KR20010041625A

KR20010041625A - 신규 용도

Info

Publication number: KR20010041625A
Application number: KR1020007009824A
Authority: KR
Inventors: 자나키라만 라마찬드란
Original assignee: 아스트라제네카 악티에볼라그
Priority date: 1998-03-06
Filing date: 1999-03-04
Publication date: 2001-05-25
Also published as: DE69911380D1; CN100391455C; JP2002505286A; AU735381B2; ATE249828T1; US6906090B1; WO1999044608A8; NO20004419L; DE69911380T2; EP1058548B1; EP1058548A1; CN1292694A; HK1030885A1; BR9908510A; WO1999044608A1; NZ506217A; AU2757399A; NO20004419D0; CA2320757A1

Abstract

본 발명은 특정한 이사틴 및 옥신돌 유도체의, 마이크박테리아 질환의 치료용 의약의 제조에 있어서의 용도를 제공한다.

Description

신규 용도 {New Use}

결핵은 여전히 전세계 거의 모든 지역에 침범하는 주요한 공공 보건 문제이다. 피부 시험 활성도를 기초로 세계 인구의 약 1/3, 즉 17억의 사람들이 마이코박테리움 투버쿨로시스에 감염된 것으로 추정되고 있다. 효과적인 화학치료가 이용가능함에도 불구하고, 결핵으로 인해 매년 3백만명이 사망하고 8백 내지 천만명의 새로운 사례가 발생하여, 단일 감염원으로 기인하는 전세계적으로 주된 사망 원인이 되고 있다: 막을 수 있는 전체 사망의 26%, 전체 사망의 7%. 세계 보건 기구에 따르면 개발 도상국에서 15세 미만의 어린이 중 매년 450,000명이 결핵으로 인해 사망하며, 이 질환은 주로 보다 젊고 생산적인 성인에게 감염된다.

엠. 투버쿨로시스에 대해 매우 효과적인 것으로 알려진 5가지 제1선 약물이 있고, 1종 이상의 이들 제1선 약물에 대한 내성이 발견된 경우 사용할 수 있는 5가지 제2선 약물이 있다. 결핵에 대한 바람직한 치료 방식은 2상(phase)이 있는 단기 화학요법이다. 제1상은 이소니아지드(300 ㎎), 리팜피신(600 ㎎), 피라진아미드(3 g) 및 에탐부톨(1.5 g)을 사용하는 2개월간의 매일의 섭생으로 이루어진다. 제2상 또는 유지상은 이소니아지드와 리팜피신을 사용하는 다음 4개월간의 매일의 섭생으로 이루어진다. 엠. 투버쿨로시스의 약물 감수성 균주들에 의한 감염은 단기 화학요법으로 효과적으로 치유될 수 있지만, 대부분의 나라에서는 장기 치료를 반영하는 불량한 컴플라이언스로 인해 치유율이 매우 불량하다.

다중약물 내성 결핵(MDR-TB) 균주들의 급속한 발현에 의해 상황은 더욱 복잡해졌다. 예를 들면, 특정한 집단에서 이소니아지드에 대한 내성 발생률은 26% 정도로 높고, 리팜피신에 대한 내성은 약 15%이다. 1984년 이전에는 미국에서 환자로부터 단리된 결핵 간균의 약 10%가 적어도 1종의 단일 마이코박테리아 약물에 대해 내성이었다. 1984년에는 이 수치가 52%로 상승하였고, 이 중 1/2 이상(32%)이 1종 이상의 약물에 대해 내성이었다 (MDR-TB). 기록된 MDR-TB 사례의 10%는 이전에 건강했던 사람들에게서 발생하였고 이들의 사망률은 70 내지 90%로, 면역억제된 MDR-TB 환자에서의 사망률과 거의 동일하였다. MDR-TB 사례의 수는 1984년 이래 2배가 되었고, 이들 중 대부분에서 결핵 간균은 이소니아지드와 리팜피신 모두에 대해 내성이었다. MDR-TB의 진단과 사망 사이의 중간 간격은 단지 4주이며, 따라서 MDR-TB에서는 진단과 적절한 치료 개시 사이의 반응 시간이 보다 짧아야 한다. 그러나, MDR-TB는 그 자체로는 대부분의 환자들이 제2선 약물들에 매우 잘 반응하지 않고 입원과 아마도 수술을 포함한 교대 치료 절차의 비용은 전통적인 치료 비용보다 비용을 10배나 더 증가시키기 때문에 치료하기 어렵다.

따라서, 엠. 투버쿨로시스의 단일 또는 다중약물 내성 균주에 대해 현저한 치료 활성을 갖고, 또한 투여량을 감소시켜 보다 우수한 컴플라이언스를 장려시키는 약물동력학적 성질을 갖는 신규한 약물을 동정하는 것이 의료계에 긴급히 요구되고 있다.

국제 특허 출원 공개 제WO 93/12085호와 동 제WO 94/29272호에서는 아세틸콜린에스테라제 억제제로서 작용하고, 알츠하이머병, 노인성 치매, 파킨슨병, 다운 증후군 및 헌팅턴 무도병과 같은 인식 장애의 치료에서 약제로서 용도를 갖는 2가지 종류의 이사틴 및 옥신돌 유도체를 기재하고 있다.

본 발명은 특정한 이사틴 및 옥신돌 유도체의, 마이코박테리아 질환, 특히 마이코박테리움 투버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 엠. 보비스(M. bovis), 엠. 아븀(M. avium) 및 엠. 마리눔(M. marinum) 등의 병원성 마이코박테리아에 의해 유발되는 질환의 치료에 있어서의 신규 용도에 관한 것이다.

본 발명에 따라 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 용매화물의, 마이코박테리아 질환, 특히 결핵 치료용 의약의 제조에 있어서의 용도를 제공한다.

상기 식에서, x는 0 또는 1을 나타내고, R¹은 3원 내지 7원 (헤테로)시클로알킬기 또는 페닐기를 나타내며, Y는 CH₂기 또는 〉C=O기를 나타내며, R²는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의 치환된 C₁-C₁₂알킬기, 하기 화학식 A의 기 또는 하기 화학식 B의 기를 나타낸다.

상기 식에서, m은 3 내지 7의 정수를 나타내고, R³은 C₁-C₆알킬기를 나타내며, R⁴는 할로겐 원자, C₁-C₆알킬기 및 C₁-C₆알콕시기로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 시클로헥실기 또는 페닐기를 나타낸다.

상기 식에서, n은 2 내지 4의 정수를 나타내고, p 및 q는 독립적으로 1 또는 2의 정수를 나타내며, Z는 N 또는 CH를 나타내며, R⁵는 할로겐 원자, C₁-C₆알킬기 및 C₁-C₆알콕시기로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 시클로헥실기 또는 페닐기를 나타낸다.

바람직하게는, 화학식 I에서 Y는 〉C=O기를 나타낸다.

바람직하게는, R¹은 5원 내지 7원 (헤테로)시클로알킬기 (예를 들면, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐기) 또는 페닐기를 나타낸다. 가장 바람직하게는, R¹은 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 1-피페리디닐기를 나타낸다. R¹기가 바이시클릭 고리계의 5- 또는 7-위치에 존재하는 화학식 I의 화합물이 사용하기에 특히 유리하다.

R²는 C₁-C₁₂알킬기, 바람직하게는 C₄-C₁₂알킬기 (예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 2-메틸프로필, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실 또는 도데실기); 상기 정의한 바와 같은 화학식 A {식 중, m은 3 내지 7의 정수, 바람직하게는 4 또는 5를 나타내고, R³은 C₁-C₆알킬기 (예를 들면, 메틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실기, 또는 특히 에틸기)를 나타내며, R⁴는 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소 또는 브롬), C₁-C₆알킬기 (예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필) 및 C₁-C₆알콕시기 (예를 들면, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시)로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상, 예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개의 치환체들로 임의로 치환된 시클로헥실기 또는 바람직하게는 페닐기를 나타낸다}의 기; 또는 상기 정의한 바와 같은 화학식 B {식 중, n은 2 내지 4의 정수, 바람직하게는 2를 나타내고, p 및 q는 독립적으로 1 또는 2의 정수, 바람직하게는 1을 나타내며, Z는 N 또는 CH를 나타내며, R⁵는 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소 또는 브롬), C₁-C₆알킬기 (예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필) 및 C₁-C₆알콕시기 (예를 들면, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시)로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상, 예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개의 치환체들로 임의로 치환된 시클로헥실, 또는 바람직하게는 페닐기를 나타낸다}의 기를 나타낸다.

본 발명에서 사용하기에 바람직한 화합물로는

5-시클로헥실-1-[2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]에틸]-1H-인돌-2,3-디온;

7-시클로헵틸-1-[2-[4-(페닐메틸)-1-피페라지닐]에틸]-1H-인돌-2,3-디온;

5-시클로헥실-1-(5-(N-에틸-N-페닐메틸아미노)펜틸)-1H-인돌-2,3-디온;

5-시클로헥실-1,3-디히드로-1-[2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]에틸]-2H-인돌-2-온;

1-(4-(N-에틸-N-페닐메틸아미노)부틸)-1H-인돌-2,3-디온;

5-페닐-1-[2-[4-(페닐메틸)-1-피페라지닐]에틸]-1H-인돌-2,3-디온;

7-시클로펜틸-1-[2-[4-(페닐메틸)-1-피페라지닐]에틸]-1H-인돌-2,3-디온;

5-(1-피페리디닐)-1-[2-[4-(페닐메틸)-1-피페라지닐]에틸]-1H-인돌-2,3-디온;

1-(4-브로모부틸)-5-시클로헥실-1H-인돌-2,3-디온;

1-노닐-7-페닐-1H-인돌-2,3-디온;

1-헵틸-7-페닐-1H-인돌-2,3-디온;

1-옥틸-7-페닐-1H-인돌-2,3-디온;

1-데실-7-페닐-1H-인돌-2,3-디온;

1-운데실-7-페닐-1H-인돌-2,3-디온;

1-펜틸-7-페닐-1H-인돌-2,3-디온;

1-부틸-7-페닐-1H-인돌-2,3-디온;

1-(2-메틸프로필)-7-페닐-1H-인돌-2,3-디온;

1-헥실-7-페닐-1H-인돌-2,3-디온;

1-도데실-7-페닐-1H-인돌-2,3-디온; 또는

1-(4-브로모부틸)-7-페닐-1H-인돌-2,3-디온; 또는 제약학적으로 허용되는 이들의 염 또는 용매화물이 있다.

화학식 I의 화합물은 당업계에 공지된 방법 또는 당업계에 공지된 방법과 유사한 방법으로, 예를 들면, 국제 특허 출원 공개 제WO 93/12085호와 동 제WO 94/29272호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.

화학식 I의 화합물 중 몇몇 화합물들은 신규하다. 따라서, 본 발명은 또한 하기 화학식 I'의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 용매화물을 제공한다.

상기 식에서, Y 및 R²는 상기 정의한 바와 같다.

본 발명은 또한 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 III: R²-L {식 중, L은 할로겐 원자와 같은 이탈기를 나타내고, R²는 상기 정의한 바와 같다}의 화합물과 반응시키고, 이어서 임의로 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 용매화물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 I'의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

상기 식에서, Y는 상기 정의한 바와 같다.

본 방법은 편리하게 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 트리에틸아민, 무수 탄산칼륨 또는 수소화나트륨과 같은 염기의 존재 하에 수행할 수 있다. 방법은 적합하게 0 내지 100℃ 범위의 온도에서 수행될 것이다.

당업계의 숙련인은 본 발명의 방법에서 중간체 화합물 중의 특정한 관능기가 보호기로 보호될 필요가 있을 수 있음을 알 것이다. 따라서, 화학식 I'의 화합물의 제조에서 최종 단계는 하나 이상의 보호기를 제거하는 것을 포함할 수 있다.

관능기의 보호와 탈보호는 문헌['Protective Groups in Organic Chemistry', J.W.F. McOmie 발간, Plenum Press (1973)] 및 문헌['Protective Groups in Organic Synthesis', 2판, T.W. Greene 및 P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991)]에 기재되어 있다.

화학식 I의 화합물 또는 화학식 I'의 화합물은 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 용매화물, 바람직하게는 산 부가염, 예를 들면, 염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 아세트산염, 푸마르산염, 말레산염, 타르타르산염, 시트르산염, 옥살산염, 메탄술폰산염 또는 p-톨루엔술폰산염, 또는 알칼리 금속염, 예를 들면, 나트륨염 또는 칼륨염으로 전환시킬 수 있다.

화학식 I 또는 화학식 I'의 특정 화합물들은 입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명이 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I'의 화합물의 모든 기하 및 광학 이성체들 및 라세미체를 포함하는 이들의 혼합물을 포함하는 것이 이해될 것이다. 토토머들과 이들의 혼합물도 또한 본 발명의 일면을 구성한다.

본 발명에 따른 화합물은 마이코박테리아, 특히 마이코박테리움 투버쿨로시스, 엠. 보비스, 엠. 아븀 및 엠. 마리눔 등의 병원성 마이코박테리아에 대해 살균 활성을 갖는 점에서 유익하다. 따라서, 본 발명의 다른 측면에서는 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I'의 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 이들의 염 또는 용매화물 치료 유효량을 마이코박테리아 질환에 걸렸거나 또는 걸릴 위험이 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법을 제공한다.

화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 이들의 염 또는 용매화물은 그 자체로 사용할 수 있지만, 일반적으로는 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물/염/용매화물 (활성 성분)을 제약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 조합시킨 제약 조성물 형태로 투여될 것이다. 투여 방식에 따라, 제약 조성물은 바람직하게는 활성 성분 0.05 내지 99 중량%, 더 바람직하게는 0.10 내지 70 중량%와 제약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체 1 내지 99.95 중량%, 더 바람직하게는 30 내지 99.90 중량% (모든 중량%는 전체 조성물의 중량을 기준으로 한다)를 포함할 것이다. 제약 조성물은 추가로 다른 항결핵제 및(또는) 당업계에 공지된 각종 다른 성분들, 예를 들면, 윤활제, 안정화제, 완충제, 유화제, 점도 조절제, 계면활성제, 방부제, 향미제 또는 착색제를 포함할 수 있다.

따라서, 본 발명은 또한 상기 정의한 바와 같은 화학식 I'의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 용매화물을 제약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 조합하여 함유하는 제약 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 상기 정의한 바와 같은 화학식 I'의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 용매화물을 제약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는, 본 발명의 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.

화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물의 일일 투여량은 물론 사용되는 화합물, 투여 방식, 원하는 치료법 및 처방된 마이코박테리아 질환에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물을 1 g을 초과하지 않는 일일 투여량으로, 예를 들면, 10 내지 50 ㎎/㎏(체중) 범위의 양으로 투여하면 만족스러운 결과를 얻을 것이다.

본 발명에 따른 화합물은 예를 들면, 정제, 캡슐제, 시럽제, 분말제 또는 과립제 형태로 경구 투여함으로써, 또는 용액제 또는 현탁액제 형태로 비경구 투여함으로써 전신적으로 투여할 수 있다.

본 발명은 하기 실시예를 참조하여 더욱 설명될 것이다.

실시예 1

5-시클로헥실-1-[2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]에틸]-1H-인돌-2,3-디온

표제 화합물은 국제 특허 출원 공개 제WO 93/12085호의 실시예 104에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 2

7-시클로헵틸-1-[2-[4-(페닐메틸)-1-피페라지닐]에틸]-1H-인돌-2,3-디온

표제 화합물은 국제 특허 출원 공개 제WO 93/12085호의 실시예 63에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 3

5-시클로헥실-1-(5-(N-에틸-N-페닐메틸아미노)펜틸)-1H-인돌-2,3-디온

표제 화합물은 국제 특허 출원 공개 제WO 94/29272호의 실시예 22에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 4

5-시클로헥실-1,3-디히드로-1-[2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]에틸]-2H-인돌-2-온

표제 화합물은 국제 특허 출원 공개 제WO 93/12085호의 실시예 107에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 5

1-(4-(N-에틸-N-페닐메틸아미노)부틸)-1H-인돌-2,3-디온

표제 화합물은 국제 특허 출원 공개 제WO 94/29272호의 실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 6

5-페닐-1-[2-[4-(페닐메틸)-1-피페라지닐]에틸]-1H-인돌-2,3-디온

표제 화합물은 국제 특허 출원 공개 제WO 93/12085호의 실시예 97에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 7

7-시클로펜틸-1-[2-[4-(페닐메틸)-1-피페라지닐]에틸]-1H-인돌-2,3-디온

표제 화합물은 국제 특허 출원 공개 제WO 93/12085호의 실시예 61에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 8

5-(1-피페리디닐)-1-[2-[4-(페닐메틸)-1-피페라지닐]에틸]-1H-인돌-2,3-디온

표제 화합물은 5-(1-피페리디닐)-1H-인돌-2,3-디온을 사용하는 것을 제외하고는 국제 특허 출원 공개 제WO 93/12085호의 실시예 14와 유사한 방식으로 제조하였다.

실시예 9

1-(4-브로모부틸)-5-시클로헥실-1H-인돌-2,3-디온

표제 화합물은 국제 특허 출원 공개 제WO 94/29272호의 실시예 29에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 10

1-노닐-7-페닐-1H-인돌-2,3-디온

표제 화합물은 1-브로모노난과 같은 할로알칸을 7-페닐-1H-인돌-2,3-디온과 함께 사용하는 것을 제외하고는, 국제 특허 출원 공개 제WO 94/29272호의 명세서 7면 34행 내지 8면 5행에 기재된 제조 단계와 유사한 방식으로 제조하였다.

¹H NMR: δ0.7 (2H,p), 0.9 (3H,t), 0.9-1.3 (12H,m), 3.4 (2H,dd), 7.1 (1H,t), 7.3-7.5 (6H,m), 7.6 (1H,d)

실시예 11

1-헵틸-7-페닐-1H-인돌-2,3-디온

표제 화합물은 1-브로모헵탄을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 10에 기재된 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR: δ0.7 (2H,p), 0.9 (3H,t), 0.9-1.3 (8H,m), 3.4 (2H,dd), 7.1 (1H,t), 7.3-7.5 (6H,m), 7.6 (1H,d)

실시예 12

1-옥틸-7-페닐-1H-인돌-2,3-디온

표제 화합물은 1-브로모옥탄을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 10에 기재된 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR: δ0.7 (2H,p), 0.9 (3H,t), 0.9-1.3 (10H,m), 3.4 (2H,dd), 7.1 (1H,t), 7.3-7.5 (6H,m), 7.6 (1H,d)

실시예 13

1-데실-7-페닐-1H-인돌-2,3-디온

표제 화합물은 1-브로모데칸을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 10에 기재된 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR: δ0.7 (2H,p), 0.9 (3H,t), 0.9-1.3 (14H,m), 3.4 (2H,dd), 7.1 (1H,t), 7.3-7.5 (6H,m), 7.6(1H,d)

실시예 14

1-운데실-7-페닐-1H-인돌-2,3-디온

표제 화합물은 1-브로모운데칸을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 10에 기재된 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR: δ0.7 (2H,p), 0.9 (3H,t), 0.8-1.3 (16H,m), 3.3 (2H,dd), 7.1 (1H,t), 7.3-7.5 (6H,m), 7.6 (1H,d)

실시예 15

1-펜틸-7-페닐-1H-인돌-2,3-디온

표제 화합물은 1-브로모펜탄을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 10에 기재된 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR: δ0.6-0.8 (5H,m), 0.9-1.1 (2H,m), 1.1-1.3 (2H,m), 3.4 (2H,dd), 7.1 (1H,t), 7.3-7.5 (6H,m), 7.6 (1H,d)

실시예 16

1-부틸-7-페닐-1H-인돌-2,3-디온

표제 화합물은 1-브로모부탄을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 10에 기재된 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR: δ0.6 (3H,t), 0.7-0.8 (2H,m), 1.1-1.3 (2H,m), 3.3 (2H,dd), 7.1 (1H,t), 7.3-7.5 (6H,m), 7.6 (1H,d)

실시예 17

1-(2-메틸프로필)-7-페닐-1H-인돌-2,3-디온

표제 화합물은 1-브로모-2-메틸프로판을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 10에 기재된 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR: δ0.5 (6H,d), 1.3-1.5 (1H,m), 3.2 (2H,d), 7.1 (1H,t), 7.3-7.5 (6H,m), 7.6 (1H,d)

실시예 18

1-헥실-7-페닐-1H-인돌-2,3-디온

표제 화합물은 1-브로모헥산을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 10에 기재된 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR: δ0.6-0.7 (2H,m), 0.7 (3H,t), 0.8-1.0 (2H,m), 1.0-1.2 (4H,m), 3.3 (2H,dd), 7.1 (1H,t), 7.3-7.5 (6H,m), 7.6 (1H,d)

실시예 19

1-도데실-7-페닐-1H-인돌-2,3-디온

표제 화합물은 1-브로모도데칸을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 10에 기재된 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR: δ0.6-0.7 (2H,m), 0.85 (3H,t), 0.9-1.4 (18H,m), 3.3 (2H,dd), 7.1 (1H,t), 7.3-7.5 (6H,m), 7.6 (1H,d)

실시예 20

1-(4-브로모부틸)-7-페닐-1H-인돌-2,3-디온

표제 화합물은 7-페닐-1H-인돌-2,3-디온 및 1,4-디브로모부탄을 사용하여, 국제 특허 출원 공개 제WO 94/29272호의 명세서 7면 34행 내지 8면 5행에 기재된 제조 단계에 따라 제조하였다.

¹H NMR: δ0.7-0.8 (2H,m), 1.1-1.3 (4H,m), 1.6-1.8 (2H,m), 3.2-3.4 (4H,m), 7.1 (1H,t), 7.3-7.5 (6H,m), 7.6 (1H,d)

실시예 21

실시예 1 내지 20의 각 화합물들을 벡톤-디킨슨 다이아그노스틱 인스트루먼트 시스템즈(Becton-Dickinson Diagnostic Instrument Systems, Sparks, U.S.A.)에서 개발된 "BACTEC"(상표) 시스템 (이는 방사측정 원리에 기초하여, 그에 의해¹⁴C-팔미테이트의 이화작용으로 방출된 이산화탄소를 분광학적으로 검출하여, 성장 지수 (GI) 단위로 지칭되는 측정의 전단적 단위로 정량한다)으로 그의 최소 억제 농도 (MIC)를 측정함으로써 엠. 투버쿨로시스에 대한 살균 활성에 대해 평가하였다.

따라서, "BACTEC" 바이알을 엠. 투버쿨로시스 0.1 ㎖ (최종 박테리아 농도, 1×10⁵콜로니 형성 단위/㎖)와 시험 화합물 0.1 ㎖로 일정 범위의 농도로 접종하였다. GI값은 1:100 희석 대조군에 대해 ≥30의 값을 얻을 때까지 모니터하였다.

이 시험의 목적에서, MIC는 비희석 대조군에 비교하여 대조군이 999의 GI값에 도달했을 때, 배양을 〉95% 억제하는 시험 화합물의 최소 농도로서 정의한다.

종점 측정(〉99% 억제)은 통상의 1% 내성 컷오프(cut-off)에 기초하며, 이 때, 유기체가 1% 이상의 박테리아 개체군의 성장이 관찰되는 경우 시험 화합물의 특정 농도에 내성인 것으로 간주한다. 따라서, 예정 농도의 시험 화합물의 존재시 유기체의 성장과 임의의 시험 화합물의 부재시 1:100으로 희석된 동일한 유기체의 성장을 비교하였다. GI값에서의 변화 (△GI)를 이용하여 시험 화합물에 대한 유기체의 종점 감수성을 측정하였다. 1:100 대조군의 △GI가 시험 화합물 존재시 △GI 보다 크면, 시험 화합물의 사용된 농도가 유기체에 대해 살균성 (〉99% 억제)인 것으로 간주한다.

실시예 1 내지 20의 화합물들의 MIC를 다음 엠. 투버쿨로시스 균주들에 대해 측정하였고, 모든 경우에서 20 ㎍/㎖ 이하인 것으로 밝혀졌다:

H37Rv, H37Ra,

이소니아지드, 리팜피신, 에탐부톨 및 스트렙토마이신에 감수성인 임상 단리물 1 [E:22/95; 에스토니아(Estonia)],

이소니아지드에 내성인 임상 단리물 1 [H:997/94; 온두라스(Honduras)], 이소니아지드와 에탐부톨에 내성인 임상 단리물 1 [E:5/94; 에스토니아],

이소니아지드와 리팜피신에 내성인 임상 단리물 1 [H:44/95; 온두라스],

이소니아지드와 스트렙토마이신에 내성인 임상 단리물 1 [S:150/96; 스웨덴 (Sweden)],

이소니아지드, 리팜피신 및 스트렙토마이신에 내성인 임상 단리물 1 [AA:063; 에티오피아(Ethiopia)],

이소니아지드, 리팜피신, 스트렙토마이신 및 에탐부톨에 내성인 임상 단리물 3 [P:24/95; 에스토니아, S:39/95; 네팔(Nepal), S:42/95; 중국(China), H:1005/94; 온두라스].

따라서, 실시예 1 내지 20의 화합물들은 단일약물 및 다중약물 내성 균주들을 포함하는 엠. 투버쿨로시스의 상기한 균주들에 대해 유효한 살균 활성을 나타냈다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 용매화물의, 마이코박테리아 질환 치료용 의약의 제조에 있어서의 용도.

〈화학식 1〉

{상기 식에서, x는 0 또는 1을 나타내고, R¹은 3원 내지 7원 (헤테로)시클로알킬기 또는 페닐기를 나타내며, Y는 CH₂기 또는 〉C=O기를 나타내며, R²는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의 치환된 C₁-C₁₂알킬기, 하기 화학식 A의 기 또는 하기 화학식 B의 기를 나타낸다:

〈화학식 A〉

(상기 식에서, m은 3 내지 7의 정수를 나타내고, R³은 C₁-C₆알킬기를 나타내며, R⁴는 할로겐 원자, C₁-C₆알킬기 및 C₁-C₆알콕시기로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 시클로헥실기 또는 페닐기를 나타낸다)

〈화학식 B〉

(상기 식에서, n은 2 내지 4의 정수를 나타내고, p 및 q는 독립적으로 1 또는 2의 정수를 나타내며, Z는 N 또는 CH를 나타내며, R⁵는 할로겐 원자, C₁-C₆알킬기 및 C₁-C₆알콕시기로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 시클로헥실기 또는 페닐기를 나타낸다)}
제1항에 있어서, 상기 마이코박테리아 질환이 결핵인 용도.
제1항 또는 제2항에 있어서, Y가 〉C=O기를 나타내는 것인 용도.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 5원 내지 7원 (헤테로)시클로알킬기 또는 페닐기인 용도.
제4항에 있어서, R¹이 5- 또는 7-위치에 존재하는 것인 용도.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 C₄-C₁₂알킬기, 화학식 A (식 중, R⁴는 페닐기를 나타내고, m 및 R³은 제1항에 정의한 바와 같다)의 기 또는 화학식 B (식 중, n은 2이고, p는 1이며, q는 1이며, Z는 N 또는 CH이며, R⁵는 페닐기를 나타낸다)의 기인 용도.
마이코박테리아 질환 치료용 의약의 제조에 있어서,

5-시클로헥실-1-[2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]에틸]-1H-인돌-2,3-디온;

7-시클로헵틸-1-[2-[4-(페닐메틸)-1-피페라지닐]에틸]-1H-인돌-2,3-디온;

5-시클로헥실-1-(5-(N-에틸-N-페닐메틸아미노)펜틸)-1H-인돌-2,3-디온;

5-시클로헥실-1,3-디히드로-1-[2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]에틸]-2H-인돌-2-온;

1-(4-(N-에틸-N-페닐메틸아미노)부틸)-1H-인돌-2,3-디온;

5-페닐-1-[2-[4-(페닐메틸)-1-피페라지닐]에틸]-1H-인돌-2,3-디온;

7-시클로펜틸-1-[2-[4-(페닐메틸)-1-피페라지닐]에틸]-1H-인돌-2,3-디온;

5-(1-피페리디닐)-1-[2-[4-(페닐메틸)-1-피페라지닐]에틸]-1H-인돌-2,3-디온;

1-(4-브로모부틸)-5-시클로헥실-1H-인돌-2,3-디온;

1-노닐-7-페닐-1H-인돌-2,3-디온;

1-헵틸-7-페닐-1H-인돌-2,3-디온;

1-옥틸-7-페닐-1H-인돌-2,3-디온;

1-데실-7-페닐-1H-인돌-2,3-디온;

1-운데실-7-페닐-1H-인돌-2,3-디온;

1-펜틸-7-페닐-1H-인돌-2,3-디온;

1-부틸-7-페닐-1H-인돌-2,3-디온;

1-(2-메틸프로필)-7-페닐-1H-인돌-2,3-디온;

1-헥실-7-페닐-1H-인돌-2,3-디온;

1-도데실-7-페닐-1H-인돌-2,3-디온; 또는

1-(4-브로모부틸)-7-페닐-1H-인돌-2,3-디온; 또는 제약학적으로 허용되는 이들의 염 또는 용매화물의 용도.
하기 화학식 I'의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 용매화물.

〈화학식 I'〉

상기 식에서, Y 및 R²는 제1항에 정의한 바와 같다.
하기 화학식 II의 화합물을 화학식 III: R²-L {식 중, L은 이탈기를 나타내고, R²는 제1항에서 정의한 바와 같다}의 화합물과 반응시키고, 이어서 임의로 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 용매화물을 형성하는 것을 포함하는, 제8항에 따른 화학식 I'의 화합물의 제조 방법.

〈화학식 II〉

상기 식에서, Y는 제1항에 정의한 바와 같다.
제8항에 정의된 화학식 I'의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 용매화물을 제약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 조합하여 함유하는 제약 조성물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 용매화물 치료 유효량을 마이코박테리아 질환에 걸렸거나 또는 걸릴 위험이 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법.