KR20010053115A

KR20010053115A - 퀴놀린 유도체

Info

Publication number: KR20010053115A
Application number: KR1020007014618A
Authority: KR
Inventors: 브요크안데르스; 욘센스티그; 펙스토마스; 헤드룬트군나르
Original assignee: 액티브 바이오테크 에이비
Priority date: 1998-07-15
Filing date: 1999-07-14
Publication date: 2001-06-25
Also published as: CN1157378C; HU229427B1; NO317601B1; IS5775A; KR100516382B1; WO2000003991A1; HK1035715A1; RU2213733C2; CA2336968C; BR9912109A; JP2002520395A; PT1095021E; ZA200007593B; ID27423A; DK1095021T3; IL140346A0; EP1095021A1; HRP20010039B1; ES2205854T3; EP1095021B1

Abstract

본 발명은 일반식(I)의 신규한 화합물과 및 이의 토토머에 관한 것이다:

상기 식에서,

R은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 및 알릴로 이루어지는 군으로부터 선택되며;

R'는 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 및 OCH_xF_y로 이루어지는 군으로부터 선택되고―여기서 x = 0 - 2이고, y = 1 - 3이며, 이때 x+y = 3임―;

R"는 수소, 플루오로로, 및 클로로로 이루어지는 군으로부터 선택되며―여기서 R'이 플루오로 또는 클로로로부터 선택되는 경우에 한하여 R"도 플루오로 또는 클로로로부터 선택됨―;

R₄는 수소, 약리학적으로 허용 가능한 무기 양이온, 및 유기 양이온으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

R₅는 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, 메톡시, 에톡시, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, OCH_xF_y, 및 OCH₂CH_xF_y로 이루어지는 군으로부터 선택되며―여기서 x = 0 - 2이고, y = 1 - 3이며, 이때 x+y = 3임―;

R₆은 수소이거나, 또는

R₅및 R₆은 함께 메틸렌다이옥시임.

본 발명은 또한 일반식(I)의 화합물과 함께 약리학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 약제 조성물 및 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법뿐 아니라, 일반식(I)을 가지는 화합물을 포유류에 투여하여 자가면역증 및 염증성 질환을 가지는 포유류를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

퀴놀린 유도체 {QUINOLINE DERIVATIVES}

다발성 경화증(MS), 인슐린-의존성 당뇨증(IDDM), 전신성의 홍반성 낭창증 (SLE), 류머티스성 관절염(RA), 염증성 장 질환(IBD), 및 건선과 같은 자가면역성 질환은 사실상 전신 또는 체내의 개별적인 기관에 대한 신체 면역계의 공격을 의미한다. 이는 면역계가 보호작용을 매개하지 않고 공격체가 되어버리는 면역계의 이상으로 나타나는 질환으로 여겨진다(참고 문헌 1).

MS는 서유럽 및 북아메리카의 젊은이들에게서 가장 보편적으로 나타나는 후천성 신경질환이다. MS는 소득 및 의료혜택이 적은 곳에서 같은 연령층의 기타 신경질환에 비하여 보다 큰 장애정도 및 재정손실을 가져온다. 미국내 MS 환자의 수는 대략 250,000명에 이른다.

MS의 원인은 밝혀져 있지 않지만, 뇌 영상학(brain imaging), 면역학, 및 분자생물학의 발전은 MS에 대한 연구자들의 이해도를 높여 주었다. 현재는 MS 치료를 위하여 여러가지 치료법을 사용하고 있지만, 한가지 치료법으로 뚜렷한 치료효과를 나타내는 것은 없다. 현재의 MS 치료는 다음과 같은 3개의 카테고리로 분류된다: 급성 악화증 치료, 진행성 질환의 조절, 및 특이 증상 치료. MS는 중추 신경계에 영향을 주며 탈수초 과정(demyelination process), 즉 축색돌기는 보존되는 반면, 수초가 손실되는 증상과 관련 있다. 수초는 신속한 신경흥분의 전달을 가능하게 하는 분리 물질을 제공하는데, 탈수초 과정에서 이러한 특성이 손실된다. MS를 유발하는 발병 메커니즘은 밝혀지지 않았지만, 밝혀진 여러 가지 내용들을 고려하면 탈수초 과정이 면역질환의 원인이 된다는 것을 유추할 수 있다. 병소인 플라크는 마크로파지 및 활성화 T 세포와 같이 면역학적으로 활성인 세포의 침윤을 특징으로 한다(참고 문헌 2).

미국특허 제4,547,511호 및 미국특허 제4,738,971호 및 EP 59,698에는 세포-매개 면역의 촉진제로서 N-아릴-1,2-다이하이드로-4-치환-1-알킬-2-옥소-퀴놀린-3-카르복스아미드의 몇가지 유도체가 기재되어 있다: 하기 화학식을 가지는 화합물은 이러한 화합물 계통에 속하는 로퀴니멕스(roquinimex; Merck Index 12판, No. 8418; Linomide™, LS2616, N-메틸-N-페닐-1,2-다이하이드로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복스아미드)로서 공지되어 있다:

로퀴니멕스는 일반적인 면역억제(immunosuppresion)를 동반하지 않는 다중 면역조절 활성(multiple immunomodulatory activity)을 가지는 것으로 보고되어 있다(3-12).

또한, 미국특허 제5,580,882호에는 퀴놀린-3-카르복스아미드의 유도체가 MS와 관련된 증상을 치료하는 데 유용한 것으로 주장되어 있으며, 이러한 유도체 중에서도 특히 바람직한 화합물은 로퀴니멕스로 기재되어 있다. 미국특허 제5,594,005호에는 퀴놀린-3-카르복스아미드의 유도체가 I형 당뇨병의 치료에 유용한 것으로 주장되어 있으며, 그 중에서도 특히 바람직한 화합물은 로퀴니멕스로 기재되어 있다. WO 95/24195에는 퀴놀린-3-카르복스아미드의 유도체가 IBD의 치료에 유용한 것으로 주장되어 있으며, 그 중에서도 특히 바람직한 화합물은 로퀴니멕스 또는 이들의 염으로 기재되어 있다. WO 95/24196에는 퀴놀린-3-카르복스아미드의 유도체가 건선의 치료에 유용한 것으로 주장되어 있으며, 그 중에서도 특히 바람직한 화합물은 로퀴니멕스 또는 이들의 염으로 기재되어 있다.

플라시보와 로퀴니멕스를 비교한 임상 실험에서, 로퀴니멕스는 MS와 관련된 증상을 치료하는 데 유효한 것으로 보고되었다(참고 문헌 13, 14). 그러나, 몇몇 로퀴니멕스에는 몇 가지 심각한 결점이 있다. 예를 들면, 로퀴니멕스는 래트에서는 기형을 유발하고, 사람에게서는 용량-제한 부작용, 예를 들면 유행성 감기와 유사한 증상을 유발하는 것으로 밝혀졌다. 이로 인하여 이들 화합물의 전반적인 임상 사용 가능성이 배제되었다.

또한, WO 92/18483에는 6-위치가 RAS(O)n-기(RA = 저급 알킬 또는 아릴; n = 0 내지 2)로 치환된 퀴놀린 유도체가 면역조절 효과, 염증억제 효과, 및 항암 효과를 가지는 것으로 주장되어 있다.

종래 기술에서 특별히 언급된 상기 화합물들의 유형 및 패턴은 본 발명과는 구별되는 것이다.

본 발명은 신규한 치환 퀴놀린-3-카르복스아미드 유도체와 그 제조방법 및 이들을 함유하는 조성물에 관한 것이며, 다발성 경화증, 인슐린-의존성 당뇨증, 전신성의 홍반성 낭창증(systemic lupus erythematosus), 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 및 건선과 같은 자가면역증과 병리학적 염증이 중추 역할을 담당하는 천식, 죽상경화증, 뇌졸중, 및 알츠하이머병과 같은 질환으로부터 기인되는 질병에 대한 임상 치료방법 및 그 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 예를 들면 다발성 경화증 및 그 징후를 치료하는 데 적합한 신규한 퀴놀린 유도체에 관한 것이다.

본 발명의 일차적인 목적은 약리학적 측면에서 자가면역증 및 병리학적 염증으로부터 유발되는 질환의 치료에 유용하며 실험 모델에서는 높은 효능을 나타내고 부작용이 작은 구조적으로 신규한 퀴놀린 화합물을 제공하는 것이다. 이러한 질환의 예로는 다발성 경화증, 인슐린-의존성 당뇨증, 전신성의 홍반성 낭창증, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 및 건선뿐 아니라 천식, 죽상경화증, 뇌졸중, 및 알츠하이머병과 같이 염증이 중추 역할을 담당하는 질환이 있다. 보다 구체적으로, 본 발명은 예를 들면 다발성 경화증 및 이러한 징후의 치료에 유용한 신규한 퀴놀린 유도체에 관한 것이다.

본 명세서에서 "치료"란 용어는 증세를 경감시키는 것뿐 아니라 예방하는 것도 포함한다.

본 발명자들은 일반식(I)의 신규한 화합물이 자가면역성 질환 및 염증성 질환을 가지는 환자를 치료하는 데 기대 이상의 효과를 나타낸다는 사실을 발견하였다:

상기 식에서,

R"는 수소, 플루오로, 및 클로로로 이루어지는 군으로부터 선택되며―여기서 R'이 플루오로 또는 클로로로부터 선택되는 경우에 한하여 R"도 플루오로 또는 클로로로부터 선택됨―;

R₄는 수소; 나트륨, 칼륨, 및 칼슘과 같은 약리학적으로 허용 가능한 무기 양이온; 및 모노에탄올아민, 다이에탄올아민, 다이메틸아미노에탄올, 모르폴린 등과 같은 유기 양이온으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

R₆은 수소이거나, 또는

R₅및 R₆은 함께 메틸렌다이옥시임.

일반식(I)의 화합물은 상이한 토토머의 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 모든 형태가 본 발명에 포함된다.

본 발명의 바람직한 실시예에서, R₄는 수소 또는 나트륨으로부터 선택되고,

R₅는 에틸, 메톡시, 클로로, 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되며,

R₅및 R₆은 함께 메틸렌다이옥시이고,

R은 메틸 또는 에틸로부터 선택되며,

R"이 수소인 경우에 R'는 메톡시, 플루오로, 클로로, 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되고,

R'이 오르토-플루오로인 경우에 한하여 R"는 메타'-플루오로 또는 파라-플루오로로부터 선택된다.

본 발명에 따르는 가장 바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음과 같다:

N-에틸-N-(3-플루오로-페닐)-1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-클로로-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복스아미드,

N-에틸-N-(4-메톡시-페닐)-1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-클로로-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복스아미드,

N-메틸-N-(2,4-다이플루오로-페닐)-1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-클로로-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복스아미드,

N-메틸-N-(2,5-다이플루오로-페닐)-1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-클로로-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복스아미드,

N-에틸-N-(3-메톡시-페닐)-1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-에틸-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복스아미드,

N-메틸-N-(2,4-다이플루오로-페닐)-1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복스아미드,

N-메틸-N-(2,5-다이플루오로-페닐)-1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복스아미드,

N-메틸-N-(4-클로로-페닐)-1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복스아미드,

N-메틸-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복스아미드,

N-메틸-N-(2,4-다이플루오로-페닐)-1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5,6-메틸렌다이옥시-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복스아미드, 및

N-메틸-N-(4-메톡시-페닐)-1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-트리플루오로메틸-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복스아미드.

자연적으로 발생하는 인간의 몇몇 자가면역성 질환은 특정 종의 실험 동물에서 자연적으로 발생되거나, 표적 기관으로부터 유래된 특정 항원을 면역접종함으로써 유도할 수 있는 실험 모델을 갖는다.

실험용 가면역성 뇌척수염(EAE)은 중추 신경계(CNS)의 자가면역성 염증질환에 대한 모델로서 가장 널리 사용되는 인간의 다발성 경화증 모델이다.

Ⅱ형 콜라겐에 대한 자가면역증은 몇몇 종의 마우스 또는 래트에서 실험적으로 유도될 수 있으며 다발성 관절염(polyarthritis)을 유발할 수 있다. 콜라겐-유발성 관절염은 인간의 류마티스성 관절염과 공통적인 몇 가지 특징을 갖는다.

인간 천식의 특징은 다양한 화학적 자극 및 물리적 자극에 대한 기도의 반응성이 증가한다는 것이다. 예를 들면, 활성화된 호산구와 같은 염증세포로부터 방출되는 산물은 상피의 통합성을 손상시키고 기관지의 과민성 증상을 촉진한다. 오브알부민(OA)-유발성 폐의 염증에 대한 설치류 모델은 일시적으로 조절되는 림프구 및 호산구의 기관지 루멘으로의 유입에 의하여 좌우된다.

로퀴니멕스는 상이한 품종의 비글개(beagle dog)에서 Beagle Pain Syndrome (BPS)을 유발하는 것으로 밝혀졌다(참고 문헌 15, 16). 이 질환은 로퀴니멕스에 의하여 유발되는 인간의 유행성 감기와 같은 증후에 대한 모델로서 BPS의 근거가 되는 임상적 징후 및 실험적 징후에 의하여 반영된다.

일반식(I)의 화합물은 마우스에서 실험용의 급성 자가면역성 뇌척수염(aEAE)을 억제하기 위한 목적으로 분석되었다. 로퀴니멕스가 치료 대조제로 사용되었으며, 5 mg/kg 이상의 용량에서 50% 이상의 억제 효과를 나타내었다. 퀴놀린 고리의 5-위치에 적절한 치환기를 도입한 경우, 기대 이상의 놀라운 결과가 얻어졌다. 즉, 5-클로로 치환 화합물의 효능이 로퀴니멕스에 비하여 100배 가량 증가되었다. 6-위치, 7-위치, 및 8-위치를 치환하는 경우에는 활성이 작은 화합물이 얻어졌다. 5-치환 효과는 물리화학적인 측면에서 광범위하게 이해될 수 있다. 일반적으로, EAE 억제에 의하여 확인된 바와 같이 EAE 활성은 치환 위치에 따라 다음과 같은 순서로 작아진다: 5 ＞ 6 ＞＞ 7 = 8. 5-치환과 6-치환 효과를 비교하면 이들 둘 사이의 모든 정상 레벨(p＜0.001)에서 통계적으로 상당한 차이가 나타나며, 5-치환 효과가 월등하다. 또한, 일반식(Ⅰ)의 화합물의 퀴놀린 모이어티 및 3-카르복스아미드 모이어티를 적절한 방향족으로 치환기한 경우, 예를 들면 기형형성 및 BPS와 같은 로퀴니멕스의 부작용이 현격히 감소되고, 심지어는 이러한 부작용이 사라졌다. 따라서, 로퀴니멕스보다 개선된 위험/이점의 비율을 위해서는 퀴놀린 모이어티의 5-치환기, 및 3-카르복스아미드 모이어티의 오르토-, 메타-, 및/또는 특히 파라-치환기의 물리화학적 특성이 가장 중요하다. 또한, 카르복스아미드 니트로겐 상의 메틸기를 고급 알킬기로 대체한 경우에는 부작용이 현격히 감소되었다. 따라서, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 MS 및 이들의 징후를 치료하기 위한 용도로 본 명세서에 제안된 약품들과는 화학적 및 약리학적으로 상이한 것임이 밝혀졌다.

특허청구범위에 기재된 바와 같이 본 발명의 모든 실시예는 본 발명에 포함된다.

하기 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것이며, 이들 실시예로 본 발명의 범위가 제한되지는 않는다.

일반식(I)의 화합물은 당 기술분야에 공지된 다음과 같은 방법에 의하여 제조된다:

방법 A

일반식(I)의 화합물은 예를 들면, 상기와 같이 톨루엔, 크실렌 등과 같은 적적한 용매 내에서 퀴놀린 카르복시산의 에스테르 유도체와 아닐린을 반응시키는 방법과 같은 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있다. 일반식(Ⅱ)의 퀴놀린 카르복시산 에스테르 유도체의 일반적인 제조방법은 다음과 같다. 일반식(Ⅲ)의 N-알킬화 아닐린은 상품으로 시판되고 있으며 당 기술분야에 공지되어 있다(예를 들면, Jonstone et al, J. Chem. Soc, 1969, 2223-2224). 일반식(Ⅲ)의 범주에 속하는 화합물은 일반적으로 상기 문헌에 기재된 방법과 유사한 방법에 의하여 제조될 수 있다.

방법 B

일반식(I)의 화합물은 일반식(Ⅵ)의 퀴놀린 카르복시산과 일반식(Ⅲ)의 아닐린의 반응에 의하여 제조될 수 있다. 미국특허 제4,547,511호에 기재된 카보다이이미드와 같은 당 기술분야에 공지된 다양한 결합제가 사용될 수 있다. 적합한 결합 방법 중 하나는 다이클로로메탄과 같은 적절한 용매 및 트리에틸아민의 존재 하에서 티오닐 클로라이드를 사용하는 것이다. 상기 방법은 에스테르와 아닐린간의 직접적인 결합이 형성되지 않는 경우에 사용될 수 있다. 일반식(Ⅵ)의 퀴놀린 카르복시산은 하기에 기재된 바와 같이 산 가수분해에 의하여 일반식(Ⅱ)의 해당 에스테르로부터 제조될 수 있다.

실시예 1

1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-메톡시-

1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복시산 에틸 에스테르

150 ㎖의 무수 메탄올에 용해된 2,6-다이플루오로벤조니트릴(42 g, 0.30 mol) 용액에 소듐 메톡사이드(17.9 g, 0.33 mol)를 서서히 첨가하였다. 환류하에서 1시간 동안 가열한 후, 40%의 메틸아민 수용액(133 ㎖, 1.2 mol)을 첨가하고 얻어진 용액을 4일 동안 환류하였다. 냉각 시, 침전된 백색의 2-메톡시-6-(메닐아미노)벤조니트릴 고체를 여과하여 수집하였다. 침전물을 에틸렌 글리콜(500 ㎖) 및 수산화칼륨(14 g) 수용액에 용해시켰다. 상기 용액을 150℃에서 하룻밤 동안 환류한 후, 실온으로 냉각하고 진한 염산을 사용하여 pH를 4로 조절하였다. 형성된 안트라닐산을 여과하여 수집하고 물(50 ㎖)로 세척하여 진공하에서 건조하였다. 6-메톡시-N-메틸-안트라닐산(32 g, 0.18 mol) 및 중탄산나트륨(38 g, 0.45 mol)을 1,4-다이오산으로 현탁하였다. 얼음 중탕으로 냉각하며 포스겐(25 ㎖, 0.45 mol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 데우고, 15℃로 냉각한 뒤, 150 ㎖의 물을 첨가하였다. 형성된 등장 무수물을 여과하여 수집하였다. 주의 깊게 건조한 후, 실온에서 250 ㎖의 무수 N,N-다이메틸포름아미드에 용해된 소듐 다이에틸말로네이트 용액(31 g, 0.17 mol)에 5-메톡시-N-메틸-이사토산 무수물(20.7 g, 0.10 mol)을 서서히 첨가하였다. 상기 용액을 100℃에서 3시간 동안 가열하고 실온으로 냉각한 뒤, 250 ㎖의 물을 첨가하고 진한 염산을 사용하여 pH를 4로 조절하였다. 침전물을 여과하여 수집하고 진공에서 건조하여 순수한 백색의 결정인 표제의 화합물(22 g, 수율 48%)을 얻었다.

1H NMR (CDCl₃) δ1.43 (t, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.45 (q, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 13.5 (s, 1H).

실시예 2

1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-클로로-1-메틸

-2-옥소-퀴놀린-3-카르복시산 에틸 에스테르

150 ㎖의 다이옥산 내에 용해된 포스겐(51 g, 0.52 mol)을 기계적으로 교반된 다이옥산(300 ㎖) 내의 중탄산나트륨(44 g, 0.52 mol) 및 2-아미노-6-클로로-벤조산(30 g, 0.175 mol)의 슬러리에 첨가하였다. 기체 전개와 함께 격렬하게 반응시키고, 반응 혼합물을 냉각하여 50℃ 이하의 온도를 유지시켰다. 30분 후, 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 방치하여 냉각시켰다. 이어서, 50℃에서 1시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 15℃로 냉각하고 얻어진 침전물을 수집하여 물로 세척한 뒤, 건조시켜 이사토산 무수물을 얻었다. 상기 무수물(5 g, 0.025 mol)을 50 ㎖의 N,N-다이메틸포름아미드에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 5℃ 이하의 온도를 유지하는 속도로 수소화나트륨(75%)(0.94 g, 0.028 mol) 및 요오드화 메틸(1.89 ㎖, 0.030 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 진공하에서 잔류 요오드화 메틸을 제거하였다. 수소화나트륨(0.94 g, 0.028 mol)을 다이에틸 말로네이트(4.5 g, 0.028 mol)와 함께 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 5시간 동안 가열하고 실온으로 냉각한 후, 50 ㎖의 메탄올 및 50 ㎖의 1M 염산을 첨가한 다음, 250 ㎖의 물을 첨가하였다. 형성된 에멀젼을 냉장고에서 72시간 동안 방치하여 결정화하였다. 결정 물질을 여과하여 수집하고 물, 물/메탄올(1:1), 및 헵탄으로 세척하여 건조시켜 표제의 화합물(6.3 g, 수율 74%)을 얻었다.

1H NNM (CDCl3) δ 1.46 (3H, t), 3.63 (3H, s), 4.49 (2H, q), 7.23 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.49 (1H, t), 15.0 (1H, s).

실시예 3

1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-트리플루오로메틸-

1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복시산 에틸 에스테르

2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(10 g, 53 mmol)을 오토클레이브 내의 무수 메틸아민(200 ㎖) 내에서 2일 동안 40℃로 항온시켰다. 과량의 메틸아민을 증발시키고, 얻어진 회색의 고체를 4-아미노피리딘(0.1 g, 0.001 mol) 및 트리에틸아민(3.3 ㎖, 0.026 mol)을 함유하는 200 ㎖의 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 냉각된 용액에 에틸 말로닐 클로라이드(8.8 g, 60 mmol)를 서서히 첨가하였다. 용액을 4시간 동안 교반하여 노란색 시럽을 얻었다. 시럽을 100 ㎖의 무수 에탄올에 용해시키고 메톡시화나트륨(5.4 g, 0.10 mol)을 첨가하였다. 1시간 후에 용매를 제거한 뒤, 다이클로로메탄 및 물로 잔류물을 정리하였다. 형성된 퀴놀린 유도체를 주의 깊게 건조시킨 다음, 냉각된 250 ㎖의 무수 테트라하이드로푸란으로 현탁하였다. 수소화나트륨(4 g, 0.125 ㎖) 및 요오드화 메틸(10 ㎖, 0.15 mol)을 순차적으로 서서히 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 환류하에서 6시간 동안 가열하고 물로 식힌 뒤, 다이에틸 에테르로 정리하였다. 용매를 제거하고 잔류물(17.3 g)을 에탄올(50 ㎖) 및 진한 염산(10 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 하룻밤 동안 용액을 45℃에서 항온시키고 냉각한 뒤, 침전물을 수집하여 표제의 화합물(8 g, 수율 48%)을 얻었다.

1H NMR (CDCl3) δ 1.46 (3H, t), 3.68 (3H, s), 4.50 (2H, q), 7.58 (1H, m), 7.71 (2H, m), 15.0 (1H, s).

실질적으로 동일한 방식으로 해당 출발물질로부터 다음의 화합물을 제조하였다:

1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-트리플루오로메톡시-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복시산 에틸 에스테르.

실시예 4

1,2-다이하이드로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-

5,6-메틸렌다이옥시-퀴놀린-3-카르복시산 에틸 에스테르

다이-tert-부틸 다이카보네이트(36 g, 0.17 mol)를 무수 테크라하이드푸란(150 ㎖) 내의 3,4-(메틸렌다이옥시)-아닐린(20.6 g, 0.15 mol) 용액에 분취하여 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 환류 가열하고 진공에서 농축하여 검은색의 고체 잔류물을 얻었다. 잔류물을 무수 테트라하이드로푸란(600 ㎖)에 용해시키고 -40℃로 냉각하였다. 1.3M sec-부틸리튬의 헥산 용액(265 ㎖, 0.35 mol)을 점적하여 첨가하였다. 용액을 -40℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 드라이아이스(40 g) 펠릿을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 데운 다음, 물(700 ㎖)을 첨가하였다. 염산을 사용하여 수용액의 pH를 3으로 조절하고 에테르를 사용하여 추출하였다. 추출물을 건조 농축하여 N-tBoc 보호 5,6-메틸렌다이옥시-안트라닐산의 고체 잔류물(45 g)을 얻었다. 상기 산을 N,N-다이메틸포름아미드 내의 수소화나트륨(오일 내 80%, 9.0 g, 0.30 mol)의 차가운 현탁액(200 ㎖)에 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고 요오드화 메틸(22 ㎖, 0.35 mol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 물(600 ㎖)을 사용하여 냉각하고 에테르로 3차례 추출하였다. 포화 소금물을 사용하여 유기층을 세척하고, 진공에서 건조 농축시켜 암갈색 오일을 얻었다. 이 오일을 메탄올(400 ㎖)에 용해시킨 뒤, 진한 염산(80 ㎖)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 뒤, 5M 수산화나트륨으로 중화하고 에테르를 사용하여 3차례 추출하였다. 혼합 추출물을 SiO₂-함유 칼럼으로 여과시키고 용출액을 진공 하에서 농축시켜 메틸화 안트라닐산 에스테르(20 g)를 얻었다. 상기 에스테르를 다이클로로메탄(400 ㎖)에 용해시키고 얼음-중탕으로 냉각하였다. 에틸 말로닐 클로라이드(21 g, 0.14 mol)를 첨가하고, 30분 후에 트리에틸아민(22 ㎖, 0.16 mol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 뒤, 탁한 혼합물을 0.5M 염산 및 중탄산염을 사용하여 순차적으로 세척하였다. 진공에서 유기층을 조심스럽게 건조 농축하였다. 이어서, 잔류물을 무수 에탄올(200 ㎖)에 용해시키고, 메톡시화나트륨(17 g, 0.32 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 물(300 ㎖)을 첨가하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 세척한 뒤, 진한 염산을 사용하여 수용액을 산성화하였다. 침전물을 여과하여 수집하고 진공에서 건조시켜 회색 결정의 표제의 화합물(17 g, 전체 수율 41%)을 얻었다.

1H NMR (CDCl3) δ 1.45 (3H, t), 3.58 (3H, s), 4.48 (2H, q), 6.17 (2H, s), 6.71 (1H, d), 7,14 (lH, d).

실시예 5

5-에틸 이사토산 무수물

클로랄 수소화물(59.3 g, 0.36 mol), 물(700 ㎖), 및 황산나트륨(85.8 g, 0.60 mol)의 혼합물을 50℃로 가열하였다. 50℃에 도달한 후, 3-에틸아닐린(40.8 g, 0.33 mol), 물(700 ㎖), 및 진한 염산(33.6 ㎖)의 혼합물과 하이드록시아민 하이드로클로라이드(74.8 g, 1,04 mol) 및 물(330 ㎖)의 혼합물을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 30분 동안 80℃로 가열하고 추가 10분 동안 이 온도를 유지시킨 후, 반응 혼합물을 얼음-중탕에서 냉각하였다. 얻어진 침전물을 여과하고 물로 세척하여, 진공 중의 P2O5 하에서 건조시켜 이소니트로소아세트아닐라이드(36.6 g, 수율 58%)를 얻었다. 50 내지 55℃의 온도를 유지하면서 이소니트로소아세트아닐라이드(10.0 g, 0.05 mol)를 50℃로 예열된 물(9 ㎖) 및 진한 황산(60 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 첨가가 끝난 후, 혼합물을 80℃로 가열하고 10분 동안 이 온도를 유지하였다. 얼음-중탕에서 반응 혼합물을 냉각한 뒤, 반응 용량의 얼음 분쇄물을 10 내지 12회에 걸쳐 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 약 1시간 동안 안정화하고, 다이클로로메탄을 사용하여 수 현탁액을 추출한 뒤, 건조 증발시켜 대략 0.68:1 비율의 4-에틸 및 6-에틸 이사틴의 두 유사체의 혼합물(7.6 g, 수율 84%)을 얻었다.

두 이성체의 혼합물을 수산화나트륨 수용액에 용해시키고, 얻어진 용액을 셀라이트를 통하여 여과한 뒤, pH 4로 산성화하였다. 4-유사체를 pH 4에서 다이클로로메탄으로 추출하고, 이를 건조 증발시켜 순수한 4-에틸 이사틴(3.1 g, 수율 34%)을 얻었다.

4-에틸 이사틴(3.1 g, 0.018 mol)을 아세트산(14 ㎖) 내의 진한 황산(45 ㎕) 혼합물에 첨가하였다. 현탁액을 30℃로 데우고, 35% 과산화수소(2.2 ㎖)를 첨가한 후, 온도를 65℃로 높였다. 3시간 동안 가열한 뒤, 혼합물을 냉각시키고, 침전물을 여과하여, 물로 세척하고 건조시켜 표제의 화합물(1.7 g, 수율 48%)을 얻었다.

1H NMR (DMSO-d₆) δ 1.12 (3H, t), 3.02 (2H, q), 6.98 (1H, d), 7. 05 (1H, d), 7,58 (1H, t), 11.6 (1H, 넓음).

실시예 6

1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-메톡시-1-

메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복시산

10 ㎖의 진한 염산을 30 ㎖의 아세트산 무수물에 냉각하면서 첨가하였다. 얻어진 용액에 1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복시산 에틸 에스테르(10.5 g, 38 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 결정 생성물을 여과하여, 차가운 메탄올로 세척한 뒤, 건조하여 표제의 화합물(7.2 g, 수율 77%)을 얻었다.

1H NMR (CDCl₃) δ 3.73 (3H, s) 4.02 (3H, s), 6.82 (1H, d), 7.02 (1H, d), 7.62 (1H, t).

실시예 7

N-메틸-N-페닐-1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸

-2-옥소-퀴놀린-3-카르복스아미드(청구범위에 포함되지 않음, 방법 A)

N-메틸아닐린(2.7 g, 0.025 mol)을 80 ㎖의 톨루엔에 용해시키고, 약 30 ㎖의 용매를 증발시켜 농용액을 얻었다. 1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복시산 에틸 에스테르(2.7 g, 10 mmol)를 끓는 용액에 첨가하였다. 약 4시간에 동안, 반응 중에 형성된 에탄올을 약간의 톨루엔과 함께 증발시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 수집하여, 차가운 톨루엔 및 헥산으로 세척한 뒤, 건조시켜 표제의 화합물(2.8 g, 수율 83%)을 얻었다.

1H NMR (CDCl₃) δ 3.49 (3H, t), 3.50 (3H, s), 4.03 (3H, s), 6.66 (1H, d), 6.86 (1H, d), 7.08-7.48 (6H, m).

13C NMR (CDCl₃) δ 29.7 (CH₃), 36.8 (CH₃), 56.8 (CH₃), 103.3 (CH), 104.2 (C), 108.3 (CH), 110.2 (C), 126.2 (CH), 127.2 (CH), 128.6 (CH), 131.4 (CH), 141.2 (C), 143.6 (C), 157.0 (C), 157.4 (C), 160.3 (C), 165.1 (C).

ESI MS/MS [M+H]⁺339, 단편 232.

실질적으로 동일한 방식으로 해당 출발물질로부터 다음과 같은 화합물을 제조하였다:

N-메틸-N-페닐-1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-클로로-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복스아미드(청구범위에 포함되지 않음):

1H NMR (CDCl₃) δ3.38 (3H, s), 3.52 (3H, s). 7.08-7.34 (7H, m), 7.43 (1H, t).

13C NMR (CDCl₃) δ29.9 (CH₃), 38.5 (CH₃), 104.7 (C),112.8 (C), 113.3 (CH), 125.5 (CH), 126.6 (CH), 126.8 (CH), 128.7 (CH), 131.8 (CH), 132.9 (C), 142.6 (C), 143.9 (C), 158.0 (C), 166.1 (C), 169.3 (C).

ESI MS/MS [M+H]⁺343, 단편 236 및 108.

N-에틸-N-(3-메톡시-페닐)-1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-에틸-l-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복스아미드,

N-메틸-N-(4-클로로-페닐)-1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-클로로-l-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복스아미드:

1H NMR (CDCl₃) δ 3.38 (3H, s), 3.45 (3H, s), 7.12-7.28 (6H, m), 7.45 (lH, t).

13C NMR (CDCl₃) δ 30.0 (CH₃), 38.4 (CH₃), 104.5 (C), 112.6 (C), 113.4 (CH), 125.6 (CH), 127.0 (CH), 128.9 (CH), 131.9 (CH), 132.4 (C), 132.8 (CH), 142.5 (C), 142.6 (C), 158.0 (C), 166.0 (C), 169.2 (C).

ESI MS/MS [M+H]⁺377, 단편 236 및 142.

N-에틸-N-(4-메톡시-페닐)-1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-클로로-l-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복스아미드:

1H NMR (CDCl₃) δ 1.18 (3H, t), 3.33 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.90 (2H, q, 넓음), 6.73 (2H, d), 7.05-7.15 (3H, m), 7.22 (1H, d), 7.39 (1H, t).

13C NMR (CDCl₃) δ 12.4 (CH₃), 31.1 (CH₃), 45.6 (CH₂), 55.4 (CH₃), 109.5 (C), 111.5 (C), 114.2 (CH), 115.2 (CH), 126.2 (CH), 127.9 (CH), 130.4 (C), 132.2 (CH), 133.1 (C), 141.7 (C), 159.2 (C), 159.3 (C), 160.1 (C), 166.7 (C).

ESI MS/MS [M+H]⁺387, 단편 236 및 152.

N-메틸-N-(4-메톡시-페닐)-1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-클로로-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복스아미드:

1H NMR (CDC₃) δ 3.37 (3H, 넓은 시그널), 3.43 (3H, s), 3.75 (3H, s), 6.75 (2H, 넓은 시그널), 7.14 (3H, 넓은 시그널), 7.22 (1H, d), 7.40 (1H, t).

13C NMR (CDCl₃) δ 30.0 (CH₃), 38.5 (CH₃), 55.4 (CH₃), 105.4 (C), 112.8 (C), 113.4 (CH), 113.9 (CH), 125.5 (CH), 127.0 (CH), 131.7 (CH), 132.7 (C), 136.8 (C), 142.6 (C), 158.1 (C), 158.3 (C), 164.9 (C), 169.1 (C).

ESI MS/MS [M+H]⁺373, 단편 236 및 138.

N-에틸-N-(3-클로로-페닐)-1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-클로로-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복스아미드,

1H NMR (CDCl₃) δ 1.20 (3H, t), 3.33 (3H, s), 3.95 (2H, q), 6.84-6.98 (3H, m), 7.11-7.20 (2H, m), 7.23 (1H, d), 7.42 (1H, t).

13C NMR (CDCl₃) δ 12.9 (CH₃), 29.9 (CH₃), 45.8 (CH₂), 104.7 (C), 112.7 (C), 113.4 (CH), 113.8+114.0 (CH), 113.9+114.1 (CH),122.3+122.4 (CH), 125.6 (CH), 129.5+129.6 (CH), 131.9 (CH), 132.8 (CH), 142.7 (C), 143.7+143.8 (C), 158.0 (C), 161.4+153.4 (C), 165.9 (C), 168.8 (C); F-결합으로 인하여 몇몇 피크가 다중으로 나타났음).

ESI MS/MS [M+H]⁺375, 단편 236 및 140.

N-메틸-N-(2-플루오로-페닐)-1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복스아미드:

1H NMR (CDCl₃) δ 3.47 (3H, t), 3.53 (3H, s), 4.03 (3H, s), 6.68 (1H, d), 6.88-6.96 (2H, m), 7.02-7.07 (1H, m), 7.12-7.17 (1H, m), 7.42-7.49 (2H, m).

13C NMR (CDCl₃) δ 30.7 (CH₃), 36.8 (CH₃), 57.1 (CH₃), 104.3 (C), 104.4 (C), 107.2 (CH), 109.2 (C), 116.4+116.6 (CH), 124.3+124.3 (CH), 128.7 (CH), 129.9+130.0 (C), 129.9+130.0 (CH), 132.9 (CH), 141.1 (C), 157.4 (C), 157.4 (C), 156.8+158.8 (C), 160.3 (C), 167.0 (C).

ESI MS/MS [M+H]⁺357, 단편 232.

N-메틸-N-(3-클로로-페닐)-1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복스아미드:

1H NMR (CDCl₃) δ 3.40 (3H, s), 3.50 (3H, s), 4.02 (3H, s), 6.67 (1H, d, 넓음), 6.90 (1H, d, 넓음), 7.1 (2H, 넓음), 7.28 (1H, 넓음), 7.38 (1H, 넓음), 7.43 (1H, t, 넓음).

13C NMR (CDCl₃) δ 39.8 (CH₃), 36.8 (CH₃), 57.0 (CH₃), 103.5 (CH), 104.3 (C), 108.6 (CH), 109.9 (C), 124.7 (CH), 126.5 (CH), 127.5 (CH), 129.7 (CH), 131.7 (CH), 133.9 (C), 141.4 (C), 144.8 (C), 157.2 (C), 157.7 (C), 160.3 (C), 165.0 (C).

ESI MS/MS [M+H]⁺373, 단편 232.

N-에틸-N-(3-플루오로-페닐)-1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복스아미드:

1H NMR (CDCl₃) δ 1.22 (3H, t), 3.50 (3H, s), 3.92 (2H, 넓은 시그널), 4.02 (3H, s), 6.66 (1H, d), 6.81-6.92 (2H, m), 7.08-7.19 (3H, m), 7.41 (1H, t).

13C NMR (CDCl₃) δ 13.1 (CH₃), 29.8 (CH₃), 43.9 (CH₂), 56.9 (CH₃), 103.4 (CH), 104.3 (C), 108.6 (CH), 110.4 (C), 114.5+114.7 (CH), 123.4 (CH), 129.6+129.7 (CH), 131.6 (CH), 141.4 (C), 143.5 (C), 157.2 (C), 157.4 (C), 160.3 (C), 161.4+163.3 (C), 164.4 (C); F-결합으로 인하여 몇몇 피크가 다중으로 나타났음).

ESI MS/MS [M+H]⁺371, 단편 232.

1H NMR (CDCl₃) δ 3.46 (3H, s), 3.52 (3H, s), 4.05 (3H, s), 6.69 (1H, d), 7.10-7.38 (4H, dd), 7.45 (1H, t).

13C NMR (CDCl₃) δ 29.8 (CH₃), 36.8 (CH₃), 56.8 (CH₃), 103.4 (C), 104.2 (C), 108.6 (CH), 110.0 (C), 127.6 (CH), 128.9 (CH), 131.6 (CH), 132.8 (C), 141.3 (C), 141.2 (C), 157.1 (C), 157.5 (C), 160.3 (C), 165.0 (C).

ESI MS/MS [M+H]⁺373, 단편 232.

N-에틸-N-(2-플루오로-페닐)-1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-트리플루오로메틸-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복스아미드,

N-메틸-N-(4-클로로-페닐)-1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-트리플루오로메틸-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복스아미드:

1H NMR (CDCl₃) δ 3.40 (3H, s), 3.48 (3H, s), 7.08-7.25 (4H, m), 7.48 (1H, d), 7.65 (1H, t), 7.69 (1H, t).

13C NMR (CDCl₃) δ 30.1 (CH₃), 38.7 (CH₃), 103.8 (C), 112.7 (C), 113.4 (C), 118.7 (CH), 121.9+121.9+122.0+122.0 (CH), 120.3+122.4+124.6+126.8 (CH), 127.0 (CH), 127.8+128.0+128.3+128.5 (C), 128.9 (CH), 131.6 (CH), 132.4 (C), 142.3 (C), 142.6 (C), 157.7 (C), 166.3 (C), 169.9 (C); F-결합으로 인하여 몇몇 피크가 다중으로 나타났음).

ESI MS/MS [M+H]⁺411, 단편 270 및 142.

N-메틸-N-(4-메톡시-페닐)-1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-트리플루오로메틸-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복스아미드,

N-메틸-N-(4-클로로-페닐)-1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-트리플루오로메톡시-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복스아미드,

N-메틸-N-(4-메톡시-페닐)-1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-트리플루오로메톡시-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복스아미드,

N-메틸-N-페닐-1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-클로로-6-메톡시-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복스아미드(청구범위에 포함되지 않음):

1H NMR (CDCl₃) δ 3.38 (3H, s, 넓음), 3.52 (3H, s), 3.96 (3H, s), 7.14-7.23 (3H, s), 7.23-7.30 (5H, m).

13C NMR (CDCl₃) δ 29.7 (CH₃), 38.3 (CH₃), 57.2 (CH₃), 113.6 (C), 113.7 (C), 116.8 (CH), 120.3 (C), 125.8 (CH), 126.9 (CH), 128.7 (CH), 136.5 (C), 143.9 (C), 150.9 (C), 158.0 (C), 165 (C), 168.9 (C).

ESI MS/MS [M+H]⁺373, 단편 266 및 108.

N-메틸-N-(4-클로로-페닐)-1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5,6메틸렌다이옥시-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복스아미드.

실시예 8

N-메틸-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,2-다이하이드로-4-하이드록시

-5-티오메틸-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복스아미드(방법 B)

150 ㎖의 메틸렌 클로라이드에 용해된 1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-티오메틸-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복시산(8 g, 0.032 mol), 트리에틸아민(15.5 ㎖, 0.11 mol), 및 4-트리플루오로메틸-N-메틸아닐린(6.1 g, 0.035 mol)의 차가운 용액에 10 ㎖의 메틸렌 클로라이드에 용해된 티오닐 클로라이드(3.0 ㎖, 0.042 mol) 용액을 0.5시간 동안 점적하여 첨가하고 4℃에서 24시간 동안 교반하였다. 10 ㎖의 메틸렌 클로라이드를 사용하여 상기 용액을 희석하고 차가운 1M의 황산으로 세척한 다음, 1M의 수산화나트륨을 사용하여 추출하였다. 수상의 pH를 8 내지 8.5로 조절하고 여과하여 정제한 뒤, 염산 용액을 사용하여 pH 4로 산성화하였다. 결정을 침전시켜 여과한 뒤, 물로 세척하고 건조시켜 노란색의 표제 화합물(8.5 g, 수율 65%)을 얻었다.

1H NMR (CDCl₃) δ 3.48 (3H, s), 3.54 (3H, s), 4.06 (3H, s), 6.70 (1H, d), 6.94 (1H, d), 7.46 (1H, t), 7.50 (4H, 넓은 시그널).

13C NMR (CDCl₃) δ 29.8 (CH₃), 36.9 (CH₃), 56.92 (CH₃), 103.5 (CH), 104.2 (C), 108.7 (CH), 109.5 (C), 117.3+121.7+126.0+130.3 (C), 125.8+125.9+125.9+126.0 (CH), 126.3 (CH), 127.9+128.4+128.9+129.4 (C), 131.8 (CH), 141.4 (C), 146.7 (C), 157.2 (C), 158.0 (C), 160.3 (C), 165.0 (C); F-결합으로 인하여 몇몇 피크가 다중으로 나타났음.

ESI MS/MS [M+H]⁺407, 단편 232.

N-에틸-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-클로로-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복스아미드,

1H NMR (CDCl₃) δ 1.22 (3H, t), 3.28 (3H, s), 3.99 (3H, q), 7.13 (1H, d), 7.23-7.32 (3H, m), 7.40-7.51 (3H, m).

13C NMR (CDCl₃) δ 13.0 (CH₃), 29.8 (CH₃), 45.8 (CH₂), 104.0 (C), 112.7 (C), 113.5 (CH), 120.6+122.8+124.9+127.1 (C), 125.7(CH), 125.7+125.7+125.8+125.8 (CH), 126.7 (CH), 128.3+126.8+128.8+129.1 (C), 132.1 (C), 133.0 (C), 142.8 (C), 145.6 (C), 157.9 (C), 166.8 (C), 169.1 (C); 몇몇 피크는 F-결합으로 인하여 다중으로 나타났음.

ESI MS/MS [M+H]⁺425, 단편 236 및 190.

N-에틸-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복스아미드,

1H NMR (CDCl₃) δ 1.22 (3H, t), 3.51 (3H, s), 3.93 (3H, q), 4.02 (3H, s), 6.67 (1H, d), 6.91 (1H, d), 7.43 (1H, t), 7.46-7.52 (4H, m).

13C NMR (CDCl₃) δ 13.2 (CH₃), 29.8 (CH₃), 44.1 (CH₂), 56.9 (CH₃), 103.5 (CH), 104.3 (C), 108.7 (CH), 110.0 (C), 120.7+122.9+125.0+127.2 (C), 125.9+125.9 (CH), 127.7 (CH), 128.9+129.2+129.4+129.7 (C), 131.8 (C), 141.5 (C), 145.3 (C), 157.2 (C), 157.8 (C), 160.3 (C), 164.4 (C); F-결합으로 인하여 몇몇 피크가 다중으로 나타났음.

ESI MS/MS [M+H]⁺421, 단편 232 및 206.

N-메틸-N-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복스아미드,

N-메틸-N-(2,4-다이플루오로-페닐)-1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-클로로-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복스아미드:

1H NMR (CDCl₃) δ 3.33 (3H, s), 3.45 (3H, s), 6.62 (1H, 넓음), 6.83 (1H, 넓음), 6.98-7.17 (2H, m, 넓음), 7.20 (1H, d), 7.37 (1H, t, 넓음).

13C NMR (CDCl₃) δ 29.9 (CH₃), 37.3 (CH₃), 103.3 (C), 104.7+104.9+105.1 (CH), 110.5+110.7 (CH), 112.7 (C), 113.3 (CH), 125.7 (CH), 128.1 (C), 128.6 (CH), 132.1 (CH), 133.3 (C), 142.8 (C), 157.8 (C), 156.9+157.0+158.9+159.0 (C), 160.5+160.6 (C), 167.4 (C), 170.4 (C); F-결합으로 인하여 몇몇 피크가 다중으로 나타났음.

ESI MS/MS [M+H]⁺379, 단편 236 및 144.

N-메틸-N-(2,4-다이플루오로-페닐)-1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-메톡시-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복스아미드,

1H NMR (CDCl₃) δ 3.40 (3H, s), 3.51 (3H, s), 4.02 (3H, s), 6.60-6.63 (1H, m), 6.63 (1H, d), 6.73-6.79 (1H, m), 6.90 (1H, d), 7.38-7.46 (2H, m).

13C NMR (CDCl₃) δ 29.9 (CH₃), 36.0 (CH₃), 56.9 (CH₃), 103.5 (CH), 104.2 (C), 104.4+104.6+104.6+104.8 (CH), 108.6 (CH), 109.2 (C), 110.8+110.9+111.0+111.0 (CH), 127.3+127.3+127.4+127.4 (C), 130.0+130.1 (CH), 131.8 (CH), 141.4 (C), 157.2 (C), 157.3+157.4+159.3+159.4 (C), 158.5 (C), 160.3 (C), 160.7+160.8+162.6+162.7 (C), 165.5 (C); F-결합으로 인하여 몇몇 피크가 다중으로 나타났음.

ESI MS/MS [M+H]⁺375, 단편 232.

N-메틸-N-(2,5-다이플루오로-페닐)-1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-메톡시-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복스아미드, 및

1H NMR (CDCl₃) δ 3.48 (3H, s), 3.64 (3H, s), 4.10 (3H, s), 6.60-7.30 (5H, m), 7.63 (1H, t).

13C NMR (CDCl₃) δ 31.0 (CH₃), 37.2 (CH₃), 57.2 (CH₃), 104.4 (C), 105.0 (CH), 105.7 (C), 109.5 (CH), 115.2+115.6 (CH), 116.8+116.9 (CH), 117.2+117.3+117.5+117.7 (CH), 129.8+130.0+130.0+130.2 (C), 133.9 (CH), 141.0 (C), 151.9+155.8 (C), 157.6 (C), 155.8+159.6 (C), 161.4 (C), 161.7 (C), 167.6 (C); 주형태; F-결합으로 인하여 몇몇 피크가 다중으로 나타났음.

ESI MS/MS [M+H]⁺375, 단편 232.

N-메틸-N-(2,4-다이플루오로-페닐)-1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5,6-메틸렌다이옥시-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복스아미드.

약리학적 방법

실험용 급성 자가면역성 뇌척수염(aEAE)

8주 된 SJL/N 마우스 암컷을 실험용으로 사용하였다. 8 내지 12주 된 C57B1/6 마우스 암컷으로부터 마우스의 척수 파쇄물(MSCH)을 얻었다. 얼음 상에서 상기 척수 조직을 파쇄하고 차가운 PBS로 희석하였다. 사람과 동물의 M. 결핵 H37Ra 1 mg/㎖를 함유하는 불완전한 프로인트 보조액(Freund's)를 동일 부피의 MSCH로 에멀젼화하여 최종 농도 10 mg/㎖의 MSCH를 얻었다. 0.1 ㎖ 부피의 접종물을 꼬리 기저의 내피에 주사하였다. 면역접종 후, 당일과 3일 뒤에 백일해 독소를 주사하였다. 치료는 면역접종 후 3일 내지 12일, 또는 3일 내지 7일과 10일 내지 12일 동안 매일 이루어졌다. 대조군의 동물에는 염수를 수여하였다. 투여량 그룹당 8마리씩의 동물에 대하여 다음과 같은 방식으로 0 부터 5 등급까지 임상의 마비 증세를 분류하였다: 0 = 정상; 1 = 꼬리의 파행; 2 = 뒷다리의 마비성 파행; 3 = 뒷다리의 마비성 파행 및 앞다리의 파행; 4 = 양쪽 뒷다리 및 앞다리의 마비성 파행; 5 = 사망. 7일째에 임상 경과를 관찰하고 9일째부터 실험의 마지막 날인 14일이 될 때까지는 매일매일 임상 경과를 관찰하였다. 치료 효과는 염수 처리된 대조군과 비교한 임상 경과의 억제율(%)로 계산하였다.

콜라겐-유발성 관절염

8 내지 10주 된 DBN/1 마우스 수컷을 실험용으로 사용하였다. 소의 Ⅱ형 콜라겐(100 ㎍/마우스)를 함유하는 완전한 프로인트 보조액을 마우스 꼬리의 기저 내피에 면역접종하였다. 치료는 3일 내지 7일, 10일 내지 14일, 17일 내지 21일, 24일 내지 28일, 및 31일 내지 35일 동안 매일 이루어졌다. 마우스를 면역접종한 후 15일 째에 관절염의 증세를 검사하였다. 1주일에 3차례 동물을 검사하였다. 격일 또는 3일 간격으로 관절염 동물의 앞발을 0 등급부터 4 등급까지 분류하였다(0 = 관절염 없음, 1 = 지골간 관절, 중족골지골(metaphalangeal) 관절, 또는 손목 관절 중 하나에 관절염을 가짐, 2 = 2개의 관절염 관절을 가짐, 3 = 3개의 관절염 관절을 가짐, 4 = 3등급 증세에 앞발의 심한 발적 및 부기(swelling)가 더해짐). 각 앞발의 등급을 합하여 각각의 마우스에 16의 최대 허용치를 부여하였다.

오브알부민-유발성 폐의 염증

그룹당 10마리씩의 10 내지 14주 된 C57B1/6 마우스 암컷을 실험용으로 사용하였다. 마우스를 0.2 ㎖ 부피의 오브알부민(OA)를 함유하는 수산화알루미늄을 복강내 접종하여 증감화하였다. 치료는 접종 당일부터 16일 동안 이루어졌다. 대조군의 마우스에게는 염수를 수여하였다. OA 증감화 후 14일 뒤, 분무기를 사용하여 만든 1.5 %(w/v) OA-함유 염수의 에어로졸에 마우스를 20분간 노출시켰다. 부형제-투여 대조군 마우스를 염수에 노출시켰다. OA/부형제를 투여하고 22시간 뒤, 마우스를 마취시키고 2회에 걸쳐 0.5 ㎖의 차가운 인산염 완충 염수(PBS)를 폐에 주입하여 기관지의 폐포를 세척하였다. 총세포수를 세고, 호산구, 단핵세포/폐포 마크로파지, 림프구, 및 호중구의 동정값(identification)을 기준으로 편차를 계산하였다. 다이아미노벤자이딘 테트라하이드로클로라이드(DAB)를 사용하여 조직화학적 방법으로 냉동 폐 절개물에 대한 호산구의 폐조직 침윤을 측정하였다.

래트에서의 기형발생 효과

상기 화합물을 임신 8일 내지 14일 된 래트 암컷에게 피하를 통하여 투여하였다. 수정후 20일 뒤에 래트를 제왕 절개하여 부검하였다. 태아의 내외적인 이상을 조사하였다.

Beagle Pain Syndrome(BPS)

상기 화합물을 피하를 통하여 비글 개에게 투여하였다. 투여는 5일 동안 연속적으로 이루어졌다. 예를 들면, 고열, 적혈구의 침강속도(ESR) 증가, 알칼리성 인산염(AP), 급성의 상 단백질 유도, 및 맥관염과 같은 통증에 대한 임상 및 실험적인 증세에 대하여 개를 검사하였다.

이들 중에서 바람직한 화합물은 N-메틸-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-카르복스아미드 및 N-메틸-N-(2,4-다이플루오로-페닐)-1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-클로로-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-카르복스아미드이며, 이하 이들 각각을 화합물 A 및 B라 한다. N-메틸-N-페닐-1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-클로로-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복스아미드 및 로퀴니멕스가 비교 화합물로서 포함되며, 이하 이들 각각을 화합물 C 및 D라 한다.

aEAE 억제

용량, mg/kgp.o.	aEAE 억제율(%)
용량, mg/kgp.o.	화합물 A(본 발명)	화합물 B(본 발명)	화합물 C	화합물 D
0.2	66	59	92	35
1	86	96	100	40
5	99	100		69

래트에서의 기형발생

용량, mg/kgp.o.	기형 태아(%)
용량, mg/kgp.o.	화합물 A(본 발명)	화합물 B(본 발명)	화합물 C	화합물 D
6	4	0	37	테스트하지않음
10	테스트하지않음	테스트하지않음	테스트하지않음	9
30	2			30

일반식(I)의 화합물은 일반적인 투여 경로를 따라 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량으로 투여되고, 유효량의 활성 성분 및 약리학적으로 허용 가능한 적절한 담체를 포함하는 일반적인 약제 조성물로 조제되는 것이 바람직하다. 이러한 조성물은 다양한 형태, 예를 들면 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 캡슐, 및 경구 투여용으로 제조되는 분말, 흡입용 에어로졸, 비경구 투여용 살균용액, 직장 투여용 좌약 또는 적절한 국소용 제제일 수 있다. 적합한 제형을 선택 및 제조하기 위한 종래의 방법은 예를 들면 "Phamaceuticals - The Science of Dosage Form Design", M.B. Aulton, Churchill Livingstone, 1988에 기재되어 있다.

MS 치료에 적합한 1일 투여량은 치료조건, 환자의 연령과 체중, 및 약물에 대한 환자의 특이 반응에 따라 체중의 단위 kg당 0.0005 mg 내지 약 10 mg, 바람직하게는 0.005 mg 내지 1 mg사이에서 달라진다. 1일 투약량뿐 아니라 정확한 단위 용량은 의사의 지시 하에서 표준 의료원칙에 따라 결정될 것이다.

안정성을 높이거나 약물 투여를 용이하게 하는 다양한 첨가제도 고려된다. 또한, 약제 조성물은 일반식(I)의 화합물 외에도 치료에 유용한 부가의 물질을 함유할 수 있다.

참고 문헌

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Claims

일반식(I)의 신규한 화합물 및 이의 토토머:

상기 식에서,

R은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 및 알릴로 이루어지는 군으로부터 선택되며;

R'는 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 및 OCH_xF_y로 이루어지는 군으로부터 선택되고―여기서 x = 0 - 2이고, y = 1 - 3이며, 이때 x+y = 3임―;

R"는 수소, 플루오로로, 및 클로로로 이루어지는 군으로부터 선택되며―여기서 R'이 플루오로 또는 클로로로부터 선택되는 경우에 한하여 R"도 플루오로 또는 클로로로부터 선택됨―;

R₄는 수소, 약리학적으로 허용 가능한 무기 양이온, 및 유기 양이온으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

R₅는 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, 메톡시, 에톡시, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, OCH_xF_y, 및 OCH₂CH_xF_y로 이루어지는 군으로부터 선택되며―여기서 x = 0 - 2이고, y = 1 - 3이며, 이때 x+y = 3임―;

R₆은 수소이거나, 또는

R₅및 R₆은 함께 메틸렌다이옥시임.
제1항에 있어서,

약리학적으로 허용 가능한 무기 양이온은 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘으로부터 유래되고, 유기 양이온은 모노에탄올아민, 다이에탄올아민, 다이메틸아미노에탄올, 모르폴린 등으로부터 유래되는 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서,

R₅가 에틸, 메톡시, 클로로, 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서,

R₅및 R₆이 함께 메틸렌다이옥시인 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,

R이 메틸 또는 에틸로부터 선택되는 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,

R"이 수소인 경우에 R'이 메톡시, 플루오로, 클로로, 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,

R'이 오르토-플루오로인 경우에 한하여 R"이 메타-플루오로 또는 파라-플루오로로부터 선택되는 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서,

N-에틸-N-(3-플루오로-페닐)-1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-클로로-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복스아미드인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서,

N-메틸-N-(2,4-다이플루오로-페닐)-1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-클로로-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복스아미드인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서,

N-메틸-N-(2,5-다이플루오로-페닐)-1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-클로로-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복스아미드인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서,

N-에틸-N-(3-메톡시-페닐)-1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-에틸-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복스아미드인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서,

N-메틸-N-(2,5-다이플루오로-페닐)-1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복스아미드인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서,

N-메틸-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복스아미드인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서,

N-메틸-N-(2,4-다이플루오로-페닐)-1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5,6-메틸렌다이옥시-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복스아미드인 화합물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,

치료제로서 사용되는 화합물.
활성 성분으로서 일반식(I)을 가지는 화합물과 함께 약리학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 약제 조성물.
제16항에 있어서,

기타의 약리학적 활성 물질을 함유하는 약제 조성물.
제16항 또는 제17항에 있어서,

1일 투여량으로 체중의 단위 kg당 0.0005 mg 내지 약 10 mg, 바람직하게는 0.005 mg 내지 1 mg의 활성 물질을 치료제로서 사용하는 약제 조성물.
R, R', R", R₄, 및 R₅가 상기에 한정된 바와 같은 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 있어서,

(A) 톨루엔, 크실렌 등과 같은 적절한 용매 내에서 일반식(Ⅱ)의 퀴놀린 카르복시산의 에스테르 유도체와 일반식(Ⅲ)의 아닐린을 반응시키는 단계:

또는

(B) 트리에틸아민의 존재 하에서 적절한 결합제, 바람직하게는 카보다이이미드 또는 티오닐 클로라이드, 및 다이클로로메탄과 같은 적절한 용매를 사용하여 일반식(Ⅳ)의 퀴놀린 카르복시산과 일반식(Ⅲ)의 아닐린을 반응시키는 단계:

를 포함하는 제조방법.
일반식(I)을 가지는 화합물 및 이의 토토머를 투여하는 단계를 포함하는 병리학적 염증 및 자가면역증 포유류의 치료방법:

상기 식에서,

R은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 및 알릴로 이루어지는 군으로부터 선택되며;

R'는 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 및 OCH_xF_y로 이루어지는 군으로부터 선택되고―여기서 x = 0 - 2이고, y = 1 - 3이며, 이때 x+y = 3임―;

R"는 수소, 플루오로로, 및 클로로로 이루어지는 군으로부터 선택되며―여기서 R'이 플루오로 또는 클로로로부터 선택되는 경우에 한하여 R"도 플루오로 또는 클로로로부터 선택됨―;

R₄는 수소, 약리학적으로 허용 가능한 무기 양이온, 및 유기 양이온으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

R₅는 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, 메톡시, 에톡시, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, OCH_xF_y, 및 OCH₂CH_xF_y로 이루어지는 군으로부터 선택되며―여기서 x = 0 - 2이고, y = 1 - 3이며, 이때 x+y = 3임―;

R₆은 수소이거나, 또는

R₅및 R₆은 함께 메틸렌다이옥시임.
제20항에 있어서,

약리학적으로 허용 가능한 무기 양이온은 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘으로부터 유래되고, 유기 양이온은 모노에탄올아민, 다이에탄올아민, 다이메틸아미노에탄올, 모르폴린 등으로부터 유래되는 치료방법.
제20항 또는 제21항에 있어서,

R₅가 에틸, 메톡시, 클로로, 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치료방법.
제20항 또는 제21항에 있어서,

R₅및 R₆이 함께 메틸렌다이옥시인 치료방법.
제20항 또는 제21항에 있어서,

R이 메틸 또는 에틸로부터 선택되는 치료방법.
제20항 또는 제21항에 있어서,

R"이 수소인 경우에 R'이 메톡시, 플루오로, 클로로, 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치료방법.
제20항 또는 제21항에 있어서,

R'이 오르토-플루오로인 경우에 한하여 R"이 메타-플루오로 또는 파라-플루오로로부터 선택되는 치료방법.
제20항 또는 제21항에 있어서,

N-에틸-N-(3-플루오로-페닐)-1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-클로로-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복스아미드인 치료방법.
제20항 또는 제21항에 있어서,

N-메틸-N-(2,4-다이플루오로-페닐)-1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-클로로-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복스아미드인 치료방법.
제20항 또는 제21항에 있어서,

N-메틸-N-(2,5-다이플루오로-페닐)-1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-클로로-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복스아미드인 치료방법.
제20항 또는 제21항에 있어서,

N-에틸-N-(3-메톡시-페닐)-1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-에틸-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복스아미드인 치료방법.
제20항 또는 제21항에 있어서,

N-메틸-N-(2,5-다이플루오로-페닐)-1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복스아미드인 치료방법.
제20항 또는 제21항에 있어서,

N-메틸-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복스아미드인 치료방법.
제20항 또는 제21항에 있어서,

N-메틸-N-(2,4-다이플루오로-페닐)-1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5,6-메틸렌다이옥시-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복스아미드인 치료방법.
제20항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,

다발성 경화증(MS)을 가지는 포유류를 치료하는 방법.
제20항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,

인슐린-의존성 당뇨증(IDDM)을 가지는 포유류를 치료하는 방법.
제20항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,

전신성의 홍반성 낭창증(SLE)을 가지는 포유류를 치료하는 방법.
제20항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,

류마티스성 관절염(RA)을 가지는 포유류를 치료하는 방법.
제20항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,

염증성 장 질환(IBD)을 가지는 포유류를 치료하는 방법.
제20항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,

건선을 가지는 포유류를 치료하는 방법.
제20항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,

천식과 같은 염증성 호흡기 질환을 가지는 포유류를 치료하는 방법.
제20항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,

죽상동맥경화증을 가지는 포유류를 치료하는 방법.
제20항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,

뇌졸중을 가지는 포유류를 치료하는 방법.
제20항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,

알츠하이머병을 가지는 포유류를 치료하는 방법.