여과 깔대기를 통과시켜 여과하였다. 잔여물을 95 % 알콜로 세척하였다. 여과액을 85 ℃ 이하의 온도를 유지하도록 가열하여 알콜을 증발시켜 1 - 2 mL 로 농축하였다. 600 mg 의 팔미트산 이소프로필을 600 mg 의 콩 레시틴(과립)과 배합하여 액화되도록 둔다. 액화하여 진한 시럽같은 농도를 수득하였다. 1.2 g 의 혼합물을 10 mL 의 주사기로 빨아들이고 플루옥세틴 HCl 의 알콜성 용액을 다른 주사기에 빨아들였다. 2 개의 주사기를 루어-루어 어댑터(Luer-Luer adapter)와 함께 부착하고 겔을 완전히 혼합하였다. 그런다음 유기겔 전부를 한 주사기로 옮기고 빈 주사기를 떼어내었다. 충분한 양의 20 % 플루로닉 F127 겔(실시예 3 에 기술된 바와 같이 형성)을 빈 주사기내로 빨아들여 총 6 mL 를 만들었다. 부드러운 크림같은 혼합물이 수득될 때까지 루어-루어 어댑터를 부착하여 두 주사기내 성분을 재혼합하였다. 혼합물을 전부를 한 주사기로 옮기고, 빈 주사기와 루어-루어 어댑터를 제거하였다.

루어-경구 어댑터를 혼합물에 부착하고 1 mL 의 겔로 채워진 6 개의 1 mL 경구 주사기를 옮겼다. 이 방법으로, 각각의 주사기는 5 개의 20 mg 투여량 또는 10 mg 투여량을 함유하여 10 mg/0.1 mL 의 밀도를 갖는 레시틴 유기겔내 총 60 회분의 플루옥세틴을 수득하였다.

실시예 7

250 mg 의 네파자돈 정제 12 개를 약절구와 막자로 부순 다음 체를 통과시켰다. 4.8 mL 의 에톡시 디글리콜(8 %)을 첨가하고 혼합하였다. 입자가 모두 용해되지 않는 경우에는 2 mL 의 플루로닉을 첨가하고 혼합하였다. 13.6 mL 의 콩 레시틴을 첨가하고 혼합하였다. 결과적으로 생성된 혼합물을 루어 어댑터를 지니는 주사기내로 넣고 잘 혼합하였다. 60 mL 부피를 얻기 위해 실시예 3 에 따라 제조한 플루로닉 F127 겔을 충분히 첨가하고 잘 혼합하여 50 mg/mL 의 밀도를 갖는 네파자돈 유기겔 60 mL 를 수득하였다.

실시예 8

40 mg 의 파록세틴 정제 30 개를 분쇄하고 체를 통과시켜 녹색의 코팅 물질을 버렸다. 4.8 mL 의 에톡시 디글리콜을 분말에 첨가하고 약절구와 막자로 혼합하였다. 실시예 3 에 따라 형성된 20 % 플루로닉 F127 겔 40 mL 를 점진적인 양으로 분말에 첨가하고 압설자(spatula)를 사용하여 고루 잘 섞여질 때까지 혼합하였다. 13.2 mL 의 콩 레시틴을 첨가하여 잘 혼합하고 결과물질을 주사기내에 넣고 충분한 양의 플루로닉 겔을 첨가하여 60 mL 부피를 만들었다. 결과물질의 입자 크기가 너무 큰 경우에는, 크림을 연고 연합기를 통과시켜 20 mg/mL 의 밀도를 갖는 파록세틴 유기겔 60 mL 를 수득하였다.

실시예 9

100 mg 의 세르트랄린 정제 30 개를 미세 분말로 분쇄하고 체를 통과시켜 노란색 코팅을 버렸다. 20 % 플루로닉 F127 겔(실시예 3 에 따라 형성)을 충분한 양으로 첨가하여 38 mL 부피를 만들고 부드러운 크림형태가 될때까지 약절구와 막자로 잘 혼합하였다. 이 물질을 주사기내에 넣고 압축된 크림을 수득하기 위해 주사기 사이에서 혼합하였다. 13.2 mL 의 콩 레시틴을 첨가하고 약 20 회 펌프하여 주사기 사이에서 잘 혼합하였다. 20 % 플루로닉 F127 겔을 충분한 양으로 첨가하여 15 mg/mL 의 밀도를 갖는 세르트랄린 겔 60 mL 를 수득하였다.

실시예 10

염화 벤라팍신은 572 mg/mL 의 물(염화 나트륨으로 0.2 M 의 이온 강도로 맞춤)에서 가용성을 갖는다. 100 mg 의 벤라팍신 정제 45 개를 분쇄하고 체를 통과시켰다. 분말을 15 mL 의 정제수에 용해시키고, 용액을 여과기에 넣어 10 mL 의 정제수로 세척하였다. 실시예 3 의 과정을 사용하여(동등한 양의 물 대신 여과액을 사용) 20 % 플루로닉 겔을 만들고 밤새 냉장고에 두었다. 13.2 mL 의 콩 레시틴을 루어 록(Luer Loc)을 갖는 주사기내로 빨아들였다. 벤라팍신 플루로닉 겔을 첫번째 주사기와 쌍을 이룬 다른 주사기내로 빨아들이고 잘 혼합하였다. 충분한 양의 플루로닉 F127 겔을 첨가하여 75 mg/mL 의 밀도를 갖는 60 mL 를 수득하였다.

실시예 11

15 g 의 발프로산 나트륨(데파코트)을 약절구와 막자로 가루내었다. 4 mL 의 에톡시 디글리콜을 첨가하고 잘 혼합하여 크림형태의 페이스트를 형성하였다. 19.8 mL 의 콩 레시틴을 첨가하고 고루 잘 섞여질 때까지 혼합하였다. 결과적으로 생성된 24 mL 의 용액을 루어 록을 갖는 2 개의 주사기내로 빨아들이고 잘 혼합하였다. 혼합물을 절반으로 나누어 각 주사기내에 두었다. 다른 60 mL 주사기를 사용하여 30 % 플루로닉 겔을 각각에 첨가하여 각각의 주사기 용량을 45 mL 로만들었다.

실시예 12

염화 파록세틴은 5.4 mg/mL 의 물에서 가용성을 갖는다. 실시예 8 의 과정에 따라 파록세틴(팍실) 겔을 제조하였다. 일당 40 mg 의 투여량을 자가-투여하여 59 세 남성 환자의 피부에 도포하였다. 피부 자극은 없었다. 210 일 후, 혈액을 수집하여 팍실의 혈청 수준을 측정하였더니 0 ng/mL 이었다. 가능한 약간의 흡수 또는 실험 오차를 나타내는 일반적인 기준 수준은 49 ± 26 ng/mL 이다. 210 일간에 걸쳐 임상 평가한 환자의 경피 투여는 환자에게 GI 부작용 없이 경구 제제와 유사한 이점을 나타내었다.

실시예 13

염화 세르트랄린은 물과 이소프로필 알콜에서 약간 가용성이고 에탄올에서는 가용성이 부족하다. 실시예 9 의 과정에 따라 세르트랄린(졸로프트) 겔을 제조하였다. 일당 100 mg 의 투여량을 자가-투여하여 54 세 여성 환자의 피부에 적어도 1 시간 동안 도포하였다. 피부자극은 없었다. 19 일 후, 혈액을 수집하여 졸로프트의 혈청 수준을 측정하였더니 5 ng/mL 이었다. 가능한 약간의 흡수 또는 실험 오차를 나타내는 일반적인 기준 수준은 30 - 200 mg/mL 이다.

실시예 14

염화 플루옥세틴은 14 mg/mL 의 물에서 가용성을 갖는다. 실시예 6 의 과정에 따라 플루옥세틴(프로작) 겔을 제조하였다. 일당 20 mg 의 투여량을 자가-투여하여 54 세 여성 환자의 피부에 적어도 1 시간 동안 도포하였다. 피부자극은 없었다. 7 일 후, 혈액을 수집하여 플루옥세틴의 혈청 수준을 측정하였더니 45 ng/mL 이었다. 1 차 활성 대사산물 노르플루옥세틴의 혈청 수준도 45 ng/mL 이었다. 임상 평가를 통해 환자에게 효과가 있음을 알 수 있다.

실시예 15

카르밤아제핀은 실질적으로 물에서는 비가용성이고 알콜과 아세톤에서 가용성이다. 실시예 4 의 과정에 따라 카르밤아제핀(테그레톨) 겔을 제조하였다. 일당 400 mg 의 투여량을 자가-투여하여 55 세 남성 환자의 피부에 적어도 1 시간 동안 도포하였다. 피부자극은 없었다. 120 일 후, 혈액을 수집하여 테그레톨의 혈청 수준을 측정하였더니 4.6 ㎍/mL 이었다. 충분한 흡수를 나타내는 일반적인 치료 수준은 4 - 10 ㎍/mL 이다. 이는 GI 부작용이 없는 임상적 개선을 설명한다.

실시예 16

실시예 4 의 과정에 따라 카르밤아제핀(테르레톨) 겔을 제조하였다. 일당 200 mg 의 투여량을 자가-투여하여 53 세 남성 환자의 피부에 적어도 1 시간 동안 도포하였다. 피부자극은 없었다. 60 일 후, 혈액을 수집하여 테그레톨의 혈청 수준을 측정하였더니 10.8 ㎍/mL 이었다. 뛰어난 흡수를 나타내는 일반적인 치료 수준은 4 - 10 ㎍/mL 이다. 이는 GI 부작용이 없는 임상적 개선을 설명한다.

실시예 17

실시예 9 의 과정에 따라 세르트랄린(졸로프트) 겔을 제조하였다. 일당 50 mg 의 투여량을 자가-투여하여 53 세 남성 환자의 피부에 적어도 1 시간 동안 도포하였다. 피부자극은 없었다. 63 일 후, 혈액을 수집하여 졸로프트의 혈청 수준을 측정하였더니 23 ng/mL 이었다. 일반적인 기준 수준은 30 - 200 mg/mL 이다. 환자는 GI 부작용 없이 충분한 임상적 반응을 실험하였다.

실시예 18

실시예 4 의 과정에 따라 카르밤아제핀(테그레톨) 겔을 제조하였다. 일당 200 mg 의 투여량을 자가-투여하여 47 세 남성 환자의 피부에 적어도 1 시간 동안 도포하였다. 피부자극은 없었다. 91 일 후,혈액을 수집하여 테르레톨의 혈청 수준을 측정하였더니 0.5 ㎍/mL 이었다. 약간의 흡수, 실험 오차 또는 환자의 비-순종을 나타내는 일반적인 치료 수준은 4 - 10 ㎍/mL 이다.

실시예 19

부프로프리온은 물에서 가용성이 매우 높다. 실시예 5 의 과정에 따라 부프로프리온(웰부트린) 겔을 제조하였다. 일당 100 mg 의 투여량을 자가-투여하여 47 세 남성 환자의 피부에 적어도 1 시간 동안 도포하였다. 피부자극은 없었다. 44 일 후, 혈액을 수집하여 웰부트린의 혈청 수준을 측정하였더니 0.5 ng/mL 이하였다. 약간의 흡수, 실험 오차 또는 환자의 비-순종을 나타내는 일반적인 치료 수준은 10 - 30 ng/mL 이다.

실시예 20

실시예 6 의 과정에 따라 플루옥세틴 겔을 제조하였다. 일반적으로, 본 발명에 따라 피부에 도포하는 플루옥세틴의 1 일 성인 총 투여량은 약 20 mg 내지 200 mg 이며, 더 바람직하게는 약 120 mg 내지 200 mg 이다. 비-성인 및/또는 인간이 아닌 포유동물의 투여량은 예를들어, 체중에 비례하여 조절될 수 있다. 일당 20 - 60 mg 의 투여량을 자가-투여하여 실시예 13 의 환자, 44 세 남성 환자, 53 세 여성환자, 47 세 남성 환자 및 36 세 여성 환자를 포함하는 5 명의 환자의 피부에 적어도 1 시간 동안 도포하였다. 피부자극이나 GI 부작용은 없었다. 30 - 180 일간에 걸쳐 임상 평가한 환자의 경피 투여는 증상의 완전 경감 내지 적당한 개선정도 범위의 임상 반응을 나타내었다.

실시예 21

실시예 6 의 과정에 따라 플루옥세틴 겔을 제조하였다. 일당 80 - 160 mg 의 투여량을 자가-투여하여 50 세 여성 환자의 피부에 적어도 1 시간 동안 도포하였다. 피부자극은 없었다. 80 mg 을 투여하고 7 일 후, 혈액을 수집하여 플루옥세틴의 혈청 수준을 측정하였더니 플루옥세틴이 34 ng/mL, 노르플루옥세틴이 25 ng/mL 이었다. 충분한 흡수를 나타내는 일반적인 기준 수준은 50 - 480 ng/mL 이다. 임상 평가를 통해 환자에게 효과가 있음을 알 수 있다. 그런다음 투여량을 일당 160 mg 으로 증가시켜 동일한 방법으로 투여하였다. 160 mg 을 투여하고 7 일 후, 혈액을 수집하여 플루옥세틴의 혈청 수준을 측정하였더니 플루옥세틴이 90 ng/mL, 노르플루옥세틴이 25 ng/mL 으로 충분한 흡수를 나타내었다. 높은 혈장 수준과 매우 관련이 있는 이러한 높은 투여량 수준에서 환자에 대한 효과가 증가됨을 알 수 있다. 환자는 5 개월 동안 꾸준히 약물치료를 받아왔다.

실시예 22

실시예 6 의 과정에 따라 플루옥세틴 겔을 제조하였다. 일당 80 - 160 mg 의 투여량을 자가-투여하여 38 세 여성의 피부에 적어도 1 시간 동안 도포하였다. 피부자극은 없었다. 80 mg 을 투여하고 7 일 후, 혈액을 수집하여 플루옥세틴의 혈청 수준을 측정하였더니, 플루옥세틴이 25 ng/mL, 노르플루옥세틴이 25 ng/mL 이었다. 임상 평가를 통해 환자에게 효과가 있음을 알 수 있다. 그런다음 투여량을 일당 160 mg 으로 증가시켜 동일한 방법으로 투여하였다.

실시예 23

실시예 9 의 과정에 따라 세르트랄린(졸로프트) 겔을 제조하였다. 일당 50 - 200 mg 의 투여량을 자가-투여하여 실시예 12 및 16 의 환자, 60 세 남성 환자, 53 세 남성 환자, 48 세 남성 환자, 38 세 남성 환자 및 47 세 남성 환자를 포함하는 7 명의 환자의 피부에 적어도 1 시간 동안 도포하였다. 피부자극이나 GI 부작용은 없었다. 7 - 90 일간에 걸쳐 임상 평가한 환자의 경피 투여는 우울증의 완전 해결 내지 현저한 반응이 없는 정도 범위의 반응을 나타내었다.

실시예 24

실시예 4 의 과정에 따라 카르밤아제핀(테그레톨) 겔을 제조하였다.일당 200 - 400 mg 의 투여량을 자가-투여하여 실시예 14, 15 및 17 의 환자, 48 세 여성 환자, 48 세 남성 환자 및 54 세 여성 환자를 포함하는 6 명의 환자의 피부에 적어도 1 시간 동안 도포하였다. 30 - 300 일간에 걸쳐 임상 평가한 환자의 경피 투여는 적당한 개선 내지 양성 임상 반응이 없는 정도 범위의 반응을 나타내었다.

실시예 25

실시예 8 의 방법으로 파록세틴(팍실) 겔을 제조하였다. 일당 20 mg 의 이 겔을 15 세 여성 환자인 실시예 12 의 환자가 최소 1 시간 동안 피부에 도포하는 방법으로 자가-투약하였다. 피부자극은 보고되지 않았다. 30 - 210 일에 걸쳐 위의 방법으로 경피투여한 환자들에 대해 임상평가한 결과 경피투여된 팍실과의 관련여부는 불확실하나 억제에 관해 임상호전을 나타내었다.

실시예 26

150 mg 짜리 아미트립틸린 다섯 정을 분쇄하여 여과기에 통과시켰다. 이 분말을 루어 록을 갖는 주사기에 넣고 에톡시디글리콜 2 mL 와 잘 혼합하였다. 20 % 플루로닉 겔 약 6 mL 를 첨가한 후 잘 혼합하였다. 이 혼합물을 20 % 플루로닉 겔을 써서 총 부피 30 mL 까지 희석한 후 잘 혼합하였다. 25 mg/mL 농도의 결과적으로 생성된 혼합물을 적절한 투약기에 넣었다.

실시예 27

실시예 26 의 방법으로 아미트립틸린(엘라빌) 겔을 제조하였다. 이 겔을 47 세 남성 환자에게 일당 25 mg 씩 자가-투약하였다. 최소 1 시간 동안 피부에 도포하는 방법으로 투약하였다. 피부자극이나 위장장애는 보고되지 않았다. 100 일에 걸쳐 위의 방법으로 경피투여한 환자들에 대해 임상평가한 결과 경구투여에 필적할 만한 명백히 좋은 임상호전을 나타내었다.

실시예 28

실시예 7 과 유사한 방법으로 트라조돈(데시렐) 겔을 제조하였다. 이 겔을 36 세 남성 환자 및 47 세 여성 환자에게 일당 50 - 150 mg 씩 자가-투약하였다. 최소 1 시간 동안 피부에 도포하는 방법으로 투약하였다. 피부자극이나 위장장애는 보고되지 않았다. 42 - 90 일에 걸쳐 위의 방법으로 경피투여한 환자들에 대해 임상평가한 결과 아주 좋은 임상호전을 나타내었다.

실시예 29

실시예 9 와 유사한 방법으로 벤라팍신(에펙소르) 겔을 제조하였다.이 겔을 54 세 여성 환자 및 55 세 남성 환자에게 일당 150 - 225 mg 씩 자가-투약하였다. 최소 1 시간 동안 피부에 도포하는 방법으로 투약하였다. 피부자극이나 위장장애는 보고되지 않았다. 15 - 165 일에 걸쳐 위의 방법으로 경피투여한 환자들에 대해 임상평가한 결과 임상호전을 나타내지 않거나 혹는 아주 느린 임상호전을 나타내었다.

실시예 30

실시예 8 과 유사한 방법으로, 겔의 mL 당 40 mg 의 프로프라날올을 함유한 프로프라놀롤(인데랄) 겔을 제조하였다. 이 겔을 36 세 여성 환자 및 47 세 남성 환자에게 일당 80 mg 씩 자가-투약하였다. 최소 1 시간 동안 피부에 도포하는 방법으로 투약하였다. 피부자극이나 위장장애는 보고되지 않았다. 100 일에 걸쳐 위의 방법으로 경피투여한 환자들에 대해 임상평가한 결과 경구투여에 필적할 만한 결과를 나타내었다.

실시예 31

실시예 5 에 기술된 방법으로, 부프로프리온(웰부트린) 겔을 제조하였다. 이 겔을 실시예 18 의 환자, 38 세 남성 환자 및 53 세 여성 환자에게 일당 150 - 200 mg 씩 자가-투약하였다. 최소 1 시간 동안 피부에 도포하는 방법으로 투약하였다. 피부자극이나 위장장애는 보고되지 않았다. 5 - 45 일에 걸쳐 위의 방법으로 경피투여한 환자들에 대해 임상평가한 결과 불확실한 결과를 나타내었다.

실시예 32

실시예 4 와 유사한 방법으로 발프로산(데파코트) 겔을 제조하였다. 이 겔을 38 세 남성 환자에게 일당 1000 mg 씩 자가-투약하였다. 최소 1 시간 동안 피부에 도포하는 방법으로 투약하였다. 피부자극이나 위장장애는 보고되지 않았다. 30 일에 걸쳐 위의 방법으로 경피투여한 환자들에 대해 임상평가한 결과 경구투여에 필적할 만한 결과를 나타내었다.

실시예 33

실시예 11 의 방법으로 발프로산(데파코트) 겔을 제조하였다. 이 겔을 41 세 및 49 세의 두 남성 환자에게 500 - 1000 mg 씩 자가-투약하였다. 최소 한 시간 동안 피부에 도포하는 방법으로 투약하였다. 한 환자에게 상당한 피부자극이 일어났으나 위장장애는 보고되지 않았다. 두 달에 걸쳐 환자들을 임상평가한 결과 호전되었으나 기간을 더 길게 할 수록 다른 요인들이 개입될 수 있음이 밝혀졌다. 28 일 후 49 세 환자의 혈액을 채취하여 검사한 결과 치료기준범위가 50 - 150 ㎍/mL 임에도 불구하고 혈장 내 발프로산의 수준은 26 ㎍/mL 이었다(하루에 250 mg 씩 두 번 투약하는 동안). 이 결과는 평균 흡수량에 비해 빈약한 것이어서, 임상반응이 호전되었음에도 불구하고 투약량을 1 일 2 회 각 회수당 500 mg 까지 올렸다. 41 세 환자는 하루에 250 mg 씩 두 번 투약하는 초기 투약량에 대해서도 좋은 임상반응을 보고하였으나 혈청내 발프로산의 수준은 단지 1 ㎍/mL 였다. 투약량을 1 일 2 회 각 회수당 500 mg 까지 올렸으나 혈청내 발프로산의 수준은 유사하였다. 임상반응과 혈장내 수준의 이런한 불균등은 실험오차이거나 또는 위약효과로 설명될 수 있다.

실시예 34

실시예 5 에 기술한 방법과 유사하나 부프로프리온 대신 레복세틴을 사용하여 레복세틴(상표명 에드로낙스로 시판됨) 함유 겔을 제조하였다. 결과적으로 생성된 혼합물을 최소 1 시간 동안 피부에 도포하는 방법으로 자가-투약하였다. 피부자극이나 위장장애는 보고되지 않았다. 5 - 45 일에 걸쳐 위의 방법으로 경피투여한 환자들에 대해 임상평가한 결과 좋은 치료효과를 나타내었다

실시예 35

실시예 7 에 기술된 방법으로 네파조돈(세르존) 겔을 제조하였다. 이 겔을 한 61 세 환자(남성, 여성)에게 일당 100 mg 씩 자가-투약하였다.최소 1 시간 동안 피부에 도포하는 방법으로 투약하였다. 피부자극이나 위장장애는 보고되지 않았다. 21 일에 걸쳐 위의 방법으로 경피투여한 환자들에 대해 임상평가한 결과 좋은 치료효과를 나타내었다.

실시예 36

퍼몰린정 1 g 을 약절구에서 분쇄한 후 용해시키기에 충분한 양의 프로필렌 글리콜에 용해시켰다. 프로필렌 글리콜 3 mL 나 95 % 에틸 알콜을 첨가하여 페이스트를 형성하였다. 약절구내의 이 혼합물에 콩 레시틴을 6.6 mL 첨가하였다. 이 혼합물을 루어 록을 갖는 두 개의 주사기에 넣고 완전히 혼합하였다. 각 주사기에 20 % 플루로닉 F127 을 30 mL 까지 채우고 혼합하여 33 mg/mL 의 농도를 갖는 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 적절한 투약기에 넣었다.

실시예 37

만성 주의력결핍장애 진단을 받은 16 세 남성을 6 개월 동안 계속 경구 퍼몰린(실러트)으로 치료하였다. 장기복용과 관련된 간손상의 위험을 잠재적으로 줄이기 위해, 실시예 36 의 방법으로 제조된 퍼몰린을 일일 2 회 귀 뒤쪽 피부 두 군데에 최소 한 시간 동안 도포하여 경피투약하였다. 피부자극은 보고되지 않았다. 비록 적절한 혈청내 수준을 맞추기 위해 투약량을 상향조절해야 하고 만족할만한 혈청내수준을 얻는데 더 긴 시간이 소요될지라도, 임상실험 결과는 경구투여의 결과에 필적할 만한 것이었다.

정신병 환자들 중에는 둘 이상의 향정신성 의약품을 받는 사람도 있었으며, 상기 실시예 중 둘 이상은 향정신성 의약제와 같이 투약된 동안에는 상이한 평가가 내려졌다.

상기 실시예들에 기술된 하나 이상의 약물에 대한 처방을 받은 환자들 개개인은 경피투여에 앞서 먼저 하나 이상의 약물 경구투여에 대해 명백히 과민성을 보였다. 플루오크세틴 및 카르밤아제핀의 경피투여에 대해 상기 기재된 혈청내 수준의 실험실 측정 결과 운반체로 레시틴 유기겔 기질을 사용해서 좋은 경피흡수를 보인다고 생각된다. 발프로산이나 세르트랄린은 잘 흡수되지 않았다. 발프로산은 투약중단을 필요로하는 몇몇 환자들에게 피부자극을 일으킨다고 생각된다. 부프로프리온의 실험실 측정 결과 및 환자의 임상반응은 둘 다 나쁘거나 불분명한 흡수 및 결과를 나타내었다. 경피투여에 대한 환자의 관용은 좋았다. 경구제제를 사용했을 때 매우 심한 GI 부작용에 고통받았던 상기 실시예의 환자들이 경미한 부작용을 겪었던 환자들 보다 부작용을 완화하는 겔에 닿는 것에 대한 불편을 더 잘 참아내었다. 일반적으로 자극이 심하고 치료에 순종적인 환자들이 보다 높은 지속된승낙률을 나타내었다.

상기 실시예의 환자들을 도 1 에 묘사된 구조적인 평가양식으로 평가하였는데, 이 평가는 본 발명의 경피약물을 받은 각 환자들에 대해 일주일에 적어도 한 번의 빈도로 행해졌다. 환자들은 현재 투약중인 약물의 어떤 부작용 뿐만 아니라 현재의 모든 정신병적 증상에 대해서도 평가받았다. 일반적으로, 명확하고 간단한 우울증상을 겪는 환자들이 가장 좋은 결과를 경험했으리라 생각한다. 일반적으로, 심한 인격장애를 겪거나 물질남용장애가 의심되는 환자들에게는 덜 효과적이었다.

실시예 38

분말 형태의 가바펜틴 1800 mg 을 루어 록을 갖는 주사기에서 프로필렌 글리콜 1 mL 에 용해시켰다. 여기에 콩 레시틴 6.6 mL 를 첨가한 후 완전히 혼합하였다. 결과적으로 생성된 물질을 측정된 양만큼을 분산시키기 위한 용기에 넣었다.

실시예 39

실시예 38 에서 1800 mg 의 가바펜틴 대신 1200 mg 또는 600 mg 의 가바펜틴을 넣어 각각 2 % 와 4 % 의 가바펜틴 혼합물을 제조하였다.

실시예 40

실시예 38 또는 39 에서 제조한 가바펜틴을 3 % 또는 5 % 의 리도카인과 다양한 비율로 결합시켰다.

실시예 41

실시예 38 또는 39 에서 제조한 4 % 가바펜틴을 7 % 카르밤아제핀 및 7 % 아미트립틸린과 결합시켰다.

실시예 42

실시예 38 또는 39 에서 제조한 2 % 가바펜틴을 2 % 카르밤아제핀 및 1 % 프록시캄과 결합시켰는데, 이것은 근육조직으로 더 잘 흡수되었다.

실시예 43

실시예 38 또는 39 에서 제조한, 2 % - 6 % 농도의 가바펜틴을 2 % 내지 3 % 농도의 클로니딘과 결합시켰다.

실시예 44

56 세의 한 여성은 부상으로 인한 경련성 사지마비의 결과로 고통스러운 사지 경련증상을 가지고 있었다. 이전에 항경련제인 경구용 가바펜틴을 투여했었으나, 이 약제를 썼을 때 일반적으로 보고되는 부작용중의 하나인 "마취된" 느낌을 유발시켰다. 경피용 가바펜틴을 사용하면 혈장내 수준은 상승하지 않고 투약부위 근처 조직의 농도만 국부적으로 높아져 국부적인 고통경감이 가능할 수 있을 것이라고 생각하였다. 카르밤아제핀 같은 다른 항경련제들도 신경성동통을 경감시키는데 유용하다는 사실이 알려져 있다. 물에서 가바펜틴의 용해도는 10 % 를 초과하는데, 이는 침투 흡수에 덜 알맞다. 실시예 38 의 방법으로 제조한 가바펜틴을 동통부위의 피부에 도포하여 자가-투약하였다. 이 환자는 부작용과 피부자극 없이 한 주의 기간에 걸쳐 경련의 알맞은 경감을 보고하였다.

실시예 45

아미트립틸린 분말 6 g 을 플루로닉 F127 33 % 겔 40 mL 에 놓고 냉각하에 두어 용해시켰다. 에톡시 글리콜 2 mL 를 4.8 g 의 카르밤아제핀에 가하고 혼합하여 부드러운 페이스트를 형성시켰다. 콩 레시틴 16.4 g 을 결과적으로 생성된 페이스트에 가한 후 잘 혼합하였다. 용해시킨 아미트립틸린 조성물을 카르밤아제핀 조성물에 가한 후 플루로닉 F127 20 % 를 충분히 가하여 120 mL 로 만들었으며, 결과적으로 생성된 이 조성물을 잘 혼합하여 5 % 아미트립틸린과 4 % 카르밤아제핀을 함유하는 조성물을 수득하였다.

실시예 46

독세핀 6 g 을 플루로닉 33 % F127 20 mL 에 첨가한 후 냉장고에 넣어 용해시켰다. 케토프로펜 24 g 과 구아이페네신 12 g 을 95 % 알콜 10 mL 에 가하여 잘 혼합하였다. 콩 레시틴 26.4 mL 를 첨가하여 잘 혼합한 후 이 케토프로펜/구아이페네신 조성물을 독세핀 조성물과 혼합하였다. 결과적으로 생성된 조성물에 충분한 플루로닉 33 % 를 가하여 120 mL 로 만들었다. 결과적으로 생성된 이 조성물을 잘 혼합하여 20 % 케토프로펜, 5 % 독세핀 및 10 % 구아이페네신을 함유한 조성물을 수득하였다.

실시예 47

독세핀 6 g 을 플루로닉 33 % 26 mL 에 가한 후 냉각하여 용해시켰다. 에톡시 디글리콜 2 mL 를 카르밤아제핀 4.8 g 에 가한 후 혼합하였다. 결과적으로 생성된 혼합물을 케토프로펜 24 g 과 알콜 6 mL 에 첨가한 후 잘 혼합하였다. 콩 레시틴 26.4 mL 를 케토프로펜 조성물에 첨가한 후 잘 혼합하였다. 독세핀 조성물을 카르밤아제핀/케토프로펜 조성물과 혼합하고 나서 충분한 양의 플루로닉 33 % 를 첨가하여 120 mL 로 만들었다. 결과적으로 생성된 이 조성물을 잘 혼합하여 약 20 % 케토프로펜, 4 % 카르밤아제핀 및 5 % 독세핀을 함유한 조성물을 수득하였다.

실시예 48

실데나필 .15 g 을 분쇄, 여과하여 플루로닉 20 % F 127 5 mL 에 용해시키고 주사기 사이에서 혼합하였다. 콩 레시틴 2.2 mL 를 첨가한 후 혼합하였다. 충분한 양의 플루로닉 20 % 를 첨가하여 10 mL 로 만들고 결과적으로 생성된 이 조성물을 잘 혼합하여 약 15 mg/mL 농도의 조성물을 수득하였다.

실시예 49

실데나필 15 mg/mL 의 혼합물을 51 세 남성의 음경 및 음낭에 도포하였다. 어떤 열감이나 자극 없이, 성적 흥분과 함께 빠르고 강하게 발기되었다. 이 조성물은 빠르게, 전신성 GI 부작용 없이 그리고 어쩌면 심장질환에 사용되는 질산염과의 약물상호작용 없이 경구적으로 투여되는 실데나필에 대해 요구되는 치료 결과를 가질 것이라고 생각된다. 이것은 약물 사용의 편리성 및 그 안정성 모두에 기여할 것이라고 생각된다.

실시예 50

실시예 45 내지 47, 53, 55 의 조성물을 본 명세서의 다른 실시예에 기술된 바들을 포함하는 통증치료의 목적으로 수많은 환자들에게 경피적으로 도포하였고, 그 결과를 하기 표 1 에 나타내었다. 표 1 의몇몇 기재사항의 의미를 하기 표 2 에 나타내었다. 빈 칸은 이 환자에 대해 적절한 부위에서 치료하지 않았음을 나타낸다. 한 환자가 하나 이상의 부위에서 결과를 나타내는 경우, 진하게 보이는 부분이 "가장 좋은" 결과(통증경감이 가장 큰 경우)를 나타낸다.

표 1 의 자료로 부터 나온 결과를 표 3 과 표 4 에 요약한다.

실시예 51

51 세 여성의 등에 2 주간 20 % 케토프로펜, 5 % 독세핀 및 10 % 구아이페네신을 함유하는, 실시예 46 의 방법으로 제조한 조성물을 도포하였다. 이 환자는 각각의 도포 후 몇 시간 동안 적당히 통증이 경감됨을 보고하였다. 피부자극이나 어떤 다른 부작용도 보고되지 않았다. 경구 약물은 통증이 경감되지 않았으며 뚜렷한 GI 부작용을 유발하였다.

실시예 52

수근관증후군으로 4 차례 수술을 받은 34 세 남성의 매우 심한 통증이 있는 팔목에 20 % 케토프로펜, 4 % 카르밤아제핀 및 5 % 독세핀을 함유하는 조성물을 도포하였다. 이 환자는 각각의 도포 후 몇 시간 동안 적당히 통증이 경감됨을 보고했다. 아편제 경구용 진통제를 포함하는 다른 치료는 보다 작은 통증경감을 제공하는데 조차 효과적이지 않다.

실시예 53

케토프로펜 24 g 과 최종 농도 10 % 가 될 충분한 양의 구아이페네신을 95 % 알콜 10 mL 와 잘 혼합하였다. 가바펜틴 1200 mg 을 루어 록을 갖는 주사기에서 프로필렌 글리콜 1 mL 에 용해시켰다.콩 레시틴 26.4 mL 를 케토프로펜-구아이페네신-알콜 혼합물에 첨가하여 잘 섞었다. 결과적으로 생성된 이 혼합물을 가바펜틴-프로필렌 글리콜 혼합물에 첨가하고 잘 혼합하였다. 카르밤아제핀 4.8 g 을 결과적으로 생성된 이 배합물과 화합시킨 후 잘 혼합하여 부드러운 페이스트를 형성하였다. 이 페이스트를 케토프로펜-구아이페네신-알콜가바펜틴 혼합물과 화합시킨 후 충분한 양의 플루로닉과 잘 혼합하여 케토프로펜 20 %, 카르밤아제핀 4 %, 가바펜틴 4 % 및 구아이페네신 10 % 를 함유하는 조성물 120 mL 를 수득하였다.

실시예 54

척수 경부의 손상으로 경련성 사지마비 증상을 나타내는 58 세 여성의 등과 엉덩이에 8 주간 케토프로펜 20 %, 카르밤아제핀 4 %, 가바펜틴 4 % 및 구아이페네신 10 % 를 함유하는, 실시예 53 의 방법으로 제조한 혼합물을 도포하여 통증과 근육 경련 둘 다를 적당히 경감시켰다. 이 환자는 카르밤아제핀을 복용하면 피부발진이 생기고 가바페틴을 복용하면 현기증과 진정작용이 일어나는 전신성 부작용때문에 경구용 카르밤아제핀과 경구용 가바펜틴을 용인할 수 없었다. 그러나 경피용 제제를 사용하면 피부자극이나 다른 부작용들이 발생하지 않았다.

실시예 55

독세핀 분말 6 g 을 플루로닉 26 mL 와 화합시켜 용해될 때까지 냉장고에 두었다. 가바펜틴 120 mg 을 프로필렌 글리콜 1 mL 와 혼합하여 루어 록을 갖는 주사기에 넣었다. 콩 레시틴 6.6 mL 를 첨가한 후 주사기 사이에서 잘 혼합하였다. 케토프로펜 24 g 과 알콜 8 mL 를 루어 록을 갖는 주사기 사이에서 잘 혼합하였다. 독세핀 혼합물을 가바펜틴 혼합물과 잘 섞은 후 케토프로펜 혼합물을 첨가하여 잘 섞었다. 여기에 충분한 양의 20 % 플루로닉(약 54 mL)을 첨가하여 약 20 % 케토프로펜, 4 % 질량비의 가바펜틴 및 5 % 질량비의 독세핀을 함유한 조성물 60 mL 를 수득하였다.

실시예 56

57 세 여성의 목에 8 주간 케토프로펜 20 %, 가바펜틴 4 % 및 독세핀 5 % 를 함유한, 실시예 55 의 방법으로 제조한 혼합물을 도포하여 뛰어난 통증경감효과를 얻었다. 이 환자의 어깨에도 동일 혼합물을 도포했으며 보다 나은 통증경감효과를 얻었다. 독세핀 대신 피록시캄을 사용한 혼합물은 단지 느린 어깨통증경감효과만을 나타내었다.

실시예 57

혈관 절충물을 가지며 세 번의 수술경험이 있는 무릎 상해 병력의35 세 환자의 무릎에 4 % 카르밤아제핀과 5 % 아미트립틸린을 함유한, 실시예 45 의 방법으로 제조한 혼합물을 도포하였으며 피부자극이나 다른 부작용 없이 보다 나아지는 방향으로 통증경감효과를 나타내었다.

실시예 57 A

척추수술 병력이 있는 41 세 여성의 등에 4 % 카르밤아제핀과 5 % 가바펜틴을 함유한, 실시예 45 의 방법으로 제조한 혼합물을 2 주간 도포하였다. 느린 통증경감효과를 얻었다.

실시예 58

양쪽 무릎 치환의 병력이 있는 53 세 남성의 양 무릎에 4 % 카르밤아제핀과 5 % 아미트립틸린을 함유하는, 실시예 45 의 방법으로 제조한 혼합물을 4 주간 도포하였다. 전혀 통증이 경감되지 않았다.

실시예 58 A

7 차례의 척추수술 병력이 있는 54 세 남성의 등에 4 % 카르밤아제핀과 5 % 아미트립틸린을 함유한, 실시예 45 의 방법으로 제조한 혼합물을 2 주간 도포하였다. 경피용 아편 약물(두라제식)로 부터 얻었던 것 이상의, 보다 나아지는 방향으로 통증경감효과를 얻었다. 어떤 부작용도 없었으며 특히 피부자극이 없었다.

실시예 59

어깨 염좌의 병력이 있는 38 세 남성의 어깨에 4 % 카르밤아제핀과 5 % 아미트립틸린을 함유한, 실시예 45 의 방법으로 제조한 혼합물을 2 주간 도포하였다. 보다 나아지는 방향으로 통증경감효과를 얻었으며 피부자극이나 다른 부작용은 없었다.

실시예 61

콩 레시틴과 플루로닉의 배합물에 충분한 양의 카르밤아제핀과 가바펜틴을 첨가하여 약 4 % 카르밤아제핀과 5 % 가바펜틴을 함유한 레시틴 유기겔을 수득하였다.

실시예 62

세 차례 척추수술과 퇴행성 목디스크 질환을 앓은 병력이 있는 42 세 여성의 목에 4 % 카르밤아제핀과 5 % 가바펜틴을 함유하는 실시예 61 의 방법으로 제조한 혼합물을 도포하였으며 통증이 완전히 사라졌다. 부작용이나 피부자극은 전혀 없었다. 동시에 편두통 같은 두통도 빠르고 완전히 사라졌다. 반사성교감신경성이영양증으로 손상된 이 환자의 팔과 팔목에도 동일한 혼합물을 도포한 결과 보다 나은 통증경감효과를 얻었다.

실시예 63

약절구와 막자를 사용하여 가바펜틴 3.6 g 을 에톡시 디글리콜 5.4 mL 에 용해시켰다. 케토프로펜 9.6 g 과 피록시캄 2.7 g 을 첨가한 후 결과적으로 생성된 조성물을 잘 혼합하였다. 콩 레시틴 19.8 mL 를 첨가하여 잘 혼합한 후 충분한 양의 20 % 플루로닉 겔을 첨가하여 약 10 % 케토프로펜, 4 % 가바펜틴 및 3 % 피록시캄을 함유한 조성물 90 mL 를 수득하였다.

실시예 64

약절구와 막자를 사용하여 가바펜틴 3.6 g 을 에톡시 디글리콜 5.4 mL 에 용해시켰다. 케토프로펜 9 g 과 피록시캄 0.9 g 을 첨가한 후 잘 혼합하였다. 결과적으로 생성된 이 혼합물에 콩 레시틴 19.8 mL 를 첨가하여 잘 혼합하였다. 충분한 양의 20 % 플루로닉 겔을 첨가하여 10 % 케토프로펜, 4 % 가바펜틴 및 1 % 피록시캄을 함유한 조성물 90 mL 를 수득하였다.

실시예 65

독세핀 12 g 을 33 % 플루로닉 F 127 5 mL 와 혼합한 후 냉장고에 넣어두어 용해시켰다. 가바펜틴 12 g 을 에톡시 디글리콜 9 mL 에 용해시켜 잘 혼합하여 부드러운 페이스트를 형성시켰다. 콩 레시틴52.8 mL 를 첨가하고 잘 혼합하였다. 독세핀/플루로닉 혼합물을 첨가하고 잘 혼합하였다. 충분한 양의 20 % 플루로닉 F 127 을 첨가하여 5 wt % 가바펜틴과 5 wt % 독세핀을 함유한 조성물 240 mL 를 수득하였다.

실시예 66

관절면 손상과 혈관 절충물을 포함하는 무릎 상해 병력이 있는 36 세 남성의 무릎에 실시예 65 의 방법으로 제조한 혼합물을 일일 수 회 도포하였다. 4 내지 6 시간 지속되는 우수한(40 %)방향으로의 통증경감효과를 얻었다. 카르밤아제핀-아미트립틸린 겔을 무릎에 도포했던 이전의 시도에서는 통증경감효과를 얻을 수 없었다.

실시예 67

독세핀 6 g 을 33 % 플루로닉 18 mL 와 혼합하고 냉장고에 두어 용해시켰다. 가바펜틴 6 g 을 약절구와 막자로 갈아서 미세분말로 만들고 에톡시 디글리콜 6 mL 를 첨가한 후 잘 혼합하여 부드러운 페이스트를 형성하였다. 여기에 구아이페네신 12 g 을 첨가한 후 잘 혼합하였다. 콩 레시틴 26.4 mL 를 첨가한 후 잘 혼합하였다. 독세핀/플루로닉 혼합물을 첨가한 후 잘 혼합하였다. 충분한 양의 플루로닉 겔(30 % 나 20 % 플루로닉 겔을 사용할 수도 있지만, 33 % 플루로닉 겔 25.2 mL 를 사용함)을 첨가하여 약 5 wt % 가바펜틴, 약 5 wt % 독세핀 및 약 10 wt % 의 구아이페네신을 함유한 조성물 120 mL 를 수득하였다.

실시예 68

간호사로서 등과 어깨에 지속적으로 부상을 입은 55 세 여성의 등에 하루에 세 번씩 두 주 동안 실시예 67 의 방법으로 제조한 혼합물을 도포하였으며 뛰어난 통증경감효과를 얻었다. 동일 혼합물을 엉덩이와 다리에도 도포하였으며 우수한 방향으로의 통증경감효과를 얻었다. 단지 독세핀만을 함유한 혼합물은 등에 단지 보다 나은 통증경감효과만을 나타내었으며 엉덩이와 다리에 대해서는 보다 나아지는 방향으로의 통증경감효과를 나타내었다. 단지 케토프로펜, 가바펜틴 및 피록시캄을 함유한 혼합물은 등에 단지 느린 고통경감효과만을 나타내었다.

실시예 69

경부 및 등의 좌상을 앓는 59 세 여성의 목에 매일 2 회 내지 4 회씩 2 주간 약 5 wt % 독세핀과 약 10 wt % 구아이페네신을 함유한, 케토프로펜을 포함하는 방법을 제외한 실시예 51 의 방법으로 제조한 혼합물을 도포하였으며 통증이 완전히 사라졌다. 동일한 혼합물을 등에도 도포하였으며 완전한 방향으로의 통증경감효과를 나타내었다.

실시예 70

염산 독세핀 4.5 g 을 95 % 알콜 2.5 mL 를 써서 용해시켜 주사기 사이에서 잘 혼합하였다. 독세핀을 20 % 플루로닉 5 mL 와 혼합하여 냉장고에 넣어 용해시키는 것도 가능하다. 충분한 양의 20 % 플루로닉 F 127 을 첨가하여 약 5 wt % 독세핀을 함유하는 조성물 90 mL 를 수득하였다.

실시예 71

등, 목 및 팔에 부상을 입은 61 세 남성의 목에 일일 수 회 혼합물(실시예 70 의 방법으로 제조함)을 도포하여 우수한 통증경감효과를 얻었다. 팔꿈치에도 이 혼합물을 도포하여 보다 나은 통증경감효과를 얻었다.

실시예 72

혼합기에서 트리미프라민 3.15 g 과 구아이페네신 4.5 g 을 에톡시 디글리콜 2.7 mL 를 사용하여 녹여서 항우울제 7 % 및 근이완제 약 10 % 를 함유한 제제를 제조하였다. 콩 레시틴 약 9.9 mL 를 첨가하고 이 혼합물을 잘 혼합하였다. 총 부피를 약 45 mL 로 만들기 위해 충분한 양의 플루로닉 F127 NF(20 %) 를 첨가하여 잘 혼합하였다.

실시예 73

셀레콕시브 36 g, 에톡시 디글리콜 72 mL, 콩 레시틴 26.4 mL 및 전체 부피를 120 mL 로 만들기 위한 충분한 양의 플루로닉 F 127 NF (20 %)로 30 % NTHE 겔 제제를 제조하였다.

실시예 74

독세핀 14.4 g, 구아이페네신 31.2 g, 에톡시 디글리콜 12 mL, 콩 레시틴 52.8 mL 및 전체 부피를 240 mL 로 만들기 위한 충분한 양의 플루로닉 F 127 NF (33 %)로 항우울제 약 7 % 와 근 이완제 약 13 % 를 함유한 겔 제제를 제조하였다.

실시예 75

라모트리진 6 g, 에톡시 디글리콜 6 mL, 콩 레시틴 26.4 mL 및 전체 부피를 120 mL 로 만들기 위한 충분한 양의 플루로닉 F 127 NF(33 %)로 항간질약을 5 % 함유하는 겔 제제를 제조하였다.

실시예 76

분쇄한 티자니딘 12 g, 에톡시 디글리콜 6 mL, 콩 레시틴 26.4 mL 및 전체 부피를 120 mL 로 만들기 위한 충분한 양의 플루로닉 F 127 NF (33 %) 로 아드레닐린성 작용물질을 10 % 함유하는 겔 제제를 제조하였다.

실시예 77

분쇄한 메탁살론 12 g, 에톡시 디글리콜 6 mL, 콩 레시틴 26.4 mL 및 전체 부피를 120 mL 로 만들기 위한 충분한 양의 플루로닉 F 127 NF(33 %)로 근이완제를 10 % 함유하는 겔 제제를 제조하였다.

실시예 78

분쇄한 카라소프로돌 12 g, 에톡시 디글리콜 6 mL, 콩 레시틴 26.4 mL 및 전체 부피를 120 mL 로 만들기 위한 충분한 양의 플루로닉 F 127 NF(33 %)로 근이완제를 10 % 함유하는 겔 제제를 제조하였다.

실시예 79

분쇄한 메토카르밤올 12 g, 에톡시 디글리콜 6 mL, 콩 레시틴 26.4 mL 및 전체 부피를 120 mL 로 만들기 위한 충분한 양의 플루로닉 F 127 NF(33 %)로 메토카르밤올을 10 % 함유한 겔 제제를 제조하였다.

실시예 80

분쇄한 단트롤렌 나트륨 12 g, 에톡시 디글리콜 6 mL, 콩 레시틴 26.4 mL 및 전체 부피를 120 mL 로 만들기 위한 충분한 양의 플루로닉 F 127 NF(33 %) 로 근육이완제를 10 % 함유하는 겔 제제를 제조하였다.

실시예 81

분쇄한 독세핀 8.4 g, 클로르족사존 12 g, 에톡시 디글리콜 6 mL, 콩 레시틴 26.4 mL 및 전체 부피를 120 mL 로 만들기 위한 충분한 양의 플루로닉 F 127 NF(33 %) 로 항우울제 7 % 와 근이완제 10 % 를 함유한 겔 제제를 제조하였다.

실시예 82

다양한 약물조합을 써서 인체 피검자에 대해 일련의 실험을 수행하였다. 그 결과를 표 2 에 나타내었다.

환자들에 의해 평가된 통증경감의 값은 약물을 도포한 신체 각 부위에 대해 제공된다.

도 2 에서 사용된 기준은 다음과 같다 :

0 = none 효과가 없거나 불분명함

1 = mild 15 % 미만의 통증감소

1.5 = mild-moderate 15 - 25 % 통증감소

2.0 = moderate 25 - 33 % 통증감소

2.5 = moderate-major 33 - 45 % 통증감소

3.0 = major 45 - 60 % 통증감소

3.5 = major-total 60 - 80 % 통증감소

4.0 = total 80 % 이상의 통증감소

신체 각 부위 및 각각의 화합시킨 약물의 퍼센트 조성에 대하여, 상기 열거된 기준에 의해 주어진 값들의 통계적 평균과 같은 개개의 평가들이 제공된다. 예를들어, 3 명의 환자가 5 % 독세핀을 등에 도포하면 통증경감의 평균 수준은 2.333 이었다. 반대로, 13 명의 환자가 5 % /10 % 독세핀-구아이페네신 배합물을 도포하면 통증경감의 평균 수준은 2.885 이었다. 독세핀-구아이페네신의 7/10 및 10/10 구성에 대한 결과 또한 제시되며 전체 배합 중 전체 독세핀-구아이페네신 치료에 대한 평균은 본 절의 끝에 제공되며, 2.722 이다.

도 2 에 사용된 약자들은 다음과 같다 :

약자 약물의 일반명

c-dox-gu 카르밤아제핀 독세핀 구아이페네신

c-gab-do 카르밤아제핀 가바펜틴 독세핀

carb 카르밤아제핀

carb-ami 카르밤아제핀 아미트립틸린

carb-gab 카르밤아제핀 가바펜틴

dox 독세핀

dox-chl 독세핀 클로르족사존

dox-guai 독세핀 구아이페네신

g-dox-gu 가바펜틴 독세핀 구아이페네신

gab-dox 가바펜틴 독세핀

k-ca-dox 케토프로펜 카르밤아제핀 독세핀

k-car-pi 케토프로펜 카르밤아제핀 피록시캄

k-dox-ch 케토프로펜 독세핀 클로르족사존

k-dox-gu 케토프로펜 독세핀 구아이페네신

k-dox-pi 케토프로펜 독세핀 피록시캄

k-g-do-g 케토프로펜 가바펜틴 독세핀 구아이페네신

k-gab 케토프로펜 가바펜틴

k-gab-ami 케토프로펜 가바펜틴 아미트립틸린

k-gab-do 케토프로펜 가바펜틴 독세핀

k-gab-gu 케토프로펜 가바펜틴 구아이페네신

k-gab-pi 케토프로펜 가바펜틴 피록시캄

k-pi 케토프로펜 피록시캄

la-li-gu 라모트리진 리도카인 구아이페네신

lam-chl 라모트리진 클로르족사존

n-dox-ch 나프록센 독세핀 클로르족사존

naproxen 나프록센

tri-chl 트리미프라민 클로르족사존

본 명세서에 기술된 결과를 보면, 독세핀은 경피적으로 투여되었을때 효과적인 통증경감약물로 생각되며 본 명세서에 기술된 바처럼 경피적으로 투여됐을 때 부작용이 실질적으로 없다고 생각된다.

다른 약제들이 단독으로 또는 조합되어 투약됨에도 불구하고, 독세핀은 적어도 본 명세서에 기재된 몇몇 다른 약제들에 비해 약 세 배의 양성 반응율을 제공할 것이다. 경피적으로 투여될때 진통제, 예를들어 신경병용 진통제로서 독세핀이 아미트립틸린 보다 실질적으로 더 효과적일 것이라 생각된다. 독세핀이 단독으로 투여되든 본 명세서에 기재된 다른 약물들과 조합되어 투여되든 간에 이것은 사실일 것이다.

적어도 적당히 선택된 환자들에게는 카르밤아제핀도 진통제, 예를들어 신경병용 진통제로서 긍정적인 효과를 제공할 것이다. 카르밤아제핀은 적어도 몇몇 환자들에게서 투약 중단을 필요로할 정도의 발진을 일으킬 것이다.

이 부작용은 경구용 카르밤아제핀을 투여했을때 나타나는 부작용과 유사할 것이다. 가바펜틴은 경피적으로 투여하면 부작용이 나타나지 않을 것이다. 비록 몇몇 환자들이 경피적으로 투여된 케토프로펜, 가바펜틴 및 피록시캄의 조합으로부터 좋은 결과를 얻었다할지라도 독세핀에 의해 제공되는 효과와 비교하면 상대적으로 미미한 것이다.

구아이페네신은 고통스러운 경련의 보조치료제로서 유효할 것이다. 본 발명에 기재된 환자집단에 대해, 아미트립틸린은 경피적으로 투여되었을때 제한적인 통증경감효과를 나타내었다. 가바펜틴을 독세핀과 화합시키면 몇몇 부가적인 이익을 제공할 수 있을 것이다. 고통스러운 경련이 있을 때 독세핀에 구아이페네신을 첨가하는 것은 특히 유용할 것이다.

상술한 바에 비추어, 본 발명은 경구투약이 위장장애나 다른 부작용을 나타내는 환자들, 경구용 약물의 흡수가 불충분한 환자들 및/또는 장기간에 걸쳐 투약되어야 하거나 상대적으로 빨리 투약되어야 하거나 또는 혈장내 수준의 보다 높은 증가율이 필요한 환자들처럼 경구투약이 최적이하인 환자들에 대한 치료제를 제공한다. 본 발명은 적어도 몇몇 환자집단에 대해 실질적으로 경구-투약 약물과 관련된 피부자극, 위장장애 또는 다른 부작용 없이 치료량의 약물을 투여하는 것을 가능하게 하며동일 약물을 경구적으로 투여했을 때 환자가 받는 효과에 필적할만하거나 또는 보다 뛰어난 치료효과를 가져온다. 상술한 바와 같은 이유로, 특히 효과적인 통증치료약물들을 실시예 65, 67, 69 및 70 에 기술한다.

본 발명은 약간 변화시키거나 수정하여서도 사용될 수 있다. 혈장내 수준은 매일 2회 이상의 경피적 도포 및/또는 둘 이상의 부위에 경피용 조성물을 도포함으로써 증가할 수 있으리라 생각한다.

적어도 한 경우에서, 프로작(Prozac) 겔 제제를 매일 두 번씩 도포하면 혈장내 수준이 거의 두 배까지 나타난다. 프로작 겔을 매일 2 회 두 부위에 도포하는 것과 같은 접근은 약 140 - 250 ng/mL 의 중간 범위의 치료 수준을 얻을 것이라고 생각된다. 플루옥세틴에 대해 본 명세서에 기재된 결과를 기초로 하여 적어도 부분적으로, 레시틴 유기겔에 용해시킨 올란자핀(상표명 자이프렉사로 시판됨) 또는 플루옥세틴/올란자핀 혼합물이 유용할 것이라고 생각된다.

경피적으로 투여하기 위한 다른 형태의 향정신성 약물 또는 정신질환 치료용 약물에는 정신자극제 약물이 있다. 정신자극제 약물의 예로는 주의력 결핍 과잉 행동장애(ADHD)의 치료에 사용되는 메틸페니데이트(상표명 리탈린으로 시판됨)가 있다. 메틸페니데이트는 2 - 4 시간의 지속시간을 가져 환자에게 빈번한 투약이 필요하며 이는 어린이들의 학업성취를 특히 어렵게 한다. 경피 투여로, 약이 효과를 발휘하는 시간을 하루로 늘림으로써 빈번한 경구 투약의 필요를 없앨 수 있으리라 생각된다. 경피 투약은 또한 혈장내 수준의 최고치와 최소치를 없앰으로써 임상적으로 보다 효과적일 것이라고 생각된다. 대체로 지속시간이 5 - 6 시간인 지연성 "스팬슐(spansule)" 형태의 약물도 가능하기 때문에 비록 그 필요성이 덜하게 느껴지지만, 예로 덱스트로암페타민(상표명 덱서드린으로 시판됨) 같은 다른 의약들에 대해서도 유사한 결과가 얻어지리라 생각된다. 경피적 투여로 이익을 얻으리라 생각되는 다른 류의 향정신성 의약품에는 정신분열증 치료에 사용되는 것과 같은 항정신병성 의약품이 포함된다.

그 범위를 한정하려는 것은 아니나, 본 발명의 실시형태는 소장흡수결핍증의 환자들에 의한 사용도 포함한다.

등가물

본 기술분야의 숙련자들이라면 본 명세서에 기재된 발명의 특정 실시형태에 대한 많은 등가물들을 인식하거나 단지 일상적인 실험을 통해 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물들은 다음 청구의 범위에의해 포함될 것이다.

Claims

다음을 포함하는 피검자의 통증 치료용 경피 조성물 :

(a) 이상 가용성을 갖는 아민 함유 화합물의 피검자에 대한 통증 치료 유효량 ; 및

(b) 아민 함유 화합물의 경피 수송에 적합한 제약학적으로 용인가능한 담체.
제 1 항에 있어서, 조성물은 이상 가용성을 갖는 아민 함유 화합물의 활성을 촉진시키는 약물을 더 포함함을 특징으로 하는 경피 조성물.
제 2 항에 있어서, 이상 가용성을 갖는 아민 함유 화합물의 활성을 촉진시키는 약물은 근이완제임을 특징으로 하는 경피 조성물.
제 1 항에 있어서, 아민 함유 화합물은 항우울제 화합물임을 특징으로 하는 경피 조성물.
제 4 항에 있어서, 항우울제 화합물은 삼환식 항우울제 화합물임을 특징으로 하는 경피 조성물.
제 1 항에 있어서, 아민 함유 화합물은 독세핀임을 특징으로 하는 경피 조성물.
제 1 항에 있어서, 아민 함유 화합물은 트리미프라민임을 특징으로 하는 경피 조성물.
제 1 항에 있어서, 아민 함유 화합물은 나트륨 통로 차단제임을 특징으로 하는 경피 조성물.
제 1 항에 있어서, 제약학적으로 용인가능한 담체는 레시틴 유기겔임을 특징으로 하는 경피 조성물.
제 3 항에 있어서, 근이완제는 구아이페네신, 클로르족사존, 단트롤린 나트륨, 메탁살론, 카리소프로돌 및 그 배합물 중에서 선택함을 특징으로 하는 경피 조성물.
제 10 항에 있어서, 근이완제는 구아이페네신임을 특징으로 하는 경피 조성물.
제 3 항에 있어서, 근이완제는 벤조디아제핀임을 특징으로 하는 경피 조성물.
제 12 항에 있어서, 벤조디아제핀은 클로자핀임을 특징으로 하는 경피 조성물.
제 12 항에 있어서, 벤조디아제핀은 디아조팜임을 특징으로 하는 경피 조성물.
제 1 항에 있어서, 조성물은 항염증성 화합물을 더 포함함을 특징으로 하는 경피 조성물.
제 15 항에 있어서, 항염증성 화합물은 비스테로이드계 항염증성 화합물임을 특징으로 하는 경피 조성물.
제 16 항에 있어서, 비스테로이드계 항염증성 화합물은 셀레콕시브, 에토돌락, 메파남산, 나부메톤, 살살레이트, 나프록센, vioxx^(R)및 그 배합물 중에서 선택함을 특징으로 하는 경피 조성물.
다음을 포함하는 피검자의 통증 치료용 경피 조성물 :

(a) 이상 가용성을 갖는 아민 함유 화합물의 피검자에 대한 통증 치료 유효량 ;

(b) 이상 가용성을 갖는 아민 함유 화합물의 활성을 촉진시키는 근이완제의 유효량 ; 및

(c) 아민 함유 화합물 및 근이완제의 경피 수송에 적합한 제약학적으로 용인가능한 담체.
제 18 항에 있어서, 근이완제는 구아이페네신, 클로르족사존, 단트롤린 나트륨, 메탁살론, 카리소프로돌 및 그 배합물 중에서 선택함을 특징으로 하는 경피 조성물.
제 18 항에 있어서, 근이완제는 구아이페네신임을 특징으로 하는 경피 조성물.
제 18 항에 있어서, 근이완제는 이상 가용성을 가짐을 특징으로 하는 경피 조성물.
제 18 항에 있어서, 아민 함유 화합물은 항우울제 화합물임을 특징으로 하는 경피 조성물.
제 22 항에 있어서, 항우울제 화합물은 삼환식 항우울제 화합물임을 특징으로 하는 경피 조성물.
제 22 항에 있어서, 항우울제 화합물은 독세핀, 트리미프라민 및 그 배합물 중에서 선택함을 특징으로 하는 경피 조성물.
제 18 항에 있어서, 아민 함유 화합물은 독세핀임을 특징으로 하는 경피 조성물.
제 18 항에 있어서, 아민 함유 화합물은 나트륨 통로 차단제임을 특징으로 하는 경피 조성물.
제 18 항에 있어서, 제약학적으로 용인가능한 담체는 레시틴 유기겔임을 특징으로 하는 경피 조성물.
제 18 항에 있어서, 조성물은 항염증성 화합물을 더 포함함을 특징으로 하는 경피 조성물.
제 28 항에 있어서, 항염증성 화합물은 비스테로이드계 항염증성 화합물임을 특징으로 하는 경피 조성물.
제 29 항에 있어서, 비스테로이드계 항염증성 화합물은 셀레콕시브, 에토돌락, 메파남산, 나부메톤, 살살레이트, 나프록센, vioxx^(R)및 그 배합물 중에서 선택함을 특징으로 하는 경피 조성물.
다음을 포함하는 피검자의 통증 치료용 경피 조성물 :

(a) 피검자의 통증 치료 유효량의 독세핀 ;

(b) 독세핀의 활성을 촉진시키는 유효량의 구아이페네신 ; 및

(c) 독세핀과 구아이페네신의 경피 수송에 적합한 제약학적으로 용인가능한 담체.
제 31 항에 있어서, 제약학적으로 용인가능한 담체는 레시틴 유기겔임을 특징으로 하는 경피 조성물.
제 31 항에 있어서, 조성물은 항염증성 화합물을 더 포함함을 특징으로 하는 경피 조성물.
다음을 포함하는 경피 조성물을 피검자에게 가함을 포함하는, 피검자의 통증 치료방법 :

(a) 이상 가용성을 갖는 아민 함유 화합물의 피검자에 대한 통증 치료 유효량 ; 및

(b) 아민 함유 화합물의 경피 수송에 적합한 제약학적으로 용인가능한 담체.
제 34 항에 있어서, 경피 조성물은 이상 가용성을 갖는 아민 함유 화합물의 활성을 촉진시키는 약물을 더 포함함을 특징으로 하는 치료방법.
제 35 항에 있어서, 이상 가용성을 갖는 아민 함유 화합물의 활성을 촉진시키는 약물은 근이완제임을 특징으로 하는 치료방법.
제 34 항에 있어서, 아민 함유 화합물은 항우울제 화합물임을 특징으로 하는 치료방법.
제 37 항에 있어서, 항우울제 화합물은 삼환식 항우울제 화합물임을 특징으로 하는 치료방법.
제 37 항에 있어서, 항우울제 화합물은 독세핀, 트리미프라민 및 그 배합물 중에서 선택함을 특징으로 하는 치료방법.
제 37 항에 있어서, 항우울제 화합물은 독세핀임을 특징으로 하는 치료방법.
제 34 항에 있어서, 아민 함유 화합물은 나트륨 통로 차단제임을 특징으로 하는 치료방법.
제 34 항에 있어서, 제약학적으로 용인가능한 담체는 레시틴 유기겔임을 특징으로 하는 치료방법.
제 36 항에 있어서, 근이완제는 구아이페네신, 클로르족사존, 단트롤린 나트륨, 메탁살론, 카리소프로돌 및 그 배합물 중에서 선택함을 특징으로 하는 치료방법.
제 43 항에 있어서, 근이완제는 구아이페네신임을 특징으로 하는 치료방법.
제 36 항에 있어서, 근이완제는 벤조디아제핀임을 특징으로 하는 치료방법.
제 45 항에 있어서, 벤조디아제핀은 클로자핀임을 특징으로 하는 치료방법.
제 45 항에 있어서, 벤조디아제핀은 디아조팜임을 특징으로 하는 치료방법.
제 34 항에 있어서, 경피 조성물은 항염증성 화합물을 더 포함함을 특징으로 하는 치료방법.
제 48 항에 있어서, 항염증성 화합물은 비스테로이드계 항염증성 화합물임을 특징으로 하는 치료방법.
제 49 항에 있어서, 비스테로이드계 항염증성 화합물은 셀레콕시브, 에토돌락, 메파남산, 나부메톤, 살살레이트, 나프록센, vioxx^R및 그 배합물 중에서 선택함을 특징으로 하는 치료방법.
다음을 포함하는, 피검자의 통증 치료에 적합한 화합물의 선택방법 :

(a) 이상 가용성을 갖는 아민 함유 화합물을 피검자에게 경피 투여하는 단계 ; 및

(b) 피검자의 통증 치료 여부를 검출함으로써 피검자의 통증 치료에 적합한 화합물을 선택하는 단계.
다음을 포함하는, 피검자의 통증 치료용 경피 조성물 :

(a) 구심성 신경원 전달을 차단할 수 있는 유효량의 화합물 ; 및

(b) 화합물의 경피 수송에 적합한 제약학적으로 용인가능한 담체.
제 52 항에 있어서, 조성물은 구심성 신경원 전달을 차단하기에 적합한 화합물의 활성을 촉진시키는 약물을 더 포함함을 특징으로 하는 경피 조성물.