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KR20010072269A - 이부프로펜 및 돔페리돈을 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

이부프로펜 및 돔페리돈을 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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KR20010072269A
KR20010072269A KR1020017001539A KR20017001539A KR20010072269A KR 20010072269 A KR20010072269 A KR 20010072269A KR 1020017001539 A KR1020017001539 A KR 1020017001539A KR 20017001539 A KR20017001539 A KR 20017001539A KR 20010072269 A KR20010072269 A KR 20010072269A
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KR
South Korea
Prior art keywords
ibuprofen
carrier material
domperidone
composition
agent
Prior art date
Application number
KR1020017001539A
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English (en)
Inventor
딕킨슨제프리
맥와나제이얀틸랄비탈
Original Assignee
더 부츠 캄파니 피엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 더 부츠 캄파니 피엘씨 filed Critical 더 부츠 캄파니 피엘씨
Publication of KR20010072269A publication Critical patent/KR20010072269A/ko

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Abstract

담체 물질이 실질적으로 포비돈을 포함하지 않고, 하나 이상의 방출 개질제와 함께 혼합된 하나 이상의 희석제를 포함함을 특징으로 하는, (i) 이부프로펜 약제, (ii) 돔페리돈 약제 및 (iii) 담체 물질의 배합물을 포함하는 안정한 약제학적 조성물이 제공된다.

Description

이부프로펜 및 돔페리돈을 포함하는 약제학적 조성물{Pharmaceutical compositions comprising ibuprofen and domperidone}
본 발명은 이부프로펜 약제 및 돔페리돈 약제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
이부프로펜, 즉 2-(4-이소부틸페닐)프로피온산은 마취, 소염 및 해열 특성을 갖는 널리 공지된 약제이다. 이는 대개 라세믹 이부프로펜(동량의 S(+)-이부프로펜 및 R(-)-이부프로펜 에난티오머)의 형태로 시판되고 있다. 이는 또한 활성 라세믹 이부프로펜의 형태로 알려진 에난티오머, 특히 S(+)-이부프로펜의 순수한 형태로 존재할 수 있다. 이부프로펜은 염 형태, 예를 들면, 이부프로펜의 나트륨 또는 라이신 염으로 또한 시판되고 있다. 이부프로펜은 주로 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 골관절염, 수술후 동통, 분만후 동통 및 연조직 손상을 포함하는 동통성 및 소염성 질환의 치료시 일반적으로 하루 3200 ㎎ 이하의 용량으로 처방(예: Brufen(RTM))하에 시판되고 있다. 이부프로펜은 또한 주로 두통, 편두통, 류마티스 동통, 근육통, 등통, 신경통, 월경불순, 치통 및 감기와 유행성 감기를 포함하는 동통 및 열 증상의 치료시 일반적으로 하루 1200 ㎎ 이하의 용량으로 비처방 약제(예: Nurofen(RTM))로서 시판되고 있다. 시판중인 이부프로펜 정제는 대개 200㎎, 400 ㎎, 600 ㎎ 또는 800 ㎎ 라세믹 이부프로펜에 상응하는 이부프로펜 또는 에난티오머 또는 이의 염을 함유한다. 이후에, 용어 "이부프로펜"은 이부프로펜의 에난티오머 또는 라세믹 혼합물을 포함하는 에난티오머의 혼합물을 의미한다.
돔페리돈, 즉 5-클로로-1-[1-[3-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로필-4-피페리디닐]-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온은 진토 특성을 갖는 널리 공지된 약제이다. 돔페리돈은 하루 80 ㎎ 이하의 용량으로 기능성 소화불량 치료용 정제로서 처방하에[예: Motilium(RTM)] 시판되고 있으며, 또한 하루 120 ㎎ 이하의 용량으로 구토(구역질 또는 구토) 치료용 정제, 현탁제 또는 좌제로서 유용하다. 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 돔페리돈의 말레에이트 염이 돔페리돈 자체 대신에 사용될 수 있다. 이 경우에, 활성 물질의 양을 조절하여 동량의 돔페리돈 기재가 투여되도록 한다.
돔페리돈과 함께 진통제 NSAID(예: 이부프로펜)의 투여는 편두통의 치료시 사용되는 것으로 제안되어 왔다(참조문헌: GB 2313309 및 CA 2020018). 혼합 치료로서 2개의 활성 물질을 투여하는 경우에, 이들을 상이한 용량 형태로 순차적으로 투여하기 보다는 동일한 용량 형태로 함께 이들을 제공하는 것이 유용하다. 단위 용량 형태를 제공하는데 유용한 통상의 제형 부형제에 대한 보편화된 논의는 상기 언급한 참조 문헌에 제공되어 있지만, 이부프로펜 및 돔페리돈의 조성물은 이들 특허 출원에 구체적으로 기술되어 있지 않다.
그러나, 이부프로펜 및 돔페리돈 활성 성분을 동일한 약제학적 제형으로 투여하고자 하는 경우에 문제가 발생되었는데 고체 제형이 저장시 안정하지 못한 것으로 밝혀졌다.
활성 성분의 고체 용량 형태를 제형화하는 경우에, 광범위한 부형제가 사용될 수 있다. 이들은 생산, 운반 및 저장 과정을 견딜 수 있는 충분히 강한 제형을 제공하도록 선택할 수 있다. 그러나, 각각의 활성 성분이 정확하게 한정된 양으로 제공되고 투여되는 치료학적 치료에 적합한 목적하는 방출 양태를 가질 수 있도록 환자에게 투여한 다음, 조성물이 신체내에서 적절한 속도로 활성 성분을 방출하도록 보장하는 것이 또한 중요하다. 따라서, 성분은 두 요건에 부합되도록 선택되어야 한다. 성분의 배합물을 결합시키는 응집 특성을 갖는 부형제가 고체 조성물을 제형화하는데 중요하다. 또한 유용한 부형제는 보다 오랜 기간동안 약제를 방출하고자 하는 경우에 방출 개질제, 예를 들면, 통상의 속방출 정제 및 서방성 담체용 붕해제이다. 용량 형태가 음식물 섭취후 수성 매질에 노출되는 경우에, 이들 방출 개질 부형제는 고체 조성물이 목적하는 속도, 예를 들면, 실질적으로 즉시 또는 목적하는 조절된 속도로 활성 성분이 방출되도록 한다. 용량 형태 전반에 걸쳐 활성 성분의 균질한 혼합을 허용하고 정제의 압착을 도와 줄 수 있는 담체 물질이 또한 제공될 수 있다. 이러한 담체 물질은 용량 형태에 특정 비율로 사용되는 경우에 붕해 특성 및/또는 응집 특성을 가질 수 있다. 신체내로의 적절한 방출 및 흡수를 제공하는 특별한 약제에 필요한 다른 부형제가 또한 부가될 수 있다.
고체 용량 형태의 제조시, 흔히 활성 성분이 불활성 부형제와 배합되고, 다른 성분과 혼합되어 고체 용량 형태로 형성될 수 있는 자유 유동성의 균질한 과립 조성물로 제형화하는 과립화 단계가 존재한다. 이러한 과립화 단계에서, 대개 통상적으로 분말 성분을 혼합한 다음, 과립화 유체(예: 물 또는 약제학적으로 허용되는 유기 용매(예: 알콜성 용매))와 함께 과립화하여 과립 조성물을 제형화한다. 고체일 수 있고 과립에 응집 특성을 또한 부여하는 과립화제가 과립화 액체에 용해되어 존재하거나, 분말 성분과 혼합되어 존재할 수 있다. 포비돈은 물 및 알콜성 용매에 모두 용이하게 가용성이고, 생성된 과립에 양호한 응집 특성을 제공하므로 바람직한 과립화제이다. 포비돈은 이부프로펜의 과립 조성물 및 돔페리돈의 과립 조성물 모두를 제공하는데 이미 사용되어 왔다. 포비돈은 제조 공정에서 특히 유용한데, 이는 조성물중 고체 성분에 영향을 주지 않으면서 과립화 유체(예: 물이 알콜성 용매를 대체하거나, 물 및 알콜이 목적하는 비율로 혼합될 수 있음)의 조성을 변화시킬 수 있기 때문이다. 과립화 유체의 이러한 변화는 실험실 규모와 전체 생산 배치 사이의 공정을 생산 규모로 확대하는 도중에 목적하는 고체 조성물이 생성될 수 있도록 과립 제품의 품질을 최적화하는데 필요할 수 있다. 이의 용이한 용해도가 위장관에서 고체 용량 형태를 붕해하는데 기여하기 때문에 조성물에 포비돈을 사용하는 것이 또한 유용하다. 따라서, 포비돈은 특히, 이부프로펜을 함유하는 조성물중 과립화제로서 바람직한 물질로서 인지되어 있고, 매우 광범위하게 사용되고 있다.
그러나, 이부프로펜, 돔페리돈 및 포비돈을 함유하는 조성물은 저장시 불안정하여, 예를 들면, 흡수되기 쉬운 활성 성분, 특히 돔페리돈의 양을 감소시키는 것으로 밝혀졌다.
이는 포비돈이 특히, 정제의 제조시 광범위하게 사용되는 약제학적 부형제이기 때문에 활성 성분의 상기 배합물에 대해 매우 중요한 발견이다. 돔페리돈과 함께 과립화된 이부프로펜을 함유하는 조성물에 영향을 줄 뿐만 아니라, 포비돈은 이러한 배합된 활성 성분을 함유하는 다른 고체 제형 및, 또한 이부프로펜, 돔페리돈 및 포비돈이, 예를 들면, 액체 및 반고체로 배합된 다른 조성물에 또한 영향을 주게 된다.
따라서, 본 발명에 따라, 이부프로펜 및 돔페리돈의 안정화된 제형을 제공하는 담체 시스템이 오늘날 개발되었다.
본 발명에 따라, 담체 물질이 실질적으로 포비돈을 함유하지 않으며, 하나 이상의 방출 개질제와 배합된 하나 이상의 희석제를 포함함을 특징으로 하는,
(i) 이부프로펜 약제,
(ii) 돔페리돈 약제 및
(iii) 담체 물질의 혼합물을 포함하는 안정한 약제학적 조성물이 제공된다.
WO 98/34612는 1998년 8월 13일에 공개되었다. 이 문헌은 돔페리돈 약제와 함께 이부프로펜 약제의 배합 약제 치료법에 관한 것이다. 경구 투여용 고체 조성물, 액체 충전 조성물과 경구용 액체 조성물, 국소 투여, 직장 투여 및 비경구 투여용 조성물 및, 분무 제형을 포함하는, 환자에 투여하기에 적합한 두 개의 활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물이 상기 공보에서 논의되었다. 희석제, 윤활제, 붕해제 및 임의로, 결합제 및/또는 유동성 보조제를 포함할 수 있는 일부 고체 조성물이 기술되었다. 바람직한 결합제(이는 상기 제시된 바와 같은 당해 분야의 상태를 반영함)는 폴리비닐피롤리돈이며, 이는 수많은 예시된 고체 조성물의 부형제로서 사용하게 되었다. 그러나, 예시된 실시예의 범위에서 폴리비닐피롤리돈의 사용에 대해 많은 부분이 생략되어 있다[참조: 필수적으로 옥수수 전분(전체 정제 중량의 35 내지 38%) 및 건조된 옥수수 전분(전체 정제 중량의 3 내지 4%)으로 이루어진 담체 물질과 함께 이부프로펜 및 돔페리돈 활성 성분을 과립화하는 실시예 6 및 7]. 실시예 8 및 9는 필수적으로 옥수수 전분(전제 캅셀제 함량의 15 내지 20 중량%) 및 예비 겔 화 전분(전체 캅셀제 함량의 5 내지 6 중량%)으로 이루어진 담체를 포함하는 경질 젤라틴 캅셀 조성물을 기술하고 있고, 실시예 9 및 10은 또한 필수적으로 크로스카멜로즈 나트륨(전체 정제 중량의 14 내지 16%) 및 예비 겔 화 전분(전체 정제 중량의 10%)과 배합된 미세결정성 셀룰로즈(전체 정제 중량의 10 내지 11%)로 이루어진 담체와 함께 과립화된 이부프로펜을 포함하는 정제를 기술하고 있으며, 실시예 15 및 16은 과립화 단계없이, 모든 성분을 직접 압착시키고, 필수적으로 미세결정성 셀룰로즈(전체 정제 중량의 8 내지 11%) 및 락토즈(전체 정제 중량의 5 내지 6%)로 이루어진 담체 물질을 기술하고 있다.
그러나, WO 98/134612는 실질적으로 폴리비닐피롤리돈을 함유하지 않는 담체를 제공함으로써 이부프로펜 약제 및 돔페리돈 약제를 포함하는 단일 용량 형태로 수득되는 안정성에 있어서의 잇점은 제안하고 있지 않다. WO 98/34612의 상기 언급한 실시예에서 구체적으로 기술한 조성물은 이들이 선행 기술 분야를 구성하는 본 특허 출원의 범위에서 제외될 수 있다. 이러한 제외된 주요 항목은 다음과 같다:
(a) 전체 정제 중량의 3 내지 4%인 건조된 옥수수 전분과 배합된 전체 정제중량의 35 내지 38%인 옥수수 전분 또는 전체 정제 중량의 14 내지 16%인 크로스카멜로즈 나트륨 및 전체 정제 중량의 10%인 예비 겔 화 전분과 배합된 전체 정제 중량의 10 내지 11%인 미세결정성 셀룰로즈중 하나로 필수적으로 이루어진 담체 물질 및 과립화된 이부프로펜을 포함하는 압착 정제;
(b) 전체 정제 중량의 8 내지 11%인 미세결정성 셀룰로즈 및 전체 정제 중량의 5 내지 6%인 락토즈로 필수적으로 이루어진 담체 물질을 포함하는 직접 압착 정제;
(c) 전체 캅셀제 함량의 5 내지 6 중량%인 예비 겔 화 전분과 배합된 전체 캅셀제 함량의 15 내지 20 중량%인 옥수수 전분으로 필수적으로 이루어진 담체를 포함하는 경질 젤라틴 캅셀.
포비돈은 폴리비닐피롤리돈으로서 또한 공지된, 1-에테닐-2-피롤리돈 단독 중합체에 대한 국제적으로 허용되는 용어이다. 본 발명에서, 용어 '포비돈' 및 '폴리비닐피롤리돈'은 상호교환적으로 사용된다. 포비돈은 물에 가용성이다. 본 발명에 사용된 바와 같은 용어 '포비돈'은 또한 N-비닐-2-피롤리돈의 가교결합된 단독 중합체인 '크로스포비돈'을 포함한다. 크로스포비돈의 화학명은 1-에테닐-2-피롤리돈 단독 중합체이다. 크로스포비돈은 물에 불용성이다. 크로스포비돈을 포함하는 조성물은 포비돈을 포함하는 조성물보다 더 불안정한 것으로 밝혀졌다.
본 형태의 용량 형태는 고체, 반고체 또는 액체 형태일 수 있다. 바람직한 측면에 있어서, 본 발명은 담체 물질이 실질적으로 포비돈을 포함하지 않고, 하나 이상의 붕해제와 배합된 하나 이상의 희석제를 포함함을 특징으로 하는, 이부프로펜 약제, 돔페리돈 약제 및 (a) 이부프로펜 약제와 적어도 제1분획의 담체 물질을 포함하는 과립 성분 및 (b) 윤활 물질과 임의로, 담체 물질의 추가 분획을 포함하는 분말 성분의 압착 혼합물을 포함하는 담체 물질을 포함하는 압착 정제 조성물을 제공하고, 이때 돔페리돈 약제는 성분 (a) 및 (b)중 하나로 존재한다.
다른 바람직한 측면에 있어서, 본 발명은 담체 물질이 실질적으로 포비돈을 포함하지 않고, 하나 이상의 붕해제 및 윤활제와 배합된 하나 이상의 희석제를 포함함을 특징으로 하는, (i) 이부프로펜 약제, (ii) 돔페리돈 약제 및 (iii) 담체 물질을 포함하는 직접 압착 정제 조성물을 제공한다.
다른 바람직한 측면에 있어서, 본 발명은 담체 물질이 실질적으로 포비돈을 포함하지 않고, 하나 이상의 방출 개질제와 배합된 하나 이상의 희석제를 포함함을 특징으로 하는, (i) 이부프로펜 약제, (ii) 돔페리돈 약제 및 (iii) 담체 물질의 비-압착 혼합물을 포함하는 고체 조성물을 제공한다.
다른 바람직한 측면에 있어서, 본 발명은 담체 물질이 실질적으로 포비돈을 포함하지 않고, 하나 이상의 방출 개질제와 배합된 하나 이상의 희석제를 포함함을 특징으로 하는, (i) 이부프로펜 약제, (ii) 돔페리돈 약제 및 (iii) 담체 물질을 포함하는 액체 또는 반고체 조성물을 제공한다.
또 다른 바람직한 측면에 있어서, 본 발명은 담체가 실질적으로 수용성의 폴리비닐피롤리돈을 포함하지 않음을 특징으로 하는, (a) 이부프로펜 약제, (b) 돔페리돈 약제 및 (c) 붕해제와 배합된 희석제를 포함하는 담체를 포함하는 고체 약제학적 조성물을 제공한다.
WO 98/34612가 선행 기술 분야를 구성하는 경우에, 다음이 제외될 수 있다:
(a) 담체가 3 내지 6 중량%의 건조한 옥수수 전분 또는 6 내지 10 중량%의 예비 겔 화 전분을 포함하는 전분 성분과 함께 15 내지 38 중량%의 옥수수 전분 또는 9 내지 11 중량%의 미세결정성 셀룰로즈의 혼합물을 포함하는 조성물;
(b) 9 내지 11 중량%의 미세결정성 셀룰로즈 및 5 내지 6 중량%의 락토즈를 함유하는 직접 압착에 의해 형성되는 정제.
또 다른 바람직한 측면에 있어서, 본 발명은 과립 조성물이 수용성 폴리비닐피롤리돈의 부재하에 과립화 공정에 의해 형성됨을 특징으로 하는, 임의로 다른 성분과 배합된 (a) 이부프로펜 약제, (b) 돔페리돈 약제 및 (c) 성분들이 안정한 조성물로 배합되도록 하는, 하나 이상의 희석제 및 하나 이상의 붕해제를 포함하는 담체를 포함하는 과립 조성물을 압착시켜 형성되는 고체 약제학적 조성물을 제공한다.
이부프로펜 분자는 2개의 에난티오머 형태로 존재하며, 본 발명에 사용된 바와 같은 용어 이부프로펜 약제는 단독의 에난티오머, 특히 S(+)-이부프로펜 및, 라세믹 이부프로펜으로서 언급된 1:1 혼합물을 포함하는 비율의 이의 혼합물을 포함시키고자 한다. 이부프로펜 약제는 또한 염 형태로 또는 이부프로펜의 다른 유도체 또는 이의 에난티오머 형태로 존재할 수 있다. 경우에 따라, 이부프로펜 약제는 라세믹 이부프로펜 및 S(+)-이부프로펜의 배합물과 같은 하나 이상의 이부프로펜 활성 성분을 포함할 수 있다. 그러나, 이부프로펜 약제가 단일 이부프로펜 활성 성분을 포함하는 것이 바람직하다. 라세믹 또는 S(+)-이부프로펜 염의 대표적인 예로는 알칼리 금속염(예: 이부프로펜의 나트륨 또는 칼륨 염); 알칼리 토 금속염(예: 이부프로펜의 칼슘 또는 마그네슘 염); 금속염(예: 이부프로펜의 알루미늄 염); 아미노산 염(예: 이부프로펜의 라이신 또는 아르기닌 염) 또는 아민염(예: 이부프로펜의 메글루민 염)이 포함된다. 바람직하게는, 이부프로펜 약제는 라세믹 이부프로펜, S(+)-이부프로펜 또는 이의 나트륨 또는 라이신 염이고, 가장 바람직하게는 라세믹 이부프로펜이다.
일반적으로 이부프로펜 약제의 비율은 용량 형태에서 가능한 한 고체 용량 형태의 크기를 감소시킬 수 있을 만큼 큰 것이 바람직하다. 대표적인 용량 형태는 일반적으로 제형중 35 내지 90 중량%, 바람직하게는 35 내지 75 중량%, 보다 바람직하게는 40 내지 70 중량% 및 가장 바람직하게는 50 내지 65 중량%의 이부프로펜 약제를 제공하는 정도로 이부프로펜 약제를 포함한다. 단위 용량은 이부프로펜 약제를 50 ㎎, 100 ㎎, 150 ㎎, 200 ㎎, 250 ㎎, 300 ㎎, 350 ㎎, 400 ㎎, 500 ㎎, 600 ㎎ 및 800 ㎎ 정도로 포함할 수 있다. 염 또는 다른 유도체가 사용되는 경우에, 대개 정확한 단위 용량은 상기 제시한 상응하는 이부프로펜을 제공하도록 선택되며, 예를 들면, 나트륨 염 이수화물 256 ㎎ 또는 dl 라이신 염 342 ㎎이 200 ㎎의 이부프로펜에 상응하는 용량으로 제공된다. 적합하게, 약제학적 조성물은 매회 투여되는 이부프로펜(또는 상응하는 양의 이의 염)의 양이 50 내지 800 ㎎(바람직하게는 50 내지 400 ㎎, 보다 바람직하게는 200 내지 400 ㎎)의 범위가 되도록 하루동안 분할된 용량으로 투여한다. 따라서, 두 개의 용량 형태가 매회 투여되는 경우에, 용량 형태는 25 내지 400 ㎎(바람직하게는 50 내지 300 ㎎, 보다 바람직하게는 100 내지 200 ㎎)의 이부프로펜 약제를 함유해야 한다.
돔페리돈 약제는 돔페리돈 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 형태, 특히 산 부가염(예: 말레에이트)의 형태로 존재할 수 있다. 바람직하게는, 돔페리돈 약제는 돔페리돈 또는 말레에이트 염의 형태로 존재한다.
본 발명에 따르는 대표적인 조성물은 조성물의 0.1 내지 20 중량%, 적합하게는 0.5 내지 15 중량%, 바람직하게는 1 내지 10 중량% 및 보다 바람직하게는 1 내지 5 중량%의 양으로 돔페리돈 약제를 포함할 수 있다. 단위 용량은 돔페리돈 약제를 5 ㎎, 10 ㎎, 15 ㎎, 20 ㎎, 25 ㎎, 30 ㎎, 40 ㎎ 및 50 ㎎ 정도로 포함할 수 있다. 적합하게, 약제학적 조성물은 매회 투여되는 돔페리돈(상응하는 양의 이의 염)의 양이 5 내지 50 ㎎(바람직하게는 5 내지 25 ㎎, 보다 바람직하게는 5 내지 20 ㎎)이 되도록 하루동안 분할 용량으로 투여한다. 따라서, 두 개의 용량 형태가 매회 투여되는 경우에, 용량 형태는 2.5 내지 25 ㎎(바람직하게는 2.5 내지 12.5 ㎎, 보다 바람직하게는 2.5 내지 10 ㎎)의 돔페리돈 약제를 함유해야 한다.
본 발명에 따르는 바람직한 조성물은 100 내지 400 ㎎ 또는 100 내지 200 ㎎의 이부프로펜 약제 및 5 내지 10 ㎎의 돔페리돈 약제를 포함하는 단위 용량 형태로 존재한다.
고체 용량 형태는 서방성 정제, 좌제, 기포성 과립, 저작성 정제 및 용해된 협측 용량 형태 또는 다른 적절한 형태로 존재할 수 있다. 바람직하게는, 이부프로펜 및 돔페리돈 약제는 압착 고체 용량 형태로 투여하고, 바람직하게는 경구 투여한다.
바람직한 고체 용량 형태는 경구 투여되는 정제(통상의 서방성 방출 및 혼합 방출 양태), 젤라틴 캅셀제(경질 및 연질), 분산성 정제, 저작성 정제, 기포성 분말 및 과립의 형태로 존재한다. 보다 바람직하게는, 고체 용량 형태는 분말 성분의 직접 압착에 의해 또는 이부프로펜 약제를 과립화하여 형성되는 정제이며, 이 경우에 돔페리돈 약제는 과립 성분으로 또는 과립 성분과 배합된 분말 성분으로 존재할 수 있다.
단위 용량 형태는 바람직하게는 하나 또는 2개의 용량 형태, 바람직하게는 정제를 함유한다.
본 발명에 따르는 조성물은 실질적으로 속방출, 서방성 방출을 위해 사용될 수 있거나, 각각의 활성 성분에 대한 방출 속도가 상이할 수 있다. 따라서, 조성물은 방출 양태의 범위를 나타낼 수 있다. 예를 들면, 각각의 약제가 방출되는 기간은 음식물 섭취 직후에 시작되거나, 용량 형태가 허용한다면, 서방성 방출이 잠시후 시작될 수 있다. 목적하는 방출 양태는 일반적으로 활성 성분의 특성, 치료 형태 및 서방성 방출을 제공하는 부형제의 특성을 포함하는 수많은 요인에 의해 결정된다. 조성물은 임의로 용량 형태가 위장관의 특정 지점(예를 들면, pH로 결정됨)에 도달할 때 까지 실질적으로 방출을 방지하거나, 차단제로 작용하여 방출 속도를 감소시키는 하나 이상의 층이 제공될 수 있다. 또한, 활성 성분의 방출 양태에 기여할 수 있는 임의의 층이 제공될 수 있다.
담체는 적합하게 용량 형태의 65 중량% 이하를 차지한다. 바람직한 용량 형태는 20 내지 60 중량%, 보다 바람직하게는 25 내지 60 중량% 및 가장 바람직하게는 30 내지 50 중량%의 담체를 포함한다. 담체는 성분들을 배합하여 안정한 고체 조성물이 형성되도록 한다. 따라서, 이부프로펜 및 돔페리돈은 단일 단위 용량으로, 바람직하게는 담체와 함께 친밀한 배합물로서 배합될 수 있다.
담체는 비-포비돈 함유 성분으로 이루어진다. 담체 물질은 하나 이상의 불활성 희석제 물질, 예를 들면, 하나 이상의 당 희석제, 알칼리 토 금속의 염 및 산화물, 셀룰로즈 희석제, 메타크릴레이트 희석제, 전분 희석제, 글리세릴 및 식물성 오일 희석제를 포함한다. 불활성 희석제 물질의 예로는 당 알콜(예: 덱스트로즈, 락토즈, 슈크로즈, 압착성 당, 만니톨 및 소르비톨), 덱스트레이트, 덱스트란, 말토덱스트린, 탄산칼슘, 황산칼슘, 인산이칼슘, 인산삼칼슘, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화된 식물성 오일(I 형), 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 미세결정성 셀룰로즈, 폴리메타크릴레이트, 염화칼륨, 분말 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈, 예비 젤라틴화된 전분, 염화나트륨, 전분(예: 밀 전분, 옥수수 전분, 감자 전분, 쌀 전분, 타피오카 전분) 및 개질된 전분을 포함하는 하나 이상의 당 물질이 있다. 바람직한 희석제는 양호한 응집 특성을 가지며, 물질을 함께 결합시키는 역할을 한다. 다른 바람직한 희석제는 압착 가능하고, 셀룰로즈 성분, 인산염 성분, 전분 성분 또는 당 성분이나, 이의 혼합물을 포함한다. 이러한 희석제의 바람직한 예로는 미세결정성 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈, 인산이칼슘, 인산삼칼슘, 말토덱스트린 및 가용성 당(예: 락토즈, 슈크로즈 및 덱스트린), 특히 미세결정성 셀룰로즈, 인산삼칼슘 및 락토즈가 있다. 가장 바람직한 희석제는 양호한 응집성(또는 결합성) 및 양호한 압착성의 조합을 갖는다. 이들 특성은 하나 이상의 부형제에 의해 제공될 수 있다. 이들 성분은 조성물에 당해 분야의 숙련가가 사용하는 양으로 사용될 것이다. 이는 일반적으로 조성물중 10 내지 50 중량%, 바람직하게는 20 내지 50 중량%, 보다 바람직하게는 20 내지 45 중량% 및 가장 바람직하게는 20 내지 35 중량%의 범위로 존재한다.
일부 불활성 희석제는 또한 붕해 특성을 가지며, 예를 들면, 미세결정성 셀룰로즈 및/또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈가 있고, 이에 따라, 개별 붕해성 물질은 희석제 물질이 붕해제와 혼합되는 경우에 항상 필요치 않다. 그러나, 통상의 정제 또는 속방출성 정제에 있어서는, 희석제가 붕해 특성을 갖거나 갖지 않건 간에, 희석제 이외에 별개의 붕해 성분을 사용하는 것이 바람직하다. 다른 희석제는 실질적으로 붕해 특성없이, 예를 들면, 가용성 희석제이다. 이는 당해 분야의 숙련가의 지식 범위에 속한다. 문헌[참조: Handbook of Pharmaceutical Excipients(2ndEdition, Ed. Wade & Weller)]을 또한 참조할 수 있다.
붕해제의 예로는 하나 이상의 알긴산, 칼슘 카복시메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 콜로이드성 이산화규소, 크로스카멜로즈 나트륨, 구아 고무, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸셀룰로즈, 미세결정성 셀룰로즈, 분말 셀룰로즈, 전분(예: 밀 전분, 옥수수 전분, 감자 전분, 쌀 전분, 타피오카 전분), 예비 젤라틴화 전분, 나트륨 알기네이트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로즈 또는 이들의 혼합물이 포함된다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 조성물은 하나 이상의 붕해제를 포함한다. 바람직한 붕해제는 하나 이상의 크로스카멜로즈 나트륨 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함한다. 이들 성분은 조성물중당해 분야의 숙련가가 사용하는 양으로 사용된다. 이는 일반적으로 조성물의 15 중량% 이하, 예를 들면, 용량 형태의 1 내지 10 중량%, 바람직하게는 2 내지 8 중량%의 범위로 존재한다.
방출 개질제는 또한 약제의 방출 속도를 저하시키는 제제, 예를 들면, 수팽윤성 중합체[예: 셀룰로즈 에테르 또는 고무(예: 크산탄 고무 및 나트륨 알기네이트)] 또는 필름 형성 중합체(예: 에틸 셀룰로즈 또는 아크릴 수지)를 포함할 수 있다.
바람직한 조성물은 15 중량% 이하의 개별 붕해 물질을 포함하는 담체 물질 20 내지 60 중량%를 포함한다. 다른 바람직한 조성물은 실질적으로 붕해 특성없는 희석제(예: 인산삼칼슘), 붕해 특성을 갖는 희석제(예: 미세결정성 셀룰로즈), 개별 붕해제(예: 크로스카멜로즈 나트륨) 및 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트 또는 스테아르산)로 필수적으로 이루어진 담체 물질을 포함한다.
조성물은 또한 추가의 성분을 포함할 수 있다. 이들 성분은 조성물중 당해 분야의 숙련가가 사용하는 양으로 사용된다. 이들은 유동성 보조제(예: 활석 또는 콜로이드성 이산화규소)를 포함하며, 이는 조성물중 바람직하게는 4 중량% 정도까지, 예를 들면, 0.5 내지 2.0 중량%로 사용될 수 있다. 윤활제(예: 스테아르산, 나트륨 라우릴 설페이트, 폴리에틸렌 글리콜, 수소화된 식물성 오일, 수소화된 목화씨 오일, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 또는 마그네슘 스테아레이트 또는 이들의 혼합물)가 또한 조성물에 포함될 수 있다. 이들은 용량 형태의 4 중량% 이하로, 예를 들면, 조성물의 0.5 내지 2 중량%로 사용될 수 있다. 부착 방지제(예: 활석)가 또한 조성물중 4 중량% 이하의 양으로, 예를 들면, 조성물중 0.5 내지 2 중량%로 포함될 수 있다.
가장 통상적으로, 성분들은 본 발명에 따르는 고체 조성물인 정제로 압착시킨다. 따라서, 담체는 활성 성분과 함께 압착되어 응집 특성을 갖는 강한 정제를 형성할 수 있다. 정제화 공정은 과립화제의 존재 또는 부재하에 하나 이상의 활성 성분 및 일부 이상의 희석제가 과립화 유체와 혼합되어, 다른 부형제와 함께 추가로 가공되고 정제로 압착될 수 있는 충분한 자유 유동성 및 응집 특성을 갖는 과립 조성물을 형성하는 과립화 단계를 포함할 수 있다. 과립화 단계는 또한 무수 조건하에, 즉 과립화 유체의 부재하에 수행할 수 있다.
따라서, 본 발명의 바람직한 측면에 있어서,
(i) 이부프로펜 약제 및 임의로, 돔페리돈 약제, 방출 개질 부형제를 포함하는 담체 물질을 포함하는 과립 및
(ii) 윤활제 및 임의로, 유동성 보조제의 압착 혼합물을 포함하는 고체 약제학적 조성물이 제공된다.
조성물은 과립 조성물을 다른 임의 성분과 함께 윤활제 및 임의의 유동성 보조제와 압착시켜 형성할 수 있으며, 과립 조성물은 수용성 폴리비닐피롤리돈의 부재하에 과립화 공정으로 형성됨을 특징으로 한다.
과립화 단계는 슬러깅(Slugging) 또는 롤러 압착 등의 기술을 사용하거나, 용융 압출에 의해 무수 조건하에 수행할 수 있다. 과립화 공정에서 액체를 포함하는 것이 바람직하다. 이는 "습식 과립화" 공정이라 칭한다. 바람직한 습식 과립화 공정에 있어서, 이부프로펜이 가용성인 과립화 유체가 사용된다. 따라서, 용해된 이부프로펜은 건조시 과립화 공정에서 사용되는 과립화제(예: 수용성 폴리비닐피롤리돈)의 필요없이 과립 조성물의 응집력에 기여한다. 그러나, 경우에 따라, 과립화제가 사용될 수 있다. 바람직한 과립화 액체는 이소프로필 알콜이다. 다른 바람직한 공정에 있어서, 과립화 유체는 이부프로펜이 실질적으로 불용성이거나, 단지 부분적으로 가용성(예를 들면, 물에)이 될 수 있도록 선택되며, 과립화제를 추가로 포함하는 것이 유익할 수 있다.
본 발명의 다른 바람직한 측면에 있어서, 성분으로서
(a) 이부프로펜 약제,
(b) 돔페리돈 약제,
(c) 불활성 희석제, 붕해 성분, 붕해 특성을 갖는 하나 이상의 희석제 및 과립화제의 혼합물을 포함하는, 안정한 조성물이 되도록 성분들을 혼합하는데 사용되는 담체를 포함하는 고체 약제학적 조성물이 제공된다.
따라서, 바람직하게 조성물은 과립화제를 추가로 포함한다. 본 발명에서 용어 "과립화제" 및 "결합제"는 상호교환적으로 사용된다. 습식 과립화 공정이 특히 바람직한데, 이때 과립화제는 분말 물질에 응집 특성을 부여한다. 이는 과립화제를 주위의 과립 또는 분말 물질에 부착시키고, 건조시 입자 사이에 응집력을 유지하는 적절한 용매(바람직하게는, 물)의 존재하에 성취할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 고체 조성물은 과립화 유체 및 과립화제의 존재하에 습식 과립화 단계를 포함하는 공정에 의해 제조한다. 과립화제는 고체일 수 있고, 고체 분말물질로서 존재하거나, 과립화 유체에 용해될 수 있다. 과립화제는 바람직하게는 중합체성 물질, 예를 들면, 천연 또는 합성 고무나, 셀룰로즈 물질, 당 과립화제 및 전분 과립화제로부터 선택된다. 과립화제 또는 결합제의 예로는 중합성 물질로서, 아카시아, 알긴산, 카보머(carbomer), 카복시메틸셀룰로즈 나트륨, 알킬 셀룰로즈(예: 메틸셀룰로즈 및 에틸셀룰로즈), 젤라틴, 당 고무, 하이드록시알킬 셀룰로즈(예: 하이드록시에틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈), 폴리메타크릴레이트, 나트륨 알기네이트; 당 과립화제(당 알콜을 포함함)로서, 액체 글루코즈, 말토덱스트린 슈크로즈 및 소르비톨; 전분 과립화제로서, 덱스트린, 예비 젤라틴화 전분, 전분(예: 밀 전분, 옥수수 전분, 감자 전분, 쌀 전분, 타피오카 전분) 및 개질된 전분과 또한, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 및 제인(zein) 또는, 이들의 혼합물이 포함된다. 바람직한 중합체 물질은 하이드록시프로필 셀룰로즈 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈이다. 이들 성분은 조성물중 당해 분야의 숙련가가 사용하는 양으로 사용된다. 이는 일반적으로 10 중량% 이하(예: 0.1 내지 10%), 바람직하게는 0.5 내지 5 중량% 및 가장 바람직하게는 2 내지 4 중량%의 범위로 존재한다.
본 발명의 특히 바람직한 측면에서 조성물은 과립화 형태, 즉 과립 형태이다. 추가의 바람직한 측면에서, 약제학적 조성물은 고체 용량 형태, 바람직하게는 정제이다.
본 발명에 따르는 조성물은, 예를 들면, 당으로 제피시키거나, 붕해 시간에 대해 최소의 효과를 갖는 필름 제피물로 제피시킬 수 있다. 본 발명의 바람직한고체 용량 형태, 즉 정제는 통상의 제피 기술에 의해 필름 또는 당으로 제피시킬 수 있다.
본 발명에 따르는 조성물은 성분들을 배합하여, 예를 들면, 이부프로펜 약제 및 돔페리돈 약제를 균질한 혼합물로서 담체 물질과 함께 혼입시키고, 예를 들면, 압착, 분무 공정 또는 캅셀로 충전시킴으로써 적절한 단위 용량 형태로 이들을 제공하여 형성된다. 바람직한 용량 형태는, 예를 들면, 정제(경구 투여용 정제, 기포성 정제 및 섭취전 액체에 분산되는 정제), 좌제 또는 삽입물 및 협측 또는 설하정제를 압착시켜 제조한다. 이러한 압착 공정에서, 정제는 일반적으로 습식 과립화, 건식 과립화 또는 직접 압착 공정에 의해 형성한다. 이들 공정에서, 성분들을 목적하는 바대로 배합하여 균질한 블렌드를 형성한 다음, 정제로 압착시키거나, 상이한 블렌드로 제조한 다음 정제에 상이한 층이 형성되도록 압착시킨다. 습식 과립화 공정에서, 하나 또는 두 개의 활성 성분은 일부 이상의 담체와 함께 균질하게 블렌딩되고, 바람직하게는 과립화제의 존재하에 과립화 유체를 부가하여 과립으로 형성된다. 바람직하게, 이부프로펜 약제 및 돔페리돈 약제는 모두 과립 생성물에 포함된다. 과립화제는 활성 성분 및 담체의 블렌드로 부가하기 전에 과립화 유체(바람직하게 이에 용해되도록)에 부가하거나, 과립화제는 과립화 유체의 부가 전에 활성 성분 및 담체와 블렌딩될 수 있다. 과립화 유체는 물 또는 유기 용매, 예를 들면, C1-6알칸올(예: 에탄올, 프로판-1-올 또는 프로판-2-올 또는 이들의 혼합물)일 수 있다. 그 다음에, 과립화 물질은 건조시키고, 체질하여 필요한 만큼 다른 성분에 가하고 블렌딩하여 균질한 혼합물을 형성한 후, 정제로 압착시킨다. 건식과립화 공정에서는, 성분들을 액체의 부재하에, 예를 들면, 롤러 압착 또는 슬러깅에 의해 과립으로 형성된다. 그 다음에, 과립은 나머지 성분과 혼합하고, 고체 용량 형태로 압착시킨다. 본 발명에 따르는 조성물은 또한 분말 성분을 용기로 체질한 다음, 블렌딩하여 균질한 혼합물을 형성하여 제조할 수 있다. 혼합물은 정제로 직접 압착시킬 수 있다. "직접 압착" 공정은 예비 과립화 단계를 포함하지 않는다. 성분을 합하여 균질한 혼합물을 형성한 다음, 정제로 압착시키기 위하여 타블렛팅에 공급한다.
바람직한 공정에 있어서, 조성물은 상기 기술한 바와 같은 습식 과립화 단계를 포함하는 공정에 의해 형성한다. 바람직하게는, 2개의 활성 성분 모두는 불활성 희석제 및 붕해제와 함께 과립 생성물에 존재한다. 보다 바람직한 공정에 의해 제조된 조성물에 있어서, 과립화제 또는 결합제가 존재하며, 셀룰로즈 물질(보다 바람직하게는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈)을 포함한다. 바람직하게는, 과립화 유체는 물이다. 다른 바람직한 공정에 있어서, 과립화제 또는 결합제를 이에 가한 분말 부형제 및 과립화 유체(바람직하게는 물)와 혼합한다. 바람직하게는, 과립 생성물은 윤활제와 혼합하여, 정제로 압착시킨다.
따라서, 다른 측면에 있어서, 본 발명은 (a) 이부프로펜 약제를 임의로, 돔페리돈 약제, 적어도 담체 물질의 제1분획 및 과립화 유체와 함께 과립화시키고, (b) 과립을 건조시킨 다음, (c) 윤활제 및 임의로, 유동성 보조제와 블렌딩하여 균질한 혼합물을 형성하고, (d) 정제로 압착시키는 단계를 포함하는 압착 조성물의 제조 방법을 제공한다. 이러한 공정에 있어서, 셀룰로즈 물질은 바람직한 과립화제이다.
본 발명의 용량 형태는, 경우에 따라, 다른 양립성 약제학적 활성 성분, 예를 들면, 코데인, 카페인 또는 비타민 제품을 포함할 수 있다.
이부프로펜/돔페리돈 배합 약제 치료법은 주로 돔페리돈의 특성(특히, 구토 및 소화불량)과 조합된 이부프로펜의 특성(특히, 소염, 진통 및 해열 특성)이 유용한 편두통 및 다른 질환의 치료에 사용하고자 한다.
또한, 본 발명에 따라, 이부프로펜 약제 및 돔페리돈 약제를 포함하는 안정한 약제학적 조성물에 있어서의, 실질적으로 포비돈을 포함하지 않고 하나 이상의 방출 개질제와 배합된 하나 이상의 희석제를 포함하는 담체 물질의 용도가 제공된다. 바람직하게는, 방출 개질제는 붕해제이다.
부형제에 관한 다른 일반적인 정보는 문헌[The Handbook of Pharmaceutical Excipients(2nd Edition: Ed Wade and Weller) 및 Remington; Science and Practice of Pharmacy(19th Ed: Ed Gennaro)]에서 수득할 수 있다.
본 발명은 이제 단지 예로서 제시되는 하기의 실시예에 의해 설명한다. 이들 실시예에서, 성분들은 하기 제시되는 공급처로부터 구입하였다.
미세결정성 셀룰로즈 및 콜로이드성 셀룰로즈 모두는 상표명 Avicel(제조원: FMC Corporation)로 시판중이고, 크로스카멜로즈 나트륨은 상표명 Ac-Di-Sol(제조원: FMC Corpotation)로 시판중이며, 수소화된 목화씨 오일은 상표명 Lubritab(제조원: Edward Mendell)으로 시판중이고, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈는 상표명 Methocel E 50(제조원: Dow Corporation)으로 시판중이며, 하이드록시프로필 셀룰로즈는 상표명 Klucel LF(제조원: Dow Corporation)로 시판중이고, 콜로이드성 이산화규소는 상표명 Aerosil(제조원: Degussa)로 시판중이며, 크산탄 고무는 상표명 Keltrol(제조원: Monsanto)로 시판중이고, 폴리소르베이트 80은 폴리옥시에틸렌 20 올레에이트이며, 폴리소르베이트 60은 폴리옥시에틸렌 20 스테아레이트이다.
실시예 1 내지 3
성분 실시예 1 실시예 2 실시예 3
이부프로펜 60.5% 60.5% 60.3%
돔페리돈 말레에이트 1.9% 1.9% 1.9%
미세결정성 셀룰로즈 6.1% 6.1% -
크로스카멜로즈 나트륨 9.7% 9.7% 3.0%
마그네슘 스테아레이트 0.6% - 0.6%
수소화된 목화씨 오일 - 0.6% -
인산삼칼슘 18.2% 18.2% -
하이드록시프로필 셀룰로즈 3.0% - -
하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 - 3.0% -
소르비톨 - - 34.2%
실시예 1의 조성물은 하기 단계에 따라 제조한다:
(a) 이부프로펜, 돔페리돈 말레에이트, 인산삼칼슘, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 크로스카멜로즈 나트륨 및 미세결정성 셀룰로즈를 체질하고, 블렌딩하여 균질한 혼합물을 형성한다.
(b) 혼합물을 물과 함께 적합한 최종 시점에서 과립화하여 건조시킨다.
(c) 건조된 과립을 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다.
(d) 윤활된 과립을 압착하여 각각 이부프로펜 200 ㎎ 및 돔페리돈 5 ㎎을 함유하거나, 각각 이부프로펜 400 ㎎ 및 돔페리돈 10 ㎎을 함유하는 정제 코어를 형성한다.
(e) 정제 코어는 통상의 필름 제피물로 제피한다.
실시예 2는 실시예 1에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하되, 단 과립화제로서 단계 (a)의 하이드록시프로필 셀룰로즈를 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈로 대체하고, 윤활제로서 단계 (c)의 마그네슘 스테아레이트를 수소화된 목화씨 오일로 대체한다.
실시예 3은 실시예 1에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하되, 단 미세결정성 셀룰로즈 및 인산삼칼슘 대신에 소르비톨을 사용하고, 과립화제는 단계 (a)에 존재하지 않는다.
실시예 4 내지 6
성분 실시예 4 실시예 5 실시예 6
이부프로펜 60.5% 62.4% 60.5%
돔페리돈 말레에이트 1.9% 2.0% 1.9%
미세결정성 셀룰로즈 6.1% 6.3% 6.1%
크로스카멜로즈 나트륨 9.7% 10.0% 9.7%
스테아르산 0.6% 0.6% -
마그네슘 스테아레이트 - - 0.6%
인산삼칼슘 18.2% 18.7% 18.2%
하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 3.0% - 3.0%
정제 코어는 200 ㎎ 또는 400 ㎎의 이부프로펜을 함유한다.
실시예 4는 실시예 1에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하되, 단 과립화제로서 단계 (a)의 하이드록시프로필 셀룰로즈를 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈로 대체하고, 윤활제로서 단계 (c)의 마그네슘 스테아레이트를 스테아르산으로 대체한다.
실시예 5는 실시예 1에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하되, 단 과립화제는 단계 (a)에 존재하지 않고, 이소프로판올은 단계 (b)에서 과립화 유체로서 사용되며, 윤활제로서 단계 (c)의 마그네슘 스테아레이트 대신에 스테아르산을 사용한다.
실시예 6은 실시예 1에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하되, 단 과립화제로서 단계 (a)의 하이드록시프로필 셀룰로즈를 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈로 대체한다.
실시예 7
성분 %w/w
이부프로펜 59.8%
돔페리돈 1.9%
콜로이드성 이산화규소 0.2%
마그네슘 스테아레이트 0.6%
락토즈 9.2%
미세결정성 셀룰로즈 22.2%
나트륨 라우릴 설페이트 1.9%
나트륨 전분 글리콜레이트 3.5%
실시예 7의 조성물은 상기 분말 성분들을 체질하고 블렌딩하여 균질한 혼합물을 형성하고, 압착시켜 이부프로펜 200 ㎎ 및 돔페리돈 5 ㎎ 당량을 함유하는 정제 코어 또는 각각 이부프로펜 400 ㎎ 및 돔페리돈 10 ㎎ 당량을 함유하는 정제 코어를 형성함으로써 제조한다.
실시예 1 내지 7 중의 어느 하나에 기술된 바와 같이 제조되는 이부프로펜 200 ㎎ 및 돔페리돈 10 ㎎ 당량 또는 이부프로펜 400 ㎎ 및 돔페리돈 20 ㎎ 당량을 함유하는 정제를 또한 제조할 수 있다. 상기 실시예에서 라세믹 이부프로펜은 치료학적으로 동량인 S(+)-이부프로펜 또는 라세믹 이부프로펜 또는 S(+)-이부프로펜의 나트륨 또는 라이신 염으로 대체할 수 있다.
실시예 8 내지 35
하기 조성물(실시예 8 내지 35)은 이들의 안정성을 측정하기 위하여 하기 기술되는 바와 같이 형성하여 시험한다. 각 실시예에서 성분들은 표 1, 2 및 3에 제시되어 있다.
실시예 8 내지 31은 분말 성분을 배합하여 균질한 분말 블렌드를 형성함으로써 제조한다.
실시예 32 내지 35는 분말 성분을 배합하여 균질한 분말 블렌드를 형성한 다음, 정제로 압착시켜 제조한다.
실시예는 감지 가능한 수준의 불순물 시스-5-클로로-1-[1-[3-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로필]피페리딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-2-온-1-옥사이드(본 명세서에서 돔페리돈 N-옥사이드로 칭함)에 대해 50 내지 60 ℃의 조절된 조건하에 1주 동안 실시예 조성물을 저장한 후에 돔페리돈의 분해를 분석한다. 이는 HPLC 분석으로 측정한다. 감지 가능한 양의 돔페리돈 N-옥사이드가 발견되지 않는 실시예(<0.1%)가 만족스럽게 여겨진다.
실시예 성분의 양(mg)
8 9 10 11 12 13
이부프로펜 200.0 200.0 200.0 200.0 200.0 200.0
돔페리돈 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5
미세결정성 셀룰로즈 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0
하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 - 10.0 - - - -
나트륨 라우릴 설페이트 - - 10.0 - - -
활석 - - - 10.0 - -
마그네슘 스테아레이트 - - - - 10.0 -
스테아르산 - - - - - 10.0
실시예 성분의 양(mg)
14 15 16 17
이부프로펜 200.0 200.0 200.0 200.0
돔페리돈 2.5 2.5 2.5 2.5
미세결정성 셀룰로즈 100.0 100.0 100.0 100.0
하이드록시 메틸 셀룰로즈 10.0 - - -
나트륨 전분 글리콜레이트 - 10.0 - -
하이드록시프로필 셀룰로즈 - - 10.0 -
수소화된 식물성 오일 - - - 10.0
실시예 성분의 양(mg)
18 19 20 21 22 23
이부프로펜 200.0 200.0 200.0 200.0 200.0 200.0
돔페리돈 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5
락토즈 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0
하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 - 10.0 - - - -
나트륨 라우릴 설페이트 - - 10.0 - - -
활석 - - - 10.0 - -
마그네슘 스테아레이트 - - - - 10.0 -
스테아르산 - - - - - 10.0
실시예 성분의 양(mg)
24 25 26 27 28 29 30 31
이부프로펜 200.0 200.0 200.0 200.0 200.0 200.0 200.0 200.0
돔페리돈 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5
콜로이드성 이산화규소 100.0 - - - - - - -
인산삼칼슘 - 100.0 - - - - - -
옥수수 전분 - - 100.0 - - - - -
분쇄 당 - - - 100.0 - - - -
소르비톨 - - - - 100.0 - - -
칼슘 카복시메틸셀룰로즈 - - - - - 100.0 - -
인산이칼슘 - - - - - - 100.0 -
말토덱스트린 - - - - - - - 100.0
실시예 성분의 양(mg)
32 33 34 35
이부프로펜 200.0 200.0 200.0 200.0
돔페리돈 2.5 2.5 2.5 2.5
미세결정성 셀룰로즈 100.0 100.0 - -
락토즈 - - 100.0 100.0
마그네슘 스테아레이트 10.0 - 10.0 -
스테아르산 - 10.0 - 10.0
실시예 8 내지 35의 분석으로 불순물로서의 돔페리돈 N-옥사이드가 감지 가능한 수준으로 발견되지 않음을 알 수 있다(즉, < 0.1 중량%).
실시예 8 내지 31의 성분에 붕해제(예: 크로스카멜로즈 나트륨), 유동성 보조제(예: 콜로이드성 이산화규소) 및 또한, 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트)(본 명세서에 기술한 바와 같이)를 가한 다음, 정제로 압착시킬 수 있다.
실시예 36
성분 %w/w
이부프로펜 59.9(200 ㎎)
돔페리돈 0.6
미세결정성 셀룰로즈 18.0
락토즈 12.0
마그네슘 스테아레이트 0.5
전분 9.0
상기 제시되는 성분을 함유하는 정제 제형을 실시예 3에 기술된 것과 유사한 방법으로 또는 실시예 7에 기술된 것과 유사한 방법으로 직접 압착시켜 제조한다.
하기의 실시예 제형을 또한 제조할 수 있다.
실시예 37: 서방성 방출 정제
성분 %w/w
돔페리돈 말레에이트 3.7
이부프로판 74.1
크산탄 고무 18.5
하이드록시프로필-
메틸셀룰로즈 2.2
스테아르산 1.1
콜로이드성 이산화규소 0.4
서방성 방출 정제는 과립화제로서 물을 사용하여 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈와 이부프로펜을 전체 함량중 대략 20%의 크산탄 고무로 과립화하여 제조 할 수 있다. 이부프로펜 과립을 잔여분의 크산탄 고무와 기타 성분과 함께 배합하고 400mg의 이부프로펜 및 200mg의 돔페리돈을 함유하는 제제로 압착시킨다.
실시예 38: 캅셀제
성분 %w/w
이부프로펜 60.6
돔페리돈 3.0
락토즈 30.3
크로스카멜로즈 나트륨 6.1
성분들을 균질한 블렌드로 형성하고, 이부프로펜 200 ㎎ 및 돔페리돈 10 ㎎을 함유하는 통상의 경질 젤라틴 캅셀제로 충전시킨다.
실시예 39: 액체 현탁제
성분 %w/w
돔페리돈 말레에이트 0.2
이부프로펜 2.0
콜로이드성 셀룰로즈 2.5
글리세린 15.0
소르비톨 10.0
카올린 1.0
폴리소르베이트 80 0.1
정제수 BP 100이 되도록 첨가
폴리소르베이트 80을 물에 가한 다음, 교반하에 글리세린을 가한다. 그 다음에, 돔페리돈 및 이부프로펜을 가하고, 계속해서 교반시키면서 만족스런 현탁액이 형성될 때 까지 콜로이드성 셀룰로즈, 소르비톨 및 카올린(농후화제로서)을 가할 수 있다.
실시예 40: 기포성 과립
성분 %w/w
돔페리돈 말레에이트 0.3
이부프로펜 10.2
미세결정성 셀룰로즈 2.5
분쇄 당 51.2
말산 25.5
중탄산나트륨 7.7
무수 탄산칼슘 2.6
나트륨 라우릴 설페이트 0.1
돔페리돈, 이부프로펜, 미세결정성 셀룰로즈 및 당을 물과 함께 과립화한 다음, 완전히 건조시킨다. 나머지 성분을 가하여 분말 혼합물을 형성하고, 각각 이부프로펜 400 ㎎ 및 돔페리돈 말레에이트 20 ㎎을 함유하는 샤쉐로 충전시킨다.
실시예 41: 저작성 정제
성분 %w/w
이부프로펜 17.6
돔페리돈 말레에이트 0.6
슈크로즈 66.0
소르비톨 13.2
발연 실리카 0.8
스테아르산 1.8
상기 성분들을 배합하여 균질한 블렌드를 형성한 다음, 직접 압착시켜 이부프로펜 200 ㎎ 및 돔페리돈 말레에이트 7.5 ㎎을 함유하는 저작성 정제를 형성한다.
실시예 42: 좌제
성분 %w/w
돔페리돈 말레에이트 0.9
이부프로펜 23.6
폴리소르베이트 60 4.7
Witepsol H185 70.8
폴리소르베이트를 용융 Witepsol에 분산시킨 다음, 이부프로펜 및 돔페리돈을 가한다. 그 다음에, 혼합물을 금형으로 주입시켜 좌제 형태를 형성하고, 주위 온도로 냉각시킨다. 좌제는 이부프로펜 600 ㎎ 및 돔페리돈 말레에이트 22.5 ㎎을 함유한다.
비교 실시예 1
이부프로펜(200 ㎎) 및 돔페리돈 말레에이트(2.5 ㎎)를 표준 과립 공정에 의해 과립화 유체로서 물 및 이소프로필 알콜을 사용하여 과립으로 형성한다. 50 내지 60 ℃에서 1주 동안 저장한 후에, 불순물로서 돔페리돈 N-옥사이드가 감지 가능한 수준으로 발견되지 않는다(즉, <0.1%). 포비돈(10 ㎎)을 추가로 과립으로 혼입시키는 경우, 50 내지 60 ℃에서 1주 동안 저장한 후에 1.5%보다 높은 불순물 수준(상기 정의한 바와 같은)이 확인된다.
비교 실시예 2
이부프로펜을 통상의 혼합기에서 돔페리돈 말레에이트와 배합하여, 이부프로펜 200 ㎎ 및 돔페리돈 말레에이트 2.5 ㎎을 함유하는 균질한 분말 혼합물을 생성한다. 생성물을 50 내지 60 ℃에서 1주 동안 저장한다. 저장후 생성물을 분석해 보면, 불순물이 감지 가능한 수준(상기 정의한 바와 같은)으로 존재하지 않음을 알 수 있다.
대조적으로, 포비돈(20 ㎎)을 분말 블렌드로 혼입시키는 경우, 50 내지 60 ℃에서 1주 동안 저장한 후에 불순물 수준이 약 0.7 중량%가 되는 것으로 밝혀졌다. 크로스포비돈(Kollidon CL)을 포비돈 대신에 정제로 혼입시키는 경우에, 50 내지 60 ℃에서 1주 동안 저장한 후에 불순물 수준(상기 정의한 바와 같은)은 약 7.9 중량%가 되는 것으로 밝혀졌다.
비교 실시예 3 및 4
실시예 2에 기술된 것과 유사한 방법으로, 포비돈(10 ㎎)을 실시예 8의 분말 혼합물로 혼입시키고(비교 실시예 3), 이를 실시예 19의 분말 혼합물로 혼입(비교 실시예 4)시킨 다음, 50 내지 60 ℃에서 1주 동안 저장한 후에, 불순물 수준(상기 정의한 바와 같은)은 대략 0.5 중량%인 것으로 밝혀졌다. 포비돈의 존재 및 부재하의 결과가 하기 표 4에 제시되어 있다.
비교 실시예 PVP 부재하의 불순물%(1주) PVP 존재하의 불순물%(1주)
3 <0.1% ∼0.5%
4 <0.1% ∼0.5%

Claims (24)

  1. 담체 물질이 실질적으로 포비돈을 함유하지 않으며, 하나 이상의 방출 개질제와 배합된 하나 이상의 희석제를 포함함을 특징으로 하는, (i) 이부프로펜 약제, (ii) 돔페리돈 약제 및 (iii) 담체 물질의 혼합물을 포함하는 안정한 약제학적 조성물.
  2. (a) 전체 정제 중량의 3 내지 4%인 건조한 옥수수 전분과 배합된 전체 정제 중량의 35 내지 38%인 옥수수 전분 또는 전체 정제 중량의 14 내지 16%인 크로스카멜로즈 나트륨 및 전체 정제 중량의 10%인 예비 겔 화 전분과 배합된 전체 정제 중량의 10 내지 11%인 미세결정성 셀룰로즈중 하나로 필수적으로 이루어진 담체 물질 및 과립화된 이부프로펜을 포함하는 압착 정제;
    (b) 필수적으로 전체 정제 중량의 8 내지 11%인 미세결정성 셀룰로즈 및 전체 정제 중량의 5 내지 6%인 락토즈로 이루어진 담체 물질을 포함하는 직접 압착 정제 및
    (c) 필수적으로 전체 캅셀 함량의 5 내지 6 중량%인 예비 겔 화 전분과 배합된 전체 캅셀제 함량의 15 내지 20 중량%인 옥수수 전분으로 이루어진 담체를 포함하는 경질 젤라틴 캅셀제를 제외한,
    담체 물질이 실질적으로 포비돈을 함유하지 않으며, 하나 이상의 방출 개질제와 배합된 하나 이상의 희석제를 포함함을 특징으로 하는, (i) 이부프로펜 약제,(ii) 돔페리돈 약제 및 (iii) 담체 물질의 혼합물을 포함하는 안정한 약제학적 조성물.
  3. 담체 물질이 실질적으로 포비돈을 포함하지 않고, 하나 이상의 붕해제와 배합된 하나 이상의 희석제를 포함함을 특징으로 하는, (a) 이부프로펜 약제 및 적어도 제1분획의 담체 물질을 포함하는 과립 성분 및 (b) 윤활 물질과 담체 물질의 임의의 추가 분획을 포함하는 분말 성분의 압착 혼합물을 포함하는 담체 물질, 이부프로펜 약제 및 성분 (a) 및 (b)중 하나에 존재하는 돔페리돈 약제를 포함하는 압착 정제 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 전체 정제 중량의 10% 이하의 정도로 존재하는 과립화제를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 천연 고무, 합성 고무 및 셀룰로즈 물질로부터 선택되는 중합성 과립화제, 당 과립화제 및 전분 과립화제중 하나 이상으로 필수적으로 이루어진 과립화제를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 과립화제가 셀룰로즈 유도체임을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 과립화제가 하이드록시프로필 셀룰로즈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈임을 특징으로 하는 정제.
  8. 담체 물질이 실질적으로 포비돈을 포함하지 않고, 하나 이상의 붕해제 및 윤활제와 배합된 하나 이상의 희석제를 포함함을 특징으로 하는, (i) 이부프로펜 약제, (ii) 돔페리돈 약제 및 (iii) 담체 물질을 포함하는 직접 압착 정제 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 15% 이하의 별도의 붕해성 물질을 포함하는 담체 물질을 20 내지 60%로 포함하는 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 담체 물질이 실질적으로 붕해 특성이 없는 희석제, 붕해 특성을 갖는 희석제, 별도의 붕해제 및 윤활제로 필수적으로 이루어지는 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 담체 물질이 셀룰로즈 성분, 인산염 성분, 전분 성분 또는 당 성분 또는 이들의 혼합물을 포함하는 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 담체 물질이 필수적으로 미세결정성 셀룰로즈, 인산삼칼슘 및 락토즈로 이루어진 희석제중 하나 이상으로 이루어지는 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 크로스카멜로즈 나트륨 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함하는 하나 이상의 별도의 붕해제를 포함하는 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 이부프로펜 약제 50 내지 400 ㎎ 및 돔페리돈 약제 5 내지 20 ㎎을 포함하는 단위 용량 형태인 조성물.
  15. 담체 물질이 실질적으로 포비돈을 포함하지 않고, 하나 이상의 방출 개질제와 배합된 하나 이상의 희석제를 포함함을 특징으로 하는, (i) 이부프로펜 약제, (ii) 돔페리돈 약제 및 (iii) 담체 물질의 비압착 혼합물을 포함하는 고체 조성물.
  16. 담체 물질이 실질적으로 포비돈을 포함하지 않고, 하나 이상의 방출 개질제와 배합된 하나 이상의 희석제를 포함함을 특징으로 하는, (i) 이부프로펜 약제, (ii) 돔페리돈 약제 및 (iii) 담체 물질을 포함하는 액체 또는 반고체 조성물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 50 내지 65 중량% 정도로 존재하는 라세믹 이부프로펜 또는 S(+)-이부프로펜 또는 이의 나트륨 또는 라이신 염중 하나를 포함하는 조성물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 1 내지 5% 정도로 존재하는 돔페리돈 또는 이의 말레에이트 염을 포함하는 조성물.
  19. 이부프로펜 약제 및 돔페리돈 약제를 포함하는 안정한 약제학적 조성물에 있어서, 실질적으로 포비돈을 포함하지 않고 하나 이상의 방출 개질제와 함께 혼합된 하나 이상의 희석제를 포함하는 담체 물질의 용도.
  20. 제19항에 있어서, 방출 개질제가 붕해제인 용도.
  21. 이부프로펜 약제 및 돔페리돈 약제를 담체 물질과 함께 균질한 블렌드로서 혼입시키는 단계 및 이를 단위 용량 형태로 제형화하는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 약제학적 조성물의 제조 방법.
  22. (a) 이부프로펜 약제를 임의로 돔페리돈 약제, 적어도 제1분획의 담체 물질 및 과립화 유체와 과립화하는 단계, (b) 과립을 건조시키는 단계, (c) 이를 윤활제 및 임의로, 유동성 보조제와 블렌딩하여 균질한 혼합물을 형성하는 단계 및 (d) 정제로 압착시키는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 압착 조성물의 제조 방법.
  23. 제22항에 있어서, 셀룰로즈 물질을 과립화제로서 추가로 포함하는 방법.
  24. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 안정한 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에 투여함을 포함하는, 편두통의 치료 방법.
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