KR20010023647A - 활성물질 스코폴라민 베이스를 함유하는 경피 치료 시스템 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 활성물질 스코폴라민 베이스를 함유하고, 가요성 활성물질 불침투성 백킹층, 활성물질 함유 저장층, 조절막, 시스템을 피부에 부착하기 위한 감압성 접착층 및 마찬가지로 활성물질 불침투성을 지니고 사용하기 전에 제거되는 보호 필름 또는 시트로 구성되는 경피 치료 시스템에 있어서, 감압성 접착성 및 저장층이 베이스 폴리머로서 자기 접착성 아미노 저항성 실리콘 폴리머로 이루어지고, 조절막이 에틸렌-비닐아세테이트 코폴리머로 이루어지며, 스코폴라민 베이스의 일부가 적어도 저장층에 결정 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 경피 치료 시스템을 제공한다.
Description
스코폴라민은 패치에 의해 전신작용을 갖는 경피용으로 적합한 물질로서 공지되어 있다. 스코폴라민은 예를 들면 여행시에 나타나는 평형에 있어서의 반복된 수동 변화로 인해 발생되는 것으로서 메스꺼움 및 구토를 피하도록 사용하는 것이 바람직한 소위 제토제이다.
경피 투여의 치료 이점은 활성물질 공급이 경피 시스템을 통해 조절된 방식으로 서서히 연속적으로 이루어진다는 점에 있다. 이것에 의해, 스코폴라민이 비교적 좁은 치료창에 확실하게 주사될 수 있으므로, 예를 들면 입의 건조, 메스꺼움 및 섬광 민감성 등의 과잉투여로 인한 부작용에 대한 불안감 없이 치료적으로 유효한 혈장 레벨을 조절할 수 있다.
미국 특허 제3,797,494호의 공보에는 전신작용을 갖는 스코폴라민을 투여하는데 사용되는 공지된 경피 투여 시스템이 개시되어 있다. 이는 실질적으로 백킹층, 활성물질 저장기, 미공성 막, 유사한 활성물질 함유 피부 접착층, 및 사용전에 제거되는 보호 필름으로 구성된다. 저장기 및 피부 접착층은 여러 분자량을 갖는 폴리이소부틸렌과 광유의 혼합물을 함유한다. 활성물질은 각종 액체로서 상기 혼합물에 분산된다.
그러나, 활성물질 함유 성분이 상기 기준으로 이루어진 경피 시스템은 상당한 단점을 갖고 있다. 특정 조건하에서, 활성제의 자발 결정화가 일어날 수 있는데, 이는 패치의 활성물질의 생물학적 이용 효능에 대하여 부정적인 영향을 갖는 것으로, 아마도 이를 전부 제거한다는 것이다. 미국 특허 제4,832,953호의 공보에는 이러한 불안정성의 원인 및 결과를 더욱 상세하게 기재하고 있다. 이미 패키지된 패치의 후속 열처리에 의해 결정화를 방지할 수 있는 방법이 기술되어 있다. 그러나, 상기 방법의 결과는 불확실하고 제어할 수 없다는 것이다. 상기 특허 명세서에 따르면, 특히 원하지 않는 결정화에 관련된 스코폴라민 수화물이다.
경피 투여 제형에 함유된 활성물질이 생물학적 이용 효능에 대한 부정적인 영향과 동시에, 제조후에 조만간에 예측할 수 없는 시점에서 한정될 수 없는 조건하에 이의 응집 상태를 변화시키면 최대한도로 심각한 결점을 나타낸다.
DE-OS 44 38 989의 공보에는 스코폴라민 베이스를 함유하는 폴리아크릴레이트 접착제를 기재로 하는 시스템이 기재되어 있다. 상기 시스템에서, 활성제의 재결정은 활성물질이 포화 한계 이하의 농도에서 완전히 용해된 상태로 존재하므로 방지된다. 여기서, 단점은 활성물질이 일차 반응속도로 생체내에 방출되어, 활성물질 로드가 1.5∼2㎎인 경우에, 침투율은 3 일간의 사용기간에 걸쳐서 감소되므로 일정하지 않다는 것이다. 고 활성물질 로드인 경우에만, 활성물질이 사용기간에 걸쳐서 충분히 일정하게 방출될 수 있으나, 영차 반응속도에 따라 일어나지 않는다는 것이다. 이것이 반응속도 형태가 아니라 방출속도에 영향을 미치기 때문에 막을 사용하여 문제를 해결할 수 없다.
본 발명은 활성물질 스코폴라민 베이스를 함유하고, 가요성 활성물질 불침투성 백킹층, 활성물질 함유 저장층, 조절막, 시스템을 피부에 부착하기 위한 감압성 접착층 및 마찬가지로 활성물질 불침투성을 지니고 사용하기 전에 제거되는 보호 필름 또는 시트로 구성되는 경피 치료 시스템에 관한 것이다.
도 1은 본 발명의 실시예 1, 2, 3 및 비교 샘플의 시간에 따른 침투량을 나타내는 그래프.
상술한 사정을 감안하여, 본 발명의 목적은 상술한 종래의 패치의 단점을 해소하고, 특히 a. 활성물질의 재결정을 확실히 방지하고, b. 2㎎을 초과하지 않는 활성물질이면 만족스런 방출속도가 얻어지며, c. 피부를 통한 활성물질의 침투 평형이 확보된 후에, 소정 사용기간에 걸쳐서 일정한 방출속도를 달성하고 일정한 혈장 레벨을 가져오는 청구의 범위 제 1 항의 도입부에 기술된 형태의 활성물질 스코폴라민 베이스를 함유하는 경피 치료 시스템을 제공하는데 있다.
의외로, 본 출원서의 맨 처음에 기재한 바와 같은 활성물질로서 스코폴라민 베이스를 포함하는 경피 치료 시스템에 있어서, 상기 목적은 감압성 접착층 및 저장층이 베이스 폴리머로서 자기 접착성 아미노 저항성 실리콘 폴리머로 이루어지고, 조절막이 에틸렌-비닐아세테이트 코폴리머로 이루어지며, 스코폴라민 베이스의 일부가 적어도 저장층에 결정 형태로 존재하므로 본 발명에 따라 달성된다.
이러한 패치가 대개 예를 들면 3일내에 닳게 되는 소정기간에 걸쳐서 활성물질을 일정하게 방출하기 위해서는, 저장기내의 활성물질의 열역학적 활성이 패치가 닳게 되는 기간에 걸쳐서 상당량 감소되어서는 안된다. 이를 달성하기 위해, 저장기, 각각 접착층에 함유된 스코폴라민 베이스의 용해부분 농도는 일정하게 남아야 된다. 이는 활성물질의 일부가 초기에 미용해된 형태로 존재하고 사용기간에만 연속적으로 용해하는 경우에만 달성될 수 있다. 의외로, 실리콘 접착제가 이를 위해 스코폴라민 베이스에 대하여 충분하나 그다지 높지 않는 용해도를 갖는 최적 베이스 폴리머를 이루는 것으로 밝혀졌다. 아미노 저항성 실리콘 접착제는 Si-O-H 유리기를 갖지 않는 것을 특징으로 한다. 상기 아미노 저항성 실리콘을 얻기 위해, 통상적인 실리콘 접착제에 포함된 Si-O-H기는 특수 제조단계에서 Si-O-CH3기로 전환된다. 이러한 접착제는 EP-A 0 180 377의 공보에 기재되어 있다.
또한, 실리콘 접착제는 예를 들면 n-헵탄과 같은 비극성 용매에 용이하게 용해되고, 한편 비극성 용매는 스코폴라민 베이스에 대하여 매우 인색한 용해도를 갖는다. 따라서, 실리콘 접착제가 베이스 폴리머로서 사용되는 경우에는, 활성물질을 완전히 용해시키지 않고 실리콘 접착제 용액에 활성물질을 혼입할 수 있다. 이 경우에는, 마찬가지로 활성물질이 서브쿨된(subcooled) 용융물 형태로 접착제에 분산되기 때문에, 용매 제거시에 적용될 수 있는 온도는 스코폴라민 베이스의 용융 온도 이하이어야 한다. 그 다음에, 서브쿨된 용융물의 작은 물방울은 예측할 수 없는 시간에서 재결정될 수 있다.
그러나, 본 발명의 활성물질이 결정 형태로 적어도 저장층에 부분적으로 존재하기 때문에, 폴리머에서의 이의 열역학적 활성은 일단 저장층에서 접착층으로의 활성물질 방출 및 결정 부분의 후속 용해에서의 평형이 확보된다면 거의 일정하게 남는다. 실리콘 접착제에서의 고 확산계수로 인해, 실리콘 접착제의 열역학적 활성은 최대값과 동일하거나 가깝다. 이는 패치 크기가 2∼3㎠로 주어지면, 생체 조건하에서의 침투 속도는 지나치게 높아서 과잉 혈장 레벨로 인한 부작용을 방지할 수 없다는 것을 의미한다. 이때문에, 침투 속도를 조절하기 위해 저장기와 접착층사이에 조절막을 제공하는 것이 절대 필요하다. 에틸렌비닐아세테이트를 기제로 하는 조절막은 상기 목적에 적합한 것으로 판명되었다. 활성물질에 대한 이들 막의 침투성은 막의 두께 및 비닐아세테이트 함유량에 따라 조절될 수 있다. 두께가 30∼100㎛이고 비닐아세테이트 함유량이 4.5∼19%인 막이 본 발명의 의도내에서 적합한 것으로 판명되었다.
사람 피부를 통해 침투 속도를 증가시키는 물질을 사용하는 것이 유리하다. 이러한 침투 향상제는 사람 피부의 배리어 효과를 감소시키고, 이것에 의해 활성물질 흡수에 대한 피부의 각각의 충격을 감소시킬 수 있다. 그 결과, 침투 향상제는 패치 시스템에 의한 활성물질 흡수에 대한 조절을 상당히 증가시킬 수 있으므로, 한 환자에서 다른 환자로 변화하는 침투 속도에 있어서의 변화 및 이로부터 생긴 혈장 레벨의 변동을 줄일 수 있다. 지방산 또는 지방족 알콜을 사용하는 것이 바람직하다. 본 명세서에서, 올레산 및 올레일알콜은 매우 적합한 것으로 판명되었다. 소정 농도에서, 상기 물질은 피부를 자극시키지 않고 실리콘 접착제와 상용성을 지닌다. 이들 물질의 추가 이점은 이들이 실리콘 접착제 중의 스코폴라민 베이스에 대하여 매우 저조한 용해도를 증가시킨다는 것이다.
활성물질의 용해도를 증가시키는 다른 물질도 예를 들면 폴리머 등의 실리콘 접착제에 첨가될 수 있다. 예를 들면 고 비표면적을 갖는 실리카 겔 등의 다른 첨가제가 접착코팅의 물리적 성질, 예를 들면 응집력을 향상시키기 위해 사용될 수 있다.
실시예 1:
A. 피부 접착층의 제조
스코폴라민 베이스 9.5g을 약 1:44.1(w/w)의 질량비에서 고형분이 80%(용매 n-헵탄)인 아미노 저항성 실리콘 접착제 419.3g에 가한 후, 용액을 교반에 의해 균질화한다. 용액을 닥터 나이프를 사용하여 실리코나이즈된 폴리에스테르 필름상으로 코팅하고, 용매를 50℃에서 30분간 제거시킨다. 건조필름의 코팅량은 30 g/㎡으로 조절된다. 건조필름은 두께가 50㎛이고 비닐아세테이트 함유량이 9%인 EVA 막으로 커버된다.
B. 저장층의 제조
스코폴라민 베이스 25.3g을 약 1:13.66(w/w)의 질량비에서 고형분이 80%(용매 n-헵탄)인 아미노 저항성 실리콘 접착제 345.5g에 가한 후, 용액을 교반에 의해 균질화한다. 용액을 닥터 나이프를 사용하여 실리코나이즈된 폴리에스테르 필름상으로 코팅하고, 용매를 50℃에서 30분간 제거시킨다. 건조필름의 코팅량은 60 g/㎡으로 조절된다. 그 다음에 건조필름은 두께 25㎛의 폴리에스테르 필름으로 커버된다.
C. 전체 라미네이트의 제조
실리코나이즈된 폴리에스테르 필름을 B에 따라 제조된 저장층에서 제거하고, A에 따라 제조된 피부 접촉층의 EVA 막에 라미네이트한다. 크기가 2.5㎠인 패치를 전체 라미네이트로부터 펀칭한다.
실시예 2:
1%(w/w) 올레산(고형분에 대하여)을 실리콘 접착용액에 가하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 제조한다.
실시예 3:
1%(w/w) 올레일알콜(고형분에 대하여)을 실리콘 접착용액에 가하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 제조한다.
시판용 비교 샘플과 본 발명의 3개의 시스템사이의 비교 침투 실험결과는 도 1의 다이어그램으로 나타낸다. 각 그래프는 3개의 측정값의 평균값을 나타낸다. 시스템을 실시예 1∼3에 따라 제조한다. 값을 측정하기 위해, 인체 표피를 사용하여 소위 프란츠 확산 셀을 이용한다.
상기 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 시스템의 침투 프로파일은 비교 샘플과 거의 동일하다. 이로부터, 비교예에 의해 나타난 재결정의 위험에 관한 결점없이 침투 속도에 있어서 본 발명의 시스템이 비교 샘플과 동일한 특성을 갖는 것이 입증된다.
Claims (8)
- 활성물질 스코폴라민 베이스를 함유하고, 가요성 활성물질 불침투성 백킹층, 활성물질 함유 저장층, 조절막, 시스템을 피부에 부착하기 위한 감압성 접착층 및 마찬가지로 활성물질 불침투성을 지니고 사용하기 전에 제거되는 보호 필름 또는 시트로 구성되는 경피 치료 시스템에 있어서, 감압성 접착성 및 저장층이 베이스 폴리머로서 자기 접착성 아미노 저항성 실리콘 폴리머로 이루어지고, 조절막이 에틸렌-비닐아세테이트 코폴리머로 이루어지며, 스코폴라민 베이스의 일부가 적어도 저장층에 결정 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 경피 치료 시스템.
- 제 1 항에 있어서, 상기 조절막은 비닐아세테이트 함유량이 4.5∼19%이고 두께가 30∼100㎛인 것을 특징으로 하는 경피 치료 시스템.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 저장층은 스코폴라민 베이스 함유량이 1.0∼2.5㎎(w/w), 바람직하게는 1.5∼2.0㎎인 것을 특징으로 하는 경피 치료 시스템.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 감압성 접착층은 스코폴라민 함유량이 0.2∼1.0㎎(w/w), 바람직하게는 0.2∼0.7㎎인 것을 특징으로 하는 경피 치료 시스템.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 감압성 접착층은 사람 피부를 통해 침투율을 향상시키는 물질, 바람직하게는 지방산 또는 지방족 알콜을 함유하는 것을 특징으로 하는 경피 치료 시스템.
- 제 5 항에 있어서, 침투 향상제는 올레산인 것을 특징으로 하는 경피 치료 시스템.
- 제 5 항에 있어서, 침투 향상제는 올레일알콜인 것을 특징으로 하는 경피 치료 시스템.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 스코폴라민 함유 패치의 제조방법에 있어서, 활성성분 함유층의 제조방법은 a) 스코폴라민 베이스를 아미노 저항성 실리콘 접착제 용액에 현탁시키는 단계, b) 현탁액을 적절한 필름 또는 시트 상에 코팅하는 단계 및 c) 스코폴라민 베이스의 융점 이하의 온도에서 용매를 제거하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 스코폴라민 함유 패치의 제조방법.
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