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KR20010032127A - 11β 위치에 치환된 신규한 19-노르스테로이드, 제조 방법및 중간체, 이들을 함유하는 의약품 및 제약 조성물로서의응용 - Google Patents

11β 위치에 치환된 신규한 19-노르스테로이드, 제조 방법및 중간체, 이들을 함유하는 의약품 및 제약 조성물로서의응용 Download PDF

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KR20010032127A
KR20010032127A KR1020007005314A KR20007005314A KR20010032127A KR 20010032127 A KR20010032127 A KR 20010032127A KR 1020007005314 A KR1020007005314 A KR 1020007005314A KR 20007005314 A KR20007005314 A KR 20007005314A KR 20010032127 A KR20010032127 A KR 20010032127A
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KR
South Korea
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formula
action
compound
phenyl
estra
Prior art date
Application number
KR1020007005314A
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English (en)
Inventor
프랑소와 니끄
Original Assignee
장-끌로드 비에이으포스
로우셀 우크라프
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 장-끌로드 비에이으포스, 로우셀 우크라프 filed Critical 장-끌로드 비에이으포스
Publication of KR20010032127A publication Critical patent/KR20010032127A/ko

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Abstract

본 발명은 X는 할로겐 원자이고; D는 임의로 치환되고 임의로 불포화된 5각형 또는 6각형 사이클의 라디칼을 나타내고; R1, R2, R3, R4, X 및 n은 명세서에 기재된 바와 같은 것인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 제조 방법 및 중간체, 이들을 함유하는 의약 및 제약 조성물로서의 이들의 응용에 관한 것이다.

Description

11β 위치에 치환된 신규한 19-노르스테로이드, 제조 방법 및 중간체, 이들을 함유하는 의약품 및 제약 조성물로서의 응용 {Novel 19-norsteroids substituted in position 11β, preparation method and intermediates, application as medicines and pharmaceutical compositions containing them}
골다공증 (osteoporosis)은 자발적인 방식으로 또는 최소한의 외상으로, 척추 또는 말초 골절을 일으키기에 충분한, 골 조직의 양적 및 질적 감소에 의해 특징화되는 병변이다. 이 병변이 다인성이기는 하나, 여성에서 폐경은 골 손실 또는 골 감소증을 일으키는 지배적인 인자이다.
이 골 감소증은 골격 파멸성 및 골절 위험을 강화시키는 결과를 갖는 해면상 골의 구조의 희박화 및 변형에 의해 자체적으로 나타난다. 골 손실은 자궁 기능의 억제 때문에 폐경기 이후에 대단히 강화되고 65세 이후에는 1년에 3 내지 5%씩 감소하게 된다.
치료 목적에서, 폐경기 이후의 홀몬 결핍은 에스트로겐이 골 리저브 (bone reserves)를 보존하는 데 중요한 역할을 하는 것인 홀몬 대체 요법에 의해 보완될 수 있다. 그러나 장기간의 에스트로겐 요법은 때때로 생식 기관에 바람직하지 않은 효과 (자궁 내막 증식, 유방 종양)를 수반하고, 이것이 이 응용의 결점이고 한계이다.
그래서 약간 자궁 내막 증식 활성을 갖거나 갖지 않고, 증식성 유방 종양 활성을 갖지 않으면서, 분리된 에스트로겐 활성, 즉 골 수준에서의 에스트로겐 활성을 갖는 에스트라디올 외 다른 화합물을 찾는 것이 바람직하다.
본 발명은 11β 위치에 치환된, 19-노르 스테로이드 화합물, 이들의 제조 방법 및 중간체, 이들을 함유하는 의약품 및 제약 조성물로서의 이들의 응용에 관한 것이다.
본 발명은 그리하여 목적으로서 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 염기 또는 산 부가 염을 갖는다:
상기식에서:
R1은 수소 원자, (CH2)m-Ar, (CO)-Ar, (CH2)m-Alk 또는 (CO)-Alk 라디칼을 나타내고,
R2는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄 히드로카바이드로부터 유도된 라디칼을 나타내고,
D는 임의로 치환되고 임의로 불포화된 오각형 또는 육각형 고리의 잔기를 나타내고,
X는 할로겐 또는 수소 원자를 나타내고, n은 3, 4 또는 5이고,
동일하거나 상이한 R3및 R4가 수소 원자, (CH2)m-Ar, (CH2)m-Het 또는 (CH2)m-Alk 기를 나타내거나,
또는 R3및 R4는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 비치환되거나 치환된 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 3 내지 15개의 결합을 갖는, 방향성 또는 비방향성, 포화 또는 불포화 모노 또는 폴리클릭 헤테로사이클을 형성하고,
Ar은 6 내지 18개의 탄소 원자를 함유하는 카보시클릭 아릴기를 나타내고, Het는 1 내지 9개의 탄소 원자 및 산소, 질소, 또는 황 원자로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로 원자를 포함하는, 포화 또는 불포화 방향성 또는 비방향성 헤테로사이클을 나타내고, Alk은 비방향성, 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭, 포화 또는 불포화 히드로카바이드로부터 유도된 라디칼을 나타내고 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함하고, Ar 라디칼, Het 또는 Alk은 치환되거나 비치환될 수 있고, m은 0, 1, 2 또는 3을 나타낸다.
할로겐은 요오드, 브롬, 염소 또는 불소를 의미한다.
(CH2)m은 하기 값을 의미하고: m이 0인 것에서의 단일 결합, CH2, (CH2)2및 (CH2)3.
6 내지 18개의 탄소 원자를 함유하는 카보시클릭 아릴기를 나타내는 용어 Ar은, 페닐, 나프틸, 페난트레닐 라디칼 또는 심지어 인다닐, 인데닐, 디히드로나프틸, 테트라히드로나프틸 또는 플루오레닐과 같이 벤젠 고리를 포함하는 응축된 비시클릭 또는 트리시클릭 히드로카바이드 유도체와 같은 방향성 시클릭 히드로카바이드 유도체를 의미한다. 커플링은 벤젠 고리에서 이루어진다. 바람직하게는 페닐에 관한 것이다.
용어 (Het)는 방향성 또는 비방향성, 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 나타내고, 1 내지 9개의 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황 원자로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로 원자를 포함하고, 이들은 명백히:
- 헤테로시클릭 모노시클릭 라디칼, 예를 들면 티에닐, 퓨릴, 피라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 퓨라자닐, 피롤리닐, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 티아졸리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴,
- 헤테로시클릭 응축된 고리, 예를 들면 벤조퓨라닐, 벤조티에닐, 벤지미다졸릴, 벤조티아졸릴, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 이소벤조퓨라닐, 크로메닐, 잔테닐, 페녹산티닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 시놀리닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 베타-카볼리닐, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이미다조피리딜, 이미다조피리미디닐 라디칼 또는 심지어 예를 들면 퓨로 [2,3-b] 피롤 또는 티에노 [2,3-b] 퓨란과 같이 상기 정의된 것들과 같은 모노시클릭 헤테로시클릭으로 구성된, 응축된 폴리시클릭 시스템,
- 또는 피롤리딘, 피페리딘 및 몰폴린과 같은 포화 헤테로사이클로 표시된다.
포화 또는 불포화, 분지쇄 또는 시클릭, 직쇄, 비방향성 히드로카바이드로부터 유도된 라디칼을 나타내는 용어 (Alk)는, 비시클릭 (acyclic) 히드로카바이드의 경우에, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, 2-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸 헥실, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 3-메틸-3-에틸펜틸, 노닐, 2,4-디메틸헵틸 또는 n-데실과 같은 알킬 라디칼, 비닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 알릴, 2-메틸알릴, 부테닐 또는 이소부테닐과 같은 알케닐 라디칼 또는 에티닐, 프로피닐, 프로파질, 부티닐 또는 이소부티닐과 같은 알키닐 라디칼, 및 시클릭 라디칼의 경우에, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실과 같은, 시클로알킬 라디칼로 표시된다.
바람직하게는 메틸 및 에틸 라디칼이 사용된다.
CO-Alk는 바람직하게는 COCH3및 COEt를 의미하고, CO-Ar은 바람직하게는 벤조일 라디칼을 의미하고, m이 0이 아닐 때, (CH2)m-Ar은 바람직하게는 벤질기가 될 것이다.
R3및 R4가 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성할 때, 이들은 명백하게 하기 불포화 헤테로사이클: 피롤릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 퓨라졸리닐, 피라졸리닐, 티아졸리닐, 또는 더욱 특별히, 하기 포화 헤테로사이클:
과 같은 산소 및 질소로부터 선택된 또다른 헤테로 원자를 임의로 함유하는 모노 또는 비시클릭 헤테로사이클이다.
상이한 Alk, Ar, Het 기 및 상기 언급된 5각형 및 6각형 고리의 잔기가 치환될 때, 이들은 명백히 하기 라디칼: 할로겐, 즉 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시와 같은 알콕시, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오와 같은 알킬티오, 아미노, 메틸아미노 또는 에틸아미노와 같은 알킬아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노와 같은 디알킬아미노 (이들 각각의 디알킬아미노 라디칼은 임의로 산화된 형태로 존재함), 아미노메틸 또는 아미노에틸과 같은 아미노 알킬, 디메틸아미노 메틸 또는 에틸과 같은 디알킬아미노알킬, 디메틸아미노 에틸옥시과 같은 디알킬아미노알킬옥시, 임의로 아실레이티드 히드록실, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일과 같은 아실, 유리 카복시, 에스테르화된 알콕시 카보닐 예를 들면 메톡시 카보닐 또는 에톡시 카보닐, 시아노, 트리플루오로메틸, 페닐과 같은 아릴, 벤질과 같은 아랄킬, 알킬, 알케닐 또는 알키닐에 의해 치환되고, 이들 라디칼은 자체로 상기 나타낸 할로겐, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 라디칼에 의해 임의로 치환된다.
물론, ″치환된″ 이란 표현은 한개 또는 수개의 동일하거나 상이한 치환기가, 존재할 수 있음을 나타내 준다. 예로서, 알킬기가 한개 또는 수개의 할로겐 원자에 의해 치환된 메틸 라디칼일 때, 이는 명백히 CH2Cl, CH2F, CHF2및 CF3일 수 있다.
(Het)의 경우에, 치환기는 NH 또는 탄소 원자에 있을 수 있다.
물론 R1, R2, R3, 및 R4의 값들은 서로 독립적이다.
본 발명은 예를 들면 아민에 대해 무기 또는 유기 상으로 형성된 염과 같은, 화학식 (I)의 화합물의 염도 자연적으로 포함한다. 그리하여 이는 클로로히드릭, 브로모히드릭, 니트릭, 설푸릭, 포스포릭, 아세틱, 포르믹, 프로피오닉, 벤조익, 말레익, 푸마릭, 석시닉, 타르트릭, 시트릭, 글리옥실릭, 아스파틱, 메탄 또는 에탄, 설폰과 같은 알칸 설폰산, 설폰 및 아릴카르복실릭 벤젠과 같은, 아릴설폰산 또는 파라톨루엔산에 관한 것일 수 있다. 화학식 (I)의 화합물이 산 기능을 가질 때, 본 발명은 알칼리성, 토 알칼리성 또는 암모늄 금속을 포함한다.
본 발명은 더욱 구체적으로 목적으로서 상기 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 산 또는 염기와의 부가염을 갖고, 여기서 (D)는 하기 화학식의 5각형 고리의 잔기를 나타낸다:
상기식에서 R2는 상기와 동일한 정의를 갖고,
R5는 OH, O-(CH2)m-Alk, O-(CO)-Alk, O-(CH2)m-Ar, O-(CO)-Ar, O-(CH2)m-Het, O-(CO)-Het를 나타내고 R6는 수소 원자, 1 내지 6개의 치환되거나 비치환된 탄소 원자를 함유하는알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼을 나타내고, m, Alk, Ar 및 Het는 상기 기술된 바와 같거나,
또는 R5및 R6는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 하기 고리중 하나를 형성하고:
상기식에서 z는 -(CH2)1- 또는 -CH=CH-(CH2)1'기를 나타내고, 1은 1 및 4 사이의 정수이고 1'은 정수 1 또는 2이거나,
또는 R5및 R6는 함께 옥소기를 형성한다.
본 발명은 목적으로서 더욱 구체적으로 화학식 (I')에 상응하는 상기 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 산 및 염기와의 부가염을 갖는다:
상기식에서:
X는 염소, 브롬 또는 수소 원자를 나타내고, n'은 3이거나,
동일하거나 상이한 R'3및 R'4는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼을 나타내거나,
또는 R'3및 R'4는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 3 내지 15개의 결합을 갖는 포화된 모노 또는 폴리클릭 잔기를 형성하고,
R'5및 R'6는 R5및 R6와 동일한 의미를 갖는다.
본 발명은 목적으로서 더욱 구체적으로 화학식 (I')에 상응하는 상기 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 산 또는 염기와의 부가염을 갖고 상기식에서:
R'5는 OH 라디칼을 나타내고 R'6는 수소 원자, 1 내지 6개의 치환되거나 비치화된 탄소 원자를 함유하는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼을 나타내거나,
또는 R'5및 R'6는 이들이 결합된 탄소와 함께 하기 고리중 하나를 형성하거나:
또는 R'5및 R'6는 함께 옥소기를 형성한다.
본 발명은 목적으로서 더욱 구체적으로 상기 기술된 바와 같은 화학식 (I')에 상응하는 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 산 또는 염기와의 부가염을 갖고 상기식에서:
X'은 염소 또는 수소 원자를 나타내고,
n'은 3이고,
동일하거나 상이한 R'3및 R'4는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼을 나타내거나,
또는 R'3및 R'4는 질소 원자와 함께 하기 포화된 헤테로사이클을 형성하고:
R'5는 OH 라디칼을 나타내고 R'6은 수소 원자, 치환되거나 그렇지 않은, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬, 알케닐, 알키닐 라디칼을 나타내거나,
또는 R'5및 R'6는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 하기 고리중 하나를 형성하거나:
또는 R'5및 R'6는 함께 옥소기를 형성한다.
본 발명은 목적으로서 더욱 구체적으로 X=H인 것인 상기 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 X=Cl, 또는 Br, 및 더욱 구체적으로 Cl인 것인 상기 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 갖는다.
본 발명은 목적으로서 매우 구체적으로 그의 명칭이 하기와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 산과의 부가염을 갖는다:
3-히드록시-11β-[4-[3-(1-피페리디닐)프로필]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온,
3-히드록시-11β-[4-[3-(1-피롤리디닐)프로필]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온,
3-히드록시-11β-[4-[3-(디메틸아미노)프로필]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온,
4-클로로-3-히드록시-11β-[4-[3-(1-피페리디닐)프로필]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온,
4-클로로-3-히드록시-11β-[4-[3-(1-피롤리디닐)프로필]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온,
4-클로로-3-히드록시-11β-[4-[3-(디에틸아미노)프로필]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온,
11β-[4-[3-(1-피롤리디닐)프로필]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
11β-[4-[3-(디메틸아미노)프로필]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
11β-[4-(3-(1-피페리디닐)프로필)페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
4-클로로-11β-[4-[3-(1-피롤리디닐)프로필]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
4-클로로-11β-[4-[3-(1-피페리디닐)프로필]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
4-클로로-11β-[4-[3-(디에틸아미노)프로필]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
17α-메틸-11β-[4-[3-(1-피페리디닐)프로필]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
4-클로로-17α-메틸-11β-[4-[3-(1-피페리디닐)프로필]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
11β-[4-[3-(1-피페리디닐)프로필]페닐]-17α-(트리플루오로메틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
(17R) 11β-[4-(3-디메틸아미노)프로필)페닐]-스피로-(에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17,2'(5'H)-퓨란)-3-올,
(17R) 4',5'-디히드로-11β-[4-(3-디메틸아미노)프로필)페닐]-스피로-(에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17,2'(3'H)-퓨란)-3-올.
본 발명은 동등하게 목적으로서 화학식 (II)의 화합물이 제기되고:
상기식에서 D 및 R2는 상기 기술된 바와 같고 K는 3-세토 기능기의 보호기를 나타내는 것이고, 하기 반응들이 잇따르는, 상기 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 위한 제조 방법을 갖는다:
a) 화학식 (III)의 화합물의 작용, 이후 화학식 (IIIa)의 화합물을 얻기 위한, 한개 또는 수개의 보호된 시약 기능의 임의의 탈보호 작용:
상기식에서, M은 금속 유도체를 나타내고, P는 알콜 보호기를 나타내고 n은 정수 3, 4 또는 5이고,
상기식에서 P'은 P 및 수소와 동일한 의미를 갖고,
b) 화학식 (IIIb)의 화합물을 얻기 위한, 임의의, 할로겐화 시약의 작용:
상기식에서 Hal은 할로겐 원자를 나타내고,
c) 임의로 보호되고/또는 활성화된 OH 기능을 가진 이후에, 화학식 (IIIa) 및 (IIIb)의 화합물에 대한 고리 (A)의 방향족화 시약의 작용, 이후 화학식 (IV)의 화합물을 얻기 위한 염기의 작용:
상기식에서 P″은 P'과 동일한 의미를 갖고 또한 활성화기를 나타날 수 있고,
X는 상기 기술된 바와 같고,
d) 화학식 (V) 아민의 작용:
상기식에서 R3및 R4는 상기 정의한 바와 같고, 이 화합물은 임의로 염의 형태로 존재하고, 화학식 (I)의 특정한 화합물을 얻기 위해, 바람직하고 필요하다면 화학식 (IIIa), (IIIb), (IV) 및 (I)의 화합물들이, 한개 또는 수개의 하기 반응들에, 적합한 순서로, 제기된다:
- OH 기(들)의 보호/탈보호,
- OH 기(들)의 알킬화/아실화,
- D가 상기 기술된 바와 같이 5각형 고리의 잔기를 나타내고 R5및 R6가 함께 옥소기를 형성할 때 환원 시약의 작용,
- D가 상기 기술된 바와 같이 5각형 고리의 잔기를 나타내고 R5및 R6가 함께 옥소기를 형성하는 화학식 (IV) 또는 (I)의 화합물들에 대한 유기 금속 또는 CF3SiMe3의 작용,
- D가 상기 기술된 바와 같이 5각형 고리의 잔기를 나타내고 R5및 R6가 함께 옥소기를 형성하는 화학식 (IV) 또는 (I)의 화합물들에 대한 락톤화 시약의 작용,
- D가 상기 기술된 바와 같이 5각형 고리의 잔기를 나타내고 R5및 R6가 이들이 결합된 탄소와 함께, O-(CH2)1'-CH=CH- 기를 형성할 때, 이중 결합의 환원 시약의 작용,
-D가 상기 기술된 바와 같이 5각형 고리의 잔기를 나타내고, R6가 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 또는 알키닐 라디칼을 나타낼 때, 환원 시약의 작용,
염화 작용 (salification).
화학식 (II)의 화합물에 대한 화학식 (III)의 화합물의 작용은 바람직하게는 커퍼 클로라이드 I과 같은 커퍼 염의 존재하에서 수행된다.
화학식 (IIIa)의 화합물에 대한 N-브로모석시니미드 또는 N-클로로석시니미드와 같은 할로겐화 시약의 작용은 명백히 디메틸포름아미드와 같은 쌍극성 비양자성 용매의 존재하에서 수행된다.
비누화 반응 (염기성 작용)에 의해 뒤따르는 방향족화 반응은 유럽 특허 제 0097572호에서 기술된 바와 같은 표준 방법에 따라 수행된다. 바람직하게는 아세트산 무수물 및 아세틸 브로마이드의 화합물이 방향족화 시약으로서 사용되고 이후 비누화 제제로서 메탄올중 소다와 같은 염기가 사용된다.
알콜의 활성화는 화학식 (IV)의 화합물에 대한 화학식 (V)의 아민의 친핵체 치환을 촉진시키는 것을 가능하게 해주는 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트의 도입을 명백히 의미한다. 수소를 나타내는 P'을 갖는 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물로부터의 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트의 형성은 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 수행된다.
알콜의 할로겐 원자로의 치환은 동등하게 생각된다.
보호 및 탈보호 반응은 전문가에게 알려진 표준 방법이다. 상당한 이해적 고찰이 하기 문헌에서 이루어 진다: 유기 합성에서의 보호기, 티.더블유. 그린, 존 윌리 앤 선즈 (1981).
보호기 P는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 벤질기, 테트라히드로피라닐기, RCRDRESi기를 나타낼 수 있고, 여기서 동일하거나 상이한 RC, RD및 RE는 서로 독립적으로 각각 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼 또는 페닐기를 나타낸다. 이는 특히 Si(Me)2CMe3또는 -Si(PH)2CMe3또는 SiMe3기에 관한 것이다.
예로서, P'이 tert-부틸디페닐실릴기일 때, 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 탈보호 반응은 테트라히드로퓨란중의 용액에서 암모늄 테트라부틸 플루오라이드의 작용에 의해 수행될 수 있다.
P'이 테트라히드로피라닐기일 때, 탈보호 반응은 알콜성 용매중의 수성 산 존재하에서 수행되고 바람직하게는 메탄올중 염산의 작용에 의해 수행된다.
화학식 (IV)의 화합물에 대한 화학식 R3-NH-R4의 화합물의 작용은 테트라히드로퓨란과 같은 비양자성 용매의 존재하에서 명백히, 친핵체 치환 반응의 표준 조건에서 수행되고, 그래서 OP″은 바람직하게는 O-SO2CH3, OSO2-PH-pMe, OSO2CPh3를 나타낸다. OP는 동등하게 할로겐 (바람직하게는 브롬 또는 요오드)를 나타낼 수 있다.
3 또는 17 위치의 OH기의 알킬화 또는 아실화 반응은 전문가에게 알려진 표준 방법에 의해 수행된다.
17-세토의 상응하는 알콜 (R5=OH 및 R6=H)로의 환원은 명백히 메탄올 또는 에탄올중의 소듐 보로히드리드와 같은 알칼리성 보로히드리드의 작용 또는 알루미늄 및 리튬 테트라히드리드의 작용에 의한, 표준 방법에 따라 수행된다.
17-세토에 대한 유기 금속의 작용은 D가 상기 기술된 바와 같이 5각형 고리의 잔기를 나타내고, R5가 히드록실이고 R6가 알킬, 알케닐, 임의로 치환된 알키닐 라디칼을 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물로의 접근을 가능하게 한다.
알킬, 알케닐 또는 알키닐로부터 유도된 유기 금속은 Alk이 최대 8개의 탄소 원자를 함유하는 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 나타내고 Hal이 할로겐 원자를 나타내는 것인 화학식 AlkMgHal의 마그네슘 및 화학식 AlkLi의 리튬으로부터 선택된다. 이 방법을 수행하는 바람직한 방법에서, Hal은 클로라이드, 브롬 또는 요오드 원자, 바람직하게는 브롬을 나타낸다.
반응은 바람직하게는 세륨 클로라이드의 존재하에서 일어난다. 이 방법을 수행하는 바람직한 방법에서 Hal은 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 바람직하게는 브롬을 나타낸다.
R5가 히드록실이고 R6가 CF3기인 화학식 (I)의 화합물을 얻기 위해, 반응은 17-세토에 대한 CF3SiMe3의 작용에 의해 수행되고, 암모늄 테트라부틸 플루오라이드와 같은 탈보호 시약의 작용이 이어진다.
17-세토를 가지고 락톤화 반응이 테트라히드로퓨란중 N-부틸리튬과 같은 알킬리튬의 존재하에서 알릴 비스디메틸아미도포스페이트의 존재하에서 명백히 STURTZ 방법 (참고: G. STURTZ 및 J-J. YAOUANC, synthesis, 289, 1980)에 따라 수행된다.
R6가 알케닐 또는 알키닐 라디칼이거나 R5및 R6가 이들이 결합된 탄소와 함께 O-(CH2)l'-CH=CH- 기를 형성할 때, 전체적 또는 부분적 환원 반응은, 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 또는 윌킨슨 시약과 같은 로듐 촉매의 존재하에서 수소의 작용에 의해 전체적으로 또는 피리딘 또는 트리에틸아민에 의해 약화된 바륨 설페이트상의 팔라듐과 같은 약화된 촉매의 작용에 의해 부분적으로 (알키닐이 알케닐이 됨) 수행될 수 있다.
에스테르화 반응 및 염화 반응은 전문가에게 알려진 표준 방법에 의해 수행된다.
본 발명은 목적으로서 더욱 구체적으로 화학식 (II')의 화합물이 제기되고:
상기식에서 K, R'5및 R'6는 상기 기술된 바와 같거나, R'5는 CN 라디칼이고 R'6는 보호된 히드록실인 것이고, 하기 반응들이 잇따르는, 상기 기술된 바와 같은 화학식 (I')의 화합물을 제조하기 위한 방법을 갖는다:
a) 화학식 (III')의 화합물의 작용:
상기식에서 M 및 P는 상기 기술된 바와 같고, 이후 화학식 (III'a)의 화합물을 얻기 위해, 한개 또는 수개의 보호된 반응적 기능기의 탈보호:
b) 화학식 (III'b)의 화합물을 얻기 위한 할로겐화 시약의, 임의의, 작용:
상기식에서 Hal'은 염소 또는 브롬 원자를 나타내고,
c) OH 기능기의 활성화 이후 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물에 대한 고리 (A)의 방향족화 시약의 작용, 이후 화학식 (IV')의 화합물을 얻기 위한 염기의 작용:
상기식에서 X' 및 P″은 상기 기술된 바와 같고,
d) 화학식 (V')의 화합물의 작용:
상기식에서 R'3및 R'4는 상기 기술된 바와 같고, 화학식 (I')의 특정한 성분을 얻기 위해, 바람직하고 필요하다면 화학식 (III'a), (III'b), (IV') 및 (I')의 화합물이 한개 또는 수개의 하기 반응에 제기된다:
- OH 기(들)의 보호/탈보호,
- OH 기(들)의 알킬화/아실화,
- R'5및 R'6이 함께 옥소기를 형성할 때의 환원제의 작용,
- R'5및 R'6가 함께 옥소기를 형성하는 화학식 (IV') 또는 (I')의 화합물에 대한 유기 금속 또는CF3SiMe3의 작용,
- R'5및 R'6가 함께 옥소기를 형성하는 화학식 (IV') 또는 (I')의 화합물에 대한 락톤화 시약의 작용,
- R'5및 R'6가 이들이 결합된 탄소와 함께, O-(CH2)1'-CH=CH-기를 형성할 때, 이중 결합의 환원제의 작용,
- R'6가 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 또는 알키닐 라디칼일 때, 환원제의 작용,
- 염화 작용.
화학식 (I)의 화합물 및 제약학적으로 허용 가능한 산과의 이들의 부가염은 명백히 에스트로겐, 항-에스트로겐 및 항증식 활성을 갖는다.
이와 같이, 화학식 (I)의 화합물은 저난포증에 연결된 질병, 예를 들면 무월경, 월경 불순, 반복적 유산, 생리전 증후의 치료, 전립선 선종 또는 암, 유방 암 및 이의 전이와 같은 특정한 에스트로겐 의존 병변의 치료 또는 양성 유방 종양의 치료, 및 폐경 또는 측폐경의 홀몬 대체 치료에서 항-자궁향성제로서 사용될 수 있다.
폐경과 연결된 증후 및 결과들중, 더욱 정확하게 홍조, 땀, 질 위축증 및 건조, 요로 적응증 및 장기간에 걸친 골 질량의 감소 및 골절 위험의 증가, 및 에스트로겐에 의해 제공된 심혈관 보호의 손실을 의미한다.
특히, 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기와의 부가염은 그리하여 골다공증의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기와의 부가염은, 동등하게 남성에서의 골다공증의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
이들은 동등하게 2차적 골다공증의 예방 또는 (예를 들면 코르티손 또는 부동화와 연결되어) 치료에 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기와의 부가염은 명백히 분리된 에스트로겐 활성을 갖는다.
분리된 에스트로겐 활성은, 자궁 수준에서 최소의 활성을 명백히 하고 이것이 자궁 내막 증식 (하기 에스트라디올의 활성)이 나타나지 않게 하는 동안의 골 수준에서의 에스트로겐 활성을 의미한다.
더우기, 본 발명에 따른 화합물은 하기 잇점을 나타낸다:
이들은 유방에서 항-에스트로겐 및/또는 항증식성 활성을 나타낸다. 에스트라디올과는 다르게 이들은 인간 유방 종양 세포의 성장을 자극하지 않고 심지어 이들의 성장을 억제할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 그리하여 유방암의 위험에 처한 여성이 대체 에스트라디올 치료로부터 배제된 사람으로 여겨지는 한 (이전 가족력) 폐경의 치료에 특히 유익하다.
이들은 동등하게 유방암의 치료에 사용될 수 있다.
이들은 에스트라디올에 의해 유도되는 것과 적어도 동등한 수준으로 혈청 콜레스테롤의 수준을 낮춘다. 이들은 그리하여 심혈관 보호를 강화한다.
결국 본 발명에 따른 이들 화합물은 자궁 수준에서 에스트로겐 활성을 나타내지 않고, 프로제스토미메틱 (progestomimetic) 화합물과 관련되어 투여될 필요가 없다.
본 발명은 그리하여 목적으로서 의약으로서, 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기와의 부가염을 갖는다.
본 발명은 목적으로서 더욱 구체적으로 골다공증의 예방 또는 치료를 위해 계획된 의약으로서, 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기와의 부가염을 갖는다.
본 발명은 활성 성분으로서 상기 기술된 바와 같은 적어도 한개의 의약을 함유하는 제약 조성물을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 소화기, 비경구 또는 국소 경로에 의해 사용된다. 이들은 단순한 정제 또는 당의정, 캡슐, 과립, 좌제, 페서리, 주사 가능한 제제, 연고, 크림, 젤, 마이크로스피어, 이식, 질내 고리, 패취의 형태로 처방될 수 있고, 이는 통상적인 방법에 따라 제조된다.
활성 성분(들)은 탈크, 아라빅 검, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 코코아 버터, 수성 또는 비수성 매체, 동물 또는 식물 유래 지방체, 파라핀 유도체, 글리콜, 다양한 희석제, 분산제 또는 에멀젼화제, 보존제와 같은, 이들 제약학적 조성물에 통상적으로 사용되는 부형제로 혼입될 수 있다.
유용한 투약량은 치료되는 조건 및 투여 경로에 따라 다르고; 예를 들면 경구 투여에 의해 하루에 1 내지 1000 mg으로 다를 수 있다.
화학식 (II) 또는 (II')의 화합물은 유럽 특허 제 0057115호에 기재되고 알려진 화합물이다.
화학식 (III)의 화합물은 알려져 있고 상응하는 방향족 할라이드를 출발 물질로 하여 전문가는 쉽게 접근 가능하다. 화학식 (V)의 화합물은 전문가에게 동등하게 알려져 있고 쉽게 접근 가능하다.
본 발명은 동등하게 목적으로서, 중간 생성물, 화학식 (IIIa), (IIIb), (III'a), (III'b), (IV) 또는 (IV')를 갖는다.
하기 실시예들은 본 발명을 제한하지 않고 동시에 설명해 준다.
실시예에 기재된 용매는: AcOEt (에틸 아세테이트), TEA (트리에틸아민), CH2Cl2(디클로로메탄), CHCl3(클로로폼), MeOH (메탄올), NH4OH (암모늄 히드록시드), iPrOH (이소프로필 알콜)이다.
제조 1: 11β-[4(3-히드록시프로필)페닐]-에스트라-4,9-디엔-3,17-디온
단계 A: 알킬화 반응
3-(4-브로모페닐)-2-프로피놀
불활성 기체하에서 DMF 230 ml 및 TEA 56 ml 중 97% 4-브로모 요오도 벤젠 55.2 g의 용액에, 프로파질 알콜 12.2 ml, 커퍼 요다이드 1 g 및 PdCl2(PPh3)21.1 g을 47oC 온도를 유지하면서 가하였다. 주위 온도에서 3시간 15분동안 교반한 후, 물에 붓고, 추출, 세척, 건조하고 감압하에서 48.3 g의 조생성물이 얻어질 때까지 증발하였고 실리카상에서 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2/AcOEt (95/5) 화합물로 용출함으로써 정제하였다. 기대하는 순수한 생성물 36.37 g을 얻었다.
F=80oC
Rf (CH2Cl2/AcOEt 95/5): 0.32
IR (CHCl3) OH 3609 cm-1, C≡C 2240 cm-1, 아로마틱 1585 및 1486 cm-1
단계 B: 환원
3-(4-브로모페닐)-프로파놀
불활성 기체하에서 5% 톨루엔의 에탄올 200 ml 중 3-(4-브로모페닐)-2-프로피놀 (단계 A) 36.4 g의 용액에, 톨루엔 200 ml, 윌킨슨 시약 7.9 g 및 수소를 1900 mbar에서 5시간 동안 가하였다. 조생성물 45.9 g이 얻어질 때까지 감압하에서 증발하였고 실리카상에서 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2/AcOEt (95/5) 화합물로 용출함으로써 정제하였다. 기대하는 화합물 30.1 g을 얻었다.
Rf (CH2Cl2/AcOEt 95/5): 0.28
IR (CHCl3) OH 3626 cm-1, 아로마틱 1592 및 1489 cm-1
단계 C: 알콜의 보호
(1,1-디메틸에틸)디메틸-[[3-(4-브로모페닐)프로필]옥시]실란
불활성 기체하에서 CH2Cl2300 ml 중 3-(4-브로모페닐)-프로파놀 (단계 B) 30.1 g의 용액에 이미다졸 11.4 g 및 디메틸 tert-부틸실릴 클로라이드 23 g을 가하였다. 주위 온도에서 45분 동안 교반한 후, 물로 세척, 건조하고 조생성물 47.46 g이 얻어질 때까지 감압하에서 증발하였고 재증류에 의해 정제하였다 (첨가된 1.5 g의 동일한 시도를 가진 후). 기대하는 순수한 생성물 44.8 g을 얻었다.
Rf (CH2Cl2/AcOEt 95/5): 0.8
IR (CHCl3) OSi 1527 및 836 cm-1, 아로마틱 1590 cm-1(f) 및 1489 cm-1
단계 D: 스테로이드의 11 위치에 아릴 기의 도입
11β-[4-(3-히드록시프로필)페닐]-에스트라-4,9-3,17디온
마그네슘의 제조
불활성 기체하 주위 온도에서 THF 5 ml 중 마그네슘 (쉐이빙) 2.67 g의 용액에, 1,2-디브로모에탄을 채운 후 환류하면서, THF 100 ml중 (1,1-디메틸에틸) 디메틸[[3-(4-브로모페닐)프로필]옥시]실란 (단계 C) 32.9 g의 용액을 가하였고 5시간 동안 환류를 계속하였다. (요오드 적정법에 의해 적정: 0.86M)
에폭시드 개열
불활성 기체하 0-5oC에서, 이전 단계에서 얻어진, 마그네슘 120 ml 및 커퍼 클로라이드 600 mg으로 이루어진 용액에, THF 100 ml 중의 5α,10α-에폭시-3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-17α-[(트리메틸실릴)옥시]-에스트르-9(11)-엔-17α-카르보니트릴 (문헌 Tetrahedron Letters, 제이. 씨. 가스크 및 엘. 네델렉, 2005, 1971에 기재된 방법에 따라 제조됨) 17.18 g을 가하였고, 이 온도에서 45분 동안 교반하고 이후 암모늄 클로라이드 용액에 붓고, 추출, 세척하고 감압하에서 조생성물 43.5 g이 얻어질 때까지 증발하였다.
산 가수분해
메탄올 300 ml중 이전 단계에서 얻어진 생성물 43.5 g의 용액에, 불활성 기체하 주위 온도에서, 6M 염산 60 ml를 가하고 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 메탄올을 증류한 후, 에틸 아세테이트를 가하고, 세척, 건조하고 감압하에서 조생성물 30 g이 얻어질 때까지 증발하였다. (F=254oC)
시안히드린의 분해
메탄올 200 ml 중 이전 단계에서 얻어진 생성물 30 g의 용액에, 불활성 기체하 주위 온도에서, 세척 소다 8 ml를 가하고 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 메탄올을 증류한 후, 에틸 아세테이트를 가하고, 세척, 건조하였고 감압하에서 조생성물 27.9 g이 얻어질 때까지 증발하였고 우선 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2/MeOH (95/5) 화합물로 용출함으로써 정제하였다. 이후 기대하는 생성물 (F=192oC, Rf (CH2Cl2/MeOH 95/5): 0.28) 13 g을 CH2Cl270 ml 및 이소프로필 에테르 70 ml의 화합물로 용해시키고 결정으로 농축시켜 얻었다. 기대하는 순수한 생성물 11.92 g을 얻었다. (Rf (CH2Cl2/AcOEt 95/5): 0.28, F=192oC)
NMR (CDCl3, 300 MHz) 0.55 (s) (18 위치의 CH3), ~1.33 (OH), ~3.66 (m) (CH2-OH), 4.41 (d) (H11), 5.80 (s) (H4)
실시예 1: 3-히드록시-11β-[4-(3-(1-피페리디닐)프로필]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
단계 A: 메실레이트의 형성
11β-[4-[3-[(메틸설포닐)옥시]프로필]페닐]-에스트라-4,9-디엔-3,17-디온
CH2Cl230 ml 중 제조 1에서 제조된 11β-[4-(3-히드록시프로필)페닐]-에스트라-4,9-디엔-3,17-디온 3.41 g의 용액에, 불활성 기체하 주위 온도에서, CH2Cl22 ml 중의 용액으로 TEA 1.53 ml 및 설포닐 메탄 클로라이드 0.72 ml를 0-5oC에서 교반하면서 가하였다. 세척 및 건조후에 감압하에서 기대하는 조생성물 4.15 g이 얻어질 때까지 증발하였다.
F=196oC
Rf (CH2Cl2/Acetone 8/2): 0.51
NMR (CDCl3, 300 MHz) 0.54 (s) (18 위치의 CH3), 3.00 (s) (OSO2CH3), 4.21 (t) (J=5.5, CH2-OSO2CH3), 4.41 (dl) (J=7, H11), 5.80 (s) (H4), 7.11 (H 아로마틱)
단계 B: 고리 A의 방향족화
3-히드록시-11β-[4-[3-[(메틸설포닐)옥시]프로필]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
a) 방향족화
CH2Cl240 ml 중 이전 단계에서 제조된 디에논 4.15 g의 용액에, 볼활성 기체하 주위 온도에서, 얼음조로 냉각하면서, 아테트산 무수물 4 ml 및 아세틸 브로마이드 2 ml를 가하고 1시간 동안 교반하였다.
b) 비누화
감압하에서 증발하고, THF 20 ml를 불활성 기체하에서 가하고 메탄올 20 ml 및 2N 소다 28 ml를 얼음조로 냉각하면서 가하였다. 40분 동안 교반하고, 2N 염산으로 산성화하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 소금물로 세척하고 감압하에서 조생성물 4.54 g이 얻어질 때까지 증발하고 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2/AcOEt (9/1) 화합물로 용출함으로서 정제하였다. 기대하는 생성물 3.18 g 및 두번째 생성물 590 mg (3-세토-5(10),9(11)-디엔)을 얻었다.
Rf (CH2Cl2/AcOEt 9/1): 0.23
NMR (CDCl3, 300 MHz) 0.43 (s) (18 위치의 CH3), 2.92 (s) (OSO2CH3), 4.02 (m) (H11), 4.12 (m) (CH2-OSO2-), 4.61 (s) (3 위치의 OH), 6.41 (dd) (H2), 6.61 (H4), 6.81 (d) (H1), 6.89 및 7.01 (H 아로마틱)
단계 C: 아민의 도입
3-히드록시-11β-[4-[3-(1-피페리디닐)프로필]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
THF 15 ml 중 단계 B에서 제조된 메실레이트 1.45 g의 용액에, 불활성 기체하 주위 온도에서, 피페리딘 2.96 ml를 가하고, 3시간 동안 환류하고, 주위 온도를 내리고, 에틸아세테이트를 가하고, 중탄산 나트뮬 및 소금물로 세척하고, 이후 조생성물 1.48 g이 얻어질 때까지 감압하에서 증발하였고 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2/AcOEt/NH4OH (90/10/0.5)의 화합물로 용출함으로써 정제하였다. 기대하는 생성물 1.2 g을 얻었다.
Rf (CH2Cl2/AcOEt/NH4OH 90/10/0.5): 0.35
NMR (CDCl3, 300 MHz) 0.44 (s) (18 위치의 CH3), 1.59 (고리의 N-CH2-C H2), 2.41 (고리의 N-CH2-CH2), 4.02 (tl) (H11), 6.31 (dd) (H2), 6.52 (d) (H4), 6.77 (H1), ~6.81 및 ~6.98 (H 아로마틱)
실시예 2: 3-히드록시-11β-[4-[3-(1-피롤리디닐)프로필]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
실시예 1의 단계 B에서 제조된 메실레이트 456 mg 및 피롤리딘 0.79 ml로부터 실시예 1의 단계 C가 수행되었다. 조생성물 441 mg을 얻고 이를 크로마토그래피에 의해 AcOEt/TEA (7/3) 화합물로 용출하고 이소프로필 에테르에서 결정화함으로써 정제하였다. 기대하는 생성물 347 mg을 얻었다.
F=180oC
Rf (CH2Cl2/AcOEt/NH4OH 9/1/0.5): 0.33
NMR (CDCl3, 300 MHz) 0.44 (s) (18 위치의 CH3), 1.75 (고리의 N-CH2-C H2), 2.50 (고리의 N-CH2-CH2), 4.03 (tl) (H11), 6.25 (dd) (H2), 6.51 (d) (H4), 6.75 (d) (H1), ~6.84 및 ~6.99 (H 아로마틱)
실시예 3: 3-히드록시-11β-[4-[3-(디메틸아미노)프로필]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
아민으로서 디메틸아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 1에서와 같이 수행하였다.
실시예 4: 4-클로로-3-히드록시-11β-[4-[3-(피페리디닐)프로필]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
단계 A: 염소화
4-클로로-11β-[4-(3-히드록시프로필)페닐]에스트라-4,9-디엔-3-온
DMF 100 ml중 제조 1에서 제조된 11β-[4-(3-히드록시프로필)페닐]에스트라-4,9-디엔-3,17-온 11.9 g의 용액에, 불활성 기체하 60oC에서, N-클로로석시니미드 4.93 g을 가하고 이 온도에서 10분 동안 교반하였다. 물에 붓고, 추출, 세척, 건조하고, 감압하에서 기대하는 조생성물 16.2 g이 얻어질 때까지 증발하였고 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2/Acetone (85/15)의 화합물로 용출함으로써 정제하였다. 기대하는 순수한 생성물 9.34 g을 얻었다.
Rf (CH2Cl2/Acetone 85/15): 0.3
NMR (CDCl3, 300 MHz) 0.56 (s) 18 위치의 CH3), 3.24 (dt) (H 에쿼토리얼), 3.65 (t) (CH2-OH), 4.42 (d) (H11), ~7.09 (H 아로마틱)
단계 B: 메실레이트의 형성
4-클로로-11β-[4-[3-[(메틸설포닐)옥시]프로필]페닐]-에스트라-4,9-디엔-3-온
CH2Cl290 ml 중 단계 A에서 제조된 알콜 9.34 g의 용액에, 불활성 기체하 주위 온도에서, CH2Cl25 ml 중의 용액으로 TEA 3.86 ml 및 설포닐 메탄 클로라이드 1.82 ml를 0-5oC에서 가하고 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 세척 및 건조후에 감압하에서 기대하는 조생성물 11 g이 얻어질 때까지 증발하였다.
Rf (CH2Cl2/Acetone 85/15): 0.3
NMR (CDCl3, 250 MHz) 0.56 (s) (18 위치의 CH3), 3.00 (s) (OSO2CH3), 3.26 (dt) (H 에쿼토리얼), 4.22 (t) (CH2-OSO2CH3), 4.42 (dl) (H11), ~7.10 (H 아로마틱)
단계 C: 고리 A의 방향족화
4-클로로-3-히드록시-11β-[4-[3-[(메탄설포닐)옥시]프로필]-페닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
a) 방향족화
CH2Cl2100 ml 중 이전 단계에서 제조된 디에논 10.37 g의 용액에, 불활성 기체하 주위 온도에서, 얼음조로 냉각하면서, 아테트산 무수물 10 ml 및 아세틸 브로마이드 2 ml를 가하고 주위 온도에서 6시간 동안 교반하였다.
b) 비누화
감압하에서 증발하고, THF 50 ml를 가하고 메탄올 50 ml 및 2N 소다 70 ml를 얼음조로 냉각하면서 가하였다. 45분 동안 교반하고, 2N 염산 70 ml로 산성화하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 소금물로 세척하고 감압하에서 조생성물 11.5 g이 얻어질 때까지 증발하고 크로마토그래피에 의해 cyclohexane/AcOEt (9/1) 화합물로 용출함으로서 정제하였다. 기대하는 생성물 6 g (Rf=0.27) 및 두번째 생성물 768 mg (3 위치에 히드록시가 없는 4-클로로-1,3,5(10),9(11)테트라에논, Rf=0.39))을 얻었다.
Rf (CH2Cl2/AcOEt 9/1): 0.27
NMR (CDCl3, 250 MHz) 0.43 (s) (18 위치의 CH3), 2.93 (s) (OSO2CH3), 4.02 (m) (H11), 4.14 (CH2-OSO2-), 5.46 (s) (3 위치의 OH), 6.64 (H2), 6.81 (H1), 6.92 (H 아로마틱)
단계 C: 아민의 도입
4-클로로-3-히드록시-11β-[4-[3-(1-피페리디닐)프로필]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
THF 15 ml 중 이전 단계에서 제조된 메실레이트 1.5 g의 용액에, 불활성 기체하 주위 온도에서, 피페리딘 2.96 ml를 가하고, 3시간 동안 환류하고, 주위 온도를 내리고, 에틸 아세테이트를 가하고, 중탄산 나트륨 및 소금물로 세척하고, 이후 조생성물 1.66 g이 얻어질 때까지 감압하에서 증발하였고 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2/MeOH/NH4OH (90/10/0.5)의 화합물로 용출함으로써 정제하였다. 기대하는 생성물 1.2 g을 얻었다.
Rf (CH2Cl2/AcOEt/NH4OH 90/10/0.5): 0.27
NMR (CDCl3, 300 MHz) 0.43 (s) (18 위치의 CH3), 1.62 (고리의 N-CH2-C H2), 2.46 (고리의 N-CH2-CH2), 4.01 (tl) (H11), 6.61 (d) (H2), 6.79 (d) (H1), ~6.89 (H 아로마틱)
실시예 5: 4-클로로-3-히드록시-11β-[4-[3-(1-피롤리디닐)프로필]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
메실레이트 517 mg (실시예 4의 단계 C) 및 피롤리딘 0.84 ml로부터 실시예 4의 단계 D에서와 같이 수행하였다.
조생성물 510 mg을 얻었고 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2/MeOH/NH4OH (90/10/1)의 화합물로 용출함으로써 정제하였다. 기대하는 생성물 380 mg을 얻었다.
Rf (CH2Cl2/AcOEt/NH4OH 90/10/1): 0.3
NMR (CDCl3, 300 MHz) 0.42 (s) (18 위치의 CH3), 1.75 (고리의 N-CH2-C H2), 2.46 (고리의 N-CH2-CH2), 4.02 (sl) (H11), 6.56 (d) (H2), 6.79 (d) (H1), 6.89 (AA'BB') (H 아로마틱)
실시예 6: 4-클로로-3-히드록시-11β-[4-[3-(디에틸아미노)프로필]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
메실레이트 (실시예 4의 단계 C) 517 mg 및 디에틸아민 1 ml으로부터 실시예 1의 단계 D에서와 같이 수행하였다.
조생성물 50 mg을 얻었고 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2/MeOH/NH4OH (90/10/1)의 화합물로 용출함으로써 정제하였다. 기대하는 생성물 1.385 mg을 얻었다.
Rf (CH2Cl2/AcOEt/NH4OH 90/10/1): 0.31
NMR (CDCl3, 300 MHz) 0.42 (s) (18 위치의 CH3), 0.95 (N-CH2-CH3), 2.49 (N-CH2-CH3), 4.02 (t) (H11), 6.59 (d) (H2), 6.80 (d) (H1), 6.90 (AA'BB') (H 아로마틱)
실시예 7: 11β-[4-[3-(1-피롤리디닐)프로필]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
메탄올 3 ml 중 실시예 2에서 얻어진 생성물 310 mg의 용액에, 97% 소듐 보로히드리드 54 mg을 0-5oC에서 가하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하고, 소금물을 가하고, 추출, 세척, 건조하고 조생성물 320 mg이 얻어질 때까지 감압하에서 증발하였고 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2/MeOH/NH4OH (90/10/1)의 화합물로 용출함으로써 정제하였다. 기대하는 순수한 화합물 217 mg을 얻었다.
Rf (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/0/1): 0.23
NMR (CDCl3, 300 MHz) 0.33 (s) (18 위치의 CH3), 1.76 (고리의 N-CH2-C H2), 2.52 (고리의 N-CH2-CH2), 3.69 (dd) (H17), 3.96 (tl) (H11), 6.27 (dd) (H2), 6.47 (d) (H4), 6.76 (d) (H1), ~6.83 및 ~6.98 (H 아로마틱)
실시예 8: 11β-[4-(3-디에틸아미노)프로필]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-
트리엔-3,17β-디올
실시예 3에서 얻어진 생성물로부터 실시예 7 (소듐 보로히드리드로 환원)에서와 같이 수행하였다.
Rf (AcOEt/iPrOH/NH4OH 70/30/1): 0.17
NMR (CDCl3+ C5D5N한 방울, 300 MHz) 0.32 (s) (18 위치의 CH3), 2.18 (s) (N-CH3), 3.67 (H17), 3.95 (H11), 6.46 (dd) (H2), 6.64 (d) (H4), 6.81 (d) (H1), ~6.77-7.00 (H 아로마틱)
실시예 9: 11β-[4-(1-피페리디닐)프로필]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
실시예 1에서 얻어진 생성물로부터 실시예 7 (소듐 보로히드리드로 환원)에서와 같이 수행하였다.
Rf (AcOEt/TEA 90/10): 0.30
NMR (CDCl3, 300 MHz) 0.33 (s) (18 위치의 CH3), 2.1-2.5 (N-CH2, Ph-CH2), 3.70 (dd) (H17), 3.96 (tl) (H11), 6.32 (dd) (H2), 6.47 (d) (H4), 6.78 (d) (H1), ~6.82-6.98 (H 아로마틱)
실시예 10: 4-클로로-11β-[4-[3-(1-피롤리디닐)프로필]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
실시예 5에서 얻어진 생성물 257 mg 및 97% 소듐 보로히드리드 42 mg으로부터 실시예 7에서와 같이 수행하였다. 조생성물 221 mg을 얻었고 기대하는 순수한 생성물 154 mg을 얻기 위해 결정화함으로써 정제하였다.
Rf (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1): 0.15
NMR (CDCl3, 300 MHz) 0.33 (s) (18 위치의 CH3), 1.73 (m) (고리의 N-CH2-CH2), ~2.37-2.50 (사슬의 N-CH2및 Ph-CH2), 2.43 (m) (고리의 N-CH2-CH2), 3.71 (dd) (H17), 3.93 (tl) (H11), 6.58 (d) (H2), 6.76 (d) (H1), 6.91 (H 아로마틱)
실시예 11: 4-클로로-11β-[4-[3-(1-피페리디닐)프로필]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
실시예 4에서 얻어진 생성물 305 mg 및 97% 소듐 보로히드리드 48 mg으로부터 실시예 7에서와 같이 수행하였다. 조생성물 275 mg을 얻었고 기대하는 순수한 생성물 170 mg을 얻기 위해 아세톤에서 결정화함으로써 정제하였다.
F=128oC
Rf (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1): 0.25
NMR (CDCl3, 300 MHz) 0.30 (s) (18 위치의 CH3), 1.55 (m) (고리의 N-CH2-CH2), 2.23-2.41 (사슬의 N-CH2및 Ph-CH2), 2.36 (m) (고리의 N-C H2-CH2), 3.68 (dd) (H17), 3.95 (t) (H11), 6.58 (d) (H2), 6.79 (d) (H1), 6.88 (H 아로마틱)
실시예 12: 4-클로로-11β-[4-[3-(1-디에틸아미노)프로필]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
실시예 5에서 얻어진 생성물 262 mg 및 97% 소듐 보로히드리드 42 mg으로부터 실시예 7에서와 같이 수행하였다. 조생성물 231 mg을 얻었고 기대하는 순수한 생성물 223 mg을 얻기 위해 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
Rf (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1): 0.18
NMR (CDCl3, 300 MHz) 0.30 (s) (18 위치의 CH3), 0.95 (t) (N-CH2-CH3), 2.49 (q) (N-CH2-CH3), 3.69 (t) (H17), 3.95 (t) (H11), 6.57 (d) (H2), 6.78 (d) (H1), 6.91 (H 아로마틱)
실시예 13: 17α-메틸-11β-[4-[3-(1-피페리디닐)프로필]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
미세하게 분쇄한 세륨 클로라이드 (CeCl37H2O) 1.2 g을 2시간 동안 가열하고, 불활성 기체하에서 주위 온도로 내리고, THF 12 ml를 가하고, 2시간 동안 주위 온도에서 교반하고 이후 메틸리튬의 에테르 용액 1.9 ml를 68oC에서 가하였다.
-72oC에서 30분 동안 교반한 후 THF 3 ml 중 실시예 1 의 생성물 300 mg을 가하였다. 온도를 실온으로 올리고, 이후 용액을 여과, 세척, 건조하고 감압하에서 조생성물 325 mg을 얻기 위해 증발하였고 CH2Cl2/MeOH/NH4OH (90/10/0.5)의 화합물로 용출함으로써 정제하였다.
Rf (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/0.5): 0.25
NMR (CDCl3, 300 MHz) 0.45 (s) (18 위치의 CH3), 1.29 (17 위치의 CH3), 4.00 (tl) (H11), 6.35 (dd) (H2), 6.49 (d) (H4), 6.79 (d) (1H), ~6.81 및 ~6.98 (H 아로마틱)
실시예 14: 4-클로로-17α-메틸-11β-[4-[3-(1-피페리디닐)프로필]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
실시예 4에서 제조된 생성물 300 mg 및 메틸리튬의 에테르 용액 12 ml로부터 실시예 13에서와 같이 수행하였다. 조생성물 312 mg을 얻었고 기대하는 순수한 생성물 275 mg을 얻기 위해 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2/MeOH/NH4OH (90/10/1)로 용출함으로써 정제하였다.
Rf (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1): 0.25
NMR (CDCl3, 300 MHz) 0.45 (s) (18 위치의 CH3), 1.29 (s) (17 위치의 CH3), 1.56 (m) (고리의 N-CH2-CH2), 2.34 (m) (고리의 N-CH2-CH2), 2.26 (m) 및 2.46 (t) (사슬의 CH2-N 및 CH2-Ph), 3.99 (tl) (H11), 6.59 (d, J= 8.5Hz) (H2), 6.8 (d) (H1), ~6.87 (H 아로마틱)
실시예 15: 11β-[4-[3-(1-피페리디닐)프로필]페닐]-17α-(트리플루오로메틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
1) 17β-트리메틸실릴옥시, 17α-트리플루오로메틸의 제조
테트라히드레이티드 테트라메틸암모늄 플루오라이드 83 mg을 2시간 동안 120oC에서 건조하고, 불활성 기체하에서 주위 온도로 내리고 실시예 1의 생성물 236 mg, THF 1.3 ml, 및 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (CF3SiMe3) 0.3 ml를 온도를 0-5oC로 유지하면서 가하였다. 온도를 10oC로 올리고 2시간 30분 동안 0-5oC에서 교반하고, 이후 소금물에 붓고, 추출, 세척, 건조하고 감압하에서 조생성물 340 mg을 얻기 위해 증발하였다.
2) 알콜의 탈보호
THF 4 ml 중 상기 얻어진 조생성물 340 mg의 용액에, 불활성 기체하 실온에서, THF 중 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 2 ml를 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였고, 물에 붓고, 추출, 세척, 건조하고 감압하에서 조생성물 530 mg이 얻어질 때까지 증발하였고 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2/MeOH/NH4OH (90/10/1)의 화합물 이후 AcOEt/TEA (95/5)의 화합물로 용출함으로써 정제하였다. 기대하는 순수한 생성물 96 mg을 얻었다.
Rf (AcOEt/TEA 95/5): 0.25
NMR (CDCl3, 300 MHz) 0.50 (s) (18 위치의 CH3), 4.03 (tl) (H11), 6.36 (dd) (H2), 6.52 (dd) (H4), 6.78 (d) (H1), ~6.85 및 ~6.96 (H 아로마틱)
실시예 16: (17R)11β-[4-[3-(디메틸아미노)프로필]페닐]-스피로-(에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17,2'(3'H)-퓨란)-3-올
디메틸아민 및 (17R) 11β-[4-[3-(히드록시프로필)프로필]페닐]-스피로-(에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17,2'(5'H)-퓨란)-3-올로부터 실시예 1에서와 같이 수행하였다.
실시예 17: (17R) 4',5'-디히드로-11β-[4-[3-(디메틸아미노)프로필]페닐]-스피로-(에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17,2'(3'H)-퓨란)-3-올
환원 반응을 탄소상 10% 팔라듐으로 실시예 16의 생성물의 수소화에 의해 수행하였다.
Rf (AcOEt/TEA 8/2): 0.25
NMR (CDCl3, 300 MHz) 0.46 (s) (18 위치의 CH3), 2.20 (s) (N-CH3), 3.76 (m) (H'3), 3.98 (m) (H11), 6.32 (dd) (H2), 6.47 (d) (H4), 6.78 (d) (H1), ~6.83-6.97 (H 아로마틱)
약리학적 시험
1-유방 세포의 증식에 대한 효과
분자의 증식 활성이 배양에서 인간 유방 세포 MCF-7에 대한 에스트라디올의 효과와 비교적으로 연구되었다.
시험되는 에스트라디올 및/또는 분자의 아고니스트 활성을 강조하기 위해, 세포의 보존을 위한 배양 배지 (성장 인자 및 스테로이드 풍부)는 스테로이드가 부족한 다른 것들 중에서 (스테로이드가 제거되고 페놀 레드가 없는 5% 혈청에 의해 보완된 DMEM), 더욱 고갈된 배지에 의해 대체된다. 세포는 시험 시작 2일 전에 이러한 고갈작용을 겪는다.
연구되는 생성물의 존재하에서 배양 7일 후에, 세포 증식이 DNA의 양적 분석에 의해 평가된다. 각 시험에서, 10-10M에서 에스트라디올의 효과 (에스트라디올 존재하에서 세포 성장, 용매 존재하에서 더 적은 세포 성장)는 100%의 아고니스트 활성을 결정한다. 분자의 활성은 이 내부 대조와 비교하여 평가된다. 용매 단독일 때 관찰된 것과 동일한 세포 성장을 유도하는 분자는 ″불활성화″로 분류되고, 이들은 ″억제제″로 분류되는 용매로 관찰되는 것 보다 더 낮은 세포 성장을 유도한다.
활성
에스트라디올 아고니스트
실시예 12 억제제
실시예 7 억제제
실시예 9 억제제
실시예 13 억제제
실시예 11 혼합
*혼합: 매우 낮은 농도에서의 약한 아고니스트 활성 및 더 높은 농도에서의 억제 효과
결과:
시험되는 생성물이 MCF-7의 성장의 아고니스트는 아니고, 몇몇 생성물은 심지어 이들의 억제제이다.
2-인간 에스트로겐 수용체 (REH)의 친화도
재조합 인간 에스트로겐 수용체를 함유하는 SF9 세포의 원형질 추출물이 문헌 [엔.알. 웹 등, Journal of Methods in cell and Molecular Biology, 1990, Vol 2, No 4, 173-188]에 기재된 일반적인 방법에 따라, 세포의 인섹트-바컬로-비로스 시스템 (insect-Baculo-viros system)에서 오버-엑스프레션 (over-expression)에 의해 얻어지고 이의 응용이 인간 홀몬 수용체, 예를 들면 인간 글루코코르티코이드 수용체의 표현을 위해 기술된다 (쥐. 스리니바산 등, Molecular Endocrinology, 1990, Vol 4, No 2, 209-216).
바컬로골드 트랜스펙션 키트 (BaculoGold Transfection Kit, PharMingen, 참고 21000K)가 400 위치에 글리신을 갖는 야생형의 인간 에스트로겐 수용체를 위한 코딩 부분을 포함하는 엘. 토라 등 (The EMBO Journal, 1989, Vol 8, No 7, 1981-1986)에 의한 발현 벡터 HEGO에 기재된 DNAc의 단편을 함유하는 재조합 바컬로바이러스를 발생시키기 위해 사용된다.
이 방법으로 얻어진 재조합 바이러스는 이미 언급된 알려진 방법에 따라, 인섹트 SF9 (ATCC CRL1711)의 세포에서의 프로게스토겐 수용체를 발현하기 위해 사용된다.
2 x 107SF9 세포는 10% 태반 소 혈청 (FCS) 및 겐타마이신 50 마이크로그램/ml으로 보완된 TNM-FH ″SIGMA″ 배지의 175 cm2″falcon″ 플라스크에서 배양된다. 감염 이후 27oC에서 42시간 동안 배양한 후, 세포는 2번 더 반복되는 냉동-해동 순환에 의해 분해 완충액 (lyse buffer, 트리스 20mM-HCl pH 8, EDTA 0.5 mM, 글리세롤 20%, KCl 400 mM) 1 ml에서 분해된다. 재조합 인간 에스트로겐 수용체를 함유하는, 상징액은 0.5 ml양으로 액체 질소에 보존된다.
상징액은 차가운 에스트라디올 (0-1000 x 10-9M), 또는 시험되는 차가운 생성물 (0-25000 x 10-9M)의 증가하는 농도하에서 적정된 일정한 농도 (T)로 0oC에서 24시간 동안 배양된다. 연결된 적정 에스트라디올 (B)의 농도는 이후 덱스트란 탄소 흡수 기술에 의해 각각의 배양에서 측정된다.
3-연결에 대한 친화도 (ARL)의 계산
하기 곡선 2는: 차가운 참고 홀몬의 농도의 로그 또는 시험되는 차가운 생성물의 농도의 로그에 비교하여 연결된 적정 홀몬의 백분율 (100 x B/Bo)로 플롯된다.
하기 등식의 사운드니스 (soundness)가 결정된다:
I50= 10 (Bo/Bo + Bmin/Bo)/2 = 100 (1 + Bmin/Bo) = 50 (1 + Bmin/Bo)
Bo = 차가운 생성물 부재하에서 연결된 적정 홀몬의 농도,
B = 차가운 생성물의 농도 X의 존재하에서 연결된 적정 홀몬의 농도,
Bmin = 인간 수용체에 대한 차가운 참고 홀몬 (1000 x 10-9)의 과량 존재하에서 이 적정 홀몬의 농도 (T)에서의 배양을 위한 연결된 적정 홀몬의 농도.
올바른 각 I50및 곡선의 교차는, 수용체에 대한 적정된 홀몬의 결합을 50% 억제하는 차가운 참고 홀몬 (CH) 및 차가운 시험 생성물 (CX)의 농도를 평가하는 것을 가능하게 한다.
시험 생성물의 연결의 상대적 친화도 (ARL)는 하기 등식에 의해 결정된다:
ARL = 100 (CH)/(CX)
얻어진 결과는 하기에 있다:
실시예 EH 에스트라디올 = 10024H
12 28
7 59
9 28
13 42
11 14
결과:
시험 생성물은 인간 에스트로겐 수용체에 대해 좋은 친화도를 나타낸다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 염기 또는 산과의 부가염:
    〈화학식 I〉
    상기식에서:
    R1은 수소 원자, (CH2)m-Ar, (CO)-Ar, (CH2)m-Alk 또는 (CO)-Alk 라디칼을 나타내고,
    R2는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 히드로카바이드로부터 유도된 라디칼을 나타내고,
    D는 임의로 치환되고 임의로 불포화된 5각형 또는 6각형 고리의 잔기를 나타내고,
    X는 할로겐 원자 또는 수소 원자를 나타내고, n은 3, 4 또는 5이고,
    동일하거나 상이한 R3및 R4는 수소 원자, (CH2)m-Ar, (CH2)m-Het 또는 (CH2)m-Alk 기를 나타내거나,
    또는 R3및 R4는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 비치환되거나 치환된 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는, 3 내지 15개의 결합을 갖는, 모노 또는 폴리클릭, 포화 또는 불포화, 방향성 또는 비방향성 헤테로사이클을 형성하고,
    Ar은 6 내지 18개의 탄소 원자를 함유하는 카르보시클릭 아릴기를 나타내고,
    Het는 1 내지 9개의 탄소 원자 및 산소, 질소, 또는 황 원자로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로 원자를 포함하는, 방향성 또는 비방향성, 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 나타내고, Alk은 비방향성, 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭, 포화 또는 불포화 히드로카바이드로부터 유도된 라디칼을 나타내고 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함하고, Ar 라디칼, Het 또는 Alk은 치환되거나 비치환될 수 있고, m은 0, 1, 2 또는 3을 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서, D가 하기 화학식의 5각형 고리의 잔기를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 산 또는 염기와의 부가염:
    상기식에서, R2는 제 1항에서와 동일한 의미를 갖고,
    R5는 OH, O-(CH2)m-Alk, O-(CO)-Alk, O-(CH2)m-Ar 또는 O-(CO)-Ar, O-(CH2)m-Het, O-(CO)-Het를 나타내고 R6는 수소 원자, 1 내지 6개의 치환되거나 비치환된 탄소 원자를 함유하는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼을 나타내고, m, Alk, Ar 및 Het는 제 1항에서 기술된 바와 같거나,
    또는 R5및 R6는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 하기 고리중 하나를 형성하고:
    상기식에서 Z는 -(CH2)1- 또는 -CH=CH-(CH2)1'기를 나타내고, 1은 1 및 4 사이의 정수이고 1'은 정수 1 또는 2이거나,
    또는 R5및 R6는 함께 옥소기를 형성한다.
  3. 제 1 항 또는 제 2항에 있어서, 하기 화학식 (I')에 상응하는 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 산 및 염기와의 부가염:
    〈화학식 I'〉
    상기식에서:
    X는 염소, 브롬 또는 수소 원자를 나타내고, n'은 3이고,
    동일하거나 상이한 R'3및 R'4는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼을 나타내거나,
    또는 R'3및 R'4는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 3 내지 15개의 결합을 갖는 포화된 모노 또는 폴리클릭 잔기를 형성하고,
    R'5및 R'6는 제 2항에서의 R5및 R6와 동일한 의미를 갖는다.
  4. 제 3항에 있어서, R'5는 OH 라디칼을 나타내고 R'6는 수소 원자, 치환되거나 비치환된, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼을 나타내거나,
    또는 R'5및 R'6는 이들이 결합된 탄소와 함께 하기 고리중 하나를 형성하거나:
    또는 R'5및 R'6는 함께 옥소기를 형성하는 것인 화학식 (I')의 화합물 및 이들의 산 또는 염기와의 부가염.
  5. 제 3 항 또는 제 4항에 있어서,
    X'은 염소 또는 수소 원자를 나타내고,
    동일하거나 상이한 R'3및 R'4는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼을 나타내거나,
    또는 R'3및 R'4는 질소 원자와 함께 하기 포화된 헤테로사이클을 형성하고:
    R'5는 OH 라디칼을 나타내고 R'6은 수소 원자, 치환되거나 비치환된, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼을 나타내거나,
    또는 R'5및 R'6는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 하기 고리중 하나를 형성하거나:
    또는 R'5및 R'6는 함께 옥소기를 형성하는 것인 화학식 (I')의 화합물 및 이들의 산 또는 염기와의 부가염.
  6. 제 1 항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, X가 수소 원자인 것인 화학식 (I)의 화합물.
  7. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, X가 염소 원자인 것인 화학식 (I)의 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 명칭이 하기와 같은 것인 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물:
    3-히드록시-11β-[4-[3-(1-피페리디닐)프로필]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온,
    3-히드록시-11β-[4-[3-(1-피롤리디닐)프로필]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온,
    3-히드록시-11β-[4-[3-(디메틸아미노)프로필]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온,
    4-클로로-3-히드록시-11β-[4-[3-(1-피페리디닐)프로필]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온,
    4-클로로-3-히드록시-11β-[4-[3-(1-피롤리디닐)프로필]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온,
    4-클로로-3-히드록시-11β-[4-[3-(디에틸아미노)프로필]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온,
    11β-[4-[3-(1-피롤리디닐)프로필]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
    11β-[4-[3-(디메틸아미노)프로필]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
    11β-[4-(3-(1-피페리디닐)프로필)페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
    4-클로로-11β-[4-[3-(1-피롤리디닐)프로필]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
    4-클로로-11β-[4-[3-(1-피페리디닐)프로필]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
    4-클로로-11β-[4-[3-(디에틸아미노)프로필]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
    17α-메틸-11β-[4-[3-(1-피페리디닐)프로필]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
    4-클로로-17α-메틸-11β-[4-[3-(1-피페리디닐)프로필]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
    11β-[4-[3-(1-피페리디닐)프로필]페닐]-17α-(트리플루오로메틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
    (17R) 11β-[4-(3-디메틸아미노)프로필)페닐]-스피로-(에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17,2'(5'H)-퓨란)-3-올,
    (17R) 4',5'-디히드로-11β-[4-(3-디메틸아미노)프로필)페닐]-스피로-(에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17,2'(3'H)-퓨란)-3-올.
  9. 화학식 (II)의 화합물이 제기되고:
    〈화학식 II〉
    상기식에서 D 및 R2는 제 1항에 기술된 바와 같고 K는 3-세토 기능기의 보호기를 나타내는 것이고, 하기 반응들이 잇따르는, 제 1항에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법:
    a) 화학식 (III)의 화합물의 작용:
    〈화학식 III〉
    상기식에서, M은 금속 유도체를 나타내고, P는 알콜 보호기를 나타내고 n은 정수 3, 4 또는 5이고, 이후 필요시 화학식 (IIIa) 화합물을 얻기 위한, 한개 또는 수개의 보호된 반응적 기능기의 탈보호 작용:
    〈화학식 IIIa〉
    상기식에서 P'은 P 및 수소와 동일한 의미를 갖고,
    b) 필요시, 화학식 (IIIb)의 화합물을 얻기 위한 할로겐화 시약의 작용:
    〈화학식 IIIb〉
    상기식에서 Hal은 할로겐 원자를 나타내고,
    c) 필요시, 보호되고/또는 활성화된 OH 기능기를 가진 이후에, 화학식 (IIIa) 및 (IIIb) 화합물에 대한 고리 (A)의 방향족화 시약의 작용, 이후 화학식 (IV) 화합물을 얻기 위한 염기의 작용:
    〈화학식 IV〉
    상기식에서 P″은 P'과 동일한 의미를 갖고 또한 활성화기를 나타낼 수 있고,
    X는 제 1항에서와 같고,
    d) 화학식 (V)의 아민의 작용:
    〈화학식 V〉
    상기식에서 R3및 R4는 제 1항에서와 같고, 이 화합물은 임의로 화학식 (I)의 특정한 화합물을 얻기 위해, 염의 형태로 존재하고, 화학식 (IIIa), (IIIb), (IV) 및 (I)의 화합물들이 바람직하고 필요하다면, 한개 또는 수개의 하기 반응들에, 적합한 순서로, 제기된다:
    - OH 기(들)의 보호/탈보호,
    - OH 기(들)의 알킬화/아실화,
    - D가 제 2항에 기재된 바와 같은 5각형 고리의 잔기를 나타내고 R5및 R6가 함께 옥소기를 형성할 때 환원 시약의 작용,
    - D가 제 2항에 기재된 바와 같은 5각형 고리의 잔기를 나타내고 R5및 R6가 함께 옥소기를 형성하는 화학식 (IV) 또는 (I)의 화합물들에 대한 유기 금속 또는 CF3SiMe3의 작용,
    - D가 제 2항에 기재된 바와 같은 5각형 고리의 잔기를 나타내고 R5및 R6가 함께 옥소기를 형성하는 화학식 (IV) 또는 (I)의 화합물들에 대한 락톤화 시약의 작용,
    - D가 제 2항에 기재된 바와 같은 5각형 고리의 잔기를 나타내고 R5및 R6가 이들이 결합된 탄소와 함께, O-(CH2)1'-CH=CH- 기를 형성할 때, 이중 결합의 환원 시약의 작용,
    -D가 제 2항에 기재된 바와 같은 5각형 고리의 잔기를 나타내고, R6가 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 또는 알키닐 라디칼을 나타낼 때, 이중 결합의 환원 시약의 작용,
    염화 작용 (salification).
  10. 제 9항에 있어서, 화학식 (II')의 화합물이 제기되고:
    〈화학식 II'〉
    상기식에서 K, R'5및 R'6는 제 3항에 기재된 바와 같거나, R'5는 CN 라디칼이고 R'6는 보호된 히드록실인 것이고, 하기 반응들이 잇따르는, 제 3항에 기재된 바와 같은 화학식 (I')의 화합물의 제조 방법:
    a) 화학식 (III')의 화합물의 작용:
    〈화학식 III'〉
    상기식에서 M 및 P는 상기 기술된 바와 같고, 이후 화학식 (III'a)의 화합물을 얻기 위한, 한개 또는 수개의 보호된 반응적 기능기의 탈보호 작용:
    〈화학식 III'a〉
    b) 화학식 (III'b)의 화합물을 얻기 위한 필요시, 할로겐화 시약의 작용:
    〈화학식 III'b〉
    상기식에서 Hal'은 염소 또는 브롬 원자를 나타내고,
    c) OH 기능기의 활성화 이후 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물에 대한 고리 (A)의 방향족화 시약의 작용, 이후 화학식 (IV')의 화합물을 얻기 위한 염기의 작용:
    〈화학식 IV'〉
    상기식에서 X' 및 P″은 제 9항에서 기술된 바와 같고,
    d) 화학식 (V')의 아민의 작용:
    〈화학식 V'〉
    상기식에서 R'3및 R'4는 상기 기술된 바와 같고, 화학식 (I')의 특정한 화합물을 얻기 위해, 바람직하고 필요하다면 화학식 (III'a), (III'b), (IV') 및 (I')의 화합물이 한개 또는 수개의 하기 반응에 제기된다:
    - OH 기(들)의 보호/탈보호,
    - OH 기(들)의 알킬화/아실화,
    - R'5및 R'6이 함께 옥소기를 형성할 때의 환원제의 작용,
    - R'5및 R'6가 함께 옥소기를 형성하는 화학식 (IV') 또는 (I')의 화합물에 대한 유기 금속 또는CF3SiMe3의 작용,
    - R'5및 R'6가 함께 옥소기를 형성하는 화학식 (IV') 또는 (I')의 화합물에 대한 락톤화 시약의 작용,
    - R'5및 R'6가 이들이 결합된 탄소와 함께, O-(CH2)1'-CH=CH-기를 형성할 때, 이중 결합의 환원제의 작용,
    R'6가 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 또는 알키닐 라디칼일 때, 이중 결합의 환원제의 작용,
    - 염화 작용.
  11. 의약으로서의, 제 1항에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기와의 부가염.
  12. 의약으로서의, 제 2항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기와의 부가염.
  13. 의약으로서의, 제 8항에 기재된 바와 같은 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용 가능한 산과의 부가염.
  14. 제 11항, 제 12항 또는 제 13항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 한개 또는 수개의 의약을 함유하는 제약학적 조성물.
  15. 신규한 중간 생성물로서의, 제 9항 또는 제 10항에 기재된 바와 같은 화학식 (IIIa), (IIIb), (III'a), (III'b), (IV), 또는 (IV')의 화합물.
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