KR20010042016A - 신규 화합물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 면역자극효과를 갖는, R이 탄소 원자수 1 내지 16의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타내는 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염 및(또는) 광학 이성질체에 관한 것이며, 이는 동맥경화증의 치료에 유용하다.

〈화학식 I〉

Description

신규 화합물 {New Compounds}

N-아세틸-L-시스테인은 만성 폐색성폐질환, 특히 만성 기관지염 치료제로서 통상적으로 사용되는 잘 알려진 화합물이다. 이 화합물의 작용 방식은 완전히 분류되지는 않았지만 화합물이 진균제 또는 산화방지제로 작용하는 것으로 생각된다. 만성 기관지염을 앓는 환자의 악화 정도가 N-아세틸-L-시스테인에 의해 감소된다는 것이 보고되었다. 이러한 효과에 대해서는 이 화합물이 이들 환자의 체내에서 숙주 방어를 향상시킨다는 것으로 설명할 수 있다 (문헌 [Bergstrand, H. et al., J. Free Radic. Biol. Med. 2, 119-127, 1986] 참조).

상응하는 N-아세틸-L-시스테인, N,N'-디아세틸시스테인 (DiNAC)의 디술파이드는 마우스에서의 접촉 민감성 반응을 향상시키는 그의 성능으로 나타난 바와 같이 가능한 면역자극제이다.

본 발명은 신규 화합물, 특히 신규 트리술파이드 및 그의 염, 그의 제조 방법, 이를 함유하는 조성물 및 이의 사용 방법을 제공한다.

따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염 및(또는) 광학 이성질체를 제공한다.

상기 식 중에서, R은 탄소 원자수 1 내지 16의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다.

바람직하게는, R은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실, n-트리데실, n-테트라데실, n-펜타데실, n-헥사데실, 이소-프로필, 1-메틸프로필, t-부틸, 2-메틸부틸 또는 3-메틸부틸기이다.

본 발명에 따른 화합물의 제약상 허용가능한 염의 예에는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 또는 암모늄염 또는 리신, 에틸렌디아민, N,N'-디벤질 에틸렌디아민, 아다만타나민, N-벤질-2-페닐에틸아민, 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 메글루민, 프로카인, 베네타민, 클레미졸, 트로메타민, 에탄올아민, 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올, t-부틸아민, 트리에탄올아민, 피리독심, 니코틴아미드, 메틸 니코티네이트, 아르기닌, 히스티딘, 모르폴린, N-메틸피페리딘, 스페르민, 스페리미딘, 시스테아민, 시스타민, 메텐아민, 피페라진과 같은 모노- 또는 디-양성자화 유기 아민의 염이 포함된다.

본 발명에 따른 화합물은 임의로는 D,D- 또는 L,L-이성질체의 라세미 혼합물의 형태 또는 메조 형태일 수 있다. 바람직하게는 그의 L,L-이성질체의 형태이다.

본 발명에 따라 추가로 화학식 II의 화합물을 황 전달 결합제와 반응시키고, 임의로는 수득된 생성물을 적합한 염기와 반응시켜 그의 제약상 허용가능한 염을 수득하고(하거나) 광학 이성질체를 분리하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 제공된다.

상기 식 중에서, R은 상기 정의한 바와 같다.

본 발명에 따른 방법에 사용되는 적합한 황 전달 결합제에는 N,N'-티오-비스(프탈이미드), N,N'-디벤즈이미다질 술파이드, 티오비스(이미다졸), 이염화황, 일염화황, 원소 황, 바람직하게는 N,N'-티오-비스(프탈이미드)가 포함된다.

본 발명에 따른 방법은 바람직하게는 극성 용매, 더욱 바람직하게는 물 및 극성 유기 용매의 혼합물 중에서 수행한다. 적합한 극성 유기 용매의 예에는 n-프로판올, 이소프로판올, 에탄올, 부탄올, 아세톤, 테트라히드로푸란 및(또는) 아세토니트릴이 포함된다. 물 및 이소프로판올의 혼합물이 특히 바람직하다.

광학 이성질체의 분리는 종래의 방법을 사용하여 수행할 수 있다.

화학식 II의 화합물은 당 업자에게 공지된 방법을 사용하여 통상적으로 시판되는 출발 물질로부터 제조할 수 있다.

또한, 본 발명에 따라 제약상 허용가능한 담체 및(또는) 부형제와 함께 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 본 발명에 따른 조성물은 임의로는 흡입에 의한 투여 또는 경구, 국소 또는 비경구 투여에 적합한 방식으로 제제할 수 있다. 조성물은 임의로는 적당하게, 예를 들어 에어로졸, 정제, 코팅된 정제, 젤라틴 캡슐 또는 용액 형태일 수 있다.

정제, 코팅된 정제 또는 젤라틴 캡슐의 제조를 위해, 본 발명에 따른 화합물을 적합한 제약상 허용가능한 담체, 예를 들어 락토스, 전분, 인산 이칼슘, 미세결정 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 셀룰로스 유도체, 콜로이드성 이산화 규소, 활석 및(또는) 스테아르산 및(또는) 그의 염과 조합할 수 있다.

용액의 제조를 위해, 본 발명에 따른 화합물을 제약상 허용가능한 부형제, 예를 들어 물, 사카로스, 글루코스, 소르비톨, 프럭토스 및(또는) 크실리톨과 조합할 수 있다.

본 발명에 따른 제약 조성물은 임의로는 방부제, 안정화제, 점도 조절제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 긴장성 조절제, 완충제 및(또는) 산화제를 더 포함할 수 있다. 또한, 임의로는 다른 치료 활성 물질을 포함할 수 있다.

본 발명은 의학 요법에 사용하기 위한 화합물, 특히 질환, 특히 면역 응답 또는 미주성 면역 응답의 아네르기 또는 무효한 숙주 방어가 요구되는 질환의 치료에 유익한 특성을 갖는 화합물을 제공한다. 이러한 질환에는 바이오스팀 (Biostim:등록상표)[Radermecker, M. et al., Int. J. Immunopharmac. 10, 913-917, 1988; Scheffer, J. et al., Arzneim Forsch/Drug Res. 41, 815-820, 1991], 리보무닐 (Ribomunyl:등록상표) 및 브론코 박솜 (Broncho Vaxom)[Paupe, J. Respiration 58, 150-154, 1991] 뿐만 아니라 N-아세틸시스테인 [Bergstrand, H. et al., J. Free Radic. Biol. Med. 2, 119-127, 1986]과 같은 면역 응답 개질제로써 악화 속도의 감소가 이미 보고된 만성 기관지염이 포함된다.

본 발명의 화합물이 사용되어 치료될 수 있는 질환에는 악성 질환의 특정 형태가 포함된다. 악성 질환의 각종 형태를 앓는 환자의 면역 응답을 자극하는 방법에 관하여 문헌에 많은 논평이 있다 [Stevenson, F. K. FASEB J 5: 2250-2257, 1991; Melief, C.J.M. Advances in Cancer Research 58: 143-75, 1992; Chen, J. et al., Immunology Today 14:10, 483-86, 1993]. 예를 들어, 두개내 종양을 앓는 환자는 체내에서 T세포 중 IL-2 분비 뿐만 아니라 IL-2 수용체의 발현 결핍에 의한 심한 면역 감소를 나타낸다 [Roszman, T. et al., Immunology Today 12, 370-374, 1991]. 흑색종 및 결장암 면역 요법에서 면역자극제 레비마솔 (Levimasol)에 의한 현저한 보강 효과가 기재되어 있다 [Van Wauwe, J. and Janssen, P.A.J: Int J. Immunopharmac. 13, 3-9, 1991]. 또한, 생체내 IL-2에 의한 면역 요법 또는 생체외 IL-2에 의한 환자의 림포카인 활성화된 킬러 세포의 치료가 암의 퇴행을 유발한다 [Rosenberg, S.A. Immunology Today 9, 58-62, 1988].

본 발명의 화합물이 유리한 효과를 나타낼 것으로 기대되는 악성 질환에는 간엽 기원의 종양, 예를 들어 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골원육종 또는 척삭육종과 같은 육종, 맥관육종, 내피육종, 림프관육종, 활막육종, 중피육종과 같은 육종, 과립구백혈병, 단구백혈병, 림프성백혈병, 악성림프종, 플라스마세포종, 세망육종 또는 호지킨 질환과 같은 백혈병 및 림프종, 평활근육종 또는 횡문근육종과 같은 육종, 상피성 기원의 종양 (암종), 예를 들어 편평상피암, 기저세포암, 한선암, 피지선암, 선암, 유두암, 유두상선암, 낭종암, 수질암, 미분화된 암, 기관지암, 흑색종, 신세포암, 간암-간세포암, 담관암종-담관암, 유두암, 이행상피암, 편평세포암, 융모암, 세모노마 또는 태생기암, 중추신경계의 종양, 예를 들어 신경교종, 수막종, 수아세포종, 신경초종 또는 뇌실상의 세포종이 포함된다.

더욱이 또한, 본 발명에 따른 화합물은 레바미솔과 같은 면역자극제를 사용하는 치료에 의한 임상적인 개선이 이미 보고된 포진, 아프타성 구내염 및 최소 변화 증후군과 같은 만성 감염, 비오스팀 (등록상표), 브론코-박솜 및 리보무닐 (등록상표)와 같은 면역자극제를 사용하는 치료가 유익한 배뇨관 또는 귀, 코 또는 인후에서의 다른 만성 염증성 질환, 및 HIV 감염 또는 AIDS의 치료에 있어 유리한 특성을 갖는다.

더욱이 또한, 아토피성 피부염, 비염 및 천식과 같은 아토피성 질환에서는 면역 응답의 장해, 결여 또는 불균형이 나타날 것이 예상된다 [Katz, D.H. Immunology Reviews 41, 77-108, 1977]. 이론적인 고려로는 면역 응답의 자극이 불균형 및 자가-면역의 회복에 가능한 최상의 방법인 것으로 제안되므로 [Varela, F.J. and Coutinho, A. Immunology Today 12, 159-166, 1991], 본 발명의 화합물도 또한 천식, 비염, 아토피성 피부염 및 자가면역 질환, 예를 들어 비-비만 당뇨병, 전신성 홍반성루푸스, 인대경화증, 쇼그렌 증후군, 피부근염 또는 다발성 경화증, 류마티스성 관절염 및 건선 치료에 유익한 특성을 가질 것으로 기대된다.

더욱이, 본 발명에 따른 화합물은 그의 면역자극성 때문에 백신 제제의 각종형태로 보강제로서 유리한 특성을 가질 것으로 생각된다. 그의 면역조절성 때문에, 본 발명에 따른 화합물도 또한 이식된 장기의 거부반응 억제에 있어 유리한 특성을 가질것으로 기대된다.

마지막으로, 본 발명의 화합물은 동맥경화증의 치료에 유리한 특성을 가질 것으로 기대된다 [Hansson. G.K. et al,. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 88, 10530, 1991].

본 발명에 따른 화합물은 흑색종, 유방암, 위장암, 신경교종, 방광암 및 두경부의 편평세포암과 같은 악성 종양; 만성 기관지염, 천식, 비염과 같은 호흡기관에서의 질환; 아토피성 피부염과 같은 아토피성 질환; 간염, 후-감염성 아네르기 및 AIDS와 같은 후천성 면역 결핍증과 같은 감염; 외상후 면역학적 아네르기; 및 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 동맥경화증 및 건선과 같은 공지된 자가면역 질환의 치료에 특히 적합하다.

본 발명의 추가 목적은 면역자극 효과를 갖는 약제 및 특히 동맥경화증 치료용 약제의 제조에 있어 본 발명의 화합물의 용도이다.

본 발명의 또다른 목적은 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 면역자극 방법이다.

본 발명의 또다른 목적은 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 동맥경화증의 치료 방법이다.

본 발명을 하기 실시예로 설명하나, 이는 본 발명의 범위를 국한하고자 하는 것은 아니다.

(R,R')-3,3'-트리티오비스-2-아세트아미도프로판산 [N,N'-디아세틸-L-시스틴 트리술파이드 (산 형태)]

N-아세틸시스테인 (5g, 30.6 mmol)을 이소프로판올과 물의 혼합물 (1:1, 3.0 ℓ)에 현탁하고, N,N'-티오-비스(프탈이미드) (5g, 15.4 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반한 후, 이소프로판올이 없어지도록 맑은 용액을 증발시켰다. 침전된 물질을 여과한 후, 동결 건조하여 주요 불순물로서 프탈이미드로 오염된 조 트리술파이드 생성물을 얻었다. 제조용 HPLC [크로마실 (Kromasil) K100-10-C18 칼럼 (2"×250 ㎜), 아세토니트릴/물 (19/81) 사용, 유량 40 ㎖/분 및 검파 220nm에서 용리액으로서 0.1 % 트리플루오로아세트산 함유]하고 동결 건조 후 순수한 표제 화합물을 정량적인 수율로 얻었다. M+H: 357

〈약리학적 시험〉

면역 응답을 조정하는 본 발명의 화합물의 성능을 마우스에서 하기 동물 지연형과민증 (DTH) 시험을 사용하여 확인하였다.

봄홀쯔가드 (덴마크)로부터 얻은 체중 18 내지 20g의 수컷 및 암컷 발브/씨 마우스를 사용하였다. 4-에톡시메틸렌-2-페닐옥사졸린-5-온 (OXA, 영국 BDH로부터 구입)을 이 시험에서 항원으로서 사용하였다.

0째날, 3 % OXA를 함유하는 무수 에탄올-아세톤 (3:1) 용액 150 ㎖를 복부 상큐티클에 적용하여 마우스를 감작시켰다. 감작 직후 본 발명에 따른 화합물 또는 비히클 (0.9 % NaCl)을 경구 공급으로 처리하고, 이를 6째날까지 계속하였다. 감작 후 7째날 (6일째), 모든 마우스의 양쪽 귀에 땅콩유에 용해시킨 1% OXA 20 ㎖로 양쪽에 국소 적용하여 자극하였다. 오디테스트 (Oditest) 스프링 칼리퍼를 사용하여 자극전, 24 또는 48 시간 후의 귀 두께를 측정하였다. 가벼운 펜토바르비탈 마취제하에 자극 및 측정을 수행하였다.

DTH 반응 강도는 개별 시험 (T)에 대해 화학식: Tt24/48-Tt0 ㎜ 단위 (여기서, t0, t24및 t28은 각각 자극 전 및 24 또는 28시간 후 귀 두께를 나타냄)에 따라 나타났다. 결과는 평균±S.E.M.으로 나타내었다. 군의 평균 사이의 주요 수준은 스튜던츠 투-테일드 (Student's two-tailed) t-시험으로 수득하였다. 화합물의 면역자극 성능은 대조군에서 수득한 것과 귀 두께 증가를 대조하여 측정하였다.

Claims (12)

1. 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염 및(또는) 광학 이성질체.

   〈화학식 I〉

   상기 식 중에서, R은 탄소 원자수 1 내지 16의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다.
2. 제1항에 있어서, R이 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실, n-트리데실, n-테트라데실, n-펜타데실, n-헥사데실, 이소-프로필, 1-메틸프로필, t-부틸, 2-메틸부틸 또는 3-메틸부틸기를 나타내는 화합물.
3. 화학식 II의 화합물을 황 전달 결합제와 반응시키고, 임의로는 수득된 생성물을 적합한 염기와 반응시켜 그의 제약상 허용가능한 염을 수득하고(하거나) 광학 이성질체를 분리하는 것을 포함하는 제1항 또는 제2항에 정의한 화합물의 제조 방법.

   〈화학식 II〉

   상기 식 중에서, R은 제1항에 정의한 바와 같다.
4. 제3항에 있어서, 황 전달 결합제가 N,N'-티오-비스(프탈이미드)인 방법.
5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 의학적 요법에 사용하기 위한 화합물.
6. 제5항에 있어서, 의학적 요법이 면역자극인 화합물.
7. 제5항에 있어서, 의학적 요법이 동맥경화증인 화합물.
8. 제약상 허용가능한 담체 및(또는) 부형제와 함께 제1항 또는 제2항의 화합물을 함유하는 제약 조성물.
9. 제1항 또는 제2항의 화합물의 면역자극 효과를 갖는 약제 제조에서의 용도.
10. 제1항 또는 제2항의 화합물 또는 제8항의 조성물의 동맥경화증의 치료에 사용하기 위한 약제 제조에서의 용도.
11. 면역자극을 필요로 하는 환자에게 제1항 또는 제2항의 화합물 또는 제8항의 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 면역자극 방법.
12. 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 또는 제2항의 화합물 또는 제8항의 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 동맥경화증의 치료 방법.