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KR20010075199A - 벤즈옥사진과 벤조티아진의 유도체, 및 약제에서의 그의용도 - Google Patents

벤즈옥사진과 벤조티아진의 유도체, 및 약제에서의 그의용도 Download PDF

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KR20010075199A
KR20010075199A KR1020017003496A KR20017003496A KR20010075199A KR 20010075199 A KR20010075199 A KR 20010075199A KR 1020017003496 A KR1020017003496 A KR 1020017003496A KR 20017003496 A KR20017003496 A KR 20017003496A KR 20010075199 A KR20010075199 A KR 20010075199A
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amino
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하르트무트 레빈켈
스테판 자로크
데틀레브 쉴쯔레
마르그리트 힐만
제라르딘 앤 버톤
피오나 맥두걸 맥도날드
Original Assignee
에바-마리아 시마-메이어, 얼설라 멜져, 마거, 하르트만
쉐링 악티엔게젤샤프트
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물, 및 그의 토토머 및 이성질체 및 염에 관한 것이며, 상기 화합물의 제조방법 및 의약에서 그의 용도에 관한 것이다.

Description

벤즈옥사진과 벤조티아진의 유도체, 및 약제에서의 그의 용도{Benzoxazine and Benzothiazine Derivatives and Their Use in Medicines}
인간 세포에는, 3종 이상의 일산화질소 신타아제가 존재하는데, 이들은 아르기닌을 일산화질소(NO) 및 시트룰린으로 전환시킨다. 2개의 구성성 NO-신타아제(NOS)가 뇌에서의 칼슘/칼모둘린 의존성 효소(ncNOS 또는 NOS 1) 또는 내피에서의 칼슘/칼모둘린 의존성 효소(ecNOS 또는 NOS 3)로 존재하는 것으로 동정되었다. 또다른 동위형은 유도성 NOS (iNOS 또는 NOS 2)이며, 이는 실질적으로 Ca++비의존성효소이고 내독소나 기타 물질들에 의한 다른 세포들의 활성 후 유도된다.
그러므로, NOS 억제제 및 특히 NOS 1, NOS 2 또는 NOS 3의 선택적 억제제가, 세포내 NO의 병리학적 농축에 의해 유도되거나 악화되는 다른 질병들을 치료하는데 적합하다. 많은 보고들이 NO 신타아제의 활성 및 억제제에 대한 정보를 제공한다. 예를 들면, 문헌[Drugs 1998,1, 321] 또는 [Current Pharmac. Design 1997,3,447]에서 이를 언급하고 있다.
NOS 억제제로서, 다른 화합물들이 공지되어 있다. 예로서, 아르기닌 유도체, 아미노피리딘, 시클릭 아미딘 유도체, 페닐이미다졸 등을 들 수 있다. 어떤 공개 문헌에서도 1,4-벤즈옥사진 및 1,4-벤조티아진이 강력하고 선택적인 방식으로 일산화질소 신타아제를 억제한다는 것을 알리고 있지 않다.
공지 화합물과 비교시, 본 발명에 따라 치환된 이종고리가 약제로서 특히 유리하게 사용될 수 있다는 것이 발견된 바가 없다.
본 발명은 벤즈옥사진 및 벤조티아진 유도체, 이들의 제조 방법 및 약학적 제제에서 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이들의 토토머 및 이성질체 형 및 염들에 관한 것이다.
식 중,
X는 O, SOm또는 Se이고,
R1은 -(CHR9)n-NR7-A-NR8-B이고,
R2는 수소이거나, 또는
R1및 R2는 인접 탄소 두 개와 함께 포화 또는 불포화된 단일고리 또는 두고리인 5원 내지 8원 고리를 형성하고, 고리 중 1 또는 2개의 CH2기가 산소 또는 카르보닐로 대체될 수 있으며, (CHR9)r-NR7-A-NR8-B로 치환되고, C1-4알킬로 치환될 수 있고,
R3은 수소, 할로겐, NO2, 시아노, CF3, -OCF3, -S-R9, -O-R9, C3-7시클로알킬, -NR9-C(=NR10)-R11, -NH-CS-NR12R13, -SO2NR12R13, -CO-NR12R13, -CO-R14, NR15R16이거나, 할로겐, 시아노, C1-4알킬, -S-R9또는 -O-R9으로 임의치환된 C6-10아릴,
1 내지 4개의 산소, 황 또는 질소 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴,
할로겐, -OR9, -SR9, -NR12R13, =NR12, =NOC1-6알킬, =N-NH 아릴, 페닐, C3-7시클로알킬, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴로 임의치환된 C1-6알킬,
할로겐, CONH2, C≡N 또는 페닐로 임의치환된 C2-6알케닐, 또는
할로겐, CONH2, C≡N 또는 페닐로 임의치환된 C2-6알키닐이고,
R4는 수소 또는 아실이고,
R5및 R6은 서로 독립적으로, 수소, C3-7시클로알킬, 페닐, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐 라디칼이며, 각각의 경우 수소, OH, O-C1-6알킬, SH, S-C1-6알킬, NR15R16, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴, 페닐 또는 C3-7시클로알킬로 치환될 수 있고,
R7은 수소, 페닐로 치환될 수 있는 C1-6알킬, COOC1-6알킬 또는 COC1-6알킬이고,
R8은 수소, 페닐로 치환될 수 있는 C1-6알킬, COOC1-6알킬 또는 COC1-6알킬이고,
A는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알케닐렌 또는 -(CH2)p-Q-(CH2)q- 이고,
B는 수소 또는 -(CH2)p-U 이고,
Q는 C3-7시클로알킬, 인다닐, 1 내지 2개의 N, O 또는 S 원자를 갖는 5, 6 또는 7원 포화 헤테로시클로알킬, C6-C10아릴 또는 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴이며, 벤젠과 융합(anellated)될 수 있고,
U는 수소, 할로겐으로 임의치환된 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 인다닐, C7-10비시클로알킬, C6-10아릴 또는 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴(벤젠과 융합(anellated)되어, 상기 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, CF3, NO2, NH2, N(C1-4알킬)2, 시아노, CONH2, -O-CH2-O-, -O-(CH2)2-O-, SO2NH2, OH, 페녹시 또는 COOC1-4알킬로 치환될 수 있음)이거나,
R8및 B는 질소원자와 함께, 또다른 산소, 질소 또는 황 원자를 함유할 수 있으며 C1-4알킬, 페닐, 벤질 또는 벤조일로 치환될 수 있는 5 내지 7원 포화 이종고리를 형성하거나, 1 내지 3개의 N 원자를 함유할 수 있으며 페닐, C1-4알킬 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 불포화 5원 이종고리를 형성하거나,
R7및 A는 질소원자와 함께, 또다른 산소, 질소 또는 황 원자를 함유할 수 있는 5 내지 7원 포화 이종고리를 형성하거나, 1 내지 3개의 N 원자를 함유할 수 있는 불포화 5원 이종고리를 형성할 수 있고,
m은 0, 1 또는 2이고,
n 및 r은 0 또는 1 내지 6이고,
p 및 q는 0 내지 6이고,
R9및 R10은 수소 또는 C1-6알킬이고,
R11은 C1-6알킬, -NH2, -NH-CH3, -NH-CN이거나, 할로겐, C1-4알킬 또는 CF3로 임의치환된 C6-10아릴, 또는
1 내지 4개의 질소, 황 또는 산소 원자를 가지며 할로겐, C1-4알킬 또는 CF3로 임의치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고,
R12및 R13은 수소, C1-6알킬이거나, 할로겐 또는 C1-4알킬로 임의치환된 페닐, 할로겐 또는 C1-4알킬로 임의치환된 벤질 또는 C3-7시클로알킬이고,
R14는 수소, 히드록시, C1-6알콕시, 페닐이거나, CO2H, CO2C1-6알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 할로겐, NR15R16, CONR12R13또는 페닐로 임의치환된 C1-6알킬, 또는 페닐, 시아노, CONR12R13또는 CO2C1-4알킬로 임의치환된 C2-6알케닐이고,
R15및 R16은 수소, C1-6알킬, 페닐 또는 벤질이거나,
R15및 R16은 질소원자와 함께, 또다른 질소, 산소 또는 황 원자를 함유할 수 있으며 C1-4알킬, 페닐, 벤질 또는 벤조일로 치환될 수 있는 포화 5, 6 또는 7원 고리를 형성함에 의해
X가 O이라면, R6은 메틸이고 R2, R3, R4및 R5는 수소이고, R1은 6-((4-아미노벤질)아미노메틸), 6-((4-디메틸아미노벤질)아미노메틸), 6-((4-아미노벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸), 6-((4-디메틸아미노벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)이 아니다.
상기 화학식의 화합물들은 토토머, 입체이성질체 또는 기하이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명은 또한 하기 화학식 Ia 및 Ib의 토토머 화합물을 포함하여, E- 및 Z-이성질체, S- 및 R-에난티오머, 디아스테레오머, 라세미체 및 이들의 혼합물과 같은 모든 가능한 이성질체를 포함한다.
예를 들어, 옥살산, 락트산, 시트르산, 푸마르산, 아세트산, 말레산, 타르타르산, 인산, HCl, HBr, 황산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산과 같은 무기 및 유기산으로 생리학적으로 병용가능한 염을 형성시킬 수 있다.
산 그룹의 염형성을 위해, 예를 들면, 수산화나트륨 및 수산화칼륨과 같은 알칼리금속 수산화물, 수산화칼슘과 같은 알칼리토금속 수산화물, 암모니아, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민, 트리스-(히드록시메틸)-메틸아민과 같은 아민 등의 무기 또는 유기 염기도 적합하다.
각각의 경우에, 알킬은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기(예; 메틸, 에틸, 프로필,이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, tert-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, sec-헥실, 헵틸 또는 옥틸)를 의미한다.
알킬 라디칼 U가 할로겐으로 치환될 경우, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로에틸처럼 1 이상의 자리에서 할로겐화 및 과할로겐화될 수 있다.
알케닐 및 알키닐 치환체는 이중결합을 포함하고 각각의 경우 직쇄 또는 분지쇄인 것이 바람직하다. 그 예로는 비닐, 2-프로페닐, 1-프로페닐, 2-부테닐, 1-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-펜테닐, 4-헥세닐, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐을 들 수 있다.
시클로알킬로는 대표적으로 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 들 수 있다. 두고리 화합물로서는, 비시클로헵탄 및 비시클로옥탄을 들 수 있다.
할로겐은 각각 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
아릴은 1 내지 3자리에서 동일하거나 상이한 원소에 의해 치환될 수 있는 나프틸 또는 페닐을 의미한다.
이종원자 또는 탄소원자를 통하여 결합될 수 있는 헤테로아릴 라디칼의 예로는 하기 5 및 6원 이종고리 방향족 화합물을 들 수 있다:
이미다졸, 인돌, 이소옥사졸, 이소티아졸, 푸란, 옥사디아졸, 옥사졸, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 피리딘, 피라졸, 피롤, 테트라졸, 티아졸, 트리아졸, 티오펜, 티아디아졸, 벤즈이미다졸, 베조푸란, 벤조옥사졸, 이소퀴놀린, 퀴놀린.
헤테로아릴 라디칼로는, 2-C1-6알킬-3-아미노-1,4-벤즈옥사진 및 2-C1-6알킬-3-케토-1,4-벤즈옥사진도 적합하다.
헤테로아릴을 의미하는 R11에 대한 바람직한 태양으로서는 티에닐을 생각할 수 있다.
포화 이종고리의 예로는, 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 헥사히드로아제핀 및 피페라진을 들 수 있다. 상기 이종고리는 1 내지 3자리에서 C1-4알킬 또는 페닐, 할로겐으로 임의치환된 벤질 또는 벤조일 라디칼로 치환될 수 있다. 그 예로는 N-메틸-피페라진, 2,6-디메틸모르폴린, 페닐피페라진 또는 4-(4-플루오로벤조일)-피페리딘을 들 수 있다.
질소원자와 함께 -NR8B 또는 -NR7-A-가 불포화 이종고리를 형성한다면, 예로는 이미다졸, 피롤, 피라졸 및 트리아졸을 들 수 있다.
옥사진 또는 티아진의 2번 위치에서 치환체 R5및 R6에 대해 단순 치환이 바람직하며, 치환체 R6은 특히 C1-6알킬을 의미하며 치환체 R5는 특히 수소를 의미한다.
치환체 q는 임의의 위치에서 C 원자를 통해 연결되거나 경우에 따라 N 원자를 통해 연결될 수 있다.
두 개의 인접 탄소원자와 함께 R1및 R2가 고리를 형성할 경우, 후자는 벤즈옥사진 또는 벤조티아진의 5,6- 또는 6,7- 또는 7,8- 위치에 존재할 수 있으며 하기 화학식을 갖는다.
식 중,
E는 1 내지 2자리에서 -(CHR9)r-NR7-A-NR8B로 치환되며, 경우에 따라 1 내지 2자리에서 C1-4알킬로 치환되고, 그 중 1 또는 2개의 CH2기가 산소, 카르보닐 또는 그의 유도체로 치환될 수 있는, 포화 또는 불포화 C3-8알킬렌 라디칼이며, 이에 의해 상기 알킬렌 라디칼은 예를 들면, 인단과 같은 약간 축합된 벤젠 라디칼을 함유할 수 있거나 예를 들면, 비시클로헵탄과 같은 두고리 화합물로 존재할 수 있다.
E의 구조들의 예는 다음과 같다:
카르보닐 유도체로는 예를 들면, =NOH, =N-OC1-6알킬, =NH-NH2, =N-NH-페닐이 적합하다.
바람직하게는, 상기 방향족 화합물의 두 인접 탄소원자들은 C1-6알킬렌과 연결되어 3- 내지 8-원, 특히 5- 내지 6-원 불포화 고리가 되며, 이는 임의의 위치에서 치환된다; 특히 E는 -(CHR9)r-NR7-A-NR8B로 치환된 포화 또는 불포화 C5-6알킬렌이며, 이때 r은 특히 O을 나타낸다.
아실 라디칼 R4는 예를 들면, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 트리메틸아세트산 또는 카프로산과 같은 직쇄 또는 분지쇄 지방족 카르복시산으로부터 유도되거나 할로겐 또는 C1-4알킬, 및 예를 들면, 메탄술폰산 및 p-톨루엔술폰산과 같은 C1-4알칸술폰산으로 치환될 수 있는 공지된 벤젠술폰산으로부터 유도된다.
X의 바람작한 태양은 S 및 O이다.
각 경우에, R4, R7및 R8은 수소가 바람직하며, R3의 바람직한 태양은 수소이다.
n은 0이 아닌 것이 바람직하다.
치환체 R7및 R8은 수소가 바람직하다.
A의 바람직한 태양은 특히 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬렌 또는 -(CH2)p-Q-(CH2)q-(이때, p 및 q는 각각 1 내지 4임)이다.
U의 바람직한 태양은 수소, 할로겐으로 임의 치환된 C1-6알킬, C3-7시클로알킬 및 페닐이며, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, CF3, NO2, NH2, N(C1-4알킬)2, 시아노, CONH2, -O-CH2-O-, -O-(CH2)2-O-, SO2NH2, OH, 페녹시 또는 COOC1-4알킬로 치환될 수 있다.
본 발명은 또한 일산화질소의 병리학적 농축시 일산화질소의 작용에 의해 유발되는 질병 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 질병으로는 신경변성 질병, 염증성 질병, 자가면역 질병 및 심혈관의 질병이 있다.
이러한 예로는 뇌 허혈, 저산소증, 및 다발성경화증, 근위축성측삭경화증 및 유사 경화성 질병, 파킨슨병, 헌팅톤무도병, 코르사코프정신병, 간질, 구토, 수면장애, 정신분열증, 우울증, 스트레스, 동통, 편두통, 저혈당증, 치매(예; 알츠하이머병, HIV 치매 및 초로치매)와 같은 기타 신경변성 질병들이 있다.
이들은 또한 심혈관계의 질병, 및 저혈압, ARDS(성인 호흡곤란 증후군), 패혈증 또는 패혈성 쇽, 류마티스관절염, 골관절염, 인슐린-의존성당뇨병(IDDM), 골반/장의 염증성 질병(장 질병), 수막염, 사구체신염, 급성 및 만성 간 질병, 거부반응으로 인한 질병(예; 동종이인자형 심장, 신장 또는 간 이식), 또는 건선 등의 염증성 피부병 등과 같은 자가면역 및(또는) 염증성 질병을 치료하는데 적합하다.
이들의 작용 분석에 기초하면, 본 발명에 따른 화합물들은 뉴론 NOS를 억제하는데 아주 적합하다.
본 발명에 따른 화합물을 약제로서 이용하기 위해서, 이들을 활성성분외에 경소장 또는 비경구 투여에 적합한 담체, 보조제(adjuvant) 및(또는) 첨가제를 함유하는 약학적 제형으로 만든다. 캡슐 또는 정제 형태의 고체로, 또는 용액, 현탁액, 일릭서, 에어로졸 또는 에멀젼 형태의 액체로 경구 또는 설하 투여하거나, 경우에 따라 피하, 근내 또는 정맥내로도 사용할 수 있는 주사액 형태나 좌약 형태로 직장 투여하거나, 에어로졸 또는 경피 시스템 또는 초내로 국소 투여할 수 있다. 원하는 약학적 제형을 위한 아쥬반트로서, 예컨대 물, 젤라틴, 아라비아고무, 락토오스, 전분, 스테아르산마그네슘, 활석, 식물성 기름, 폴리알킬렌 글리콜 등과 같은 당업자에게 공지된 불활성 유기 및 무기 지지 매질이 적합하다. 방부제, 안정제, 습윤제, 유화제 또는 삼투압을 변화시키는 염 또는 완충액도 경우에 따라 함유시킬 수 있다.
비경구 투여를 위해, 특히 주사액 또는 현탁액, 특히 폴리히드록시에톡시화된 피마자유 중의 활성 화합물 수용액이 적합하다.
담체 계로서, 담즙산염 또는 동물성이나 식물성 인지질과 같은 표면활성 아쥬반트, 및 이들의 혼합물, 및 리포좀 또는 이들 성분들도 사용할 수 있다.
경구 투여를 위해, 특히 정제, 코팅 정제, 또는 활석 및(또는) 탄화수소 담체 또는 결합제(예; 락토스, 옥수수 또는 감자 전분)가 적합하다. 예를 들면, 쥬스와 같이 경우에 따라 감미료를 첨가한 액상으로도 투여할 수 있다.
활성 성분의 투여량은, 투여 방법, 환자의 연령 및 체중, 치료할 질병의 형태 및 심한 정도, 및 유사 인자에 따라 변할 수 있다. 일일 투여량은 1 내지2000mg, 바람직하게는 20 내지 500mg이며, 이때, 상기 투여는 일회 투여될 개별 투여량으로 제공되거나 일일 2회 이상 투여로 나누어 제공될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 생리학적으로 병용가능한 염의 NOS-억제 활성은 브레트(Bredt) 및 스나이더(Snyder)의 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. USA(1989) 86, 9030-9033]의 방법에 따라 결정할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 제조는 하기 화학식 II의 화합물 및 그 염을 암모니아 또는 일차아민과 반응시켜 존재하는 아미노기를 임의로 중간에서 보호한 다음, 임의로 아실화하고 이성질체를 분리하거나 염을 형성시켜 행한다.
식 중,
R1, R2, R3, R5, R6및 X는 상기한 바와 같으며, Z는 산소 또는 황이고 R은 C1-6알킬이다.
상기 암모니아와의 반응은 저온(-78℃)에서 과량의 암모니아를 갖는 오토클레이브내에서의 압력하에서 하거나, 실온에서 암모니아로 포화된 메탄올 중에서 교반시켜 할 수 있다. 티오락탐을 반응시키는 것이 바람직하다. 아민과 반응시킨다면, 우선 중간 화합물로서 (예컨대, 요오드화메틸 또는 메틸 술페이트와) 락탐 또는 티오락탐으로부터 이미노에테르 또는 이미노티오에테르를 생성시키고, 중간 화합물을 단리하거나 하지 아니하고 후자를 상응 아민 또는 그의 염과 반응시킨다.
아미노 보호기로서, 예를 들면, tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 아세틸과 같은 카르밤산염이 적합하다.
전구체 단계에서, 경우에 따라 황화물을 산화시키고, 에스테르를 비누화하고, 산을 에스테르화하고, 히드록시기를 에테르화 또는 아실화하고, 아민을 아실화, 알킬화, 디아조화, 할로겐화하고, NO2를 도입하거나 환원시키고, 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와 반응시키고, 이성질체를 분리하거나 염을 형성시킨다.
에스테르기의 비누화는 염기성 또는 산성조건하에 실온에서 가수분해를 행하여 하거나 에탄올 또는 다른 알코올 중에서 알칼리금속 수산화물의 존재하에 또는 염산과 같은 산의 도움으로 반응 혼합물의 비점까지 가온된 상태에서 가수분해를 행할 수 있으며, 경우에 따라 아미노벤즈옥사진 또는 아미노벤조티아진의 염으로 추가 공정을 행하여 할 수 있다.
카르복실산의 에스테르화는 디아조메탄으로, 또는 산 중에서 또는 활성화된산 유도체의 존재하에서 상응 알코올로 당업계에서 공지된 방법으로 행할 수 있다. 활성화 산 유도체로서, 예를 들면, 산 염화물, 산 이미다졸리드 또는 산 무수물이 적합하다.
에스테르기의 알코올로의 환원은 저온에서 적합한 용매 중의 DIBAH를 가지고 당업계에서 공지된 방법으로 행한다. 수소화붕소를 가하면서 케톤 또는 벤즈알데히드를 아민으로 환원적 아민화하면 벤질 아민을 얻는다. 적합하게 선택된 디아민으로, 동일하거나 상이한 알데히드를 가한 후 대칭 또는 비대칭 아미노 화합물을 얻는다.
또한, 니트로기 또는 할로겐, 특히 브롬을 친전자적 방향족 치환에 의해 도입할 수 있다. 이 경우 생성된 혼합물은 HPLC도 사용하여 통상의 방식으로 분리시킬 수 있다. 니트릴이 존재하면, 후자를 공지 방법으로 비누화할 수 있거나, 상응 아민, 테트라졸 또는 아미드옥심으로 전환시킬 수 있거나, 치환 아닐린 또는 아민을 공격함에 의해 치환 아미딘 중에 존재할 수 있다.
화학식 IIa의 락탐 중에서 프리델-크래프트(Friedel-Crafts) 아실화를 성공적으로 이용한 다음, 상기 락탐은 선택적으로 티오락탐으로 전환될 수 있거나, 상기 아실화 생성물을 환원적으로 아민화할 수 있다.
니트로기 또는 경우에 따라 시아노기의 아미노기로의 환원은 실온에서 또는 수소압하에서 가온하여 극성 용매 중에서 촉매반응으로 행한다. 촉매로서, 경우에 따라 황산바륨의 존재하에서 또는 담체 상에서의 라니니켈과 같은 금속 또는 팔라듐 또는 백금과 같은 귀금속 촉매가 적합하다.
수소 대신에 포름산암모늄 또는 포름산을 또한 공지된 방식으로 사용할 수 있다. 염화주석(II)과 같은 환원제도, 경우에 따라 중금속염의 존재하에 금속 수소화물 착체처럼 사용할 수 있다. 에스테르기를 화학식 V에서처럼 환원 전에 도입하는 것이 유리할 수 있다. 니트로기에 대하여, 아연 또는 철로 아세트산 중에서 환원시키는 것이 유용하다고 증명된 바 있다.
아미노기 또는 CH-산 탄소 자리의 단일 또는 다중 알킬화를 원한다면, 예를 들어, 통상적으로 사용되는 방법에 따라 할로겐화 알킬로 알킬화를 행할 수 있다. 추가의 당량 염기 또는 적합한 보호기에 의한 음이온으로서 락탐기의 보호는 경우에 따라 필요하다.
아미노기의 아실화를, 예를 들면, 할로겐화 알킬 또는 산 무수물로, 경우에 따라 염기의 존재하에서 통상의 방식으로 행한다.
할로겐인 염소, 브롬 또는 요오드의 아미노기를 통한 도입도 또한, 예를 들면, 샌드마이어(Sandmeyer)에 따라, 아질산염을 염화구리(I) 또는 브롬화구리(I)와 염산 또는 브롬화수소산과 같은 상응 산의 존재하에서 반응시키거나 요오드화칼륨과 반응시킬 경우 즉각적으로 형성되는 디아조늄 염에 의해 행할 수 있다.
벤질 알코올은 보통 메탄술포닐 염화물로 상응 벤질 할로겐화물로 전환시킬 수 있다.
NO2기의 도입은 다수의 공지된 니트로화 반응으로 할 수있다. 예를 들면, 질산염, 또는 할로겐화 탄화수소와 같은 불활성 용매 중의 또는 술폴란 또는 빙초산 중의 니트로늄 테트라플루오로보레이트로 니트로화를 행할 수 있다. 예를 들어, 물 또는 농축 황산을 용매로 하여 산을 니트로화함에 의한 도입도 -10℃ 내지 30℃의 온도에서 할 수 있다.
이성질체 혼합물을 통상 사용되는 방법(예; 결정화, 크로마토그래피 또는 염 형성)에 따라 에난티오머 또는 E/Z-이성질체로 분리시킬 수 있다. 에난티오머는 키랄 상에 대한 크로마토그래피 및 입체선택적 합성으로 얻을 수도 있다.
염은 화학식 I의 화합물(경우에 따라, 보호된 아미노기도 가짐) 용액을 경우에 따라 용액중에서 당량의 산 또는 과량의 산과 혼합시키고 침전물을 분리시키거나 용액을 통상의 방식으로 마무리하여 통상의 방식으로 형성시킬 수 있다.
벤질 할로겐화물의 이차 아민으로의 친핵성 치환은 상응하는 벤질아민을 제공한다.
화학식 IIa (Z=S)의 티오락탐,을 예컨대, 오황화인(P4S10) 또는 적절한 용매중의 라베슨(Lawesson) 시약 (2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아포스프에탄-2,4-디설파이드)과의 락탐으로부터 얻으며, 화학식 IIb의 화합물들을, 예컨대, 메르바인(Meerwein) 시약 (트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트)과의 반응으로 얻을 수 있다.
출발 화합물의 제조가 기술되지 않는다면, 후자는 공지되고 시판되거나 공지 화합물과 유사하게, 또는 본 명세서에서 기술하는 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명은 또한 하기 화학식 IIa 및 IIb에 따른 중간 화합물 및 그의 염에관한 것이다.
<화학식 IIa>
<화학식 IIb>
식 중,
R1, R2, R3, R5, R6및 X는 상기한 바와 같으며, Z는 산소 또는 황이고 R은 C1-6알킬이다.
화학식 IIa의 화합물은 예를 들어, 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키고 경우에 따라 환원적으로 고리화하거나, 하기 화학식 V의 화합물을 환원적 고리화반응을 하여 제조할 수 있다.
상기 식 중, R1내지 R3및 R5및 R6은 상기한 바와 같으며, Y는 산 할로겐화물, 니트릴, 카르복실산 에스테르와 같은 반응성 카르복시기이다.
화학식 III의 방향족 티올을 예를 들면, 문헌[Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 2888] 및 거기에 언급된 문헌에 기술된 바와 같이, 상응 디메틸아미노티오카르밤산염의 재배열에 의해 얻는다.
치환체 R1내지 R3의 도입은 화학식 III 또는 II의 화합물 단계에서 행할 수 있다.
화학식 II의 화합물을 제조하기 위해, 상응하는 1,4-벤즈옥사진-3-온 또는 1,4-벤조티아진-3-온의 알데히드 또는 케톤을 환원적으로 아미노화할 수 있다. 적합하게 선택된 디아민으로도 두 자리에서 아미노화할 수 있다. 디아민은 또한 1,4-벤즈옥사진-3-온의 알데히드와 반응시킬 수 있고 동시에 적합하게 선택된 다른 알데히드와 반응시킬 수 있다. 헤테로아릴 라디칼 Q의 도입을 원할 경우, 상응 할로겐 유도체를 친핵적으로 치환시킬 수 있다. 일차 또는 이차 아미노기가 존재할 경우, 후자를 예컨대 아미딘 형성에 따라 일반적으로 분리되는 tert-부톡시카르보닐기를 도입하여 중간에서 보호하는 것이 유리할 수 있다. 중간 생성물로부터 약학적으로 활성인 화합물의 생성은 상기한 바와 같이 행한다.
신규 화합물들은 하나 이상의 하기 방법에 의해 동정하였다: 융점, 질량 분광법, 적외선 분광법, 핵자기공명 분광법(NMR). NMR 스펙트럼은 Bruker 300 MHz 장치로 측정하였다; (중수소화) 용매를 각각 하기와 같이 나타내고 약칭한다: CDCl3(클로로포름), DMSO (디메틸 술폭시드). 변화를 델타 및 ppm으로 나타낸다. 여기서, m은 다중선, 수개의 신호를 의미하고, s는 단일선, d는 이중선, dd는 중복 이중선 등을 의미하며, tr은 삼중선, q는 사중선, H는 수소 양성자, J는 결합상수를 의미한다. 또한, THF는 테트라히드로푸란, DMF는 N,N-디메틸포름아미드, MeOH는 메탄올, EE는 에틸 아세테이트, ml은 밀리리터, RT는 실온을 의미한다. 모든 용매들은 달리 지적하지 않는다면 p.A. 등급이다. 모든 반응은 수용액이 아니라면, 보호기체 하에서 행한다. 아래에서, 몇가지 전구체, 중간 생성물 및 생성물의 제조는 예를 통해 기술한다.
출발 화합물
A1
6-포르밀-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3-온의 합성은 6-포르밀-2-에틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3-온 및 6-포르밀-2-프로필-1,4-벤즈옥사진-3-온의 합성과 마찬가지로, DE-198 26 232.9에서 기술하고 있다.
6-((3-아미노메틸)-벤질아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3-온및6-(메타-(N-[3-케토-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-6-일]-메틸아미노메틸)-벤질아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤즈옥사진-3-온
메탄올 4ml 및 THF 2ml의 혼합물 중에, 6-포르밀-2-메틸-1,4-벤즈옥사진-3-온 382mg을 용해시키고 3-(아미노메틸)-벤질아민 136mg과 혼합한다. 이를 30분간 실온에서 교반한 다음, 수소화붕소칼륨 101mg을 가한다. 실온에서 12시간 후, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 염수로 세척한다. 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 농축한다. 보호기를 제공한 다음 크로마토그래피에 의해 개별 화합물로 분리한 조 생성물 455mg을 수득한다.
동일한 방식으로 하기 화합물을 제조한다:
6-((4-아미노메틸)-벤질아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3-온및6-(파라-(N-[3-케토-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-6-일]-메틸아미노메틸)-벤질아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤즈옥사진-3-온
6-(3-아미노프로필-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온
6-(3-[N-메틸-아미노]-프로필-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온
6-(3-{[N-3-클로로벤질]-아미노프로필}-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온
6-(4-{[N-3-클로로벤질]-아미노-n-부틸}-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온
6-(4-{[N-2-티에닐메틸]-아미노-n-부틸}-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온
6-(5-{[N-3-클로로벤질]-아미노-n-펜틸}-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온
6-(6-{[N-3-클로로벤질]-아미노-n-헥실}-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온
6-(4-{[N-4-플루오로벤질]-아미노-n-부틸}-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온
6-(4-{[N-3-트리플루오로벤질]-아미노-n-부틸}-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온
6-(4-{[N-오르토-히드록시벤질]-아미노-n-부틸}-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온
6-(5-{[N-이소프로필]-아미노-n-펜틸}-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온
6-(4-{[N-이소프로필]-아미노-n-부틸}-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온
6-(3-{[N-이소프로필]-아미노프로필}-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온
6-(4-{[N-시클로프로필]-아미노-n-부틸}-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온
6-(4-{[N-시클로펜틸]-아미노-n-부틸}-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온
6-(4-{[N-(시클로헥실)-메틸]-아미노-n-부틸}-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온
6-(4-{[N-(시클로프로필)-메틸]-아미노-n-부틸}-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온
6-(4-{[N-2,2,2-트리플루오로에틸]-아미노-n-부틸}-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온
6-(4-{[N-4,4,4-트리플루오로부틸]-아미노-n-부틸}-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온.
6-케토-6,7,8,9-테트라히드로-2-메틸-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온으로부터 하기 화합물들이 제조된다:
6-{[4-아미노-n-부틸]-아미노}-6,7,8,9-테트라히드로-2-메틸-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온
6-{[5-아미노-n-펜틸]-아미노}-6,7,8,9-테트라히드로-2-메틸-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온
6-{3-아미노메틸-벤질아미노}-6,7,8,9-테트라히드로-2-메틸-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온
6-{[4-(N-이소프로필아미노)-n-부틸]-아미노}-6,7,8,9-테트라히드로-2-메틸-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온
6-{[5-(N-이소프로필아미노)-n-펜틸]-아미노}-6,7,8,9-테트라히드로-2-메틸-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온.
6-케토-6,7-트리메틸렌-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온으로부터 하기 화합물이 제조된다:
6-{[4-아미노-n-부틸]-아미노}-6,7-트리메틸렌-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온
6-{[5-아미노-n-펜틸]-아미노}-6,7-트리메틸렌-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온
6-{[4-(N-이소프로필아미노)-n-부틸]-아미노}-6,7-트리메틸렌-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온
6-{[5-(N-이소프로필아미노)-n-펜틸]-아미노}-6,7-트리메틸렌-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온
6-{3-아미노메틸-벤질-아미노}-6,7-트리메틸렌-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온.
1,3-시클로헥실-비스-메틸아민으로부터는
6-((3-아미노메틸-시클로헥스-1-일)-메틸아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3-온및6-(3-(N-[3-케토-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-6-일]-메틸아미노메틸)-시클로헥스-1-일메틸아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤즈옥사진-3-온이 제조된다.
디아민으로부터는
6-((오메가-아미노부틸아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3-온
6-((오메가-아미노펜틸아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3-온
6-((오메가-아미노헥실아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3-온이 제조된다.
A2
6-((3-[4-니트로벤질]-아미노메틸)-벤질아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온
메탄올 10ml 및 THF 5ml의 혼합물 중에, 6-포르밀-2-메틸-1,4-벤즈옥사진-3-온 573mg을 용해시키고 3-(아미노메틸)-벤질아민 0.382ml 및 p-니트로벤즈알데히드 438mg과 혼합한다. 이를 1시간 동안 실온에서 교반한 다음, 수소화붕소칼륨 173mg을 가한다. 실온에서 4시간 후, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 염수로 세척한다. 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 농축한다. 보호기를 제공한 조 생성물 1.18g을 수득한다.
하기 화합물들을 동일한 방식으로 제조한다:
6-((3-[2-메틸벤질]-아미노메틸)-벤질아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3-온
6-((3-[2,4-디클로로벤질]-아미노메틸)-벤질아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3-온
6-((3-[3-클로로벤질]-아미노메틸)-벤질아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3-온
6-((3-[3,4-디클로로벤질]-아미노메틸)-벤질아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3-온
6-((3-벤질아미노메틸)-벤질아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3-온.
B
6-((3-[tert-부틸옥시카르보닐]-아미노메틸)-벤질-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3-온 1및6-(메타-(N-[3-케토-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-6-일]-메틸-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-벤질-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3-온 2
트리에틸아민 0.38ml 및 디-tert-부틸디카르보네이트 476mg을 가하면서, 디클로로메탄 15ml 중의 6-((3-아미노메틸)-벤질아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤즈옥사진-3-온 및 6-(메타-(N-[3-케토-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-6-일]-메틸아미노메틸)-벤질아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤즈옥사진-3-온 440mg의 혼합물을 반응시켜 생성물을 수득한다. 실온에서 12시간 후, 디클로로메탄으로 희석시키고, 중탄산나트륨으로 세척한 다음, 염수로 세척한다. 유기상을 건조시키고 증발로 농축시킨다. 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피후,1은 160mg,2는 257mg을 얻었다.
1
[1H]-NMR (CDCl3): 7.27 m 1H, 6.5 내지 7.18 m 7H, 5 넓음 1H, 4.62 q 1H,4.2 내지 4.4 m 넓음 5H, 1.58 d 3H, 1.50 s 9H, 1.48 s 9H.
MS (ei) 511 m/z M+.
2
[1H]-NMR (CDCl3): 7.1 내지 7.3 m 넓음 및 6.6 내지 6.9 m 1H (10H와 함께) , 4.63 q 2H, 4.3 내지 4.4 m 넓음 8H, 1.6 d 6H, 1.50 s 18H.
MS (ei) 630, 586, 574, 529 m/z 단편.
하기 화합물들을 동일한 방식으로 제조한다:
6-((4-[tert-부틸옥시카르보닐]-아미노메틸)-벤질-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3-온 및6-(파라-(N-[3-케토-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-6-일]-메틸-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-벤질-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3-온
6-((3-[tert-부틸옥시카르보닐]-아미노메틸)-시클로헥스-1일)-메틸-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3-온 및6-(3-(N-[3-케토-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-6-일]-메틸-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-시클로헥스-1-일-메틸-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3-온
6-((오메가-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노부틸-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3-온
6-((오메가-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노펜틸-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3-온
6-((오메가-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노헥실-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3-온
6-((3-[4-니트로벤질]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-벤질-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3-온
6-((3-[2-메틸벤질]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-벤질-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3-온
6-((3-[2,4-디클로로벤질]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-벤질-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3-온
6-((3-[3-클로로벤질]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-벤질-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3-온
6-((3-[3,4-디클로로벤질]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-벤질-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3-온
6-((3-벤질-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-벤질-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3-온
6-(3-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노프로필-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온
6-(3-[N-메틸-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노]-프로필-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온
6-(3-{[N-3-클로로벤질]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노프로필}-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온
6-(4-{[N-3-클로로벤질]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-n-부틸}-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온
6-(4-{[N-2-티에닐메틸]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-n-부틸}-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온
6-(5-{[N-3-클로로벤질]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-n-펜틸}-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온
6-(6-{[N-3-클로로벤질]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-n-헥실}-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온
6-(4-{[N-4-플루오로벤질]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-n-부틸}-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온
6-(4-{[N-3-트리플루오로벤질]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-n-부틸}-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온
6-(4-{[N-오르토-히드록시벤질]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-n-부틸}-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온
6-(5-{[N-이소프로필]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-n-펜틸}-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온
6-(4-{[N-이소프로필]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-n-부틸}-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온
6-(3-{[N-이소프로필]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노프로필}-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온
6-(4-{[N-시클로프로필]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-n-부틸}-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온
6-(4-{[N-시클로펜틸]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-n-부틸}-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온
6-(4-{[N-(시클로헥실)-메틸]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-n-부틸}-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온
6-(4-{[N-(시클로프로필)-메틸]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-n-부틸}-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온
6-(4-{[N-2,2,2-트리플루오로에틸]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-n-부틸}-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온
6-(4-{[N-4,4,4-트리플루오로부틸]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-n-부틸}-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온
6-{[4-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-n-부틸]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노}-6,7,8,9-테트라히드로-2-메틸-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온
6-{[5-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-n-펜틸]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노}-6,7,8,9-테트라히드로-2-메틸-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온
6-{3-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸-벤질-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노}-6,7,8,9-테트라히드로-2-메틸-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온
6-{[4-(N-이소프로필(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노)-n-부틸]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노}-6,7,8,9-테트라히드로-2-메틸-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온
6-{[5-(N-이소프로필(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노)-n-펜틸]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노}-6,7,8,9-테트라히드로-2-메틸-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온
6-{[4-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-n-부틸]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노}-6,7-트리메틸렌-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온
6-{[5-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-n-펜틸]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노}-6,7-트리메틸렌-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온
6-{[4-(N-이소프로필(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노)-n-부틸]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노}-6,7-트리메틸렌-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온
6-{[5-(N-이소프로필(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-n-펜틸]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노}-6,7-트리메틸렌-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온
6-{3-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸-벤질-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노}-6,7-트리메틸렌-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온
C
6-((3-[tert-부틸옥시카르보닐]-아미노메틸)-벤질-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-티온
실온에서 라베슨 시약 192mg을 디메톡시에탄 12ml 중의 6-((3-[tert-부틸옥시카르보닐]-아미노메틸)-벤질-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤즈옥사진-3-온 150mg에 가하고, 3시간 더 교반시킨다. 증발시켜 농축시키고 헥산/에틸 아세테이트 4:1로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피를 행하여 생성물 140mg을 수득한다. 수율은 90%이다.
MS (ei) 527 (M+) 471, 454, 427, 415, 370, 338 m/z 단편.
하기 화합물들을 동일한 방식으로 제조한다:
6-(메타-(N-[3-티오-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-6-일]-메틸-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-벤질-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-티온하기 화합물과 함께 라베슨 시약 3당량에서 [MS (Cl-NH3) 719 (M+H) 수율 45%].
6-(메타-(N-[3-케토-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-6-일]-메틸-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-벤질-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-티온
수율 14%.
6-((4-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-벤질-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-티온.
6-(파라-(N-[3-티오-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-6-일]-메틸-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-벤질-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-티온
6-(파라-(N-[3-케토-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-6-일]-메틸-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-벤질-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-티온
상기 화합물과 함께 수율 46%.
6-((3-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸-시클로헥스-1-일)-메틸-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-티온.
6-(3-(N-[3-티오-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-6-일]-메틸-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-시클로헥스-1-일-메틸-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-티온.
6-((오메가-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노부틸-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-티온.
6-((오메가-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노펜틸-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-티온
6-((오메가-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노헥실-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-티온
6-((3-[4-니트로벤질]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-벤질(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-티온
6-((3-[2-메틸벤질]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-벤질(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-티온
6-((3-[2,4-디클로로벤질]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-벤질(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-티온
6-((3-[3-클로로벤질]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-벤질(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-티온
6-((3-[3,4-디클로로벤질]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-벤질(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-티온
6-((3-벤질(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-벤질(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-티온
6-(3-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노프로필)-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-티온
6-(3-[N-메틸-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노]-프로필-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-티온
6-(3-{[N-3-클로로벤질]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노프로필}-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-티온
6-(4-{[N-3-클로로벤질]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-n-부틸}-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-티온
6-(4-{[N-2-티에닐메틸]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-n-부틸}-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-티온
6-(5-{[N-3-클로로벤질]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-n-펜틸}-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-티온
6-(6-{[N-3-클로로벤질]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-n-헥실}-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-티온
6-(4-{[N-4-플루오로벤질]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-n-부틸}-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-티온
6-(4-{[N-3-트리플루오로벤질]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-n-부틸}-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-티온
6-(4-{[N-오르토-히드록시벤질]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-n-부틸}-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-티온
6-(5-{[N-이소프로필]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-n-펜틸}-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-티온
6-(4-{[N-이소프로필]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-n-부틸}-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-티온
6-(3-{[N-이소프로필]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노프로필}-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-티온
6-(4-{[N-시클로프로필]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-n-부틸}-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-티온
6-(4-{[N-시클로펜틸]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-n-부틸}-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-티온
6-(4-{[N-(시클로헥실)-메틸]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-n-부틸}-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-티온
6-(4-{[N-(시클로프로필)-메틸]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-n-부틸}-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-티온
6-(4-{[N-2,2,2-트리플루오로에틸]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-n-부틸}-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-티온
6-(4-{[N-4,4,4-트리플루오로부틸]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-n-부틸}-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-티온
6-{[4-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-n-부틸]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노}-6,7,8,9-테트라히드로-2-메틸-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-티온
6-{[5-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-n-펜틸]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노}-6,7,8,9-테트라히드로-2-메틸-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-티온
6-{3-(tert-부틸옥시카르보닐))-아미노에틸-벤질(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노}-6,7,8,9-테트라히드로-2-메틸-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-티온
6-{[4-(N-이소프로필(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노)-n-부틸]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노}-6,7,8,9-테트라히드로-2-메틸-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-티온
6-{[5-(N-이소프로필(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노)-n-펜틸]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노}-6,7,8,9-테트라히드로-2-메틸-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-티온
6-{[4-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-n-부틸]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노}-6,7-트리메틸렌-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-티온
6-{[5-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-n-펜틸]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노}-6,7-트리메틸렌-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-티온
6-{[4-(N-이소프로필(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노)-n-부틸]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노}-6,7-트리메틸렌-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-티온
6-{[5-(N-이소프로필(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노)-n-펜틸]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노}-6,7-트리메틸렌-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-티온
6-{3-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸-벤질-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노}-6,7-트리메틸렌-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-티온
실시예 1
6-((3-[tert-부틸옥시카르보닐]-아미노메틸)-벤질-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤즈옥사진
6-((3-[tert-부틸옥시카르보닐]-아미노메틸)-벤질-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤즈옥사진-3-티온 140mg을 (시판되는)메탄올 중의 포화 암모니아 용액 50ml에서 교반시킨다. 실온에서 1일 후, 증발시켜 농축한 후 조 생성물을 얻는다. 에틸 아세테이트로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 생성물을 정제한다. 수율은 75% 였다.
MS (ei): 510 m/z (M+)
하기 화합물들을 동일한 방식으로 제조한다:
6-(메타-(N-[3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-6-일]-메틸-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-벤질-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진
수율 95%
MS (Cl-NH3) 685 m/z (M+1)
6-(메타-(N-[3-케토-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-6-일]-메틸-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-벤질-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진
수율 90%
MS (Cl-NH3) 686 m/z (M+1)
6-((4-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-벤질-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진
6-(파라-(N-[3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-6-일]-메틸-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-벤질-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진
수율 92%
6-(파라-(N-[3-케토-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-6-일]-메틸-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-벤질-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진
6-((3-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸-시클로헥스-1-일)-메틸-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진
MS (Cl-티오글리세롤) 517 m/z (M+1)
6-(3-(N-[3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-6-일]-메틸-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-시클로헥스-1-일-메틸-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진
6-((오메가-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노부틸-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진
6-((오메가-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노펜틸-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진
6-((오메가-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노헥실-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진
6-((3-[4-니트로벤질]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-벤질(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진
6-((3-[2-메틸벤질]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-벤질(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진
6-((3-[2,4-디클로로벤질]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-벤질(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진
6-((3-[3-클로로벤질]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-벤질(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진
6-((3-[3,4-디클로로벤질]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-벤질(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진
6-((3-벤질(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-벤질(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진
6-(3-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노프로필-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진
6-(3-[N-메틸-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노]-프로필-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진
6-(3-{[N-3-클로로벤질]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노프로필}-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진
6-(4-{[N-3-클로로벤질]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-n-부틸}-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진
6-(4-{[N-2-티에틸메틸]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-n-부틸}-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진
6-(5-{[N-3-클로로벤질]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-n-펜틸}-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진
6-(6-{[N-3-클로로벤질]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-n-헥실}-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진
6-(4-{[N-4-플로오로벤질]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-n-부틸}-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진
6-(4-{[N-3-트리플루오로벤질]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-n-부틸}-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진
6-(4-{[N-오르토-히드록시벤질]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-n-부틸}-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진
6-(5-{[N-이소프로필]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-n-펜틸}-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진
6-(4-{[N-이소프로필]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-n-부틸}-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진
6-(3-{[N-이소프로필]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노프로필}-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진
6-(4-{[N-시클로프로필]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-n-부틸}-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진
6-(4-{[N-시클로펜틸]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-n-부틸}-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진
6-(4-{[N-(시클로헥실)-메틸]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-n-부틸}-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진
6-(4-{[N-(시클로프로필)-메틸]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-n-부틸}-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진
6-(4-{[N-2,2,2-트리플루오로에틸]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-n-부틸}-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진
6-(4-{[N-4,4,4-트리플루오로부틸]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-n-부틸}-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진
6-{[4-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-n-부틸]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노}-6,7,8,9-테트라히드로-3-아미노-2-메틸-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진
6-{[5-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-n-펜틸]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노}-6,7,8,9-테트라히드로-3-아미노-2-메틸-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진
6-{3-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸-벤질(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노}-6,7,8,9-테트라히드로-3-아미노-2-메틸-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진
6-{[4-(N-이소프로필(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노)-n-부틸]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노}-6,7,8,9-테트라히드로-3-아미노-2-메틸-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진
6-{[5-(N-이소프로필(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노)-n-펜틸]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노}-6,7,8,9-테트라히드로-3-아미노-2-메틸-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진
6-{[4-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-n-부틸]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노}-6,7-트리메틸렌-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진
6-{[5-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-n-펜틸]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노}-6,7-트리메틸렌-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진
6-{[4-(N-이소프로필(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노)-n-부틸]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노}-6,7-트리메틸렌-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진
6-{[5-(N-이소프로필(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노)-n-펜틸]-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노}-6,7-트리메틸렌-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진
6-{3-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸-벤질-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노}-6,7-트리메틸렌-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진
실시예 2
6-((3-아미노메틸)-벤질-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 트리히드로클로라이드
6-((3-[tert-부틸옥시카르보닐]-아미노메틸)-벤질-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 95mg을 4N 염산 2ml와 디옥산 3ml(디옥산 중의 용액)에 넣고 교반시킨다. 12시간 후, 약간의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 결정을 감압여과하고, 소량의 에틸 아세테이트로 세척하고 진공건조시킨다. 생성물66mg (수율 92%)을 얻는다.
하기 화합물들을 동일한 방식으로 제조한다:
6-(메타-(N-[3-케토-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-6-일]-메틸-아미노메틸)-벤질-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 트리히드로클로라이드
수율 99%
6-(메타-(N-[3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-6-일]-메틸-아미노메틸)-벤질-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 트리히드로클로라이드(HCl 함량 측정 안함)
수율 87%
6-((4-아미노메틸)-벤질-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 트리히드로클로라이드
6-(파라-(N-[3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-6-일]-메틸-아미노메틸)-벤질-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 트리히드로클로라이드(HCl 함량 측정 안함)
6-(파라-(N-[3-케토-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-6-일]-메틸-아미노메틸)-벤질-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 트리히드로클로라이드
6-((3-아미노메틸-시클로헥스-1-일)-메틸-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 트리히드로클로라이드
6-(3-(N-[3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-6-일]-메틸-아미노메틸)-시클로헥스-1-일-메틸-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 트리히드로클로라이드(HCl 함량 측정 안함)
6-((오메가-아미노부틸-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 트리히드로클로라이드
6-((오메가-아미노펜틸-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 트리히드로클로라이드
수율 84%
6-((오메가-아미노헥실-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 트리히드로클로라이드
6-((3-[4-니트로벤질]-아미노메틸)-벤질아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 트리히드로클로라이드
6-((3-[2-메틸벤질]-아미노메틸)-벤질아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 트리히드로클로라이드
6-((3-[2,4-디클로로벤질]-아미노메틸)-벤질아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 트리히드로클로라이드
6-((3-[3-클로로벤질]-아미노메틸)-벤질아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 트리히드로클로라이드
6-((3-[3,4-디클로로벤질]-아미노메틸)-벤질아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 트리히드로클로라이드
6-((3-벤질아미노메틸)-벤질아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진트리히드로클로라이드
6-(3-아미노프로필-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 트리히드로클로라이드
6-(3-[N-메틸아미노]-프로필-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 트리히드로클로라이드
6-(3-{[N-3-클로로벤질]-아미노프로필}-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 트리히드로클로라이드
6-(4-{[N-3-클로로벤질]-아미노-n-부틸}-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 트리히드로클로라이드
6-(4-{[N-2-티에닐메틸]-아미노-n-부틸}-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 트리히드로클로라이드
6-(5-{[N-3-클로로벤질]-아미노-n-펜틸}-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 트리히드로클로라이드
6-(6-{[N-3-클로로벤질]-아미노-n-헥실}-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 트리히드로클로라이드
6-(4-{[N-4-플루오로벤질]-아미노-n-부틸}-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 트리히드로클로라이드
6-(4-{[N-3-트리플루오로벤질]-아미노-n-부틸}-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 트리히드로클로라이드
6-(4-{[N-오르토-히드록시벤질]-아미노-n-부틸}-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 트리히드로클로라이드
6-(5-{[N-이소프로필]-아미노-n-펜틸}-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 트리히드로클로라이드
6-(4-{[N-이소프로필]-아미노-n-부틸}-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 트리히드로클로라이드
6-(3-{[N-이소프로필]-아미노프로필}-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 트리히드로클로라이드
6-(4-{[N-시클로프로필]-아미노-n-부틸}-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 트리히드로클로라이드
6-(4-{[N-시클로펜틸]-아미노-n-부틸}-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 트리히드로클로라이드
6-(4-{[N-(시클로헥실)-메틸]-아미노-n-부틸}-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 트리히드로클로라이드
6-(4-{[N-(시클로프로필)-메틸]-아미노-n-부틸}-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 트리히드로클로라이드
6-(4-{[N-2,2,2-트리플루오로에틸]-아미노-n-부틸}-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 트리히드로클로라이드
6-(4-{[N-4,4,4-트리플루오로부틸]-아미노-n-부틸}-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 트리히드로클로라이드
6-{[4-아미노-n-부틸]-아미노}-6,7,8,9-테트라히드로-3-아미노-2-메틸-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진 트리히드로클로라이드
6-{[5-아미노-n-펜틸]-아미노}-6,7,8,9-테트라히드로-3-아미노-2-메틸-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진 트리히드로클로라이드
6-{[3-아미노메틸]-벤질아미노}-6,7,8,9-테트라히드로-3-아미노-2-메틸-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진 트리히드로클로라이드
6-{[4-(N-이소프로필아미노)-n-부틸]-아미노}-6,7,8,9-테트라히드로-3-아미노-2-메틸-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진 트리히드로클로라이드
6-{[5-(N-이소프로필아미노)-n-펜틸]-아미노}-6,7,8,9-테트라히드로-3-아미노-2-메틸-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진 트리히드로클로라이드
6-{[4-아미노-n-부틸]-아미노}-6,7-트리메틸렌-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 트리히드로클로라이드
6-{[5-아미노-n-펜틸]-아미노}-6,7-트리메틸렌-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 트리히드로클로라이드
6-{[4-(N-이소프로필아미노)-n-부틸]-아미노}-6,7-트리메틸렌-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 트리히드로클로라이드
6-{[5-(N-이소프로필아미노)-n-펜틸]-아미노}-6,7-트리메틸렌-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 트리히드로클로라이드
6-{[3-아미노메틸]-벤질아미노}-6,7-트리메틸렌-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 트리히드로클로라이드
하기 화합물들은 통상적 방법에 따라 얻는다:
6-(5-{[N-이소프로필]-아미노-n-펜틸}-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 숙시네이트[화학량론상 1 - 1.5배]
인화점: 119.4℃
6-(5-{[N-이소프로필]-아미노-n-펜틸}-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 트리스프로피오네이트
인화점: 134.9℃
6-(5-{[N-이소프로필]-아미노-n-펜틸}-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 옥살레이트[화학량론상 1 - 1.5배]
인화점: 215.2℃

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 이들의 토토머 또는 이성질체 또는 염:
    <화학식 I>
    식 중,
    X는 O, SOm또는 Se이고,
    R1은 -(CHR9)n-NR7-A-NR8-B이고,
    R2는 수소이거나, 또는
    R1및 R2는 인접 탄소 두 개와 함께 포화 또는 불포화된 단일고리 또는 두고리인 5원 내지 8원 고리를 형성하고, 고리 중 1 또는 2개의 CH2기가 산소 또는 카르보닐로 대체될 수 있으며, (CHR9)r-NR7-A-NR8-B로 치환되고, C1-4알킬로 치환될 수 있고,
    R3은 수소, 할로겐, NO2, 시아노, CF3, -OCF3, -S-R9, -O-R9, C3-7시클로알킬, -NR9-C(=NR10)-R11, -NH-CS-NR12R13, -SO2NR12R13, -CO-NR12R13, -CO-R14, NR15R16이거나, 할로겐, 시아노, C1-4알킬, -S-R9또는 -O-R9으로 임의치환된 C6-10아릴,
    1 내지 4개의 산소, 황 또는 질소 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴,
    할로겐, -OR9, -SR9, -NR12R13, =NR12, =NOC1-6알킬, =N-NH 아릴, 페닐, C3-7시클로알킬, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴로 임의치환된 C1-6알킬,
    할로겐, CONH2, C≡N 또는 페닐로 임의치환된 C2-6알케닐, 또는
    할로겐, CONH2, C≡N 또는 페닐로 임의치환된 C2-6알키닐이고,
    R4는 수소 또는 아실이고,
    R5및 R6은 서로 독립적으로, 수소, C3-7시클로알킬, 페닐, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐 라디칼이며, 각각의 경우 수소, OH, O-C1-6알킬, SH, S-C1-6알킬, NR15R16, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴, 페닐 또는 C3-7시클로알킬로 치환될 수 있고,
    R7은 수소이거나, 페닐로 치환될 수 있는 C1-6알킬, COOC1-6알킬 또는 COC1-6알킬이고,
    R8은 수소이거나, 페닐로 치환될 수 있는 C1-6알킬, COOC1-6알킬 또는 COC1-6알킬이고,
    A는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알케닐렌 또는 -(CH2)p-Q-(CH2)q- 이고,
    B는 수소 또는 -(CH2)p-U 이고,
    Q는 C3-7시클로알킬, 인다닐, 1 내지 2개의 N, O 또는 S 원자를 갖는 5, 6 또는 7원 포화 헤테로시클로알킬, C6-C10아릴 또는 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴이며, 벤젠과 융합될 수 있고,
    U는 수소, 할로겐으로 임의치환된 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 인다닐, C7-10비시클로알킬, C6-10아릴 또는 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴(벤젠과 융합될 수 있어 상기 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, CF3, NO2, NH2, N(C1-4알킬)2, 시아노, CONH2, -O-CH2-O-, -O-(CH2)2-O-, SO2NH2, OH, 페녹시 또는 COOC1-4알킬로 치환될 수 있음)이거나,
    R8및 B는 질소원자와 함께, 또다른 산소, 질소 또는 황 원자를 함유할 수 있으며 C1-4알킬, 페닐, 벤질 또는 벤조일로 치환될 수 있는 5 내지 7원 포화 이종고리를 형성하거나, 1 내지 3개의 N 원자를 함유할 수 있으며 페닐, C1-4알킬 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 불포화 5원 이종고리를 형성하거나,
    R7및 A는 질소원자와 함께, 또다른 산소, 질소 또는 황 원자를 함유할 수 있는 5 내지 7원 포화 이종고리를 형성하거나, 1 내지 3개의 N 원자를 함유할 수 있는 불포화 5원 이종고리를 형성할 수 있고,
    m은 0, 1 또는 2이고,
    n 및 r은 0 또는 1 내지 6이고,
    p 및 q는 0 내지 6이고,
    R9및 R10은 수소 또는 C1-6알킬이고,
    R11은 C1-6알킬, -NH2, -NH-CH3, -NH-CN이거나, 할로겐, C1-4알킬 또는 CF3로 임의치환된 C6-10아릴, 또는
    1 내지 4개의 질소, 황 또는 산소 원자를 가지며 할로겐, C1-4알킬 또는 CF3로 임의치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고,
    R12및 R13은 수소, C1-6알킬이거나, 할로겐 또는 C1-4알킬로 임의치환된 페닐, 할로겐 또는 C1-4알킬로 임의치환된 벤질 또는 C3-7시클로알킬이고,
    R14는 수소, 히드록시, C1-6알콕시, 페닐이거나, CO2H, CO2C1-6알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 할로겐, NR15R16, CONR12R13또는 페닐로 임의치환된 C1-6알킬, 또는 페닐, 시아노, CONR12R13또는 CO2C1-4알킬로 임의치환된 C2-6알케닐이고,
    R15및 R16은 수소, C1-6알킬, 페닐 또는 벤질이거나,
    R15및 R16은 질소원자와 함께, 또다른 질소, 산소 또는 황 원자를 함유할 수 있으며 C1-4알킬, 페닐, 벤질 또는 벤조일로 치환될 수 있는 포화 5, 6 또는 7원 고리를 형성함에 의해
    X가 O이라면, R6은 메틸이고 R2, R3, R4및 R5는 수소이고, R1은 6-((4-아미노벤질)아미노메틸), 6-((4-디메틸아미노벤질)아미노메틸), 6-((4-아미노벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸), 6-((4-디메틸아미노벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R5가 수소인 화합물.
  3. 제1 또는 제2항에 있어서, R6이 C1-6알킬인 화합물.
  4. 제1 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소인 화합물.
  5. 제1 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서, X가 산소 또는 황인 화합물.
  6. 제1 내지 제5항중 어느 한 항에 있어서, R1및 R2가 인접한 탄소원자 2개와 함께 3원 내지 8원, 바람직하게는 5원 내지 6원 고리를 이루고, -(CHR9)r-NR7-A-NR8B로 치환되는 것인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, r은 0인 화합물.
  8. 제1 내지 제7항중 어느 한 항에 있어서, A가 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬렌이거나 -(CH2)p-Q-(CH2)q- (p 및 q는 1 내지 4임)인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, U가 수소, 할로겐으로 임의치환된 알킬, C3-7시클로알킬 또는 임의치환 페닐인 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    6-((3-아미노메틸)-벤질-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 트리히드로클로라이드,
    6-(메타-(N-[3-케토-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-6-일]-메틸-아미노메틸)-벤질-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 트리히드로클로라이드,
    6-(메타-(N-[3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-6-일]-메틸-아미노메틸)-벤질-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 트리히드로클로라이드,
    6-((4-아미노메틸)-벤질-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 트리히드로클로라이드,
    6-(파라-(N-[3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-6-일]-메틸-아미노메틸)-벤질-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 트리히드로클로라이드,
    6-(파라-(N-[3-케토-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-6-일]-메틸-아미노메틸)-벤질-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 트리히드로클로라이드,
    6-((3-아미노메틸-시클로헥스-1-일)-메틸-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 트리히드로클로라이드,
    6-(3-(N-[3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-6-일]-메틸-아미노메틸)-시클로헥스-1-일-메틸-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 트리히드로클로라이드,
    6-((오메가-아미노부틸-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 트리히드로클로라이드,
    6-((오메가-아미노펜틸-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 트리히드로클로라이드,
    6-((오메가-아미노헥실-아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 트리히드로클로라이드,
    6-((3-[4-니트로벤질]-아미노메틸)-벤질아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 트리히드로클로라이드,
    6-((3-[2-메틸벤질]-아미노메틸)-벤질아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 트리히드로클로라이드,
    6-((3-[2,4-디클로로벤질]-아미노메틸)-벤질아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 트리히드로클로라이드,
    6-((3-[3-클로로벤질]-아미노메틸)-벤질아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 트리히드로클로라이드,
    6-((3-[3,4-디클로로벤질]-아미노메틸)-벤질아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 트리히드로클로라이드, 또는
    6-((3-벤질아미노메틸)-벤질아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진 트리히드로클로라이드.
  11. 제1 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 하나 이상의 약학적으로 통상의 담체 또는 보조제(adjuvant)를 함유하는 약제.
  12. NOS에 의해 유발되는 질병 치료용 약제 제조를 위한, 제1 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  13. 신경변성 질병을 치료하기 위한, 제11항에 따른 약제의 용도.
  14. 하기 화학식 II 또는 그의 염을 암모니아 또는 일차아민과 반응시켜 존재하는 아미노기를 임의로 중간에서 보호한 다음, 임의로 아실화하고, 이성질체를 분리하거나 염을 형성시키는, 제1 내지 제3항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    <화학식 IIa>
    <화학식 IIb>
    식 중,
    R1, R2, R3, R5, R6및 X는 상기한 바와 같으며, Z는 산소 또는 황이고 R은 C1-6알킬이다.
  15. 하기 화학식 IIa 및 IIb의 화합물:
    <화학식 IIa>
    <화학식 IIb>
    식 중,
    R1, R2, R3, R5, R6및 X는 상기한 바와 같으며, Z는 산소 또는 황이고 R은 C1-6알킬이다.
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