KR20010024220A - 신규한 ｎｐｙ 길항제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 뉴로펩티드 Y 길항제로 유용하고, 특히 심혈관 질환, 예를 들어 혈관수축 치료에 유용한, 제약학상 유용한 화학식 I의 화합물을 제공한다.

＜화학식 I＞

식 중, Ar¹, R¹, R², R³, R⁴, R⁵및 R⁶은 명세서에서 주어진 의미를 갖는다.

Description

신규한 ＮＰＹ 길항제 {New NPY Antagonists}

뉴로펩티드 Y (NPY)는 36개의 아미노산으로 구성되어 있는 펩티드이다. 최근, NPY가 말초 교감 신경계에서 중요한 보조 전달물질이라는 것이 밝혀졌다.

교감 신경 활성화의 효과는 노르아드레날린의 뉴론성 방출에 기인할 뿐 아니라 교감 신경 말단으로부터의 NPY의 동시 방출 결과일 수 있다고 간주되어 왔다 [Pharmacological Reviews (1996) 48, 113].

방출된 NPY는 심장에 있는 혈관 (관상 동맥) 및 대부분의 말초 기관에 있는 혈관을 두드러지게 수축시키는 것으로 알려져 있다. 이러한 NPY의 혈관수축 작용은 Y₁으로 알려져 있는 수용체 아형에 의해 매개되는 것이라고 생각된다.

방출된 NPY는 또한 자율 신경 말단에 작용하여 신경전달물질의 방출을 억제할 수 있으며, 또 그렇게 되는 경우 아세틸콜린의 방출이 감소되어 심장 미주신경의 긴장을 감소시킬 수 있다. 이러한 NPY의 작용은 Y₂라고 알려져 있는 수용체 아형에 의해 매개되는 것으로 생각된다.

Y₃, Y₄, Y₅및 Y₆아수용체를 비롯한 다른 NPY-수용체 아형들이 확인되었다. 이러한 아수용체의 정확한 기능이 상세하게는 확인되지 않았지만, Y₅아수용체는 섭식 조절에 관여하는 것으로 생각된다 [Exp. Opon. Invest. Drugs, 6, 437 (1997)].

혈장 내 NPY 농도의 증가는 협심증, 심근경색증 및 고혈압을 비롯한 몇몇 심혈관 질환에서 관찰되어 왔다. 또한, 정서적 스트레스가 혈장 내 NPY의 수치를 상당히 증가시키는 것으로 밝혀졌다 [Circulation (1994) 90, I-268, Abstract No. 1445]. 이러한 관찰은 심근 허혈성 심장 질환 및 고혈압에서 NPY가 중요한 병원임을 시사한다. 또한, NPY는 관상 혈관수축을 일으키고 미주신경의 긴장을 감소시킴으로써, 환자가 심실의 세동 및 갑작스런 심장사를 일으키게 할 수 있다.

따라서, 효과적인 NPY 길항제는 특히 심혈관 질환의 치료에 유용할 것으로 기대된다.

＜종래기술＞

NPY의 비펩티드 길항제가 유럽 특허 출원 제614 911호, 동 제747 357호, 동 제747 356호 및 동 제747 378호, 국제 특허 출원 공개 제94/17035호, 동 제97/19911호, 동 제97/19913호, 동 제97/19914호, 동 제96/22305호, 동 제96/40660호, 동 제96/12490호, 동 제97/09308호, 동 제97/20820호, 동 제97/20821호, 동 제97/20822호, 동 제97/20823호, 미국 특허 제5,552,411호 및 동 제5,567,714호에 기재되어 있다.

유럽 특허 출원 제747 357, 동 제747 356호 및 동 제747 378호에는 Y₁아수용체 길항제로서의 디히드로피리딘 유도체가 기재되어 있다.

국제 특허 출원 공개 제96/12490호, 동 제97/09308호 및 미국 특허 제5,567,714호에는 Y₁아수용체 길항제로서의 벤조티오펜 및 인돌 유도체가 기재되어 있다.

국제 특허 출원 공개 제96/40660호에는 Y₁아수용체 길항제 또는 부분 Y₁아수용체 길항제로서의 벤질아민 유도체가 기재되어 있다.

미국 특허 제5,552,411호에는 Y₁아수용체 길항제로서의 퀴놀린 유도체가 기재되어 있다.

국제 특허 출원 공개 제97/20820호, 동 제97/20821호, 동 제97/20822호 및 동 제97/20823호에는 Y₅아수용체 길항제로서의 퀴나졸린 유도체가 기재되어 있으며, 섭식 질환 치료에서의 용도를 제시하고 있다.

국제 특허 출원 공개 제96/22305호에 기재된 화합물들은 Y₂아수용체 길항제로 기재되어 있으며, 섭식 질환 치료에서의 용도에 대해서도 제시하고 있다. 이 화합물들 중에서 특히 N-(디페닐프로피오닐)아르기닌의 페닐알라닌아미드 유도체가 기재되어 있다.

유럽 특허 출원 제614 911호 및 국제 특허 출원 공개 제94/17035호에 기재되어 있는 화합물들이 Y₁아수용체 길항제인지 Y₂아수용체 길항제인지는 언급되어 있지 않다.

국제 특허 출원 공개 제94/17035호에는 NPY의 길항제로서의 (R)-N²-(디페닐아세틸)-N-[(4-히드록시페닐)메틸]아르기닌 아미드를 비롯하여 특정 아미노산 유도체가 기재되어 있다. 상기 분자에 있어서 (4-히드록시) 치환된 페닐기에 대해 α-위치에 있는 탄소 원자 상의 치환체의 존재는 언급되어 있지도 않고 제안하지도 않았다.

놀랍게도, 본 발명자들은 상기 언급된 페닐기에 대해 α-위치에 있는 탄소 원자에 치환체를 함유하는 상기 화합물의 신규한 동족체가 주목할만하게 우수한 NPY 길항제라는 것을 밝혀내었다.

본 발명은 제약학상 유용한 신규 화합물, 특히 뉴로펩티드 Y의 길항제, 약제로서의 이들 화합물의 용도, 그를 함유하는 제약 조성물 및 그의 제조를 위한 합성 경로에 관한 것이다.

본 발명에 따라 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 유도체 (이후부터는 이 둘을 함께 "본 발명의 화합물"이라고 언급함)를 제공한다.

식 중,

Ar¹은 화학식구조 단편을 나타내거나, 또는 OH, 할로 또는 C_1-7알콕시 중에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의 치환된 1-나프틸 또는 2-나프틸을 나타내고;

R¹은 C(O)NH₂, (히드록시 또는 아미노 중에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나 종결되는) C_1-4알킬이거나, 또는 (Ar¹에 있는) R⁷과 함께 C_2-3알킬렌을 형성하고;

R⁴는 H, C_1-7알킬 또는 C_1-4알킬렌페닐 (C_1-4알킬렌페닐에서, 페닐기는 OH 또는 C_1-4알콕시 중에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환됨)을 나타내고;

R⁵및 R⁶은 독립적으로 H, OH, C_1-4알킬, C_1-4알콕시 또는 할로를 나타내고;

R⁷은 H 또는, OH를 나타내거나, 또는 R¹과 함께 C_2-3알킬렌을 형성하고;

R⁸은 H, 할로, OH, C_1-7알콕시, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, -(CH₂)_nC(O)N(R¹⁰)R¹¹, -(CH₂)_nN(H)C(O)N(R¹⁰)R¹¹또는 -O(CH₂)_nC(O)OR¹⁰을 나타내고;

R⁹는 H, 할로, OH 또는 C_1-7알콕시를 나타내고;

R², R³, R¹⁰및 R¹¹은 독립적으로 H 또는 C_1-7알킬을 나타내고;

n은 1, 2, 3 또는 4를 나타낸다.

제약학상 허용가능한 유도체에는 용매화물 또는 염이 포함된다. 언급될 수 있는 특정 염으로는 염산, 아세트산 및 캄포르술폰산의 염이 포함된다.

본 발명의 화합물은 호변이성질을 나타낼 수 있다. 모든 호변이성질체 형태 및 그의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.

본 발명의 화합물은 또한 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있으므로 광학 및(또는) 부분입체이성질을 나타낼 수 있다. 모든 부분입체이성질체는 통상적인 기술, 예를 들면 크로마토그래피 또는 분별결정법을 사용하여 분리할 수 있다. 분별결정법 또는 HPLC 등의 통상적인 기술을 사용하여 화합물들의 라세미체 또는 기타 혼합물을 분할시킴으로써 여러가지 입체이성질체들을 단리할 수 있다. 원하는 광학 이성질체들은 라세미화 또는 에피머화를 일으키지 않는 조건하에서 광학적으로 활성인 적합한 출발물질을 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 원하는 광학 이성질체들은 예를 들어, 중간체를 호모키랄 산과 반응시키고, 부분입체이성질체 유도체를 통상적인 방법 (예, HPLC, 실리카에서의 크로마토그래피)에 의해 분리하고, 광학적으로 순수한 중간체로 다시 전환시키는 유도체화법에 의해 얻어질 수 있다. 모든 입체이성질체들은 본 발명의 범위 내에 포함된다.

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R¹⁰및 R¹¹이 나타낼 수 있는 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고(거나), 고리 또는 비고리형일 수 있고(거나), 포화 또는 불포화될 수 있고(거나), 경우에 따라서는 산소에 의해 단속될 수 있다. R⁵, R⁶, R⁸및 R⁹가 나타낼 수 있으며, Ar¹및 R⁴가 치환될 수 있는 알콕시기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고(거나), 고리 또는 비고리형일 수 있고(거나), 포화 또는 불포화일 수 있고(거나), 경우에 따라서는 산소에 의해 단속될 수 있다. R⁴가 나타낼 수 있는 알킬렌페닐기의 알킬렌 부분은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고(거나) 포화 또는 불포화될 수 있다. R¹및 R⁷이 함께 나타낼 수 있는 알킬렌기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고(거나) 포화 또는 불포화될 수 있다.

R⁵, R⁶, R⁸및 R⁹가 나타낼 수 있으며, Ar¹이 치환될 수 있는 할로기에는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도가 포함된다.

구조 단편에서 탄소 원자에 있는 물결선은 단편의 결합 위치를 나타낸다.

약어들은 본 명세서의 끝에 열거되어 있다.

바람직한 화학식 I의 화합물에는

R¹은 C(O)NH₂, CH₂OH, 에틸, 또는 특히 메틸을 나타내고;

R²는 H를 나타내고;

R³은 H 또는 메틸을 나타내고;

R⁴는 H를 나타내고;

R⁵는 OH, 할로, 메틸, 메톡시, 또는 특히 H를 나타내고;

R⁶은 OH, 할로, 메틸, 메톡시, 또는 특히 H를 나타내고;

R⁷은 H를 나타내고;

R⁸은 OCH₃, 브로모, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂N(H)C(O)NH₂, 또는 특히 OH를 나타내고;

R⁹는 H를 나타내고;

R¹⁰은 H를 나타내고;

R¹¹은 H를 나타내는 화합물들이 포함된다.

바람직한 화학식 I의 화합물에는 단편에서 Ar¹에 대해 α-위치에 있는 탄소 원자가

(a) R¹이 C_1-4알킬을 나타내는 경우에는 R-배위를 취하고,

(b) R¹이 C(O)NH₂또는 CH₂OH를 나타내는 경우에는 S-배위를 취하는 화합물들이 포함된다.

상기 단편에서 탄소 원자에 있는 물결선은 단편의 결합 위치를 나타낸다.

본 발명의 바람직한 화합물에는

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]아르기닌 아미드;

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-(1-페닐프로필)아르기닌 아미드;

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드;

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드;

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]아르기닌 아미드;

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-[1-(4-브로모페닐)에틸]아르기닌 아미드;

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-브로모페닐)에틸]아르기닌 아미드;

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(3-메톡시페닐)에틸]아르기닌 아미드;

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-(1-페닐에틸)아르기닌 아미드;

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-(1-페닐에틸)아르기닌 아미드;

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-시클로프로필-1-(4-메톡시페닐)-메틸]아르기닌 아미드;

(R)-N²-(디페닐아세틸)-N-(1-메틸-1-페닐에틸)아르기닌 아미드;

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-(1-인다닐)아르기닌 아미드;

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(S 또는 R)-N-(1-카르바모일-페닐메틸)아르기닌 아미드;

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(R 또는 S)-N-[1-카르바모일-(4-메톡시페닐)메틸]아르기닌 아미드;

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)아르기닌 아미드;

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)아르기닌 아미드;

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[2-히드록시-1-(4-메톡시페닐)에틸]아르기닌 아미드;

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-[2-히드록시-1-(4-메톡시페닐)에틸]아르기닌 아미드;

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드;

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]아르기닌 아미드;

(R)-N²-(디페닐아세틸)-N-메틸-(R)-N-(1-페닐에틸)아르기닌 아미드;

(R)-N²-(디페닐아세틸)-N-메틸-(S)-N-(1-페닐에틸)아르기닌 아미드;

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-시클로프로필메톡시페닐)에틸]아르기닌 아미드;

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-벤질옥시페닐)에틸]아르기닌 아미드;

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-페녹시페닐)에틸]아르기닌 아미드;

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-페닐페닐)에틸]아르기닌 아미드;

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(2-나프틸)에틸]아르기닌 아미드;

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(1-나프틸)에틸]아르기닌 아미드;

(R)-N²-[(R,S)-2-(4-메톡시페닐)페닐아세틸]-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드;

(R)-N²-[(R,S)-2-(4-메틸페닐)페닐아세틸]-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드;

(R)-N²-[(R,S)-2-(4-클로로페닐)페닐아세틸]-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드;

(R)-N²-(4,4'-디클로로디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드;

(R)-N²-[(R,S)-2-(4-히드록시페닐)페닐아세틸]-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드;

(R)-N^ω-(에틸)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]아르기닌 아미드;

(R)-N^ω-(벤질)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]아르기닌 아미드;

(R)-N^ω-(1-(4-히드록시페닐)에틸)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드;

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-(아미노카르보닐메틸)페닐)에틸]아르기닌 아미드;

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-(아미노카르보닐아미노메틸)페닐)에틸]아르기닌 아미드;

(R)-N²-(4,4'-디클로로디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-(아미노카르보닐메틸)페닐)에틸]아르기닌 아미드; 및

(R)-N²-(4,4'-디클로로디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-(아미노카르보닐아미노메틸)페닐)에틸]아르기닌 아미드가 포함된다.

본 발명의 특히 바람직한 화합물에는

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]아르기닌 아미드;

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드;

(R)-N²-[(R,S)-2-(4-클로로페닐)페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드;

(R)-N²-(4,4'-디클로로디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드; 및

(R)-N²-[(R,S)-2-(4-히드록시페닐)페닐아세틸]-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드가 포함된다.

＜제법＞

본 발명에 의해 하기의 방법들을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 제공된다:

(a) 하기 화학식 II의 화합물을, 예를 들어 적합한 염기 (예, DiPEA 또는 트리에틸아민) 및 적합한 유기 용매 (예, DMF, THF 또는 그의 혼합물)의 존재하에 실온에서, 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 황산수소염과 반응시키는 화학식 I의 화합물의 제법.

R^aSC(=NR⁴)NH₂

식 중, Ar¹, R¹, R², R³, R⁴, R⁵및 R⁶은 상술한 바와 동일하고, R^a는 C_1-4알킬 (예, 메틸)을 나타낸다.

(b) 상술한 화학식 II의 화합물을, 예를 들어 적합한 염기 (예, DiPEA 또는 트리에틸아민) 및 적합한 유기 용매 (예, DMF)의 존재하에 실온에서, 1H-피라졸-1-카르복스아미딘 또는 그의 히드로할라이드염과 반응시키는, R⁴가 H를 나타내는 화학식 I의 화합물의 제법.

(c) 상술한 화학식 II의 화합물을, 예를 들어 적합한 염기 (예, DiPEA 또는 트리에틸아민) 및 적합한 유기 용매 (예, 아세토니트릴 또는 DMF)의 존재하에 실온 내지 70 ℃에서, 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 황산수소염과 반응시키는 화학식 I의 화합물의 제법.

R^aOC(=NR⁴)NH₂

식 중, R^a및 R⁴는 상술한 바와 동일하다.

(d) 상술한 화학식 II의 화합물을, 예를 들어 적합한 염기 (예, DiPEA 또는 트리에틸아민) 및 적합한 유기 용매 (예, 아세토니트릴 또는 DMF)의 존재하에 실온 내지 70 ℃에서, 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는, R⁴가 H를 나타내는 화학식 I의 화합물의 제법.

식 중, m은 2 또는 3을 나타낸다.

(e) 하기 화학식 VI의 화합물을, 예를 들어 적합한 용매 (예, DMF)의 존재하에 실온에서, 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 화학식 I의 화합물의 제법.

R⁴NH₂

식 중, R^b는 C_1-4알킬 (예, 메틸)을 나타내고, Ar¹, R¹, R², R³, R⁴, R⁵및 R⁶은 상술한 바와 동일하다.

(f) 하기 화학식 VIII의 화합물을, 예를 들어 적합한 염기 (예, 트리에틸아민 또는 DiPEA) 및 적합한 유기 용매 (예, CH₂Cl₂)의 존재하에 -10 ℃ 내지 환류 온도 (예, -10 내지 30 ℃)에서, 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시키는 화학식 I의 화합물의 제법.

식 중, Ar¹, R¹, R², R³, R⁴, R⁵및 R⁶은 상술한 바와 동일하다.

(g) 상술한 화학식 VIII의 화합물을, 예를 들어 적합한 염기 (예, DiPEA, 피리딘 또는 중탄산나트륨) 및 적합한 유기 용매 (예, 미량의 DMF가 존재하거나 존재하지 않는 THF, EtOAc 또는 CH₂Cl₂)의 존재하에 실온 이하에서, 하기 화학식 X의 화합물과 반응시키는 화학식 I의 화합물의 제법.

식 중, R⁵및 R⁶은 상술한 바와 동일하다.

(h) 상술한 화학식 VIII의 화합물을, 예를 들어 적합한 펩티드 커플링계 (예, BOP 시약), 염기 (예, 트리에틸아민) 및 적합한 유기 용매 (예, 아세토니트릴)의 존재하에 실온 이하에서, 하기 화학식 XI의 화합물과 반응시키는 화학식 I의 화합물의 제법.

식 중, R⁵및 R⁶은 상술한 바와 동일하다.

화학식 II의 화합물은 하기 화학식 XII의 화합물을, 예를 들어 화학식 I의 화합물 제조에 대해 상술한 조건과 유사한 조건하에서, 상술한 화학식 IX의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

식 중, Ar¹, R¹, R²및 R³은 상술한 바와 동일하다.

별법으로, 화학식 II의 화합물은 상술한 화학식 XII의 화합물을, 예를 들어 화학식 I의 화합물에 대해 상술한 조건 (제조 단계 (g))과 유사한 조건하에서, 상술한 화학식 X의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

별법으로, 화학식 II의 화합물은 상술한 화학식 XII의 화합물을, 예를 들어 화학식 I의 화합물에 대해 상술한 조건 (제조 단계 (h))과 유사한 조건하에서, 상술한 화학식 XI의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 VI의 화합물은 하기 화학식 XIII의 화합물을, 예를 들어 적합한 용매계 (예, CH₂Cl₂또는 MeOH 또는 그의 혼합물)의 존재하에 실온에서, 적합한 요오드화 알킬과 함께 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

식 중, Ar¹, R¹, R², R³, R⁵및 R⁶은 상술한 바와 동일하다.

화학식 VIII의 화합물은 상술한 화학식 XII의 화합물을 화학식 III의 화합물 (또는 그의 황산수소염), 1H-피라졸-1-카르복스아미딘 (또는 그의 히드로할라이드염), 또는 화학식 IV의 화합물 (또는 그의 황산수소염)과 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 합성법에 대해 상기에서 설명한 대로 (각각, 제조 단계 (a), (b) 및 (c)) 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 XII의 화합물은, 예를 들어 적합한 펩티드 커플링계 (예, BOP 시약 및 HOBT 또는 EDC), 염기 (예, DiPEA, 트리에틸아민 또는 디이소프로필아민) 및 적합한 유기 용매 (예, 아세토니트릴, CH₂Cl₂또는 그의 혼합물)의 존재하에 실온에서, (R)오르니틴 또는 그의 유도체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

식 중, Ar¹, R¹, R²및 R³은 상술한 바와 동일하다.

별법으로, 화학식 XII의 화합물은 상술한 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 히드로할라이드염을, 예를 들어 적합한 유기 용매 (예, CH₂Cl₂)의 존재하에, 그리고 화학식 XIV의 화합물이 염이라면 그에 더하여 적합한 염기 (예, 트리에틸아민 또는 DiPEA)의 존재하에 실온에서, (R)오르니틴 2-니트로페닐 에스테르와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 XIII의 화합물은 상술한 화학식 II의 화합물을, 예를 들어 적합한 유기 용매 (예, CH₂Cl₂)의 존재하에 실온에서 이소티오시아네이트 또는 그의 유도체 (예, 벤조일 유도체)와 반응시킨 후, MeOH와 같은 적합한 용매의 존재하에 수성 염기 (예, 탄산칼륨)로 처리하여 제조할 수 있다.

화학식 XIV의 화합물은 시판되거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 공지된 기술을 이용하여 얻을 수 있다. 예를 들어, R²및 R³모두가 H를 나타내는 화학식 XIV의 화합물은 당업계의 숙련자에게 공지되어 있는 조건하에서 하기 화학식 XV의 상응하는 화합물의 환원성 아민화에 의해 제조될 수 있다.

식 중, Ar¹및 R¹은 상술한 바와 동일하다.

광학 활성을 지닌, 화학식 XIV의 화합물은 공지된 기술에 따라 단리할 수 있고, 후속적으로 상술한 라세미화 또는 에피머화를 일으키지 않는 조건하에서 상응하는 화학식 XII, II 및 I의 화합물의 합성에 사용할 수 있다.

화학식 III, IV, V, VII, IX, X, XI, XV의 화합물은 시판되거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 상술한 바와 같은 공지된 기술을 이용하여 얻을 수 있다.

화학식 I, II, III, IV, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV 및 XV의 화합물의 방향족기에 있는 치환기는 당업계의 숙련자에게 공지되어 있는 기술에 의해 상호 전환될 수 있다.

본 발명의 화합물은 통상의 기술을 사용하여 그의 반응 혼합물로부터 단리할 수 있다.

상기 방법들에서, 중간체 화합물들의 관능기를 보호기로 보호할 필요가 있을 수도 있다는 것을 당업계의 숙련자들은 알 것이다.

보호하는 것이 바람직한 관능기로는 히드록시, 아미노, 아미디노, 구아니디노 및 카르복실산 등이 있다. 히드록시의 보호기로는 트리알킬실릴 (예, tert-부틸디메틸실릴 또는 트리메틸실릴), 디아릴알킬실릴기 (예, tert-부틸디페닐실릴) 및 테트라히드로피라닐이 적합하다. 아미노, 아미디노 및 구아니디노의 보호기로는 tert-부틸옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐이 적합하다. 아미디노 및 구아니디노 질소는 일보호되거나 이보호될 수 있다. 카르복실산의 보호기로는 C_1-6알킬 또는 벤질 에스테르가 적합하다.

관능기의 보호 및 탈보호는 상기한 반응 단계 중 임의의 단계 전후에 수행할 수 있다.

보호기는 당업계의 숙련자에 알려져 있는 기술에 따라, 이후에 설명되는 대로 제거될 수 있다.

상기한 중간체 화합물들의 보호된 여러 유도체들이 시판되고 있다.

당업계의 숙련자는, 화학식 I의 화합물을 또다른 방법으로, 몇몇 경우에서는 보다 편리한 방법으로 얻기 위해, 상기 언급한 개별 제조 단계들을 다른 순서로 수행할 수 있고(거나), 개별 반응들을 전 과정 중 다른 단계에서 수행할 수 있다 (즉, 특정 반응과 함께 상기에서 언급한 중간체와는 다른 중간체에 치환체를 가할 수도 있고(거나) 화학적 변형을 수행할 수도 있다). 그 결과 보호기가 필요 없게 될 수도 있고, 또 필요해질 수도 있다. 따라서, 포함되는 화학 반응의 순서 및 형태에 따라 보호기의 필요 여부 및 종류, 또 합성을 수행하는 순서가 달라질 것이다.

보호기의 사용법은 문헌 ["Protective Groups in Organic Chemistry", J W F McOmie에 의해 편집, Plenum Press (1973)] 및 ["Protective Groups in Organic Synthesis", 2판, T W Greene ＆ P G M Wutz, Wiley-Interscience (1991)]에 충분히 기재되어 있다.

당업계의 숙련자들은 또한, 최종 탈보호 단계 전에 제조될 수 있는, 화학식 I의 화합물의 어떤 보호된 유도체가 그 자체로는 약리학적 활성을 갖지 않을 수 있더라도, 이들이 비경구 또는 경구로 투여된 후 체내에서 대사 작용을 통해 약리학적 활성이 있는 본 발명의 화합물을 형성할 수도 있다는 것을 알 것이다. 따라서, 이러한 유도체를 "프로드럭"이라고 말할 수 있다.

화학식 I의 화합물의 모든 프로드럭이 본 발명의 범위 안에 포함된다.

＜의약 및 제약 용도＞

본 발명의 화합물들은 약리 활성을 갖기 때문에 유용하다. 따라서, 이들은 약제로 제시된다.

따라서, 본 발명의 또다른 측면에 따라 약제로 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다.

특히, 본 발명의 화합물은 하기 시험에서 증명된 대로 NPY의 효능 있는 길항제이다.

따라서, 본 발명의 화합물은 심혈관 질환과 같은, NPY에 의해 매개되는(될 수 있는) 질환/질병 치료에 유용할 것으로 기대된다.

따라서, 본 발명의 화합물은 협심증, 심근경색증 및 X 증후군과 같은 관상 동맥성 심장 질환, 또한 고혈압, 긴장항진증 및 만성 심부전증의 치료에 사용되도록 제시된다.

본 발명의 또다른 측면에 따르면, 심혈관 질환을 앓고 있거나, 이러한 질환에 걸리기 쉬운 사람에게 본 발명의 화합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 화합물은 또한 NPY가 발병 원인의 일부라고 생각되는, 만성 신부전증, 갈색세포종과 같은 종양 질환, 감염증, 편두통, 갑상선기능항진증, 또한 비만증 및 당뇨병과 같은 그밖의 질환 치료에 사용되도록 제시된다.

본 발명의 화합물은 하기에서 설명되는 시험에서 증명되는 바와 같이 NPY 아수용체 Y₁의 선택적인 길항제라고 밝혀졌다.

따라서, 본 발명의 화합물은 특히 혈관수축의 억제, 및 혈관수축을 특징으로 하는 질환, 예컨대 편두통, 호톤 증후룬, 레이놀드병, 지망막하출혈 후 혈관경련, 협심증, 관상 경색증, 심부전증, 심부정맥증, 긴장항진증, 내독소 쇼크 및 졸중에 이용된다.

본 발명의 또다른 측면에 따르면, 혈관수축증을 앓고 있거나 이런 질환에 걸리기 쉬운 사람에게 본 발명의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 유도체의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법을 제공한다.

＜제약 제제＞

본 발명의 화합물은 보통 경구, 정맥내, 피하, 구강, 직장내, 경피, 비강, 기관, 기관지내, 임의의 다른 비경구 경로로, 또는 흡입을 통해, 활성 성분을 유리 염기 또는 제약학상 허용가능한 비독성 유기 또는 무기 산부가염으로 포함하는 제약 제제 형태로, 제약학상 허용가능한 투여형으로 투여한다. 치료될 질병 및 환자, 및 투여 경로에 따라 조성물을 여러가지 투여량으로 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물을 또한 심혈관 질환 치료에 유용한 다른 치료제, 예를 들면 β-아드레날린수용체 길항제, ACE-억제제, 이뇨제 및 칼슘 길항제와 조합할 수 있다.

본 발명의 또다른 측면에 따르면, 본 발명의 화합물을 제약학상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 제제를 제공한다.

사람을 치료하는 경우 본 발명의 화합물의 투여량은 경구 투여시에는 하루에 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 1 mg, 비경구 투여시에는 1분에 체중 1 kg 당 0.001 내지 0.1 mg이 적합하다.

본 발명의 화합물은 상기 언급한 종래 기술에 알려져 있는 화합물들보다 부작용이 더 적다는 잇점을 갖는 것으로 관찰되었다.

본 발명의 화합물은 또한 종래 기술에 알려져 있는 화합물에 비해 보다 효능이 있고, 독성이 더 적고, 더 장기간 작용하며, 보다 넓은 범위의 활성을 갖고, 보다 강력하고, 보다 용이하게 흡수된다거나, 종래 화합물을 능가하는 다른 유용한 약리학적 특성을 가진다는 잇점을 가질 수 있다.

＜생물학적 시험＞

시험 A

시험관내에서 NPY Y₁/Y₂수용체에 대한 결합

(a) 수용체를 함유하는 막의 제조

(i) Y₁수용체

래트의 뇌 피질의 주요부를 이 조제에 사용하였다. CO₂를 사용한 후 출혈시켜 래트 (150 내지 250 g의 스프라규-덜리(Sprague-Dawley) 래트 암컷 또는 수컷)를 죽였다. 뇌를 절제해서 빙냉 완충액 (0.3 M 수크로스, 5 mM HEPES; pH 7.4)에 넣었다.

이 물질을 10배 부피의 빙냉 완충액으로 희석하고, 더 작은 조각으로 자르고, 우선 폴리트론으로 균질화한 후 포터-엘버젬(Potter-Elvehjem) 균질화기로 최대 속도에서 10회 움직여서 균질화하였다.

균일물을 650×g에서 10분 동안 4 ℃에서 원심분리하였다. 상등액을 33000×g에서 19분 동안 4 ℃에서 더 원심분리하였다. 펠렛을 완충액에 재용해시키고, 마지막 원심분리 단계를 반복함으로써 1회 세척하였다. 최종 펠렛을 10% (v/v) 글리세롤이 보강된 소량의 (조직 1 g 당 0.3 내지 1 ml) 완충액에 재용해시켰다. 분취량 (약 200 ㎕)을 MeOH와 드라이아이스에서 신속히 냉동시키고, 이후에 사용할 때까지 -80 ℃에서 저장하였다.

단백질 농도를 바이오-래드(Bio-Rad) 키트를 사용하여, 브래드포드(Bradford)법 [Anal. Biochem. (1976) 72, 248]에 따라 측정하였다. 이 Y₁제제는 약 70 내지 80%의 Y₁수용체를 함유하고 있었다.

(ii) Y₂수용체

이 조제는 지역의 한 도축장 (스웨덴, 파르베르크, 페레닝, 파르멕 에코노미스크)에서 얻은 돼지의 비장을 사용하여 수행하였다. 조제 과정은 상기 Y₁수용체의 경우와 동일하였다. 얻어진 막에는 약 80 내지 90%의 Y₂수용체가 함유되어 있었다.

(b) 수용체 결합 분석

통상적인 실험법으로, Y₁또는 Y₂수용체 300 μg을 함유하는 막을³H-NPY 및 여러가지 농도의 시험 화합물과 혼합하였다. 막 및 리간드를 분석 완충액 (137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 2.1 mM MgCl₂, 1.8 mM CaCl₂, 0.2%(w/v) 우혈청 알부민, 20 mM HEPES; pH 7.4)으로 희석하였다. 샘플을 30 ℃에서 60분 동안 인큐베이션하고, 튜브를 얼음에 넣어 결합 반응을 정지시켰다. 샘플을 밀리포어(Millipore) 여과 매니폴드를 사용하여 유리 섬유 필터에서 여과하여 결합된 동위원소 표지된 리간드와 결합되지 않은 동위원소 표지된 리간드를 분리하였다. 필터에 수집된 물질의 방사능을 액체 섬광 계수에 의해 측정하였다.

고농도 (0.1 μM)의 미표지 NPY의 존재하에 비특이적 결합 (NPY가 관여하지 않는 결합)을 측정하였다. (NPY/시험 화합물의 부재하의) 총결합량과 비특이적 결합량 간의 차이를 특이적 결합량으로 나타내었고, 각 실험에서 최대 반응으로 사용한다.

시험 B

마취된 래트에게서 NPY에 대한 시험 화합물의 영향

영국의 찰스 리버에서 입수한 수컷 스프라규-덜리 래트 (300 내지 450 g)을 사용하였다. 동물을 처음에 나트륨 펜토바르비톤 70 mg/kg을 복강내로 투여하여 마취시켰다. 마취제를 꼬리 동맥으로 연속적으로 주입하여 (12-20 mg/kg/시간) 마취를 유지시켰다. 체온을 직장 프로브로 측정하고, 가열 패드와 가열 램프를 써서 37.5 내지 38.0 ℃으로 유지하였다. 자발적인 호흡을 하도록 래트의 기관을 절개하였다 (PE 240). NPY와 시험 화합물의 주입을 위해 우측과 좌측 경정맥에 카테터 (PE 25)를 삽입하였다. 꼬리 정맥에는 혈압(BP) 측정과 마취제의 연속 주입을 위해 카테터 (PE 25)를 삽입하였다. 평균 동맥압을 변환기 (156 PC)로 측정하고, 심박수를 계수율계를 사용하여 진동하는 동맥압 시그날로부터 측정하였다. 좌신동맥을 임의대로 절개하고, 신장 혈류를 측정하기 위해 작은 프로브를 동맥 근처에 놓았다 (트랜소닉(Transonic) 0.7 VB42).

모든 시그날을 페이퍼 차트 기록기 (그래스 폴리그래프(Grass Polygraph))에 기록하고, 표준 PC로 계수화하였다. 샘플링 속도는 샘플 10개/초였고, 평균값은 2초마다 계산해서 저장하였다. 그후, 컴퓨터 프로그램은 약물 투여 전에 측정한 대조값으로부터 평균 동맥압, 심박수 및 신장 혈류의 변화를 계산하였다.

상기 외과적 절차를 완료하고 30분 동안 안정화한 후, NPY (4 μg/kg/20초)를 20분 간격으로 정맥내 투여하였다. NPY 투여 후 2개의 안정한 수치 판독 후, 시험 화합물을 20분에 걸쳐 투여량을 증가시켜 가면서 (0.625-40 μg/kg/분) 정맥내 투여하였다. 10분 후, 추가의 NPY를 투여하였다. 시험 화합물은 추가의 NPY 처치에 의한 심혈관 작용을 투여량 의존적으로 약화시키면 활성인 것으로 생각되었다.

본 발명은 하기의 실시예로 설명된다.

＜일반＞

박층 크로마토그래피는 다음의 용출계와 함께 실리카 겔을 이용하였다: EM 사이언스(Science) No. 5714-3 플레이트와 CHCl₃:MeOH:진한 수산화암모늄 (77:18:5) (시스템 A); EM 사이언스 No. 5714-3 플레이트와 MeOH:CH₂Cl₂(1:9) (시스템 B); 와트만(Whatman) No. 4420 222 플레이트와 CH₂Cl₂:MeOH:진한 수산화암모늄 (88.5:10:1.5) (시스템 C); 와트만 No. 4420 222 플레이트와 CHCl₃:MeOH:진한 수산화암모늄 (6:3:1) (시스템 D); 와트만 No. 4420 222 플레이트와 [피리딘:HOAc:물 (55:25:20)]:EtOAc (1:1) (시스템 E); 와트만 No. 4420 222 플레이트와 [피리딘:HOAc:물 (55:25:20)]:EtOAc (1:2) (시스템 F). 정제 TLC 플레이트는 아날테크 유니플레이트 실리카 겔(Analtech Uniplate Silica Gel) GF (20×20 cm, 가늘어지는 층; 카탈로그 #81013)이었다.

＜실시예 1＞

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드

(a) (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-(R)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드

아세토니트릴:CH₂Cl₂(1:1) 200 ml 중 N^α-Boc-N^δ-Cbz-(R)-오르니틴 (3.6 g; 9.9 mmol), BOP 시약 (4.4 g; 9.9 mmol) 및 HOBT (1.3 g; 9.9 mmol)의 자기적으로 교반되는 현탁액에 질소하에 실온에서 DiPEA (5.2 ml; 30 mmol)을 가하였다. 5분 후, 모든 고체가 용해되었다. 얻어진 용액에 CH₂Cl₂(5 ml) 중의 (R)-4-메톡시-α-메틸벤질아민 (1.5 g; 9.9 mmol)을 가하였다. 이 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축시켜 농축 오일을 얻었다. 잔류물을 EtOAc 500 ml에 용해시키고, 5% 시트르산 수용액 (2×300 ml), 물 (300 ml), NaHCO₃포화 수용액 (2×300 ml) 및 염수 (2×300 ml)로 연속해서 세척하였다. 유기층을 건조 (Na₂SO₄)하고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 담황색 고체로 부표제 화합물 5.0 g (100%)을 수득하였다.

(b) (R)-N⁵-(Cbz)-(R)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드

EtOAc (300 ml) 중의 (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-(R)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드 (14.0 g; 상기 (a) 단계로부터 얻음)를 염화수소로 포화된 EtOAc (HCl/EtOAc; 300 ml)로 5 시간 동안 실온에서 처리하였다. 이 용액을 농축시켜 부서지기 쉬운 포말로 부표제 조화합물 (12.9 g)을 수득하였고, 이를 정제없이 사용하였다.

(c) 2-니트로페닐 디페닐 아세테이트

피리딘 (250 ml) 중의 디페닐아세트산 (30.0 g; 141 mmol)과 o-니트로페놀 (39.3 g; 282 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (27.6 g; 134 mmol)을 0 ℃에서 가하였다. 이 용액을 몇시간 동안 0 ℃에서 교반시키고, 실온으로 가온하고, 하룻밤 동안 교반하였다. 얻어진 불균질 용액을 EtOAc로 희석하고, 여과하였다. 여액을 농축하여 농축 오일을 얻고, 이를 소량의 따뜻한 이소프로판올에 용해시켰다. 냉각시 부표제 화합물이 용액으로부터 결정화되기 시작하였다. 이 결정을 수집하고, 진공하에 건조하여 회백색 분말로 부표제 화합물 (37.3 g; 82%)를 수득하였다.

융점 83-85 ℃

(d) (R)-N²-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드

(R)-N⁵-(Cbz)-(R)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드 (12.9 g; 29.6 mmol; 상기 (b) 단계로부터 얻음) 및 2-니트로페닐 디페닐 아세테이트 (9.5 g; 29.6 mmol; 상기 (c) 단계로부터 얻음)를 CH₂Cl₂(600 ml)에 모았다. 트리에틸아민 (4.5 g; 44.4 mmol)을 가하였다. 얻어진 황색 용액을 실온에서 60 시간 동안 교반하였다. TLC로 확인하여 커플링이 완료되면, 1배 부피의 0.5 N NaOH를 가하고, 이 용액을 몇분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 CH₂Cl₂로 2회 이상 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하여 담황색 고체로 조생성물 (16.6 g)을 수득하였다. 이 생성물을 CH₂Cl₂, MeOH 및 EtOAc의 혼합물에 용해하고, 고체가 형성될 때까지 농축시켰다. 이 고체를 수집하고, 건조하여 백색 고체로 순수한 생성물 (3.2 g)을 수득하였다. 여액을 농축시켜 고체를 얻고, 이를 실리카 겔에서 EtOAc:CH₂Cl₂(1:3)을 용리액으로 사용하여 크로마토그래피하였다. 해당 분획물을 농축시켜 백색 고체로 추가의 순수한 생성물 (8.8 g)을 수득하였다.

R_f0.3 (EtOAc:CH₂Cl₂(1:3); 실리카 겔 TLC 플레이트)

(e) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드

MeOH (200 ml) 중의 (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드 (5.7 g; 9.6 mmol; 상기 (d) 단계로부터 얻어짐) 및 HCl (2N; 6 ml)의 용액을 질소로 플러싱한 후 10% Pd/C (w/w; 530 mg)을 가하였다. 불균질 용액을 수소로 간략히 플러싱한 후, 3 시간 동안 수소 1 기압하에서 교반하였다. TLC 분석으로 확인하여 탈보호가 완료되면, 이 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하여 촉매를 제거하였다. 그후, 여액을 감압하에 증발시켜 조생성물을 수득하였다. 여액을 증발시켜 얻은 잔류물을 물 (300 ml)에 용해시키고, 에틸 에테르 (2×50 ml)로 세척하였다. 수성층을 진한 NH₄OH로 pH 12로 조정한 후, EtOAc (3×200 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (200 ml)로 세척한 후, 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하였다. 여액을 감압하에 증발시켜 백색 고체로 부표제 화합물 (유리 염기) 4.2 g (95 %)를 수득하였다.

(f) (R)-N^ω,N^ω'-비스(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]아르기닌 아미드

DMF (35 ml) 중의 (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드 (상기 (e) 단계로부터 얻어진 유리 염기; 3.26 g; 7.09 mmol)을 N,N'-비스(Cbz)-S-메틸이소티오우레아 (2.80 g, 7.80 mmol)로 처리하고, 60분 동안 교반시켰다. 진공하에 농축시켜 조생성물 (부서지기 수운 포말 5.7 g)을 얻고, 이를 실리카 겔에서 CH₂Cl₂, 이어서 EtOAc로 용리하여 크로마토그래피하여 백색의 부서지기 쉬운 포말로 순수한 부표제 화합물 (5.4 g)을 수득하였다.

R_f0.4 (CH₂Cl₂:EtOAc (3:1); 실리카 겔 TLC 플레이트)

(g) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드

HOAc (300 ml) 중의 (R)-N^ω,N^ω'-비스(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]아르기닌 아미드 (5.40 g; 7.10 mmol; 상기 (f) 단계로부터 얻어짐)을 질소로 플러싱한 후 10% Pd/C (w/w; 1.10 g)을 가하였다. 불균질 용액을 수소로 간략히 플러싱한 후, 수소 1 기압하에서 4 시간 동안 교반하였다. TLC 분석으로 확인하여 탈보호가 완료되면, 이 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하여 촉매를 제거하였다. 여액을 감압하에 증발시켜 조생성물을 수득하였다. 조 아세테이트염을 HCl/MeOH에 용해하고, 활성탄으로 처리하고, 여과, 농축하고, 감압하에 5 시간 동안 55 내지 60 ℃에서 건조하여 회백색 고체로 부표제 화합물 (3.47 g)을 수득하였다.

융점 115-120 ℃

R_f0.4 (시스템 D)

[α]_D ²⁵= +53.2°(c=0.98, MeOH)

＜실시예 2＞

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-(1-페닐프로필)아르기닌 아미드 히드로클로라이드

(a) (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-(R,S)-N-(1-페닐프로필)오르니틴 아미드

상기 실시예 1(a)에서 설명된 방법에 따라, 아세토니트릴 (200 ml; 아세토니트릴:CH₂Cl₂(1:1) 대신 사용함) 중의 N^α-Boc-N^δ-Cbz-(R)-오르니틴 (4.1 g; 11 mmol), BOP 시약 (4.9 g; 11 mmol), HOBT (2.9 g; 22 mmol) 및 DiPEA (12 ml; 67 mmol), 이어서 (R,S)-α-에틸벤질아민 (1.5 g; 11 mmol)으로부터 제조하였다. 후처리하여 농축 오일로 부표제 화합물 (5.4 g)을 수득하였고, 이는 방치시 고형화되었다.

(b) (R)-N⁵-(Cbz)-(R,S)-N-(1-페닐프로필)오르니틴 아미드 히드로클로라이드

(R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-(R,S)-N-(1-페닐프로필)오르니틴 아미드 (5.4 g; 11 mmol; 상기 (a) 단계로부터 얻음)를 EtOAc (30 ml) 중에 현탁시키고, HCl/EtOAc (100 ml)를 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 자기적으로 교반시킨 후, 감압하에 증발시켜 농축 오일로 부표제 조화합물을 수득하였고, 이는 다음 단계에서 정제없이 사용하기에 적합하였다.

(c) (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-(1-페닐프로필)오르니틴 아미드

(R)-N⁵-(Cbz)-(R,S)-N-(1-페닐프로필)오르니틴 아미드 히드로클로라이드 조화합물 (상기 (b) 단계로부터 얻음)을 CH₂Cl₂(100 ml)에 용해시키고, 염화 디페닐아세틸 (2.5 g; 12 mmol)을 고체로 가하였다. 플라스크를 빙수조에서 냉각시키고, 자기적으로 교반하고, 질소하에 1분에 걸쳐 DiPEA (6.0 ml, 33 mmol)을 적가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온하고, 1.5 시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 이 용액을 100 ml의 CH₂Cl₂로 희석하고, KHSO₄포화 수용액 (200 ml), 물 (200 ml), NaHCO₃포화 수용액 (200 ml) 및 염수 (150 ml)로 연속으로 세척한 후, 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 증발시켜 황갈색 고체로 부표제 화합물 (4.9 g; 77 %)을 수득하였다.

(d) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-(1-페닐프로필)오르니틴 아미드

상기 실시예 1(e)에 기재된 방법에 따라, (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-(1-페닐프로필)오르니틴 아미드 (2.5 g; 상기 (c) 단계로부터 얻음), 10% Pd/C (150 mg), MeOH 50 ml (HCl은 전혀 가하지 않음)로부터 2.5 시간 동안 반응시켜 제조하여 엷은 백색 고체로 부표제 화합물 (1.8 g; 95%; 유리 염기)을 수득하였다.

R_f0.55 및 0.48 (시스템 A)

(e) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-(1-페닐프로필)오르니틴 아미드 히드로클로라이드

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-(1-페닐프로필)오르니틴 아미드 (상기 (d) 단계로부터 얻음)의 샘플을 HCl/EtOAc로 처리한 후, 감압하에 일정한 중량으로 증발시켜 부표제 화합물의 히드로클로라이드 샘플을 얻었다.

융점 170-180 ℃ (분해)

(f) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-(1-페닐프로필)아르기닌 아미드 히드로클로라이드

표제 화합물을 문헌 [J. Org. Chem., 57, 2497 (1992)]의 방법과 유사하게 제조하였다. 무수 DMF 3 ml 중의 (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-(1-페닐프로필)오르니틴 아미드 (0.78 g; 1.8 mmol; 유리 염기), 1H-피라졸-1-카르복스아미딘 모노 히드로클로라이드 (0.27 g; 1.8 mmol)와 DiPEA (1.2 ml; 7.0 mmol)의 혼합물을 질소하에 18 시간 동안 자기적으로 교반시켰다. 얻어진 용액을 CH₂Cl₂40 ml로 희석하고, 디에틸 에테르를 용액이 약간 뿌옇게 변할 때까지 적가하였다. 고체 형성을 유도하기 위해 용액을 긁어주고, 얻어진 고체를 여과하고, CH₂Cl₂및 디에틸에테르로 세척한 후, 진공하에 40 ℃에서 건조하여 백색 고체로 표제 화합물의 히드로클로라이드 300 mg (33 %)을 수득하였다.

융점 112-114 ℃

R_f= 0.24 (시스템 A)

＜실시예 3＞

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드

(a) (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-(R,S)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]오르니틴 아미드

상기 실시예 1(a)에 기재된 방법에 따라, 아세토니트릴 (100 ml; 아세토니트릴:CH₂Cl₂(1:1) 대신 사용함) 중의 N^α-Boc-N^δ-Cbz-(R)-오르니틴 (5.00 g; 13.6 mmol), (R,S)-4-히드록시-α-메틸벤질-아민 (1.87 g, 13.6 mmol), BOP (9.0 g, 20.3 mmol) 및 트리에틸아민 (2.4 ml; DiPEA 대신 사용함)으로부터 제조하여 백색 포말로 부표제 화합물 (6.12 g)을 수득하였다. 이 물질의 NMR 스펙트럼은 부분입체이성질체의 혼합물과 일치하였다.

(b) (R)-N⁵-(Cbz)-(R,S)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 1(b)에 기재된 방법에 따라, (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-(R,S)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]오르니틴 아미드 (6.1 g; 상기 (a) 단계로부터 얻음), EtOAc (150 ml) 및 HCl/EtOAc (150 ml)로부터 제조하여 백색 포말로 부표제 화합물 (8.6 g)을 수득하였다. 이 화합물에 대한 NMR 데이터는 부분입체이성질체의 혼합물과 일치하였다.

(c) (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]오르니틴 아미드

(R)-N⁵-(Cbz)-(R,S)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드 (6.0 g; 14.2 mmol; 상기 (b) 단계로부터 얻음)를 아세토니트릴 300 ml 중의 디페닐아세트산 (3.32 g; 15.6 mmol), BOP (6.82 g; 15.6 mmol) 및 트리에틸아민 (4.36 ml; 31.3 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 수성 후처리하고, 조생성물을 EtOAc:헥산 (2:1)으로 용리하여 실리카 겔 100 g에서 크로마토그래피하여 백색 포말로 부표제 화합물 (4.1 g)을 수득하였다. 이 화합물에 대한 NMR은 부분입체이성질체 혼합물과 일치하였다.

(d) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]오르니틴 아미드

상기 실시예 1(e)에 기재된 방법에 따라, (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]오르니틴 아미드 (4.1 g; 상기 (c) 단계로부터 얻음), 10% Pd/C (1.2 g), MeOH (300 ml) 및 진한 HCl (1 ml; 2N Hcl 대신 사용함)으로부터 제조하여 백색 고체로 부표제 화합물 (1.9 g)을 수득하였다. 이 물질의 NMR은 부분입체이성질체 혼합물과 일치하였다.

(e) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드

실시예 2(f)에 기재된 방법에 따라, 무수 DMF 2 ml 중의 (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]오르니틴 아미드 (유리 염기; 150 mg; 0.311 mmol; 상기 (d) 단계로부터 얻음), 1H-피라졸-1-카르복스아미딘 모노 히드로클로라이드 (45.6 mg; 0.311 mmol) 및 DiPEA (0.06 ml; 0.622 mmol)로부터 제조하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제 TLC 플레이트에 가하고, CH₂Cl₂:MeOH (90:10)으로 용리하여 표제 화합물 (50 mg)을 수득하였다. 이 물질의 NMR은 부분입체이성질체 혼합물과 일치하였다.

＜실시예 4＞

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드

(a) N^α-Boc-N^δ-Cbz-(R)-오르니틴 o-니트로페닐 에스테르

피리딘 (250 ml) 중의 N^α-Boc-N^δ-Cbz-(R)-오르니틴 (25.0 g; 68.2 mmol) 및 o-니트로페놀 (19.0 g; 136.4 mmol)의 용액을 0 ℃에서 냉각시켰다. 0 ℃에서 디시클로헥실카르보디이미드 (13.4 g; 64.8 mmol)을 가하였다. 이 용액을 몇 시간 동안 0 ℃에서 교반시키고, 실온으로 가온하고, 하룻밤 동안 교반하였다. 얻어진 불균질 용액을 EtOAc로 희석하고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하여 농축 오일을 수득하였다. 이 오일을 최소량의 따뜻한 이소프로판올에 용해하고, 교반하였다. 얻어진 침전물을 진공 여과를 통해 수집하고, 이소프로판올로 세척한 다음, 디에틸 에테르로 세척하였다. 이소프로판올/에테로 여액을 농축시키고, 이소프로판올에서 결정화하여 또다른 생성물을 제공하였다. 합한 생성물을 실온에서 EtOAc에 용해하고, 여과하였다. EtOAc를 농축하여 고체로 부표제 화합물을 수득하였다.

융점 96-98 ℃

(b) (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]오르니틴 아미드

N^α-Boc-N^δ-Cbz-(R)-오르니틴 o-니트로페닐 에스테르 (33 g; 66.8 mmol; 상기 (a) 단계로부터 얻음) 및 (R)-4-히드록시-α-메틸벤질아민 (9.3 g; 68.2 mmol)을 CH₂Cl₂(600 ml)에 모았다. 얻어진 황색 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. TLC로 확인하여 커플링이 완료되면, 이 용액을 진공하에 농축시켜 조생성물을 수득하였다. 조물질을 EtOAc에 용해시키고, 0.5 N NaOH (2×300 ml), 포화 KHSO₄(2×300 ml), 염수 (2×300 ml)로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 부표제 화합물 30.1 g (61.9 mmol; 93 %)을 수득하였다.

융점 64-105 ℃

[α]_D ²²= +50.2°(c=1.0, MeOH)

R_f0.29 (2:1 EtOAc/헥산; 실리카 겔 TLC 플레이트)

MS 486 m/z

(c) (R)-N⁵-(Cbz)-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 1(b)에 기재된 방법에 따라, (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]오르니틴 아미드 (30.1 g; 61.98 mmol; 상기 (b) 단계로부터 얻음), EtOAc (250 ml) 및 HCl/EtOAc (150 ml)로부터 제조하여 실리카 겔에서 CH₂Cl₂:MeOH (80:20)로 용리하여 크로마토그래피한 후 부표제 화합물 (15.5 g; 60%)을 수득하였다.

융점 200-203 ℃

[α]_D ²¹= +39.7°(c=1.0, MeOH)

MS 386 m/z

R_f0.28 (CH₂Cl₂/MeOH (80:20))

(d) (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]오르니틴 아미드

(R)-N⁵-(Cbz)-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드 (28.1 g; 66.6 mmol; 상기 (c) 단계로부터 얻음)를 THF (500 ml) 중에 용해시키고, 중탄산나트륨 고체 (22.4 g; 266.4 mmol; 4 당량)를 천천히 가하였다. 그후, THF 중의 디페닐아세틸클로라이드 (21.4 g; 66.60 mmol) 용액을 30분에 걸쳐 천천히 적가하였다. 이 반응을 TLC 분석으로 모니터링하였다. 반응이 완료된 것으로 판단되면, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 THF, EtOAc 및 MeOH의 혼합물에 용해시키고, 중탄산나트륨 포화 수용액, 물, 포화 KHSO₄및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 농축 건조하여 부표제 화합물 29.2 g (0.050 몰; 76%)을 수득하였다.

융점 171-175 ℃

[α]_D ²²= +15.1°(c=1.0, DMF)

R_f0.68 (CH₂Cl₂:MeOH (80:20); 실리카 겔 TLC 플레이트)

(e) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]오르니틴 아미드 아세테이트

상기 실시예 1(e)에 기재된 방법에 따라 (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]오르니틴 아미드 (26.8 g; 46.23 mmol; 상기 (d) 단계로부터 얻음), 10% Pd/C (2.5 g) 및 HOAc (1L; HCl/MeOH 대신에 사용함)로부터 유사하게 제조하여 톨루엔과 공비 증류시킨 후 부표제 화합물 24.3 g을 수득하였다.

융점 120-145 ℃ (분해)

[α]_D ²³= +57.1°(c=1.0, MeOH)

MS 446 m/z

R_f0.11 (시스템 B)

(f) (R)-N^ω,N^ω'-비스(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)-에틸]아르기닌 아미드

상기 실시예 1(f)에 기재된 방법에 따라, (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]오르니틴 아미드 아세테이트 (5.5 g; 11.8 mmol; 상기 (e) 단계로부터 얻음) 및 N,N'-비스(Cbz)-S-메틸이소티오우레아 (6.14 g; 17.1 mmol)로부터, 추가로 DMF 100 ml 중의 DiPEA (4.0 ml; 22.9 mmol)을 사용하여 유사하게 제조하여 백색 포말로 부표제 화합물 6.6 g을 수득하였다.

융점 58-74 ℃

[α]_D ²²= +35.3°(c=1.0, MeOH)

R_f0.88 (EtOAc)

(g) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 1(g)에 기재된 방법에 따라, (R)-N^ω,N^ω'-비스(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)-에틸]아르기닌 아미드 (6.6 g; 상기 (f) 단계로부터 얻음), HOAc (160 ml) 및 10% Pd/C (w/w; 1.1 g)로부터 제조하여 표제 화합물 2.75 g을 수득하였다.

융점 150-153 ℃

[α]_D ²³= +57.4°(c=1.0, MeOH)

R_f0.44 (EtOAc:MeOH:진한 수산화암모늄 (47:47:6))

＜실시예 5＞

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드

(a) (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-(S)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드

상기 실시예 4(b)에 기재된 방법에 따라, CH₂Cl₂(400 ml) 중의 N^α-Boc-N^δ-Cbz-(R)-오르니틴 o-니트로페닐 에스테르 (14.0 g; 28.7 mmol) 및 (S)-4-메톡시-α-메틸벤질아민 (5.0 g; 33.1 mmol)을 60 시간 동안 반응시켜 제조하였다. 반응 혼합물을 0.5 N NaOH, 염수, KHSO₄수용액 및 염수를 사용하여 수성 후처리하였다. 유기 용액을 건조하고, 여과하고, 농축하여 고체 (14.3 g)을 얻고, 이를 정제없이 사용하였다.

R_f0.50 (헥산:EtOAc (3:7); 실리카 겔 TLC 플레이트)

(b) (R)-N⁵-(Cbz)-(S)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 1(b)에 기재된 방법에 따라, (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-(S)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드 (14.3 g; 상기 (a) 단계로부터의 조화합물), EtOAc (300 ml) 및 HCl/EtOAc (300 ml)을 5 시간 동안 반응시켜 제조하였다. 이 용액을 농축시켜 부서지기 쉬운 포말 (13.3 g)로 조생성물을 수득하였고, 이를 정제 없이 사용하였다.

(c) (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드

상기 실시예 1(d)에 기재된 방법에 따라, (R)-N⁵-(Cbz)-(S)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드 (13.3 g; 30.5 mmol; 상기 (b) 단계로부터 얻음), 2-니트로페닐 디페닐 아세테이트 (9.8 g; 30.5 mmol; 상기 실시예 1(c)를 참조), 트리에틸아민 (4.6 g; 45.8 mmol) 및 CH₂Cl₂(600 ml)을 60 시간 동안 반응시켜 제조하였다. 반응 혼합물을 수성 후처리하고, 건조하고, 여과하고, 농축하여 고체로 조생성물을 수득하였다. 이 생성물을 CH₂Cl₂에 용해하고, 고체가 생기기 시작할 때까지 농축시켰다. 더 많은 양의 고체를 침전시키기 위해 디에틸 에테르를 가하였다. 이 고체를 수집하고, 건조하여 백색 고체로 부표제 화합물 (13.5 g)을 수득하였다.

R_f0.3 (EtOAc:CH₂Cl₂(1:3))

(d) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드

상기 실시예 1(e)에 기재된 방법에 따라, (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드 (6.3 g; 10.6 mmol; 상기 (c) 단계로부터 얻음), 10% Pd/C (3.2 g), MeOH (500 ml) 및 진한 HCl (20 ml)를 수소하에 60 시간 동안 반응시켜 제조하여 고체로 조생성물 (5.1 g)을 수득하였다. 고체를 수산화암모늄으로 처리하여 고체로 유리 염기 (4.7 g)을 수득하였고, 이를 실리카 겔에서 CH₂Cl₂:MeOH (80:20)로 용리하여 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 농축시켜 고체로 순수한 부표제 화합물 (3.2 g)을 수득하였다.

R_f0.4 (MeOH:수산화암모늄 (30:1); 실리카 겔 TLC 플레이트)

(e) (R)-N^ω,N^ω'-비스(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]아르기닌 아미드

상기 실시예 4(f)에 기재된 방법에 따라, (R)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드 (유리 염기; 1.75 g; 3.81 mmol; 상기 (d) 단계로부터 얻음), N,N'-비스(Cbz)-S-메틸이소티오우레아 (1.50 g; 4.19 mmol) 및 디메틸 포름아미드 (15 ml)를 18 시간 동안 반응시켜 제조하였다. 진공하에 농축시켜 조생성물을 수득하였고, 이를 실리카 겔에서 CH₂Cl₂, 이어서 EtOAc로 용리하여 크로마토그래피하여 백색 고체로 순수한 부표제 화합물 (2.3 g)을 수득하였다.

R_f0.6 (헥산:EtOAc (3:7); 실리카 겔 TLC 플레이트)

(f) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 1(g)에 기재된 방법에 따라, (R)-N^ω,N^ω'-비스(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]아르기닌 아미드 (2.8 g; 상기 (e) 단계로부터 얻음), 10% Pd/C (1.5 g), 및 HOAc 대신 MeOH (225 ml) 및 진한 HCl (21 ml)을 수소하에 18시간 동안 반응시켜 제조하여 조생성물 (1.8 g)을 수득하였다. MeOH:디에틸 에테르, 이어서 이소프로판올:디에틸 에테르로부터 결정화하여 백색 고체로 부표제 화합물 (0.75 g)을 수득하였다.

융점 148-153 ℃

R_f0.3 (시스템 D)

[α]_D ²⁵= -9.7°(c=1.0, MeOH)

＜실시예 6＞

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-[1-(4-브로모페닐)에틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드

(a) (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-(S)-N-[1-(4-브로모페닐)에틸]오르니틴 아미드

상기 실시예 4(b)에 기재된 방법에 따라, CH₂Cl₂중의 N^α-Boc-N^δ-Cbz-(R)-오르니틴 o-니트로페닐 에스테르 (4.4 g; 9.1 mmol; 상기 실시예 1(c) 참조) 및 (-)-1-(4-브로모페닐)에틸아민 (2.0 g; 10.0 mmol)을 18시간 동안 반응시켜 제조하였다. 생성물 함유 용액을 진공하에 농축시켜 황색 고체를 수득하였고, 이를 정제 없이 사용하였다.

R_f0.40 (헥산:EtOAc (3:7); 실리카 겔 TLC 플레이트)

(b) (R)-N⁵-(Cbz)-(S)-N-[1-(4-브로모페닐)에틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 1(b)에 기재된 방법에 따라, (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-(S)-N-[1-(4-브로모페닐)에틸]오르니틴 아미드 (9.1 mmol; 상기 (a) 단계로부터 얻음), EtOAc (100 ml) 및 HCl/EtOAc (75 ml)을 2 시간 동안 반응시켜 제조하였다. 이 용액을 농축시켜 황색의 부서지기 쉬운 포말로 조생성물 (5.4 g)을 수득하였고, 이를 정제 없이 사용하였다.

(c) (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-[1-(4-브로모페닐)에틸]오르니틴 아미드

상기 실시예 1(d)에 기재된 방법에 따라, (R)-N⁵-(Cbz)-(S)-N-[1-(4-브로모페닐)에틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드 (9.1 mmol; 상기 (b) 단계로부터 얻음), 2-니트로페닐 디페닐 아세테이트 (2.9 g; 9.1 mmol; 상기 실시예 1(c) 참조), 트리에틸아민 (3.7 g; 36.4 mmol) 및 CH₂Cl₂(300 ml)를 40 시간 동안 반응시켜 제조하였다. 반응 혼합물을 수성 후처리하였고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과 및 농축하여 고체로 조생성물 (6.1 g)을 수득하였다. 생성물을 실리카 겔에서 EtOAc:CH₂Cl₂(1:3)으로 용리하여 크로마토그래피하였다. 해당 분획물을 농축하여 백색 고체로 순수한 생성물 (4.2 g)을 수득하였다.

R_f0.3 (EtOAc:CH₂Cl₂(1:3); 실리카 겔 TLC 플레이트)

(d) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-[1-(4-브로모페닐)에틸]오르니틴 아미드

(R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-[1-(4-브로모페닐)에틸]오르니틴 아미드 (0.50 g; 0.78 mmol; 상기 (c) 단계로부터 얻음)을 CH₂Cl₂:아세토니트릴 (20 ml; 1:3)에 현탁시키고, 0 ℃로 냉각하였다. 요오드화 트리메틸실릴 (0.17 g, 0.86 mmol)을 0 ℃에서 가하고, 반응물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반시켰다 (반응이 진행되면서 고체가 용해됨). TLC 분석으로 확인하여 탈보호가 완료되면, 반응을 물로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 물 (1회), 1N 나트륨 티오술페이트 (1회) 및 염수 (2회)로 세척하였다. 합한 수성 세액을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 합하고, 트리에틸아민 (5 ml)를 가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 방치하고, 분별 깔때기로 옮겨서 염수 (3회)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축하여 황색 고체로 조생성물 (0.40 g)을 수득하였다. 조생성물을 실리카 겔에서 MeOH:CH₂Cl₂(3:7), 이어서 MeOH:CH₂Cl₂(1:1)로 용리하여 크로마토그래피하여 회백색 고체로 부표제 화합물 (유리 염기) (0.25 g)을 수득하였다.

R_f0.5 (시스템 D)

(e) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-[1-(4-브로모페닐)에틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 2(f)에 기재된 방법에 따라, (R)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-[1-(4-브로모페닐)에틸]오르니틴 아미드 (유리 염기; 0.20 g; 0.39 mmol; 상기 (d) 단계로부터 얻음), 1H-피라졸-1-카르복스아미딘 모노 히드로클로라이드 (0.06 g; 0.39 mmol), 트리에틸아민 (0.08 g; 0.78 mmol; DiPEA 대신 사용함) 및 디메틸 포름아미드 (1 ml)를 5 시간 동안 반응시켜 제조하였다. 이 용액을 진공하에 농축시키고, 조생성물을 실리카 겔에서 MeOH:CHCl₃:수산화암모늄 (3:6:1)으로 용리하여 크로매토그래피하였다. 용출된 화합물을 히드로클로라이드 염으로 전환시켜 백색 고체로 표제 화합물 (0.17 g)을 수득하였다.

융점 136-140 ℃

R_f0.4 (시스템 D)

[α]_D ²⁵= -15.3°(c=1.0, MeOH)

＜실시예 7＞

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-브로모페닐)에틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드

(a) (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-(R)-N-[1-(4-브로모페닐)에틸]오르니틴 아미드

상기 실시예 4(b)에 기재된 방법에 따라, CH₂Cl₂(75 ml) 중의 N^α-Boc-N^δ-Cbz-(R)-오르니틴 o-니트로페닐 에스테르 (2.2 g; 4.5 mmol; 상기 실시예 4(a)를 참조) 및 (+)-1-(4-브로모페닐)에틸아민 (1.0 g; 5.0 mmol)을 18 시간 동안 반응시켜 제조하였다. 생성물 함유 용액을 진공하에 농축하여 황색 고체를 수득하였고, 이를 정제 없이 사용하였다.

R_f0.40 (헥산:EtOAc (3:7); 실리카 겔 TLC 플레이트)

(b) (R)-N⁵-(Cbz)-(R)-N-[1-(4-브로모페닐)에틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 1(d)에 기재된 방법에 따라, (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-(R)-N-[1-(4-브로모페닐)에틸]오르니틴 아미드 (2.46 g; 4.5 mmol; 상기 (a) 단계로부터 얻음), EtOAc (75 ml) 및 HCl/EtOAc (50 ml)을 2 시간 동안 반응시켜 제조하였다. 이 용액을 농축시켜 황색의 부서지기 쉬운 포말로 조생성물 (2.4 g)을 수득하였고, 이를 정제 없이 사용하였다.

(c) (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-브로모페닐)에틸]오르니틴 아미드

상기 실시예 1(d)에 기재된 방법에 따라, (R)-N⁵-(Cbz)-(R)-N-[1-(4-브로모페닐)에틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드 (2.01 g; 4.5 mmol; 상기 (b) 단계로부터 얻음), 2-니트로페닐 디페닐 아세테이트 (1.4 g; 4.5 mmol; 상기 실시예 1(c)를 참조), 트리에틸아민 (1.8 g; 18.0 mmol) 및 CH₂Cl₂(300 ml)를 40 시간 동안 반응시켜 제조하였다. 반응 혼합물을 수성 후처리하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과 및 농축하여 고체로 조생성물 (2.9 g)을 수득하였다. 이 생성물을 실리카 겔에서 EtOAc:CH₂Cl₂(1:3)로 용리하여 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 농축시켜 백색 고체로 부표제 화합물 (2.5 g)을 수득하였다.

R_f0.3 (EtOAc:CH₂Cl₂(1:3); 실리카 겔 TLC 플레이트)

(d) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-브로모페닐)에틸]오르니틴 아미드

상기 실시예 6(d)에 기재된 방법에 따라, (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-브로모페닐)에틸]오르니틴 아미드 (1.00 g; 1.56 mmol; 상기 (c) 단계로부터 얻음), 아세토니트릴 (30 ml), CH₂Cl₂(10 ml) 및 요오드화 트리에틸실릴 (0.34 g; 1.70 mmol)를 1.5 시간 동안 반응시키고, 그후, 추가의 요오드화 트리메틸실릴 (0.14 g; 0.70 mmol)로부터 0.5 시간 동안 반응시켜 제조하였다. 트리에틸아민 (10 ml)을 사용하여 후처리하여 오일로 조생성물 (1.00 g)을 수득하였다. 이 생성물을 실리카 겔에서 MeOH, 이어서 MeOH:수산화암모늄 (30:1)로 용리하여 크로마토그래피하여 회백색의 부서지기 쉬운 포말로 순수한 부표제 화합물 (유리 염기) (0.57 g)을 수득하였다.

R_f0.5 (MeOH:수산화암모늄 (30:1); 실리카 겔 TLC 플레이트)

(e) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-브로모페닐)에틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 2(f)에 기재된 방법에 따라, (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-브로모페닐)에틸]오르니틴 아미드 (유리 염기, 0.42 g; 0.83 mmol; 상기 (d) 단계로부터 얻음), 1H-피라졸-1-카르복스아미딘 모노 히드로클로라이드 (0.13 g; 0.83 mmol), 트리에틸아민 (0.17 g; 1.66 mmol; DiPEA 대신 사용함) 및 DMF (4 ml)를 18 시간 동안 반응시켜 제조하였다. 이 용액을 진공하에 농축시키고, 조생성물을 실리카 겔에서 MeOH:CHCl₃:수산화암모늄 (3:6:1)을 사용하여 크로마토그래피하였다. 히드로클로라이드 염으로 전환시켜 백색 고체로 표제 화합물 (0.31 g)을 수득하였다.

융점 115-120 ℃

R_f0.4 (시스템 D)

[α]_D ²³= +49.8°(c=1.0, MeOH)

＜실시예 8＞

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(3-메톡시페닐)에틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드

(a) (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-(R,S)-N-[1-(3-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드

CH₂Cl₂(100 ml) 중의 EDC×HCl (6.0 g; 31 mmol), N-α-Boc-N-δ-Cbz-(R)-오르니틴 (7.7 g; 21 mmol), (±)-3-메톡시-α-메틸벤질아민 (3.2 g; 21 mmol)의 교반 혼합물에 DiPEA (5.4 ml; 31 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, CH₂Cl₂(100 ml)로 희석하고, 염수로 3회 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨에서 건조하였다. 용매를 증발시킨 후, 무색의 오일을 얻고, 이를 젖은 실리카 겔 칼럼 (칼럼: 직경 50 mm×높이 100 mm)에 충전하고, 헥산 (500 ml) 중의 20% EtOAc, 이어서 헥산 (500 ml) 중의 50% EtOAc, 마지막으로 100% EtOAc (500 ml)로 용리하였다. 분획물 (각 75 ml) 10 내지 13개를 합치고, 농축하여 무색 유리상으로 생성물 10.1 g (90%)을 수득하였다.

(b) (R)-N⁵-(Cbz)-(R,S)-N-[1-(3-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 1(b)에 기재된 방법에 따라, (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-(R,S)-N-[1-(3-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드 (10 g; 19.3 mmol; 상기 (a) 단계로부터 얻음)로부터 제조하고, HCl/EtOAc (100 ml)를 사용하여 탈보호하여 부표제 화합물 7.7 g (100%)를 수득하였다.

(c) (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(3-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드

상기 실시예 4(d)에 기재된 방법에 따라, (R)-N⁵-(Cbz)-(R,S)-N-[1-(3-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드 (8.6 g; 19.3 mmol; 상기 (b) 단계로부터 얻음) 및 디페닐 아세틸클로라이드 (4.85 g; 21 mmol)를 반응시키고, THF (75 ml)에 모아서 -5 ℃에서 교반시켜 제조하였다. Na₂CO₃1M 용액 (21 ml; 42 당량)을 가하고, 격렬하게 교반시킨 후, 실온에서 3시간에 걸쳐 가온시켰다. 이 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 5% 시트르산 용액으로 세척한 후, NaHCO₃포화 용액으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 부표제 화합물 (8.7 g; 73.7%)을 수득하였다.

(d) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(3-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 1(e)에 기재된 방법에 따라, (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(3-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드 (2.3 g; 3.76 mmol; 상기 (c) 단계로부터 얻음)로부터 제조하고, 이를 (MeOH 대신) HOAc에서 탈보호하였다. 그후, 혼합물을 HCl/MeOH에 용해시키고, 농축 건조하여 아세토니트릴 및 EtOAc로부터 HCl염으로 부표제 화합물 (1.8 g; 94%)을 수득하였다.

융점 173-175 ℃

(e) (R)-N^ω,N^ω'-비스(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(3-메톡시페닐)에틸]아르기닌 아미드

상기 실시예 4(f)에 기재된 방법에 따라, DMF (2.5 ml) 중의 (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(3-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드 (1.75 g; 3.4 mmol; 상기 (d) 단계로부터 얻음), N,N'-비스(Cbz)-S-메틸이소티오우레아 (1.33 g; 3.7 mmol) 및 DiPEA 1.5 당량으로부터 제조하였다. TLC 분석을 기초로 2 시간에 걸쳐 반응을 진행하였다. 크로마토그래피한 후, 부표제 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.

(f) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(3-메톡시페닐)에틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 1(g)에 기재된 방법에 따라, HOAc (100 ml) 중의 (R)-N^ω,N^ω'-비스(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(3-메톡시페닐)에틸]아르기닌 아미드 (1.7 g; 2.2 mmol; 상기 (e) 단계로부터 얻음)로부터 제조하여 조 아세테이트 염으로 표제 화합물 1.1 g을 수득하였다. 이 염을 MeOH에 용해하고, 뿌옇게 될 때까지 1N HCl을 천천히 가하였다. 형성된 결정을 모으고,건조하여 표제 화합물 0.55 g (46%)을 수득하였다.

융점 103-108 ℃

＜실시예 9＞

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-(1-페닐에틸)아르기닌 아미드 히드로클로라이드

(a) (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-(R)-N-(1-페닐에틸)오르니틴 아미드

상기 실시예 1(a)에 기재된 방법에 따라, 아세토니트릴:CH₂Cl₂(1:1) 100 ml 중 N^α-Boc-N^δ-Cbz(R)오르니틴 (5.0 g; 13 mmol), BOP 시약 (6.0 g; 13 mmol), HOBT (1.8 g; 13 mmol) 및 DiPEA (7.1 ml; 40.0 mmol), 이어서 (R)-α-메틸벤질아민 1.8 ml (13 mmol)로부터 제조한 후, 하룻밤 동안 교반시켜 제조하였다. 후처리 후, 조생성물을 EtOAc로 용리하여 실리카 겔를 통해 통과시켜 정제하여 담황색 고체로 부표제 화합물 5.9 g (92%)를 수득하였다.

(b) (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-(1-페닐에틸)오르니틴 아미드

상기 실시예 2(b) 및 2(c)에 기재된 방법에 따라, 탈보호를 위해 (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-(R)-N-(1-페닐에틸)오르니틴 아미드 히드로클로라이드 (5.9 g; 13 mmol; 상기 (a) 단계로부터 얻음), EtOAc (30 ml), 이어서 HCl/EtOAc (100 ml)을 3.5 시간 동안 반응시켜 제조한 후, CH₂Cl₂(100 ml), 염화 디페닐아세틸 (2.9 g; 13 mmol), 이어서 피리딘 (3.0 ml; 37 mmol; DiPEA 대신 사용함)을 1분에 걸쳐 가하고, 하룻밤 동안 빈응시키고, 후처리를 위해 CH₂Cl₂(100 ml)로 희석하였다. 유기층을 감압하게 부분적으로 농축하였고, 이때 침전물이 형성되었고, 이를 여과하여 고체로 부표제 화합물 1.7 g (24%)를 수득하였다.

(c) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-(1-페닐에틸)오르니틴 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 1(e)에 기재된 방법에 따라, (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-(1-페닐에틸)오르니틴 아미드 (1.7 g; 3.0 mmol; 상기 (b) 단계로부터 얻음), 10% Pd/C (w/w; 100 mg), HOAc (75 ml)을 하룻밤 동안 반응시켜 제조하였다. 조 아세테이트 염을 부표제 화합물로 전환시키고, 추가의 정제 없이 사용하였다.

(d) (R)-N^ω,N^ω'-비스(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-(1-페닐에틸)아르기닌 아미드

상기 실시예 4(f)에 기재된 방법에 따라, (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-(1-페닐에틸)오르니틴 아미드 (0.50 g; 1.0 mmol; 상기 (c) 단계로부터 얻음), N,N'-비스(Cbz)-S-메틸이소티오우레아 (0.40 g; 1.1 mmol) 및 DiPEA (0.3 ml; 1.6 mmol)로부터 제조하여 고체로 부표제 화합물 0.58 g (73 %)을 수득하였다.

(e) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-(1-페닐에틸)아르기닌 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 1(g)에 기재된 방법에 따라, (R)-N^ω,N^ω'-비스(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-(1-페닐에틸)아르기닌 아미드 (0.6 g; 0.8 mmol; 상기 (d) 단계로부터 얻음), 10% Pd/C (w/w; 200 mg), HOAc (25 ml)을 하룻밤 동안 반응시켜 제조하였다. 조 아세테이트 염을 히드로클로라이드로 전환시켜 고체로 표제 화합물 0.4 g (99%)을 수득하였다.

융점 111-116 ℃

R_f0.46 (시스템 D)

[α]_D ²⁴= +51.0°(c=0.65, MeOH)

＜실시예 10＞

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-(1-페닐에틸)아르기닌 아미드 히드로클로라이드

(a) (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-(S)-N-(1-페닐에틸)오르니틴 아미드

상기 실시예 1(a)에 기재된 방법에 따라, 아세토니트릴:CH₂Cl₂(1:1) 중 N^α-Boc-N^δ-Cbz-(R)-오르니틴 (5.0 g; 13 mmol), BOP 시약 (6.0 g; 13 mmol), HOBT (1.8 g; 13 mmol) 및 DiPEA (7.1 ml; 40 mmol), 이어서 (S)-α-메틸벤질아민 (1.8 ml; 13 mmol)을 반응시킨 후, 하룻밤 동안 교반시켜 제조하였다. 후처리 후, 조생성물을 EtOAc로 용리하여 실리카 겔을 통해 통과시켜 정제하여 담황색 고체로 부표제 화합물 5.9 g (92%)을 수득하였다.

(b) (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-(1-페닐에틸)오르니틴 아미드

실시예 2(b) 및 2(c)에 기재된 방법에 따라, 탈보호를 위해 (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-(S)-N-(1-페닐에틸)오르니틴 아미드 (5.9 g; 13 mmol; 상기 (a) 단계로부터 얻음), EtOAc (30 ml), 이어서 HCl/EtOAc (100 ml)을 3 시간 동안 반응시킨 후, CH₂Cl₂(100 ml), 염화 디페닐아세틸 (3.0 g; 13 mmol), 이어서 피리딘 (3.0 ml; 37 mmol; DiPEA 대신 사용함)을 1분에 걸쳐 가하고, 하룻밤 동안 반응시키고, 후처리를 위해 CH₂Cl₂(100 ml)로 희석하였다. CH₂Cl₂:EtOAc:MeOH로부터 결정화하여 고체로 부표제 화합물 3.4 g (47%)를 수득하였다.

(c) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-(1-페닐에틸)오르니틴 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 1(e)에 기재된 방법에 따라, (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-(1-페닐에틸)오르니틴 아미드 (2.0 g; 3.5 mmol; 상기 (b) 단계로부터 얻음), 10% Pd/C (w/w; 150 mg), HOAc (100 ml; MeOH 대신 사용함)을 하룻밤 동안 반응시켜 제조하였다. 조 아세테이트 염을 부표제 히드로클로라이드로 전환시키고, 추가의 정제 없이 사용하였다.

(d) (R)-N^ω,N^ω'-비스(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-(1-페닐에틸)아르기닌 아미드

상기 실시예 4(f)에 기재된 방법에 따라, (R)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-(1-페닐에틸)오르니틴 아미드 히드로클로라이드 (0.50 g; 1.0 mmol; 상기 (c) 단계로부터 얻음), N,N'-비스(Cbz)-S-메틸이소티오우레아 (0.40 g; 1.1 mmol) 및 DiPEA (0.3 ml; 1.6 mmol)로부터 제조하여 고체로 부표제 화합물 0.59 g (74 %)을 수득하였다.

(e) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-(1-페닐에틸)아르기닌 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 1(g)에 기재된 방법에 따라, (R)-N^ω,N^ω'-비스(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-(1-페닐에틸)아르기닌 아미드 (0.6 g; 0.8 mmol; 상기 (d) 단계로부터 얻음), 10% Pd/C (w/w; 200 mg), HOAc (25 ml)를 하룻밤 동안 반응시켜 제조하였다. 조 아세테이트 염을 히드로클로라이드로 전환시켜 고체로 표제 화합물 0.4 g (99%)을 수득하였다.

융점 112-118 ℃

R_f0.46 (시스템 D)

[α]_D ²⁵= -2.6°(c=1.1, MeOH)

＜실시예 11＞

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-시클로프로필-1-(4-메톡시페닐)메틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드

(a) (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-(R,S)-N-[1-시클로프로필-1-(4-메톡시페닐)메틸]오르니틴 아미드

상기 실시예 4(b)에 기재된 방법에 따라, CH₂Cl₂(200 ml) 중의 N^α-Boc-N^δ-Cbz-(R)-오르니틴 o-니트로페닐 에스테르 (6.25 g; 12.8 mmol; 상기 실시예 4(a)를 참조), (R,S)-α-시클로프로필-4-메톡시벤젠메탄아민 히드로클로라이드 (3.01 g; 14.1 mmol 및 DiPEA (1.99 g, 15.4 mmol)를 3시간 동안 반응시킨 후, 추가의 DiPEA (1 ml) 및 (R,S)-α-시클로프로필-4-메톡시벤젠메탄아민 히드로클로라이드 (0.50 g)을 가하고, 15분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc에 용해시켰다. EtOAc를 물, 황산수소 칼륨 포화 수용액, 물, 탄산나트륨 포화 수용액, 염수로 세척한 후, 건조하였다. 유기층을 농축하여 부분입체이성질체의 혼합물로 황색 고체 (7.40 g)을 수득하였다. 조물질을 추가의 정제 없이 사용하였다. 분석용 샘플을 EtOAc:디에틸 에테르:헥산으로부터 결정화에 의해 제조하였다.

융점 122-125 ℃

R_f0.50 (헥산:EtOAc (3:7); 실리카 겔 TLC 플레이트)

(b) (R)-N⁵-(Cbz)-(R,S)-N-[1-시클로프로필-1-(4-메톡시페닐)메틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 1(b)에 기재된 방법에 따라, (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-(R,S)-N-[1-시클로프로필-1-(4-메톡시페닐)메틸]아르기닌 아미드 조화합물 (5.6 g; 상기 (a) 단계로부터 얻음), EtOAc (100 ml) 및 HCl/EtOAc (100 ml)을 18 시간 동안 반응시켜 제조하였다. 히드로클로라이드 염을 디에틸 에테르를 가하여 침전시키고, 수집하고, 건조하여 회색빛 고체로 부표제 화합물 (3.8 g)을 수득하였다.

R_f0.3 (CHCl₃:MeOH:HOAc (9.0:1.0:0.1); 실리카 겔 TLC 플레이트)

(c) (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-시클로프로필-1-(4-메톡시페닐)메틸]오르니틴 아미드

상기 실시예 1(d)에 기재된 방법에 따라, (R)-N⁵-(Cbz)-(R,S)-N-[1-시클로프로필-1-(4-메톡시페닐)메틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드 (2.0 g; 4.3 mmol; 상기 (b) 단계로부터 얻음), 2-니트로페닐 디페닐 아세테이트 (1.4 g; 4.3 mmol; 상기 실시예 1(c)를 참조), 트리에틸아민 (0.7 g; 6.5 mmol) 및 CH₂Cl₂(150 ml)을 실온에서 18 시간 동안, 환류하에 4 시간 동안 반응시켜 제조하였다. 반응 혼합물을 수성 후처리하고, 건조하고, 여과 및 농축하여 황색 고체로 조생성물 (2.8 g)을 수득하였다. 이 생성물을 실리카 겔에서 헥산:EtOAc (1:1), 이어서 CH₂Cl₂:EtOAc (1:1)로 용리하여 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 농축시켜 담황색 고체로로 순수한 부표제 화합물 (2.2 g)을 수득하였다.

R_f0.4 (헥산:EtOAc (1:1), 실리카 겔 TLC 플레이트)

(d) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-시클로프로필-1-(4-메톡시페닐)메틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 1(e)에 기재된 방법에 따라, (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-시클로프로필-1-(4-메톡시페닐)메틸]오르니틴 아미드 (2.0 g; 3.23 mmol; 상기 (c) 단계로부터 얻음), 10% Pd/C (1.0 g), MeOH (250 ml) 및 진한 HCl (5 ml)을 수소하에 60 시간 동안 반응시켜 조생성물을 수득하였다. 유리 염기를 제조하여 고체 (1.1 g)을 얻고, 이를 실리카 겔에서 MeOH:수산화암모늄 (15:1)으로 용리하여 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 농축하여 회백색 고체로 부표제 화합물을 수득하고 (0.6 g; R_f0.4 (MeOH:수산화암모늄 (30:1), 실리카 겔 TLC 플레이트), 이를 HCl/MeOH로 처리하여 백색 고체로 부표제 히드로클로라이드 염을 수득하였다.

융점 190-197 ℃

(e) (R)-N^ω,N^ω'-비스(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-시클로프로필-1-(4-메톡시페닐)메틸]아르기닌 아미드

상기 실시예 4(f)에 기재된 방법에 따라, (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-시클로프로필-1-(4-메톡시페닐)메틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드 (0.46 g; 0.88 mmol; 상기 (d) 단계로부터 얻음), N,N'-비스(Cbz)-S-메틸이소티오우레아 (0.35 g; 0.97 mmol), 트리에틸아민 (0.27 g; 2.64 mmol; DiPEA 대신 사용함) 및 THF (30 ml; DMF 대신 사용함)를 18 시간 동안 반응시켜 제조하였다. 진공하에 농축시켜 조생성물을 수득하였고, 이를 실리카 겔에서 헥산:EtOAc (1:1)로 용리하여 크로마토그래피하여 순수한 부표제 화합물 (0.24 g)을 수득하였다.

R_f0.3 (헥산:EtOAc (1:1); 실리카 겔 TLC 플레이트)

(f) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-시클로프로필-1-(4-메톡시페닐)메틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 1(g)에 기재된 방법에 따라, (R)-N^ω,N^ω'-비스(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-시클로프로필-1-(4-메톡시페닐)메틸]아르기닌 아미드 (0.24 g; 0.30 mmol; 상기 (e) 단계로부터 얻음), HOAc 대신 10% Pd/C (0.12 g), MeOH (75 ml) 및 진한 HCl (1 ml)를 질소하에 15 시간 동안 반응시켜 조생성물을 얻고, 이를 실리카 겔에서 MeOH:CHCl₃:수산화암모늄 (3:6:1)으로 용리하여 크로마토그래피하여 고체로 표제 화합물 (0.16 g)을 수득하였다.

융점 105-115 ℃

R_f0.3 (시스템 D)

＜실시예 12＞

(R)-N²-(디페닐아세틸)-N-(1-메틸-1-페닐에틸)아르기닌 아미드 히드로클로라이드

(a) (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-N-(1-메틸-1-페닐에틸)오르니틴 아미드

실시예 4(b)에 기재된 방법에 따라, N^α-Boc-N^δ-Cbz-(R)-오르니틴 o-니트로페닐 에스테르 (5.0 g; 11.5 mmol; 상기 실시예 4(a)를 참조) 및 쿠밀아민 (1.55 g; 11.5 mmol) 및 CH₂Cl₂160 ml로부터 제조하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 농축 건조하고, EtOAc에 용해하고, KHSO₄포화 수용액 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과 및 농축하여 황색 오일로 부표제 화합물 6.1 g을 수득하였다.

R_f0.93 (시스템 B)

(b) (R)-N⁵-(Cbz)-N-(1-메틸-1-페닐에틸)오르니틴 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 1(b)에 기재된 방법에 따라, EtOAc (100 ml)로 처리한 (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-N-(1-메틸-1-페닐에틸)오르니틴 아미드 (6.0 g; 상기 (a) 단계로부터 얻음) 및 HCl/EtOAc (50 ml)을 24 시간 동안 반응시켜 제조하였다. 반응 혼합물을 농축 건조하고, 에테르로 처리하여 백색 고체로 부표제 화합물 3.68 g을 수득하였다.

(c) (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-N-(1-메틸-1-페닐에틸)오르니틴 아미드

상기 실시예 1(d)에 기재된 방법에 따라, CH₂Cl₂100 ml 중 (R)-N⁵-(Cbz)-N-(1-메틸-1-페닐에틸)오르니틴 아미드 히드로클로라이드 (3.6 g; 8.57 mmol; 상기 (b) 단계로부터 얻음), 2-니트로페닐 디페닐 아세테이트 (3.44 g; 10.8 mmol; 상기 실시예 1(c) 참조) 및 트리에틸아민 (1.5 ml; 10.8 mmol)으로부터 제조하였다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 교반시키고, 수성 후처리하였다. 생성물을 실리카 겔 250 ml에 EtOAc/헥산으로 용리하여 크로마토그래피하여 부표제 화합물 4.26 g을 수득하였다.

(d) (R)-N²-(디페닐아세틸)-N-(1-메틸-1-페닐에틸)오르니틴 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 1(e)에 기재된 방법에 따라, MeOH 150 ml 및 진한 HCl 1 ml 중 10% Pd/C (200 mg)을 사용하여 (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-N-(1-메틸-1-페닐에틸)오르니틴 아미드 (4.21 g; 상기 (c) 단계로부터 얻음)로부터 제조하여 부표제 화합물 3.88 g을 수득하였다.

융점 126-128 ℃

MS(CI/이소부탄) 444 m/z

R_f0.53 (EtOAc:MeOH:NH₄OH (47:47:6))

(e) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(N^ω,N^ω')-비스(Cbz)-N-(1-메틸-1-페닐에틸)아르기닌 아미드

상기 실시예 4(f)에 기재된 방법에 따라, (R)-N²-(디페닐아세틸)-N-(1-메틸-1-페닐에틸)오르니틴 아미드 히드로클로라이드 (2.0 g; 4.2 mmol; 상기 (d) 단계로부터 얻음), N,N'-비스(Cbz)-S-메틸이소티오우레아 (2.4 g; 6.2 mmol), DiPEA 1 ml 및 DMF 50 ml로부터 제조하여 백색 고체로 부표제 화합물 1.1 g을 수득하였다.

(f) (R)-N²-(디페닐아세틸)-N-(1-메틸-1-페닐에틸)아르기닌 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 1(g)에 기재된 방법에 따라, (R)-N²-(디페닐아세틸)-(N^ω,N^ω')-비스(Cbz)-N-(1-메틸-1-페닐에틸)아르기닌 아미드 (0.5 g; 상기 (e) 단계로부터 얻음), HOAc 대신 10% Pd/C (0.1 g), 진한 HCl (0.4 ml) 및 MeOH (50 ml)로부터 제조하여 표제 화합물 62 mg을 수득하였다.

융점 140-143 ℃

＜실시예 13＞

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-(1-인다닐)아르기닌 아미드 히드로클로라이드

(a) (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-(R,S)-N-(1-인다닐)오르니틴 아미드

상기 실시예 1(a)에 기재된 방법에 따라, 아세토니트릴 (200 ml; 아세토니트릴:CH₂Cl₂(1:1) 대신 사용함) 중 N^α-Boc-N^δ-Cbz-(R)-오르니틴 (3.7 g; 10 mmol), BOP 시약 (4.4 g; 10 mmol), HOBT (2.7 g; 20 mmol) 및 DiPEA (5.0 ml; 30.0 mmol), 이어서 (R,S)-1-인단아민 (1.3 ml; 10 mmol)으로부터 제조하였다. 후처리하여 고체로 부표제 화합물 4.0 g (83 %)을 수득하였다.

(b) (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-(1-인다닐)오르니틴 아미드

상기 실시예 2(b) 및 2(c)에 기재된 방법에 따라, 탈보호를 위해 (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-(R,S)-N-(1-인다닐)오르니틴 아미드 (1.6 g; 3.2 mmol; 상기 (a) 단계로부터 얻음), EtOAc (10 ml), 이어서 HCl/EtOAC (125 ml)을 1 시간 동안 반응시킨 후, CH₂Cl₂(125 ml), 염화 디페닐아세틸 (0.74 g; 3.6 mmol), 이어서 DiPEA (1.7 ml; 9.7 mmol)을 1분에 걸쳐 처리하여 1 시간 동안 반응시키고, 후처리를 위해 CH₂Cl₂(125 ml)로 희석하여 부표제 화합물 1.8 g (100 %)를 수득하였다.

(c) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-(1-인다닐)오르니틴 아미드

상기 실시예 1(e)에 기재된 방법에 따라, (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-(1-인다닐)오르니틴 아미드 (1.2 g; 2.2 mmol; 상기 (b) 단계로부터 얻음), 10% Pd/C (w/w; 500 mg), MeOH (100 ml; HCl은 첨가하지 않음)를 2.5 시간 동안 반응시켜 제조하여 엷은 백색 고체로 부표제 화합물 0.82 g (90%)을 수득하였다.

R_f0.54 (시스템 A)

(d) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-(1-인다닐)오르니틴 아미드 히드로클로라이드

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-(1-인다닐)오르니틴 아미드 (상기 (c) 단계로부터 얻음) 샘플을 HCl/EtOAc로 처리한 후, 감압하에 증발시켰다. MeOH:디에틸 에테르로부터 결정화하여 부표제 화합물의 히드로클로라이드를 수득하였다.

융점 220-225 ℃ (분해)

(e) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-(1-인다닐)아르기닌 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 2(f)에 기재된 방법에 따라, (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-(1-인다닐)오르니틴 아미드 히드로클로라이드 (0.54 g; 1.3 mmol; 상기 (c) 단계로부터 얻은 유리 염기), 1H-피라졸-1-카르복스아미딘 모노 히드로클로라이드 (0.20 g; 1.3 mmol) 및 DiPEA (0.8 ml; 5 mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 추가로 EtOAc로 세척하여 백색 고체로 표제 화합물 0.19 g (28 %)을 수득하였다.

융점 130-140 ℃

R_f= 0.16 (시스템 A)

＜실시예 14＞

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(S 또는 R)-N-(1-카르바모일페닐메틸)아르기닌 아미드 히드로클로라이드

(a) (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-(R 또는 S)-N-(1-카르바모일페닐메틸)오르니틴 아미드 및 (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-(S 또는 R)-N-(1-카르바모일페닐메틸)오르니틴 아미드

상기 실시예 1(a)에 기재된 방법에 따라, 아세토니트릴:CH₂Cl₂(1:1) 160 ml 중 N^α-Boc-N^δ-Cbz-(R)-오르니틴 (8.0 g; 22 mmol), BOP (9.7 g; 22 mmol), HOBT (3.0 g; 22 mmol) 및 DiPEA (11.3 ml; 65.0 mmol)를 반응시키고, 이어서 라세미 α-아미노페닐아세트아미드 (3.3 g; 22 mmol)로 처리한 후, 하룻밤 동안 교반시켜 제조하였다. 후처리한 후 조생성물을 EtOAc와 함께 실리카 겔을 통해 통과시켜 정제하여 고체로 부표제 화합물의 부분입체이성질체 혼합물 8.0 g (73%)을 수득하였다.

(b) (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R 또는 S)-N-(1-카르바모일페닐메틸)오르니틴 아미드 및 (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(S 또는 R)-N-(1-카르바모일-페닐메틸)오르니틴 아미드

상기 실시예 2(b) 및 2(c)에 기재된 방법에 따라, 탈보호를 위해 (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-(R 또는 S)-N-(1-카르바모일페닐메틸)오르니틴 아미드 및 (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-(S 또는 R)-N-(1-카르바모일페닐메틸)오르니틴 아미드 (8.0 g; 16 mmol; 상기 (a) 단계로부터 얻음), EtOAc (250 ml), 이어서 HCl/EtOAc (60 ml)을 2 시간 동안 반응시킨 후, 10분에 걸쳐 CH₂Cl₂(100 ml), 염화 디페닐아세틸 (3.7 g; 16 mmol), 이어서 피리딘 (12 ml; 0.15 몰; DiPEA 대신 사용함)으로 처리하고, 하룻밤 동안 반응시키고, 후처리를 위한 용해성을 위해 CH₂Cl₂(100 ml) 및 EtOAc로 희석하였다. 조생성물을 MeOH:HOAc 혼합물로 용해시키고, 고체를 여과하여 조생성물을 정제하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 고체로 부표제 화합물의 혼합물 6.0 g (63%)을 제공하였다.

(c) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R 또는 S)-N-(1-카르바모일페닐메틸)오르니틴 아미드 아세테이트

상기 실시예 1(e)에 기재된 방법에 따라, (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R 또는 S)-N-(1-카르바모일페닐메틸)오르니틴 아미드 및 (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(S 또는 R)-N-(1-카르바모일-페닐메틸)오르니틴 아미드 (6.0 g; 10 mmol; 상기 (b) 단계로부터 얻음), 10% Pd/C (w/w; 600 mg), HOAc (200 ml; MeOH 대신 사용함)을 하룻밤 동안 반응시켜 제조하였다. 조생성물 혼합물을 HOAc:EtOAc로부터 결정화하여 부표제 화합물 (0.5 g; 94%)을 수득하였다.

(d) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(S 또는 R)-N-(1-카르바모일-페닐메틸)오르니틴 아미드

상기 (c) 단계로부터의 모액을 하룻밤 동안 방치시키고, 그후 부표제 화합물인 또다른 결정 (0.42 g; 8%)을 수득하였다.

(e) (R)-N^ω,N^ω'-비스(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(S 또는 R)-N-(1-카르바모일-페닐메틸)아르기닌 아미드

THF (5 ml)를 공용매로 가하는 것을 제외하고는 상기 실시예 4(f)에 기재된 방법에 따라, (R)-N²-(디페닐아세틸)-(S 또는 R)-N-(1-카르바모일-페닐메틸)오르니틴 아미드 (0.4 g; 0.8 mmol; 상기 (d) 단계로부터 얻음), N,N'-비스(Cbz)-S-메틸이소티오우레아 (0.3 g; 0.8 mmol) 및 DiPEA (0.2 ml; 1.1 mmol)로부터 제조하였다. 조생성물을 EtOAc로부터 결정화하여 정제하여 고체로 부표제 화합물 0.40 g (64%)를 수득하였다.

(f) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(S 또는 R)-N-(1-카르바모일페닐메틸)아르기닌 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 1(g)에 기재된 방법에 따라, (R)-N^ω,N^ω'-비스(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(S 또는 R)-N-(1-카르바모일-페닐메틸)아르기닌 아미드 (0.25 g; 0.33 mmol; 상기 (e) 단계로부터 얻음), 10% Pd/C (w/w; 100 mg), HCl/MeOH (50 ml)을 하룻밤 동안 반응시켜 제조하였다. 조생성물을 CHCl₃:MeOH:진한 수산화암모늄 (6:3:1)을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 0.16 g (91%)을 제공하였다.

융점 110-150 ℃

R_f= 0.58 (시스템 D)

＜실시예 15＞

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(R 또는 S)-N-[1-카르바모일-(4-메톡시페닐)메틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드

(a) (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-(R 또는 S)-N-(1-카르바모일-(4-메톡시페닐)메틸]오르니틴 아미드 및 (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-(S 또는 R)-N-(1-카르바모일-(4-메톡시페닐)메틸]오르니틴 아미드

상기 실시예 1(a)에 기재된 방법에 따라, 아세토니트릴:CH₂Cl₂(1:1) 100 ml 중 N^α-Boc-N^δ-Cbz-(R)-오르니틴 (5.0 g; 13 mmol), BOP 시약 (6.0 g; 13 mmol), HOBT (1.8 g; 13 mmol) 및 DiPEA (7.1 ml; 40 mmol), 이어서 4-메톡시-α-아미노페닐아세트아미드의 라세미 혼합물 (2.5 g; 13 mmol)을 반응시킨 후, 하룻밤 동안 교반시켜 제조하였다. 후처리한 후 조생성물을 EtOAc:MeOH에서의 결정화에 의해 정제하여 고체로 부표제 화합물의 부분입체이성질체 혼합물 4.5 g (62%)을 수득하였다.

(b) (R)-N⁵-(Cbz)-(R 또는 S)-N-(1-카르바모일-(4-메톡시페닐)메틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드

(R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-(R 또는 S)-N-[1-카르바모일-(4-메톡시페닐)메틸]오르니틴 아미드 및 (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-(S 또는 R)-N-[1-카르바모일(4-메톡시페닐)메틸]오르니틴 아미드 (4.5 g; 8.5 mmol)의 혼합물을 MeOH 25 ml에 용해시키고, HCl/EtOAc 100 ml를 가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 자기적으로 교반시킨 후, 감압하에 증발시켜 (R)-N⁵-(Cbz)-(R 또는 S)-N-[1-카르바모일-(4-메톡시페닐)메틸]오르니틴 아미드 및 (R)-N⁵-(Cbz)-(S 또는 R)-N-[1-카르바모일(4-메톡시페닐)메틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드의 부분입체이성질체의 조 히드로클로라이드 염을 수득하였다. MeOH:EtOAc로부터 결정화하여 보다 극성인 부표제 화합물의 부분입체이성질체 1.3 g(32 %)을 제공하였다.

R_f0.36 (시스템 C)

(c) (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R 또는 S)-N-[1-카르바모일-(4-메톡시페닐)메틸]오르니틴 아미드

CH₂Cl₂(80 ml) 및 DMF (2.5 ml) 중의 (R)-N⁵-(Cbz)-(R 또는 S)-N-[1-카바모일-(4-메톡시페닐)메틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드 (1.2 g; 2.6 mmol; 상기 (b) 단계로부터 얻음) 및 피리딘 (4 ml; 49 mmol)의 혼합물에 염화 디페닐아세틸 (0.59 g; 2.6 mmol)을 가하고, 얻어진 혼합물을 하룻밤 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 MeOH:EtOAc (1:2)와 KHSO₄희석 용액에서 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 감압하에 농축시키고, 얻어진 고체를 물로 세척하여 무기 염을 제거하였다. 이에 의해 백색 고체로 부표제 화합물 (0.95 g; 59%)이 제공되었다.

(d) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R 또는 S)-N-[1-카르바모일-(4-메톡시페닐)메틸]오르니틴 아미드 아세테이트

상기 실시예 1(e)에 기재된 방법에 따라, (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R 또는 S)-N-[1-카르바모일-(4-메톡시페닐)메틸]오르니틴 아미드 (0.95 g; 1.4 mmol; 상기 (c) 단계로부터 얻음), 10% Pd/C (w/w; 120 mg), HOAc (100 ml; MeOH 대신 사용함)을 하룻밤 동안 반응시켜 제조하였다. 조 아세테이트 염을 MeOH:EtOAc로부터 결정화하여 고체로 부표제 화합물 0.84 g (99%)을 수득하였다.

(e) (R)-N^ω,N^ω'-비스(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R 또는 S)-N-[1-카르바모일-(4-메톡시페닐)메틸]아르기닌 아미드

상기 실시예 4(f)에 기재된 방법에 따라, (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R 또는 S)-N-[1-카르바모일-(4-메톡시페닐)메틸]오르니틴 아미드 아세테이트 (0.49 g; 1.0 mmol; 상기 (d) 단계로부터 얻음), N,N'-비스(Cbz)-S-메틸이소티오우레아 (0.35 g; 0.99 mmol) 및 DiPEA (0.25 ml; 1.4 mmol)로부터 제조하였다. 조생성물을 EtOAc:MeOH로부터 결정화하여 정제하여 고체로 부표제 화합물 0.43 g (70%)을 수득하였다.

(f) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R 또는 S)-N-[1-카르바모일-(4-메톡시페닐)메틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 1(g)에 기재된 방법에 따라, (R)-N^ω,N^ω'-비스(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R 또는 S)-N-[1-카르바모일-(4-메톡시페닐)메틸]아르기닌 아미드 (0.42 g; 0.53 mmol; 상기 (e) 단계로부터 얻음), 10% Pd/C (w/w; 100 mg), HOAc (75 ml)을 하룻밤 동안 반응시켜 제조하였다. 조 아세테이트 염을 히드로클로라이드로 전환시킨 후, MeOH:EtOAc로 처리하여 표제 화합물 0.15 g (52%)을 제공하였다.

융점 140-158 ℃

R_f= 0.56 (시스템 E)

＜실시예 16＞

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)아르기닌 아미드 히드로클로라이드

(a) (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-(S)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)오르니틴 아미드

상기 실시예 4(b)에 기재된 방법에 따라, N^α-Boc-N^δ-Cbz-(R)-오르니틴 o-니트로페닐 에스테르 (4.0 g; 9.22 mmol; 상기 실시예 4(a) 참조), (S)-(+)-페닐글리시놀 (1.26 g; 9.22 mmol;1 당량) 및 CH₂Cl₂(160 ml)로부터 제조하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반시킨 후, KHSO₄포화 수용액, Na₂CO₃포화 수용액, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 농축 건조하였다. 잔류물을 에테르로 처리하여 백색 고체로 부표제 화합물 3.8 g을 수득하였다.

R_f0.48 (CH₂Cl₂:MeOH (80:20); 실리카 겔 TLC 플레이트)

(b) (R)-N⁵-(Cbz)-(S)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)오르니틴 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 1(b)에 기재된 방법에 따라, (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-(S)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)오르니틴 아미드 (3.2 g; 6.6 mmol; 상기 (a) 단계로부터 얻음), MeOH 25 ml 및 HCl/EtOAc 100 ml로부터 제조하여 백색 결정으로 부표제 화합물 2.0 g을 수득하였다.

(c) (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)오르니틴 아미드

상기 실시예 1(d)에 기재된 방법에 따라, CH₂Cl₂150 ml 중의 (R)-N⁵-(Cbz)-(S)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)오르니틴 아미드 히드로클로라이드 (2.0 g; 4.74 mmol; 상기 (b) 단계로부터 얻음), 2-니트로페닐 디페닐 아세테이트 (1.67 g; 5.21 mmol; 상기 실시예 1(c) 참조) 및 트리에틸아민 (0.726 ml; 5.21 mmol)으로부터 제조하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 가열 환류한 후, 표준 수성 후처리법으로 처리하여 백색 고체로 부표제 화합물 1.78 g을 수득하였다.

(d) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)오르니틴 아미드

상기 실시예 1(e)에 기재된 방법에 따라, MeOH 100 ml 및 진한 HCl 1.0 ml 중의 (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)오르니틴 아미드 (1.78 g; 상기 (c) 단계로부터 얻음) 및 10% Pd/C (200 mg)로부터 제조하여 백색 포말로 부표제 화합물 1.15 g을 수득하였다.

R_f0.44 (EtOAc:헥산 (4:1))

(e) (R)-N^ω,N^ω'-비스(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)아르기닌 아미드

상기 실시예 4(f)에 기재된 방법에 따라, (R)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)오르니틴 아미드 (0.5 g; 1.12 mmol; 상기 (d) 단계로부터 얻음), N,N'-비스(Cbz)-S-메틸-이소티오우레아 (0.603 g; 1.68 mmol), DiPEA (0.2 ml) 및 DMF (15 ml)로부터 제조하여 부표제 화합물 0.386 g을 수득하였다.

(f) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)아르기닌 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 1(g)에 기재된 방법에 따라, (R)-N^ω,N^ω'-비스(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)아르기닌 아미드 (0.250 g; 상기 (e) 단계로부터 얻음), HOAc 대신 10% Pd/C (200 mg), 진한 HCl 1 ml와 함께 MeOH 50 ml로부터 제조하여 표제 화합물 78 mg을 수득하였다.

＜실시예 17＞

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)아르기닌 아미드 히드로클로라이드

(a) (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-(R)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)오르니틴 아미드

상기 실시예 4(b)에 기재된 방법에 따라, N^α-Boc-N^δ-Cbz-(R)-오르니틴 o-니트로페닐 에스테르 (5.0 g; 11.5 mmol; 상기 실시예 4(a) 참조), (R)-(-)-페닐글리시놀 (1.58 g; 11.5 mmol) 및 CH₂Cl₂(160 ml)로부터 제조하여 백색 고체로 부표제 화합물 3.9 g을 수득하였다.

R_f0.60 (CH₂Cl₂:MeOH (80:20); 실리카 겔 TLC 플레이트)

(b) (R)-N⁵-(Cbz)-(R)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)오르니틴 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 1(b)에 기재된 방법에 따라, (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-(R)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)오르니틴 아미드 (3.8 g; 7.82 mmol; 상기 (a) 단계로부터 얻음), MeOH 50 ml 및 HCl/EtOAc 100 ml로부터 제조하여 백색 결정으로 부표제 화합물 2.68 g을 단리하였다.

(c) (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)오르니틴 아미드

상기 실시예 1(d)에 기재된 방법에 따라, CH₂Cl₂150 ml 중의 (R)-N⁵-(Cbz)-(R)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)오르니틴 아미드 히드로클로라이드 (2.6 g; 6.16 mmol; 상기 (b) 단계로부터 얻음), 2-니트로페닐 디페닐 아세테이트 (2.37 g; 7.39 mmol; 상기 실시예 1(c) 참조) 및 트리에틸아민 (1.28 ml; 9.24 mmol)으로부터 제조하여 백색의 결정질 물질로 부표제 화합물 2.5 g을 수득하였다.

(d) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)오르니틴 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 1(e)에 기재된 방법에 따라, (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)오르니틴 아미드 (2.5 g; 상기 (c) 단계로부터 얻음), 10% Pd/C (200 mg), MeOH 100 ml 및 진한 HCl 1.0 ml로부터 제조하여 백색 포말로 부표제 화합물 1.8 g을 수득하였다.

R_f0.52 (EtOAc:헥산 (4:1))

(e) (R)-N^ω,N^ω'-비스(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)아르기닌 아미드

상기 실시예 1(f)에 기재된 방법에 따라, (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)오르니틴 아미드 히드로클로라이드 (0.5 g; 1.12 mmol), N,N'-비스(Cbz)-S-메틸이소티오우레아 (0.603 g; 1.68 mmol), DiPEA (0.2 ml) 및 DMF (15 ml)로부터 제조하여 부표제 화합물 0.351 g을 수득하였다.

(f) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)아르기닌 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 1(g)에 기재된 방법에 따라, (R)-N^ω,N^ω'-비스(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)아르기닌 아미드 (0.250 g; 상기 (e) 단계로부터 얻음), HOAc 대신 10% Pd/C (200 mg), 진한 HCl 1 ml와 함께 MeOH 50 ml로부터 제조하여 표제 화합물 69 mg을 수득하였다.

＜실시예 18＞

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-[2-히드록시-1-(4-메톡시페닐)에틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드

(a) (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-(S)-N-[2-히드록시-1-(4-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드

상기 실시예 11(a)에 기재된 방법에 따라, CH₂Cl₂(150 ml) 중 (S)-4-메톡시-α-히드록시메틸벤질아민 히드로클로라이드 (2.22 g; 10.90 mmol) 및 트리에틸아민 (1.50 g; 14.87 mmol; DiPEA 대신 사용함)과 함께 N^α-Boc-N^δ-Cbz-(R)-오르니틴 o-니트로페닐 에스테르 (4.83 g; 9.91 mmol; 상기 실시예 4(a)를 참조)를 18 시간 동안 반응시켜 제조하였다. 반응 혼합물을 물, 1N HCl 및 염수를 사용하여 수성 후처리하였다. 유기 용액을 건조하고, 여과하고, 농축하여 황색 고체로 부표제 화합물 (4.0 g)을 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다. 제조하였다.

R_f0.4 (CH₂Cl₂:MeOH (90:10); 실리카 겔 TLC 플레이트)

(b) (R)-N⁵-(Cbz)-(S)-N-[2-히드록시-1-(4-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 1(b)에 기재된 방법에 따라, (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-(S)-N-[2-히드록시-1-(4-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드 조화합물 (4.0 g; 상기 (a) 단계로부터 얻음), EtOAc (100 ml) 및 HCl/EtOAc (100 ml)을 18 시간 동안 반응시켜 제조하였다. 히드로클로라이드 염을 디에틸 에테르를 가하여 침전시키고, 수집하고, 건조하여 백색 고체로 부표제 화합물 (2.3 g)을 수득하였다.

(c) (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-[2-히드록시-1-(4-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드

상기 실시예 1(d)에 기재된 방법에 따라, (R)-N⁵-(Cbz)-(S)-N-[2-히드록시-1-(4-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드 (2.32 g; 5.13 mmol; 상기 (b) 단계로부터 얻음), 2-니트로페닐 디페닐 아세테이트 (1.81 g; 5.65 mmol; 상기 실시예 1(c)를 참조), 트리에틸아민 (0.78 g; 7.70 mmol) 및 CH₂Cl₂(150 ml)를 60 시간 동안 반응시켜 제조하였다. 반응 혼합물을 수성 후처리하고, 건조하고, 여과 및 농축하여 회백색 고체로 조생성물 (3.39 g)을 수득하였다. 이 조생성물을 실리카 겔에서 CH₂Cl₂:MeOH (98:2)로 용리하여 크로마토그래피하였다. 해당 분획물을 농축하여 백색 고체로로 순수한 부표제 화합물 (2.85 g)을 수득하였다.

R_f0.4 (CH₂Cl₂:MeOH (95:5), 실리카 겔 TLC 플레이트)

(d) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-[2-히드록시-1-(4-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 1(e)에 기재된 방법에 따라, (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-[2-히드록시-1-(4-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드 (2.85 g; 상기 (c) 단계로부터 얻음), 10% Pd/C (1.40 g), MeOH (200 ml) 및 진한 HCl (2 ml)을 수소하에 6 시간 동안 반응시켜 고체로 조생성물 (2.6 g)을 수득하였다. MeOH:디에틸 에테르로부터 결정화하여 백색 고체로 순수한 부표제 화합물 (1.58 g)을 수득하였다.

융점 202-205 ℃

R_f0.50 (MeOH:수산화암모늄 (30:1); 실리카 겔 TLC 플레이트)

(e) (R)-N^ω,N^ω'-비스(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[2-히드록시-1-(4-메톡시페닐)에틸]아르기닌 아미드

상기 실시예 4(f)에 기재된 방법에 따라, (R)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-[2-히드록시-1-(4-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드 (0.50 g; 0.98 mmol; 상기 (d) 단계로부터 얻음), N,N'-비스(Cbz)-S-메틸이소티오우레아 (0.38 g; 1.07 mmol), 트리에틸아민 (0.15 g; 1.46 mmol; DiPEA 대신 사용함) 및 디메틸 포름아미드 (10 ml)를 18 시간 동안 반응시켜 제조하였다. 진공하에 농축시켜 조생성물을 수득하였고, 이를 실리카 겔에서 CH₂Cl₂:EtOAc (3:1)로 용리하여 크로마토그래피하여 고체로 순수한 부표제 화합물 (0.66 g)을 수득하였다.

R_f0.2 (CH₂Cl₂:EtOAc (3:1); 실리카 겔 TLC 플레이트)

(f) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-[2-히드록시-1-(4-메톡시페닐)에틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 1(g)에 기재된 방법에 따라, (R)-N^ω,N^ω'-비스(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-[2-히드록시-1-(4-메톡시페닐)에틸]아르기닌 아미드 (0.58 g; 상기 (e) 단계로부터 얻음), 10% Pd/C (0.25 g) 및 HOAc (50 ml)을 수소하에 5 시간 동안 반응시켜 제조하였다. 조생성물 (0.42 g)을 실리카 겔에서 MeOH:CHCl₃:수산화암모늄 (3:6:1)로 용리하여 크로마토그래피하여 고체로 표제 화합물 (0.15 g)을 수득하였다.

융점 80-90 ℃

R_f0.4 (시스템 D)

＜실시예 19＞

(R)-N₂-(디페닐아세틸)-(R)-N-[2-히드록시-1-(4-메톡시페닐)에틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드

(a) (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-(R)-N-[2-히드록시-1-(4-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드

상기 실시예 11(a)에 기재된 방법에 따라, CH₂Cl₂(100 ml) 중 N^α-Boc-N^δ-Cbz-(R)-오르니틴 o-니트로페닐 에스테르 (3.11 g; 6.38 mmol; 상기 실시예 4(a)를 참조), (R)-4-메톡시-α-히드록시메틸벤질아민 히드로클로라이드 (1.43 g; 7.02 mmol) 및 트리에틸아민 (0.97 g; 9.57 mmol; DiPEA 대신 사용함)을 18 시간 동안 반응시켜 제조하였다. 반응 혼합물을 물, 1N HCl 및 염수를 사용하여 수성 후처리한 후, 건조하고, 여과하고, 농축하여 황색 고체 (3.69 g)을 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다.

R_f0.50 (시스템 B)

(b) (R)-N⁵-(Cbz)-(R)-N-[2-히드록시-1-(4-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 1(b)에 기재된 방법에 따라, (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-(R)-N-[2-히드록시-1-(4-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드 조화합물 (3.7 g; 상기 (a) 단계로부터 얻음), EtOAc (100 ml) 및 HCl/EtOAc (100 ml)을 18 시간 동안 반응시켜 제조하였다. 용액을 농축시켜 확색의 부서지기 쉬운 포말로 부표제 조화합물 (3.3 g)을 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다.

(c) (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[2-히드록시-1-(4-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드

상기 실시예 1(d)에 기재된 방법에 따라, (R)-N⁵-(Cbz)-(R)-N-[2-히드록시-1-(4-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드 (3.33 g; 7.37 mmol; 상기 (b) 단계로부터 얻음), 2-니트로페닐 디페닐 아세테이트 (2.60 g; 8.10 mmol; 상기 실시예 1(c)를 참조), 트리에틸아민 (2.23 g; 22.11 mmol) 및 CH₂Cl₂(200 ml)를 60 시간 동안 반응시켜 제조하였다. 반응 혼합물을 수성 후처리하고, 건조하고, 여과 및 농축하여 회백색 고체로 조생성물 (4.76 g)을 수득하였다. 이 조생성물을 실리카 겔에서 CH₂Cl₂:MeOH (98:2)로 용리하여 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 농축하여 백색 고체로 부표제 화합물 (0.63 g)을 수득하였다.

R_f0.4 (CH₂Cl₂:MeOH (95:5), 실리카 겔 TLC 플레이트)

(d) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[2-히드록시-1-(4-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 1(e)에 기재된 방법에 따라, (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[2-히드록시-1-(4-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드 (0.63 g; 상기 (c) 단계로부터 얻음), 10% Pd/C (0.30 g), MeOH (100 ml) 및 진한 HCl (1 ml)을 수소하에 18 시간 동안 반응시켜 고체로 부표제 조화합물 (0.57 g)을 수득하였고, 이를 정제 없이 사용하였다.

융점 208-212 ℃

R_f0.5 (MeOH:수산화암모늄 (30:1); 실리카 겔 TLC 플레이트)

(e) (R)-N^ω,N^ω'-비스(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-[2-히드록시-1-(4-메톡시페닐)에틸]아르기닌 아미드

상기 실시예 4(f)에 기재된 방법에 따라, (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[2-히드록시-1-(4-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드 (0.57 g; 1.11 mmol; 상기 (d) 단계로부터 얻음), N,N'-비스(Cbz)-S-메틸이소티오우레아 (0.44 g; 1.22 mmol), 트리에틸아민 (0.17 g; 1.67 mmol; DiPEA 대신 사용함) 및 디메틸 포름아미드 (10 ml)를 60 시간 동안 반응시켜 제조하였다. 진공하에 농축시켜 조생성물을 수득하였고, 이를 실리카 겔에서 CH₂Cl₂:EtOAc (3:1), 이어서 CH₂Cl₂:EtOAc (1:1)로 용리하여 크로마토그래피하여 고체로 순수한 부표제 화합물 (0.48 g)을 수득하였다.

R_f0.3 (CH₂Cl₂:EtOAc (3:1); 실리카 겔 TLC 플레이트)

(f) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[2-히드록시-1-(4-메톡시페닐)에틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 1(g)에 기재된 방법에 따라, (R)-N^ω,N^ω'-비스(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-[2-히드록시-1-(4-메톡시페닐)에틸]아르기닌 아미드 (0.48 g; 상기 (e) 단계로부터 얻음), 10% Pd/C (0.25 g) 및 HOAc (50 ml)을 수소하에 18 시간 동안 반응시켜 제조하였다. 조생성물 (0.37 g)을 실리카 겔에서 MeOH:CHCl₃:수산화암모늄 (3:6:1)로 용리하여 크로마토그래피하여 고체로 표제 화합물 (0.11 g)을 수득하였다.

융점 80-90 ℃

R_f0.4 (시스템 D)

＜실시예 20＞

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드

(a) (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-(S)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]오르니틴 아미드

상기 실시예 1(a)에 기재된 방법에 따라, 아세토니트릴 (100 ml; 아세토니트릴:CH₂Cl₂(1:1) 대신 사용함) 중의 N^α-Boc-N^δ-Cbz-(R)-오르니틴 (5.34 g; 14.56 mmol), (S)-4-히드록시-α-메틸벤질아민 (2.0 g, 14.56 mmol), BOP 시약 (9.67 g, 21.9 mmol) 및 트리에틸아민 (2.5 ml; DiPEA 대신 사용함)으로부터 제조하여 백색 포말로 부표제 화합물 (6.7 g)을 수득하였다. 조화합물의¹H NMR은 구조와 일치하였다.

(b) (R)-N⁵-(Cbz)-(S)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 1(b)에 기재된 방법에 따라, (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-(S)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]오르니틴 아미드 (5.1 g; 상기 (a) 단계로부터 얻음), 아세트산에틸 (100 ml) 및 HCl/EtOAc (100 ml)로부터 제조하여 단리 후 황갈색 포말로 부표제 화합물 (3.3 g)을 수득하였다.

(c) (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]오르니틴 아미드

아세토니트릴 300 ml 중의 (R)-N⁵-(Cbz)-(S)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드 (3.3 g; 7.8 mmol; 상기 (b) 단계로부터 얻음), 디페닐아세트산 (1.82 g; 8.6 mmol), BOP (3.79 g; 8.58 mmol) 및 트리에틸아민 (4.0 ml; 1.1 당량)로부터 제조하여 부표제 화합물 895 mg을 수득하였다.

(d) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 1(e)에 기재된 방법에 따라, HCl (0.5 ml)와 함께 메탄올 (100 ml) 중 (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]오르니틴 아미드 (895 mg; 상기 (c) 단계로부터 얻음), 10% Pd/C (300 mg)로부터 제조하여 부표제 화합물 65 mg을 수득하였다.

R_f0.66 (EtOAc:MeOH:진한 수산화암모늄 (47:47:6))

(e) (R)-N^ω,N^ω'-(비스Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드

상기 실시예 4(f)에 기재된 방법에 따라, DMF (10 ml) 중 (R)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-[1-(4-히드록시페닐]오르니틴 아미드 히드로클로라이드 (0.5 g; 상기 (d) 단계로부터 얻음), N,N'-비스(Cbz)-S-메틸이소티오우레아 (0.4 g) 및 DiPEA (0.2 ml)로부터 제조하여 백색 포말로 부표제 화합물 0.526 g을 수득하였다.

R_f0.90 (EtOAc)

(f) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 1(g)에 기재된 방법에 따라, 메탄올 및 HCl로 포화된 아세트산에틸로 처리된 (R)-N^ω,N^ω'-(비스Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드 (250 mg; 상기 (e) 단계로부터 얻음), HOAc (10 ml) 및 10% Pd/C (0.2 g)으로부터 제조하여 표제 화합물 125 mg을 수득하였다.

융점 146-148 ℃

＜실시예 21＞

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드

(a) (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-(R,S)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드

상기 실시예 1(a)에 기재된 방법에 따라, N^α-Boc-N^δ-Cbz-(R)-오르니틴 (2.5 g; 6.7 mmol), BOP 시약 (3.3 g; 7.4 mmol), HOBT (1.1 g; 7.4 mmol), DiPEA(5.8 ml; 33 mmol) 및 아세토니트릴:CH₂Cl₂(1:1) 100 ml, 이어서 (R,S)-4-메톡시-α-메틸벤질아민 (1.0 g; 6.7 mmol; 아세토니트릴 5 ml 중)으로부터 제조하였다. 후처리 한 후, 조생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다. 부표제 조화합물의 수율은 3.3 g (100%)였다.

(b) (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드

상기 실시예 2(b) 및 2(c)에 기재된 방법과 유사하게, 탈보호를 위해 (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-(R,S)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드 (3.3 g; 6.7 mmol; 상기 (a) 단계로부터 얻음) 및 HCl/EtOAc (75 ml)를 30분 동안 반응시킨 후, THF (200 ml; CH₂Cl₂대신 사용함), 염화 디페닐아세틸 (1.7 g; 7.4 mmol), 이어서 DiPEA (4.7 ml; 27 mmol)을 5분에 걸쳐 가하여 1 시간 동안 반응시켜 제조하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 얻어진 잔류물을 후처리를 위해 CH₂Cl₂(300 ml)에 용해시켰다. 조물질을 정제하여 부서지기 쉬운 포말로 부표제 화합물 2.0 g (51%)를 수득하였다.

(c) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 1(e)에 기재된 방법에 따라, (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드 (2.0 g; 3.4 mmol; 상기 (b) 단계로부터 얻음), 10% Pd/C (w/w; 500 mg), 에탄올 (150 ml; 메탄올 대신 사용함) 및 진한 HCl (1 ml)를 2 시간 동안 반응시켜 포말로 부표제 화합물 (1.5 g; 87%)을 수득하였다. 샘플은 아세토니트릴로부터 결정화하였다.

융점 198-201 ℃

(d) (R)-N^ω,N^ω'-비스(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]아르기닌 아미드

상기 실시예 4(f)에 기재된 방법에 따라, THF (40 ml) 중 (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드 (1.08 g; 2.17 mmol; 상기 (c) 단계로부터 얻음), N,N'-비스(Cbz)-S-메틸이소티오우레아 (0.780 g; 2.17 mmol) 및 트리에틸아민 (0.6 ml; 4.35 mmol)로부터 제조하여 백색 고체로 부표제 화합물 720 mg을 수득하였다.

(e) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 1(g)에 기재된 방법에 따라, (R)-N^ω,N^ω'-비스(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]아르기닌 아미드 (440 mg; 상기 (d) 단계로부터 얻음), 10% Pd/C (100 mg), 에탄올 (20 ml) 및 진한 HCl (0.2 ml)을 수소하에 18시간 동안 반응시켜 제조하여 백색 고체로 표제 화합물 174 mg을 수득하였다.

[α]_D ²⁰= +21.8°(c=2.0, MeOH)

융점 84-88 ℃

R_f0.47 (CH₂Cl₂:MeOH (80:20))

＜실시예 22＞

(R)-N²-(디페닐아세틸)-N-메틸-(R)-N-[1-페닐에틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드

(a) (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-N-메틸-(R)-N-(1-페닐에틸)오르니틴 아미드

상기 실시예 1(a)에 기재된 방법에 따라, N^α-Boc-N^δ-Cbz-(R)-오르니틴 (5.0 g; 13 mmol), BOP 시약 (6.0 g; 13 mmol), HOBT (1.8 g; 13 mmol), DiPEA(7.1 ml; 40 mmol) 및 아세토니트릴:CH₂Cl₂(1:1; 100 ml), 이어서 (R)-(+)-N,α-디메틸벤질아민 (2.0 ml; 13 mmol)을 반응시킨 후, 하룻밤 동안 교반시켜 제조하였다. 후처리 한 후, 조생성물을 실리카 겔에서 EtOAc로 용리하여 크로마토그래피하여 부표제 화합물 6.0 g (91%)을 제공하였다.

(b) (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-N-메틸-(R)-N-(1-페닐에틸)오르니틴 아미드

상기 실시예 2(b) 및 2(c)에 기재된 방법에 따라, 탈보호를 위해 (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-N-메틸-(R)-N-(1-페닐에틸)오르니틴 아미드 (5.0 g; 10 mmol; 상기 (a) 단계로부터 얻음), EtOAc (75 ml), 이어서 HCl/EtOAc (75 ml)를 2시간 동안 반응시킨 후, CH₂Cl₂(50 ml), 염화 디페닐아세틸 (2.4 g; 10 mmol), 이어서 피리딘 (3.0 ml; 37 mmol; DiPEA 대신 사용함)을 1분에 걸쳐 가하여 하룻밤 동안 반응시키고, 후처리를 위해 CH₂Cl₂(100 ml)로 희석하였다. 조물질을 실리카 겔에서 EtOAc:헥산 (1:1)로 용리하여 크로마토그래피하여 부표제 화합물 1.6 g (26%)를 제공하였다.

(c) (R)-N²-(디페닐아세틸)-N-메틸-(R)-N-(1-페닐에틸)오르니틴 아미드

상기 실시예 1(e)에 기재된 방법에 따라, (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-N-메틸-(R)-N-(1-페닐에틸)오르니틴 아미드 (1.6 g; 2.8 mmol; 상기 (b) 단계로부터 얻음), 10% Pd/C (w/w; 100 mg), HOAc (75 ml)를 하룻밤 동안 반응시켜 제조하였다. 조 아세테이트 염을 실리카 겔에서 EtOAc, 이어서 CHCl₃:MeOH:진한 수산화암모늄 (6:3:1)로 용리하여 크로마토그래피하여 부표제 화합물 (1.2 g; 98%)을 제공하였다.

(d) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(N^ω,N^ω')-비스(Cbz)-N-메틸-(R)-N-(1-페닐에틸)아르기닌 아미드

상기 실시예 1(f)에 기재된 방법에 따라, (R)-N²-(디페닐아세틸)-N-메틸-(R)-N-(1-페닐에틸)오르니틴 아미드 (0.50 g; 1.1 mmol; 상기 (c) 단계로부터 얻음), N,N'-비스(CbZ)-S-메틸이소티오우레아 (0.40 g; 1.1 mmol), DiPEA (0.41 ml; 2.4 mmol) 및 THF (20 ml; DMF 대신 사용함)로부터 제조하였다. 조생성물을 실리카 겔에서 CH₂Cl₂, 이어서 EtOAC로 용리하여 크로마토그래피하여 고체로 부표제 화합물 0.62 g (79%)을 제공하였다.

(e) (R)-N²-(디페닐아세틸)-N-메틸-(R)-N-(1-페닐에틸)아르기닌 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 1(g)에 기재된 방법에 따라, (R)-N²-(디페닐아세틸)-(N^ω,N^ω')-(비스Cbz)-N-메틸-(R)-N-(1-페닐에틸)아르기닌 아미드 (0.62 g; 0.89 mmol; 상기 (d) 단계로부터 얻음), 10% Pd/C (w/w; 100 mg), HOAc (50 ml)를 하룻밤 동안 반응시켜 제조하였다. 조 아세테이트 염을 히드로클로라이드로 전환시킨 후, 메탄올로 처리하여 고체로 표제 화합물 0.12 g (25%)을 제공하였다.

융점 233-235 ℃

R_f0.50 (시스템 D)

[α]_D ²¹= +109.7°(c=0.31, MeOH)

＜실시예 23＞

(R)-N²-(디페닐아세틸)-N-메틸-(S)-N-(1-페닐에틸)아르기닌 아미드 히드로클로라이드

(a) (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-N-메틸-(S)-N-(1-페닐에틸)오르니틴 아미드

상기 실시예 1(a)에 기재된 방법에 따라, N^α-Boc-N^δ-Cbz-(R)-오르니틴 (5.0 g; 13 mmol), BOP 시약 (6.0 g; 13 mmol), HOBT (1.8 g; 13 mmol), DiPEA(7.1 ml; 40 mmol) 및 아세토니트릴:CH₂Cl₂(1:1; 100 ml), 이어서 (S)-(-)-N,α-디메틸벤질아민 (2.0 ml; 13 mmol)을 반응시킨 후, 하룻밤 동안 교반시켜 제조하였다. 후처리 한 후, 조생성물을 실리카 겔에서 EtOAc로 용리하여 크로마토그래피하여 부표제 화합물 5.5 g (83%)을 제공하였다.

(b) (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-N-메틸-(S)-N-(1-페닐에틸)오르니틴 아미드

상기 실시예 2(b) 및 2(c)에 기재된 방법에 따라, 탈보호를 위해 (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-N-메틸-(S)-N-(1-페닐에틸)오르니틴 아미드 (5.3 g; 11 mmol; 상기 (a) 단계로부터 얻음), EtOAc (75 ml), 이어서 HCl/EtOAc (75 ml)를 2.5 시간 동안 반응시킨 후, CH₂Cl₂(50 ml), 염화 디페닐아세틸 (2.6 g; 11 mmol), 이어서 피리딘 (3.0 ml; 37 mmol; DiPEA 대신 사용함)을 1분에 걸쳐 가하여 하룻밤 동안 반응시키고, 후처리를 위해 CH₂Cl₂(100 ml)로 희석하였다. 조물질을 실리카 겔에서 EtOAc:헥산 (1:1)로 용리하여 크로마토그래피하여 부표제 화합물 1.9 g (30%)를 제공하였다.

(c) (R)-N²-(디페닐아세틸)-N-메틸-(S)-N-(1-페닐에틸)오르니틴 아미드

상기 실시예 1(e)에 기재된 방법에 따라, (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-N-메틸-(S)-N-(1-페닐에틸)오르니틴 아미드 (1.9 g; 3.3 mmol; 상기 (b) 단계로부터 얻음), 10% Pd/C (w/w; 100 mg), HOAc (75 ml)를 하룻밤 동안 반응시켜 제조하였다. 조 아세테이트 염을 실리카 겔에서 EtOAc, 이어서 CHCl₃:MeOH:진한 수산화암모늄 (6:3:1)로 용리하여 크로마토그래피하여 부표제 화합물 (1.4 g; 96%)을 제공하였다.

(d) (R)-(N^ω,N^ω')-(비스Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-N-메틸-(S)-N-(1-페닐에틸)아르기닌 아미드

상기 실시예 1(f)에 기재된 방법에 따라, (R)-N²-(디페닐아세틸)-N-메틸-(S)-N-(1-페닐에틸)오르니틴 아미드 (0.50 g; 1.1 mmol; 상기 (c) 단계로부터 얻음), N,N'-비스(CbZ)-S-메틸이소티오우레아 (0.40 g; 1.1 mmol), DiPEA (0.41 ml; 2.4 mmol) 및 THF (20 ml; DMF 대신 사용함)로부터 제조하였다. 조생성물을 실리카 겔에서 CH₂Cl₂, 이어서 EtOAC로 용리하여 크로마토그래피하여 고체로 부표제 화합물 0.71 g (91%)을 제공하였다.

(e) (R)-N²-(디페닐아세틸)-N-메틸-(S)-N-(1-페닐에틸)아르기닌 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 1(g)에 기재된 방법에 따라, (R)-(N^ω,N^ω')-비스(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-N-메틸-(S)-N-(1-페닐에틸)아르기닌 아미드 (0.70 g; 1.0 mmol; 상기 (d) 단계로부터 얻음), 10% Pd/C (w/w; 100 mg), HOAc (50 ml)를 하룻밤 동안 반응시켜 제조하였다. 조 아세테이트 염을 히드로클로라이드로 전환시킨 후, 메탄올로 처리하여 고체로 표제 화합물 0.15 g (28%)을 제공하였다.

융점 251-253 ℃

R_f0.50 (시스템 D)

[α]_D ²¹= -21.2°(c=0.34, MeOH)

＜실시예 24＞

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-시클로프로필메톡시페닐)에틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드

(a) (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-(R,S)-N-[1-(4-시클로프로필메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드

CH₂Cl₂(50 ml) 중의 N^α-Boc-N^δ-Cbz-(R)-오르니틴 o-니트로페닐 에스테르 (0.9 g; 1.86 mmol; 상기 실시예 4(a) 참조), (R,S)-[1-(4-시클로프로필메톡시페닐)에틸아민 (0.48 g, 1.86 mmol) 및 트리에틸아민 (0.39 ml; 2.79 mmol)의 용액을 5 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 얻어진 황색 용액을 진공하에 농축하고, 잔류물을 실리카에서 CH₂Cl₂:CH₃OH (98:2)로 용리하여 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획물을 모으고, 진공하에 농축하여 부서지기 쉬운 포말로 부표제 화합물 0.67 g (67%)을 수득하였다.

R_f0.5 (CH₂Cl₂:CH₃OH (95:5))

(b) (R)-N⁵-(Cbz)-(R,S)-N-[1-(4-시클로프로필메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드

EtOAc 중 (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-(R,S)-N-[1-(4-시클로프로필메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드 (0.67 g; 1.30 mmol; 상기 (a) 단계로부터 얻음)의 용액을 HCl/EtOAc (10 ml)로 처리하였다. 5 시간 동안 교반시킨 후, 반응물을 진공하에 농축시켜 부서지기 쉬운 포말로 0.62 g (100%) 제공하였다.

R_f0.3 및 0.4 (CHCl₃:CH₃OH:AcOH (9:1:0.1))

(c) (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-시클로프로필메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드

CH₂Cl₂(50 ml) 중 (R)-N⁵-(Cbz)-(R,S)-N-[1-(4-시클로프로필메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드 (0.62 g; 1.30 mmol; 상기 (b) 단계로부터 얻음) 및 트리에틸아민 (0.54 ml; 3.90 mmol)의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 얻어진 황색 용액을 진공하에 농축시키고, 실리카 겔에서 CH₂Cl₂:EtOAc (5:1)로 용리하여 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획물을 모으고, 농축하여 부표제 화합물 0.71 g (86 %)을 수득하였다.

R_f0.5 (CH₂Cl₂:EtOAc (3:1))

(d) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-시클로프로필메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드

0 ℃의 아세토니트릴 (40 ml) 중 (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-시클로프로필메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드 (0.71 g; 1.12 mmol; 상기 (c) 단계로부터 얻음)의 용액에 TMSI (0.21 ml, 1.46 mmol)을 가하였다. 얻어진 용액을 냉각조에서 1 시간 동안 교반시킨 후, H₂O로 켄칭하였다. 그후, EtOAc 및 NaHCO₃용액을 가하였다. EtOAc 층을 분리하고, 1M Na₂S₂O₃(1회) 및 염수 (2회)로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카에서 CH₂Cl₂:CH₃OH:NH₄OH (88.5:10:1.5)로 용리하여 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획물을 모으고, 진공하에 농축시키고, 히드로클로라이드 염으로 전환시켜 부표제 화합물 0.17 g (30%)을 수득하였다.

R_f0.60 (시스템 D)

(e) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-시클로프로필메톡시페닐)에틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드

DMF (5 ml) 중 (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-시클로프로필메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드 (0.17 g; 0.34 mmol; 상기 (d) 단계로부터 얻음), 1H-피라졸-1-카르복스아미딘 히드로클로라이드 (0.05 g; 0.34 mmol) 및 트리에틸아민 (0.07 g; 0.68 mmol)의 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 실리카에서 CHCl₃:CH₃OH:NH₄OH (6:3:1)로 용리하여 크로마토그래피하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획물을 모으고, 진공하에 농축시킨 후, 히드로클로라이드 염으로 전환시켜 고체로 표제 화합물 0.12 g (61%)을 수득하였다.

R_f0.5 (시스템 D)

＜실시예 25＞

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-벤질옥시페닐)에틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드

(a) (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-(R)-N-[1-(4-벤질옥시페닐)에틸]오르니틴 아미드

상기 실시예 4(b)에 기재된 방법에 따라, N^α-Boc-N^δ-Cbz-(R)-오르니틴 o-니트로페닐 에스테르 (3.11 g; 6.37 mmol), (R)-4-벤질옥시-α-메틸벤질아민 히드로클로라이드 (1.68 g, 6.37 mmol), TEA (1.94 g, 19.10 mmol) 및 CH₂Cl₂(200 ml)를 18 시간 동안 반응시켜 제조하였다. 얻어진 황색 용액을 농축하여 부표제 조화합물을 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.

R_f0.70 (시스템 B)

(b) (R)-N⁵-(Cbz)-(R)-N-[1-(4-벤질옥시페닐)에틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 1(b)에 기재된 방법에 따라, (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-(R)-N-[1-(4-벤질옥시페닐)에틸]오르니틴 아미드 조화합물 (6.37 mmol; 상기 (a) 단계로부터 얻음), 아세트산에틸 (200 ml) 및 HCl/EtOAc (75 ml)을 3 시간 동안 반응시켜 제조하였다. 얻어진 불균일 용액을 100 ml로 농축시키고, Et₂O로 슬러리화하고, 고체를 모으고, 건조하여 백색 고체로 부표제 화합물 (2.5 g; 75%)을 수득하였다.

R_f0.30 (CHCl₃, CH₃OH, AcOH (9:1:0.1))

(c) (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-벤질옥시페닐)에틸]오르니틴 아미드

상기 실시예 1(d)에 기재된 방법에 따라, (R)-N⁵-(Cbz)-(R)-N-[1-(4-벤질옥시페닐)에틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드 (2.5 g; 4.88 mmol; 상기 (b) 단계로부터 얻음), 2-니트로페닐 디페닐 아세테이트 (1.6 g; 4.88 mmol; 상기 실시예 1(c) 참조), TEA (1.5 g; 14.64 mmol) 및 CH₂Cl₂(200 ml)을 실온에서 18 시간 동안 반응시킨 후, 추가의 2-니트로페닐 디페닐 아세테이트 (0.6 g) 및 TEA (0.7 g)을 환류하에 18 시간 동안 반응시켜 제조하였다. 얻어진 용액을 농축시키고, 실리카에서 CH₂Cl₂:EtOAc (5:1)로 용리하여 크로마토그래피하여 고체로 순수한 부표제 화합물 (2.9 g)을 수득하였다.

(d) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-벤질옥시페닐)에틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 6(d)에 기재된 방법에 따라, (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-벤질옥시페닐)에틸]오르니틴 아미드 (1.0 g; 1.49 mmol; 상기 (c) 단계로부터 얻음), 트리메틸실릴요오다이드 (0.33 g; 1.64 mmol) 및 CH₃CN (35 ml)를 0 ℃에서 2 시간 동안 반응시켜 제조하였다. 얻어진 불균일 용액을 수성 후처리하고, 실리카에서 CH₂Cl₂:MeOH:진한 NH₄OH (88.5:10:1.5)로 용리하여 고체로 부표제 화합물 (0.7 g)을 수득하였다.

R_f0.40 (시스템 C)

(e) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-벤질옥시페닐)에틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 6(e)에 기재된 방법에 따라, (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-벤질옥시페닐)에틸]오르니틴 아미드 (0.38 g; 0.71 mmol; 상기 (d) 단계로부터 얻음), 1H-피라졸-1-카르복스아미딘 모노히드로클로라이드 (0.10 g; 0.71 mmol), TEA (0.14 g; 1.42 mmol) 및 DMF (5 ml)를 18 시간 동안 반응시켜 제조하였다. 얻어진 용액을 농축하고, 실리카에서 MeOH:CHCl₃:진한 NH₄OH (3:6:1)로 용리하여 크로마토그래피하여 백색 고체로 표제 화합물 (0.32 g)을 수득하였다.

융점 148-152 ℃

R_f0.50 (시스템 D)

＜실시예 26＞

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-페녹시페닐)에틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드

(a) (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-(R,S)-N-[1-(4-페녹시페닐)에틸]오르니틴 아미드

상기 실시예 4(b)에 기재된 방법에 따라, N^α-Boc-N^δ-Cbz-(R)-오르니틴 o-니트로페닐 에스테르 (3.0 g; 6.15 mmol; 상기 실시예 4(a) 참조), (R,S)-4-페녹시-α-메틸벤질아민 (1.3 g, 6.15 mmol) 및 CH₂Cl₂(150 ml)를 24 시간 동안 반응시켜 제조하였다. 얻어진 황색 용액을 농축하여 실리카에서 CH₂Cl₂:MeOH (98:2 이어서 95:5)로 용리하여 크로마토그래피하여 부서지기 쉬운 포말로 부표제 화합물 (2.6 g)을 수득하였다.

R_f0.60 (CH₂Cl₂:MeOH (95:5))

(b) (R)-N⁵-(Cbz)-(R,S)-N-[1-(4-페녹시페닐)에틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 1(b)에 기재된 방법에 따라, (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-(R,S)-N-[1-(4-페녹시페닐)에틸]오르니틴 아미드 (2.6 g; 상기 (a) 단계로부터 얻음), 아세트산에틸 (100 ml) 및 HCl/EtOAc (50 ml)을 22 시간 동안 반응시켜 제조하였다. 얻어진 용액을 농축시켜 부서지기 쉬운 포말로 부표제 조화합물 (2.4 g)을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.

R_f0.30 및 0.40 (CHCl₃:MeOH:AcOH (9:1:0.1))

(c) (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-페녹시페닐)에틸]오르니틴 아미드

상기 실시예 1(d)에 기재된 방법에 따라, (R)-N⁵-(Cbz)-(R,S)-N-[1-(4-페녹시페닐)에틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드 (2.4 g; 4.82 mmol; 상기 (b) 단계로부터 얻음), 2-니트로페닐 디페닐 아세테이트 (1.5 g; 4.82 mmol; 상기 실시예 1(c) 참조), TEA (0.7 g; 7.23 mmol) 및 CH₂Cl₂(250 ml)을 18 시간 동안 반응시켜 제조하였다. 얻어진 황색 용액을 농축시키고, 실리카에서 CH₂Cl₂:EtOAc (5:1 이어서 3:1)로 용리하여 크로마토그래피하여 고체로 부표제 화합물 (2.4 g)을 수득하였다.

R_f0.50 (CH₂Cl₂: EtOAc (3:1))

(d) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-페녹시페닐)에틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 1(e)에 기재된 방법에 따라, (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-페녹시페닐)에틸]오르니틴 아미드 (2.4 g; 상기 (c) 단계로부터 얻음), 진한 HCl (2 ml), MeOH (200 ml) 및 10% Pd/C (w/w; 0.5 g)을 수소 1 기압하에 4 시간 동안 반응시켜 제조하였다. 얻어진 용액을 여과하고, 농축하여 부서지기 쉬운 포말로 부표제 조화합물 (2.1 g)을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.

융점 190-195 ℃

R_f0.50 (시스템 C)

(e) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-페녹시페닐)에틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 6(e)에 기재된 방법에 따라, (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-페녹시페닐)에틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드 (0.50 g; 0.90 mmol; 상기 (d) 단계로부터 얻음), 1H-피라졸-1-카르복스아미딘 모노히드로클로라이드 (0.13 g; 0.90 mmol), TEA (0.36 g; 3.60 mmol) 및 DMF (7 ml)를 18 시간 동안 반응시켜 제조하였다. 얻어진 불균일 용액을 농축하고, 실리카에서 MeOH:CHCl₃:진한 NH₄OH (3:6:1)로 용리하여 크로마토그래피하고, 히드로클로라이드 염으로 전환하여 백색 고체로 표제 화합물 (0.35 g)을 수득하였다.

융점 87-95 ℃

R_f0.50 (시스템 D)

＜실시예 27＞

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-페닐페닐)에틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드

(a) (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-(R,S)-N-[1-(4-페닐페닐)에틸]오르니틴 아미드

상기 실시예 4(b)에 기재된 방법에 따라, N^α-Boc-N^δ-Cbz-(R)-오르니틴 o-니트로페닐 에스테르 (3.0 g; 6.15 mmol), (R,S)-4-페녹시-α-메틸벤질아민 (1.3 g, 6.77 mmol) 및 CH₂Cl₂(150 ml)를 18 시간 동안 반응시켜 제조하였다. 얻어진 황색 용액을 농축하여 실리카에서 CH₂Cl₂:MeOH (95:5)로 용리하여 크로마토그래피하여 부서지기 쉬운 포말로 부표제 화합물 (3.4 g)을 수득하였다.

R_f0.50 (CH₂Cl₂:MeOH (95:5))

(b) (R)-N⁵-(Cbz)-(R,S)-N-[1-(4-페닐페닐)에틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 1(b)에 기재된 방법에 따라, (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-(R,S)-N-[1-(4-페닐페닐)에틸]오르니틴 아미드 (3.4 g; 상기 (a) 단계로부터 얻음), 아세트산에틸 (100 ml) 및 HCl/EtOAc (75 ml)을 18 시간 동안 반응시켜 제조하였다. 얻어진 용액을 농축시켜 부서지기 쉬운 포말로 부표제 조화합물 (3.2 g)을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.

R_f0.30 및 0.40 (CHCl₃:MeOH:AcOH (9:1:0.1))

(c) (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-페닐페닐)에틸]오르니틴 아미드

상기 실시예 1(d)에 기재된 방법에 따라, (R)-N⁵-(Cbz)-(R,S)-N-[1-(4-페닐페닐)에틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드 (3.2 g; 6.53 mmol; 상기 (b) 단계로부터 얻음), 2-니트로페닐 디페닐 아세테이트 (2.1 g; 6.53 mmol; 상기 실시예 1(c) 참조), TEA (1.7 g; 16.33 mmol) 및 CH₂Cl₂(250 ml)을 60 시간 동안 반응시켜 제조하였다. 얻어진 황색 용액을 농축시켜 고체를 수득하였다. 조 고체를 CH₂Cl₂, EtOAc 및 MeOH로 침지시켜 고체로 부표제 화합물 (1.2 g)을 수득하였다. 얻어진 여액을 농축시켜 추가의 물질을 얻고, 이를 실리카에서 CH₂Cl₂:EtOAc (5:1 이어서 3:1)로 용리하여 크로마토그래피하여 고체로 추가의 부표제 화합물 (2.3 g)을 수득하였다.

R_f0.50 (CH₂Cl₂: EtOAc (3:1))

(d) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-페닐페닐)에틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 1(e)에 기재된 방법에 따라, (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-페닐페닐)에틸]오르니틴 아미드 (1.2 g; 상기 (c) 단계로부터 얻음), 진한 HCl (1 ml), MeOH (100 ml) 및 10% Pd/C (w/w; 0.3 g)을 수소 1 기압하에 18 시간 동안 반응시켜 제조하였다. 얻어진 용액을 여과하고, 농축하여 부서지기 쉬운 포말로 부표제 조화합물 (1.0 g)을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.

융점 205-210 ℃

R_f0.50 (시스템 C)

(e) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-페닐페닐)에틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 6(e)에 기재된 방법에 따라, (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-페닐페닐)에틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드 (0.50 g; 0.92 mmol; 상기 (d) 단계로부터 얻음), 1H-피라졸-1-카르복스아미딘 모노히드로클로라이드 (0.13 g; 0.92 mmol), TEA (0.37 g; 3.68 mmol) 및 DMF (7 ml)를 18 시간 동안 반응시켜 제조하였다. 얻어진 불균일 용액을 농축하고, 실리카에서 MeOH:CHCl₃:진한 NH₄OH (3:6:1)로 용리하여 크로마토그래피하고, 히드로클로라이드 염으로 전환하여 백색 고체로 표제 화합물 (0.22 g)을 수득하였다.

융점 100-105 ℃

R_f0.50 (시스템 D)

＜실시예 28＞

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(2-나프틸)에틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드

(a) (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-(R,S)-N-[1-(2-나프틸)에틸]오르니틴 아미드

상기 실시예 4(b)에 기재된 방법에 따라, N^α-Boc-N^δ-Cbz-(R)-오르니틴 o-니트로페닐 에스테르 (3.0 g; 6.15 mmol; 상기 실시예 4(a) 참조), (R,S)-1-(2-나프틸)에틸아민 (1.2 g, 6.77 mmol) 및 CH₂Cl₂(150 ml)를 18 시간 동안 반응시켜 제조하였다. 얻어진 황색 용액을 농축하여 실리카에서 CH₂Cl₂:MeOH (95:5)로 용리하여 크로마토그래피하여 오일로 부표제 화합물 (4.1 g)을 수득하였다.

R_f0.40 (CH₂Cl₂:MeOH (95:5))

(b) (R)-N⁵-(Cbz)-(R,S)-N-[1-(2-나프틸)에틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 1(b)에 기재된 방법에 따라, (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-(R,S)-N-[1-(2-나프틸)에틸]오르니틴 아미드 (4.1 g; 상기 (a) 단계로부터 얻음), 아세트산에틸 (100 ml) 및 HCl/EtOAc (75 ml)을 18 시간 동안 반응시켜 제조하였다. 얻어진 용액을 농축시켜 부서지기 쉬운 포말로 부표제 조화합물 (3.6 g)을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.

R_f0.30 및 0.40 (CHCl₃:MeOH:AcOH (9:1:0.1))

(c) (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(2-나프틸)에틸]오르니틴 아미드

상기 실시예 1(d)에 기재된 방법에 따라, (R)-N⁵-(Cbz)-(R,S)-N-[1-(2-나프틸)에틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드 조화합물 (3.6 g; 7.81 mmol; 상기 (b) 단계로부터 얻음), 2-니트로페닐 디페닐 아세테이트 (2.5 g; 7.81 mmol; 상기 실시예 1(c) 참조), TEA (2.0 g; 19.53 mmol) 및 CH₂Cl₂(250 ml)을 60 시간 동안 반응시켜 제조하였다. 얻어진 황색 용액을 농축시키고, 실리카에서 CH₂Cl₂:EtOAc (5:1 이어서 3:1)로 용리하여 크로마토그래피하여 고체로 부표제 화합물 (3.8 g)을 수득하였다.

R_f0.50 (CH₂Cl₂: EtOAc (3:1))

(d) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(2-나프틸)에틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 1(e)에 기재된 방법에 따라, (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(2-나프틸)에틸]오르니틴 아미드 (3.8 g; 상기 (c) 단계로부터 얻음), 진한 HCl (2 ml), MeOH (200 ml) 및 10% Pd/C (w/w; 0.8 g)을 수소 1 기압하에 18 시간 동안 반응시켜 제조하였다. 얻어진 용액을 여과하고, 농축하여 부서지기 쉬운 포말로 부표제 조화합물 (3.3 g)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.

융점 65-75 ℃

R_f0.50 (시스템 C)

(e) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(2-나프틸)에틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 6(e)에 기재된 방법에 따라, (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(2-나프틸)에틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드 (0.50 g; 0.97 mmol; 상기 (d) 단계로부터 얻음), 1H-피라졸-1-카르복스아미딘 모노히드로클로라이드 (0.14 g; 0.97 mmol), TEA (0.39 g; 3.88 mmol) 및 DMF (7 ml)를 18 시간 동안 반응시켜 제조하였다. 얻어진 불균일 용액을 농축하고, 실리카에서 MeOH:CHCl₃:진한 NH₄OH (3:6:1)로 용리하여 크로마토그래피하고, 히드로클로라이드 염으로 전환하여 백색 고체로 표제 화합물 (0.31 g)을 수득하였다.

융점 85-95 ℃

R_f0.50 (시스템 D)

＜실시예 29＞

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(1-나프틸)에틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드

(a) (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-(R)-N-[1-(1-나프틸)에틸]오르니틴 아미드

상기 실시예 4(b)에 기재된 방법에 따라, N^α-Boc-N^δ-Cbz-(R)-오르니틴 o-니트로페닐 에스테르 (5.2g; 10.6 mmol; 상기 실시예 4(a) 참조), (R)-1-(1-나프틸)에틸아민 히드로클로라이드 (2.0 g, 11.7 mmol) 및 CH₂Cl₂(150 ml)를 48 시간 동안 반응시켜 제조하였다. 얻어진 황색 용액을 농축하여 고체로 부표제 화합물 (7.5 g)을 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.

R_f0.40 (CH₂Cl₂:MeOH (95:5))

(b) (R)-N⁵-(Cbz)-(R)-N-[1-(1-나프틸)에틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 1(b)에 기재된 방법에 따라, (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-(R)-N-[1-(1-나프틸)에틸]오르니틴 아미드 조화합물 (7.5 g; 상기 (a) 단계로부터 얻음), 아세트산에틸 (150 ml) 및 HCl/EtOAc (75 ml)을 6 시간 동안 반응시켜 제조하였다. 얻어진 불균일 용액을 EtO₂로 희석하고, 고체를 모으고, 건조하여 백색 고체로 부표제 조화합물 (4.8 g)을 수득하였다.

R_f0.40 (CHCl₃:MeOH:AcOH (9:1:0.1))

(c) (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(1-나프틸)에틸]오르니틴 아미드

상기 실시예 1(d)에 기재된 방법에 따라, (R)-N⁵-(Cbz)-(R)-N-[1-(1-나프틸)에틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드 (4.8 g; 10.46 mmol; 상기 (b) 단계로부터 얻음), 2-니트로페닐 디페닐 아세테이트 (3.4 g; 10.46 mmol; 상기 실시예 1(c) 참조), TEA (2.7 g; 26.15 mmol) 및 CH₂Cl₂(200 ml)을 60 시간 동안 반응시켜 제조하였다. 얻어진 불균일 용액을 여과하였다. 이 여과 케이크를 EtO₂로 세척하고, 건조하여 백색 고체로 부표제 화합물 (3.4 g)을 수득하였다.

R_f0.70 (CH₂Cl₂: EtOAc (3:1))

(d) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(1-나프틸)에틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 6(d)에 기재된 방법에 따라, (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(1-나프틸)에틸]오르니틴 아미드 (1.0 g; 1.63 mmol; 상기 (c) 단계로부터 얻음), 트리메틸실릴요오다이드 (0.36 g; 1.79 mmol) 및 CH₃CN (60 ml)를 0 ℃에서 3.5 시간 동안 반응시켜 제조하였다. 얻어진 불균일 용액을 수성 후처리하고, 실리카에서 CH₂Cl₂:MeOH:진한 NH₄OH (88.5:10:1.5)로 용리하여 크로마토그래피하여 고체로 부표제 화합물 (0.5 g)을 수득하였다.

R_f0.50 (시스템 C)

(e) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(1-나프틸)에틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 6(e)에 기재된 방법에 따라, (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(1-나프틸)에틸]오르니틴 아미드 (0.42 g; 0.88 mmol; 상기 (d) 단계로부터 얻음), 1H-피라졸-1-카르복스아미딘 모노히드로클로라이드 (0.14 g; 0.88 mmol), TEA (0.18 g; 1.76 mmol) 및 DMF (8 ml)를 18 시간 동안 반응시켜 제조하였다. 얻어진 용액을 농축하고, 실리카에서 MeOH:CHCl₃:진한 NH₄OH (3:6:1)로 용리하여 크로마토그래피하여 백색 고체로 표제 화합물 (0.38 g)을 수득하였다.

융점 128-135 ℃

R_f0.50 (시스템 D)

＜실시예 30＞

(R)-N²-[(R,S)-2-(4-메톡시페닐)페닐아세틸]-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드 아세테이트

(a) (R)-N²-(Boc)-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]오르니틴 아미드

메탄올 (400 ml) 중의 (R)-N²-(Boc)-N⁵-(Cbz)-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]오르니틴 아미드 (66.26 g; 139 mmol; 상기 실시예 4(b) 참조) 용액에 10% Pd/C (w/w; 3.53 g)을 가하였다. 수소 1 기압하에서 18 시간 동안 반응시킨 후, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 여액을 진공하에 농축시켜 백색 포말로 부표제 화합물 (43.2 g, 123 mmol)을 수득하였다.

R_f0.2 (시스템 B)

(b) (R)-N^ω,N^ω'-비스(Cbz)-N²-(Boc)-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드

DMF (50 ml) 중의 (R)-N²-(Boc)-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]오르니틴 아미드 (11.47 g; 0.33 mmol; 상기 (a) 단계로부터 얻음)의 용액에 N,N'-비스(Cbz)-S-메틸이소티오우레아 (11.8 g; 0.33 mmol)을 가하였다. 이 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반시킨 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 오일을 실리카 겔 (7.5 cm×12.5 cm)에서 우선 CH₂Cl₂(800 ml)로 용리하여 크로마토그래피하여 R_f가 가장 큰 불순물을 제거하였다. 용리액을 EtOAc (600 ml)로 바꾸어 백색 포말로 부표제 화합물 (14.67 g)이 용리되었다.

R_f0.45 (EtOAc:헥산 (1:1))

(c) (R)-N^ω,N^ω'-비스(Cbz)-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드

EtOAc (300 ml) 중의 (R)-N^ω,N^ω'-비스(Cbz)-N²-(Boc)-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드 (11.2 g; 16.4 mmol; 상기 (b) 단계로부터 얻음)의 용액을 HCl/EtOAc (300 ml)로 처리하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 생성물이 백색 잔류물로 침전되었고, 용매를 경사 분리하였다. 잔류물에 메탄올 (100 ml), 이어서 디에틸 에테르 (50 ml)를 가하였다. 이 혼합물을 슬러리화한 후, 감압하에 농축시켜 부서지기 쉬운 포말로 부표제 화합물 (10.2 g; 100%)을 수득하였다.

R_f0.89 (EtOAc:CH₃OH:진한 NH₄OH (47:47:6))

(d) (R)-N^ω,N^ω'-비스(Cbz)-N²-[(R,S)-2-(4-메톡시페닐)페닐아세틸]-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드

(R)-N^ω,N^ω'-비스(Cbz)-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드 × 히드로클로라이드 (0.5 g; 0.848 mmol; 상기 (c) 단계로부터 얻음)을 EtOAc (25 ml) 및 중탄산 포화 용액 (25 ml) 중의 염화 (R,S)-2-(4-메톡시페닐)-페닐아세틸 (0.933 mmol; 1.1 당량)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반시켰다. 유기층을 분리하고, KHSO₄용액 (25 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하였다. 그후, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 백색 포말로 부표제 화합물 (650 mg)을 수득하였다.

R_f0.65 (EtOAc:헥산 (1:1))

(e) (R)-N²-[(R,S)-2-(4-메톡시페닐)페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드 아세테이트

AcOH (50 ml) 중의 (R)-N^ω,N^ω'-비스(Cbz)-N²-[(R,S)-2-(4-메톡시페닐)페닐아세틸]-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드 (700 mg; 0.99 mmol; 상기 (d) 단계로부터 얻음) 용액에 10% Pd/C (w/w; 100 mg)을 가하였다. 반응물을 수소 1 기압하에 18 시간 동안 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하여 촉매를 제거하였다. 여액을 진공하에 농축하였다. EtOAc:EtO₂(100 ml; 3:1)로 분쇄한 후, 표제 화합물을 백색 고체 (560 mg; 0.97 mmol)로 단리하였다.

R_f0.52 (EtOAc:CH₃OH:진한 NH₄OH (47:47:6))

융점 136-142 ℃

＜실시예 31＞

(R)-N²-[(R,S)-2-(4-메틸페닐)페닐아세틸]-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드 아세테이트

(a) (R)-N⁵-(Cbz)-N²-[(R,S)-2-(4-메틸페닐)페닐아세틸]-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]오르니틴 아미드

EtOAc (10 ml) 및 중탄산 포화 용액 (10 ml) 중의 (R)-N⁵-(Cbz)-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드 (371 mg; 0.880 mmol; 상기 실시예 1(b)로부터 얻음)의 2상 용액을 염화 (R,S)-2-(4-메틸페닐)페닐아세틸 (0.880 mmol; 1.0 당량)으로 처리하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그후, 유기층을 분리하고, KHSO₄용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고, 농축시켰다. 잔류물을 뜨거운 아세트산에틸로부터 결정화하여 백색 고체로 부표제 화합물 (163 mg)을 수득하였다.

R_f0.48 (EtOAc:헥산 (1:1))

(b) (R)-N²-[(R,S)-2-(4-메틸페닐)페닐아세틸]-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드

상기 실시예 1(e)와 유사한 방법으로 제조하였다. MeOH (100 ml) 중의 (R)-N⁵-(Cbz)-N²-[(R,S)-2-(4-메틸페닐)페닐아세틸]-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]오르니틴 아미드 (160 mg; 0.262 mmol; 상기 (a) 단계로부터 얻어짐)의 용액에 2N HCl (5 ml) 및 10% Pd/C (w/w; 100 mg)을 가하였다. 반응물을 18 시간 동안 수소 1 기압하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축시켜 백색 포말로 부표제 화합물 (120 mg; 0.262 mmol)을 수득하였다.

R_f0.20 (시스템 B)

(c) (R)-N^ω,N^ω'-비스(Cbz)-N²-[(R,S)-2-(4-메틸페닐)페닐아세틸]-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드

상기 실시예 1(f)와 유사한 방법으로 제조하였다. DMF (15 ml) 중의 (R)-N²-[(R,S)-2-(4-메틸페닐)페닐아세틸]-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드 (120 mg; 0.262 mmol; 상기 (b) 단계로부터 얻음)의 용액을 N,N'-비스(Cbz)-S-메틸이소티오우레아 (0.120 g; 0.335 mmol) 및 DiPEA (2 ml)로 처리하였다. 이 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 감압하에 용매를 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔에서 크로마토그래피 하였다. 우선 CH₂Cl₂(800 ml)로 용리하고, 이어서 EtOAc로 용리하여 백색 포말로 부표제 화합물 (160 mg)을 수득하였다.

R_f0.65 (EtOAc:헥산 (1:1))

(d) (R)-N²-[(R,S)-2-(4-메틸페닐)페닐아세틸]-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드 아세테이트

AcOH (50 ml) 중의 (R)-N^ω,N^ω'-비스(Cbz)-N²-[(R,S)-2-(4-메틸페닐)페닐아세틸]-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드 (122 mg; 0.183 mmol; 상기 (c) 단계로부터 얻음)의 용액에 10% Pd/C (w/w; 100 mg)을 가하였다. 반응물을 수소 1 기압하에 18 시간 동안 교반시키고, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축시켜 백색 포말로 표제 화합물 (101 mg)을 수득하였다.

R_f0.50 (EtOAc:CH₃OH:진한 NH₄OH (47:47:6))

융점 110-116 ℃

＜실시예 32＞

(R)-N²-[(R,S)-2-(4-클로로페닐)페닐아세틸]-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드 아세테이트

(a) (R)-N^ω,N^ω'-비스(Cbz)-N²-[(R,S)-2-(4-클로로페닐)페닐아세틸]-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드

(R)-N^ω,N^ω'-비스(Cbz)-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드×히드로클로라이드 (0.5 g; 0.848 mmol; 상기 실시예 30(c) 참조)를 아세트산에틸 (25 ml) 및 중탄산 포화 용액 (25 ml) 중의 염화 (R,S)-2-(4-클로로페닐)페닐아세틸 (1.27 mmol; 1.5 당량)으로 처리하였다. 이 반응물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반시켰다. 유기층을 분리하고, KHSO₄(25 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하였다. 그후, 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 백색 포말로 부표제 화합물 (674 mg; 100%)을 수득하였다.

R_f0.80 (시스템 B)

(b) (R)-N²-[(R,S)-2-(4-클로로페닐)페닐아세틸]-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드

CH₃OH (50 ml) 중의 (R)-N^ω,N^ω'-비스(Cbz)-N²-[(R,S)-2-(4-클로로페닐)페닐아세틸]-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드 (670 mg; 0.84 mmol; 상기 (a) 단계로부터 얻음)의 용액에 2N HCl (1.0 ml) 및 10% Pd/C (w/w; 100 mg)을 가하였다. 반응물을 수소 1 기압하에 18 시간 동안 교반시킨 후, 셀라이트를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. EtOAc:Et₂O (100 ml; 3:1)로 분쇄한 후, 회백색 고체로 표제 화합물 (400 mg; 0.72 mmol)을 단리하였다.

R_f0.51 (EtOAc:CH₃OH:진한 NH₄OH (47:47:6))

융점 120-125 ℃

＜실시예 33＞

(R)-N²-(4,4'-디클로로디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드

(a) (R)-N^ω,N^ω'-비스(Cbz)-N²-(4,4'-디클로로디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드

EtOAc 및 NaHCO₃포화 수용액 중의 (R)-N^ω,N^ω'-비스(Cbz)-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드 (1.26 g; 2.1 mmol; 상기 실시예 30(c) 참조)의 2상 용액에 염화 4,4'-디클로로디페닐아세틸을 가하였다. 이 반응물 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반시켰다. 유기층을 분리하고, KHSO₄용액 (100 ml) 및 염수 (150 ml)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하여 백색 포말로 부표제 화합물 (920 mg; 1.15 mmol)을 수득하였다.

R_f0.80 (시스템 B)

(b) (R)-N²-(4,4'-디클로로디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드

CH₃OH (40 ml) 중의 (R)-N^ω,N^ω'-비스(Cbz)-N²-(4,4'-디클로로디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드 (800 mg; 1.00 mmol; 상기 (a) 단계로부터 얻음)의 용액에 2N HCl (1.0 ml) 및 10% Pd/C (w/w; 100 mg)을 가하였다. 반응물을 수소 1 기압하에 18 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 EtOAc:Et₂O (100 ml; 3:1)로 분쇄한 후, 회백색 고체로 표제 화합물 (436 mg; 0.735 mmol)을 수득하였다.

R_f0.22 (EtOAc:CH₃OH:진한 NH₄OH (47:47:6))

융점 141-146 ℃

＜실시예 34＞

(R)-N²-[(R,S)-2-(4-히드록시페닐)페닐아세틸]-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드

(a) N^ω,N^ω'-비스(Cbz)-N²-[(R,S)-2-(4-히드록시페닐)페닐아세틸]-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드

THF (40 ml) 중의 (R)-N^ω,N^ω'-비스(Cbz)-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드 (0.821 g; 1.39 mmol; 상기 실시예 30(c) 참조)의 용액에 (R,S)-2-(4-히드록시페닐)페닐아세트산 (0.188 g; 1.39 mmol), BOP (0.62 g; 1.39 mmol), HOBT (0.188 g; 1.39 mmol) 및 DiPEA (0.48 ml; 2.78 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반시킨 후, 감압하에 THF를 제거하였다. 잔류물을 아세트산에틸 (100 ml)에 용해시키고, KHSO₄용액 (100 ml) 및 염수 (150 ml)로 세척하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하여 백색 포말로 부표제 화합물 (480 mg; 0.566 mmol)을 수득하였다.

R_f0.60 (EtOAc:헥산 (1:1))

(b) (R)-N²-[(R,S)-2-(4-히드록시페닐)페닐아세틸]-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드

메탄올 (50 ml) 중 (R)-N^ω,N^ω'-비스(Cbz)-N²-[(R,S)-2-(4-히드록시페닐)페닐아세틸]-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드 (480 mg; 0.566 mmol; 상기 (a) 단계로부터 얻음)의 용액에 진한 HCl (5 방울) 및 10% Pd/C (w/w; 40 mg)을 가하였다. 반응물을 수소 1 기압하에 20 시간 동안 교반시켰다. 그후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축시켜 EtOAc:Et₂O (70 ml; 3:1)로 분쇄한 후, 회백색 고체로 표제 화합물 (305 mg; 0.565 mmol)을 수득하였다.

R_f0.35 (EtOAc:CH₃OH:진한 NH₄OH (6:3:1))

융점 129-136 ℃

＜실시예 35＞

(R)-N^ω-(에틸)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드

(a) (R)-N⁵-(벤조일아미노티오카르보닐)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드

CH₂Cl₂(50 ml) 중의 (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]오르니틴 아미드 (2.0 g; 4.35 mmol; 상기 실시예 4(e) 참조)의 용액에 벤조일티오시아네이트 (0.59 ml; 4.35 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반시켰다. 그후, 반응물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. EtOAc 용액에 Et₂O를 가하여 얻어진 침전된 생성물을 모아서 건조시켜 백색 고체로 부표제 화합물 2.25 g (83 %)을 수득하였다. 얻어진 물질을 추가의 특성화 없이 사용하였다.

R_f= 0.80 (시스템 B)

(b) (R)-N⁵-(아미노티오카르보닐)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드

(R)-N⁵-(벤조일아미노티오카르보닐)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드 (2.25 g; 3.6 mmol; 상기 (a) 단계로부터 얻음), 메탄올 (250 ml), 물 (250 ml) 및 K₂CO₃(1.49 g; 10.8 mmol)을 합하고, 실온에서 24 시간 동안 교반시켰다. 그후, 반응 혼합물을 EtOAc (250 ml)와 염수 (250 ml)에서 분배시켰다. EtOAc 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조하고, 진공하에 농축하여 백색 포말로 부표제 화합물 1.86 g (99 %)을 수득하였다.

R_f0.55 (시스템 B)

(c) (R)-N⁵-[메틸티오(이미노메틸)]-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드 히드로요오다이드

CH₂Cl₂(40 ml) 및 CH₃OH (40 ml) 중의 (R)-N⁵-(아미노티오카르보닐)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드 (1.46 g; 2.81 mmol; 상기 (b) 단계로부터 얻음) 및 요오도메탄 (0.21 ml; 3.38 mmol)의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 소량의 CH₃OH에 용해시켰다. 이 용액에 EtOAc를 가하여 결정화를 개시하였다. 부표제 화합물 1.38 g (75 %)이 얻어졌고, 이를 추가의 특성화 없이 다음 단계에 사용하였다.

R_f0.15 (시스템 B)

(d) (R)-N⁵-(Cbz)-N⁵-[메틸티오(Cbz-이미노메틸)]-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드

(R)-N⁵-[메틸티오(이미노메틸)]-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드 히드로요오다이드 (1.38 g; 2.09 mmol; 상기 (c) 단계로부터 얻음), CH₂Cl₂(100 ml), Cbz-Cl (0.75 ml; 5.22 mmol), 물 (100 ml) 및 K₂CO₃(1.16 g; 8.36 mmol)을 합쳐서 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 유기층을 분리하고, KHSO₄용액 (2회), NaHCO₃용액 (2회) 및 염수 (2회)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카에서 헥산:EtOAc (3:1)로 용리하여 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획물을 모아서 진공하에 농축시켜 부표제 화합물 0.65 g (39 %)을 수득하였다. 이 물질을 추가의 특성화 없이 사용하였다.

R_f0.85 (CH₂Cl₂:CH₃OH (9:1))

(e) (R)-N⁵-(Cbz)-N⁵-[에틸아미노(Cbz-이미노메틸)]-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드

DMF (10 ml) 중의 (R)-N⁵-(Cbz)-N⁵-[메틸티오(Cbz-이미노메틸)]-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드 (0.5 g; 0.63 mmol; 상기 (d) 단계로부터 얻음) 및 에틸아민 (물 중의 70 중량%; 0.08 ml; 0.94 mmol)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. DMF를 진공하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. EtOAc 용액을 KHSO₄용액, 0.5 N NaOH 용액, 이어서 염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조하고, 진공하에 농축시켜 부표제 화합물 0.33 g을 수득하였다. 이 물질을 다음 단계에서 직접 사용하였다.

(f) (R)-N^ω-(에틸)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드

CH₃OH (30 ml) 중의 (R)-N⁵-(Cbz)-N⁵-[에틸아미노(Cbz-이미노메틸)]-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드 (0.21 g; 0.30 mmol; 상기 (e) 단계로부터 얻음)의 용액에 진한 HCl (2 방울) 및 10% Pd/C (w/w; 0.050 g)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수소 1 기압하에 18 시간 동안 교반시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물 0.15 g (90 %)을 수득하였다.

R_f0.52 (EtOAc:CH₃OH:NH₄OH (47:47:6))

＜실시예 36＞

(R)-N^ω-(벤질)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드

(a) (R)-N⁵-(Cbz)-N⁵-[벤조일아미노(Cbz-이미노메틸)]-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드

DMF (5 ml) 중의 (R)-N⁵-(Cbz)-N⁵-[메틸티오(Cbz-이미노메틸)]-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드 (0.25 g; 0.312 mmol; 상기 실시예 35(d) 참조) 및 벤질아민 (0.05 ml; 0.476 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반시켰다. DMF를 진공하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. EtOAc 용액을 KHSO₄용액, 0.5 N NaOH 용액 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조하고, 진공하에 농축시켜 부표제 화합물 0.25 g을 수득하였다. 이 물질을 다음 단계에서 직접 사용하였다.

R_f0.74 (EtOAc:헥산 (1:1))

(b) (R)-N^ω-(벤질)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드

CH₃OH (50 ml) 중의 (R)-N⁵-(Cbz)-N⁵-[벤조일아미노(Cbz-이미노메틸)]-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]오르니틴 아미드 (0.248 g; 0.288 mmol; 상기 (a) 단계로부터 얻음)의 용액에 진한 HCl (2 방울) 및 10% Pd/C (w/w; 0.080 g)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수소 1 기압하에 하룻밤 동안 교반시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물 (0.168 g, 98 %)을 수득하였다.

R_f0.23 (EtOAc:CH₃OH:진한 NH₄OH (47:47:6))

융점 126-130 ℃

＜실시예 37＞

(R)-N^ω-(1-(4-히드록시페닐)에틸)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드

메탄올 중의 (R)-N^ω,N^ω'-비스(Cbz)-N⁵-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드 (6.6 g; 8.7 mmol; 상기 실시예 4(f) 참조)의 용액에 HCl (1 ml) 및 10% Pd/C (w/w; 1.1 g)을 가하였다. 반응물을 수소 1 기압하에 18 시간 동안 교반시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축시켜 회백색 포말을 수득하였다. 이 물질을 실리카 칼럼 (5 cm×20 cm)에서 CHCl₃:CH₃OH:진한 NH₄OH (6:3:1)의 혼합물로 용리하였다. 분획물 (각 5 ml)을 취해서 HPLC로 분석하였다. 표제 화합물을 함유하고 있는 분획물을 모아서 농축하여 백색 포말 (12 mg)을 수득하였다. 상기에서 사용된 HPLC 방법은 물:CH₃CN:TFA (65:35:0.1)을 1 ml/분의 유속으로 용리하여 마이크로소브(Microsorb) MV 시아노(Cyano) 칼럼 (25 cm×4.6 mm)에서 수행하였다. 254 nm에서 용출액을 모니터링하였다. 표제 화합물의 체류 시간은 9.16 분인 것으로 밝혀졌다.

R_f0.53 (시스템 D)

융점 128-135 ℃

FAB MS m/z = 608

＜실시예 38＞

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-(아미노카르보닐메틸)페닐)에틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드

(a) (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-오르니틴

THF (114 ml) 중의 염화 (R)-N⁵-(Cbz)-오르니틴 (7.5 g; 25 mmol)의 교반 현탁액에 1N NaOH (75 ml)를 가하였다. 출발 물질이 용해되면, 염화 디페닐아세틸 (6.7 g; 26.3 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반시킨 후, 차가운 1N HCl로 산성으로 만들고, EtOAc (3×75 ml)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 조생성물을 수득하였다. 실리카에서 EtOAc:헥산 (1:1)로 용리하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 부표제 화합물 (10.5 g; 91 %)를 수득하였다.

R_f0.22 (EtOAc:헥산 (1:1))

(b) (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-(아미노카르보닐메틸)페닐)에틸]오르니틴 아미드

(R,S)-1-[4-(아미노카르보닐메틸)페닐]에틸아민 (0.72 g; 4.04 mmol), BOP 시약 (1.79 g; 4.04 mmol), HOBT (0.55 g; 4.04 mmol) 및 DiPEA (1.4 ml; 8.08 mmol)을 THF (200 ml) 중의 (R)-N⁵-(디페닐아세틸)-N⁵-(Cbz)-오르니틴 (1.86 g; 4.04 mmol; 상기 (a) 단계로부터 얻음)의 용액에 가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반시킨 후, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (100 ml) 중에 용해시키고, KHSO₄용액 (100 ml), 0.5 N NaOH (100 ml) 및 염수 (100 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하였다. 얻어진 조생성물을 EtOAc로부터 결정화하여 백색 결정질 고체로 부표제 화합물 (0.560 g; 0.90 mmol; 22%)을 수득하였다.

R_f0.69 (시스템 B)

(c) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-(아미노카르보닐메틸)페닐)에틸]오르니틴 아미드 아세테이트

아세트산 (3.2 ml; 56.6 mmol) 및 10% Pd/C (w/w; 70 mg)을 메탄올 (20 ml) 중의 (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-(아미노카르보닐메틸)페닐)에틸]오르니틴 아미드 (0.56 g; 0.90 mmol; 상기 (b) 단계로부터 얻음) 용액에 가하였다. 반응물을 수소 1 기압하에 4 시간 동안 교반시키고, 셀라이트를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 여액을 농축하여 백색 고체로 부표제 화합물 (0.48 g; 0.84 mmol; 39%)을 수득하였다.

R_f0.10 (시스템 B)

(d) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-(아미노카르보닐메틸)페닐)에틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드

DMF (15 ml) 중의 (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-(아미노카르보닐메틸)페닐)에틸]오르니틴 아미드 아세테이트 (0.48 g; 0.88 mmol; 상기 (c) 단계로부터 얻음), 1H-피라졸-1-카르복스아미딘 × HCl (0.14 g; 0.97 mmol) 및 트리에틸아민 (0.50 ml; 3.52 mmol)을 실온에서 24 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 CHCl₃:메탄올:진한 NH₄OH (6:3:1)로 용리하여 크로마토그래피하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획물을 모아서 농축시켜 백색 고체로 표제 화합물 (0.34 g; 0.60 mmol; 68%)을 수득하였다.

R_f0.36 (시스템 D)

＜실시예 39＞

(R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-(아미노카르보닐아미노메틸)페닐)에틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드

(a) (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-(아미노카르보닐아미노메틸)페닐)에틸]오르니틴 아미드

(R,S)-1-[4-(아미노카르보닐아미노메틸)페닐]에틸아민 (0.73 g; 3.77 mmol), BOP 시약 (1.67 g; 3.77 mmol), HOBT (0.51 g; 3.77 mmol), DiPEA (1.3 ml; 67.54 mmol) 및 DMF (15 ml)를 THF (200 ml) 중의 (R)-N²-(디페닐아세틸)-N⁵-(Cbz)-오르니틴 (1.74 g; 3.77 mmol; 상기 실시예 38(a) 참조)의 용액에 가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반시킨 후, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (100 ml) 중에 용해시키고, KHSO₄용액 (100 ml), 0.5 N NaOH (100 ml) 및 염수 (100 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축시켜 엷은 황색 고체로 부표제 화합물 (1.24 g; 1.95 mmol; 52%)을 수득하였다.

R_f0.59 (시스템 B)

(b) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-(아미노카르보닐아미노메틸)페닐)에틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드

TMSI (0.36 ml; 2.54 mmol)을 CH₃CN (20 ml) 및 CH₂Cl₂(20 ml) 중의 (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-(아미노카르보닐아미노메틸)페닐)에틸]오르니틴 아미드 (1.24 g; 1.95 mmol; 상기 (a) 단계로부터 얻음)의 용액에 가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반시킨 후, 1N HCl (100 ml)로 켄칭하였다. 이 용액으로부터 백색 고체로 부표제 화합물 (0.52 g; 1.04 mmol; 53%)이 결정화되었다.

R_f0.10 (시스템 B)

(c) (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-(아미노카르보닐아미노메틸)페닐)에틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드

DMF (8 ml) 중의 (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-(아미노카르보닐아미노메틸)페닐)에틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드 (0.52 g; 1.04 mmol; 상기 (b) 단계로부터 얻음), 1H-피라졸-1-카르복스아미딘 × HCl (0.152 g; 1.04 mmol) 및 트리에틸아민 (0.58 ml; 4.15 mmol)의 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 실리카에서 CHCl₃:메탄올:진한 NH₄OH (6:3:1)로 용리하여 크로마토그래피하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획물을 모아서 농축시켜 백색 고체로 표제 화합물 (0.17 g; 0.30 mmol; 29%)을 수득하였다.

R_f0.44 (시스템 D)

＜실시예 40＞

(R)-N²-(4,4'-디클로로디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-(아미노카르보닐메틸)페닐)에틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드

(a) (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(4,4'-디클로로디페닐)-오르니틴

2N NaOH (200 ml) 및 염화 4,4'-디클로로디페닐아세틸 (14.2 mmol)을 THF (250 ml) 중의 (R)-N⁵-(Cbz)-오르니틴 히드로클로라이드 (4.73 g; 15.6 mmol)의 용액에 가하였다. 반응물을 18 시간 동안 교반시킨 후, 유기 층을 분리하고, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 1N HCl (125 ml) 및 염수 (125 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 황색 포말로 부표제 화합물 (4.79 g; 9.05 mmol; 64 %)을 수득하였다.

R_f0.10 (시스템 B)

(b) (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(4,4'-디클로로디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-(아미노카르보닐메틸)페닐)에틸]오르니틴 아미드

(R,S)-1-[4-(아미노카르보닐메틸)페닐]에틸아민 (0.72 g; 4.04 mmol), BOP 시약 (1.79 g; 4.04 mmol), HOBT (0.55 g; 4.04 mmol) 및 DiPEA (1.4 ml; 8.08 mmol)을 THF (200 ml) 중의 (R)-N²-(4,4'-디클로로디페닐아세틸)-N⁵-(Cbz)-오르니틴 (2.14 g; 4.04 mmol; 상기 (a) 단계로부터 얻음)의 용액에 가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반시킨 후, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (100 ml) 중에 용해시키고, KHSO₄용액 (100 ml), 0.5 N NaOH (100 ml) 및 염수 (100 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하였다. 얻어진 조생성물을 EtOAc로부터 결정화하여 백색 결정질 고체로 부표제 화합물 (0.88 g; 1.27 mmol; 34%)을 수득하였다.

R_f0.69 (시스템 B)

(c) (R)-N²-(4,4'-디클로로디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-(아미노카르보닐메틸)페닐)에틸]오르니틴 아미드 아세테이트

아세트산 (3.2 ml; 56.6 mmol) 및 10% Pd/C (w/w; 70 mg)을 메탄올 (20 ml) 중의 (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(4,4'-디클로로디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-(아미노카르보닐메틸)페닐)에틸]오르니틴 아미드 (0.88 g; 1.27 mmol; 상기 (b) 단계로부터 얻음)의 교반 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 수소 1 기압하에 4 시간 동안 교반시키고, 셀라이트를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 여액을 진공하에 농축시켜 백색 고체로 부표제 화합물 (0.56 g; 0.98 mmol; 44%)을 수득하였다.

R_f0.10 (시스템 B)

(d) (R)-N²-(4,4'-디클로로디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-(아미노카르보닐메틸)페닐)에틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드

DMF (15 ml) 중의 (R)-N²-(4,4'-디클로로디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-(아미노카르보닐메틸)페닐)에틸]오르니틴 아미드 아세테이트 (0.55 g; 0.89 mmol; 상기 (c) 단계로부터 얻음), 1H-피라졸-1-카르복스아미딘 × HCl (0.14 g; 0.98 mmol) 및 트리에틸아민 (0.50 ml; 3.56 mmol)의 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 CHCl₃:메탄올:진한 NH₄OH (6:3:1)로 용리하여 크로마토그래피하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획물을 모아서 농축시켜 백색 고체로 표제 화합물 (0.31 g; 0.49 mmol; 55%)을 수득하였다.

R_f0.30 (시스템 D)

＜실시예 41＞

(R)-N²-(4,4'-디클로로디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-(아미노카르보닐아미노메틸)페닐)에틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드

(a) (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(4,4'-디클로로디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-(아미노카르보닐아미노메틸)페닐)에틸]오르니틴 아미드

(R,S)-1-[4-(아미노카르보닐아미노메틸)페닐]에틸아민 (0.73 g; 3.77 mmol), BOP 시약 (1.67 g; 3.77 mmol), HOBT (0.51 g; 3.77 mmol), DiPEA (1.3 ml; 67.54 mmol) 및 DMF (15 ml)를 THF (200 ml) 중의 (R)-N²-(4,4'-디클로로디페닐아세틸)-N⁵-(Cbz)-오르니틴 (1.99 g; 3.77 mmol; 상기 실시예 40(a) 참조)의 용액에 가하였다. 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반시킨 후, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (100 ml) 중에 용해시키고, KHSO₄용액 (100 ml), 0.5 N NaOH (100 ml) 및 염수 (100 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축시켜 엷은 황색 고체로 부표제 화합물 (1.60 g; 2.27 mmol; 60%)을 수득하였다.

R_f0.55 (시스템 B)

(b) (R)-N²-(4,4'-디클로로디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-(아미노카르보닐아미노메틸)페닐)에틸]오르니틴 아미드 히드로클로라이드

TMSI (0.42 ml; 2.95 mmol)을 CH₃CN (20 ml) 및 CH₂Cl₂(20 ml) 중의 (R)-N⁵-(Cbz)-N²-(4,4'-디클로로디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-(아미노카르보닐아미노메틸)페닐)에틸]오르니틴 아미드 (1.6 g; 2.27 mmol; 상기 (a) 단계로부터 얻음)의 교반되는 용액에 가하였다. 반응물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반시킨 후, 1N HCl (10 ml)로 켄칭하였다. 이 용액으로부터 백색 고체로 부표제 화합물 (0.52 g; 0.91 mmol; 41%)이 결정화되었다.

R_f0.10 (시스템 B)

(c) (R)-N²-(4,4'-디클로로디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-(아미노카르보닐아미노메틸)페닐)에틸]아르기닌 아미드 히드로클로라이드

DMF (8 ml) 중의 (R)-N²-(4,4'-디클로로디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-(아미노카르보닐아미노메틸)페닐)에틸]오르니틴 아미드×히드로클로라이드 (0.52 g; 0.91 mmol; 상기 (b) 단계로부터 얻음), 1H-피라졸-1-카르복스아미딘 × HCl (0.134 g; 0.91 mmol) 및 트리에틸아민 (0.51 ml; 3.64 mmol)의 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 CHCl₃:메탄올:진한 NH₄OH (6:3:1)로 용리하여 크로마토그래피하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획물을 모아서 농축시켜 백색 고체로 표제 화합물 (0.142 g; 0.218 mmol; 24%)을 수득하였다.

R_f0.43 (시스템 D)

＜실시예 42＞

실시예 1 내지 41의 표제 화합물을 상기 시험 A에 사용하였고, 모두 5.0 μM (Y₁수용체) 미만의 IC₅₀값을 나타내었다.

＜약어＞

ACE= 안지오텐신 전환 효소

Boc= t-부톡시카르보닐

BOP= 1-벤조트리아졸릴옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트

Cbz= 벤질옥스카르보닐

dec.= 분해됨

DiPEA= 디이소프로필에틸아민

DMF= N,N-디메틸포름아미드

DMSO= 디메틸술폭시드

EDC= 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드

Et₂O= 디에틸 에테르

EtOAc = 아세트산에틸

HCl= 염산

×HCl= 히드로클로라이드 염

HCl/EtOAc= 염화수소로 포화된 EtOAc

HCl/MeOH= 염화수소로 포화된 MeOH

HOAc= 아세트산

HOBT= N-히드록시벤조트리아졸

MeOH= 메탄올

NMR= 핵 자기 공명

NPY= 뉴로펩티드 Y

Pd/C= 탄소상 팔라듐

PE= 폴리에틸렌

TEA= 트리에틸아민

TLC= 박층 크로마토그래피

THF= 테트라히드로푸란

TMSI= 요오드화 트리메틸실릴

Claims (33)

1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 유도체.

   ＜화학식 I＞

   식 중,

   Ar¹은 화학식의 구조 단편을 나타내거나, 또는 OH, 할로 또는 C_1-7알콕시 중에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의 치환된 1-나프틸 또는 2-나프틸을 나타내고;

   R¹은 C(O)NH₂, (히드록시 또는 아미노 중에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나 종결되는) C_1-4알킬이거나, 또는 (Ar¹에 있는) R⁷과 함께 C_2-3알킬렌을 형성하고;

   R⁴는 H, C_1-7알킬 또는 C_1-4알킬렌페닐 (C_1-4알킬렌페닐에서, 페닐기는 OH 또는 C_1-4알콕시 중에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환됨)을 나타내고;

   R⁵및 R⁶은 독립적으로 탄소 원자 상의 치환, C_1-4알킬, C_1-4알콕시 또는 할로를 나타내고;

   R⁷은 H 또는, OH를 나타내거나, 또는 R¹과 함께 C_2-3알킬렌을 형성하고;

   R⁸은 H, 할로, OH, C_1-7알콕시, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, -(CH₂)_nC(O)N(R¹⁰)R¹¹, -(CH₂)_nN(H)C(O)N(R¹⁰)R¹¹또는 -O(CH₂)_nC(O)OR¹⁰를 나타내고;

   R⁹는 H, 할로, OH 또는 C_1-7알콕시를 나타내고;

   R², R³, R¹⁰및 R¹¹은 독립적으로 H 또는 C_1-7알킬을 나타내고;

   n은 1, 2, 3 또는 4를 나타낸다.
2. 제1항에 있어서, R¹이 C(O)NH₂, CH₂OH, 에틸 또는 메틸을 나타내는 화학식 I의 화합물.
3. 제2항에 있어서, R¹이 메틸을 나타내는 화학식 I의 화합물.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 H를 나타내는 화학식 I의 화합물.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R³이 H 또는 메틸을 나타내는 화학식 I의 화합물.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 H를 나타내는 화학식 I의 화합물.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵가 H, OH, 할로, 메틸 또는 메톡시를 나타내는 화학식 I의 화합물.
8. 제7항에 있어서, R⁵가 H를 나타내는 화학식 I의 화합물.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶이 H, OH, 할로, 메틸 또는 메톡시를 나타내는 화학식 I의 화합물.
10. 제9항에 있어서, R⁶이 H를 나타내는 화학식 I의 화합물.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R⁷이 H를 나타내는 화학식 I의 화합물.
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R⁸이 OCH₃, 브로모, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂N(H)C(O)NH₂또는 OH를 나타내는 화학식 I의 화합물.
13. 제12항에 있어서, R⁸이 OH를 나타내는 화학식 I의 화합물.
14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R⁹가 H를 나타내는 화학식 I의 화합물.
15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R¹⁰이 H를 나타내는 화학식 I의 화합물.
16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R¹¹이 H를 나타내는 화학식 I의 화합물.
17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 C_1-4알킬을 나타내는 경우 단편에서 Ar¹에 대해 α-위치에 있는 탄소 원자가 R-배위를 취하는 화학식 I의 화합물.
18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 C(O)NH₂또는 CH₂OH를 나타내는 경우 단편에서 Ar¹에 대해 α-위치에 있는 탄소 원자가 S-배위를 취하는 화학식 I의 화합물.
19. 제1항에 있어서,

    (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]아르기닌 아미드;

    (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-(1-페닐프로필)아르기닌 아미드;

    (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드;

    (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드;

    (R)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]아르기닌 아미드;

    (R)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-[1-(4-브로모페닐)에틸]아르기닌 아미드;

    (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-브로모페닐)에틸]아르기닌 아미드;

    (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(3-메톡시페닐)에틸]아르기닌 아미드;

    (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-(1-페닐에틸)아르기닌 아미드;

    (R)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-(1-페닐에틸)아르기닌 아미드;

    (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-시클로프로필-1-(4-메톡시페닐)-메틸]아르기닌 아미드;

    (R)-N²-(디페닐아세틸)-N-(1-메틸-1-페닐에틸)아르기닌 아미드;

    (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-(1-인다닐)아르기닌 아미드;

    (R)-N²-(디페닐아세틸)-(S 또는 R)-N-(1-카르바모일-페닐메틸)아르기닌 아미드;

    (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R 또는 S)-N-[1-카르바모일-(4-메톡시페닐)메틸]아르기닌 아미드;

    (R)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)아르기닌 아미드;

    (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)아르기닌 아미드;

    (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[2-히드록시-1-(4-메톡시페닐)에틸]아르기닌 아미드;

    (R)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-[2-히드록시-1-(4-메톡시페닐)에틸]아르기닌 아미드;

    (R)-N²-(디페닐아세틸)-(S)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드;

    (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]아르기닌 아미드;

    (R)-N²-(디페닐아세틸)-N-메틸-(R)-N-(1-페닐에틸)아르기닌 아미드;

    (R)-N²-(디페닐아세틸)-N-메틸-(S)-N-(1-페닐에틸)아르기닌 아미드;

    (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-시클로프로필메톡시페닐)에틸]아르기닌 아미드;

    (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-벤질옥시페닐)에틸]아르기닌 아미드;

    (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-페녹시페닐)에틸]아르기닌 아미드;

    (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-페닐페닐)에틸]아르기닌 아미드;

    (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(2-나프틸)에틸]아르기닌 아미드;

    (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(1-나프틸)에틸]아르기닌 아미드;

    (R)-N²-[(R,S)-2-(4-메톡시페닐)페닐아세틸]-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드;

    (R)-N²-[(R,S)-2-(4-메틸페닐)페닐아세틸]-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드;

    (R)-N²-[(R,S)-2-(4-클로로페닐)페닐아세틸]-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드;

    (R)-N²-(4,4'-디클로로디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드;

    (R)-N²-[(R,S)-2-(4-히드록시페닐)페닐아세틸]-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드;

    (R)-N^ω-(에틸)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]아르기닌 아미드;

    (R)-N^ω-(벤질)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]아르기닌 아미드;

    (R)-N^ω-(1-(4-히드록시페닐)에틸)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드;

    (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-(아미노카르보닐메틸)페닐)에틸]아르기닌 아미드;

    (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-(아미노카르보닐아미노메틸)페닐)에틸]아르기닌 아미드;

    (R)-N²-(4,4'-디클로로디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-(아미노카르보닐메틸)페닐)에틸]아르기닌 아미드; 또는

    (R)-N²-(4,4'-디클로로디페닐아세틸)-(R,S)-N-[1-(4-(아미노카르보닐아미노메틸)페닐)에틸]아르기닌 아미드인 화합물.
20. 제1항에 있어서,

    (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]아르기닌 아미드;

    (R)-N²-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드;

    (R)-N²-[(R,S)-2-(4-클로로페닐)페닐아세틸]-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드;

    (R)-N²-(4,4'-디클로로디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드; 또는

    (R)-N²-[(R,S)-2-(4-히드록시페닐)페닐아세틸]-(R)-N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드인 화합물.
21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 유도체를 제약학상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함함을 특징으로 하는 제약 제제.
22. 약제로 사용하기 위한 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 유도체.
23. 뉴로펩티드 Y에 의해 매개되는 질환 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 유도체.
24. 심혈관 질환 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 유도체.
25. 뉴로펩티드에 의해 매개되는 질환 치료에 사용하기 위한 약제 제조에 있어서 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 유도체의 용도.
26. 심혈관 질환 질환 치료에 사용하기 위한 약제 제조에 있어서 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 유도체의 용도.
27. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 유도체의 치료 유효량을 심혈관 질환을 앓고 있거나 이러한 질병에 걸리기 쉬운 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법.
28. 뉴로펩티드 Y 아수용체 Y₁에 의해 매개되는 질환 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 유도체.
29. 혈관수축 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 유도체.
30. 뉴로펩티드 Y 아수용체 Y₁에 의해 매개되는 질환 치료에 사용하기 위한 약제 제조에 있어서 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 유도체의 용도.
31. 혈관수축 치료에 사용하기 위한 약제 제조에 있어서 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 유도체의 용도.
32. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 유도체의 치료 유효량을 혈관수축증을 앓고 있거나 이러한 질병에 걸리기 쉬운 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법.
33. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 황산수소염과 반응시키는 방법;

    (b) R⁴가 H를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우, 상술한 화학식 II의 화합물을 1H-피라졸-1-카르복스아미딘 또는 그의 히드로할라이드염과 반응시키는 방법;

    (c) 상술한 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 황산수소염과 반응시키는 방법;

    (d) R⁴가 H를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우, 상술한 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 방법;

    (e) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 방법;

    (f) 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시키는 방법;

    (g) 상술한 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 X의 화합물과 반응시키는 방법; 또는

    (h) 상술한 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 XI의 화합물과 반응시키는 방법

    을 포함하는 제1항에서 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.

    ＜화학식 II＞

    ＜화학식 III＞

    R^aSC(=NR⁴)NH₂

    ＜화학식 IV＞

    R^aOC(=NR⁴)NH₂

    ＜화학식 V＞

    ＜화학식 VI＞

    ＜화학식 VII＞

    R⁴NH₂

    ＜화학식 VIII＞

    ＜화학식 IX＞

    ＜화학식 X＞

    ＜화학식 XI＞

    식 중, Ar¹, R¹, R², R³, R⁴, R⁵및 R⁶은 제1항에서 정의된 바와 동일하고, R^a는 C_1-4알킬을 나타내고, R^b는 C_1-4알킬을 나타내고, m은 2 또는 3을 나타낸다.