KR20010013454A

KR20010013454A - Ｎ-보호 아스파르탐으로부터 아스파르탐 염의 제조방법

Info

Publication number: KR20010013454A
Application number: KR1019997011457A
Authority: KR
Inventors: 반수울린겐쟈콥; 보에스텐빌헬무스후베르투스죠셉
Original assignee: 비그만 피.; 홀란드 스위트너 캄파니 브이. 오. 에프.
Priority date: 1997-06-06
Filing date: 1998-05-25
Publication date: 2001-02-26
Also published as: CN1130371C; DE69813801T2; EP0986575A1; WO1998055503A1; US6245934B1; NL1006243C2; DE69813801D1; JP2002504905A; EP0986575B1; CN1265667A

Abstract

본 발명은 산을 처리해서 보호기를 제거함으로써 N-보호 아스파르틸페닐알라닌 메틸 에스테르로부터 아스파르틸페닐알라닌 메틸 에스테르 염을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 제1 단계에서 N-보호 아스파르틸페닐알라닌 메틸 에스테르는 수성매질에서, 메탄올 존재하에서, 그리고 0 내지 80℃의 온도에서 적어도 아스파르틸페닐알라닌 메틸 에스테르와 아세설팜산의 염으로의 변환이 적절한 정도로 완결되는 시간 동안 0.8 내지 2 당량의 아세설팜산과 반응되고, 제2 단계에서 상기 제1 단계에서 형성된 염은 30℃ 이하의 온도에서 침전된 형태로 분리되는 것을 특징으로 한다.

Description

Ｎ-보호 아스파르탐으로부터 아스파르탐 염의 제조방법{METHOD FOR PREPARING SALTS OF ASPARTAME FROM N-PROTECTED ASPARTAME}

본 발명은 산을 처리해서 보호기를 제거함으로써 N-보호 아스파르틸페닐알라닌 메틸 에스테르로부터 아스파르틸페닐알라닌 메틸 에스테르 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 산을 처리함으로써 N-포르밀아스파르틸페닐알라닌 메틸 에스테르를 탈포르밀화하는 방법에 관한 것이다.

아스파르틸페닐알라닌 메틸 에스테르, 더 상세하게는 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(이는 아스파르탐이라는 이름으로도 알려져 있으며, 편의상 이하에서 APM으로 약기한다)는 가령 미국특허 US-A-3,492,131호에 개시된 바와 같이 식품 및 음료의 감미료로 유용하다. 아스파르탐의 감미도는 설탕의 약 20배이며; 따라서 아스파르탐은 농축 감미료 중 하나로 간주된다. APM을 제조하는 여러 방법에 있어서, 출발물질로 사용되는 아스파르트산의 아미노기는 아스파르트산의 산기와 페닐알라닌 (메틸 에스테르)의 아미노기를 선택결합하기 위해서 산을 처리함으로써 제거될 수 있는 기, 예를 들면 포르밀기로 보호된다(GB-A-2140805 참조). 감미료 APM의 제조에 있어서, 아스파르탐내 두개의 아미노산 모두는 L-형으로 존재하는 것 뿐만 아니라, 펩티드 결합이 아스파르트산의 β-카르복실기가 아니라 α-카르복실기에 형성되는 것이 무엇보다 중요하다(즉, β-APM이 아니라 α-APM이 형성됨). L-페닐알라닌 (메틸 에스테르)와 N-보호 아스파르트산, 가령 N-포르밀-아스파르트산(이하 F-Asp라 칭함)의 화학결합 처리의 목적은 결합시 가능한 가장 높은 α-APM/β-APM 비를 이루는 것이며, 이후의 처리 단계는 β-APM으로부터 α-APM을 선택적으로 분리하는데 있다.

산, 즉 옥살산을 처리함으로써 N-보호 APM으로부터 아스파르틸페닐알라닌 메틸 에스테르(APM) 염을 제조하는 것은 EP-A-0294860호에 개시되어 있다. 상기 경우 APM의 옥살산 염은 고체로 얻어지는데, (옥살산의 회수와 함께) 중화에 의해 APM으로 더 처리되지 않는 것은 그다지 중요하지 않다. 상기 방법은 수율이 뛰어나고, APM의 디메틸 에스테르(APM₂라 약기함) 및/또는 디케토피페라진(DKP)과 같은 원하지 않는 부산물 형성이 대체적으로 적음에도 불구하고, 메틸 이소부틸 케톤 및 메탄올의 특정 용매 조합물내에서 비교적 낮은 농도(즉, 대개 처리되는 N-보호 출발물질의 15wt% 이하) 및 30 내지 60℃와 같이 비교적 높은 온도에서 작용하며, 그후 염이 냉각, 세척 등으로 처리되어야 한다는 단점이 있다. 이 방법에서는 얻어진 염으로부터 향기가 강한 메틸 이소부틸 케톤을 완전히 제거하는 것이 어렵다.

따라서, 산을 처리함으로써 N-보호 APM, 특히 해당되는 N-포르밀 화합물(이하 F-APM이라 칭함)으로부터 APM 염을 제조하는 방법으로 상기에 기술된 단점이 없는 대안적인 방법이 요구된다.

놀랍게도, 제1 단계에서 N-보호 아스파르틸페닐알라닌 메틸 에스테르를 수성매질에서, 메탄올 존재하에서, 그리고 0 내지 80℃의 온도에서, 적어도 아스파르틸페닐알라닌 메틸 에스테르와 아세설팜산(acesulphamic acid)의 염으로의 변환이 적절한 정도로 완결되는 시간 동안 0.8 내지 2 당량의 아세설팜산과 반응시키고, 제2 단계에서 상기 제1 단계에서 형성된 염을 30℃ 이하의 온도에서 침전된 형태로 분리시킨다면, 간단한 방법으로 N-보호 APM이 염으로 변환될 수 있음을 발견하였다.

아세설팜산은 아스파르트산으로부터 유도되지 않은 농축 감미료에 해당되는 유기 감미산, 즉 아세설팜-K이다. 아세설팜-K(6-메틸-1,2,3-옥사티아진-4(3K)-온-2,2-디옥시드; 이하 AceK라 칭함)의 감미도는 설탕의 약 200배이다. 이 농축 감미료는 특히 US-A-3,689,486호에 개시되어 있다. 아세설팜산(이하 AceH라 칭함)은 화학적으로 6-메틸-1,2,3-옥사티아진-4(3H)-온-2,2-디옥시드로 나타낼 수 있다.

본 발명에 따른 방법은 소망한다면 염산, 황산 또는 인산과 같은 무기산 존재하에서 실시될 수도 있다. 상기 부가적으로 존재하는 무기산의 양은 넓은 범위내에서 다양하지만, 일반적으로 아세설팜산에 대해 0.5 몰당량을 넘지 않는다. 본 발명의 방법에 따른 변환은 부가적인 양의 무기산이 존재하지 않아도 특히 좋은 결과를 얻을 수 있다.

아스파르트산으로부터 유도되지 않은 농축 감미료에 해당하는 기타 유기 감미산(간단히 유기 감미산이라 칭함)은 공지되어 있지만, AceH 대신 이를 본 발명의 범위내에 개시되어 있는 방법에 사용하는 경우, 완전히 다른 방식으로 작용하므로 본 발명의 범위의 용도로는 적당하지 않다. 이는 특히 놀랄만하다. 상기 기타 유기 감미산의 예에는 아스파르트산으로부터가 아니라 기타 유기산으로부터 유도되며, 현재 사용가능한 기타 농축 감미료의 해당 산이 포함된다. 상기 유기 감미산 중 본 발명의 범위내에서 사용될 수 없는 것으로는 사카린산(사카린-Na, 즉 나트륨 2,3-디히드로-3-옥소-벤즈이소설폰아졸에 해당되는 산; 설탕의 300배)을 예로 들 수 있다. 공지된 바와 같이, 상기 유기 감미산의 나트륨, 칼슘 및 칼륨 염은 감미 특성을 갖고 있다.

본 발명의 범위의 유기 감미산으로 사용되는 아세설팜산(AceH)은 각각의 유리산(6-메틸-1,2,3-옥사티아진-4(3H)-온-2,2-디옥시드) 형태로 사용될 수 있고, 또는 선택적으로 해당되는 칼륨, 나트륨 또는 칼슘 염을 염산, 황산 또는 인산과 같은 적어도 동량의 무기산으로 처리함으로써 제자리에서(가능하게는 미리) 형성될 수 있다. 물론, AceK로부터 제조하는 것이 가장 편리하다.

본 발명의 방법에 따른 보호기제거반응(deprotection rection)에는 APM과 AceH 염(APM.Ace라 칭함)의 형성이 포함된다. EP-A-0768041호에 개시된 바와 같이, APM과 유기 감미산, 특히 AceH의 염은 감미 특성이 뛰어나며, 상기 염(감미염)은 APM처럼 청량음료, 식료품, 껌, 과자, 캔디 등과 같은 감미 식품에 사용되기에 적당하다.

본 발명의 방법의 범위내에서 AceH가 미리 제조되는 경우, 이는 APM과 유기 감미산의 염을 제조하기 위한 EP-A-0768041호에 개시된 방법과 유사한 재슬러리 방법(reslurrying process)에 의해 가장 적당한 방식으로 얻을 수 있는데, 단 본 방법이 APM 없이 실시된다는 조건하에서 그러하다.

본 발명에 따른 방법은 제자리에서 제조된 AceH를 사용한다.

본 발명의 방법에 따라서, 감미료로 특히 적당한 APM과 AceH의 염, 즉 APM.Ace는 모든 경우에 형성된다.

사용되는 N-보호 APM은 산을 처리함으로써 보호기를 제거할 수 있는 어떠한 N-보호 APM도 될 수 있다. N-보호 APM으로는 N-포르밀-APM(F-APM), N-t-부틸옥시카르보닐-APM 및 APM의 데인(Dane) 염(이는 데인기에 의해서 보호되는 아스파르트산, 즉 아세토아세트산 에스테르, 가령 그의 옥틸 또는 옥타데실 에스테르와 먼저 반응되는 아미노기가 있는 아스파르트산과 페닐알라닌 메틸 에스테르를 결합함으로써 형성되는 생성물이다. EP-A-0143881호 참조)을 예로 들 수 있다.

사용되는 N-보호 APM은 N-포르밀-APM(F-APM)이 바람직하다. 염산과 같은 무기산을 사용해서 F-APM, 특히 F-α-APM 뿐만 아니라 가령 30wt% 이하의 F-β-APM을 함유하는 생성물의 보호기제거는 아스파르탐 제조에 있어서 현재 상업적으로 사용되는 가장 중요한 처리이며, 보호기제거시 형성된 무기산 염을 중화시킨후, 최종 결과는 α-APM이 단독으로 또는 우세하게, 즉 (건조중량 기준으로) ＞95wt%으로 얻어진다는 것이다. 특히, 이후의 단계에서 F-APM을 보호기제거에 의해 가령 APM.Ace로 변환하고자 하는 경우, 본 발명은 상기 보호기제거를 위한 매우 적당한 대안을 제공한다. 또한, F-APM으로부터 출발하는 간단한 단일 단계 공정으로 생성물 APM.Ace를 제조할 수 있는데, 이는 감미염으로 특히 적당하다. N-보호 APM으로부터 출발하는 상기 단일 단계 공정은 지금까지 알려진 바가 없다.

이러한 맥락에 있어서, 종래의 기술은 단지 F-APM을 APM으로 변환하는데에도 여러 단계의 공정, 즉 APM의 HCl 염이 형성되는 공정 및 중화 등에 의해 그로부터 APM이 수득되는 공정을 거친다는 것을 언급할 필요가 있다. 이는 F-APM으로부터 적당한 감미 제품(즉, APM)의 형성시 종래의 기술은 여러 단계의 공정을 거친다는 것을 의미한다. 본 발명에 따른 방법은 단일 단계의 공정으로 적당한 감미 제품(즉, APM.Ace)을 형성할 수 있다.

이러한 본 발명의 방법의 맥락에 있어서, 두드러진 장점은 출발물질이 가령 30wt% 이하의 β-형을 함유하는 α-APM과 β-APM의 혼합물일지라도 침전에 의해 얻을 수 있는 APM.Ace는 완전하게 또는 실질적으로 완전하게, 즉 95wt% 이상, 종종 약 98wt%의 α-APM.Ace로 이루어져 있다.

본 변환은 높은 농도의 출발물질(N-보호 APM 및 AceH 또는 그의 염)에서실시될 수 있다. 이는 하나 이상의 출발물질 및 최종적으로 형성된 염이 적어도 부분적으로 고체 형태로 존재하는 조건하에서 실시될 수도 있다. 그 결과, 형성된 APM.Ace는 높은 부피 수율로 수득될 수 있다. 상기 변환 과정동안에는 균질 시스템이 관여하는데, 여기서 존재하는 모든 성분은 용해되지만 일단 변환이 적절한 정도까지 완료되기만 하면 그로부터 APM.Ace는 침전될 수 있다.

본 발명의 맥락에서 '수성 매질'이라는 용어는 반응 매질의 액상이 주로 물 및 가능하게 가령 물의 양의 많아야 약 40wt% 이하인 한정된 양의 메탄올로 구성된 매질을 의미한다. 본 발명에 따른 방법에 있어서, 적어도 소량의 메탄올이 반응 시스템내에 존재하는 것이 바람직한데, 왜냐하면 APM 성분에 에스테르기를 발생시킬 수 있는 가수분해로 인한 원하지 않는 효과를 최소화할 수 있기 때문이다. 게다가 메탄올의 존재는 반응 매질내 N-보호 APM, 특히 F-APM의 용해도를 강화시키는데, 이는 보호기제거반응, 가령 탈포르밀화반응의 속도에 유리한 효과를 미친다. 물과 혼화되거나 또는 혼화될 수 없는 하나 이상의 다른 용매의 존재는 방법의 잇점면에서 볼때 바람직하지 않지만, 본 용매가 반응물 및 최종 생성물에 대해서 반응 조건하에서 비활성을 나타낸다면 배제할 필요는 없다.

본 발명에 따른 변환이 실시되는 온도는 넓은 범위내, 가령 0 내지 80℃ 사이에서 조정될 수 있지만, 적당한 변환을 위해 30℃ 이하의 온도에서 실시되는 것이 바람직하다(이는 본 방법의 특별한 잇점이다). 상기 조건하에서, 부산물 또는 2차 생성물의 형성은 무시할만큼 적다. 침전된 APM.Ace는 일반적으로 30℃ 이하의 온도에서 분리된다. 반응 시스템에 존재하는 메탄올의 양이 많으면 많을수록 형성된 APM.Ace의 용해도는 더 높아지며, 그리고 훨씬 더 낮은 온도, 가령 20℃ 이하에서 상기 APM.Ace를 침전하는 것이 바람직하다. APM.Ace 침전의 결과로서, (가령, APM의 디메틸 에스테르의 형성, 탈메틸화 생성물 아스파르틸페닐알라닌(AP)의 형성, 또는 페닐알라닌기 대신 아스파르틸 부분에 에스테르기가 결합된 생성물(AMP)의 형성과 같은)부산물이 형성될 수 있는 여러 반응의 평형은 APM.Ace 수율을 더 증가시키도록 유리하게 이동된다.

일반적으로, 본 발명에 따른 변환은 사용되는 아세설팜산의 양이 사용되는 N-보호 APM의 양에 대해 0.8 내지 2 (몰)당량인 조건하에서 실시된다. 이는 N-보호 APM 및 유기 감미산 모두는 약간 과량(아세설팜산은 몰 과량 이하)으로 존재할 수 있다는 것을 의미한다. 본 발명에 따른 변환은 물론 아세설팜산 대 N-보호 APM의 몰비가 0.8:1 내지 2:1 범위를 벗어나더라도 실시될 수 있는데, 이러한 경우에 있어서 반응의 끝에 존재하는 고체 생성물은 -충분히 긴 변환시간이 주어진 경우- 비교적 많은 양, 많아야 부화학양론으로 존재하는 출발물질의(N-보호 α-APM 형태로만 존재한다면 N-보호 APM에 대한) 몰양에 해당되는 형성된 APM.Ace 뿐만 아니라, 과량으로 존재하는 출발물질 중 몇몇을 함유한다. 후자는 다소 덜 바람직하다. 그러나, 상기에 언급된 출발물질의 비내에서는 일반적으로 단지 또는 적어도 우세하게, 즉 95wt%(건조중량 기준) 이상의 APM.Ace가 침전물내에 존재한다. APM과 AceH의 염으로의 변환이 적절한 정도까지 완료되는 시점은 반응 혼합물을 샘플링하고, TLC(thin-layer chromatography)를 사용해서 분석함으로써 간단한 방법으로 설정할 수 있는데, α-APM (특히, α-APM.Ace)의 형성, (F-APM, F-AP 및 F-APM₂와 같은) 포르밀기를 함유하는 생성물의 소실(연속 샘플링 경우), AP, APM₂및 AMP와 같은 소망하지 않는 부산물의 소실, 및 β-APM.Ace의 느린 소실에 특히 주의한다. 실질적으로 소망하지 않는 잔류 부산물이 TLC 분석에 의해서 나타나지 않는다면 상기 변환은 적절한 정도로 완결된 것으로 간주될 수 있다. 변환의 끝에, 특히 30℃ 이하의 온도에서 침전된 후 분리된 침전물의 분석은 (세척 및 건조시킨 후) HPLC(high-pressure liquid chromatography)를 사용해서 간단한 방법으로 실시될 수 있는데. 이는 얻어진 결과에 대해 보다 정량적인 도면을 제공한다. 본 발명의 방법에 따라서 침전물이 얻어지는데, 이 침전물 중 APM.Ace는 일반적으로 적어도 98wt%(건조 물질 기준)의 α-APM.Ace으로 이루어져 있다.

변환은 특히 온도, 출발물질의 농도, 반응 시스템의 조성 등에 따라서, 부화학양론적인 양으로 (가능하게) 존재하는 출발물질의 변환이 실질적으로 완료되는 시간(이는 본 특허출원 방법에 따라 당업자에 의해 용이하게 측정될 수 있다)동안 실시되는 것이 바람직하다. 변환시 지속시간은 변환의 끝에 도달하기 전까지 종종 수 일, 즉 3 내지 10일이다.

30℃ 이하의 온도에서 침전을 완료한 후, 당업자에 공지된 방법 및 본 목적에 적당한 방법을 통해 고체-액체 분리에 의해 반응의 끝에서 분리된 고체 APM.Ace는 부가적인 간단한 방법으로 가령 냉수로 세척되고 건조될 수 있다. 세척 및 건조는 당업자에게 공지된 어떠한 방법으로든 실시될 수 있다.

본 발명은 실시예의 상세한 구체예 및 조건에 한정됨이 없이 다수의 실시예 및 비교실시예와 관련하여 하기에 설명된다.

본 실험(F-APM의 제조 및 APM.Ace로의 변환 또는 F-APM의 보호기제거에 대한 실험)의 맥락에서 실시되는 TLC 분석에 있어서, 사용되는 용리액은 부피비가 각각 75:15:10(v/v/v)인 sec-부탄올+포름산+물의 혼합물이다. TLC를 통해 분리된 생성물내 포르밀 보호기의 존재 또는 부재는 건조후 TLC 플레이트에 닌히드린 용액을 분무시킴으로써 확인할 수 있는데, 이는 1차 유리아미노기를 함유하는 보호기가 없는 생성물은 탈색이 일어나기 때문이다.

또한, 사용되는 HPLC 방법은 22℃에서 뉴클레오실 C18 컬럼 및 UV 검출기를 구비한 휴렛 팩커드 타입 1081B 액체크로마토그래프를 사용해서(플로우 셀(flow cell), 210nm에서) 실시되며, 사용되는 용리액은 약 10wt%의 아세토니트릴을 함유하는 pH=3.00의 담수 포스페이트 완충용액이다.

실시예 I

F-α-APM 및 AceH로부터 APM.Ace의 제조

a) F-α-APM의 제조

실온에서 20.4g 아세트산 무수물(0.2mol)을 처리한 46g 포름산내 30g α-APM(0.1mol)으로 F-α-APM을 제조하였다. TLC를 사용해서 반응을 모니터하였다. 유리아미노기의 정량적인 포르밀화를 실시한후, 얻어진 혼합물을 감압하에서 부피가 작아지도록 졸이고, 얻어진 침전물을 여과하고, (디메틸 에테르로) 세척하고, 최종적으로 진공중에서 건조시켰다. F-α-APM의 수율은 약 32g이었다(¹H-NMR 분석에 따르면 ＞95%).

b) APM.Ace 형성 및 F-α-APM의 보호기제거

a)에서 얻어진 3.3g(10mmol) F-α-APM을 4.0㎖ 물 및 1.0㎖ 메탄올의 혼합물에 혼합하고, 그후 3.3g AceH(20mmol)를 가했다. 초기의 투명한 용액을 얻었는데, 이는 약 25 내지 30℃에서 3일 동안 교반시 점차 현탁액으로 변환되었다. 상기와 같이 3일 동안 교반한후, 현탁액을 5℃까지 냉각시키고, 그후 침전 생성물을 여과분리하고, 2.0㎖ 얼음물로 세척하고, 그리고 50℃ 진공 오븐에서 건조시켰다. 얻어진 백색 미세결정질 물질(1.40g, 즉 3.1mmol)을 TLC와¹H-NMR을 사용해서 α-APM 및 AceH의 염, APM.Ace로 간주하였는데, 이는 95wt% 이상의 순도를 나타내었다. 여과분리된 반응 혼합물 및 얻어진 침전물의 분석으로 α-APM의 탈메틸화에 의해 형성되는 α-AP 또는 DKP와 같은 상당량의 원하지 않는 부산물의 형성없이 출발물질로 사용되는 F-α-APM의 탈포르밀화가 완료되었음을 알 수 있다.

실시예 II

무기산의 존재하에서 (제자리에서 형성된) AceH 및 F-α/β-APM로부터 α-APM.Ace의 제조

a) F-α/β-APM의 제조

200㎖ 톨루엔내 18g L-페닐알라닌 메틸 에스테르(0.1mol) 용액을 50㎖ 빙초산내 15g N-포르밀아스파르트산 무수물(0.1mol) 현탁액에 약 30분 주기로 적하함으로써 F-α/β-APM을 제조하였다. 얻어진 현탁액에 300㎖ 톨루엔을 더 가하고, 그리고 상기 모두를 50℃, 감압하에서(물분사 펌프) 졸였다. 고체 잔류물의 수율은 약 33g이었다(이는 TLC 분석에 의해서 정량적으로, 즉 총 0.1mol에 대해 중량비가 약 80:20인 F-α-APM과 F-β-APM의 혼합물로 구성됨을 알았다).

b) APM.Ace 형성 및 F-α/β-APM의 보호기제거

a)에서 얻어진 고체 잔류물을 35g 물 및 5g 메탄올의 혼합물에 혼합하였다. 이를 AceH의 칼륨 염(AceK) 21g(0.1mol) 및 37wt%의 염산(0.15mol HCl) 수용액 12g과 연속적으로 혼합하였다. 이로 인해 투명한 용액이 제조되었다. 상기 용액을 25 내지 30℃에서 7일 동안 교반시켜 현탁액을 형성하였다. 그후, 질소흐름을 사용해서 원래 부피의 약 80%까지 현탁액을 농축하였다. 고체를 여과분리하고, 잔류물을 10㎖ 얼음물로 세척하고, 그리고 50℃, 진공중에서 건조시켰다. 백색 미세결정질 고체(15g, 즉 원래 존재하는 F-α-APM에 대해 약 41%의 수율)를 α-APM.Ace로 간주하였는데, 이는 97.9%의 순도를 나타내었다. 게다가, HPLC 분석으로 고체내 부산물의 존재가 경미함을 알 수 있다(F-α-APM ＜0.2wt%, β-APM 약 0.2wt%; DKP ＜0.2wt%, AP 약 0.8wt%). 여과분리된 반응 혼합물 및 얻어진 침전물의 분석으로 α-APM의 탈메틸화에 의해 형성되는 α-AP 또는 DKP와 같은 상당량의 원하지 않는 부산물의 형성없이 출발물질로 사용되는 F-α-APM의 탈포르밀화가 완료되었음을 알 수 있다.

비교실시예 A

사카린산을 사용한 F-α-APM의 변환

단계 b)에서 AceH 대신 3.7g 사카린산(20mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 I의 방법을 반복하였다. 3일 동안 교반한 후, 존재하는 고체를 여과분리하고, 세척하고, 그리고 건조시켰다(총 4.5g). HPLC 분석을 통해 이것은 약 45wt%의 F-α-AP 및 약 47wt%의 사카린산으로 구성되어 있음을 알 수 있었다. 그 결과, 상당한 탈메틸화가 수반되었다. 게다가, DKP 형성은 상기 고체의 약 1wt%에 달했다. AP는 약 0.6wt%의 양으로 존재하였다.

비교실시예 B

무기산의 존재하에서 (제자리에서 형성된) 사카린산을 사용한 F-α/β-APM의 처리

단계 b)에서 AceH의 칼륨 염 대신 23g 사카린산나트륨(0.1mol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 II의 방법을 반복하였다. 7일 동안 교반한 후, 존재하는 고체를 여과분리하고, 세척하고, 그리고 건조시켰다(18g, 총 약 25wt%의 수분 함유). HPLC 분석으로 이것은 약 9.5wt%의 F-α-APM 및 약 61 wt%의 사카린산으로 구성되어 있음을 알 수 있었다. 0.2wt%의 DKP만이 발견되었다

Claims

산을 처리해서 보호기를 제거함으로써 N-보호 아스파르틸페닐알라닌 메틸 에스테르로부터 아스파르틸페닐알라닌 메틸 에스테르 염을 제조하는 방법에 있어서,

제1 단계에서 N-보호 아스파르틸페닐알라닌 메틸 에스테르는 수성매질에서, 메탄올 존재하에서, 그리고 0 내지 80℃의 온도에서 적어도 아스파르틸페닐알라닌 메틸 에스테르와 아세설팜산의 염으로의 변환이 적절한 정도로 완결되는 시간 동안 0.8 내지 2 당량의 아세설팜산과 반응되고, 제2 단계에서 상기 제1 단계에서 형성된 염은 30℃ 이하의 온도에서 침전된 형태로 얻어지는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서,

상기 N-보호 아스파르틸페닐알라닌 메틸 에스테르는 염산, 황산 또는 인산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 무기산의 존재하에서 아세설팜산에 대해 많아야 0.5 몰당량의 양으로 반응되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

상기 아세설팜산은 해당되는 칼륨, 나트륨 또는 칼슘 염을 염산, 황산 또는 인산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 동량의 무기산으로 처리함으로써 제자리에서 형성되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,

N-포르밀-아스파르틸페닐알라닌 메틸 에스테르가 N-보호-포르밀아스파르틸페닐알라닌 메틸 에스테르로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
N-포르밀아스파르틸페닐알라닌 메틸 에스테르의 보호기제거 방법에 있어서,

제1 단계에서 N-포르밀아스파르틸페닐알라닌 메틸 에스테르는 수성매질에서, 메탄올 존재하에서, 그리고 0 내지 80℃의 온도에서 적어도 아스파르틸페닐알라닌 메틸 에스테르와 아세설팜산의 염으로의 변환이 적절한 정도로 완결되는 시간 동안 0.8 내지 2 당량의 아세설팜산과 반응되고, 제2 단계에서 상기 제1 단계에서 형성된 염은 30℃ 이하의 온도에서 침전된 형태로 분리되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 반응은 0 내지 30℃의 온도에서 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,

사용되는 N-보호 아스파르틸페닐알라닌 메틸 에스테르는 N-포르밀-α-아스파르틸페닐알라닌 메틸 에스테르 및 N-포르밀-β-아스파르틸페닐알라닌 메틸 에스테르의 혼합물이며, N-포르밀-β-아스파르틸페닐알라닌 메틸 에스테르의 양은 N-포르밀-α-아스파르틸페닐알라닌 메틸 에스테르 및 N-포르밀-β-아스파르틸페닐알라닌 메틸 에스테르의 총량에 대해 많아야 30wt%인 것을 특징으로 하는 방법.
명세서에 개시되어 있으며 실시예와 관련하여 설명되어 있는 N-보호 아스파르탐으로부터 아스파르탐의 아세설팜산 염의 제조방법 및 N-보호 아스파르탐의 보호기제거 방법.