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KR20010031983A - 축합 피라진 화합물 - Google Patents

축합 피라진 화합물 Download PDF

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Publication number
KR20010031983A
KR20010031983A KR1020007005093A KR20007005093A KR20010031983A KR 20010031983 A KR20010031983 A KR 20010031983A KR 1020007005093 A KR1020007005093 A KR 1020007005093A KR 20007005093 A KR20007005093 A KR 20007005093A KR 20010031983 A KR20010031983 A KR 20010031983A
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KR
South Korea
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triazolo
trifluoromethyl
quinoxaline
group
thio
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020007005093A
Other languages
English (en)
Inventor
사토기요유키 오노히로유키 고바야시가오루. 다츠미다다시
Original Assignee
우에노 도시오
오노야꾸힘 고교 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 우에노 도시오, 오노야꾸힘 고교 가부시키가이샤 filed Critical 우에노 도시오
Publication of KR20010031983A publication Critical patent/KR20010031983A/ko
Withdrawn legal-status Critical Current

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이것의 염에 관한 것이다.
화학식 1
(상기 식 중, 각 기호는 명세서에서 정의한 바와 같다.)
상기 화합물은 접착 분자 발현을 억제시키고, 각종 염증성 질환, 만성 관절 류머티스, 알레르기, 기관지 천식, 아토피성 피부염, 건선, 허혈 재관류 상해, 신장염, 간염, 다발성 경화증, 궤양성 대장염, 급성 호흡 궁박 증후군, 이식 장기 거부 반응, 패혈증, 당뇨병 및 자기 면역 질환의 억제, 암전이, 동맥경화, AIDS의 예방 및/또는 치료에 유용하다.

Description

축합 피라진 화합물{FUSED PYRAZINE COMPOUNDS}
세포간 접착은 생체내의 기본적 반응으로, 각종 생명 현상에 깊게 관여하고 있다. 질환에 있어서도 이 과잉 반응 혹은 이상 반응이 그 원인이라고 생각되는 예가 다수 존재한다. 염증 반응은 원래 생체 내에 침입한 외래 이물로부터 숙주를 지키는 생체 방위 반응의 하나이지만, 이 반응에 있어서 백혈구와 혈관 내피 세포와의 접착 항진은 그 초기 단계에서의 중요한 과정으로 생각되고 있다. 백혈구는 염증 반응을 담당하는 주역 세포의 하나로서, 염증 국소에 침윤하여, 각종 화학 전달 물질이나 시토킨, 효소 등을 방출하여 염증 반응을 증강시킨다. 따라서, 염증 반응의 진전에는 백혈구의 염증 국소로의 침윤이 중요하고, 혈관 내를 흐르고 있는 백혈구가 혈관 내피 세포에 접착하는 과정은 이 침윤의 초기 반응으로서 필수적이라고 생각되고 있다.
세포 침윤의 과정은 다음과 같은 4 과정으로 나누어진다.
1) 혈관 내피 세포상으로의 백혈구의 포착 과정,
2) 백혈구의 롤링 과정,
3) 백혈구의 내피 세포로의 강한 접착 과정,
4) 백혈구의 혈관 밖으로의 유출(遊出) 과정.
최근, 이들 각종 세포간 접착은 각각의 세포막 상에 발현된 접착 분자라고 불리는 분자군에 의해 중개되는 것으로 밝혀지고, 다른 종류의 분자군이 전술한 각각의 접착 스텝으로 단계 특이적으로 중요한 역할을 하고 있는 것이 분명해지고 있다. 즉, 포착 및 롤링의 과정은 E 셀렉틴(E-selectin) 등의 셀렉틴 분자군이 당쇄 항원에 결합함으로써 야기되고, 또한 그 후의 강한 접착 및 혈관 밖으로의 유출 과정은 백혈구 상의 인테그린 분자군과 내피 세포상의 ICAM-1(세포간 접착 분자-1) 및 VCAM-1(혈관내 세포 접착 분자-1) 등의 면역 글로불린 수퍼 패밀리 분자군과의 결합에 의존하는 것이 분명해지고 있다. E 셀렉틴, VCAM-1, ICAM-1은 모두 TNF나 IL-1 등의 염증 시토킨의 자극에 의해 혈관 내피 세포에 있어서 발현 유도되는 접착 분자이고, 또한 이들 분자의 발현은 실제로 각종 병변부에서 항진하고 있는 것도 보고되어 있다.
즉, 이들 접착 분자의 발현 항진은 세포간 접착을 증강시켜, 만성 염증 등의 병의 용태 형성에도 관여하고 있는 것으로 생각된다.
또한, 이러한 혈관 내피 세포와의 접착은 염증 반응뿐만 아니라, 암세포의 전이나 세포 침윤을 수반하는 알레르기 반응 혹은 면역 반응의 진전에도 관여하는 것이 시사되어 있다. 또한, HIV 감염 환자에서 VCAM-1의 발현 증강이나 ICAM-1 농도가 증가하고 있다는 보고 {문헌[Clinical Immunology and Immunopathology, 81, 16-21(1996)]}로부터, 접착 분자 발현과 HIV 감염과의 관련도 시사되어 있다.
이상의 관점에서, 접착 분자 E 셀렉틴, VCAM-1 및 ICAM-1에 대한 발현 억제는 세포간 접착을 억제하여, 각종 병태에 대한 개선 효과가 기대된다.
본 발명은 이들 분자를 대상으로 하여 그 발현을 억제함에 의한, 지금까지 없는 메커니즘을 가진 유용한 신규 치료약을 제공하는 것이다.
본 발명의 임상 응용으로서는, 세포의 접착이나 침윤이 병태의 성인(成因) 및 증가 악화에 관여한다고 생각되는 질환을 대상으로 할 수 있고 {문헌 [The Hand Book of Immuno-pharmacology, Adhesion Molecule, Academic Press, (1994)], [Trends in Pharmacological Science Vol.16, 418-423(1995), Molecular Medicine Today, Vol.3, 418-423(1997)], [Molecular Medicine Today, Vol.3, 310-321(1997)], [염증 Vol.17, 459-467(1997)] 참조}, 예컨대 각종 염증성 질환, 만성 관절 류머티스, 알레르기, 기관지 천식, 아토피성 피부염, 건선, 허혈 재관류 상해의 억제, 신장염, 간염, 다발성 경화증, 궤양성 대장염, 급성 호흡 궁박(窮迫) 증후군, 이식 장기 거부 반응의 억제, 패혈증, 당뇨병, 자기 면역 질환, 암 전이, 동맥 경화, AIDS의 예방 및/또는 치료를 들 수 있다.
예컨대, 영국 특허 제1235910호 명세서에는 하기 화학식 X 및 영국 특허 제1146770호 명세서에는 하기 화학식 Y로 표시되는 1,2,4-트리아졸로-[4,3-a]피라진 유도체가 기관지 질환의 치료에 유효하다는 점이 개시되어 있다.
또한, 이미다조-[1,2-a]퀴녹살린 유도체가 면역 억제 작용, 항 염증 작용, 항진균제, 항효모제, 기관지 질환의 치료제로서 유효하다는 것이 미국 특허 제4200750호, 미국 특허 제4198508호, 미국 특허 제4191767호, 미국 특허 제4191766호, 벨기에 특허 제878028호 및 벨기에 특허 제862608호에 개시되어 있다.
또한, WO 9535296호 명세서에는 하기 화학식 Z로 표시되는 축합 이미다졸 유도체가 접착 단백 발현 억제 작용을 갖고 있는 것이 개시되어 있다.
본 발명은 축합 피라진 화합물 및 축합 피라진 화합물을 유효 성분으로 함유하는 접착 분자 발현 억제제에 관한 것이다.
더욱 상세하게는, 하기 화학식 I로 표시되는 축합 피라진 화합물 및 이들의 비독성염을 유효 성분으로 함유하는 접착 분자 발현 억제제 및 상기 화학식 I로 표시되는 신규 축합 피라진 화합물, 이들의 비독성염 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
(식 중, 모든 기호는 이하 기재된 바와 동일한 의미를 나타냄.)
본 발명의 발명자들은 접착 분자 발현 억제 작용을 갖는 화합물을 발견하도록 예의 연구를 행한 결과, 하기 화학식 I로 표시되는 축합 피라진 화합물이 목적을 달성하는 것을 발견하였다.
본 발명의 화학식 I로 표시되는 축합 피라진 화합물은 지금까지 접착 분자 발현 억제제로서는 전혀 알려져 있지 않은 화합물이다. 또한, 화학식 I로 표시되는 축합 피라진 화합물의 대부분은 지금까지 알려져 있지 않은 신규 화합물이다.
본 발명은,
(i) 화학식 I로 표시되는 축합 피라진 화합물, 또는 이들의 비독성염을 유효 성분으로 함유하는 접착 분자 발현 억제제,
화학식 I
[식 중, R1및 R2는 각각 독립하여 (i) 수소 원자, (ii) C1∼8알킬기, (iii) C1∼8알콕시기, (iv) C1∼8알킬티오기, (v) Cyc1, (vi) 니트릴기, (vii) 포르밀기, (viii) -COOR14기(R14는 수소 원자 또는 C1∼8알킬기를 나타냄.), (ix) -CONR15R16기(R15및 R16은 각각 독립하여 수소 원자, C1∼8알킬기 또는 페닐기를 나타냄.), (x) 수산기, C1∼4알콕시기, 페녹시기, 할로겐 원자, 니트릴기, C2∼5아실기, -COOR14기, -CONR15R16기 및 -NR17R18기(R17및 R18은 각각 독립하여 수소 원자, C1∼8알킬기 또는 아세틸기를 나타냄.) 중에서 선택되는 기 1개 또는 2개로 치환되어 있는 C1∼8알킬기 또는 C2∼8알케닐기, (xi) Cyc1이 치환된 C1∼8알킬기, C1∼8알콕시기 또는 C1∼8알킬티오기를 나타내고, R1및 R2는 각각이 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어를 나타내며,
기 중, Cyc1은 C3∼15의 단환, 2환, 3환식 탄소 고리 또는 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 포함하는 5∼18원의 단환, 2환 또는 3환식 헤테로 고리를 나타내고, 이들의 탄소 고리 또는 헤테로 고리는 1개 또는 그 이상의 (i) C1∼8알킬기, (ii) C1∼8알콕시기, (iii) 니트로기, (iv) 할로겐 원자, (v) 니트릴기, (vi) 수산기, (vii) 벤질옥시기, (viii) -NR101R102기(R101및 R102은 각각 독립하여 수소 원자 또는 C1∼8알킬기를 나타냄.), (ix) -COOR103기(R103은 수소 원자 또는 C1∼8알킬기를 나타냄.), (x) 트리할로메틸기, (xi) 트리할로메톡시기, (xii) 페닐기, (xiii) 페닐옥시기, (xiv) 페닐기, 페닐옥시기, 수산기, -NR101R102기 및 -COOR103기 중에서 선택되는 기로 치환된 C1∼8알킬기 또는 C1∼8알콕시기로 치환되어 있어도 좋고,
은 C3∼7의 단환식 탄소 고리, 또는 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 포함하는 3∼7원의 단환식 헤테로 고리를 나타내며,
R3은
1) 수소 원자,
2) C1∼8알킬기,
3) C2∼8알케닐기,
4) C1∼8알콕시기,
5) C1∼8알킬티오기,
6) 할로겐 원자,
7) 니트로기,
8) 시아노기,
9) 수산기,
10) 포르밀기,
11) C2∼5아실기,
12) -NR4R5기(R4및 R5는 각각 독립하여 수소 원자, C1∼8알킬기 또는 아세틸기를 나타냄.),
13) -COOR6기(R6은 수소 원자 또는 C1∼8알킬기를 나타냄.),
14) -CONR19R20기(R19및 R20은 각각 독립하여 수소 원자, C1∼8알킬기, 페닐기 혹은 수산기 및 1∼2개의 질소 원자 또는 1개의 질소 원자와 1개의 산소 원자를 함유하는 5∼7원의 단환 복소환 중에서 선택되는 기로 치환된 C1∼4알킬기를 나타내거나, 또는 하나가 되어 =CH-NR21R22기(R21및 R22은 각각 독립하여 수소 원자 또는 C1∼4알킬기를 나타냄.)),
15) 트리할로메틸기,
16) 트리할로메톡시기,
17) 페닐기,
18) 페닐옥시기,
19) 페닐티오기, 또는
20) 페닐기가 치환된 C1∼8알킬기, C1∼8알콕시기, C1∼8알킬티오기, 또는 C1∼8알킬아미노기,
21) 수산기, C1∼4알콕시기, 페녹시기, 할로겐 원자, 니트릴기, C2∼5아실기, -COOR6기, -CONR19R20기 및 -NR4R5기 중에서 선택되는 기 1개 또는 2개로 치환되어 있는 C1∼8알킬기 또는 C2∼8알케닐기를 나타내고,
n은 0 또는 1∼5의 정수를 나타내며,
J는 질소 원자 또는 C-R7을 나타내고,
R7은
1) 수소 원자,
2) C1∼8알킬기,
3) Cyc2,
4) Cyc2가 치환된 C1∼8알킬기,
5) 할로겐 원자가 1∼17개 치환된 C1∼8알킬기 또는 C1∼8알콕시기, 또는
6) 할로겐 원자를 나타내며,
기 중, Cyc2는 C3∼15의 단환, 2환, 3환식 탄소 고리 또는 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 포함하는 5∼18원의 단환, 2환 또는 3환식 헤테로 고리를 나타내고, 이들의 탄소 고리 또는 헤테로 고리는 1개 또는 그 이상의 (i) C1∼8알킬기, (ii) C1∼8알콕시기, (iii) 니트로기, (iv) 할로겐 원자, (v) 니트릴기, (vi) 수산기, (vii) 벤질옥시기, (viii) -NR201R202기(R201및 R202은 각각 독립하여 수소 원자 또는 C1∼8알킬기를 나타냄.), (ix) -COOR203기(R203은 수소 원자 또는 C1∼8알킬기를 나타냄.), (x) 트리할로메틸기, (xi) 트리할로메톡시기, (xii) 페닐기, (xiii) 페닐옥시기, (xiv) 페닐기, 페닐옥시기, 수산기, -NR201R202기 또는 -COOR203기에 의해 치환된 C1∼8알킬기 또는 C1∼8알콕시기로 치환되어 있어도 좋고,
E는 단결합, C1∼4알킬렌기, 산소 원자, 황 원자, -SO-, -SO2-, C1∼4알킬렌-M-(단, 알킬렌기는 고리에 결합하고, M기는 G기에 결합함.)을 나타내며,
M은 산소 원자, 황 원자, -SO-, -SO2-를 나타내고,
G는
1) C1∼8알킬기,
2) C2∼8알케닐기,
3) C2∼8알키닐기,
4) Cyc3,
5) -OR8, -SR8, -NR9R10, -COR11및 Cyc3 중에서 선택되는 기로 치환된 C1∼8알킬기(단, (i) C1∼8알킬기 중의 1개의 탄소 원자는 그것을 고리의 구성 원자로서 3∼7원의 시클로알킬을 나타내어도 좋고, 또는 (ii) C1∼8알킬기 중의 2개의 인접하는 탄소 원자는 이들을 고리의 구성 원자로서 3∼7원의 시클로알킬을 나타내어도 좋음.)를 나타내며,
기 중, Cyc3은 C3∼15의 단환, 2환, 3환식 탄소 고리 또는 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 포함하는 5∼18원의 단환, 2환 또는 3환식 헤테로 고리를 나타내고, 이들의 탄소 고리 또는 헤테로 고리는 1개 또는 그 이상의 (i) C1∼8알킬기, (ii) C1∼8알콕시기, (iii) 니트로기, (iv) 할로겐 원자, (v) 니트릴기, (vi) 수산기, (vii) 벤질옥시기, (viii) -NR301R302기(R301및 R302는 각각 독립하여 수소 원자 또는 C1∼8알킬기를 나타냄.), (ix) -COOR303기(R303은 수소 원자 또는 C1∼8알킬기를 나타냄.), (x) 트리할로메틸기, xi) 트리할로메톡시기, (xii) 페닐기, (xiii) 페닐옥시기, (xiv) 페닐기, 페닐옥시기, 수산기, -NR301R302기 또는 -COOR303기에 의해 치환된 C1∼8알킬기 또는 C1∼8알콕시기로 치환되어 있어도 좋고,
R8은 수소 원자, C1∼8알킬기, C2∼8알케닐기, 혹은 페닐기 또는 C1∼8알콕시기가 치환된 C1∼8알킬기, 혹은 -S-(C1∼8알킬렌)-OR23기(R23은 수소 원자 또는 C1∼8알킬기를 나타냄. 단, (i) C1∼8알킬렌기 중의 1개의 탄소 원자는 그것을 고리의 구성 원자로서 3∼7원의 시클로알킬을 나타내어도 좋고, 또는 (ii) C1∼8알킬렌기 중의 2개의 인접하는 탄소 원자는 이들을 고리의 구성 원자로서 3∼7원의 시클로알킬을 나타내어도 좋음.)를 나타내며,
R9은 수소 원자, C1∼8알킬기, C2∼8알케닐기, 혹은 페닐기 또는 C1∼8알콕시기가 치환된 C1∼8알킬기를 나타내고,
R10은 수소 원자, C1∼8알킬기, C2∼8알케닐기, 페닐기가 치환된 C1∼8알킬기 또는 C2∼5아실기를 나타내며,
R11은 (i) C1∼8알킬기, (ii) C1∼8알콕시기, (iii) 수산기, (iv) 페닐기가 치환된 C1∼8알킬기 또는 C1∼8알콕시기 또는 (v) -NR12R13(R12및 R13은 각각 독립하여 수소 원자 또는 C1∼8알킬기 또는 페닐기가 치환된 C1∼8알킬기를 나타냄.)을 나타내고,
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타냄.
단, R2기가 C1∼8알킬기를 나타내고, E가 단결합 또는 C1∼4알킬렌기를 나타내는 경우, G는 C1∼8알킬기인 화합물은 제외함.]
(ii) 화학식 I로 표시되는 신규 축합 피라진 화합물 또는 이들의 비독성염 및
[식 중의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄. 단, 하기 (1)∼(14)의 화합물은 제외됨.
(1) 4-(4-클로로페닐)티오(1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린,
(2) 4-(피리미딘-2-일)티오(1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린,
(3) 4-메톡시카르보닐메틸티오(5-메틸-1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린,
(4) 4-페닐티오-8-클로로(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린,
(5) 4-페닐메틸티오(1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린,
(6) 4-(2-클로로페닐)티오(1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린,
(7) 4-(4-메톡시페닐)티오(1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린,
(8) 4-알릴티오(1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린,
(9) 4-(4-클로로페닐)티오(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린,
(10) 4-페닐메틸티오(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린,
(11) 4-(피리딘-2-일)티오(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린,
(12) 4-페닐티오(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린,
(13) 4-(4-메톡시페닐)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린, 및
(14) 4-페닐(5-메틸-1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린.]
(iii) 화학식 I로 표시되는 축합 피라진 화합물 및 이들의 비독성염의 제조 방법에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명에 있어서는, 특별히 지시하지 않는 한 이성체는 이것을 전부 포함한다. 예컨대, 알킬기, 알콕시기 및 알킬렌기에는 직쇄의 것 및 분지쇄의 것이 포함된다. 알케닐렌기 중의 이중 결합은 E, Z 및 EZ 혼합물인 것을 포함한다. 또한, 분지쇄인 알킬기, 알콕시기 및 알킬렌기가 존재하는 경우 등의 비대칭 탄소 원자의 존재에 따라 발생하는 이성체도 포함된다.
본 발명에 있어서, C1∼4알킬기란 메틸, 에틸, 프로필, 부틸기 및 이들의 이성체이다.
C1∼8알킬기란 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸기 및 이들의 이성체이다.
C1∼8알콕시기란 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시기 및 이들의 이성체이다.
C1∼8알킬티오기란 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오, 헵틸티오, 옥틸티오기 및 이들의 이성체이다.
할로겐 원자란 염소, 브롬, 불소, 요오드 원자를 의미한다.
트리할로메틸기란 염소, 브롬, 불소, 요오드 원자에 의해 삼중 치환된 메틸기이다.
트리할로메톡시기란 염소, 브롬, 불소, 요오드 원자에 의해 삼중 치환된 메톡시기이다.
C1∼8알킬아미노기란 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노, 펜틸아미노, 헥실아미노, 헵틸아미노, 옥틸아미노기 및 이들의 이성체이다.
할로겐 원자가 1∼17개 치환된 C1∼8알킬기란 염소, 브롬, 불소, 요오드 원자에 의해 1∼17개 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸기 및 이들의 이성체이다.
할로겐 원자가 1∼17개 치환된 C1∼8알콕시기란 염소, 브롬, 불소, 요오드 원자에 의해 1∼17개 치환된 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시기 및 이들의 이성체이다.
C1∼4알킬렌기란 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌기 및 이들의 이성체이다.
C2∼8알케닐기란 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐, 헵타디에닐, 옥타디에닐, 헥사트리에닐, 헵타트리에닐, 옥타트리에닐기 및 이들의 이성체이다.
C2∼8알키닐기란 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐기 및 이들의 이성체이다.
C2∼5아실기란 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 펜타노일기 및 이들의 이성체이다.
C3∼7의 단환식 탄소 고리로서는, 예컨대 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 벤젠 고리 등을 들 수 있다.
1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 포함하는 3∼7원의 단환식 복소환이 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 포함하는 3∼7원의 단환식 복소환 아릴 또는 그 일부 또는 전부 포화한 것이다.
상기한 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 포함하는 3∼7원의 단환식 복소환 아릴로서는, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 아제핀, 디아제핀, 푸란, 피란, 옥세핀, 옥사제핀, 티오펜, 티아인(티오피란), 티에핀, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 옥사진, 옥사디아진, 옥사제핀, 옥사디아제핀, 티아디아졸, 티아진, 티아디아진, 티아제핀, 티아디아제핀 고리 등을 들 수 있다.
상기한 1개∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 포함하는 3∼7원의 단환식 복소환로 일부 또는 전부 포화한 것으로서는, 옥실란, 아지리딘, 아제티딘, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸린, 테트라졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로피리미딘, 테트라히드로피리다진, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 디히드로티아인(테트라히드로티오피란), 테트라히드로티아인(테트라히드로티오피란),디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸, 디히드로이소옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸, 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸, 디히드로이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥소란, 옥산 고리 등을 들 수 있다.
C3∼15의 단환, 2환, 3환식 탄소 고리로서는 예컨대, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 벤젠, 펜탈렌, 인덴, 나프탈렌, 아줄렌, 플루오렌, 페난트레인, 안트라센, 아세나프틸렌, 비페닐렌, 퍼히드로펜탈렌, 퍼히드로인덴, 퍼히드로나프탈렌, 퍼히드로아줄렌, 퍼히드로플루오렌, 퍼히드로페난트레인, 퍼히드로안트라센, 퍼히드로아세나프틸렌, 퍼히드로비페닐렌 고리 등을 들 수 있다.
1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 포함하는 5∼18원의 단환, 2환 또는 3환식 복소환란 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 포함하는 5∼18원의 단환, 2환 또는 3환식 복소환 아릴 또는 그 일부 또는 전부 포화한 것이다.
상기한 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 포함하는 5∼18원의 단환, 2환 또는 3환식 복소환 아릴로서는, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 아제핀, 디아제핀, 푸란, 피란, 옥세핀, 옥사제핀, 티오펜, 티아인(티오피란), 티에핀, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 옥사진, 옥사디아진, 옥사제핀, 옥사디아제핀, 티아디아졸, 티아진, 티아디아진, 티아제핀, 티아디아제핀, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 나프틸리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 카르바졸, 아크리딘 고리 등을 들 수 있다.
상기한 1개∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 포함하는 5∼18원의 단환, 2환 또는 3환식 복소환로 일부 또는 전부 포화한 것으로서는, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸린, 테트라졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로피리미딘, 테트라히드로피리다진, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 디히드로티아인(디히드로티오피란), 테트라히드로티아인(테트라히드로티오피란), 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸, 디히드로이소옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸, 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸, 디히드로이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥소란, 옥산, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 퍼히드로벤조푸란, 디히드로이소벤조푸란, 퍼히드로이소벤조푸란, 디히드로벤조티오펜, 퍼히드로벤조티오펜, 디히드로이소벤조티오펜, 퍼히드로이소벤조티오펜, 디히드로인다졸, 퍼히드로인다졸, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 퍼히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 퍼히드로이소퀴놀린, 디히드로프탈라진, 테트라히드로프탈라진, 퍼히드로프탈라진, 디히드로나프틸리딘, 테트라히드로나프틸리딘, 퍼히드로나프틸리딘, 디히드로퀴녹살린, 테트라히드로퀴녹살린, 퍼히드로퀴녹살린, 디히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴나졸린, 퍼히드로퀴나졸린, 디히드로신놀린, 테트라히드로신놀린, 퍼히드로신놀린, 디히드로벤조옥사졸, 퍼히드로벤조옥사졸, 디히드로벤조티아졸, 퍼히드로벤조티아졸, 디히드로벤조이미다졸, 퍼히드로벤조이미다졸, 벤조옥사제핀, 벤조옥사디아제핀, 벤조티아아제핀, 벤조티아디아제핀, 벤조아제핀, 벤조디아제핀, 인돌로옥소아제핀, 인돌로테트라히드로옥사제핀, 인돌로옥사디아제핀, 인돌로테트라히드로옥사디아제핀, 인돌로티아아제핀, 인돌로테트라히드로티아아제핀, 인돌로티아디아제핀, 인돌로테트라히드로티아디아제핀, 인돌로아제핀, 인돌로테트라히드로아제핀, 인돌로디아제핀, 인돌로테트라히드로디아제핀, 벤조푸라잔, 벤조티아디아졸, 벤조트리아졸, 캄파, 이미다조티아졸, 디히드로카르바졸, 테트라히드로카르바졸, 퍼히드로카르바졸, 디히드로아크리딘, 테트라히드로아크리딘, 퍼히드로아크리딘 고리 등을 들 수 있다.
1∼2개의 질소 원자, 또는 1개의 질소 원자와 1개의 산소 원자를 함유하는 5∼7원의 단환 복소환란 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸, 피라졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페리딘, 피페라진, 옥사졸, 이소옥사졸, 옥사진, 모르폴린 고리 등을 들 수 있다.
C1∼8알킬기 또는 C1∼8알킬렌기 중의 1개의 탄소 원자가 고리의 구성 원자가 되어 나타내는 3∼7원의 시클로알킬로서는, 예컨대, C2의 알킬기 또는 알킬렌기의 경우는,
또는
로 표시되는 구조 등을 들 수 있고, C3의 알킬기 또는 알킬렌기의 경우는,
또는
로 표시되는 구조 등을 들 수 있다.
C1∼8알킬기 또는 C1∼8알킬렌기 중의 인접하는 2개의 탄소 원자가 고리의 구성 원자가 되어 나타내는 3∼7원의 시클로알킬로서는, 예컨대, C4의 알킬기 또는 알킬렌기의 경우는,
또는
로 표시되는 구조 등을 들 수 있다.
[염]
본 발명에 있어서는 모든 비독성염을 포함한다. 예컨대, 일반적인 염, 산부가염, 수화물염 등을 들 수 있다.
화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물은 공지의 방법으로 해당하는 염으로 변환된다. 염은 독성이 없는 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 염으로서는, 알칼리 금속(칼륨, 나트륨 등)염, 알칼리 토류 금속(칼슘, 마그네슘 등)염, 암모늄염, 약학적으로 허용되는 유기 아민(테트라메틸암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 페네틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아민, 리진, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등)의 염을 들 수 있다.
화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물은 공지의 방법으로 해당하는 산부가염으로 변환된다. 산부가염은 독성이 없는 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 산부가염으로서는, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염과 같은 무기산염, 또는 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 유산염, 타르타르산염, 옥살산염, 푸마르산염, 말레산염, 시트르산염, 벤조산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염, 이세티온산염, 글루쿠론산염, 글루콘산염과 같은 유기산염을 들 수 있다.
또한, 화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 공지의 방법에 의해 수화물로 변환할 수도 있다.
화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물 중의 바람직한 화합물로서는 하기 화학식 I-A, 화학식 I-B, 화학식 I-C, 화학식 I-D, 화학식 I-E, 화학식 I-F, 화학식I-G, 화학식 I-H, 화학식 I-J, 화학식 I-K, 화학식 I-L로 표시되는 화합물을 들 수 있다.
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄.),
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄.)
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄.)
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄.)
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄.)
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄.)
(식 중, R1G및 R2G은 각각 독립하여 (i) 수소 원자, (ii) C1∼8알킬기, (iii) C1∼8알콕시기, (iv) C1∼8알킬티오기, (v) Cyc1, (vi) 니트릴기, (vii) 포르밀기, (viii) -COOR14기, (ix) -CONR15R16기, (x) 수산기, C1∼4알콕시기, 페녹시기, 할로겐 원자, 니트릴기, C2∼5아실기, -COOR14기, -CONR15R16기 및 -NR17R18기 중에서 선택되는 기 1개 또는 2개로 치환되어 있는 C1∼8알킬기 또는 C2∼8알케닐기, (xi) Cyc1이 치환된 C1∼8알킬기, C1∼8알콕시기 또는 C1∼8알킬티오기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄.),
(식 중, GH는 치환되어 있거나, 치환되어 있지 않은 C3∼15의 단환, 2환, 3환식 탄소 고리를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄.)
(식 중, GJ은 C1∼8알킬기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄.)
(식 중, GK은 수산기로 치환된 C1∼8알킬기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄.)
(식 중, GL은 치환되어 있거나, 치환되어 있지 않은 1∼4개의 질소 원자, 1개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 포함하는 5∼18원의 단환, 2환 또는 3환식 헤테로 고리를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄.)
보다 바람직하게는, 이하에 나타낸 공지의 화합물, 표 1에서 표 15에 기재한 화합물 및 실시예에 기재한 화합물 또는 이들의 화합물의 비독성염 등을 들 수 있다.
이하에 나타낸 공지 화합물 (1)∼화합물 (14)는 시판되어 있지만, 지금까지 접착 분자 발현 억제제로서는 전혀 알려져 있지 않은 화합물이다.
화합물 (1): 4-(4-클로로페닐)티오(1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린(바이오넷사에서 제조한 상품명, 카탈로그 번호 10E-957)
화합물 (2): 4-(피리미딘-2-일)티오(1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린(바이오넷사에서 제조한 상품명, 카탈로그 번호 11E-909)
화합물 (3): 4-메톡시카르보닐메틸티오(5-메틸-1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린(바이오넷사에서 제조한 상품명, 카탈로그 번호 12E-941)
화합물 (4): 4-페닐티오-8-클로로(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린(바이오넷사에서 제조한 상품명, 카탈로그 번호 12E-954)
화합물 (5): 4-페닐메틸티오(1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린(바이오넷사에서 제조한 상품명, 카탈로그 번호 4G-912)
화합물 (6): 4-(2-클로로페닐)티오(1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린(바이오넷사에서 제조한 상품명, 카탈로그 번호 4G-913)
화합물 (7): 4-(4-메톡시페닐)티오(1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린(바이오넷사에서 제조한 상품명, 카탈로그 번호 4G-914)
화합물 (8): 4-알릴티오(1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린(바이오넷사에서 제조한 상품명, 카탈로그 번호 4G-922)
화합물 (9): 4-(4-클로로페닐)티오(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린(바이오넷사에서 제조한 상품명, 카탈로그 번호 4G-937)
화합물 (10): 4-페닐메틸티오(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린(바이오넷사에서 제조한 상품명, 카탈로그 번호 4G-938)
화합물 (11): 4-(피리딘-2-일)티오(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린(바이오넷사에서 제조한 상품명, 카탈로그 번호 4G-943)
화합물 (12): 4-페닐티오(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린(바이오넷사에서 제조한 상품명, 카탈로그 번호 4G-944)
화합물 (13): 4-(4-메톡시페닐)티오(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린(바이오넷사에서 제조한 상품명, 카탈로그 번호 4G-945)
화합물 (14): 4-페닐(5-메틸-1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린(라보테스트사에서 제조한 상품명, 카탈로그 번호 LT-2VO14)
번호 R3 -E-G 번호 R3 -E-G
1 H 13 Cl
2 H 14 Cl
3 H 15 Cl
4 H 16 Cl
5 H 17 COOCH3
6 H 18 COOCH3
7 H 19 COOCH3
8 H 20 COOCH3
9 Cl 21 COOCH3
10 Cl 22 COOCH3
11 Cl 23 COOCH3
12 Cl 24 COOCH3
번호 R3 -E-G 번호 R3 -E-G
25 COHN2 37 CH2OH
26 COHN2 38 CH2OH
27 COHN2 39 CH2OH
28 COHN2 40 CH2OH
29 COHN2 41 CN
30 COHN2 42 CN
31 COHN2 43 CN
32 COHN2 44 CN
33 CH2OH 45 CN
34 CH2OH 46 CN
35 CH2OH 47 CN
36 CH2OH 48 CN
번호 R3 -E-G 번호 R3 -E-G
1 H 13 Cl
2 H 14 Cl
3 H 15 Cl
4 H 16 Cl
5 H 17 COOCH3
6 H 18 COOCH3
7 H 19 COOCH3
8 H 20 COOCH3
9 Cl 21 COOCH3
10 Cl 22 COOCH3
11 Cl 23 COOCH3
12 Cl 24 COOCH3
번호 R3 -E-G 번호 R3 -E-G
25 CONH2 37 CH2OH
26 CONH2 38 CH2OH
27 CONH2 39 CH2OH
28 CONH2 40 CH2OH
29 CONH2 41 CN
30 CONH2 42 CN
31 CONH2 43 CN
32 CONH2 44 CN
33 CH2OH 45 CN
34 CH2OH 46 CN
35 CH2OH 47 CN
36 CH2OH 48 CN
번호 R3 -E-G 번호 R3 -E-G
1 H 13 Cl
2 H 14 Cl
3 H 15 Cl
4 H 16 Cl
5 H 17 COOCH3
6 H 18 COOCH3
7 H 19 COOCH3
8 H 20 COOCH3
9 Cl 21 COOCH3
10 Cl 22 COOCH3
11 Cl 23 COOCH3
12 Cl 24 COOCH3
번호 R3 -E-G 번호 R3 -E-G
25 CONH2 37 CH2OH
26 CONH2 38 CH2OH
27 CONH2 39 CH2OH
28 CONH2 40 CH2OH
29 CONH2 41 CN
30 CONH2 42 CN
31 CONH2 43 CN
32 CONH2 44 CN
33 CH2OH 45 CN
34 CH2OH 46 CN
35 CH2OH 47 CN
36 CH2OH 48 CN
번호 R3 -E-G 번호 R3 -E-G
1 H 13 Cl
2 H 14 Cl
3 H 15 Cl
4 H 16 Cl
5 H 17 COOCH3
6 H 18 COOCH3
7 H 19 COOCH3
8 H 20 COOCH3
9 Cl 21 COOCH3
10 Cl 22 COOCH3
11 Cl 23 COOCH3
12 Cl 24 COOCH3
번호 R3 -E-G 번호 R3 -E-G
25 CONH2 37 CH2OH
26 CONH2 38 CH2OH
27 CONH2 39 CH2OH
28 CONH2 40 CH2OH
29 CONH2 41 CN
30 CONH2 42 CN
31 CONH2 43 CN
32 CONH2 44 CN
33 CH2OH 45 CN
34 CH2OH 46 CN
35 CH2OH 47 CN
36 CH2OH 48 CN
번호 R3 -E-G 번호 R3 -E-G
1 H 13 Cl
2 H 14 Cl
3 H 15 Cl
4 H 16 Cl
5 H 17 COOCH3
6 H 18 COOCH3
7 H 19 COOCH3
8 H 20 COOCH3
9 Cl 21 COOCH3
10 Cl 22 COOCH3
11 Cl 23 COOCH3
12 Cl 24 COOCH3
번호 R3 -E-G 번호 R3 -E-G
25 CONH2 37 CH2OH
26 CONH2 38 CH2OH
27 CONH2 39 CH2OH
28 CONH2 40 CH2OH
29 CONH2 41 CN
30 CONH2 42 CN
31 CONH2 43 CN
32 CONH2 44 CN
33 CH2OH 45 CN
34 CH2OH 46 CN
35 CH2OH 47 CN
36 CH2OH 48 CN
번호 f -E-G 번호 f -E-G
1 1 9 2
2 1 10 2
3 1 11 2
4 1 12 2
5 1 13 2
6 1 14 2
7 1 15 2
8 1 16 2
번호 R1G R2G -E-G 번호 R1G R2G -E-G
1 CH2CH3 H 9 OCH3 H
2 CH2CH3 H 10 OCH3 H
3 CH2CH3 H 11 OCH3 H
4 CH2CH3 H 12 OCH3 H
5 CH2CH3 H 13 OCH3 H
6 CH2CH3 H 14 OCH3 H
7 CH2CH3 H 15 OCH3 H
8 CH2CH3 H 16 OCH3 H
번호 R1G R2G -E-G 번호 R1G R2G -E-G
17 CN H 25 Ph H
18 CN H 26 Ph H
19 CN H 27 Ph H
20 CN H 28 Ph H
21 CN H 29 Ph H
22 CN H 30 Ph H
23 CN H 31 Ph H
24 CN H 32 Ph H
번호 R1G R2G -E-G 번호 R1G R2G -E-G
33 CH2OH H 41 COOCH3 H
34 CH2OH H 42 COOCH3 H
35 CH2OH H 43 COOCH3 H
36 CH2OH H 44 COOCH3 H
37 CH2OH H 45 COOCH3 H
38 CH2OH H 46 COOCH3 H
39 CH2OH H 47 COOCH3 H
40 CH2OH H 48 COOCH3 H
번호 R1G R2G -E-G 번호 R1G R2G -E-G
49 CONH2 H 57 H CH2CH3
50 CONH2 H 58 H3 CH2CH3
51 CONH2 H 59 H CH2CH3
52 CONH2 H 60 H CH2CH3
53 CONH2 H 61 H CH2CH3
54 CONH2 H 62 H CH2CH3
55 CONH2 H 63 H CH2CH3
56 CONH2 H 64 H CH2CH3
번호 R1G R2G -E-G 번호 R1G R2G -E-G
65 H OCH3 73 H CN
66 H OCH3 75 H CN
67 H OCH3 75 H CN
68 H OCH3 76 H CN
69 H OCH3 77 H CN
70 H OCH3 78 H CN
71 H OCH3 79 H CN
72 H OCH3 80 H CN
번호 R1G R2G -E-G 번호 R1G R2G -E-G
81 H Ph 89 H CH2OH
82 H Ph 90 H CH2OH
83 H Ph 91 H CH2OH
84 H Ph 92 H CH2OH
85 H Ph 93 H CH2OH
86 H Ph 94 H CH2OH
87 H Ph 95 H CH2OH
88 H Ph 96 H CH2OH
번호 R1G R2G -E-G 번호 R1G R2G -E-G
97 H COOCH3 105 H CONH2
98 H COOCH3 106 H CONH2
99 H COOCH3 107 H CONH2
100 H COOCH3 108 H CONH2
101 H COOCH3 109 H CONH2
102 H COOCH3 110 H CONH2
103 H COOCH3 111 H CONH2
104 H COOCH3 112 H CONH2
번호 R1G R2G -E-G 번호 R1G R2G -E-G
113 CH2CH3 CH2CH3 121 CN CN
114 CH2CH3 CH2CH3 122 CN CN
115 CH2CH3 CH2CH3 123 CN CN
116 CH2CH3 CH2CH3 124 CN CN
117 CH2CH3 CH2CH3 125 CN CN
118 CH2CH3 CH2CH3 126 CN CN
119 CH2CH3 CH2CH3 127 CN CN
120 CH2CH3 CH2CH3 128 CN CN
번호 R3-1 R3-2 R3-3 RH 번호 R3-1 R3-2 R3-3 RH
1 H H H H 9 H H H F
2 Cl H H H 10 Cl H H F
3 COOCH3 H H H 11 COOCH3 H H F
4 CONH2 H H H 12 CONH2 H H F
5 H H H 13 H H F
6 NH2 H H H 14 NH2 H H F
7 OH H H H 15 OH H H F
8 OCH3 H H H 16 OCH3 H H F
번호 R3-1 R3-2 R3-3 RH 번호 R3-1 R3-2 R3-3 RH
17 H Cl H H 24 H Cl H F
18 H COOCH3 H H 25 H COOCH3 H F
19 H CONH2 H H 26 H CONH2 H F
20 H H H 27 H H F
21 H NH2 H H 28 H NH2 H F
22 H OH H H 29 H OH H F
23 H OCH3 H H 30 H OCH3 H F
번호 R3-1 R3-2 R3-3 RH 번호 R3-1 R3-2 R3-3 RH
31 H H Cl H 38 H H Cl F
32 H H COOCH3 H 39 H H COOCH3 F
33 H H CONH2 H 40 H H CONH2 F
34 H H H 41 H H F
35 H H NH2 H 42 H H NH2 F
36 H H OH H 43 H H OH F
37 H H OCH3 H 44 H H OCH3 F
번호 R3-1 R3-2 R3-3 RH 번호 R3-1 R3-2 R3-3 RH
45 Cl Cl H H 53 Cl H Cl H
46 Cl NH2 H H 54 Cl H NH2 H
47 Cl COOCH3 H H 55 Cl H COOCH3 H
48 Cl CH2OH H H 56 Cl H CH2OH H
49 Cl Cl H F 57 Cl H Cl F
50 Cl NH2 H F 58 Cl H NH2 F
51 Cl COOCH3 H F 50 Cl H COOCH3 F
52 Cl CH2OH H F 60 Cl H CH9OH F
[본 발명 화합물의 제조 방법]
화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물은 이하의 방법 또는 실시예에 기재한 방법으로 제조할 수 있다.
[1] 화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물 중, R3이 -NH2기를 나타내지 않는 화합물, 즉 하기 화학식 I-1로 표시되는 화합물은 다음 (a)∼(d)의 방법으로 제조할 수 있다.
(식 중, R1-1및 R2-1은 각각 독립하여 R1및 R2와 동일한 의미를 나타냄. 단, R1-1및 R201기 중의 R3기가 -NH2기를 나타내지 않는 것으로 하고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄.)
(a) E기가 산소 원자, 황 원자, -(C1∼4알킬렌)-O- 또는 -(C1∼4알킬렌)-S-를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 I-1-a로 표시되는 화합물은 화학식 II-a-1로 표시되는 화합물 혹은 화학식 II-a-2로 표시되는 화합물과 화학식 III-a로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
(식 중, Ea는 산소 원자, 황 원자, -(C1∼4알킬렌)-O- 또는 -(C1∼4알킬렌)-S-를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄)
(식 중, X는 일반적인 이탈기(예컨대, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 메실기 또는 토실기)를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄.)
(식 중, L은 C1∼4알킬렌기를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄.)
H-E2-G
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄.)
이 화학식 II-a-1 또는 화학식 II-a-2로 표시되는 화합물과, 화학식 III-a로 표시되는 화합물과의 반응은 공지이며, 예컨대 불활성 유기 용매(디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 아세톤 등) 중, 알칼리 금속의 수소화물, 알칼리 금속의 수산화물(수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등), 알칼리 토류 금속의 수산화물(수산화바륨, 수산화칼슘 등) 또는 탄산염(탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 또는 그 수용액 혹은 이들의 혼합물을 사용하여 화학식 III-a로 표시되는 알콜 또는 티올을 0∼40℃의 온도에서 반응시켜 얻어진 알콕시드 이온 또는 티올레이트 이온에 화학식 II-a-1 또는 화학식 II-a-2로 표시되는 화합물을 0∼40℃에서 반응시킴으로써 수행한다.
이 반응은 불활성 가스(아르곤, 질소 등) 분위기 하에 무수 조건으로 행하는 것이 바람직하다.
(b) J기가 C-R7을 나타내고, 또한 E기가 단결합 또는 C1∼4알킬렌기를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 I-1-b로 표시되는 화합물은 화학식 II-b로 표시되는 화합물과 화학식 III-b-1로 표시되는 화합물, 화학식 III-b-2로 표시되는 화합물 또는 화학식 III-b-3으로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
(식 중, Eb는 단결합 또는 C1∼4알킬렌기를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄.)
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄.)
R7-COOH
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄.)
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄.)
R7-C(OT)3
(식 중, T는 C1∼8알킬기를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄.)
이 화학식 II-b로 표시되는 화합물과 화학식 III-b-1, 화학식 III-b-2 또는 화학식 III-b-3으로 표시되는 화합물과의 반응은 공지이며{문헌 [J. Med. Chem., 33, 2240(1990)], 문헌 [J. Heterocyclic Chem., 31, 549(1994)] 참조}, 예컨대, 유기 용매(피리딘, 톨루엔, 벤젠, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 메탄올, 에탄올)를 사용하거나 또는 사용하지 않고, 화학식 III-b-1, 화학식 III-b-2 또는 화학식 III-b-3으로 표시되는 화합물과 화학식 III-b로 표시되는 화합물을 20∼150℃에서 반응시킴으로써 수행한다.
(c) J기가 질소 원자를 나타내고, 또 E기가 단결합 또는 C1∼4알킬렌기를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 I-1-c로 표시되는 화합물은 화학식 II-c로 표시되는 화합물과 알칼리 금속 아지드를 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄.)
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄.)
이 화학식 II-c로 표시되는 화합물과 알칼리 금속 아지드와의 반응은 공지이며(문헌[J. Med. Chem., 35, 3323(1992)] 참조), 예컨대, 알콜계 용매(메탄올, 에탄올 등) 중, 무기산(염산, 황산 등)의 존재하에 알칼리 금속 아지드(나트륨아지드 등)를 사용하여 40∼120℃의 온도로 반응시킴으로써 수행한다.
(d) E기가 -SO-기, -SO2-기, -(C1∼4알킬렌)-SO-기 또는 -(C1∼4알킬렌)-SO2-기를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 I-1-d로 표시되는 화합물은 상기 화학식 I-1-a 중 E기가 황 원자 또는 -(C1∼4알킬렌)-S-기를 나타내는 화합물, 즉 화학식 I-1-a-1로 표시되는 화합물을 산화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
(식 중, Ed는 -SO-기, -SO2-기, -(C1∼4알킬렌)-SO-기 또는 -(C1∼4알킬렌)-SO2-기를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄.)
(식 중, Ea-1은 황 원자 또는 -(C1∼4알킬렌)-S-기를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄.)
이 산화 반응은 공지이며, 예컨대 -S0-기 또는 -(C1∼4알킬렌)-SO-기의 경우, 적당한 유기 용매(디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 헥산, t-부틸알콜 등) 중에서 1 당량의 산화제(과산화수소, 과요오드산나트륨, 아질산아실, 과붕산나트륨, 과산(예컨대, 3-클로로과벤조산, 과아세트산 등)등)의 존재 하에 -78∼0℃의 온도로 반응시킴으로써 수행한다.
또한, -SO2-기 또는 -(C1∼4알킬렌)-SO2-기의 경우, 적당한 유기 용매(디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 헥산, t-부틸알콜 등) 중에서, 과잉 산화제(과산화수소, 과요오드산나트륨, 아질산아실, 과붕산나트륨, 과산(예컨대, 3-클로로과벤조산, 과아세트산 등)등)의 존재하에 0∼40℃의 온도로 반응시킴으로써 행해진다.
[2] 화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물 중, R3이 -NH2기를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 I-2로 표시되는 화합물은, 상기 화학식 I-1 중 R3기가 니트로기를 나타내는 화합물, 즉 화학식 I-1-2로 표시되는 화합물을 환원 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
(식 중, R1-2및 R2-2은 각각 독립하여 R1및 R2와 동일한 의미를 나타냄. 단, R1-2및 R2-2기 중의 R3기가 -NH2기를 나타내는 것으로 하고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄.)
(식 중, R1-1-2및 R2-1-2는 각각 독립하여 R1및 R2와 동일한 의미를 나타냄. 단, R1-1-2및 R2-1-2기 중의 R3기가 니트로기를 나타내는 것으로 하고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄.)
이 니트로기의 환원 반응은 공지이며, 예컨대 가수소 분해 반응 및 유기 금속을 이용한 환원 반응에 의해 수행한다.
가수소 분해 반응은 공지이며, 예컨대 불활성 용매[에테르계(예컨대, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸에테르 등), 알콜계(예컨대, 메탄올, 에탄올 등), 벤젠계(예컨대, 벤젠, 톨루엔 등), 케톤계(예컨대, 아세톤, 메틸에틸케톤 등), 니트릴계(예컨대, 아세토니트릴 등), 아미드계(예컨대, 디메틸포름아미드 등), 물, 아세트산에틸, 아세트산 또는 이들 2 이상의 혼합 용매 등] 중, 수소화 촉매(예컨대, 팔라듐-탄소, 팔라듐 블랙, 팔라듐, 수산화팔라듐, 이산화백금, 니켈, 라니-니켈 등)의 존재하, 무기산(예컨대, 염산, 황산, 차아염소산, 붕산, 테트라플루오로붕산 등) 또는 유기산(예컨대, 아세트산, p-톨루엔설폰산, 옥살산, 트리플루오로아세트산, 포름산 등)의 존재하 또는 비존재하, 상압 또는 가압하의 수소 분위기하 또는 포름산암모늄 존재하에 0∼200℃의 온도로 수행한다. 산을 사용하는 경우에는 그의 염을 사용하여도 좋다.
유기 금속을 이용한 환원 반응은 공지이며, 예컨대 물에 혼화하는 용매(에탄올, 메탄올 등) 중, 염산 수용액의 존재하 또는 비존재하, 유기 금속(아연, 철, 주석, 염화주석, 염화철)을 사용하여 0∼150℃의 온도로 수행한다.
[3] 화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물 중, R3이 -NR4-3R5-3기(기 중, R4-3및 R5-3은 각각 독립하여 R4및 R5와 동일한 의미를 나타냄. 단, 이들은 동시에 수소를 나타내지 않는 것으로 함.)를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 I-3으로 표시되는 화합물은 상기 화학식 I-2로 표시되는 화합물을 알킬화 반응시키거나 아세틸화 반응시킴으로써 제조할 수도 있다.
(식 중, R1-3및 R1-2은 각각 독립하여 R1및 R2와 동일한 의미를 나타냄. 단, R1-3및 R2-3기 중의 R3기가 -NR4-3R5-3기를 나타내는 것으로 하고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄.)
알킬화 반응은 공지이며, 예컨대, 유기 용매(테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합 용매 등) 중, 요오드화알킬(요오드화메틸 등)을 사용하여 수소화나트륨의 존재하에 0∼40℃의 온도로 수행한다.
아세틸화 반응은 공지이며, 예컨대, 3급 아민 혹은 피리딘 등의 존재하에 무수 아세트산을 사용하여 0∼80℃의 온도로 행해진다.
[4] R1기가 (i) COOH기, (ii) CONR15R16기, (iii) 포르밀기, (iv) 니트릴기, (v) C2∼8알케닐기, (vi) 할로겐 원자, 수산기, 페녹시기 중에서 선택되는 기로 치환되어 있는 메틸기, (vii) COOR14a기(R14a은 C1∼8알킬기를 나타냄.), 니트릴기, 할로겐 원자, 아세틸기, C1∼6알킬기, C2∼6알케닐기 중에서 선택되는 기로 치환되어 있는 에테닐기이며, R2가 수소 원자인 화합물은 다음 반응 공정식 1(1) 및 1(2)로 표시되는 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
반응 공정식 중의 X는 할로겐 원자, Ph는 페닐기, s는 0 또는 1∼6의 정수를 나타내고, RX는 수소 원자, 할로겐 원자, C1∼6알킬기, C2∼6알케닐기, COOR14a기, 니트릴기, 아세틸기를 나타내며, RY는 수소 원자, C1∼6알킬기, 할로겐 원자 또는 니트릴를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
반응 공정식 중의 각 반응은 전부 공지이다.
[반응 공정식 1(1)]
[반응 공정식 1(2)]
[5] n이 1이고, R3이 (i) 포르밀기, (ii) C1∼8알카노일, (iii) C2∼8알케닐기, (iv) 할로겐 원자 또는 -NR4R5기로 치환되어 있는 메틸기, (v) 수산기로 치환되어 있는 C1∼8알킬기, (vi) COOR6기, 수산기, 할로겐 원자, 니트릴기 중에서 선택되는 기로 치환되어 있는 C2∼8알케닐기인 화합물은 다음 반응 공정식 2(1) 및 2(2)에 표시되는 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
반응 공정식 중, t는 0 또는 1∼6의 정수를 나타내고, RW는 수소 원자, C1∼6알킬기, C2∼6알케닐기, 할로겐 원자, 니트릴기, COOR6a기(R6a기는 C1∼8알킬기를 나타냄.)를 나타내고, RZ는 수소 원자, C1∼6알킬기, 할로겐 원자 또는 니트릴기를 나타내며, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
반응 공정식 중의 각 반응은 전부 공지이다.
[반응 공정식 2(1)]
[반응 공정식 2(2)]
화학식 II-a, 화학식 III-a, 화학식 II-b, 화학식 III-b-1 또는 화학식 III-b-2로 표시되는 화합물은 그 자체가 공지이거나 혹은 공지의 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다(문헌[J. Med. Chem., 33, 2240(1990)] 또는 [J. Med. Chem., 35, 3323(1992)] 참조).
본 명세서중의 각 반응에 있어서, 반응 생성물은 통상의 정제 수단, 예컨대, 상압하 또는 감압하에 있어서의 증류, 실리카겔 또는 규산 마그네슘을 이용한 고속 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 혹은 칼럼 크로마토그래피 또는 세정, 재결정 등의 방법에 의해 정제할 수 있다. 정제는 각 반응마다 행하여도 좋고, 몇 개의 반응 종료 후에 행하여도 좋다.
[약리 활성]
화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물이 접착 분자 발현 억제 활성을 갖는 것은 이하의 실험에 의해 증명되었다.
(1) 혈관 내피 세포로부터의 접착 분자 발현 억제
[실험 방법]
인간의 등 대정맥 내피 세포는 항생 물질(100 U/ml 페니실린 및 100 μg/ml 스트렙토마이신: 깁코사에서 제조한 상품명), 0.01 mg/ml의 헤파린(닛스이 세이야쿠사에서 제조한 상품명) 및 0.005 mg/ml의 내피 세포 성장 인자(닛스이 세이야쿠사에서 제조한 상품명)를 포함한 5% 소 태아 혈청이 들어있는 MCDB104 배지(닛스이 세이야쿠사에서 제조한 상품명)을 사용하여 젤라틴 코팅 96 구멍 플라스틱으로 제조된 플레이트에 콘플루엔트에 도달할 때까지 배양하였다. 화합물은 디메틸설폭시드에 용해시키고, 최종 농도 0.2%가 되도록 배지에 조제하여 50 μl를 첨가하였다. 또한, 인간의 TNFα(겐자임사에서 제조한 상품명)를 10 ng/ml(E 셀렌틴, ICAM-1 정량의 경우), 혹은 인간의 TNFα를 10 ng/ml 및 인간의 IL-4(겐자임사)를 1 ng/ml(VCAM-1 정량의 경우) 50 μl를 첨가하여 혈관 내피 세포를 자극하였다. 6시간의 자극 후에 PBS(-)로써 1회 세정하고, 0.3% 과산화수소·메탄올로 10분간 실온에서 고정하였다. PBS(-)로 3회 세정한 후, 1차 항체로서 항 ICAM-1 항체(BBA4), 항 E 셀렉틴 항체(BBA2) 또는 항 VCAM-1 항체(BBA6)(모두 마우스 IgG1, 1.25 μg/ml: R＆D사에서 제조한 상품명) 100 μl를 첨가하여 30분간 37℃에서 항온 처리하였다. 그 후, PBS(-)로써 3회 세정하고, 2차 항체(퍼옥시다아제 표지 염소 항 마우스 IgG 항체: 400배 희석: 노딕 이뮤놀로지칼 래보러토리즈사에서 제조한 상품명) 100 μl를 첨가하여 30분간 실온에서 항온 처리하였다. PBS(-)로써 4회 세정한 후, 기질 용액(1 mg/ml 오르토·페닐렌·디아민·2HCl 및 0.1% 과산화수소) 100 μl를 첨가하여 4분간 실온에서 항온 처리하였다. 8N 황산 50 μl 첨가하여 반응을 정지하고, 490 nm의 흡광도를 마이크로 플레이트 리더로 측정하였다. 억제율은 이하에 나타낸 계산식에 의해 산출하고, 대조군에 대한 백분율에 의해 50% 발현 억제 농도(IC50)를 구하였다.
억제율(%) = [(C-S)/(C-B)]×100
C: 시토킨 자극하의 흡광도
S: 시토킨 자극 약품 존재하에서의 흡광도
B: 비자극하의 흡광도
그 결과를 표 16에 나타내었다.
IC50(μM)
E 셀렉틴 VCAM-1 ICAM-1
화합물(12) 1.04 0.95 0.95
실시예 3(16) 0.103 0.032 0.073
실시예 3(73) 0.60 0.20 0.40
또한, 상기 평가계에 있어서, 화합물의 작용이 세포 독성에 의한 것이 아님을 확인하기 위해 세포 독성 시험으로서 MTT[3-(4,5-디메틸-2-티아졸릴)-2,5-디페닐-2H-브롬화테트라졸륨] 어세이(assay)를 실시하여 생존 세포수를 측정하였다.
(2) MTT 어세이에 의한 세포 독성 시험
[실험 방법]
상기 시험과 같은 조건하에 시료를 첨가하여 배양한 후, PBS(-)로써 1회 세정하고, 1 mg/ml의 MTT 용액 100 μl를 첨가하여 3시간 배양하였다. 배양 종료후, 상청을 제거하고, 메탄올 100 μl를 첨가하여, 잘 교반하고 570 nm/690 nm의 흡광도를 마이크로 플레이트 리더로 측정하였다. 억제율은 이하에 나타낸 계산식에 의해 산출하고, 대조군에 대한 백분율에 의해 50% 발현 억제 농도(IC50)를 구하였다.
억제율(%) = [(C-S)/C]×100
C: 시토킨자극하의 흡광도
S: 시토킨 자극 약품 존재 하에서의 흡광도
그 결과, 화합물 (12), 실시예 3(16) 및 실시예 3(73) 화합물의 IC50치는 각각 50 μM, 100 μM, 25 μM 이상이었다.
[독성]
상기한 바와 같이, 본 발명 화합물의 독성은 매우 낮아서 의약으로서 사용하기 위해 충분히 안전하다고 판단할 수 있다.
[의약품에의 적용]
인간을 포함한 동물, 특히 인간에게 있어서, 접착 분자 발현을 억제함으로써, 예컨대 각종 염증성 질환, 만성 관절 류머티즘, 알레르기, 기관지 천식, 아토피성 피부염, 건선, 허혈 재관류 상해의 억제, 신장염, 간염, 다발성 경화증, 궤양성 대장염, 급성 호흡 궁박 증후군, 이식 장기 거부 반응의 억제, 패혈증, 당뇨병, 자기 면역 질환, 암전이, 동맥경화, AIDS의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물, 그 비독성의 염, 산부가염, 또는 그 수화물을 상기 목적으로 이용하기 위해서는 통상 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구 형태로 투여한다.
투여량은 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 따라 다르지만, 통상, 성인 1인당, 1회에 대해, 1 mg에서 1000 mg의 범위로, 1일 1회에서 수회 경구 투여되거나 또는 성인 1인당, 1회에 대해, 1 mg에서 100 mg의 범위로, 1일 1회에서 수회 비경구 투여(바람직하게는, 정맥내 투여)하거나 또는 1일 1시간에서 24시간의 범위로 정맥내에 지속 투여한다.
물론 전술한 바와 같이, 투여량은 각종 조건에 따라 변동하기 때문에, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또한 범위를 초과하여 필요한 경우도 있다.
본 발명의 화합물을 투여할 때에는 경구 투여를 위한 내복용 고형제, 내복용 액제 및, 비경구 투여를 위한 주사제, 외용제, 좌약 등으로서 이용된다.
경구 투여를 위한 내복용 고형제에는 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 과립제 등이 포함된다. 캡슐제에는 하드 캡슐 및 소프트 캡슐이 포함된다.
이러한 내복용 고형제에 있어서는, 1개 또는 그 이상의 활성 물질은 그대로, 또는 부형제(락토오스, 만니톨, 글루코스, 미결정 셀룰로오스, 전분 등), 결합제(히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리든, 메타규산알루민산마그네슘 등), 붕괴제(섬유소 글리콜산칼슘 등), 윤활제(스테아린산마그네슘 등), 안정제, 용해 보조제(글루타민산, 아스파라긴산 등) 등과 혼합하여 통상적인 방법에 따라 제제화하여 이용한다. 또한, 필요에 따라 코팅제(백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등)으로 피복하여도 좋고, 또한 2 이상의 층으로 피복하여도 좋다. 또한, 젤라틴과 같은 흡수될 수 있는 물질의 캡슐도 포함된다.
경구 투여를 위한 내복용 액제는 약제적으로 허용되는 수제, 현탁제, 유제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 포함한다. 이러한 액제에 있어서는, 1개 또는 그 이상의 활성 물질이 일반적으로 이용되는 희석제(정제물, 에탄올 또는 이들 혼액 등)에 용해, 현탁 또는 유화된다. 또한 이 액제는 습윤제, 현탁화제, 유화제, 감미제, 풍미제, 방향제, 보존제, 완충제 등을 함유하고 있어도 좋다.
비경구 투여를 위한 주사제로서는, 용액, 현탁액, 유탁액 및 사용시 용제에 용해 또는 현탁하여 사용하는 고형 주사제를 포함한다. 주사제는 1개 또는 그 이상의 활성물질을 용제에 용해, 현탁 또는 유화시켜 사용한다. 용제로서, 예컨대 주사용 증류수, 생리 식염수, 식물유, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올과 같은 알콜류 등 및 이들의 조합이 이용된다. 또한, 이 주사제는 안정제, 용해 보조제(글루타민산, 아스파라긴산, 폴리솔베이트 80(등록상표) 등), 현탁화제, 유화제, 무통화제, 완충제, 보존제 등을 포함하여도 좋다. 이들은 최종 공정에 있어서 멸균하거나 무균 조작법에 의해 제조, 조제된다. 또한 무균 고형제, 예컨대 동결 건조품을 제조하고, 그 사용전에 무균화 또는 무균 주사용 증류수 또는 다른 용제에 용해시켜 사용할 수도 있다.
비경구 투여를 위한 그 밖의 제제로서는, 1개 또는 그 이상의 활성 물질을 포함하고, 통상적인 방법에 의해 처방되는 외용액제, 연고제, 도포제, 흡입제, 스프레이제, 좌약 및 질내 투여를 위한 페서리 등이 포함된다.
스프레이제는 일반적으로 이용되는 희석제 이외에 아황산수소나트륨과 같은 안정제와 등장성을 부여하는 완충제, 예컨대 염화나트륨, 시트르산나트륨 혹은 시트르산과 같은 등장제를 함유하고 있어도 좋다. 스프레이제의 제조 방법은 예컨대 미국 특허 제2,868,691호 및 동 제3,095,355호에 상세히 기재되어 있다.
이하, 참고예 및 실시예에 의해 본 발명을 상술하지만, 본 발명은 이들에 한정되지 않는다.
크로마토그래피에 의한 분리 개소 및 TLC에 표시되어 있는 괄호 안의 용매는 사용한 용출 용매 또는 전개 용매를 나타내고, 비율은 체적비를 나타낸다.
NMR의 개소에 표시되어 있는 괄호 안의 용매는 측정에 사용한 용매를 나타내고 있다.
실시예 1
4-이소프로필티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
2-프로판티올(0.94 ml)의 디메틸포름아미드(10 ml) 용액에 0℃에서 60% 수소화나트륨(44 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후, 0℃에서 4-클로로(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린(문헌[J. Med. Chem., 33, 2240(1990)]에 기재한 화합물)(250 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 얼음물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=9:1→4:1)에 의해 정제하여 다음 화학적 데이터를 갖는 본 발명의 화합물(0.203 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.61(헥산:아세트산에틸=4:1);
NMR(d6-DMSO):δ 8.10-7.97(2H, m), 7.84-7.70(2H, m), 4.30(1H, 7중선, J=6.8Hz), 1.50(6H, d, J=6.8Hz).
실시예 1(1)∼1(84)
2-프로판티올 대신에 해당하는 티올 또는 알콜을 사용하여 실시예 1로 표시되는 방법과 동일하게 조작하여 또 필요에 따라 공지의 방법에 의해 해당하는 염으로 변환하여 이하에 나타낸 본 발명의 화합물을 얻었다.
실시예 1(1)
4-페닐옥시-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.53(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 8.22-8.10(1H, m), 7.89-7.78(1H, m), 7.69-7.58(2H, m), 7.57-7.45(2H, m), 7.44-7.31(3H, m).
실시예 1(2)
4-(피리미딘-2-일)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.38(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(d6-DMSO):δ 8.69(2H, d, J=5.0 Hz), 8.23-8.08(2H, m), 8.04-7.81(2H, m), 7.42 (1H, t, J=5.0Hz).
실시예 1(3)
4-알릴티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.49(헥산:아세트산에틸=4:1);
NMR(d6-DMSO):δ 8.17-7.94(2H, m), 7.86-7.69(2H, m), 6.14-5.94(1H, m), 5.47(1H, d, J=15.6Hz), 5.21(1H, d, J=10.0Hz), 4.11(1H, d, J=7.0Hz).
실시예 1(4)
4-(티오펜-2-일)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.46(헥산:아세트산에틸=4:1);
NMR(d6-DMSO):δ 8.09-7.97(2H, m), 7.88-7.66(3H, m), 7.56(1H, d, J=5.3Hz), 7.30(1H, dd, J=5.3, 3.4Hz).
실시예 1(5)
4-시클로헥실티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.63(헥산:아세트산에틸=4:1);
NMR(d6-DMSO):δ 8.10-7.94(2H, m), 7.84-7.68(2H, m), 4.33-4.12(1H, m), 2.26-1.98(2H, m), 1.93-1.19(8H, m).
실시예 1(6)
4-(4-트리플루오로메틸페닐)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.53(헥산:아세트산에틸=4:1);
NMR(CDCl3):δ 8.18-8.07(1H, m), 7.90-7.72(5H, m), 7.70-7.59(2H, m).
실시예 1(7)
4-(4-트리플루오로메톡시페닐)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.43(클로로포름);
NMR(CDCl3):δ 8.15-8.10(1H, m), 7.87-7.82(1H, m), 7.75(2H, d, J=8.8Hz), 7.68-7.62(2H, m), 7.37(2H, d, J=8.8Hz).
실시예 1(8)
4-(피리딘-4-일)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.23(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 8.76(2H, d, J=6.2Hz), 8.21-8.10(1H, m), 7.94-7.88(1H, m), 7.75-7.65(4H, m).
실시예 1(9)
4-(피리딘-4-일)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린·염산염
TLC: Rf 0.69(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CDCl3):δ 8.83(2H, d, J=6.6Hz), 8.14(2H, d, J=6.6Hz), 8.12-7.77(4H, m).
실시예 1(10)
4-(2-메톡시페닐)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.56(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 8.13-8.08(1H, m), 7.83-7.75(1H, m), 7.67(1H, dd, J=7.8, 6.0Hz), 7.62-7.57(2H, m), 7.53(1H, dd, J=7.8, 6.0Hz), 7.09(2H, dd, J=7.8, 7.8Hz), 3.80(3H, s).
실시예 1(11)
4-(3-메톡시페닐)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.62(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 8.14-8.09(1H, m), 7.89-7.84(1H, m), 7.68-7.58(2H, m), 7.43(1H, dd, J=8.0, 8.0Hz), 7.30(1H, dd, J=8.0, 5.6Hz), 7.28(1H, s), 7.07(1H, dd, J=8.0, 5.6Hz), 3.86(3H, s).
실시예 1(12)
4-(2-클로로페닐)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.61(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 8.15-8.10(1H, m), 7.83-7.77(2H, m), 7.68-7.59(3H, m), 7.51(1H, ddd, J=7.6, 7.6, 2.0Hz), 7.41(1H, ddd, J=7.6, 7.6, 2.0Hz).
실시예 1(13)
4-(3-클로로페닐)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.68(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 8.15-8.10(1H, m), 7.89-7.84(1H, m), 7.74(1H, s), 7.67-7.41(5H, m).
실시예 1(14)
4-(2-아미노페닐)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.56(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(d6-DMSO):δ 8.03(1H, d, J=8.0Hz), 7.81-7.63(3H, m), 7.38(1H, dd, J=8.0, 1.4Hz), 7.27(1H, ddd, J=8.0, 8.0, 1.4Hz), 6.84(1H, dd, J=8.0, 1.4Hz), 6.65(1H, ddd, J=8.0, 8.0, 1.4Hz), 5.42(2H, brs).
실시예 1(15)
4-(2-아미노페닐)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린·염산염
TLC: Rf 0.56(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(d6-DMSO):δ 8.19-815(1H, m), 7.89-7.84(1H, m), 7.55-7.50(2H, m), 7.31-7.22(2H, m), 6.82(1H, d, J=8.0Hz), 6.62(1H, dd, J=8.0, 7.2Hz), 5.52(2H, brs).
실시예 1(16)
4-(3-카르복시페닐)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.33(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(d6-DMSO):δ 8.24(1H, s), 8.11(1H, d, J=8.0Hz), 8.03(1H, d, J=8.4Hz), 7.92(1H, d, J=8.0Hz), 7.84-7.64(4H, m).
실시예 1(17)
4-(4-카르복시페닐)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.31(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(d6-DMSO):δ 8.10-8.02(1H, m), 8.08(2H, d, J=8.6Hz), 7.85(2H, d, J=8.6Hz), 7.84-7.69(3H, m).
실시예 1(18)
4-(4-아미노페닐)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.22(클로로포름);
NMR(d6-DMSO):δ 8.00(1H, d, J=8.5Hz), 7.77-7.73(2H, m), 7.67(1H, dd, J=8.5, 7.0Hz), 7.28(2H, d, J=8.0Hz), 6.69(2H, d, J=8.0Hz), 5.66(2H, brs).
실시예 1(19)
4-(4-아미노페닐)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린·염산염
TLC: Rf 0.22(클로로포름);
NMR(d6-DMSO):δ 8.02(1H, d, J=8.0Hz), 7.79-7.75(2H, m), 7.68(1H, dd, J=8.0, 7.0Hz), 7.55(2H, d, J=8.0Hz), 7.11(2H, d, J=8.0Hz), 5.00-2.80(3H, br).
실시예 1(20)
4-(4-(2-카르복시에틸)페닐)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.41(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(d6-DMSO):δ 8.02(1H, d, J=7.8Hz), 7.81-7.69(3H, m), 7.63(2H, d, J=8.4Hz), 7.43 (2H, d, J=8.4Hz), 2.93 (2H, t, J=7.8Hz), 2.62(2H, t, J=7.8Hz).
실시예 1(21)
4-(N,N-디메틸아미노)에틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.49(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(d6-DMSO):δ 8.07-8.00 (2H, m), 7.83-7.74 (2H, m), 3.54 (2H, t, J=7.0Hz), 2.66(2H, t, J=7.0Hz), 2.26(6H, s).
실시예 1(22)
4-(N,N-디메틸아미노)에틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린·염산염
TLC: Rf 0.49(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(d6-DMSO):δ 10.8(1H, brs), 8.24-8.20(1H, m), 8.08-8.03(1H, m), 7.85-7.80(2H, m), 3.80 (2H, t, J=7.4Hz), 3.43(2H, t, J=7.4Hz), 2.88(6H, s).
실시예 1(23)
4-(3-메톡시카르보닐페닐)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.32(클로로포름);
NMR(d6-DMSO):δ 8.27(1H, s), 8.15(1H, d, J=7.6Hz), 8.06-7.99(2H, m), 7.85-7.69(4H, m), 3.88(3H, s).
실시예 1(24)
4-(4-메톡시카르보닐페닐)티오-(5-트리플루오로메틸1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.25(클로로포름);
NMR(d6-DMSO):δ 8.11(2H, d, J=8.4Hz), 8.08-8.03(1H, m), 7.90(2H, d, J=8.4Hz), 7.86-7.67(3H, m), 3.91(3H, s).
실시예 1(25)
4-(4-(2-메톡시카르보닐에틸)페닐)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.30(클로로포름);
NMR(CDCl3):δ 8.13-8.09(1H, m), 7.86-7.81(1H, m), 7.67-7.59(2H, m), 7.63(2H, d, J=8.0Hz), 7.35(2H, d, J=8.0Hz), 3.71(3H, s), 3.06(2H, t, J=7.8Hz), 2.72(2H, t, J=7.8Hz).
실시예 1(26)
4-(3-아미노페닐)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.21(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(d6-DMSO):δ 8.02(1H, d, J=7.8Hz), 7.83-7.65(3H, m), 7.19(1H, dd, J=7.8, 7.8Hz), 6.91(1H, s), 6.82(1H, d, J=7.8Hz), 6.73(1H, d, J=7.8Hz), 5.39(2H, brs).
실시예 1(27)
4-(3-아미노페닐)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린·염산염
TLC: Rf 0.21(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(d6-DMSO):δ 8.04(1H, d, J=8.8Hz), 7.84-7.70(3H, m), 7.45(1H, dd, J=7.8, 7.8Hz), 7.36(1H, s), 7.31(1H, d, J=7.8Hz), 7.17(1H, d, J=7.8Hz), 4.00-3.00(3H, br).
실시예 1(28)
4-이소프로필옥시-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.54(헥산:아세트산에틸=3:1);
NMR(CDCl3):δ 8.10(1H, d, J=8.5Hz), 7.92(1H, dd, J=7.5, 1.5Hz), 7.67-1 7.63(1H, m), 7.59-7.55(1H, m), 5.78(1H, 7중선, J=6.5Hz), 1.56(6H, d, J=6.5Hz).
실시예 1(29)
4-알릴옥시-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.38(헥산:아세트산에틸=3:1);
NMR(CDCl3):δ 8.12(1H, d, J=8.5Hz), 7.94(1H, dd, J=8.5, 1.5Hz), 7.68-7.65(1H, m), 7.61-7.58(1H, m), 6.27-6.19(1H, m), 5.57(1H, dd, J=17.0, 1.5Hz), 5.39(1H, dd, J=10.5, 1.5Hz), 5.24(2H, d, J=6.0Hz).
실시예 1(30)
4-메톡시카르보닐메틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.28(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 8.15-8.11(1H, m), 8.07-8.02(1H, m), 7.72-7.66(2H, m), 4.22(2H, s), 3.80(3H, s).
실시예 1(31)
4-(1-에톡시카르보닐에틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.52(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 8.15-8.10(1H, m), 8.06-8.01(1H, m), 7.75-7.62(2H, m), 4.84(1H, q, J=7.4Hz), 4.25(2H, q, J=7.2Hz), 1.77(3H, d, J=7.4Hz), 1.29(3H, t, J=7.2Hz).
실시예 1(32)
4-(2-티아졸린-2-일)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.64(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 8.18-8.10(2H, m), 7.78-7.69(2H, m), 4.00(2H, t, J=6.8Hz), 3.76(2H, t, J=6.8Hz).
실시예 1(33)
4-(티아졸-2-일)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.56(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 8.20-8.15(1H, m), 8.10-8.05(1H, m), 8.04(1H, d, J=3.6Hz), 7.77-7.69(2H, m), 7.68(1H, d, J=3.6Hz).
실시예 1(34)
4-(1-메틸테트라졸-5-일)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.21(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(d6-DMSO):δ 8.07(1H, d, J=8.4Hz), 7.92-7.70(3H, m), 4.11(3H, s).
실시예 1(35)
4-(1-페닐테트라졸-5-일)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.41(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(d6-DMSO):δ 8.01(1H, d, J=7.6Hz), 7.88-7.73(5H, m), 7.55-7.51(3H, m).
실시예 1(36)
4-(2-히드록시에틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.26(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3):δ 8.16-8.05(2H, m), 7.76-7.64(2H, m), 4.08(2H, t, J=5.8Hz), 3.68(2H, t, J=5.8Hz), 3.00-2.90(1H, br).
실시예 1(37)
4-(2-히드록시프로필)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.38(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3):δ 8.16-8.04(2H, m), 7.76-7.64(2H, m), 4.33-4.22(1H, m), 3.71(1H, dd, J=14.0, 3.7Hz), 3.48(1H, dd, J=14.0, 6.8Hz), 1.42(3H, d, J=6.0Hz).
실시예 1(38)
4-(3-히드록시프로필)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.35(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3):δ 8.16-8.03(2H, m), 7.73-7.65(2H, m), 3.81(2H, t, J=5.6Hz), 3.62(2H, t, J=6.6Hz), 2.12(2H, tt, J=6.6, 5.6Hz).
실시예 1(39)
4-(2-메틸푸란-3-일)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.57(헥산:아세트산에틸=3:1);
NMR(CDCl3):δ 8.15-8.10(1H, m), 7.97-7.92(1H, m), 7.69-7.63(2H, m), 7.49(1H, d, J=2.2Hz), 6.55(1H, d, J=2.2Hz), 2.40(3H, s).
실시예 1(40)
4-(6-메틸-4H,5H-1,3-티아진)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.56(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 8.21(1H, dd, J=7.4, 2.2Hz), 8.13(1H, d, J=8.4Hz), 7.77-7.63(2H, m), 4.65-4.50(1H, m), 3.83-3.74(2H, m), 2.34-2.15(2H, m), 1.62(3H, d, J=7.0Hz)
실시예 1(41)
4-(이미다졸-2-일)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.54(아세트산에틸),
NMR(d6-DMSO):δ 13.0(1H, brs), 8.05(1H, d, J=7.8Hz), 7.90-7.72(3H, m), 7.55(1H, brs), 7.26(1H, brs).
실시예 1(42)
4-[3-(메톡시메톡시)프로필]티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.19(톨루엔:아세트산에틸=9:1),
NMR(CDCl3):δ 8.17-8.03(2H, m), 7.76-7.59(2H, m), 4.68(2H, s), 3.74(2H, t, J=6.0Hz), 3.57(2H, t, J=7.0Hz), 3.41(3H, s), 2.25-2.09(2H, m).
실시예 1(43)
4-(3-메틸티오프로폭시)-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.53(톨루엔:아세트산에틸=4:1),
NMR(CDCl3):δ 8.17-8.07(1H, m), 8.00-7.90(1H, m), 7.74-7.54(2H, m), 4.84(2H, t, J=6.3Hz), 2.78(2H, t, J=7.1Hz), 2.37-2-22(2H, m), 2.16(3H, s).
실시예 1(44)
4-(3-메톡시프로필)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.70(톨루엔:아세트산에틸=2:1),
NMR(CDCl3):δ 8.16-8.03(2H, m), 7.75-7.59(2H, m), 3.59(2H, t, J=6.1Hz), 3.54(2H, t, J=7.1Hz), 3.39(3H, s), 2.22-2.06(2H, m).
실시예 1(45)
4-(2-메톡시에틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.66(톨루엔:아세트산에틸=2:1),
NMR(CDCl3):δ 8.13(1H, d, J=8.1Hz), 8.07(1H, m), 7.75-7.62(2H, m), 3.83-3.76(2H, m), 3.72-3.67(2H, m), 3.45 (3H, s).
실시예 1(46)
(±)-4-(2-메톡시프로필)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.68(톨루엔:아세트산에틸=2:1),
NMR(CDCl3):δ 8.13(1H, d, J=8.1Hz), 8.06(1H, m), 7.75-7.61(2H, m), 3.77-3.64(2H, m), 3.58-3.48(1H, m), 3.48(3H, s), 1.37(3H, d, J=6.0Hz).
실시예 1(47)
4-[2-(메톡시메톡시)에틸]티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.64(톨루엔:아세트산에틸=2:1),
NMR(CDCl3):δ 8.13(1H, d, J=8.1Hz), 8.07(1H, m), 7.75-7.62(2H, m), 4.72(2H, s), 3.95(2H, t , J=6.3Hz), 3.71(2H, t, J=6.3Hz), 3.43(3H, s).
실시예 1(48)
(±)-4-[2-(메톡시메톡시)프로필]티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.68(톨루엔:아세트산에틸=2:1),
NMR(CDCl3):δ 8.13(1H, d, J=8.1Hz), 8.06(1H, m), 7.75-7.61(2H, m), 4.82 및 4.76(각 1H, ABq, J=6.9Hz), 4.14(1H, m), 3.66(1H, dd, J=6.0, 13.5Hz), 3.58(1H, dd, J=5.7, 13.5Hz), 3.44(3H, s), 1.41(3H, d, J=6.3Hz).
실시예 1(49)
4-(2-에톡시에톡시)-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.35(헥산:아세트산에틸=2:1),
NMR(CDCl3):δ 8.12(m, 1H), 7.94(m, 1H), 7.72-7.54(m, 2H), 4.88(m, 2H), 3.98(m, 2H), 3.65(q, J=7.0Hz, 2H), 1.24(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 1(50)
4-(3-히드록시프로폭시)-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.50(톨루엔:아세트산에틸=1:1),
NMR(CDCl3):δ 8.12(d, J=8.1Hz, 1H), 7.93(dd, J=8.1, 1.8Hz, 1H), 7.72-7.57(m, 2H), 4.92(t, J=6.0Hz, 2H), 3.89(m, 2H), 2.26(m, 1H), 2.23(5중선, J=6.0Hz, 2H).
실시예 1(51)
4-시클로펜틸옥시-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.72(헥산:아세트산에틸=2:1),
NMR(CDCl3):δ 8.10(d, J=8.0Hz, 1H), 7.93(dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 7.66(ddd, J=8.0, 8.0, 2.0Hz, 1H), 7.57(ddd, J=8.0, 8.0, 2.0Hz, 1H), 5.88-5.82(m, 1H), 2.22-2.04(m, 4H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.78-1.68(m, 2H).
실시예 1(52)
4-시클로펜틸메틸옥시-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.73(헥산:아세트산에틸=2:1),
NMR(CDCl3):δ 8.11(d, J=8.0Hz, 1H), 7.93(dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 7.66(ddd, J=8.0, 8.0, 2.0Hz, 1H), 7.58(ddd, J=8.0, 8.0, 2.0Hz, 1H), 4.60(d, J=7.0Hz, 2H), 2.61(7중선, J=7.0Hz, 1H), 2.00-1.88(m, 2H), 1.79-1.60(m, 4H), 1.56-1.40(m, 2H).
실시예 1(53)
4-시클로부틸옥시-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.53(헥산:아세트산에틸=4:1),
NMR(CDCl3:δ 8.10(d, J=8.8Hz, 1H), 7.92(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.71-7.52(m, 2H), 5.60(5중선, J=7.6Hz, 1H), 2.72-2.52(m, 2H), 2.52-2.32(m, 2H), 2.07-1.66(m, 2H).
실시예 1(54)
4-시클로헥실메틸옥시-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.39(헥산:아세트산에틸=8:1),
NMR(CDCl3):δ 8.11(d, J=7.8Hz, 1H), 7.94(dd, J=7.8, 1.8Hz, 1H), 7.62(m, 2H), 4.52(d, J=6.6Hz, 2H), 2.18-1.60(m, 5H), 1.45-1.00(m, 6H).
실시예 1(55)
4-시클로프로필메틸옥시-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.46(헥산:아세트산에틸=4:1),
NMR(CDCl3):δ 8.11(d, J=8.1Hz, 1H), 7.91(dd, J=7.5, 1.8Hz, 1H), 7.66(td, J=7.5, 1.5Hz, 1H), 7.58(ddd, J=8.1, 7.5, 1.5Hz, 1H), 4.57(d, J=7.2Hz, 2H), 1.59-1.45(m, 1H), 0.75-0.62(m, 2H), 0.54-0.47(m, 2H).
실시예 1(56)
4-시클로헵틸옥시-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.52(헥산:아세트산에틸=4:1),
NMR(d6-DMSO):δ 8.02-7.95(m, 1H), 7.93-7.86(m, 1H), 7.74-7.64(m, 2H), 5.66-5.56(m, 1H), 2.21-2.09(m, 2H), 2.00-1.86(m, 2H), 1.81-1.47(m, 8 H).
실시예 1(57)
4-(4-플루오로페녹시)-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.47(헥산:아세트산에틸=4:1),
NMR(CDCl3):δ 8.22-8.12(m, 1H), 7.87-7.79(m, 1H), 7.70-7.60(m, 2H), 7.41-7.33(m, 2H), 7.24-7.15(m, 2H).
실시예 1(58)
4-(4-클로로페녹시)-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.56(톨루엔:아세트산에틸=9:1),
NMR(CDCl3):δ 8.20-8.12(m, 1H), 7.87-7.80(m, 1H), 7.69-7.62(m, 2H), 7.50-7.44(m, 2H), 7.38-7.32(m, 2H).
실시예 1(59)
4-(2-히드록시에톡시)-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.29(톨루엔:아세트산에틸=1:1),
NMR(CDCl3):δ 8.12(d, J=8.0Hz, 1H), 7.94(dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 7.68(ddd, J=8.0, 8.0, 2.0Hz, 1H), 7.62(ddd, J=8.0, 8.0, 2.0Hz, 1H), 4.86-4.83(m, 2H), 4.19-4.12(m, 2H), 3.16(brs, 1H).
실시예 1(60)
4-(3-히드록시-3-메틸부틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.20(헥산:아세트산에틸=2:1),
NMR(CDCl3):δ 8.16-8.02(m, 2H), 7.75-7.60(m, 2H), 3.57-3.49(m, 2H), 2.09-2.00(m, 2H), 1.97(brs, 1H), 1.38(s, 6H).
실시예 1(61)
(±)-4-(3-히드록시부틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.44(헥산:아세트산에틸=1:1),
NMR(CDCl3): δ 8.13(m, 1H), 8.06(m, 1H), 7.76-7.61(m, 2H), 4.00(m, 1H), 3.75(ddd, J=14.0, 7.4, 7.0Hz, 1H), 3.45(ddd, J=14.0, 5.8, 5.6Hz, 1H), 3.14(brs, 1H), 2.03-1.93(m, 2H), 1.27(d, J=6.2Hz, 3H).
실시예 1(62)
4-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.52(헥산:아세트산에틸=2:1),
NMR(CDCl3):δ 8.14(d, J=7.8Hz, 1H), 8.04(dd, J=7.0, 2.4Hz, 1H), 7.75-7.65(m, 2H), 3.90(t, J=6.9Hz, 1H), 3.50(s, 2H), 3.38(d, J=6.9Hz, 2H), 1.15(s, 6H).
실시예 1(63)
4-(2-히드록시-2-메틸프로필)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.27(헥산:아세트산에틸=2:1),
NMR(CDCl3):δ 8.16-8.11(m, 1H), 8.08-8.04(m, 1H), 7.74-7.64(m, 2H), 3.67(s, 2H), 3.17(brs, 1H), 1.46(s, 6H).
실시예 1(64)
4-(4-히드록시부틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.15(헥산:아세트산에틸=2:1),
NMR(CDCl3):δ 8.15-8.06(m, 2H), 7.74-7.61(m, 2H), 3.77(brt, 2H), 3.50(t, J=7.2Hz, 2H), 1.98(m, 2H), 1.81(m, 2H).
실시예 1(65)
4-(5-히드록시펜틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.43(헥산:아세트산에틸=1:2),
NMR(CDCl3):δ 8.15-8.05(2H, m), 7.75-7.60(2H, m), 3.70(2H, t, J=6.2Hz), 3.47(2H, t, J=7.0Hz), 1.98-1.80(2H, m), 1.75-1.40(5H, m).
실시예 1(66)
4-(6-히드록시헥실)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.49(헥산:아세트산에틸=1:2),
NMR(CDCl3):δ 8.14-8.05(2H, m), 7.75-7.59(2H, m), 3.67(2H, t, J=6.2Hz), 3.46(2H, t, J=7.0Hz), 1.98-1.80(2H, m), 1.70-1.40(7H, m).
실시예 1(67)
4-[1-(히드록시메틸)시클로프로필-1-일]메틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.20(헥산:아세트산에틸=2:1),
NMR(CDCl3):δ 8.16-8.10(m, 1H), 8.06-8.00(m, 1H), 7.76-7.61(m, 2H), 3.61(s, 2H), 3.49(s, 2H), 1.65(brs, 1H), 0.77-0-65(m, 4H).
실시예 1(68)
(±)-4-(3-히드록시-2-메틸프로필)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.12(헥산:아세트산에틸=2:1),
NMR(CDCl3):δ 8.13(m, 1H), 8.03(m, 1H), 7.76-7.61(m, 1H), 3.72-3.46(m, 4H), 3.31(m, 2H), 2.24(m, 1H), 1.14(d, J=7.0Hz, 4H).
실시예 1(69)
(±)-4-(4-히드록시-2-부틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.45(헥산:아세트산에틸=1:1),
NMR(CDCl3):δ 8.18-8.10(m, 1H), 8.06-7.95(m, 1H), 7.77-7.62(m, 2H), 4.62-4.41(m, 1H), 3.85-3.73(m, 2H), 3.38-3.24(brs, 1H), 2.30-2.15(m, 1H), 2.07-1.85(m, 1H), 1.63(d, J=7.0Hz, 3H).
실시예 1(70)
(±)-4-(3-히드록시-2-프로필)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.55(헥산:아세트산에틸=1:1),
NMR(CDCl3):δ 8.13(d, J=8.7Hz, 1H), 8.05(d, J=8.1Hz, 1H), 7.74-7.64(m, 2H), 4.54-4.42(m, 2H), 4.06-3.87(m, 2H), 2.77(brs, 1H), 1.58(d, J=7.2Hz, 3H).
실시예 1(71)
(±)-4-(1-히드록시-2-부틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.57(헥산:아세트산에틸=1:1),
NMR(CDCl3):δ 8.13(d, J=9.0Hz, 1H), 8.05(d, J=7.5Hz, 1H), 7.75-7.64(m, 2H), 4.42-4.32(m, 1H), 4.09-3.92(m, 2H), 2.72(brs, 1H), 2.10-1.81(m, 2H), 1.17(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 1(72)
(±)-4-(1-히드록시-3-펜틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.65(헥산:아세트산에틸=1:1),
NMR(CDCl3):δ 8.15-8.12(m, 1H), 8.02-7.99(m, 1H), 7.74-7.64(m, 2H), 4.44-4.33(m, 1H), 3.83-3.74(m, 2H), 3.59(brs, 1H), 2.32-2.18(m, 1H), 2.06-1.82(m, 3H), 1.54(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 1(73)
(±)-4-(2-히드록시부틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.54(헥산:아세트산에틸=1:1),
NMR(CDCl3):δ 8.15-8.12(m, 1H), 8.08-8.04(m, 1H), 7.74-7.64(m, 2H), 3.98-3.92(m, 1H), 3.75(dd, J=14.1, 3.3Hz, 1H), 3.46(dd, J=14.1, 7.5Hz, 1H), 3.23(brs, 1H), 1.78-1.57(m, 2H), 1.08(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 1(74)
(±)-4-(4-히드록시펜틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.51(헥산:아세트산에틸=1:1),
NMR(CDCl3):δ 8.13-8.05(m, 2H), 7.74-7.58(m, 2H), 4.01-3.85(m, 1H), 3.52-3.40(m, 2H), 2.09-1.89(m, 2H), 1.75-1.62(m, 3H), 1.24(d, J=6.2Hz, 3H).
실시예 1(75)
4-(4-히드록시-2-시스-부테닐)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.35(헥산:아세트산에틸=1:1),
NMR(CDCl3):δ 8.13(d, J=8.1Hz, 2H), 7.75-7.64(m, 2H), 5.87-5.73(m, 2H), 4.49(d, J=5.1Hz, 2H), 4.19(d, J=6.9Hz, 2H), 2.36(bs, 1H).
실시예 1(76)
(±)-4-(1-히드록시-3-메틸부틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.65(헥산:아세트산에틸=1:1),
NMR(CDCl3):δ 8.12(d, J=7.5Hz, 1H), 8.04,(d, J=7.5Hz, 1H), 7.73-7.63(m, 2H), 4.48-4.42(m, 1H), 4.10-3.48(m, 2H), 2.76(brs, 1H), 2.42-2.30(m, 1H), 1.16(t, J=5.6Hz, 6H).
실시예 1(77)
(±)-시스-4-[2-(히드록시메틸)시클로프로필메틸]티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.45(헥산:아세트산에틸=1:1),
NMR(CDCl3):δ 8.11(t, J=9.0Hz, 2H), 7.73-7.62(m, 2H), 3.93(dd, J=11.7, 6.0Hz, 1H), 3.75-3.65(m, 2H), 3.48(dd, J=13.8, 8.4Hz, 1H), 1.82(brs, 1H), 1.61-1.36(m, 2H), 1.00-0.94(m, 1H), 0.45-0.39(dd, J=11.1, 5.7, 1H).
실시예 1(78)
4-(4-히드록시-2-트랜스-부테닐)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.45(헥산:아세트산에틸=1:1),
NMR(CDCl3):δ 8.11(d, J=7.8Hz, 1H), 8.07(d, J=7.8Hz, 1H), 7.73-7.61(m, 2H), 6.08(dt J=15.3, 5.1Hz, 1H), 5.94(dt, J=15.3, 6.6Hz, 1H), 4.16(d, J=5.1Hz, 2H), 4.11(d, J=6.6Hz, 2H), 1.52(brs, 1H).
실시예 1(79)
4-(시클로프로필메틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.40(헥산:아세트산에틸=9:1),
NMR(CDCl3):δ 8.12(d, J=8.4Hz, 1H), 8.06(d, J=7.8Hz, 1H), 7.72-7.61(m, 2H), 3.41(d, J=7.5Hz, 2H), 1.37-1.22(m, 1H), 0.71-0.65(m, 2H), 0.47-0.43(m, 2H).
실시예 1(80)
(±)-4-(2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일)메틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.36(헥산:아세트산에틸=4:1),
NMR(CDCl3):δ 8.16-8.07(m, 2H), 7.74-7.63(m, 2H), 4.58-4.50(m, 1H), 4.17(dd, J=8.7, 6.0Hz, 1H), 3.89(dd, J=8.7, 6.0Hz, 1H), 3.85(dd, J=13.5, 6.0Hz, 1H), 3.53(dd, J=13.5, 6.0Hz, 1H), 1.51(s, 3H), 1.38(s, 3H).
실시예 1(81)
(±)-4-(2,3-디히드록시프로필)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.20(헥산:아세트산에틸=1:1),
NMR(CDCl3):δ 8.08(d, J=8.1Hz, 1H), 7.98(dd, J=6.9, 2.1Hz, 1H), 7.69-7.60(m, 2H), 4.09(m, 1H), 3.80-3.49(m, 4H), 3.37(brs, 1H), 2.63(brs, 1H).
실시예 1(82)
(±)-트랜스-4-[2-(히드록시메틸)시클로프로필]메틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.38(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3):δ 8.12(brd, J=8.2Hz, 1H), 8.06(dd, J=7.4, 1.5Hz, 1H), 7.76-7.59(m, 2H), 3.60-3.35(m, 4H), 1.42(bs, 1H), 1.34-1.18(m, 2H), 0.80-0.62(m, 2H).
실시예 1(83)
(±)-4-(3-히드록시-1-트리플루오로메틸프로필)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.62(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3):δ 8.16-8.08(m, 2H), 7.77-7.69(m, 2H), 5.33(m, 1H), 3.93-3.83(m, 2H), 2.51(m, 1H), 2.41(brs, 1H), 2.03(m, 1H).
실시예 1(84)
(±)-4-(2-히드록시메틸부틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.29(톨루엔:아세트산에틸=4:1);
NMR(CDCl3):δ 8.18-8.10(1H, m), 8.07-8.01(1H, m), 7.77-7.62(2H, m), 3.75-3.40(3H, m), 3.71(1H, dd, J=14.2, 4.4Hz), 3.53(1H, dd, J=14.2, 6.6Hz), 2.04-1.92(1H, m), 1.60-1.45(2H, m), 1.05(3H, t, J=7.2Hz).
실시예 2(1)∼2(10)
4-클로로(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린 대신에 4-클로로(5-메틸-1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린, 4-클로로(5-페닐-1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린, 4-클로로(5-에틸-1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린, 4-클로로(5-프로필-1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린, 4-클로로(1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린 또는 4-클로로(5-펜타플루오로에틸-1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린(이들은 문헌[J. Med. Chem., 33, 2240(1990)]에 기재된 화합물임.)에 해당하는 티올 또는 알콜을 사용하여 실시예 1에 기재된 방법과 동일하게 조작하여 이하에 나타낸 본 발명의 화합물을 얻었다.
실시예 2(1)
4-페닐티오-(5-메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.20(톨루엔:아세트산에틸=3:1);
NMR(CDCl3):δ 8.11-8.06(1H, m), 7.79-7.69(3H, m), 7.56-7.48(5H, m), 3.17(3H, s).
실시예 2(2)
4-페닐옥시-(5-메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.48(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(d6-DMSO):δ 8.30(1H, d, J=7.7Hz), 7.70-7.47(5H, m), 7.46-7.27(3H, m), 3.11(3H, s).
실시예 2(3)
4-(피리미딘-2-일)티오-(5-메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.18(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(d6-DMSO):δ 8.64(1H, d, J=5.0Hz), 8.38(1H, d, J=8.4Hz), 8.05(1H, dd, J=7.8, 1.4Hz), 7.90-7.66(2H, m), 7.36(1H, t, J=5.0Hz), 3.10(3H, s).
실시예 2(4)
4-(4-트리플루오로메틸페닐)티오-(5-메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.60(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CDCl3):δ 8.16-8.06(1H, m), 7.91-7.71(5H, m), 7.64-7.48(2H, m), 3.17(3H, s).
실시예 2(5)
4-페닐티오-(5-페닐-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.47(클로로포름:메탄올=20:1);
NMR(d6-DMSO):δ 7.82-7.56(11H, m), 7.49(1H, dt, J=1.6, 7.2Hz), 7.42-7.26(3H, m).
실시예 2(6)
4-페닐티오-(5-에틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.26(클로로포름:메탄올=20:1);
NMR(CDCl3):8.07-8.00(1H, m), 7.79-7.66(3H, m), 7.59-7.44(5H, m), 3.50(2H, q, J=7.4Hz), 1.64(3H, t, J=7.4Hz).
실시예 2(7)
4-페닐티오-(5-프로필-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.34(클로로포름:메탄올=20:1);
NMR(CDCl3):δ 8.04-7.97(1H, m), 7.79-7.66(3H, m), 7.60-7.43(5H, m), 3.44(2H, t, J=7.6Hz), 2.07(2H, m), 1.18(3H, t, J=7.4Hz).
실시예 2(8)
4-프로필티오-(1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.51(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CDCl3):δ 9.22(1H, s), 8.02-7.97(1H, m), 7.89-7.84(1H, m), 7.67-7.52(2H, m), 3.43(2H, t, J=7.2Hz), 1.89(2H, t, J=7.2, 7.2Hz), 1.31(3H, t, J=7.2Hz).
실시예 2(9)
4-이소프로필티오-(1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.54(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CDCl3):δ 9.22(1H, s), 8.02-7.97(1H, m), 7.89-7.84(1H, m), 7.67-7.52(2H, m), 4.40(1H, 9중선, J=6.8Hz), 1.56(6H, d, J=6.8Hz).
실시예 2(10)
4-페닐티오-(5-펜타플루오로에틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.58(헥산:아세트산에틸=4:1);
NMR(CDCl3):δ 8.26-8.14(1H, m), 7.88-7.78(1H, m), 7.76-7.67(2H, m), 7.67-7.58(2H, m), 7.58-7.48(3H, m).
참고예 1(1)∼1(34)
2,3-디클로로벤조피라진 대신에 해당하는 벤조피라진 또는 피라진 유도체를 사용하여 문헌[J. Med. Chem., 33, 2240(1990)]에 기재된 방법과 동일하게 조작하여 이하에 나타낸 화합물을 얻었다.
참고예 1(1)
4-클로로-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[3,4-c]-1,4,5-트리아자나프탈렌
TLC: Rf 0.60(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3):δ 8.87(1H, dd, J=1.6, 4.6Hz), 8.50(1H, dd, J=1.6, 8.0Hz), 7.81(1H, dd, J=4.6, 8.0Hz).
참고예 1(2)
4-클로로-7-니트로-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.13(톨루엔);
NMR(CDCl3):δ 9.04(1H, d, J=2.8Hz), 8.67(1H, dd, J=2.8, 9.2Hz), 8.39(1H, d, J=9.2Hz).
참고예 1(3)
4-클로로-7,8-디메톡시-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.27(헥산:아세트산에틸=3:1);
NMR(d6-DMSO) : δ7.70(1H,s), 7.39(1H,s), 3.96(6H,s)
참고예 1(4)
4,7,8-트리클로로-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.43(톨루엔).
참고예 1(5)
4-클로로-7-메톡시카르보닐-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.46(헥산:아세트산에틸=5:1);
NMR(CDCl3):δ 8.83(1H, d, J=2.1Hz), 8.47(1H, dd, J=9.0, 2.0Hz), 8.27(1H, d, J=9.0Hz), 4.04(3H, s).
참고예 1(6)
4-클로로-6,7,8,9-테트라히드로-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.28(헥산:아세트산에틸=4:1).
참고예 1(7)
4-클로로-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]피라진
TLC: Rf 0.65(클로로포름:메탄올=9:1).
참고예 1(8)
4-클로로-6,7-디메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]피라진
TLC: Rf 0.33(헥산:아세트산에틸=4:1).
참고예 1(9)
4-클로로-8-니트로-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.49(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 9.18(1H, d, J=2.2Hz), 8.65(1H, dd, J=2.2, 9.2Hz), 8.37(1H, d, J=9.2Hz).
참고예 1(10)
4-클로로-8-메톡시카르보닐-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.35(헥산:아세트산에틸=3:1).
참고예 1(11)
4-클로로-6-에톡시카르보닐-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.37(헥산:아세트산에틸=2:1).
참고예 1(12)
4,8-디클로로-6-메톡시카르보닐-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.39(헥산:아세트산에틸=4:1).
참고예 1(13)
8-카르복시-4-클로로-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.40(클로로포름:메탄올=2:1).
참고예 1(14)
4-클로로-6-니트로-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.55(톨루엔:아세트산에틸=9:1).
참고예 1(15)
4-클로로-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]-1,4,5-트리아자나프탈렌
TLC: Rf 0.76(헥산:아세트산에틸=1:1).
참고예 1(16)
4-클로로-6-페닐-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]피라진
TLC: Rf 0.52(톨루엔:아세트산에틸=9:1).
참고예 1(17)
4-클로로-7-메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]피라진
TLC: Rf 0.29(톨루엔:아세트산에틸=9:1).
참고예 1(18)
4-클로로-7-에틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]피라진
TLC: Rf 0.27(헥산:아세트산에틸=4:1).
참고예 1(19)
4,7-디클로로-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.64(헥산:아세트산에틸=4:1).
참고예 1(20)
4,8-디클로로-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.59(헥산:아세트산에틸=4:1).
참고예 1(21)
4,6-디클로로-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.47(헥산:아세트산에틸=4:1).
참고예 1(22)
4,6,8-트리클로로-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.35(톨루엔).
참고예 1(23)
8-브로모-4-클로로-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.36(헥산:아세트산에틸=4:1).
참고예 1(24)
4-클로로-6,8-디브로모-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.38(헥산:아세트산에틸=10:1).
참고예 1(25)
4-클로로-8-트리플루오로메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.34(클로로포름).
참고예 1(26)
4-클로로-8-플루오로-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.42(헥산:아세트산에틸=4:1).
참고예 1(27)
4-클로로-7-프로필-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]피라진
TLC: Rf 0.30(헥산:아세트산에틸=3:1).
참고예 1(28)
7-부틸-4-클로로-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]피라진
TLC: Rf 0.31(헥산:아세트산에틸=4:1).
참고예 1(29)
4-클로로-7-펜틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]피라진
TLC: Rf 0.35(헥산:아세트산에틸=4:1).
참고예 1(30)
4-클로로-8-플루오로-6-메톡시카르보닐-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.35(헥산:아세트산에틸=4:1).
참고예 1(31)
4-클로로-7-메톡시카르보닐-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[3,4-c]1,4,5-트리아자나프탈렌
TLC: Rf 0.16(클로로포름).
참고예 1(32)
4-클로로-8-히드록시메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
참고예 1(10)에서 제조한 화합물(2.47 g)의 무수 테트라히드로푸란(THF)(70 ml) 용액을 아르곤 기류하에 -78℃로 냉각시켜 수소화디이소부틸알루미늄(22.5 ml; 1.0 M 톨루엔 용액)을 적가하고, 3시간 교반하여 O℃까지 승온시켰다. 반응 혼합액을 디에틸에테르로 희석하고, 포화 무수 황산나트륨 수용액을 첨가하여 잘 교반하였다. 생성한 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼(염화메틸렌:아세트산에틸=20:1)으로 정제하여 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(1.80 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.49(톨루엔:아세트산에틸=1:1).
참고예 1(33)∼1(35)
참고예 1(11), 1(12), 1(30)에서 제조한 화합물을 사용하여 참고예 1(32)과 동일하게 조작하여 이하의 화합물을 얻었다.
참고예 1(33)
4-클로로-6-히드록시메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.53(염화메틸렌:아세트산에틸=10:1).
참고예 1(34)
4,8-디클로로-6-히드록시메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.45(클로로포름:메탄올=10:1).
참고예 1(35)
4-클로로-8-플루오로-6-히드록시메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.42(클로로포름:메탄올=10:1).
실시예 3(1)∼3(135)
4-클로로-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린 대신에 참고예 1(1)∼1(37)에서 제조한 화합물에 해당하는 티올 또는 알콜을 사용하여 실시예 1에서 나타내는 방법과 동일하게 조작하여 이하에 나타낸 본 발명의 화합물을 얻었다.
실시예 3(1)
4-페닐티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[3,4-c]1,4,5-트리아자나프탈렌
TLC: Rf 0.30(클로로포름);
NMR(CDCl3):δ 8.66(1H, dd, J=1.8, 4.8Hz), 8.13(1H, dd, J=1.8, 8.0Hz), 7.74-7.50(6H, m).
실시예 3(2)
4-페닐티오-7-니트로-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.51(헥산:아세트산에틸=3:1);
NMR(CDCl3):δ 8.63(1H, d, J=2.6Hz), 8.45(1H, dd, J=2.6, 9.2Hz), 8.25(1H, d, J=9.2Hz), 7.74-7.54(5H, m).
실시예 3(3)
4-페닐티오-7,8-디메톡시-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.22(클로로포름);
NMR(CDCl3):δ 7.75-7.69(2H, m), 7.57-7.50(4H, m), 7.21(1H, s). 4.02(3H, s), 3.95(3H, s).
실시예 3(4)
4-페닐티오-7,8-디클로로-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.60(헥산:아세트산에틸=4:1);
NMR(CDCl3):δ 8.19(1H, s), 7.90(1H, s), 7.70-7.63(2H, m), 7.58-7.50(3H, m).
실시예 3(5)
4-페닐티오-7-메톡시카르보닐-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.42(헥산:아세트산에틸=3:1);
NMR(CDCl3):δ 8.54(1H, d, J=1.8Hz), 8.26(1H, dd, J=8.6, 1.8Hz), 8.15(1H, d, J=8.6Hz), 7.73-7.68(2H, m), 7.60-7.51(3H, m), 3.97(3H, s).
실시예 3(6)
4-페닐옥시-7-메톡시카르보닐-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.34(헥산:아세트산에틸=3:1);
NMR(CDCl3):δ 8.28(1H, dd, J=8.8, 2.0Hz), 8.17(1H, d, J=8.8Hz), 8.15(1H, d, J=2.0Hz), 7.63-7.51(2H, m), 7.48-7.34(3H, m), 3.88(3H, s).
실시예 3(7)
4-페닐티오-6,7,8,9-테트라히드로-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.77(헥산:아세트산에틸=4:1);
NMR(CDCl3):δ 7.69-7.59(2H, m), 7.50-7.41(3H, m), 3.06-2.93(2H, m), 2.75(2H, t, J=6.lHz), 2.07-1.75(4H, m).
실시예 3(8)
4-페닐티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]피라진
TLC: Rf 0.35(톨루엔:아세트산에틸=15:1);
NMR(CDCl3):δ 7.85(1H, d, J=4.6Hz), 7.75(1H, d, J=5.0Hz), 7.70-7.63(2H, m), 7.57-7.48(3H, m).
실시예 3(9)
4-알릴티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]피라진
TLC: Rf 0.30(헥산:아세트산에틸=5:1);
NMR(CDCl3):δ 7.87(2H, m), 6.11-5.90(1H, m), 5.42(1H, dd, J=1.4, 17.0Hz), 5.22(1H, dd, J=1.4, 10.0Hz), 4.03(2H, dt, J=1.1, 6.8Hz).
실시예 3(10)
4-(3-알릴티오프로필)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]피라진
TLC: Rf 0.26(헥산:아세트산에틸=5:1);
NMR(CDCl3):δ 7.89(2H, s), 5.90-5.70(1H, m), 5.17-5.05(2H, m), 3.48(2H, t, J=7.2Hz), 3.17(2H, dd, J=1.0, 7.0Hz), 2.65(2H, t, J=7.2Hz), 2.07(2H, m).
실시예 3(11)
4-페닐티오-6,7-디메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]피라진
TLC: Rf 0.37(헥산:아세트산에틸=4:1);
NMR(CDCl3):δ 7.72-7.57(2H, m), 7.53-7.40(3H, m), 2.64(3H, s), 2.39(3H, s).
실시예 3(12)
4-페닐티오-8-니트로-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.57(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 9.08(1H, d, J=2.2Hz), 8.43(1H, dd, J=2.2, 9.0Hz), 7.94(1H, d, J=9.0Hz), 7.72-7.50(5H, m).
실시예 3(13)
4,8-디페닐티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.63(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3):δ 7.72-7.64(3H, m), 7.61-7.44(9H, m), 7.44(1H, dd, J=1.4, 8.4Hz).
실시예 3(14)
8-메톡시카르보닐-4-페닐티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.39(헥산:아세트산에틸=3:1);
NMR(CDCl3):δ 8.84(1H, s), 8.23(1H, dd, J=8.6, 1.4Hz), 7.84(1H, d, J=8.6Hz), 7.76-7.62(2H, m), 7.60-7.47(3H, m), 4.01(3H, s).
실시예 3(15)
8-메톡시카르보닐-4-페녹시-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.37(헥산:아세트산에틸=3:1);
NMR(CDCl3):δ 8.89(1H, s), 8.27(1H, dd, J=8.6, 1.7Hz), 7.87(1H, d, J=8.6Hz), 7.59-7.46(2H, m), 7.44-7.33(3H, m), 4.02(3H, s).
실시예 3(16)
4-이소프로필티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[3,4-c]1,4,5-트리아자나프탈렌
TLC: Rf 0.39(헥산:아세트산에틸=4:1);
NMR(CDCl3):δ 8.67(1H, dd, J=4.6, 1.8Hz), 8.34(1H, dd, J=8.2, 1.8Hz), 7.68(1H, dd, J=8.2, 4.6Hz), 4.39(1H, 5중선, J=6.8Hz), 1.57(6H, d, J=6.8Hz).
실시예 3(17)
4-이소부틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[3,4-c]-1,4,5-트리아자나프탈렌
TLC: Rf 0.52(헥산:아세트산에틸=4:1);
NMR(CDCl3):δ 8.67(1H, dd, J=4.8, 1.5Hz), 8.34(1H, dd, J=8.1, 1.5Hz), 7.68(1H, dd, J=8.1, 4.8Hz), 3.39(2H, d, J=6.9Hz), 2.14(1H, m), 1.14(6H, d, J=6.6Hz).
실시예 3(18)
4-부틸티오(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)-[3,4-c]1,4,5-트리아자나프탈렌
TLC: Rf 0.46(헥산:아세트산에틸=4:1);
NMR(CDCl3):δ 8.67(1H, dd, J=4.6, 1.6Hz), 8.34(1H, dd, J=8.4, 1.6Hz), 7.68(1H, dd, J=8.4, 4.6Hz), 3.47(2H, t, J=7.4Hz), 1.85(2H, m), 1.57(2H, m), 1.01(3H, t, J=7.4Hz).
실시예 3(19)
4-시클로펜틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[3,4-c]-1,4,5-트리아자나프탈렌
TLC: Rf 0.44(헥산:아세트산에틸=4:1);
NMR(CDCl3):δ 8.67(1H, dd, J=4.6, 1.8Hz), 8.34(1H, dd, J=8.0, 1.8Hz), 7.67(1H, dd, J=8.0, 4.6Hz), 4.40(1H, m), 2.35(2H, m), 1.80(6H, m).
실시예 3(20)
6-니트로-4-페닐티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.29(헥산:아세트산에틸=4:1);
NMR(CDCl3):δ 8.28(1H, dd, J=9.0, 0.9Hz), 7.85(1H, dd, J=8.1, 0.9Hz), 7.71(1H, dd, J=9.0, 8.1Hz), 7.68-7.50(5H, m).
실시예 3(21)
6-에톡시카르보닐-4-페닐티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.38(헥산:아세트산에틸=3:1);
NMR(CD3OD):δ 8.19(1H, d, J=6.8Hz), 7.76-7.60(4H, m), 7.57-7.47(3H, m), 3.97(2H, q, J=7.0Hz), 1.11(3H, t, J=7.0Hz).
실시예 3(22)
6-에톡시카르보닐-4-이소프로필티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.51(헥산:아세트산에틸=3:1);
NMR(CD3OD):δ 8.20(1H, d, J=8.6Hz), 7.86(1H, dd, J=7.6, 1.2Hz), 7.66(1H, dd, J=8.6, 7.6Hz), 4.50(2H, q, J=7.0Hz), 4.29(1H, 7중선, J=6.8Hz), 1.56(6H, d, J=6.8Hz), 1.44(3H, t, J=7.0Hz).
실시예 3(23)
8-카르복시-4-페닐티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.55(클로로포름:메탄올=2:1);
NMR(d6-DMSO):δ 8.64(1H, s), 8.16(1H, d, J=8.6Hz), 7.79(1H, d, J=8.6Hz), 7.77-7.71(2H, m), 7.66-7.58(3H, m).
실시예 3(24)
8-카르복시-4-이소프로필티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.47(클로로포름:메탄올=3:1);
NMR(d6-DMSO):δ 8.64(1H, brs), 8.24(1H, dd, J=8.7, 1.8Hz), 8.12(1H, d, J=8.7Hz), 4.33(1H, 7중선, J=6.9Hz), 1.52(6H, d, J=6.9Hz).
실시예 3(25)
4-이소프로필티오-8-메톡시카르보닐-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.79(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 8.83(d, J=1.5Hz, 1H), 8.33(dd, J=8.4, 1.5Hz, 1H), 8.00(d, J=8.4Hz, 1H), 4.40(7중선, J=6.9Hz, 1H), 4.03(s, 3H), 1.58(d, J=6.9Hz, 6H).
실시예 3(26)
4-(4-플루오로페닐)티오-8-메톡시카르보닐-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.59(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CDCl3):δ 8.85(d, J=1.5Hz, 1H), 8.25(dd, J=8.5, 1.5Hz, 1H), 7.86(d, J=8.5Hz, 1H), 7.72-7.63(m, 2H), 7.29-7.20(m, 3H), 4.01(s, 3H).
실시예 3(27)
4-(3-히드록시프로필)티오-8-메톡시카르보닐-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.46(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CDCl3):δ 8.86(d, J=1.2Hz, 1H), 8.33(dd, J=8.1, 1.2Hz, 1H), 8.09(d, J=8.1Hz, 1H), 4.04(s, 3H), 3.82(t, J=5.7Hz, 1H), 3.62(t, J=6.6Hz, 1H), 2.60-2.34(br, 1H, OH), 2.17-2.09(m, 1H).
실시예 3(28)
4-(이미다졸-2-일)티오-8-메톡시카르보닐-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.28(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD+CDCl3):δ 8.98(s, 1H), 8.46(dd, J=8.4, 1.2Hz, 1H), 8.38(d, J=8.4Hz, 1H), 7.46(d, J=2.7Hz, 1H), 7.10(d, J=2.7Hz, 1H), 4.04(s, 3H).
실시예 3(29)
4-이소프로필티오-6-페닐-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]피라진
TLC: Rf 0.61(톨루엔:아세트산에틸=9:1);
NMR(CDCl3):δ 8.12(s, 1H), 7.99-7.93(m, 2H), 7.58-7.46(m, 3H), 4.41(7중선, J=6.6Hz, 1H), 1.60(d, J=6.6Hz, 6H).
실시예 3(30)
7-클로로-4-이소프로필티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.53(헥산:아세트산에틸=4:1);
NMR(CDCl3):δ 8.07(d, J=2.4Hz, 1H), 8.03(d, J=9.0Hz, 1H), 7.59(dd, J=9.0, 2.4Hz, 1H), 4.36(7중선, J=6.9Hz, 1H), 1.56(d, J=6.9Hz, 6H).
실시예 3(31)
8-클로로-4-이소프로필티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.53(헥산:아세트산에틸=10:1);
NMR(CDCl3):δ 8.09(d, J=2.1Hz, 1H), 8.00(d, J=8.4Hz, 1H), 7.65(dd, J=8.4, 2.1Hz, 1H), 4.36 (7중선, J=6.9Hz, 1H), 1.56(d, J=6.9Hz, 6H).
실시예 3(32)
4-이소부틸티오-7-메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]피라진
TLC: Rf 0.52(헥산:아세트산에틸=4:1);
NMR(CDCl3):δ 7.63-7.61(m, 1H), 3.25(d, J=6.6Hz, 2H), 2.70-2.68(m, 3H), 2.15-1.97(m, 1H), 1.10(d, J=6.6Hz, 6H).
실시예 3(33)
4-(4-플루오로페닐)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[3,4-c]1,4,5-트리아자나프탈렌
TLC: Rf 0.43(헥산:아세트산에틸=4:1);
NMR(CDCl3):δ 8.67(dd, J=4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.13(dd, J=8.0, 1.8Hz, 1H), 7.73-7.57(m, 3H), 7.30-7.18(m, 2H).
실시예 3(34)
4-(3-히드록시프로필)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[3,4-c]1,4,5-트리아자나프탈렌
TLC: Rf 0.31(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3+CD3OD(2 방울)):δ 8.70(dd, J=4.4, 1.8Hz, 1H), 8.36(dd, J=8.0, 1.8Hz, 1H), 7.71(dd, J=8.0, 4.4Hz, 1H), 3.81(t, J=5.8Hz, 2H), 3.61(t,J=7.0Hz, 2H), 2.12(m, 2H).
실시예 3(35)
8-클로로-4-(4-플루오로페닐)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.52(헥산:아세트산에틸=4:1);
NMR(CDCl3):δ 8.09(d, J=2.1Hz, 1H), 7.75(d, J=8.7Hz, 1H), 7.70-7.63(m, 2H), 7.58(dd, J=8.7, 2.1Hz, 1H), 7.27-7.18(m, 3H).
실시예 3(36)
8-클로로-4-(3-히드록시프로필)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.49(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CDCl3):δ 8.11(d, J=2.1Hz, 1H), 7.98(d, J=8.7Hz, 1H), 7.67(dd, J=8.7, 2.1Hz, 1H), 3.86-3.77(m, 2H), 3.59(t, J=6.6Hz, 2H), 2.52-2.41(m, 1H), 2.15-2.07(m, 2H).
실시예 3(37)
4-이소부틸옥시-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[3,4-c]-1,4,5-트리아자나프탈렌
TLC: Rf 0.44(헥산:아세트산에틸=4:1);
NMR(CDCl3):δ 8.63(dd, J=4.8, 1.8Hz, 1H), 8.22(dd, J=8.4, 1.8Hz, 1H), 7.65(dd, J=8.4, 4.8Hz, 1H), 4.51(d, J=7.0Hz, 2H), 2.36(7중선, J=6.6Hz, 1H), 1.13(d, J=6.6Hz, 6H).
실시예 3(38)
6-클로로-4-이소부틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.67(헥산:아세트산에틸=3:1);
NMR(CDCl3):δ 8.04(d, J=8.8Hz, 1H), 7.81(dd, J=8.0, 1.0Hz, 1H), 7.54(dd, J=8.8, 8.0Hz, 1H), 3.43(d, J=6.8Hz, 2H), 2.31-2.08(m, 1H), 1.14(d, J=6.6Hz, 6H).
실시예 3(39)
6,8-디클로로-4-이소부틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.46(톨루엔:아세트산에틸=99:1);
NMR(CDCl3):δ 8.01(d, J=1.5Hz, 1H), 7.79(d, J=1.5Hz, 1H), 3.40(d, J=6.6Hz, 2H), 2.26-2.12(m, 1H), 1.14(d, J=6.9Hz, 6H).
실시예 3(40)
4-이소부틸티오-8-트리플루오로메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.42(헥산:아세트산에틸=10:1);
NMR(CDCl3):δ 8.39(s, 1H), 8.18(d, J=8.8Hz, 1H), 7.92(dd, J=8.8, 1.8Hz, 1H), 3.40(d, J=7.0Hz, 2H), 2.15(7중선, J=6.6Hz, 1H), 1.15(d, J=6.6Hz, 6H).
실시예 3(41)
8-플루오로-4-이소부틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.44(헥산:아세트산에틸=10:1);
NMR(CDCl3):δ 8.07(dd, J=8.8, 6.0Hz, 1H), 7.83(dd, J=9.0, 2.6Hz, 1H), 7.44(ddd, J=8.8, 7.8, 2.6Hz, 1H), 3.36(d, J=6.6Hz, 2H), 2.13(7중선, J=6.6Hz, 1H), 1.14(d, J=6.6Hz, 6H).
실시예 3(42)
6,8-디브로모-4-이소부틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.30(헥산:아세트산에틸=20:1);
NMR(CDCl3):δ 8.21(d, J=2.0Hz, 1H), 8.14(d, J=2.0Hz, 1H), 3.42(d, J=7.0Hz, 2H), 2.21(7중선, J=6.6Hz, 1H), 1.15(d, J=6.6Hz, 6H).
실시예 3(43)
4-(4-플루오로페닐)티오-8-플루오로-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.33(헥산:아세트산에틸=10:1);
NMR(CDCl3):δ 7.84(dd, J=8.8, 2.6Hz, 1H), 7.83(dd, J=8.8, 5.8Hz, 1H), 7.73-7.61(m, 1H), 7.67(dd, J=8.8, 5.0Hz, 1H), 7.37(ddd, J=8.8, 7.8, 2.6Hz, 1H), 7.29-7.15(m, 2H).
실시예 3(44)
8-플루오로-4-(3-히드록시프로필)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.31(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3):δ 8.06(dd, J=9.2, 5.8Hz, 1H), 7.85(dd, J=9.2, 2.6Hz, 1H), 7.46(ddd, J=9.2, 7.4, 2.6Hz, 1H), 3.81(brt, J=5.4Hz, 2H), 3.60(t, J=7.0Hz, 2H), 2.56(br, 1H; OH), 2.12(m, 2H).
실시예 3(45)
4-(3-히드록시-3-메틸부틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[3,4-c]-1,4,5-트리아자나프탈렌
TLC: Rf 0.10(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 8.68(dd, J=4.4, 1.8Hz, 1H), 8.34(dd, J=8.0, 1.8Hz, 1H), 7.69(dd, J=8.0, 4.4Hz, 1H), 3.59-3.50(m, 2H), 2.08-2.00(m, 2H), 1.92(brs, 1H), 1.38(s, 6H).
실시예 3(46)
8-클로로-4-(3-히드록시-3-메틸부틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.23(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 8.10(d, J=1.8Hz, 1H), 7.98(d, J=8.8Hz, 1H), 7.66(dd, J=8.8, 1.8Hz, 1H), 3.56-3.48(m, 2H), 2.07-1.99(m, 2H), 1.82(brs, 1H), 1.37(brs, 6H).
실시예 3(47)
(±)-8-클로로-4-(3-히드록시부틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.48(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3):δ 8.10(d, J=2.0Hz, 1H), 7.98(d, J=8.8Hz, 1H), 7.67(dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 3.99(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.47(ddd, J=14.0, 6.2, 5.4Hz, 1H), 2.77(brs, 1H), 2.03-1.92(m, 2H), 1.27(d, J=6.4Hz, 3H).
실시예 3(48)
4-이소부틸티오-6-메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]피라진
TLC: Rf 0.61(톨루엔:아세트산에틸=9:1);
NMR(CDCl3):δ 7.61(brs, 1H), 3.29(d, J=6.6Hz, 2H), 2.51(d, J=1.2Hz, 3H), 2.17-1.98(m, 1H), 1.10(d, J=6.9Hz, 6H).
실시예 3(49)
8-클로로-4-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.59(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 8.11(d, J=1.8Hz, 1H), 7.97(d, J=8.7Hz, 1H), 7.67(dd, J=8.7, 1.8Hz, 1H), 3.53(t, J=6.9Hz, 1H), 3.49(s, 2H), 3.38(d, J=6.9Hz, 2H), 1.14(s, 6H).
실시예 3(50)
8-클로로-4-(2-히드록시-2-메틸프로필)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.29(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 8.11(d, J=1.8Hz, 1H), 7.99(d, J=8.7Hz, 1H), 7.67(dd, J=8.7, 1.8Hz, 1H), 3.66(s, 2H), 2.83(brs, 1H), 1.45(s, 6H).
실시예 3(51)
8-클로로-4-이소부틸티오-6-메톡시카르보닐-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.51(헥산:아세트산에틸=4:1);
NMR(CDCl3):δ 8.18(d, J=2.2Hz, 1H), 7.86(d, J=2.2Hz, 1H), 4.03(s, 3H), 3.33(d, J=6.8Hz, 2H), 2.20-2.02(m, 1H), 1.11(d, J=6.8Hz, 6H).
실시예 3(52)
8-클로로-4-(4-플루오로페닐)티오-6-메톡시카르보닐-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.45(헥산:아세트산에틸=4:1);
NMR(CDCl3):δ 8.15(d, J=1.6Hz, 1H), 7.72(d, J=1.6Hz, 1H), 7.71-7.62(m, 2H), 7.28-7.20(m, 2H), 3.60(s, 3H).
실시예 3(53)
8-클로로-4-(4-히드록시부틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.17(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 8.10(d, J=1.8Hz, 1H), 8.01(d, J=8.7Hz, 1H), 7.66(dd, J=8.7, 1.8Hz, 1H), 3.76(brt, 2H), 3.48(t, J=7.2Hz, 2H), 1.97(m, 2H), 1.81(m, 2H).
실시예 3(54)
8-클로로-4-[[1-[[1-(히드록시메틸)시클로프로필-1-일]메틸설파닐메틸]시클로프로필-1-일]메틸옥시]-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.38(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 8.10(d, J=1.8Hz, 1H), 7.86(d, J=8.7Hz, 1H), 7.63(dd, J=8.7, 1.8Hz, 1H), 4.72(s, 2H), 3.55(d, J=4.2Hz, 2H), 3.12(s, 2H), 2.97(s, 2H), 2.10(brs, 1H), 0.92-0.89(m, 4H), 0.54(s, 4H).
실시예 3(55)
4-[1-(히드록시)시클로프로필-1-일]메틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.33(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(d6-DMSO):δ 8.05-8.00(m, 2H), 7.80-7.73(m, 2H), 5.75(s, 1H), 3.71(s, 2H), 0.76-0.73(m, 4H).
실시예 3(56)
4-[1-(히드록시)시클로프로필-1-일]메틸티오-8-클로로-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.36(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(d6-DMSO):δ 8.06(d, J=8.4Hz, 1H), 7.86(d, J=2.1Hz, 1H), 7.84(dd, J=8.4, 2.1Hz, 1H), 5.76(s, 1H), 3.71(s, 2H), 0.76-0.73(m, 4H).
실시예 3(57)
4-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[3,4--c]1,4,5-트리아자나프탈렌
TLC: Rf 0.51(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 8.70(dd, J=4.8, 1.4Hz, 1H), 8.32(dd, J=8.0, 1.4Hz, 1H), 7.69(dd, J=8.0, 4.8Hz, 1H), 3.52(s, 2H), 3.50-3.37(m, 3H), 1.15(s, 6H).
실시예 3(58)
4-(4-히드록시부틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[3,4-c]1,4,5-트리아자나프탈렌
TLC: Rf 0.24(헥산:아세트산에틸=1:1),
NMR(CDCl3) :δ8.68(dd, J=4.4, 1.6Hz, 1H), 8.36(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.68(dd, J=8.0, 4.4Hz, 1H), 3.84-3.72(m, 2H), 3.51(t, J=7.2Hz, 2H), 2.07-1.91(m, 2H), 1.89-1.74(m, 2H), 1.61(brs, 1H).
실시예 3(59)
(±)-4-(3-히드록시부틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[3,4-c]1,4,5-트리아자나프탈렌
TLC: Rf 0.29(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3):δ 8.69(dd, J=4.8, 1.4Hz, 1H), 8.33(dd, J=8.4, 1.4Hz, 1H), 7.69(dd, J=8.4, 4.8Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.70(ddd, J=14, 8.0, 7.2Hz, 1H), 3.50(ddd, J=14, 6.0, 5.8Hz, 1H), 2.72(brs, 1H), 2.03-1.93(m, 2H), 1.27(d, J=6.0Hz, 6H).
실시예 3(60)
4-이소부틸티오-6,7,8,9-테트라히드로-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.71(헥산:아세트산에틸=3:1);
NMR(CDCl3):δ 3.24(d, J=6.9Hz, 2H), 3.04-2.93(m, 4H), 2.12-1.98(m, 1H), 2.00-1.89(m, 4H), 1.09(d, J=6.3Hz, 6H).
실시예 3(61)
4-(4-히드록시부틸)티오-6,7,8,9-테트라히드로-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.20(헥산:아세트산에틸=1:1):
NMR(CDCl3):δ 3.73(t, J=7.2Hz, 2H), 3.36(t, J=7.2Hz, 2H), 3.05-2.94(m, 4H), 2.03-1.83(m, 6H), 1.81-1.71(m, 2H).
실시예 3(62)
8-플루오로-4-(4-히드록시부틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.24(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3):δ 8.09(dd, J=9.0, 5.7Hz, 1H), 7.83(dd, J=9.3, 2.1Hz, 1H), 7.44(ddd, J=9.3, 5.7, 2.1Hz, 1H), 3.77(t, J=6.3Hz, 2H), 3.48(t, J=6.3Hz, 2H), 2.02-1.92(m, 2H), 1.85-1.76(m, 2H).
실시예 3(63)
7-에틸-4-이소부틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]피라진
TLC: Rf 0.51(헥산:아세트산에틸=4:1);
NMR(CDCl3):δ 7.67(brs, 1H), 3.26(d, J=6.6Hz, 2H), 3.06(q, J=7.2Hz, 2H), 2.16-1.96(m, 1H), 1.46(t, J=7.2Hz, 3H), 1.10(d, J=6.6Hz, 6H).
실시예 3(64)
8-플루오로-4-(2-히드록시에틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.35(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3):δ 8.07(dd, J=9.0, 5.7Hz, 1H), 7.84(dd, J=9.0, 2.1Hz, 1H), 7.46(ddd, J=9.0, 5.7, 2.1Hz, 1H), 4.06(q, J=5.7Hz, 2H), 3.67(t, J=5.7Hz, 2H), 2.54(t, J=5.7Hz, 1H).
실시예 3(65)
(±)-4-(3-히드록시-2-메틸프로필)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[3,4-c]1,4,5-트리아자나프탈렌
TLC: Rf 0.06(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 8.68(dd, J=4.8, 1.6Hz, 1H). 8.32(dd, J=8.4, 1.6Hz, 1H), 7.69(dd, J=8.4, 4.8Hz, 1H), 3.72-3.49(m, 2H), 3.57(d, J=5.8Hz, 2H), 2.96(brs, 1H), 2.24(m, 1H), 1.14(d, J=7.0Hz, 3H).
실시예 3(66)
4-이소부틸티오-8-니트로-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.39(헥산:아세트산에틸=4:1);
NMR(CDCl3):δ 9.08(d, J=2.1Hz, 1H), 8.53(dd, J=9.3, 2.1Hz, 1H), 8.19(d, J=9.3Hz, 1H), 3.42(d, J=6.9Hz, 2H), 2.25-2.08(m, 1H), 1.16(d, J=6.6Hz, 6H).
실시예 3(67)
4-(3-히드록시프로필)티오-8-니트로-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.19(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3):δ 9.09(d, J=2.1Hz, 1H), 8.54(dd, J=8.7, 2.1Hz, 1H), 8.20(d, J=8.7Hz, 1H), 3.85(t, J=5.7Hz, 2H), 3.65(t, J=6.9Hz, 2H), 2.15(tt, J=6.9, 5.7Hz, 2H).
실시예 3(68)
4-(4-히드록시부틸)티오-8-니트로-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.26(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(d6-DMSO):δ 8.78(d, J=2.4Hz, 1H), 8.55(dd, J=9.0, 2.4Hz, 1H), 8.25(d, J=9.0Hz, 1H), 4.48(t, J=4.8Hz, 1H), 3.53-3.44(m, 4H), 1.91-1.79(m, 2H), 1.69-1.58(m, 2H).
실시예 3(69)
4-(4-히드록시부틸)티오-7-메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]피라진
TLC: Rf 0.22(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3):δ 7.63(brd, J=1.2Hz, 1H), 3.74(t, J=6.0Hz, 2H), 3.37(t, J=7.2Hz, 2H), 2.68(brs, 3H), 1.97-1.85(m, 2H), 1.78-1.68(m, 2H).
실시예 3(70)
4-이소부틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]피라진
TLC: Rf 0.47(헥산:아세트산에틸=4:1);
NMR(CDCl3):δ 7.87-7.80(m, 2H), 3.29(d, J=7.0Hz, 2H), 2.19-2.07(m, 1H), 1.11(d, J=6.6Hz, 6H).
실시예 3(71)
4-(5-히드록시펜틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[3,4-c]-1,4,5-트리아자나프탈렌
TLC: Rf 0.38(헥산:아세트산에틸=1:2);
NMR(CDCl3):δ 8.67(dd, J=4.8, 1.6Hz, 1H), 8.34(dd, J=8.4, 1.6Hz, 1H), 7.68(dd, J=8.4, 4.8Hz, 1H), 3.70(t, J=6.2Hz, 2H), 3.48(t, J=7.0Hz, 2H), 1.98-1.82(m, 2H), 1.75-1.20(m, 5H).
실시예 3(72)
4-(6-히드록시헥실)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[3,4-c]1,4,5-트리아자나프탈렌
TLC: Rf 0.45(헥산:아세트산에틸=1:2);
NMR(CDCl3):δ 8.67(dd, J=4.4, 1.8Hz, 1H), 8.35(dd, J=8.0, 1.8Hz, 1H), 7.68(dd, J=8.0, 4.4Hz, 1H), 3.67(t, J=6.2Hz, 2H), 3.47(t, J=7.0Hz, 2H), 1.95-1.81(m, 2H), 1.69-1.16(m, 7H).
실시예 3(73)
8-클로로-4-(5-히드록시펜틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.35(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3):δ 8.09(d, J=1.8Hz, 1H), 8.00(d, J=8.8Hz, 1H), 7.66(dd, J=8.8, 1.8Hz, 1H), 3.69(t, J=6.2Hz, 2H), 3.45(t, J=7.0Hz, 2H), 1.98-1.82(m, 2H), 1.75-1.20(m, 5H).
실시예 3(74)
8-클로로-4-(6-히드록시헥실)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.37(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3):δ 8.09(d, J=2.2Hz 1H), 8.00(d, J=8.8Hz, 1H), 7.66(dd, J=8.8, 2.2Hz, 1H), 3.67(t, J=6.2Hz, 2H), 3.44(t, J=7.0Hz, 2H), 1.98-1.82(m, 2H), 1.70-1.20(m, 7H).
실시예 3(75)
4-[1-(히드록시메틸)시클로프로필-1-일]메틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[3,4-c]-1,4,5-트리아자나프탈렌
TLC: Rf 0.12(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 8.69(dd, J=4.8, 1.6Hz, 1H), 8.31(dd, J=8.4, 1.6Hz, 1H), 7.69(dd, J=8.4, 4.8Hz, 1H), 3.63(s, 2H), 3.51(s, 2H), 3.08(brs, 1H), 0.79-0.68(m, 4H).
실시예 3(76)
8-플루오로-4-(5-히드록시펜틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.30(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3):δ 8.07(dd, J=9.2, 5.8Hz, 1H), 7.83(dd, J=9.4, 2.6Hz, 1H), 7.44(ddd, J=9.2, 7.6, 2.6Hz, 1H). 3.69(t, J=6.2Hz, 2H), 3.45(t, J=7.0Hz, 2H), 1.98-1.82(m, 2H), 1.75-1.20(m, 5H).
실시예 3(77)
8-플루오로-4-(6-히드록시헥실)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.34(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3):δ 8.07(dd, J=9.2, 5.8Hz, 1H), 7.83(dd, J=9.4, 2.6Hz, 1H), 7.44(ddd, J=9.2, 7.6, 2.6Hz, 1H), 3.67(t, J=6.2Hz, 2H), 3.44(t, J=7.2Hz, 2H), 1.98-1.82(m, 2H), 1.75-1.20(m, 7H).
실시예 3(78)
4-이소부틸티오-7-메톡시카르보닐-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.55(헥산:아세트산에틸=5:1);
NMR(CDCl3):δ 8.71(d, J=1.8Hz, 1H), 8.27(dd, J=9.0, 1.8Hz, 1H), 8.16(d, J=9.0Hz, 1H), 4.03(s, 3H), 3.39(d, J=6.6Hz, 2H), 2.25-2.05(m, 1H), 1.15(d, J=6.6Hz, 6H).
실시예 3(79)
8-히드록시메틸-4-이소부틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.41(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3):δ 8.15(s, 1H), 8.03(d, J=8.4Hz, 1H), 7.66(d, J=8.4Hz, 1H), 4.94(d, J=4.0Hz, 2H), 3.37(d, J=7.0Hz, 2H), 2.24-1.98(m, 2H), 1.13(d, J=7.0Hz, 6H).
실시예 3(80)
8-히드록시메틸-4-(3-히드록시프로필)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.51(아세트산에틸);
NMR(d6-DMSO):δ 8.08(s, 1H), 8.01(d, J=8.4Hz, 1H), 7.65(d, J=8.4Hz, 1H), 5.65(t, J=5.4Hz, 1H), 4.73(d, J=5.0Hz, 2H), 4.70-4.60(m, 1H), 3.62-3.53(m, 2H), 3.45(t, J=7.0Hz, 2H), 2.00-1.85(m, 2H).
실시예 3(81)
8-클로로-4-[1-(히드록시메틸)시클로프로필-1-일]메틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.18(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 8.10(d, J=2.2Hz, 1H), 7.95(d, J=8.8Hz, 1H), 7.66(dd, J=8.8, 2.2Hz, 1H), 3.60(s, 2H), 3.50(s, 2H), 2.80(brs, 1H), 0.77-0.65(m, 4H).
실시예 3(82)
(±)-8-클로로-4-(3-히드록시-2-메틸프로필)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.23(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 8.11(d, J=1.8Hz, 1H), 7.97(d, J=8.8Hz, 1H), 7.67(dd, J=8.8, 1.8Hz, 1H), 3.67(dd, J=11.4, 4.8Hz, 1H), 3.55(brd, J=6.0Hz, 1H), 3.54(brs, 1H), 3.53(dd, J=11.4, 7.0Hz, 1H), 2.23(m, 1H), 1.13(d, J=7.0Hz, 3H).
실시예 3(83)
6,7-디메틸-4-이소부틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]피라진
TLC: Rf 0.70(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 3.25(d, J=6.6Hz, 2H), 2.65-2.64(m, 3H), 2.58-2.57(m, 3H), 2.05(m, 1H), 1.08(d, J=6.6Hz, 6H).
실시예 3(84)
8-브로모-4-이소부틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.49(헥산:아세트산에틸=4:1);
NMR(CDCl3):δ 8.24(d, J=2.1Hz, d), 7.92(d, J=8.7Hz, 1H), 7.80(dd, J=8.7, 2.1Hz, 1H), 3.36(d, J=6.6Hz, 2H), 2.20-2.06(m, 1H), 1.13(d, J=6.9Hz, 6H).
실시예 3(85)
8-브로모-4-(3-히드록시프로필)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.46(톨루엔:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3):δ 8.26(d, J=1.8Hz, d), 7.91(d, J=8.7Hz, 1H), 7.81(dd, J=8.7, 1.8Hz, 1H), 3.85-3.77(m, 2H), 3.59(t, J=6.9Hz, 2H), 2.48(brs, 1H), 2.16-2.07(m, 2H).
실시예 3(86)
8-브로모-4-(4-히드록시부틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.46(톨루엔:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDO3):δ 8.25(d, J=1.8Hz, d), 7.94(d, J=8.7Hz, 1H), 7.80(dd, J=8.7, 1.8Hz, 1H), 3.77(t, J=6.0Hz, 2H), 3.48(t, J=7.2Hz, 2H), 2.03-1.92(m, 2H), 1.86-1.76(m, 2H).
실시예 3(87)
4-이소부틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]1,4,5-트리아자나프탈렌
TLC: Rf 0.20(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 8.96(dd, J=4.4, 1.4Hz, 1H), 8.46(m, 1H), 7.60(dd, J=8.4, 4.4Hz, 1H), 3.50(d, J=7.0Hz, 2H), 2.17(m, 1H), 1.15(d, J=6.6Hz, 6H).
실시예 3(88)
4-시클로펜틸티오-6-히드록시메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.59(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3):δ 8.07(d, J=8.4Hz, 1H), 7.72(d, J=6.9Hz, 1H), 7.62(dd, J=8.4, 6.9Hz, 1H), 5.21(d, J=6.3Hz, 2H), 4.37-4.25(m, 1H), 3.28(t, J=6.3Hz, 1H), 2.45-2.27(m, 2H), 1.96-1.68(m, 6H).
실시예 3(89)
4-시클로헥실티오-6-히드록시메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.59(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3):δ 8.07(d, J=9.0Hz, 1H), 7.72(d, J=6.9Hz, 1H), 7.62(dd, J=9.0, 6.9Hz, 1H), 5.21(d, J=6.0Hz, 2H), 4.21-4.07(m, 1H), 3.14(t, J=6.0Hz, 1H), 2.28-2.16(m, 2H), 1.94-1.82(m, 2H), 1.80-1.34(m, 6H).
실시예 3(90)
(±)-8-플루오로-4-(2-히드록시프로필)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.47(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3):δ 8.06(dd, J=9.2, 6.0Hz, 1H), 7.83(dd, J=9.2, 2.6Hz, 1H), 7.50-7.39(m, 1H), 4.46-4.18(m, 1H), 3.68(dd, J=14.0, 4.0Hz, 1H), 3.45(dd, J=14.0, 6.8Hz, 1H), 2.87(brs, 1H), 1.40(d, J=6.2Hz, 3H).
실시예 3(91)
(±)-8-플루오로-4-(3-히드록시-2-메틸프로필)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.63(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3):δ 8.05(dd, J=8.8, 5.4Hz, 1H), 7.84(dd, J=9.2, 2.2Hz, 1H), 7.51-7.40(m, 1H), 3.76-3.47(m, 2H), 3.56(d, J=6.0Hz, 2H), 3.03(brs, 1H), 2.36-2.17(m, 1H), 1.14(d, J=6.4Hz, 3H).
실시예 3(92)
4-부틸티오-6-히드록시메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.74(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3):δ 8.07(d, J=8.4Hz, 1H), 7.74(d, J=7.2Hz, 1H), 7.63(dd, J=8.4, 7.2Hz, 1H), 5.23(d, J=6.0Hz, 2H), 3.41(t, J=7.2Hz, 2H), 3.09(t, J=6.0Hz, 1H), 1.94-1.82(m, 2H), 1.64-1.50(m, 2H), 1.00(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 3(93)
4-(4-플루오로페닐)티오-6-히드록시메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.70(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3):δ 8.07(d, J=8.7Hz, 1H), 7.72-7.63(m, 2H), 7.61(d, J=7.1Hz, 1H), 7.56(dd, J=8.7, 7.1Hz, 1H), 7.34-7.25(m, 2H), 4.70(d, J=7.2Hz, 2H), 2.65(t, J=7.2Hz, 1H).
실시예 3(94)
4-부틸티오-8-클로로-6-히드록시메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.53(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 8.03(brd, J=1.8Hz, 1H), 7.78(m, 1H), 5.22(s, 2H), 3.39(t, J=7.4Hz, 2H), 2.86(brs, 1H), 1.93-1.78(m, 2H), 1.66-1.48(m, 2H), 1.00(t, J=7.2Hz, 2H).
실시예 3(95)
8-클로로-4-시클로헥실티오-6-히드록시메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.50(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDO3):δ 8.02(brd, J=1.8Hz, 1H), 7.76(m, 1H), 5.21(s, 2H), 4.11(m, 1H), 2.84(brs, 1H), 2.23-2.16(m, 1H), 1.91-1.40(m, 8H).
실시예 3(96)
(±)-8-클로로-4-(2-히드록시프로필)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.51(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3):δ 8.11(d, J=1.8Hz, 1H), 8.00(d, J=9.0Hz, 1H), 7.67(dd, J=9.0, 1.8Hz, 1H), 4.32-4.22(m, 1H), 3.69(dd, J=14.1, 3.9Hz, 1H), 3.47(dd, J=14.1, 6.9Hz, 1H), 2.81(brs, 1H), 1.41(d, J=6.3Hz, 3H).
실시예 3(97)
(±)-4-(2-히드록시프로필)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[3,4-c]-1,4,5-트리아자나프탈렌
TLC: Rf 0.40(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3):δ 8.70(dd, J=4.8, 1.8Hz, 1H), 8.34(dd, J=7.8, 1.5Hz, 1H), 7.70(dd, J=8.4, 4.8Hz, 1H), 4.32-4.22(m, 1H), 3.71(dd, J=14.1, 4.2Hz, 1H), 3.50(dd, J=14.1, 6.9Hz, 1H), 2.78(brs, 1H), 1.42(d, J=6.3Hz, 3H).
실시예 3(98)
6-히드록시메틸-4-이소부틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.50(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 8.08(d, J=8.0Hz, 1H), 7.75(d, J=7.2Hz, 1H), 7.63(dd, J=8.0, 7.2Hz, 1H), 5.23(d, J=6.0Hz, 2H), 3.31(d, J=7.0Hz, 2H), 3.05(t, J=6.0Hz, 1H), 2.27-2.04(m, 1H), 1.16(d, J=6.6Hz, 6H).
실시예 3(99)
8-클로로-4-(4-플루오로페닐)티오-6-히드록시메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TCL: Rf 0.55(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 8.03(m, 1H), 7.70-7.64(m, 2H), 7.58(m, 1H), 7.33-7.25(m, 2H), 4.66(d, J=7.0Hz, 2H), 2.52(t, J=7.0Hz, 1H).
실시예 3(100)
8-클로로-4-시클로펜틸티오-6-히드록시메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.55(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 8.03(d, J=2.2Hz, 1H), 7.75(m, 1H), 5.20(brs, 2H), 4.27(m, 1H), 3.02(brs, 1H). 2.42-2.23(m, 1H), 1.92-1.72(m, 8H).
실시예 3(101)
4-이소부틸티오-7-프로필-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]피라진
TLC: Rf 0.48(헥산:아세트산에틸=3:1);
NMR(CDCl3):δ 7.65(s, 1H), 3.25(d, J=6.9Hz, 2H), 2.96(t, J=7.8Hz, 2H), 2.15-1.97(m, 1H), 1.89-1.75(m, 2H), 1.13(t, J=7.5Hz, 3H), 1.10(d, J=6.6Hz, 6H).
실시예 3(102)
7-부틸-4-이소부틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]피라진
TLC: Rf 0.48(헥산:아세트산에틸=4:1);
NMR(CDCl3):δ 7.65(s, 1H), 3.25(d, J=6.6Hz, 2H), 2.98(t, J=7.5Hz, 2H), 2.15-1.97(m, 1H), 1.77(5중선, J=7.5Hz, 2H), 1.57-1.47(m, 2H), 1.10(d, J=6.6Hz, 6H), 1.01(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 3(103)
4-이소부틸티오-7-펜틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]피라진
TLC: Rf 0.51(헥산:아세트산에틸=4:1);
NMR(CDCl3):δ 7.65(s, 1H), 3.25(d, J=6.6Hz, 2H), 2.97(t, J=7.5Hz, 2H), 2.15-1.97(m, 1H), 1.79(5중선, J=7.5Hz, 2H), 1.54-1.34(m, 4H), 1.10(d, J=6.6Hz, 6H), 0.95(t, J=6.9Hz, 3H).
실시예 3(104)
4-(4-히드록시프로필)티오-8-트리플루오로메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.35(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3):δ8.40(brs, 1H), 8.17(d, J=8.4Hz, 1H), 7.94(dd, J=8.4, 1.2Hz, 1H), 3.88-3.78(m, 2H), 3.63(t, J=6.9Hz, 2H), 2.32(brs, 1H), 2.13(m, 2H).
실시예 3(105)
4-(4-히드록시부틸)티오-8-트리플루오로메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.35(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3):δ 8.39(brs, 1H), 8.19(d, J=8.4Hz, 1H), 7.93(dd, J=8.4, 1.5Hz, 1H), 3.77(t, J=6.3Hz, 2H), 3.52(t, J=7.2Hz, 2H), 2.06-1.93(m, 2H), 1.88-1.76(m, 2H).
실시예 3(106)
4-(4-히드록시펜틸)티오-8-트리플루오로메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.38(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3):δ 8.38(brs, 1H), 8.18(d, J=8.4Hz, 1H), 7.92(dd, J=8.4, 1.5Hz, 1H), 3.70(t, J=6.3Hz, 2H), 3.49(t, J=7.2Hz, 2H), 1.91(m, 2H), 1.75-1.55(m, 4H).
실시예 3(107)
(±)-시스-8-플루오로-4-[2-(히드록시메틸)시클로프로필]메틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.44(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3):δ 8.07(dd, J=9.0, 5.7Hz, 1H), 7.81(d, J=9.6Hz, 1H), 7.43(dt, J=2.4, 7.8Hz, 1H), 3.92(dd, J=12.0, 5.7Hz, 1H), 3.71-3.63(m, 2H), 3.45(dd, J=13.2, 7.8Hz, 1H), 1.92(brs, 1H), 1.65-1.30(m, 2H), 1.00-0.92(m, 1H), 0.43-0.37(m, 1H).
실시예 3(108)
(±)-시스-8-클로로-4-[2-(히드록시메틸)시클로프로필]메틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.42(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3):δ 8.08(s, 1H), 8.01(d, J=8.7Hz, 1H), 7.65(d, J=8.7Hz, 1H), 3.92(dd, J=12.0, 6.3Hz, 1H), 3.71-3.62(m, 2H), 3.46(dd, J=13.5, 8.1Hz, 1H), 1.79(brs, 1H), 1.56-1.32(m, 2H), 1.00-0.93(m, 1H), 0.43-0.38(m, 1H).
실시예 3(109)
4-시클로헥실티오-8-플루오로-6-히드록시메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.56(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 7.75(dd, J=9.2, 2.6Hz, 1H), 7.56(dd, J=8.8, 2.6Hz, 1H), 5.24(brs, 2H), 4.11(m, 1H), 2.94(brs, 1H), 2.24-2.16(m, 2H), 1.94-1.42(m, 8H).
실시예 3(110)
4-부틸티오-8-플루오로-6-히드록시메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.39(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 7.76(dd, J=9.2, 2.6Hz, 1H), 7.56(dd, J=8.8, 2.6Hz, 1H), 5.25(brs, 2H), 3.38(t, J=7.2Hz, 2H), 2.88(brs, 1H), 1.92-1.78(m, 2H), 1.66-1.48(m, 2H), 1.00(t, J=7.4Hz, 3H).
실시예 3(111)
4-시클로펜틸티오-8-플루오로-6-히드록시메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.40(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 7.75(dd, J=9.2, 2.6Hz, 1H), 7.54(dd, J=8.4, 2.6Hz, 1H), 5.23(brd, J=4.8Hz, 2H), 4.27(m, 1H), 3.01(m, 1H), 2.44-2.25(m, 2H), 1.87-1.74(m, 6H).
실시예 3(112)
8-플루오로-4-(4-플루오로페닐)티오-6-히드록시메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.43(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(d6-DMSO):δ 7.79-7.74(m, 2H), 7.58(m, 1H), 7.53(m, 1H), 7.49-7.43(m, 2H), 5.46(t, J=5.4Hz, 1H), 4.56(d, J=5.4Hz, 2H).
실시예 3(113)
8-플루오로-6-히드록시메틸-4-이소부틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.47(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(d6-DMSO):δ 7.75(dd, J=6.2, 1.6Hz, 1H), 7.58(dd, J=5.6, 2.6Hz, 1H), 5.26(s, 2H), 3.29(d, J=4.6Hz, 2H), 2.87(brs, 1H), 2.14(m, 1H), 1.15(d, J=7.4Hz, 6H).
실시예 3(114)
8-클로로-4-알릴티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.28(톨루엔);
NMR(CDCl3):δ 8.10(d, J=2.0Hz, 1H), 8.02(d, J=8.8Hz, 1H), 7.67(dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 6.03(ddt, J=16.8, 9.8, 7.0Hz, 1H), 5.46(brd, J=16.8Hz, 1H), 5.24(brd, J=9.8Hz, 1H), 4.10(brd, J=7.0Hz, 2H).
실시예 3(115)
4-알릴티오-8-플루오로-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.37(톨루엔:아세트산에틸=99:1);
NMR(CDCl3):δ 8.09(dd, J=9.2, 5.8Hz, 1H), 7.84(dd, J=9.2, 2.6Hz, 1H), 7.45(ddd, J=9.2, 7.8, 2.6Hz, 1H), 6.05(ddt, J=16.8, 10.2, 7.0Hz, 1H), 5.46(brd, J=16.8Hz, 1H), 5.24(brd, J=10.2Hz, 1H), 4.10(brd, J=7.0Hz, 2H).
실시예 3(116)
4-알릴티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[3,4-c]1,4,5-트리아자나프탈렌
TLC: Rf 0.22(톨루엔:아세트산에틸=99:1);
NMR(CDCl3):δ 8.69(dd, J=4.4, 1.4Hz, 1H), 8.36(dd, J=8.0, 1.4Hz, 1H), 7.45(dd, J=8.0, 4.4Hz, 1H), 6.05(ddt, J=17.0, 10.0, 7.0Hz, 1H), 5.47(brd, J=17.0Hz, 1H), 5.25(brd, J=10.0Hz, 1H), 4.12(brd, J=7.0Hz, 2H).
실시예 3(117)
(±)-시스-4-[2-(히드록시메틸)시클로프로필]메틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[3,4-c]-1,4,5-트리아자나프탈렌
TLC: Rf 0.32(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3):δ 8.67(dd, J=4.5, 1.8Hz, 1H), 8.36(dd, J=8.1, 1.8Hz, 1H), 7.68(dd, J=8.1, 4.5Hz, 1H), 3.93(dd, J=11.7, 6.0Hz, 1H), 3.72-3.63(m, 2H), 3.50(dd, J=13.8, 8.1Hz, 1H), 1.83(brs, 1H), 1.56-1.24(m, 2H), 1.00-0.93(m, 1H), 0.44-0.38(m, 1H).
실시예 3(118)
8-클로로-4-(4-히드록시-2-부테닐)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.47(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(d6-DMSO):δ 8.11(d, J=9.3Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.85(d, J=9.3Hz, 1H), 6.00(dt, J=15.0, 5.4Hz, 1H), 5.85-5.76(m, 1H), 4.74(t, J=6.0Hz, 1H), 4.10(d, J=6.9Hz, 2H), 3.92(m, 2H).
실시예 3(119)
8-플루오로-4-(4-히드록시-2-부테닐)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.48(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(d6-DMSO):δ 8.17(dd, J=8.7, 6.0Hz, 1H), 7.76-7.61(m, 2H), 6.00(dt, J=15.0, 4.5Hz, 1H), 5.87-5.75(m, 1H), 4.74(t, J=5.4Hz, 1H), 4.09(d, J=6.9Hz, 2H), 3.92(s, 2H).
실시예 3(120)
4-(4-히드록시-2-부테닐)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[3,4-c]1,4,5-트리아자나프탈렌
TLC: Rf 0.32(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(DCDl3):δ 8.73(dd, J=4.8, 1.8Hz, 1H), 8.49(dd, J=8.0, 1.8Hz, 1H), 7.84(dd, J=8.0, 4.8Hz, 1H), 6.02(dt, J=15.4, 4.4Hz, 1H), 5.90-5.75(m, 1H), 4.75(t, J=5.4Hz, 1H), 4.13(d, J=6.6Hz, 2H), 3.93(m, 2H).
실시예 3(121)
(±)-트랜스-8-플루오로-4-[2-(히드록시메틸)시클로프로필]메틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.35(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3):δ 8.07(dd, J=9.2, 6.0Hz, 1H), 7.82(dd, J=9.2, 2.4Hz, 1H), 7.49-7.39(m, 1H), 3.60-3.32(m, 4H), 1.32-1.16(m, 2H), 0.80-0.63(m, 2H).
실시예 3(122)
(±)-트랜스-8-클로로-4-[2-(히드록시메틸)시클로프로필]메틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.40(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3):δ 8.09(d, J=2.2Hz, 1H), 7.99(d, J=8.8Hz, 1H), 7.65(dd, J=8.8, 2.2Hz, 1H), 3.59-3.32(m, 4H), 1.30-1.14(m, 2H), 0.78-0.62(m, 2H).
실시예 3(123)
(±)-트랜스-4-[2-(히드록시메틸)시클로프로필]메틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[3,4-c]-1,4,5-트리아자나프탈렌
TLC: Rf 0.21(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3):δ 8.65(dd, J=4.4, 1.8Hz, 1H), 8.32(dd, J=8.4, 1.8Hz, 1H), 7.66(dd, J=8.4, 4.4Hz, 1H), 3.60-3.30(m, 4H), 1.34-1.15(m, 2H), 0.76-0.63(m, 2H).
실시예 3(124)
4-시클로프로필메틸티오-8-히드록시메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.59(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3):δ 8.16(brs, 1H), 8.04(d, J=8.4Hz, 1H), 7.66(dd, J=8.4, 1.2Hz, 1H), 4.93(brs, 2H), 3.41(d, J=7.4Hz, 2H), 2.06(m, 1H), 1.29(m, 1H), 0.75-0.63(m, 2H), 0.50-0.39(m, 2H).
실시예 3(125)
(±)-8-플루오로-4-(2-히드록시메틸부틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.32(톨루엔:아세트산에틸=4:1);
NMR(CDCl3):δ 8.04(dd, J=9.2, 5.6Hz, 1H), 7.85(dd, J=9.6, 2.4Hz, 1H), 7.46(ddd, J=9.2, 7.8, 2.4Hz, 1H), 3.80-3.50(m, 2H), 3.68(dd, J=13.8, 4.4Hz, 1H), 3.52(dd, J=13.8, 6.2Hz, 1H), 3.20-3.07(br, 1H), 2.04-1.92(m, 1H), 1.62-1.44(m, 2H), 1.05(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 3(126)
(±)-8-클로로-4-(2-히드록시메틸부틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.59(톨루엔:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3):δ 8.11(d, J=2.0Hz, 1H), 7.97(d, J=8.4Hz, 1H), 7.67(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 3.80-3.44(m, 2H), 3.68(dd, J=14.2, 4.8Hz, 1H), 3.52(dd, J=14.2, 6.6Hz, 1H), 3.15-3.00(br, 1H), 2.06-1.90(m, 1H), 1.60-1.45(m, 2H), 1.05(t, J=7.4Hz, 3H).
실시예 3(127)
(±)-4-(2-히드록시메틸부틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[3,4-c]1,4,5-트리아자나프탈렌
TLC: Rf 0.45(톨루엔:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3):δ 8.68(dd, J=4.4, 1.6Hz, 1H), 8.32(dd, J=8.2, 1.6Hz, 1H), 7.70(dd, J=8.2, 4.4Hz, 1H), 3.80-3.55(m, 2H), 3.70(dd, J=14.0, 4.4Hz, 1H), 3.55(dd, J=14.0, 6.4Hz, 1H), 3.15-3.00(br, 1H), 2.08-1.90(m, 1H), 1.60-1.44(m, 2H), 1.05(t, J=7.6Hz, 3H).
실시예 3(128)
4-(시클로프로필메틸)티오-7-메톡시카르보닐-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[3,4-c]1,4,5-트리아자나프탈렌
TLC: Rf 0.43(클로로포름);
NMR(CDCl3):δ 9.25(d, J=2.1Hz, 1H), 8.92(d, J=2.1Hz, 1H), 4.05(s, 3H), 3.42(d, J=7.5Hz, 2H), 1.29(m, 1H), 0.75-0.66(m, 2H), 0.48-0.41(m, 2H).
실시예 3(129)
4-시클로펜틸티오-8-히드록시메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.61(톨루엔:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3):δ 8.15(bs, 1H), 8.04(d, J=8.4Hz, 1H), 7.67(d, J=8.4Hz, 1H), 4.94(s, 2H), 4.46-4.30(m, 1H), 2.43-2.25(m, 2H), 2.30-1.90(br, 1H), 1.90-1.60(m, 6H).
실시예 3(130)
4-시클로헥실티오-8-히드록시메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.61(톨루엔:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3):δ 8.15(bs, 1H), 8.04(d, J=8.0Hz, 1H), 7.66(dd, J=8.0, 1.4Hz, 1H), 4.94(bs, 2H), 4.38-4.22(m, 1H), 2.28-2.12(m, 2H), 2.15-1.90(br, 1H), 1.90-1.40(m, 8H).
실시예 3(131)
4-부틸티오-8-히드록시메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.62(톨루엔:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3):δ 8.16(bs, 1H), 8.04(d, J=8.0Hz, 1H), 7.67(dd, J=8.0, 1.4Hz, 1H), 4.94(d, J=5.0Hz, 2H), 3.46(t, J=7.4Hz, 2H), 2.03(t, J=5.0Hz, 1H), 1.95-1.78(m, 2H), 1.68-1.50(m, 2H), 1.01(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 3(132)
8-클로로-4-(시클로프로필메틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.56(헥산:아세트산에틸=4:1);
NMR(CDCl3):δ 8.08(d, J=2.2Hz, 1H), 7.98(d, J=8.8Hz, 1H), 7.63(dd, J=8.8, 2.2Hz, 1H), 3.38(d, J=7.4Hz, 2H), 1.40-1.18(m, 1H), 0.74-0.63(m, 2H), 0.47-0.39(m, 2H).
실시예 3(133)
4-(시클로프로필메틸)티오-8-플루오로-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.56(헥산:아세트산에틸=4:1);
NMR(CDCl3):δ 8.06(dd, J=9.2, 5.8Hz, 1H), 7.82(dd, J=9.2, 2.6Hz, 1H), 7.48-7.38(m, 1H), 3.38(d, J=7.4Hz, 2H), 1.37-1.20(m, 1H), 0.74-0.63(m, 2H), 0.49-0.39(m, 2H).
실시예 3(134)
4-(시클로프로필메틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[3,4-c]1,4,5-트리아자나프탈렌
TLC: Rf 0.67(톨루엔:아세트산에틸=4:1);
NMR(CDCl3):δ 8.67(dd, J=4.8, 1.6Hz, 1H), 8.34(dd, J=8.2, 1.6Hz, 1H), 7.68(dd, J=8.2, 4.8Hz, 1H), 3.42(d, J=7.4Hz, 2H), 1.40-1.20(m, 1H), 0.75-0.63(m, 2H), 0.49-0.40(m, 2H).
실시예 3(135)
4-시클로프로필메틸티오-8-플루오로-6-히드록시메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.39(톨루엔:아세트산에틸=4:1);
NMR(CDCl3):δ 7.77(dd, J=9.2, 2.6Hz, 1H), 7.58(dd, J=8.4, 2.6Hz, 1H), 5.26(d, J=6.2Hz, 2H), 3.36(d, J=7.2Hz, 2H), 2.84(t, J=6.2Hz, 1H), 1.37-1.18(m, 1H), 0.77-0.64(m, 2H), 0.48-0.39(m, 2H).
실시예 4
4-페닐티오-7-아미노-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
실시예 3(2)에서 제조한 화합물(0.33 g)의 에탄올(10 ml) 용액에 이산화백금(0.054 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 가스 분위기 하에서 2.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(상품명)를 통해 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름)에 의해 정제하여 다음 화학적 데이터를 갖는 본 발명의 화합물(0.044 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.10(클로로포름);
NMR(CDCl3):δ 7.86(1H, d, J=9.2Hz), 7.74-7.65(2H, m), 7.56-7.47(3H, m), 6.99(1H, d, J=2.6Hz), 6.91(1H, dd, J=2.6, 9.2Hz), 4.00(2H, brs).
실시예 4(1)∼4(2)
실시예 3(2)에서 제조한 화합물 대신에 실시예 3(12) 또는 실시예 3(20)에서 제조한 화합물을 사용하여 실시예 4와 동일하게 조작하여 이하의 화합물을 얻었다.
실시예 4(1)
6-아미노-4-페닐티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.31(톨루엔:아세트산에틸=19:1):
NMR(CDCl3):δ 7.76-7.66(2H, m), 7.57-7.48(3H, m), 7.38-7.31(2H, m), 6.84(1H, t, J=4.6Hz), 4.51(2H, brs).
실시예 4(2)
8-아미노-4-페닐티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.40(톨루엔:아세트산에틸=4:1);
NMR(CDCl3):δ 7.73-7.67(2H, m), 7.62(1H, d, J=9.0Hz), 7.53-7.46(3H, m), 7.23(1H, d, J=2.4Hz), 6.90(1H, dd, J=2.4, 9.0Hz), 4.27(2H, brs).
참고예 2
2-히드록시-3-벤질퀴녹살린
1,2-페닐렌디아민(8.64 g)과 페닐피루빈산(13.1 g)과 에탄올(100 ml)과 2N 염산 수용액(100 ml)의 혼합물을 50℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켜 석출한 결정을 여과하였다. 결정을 에탄올로 세정하고, 건조시켜 다음 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(15.05 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.62(클로로포름:메탄올=10:1).
참고예 3
2-클로로-3-벤질퀴녹살린
참고예 2에서 제조한 화합물(2.0 g)의 디메틸포름아미드(1.07 ml) 용액에 옥시염화인(20 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 농축시켜 다음 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(2.3 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.69(헥산:아세트산에틸=4:1).
참고예 4
2-히드라지노-3-벤질퀴녹살린
참고예 3에서 제조한 화합물(2.3 g)의 에탄올(50 ml) 용액에 히드라진·1수화물(1.01 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 석출한 결정을 여과하였다. 결정을 에탄올로 세정하고, 건조하여 다음 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(2.43 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.45(클로로포름:메탄올=10:1).
실시예 5
4-벤질-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
참고예 4에서 제조한 화합물(2.43 g)의 트리플루오로아세트산(7.5 ml) 용액을 3시간 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 물을 첨가하여 석출한 결정을 여과하였다. 결정을 물로 세정하고, 건조하여 다음 화학적 데이터를 갖는 본 발명의 화합물(2.51 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.47(헥산:아세트산에틸=4:1);
NMR(CDCl3):δ 8.26-8.08(2H, m), 7.79-7.67(2H, m), 7.62(2H, dd, J=8.0, 1.4Hz), 7.36-7.16(3H, m), 4.73(2H, s).
실시예 5(1)∼5(7)
페닐피루빈산 대신에 해당하는 α-케토카르복실산 화합물을 사용하여 참고예 2→참고예 3→참고예 4→실시예 5로 나타내는 방법과 동일하게 조작하여 이하에 나타낸 본 발명의 화합물을 얻었다.
실시예 5(1)
4-이소부틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.55(헥산:아세트산에틸=4:1);
NMR(CDCl3):δ 8.23-8.12(2H, m), 7.80-7.68(2H, m), 3.31(2H, d, J=7.4Hz), 2.60(1H, 7중선, J=6.6Hz). 1.08(6H, d, J=6.6Hz).
실시예 5(2)
4-메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.28(헥산:아세트산에틸=3:1);
NMR(CDCl3):δ 8.25-8.10(2H, m), 7.83-7.68(2H, m), 3.09(3H, m).
실시예 5(3)
4-이소프로필-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.63(헥산:아세트산에틸=3:1);
NMR(CDCl3):δ 8.26-8.12(2H, m), 7.80-7.68(2H, m), 4.07(1H, 7중선, J=6.8Hz), 1.55(6H, d, J=6.8Hz).
실시예 5(4)
4-페닐-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.43(헥산:아세트산에틸=4:1);
NMR(CDCl3):δ 8.89-8.76(2H, m), 8.38-8.18(2H, m), 7.86-7.73(2H, m), 7.69-7.57(3H, m).
실시예 5(5)
4-(티오펜-3-일)-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.54(헥산:아세트산에틸=4:1);
NMR(CDCl3):δ 9.02(1H, dd, J=3.8, 1.2Hz), 8.25-8.13(2H, m), 7.80-7.64(3H, m), 7.29(1H, dd, J=4.9, 3.8Hz).
실시예 5(6)
4-(푸란-3-일)-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.34(헥산:아세트산에틸=3:1);
NMR(CDCl3):δ 8.26-8.05(4H, m), 7.94-7.78(2H, m), 6.89(1H, dd, J=3.4, 2.0Hz).
실시예 5(7)
4-(4-디메틸아미노페닐)-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.42(헥산:아세트산에틸=3:1);
NMR(CDCl3):δ 8.89(2H, d, J=9.2Hz), 8.21-8.12(2H, m), 7.86-7.58(2H, m), 6.86(2H, d, J=9.2Hz), 3.12(6H, s).
참고예 5
4-클로로-테트라졸로[1,5-a]퀴녹살린
참고예 2에서 제조한 화합물 대신에 4-히드록시(테트라졸로)-[1,5-a]퀴녹살린(문헌[J. Med. Chem., 35, 3319(1992)]에 기재한 화합물)을 사용하여 참고예 3에서 나타낸 방법과 동일하게 조작하여 다음 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.42(헥산:아세트산에틸=2:1).
실시예 6(1) 및 6(2)
4-클로로-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린 대신에 참고예 5에서 제조한 화합물에 해당하는 티올을 사용하여 실시예 1에서 나타낸 방법과 동일하게 조작하여 이하에 나타낸 본 발명의 화합물을 얻었다.
실시예 6(1)
4-페닐티오-테트라졸로[1,5-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.59(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 8.54-8.46(1H, m), 7.92-7.84(1H, m), 7.80-7.62(4H, m), 7.58-7.48(3H, m).
실시예 6(2)
4-알릴티오-테트라졸로[1,5-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.53(헥산:아세트산에틸=3:1);
NMR(CDCl3):δ 8.58-8.46(1H, m), 8.19-8.05(1H, m), 7.86-7.68(2H, m), 6.18-5.96(1H, m), 5.48(1H, d, J=17.1Hz), 5.25(1H, d, J=10.0Hz), 4.16(1H, d, J=6.8Hz).
실시예 7
4-페닐설피닐-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
4-페닐티오(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린(바이오넷사에서 제조한 상품명)(0.5 g)의 클로로포름(30 ml) 용액에 -50℃에서 m-클로로과벤조산(0.6 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -15℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름 :메탄올=100:1)에 의해 정제하여 다음 화학적 데이터를 갖는 본 발명의 화합물 (O.158 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.21(클로로포름:메탄올=100:1);
NMR(CDCl3):δ 8.61-8.46(1H, m), 8.30-8.07(3H, m), 7.98-7.76(2H, m), 7.58-7.41(3H, m).
실시예 7(1)
4-이소프로필설피닐-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[3,4-c]1,4,5-트리아자나프탈렌
실시예 3(16)에서 제조한 화합물을 사용하여 실시예 7과 동일한 조작으로 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.38(아세트산에틸);
NMR(CDCl3):δ 8.93(dd, J=4.6, 1.6Hz, 1H), 8.84(dd, J=8.2, 1.6Hz, 1H), 7.87(dd, J=8.2, 4.6Hz, 1H), 4.10(5중선, J=7.0Hz, 1H), 1.70(d, J=7.0Hz, 3H), 1.22(d, J=6.6Hz, 3H).
실시예 8
6-t-부틸아미노-4-페닐티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
실시예 3(20)에서 제조한 화합물(98 mg) 및 염화제일주석(250 mg)의 아세트산에틸/t-부탄올(15 ml; 9:1) 혼합 용액을 60℃에서 90분간 교반하였다. 혼합 용액에 수소화붕소나트륨(46 mg)을 60℃에서 첨가하고, 같은 온도에서 90분간 교반하였다. 반응 용액을 얼음/포화 중조수 중에 부어 물로 희석하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(톨루엔:아세트산에틸=100:1→19:1)로 정제하여 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(24 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.53(톨루엔:아세트산에틸=19:1);
NMR(CDCl3):δ 7.77-7.67(2H, m), 7.58-7.48(3H, m), 7.36(1H, dd, J=8.2, 8.6Hz), 7.22(1H, d, J=8.6Hz), 6.92(1H, d, J=8.2Hz), 5.71(1H, brs), 1.25(9H, s).
실시예 9
6-아세틸아미노-4-페닐티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
실시예 4(1)에서 제조한 화합물(108 mg)의 피리딘(1 ml) 용액에 무수 아세트산(0.5 ml)을 첨가하여 60℃에서 4시간 교반하였다. 반응 용액을 빙냉하고, 메탄올을 첨가하여 농축시켰다. 톨루엔 공비(共沸)로써 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(톨루엔:아세트산에틸=9:1)로 정제하여 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(117 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.28(톨루엔:아세트산에틸=9:1);
NMR(CDCl3):δ 7.75-7.68(m, 2H), 7.59-7.50(m, 3H), 7.42(t, J=8.4Hz, 1H), 7.24(d, J=8.4Hz, 1H), 6.63(d, J=8.4Hz, 1H), 5.35(m, 1H), 2.80(d, J=5.1Hz, 3H).
실시예 10
6-메틸아미노-4-페닐티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
아르곤 분위기 하에 실시예 4(1)에서 제조한 화합물(440 mg)의 테트라히드로푸란(THF)(18 ml)/디메틸포름아미드(DMF)(2 ml)의 혼합 용액에 요오드화메틸(3.0 ml)을 첨가하였다. 혼합 용액을 빙냉하고, 수소화나트륨(153 mg)을 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물 속에 부어 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(톨루엔:아세트산에틸=49:1→29:1)로 정제하여 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(128 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.66(톨루엔:아세트산에틸=9:1);
NMR(CDCl3):δ 8.70-8.64(m, 2H), 7.78-7.70(m, 3H), 7.66-7.54(m, 4H), 1.94(s, 3H).
실시예 10(1)
8-메틸아미노-4-페닐티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
실시예 4(2)에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 10과 동일하게 조작하여 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.38(톨루엔:아세트산에틸=9:1);
NMR(d6-DMSO):δ 7.69-7.63(m, 2H), 7.54-7.47(m, 4H), 7.05(m, 1H), 6.94(dt, J=8.7, 1.8Hz, 1H), 6.88(brs, 1H), 2.77(d, J=4.8Hz, 3H).
참고예 6
4-브로모메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
실시예 5(2)에서 제조한 화합물(23 mg)의 사염화탄소(1 ml) 용액에 N-브로모숙신이미드(16 mg) 및 벤조일퍼옥사이드(촉매량)를 첨가하여 100℃에서 1일 교반하였다. 반응 용액을 사염화탄소로 희석하여 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제하여 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(15 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.53(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 8.28-8.20(m, 2H), 7.86-7.79(m.2H), 5.09(s, 2H).
실시예 11
4-이소프로필티오메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
4-클로로(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린 대신에 참고예 6에서 제조한 화합물(49 mg)을 사용하여 실시예 1과 동일하게 조작하여 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(38 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.55(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 8.23-8.17(2H, m), 7.81-7.72(2H, m), 4.42(2H, s), 3.21(1H, 7중선, J=7.0Hz), 1.36(6H, d, J=7.0Hz).
실시예 11(1)∼11(2)
해당하는 티올 화합물을 사용하여 실시예 11과 동일하게 조작하여 이하의 화합물을 얻었다.
실시예 11(1)
4-시클로펜틸티오메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.65(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 8.22-8.18(m, 2H), 7.78-7.75(m, 2H), 4.42(s, 2H), 3.37(5중선, J=7.2Hz, 1H), 2.16-2.00(m, 2H), 1.86-1.50(m, 6H).
실시예 11(2)
4-페닐티오메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.58(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 8.20-8.12(m, 2H), 7.80-7.71(m, 2H), 7.53-7.50(m, 2H), 7.31-7.20(m, 3H), 4.82(s, 2H).
실시예 12
8-히드록시메틸-4-이소프로필티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
아르곤 기류하에 실시예 3(25)에서 제조한 화합물(3.0 g)의 무수 염화메틸렌(180 ml) 용액에 -78℃에서, 수소화디이소부틸암모늄(24.7 ml; 1.0 M 톨루엔 용액)을 적가하여 같은 온도에서 1시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모니아수를 첨가하여 실온까지 승온시켰다. 반응 혼합액을 물로 희석하여 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼(헥산:아세트산에틸=3:1→2:1)으로 정제하여 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(2.34 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.28(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 8.14(s, 1H), 8.02(d, J=8.4Hz, 1H), 7.66(dd, J=8.4, 1.4Hz, 1H), 4.94(d, J=5.0Hz, 2H), 4.37(7중선, J=6.6Hz, 1H), 2.24(t, J=5.0, 1H), 1.56(d, J=6.6Hz, 6H).
실시예 12(1)∼12(11)
실시예 3(25)에서 제조한 화합물 대신에 실시예 3(5), 3(6), 3(14), 3(15), 3(21), 3(22), 3(26), 3(51), 3(78) 또는 3(128)에서 제조한 화합물을 사용하여 실시예 12와 동일한 조작으로 이하의 화합물을 얻었다.
실시예 12(1)
7-히드록시메틸-4-페녹시-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.51(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3+CD3OD):δ 8.12(1H, d, J=8.8Hz), 7.82(1H, d, J=2.0Hz), 7.64(1H, dd, J=8.8Hz, 2.0Hz), 7.56-7.46(2H, m), 7.42-7.20(3H, m), 4.80(2H, s).
실시예 12(2)
8-히드록시메틸-4-페녹시-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.68(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CDCl3+CD3OD):δ 8.22(1H, s), 7.80(1H, d, J=8.4Hz), 7.61(1H, dd, J=8.4, 1.5Hz), 7.57-7.47(2H, m), 7.44-7.35(3H, m), 4.86(2H, s).
실시예 12(3)
7-히드록시메틸-4-페닐티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.65(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD):δ 8.11(1H, d, J=8.8Hz), 7.78-7.65(4H, m), 7.59-7.50(3H, m), 4.73(2H, s).
실시예 12(4)
8-히드록시메틸-4-페닐티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.60(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD):δ 8.22(1H, s), 7.82-7.66(3H, m), 7.64-7.49(4H, m), 4.81(2H, s).
실시예 12(5)
6-히드록시메틸-4-이소프로필티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.38(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 8.08(1H, d, J=8.2Hz), 7.74(1H, d, J=7.4Hz), 7.65(1H, dd, J=8.2, 7.4Hz), 5.23(2H, d, J=5.8Hz), 4.26(1H, 7중선, J=6.8Hz), 3.07(1H, t, J=5.8Hz), 1.60(6H, d, J=6.8Hz).
실시예 12(6)
6-히드록시메틸-4-페닐티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.33(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 8.06(1H, d, J=8.2Hz), 7.76-7.48(7H, m), 4.64(2H, d, J=7.2Hz), 2.67(1H, t, J=7.2Hz).
실시예 12(7)
6-히드록시메틸-4-이소프로필티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸리노)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.26(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 7.23(1H, dd, J=8.0, 7.4Hz), 7.09(1H, d, J=7.4Hz), 6.80(1H, d, J=8.0Hz), 6.17(1H, dq, J=7.2, 4.2Hz), 5.57(1H, d, J=7.2Hz, NH), 4.96(2H, s), 4.01(1H, 7중선, J=6.8Hz), 3.34(1H, brs, OH), 1.49(3H, d, J=6.8Hz), 1.48(3H, d, J=6.8Hz).
실시예 12(8)
4-(4-플루오로페닐)티오-8-히드록시메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.27(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 8.17(s, 1H), 7.80(d, J=8.4Hz, 1H), 7.74-7.63(m, 2H), 7.59(dd, J=8.4, 1.8Hz, 1H), 7.26-7.16(m, 2H), 4.93(d, J=5.2Hz, 2H), 2.03(t, J=5.2Hz, 1H).
실시예 12(9)
8-클로로-6-히드록시메틸-4-이소부틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.59(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 8.03(d, J=1.6Hz, 1H), 7.78(d, J=1.6Hz, 1H), 5.23(d, J=6.2Hz, 2H), 3.29(d, J=6.6Hz, 2H), 2.82(t, J=6.2Hz, 1H), 2.24-2.03(m, 1H), 1.15(d, J=6.6Hz, 6H).
실시예 12(10)
7-히드록시메틸-4-이소부틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.45(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 8.03(d, J=8.7Hz, 1H), 8.01(d, J=1.8Hz, 1H), 7.61(dd, J=8.7, 1.8Hz, 1H), 4.91(d, J=5.4Hz, 2H), 3.36(d, J=6.6Hz, 2H), 2.23-2.06(m, 2H), 1.15(d, J=6.6Hz, 6H).
실시예 12(11)
4-(시클로프로필메틸)티오-7-히드록시메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[3,4-c]1,4,5-트리아자나프탈렌
TLC: Rf 0.25(클로로포름:메탄올=30:1);
NMR(CDCl3):δ 8.66(d, J=1.8Hz, 1H), 8.37(d, J=1.8Hz, 1H), 4.98(d, J=5.2Hz, 2H), 3.41(d, J=7.2Hz, 2H), 2.06(t, J=5.2Hz, 2H), 1.27(m, 1H), 0.75-0.64(m, 2H), 0.49-0.39(m, 2H).
실시예 13
8-포르밀-4-이소프로필티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
피리디늄디클로메이트(827 mg)의 염화메틸렌(10 ml) 현탁액에 실시예 12에서 제조한 화합물(446 mg)을 첨가하여 실온에서 1일 교반하였다. 반응 혼합물로부터 불용물을 여과하여 제거하고, 염화메틸렌으로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합친 용액을 1N 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(368 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.33(헥산:아세트산에틸=4:1);
NMR(CDCl3):δ 10.2(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.19(s, 2H), 4.42(7중선, J=7.2Hz, 1H), 1.56(d, J=7.2Hz, 6H).
실시예 13(1)
8-포르밀-4-이소부틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
실시예 12에서 제조한 화합물 대신에 실시예 3(79)에서 제조한 화합물을 사용하여 실시예 13과 같은 조작으로 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.35(헥산:아세트산에틸=4:1);
NMR(CDCl3):δ 10.17(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.19(brs, 2H), 3.41(d, J=6.9Hz, 2H), 2.26-2.03(m, 1H), 1.15(d, J=6.9Hz, 6H).
실시예 14
4-이소프로필티오-8-(2-메톡시카르보닐에테닐)-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
수소화나트륨(33 mg; 60% 오일 현탁액)의 디메틸포름아미드(DMF)(5 ml) 현탁액에 빙냉하에서 트리메틸포스포노아세테이트(135 ㎕)를 첨가하여 20분간 교반하다. 혼합액에 실시예 13에서 제조한 화합물(236 mg)을 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(250 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.34(헥산:아세트산에틸=4:1);
NMR(CDCl3):δ 8.20(s, 1H), 8.05(d, J=8.7Hz, 1H), 7.85(d, J=8.7Hz, 1H), 7.81(d, J=15.6Hz, 1H), 6.58(d, J=15.6Hz, 1H), 4.39(7중선, J=6.9Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 1.57(d, J=6.9Hz, 6H).
실시예 14(1)
4-이소부틸티오-8-(3-옥소-1-부테닐)-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
실시예 13 대신에 실시예 13(1)에서 제조한 화합물을 사용하여 실시예 14와 과 동일한 조작으로 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.50(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 8.22(brs, 1H), 8.06(d, J=8.4Hz, 1H), 7.87(dd, J=8.4, 1.8Hz, 1H), 7.62(d, J=16.2Hz, 1H), 6.85(d, J=16.2Hz, 1H), 3.39(d, J=6.6Hz, 2H), 2.46(s, 3H), 2.22-2.08(m, 1H), 1.14(d, J=6.9Hz, 6H).
실시예 15
8-(3-히드록시-1-프로페닐)-4-이소프로필티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
실시예 14에서 제조한 화합물(809 mg)을 사용하여 실시예 12와 동일한 조작으로 표제 화합물(576 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.12(톨루엔:아세트산에틸=9:1);
NMR(d6-DMSO):δ 7.99(d, J=9.2Hz, 1H), 7.94-7.90(m, 2H), 6.78(d, J=16.2Hz, 1H), 6.57(dt, J=16.2, 4.4Hz, 1H), 5.03(t, J=5.4Hz, 1H), 4.29(7중선, J=7.0Hz, 1H), 4.24-4.16(m, 2H), 1.51(d, J=7.0Hz, 6H).
실시예 16
8-비닐-4-이소부틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
아르곤 분위기하에 브롬화메틸트리페닐포스포늄(3.41 g) 및 칼륨 t-부톡시드(945 mg)의 혼합물에 테트라히드로푸란(60 ml)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 혼합물에 실시예 13(1)에서 제조한 화합물(2.01 g)을 첨가하여 실온에서 15분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하였다. 용액에 에테르와 포화 식염수를 첨가하여 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=19:1)로 정제하여 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(1.433 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.31(톨루엔:아세트산에틸=49:1);
NMR(CDCl3):δ 8.10(brs, 1H), 7.99(d, J=8.4Hz, 1H), 7.73(dd, J=8.4, 1.8Hz, 1H), 6.87(dd, J=17.4, 10.8Hz, 1H), 5.94(d, J=17.4Hz, 1H), 5.50(d, J=10.8Hz, 1H), 3.37(d, J=6.6Hz, 2H), 2.22-2.06(m, 1H), 1.14(d, J=6.6Hz, 6H).
실시예 17(1)∼17(2)
실시예 16에서 제조한 화합물(776.1 mg)의 THF(20 ml)용액에 빙냉하, 보란디메틸설파이드(0.210 ml)를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 용액에 빙냉하에서, 물을 첨가한 후, 2N 수산화나트륨 수용액(2 ml)을 첨가하고, 계속해서 30% 과산화수소수(2 ml)를 천천히 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1→2:1)로 정제하여 이하에 나타내는 실시예 17(1)의 화합물(246.4 mg) 및 실시예 17(2)의 화합물(34.6 mg)을 얻었다.
실시예 17(1)
8-(2-히드록시에틸)-4-이소부틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.45(톨루엔:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 8.02-7.97(m, 2H), 7.57(dd, J=8.4, 1.5Hz, 1H), 4.00(t, J=6.0Hz, 2H), 3.36(d, J=6.6Hz, 2H), 3.09(t, J=6.0Hz, 2H), 2.20-2.05(m, 1H), 1.13(d, J=6.6Hz, 6H).
실시예 17(2)
8-(1-히드록시에틸)-4-이소부틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.56(톨루엔:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 8.15(brs, 1H), 7.98(d, J=8.1Hz, 1H), 7.67(brd, J=8.1Hz, 1H), 5.14(q, J=6.6Hz, 1H), 3.35(d, J=6.6Hz, 2H), 2.22-2.04(m, 1H), 1.59(d, J=6.6Hz, 3H), 1.13(d, J=6.6Hz, 6H).
실시예 17(3)∼17(6)
실시예 3(98), 실시예 3(129), 실시예 3(130) 또는 실시예 3(131)에서 제조한 화합물을 사용하여 실시예 12→실시예 13→실시예 16→실시예 17과 동일하게 조작하여 이하의 화합물을 얻었다.
실시예 17(3)
6-(2-히드록시에틸)-4-이소부틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.47(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3):δ 8.03(d, J=8.1Hz, 1H), 7.63(dd, J=7.2, 1.2Hz, 1H), 7.58(dd, J=8.1, 7.2Hz, 1H), 4.04(t, J=6.6Hz, 2H), 3.51(t, J=6.6Hz, 1H), 3.34(d, J=6.6Hz, 2H), 2.23-2.10(m, 1H), 1.15(d, J=7.2Hz, 6H).
실시예 17(4)
4-시클로펜틸티오-8-(2-히드록시에틸)-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.56(톨루엔:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3):δ 8.00(1H, d, J=8.4Hz), 8.00(1H, bs), 7.57(1H, dd, J=8.4, 1.8Hz), 4.43-4.30(1H, m), 3.99(2H, t, J=6.2Hz), 3.09(2H, t, J=6.2Hz), 2.42-2.25(2H, m), 1.90-1.60(6H, m).
실시예 17(5)
4-시클로헥실티오-8-(2-히드록시에틸)-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.60(톨루엔:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3):δ 7.99(1H, d, J=8.4Hz), 7.99(1H, bs), 7.57(1H, dd, J=8.4, 1.4Hz), 4.37-4.18(1H, m), 3.99(2H, t, J=6.4Hz), 3.10(2H, t, J=6.4Hz), 2.30-2.12(2H, m), 1.92-1.30(8H, m).
실시예 17(6)
4-부틸티오-8-(2-히드록시에틸)-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.56(톨루엔:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3):δ 8.00(1H, d, J=8.0Hz), 8.00(1H, bs), 7.58(1H, dd, J=8.0, 1.6Hz), 4.00(2H, t, J=6.2Hz), 3.45(2H, t, J=7.0Hz), 3.10(2H, t, J=6.2Hz), 1.92-1.76(2H, m), 1.62-1.50(2H, m), 1.00(3H, t, J=7.2Hz).
실시예 18
8-아세틸-4-이소부틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
실시예 17(2)에서 제조한 화합물(50 mg)의 아세톤(2 ml) 용액에 빙욕하에서 존즈 시약을 첨가하여 교반하였다. 반응 용액에 2-프로파놀을 첨가하여 교반하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(20.2 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.28(클로로포름);
NMR(CDCl3):δ 8.76(d, J=1.2Hz, 1H), 8.25(dd, J=8.7, 1.2Hz, 1H), 8.12(d, J=8.7Hz, 1H), 3.40(d, J=6.6Hz, 2H), 2.74(s, 3H), 2.25-2.05(m, 1H), 1.15(d, J=6.9Hz, 6H).
실시예 19
6-브로모메틸-4-이소프로필티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
실시예 12(5)에서 제조한 화합물(112 mg), 트리페닐포스핀(102 mg) 및 탄산수소나트륨(92 mg)의 염화메틸렌(5 ml) 현탁액에 사브롬화탄소(162 mg)를 첨가하여 실온에서 5분간 교반하였다. 반응 용액을 염화메틸렌으로 희석하고, 포화 중조수 및 포화 식염수로 순차 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염화메틸렌)로 정제하여 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(118 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.44(염화메틸렌);
NMR(CDCl3):δ 8.11(s, 1H), 8.03(d, J=8.4Hz, 1H), 7.71(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 4.65(s, 2H), 4.38(7중선, J=7.0Hz, 1H, CH), 1.56(d, J=7.0Hz, 6H, CH3x 2).
실시예 20
6-아미노메틸-4-이소프로필티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
실시예 19에서 제조한 화합물(75 mg)의 THF(5 ml) 용액에 빙냉하에서 암모니아수(334 μl)를 첨가하여 같은 온도에서 30분간 교반하였다. 또한 암모니아수를 아주 많이 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 용액을 농축하여 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1→10:1)로 정제하여 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(34 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.25(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CDCl3):δ 8.04(1H, d, J=8.4Hz), 7.70(1H, d, J=7.6Hz), 7.60(1H, dd, J=8.4, 7.6Hz), 4.41(2H, s), 4.34(1H, 7중선, J=6.8Hz), 1.59(6H, d, J=6.8Hz).
실시예 20(1)∼20(3)
실시예 12 또는 12(5)에서 제조한 화합물 및 해당하는 아민을 사용하여 실시예 19→실시예 20과 동일한 조작으로 이하의 화합물을 얻었다.
실시예 20(1)
8-아미노메틸-4-이소프로필티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.45(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CDCl3):δ 8.13(s, 1H), 8.01(d, J=8.4Hz, 1H), 7.66(dd, J=8.4, 1.8Hz, 1H), 4.37(7중선, J=6.9Hz, 1H), 4.12(s, 2H), 1.56(d, J=6.9Hz, 6H).
실시예 20(2)
6-디메틸아미노메틸-4-이소프로필티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.67(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CDCl3):δ 8.04(1H, d, J=8.4Hz), 7.80(1H, d, J=7.6Hz), 7.61(1H, dd, J=8.4, 7.6Hz), 4.36(1H, 7중선, J=6.8Hz), 4.07(2H, s), 2.36(6H, s), 1.61(6H, d, J=6.8Hz).
실시예 20(3)
8-디메틸아미노메틸-4-이소프로필티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.68(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CDCl3):δ 8.08(s, 1H), 8.01(d, J=8.1Hz, 1H), 7.65(dd, J=8.1, 1.8Hz, 1H), 4.37(7중선, J=6.9Hz, 1H), 3.63(s, 2H), 2.30(s, 6H), 1.56(d, J=6.9Hz, 6H).
실시예 21
4-메톡시-8-메톡시카르보닐-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
아르곤 분위기하에 참고예 1(10)에서 제조한 화합물(9.51 g)의 THF(200 ml)/메탄올(50 ml) 혼합 용액에 나트륨메틸라이트(3.10 g)를 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 농축하였다. 잔류물을 클로로포름으로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 순차 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸로 세정하여 표제 화합물(7.62 g)을 얻었다. 또한, 여과액을 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (톨루엔:아세트산에틸=9:1)로 정제하여 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(0.895 g; 합계 8.515 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.21(톨루엔:아세트산에틸=9:1);
NMR(CDCl3):δ 8.87(d, J=1.5Hz, 1H), 8.32(dd, J=8.4, 1.5Hz, 1H), 8.01(d, J=8.4Hz, 1H), 4.36(s, 3H), 4.03(s, 3H).
실시예 22
4-메톡시-8-(2-메톡시카르보닐에테닐)-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
실시예 21에서 제조한 화합물을 사용하여 실시예 12→실시예 13→실시예 14와 동일한 조작으로 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.49(클로로포름:아세트산에틸=9:1);
NMR(CDCl3):δ 8.22(brs, 1H), 7.96(d, J=8.4Hz, 1H), 7.83(dd, J=8.4, 1.5Hz, 1H), 7.81(d, J=15.9Hz, 1H), 6.57(d, J=15.9Hz, 1H), 4.34(s, 3H), 3.87(s, 3H).
실시예 23
4-메톡시-8-(2-메톡시카르보닐에틸)-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
아르곤 분위기하에 실시예 22에서 제조한 화합물(4.44 g)의 아세트산(25 ml) 현탁액에 5% 팔라듐탄소 및 포름산암모늄(4.50 g)을 첨가하여 100℃에서 15분간 교반하였다. 방냉시킨 반응 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하여 셀라이트(상품명) 여과하였다. 여과액을 물, 수산화나트륨 수용액 및 물로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하여 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(4.48 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.41(톨루엔:아세트산에틸=4:1);
NMR(CDCl3):δ 7.94(brs, 1H), 7.88(d, J=8.4Hz, 1H), 7.53(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 4.31(s, 3H), 3.69(s, 3H), 3.16(q, J=7.2Hz, 2H), 2.75(t, J=7.2Hz, 2H).
참고예 7
8-(2-카르복시에틸)-4-메톡시-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
실시예 23에서 제조한 화합물(717 mg)에 아세트산(15 ml) 및 1N 염산(5.0 ml)을 첨가하여 3시간 가열 환류하였다. 방냉시킨 반응 용액을 농축하였다. 잔류물을 톨루엔 공비하여 얻어진 고체에 옥시염화인(4.0 ml)을 첨가하여 130℃에서 3시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 방냉시킨 후, 얼음 속에 부어 교반하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=9:1)로 정제하여 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(477 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.28(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(d6-DMSO):δ 12.26(brs, 1H), 8.09(d, J=8.4Hz, 1H), 7.91(brs, 1H), 7.77(dd, J=8.4, 1.5Hz, 1H), 3.11(t, J=7.2Hz, 2H), 2.68(t, J=7.2Hz, 2H).
참고예 8
4-클로로-8-(2-메톡시카르보닐에틸)-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
참고예 7에서 제조한 화합물(466 mg)에 염화티오닐(4.0 ml)을 첨가한 용액을 80℃에서 1시간 가열 환류하였다. 방냉시킨 반응 용액을 농축하였다. 잔류물을 톨루엔 공비하여 얻어진 개체를 염화메틸렌에 용해하였다. 용액에 빙냉하에서, 메탄올을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 농축하였다. 잔류물의 아세톤(10 ml) 용액에 이소부틸머캅탄(160 μl) 및 탄산칼륨(218 mg)을 첨가하여 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 순차 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(톨루엔:아세트산에틸=97:3)로 정제하여 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(490 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.54(톨루엔:아세트산에틸=9:1);
NMR(CDCl3):δ 7.98(d, J=8.4Hz, 1H), 7.93(brs, 1H), 7.54(dd, J=8.4, 1.5Hz, 1H), 3.69(s, 3H), 3.36(d, J=6.9Hz, 2H), 3.18(t, J=7.5Hz, 2H), 2.75(t, J=7.5Hz, 2H), 2.20-2.06(m, 1H), 1.13(d, J=6.9Hz, 6H).
실시예 24
4-이소부틸-8-(2-메톡시카르보닐에틸)-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
참고예 8에서 제조한 화합물 및 해당하는 티올을 사용하여 실시예 1과 동일한 조작으로 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.54(톨루엔:아세트산에틸=9:1);
NMR(CDCl3):δ 7.98(d, J=8.4Hz, 1H), 7.93(brs, 1H), 7.54(dd, J=8.4, 1.5Hz, 1H), 3.69(s, 3H), 3.36(d, J=6.9Hz, 2H), 3.18(t, J=7.5Hz, 2H), 2.75(t, J=7.5Hz, 2H), 2.20-2.06(m, 1H), 1.13(d, J=6.9Hz, 6H).
참고예 9
4-클로로-8-(3-히드록시프로필)-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
참고예 7에서 제조한 화합물(2.47 g)의 THF(15 ml) 용액에 0℃에서, 보란디메틸설파이드 착체(570 μl)를 적가하여 같은 온도에서 2시간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산으로 희석하고, 포화 탄산칼륨 수용액을 첨가하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(톨루엔:아세트산에틸=97:3)로 정제하여 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(510 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.20(톨루엔:아세트산에틸=4:1);
NMR(CDCl3):δ 8.09(d, J=8.0Hz, 1H), 8.04(brs, 1H), 7.66(dd, J=8.0, 1.8Hz, 1H), 3.75(t, J=6.2Hz, 2H), 3.03(t, J=7.6Hz, 2H), 2.45-2.30(br, 1H), 2.08-1.95(m, 2H).
실시예 25
8-(3-히드록시프로필)-4-(3-히드록시프로필)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
참고예 9에서 제조한 화합물 및 해당하는 티올을 사용하여 실시예 1과 동일하게 조작하여 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.35(아세트산에틸);
NMR(CDCl3):δ 7.96(d, J=8.0Hz, 1H), 7.95(s, 1H), 7.56(dd, J=8.0, 1.4Hz, 1H), 3.79(t, 5.8Hz, 2H), 3.74(t, J=6.2Hz, 2H), 3.60(t, J=6.6Hz, 2H), 2.97(t, J=7.9Hz, 2H), 2.50-1.80(br, 2H), 2.17-1.91(m, 4H).
실시예 25(1)∼25(5)
해당하는 티올을 사용하여 실시예 25와 동일하게 조작하여 이하의 화합물을 얻었다.
실시예 25(1)
8-(3-히드록시프로필)-4-이소부틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.53(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3):δ 7.97(d, J=8.1Hz, 1H), 7.93(brs, 1H), 7.54(d, J=8.1Hz, 1H), 3.75(t, J=6.0Hz, 2H), 3.36(d, J=6.6Hz, 2H), 2.96(t, J=7.5Hz, 2H), 2.22-2.02(m, 1H), 2.04-1.94(m, 2H), 1.46(brs, 1H), 1.13(d, J=6.6Hz, 6H).
실시예 25(2)
4-시클로헥실티오-8-(3-히드록시프로필)-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.36(톨루엔:아세트산에틸=4:1);
NMR(CDCl3):δ 7.98(d, J=8.4Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 7.54(dd, J=8.4, 1.4Hz, 1H), 4.35-4.20(m, 1H), 3.74(t, J=6.2Hz, 2H), 2.96(t, J=7.7Hz, 2H), 2.27-2.10(m, 2H), 2.05-1.20(m, 11H).
실시예 25(3)
4-부틸티오-8-(3-히드록시프로필)-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.28(톨루엔:아세트산에틸=4:1);
NMR(CDCl3):δ 7.98(d, J=8.0Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 7.54(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 3.75(t, J=6.2Hz, 2H), 3.45(t, J=6.6Hz, 2H), 2.96(t, J=7.9Hz, 2H), 2.06-1.50(m, 7H), 1.00(t, J=7.4Hz, 3H).
실시예 25(4)
4-(4-플루오로페닐)티오-8-(3-히드록시프로필)-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.31(톨루엔:아세트산에틸=4:1);
NMR(CDCl3):δ 7.94(s, 1H), 7.76-7.65(m, 3H), 7.47(dd, J=8.4, 1.8Hz, 1H), 7.19(dd, J=8.8Hz, 1H), 3.72(t, J=6.2Hz, 2H), 2.95(t, J=7.2Hz, 2H), 2.04-1.90(m, 2H), 1.90-1.40(br, 1H).
실시예 25(5)
4-시클로펜틸티오-8-(3-히드록시프로필)-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.51(톨루엔:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3):δ 7.98(d, J=8.0Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 7.54(dd, J=8.0, 1.8Hz, 1H), 4.43-4.30(m, 1H), 3.74(t, J=6.2Hz, 2H), 2.96(t, J=7.4Hz, 2H), 2.48-2.23(m, 2H), 2.05-1.20(m, 9H).
참고예 10
8-카르바모일-4-클로로-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
참고예 1(13)에서 제조한 화합물(2.09 g)에 염화티오닐(2 ml)을 첨가하여 2시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 농축하여 톨루엔 공비하였다. 잔류물의 THF 용액을 빙냉하에 암모니아수의 THF 용액에 부었다. 용액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(톨루엔:아세트산에틸=4:1→2:1)로 정제하여 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(0.89 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.55(아세트산에틸);
NMR(d6-DMSO):δ 8.53(s, 1H), 8.43(brs, 1H), 8.05(d, J=8.4Hz, 1H), 7.88(brs, 1H), 7.62(d, J=8.4Hz, 1H).
참고예 11
4-클로로-8-니트릴-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
참고예 10에서 제조한 화합물(845 mg)의 디옥산(10 ml) 용액에 피리딘(0.5 ml)을 첨가하고, 무수 트리플루오로아세트산(0.6 ml)을 빙냉하에서 적가하여 30분간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸로 희석하여 2N 염산 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하였다. 석출물을 여과하고, 에테르로 세정하여 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(712 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.57(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(d6-DMSO):δ 8.38(d, J=8.4Hz, 1H), 8.33(d, J=8.4Hz, 1H), 8.27(s, 1H).
실시예 26
4-이소부틸티오-8-니트릴-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
참고예 11에서 제조한 화합물(318 mg)을 사용하여 실시예 1과 동일한 조작으로 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(134 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.58(클로로포름);
NMR(CDCl3):δ 8.36(d, J=1.5Hz, 1H), 8.15(d, J=8.4Hz, 1H), 7.93(dd, J=8.4, 1.5Hz, 1H), 3.40(d, J=6.6Hz, 2H), 2.24-2.06(m, 1H), 1.15(d, J=6.6Hz, 6H).
실시예 26(1)∼26(3)
해당하는 티올을 사용하여 실시예 26과 동일한 조작으로 이하의 화합물을 얻었다.
실시예 26(1)
4-이소프로필티오-8-니트릴-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.66(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(d6-DMSO):δ 8.20(s, 2H), 8.16(s, 1H), 4.33(7중선, J=6.9Hz, 1H), 1.52(d, J=6.9Hz, 6H).
실시예 26(2)
4-(4-히드록시부틸)티오-8-니트릴-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.56(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3):δ 8.37(d, J=1.5Hz, 1H), 8.16(d, J=8.4Hz, 1H), 7.94(dd, J=8.4, 1.5Hz, 1H), 3.77(t, J=6.0Hz, 2H), 3.52(t, J=7.2Hz, 2H), 2.05-1.94(m, 2H), 1.86-1.76(m, 2H).
실시예 26(3)
4-(3-히드록시프로필)티오-8-니트릴(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.51(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CDCl3):δ 8.37(d, J=1.8Hz, 1H), 8.14(d, J=8.4Hz, 1H), 7.94(dd, J=8.4, 1.8Hz, 1H), 3.84(dt, J=4.8, 7.0Hz, 2H), 3.63(t, J=7.2Hz, 2H), 2.18-2.09(m, 3H).
실시예 27
8-카르바모일-4-이소프로필티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
참고예 10에서 제조한 화합물(176 mg)에 해당하는 티올을 사용하여 실시예 1과 동일한 조작으로 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(131 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.63(아세트산에틸);
NMR(d6-DMSO):δ 8.63(1H, s), 8.33(1H, brs), 8.24(1H, d, J=8.4Hz), 8.10(1H, d, J=8.4Hz), 7.75(1H, brs), 4.32(1H, 7중선, J=6.9Hz), 1.52(6H, d, J=6.9Hz).
실시예 27(1)∼27(8)
참고예 10에서 제조한 화합물, 혹은 참고예 1(13) 대신에 해당하는 화합물 및 해당하는 아민을 사용하여 참고예 10과 동일하게 조작하여 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 27과 동일한 조작을 하여 이하의 화합물을 얻었다.
실시예 27(1)
8-(N,N-디메틸카르바모일)-4-페닐티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.61(아세트산에틸);
NMR(CDCl3):δ 8.16(1H, s), 7.85(1H, d, J=8.2Hz), 7.73-7.66(3H, m), 7.57-7.50(3H, m), 3.17(3H, s), 3.03(3H, s).
실시예 27(2)
8-카르바모일-4-페닐티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.54(아세트산에틸);
NMR(d6-DMSO):δ 8.62(1H, s). 8.32(1H, brs), 8.16(1H, d, J=8.2Hz), 7.78(1H, d, J=8.2Hz), 7.76-7.70(3H, m), 7.65-7.55(3H, m).
실시예 27(3)
8-(N-페닐카르바모일)-4-페닐티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.68(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(d6-DMSO):δ 8.65(1H, s), 8.35(1H, d, J=8.8Hz), 7.87(1H, d, J=8.8Hz), 7.85-7.73(5H, m), 7.63-7.58(3H, m), 7.38(2H, t, J=7.6Hz), 7.14(1H, t, J=7.6Hz).
실시예 27(4)
4-이소프로필티오-8-(N-페닐카르바모일)-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.46(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 8.75(1H, brs), 8.16(1H, d, J=8.8Hz), 8.09(1H, dd, J=8.8, 1.8Hz), 7.89(1H, brs), 7.69(2H, d, J=8.8Hz), 7.43(2H, dd, J=8.8, 8.8Hz), 7.22(1H, t, J=8.8Hz), 4.42(1H, 7중선, J=7.0Hz), 1.59(6H, d, J=7.0Hz).
실시예 27(5)
8-(N,N-디메틸카르바모일)-4-이소프로필티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.69(아세트산에틸);
NMR(d6-DN4SO):δ 8.09(1H, d, J=8.1Hz), 7.97(1H, s), 7.82(1H, d, J=8.1Hz), 4.32(1H, 7중선, J=6.9Hz), 3.04(3H, s), 2.99(3H, s), 1.51(6H, d, J=6.9Hz).
실시예 27(6)
7-카르바모일-4-이소프로필티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.65(아세트산에틸);
NMR(d6-DMSO):δ 8.54(d, J=1.8Hz, 1H), 8.35(brs, 1H), 8.21(dd, J=8.7, 1.8Hz, 1H), 8.05(d, J=8.7Hz, 1H), 7.67(brs, 1H), 4.32(7중선, J=6.9Hz, 1H), 1.53(d, J=6.9Hz, 6H).
실시예 27(7)
8-[N-(2-히드록시에틸)카르바모일]-4-이소프로필티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.44(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(d6-DMSO):δ 8.83(t, J=6.0Hz, 1H), 8.61(s, 1H), 8.25(d, J=8.4Hz, 1H), 8.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.77(t, J=6.0Hz, 1H), 4.32(7중선, J=6.9Hz, 1H), 3.55(dt, J=6.0, 5.7Hz, 2H), 3.39(dt, J=6.0, 5.7Hz, 2H), 1.52(d, J=6.9Hz, 6H).
실시예 27(8)
4-이소프로필티오-8-[N-(2-모르폴리노에틸)카르바모일]-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
TLC: Rf 0.51(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CDCl3):δ 8.56(s, 1H), 8.12(d, J=8.4Hz, 1H), 8.08(d, J=8.4Hz, 1H), 7.01(brs, 1H), 4.41(7중선, J=6.9Hz, 1H), 3.76(t, J=4.8Hz, 4H), 3.63(d, J=6.0, 5.4Hz, 2H), 2.67(t, J=6.0Hz, 2H), 2.56(t, J=4.8Hz, 4H), 1.58(d, J=6.9Hz, 6H).
실시예 28
8-[N-(디메틸아미노메틸렌)카르바모일]-4-이소프로필티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린
실시예 27에서 제조한 화합물(519 mg)에 염화티오닐(1 ml)을 적가하고, DMF를 1방울 첨가하여 80℃에서 6시간 교반하여 반응 용액을 농축하였다. 잔류물을 클로로포름으로 희석하고, 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(톨루엔: 아세트산에틸=1:1)로 정제하여 실시예 26에서 제조한 것과 동일한 화합물(329 mg)과 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(128 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.70(아세트산에틸);
NMR(CDCl3):δ 9.32(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.50(d, J=8.7Hz, 1H), 8.06(d, J=8.7Hz, 1H), 4.41(7중선, J=6.6Hz, 1H), 3.30(s, 3H), 3.27(s, 3H), 1.58(d, J=6.6Hz, 6H).
실시예 29
7-브로모메틸-4-이소부틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]피라진
실시예 3(32)에서 제조한 화합물(308 mg)의 사염화탄소(10 ml) 용액에 N-브로모숙신산이미드(197 mg) 및 과산화벤조일(30 mg)을 첨가하여 밤새 가열 환류하였다. 방냉시킨 반응 용액을 클로로포름으로 희석하여 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=9:1)로 정제하여 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(201 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.58(톨루엔:아세트산에틸=9:1);
NMR(CDCl3):δ 7.92(s, 1H), 4.82(s, 2H), 3.28(d, J=6.9Hz, 2H), 2.15-2.01(m, 1H), 1.11(d, J=6.6Hz, 6H).
실시예 30
7-히드록시메틸-4-이소부틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]피라진
실시예 29에서 제조한 화합물(195 mg)의 디옥산(1 ml) 용액에 증류수(1 ml) 및 탄산칼슘(161 mg)을 첨가하여 90분간 가열 환류하였다. 방냉시킨 반응 용액을 아세트산에틸로 희석하여 여과한 후, 여과액을 물 및 포화 식염수로 순차 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=5:1)로 정제하여 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(68.6 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.19(헥산:아세트산에틸=4:1);
NMR(CDCl3):δ 7.96(brs, 1H), 5.03(d, J=5.7Hz, 2H), 3.28(d, J=6.6Hz, 2H), 2.20(t, J=5.7Hz, 1H), 2.14-2.00(m, 1H), 1.10(d, J=6.9Hz, 6H).
실시예 31
4-이소부틸티오-7-페녹시메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]피라진
실시예 30에서 제조한 화합물(203.3 mg) 및 페놀(75.2 mg)의 THF(3 ml) 용액에 아르곤 분위기하에서 트리페닐포스핀(206.8 mg) 및 아조디카르복실산디에틸(0.130 ml)을 첨가하고, 실온에서 40분간 교반하여 반응 용액을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=9:1)로 정제하여 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(122.3 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.20(헥산:아세트산에틸=9:1);
NMR(CDCl3):δ 7.97(bs, 1H), 7.39-7.31(m, 2H), 7.10-7.03(m, 1H), 6.99-6.93(m, 2H), 5.31(s, 2H), 3.29(d, J=6.9Hz, 2H), 2.16-2.02(m, 1H), 1.11(d, J=6.6Hz, 6H).
실시예 32
7-포르밀-4-이소부틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]피라진
실시예 30에서 제조한 화합물을 사용하여 실시예 13과 동일하게 조작하여 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.61(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 10.06(s, 1H), 8.38(s, 1H), 3.38(d, J=6.6Hz, 2H), 2.21-2.03(m, 1H), 1.13(d, J=6.9Hz, 6H).
실시예 33
7-카르복시-4-이소부틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]피라진
실시예 32에서 제조한 화합물(206.1 mg)의 부탄올/물(3:1, 6 ml) 혼합 용액에 2-메틸-2-부텐(0.310 ml), 인산이수소나트륨 수화물(116.5 mg), 차아염소산나트륨(유효 성분 80%)(225.2 mg)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 용액에 빙냉하에서 염산을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=9:1)로 정제하여 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(162.6 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올=4:1);
NMR(CDCl3):δ 8.37(s, 1H), 3.33(d, J=6.3Hz, 2H), 2.16-2.02(m, 1H), 1.11(d, J=6.6Hz, 6H).
실시예 34
7-카르바모일-4-이소부틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]피라진
실시예 33에서 제조한 화합물(464.4 mg)에 염화티오닐(4 ml)을 첨가하여 2시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 농축하여 톨루엔 공비하였다. 잔류물의 THF 용액을 빙냉하에 암모니아수의 THF 용액에 부었다. 용액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(톨루엔:아세트산에틸=4:1→2:1)로 정제하여 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(404.4 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.39(톨루엔:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3):δ 8.05(s, 1H), 3.30(d, J=6.6Hz, 2H), 2.15-2.01(m, 1H), 1.10(d, J=6.6Hz, 6H).
실시예 35
4-이소부틸티오-7-니트릴-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]피라진
실시예 34에서 제조한 화합물(232.1 mg)을 사용하여 참고예 11과 동일한 조작으로 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(209.9 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.31(헥산:아세트산에틸=4:1);
NMR(CDCl3):δ 8.27(s, 1H), 3.36(d, J=6.8Hz, 2H), 2.24-1.97(m, 1H), 1.12(d, J=6.6Hz, 6H).
실시예 36(1)∼36(3)
실시예 32에서 제조한 화합물 및 트리메틸포스포노아세테이트 대신에 해당하는 화합물을 사용하여 실시예 14와 동일한 조작으로 이하의 화합물을 얻었다.
실시예 36(1)
4-이소부틸티오-7-(2-니트릴에테닐)-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]피라진
TLC: Rf 0.37 및 0.33(헥산:아세트산에틸=4:1);
NMR(CDCl3):δ 8.35(d, J=0.6Hz, 0.3H), 7.96(d, J=1.2Hz, 0.7H), 7.59(dt, J=16.2, 1.2Hz, 0.7H), 7.36(brd, J=12.0Hz, 0.3H), 6.07(d, J=16.2Hz, 0.7H), 5.88(d, J=12.0Hz, 0.3H), 3.33(d, J=6.6Hz, 0.6H), 3.31(d, J=6.6Hz, 1.4H), 2.17-2.03(m, 1H), 1.12(d, J=6.6Hz, 1.8 H), 1.11(d, J=6.6Hz, 4.2H).
실시예 36(2)
7-(2-트랜스-에톡시카르보닐에테닐)-4-이소부틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]피라진
TLC: Rf 0.66(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3):δ 8.00(d, J=0.9Hz, 1H), 7.91(dt, J=15.3, 0.9Hz, 1H), 6.54(d, J=15.3Hz, 1H), 4.33(q, J=7.2Hz, 2H), 3.31(d, J=6.6Hz, 2H), 2.16-2.02(m, 1H), 1.37(t, J=7.2Hz, 3H), 1.11(d, J=6.6Hz, 6H).
실시예 36(3)
7-(2-트랜스-아세틸에테닐)-4-이소부틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]피라진
TLC: Rf 0.21(헥산:아세트산에틸=4:1);
NMR(CDCl3):δ 8.03(brs, 1H), 7.72(brd, J=15.6Hz, 1H), 6.76(d, J=15.6Hz, 1H), 3.32(d, J=7.0Hz, 2H), 2.45(s, 3H), 2.19-1.98(m, 1H), 1.11(d, J=6.6Hz, 6H).
실시예 37
7-(2,2-디니트릴에테닐)-4-이소부틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]피라진
실시예 32에서 제조한 화합물(201.8 mg)의 에탄올 용액(5 ml)에 말로노니트릴(66.0 mg) 및 피페리딘(촉매량)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하여 반응 용액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제하여 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(126.9 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.68(톨루엔:아세트산에틸=4:1);
NMR(CDCl3):δ 8.56(d, J=0.9Hz, 1H), 7.93(brs, 1H), 3.39(d, J=6.9Hz, 2H), 2.19-2.05(m, 1H), 1.13(d, J=6.6Hz, 6H).
실시예 38
7-(2,2-디클로로에테닐)-4-이소부틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]피라진
아르곤 분위기하에 트리페닐포스핀(1.02 g)의 염화메틸렌(3 ml) 용액에 빙냉하에서 사염화탄소(190 μl)의 염화메틸렌(1 ml) 용액을 첨가하여 30분간 교반하였다. 이 용액에 실시예 32에서 제조한 화합물(207.7 mg)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 용액에 빙냉하에서 메탄올을 첨가하여 교반한 후, 용액을 아세트산에틸로 희석하여, 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(톨루엔)로 정제하여 이하의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(144.5 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.38(톨루엔);
NMR(CDCl3):δ 7.94(d, J=1.5Hz, 1H), 6.90(t, J=1.5Hz, 1H), 3.30(d, J=6.9Hz, 2H), 2.16-2.02(m, 1H), 1.11(d, J=6.6Hz, 6H).
제제예 1
이하의 각 성분을 통상적인 방법에 의해 혼합한 후 타정하여 1정 속에 50 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 100정을 얻었다.
·4-이소프로필티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[3,4-c]1,4,5-트리아자나프탈렌 ······ 5.0 g
·카르복시메틸셀룰로오스칼슘(붕괴제) ······ 0.2 g
·스테아린산마그네슘(윤활제) ··· ··· 0.1 g
·미결정 셀룰로오스 ······ 4.7 g
제제예 2
이하의 각 성분을 통상적인 방법에 의해 혼합한 후, 용액을 통상적인 방법에 의해 멸균하여 5 ml씩 앰플에 충전시켜 통상적인 방법에 의해 동결 건조하고, 1앰플 속에 20 mg의 활성 성분을 함유하는 앰플 100개를 얻었다.
·4-이소프로필티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[3,4-c]1,4,5-트리아자나프탈렌 ······ 2.0 g
·만니톨 ······ 20g
·증류수 ······ 500 ml

Claims (8)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 축합 피라진 화합물, 또는 이들의 비독성염을 유효 성분으로 함유하는 접착 분자 발현 억제제:
    화학식 I
    [식 중, R1및 R2는 각각 독립하여 (i) 수소 원자, (ii) C1∼8알킬기, (iii) C1∼8알콕시기, (iv) C1∼8알킬티오기, (v) Cyc1, (vi) 니트릴기, (vii) 포르밀기, (viii) -COOR14기(R14는 수소 원자 또는 C1∼8알킬기를 나타냄.), (ix) -CONR15R16기(R15및 R16은 각각 독립하여 수소 원자, C1∼8알킬기 또는 페닐기를 나타냄.), (x) 수산기, C1∼4알콕시기, 페녹시기, 할로겐 원자, 니트릴기, C2∼5아실기, -COOR14기, -CONR15R16기 및 -NR17R18기(R17및 R18은 각각 독립하여 수소 원자, C1∼8알킬기 또는 아세틸기를 나타냄.) 중에서 선택되는 기 1개 또는 2개로 치환되어 있는 C1∼8알킬기 또는 C2∼8알케닐기, (xi) Cyc1이 치환된 C1∼8알킬기, C1∼8알콕시기 또는 C1∼8알킬티오기를 나타내고,
    R1및 R2는 각각이 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어
    를 나타내며,
    기 중, Cyc1은 C3∼15의 단환, 2환, 3환식 탄소 고리 또는 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 포함하는 5∼18원의 단환, 2환 또는 3환식 헤테로 고리를 나타내고, 이들 탄소 고리 또는 헤테로 고리는 1개 또는 그 이상의 (i) C1∼8알킬기, (ii) C1∼8알콕시기, (iii) 니트로기, (iv) 할로겐 원자, (v) 니트릴기, (vi) 수산기, (vii) 벤질옥시기, (viii) -NR101R102기(R101및 R102은 각각 독립하여 수소 원자 또는 C1∼8알킬기를 나타냄.), (ix) -COOR103기(R103은 수소 원자 또는 C1∼8알킬기를 나타냄.), (x) 트리할로메틸기, (xi) 트리할로메톡시기, (xii) 페닐기, (xiii) 페닐옥시기, (xiv) 페닐기, 페닐옥시기, 수산기, -NR101R102기 및 -COOR103기 중에서 선택되는 기로 치환된 C1∼8알킬기 또는 C1∼8알콕시기로 치환되어 있어도 좋고,
    은 C3∼7의 단환식 탄소 고리, 또는 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 포함하는 3∼7원의 단환식 헤테로 고리를 나타내며,
    R3은
    1) 수소 원자,
    2) C1∼8알킬기,
    3) C2∼8알케닐기,
    4) C1∼8알콕시기,
    5) C1∼8알킬티오기,
    6) 할로겐 원자,
    7) 니트로기,
    8) 시아노기,
    9) 수산기,
    10) 포르밀기,
    11) C2∼5아실기,
    12) -NR4R5기(R4및 R5은 각각 독립하여 수소 원자, C1∼8알킬기 또는 아세틸기를 나타냄.),
    13) -COOR6기(R6은 수소 원자 또는 C1∼8알킬기를 나타냄.),
    14) -CONR19R20기(R19및 R20은 각각 독립하여 수소 원자, C1∼8알킬기, 페닐기, 혹은 수산기 및 1∼2개의 질소 원자 또는 1개의 질소 원자와 1개의 산소 원자를 함유하는 5∼7원의 단환 복소환 중에서 선택되는 기로 치환된 C1∼4알킬기를 나타내거나, 또는 하나가 되어 =CH-NR21R22기(R21및 R22은 각각 독립하여 수소 원자 또는 C1∼4알킬기를 나타냄.)),
    15) 트리할로메틸기,
    16) 트리할로메톡시기,
    17) 페닐기,
    18) 페닐옥시기,
    19) 페닐티오기, 또는
    20) 페닐기가 치환된 C1∼8알킬기, C1∼8알콕시기, C1∼8알킬티오기, 또는 C1∼8알킬아미노기,
    21) 수산기, C1∼4알콕시기, 페녹시기, 할로겐 원자, 니트릴기, C2∼5아실기, -COOR6기, -CONR19R20기 및 -NR4R5기 중에서 선택되는 기 1개 또는 2개로 치환되어 있는 C1∼8알킬기 또는 C2∼8알케닐기를 나타내고,
    n은 0 또는 1∼5의 정수를 나타내며,
    J는 질소 원자 또는 C-R7을 나타내고,
    R7은
    1) 수소 원자,
    2) C1∼8알킬기,
    3) Cyc2,
    4) Cyc2가 치환된 C1∼8알킬기,
    5) 할로겐 원자가 1∼17개 치환된 C1∼8알킬기 또는 C1∼8알콕시기, 또는
    6) 할로겐 원자를 나타내며,
    기 중, Cyc2는 C3∼15의 단환, 2환, 3환식 탄소 고리 또는 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 포함하는 5∼18원의 단환, 2환 또는 3환식 헤테로 고리를 나타내고, 이들 탄소 고리 또는 헤테로 고리는 1개 또는 그 이상의 (i) C1∼8알킬기, (ii) C1∼8알콕시기, (iii) 니트로기, (iv) 할로겐 원자, (v) 니트릴기, (vi) 수산기, (vii) 벤질옥시기, (viii) -NR201R202기(R201및 R202은 각각 독립하여 수소 원자 또는 C1∼8알킬기를 나타냄.), (ix) -COOR203기(R203은 수소 원자 또는 C1∼8알킬기를 나타냄.), (x) 트리할로메틸기, (xi) 트리할로메톡시기, (xii) 페닐기, (xiii) 페닐옥시기, (xiv) 페닐기, 페닐옥시기, 수산기, -NR201R202기 또는 -COOR203기에 의해 치환된 C1∼8알킬기 또는 C1∼8알콕시기로 치환되어 있어도 좋고,
    E는 단결합, C1∼4알킬렌기, 산소 원자, 황 원자, -SO-, -SO2-, C1∼4알킬렌-M-(단, 알킬렌기는 고리에 결합하고, M기는 G기에 결합함.)를 나타내며,
    M은 산소 원자, 황 원자, -SO-, -SO2-를 나타내고,
    G는
    1) C1∼8알킬기,
    2) C2∼8알케닐기,
    3) C2∼8알키닐기
    4) Cyc3,
    5) -OR8, -SR8, -NR9R10, -COR11및 Cyc3 중에서 선택되는 기로 치환된 C1∼8알킬기(단, (i) C1∼8알킬기중의 1개의 탄소 원자는 그것을 고리의 구성 원자로 하여 3∼7원의 시클로알킬을 나타내어도 좋고, 또는 (ii) C1∼8알킬기 중의 2개의 인접하는 탄소 원자는 이들을 고리의 구성 원자로 하여 3∼7원의 시클로알킬을 나타내어도 좋음.)를 나타내며,
    기 중, Cyc3은 C3∼15의 단환, 2환, 3환식 탄소 고리 또는 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 포함하는 5∼18원의 단환, 2환 또는 3환식 헤테로 고리를 나타내고, 이들 탄소 고리 또는 헤테로 고리는 1개 또는 그 이상의 (i) C1∼8알킬기, (ii) C1∼8알콕시기, (iii) 니트로기, (iv) 할로겐 원자, (v) 니트릴기, (vi) 수산기, (vii) 벤질옥시기, (viii) -NR301R302기(R301및 R302은 각각 독립하여 수소 원자 또는 C1∼8알킬기를 나타냄.), (ix) -COOR303기(R303은 수소 원자 또는 C1∼8알킬기를 나타냄.), (x) 트리할로메틸기, (xi) 트리할로메톡시기, (xii) 페닐기, (xiii) 페닐옥시기, (xiv) 페닐기, 페닐옥시기, 수산기, -NR301R302기 또는 -COOR303기에 의해 치환된 C1∼8알킬기 또는 C1∼8알콕시기로 치환되어 있어도 좋고,
    R8은 수소 원자, C1∼8알킬기, C2∼8알케닐기, 혹은 페닐기 또는 C1∼8알콕시기가 치환된 C1∼8알킬기, 혹은 -S-(C1∼8알킬렌)-OR23기(R23은 수소 원자 또는 C1∼8알킬기를 나타낸다. 단, (i) C1∼8알킬렌기 중의 1개의 탄소 원자는 그것을 고리의 구성 원자로 하여 3∼7원의 시클로알킬을 나타내어도 좋고, 또는 (ii) C1∼8알킬렌기 중의 2개의 인접하는 탄소 원자는 이들을 고리의 구성 원자로 하여 3∼7원의 시클로알킬을 나타내어도 좋음.)를 나타내고, R9는 수소 원자, C1∼8알킬기, C2∼8알케닐기, 혹은 페닐기 또는 C1∼8알콕시기가 치환된 C1∼8알킬기를 나타내며, R10은 수소 원자, C1∼8알킬기, C2∼8알케닐기, 페닐기가 치환된 C1∼8알킬기 또는 C2∼5아실기를 나타내고, R11은 (i) C1∼8알킬기, (ii) C1∼8알콕시기, (iii) 수산기, (iv) 페닐기가 치환된 C1∼8알킬기 또는 C1∼8알콕시기 또는 (v) -NR12R13(R12및 R13은 각각 독립하여 수소 원자 또는 C1∼8알킬기 또는 페닐기가 치환된 C1∼8알킬기를 나타냄.)를 나타내며,
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다.
    단, R2기가 C1∼8알킬기를 나타내고, E가 단결합 또는 C1∼4알킬렌기를 나타내는 경우, G는 C1∼8알킬기인 화합물은 제외함.]
  2. 하기 화학식 I로 표시되는 신규 축합 피라진 화합물 또는 이들의 비독성염:
    화학식 I
    [식 중, R1및 R2는 각각 독립하여 (i) 수소 원자, (ii) C1∼8알킬기, (iii) C1∼8알콕시기, (iv) C1∼8알킬티오기, (v) Cyc1, (vi) 니트릴기, (vii) 포르밀기, (viii) -COOR14기(R14은 수소 원자 또는 C1∼8알킬기를 나타냄.), (ix) -CONR15R16기(R15및 R16은 각각 독립하여 수소 원자, C1∼8알킬기 또는 페닐기를 나타냄.), (x) 수산기, C1∼4알콕시기, 페녹시기, 할로겐 원자, 니트릴기, C2∼5아실기, -COOR14기, -CONR15R16기 및 -NR17R18기(R17및 R18은 각각 독립하여 수소 원자, C1∼8알킬기 또는 아세틸기를 나타냄.) 중에서 선택되는 기 1개 또는 2개로 치환되어 있는 C1∼8알킬기 또는 C2∼8알케닐기, (xi) Cyc1이 치환된 C1∼8알킬기, C1∼8알콕시기 또는 C1∼8알킬티오기를 나타내고,
    R1및 R2는 각각이 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어
    를 나타내며,
    기 중, Cyc1은 C3∼15의 단환, 2환, 3환식 탄소 고리 또는 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 포함하는 5∼18원의 단환, 2환 또는 3환식 헤테로 고리를 나타내고, 이들 탄소 고리 또는 헤테로 고리는 1개 또는 그 이상의 (i) C1∼8알킬기, (ii) C1∼8알콕시기, (iii) 니트로기, (iv) 할로겐 원자, (v) 니트릴기, (vi) 수산기, (vii) 벤질옥시기, (viii) -NR101R102기(R101및 R102은 각각 독립하여 수소 원자 또는 C1∼8알킬기를 나타냄.) , (ix) -COOR103기(R103은 수소 원자 또는 C1∼8알킬기를 나타냄.), (x) 트리할로메틸기, (xi) 트리할로메톡시기, (xii) 페닐기, (xiii) 페닐옥시기, (xiv) 페닐기, 페닐옥시기, 수산기, -NR101R102기 및 -COOR103기 중에서 선택되는 기로 치환된 C1∼8알킬기 또는 C1∼8알콕시기로 치환되어 있어도 좋고,
    은 C3∼7의 단환식 탄소 고리, 또는 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 포함하는 3∼7원의 단환식 헤테로 고리를 나타내며,
    R3은
    1) 수소 원자,
    2) C1∼8알킬기,
    3) C2∼8알케닐기,
    4) C1∼8알콕시기,
    5) C1∼8알킬티오기,
    6) 할로겐 원자,
    7) 니트로기,
    8) 시아노기,
    9) 수산기,
    10) 포르밀기,
    11) C2∼5아실기,
    12) -NR4R5기(R4및 R5은 각각 독립하여 수소 원자, C1∼8알킬기 또는 아세틸기를 나타냄.),
    13) -COOR6기(R6은 수소 원자 또는 C1∼8알킬기를 나타냄.),
    14) -CONR19R20기(R19및 R20은 각각 독립하여 수소 원자, C1∼8알킬기, 페닐기, 혹은 수산기 및 1∼2개의 질소 원자 또는 1개의 질소 원자와 1개의 산소 원자를 함유하는 5∼7원의 단환 복소환 중에서 선택되는 기로 치환된 C1∼4알킬기를 나타내거나, 또는 하나가 되어 =CH-NR21R22기(R21및 R22은 각각 독립하여 수소 원자 또는 C1∼4알킬기를 나타냄.)),
    15) 트리할로메틸기,
    16) 트리할로메톡시기,
    17) 페닐기,
    18) 페닐옥시기,
    19) 페닐티오기, 또는
    20) 페닐기가 치환된 C1∼8알킬기, C1∼8알콕시기, C1∼8알킬티오기, 또는 C1∼8알킬아미노기,
    21) 수산기, C1∼4알콕시기, 페녹시기, 할로겐 원자, 니트릴기, C2∼5아실기, -COOR6기, -CONR19R20기 및 -NR4R5기 중에서 선택되는 기 1개 또는 2개로 치환되어 있는 C1∼8알킬기 또는 C2∼8알케닐기를 나타내고,
    n은 0 또는 1∼5의 정수를 나타내며,
    J는 질소 원자 또는 C-R7을 나타내고,
    R7은
    1) 수소 원자,
    2) C1∼8알킬기,
    3) Cyc2,
    4) Cyc2가 치환된 C1∼8알킬기,
    5) 할로겐 원자가 1∼17개 치환된 C1∼8알킬기 또는 C1∼8알콕시기, 또는
    6) 할로겐 원자를 나타내며,
    기 중, Cyc2는 C3∼15의 단환, 2환, 3환식 탄소 고리 또는 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 포함하는 5∼18원의 단환, 2환 또는 3환식 헤테로 고리를 나타내고, 이들 탄소 고리 또는 헤테로 고리는 1개 또는 그 이상의 (i) C1∼8알킬기, (ii) C1∼8알콕시기, (iii) 니트로기, (iv) 할로겐 원자, (v) 니트릴기, (vi) 수산기, (vii) 벤질옥시기, (viii) -NR201R202기(R201및 R202은 각각 독립하여 수소 원자 또는 C1∼8알킬기를 나타냄.), (ix) -COOR203기(R203은 수소 원자 또는 C1∼8알킬기를 나타냄.), (x) 트리할로메틸기, (xi) 트리할로메톡시기, (xii) 페닐기, (xiii) 페닐옥시기, (xiv) 페닐기, 페닐옥시기, 수산기, -NR201R202기 또는 -COOR203기에 의해 치환된 C1∼8알킬기 또는 C1∼8알콕시기로 치환되어 있어도 좋고,
    E는 단결합, C1∼4알킬렌기, 산소 원자, 황 원자, -SO-, -SO2-, C1∼4알킬렌-M-(단, 알킬렌기는 고리에 결합하고, M기는 G기에 결합함.)를 나타내며,
    M은 산소 원자, 황 원자, -SO-, -SO2-를 나타내고,
    G는
    1) C1∼8알킬기,
    2) C2∼8알케닐기,
    3) C2∼8알키닐기
    4) Cyc3,
    5) -OR8, -SR8, -NR9R10, -COR11및 Cyc3 중에서 선택되는 기로 치환된 C1∼8알킬기(단, (i) C1∼8알킬기중의 1개의 탄소 원자는 그것을 고리의 구성 원자로 하여 3∼7원의 시클로알킬을 나타내어도 좋고, 또는 (ii) C1∼8알킬기 중의 2개의 인접하는 탄소 원자는 이들을 고리의 구성 원자로 하여 3∼7원의 시클로알킬을 나타내어도 좋음.)를 나타내며,
    기 중, Cyc3은 C3∼15의 단환, 2환, 3환식 탄소 고리 또는 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 포함하는 5∼18원의 단환, 2환 또는 3환식 헤테로 고리를 나타내고, 이들 탄소 고리 또는 헤테로 고리는 1개 또는 그 이상의 (i) C1∼8알킬기, (ii) C1∼8알콕시기, (iii) 니트로기, (iv) 할로겐 원자, (v) 니트릴기, (vi) 수산기, (vii) 벤질옥시기, (viii) -NR301R302기(R301및 R302은 각각 독립하여 수소 원자 또는 C1∼8알킬기를 나타냄.), (ix) -COOR303기(R303은 수소 원자 또는 C1∼8알킬기를 나타냄.), (x) 트리할로메틸기, (xi) 트리할로메톡시기, (xii) 페닐기, (xiii) 페닐옥시기, (xiv) 페닐기, 페닐옥시기, 수산기, -NR301R302기 또는 -COOR303기에 의해 치환된 C1∼8알킬기 또는 C1∼8알콕시로 치환되어 있어도 좋고,
    R8은 수소 원자, C1∼8알킬기, C2∼8알케닐기, 혹은 페닐기 또는 C1∼8알콕시기가 치환된 C1∼8알킬기, 혹은 -S-(C1∼8알킬렌)-OR23기(R23은 수소 원자 또는 C1∼8알킬기를 나타냄. 단, (i) C1∼8알킬렌기 중의 1개의 탄소 원자는 그것을 고리의 구성 원자로 하여 3∼7원의 시클로알킬을 나타내어도 좋고, 또는 (ii) C1∼8알킬렌기 중의 2개의 인접하는 탄소 원자는 이들을 고리의 구성 원자로 하여 3∼7원의 시클로알킬을 나타내어도 좋음.)를 나타내며,
    R9은 수소 원자, C1∼8알킬기, C2∼8알케닐기, 혹은 페닐기 또는 C1∼8알콕시기가 치환된 C1∼8알킬기를 나타내고,
    R10은 수소 원자, C1∼8알킬기, C2∼8알케닐기, 페닐기가 치환된 C1∼8알킬기 또는 C2∼5아실기를 나타내고,
    R11은 (i) C1∼8알킬기, (ii) C1∼8알케닐기, (iii) 수산기, (iv) 페닐기가 치환된 C1∼8알킬기 또는 C1∼8알콕시기 또는 (v) -NR12R13(R12및 R13은 각각 독립하여 수소 원자 또는 C1∼8알킬기 또는 페닐기가 치환된 C1∼8알킬기를 나타냄.)를 나타내며,
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다.
    단, R2기가 C1∼8알킬기를 나타내고, E가 단결합 또는 C1∼4알킬렌기를 나타내는 경우, G는 C1∼8알킬기인 화합물 및 하기 (1)∼(14)의 화합물은 제외한다:
    (1) 4-(4-클로로페닐)티오(1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린,
    (2) 4-(피리미딘-2-일)티오(1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린,
    (3) 4-메톡시카르보닐메틸티오(5-메틸-1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린,
    (4) 4-페닐티오-8-클로로(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린,
    (5) 4-페닐메틸티오(1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린,
    (6) 4-(2-클로로페닐)티오(1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린,
    (7) 4-(4-메톡시페닐)티오(1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린,
    (8) 4-알릴티오(1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린,
    (9) 4-(4-클로로페닐)티오(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린,
    (10) 4-페닐메틸티오(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린,
    (11) 4-(피리딘-2-일)티오(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린,
    (12) 4-페닐티오(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린,
    (13) 4-(4-메톡시페닐)티오(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린, 및
    (14) 4-페닐(5-메틸-1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린.]
  3. 제2항에 있어서, R1및 R2가 각각 독립하여 (i) 수소 원자, (ii) C1∼8알킬기, (iii) C1∼8알콕시기, (iv) C1∼8알킬티오기, (v) Cyc1, (vi) 니트릴기, (vii) 포르밀기, (viii) -COOR14기, (ix) -CONR15R16기, (x) 수산기, C1∼4알콕시기, 페녹시기, 할로겐 원자, 니트릴기, C2∼5아실기, -COOR14기, -CONR15R16기 및 -NR17R18기 중에서 선택되는 기 1개 또는 2개로 치환되어 있는 C1∼8알킬기 또는 C2∼8알케닐기, (xi) CyC1이 치환된 C1∼8알킬기, C1∼8알콕시기 또는 C1∼8알킬티오기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제2항에 있어서, R1및 R2가 각각 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어
    를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제2항에 있어서, 화합물이,
    (1) 4-페닐티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]피라진,
    (2) 4-알릴티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]피라진,
    (3) 4-(3-알릴티오프로필)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]피라진,
    (4) 4-페닐티오-6,7-디메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]피라진,
    (5) 4-이소프로필티오-6-페닐-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]피라진,
    (6) 4-이소부틸티오-7-메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]피라진,
    (7) 4-이소부틸티오-6-메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]피라진,
    (8) 7-에틸-4-이소부틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]피라진,
    (9) 4-(4-히드록시부틸)티오-7-메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로) [4,3-a]피라진,
    (10) 4-이소부틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]피라진,
    (11) 6,7-디메틸-4-이소부틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로) [4,3-a]피라진,
    (12) 4-이소부틸티오-7-프로필-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]피라진,
    (13) 7-부틸-4-이소부틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]피라진,
    (14) 4-이소부틸티오-7-펜틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]피라진,
    (15) 7-브로모메틸-4-이소부틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]피라진,
    (16) 7-히드록시메틸-4-이소부틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로) [4,3-a]피라진,
    (17) 4-이소부틸-7-페녹시메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]피라진,
    (18) 7-포르밀-4-이소부틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]피라진,
    (19) 7-카르복시-4-이소부틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]피라진,
    (20) 7-카르바모일-4-이소부틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]피라진,
    (21) 4-이소부틸-7-니트릴-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]피라진,
    (22) 4-이소부틸-7-(2-니트릴에테닐)-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]-피라진,
    (23) 7-(2-트랜스-에톡시카르보닐에테닐)-4-이소부틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]피라진,
    (24) 7-(2-트랜스-아세틸에테닐)-4-이소부틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]피라진,
    (25) 7-(2,2-디니트릴에테닐)-4-이소부틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]피라진, 또는
    (26) 7-(2,2-디클로로에테닐)-4-이소부틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]피라진인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제2항에 있어서, 화합물이,
    (1) 4-이소프로필티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (2) 4-페닐옥시-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (3) 4-(피리미딘-2-일)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (4) 4-알릴티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (5) 4-(티오펜-2-일)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (6) 4-시클로헥실티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (7) 4-(4-트리플루오로메틸페닐)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (8) 4-(4-트리플루오로메톡시페닐)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]-퀴녹살린,
    (9) 4-(피리딘-4-일)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (10) 4-(피리딘-4-일)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린·염산염,
    (11) 4-(2-메톡시페닐)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (12) 4-(3-메톡시페닐)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (13) 4-(2-클로로페닐)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (14) 4-(3-클로로페닐)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (15) 4-(2-아미노페닐)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (16) 4-(2-아미노페닐)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린·염산염,
    (17) 4-(3-카르복시페닐)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (18) 4-(4-카르복시페닐)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (19) 4-(4-아미노페닐)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (20) 4-(4-아미노페닐)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린·염산염,
    (21) 4-(4-(2-카르복시에틸)페닐)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (22) 4-(N,N-디메틸아미노)에틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로) [4,3-a]퀴녹살린,
    (23) 4-(N,N-디메틸아미노)에틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로) [4,3-a]퀴녹살린·염산염,
    (24) 4-(3-메톡시카르보닐페닐)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로) [4,3-a]퀴녹살린,
    (25) 4-(4-메톡시카르보닐페닐)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로) [4,3-a]퀴녹살린,
    (26) 4-(4-(2-메톡시카르보닐에틸)페닐)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (27) 4-(3-아미노페닐)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (28) 4-(3-아미노페닐)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린·염산염,
    (29) 4-이소프로필옥시-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (30) 4-알릴옥시-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (31) 4-메톡시카르보닐메틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로) [4,3-a]퀴녹살린,
    (32) 4-(1-에톡시카르보닐에틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로) [4,3-a]퀴녹살린,
    (33) 4-(2-티아졸린-2-일)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (34) 4-(티아졸-2-일)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (35) 4-(1-메틸테트라졸-5-일)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로) [4,3-a]퀴녹살린,
    (36) 4-(1-페닐테트라졸-5-일)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[ 4,3-a]퀴녹살린,
    (37) 4-(2-히드록시에틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (38) 4-(2-히드록시프로필)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로) [4,3-a]퀴녹살린,
    (39) 4-(3-히드록시프로필)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로) [4,3-a]퀴녹살린,
    (40) 4-(2-메틸푸란-3-일)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (41) 4-(6-메틸-4H,5H-1,3-티아진)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (42) 4-(이미다졸-2-일)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (43) 4-[3-(메톡시메톡시)프로필]티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (44) 4-(3-메틸티오프로폭시)-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (45) 4-(3-메톡시프로필)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (46) 4-(2-메톡시에틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (47) (±)-4-(2-메톡시프로필)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로) [4,3-a]퀴녹살린,
    (48) 4-[2-(메톡시메톡시)에틸]티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로) [4,3-a]퀴녹살린,
    (49) (±)-4-[2-(메톡시메톡시)프로필]티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (50) 4-(2-에톡시에톡시)-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (51) 4-(3-히드록시프로폭시)-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (52) 4-시클로펜틸옥시-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (53) 4-시클로펜틸메틸옥시-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (54) 4-시클로부틸옥시-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (55) 4-시클로헥실메틸옥시-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (56) 4-시클로프로필메틸옥시-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (57) 4-시클로헵틸옥시-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (58) 4-(4-플루오로페녹시)-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (59) 4-(4-클로로페녹시)-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (60) 4-(2-히드록시에톡시)-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (61) 4-(3-히드록시-3-메틸부틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (62) (±)-4-(3-히드록시부틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로) [4,3-a]퀴녹살린,
    (63) 4-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (64) 4-(2-히드록시-2-메틸프로필)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (65) 4-(4-히드록시부틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (66) 4-(5-히드록시펜틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (67) 4-(6-히드록시헥실)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (68) 4-[1-(히드록시메틸)시클로프로필-1-일]메틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (69) (±)-4-(3-히드록시-2-메틸프로필)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (70) (±)-4-(4-히드록시-2-부틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (71) (±)-4-(3-히드록시-2-프로필)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (72) (±)-4-(1-히드록시-2-부틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (73) (±)-4-(1-히드록시-3-펜틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (74) (±)-4-(2-히드록시부틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로) [4,3-a]퀴녹살린,
    (75) (±)-4-(4-히드록시펜틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로) [4,3-a]퀴녹살린,
    (76) 4-(4-히드록시-2-시스-부테닐)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (77) (±)-4-(1-히드록시-3-메틸부틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (78) (±)-시스-4-[2-(히드록시메틸)시클로프로필메틸]티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (79) 4-(4-히드록시-2-트랜스-부테닐)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (80) 4-(시클로프로필메틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로) [4,3-a]퀴녹살린,
    (81) (±)-4-(2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일)메틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (82) (±)-4-(2,3-디히드록시프로필)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (83) (±)-트랜스-4-[2-(히드록시메틸)시클로프로필]메틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (84) (±)-4-(3-히드록시-1-트리플루오로메틸프로필)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (85) (±)-4-(2-히드록시메틸부틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (86) 4-페닐티오-(5-메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (87) 4-페닐옥시-(5-메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (88) 4-(피리미딘-2-일)티오-(5-메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (89) 4-(4-트리플루오로메틸페닐)티오-(5-메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (90) 4-페닐티오-(5-페닐-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (91) 4-페닐티오-(5-에틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (92) 4-페닐티오-(5-프로필-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (93) 4-프로필티오-(1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (94) 4-이소프로필티오-(1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (95) 4-페닐티오-(5-펜타플루오로에틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (96) 4-페닐티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[3,4-c]1,4,5-트리아자나프탈렌,
    (97) 4-페닐티오-7-니트로-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (98) 4-페닐티오-7,8-디메톡시-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (99) 4-페닐티오-7,8-디클로로-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (100) 4-페닐티오-7-메톡시카르보닐-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로) [4,3-a]퀴녹살린,
    (101) 4-페닐옥시-7-메톡시카르보닐-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로) [4,3-a]퀴녹살린,
    (102) 4-페닐티오-6,7,8,9-테트라히드로-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (103) 4-페닐티오-8-니트로-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (104) 4,8-디페닐티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (105) 8-메톡시카르보닐-4-페닐티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로) [4,3-a]퀴녹살린,
    (106) 8-메톡시카르보닐-4-페녹시-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로) [4,3-a]퀴녹살린,
    (107) 4-이소프로필티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[3,4-c] 1,4,5-트리아자나프탈렌,
    (108) 4-이소부틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[3,4-c]1,4,5-트리아자나프탈렌,
    (109) 4-부틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[3,4-c]1,4,5-트리아자나프탈렌,
    (110) 4-시클로펜틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[3,4-c] 1,4,5-트리아자나프탈렌,
    (111) 6-니트로-4-페닐티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (112) 6-에톡시카르보닐-4-페닐티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로) [4,3-a]퀴녹살린,
    (113) 6-에톡시카르보닐-4-이소프로필티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (114) 8-카르복시-4-페닐티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (115) 8-카르복시-4-이소프로필티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로) [4,3-a]퀴녹살린,
    (116) 4-이소프로필티오-8-메톡시카르보닐-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (117) 4-(4-플루오로페닐)티오-8-메톡시카르보닐-(5-트리플루오로메틸-1,2,4 -트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (118) 4-(3-히드록시프로필)티오-8-메톡시카르보닐-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (119) 4-(이미다졸-2-일)티오-8-메톡시카르보닐-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (120) 7-클로로-4-이소프로필티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로) [4,3-a]퀴녹살린,
    (121) 8-클로로-4-이소프로필티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로) [4,3-a]퀴녹살린,
    (122) 4-(4-플루오로페닐)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[3,4-c]1,4,5-트리아자나프탈렌,
    (123) 4-(3-히드록시프로필)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로) [3,4-c]1,4,5-트리아자나프탈렌,
    (124) 8-클로로-4-(4-플루오로페닐)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (125) 8-클로로-4-(3-히드록시프로필)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (126) 4-이소부틸옥시-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[3,4-c]1,4,5-트리아자나프탈렌,
    (127) 6-클로로-4-이소부틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로) [4,3-a]퀴녹살린,
    (128) 6,8-디클로로-4-이소부틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로) [4,3-a]퀴녹살린,
    (129) 4-이소부틸티오-8-트리플루오로메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (130) 8-플루오로-4-이소부틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로) [4,3-a]퀴녹살린,
    (131) 6,8-디브로모-4-이소부틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로) [4,3-a]퀴녹살린,
    (132) 4-(4-플루오로페닐)티오-8-플루오로-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (133) 8-플루오로-4-(3-히드록시프로필)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (134) 4-(3-히드록시-3-메틸부틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[3,4-c]1,4,5-트리아자나프탈렌,
    (135) 8-클로로-4-(3-히드록시-3-메틸부틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (136) (±)-8-클로로-4-(3-히드록시부틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (137) 8-클로로-4-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (138) 8-클로로-4-(2-히드록시-2-메틸프로필)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (139) 8-클로로-4-이소부틸티오-6-메톡시카르보닐-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (140) 8-클로로-4-(4-플루오로페닐)티오-6-메톡시카르보닐-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (141) 8-클로로-4-(4-히드록시부틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (142) 8-클로로-4-[[1-[[1-(히드록시메틸)시클로프로필-1-일]메틸설파닐메틸]시클로프로필-1-일]메틸옥시]-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (143) 4-[1-(히드록시)시클로프로필-1-일]메틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (144) 4-[1-(히드록시)시클로프로필-1-일]메틸티오-8-클로로-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (145) 4-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[3,4-c]1,4,5-트리아자나프탈렌,
    (146) 4-(4-히드록시부틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[3,4-c]1,4,5-트리아자나프탈렌,
    (147) (±)-4-(3-히드록시부틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로) [3,4-c]1,4,5-트리아자나프탈렌,
    (148) 4-이소부틸티오-6,7,8,9-테트라히드로-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (149) 4-(4-히드록시부틸)티오-6,7,8,9-테트라히드로-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (150) 8-플루오로-4-(4-히드록시부틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (151) 8-플루오로-4-(2-히드록시에틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (152) (±)-4-(3-히드록시-2-메틸프로필)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[3,4-c]1,4,5-트리아자나프탈렌,
    (153) 4-이소부틸티오-8-니트로-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로) [4,3-a]퀴녹살린,
    (154) 4-(3-히드록시프로필)티오-8-니트로-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (155) 4-(4-히드록시부틸)티오-8-니트로-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (156) 4-(5-히드록시펜틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[3,4-c]1,4,5-트리아자나프탈렌,
    (157) 4-(6-히드록시헥실)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[3,4-c]1,4,5-트리아자나프탈렌,
    (158) 8-클로로-4-(5-히드록시펜틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (159) 8-클로로-4-(6-히드록시헥실)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (160) 4-[1-(히드록시메틸)시클로프로필-1-일]메틸티오-(5-트리플루오로메틸 -1,2,4- 트리아졸로)[3,4-c]1,4,5-트리아자나프탈렌,
    (161) 8-플루오로-4-(5-히드록시펜틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (162) 8-플루오로-4-(6-히드록시헥실)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (163) 4-이소부틸티오-7-메톡시카르보닐-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (164) 8-히드록시메틸-4-이소부틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (165) 8-히드록시메틸-4-(3-히드록시프로필)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (166) 8-클로로-4-[1-(히드록시메틸)시클로프로필-1-일]메틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (167) (±)-8-클로로-4-(3-히드록시-2-메틸프로필)티오-(5-트리플루오로메틸 -1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (168) 8-브로모-4-이소부틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로) [4,3-a]퀴녹살린,
    (169) 8-브로모-4-(3-히드록시프로필)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (170) 8-브로모-4-(4-히드록시부틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (171) 4-이소부틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]1,4,5트리아자나프탈렌,
    (172) 4-시클로펜틸티오-6-히드록시메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (173) 4-시클로헥실티오-6-히드록시메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (174) (±)-8-플루오로-4-(2-히드록시프로필)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (175) (±)-8-플루오로-4-(3-히드록시-2-메틸프로필)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (176) 4-부틸티오-6-히드록시메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로) [4,3-a]퀴녹살린,
    (177) 4-(4-플루오로페닐)티오-6-히드록시메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (178) 4-부틸티오-8-클로로-6-히드록시메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (179) 8-클로로-4-시클로헥실티오-6-히드록시메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (180) (±)-8-클로로-4-(2-히드록시프로필)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (181) (±)-4-(2-히드록시프로필)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[3,4-c]1,4,5-트리아자나프탈렌,
    (182) 6-히드록시메틸-4-이소부틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (183) 8-클로로-4-(4-플루오로페닐)티오-6-히드록시메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (184) 8-클로로-4-시클로펜틸티오-6-히드록시메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (185) 4-(4-히드록시프로필)티오-8-트리플루오로메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (186) 4-(4-히드록시부틸)티오-8-트리플루오로메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (187) 4-(4-히드록시펜틸)티오-8-트리플루오로메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (188) (±)-시스-8-플루오로-4-[2-(히드록시메틸)시클로프로필]메틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (189) (±)-시스-8-클로로-4-[2-(히드록시메틸)시클로프로필]메틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (190) 4-시클로헥실티오-8-플루오로-6-히드록시메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (191) 4-부틸티오-8-플루오로-6-히드록시메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (192) 4-시클로펜틸티오-8-플루오로-6-히드록시메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (193) 8-플루오로-4-(4-플루오로페닐)티오-6-히드록시메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (194) 8-플루오로-6-히드록시메틸-4-이소부틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (195) 8-클로로-4-알릴티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (196) 4-알릴티오-8-플루오로-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (197) 4-알릴티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[3,4-c]1,4,5-트리아자나프탈렌,
    (198) (±)-시스-4-[2-(히드록시메틸)시클로프로필]메틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[3,4-c]1,4,5-트리아자나프탈렌,
    (199) 8-클로로-4-(4-히드록시-2-부테닐)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (200) 8-플루오로-4-(4-히드록시-2-부테닐)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (201) 4-(4-히드록시-2-부테닐)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로) [3,4-c]1,4,5-트리아자나프탈렌,
    (202) (±)-트랜스-8-플루오로-4-[2-(히드록시메틸)시클로프로필]메틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (203) (±)-트랜스-8-클로로-4-[2-(히드록시메틸)시클로프로필]메틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (204) (±)-트랜스-4-[2-(히드록시메틸)시클로프로필]메틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[3,4-c]1,4,5-트리아자나프탈렌,
    (205) 4-시클로프로필메틸티오-8-히드록시메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (206) (±)-8-플루오로-4-(2-히드록시메틸부틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (207) (±)-8-클로로-4-(2-히드록시메틸부틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (208) (±)-4-(2-히드록시메틸부틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[3,4-c]1,4,5-트리아자나프탈렌,
    (209) 4-(시클로프로필메틸)티오-7-메톡시카르보닐-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[3,4-c]1,4,5-트리아자나프탈렌,
    (210) 4-시클로펜틸티오-8-히드록시메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (211) 4-시클로헥실티오-8-히드록시메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (212) 4-부틸티오-8-히드록시메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로) [4,3-a]퀴녹살린,
    (213) 8-클로로-4-(시클로프로필메틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (214) 4-(시클로프로필메틸)티오-8-플루오로-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (215) 4-(시클로프로필메틸)티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로) [3,4-c]1,4,5-트리아자나프탈렌,
    (216) 4-시클로프로필메틸티오-8-플루오로-6-히드록시메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (217) 4-페닐티오-7-아미노-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (218) 6-아미노-4-페닐티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (219) 8-아미노-4-페닐티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (220) 4-벤질-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (221) 4-이소부틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (222) 4-메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (223) 4-이소프로필-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (224) 4-페닐-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (225) 4-(티오펜-3-일)-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (226) 4-(푸란-3-일)-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (227) 4-(4-디메틸아미노페닐)-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (228) 4-페닐티오-테트라졸로[1,5-a]퀴녹살린,
    (229) 4-알릴티오-테트라졸로[1,5-a]퀴녹살린,
    (230) 4-페닐설피닐-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (231) 4-이소프로필설피닐-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[3,4-c] 1,4,5-트리아자나프탈렌,
    (232) 6-t-부틸아미노-4-페닐티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로) [4,3-a]퀴녹살린,
    (233) 6-아세틸아미노-4-페닐티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로) [4,3-a]퀴녹살린,
    (234) 6-메틸아미노-4-페닐티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로) [4,3-a]퀴녹살린,
    (235) 8-메틸아미노-4-페닐티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로) [4,3-a]퀴녹살린,
    (236) 4-이소프로필티오메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (237) 4-시클로펜틸티오메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (238) 4-페닐티오메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (239) 8-히드록시메틸-4-이소프로필티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (240) 7-히드록시메틸-4-페녹시-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로) [4,3-a]퀴녹살린,
    (241) 8-히드록시메틸-4-페녹시-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로) [4,3-a]퀴녹살린,
    (242) 7-히드록시메틸-4-페닐티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로) [4,3-a]퀴녹살린,
    (243) 8-히드록시메틸-4-페닐티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로) [4,3-a]퀴녹살린,
    (244) 6-히드록시메틸-4-이소프로필티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (245) 6-히드록시메틸-4-페닐티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로) [4,3-a]퀴녹살린,
    (246) 6-히드록시메틸-4-이소프로필티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸리노)[4,3-a]퀴녹살린,
    (247) 4-(4-플루오로페닐)티오-8-히드록시메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (248) 8-클로로-6-히드록시메틸-4-이소부틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (249) 7-히드록시메틸-4-이소부틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (250) 4-(시클로프로필메틸)티오-7-히드록시메틸-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[3,4-c]1,4,5-트리아자나프탈렌,
    (251) 8-포르밀-4-이소프로필티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로) [4,3-a]퀴녹살린,
    (252) 8-포르밀-4-이소부틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로) [4,3-a]퀴녹살린,
    (253) 4-이소프로필티오-8-(2-메톡시카르보닐에테닐)-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (254) 4-이소부틸티오-8-(3-옥소-1-부테닐)-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (255) 8-(3-히드록시-1-프로페닐)-4-이소프로필티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (256) 8-비닐-4-이소부틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (257) 8-(2-히드록시에틸)-4-이소부틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (258) 8-(1-히드록시에틸)-4-이소부틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (259) 6-(2-히드록시에틸)-4-이소부틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (260) 4-시클로펜틸티오-8-(2-히드록시에틸)-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (261) 4-시클로헥실티오-8-(2-히드록시에틸)-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (262) 4-부틸티오-8-(2-히드록시에틸)-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (263) 8-아세틸-4-이소부틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로) [4,3-a]퀴녹살린,
    (264) 6-브로모메틸-4-이소프로필티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (265) 6-아미노메틸-4-이소프로필티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (266) 8-아미노메틸-4-이소프로필티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (267) 6-디메틸아미노메틸-4-이소프로필티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (268) 8-디메틸아미노메틸-4-이소프로필티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (269) 4-메톡시-8-메톡시카르보닐-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로) [4,3-a]퀴녹살린,
    (270) 4-메톡시-8-(2-메톡시카르보닐에테닐)-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (271) 4-메톡시-8-(2-메톡시카르보닐에틸)-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (272) 4-이소부틸-8-(2-메톡시카르보닐에틸)-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (273) 8-(3-히드록시프로필)-4-(3-히드록시프로필)티오-(5-트리플루오로메틸 -1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (274) 8-(3-히드록시프로필)-4-이소부틸티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (275) 4-시클로헥실티오-8-(3-히드록시프로필)-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (276) 4-부틸티오-8-(3-히드록시프로필)-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (277) 4-(4-플루오로페닐)티오-8-(3-히드록시프로필)-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (278) 4-시클로펜틸티오-8-(3-히드록시프로필)-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (279) 4-이소부틸티오-8-니트릴-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로) [4,3-a]퀴녹살린,
    (280) 4-이소프로필티오-8-니트릴-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로) [4,3-a]퀴녹살린,
    (281) 4-(4-히드록시부틸)티오-8-니트릴-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (282) 4-(3-히드록시프로필)티오-8-니트릴-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (283) 8-카르바모일-4-이소프로필티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (284) 8-(N,N-디메틸카르바모일)-4-페닐티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (285) 8-카르바모일-4-페닐티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로) [4,3-a]퀴녹살린,
    (286) 8-(N-페닐카르바모일)-4-페닐티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (287) 4-이소프로필티오-8-(N-페닐카르바모일)-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (288) 8-(N,N-디메틸카르바모일)-4-이소프로필티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (289) 7-카르바모일-4-이소프로필티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (290) 8-[N-(2-히드록시에틸)카르바모일]-4-이소프로필티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (291) 4-이소프로필티오-8-[N-(2-모르폴리노에틸)카르바모일]-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린,
    (292) 8-[N-(디메틸아미노메틸렌)카르바모일]-4-이소프로필티오-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)[4,3-a]퀴녹살린인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항에 기재한 화학식 I로 표시되는 축합 피라진 화합물, 또는 이들의 비독성염을 유효 성분으로 함유하는 각종 염증성 질환, 만성 관절 류머티스, 알레르기, 기관지 천식, 아토피성 피부염, 건선, 허혈 재관류 상해의 억제, 신장염, 간염, 다발성 경화증, 궤양성 대장염, 급성 호흡 궁박 증후군, 이식 장기 거부 반응의 억제, 패혈증, 당뇨병, 자기 면역 질환, 암전이, 동맥경화, AIDS의 예방 및 치료제.
  8. 화합물이,
    (1) 4-(4-클로로페닐)티오(1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린,
    (2) 4-(피리미딘-2-일)티오(1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린,
    (3) 4-메톡시카르보닐메틸티오(5-메틸-1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린,
    (4) 4-페닐티오-8-클로로(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린,
    (5) 4-페닐메틸티오(1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린,
    (6) 4-(2-클로로페닐)티오(1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린,
    (7) 4-(4-메톡시페닐)티오(1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린,
    (8) 4-알릴티오(1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린,
    (9) 4-(4-클로로페닐)티오(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린,
    (10) 4-페닐메틸티오(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린,
    (11) 4-(피리딘-2-일)티오(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린,
    (12) 4-페닐티오(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린,
    (13) 4-(4-메톡시페닐)티오(5-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린, 또는
    (14) 4-페닐(5-메틸-1,2,4-트리아졸로)-[4,3-a]퀴녹살린인 것을 특징으로 하는 제1항에 기재된 화합물, 또는 이들의 비독성염을 유효 성분으로 함유하는 접착 분자 발현 억제제.
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000034278A1 (fr) * 1998-12-04 2000-06-15 Toray Industries, Inc. Derives triazolo, et inhibiteurs de chimiokines contenant ces derives comme ingredient actif
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
DE10234425A1 (de) * 2002-07-29 2004-02-12 Bayer Ag Substituierte Thiazine als Materialschutzmittel
BRPI0407926A (pt) * 2003-03-27 2006-02-21 Pfizer Prod Inc 4-amino[1,2,4]triazol[4,3-a]quinoxalinas substituìdas
WO2007087250A2 (en) * 2006-01-23 2007-08-02 Amira Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic inhibitors of 5-lipoxygenase
JP2010524953A (ja) 2007-04-17 2010-07-22 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 縮合ヘテロ環１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型阻害剤
WO2010030785A2 (en) * 2008-09-10 2010-03-18 Kalypsys Inc. Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease
TR201814710T4 (tr) * 2011-09-30 2019-01-21 C&C Res Lab Yeni Geliştirilmiş Değişik Halkalı Heterosiklik Türevler Ve Bunların Kullanımı
US9266891B2 (en) 2012-11-16 2016-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-A]pyrazines that are BRD4 inhibitors
US9428513B2 (en) * 2013-11-07 2016-08-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Triazolopyrazine
CA2939082C (en) 2014-02-13 2022-06-07 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
WO2015123437A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
EA201691594A1 (ru) 2014-02-13 2017-02-28 Инсайт Корпорейшн Циклопропиламины в качестве ингибиторов lsd1
WO2015123408A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
WO2016007727A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
US9695167B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted triazolo[1,5-a]pyridines and triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
US9695168B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted imidazo[1,5-α]pyridines and imidazo[1,5-α]pyrazines as LSD1 inhibitors
TW201613925A (en) 2014-07-10 2016-04-16 Incyte Corp Imidazopyrazines as LSD1 inhibitors
EP3277689B1 (en) 2015-04-03 2019-09-04 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as lsd1 inhibitors
CN110402244B (zh) 2015-08-12 2023-02-03 因赛特公司 Lsd1抑制剂的盐
TWI609870B (zh) * 2016-02-12 2018-01-01 美國禮來大藥廠 Pde1抑制劑
PE20190377A1 (es) 2016-04-22 2019-03-08 Incyte Corp Formulaciones de un inhibidor de lsd 1
CN106212487B (zh) * 2016-07-28 2018-11-13 浙江工业大学 一种含甲氧基苯并吡嗪结构的1,2,4-三唑衍生物作为杀菌剂的应用
TW201920188A (zh) 2017-08-10 2019-06-01 美商美國禮來大藥廠 [1,2,4]三唑衍生物
US10968200B2 (en) 2018-08-31 2021-04-06 Incyte Corporation Salts of an LSD1 inhibitor and processes for preparing the same
CN112979659B (zh) * 2021-02-22 2022-07-08 中国医科大学 一类HIF-2α小分子抑制剂的制备及用途

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1146770A (en) 1967-02-03 1969-03-26 Ici Ltd S-triazolo[4,3-a]pyrazine derivatives
GB1235910A (en) 1968-12-10 1971-06-16 Ici Ltd Pharmaceutical compositions
US3979387A (en) 1975-06-10 1976-09-07 Eli Lilly And Company 4,5-Dihydrotetrazolo(1,5-A)quinoxalines
US3987196A (en) 1975-06-10 1976-10-19 Eli Lilly And Company Tetrazolo(1,5-a)quinoxalines for control of phytopathogens
US4191767A (en) 1977-01-07 1980-03-04 Westwood Pharmaceuticals, Inc. Method for treating fungal infection in mammals with imidazo [1,2-a]quinoxalines
US4200750A (en) 1977-01-07 1980-04-29 Westwood Pharmaceuticals Inc. 4-Substituted imidazo [1,2-a]quinoxalines
US4198508A (en) 1977-01-07 1980-04-15 Westwood Pharmaceuticals Inc. Process for preparing 4-substituted imidazo[1,2-a]quinoxalines
US4160097A (en) 1977-01-07 1979-07-03 Westwind Pharmaceuticals, Inc. 1-(2-Phenylureylene)imidazoles
US4191766A (en) 1977-01-07 1980-03-04 Westwood Pharmaceuticals, Inc. Method for reducing immunological response
SE439308B (sv) 1978-08-02 1985-06-10 Roussel Uclaf Imidazo(1,2-a)kinoxaliner och farmaceutiska kompositioner derav
JPS5759872A (en) * 1980-09-30 1982-04-10 Sogo Yatsukou Kk Novel imidazole derivative and its preparation
GB8913011D0 (en) 1989-06-06 1989-07-26 Wellcome Found Anticonvulsant pyrazines
FR2662163A1 (fr) * 1990-05-16 1991-11-22 Lipha Nouvelles 8-amino-1,2,4-triazolo(4,3-a) pyrazines, procedes de preparation et medicaments les contenant.
DK0556393T3 (da) 1990-11-06 2000-10-16 Yamanouchi Pharma Co Ltd Tilkondenseret pyrazinderivat
DK31093D0 (ko) 1993-03-19 1993-03-19 Novo Nordisk As
CA2162023A1 (en) 1993-05-06 1994-11-24 Poul Jacobsen [1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline compounds, their preparation and use
ATE210663T1 (de) * 1994-06-20 2001-12-15 Takeda Chemical Industries Ltd Kondensierte imidazolderivate, ihre herstellung und verwendung
EP0705834A1 (de) 1994-07-27 1996-04-10 Ciba-Geigy Ag Azaaliphatisch Überbrückte Chinoxalin-2,3-dione
SK282635B6 (sk) 1994-09-16 2002-10-08 Novo Nordisk A/S [1,2,4]Triazolo[4,3-a]chinoxalinónové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok, spôsob prípravy [1,2,4]triazolo[4,3-a] chinoxalinónových zlúčenín a ich použitie
DE69511420T2 (de) 1994-09-16 2000-03-30 Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd [1,2,4]-TRIAZOLO[4,3-a]CHINOXALINON-DERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG

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