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KR20010033104A - 제3류 항부정맥 화합물을 함유한 건조 또는 냉동된 의약제제 - Google Patents

제3류 항부정맥 화합물을 함유한 건조 또는 냉동된 의약제제 Download PDF

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KR20010033104A
KR20010033104A KR1020007006467A KR20007006467A KR20010033104A KR 20010033104 A KR20010033104 A KR 20010033104A KR 1020007006467 A KR1020007006467 A KR 1020007006467A KR 20007006467 A KR20007006467 A KR 20007006467A KR 20010033104 A KR20010033104 A KR 20010033104A
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KR
South Korea
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acid
diazabicyclo
hydroxypropyl
nonane
carboxylic acid
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Application number
KR1020007006467A
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Inventor
아니카 브조레
아나-카린 그라나쓰
Original Assignee
아스트라제네카 악티에볼라그
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Publication date
Application filed by 아스트라제네카 악티에볼라그 filed Critical 아스트라제네카 악티에볼라그
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Abstract

본 발명은 결정형 또는 무정형 염, 또는 그 조합물의 형태로 된, 제3류 항부정맥 화합물을 함유한 건조 제제(여기서, 짝이온은 약학적으로 허용가능한 수용해성 유기 또는 무기산으로부터 선택됨)에 관한 것이다. 또한 본 발명은 염 용액의 형태로 된, 제3류 항부정맥 화합물을 함유한 냉동 제제(여기서, 짝이온은 약학적으로 허용가능한 수용해성 유기 또는 무기산으로부터 선택됨)에 관한 것이다. 바람직한 제제에는 화합물 3,7-디아자비시클로[3,3,1]-노난-3-카르복실산, 7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시프로필]-1,1-디메틸에틸 에스테르 (이하, "화합물 A")의 염이 포함된다. 본 발명은 화합물 A 자체의 염, 그 제제의 제조 방법 뿐만 아니라 심장 부정맥의 예방 및 치료 방법를 위한 그 용도에 관한 것이다.

Description

제3류 항부정맥 화합물을 함유한 건조 또는 냉동된 의약 제제{A Dried or Frozen Pharmaceutical Preparation Containing a Class III Antiarrhythmic Compound}
심장 부정맥은 심장 박동의 비정상적 율동 또는 비정상 시퀀스를 야기하는 전도 이상을 말한다.
임상학적으로 부정맥은 심방 및 방실 부정맥 및 심실 부정맥 및/또는 부정서맥과 부정속맥 등으로 분류될 수 있다.
심장 부정맥의 치료 분야에 있어서, 예를 들면 주로 전도 속도를 늦추는 역할을 하는 의약(제1류 항부정맥 의약)을 사용하는 "심장 부정맥 억압 시술"(CAST) [New Englang Journal of Medicine, 321, 406(1989) 참조]이 출현함에 따라 심장의 재분극을 선택적으로 지연시킴으로써 ECG의 QT 간격을 연장시키는 의약에 대한 개발이 촉진되었다. 제3류 항부정맥 의약은 심장 전도에는 영향을 미치지 않으면서 활동 전위 지속 (이는 K+의 외부로의 흐름이 막히거나 내부로의 이온 흐름이 증가하는 경우에 일어날 수 있슴) 및 무반응성을 연장하는 의약으로 정의될 수 있다.
지금까지 알려진 재분극을 지연시키는 역할을 하는 의약들(제3류 또는 기타)이 갖는 가장 큰 단점은, 경우에 따라서는 치명적일 수도 있는 토르사드 데 포인트(torsades de pointes)로 알려진 전부정맥(proarrhythmic)을 유발한다는 점이다. 안정성 측면을 고려하여 이러한 현상(페노티아진, 트리싸이클릭 항우울제, 항히스타민 및 항생제와 같은 비심장 의약을 투여한 결과로서 나타나기도 함)을 최소화하여야 하는 것은 효과적인 항부정맥 의약을 제조함에 있어서 반드시 해결하여야 할 중요한 문제이다.
대부분의 항부정맥 의약(제3류 항부정맥 의약 포함)은 3 시간에서 12 시간 동안 활성을 유지한다. 예를 들어, 이부틸데(파마시아 ＆ 업존사 제품)라는 선택성 제3류 항부정맥 의약은 환자에게 정맥내로 투여된 경우 소실 반감기가 평균 약 6 시간이다.
정맥내로 투여된 경우 신속하고 효과적으로 작용하는 화합물이 항부정맥 의약과 관련된 부작용(토르사드 데 포인트 포함)을 최소화함에 있어 보다 유리할 것이라 여겨진다. 따라서, 활성이 비교적 짧게 지속되는 화합물(이하, "단기 활성 화합물")은 부정맥의 급성 전환에 사용되는 경우 모니터링 기간과 입원 기간을 감소시킬 수 있다는 등의 임상학적 장점을 가질 것으로 기대된다.
본 발명에 따른 제3류 항부정맥 화합물(화합물 A 포함)은 심장 부정맥의 예방 및 치료에 유용한 단기 활성 화합물이다. 그 성질과 제조 방법은 WO 99/31100에 기재되어 있다.
화합물 A는 물에 작 녹지 않고 수용액 내에서 불안정하다. 따라서 바로 사용할 수 있는 수용액의 형태로는 용이하게 제조될 수 없다.
본 발명에 따른 제3류 항부정맥 화합물{화합물 A(약염기성) 포함}은 수용해도 및 수용액 내에서의 분해도가 낮다(특히 pH가 낮은 경우). 이러한 물리화학적 성질 때문에 저장 기간 동안에 안정하고 적당한 양으로 투여(예컨대, 비경구투여)하기에 용이한 의약 제제를 제조하는 데에 어려움이 따른다.
산성 pH에서는 활성 성분이 분해되므로 용액의 저장 안정성이 충분치 못하다.
본 발명의 목적은 저장 안정성이 우수한 제3류 항부정맥 화합물을 함유한 의약 제제를 제공하는 것이다.
또다른 본 발명의 목적은 포유류에게 용액의 형태로 쉽게 투여할 수 있고 저장 안정성이 우수한 화합물 A를 포함한 비경구 의약 제제를 제공하는 것이다.
또다른 본 발명의 목적은 상기 비경구 의약 제제의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 결정형 또는 무정형 염, 또는 그 조합물의 형태로 된, 제3류 항부정맥 화합물을 함유한 건조 제제(여기서, 짝이온은 약학적으로 허용가능한 수용해성 유기 또는 무기산으로부터 선택됨)에 관한 것이다. 또한 염 용액의 형태로 된, 제3류 항부정맥 화합물을 함유한 냉동 제제(여기서, 짝이온은 약학적으로 허용가능한 수용해성 유기 또는 무기산으로부터 선택됨)에 관한 것이다. 바람직한 제제에는 화합물 3,7-디아자비시클로[3,3,1]-노난-3-카르복실산, 7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시프로필]-1,1-디메틸에틸 에스테르 (이하, "화합물 A")의 염이 포함된다.
또한 본 발명은 화합물 A의 염, 그 제제의 제조 방법 뿐만 아니라 심장 부정맥의 예방 및 치료 방법를 위한 그 용도에 관한 것이다.
발명의 요약
본 발명은 결정형 또는 무정형 염, 또는 그 조합물 형태로 된, 하기 일반식의 제3류 항부정맥 화합물을 포함하는 용액을 제조하기 위한 건조 의약 제제에 관한 것이다(여기서, 짝이온은 약학적으로 허용가능한 수용해성 유기 또는 무기산으로부터 선택됨).
상기 식에서, R은 선형, 분지형, 고리형 또는 비고리형 C1-6알킬기이다.
또한 본 발명은 염 용액의 형태로 된, 하기 일반식의 제3류 항부정맥 화합물을 함유한 냉동 수용성 의약 제제(여기서, 짝이온은 약학적으로 허용가능한 수용해성 유기 또는 무기산으로부터 선택됨)에 관한 것이다.
상기 식에서, R은 선형, 분지형, 고리형 또는 비고리형 C1-6알킬기이다.
본 발명은 산과 물에 본 발명에 따른 제3류 항부정맥 화합물을 용해시키고, 임의적으로는 알칼리화제로 pH를 조절한 후 용액을 건조 또는 냉동시키는 것을 포함하는, 제3류 항부정맥 화합물을 함유하는 건조 또는 냉동 의약 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 3,7-디아자비시클로[3,3,1]-노난-3-카르복실산, 7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시프로필]-1,1-디메틸에틸 에스테르의 염,
3,7-디아자비시클로[3,3,1]-노난-3-카르복실산,7-[(2R)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시프로필]-1,1-디메틸에틸 에스테르의 염, 또는
이들의 혼합물(여기서, 짝이온은 약학적으로 허용가능한 수용해성 유기 또는 무기산(적당하게는, 타르타르산)으로부터 선택됨)에 관한 것이다.
또한 본 발명은 본 발명에 따른 제3류 항부정맥 화합물의 염 또는 염 용액을 이용하여 심장 부정맥의 예방 및/또는 치료를 위한 건조 또는 냉동 의약 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 본 발명에 따른 의약 제제를 재구성하고(물에 타고) 임의적으로는 희석시킨 후, 또는 해동시키고 임의적으로는 희석시킨 후 심장 부정맥(특히, 심실 및 심방 부정맥)의 예방 및/또는 치료가 필요한 포유류에 투여하여, 심장 부정맥을 예방하고/하거나 치료하는 방법에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명에 따른 제3류 항부정맥 화합물(특히, 비경구 화합물 A 제제) 의 의약 제제의 저장 안정성 및 그 활성 성분의 용해도를 상당히 증가시키기 위하여, 활성 성분을 수용성 유기 또는 무기산과 물에 용해시키고, 임의적으로는 활성 성분이 용해된 상태로 존재하는 생리적으로 허용가능한 수준으로 pH를 조절한 후, 용액을 건조(특히, 냉동 건조)시켜 건조 염 또는 염 혼합물, 또는 냉동 용액을 수득할 수 있다.
본 발명의 염은 결정형 또는 무정형, 또는 이들의 조합물일 수 있으나, 바람직한 것은 무정형이다.
본 발명의 특정 실시태양에서 제조된 의약 제제는 산에 용해되어 있는 화합물 A의 안정한 염 수용액을 냉동 건조한 후 얻어진 무정형 염 형태의 화합물 A를 함유하는 비경구 제제이다. 냉동 건조 대신에 용액을 냉동 상태로 저장할 수도 있다. 냉동 건조 제품의 경우에는 물에 타서 재구성하고 임의적으로는 투여 전에 희석할 수도 있다. 냉동 제품의 경우에는 해동하고 임의적으로는 투여 전에 희석할 수도 있다.
또한 본 발명은 제3류 항부정맥 화합물과 약학적으로 허용가능한 수용해성 유기 또는 무기산의 건조 혼합물에 관한 것이다.
본 발명의 제제에 사용될 수 있는 가장 바람직한 제3류 항부정맥 화합물은 3,7-디아자비시클로[3,3,1]-노난-3-카르복실산, 7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시프로필]-1,1-디메틸에틸 에스테르 (화합물 A)이다.
비록 본 발명이 여러 가지 제3류 항부정맥 화합물들을 함유한 제제들에 관한 것이지만, 하기에는 화합물 A만을 예로 들어 설명한다.
화합물 A를 용해시키기 위하여 사용되는 산은 약학적으로 허용가능한, 수용해성 유기 또는 무기산이다. 염에는 산 부가 염도 포함된다.
적당한 무기산은 염산, 브롬산, 황산 및 인산이다.
적합한 유기산은 술폰산(예: 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔 술폰산, 2-에탄 술폰산, 및 2-하이드록시 에탄 술폰산), 카르복실산(예: 아스파트산, 말레산, 숙신산, 말론산, 아세트산, 푸마르산, 벤조산 및 하이드록시벤조산), 및 하이드록시 산(예: 살리실산, 글리콜산, 말산, 아스코브산, 구연산, 글루콘산, 젖산 및 타르타르산)이다.
수용해도, 친지성 및 해리 상수와 같은 산의 성질에 의해 산성 첨가제로서 적합한지 여부와 산의 사용량이 정해진다. 본 발명에서의 수용해성이란 화합물 A를 이온화하는 데에 필요한 양의 산이 본 발명의 제제를 제조하는 데에 사용되는 양의 물에 용해될 수 있는 것을 말한다.
활성 성분을 물에 용해시키기 위해 다가 산은 물론 1가 산이 사용될 수 있다. 바람직한 산은 타르타르산이다.
본 발명은 3,7-디아자비시클로[3,3,1]-노난-3-카르복실산, 7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시프로필]-1,1-디메틸에틸 에스테르의 염,
3,7-디아자비시클로[3,3,1]-노난-3-카르복실산,7-[(2R)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시프로필]-1,1-디메틸에틸 에스테르의 염, 또는
이들의 혼합물(여기서, 짝이온은 약학적으로 허용가능한 수용해성 유기 또는 무기산으로부터 선택됨)에 관한 것이다.
바람직한 염은 3,7-디아자비시클로[3,3,1]-노난-3-카르복실산,7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시프로필]-1,1-디메틸에틸 에스테르의 타르타레이트 염,
3,7-디아자비시클로[3,3,1]-노난-3-카르복실산,7-[(2R)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시프로필]-1,1-디메틸에틸 에스테르의 타르타레이트 염, 또는
이들의 혼합물이다.
본 발명의 에난티오머 혼합물에는 라세미체, 즉 (S)형 에난티오머와 (R)형 에난티오머가 50:50으로 이루어진 혼합물이 포함된다.
가장 바람직한 염은 3,7-디아자비시클로[3,3,1]-노난-3-카르복실산, 7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시프로필]-1,1-디메틸에틸 에스테르의 타르타레이트 염이다.
수용성 산 용액 내에 화합물 A를 용해시키면 용액의 pH가 낮아서 화합물 A는 잘 분해된다. 이 때문에 투여전의 저장 기간 중에는 물론 제조 및 충진 과정 중에도 화합물 A의 안정성이 저하될 수 있다. 낮은 pH는 비경구적 용도에서도 생리적으로 적합하지 않다. 따라서, 용해된 화합물의 농도가 얼마인지에 따라 알칼리화제를 사용하여 pH를 3 내지 7.4(생리적 pH)의 범위로 조절하는 것이 좋다. 농도는 상기 pH에서 활성 성분의 용해도 한계 보다는 작아야 한다.
화합물 A의 저장 용액 내에서의 농도는 적합한 투여 부피를 달성하기 위해 건조(특히, 냉동 건조) 또는 냉동 전에 0.1 내지 450mg/ml의 범위에 있는 것이 좋다. 바람직하게는, 화합물 A를 25mg/ml의 농도로 함유하는 저장 용액은 그 pH가 3.5 내지 4.5의 범위 내에 있도록 한다.
pH의 최적 조절을 위한 적합한 알칼리화제는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 중탄산 나트륨, 중탄산 칼륨, 암모니아, 및 타르타르산 나트륨이다.
본 발명의 약학 제제는 하기의 방법으로 제조될 수 있다. 활성 성분을 수용성 산 용액 내에 용해시키고, 멸균수를 첨가한다. 임의적으로는, pH를 조절하고, 필요한 경우에는 원하는 최종 중량이 얻어질 때까지 물을 추가로 첨가한다. 끝으로, 필요하다면 pH를 일정 범위로 조절한다. 바람직하게는 이 용액을 멸균 여과하고, 1차 패키지(유리병, 카트리지, 미리 채운 주사기)에 넣고 건조(바람직하게는 냉동 건조) 또는 냉동시킨다.
본 발명에서, 활성 성분, 산과 물의 혼합 순서는 어떻게 하든 무방하다. 바람직하게는, 산을 물과 혼합하여 산 용액을 만든 후 활성 성분을 이 산 용액에 용해시킨다. 이 방법으로 하면 화합물의 분해를 최소화할 수 있다. 과량의 산이 있는 수용액을 사용하여 활성 성분을 용해시킨 후 알칼리화제로 pH를 조절하게 되면, 활성 성분이 허용가능한 범위내의 pH에 노출되어 있으면서도 그 분해 반응은 빨리 진행하게 된다.
본 발명에서, 건조 공정은 제3류 항부정맥 화합물은 그대로 유지하면서 수분을 제거하는 공정이면 어떠한 것을 사용하여도 무방하다. 냉동 건조가 바람직하다. 화합물 A의 분해 속도는 온도에 따라 좌우되므로 화합물 A 수용액의 온도는 약 25℃를 초과하지 않도록 하여 분해를 방지한다.
투여하기 전에, 건조(바람직하게는 냉동 건조) 또는 냉동 제품을 물, 생리 식염수, 포도당 용액 또는 다른 적당한 용액에 타고/타거나 즉석에서 희석킨다. 냉동 용액은 해동시키고, 임의적으로는 상기 열거된 용액들에서 어느 하나로 즉석에서 희석시킨다.
화합물 A의 타르타레이트를 함유한 바람직한 제제를 얻기 위한 공정의 첫 부분은 타르타르산을 화합물 A에 첨가하여 화합물 A의 용해도를 증가시킨다.
임의적으로는, 그 다음에 상기 화합물 A 용액에 알칼리화제를 가하여 pH를 조절하여 생리학적으로 허용가능한 pH로 만들어 화합물 A의 안정성을 증가(분해율을 저하)시킨다.
다음으로, 화합물 A와 타르타르산으로 된 용액을 냉동 또는 건조(바람직하게는 냉동 건조)시켜 저장 안정성이 향상된 제제를 제공한다. 냉동 건조된 화합물 A의 타르타레이트는 저장 안정성이 매우 우수하다.
본 발명에 따른 의약 제제는 부정맥, 바람직하게는 심방 및 심실 부정맥, 가장 바람직하게는 심방세동의 치료 및/또는 예방을 위한 것이다.
통상적으로 본 발명에 따른 의약 제제는 비경구적으로 투여될 수 있다. 즉, 정맥내, 동맥내, 비강내, 피하, 피내, 근육내, 리포마내(intralipomateously),복강내, 협측내 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 그러나, 이들 투여 방법에 국한되지는 않는다.
인간을 포함한 포유류의 치료에 있어서 화합물 A의 바람직한 비경구 투여량은 체중 1 kg당 0.05 내지 5mg이다.
본 발명의 제제는 바람직하게는 부형제, 담체 및/또는 희석제를 더 포함한다.
본 발명의 제제는 상기에 열거된 것 이외에도 여러 함유물을 포함할 수 있다. 즉, 항미생물 저장제, 긴장 조절제 및/또는 항산화제들을 포함할 수 있다.
본 발명의 제제는 제조 과정 중에 형성되거나 부가될 수 있는 염을 추가로 함유할 수도 있다. 예를 들어, 화합물 A의 타르타레이트 염을 제조하는 과정 중에 형성될 수 있는 타르타르산 나트륨을 함유할 수 있다.
본 발명에 이롭게 사용될 수 있는 특정 염은 염화 나트륨이다. 즉, 특히 냉동, 수용성 제제에 있어서 염화 나트륨은 제제를 등장액으로 만드는 데에 적합하다.
하기 실시예는 본 발명의 범위를 예시하고자 함이다. 따라서, 본 발명의 범위가 이에 국한되지는 않는다.
화합물 A의 제조
A. 4-[(2S)-옥시라닐메톡시]벤조니트릴
(R)-(-)-에피클로로하이드린(800mL)과 K2CO3(414g)을 MeCN 내에 시아노페놀(238g)이 있는 용액 2.0L에 가한 후, 이 혼합 용액을 불활성 기체 하에서 2 시간 동안 환류시켰다. 뜨거운 용액을 여과하고, 농축된 여과액으로부터 디이소프로필 에테르로 결정화하여 투명한 오일을 90% 수율로 얻어냈다.
B. tert-부틸 3,7-디아자비시클로[3,3,1]노난-3-카르복실레이트
(a) tert-부틸 7-벤질-9-옥시-3,7-디아자비시클로[3,3,1]노난-3-카르복실레이트
에탄올 190 mL에 13.7g(126 밀리몰)의 벤질아민이 용해된 용액에 파라포르알데하이드 4.00 g(127 밀리몰)을 가하였다. 용액을 60℃로 가열한 후, 에탄올 160 mL에 15.2 g(252 밀리몰)이 용해된 용액을 2 시간 동안 가하였다. 1 시간 더 교반한 후, 용액을 실온으로 식혔다. 이 용액을 (2 시간 넘게) 에탄올 270 mL에 25.5 g(127 밀리몰)의 1-tert-부톡시카르보닐-4-피레피돈과 4.80 g(152 밀리몰)이 용해된 혼합물에 가하고, 60℃로 가열하였다. 하루 밤새 환류시킨 후, 용액을 실온으로 식혔다. 에탄올을 증발 제거하였다. 톨로엔:물로 추출한 후, 톨루엔:에틸 아세테이트로 실리카로 여과하였다. 용출액을 증발시켜 고체 물질 37.4g을 얻었다. 순도는 면적비로 90%(HPLC)이고 수율은 60%이었다. 이소프로판올로 결정화하여 순도 98%, 수율 70%의 화합물을 얻었다.
MS(EI; 70eV): m/z 91(100%), m/z 57(42%), m/z 273(32%), m/z 330(5%)
13C NMR(CDCl3): Λ 28.71, 47.71, 49.91, 50.60, 58.83, 59.16, 61.96, 80.18, 127.37, 128.45, 128.89, 137.57, 154.89, 213.66 ppm (기준: TMS)
(b) tert-부틸 7-벤질-3,7-디아자비시클로[3,3,1]노난-3-카르복실레이트
4-톨루엔술폰하이드라지드(12.4 밀리몰; 2.30g)과 tert-부틸 7-벤질-9-옥시-3,7-디아자비시클로[3,3,1]노난-3-카르복실레이트(10.1 밀리몰; 4.00g; 83.3%; 단계 (a)로부터 얻음)로 된 혼합물을 이소프로판올(30mL)에 용해시키고 환류하에 2 시간 동안 가열하였다. 아세트산(2.5 밀리몰; 0.15g)과 소듐 시아노보로하이드라이드(12.1 밀리몰; 0.76g)를 가하고, 이 혼합물을 다시 환류하에 2 시간 동안 가열하였다. 이로부터 얻어지는 슬러리를 주변 온도로 식힌 후 여과하였다. 여과액을 농축하고 톨루엔:물을 사용하여 추출하였다. 톨루엔 용액을 농축하여 0.95g의 표제의 화합물을 얻었다. 순도는 면적비로 90%(GC), 수율은 60%이었다.
MS(EI; 70eV): m/z 259(100%), m/z 91(95%), m/z 169(45%), m/z 57(35%), m/z 316(25%)
13C NMR(CDCl3): 28.67, 28.95, 31.11, 47.55, 48.38, 58.70, 58.96, 63.46, 78.71, 126.57, 128.00, 138.94, 155.20 ppm (기준: TMS)
(c) tert-부틸 3,7-디아자비시클로[3,3,1]노난-3-카르복실레이트
tert-부틸 7-벤질-디아자비시클로[3,3,1]노난-3-카르복실레이트(상기 단계 (b)로부터 얻음)을 5% Pd/C, 1 기압에서 촉매 수소화 반응으로 탈벤질화하였다. 이론적인 수소 기체의 양이 소모되는 경우 촉매를 셀라이트 판을 사용하여 여과 제거하였다. 잔류물을 증발시켜 표제의 화합물을 상당량 얻었다.
13C NMR(CDCl3): δ28.05, 28.29, 31.33, 48.35, 49.11, 51.53, 79.34, 155.16
C. 3,7-디아자비시클로[3,3,1]노난-3-카르복실산, 7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시프로필]-1,1-디메틸에틸 에스테르 [화합물 A]
단계 A에서 얻은 4-[(2S)-옥시라닐메톡시]벤조이트릴(5.19 g; 29.6 밀리몰)을 IPA(30mL)와 물(3mL)내에 tert-부틸 3,7-디아자비시클로[3,3,1]노난-3-카르복실레이트(6.7g; 29.6 밀리몰)이 용해되어 있는 용액에 가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 교반하고 그 후 다시 실온에서 48 시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 농축한 후, 잔류물을 DCM 에 용해시키고, 건조(황산 마그네슘)시킨 다음 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc;MeOH=50:45:5)를 사용하여 정제하여 표제의 화합물을 하얀 거품의 형태로 얻었다. 수율(6.65g)은 56%이었다.
[α]20 D= 16 (c=1.0; MeOH)
ESI-MS(M+I)+402(m/z)
13C NMR(CDCl3): δ28.44, 28.77, 29.33, 31.93, 47.53, 49.34m 56.87, 60.14, 61.60, 65.03, 70.70, 79.37, 103.85, 115.32, 119.13, 155.91, 162.16
〈실시예 1〉
하기의 조성을 갖는 제제를 제조하였다.
화합물 A 25mg
타르타르산 9.35mg
수산화 나트륨(pH 4까지) q.s.
물 1.0ml까지
상기 제제는 화합물 A를 타르타르산(0.1M)에 교반하면서 용해시켜 제조하였다. 주사될 물을 가하였다. pH는 수산화 나트륨(0.1M)을 가함으로써 4.0으로 조절하였다. 최종 중량을 맞추기 위한 물을 가하였다. pH를 유지시키고 필요한 경우에는 다시 조절하였다. 0.22μm 막 필터를 사용하여 이 용액을 멸균 여과시켰다. 멸균 용액을 유리병에 채우고, 이 제제를 냉동 건조시켰다. 유리병은 질소 가스 하에서 냉동 건조 장치 내에서 밀봉된 상태였다.
〈실시예 2∼8〉
활성 성분을 산(0.1M - 1M)에 용해시키고, 물을 가한 후, pH를 알칼리화제로 조절하였다. 최종 중량이 되도록 물을 가하였다. 용액을 냉동 상태로 저장하였다.
조 성:
2) 화합물 A 10mg
타르타르산 2.5mg
암모니아 용액 q.s.(pH 4까지)
물 1.0ml까지
3) 화합물 A 12mg
타르타르산 4.48mg
수산화 나트륨(0.1M) q.s.(pH 5까지)
물 1.0ml까지
4) 화합물 A 450mg
타르타르산 167mg
수산화 나트륨(0.1M) q.s.(pH 4까지)
물 1.0ml까지
5) 화합물 A 250mg
염산(1M) 0.62g
수산화 나트륨(0.1M) q.s.(pH 4까지)
물 1.0ml까지
6) 화합물 A 1mg
타르타르산 0.37mg
중탄산 나트륨(0.1M) q.s.(pH 4까지)
물 1.0ml까지
7) 화합물 A 0.1mg
타르타르산 0.037mg
중탄산 나트륨(0.5M) q.s.(pH 6까지)
물 1.0ml까지
8) 화합물 A의 라세미체 25mg
타르타르산 9.35mg
수산화 나트륨 q.s.(pH 4까지)
물 1.0ml까지
〈실시예 9∼17〉
사용하는 각 산을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방식으로 하기의 조성을 갖는 제제를 제조한 후 냉동 건조하였다.
9) 화합물 A 25mg
구연산 13mg
수산화 나트륨 q.s.(pH 4까지)
물 1.0ml까지
10) 화합물 A 25mg
메탄술폰산 6mg
수산화 나트륨 q.s.(pH 4까지)
물 1.0ml까지
11) 화합물 A 25mg
푸마르산 28mg
수산화 나트륨 q.s.(pH 4까지)
물 1.0ml까지
12) 화합물 A 25mg
염산 2.2mg
수산화 나트륨(0.1M) q.s.(pH 4까지)
물 1.0ml까지
13) 화합물 A 25mg
인산 9.1mg
수산화 나트륨 q.s.(pH 4까지)
물 1.0ml까지
14) 화합물 A 25mg
아세트산 11.2mg
수산화 나트륨 q.s.
물 1.0ml까지
15) 화합물 A 25mg
젖산 9.2mg
수산화 나트륨 q.s.(pH 4까지)
물 1.0ml까지
16) 화합물 A 25mg
말산 21.7mg
수산화 나트륨 q.s.(pH 4까지)
물 1.0ml까지
17) 화합물 A 25mg
2,5-디하이드록시벤조산 14.4mg
수산화 나트륨 q.s.(pH 4까지)
물 1.0ml까지
저장 안정성 테스트
본 발명에 따른 냉동 건조 제제 및 냉동 용액에 대한 12 개월간의 저장 안정성이 있었다. 무정형 염을 함유한 제제는 이 기간 동안 안정한 것으로 확인되었다.

Claims (33)

  1. 결정형 또는 무정형 염, 또는 그 조합물 형태로 된(여기서, 짝이온은 약학적으로 허용가능한 수용해성 유기 또는 무기산으로부터 선택됨), 하기 일반식의 제3류 항부정맥 화합물을 포함하는 건조 의약 제제.
    상기 식에서, R은 선형, 분지형, 고리형 또는 비고리형 C1-6알킬기이다.
  2. 제1항에 있어서, 냉동 건조된 형태의 것인 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 염, 바람직하게는 염화 나트륨을 추가적으로 포함하는 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 생리 식염수 또는 포도당 용액을 추가적으로 포함하는 제제.
  5. 염 용액의 형태로 된(여기서, 짝이온은 약학적으로 허용가능한 수용해성 유기 또는 무기산으로부터 선택됨), 하기 일반식의 제3류 항부정맥 화합물을 포함하는 수용성 냉동 의약 제제.
    상기 식에서, R은 선형, 분지형, 고리형 또는 비고리형 C1-6알킬기이다.
  6. 제5항에 있어서, 염, 바람직하게는 염화 나트륨을 추가적으로 포함하는 제제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제3류 항부정맥 화합물이
    3,7-디아자비시클로[3,3,1]-노난-3-카르복실산,7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시프로필]-1,1-디메틸에틸 에스테르,
    3,7-디아자비시클로[3,3,1]-노난-3-카르복실산,7-[(2R)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시프로필]-1,1-디메틸에틸 에스테르의 염, 또는
    이들의 혼합물인 제제.
  8. 제7항에 있어서, 상기 제3류 항부정맥 화합물이 3,7-디아자비시클로[3,3,1]-노난-3-카르복실산, 7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시프로필]-1,1-디메틸에틸 에스테르인 제제.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 수용성 유기 또는 무기산이 염산, 브롬산, 황산, 인산, 술폰산, 카르복실산 및 하이드록시 산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제제.
  10. 제9항에 있어서, 상기 유기산이 하이드록시 산인 제제.
  11. 제10항에 있어서, 상기 하이드록시 산이 타르타르산인 제제.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염이
    3,7-디아자비시클로[3,3,1]-노난-3-카르복실산,7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시프로필]-1,1-디메틸에틸 에스테르의 타르타레이트 염,
    3,7-디아자비시클로[3,3,1]-노난-3-카르복실산,7-[(2R)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시프로필]-1,1-디메틸에틸 에스테르의 타르타레이트 염, 또는
    이들의 혼합물인 제제.
  13. 제12항에 있어서, 상기 염이 3,7-디아자비시클로[3,3,1]-노난-3-카르복실산, 7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시프로필]-1,1-디메틸에틸 에스테르의 타르타레이트 염인 제제.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 알칼리화제를 추가적으로 포함하는 제제.
  15. 제14항에 있어서, 상기 알칼리화제가 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 중탄산 나트륨, 중탄산 칼륨, 암모니아 및 타르타르산 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제제.
  16. 하기 일반식의 제3류 항부정맥 화합물을 산과 물에 용해시키고, 임의로는 이 용액의 pH를 알칼리화제를 사용하여 조절한 후 건조시키는 것을 포함하는, 제1항에 따른 건조 의약 제제의 제조 방법.
    상기 식에서, R은 선형, 분지형, 고리형 또는 비고리형 C1-6알킬기이다.
  17. 제16항에 있어서, 상기 제제가 냉동 건조된 것인 방법.
  18. 하기 일반식의 제3류 항부정맥 화합물을 산과 물에 용해시키고, 임의로는 이 용액의 pH를 알칼리화제를 사용하여 조절한 후 냉동시키는 것을 포함하는, 제5항에 따른 수용성 냉동 의약 제제의 제조 방법.
    상기 식에서, R은 선형, 분지형, 고리형 또는 비고리형 C1-6알킬기이다.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제3류 항부정맥 화합물이
    3,7-디아자비시클로[3,3,1]-노난-3-카르복실산,7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시프로필]-1,1-디메틸에틸 에스테르,
    3,7-디아자비시클로[3,3,1]-노난-3-카르복실산,7-[(2R)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시프로필]-1,1-디메틸에틸 에스테르, 또는
    이들의 혼합물인 방법.
  20. 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제3류 항부정맥 화합물이 3,7-디아자비시클로[3,3,1]-노난-3-카르복실산, 7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시프로필]-1,1-디메틸에틸 에스테르인 방법.
  21. 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 수용성 유기 또는 무기산이 염산, 브롬산, 황산, 인산, 술폰산, 카르복실산 및 하이드록시 산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  22. 제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, pH가 3 내지 7.4의 범위내로 조절되는 것인 방법.
  23. 3,7-디아자비시클로[3,3,1]-노난-3-카르복실산,7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시프로필]-1,1-디메틸에틸 에스테르,
    3,7-디아자비시클로[3,3,1]-노난-3-카르복실산,7-[(2R)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시프로필]-1,1-디메틸에틸 에스테르, 또는
    이들의 혼합물(여기서, 짝이온은 약학적으로 허용가능한 수용성 유기 또는 무기산으로부터 선택됨).
  24. 3,7-디아자비시클로[3,3,1]-노난-3-카르복실산,7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시프로필]-1,1-디메틸에틸 에스테르의 타르타레이트 염,
    3,7-디아자비시클로[3,3,1]-노난-3-카르복실산,7-[(2R)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시프로필]-1,1-디메틸에틸 에스테르의 타르타레이트 염, 또는
    이들의 혼합물.
  25. 3,7-디아자비시클로[3,3,1]-노난-3-카르복실산,7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시프로필]-1,1-디메틸에틸 에스테르의 타르타레이트 염
  26. 심장 부정맥의 예방 및/또는 치료를 위하여 제1항에 따른 건조 의약 제제를 제조하는 데에 사용되는 하기 일반식의 제3류 항부정맥 화합물의 용도.
    상기 식에서, R은 선형, 분지형, 고리형 또는 비고리형 C1-6알킬기이다.
  27. 심장 부정맥의 예방 및/또는 치료를 위하여 제5항에 따른 수용성 냉동 의약 제제를 제조하는 데에 사용되는 하기 일반식의 제3류 항부정맥 화합물의 용도.
    상기 식에서, R은 선형, 분지형, 고리형 또는 비고리형 C1-6알킬기이다.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 제3류 항부정맥 화합물이 염 또는 염 용액의 형태로 된,
    3,7-디아자비시클로[3,3,1]-노난-3-카르복실산,7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시프로필]-1,1-디메틸에틸 에스테르,
    3,7-디아자비시클로[3,3,1]-노난-3-카르복실산,7-[(2R)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시프로필]-1,1-디메틸에틸 에스테르, 또는
    이들의 혼합물(여기서, 짝이온은 약학적으로 허용가능한 수용성 유기 또는 무기산으로부터 선택됨)인 것인 용도.
  29. 제1항에 따른 건조 의약 제제를 물에 타고/타거나 희석시킨 후 포유류에게 투여함으로써 심장 부정맥을 치료하고/하거나 예방하는 방법.
  30. 제5항에 따른 냉동 의약 제제를 해동시키고, 임의적으로는 희석시킨 후, 포유류에게 투여함으로써 심장 부정맥을 치료하고/하거나 예방하는 방법.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서 심방 및 심실 부정맥의 예방 및/또는 치료를 위한 방법.
  32. 제29항 내지 제31중 어느 한 항에 있어서, 심방세동의 예방 및/또는 치료를 위한 방법.
  33. 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가 정맥내, 동맥내, 비강내, 피하, 피내, 근육내, 리포마내, 복강내, 협측내 또는 흡입에 의해 투여되는 방법.
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