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KR20010005646A - 신규 피리딘 유도체 및 이를 함유하는 제약 조성물 - Google Patents

신규 피리딘 유도체 및 이를 함유하는 제약 조성물 Download PDF

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Publication number
KR20010005646A
KR20010005646A KR1019997008714A KR19997008714A KR20010005646A KR 20010005646 A KR20010005646 A KR 20010005646A KR 1019997008714 A KR1019997008714 A KR 1019997008714A KR 19997008714 A KR19997008714 A KR 19997008714A KR 20010005646 A KR20010005646 A KR 20010005646A
Authority
KR
South Korea
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pyridin
methyl
biphenyl
hydroxy
butoxy
Prior art date
Application number
KR1019997008714A
Other languages
English (en)
Inventor
데이비드 슈쉬르
데이비드 클라딩보엘
시몬 허스트
캐롤 매너스
미셸 스탁스
Original Assignee
니콜라스 피터 비가르트 (니크 비가르트), 콜린 레드롭
아스트라 파마슈티칼스 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority claimed from SE9702199A external-priority patent/SE9702199D0/xx
Priority claimed from SE9704403A external-priority patent/SE9704403D0/xx
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Abstract

(I)
상기 화학식 I의 화합물(여기서, X는 O 또는 S이고; R1및 R2는 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬이거나, 또는 R1및 R2가 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-6시클로알킬기를 형성하며; R3는 수소이고 R4는 C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬이거나, 또는 R3및 R4가 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-6시클로알킬기를 형성한다.). 본 발명의 화합물은 알레르기성, 염증성, 자가 면역성, 증식성 및 과도 증식성 질환의 치료 또는 예방에 효과를 보인다.

Description

신규 피리딘 유도체 및 이를 함유하는 제약 조성물{Novel Pyridine Derivatives and Pharmaceutical Compositions Containing Them}
본 발명은 신규 피리딘 유도체, 이의 의약으로서의 용도, 이를 함유하는 의약 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
유럽 특허 출원 EP-A-0 264 114 및 EP-A-0 267 439는 특정 페닐알킬피리딘 알칸올 유도체 및 페닐알콕시피리딘 알칸올 유도체, 이들의 혈소판 활성인자(PAF) 길항제로서의 용도를 개시한다.
현재 상이한 구조를 가지는 일련의 화합물들이 염증 상태의 조절에 유용한 것으로 밝혀져 있다. 따라서 본 발명의 제1측면은 하기 화학식I의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 제공하는 것이다.
(I)
상기 식에서,
X는 O 또는 S이고;
R1및 R2는 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬이거나, 또는 R1및 R2가 그들과 결합한 탄소 원자를 통하여 함께 C3-6시클로알킬기를 형성하며;
R3는 수소이고 R4는 C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬이거나, 또는 R3및 R4가 그들과 결합한 탄소 원자를 통하여 함께 C3-6시클로알킬기를 형성하고;
Ar1은 인다닐, 테트라히드로나프틸, 나프틸, 페닐, C7-9알킬페닐 또는 비페닐이고, 여기서 나프틸, 페닐, C7-9알킬페닐 또는 비페닐의 4개 기는 할로, 니트로, 시아노, 피리딜, 티아지닐, C1-10알킬(임의적으로 하나 이상의 불소 원자로 치환됨), -Y-OR5, -Y-NR6C(O)NR7-R8, -O-Z-C(O)NR7R8, -O-Y-C(S)NR7R8, -Y-C(O)NR7R8, -Y-SO2NR7R8, -Y-NR7R8, -Y-OC(O)NR7R8, -Y-C(S)NR7R8, -Y-C(O)R9, -Y-OC(O)R9, -Y-CO2R9, -Y-NR10C(O)NR11-Z-R12, SO2NR10C(O)NR7R8, -Y-SO2NHNR7R8, -Y-C(O)NR11-Z-R12, -Y-C(S)NR11-Z-R12, -Y-N(R10)SO2R11, -Y-N(R10)C(O)R11또는 -Y-N(R10)CO2R11에서 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환이 가능하고,
상기에서, Y는 하나의 결합, C1-6알킬렌 또는 C2-6알케닐렌이고; R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나, 또는 이들과 결합한 질소 원자를 통하여 함께 임의적으로 치환된 5- 내지 7- 원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이 헤테로시클릭 고리는 임의로 질소, 산소 또는 황에서 선택된 헤테로원자를 더 함유하고; R5, R6, R9, R10및 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-10알킬(하나 이상의 불소 원자로 임의 치환된 것임)이며;
Z는 C1-6알킬렌이고;
R12는 NR10C(O)R11, NR10CO2R11, OR5, NR7R8또는 CO2R13이다(여기서, R5, R7, R8, R10및 R11은 상기 정의한 바와 같고 R13은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬아릴 또는 아릴이고 히드록시기로 임의치환된다.).
알킬, 알킬렌, 알케닐 및 알케닐렌기는 독자적이든 또는 다른 기의 일부이든 간에 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다.
적합하게는 X가 O 또는 S이고, 바람직하게는 X가 O이다.
적합하게는, R1및 R2가 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬이거나, 또는 R1및 R2가 그들과 결합한 탄소 원자를 통하여 함께 스피로 링크된(spiro linked) C3-6시클로알킬기를 형성한다. 바람직하게는 R1및 R2가 모두 수소이다.
적합하게는 R3는 수소이고, R4는 C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬이거나, 또는 R3및 R4가 그들과 결합한 탄소 원자를 통하여 함께 C3-6시클로알킬기를 형성한다. 바람직하게는 R3는 수소이고 R4는 C1-6알킬, 특히 메틸, 에틸 또는 이소프로필이거나, 또는 R3및 R4가 그들과 결합한 탄소 원자를 통하여 함께 시클로프로필기를 형성한다.
적합하게는 Ar1이 인다닐, 테트라히드로나프틸, 나프틸, 페닐, C7-9알킬페닐 또는 비페닐이고, 상기에서 나프틸, 페닐, C7-9알킬페닐 또는 비페닐의 4개 기는 할로, 니트로, 시아노, 피리딜, 티아지닐, C1-10알킬(임의적으로 하나 이상의 불소 원자로 치횐됨), -Y-OR5, -Y-NR6C(O)NR7-R8, -O-Z-C(O)NR7R8, -O-Y-C(S)NR7R8, -Y-C(O)NR7R8, -Y-SO2NR7R8, -Y-NR7R8, -Y-OC(O)NR7R8, -Y-C(S)NR7R8, -Y-C(O)R9, -Y-OC(O)R9, -Y-CO2R9, -Y-NR10C(O)NR11-Z-R12, SO2NR10C(O)NR7R8, -Y-SO2NHNR7R8, -Y-C(O)NR11-Z-R12, -Y-C(S)NR11-Z-R12, -Y-N(R10)SO2R11, -Y-N(R10)C(O)R11또는 -Y-N(R10)CO2R11에서 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환이 가능하다(여기에서, Y는 하나의 결합, C1-6알킬렌 또는 C2-6알케닐렌임). Ar1기에는 하나 이상의 치환기가 존재할 수 있고 복수 치환기가 동일 또는 상이한 것일 수 있다. 바람직하게는 Ar1이 나프틸 또는 비페닐기이다. Ar1기의 바람직한 치환기는 본문에 예시된 기들을 포함한다.
더욱 바람직하게는 Ar1은 할로, 시아노, 알킬 또는 SO2NR7R8로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 비페닐이다. 가장 바람직하게는 Ar1이 시아노, 할로, 메틸 또는 -SO2NH2로 치환된 비페닐이다.
특히 바람직한 본 발명의 화합물은 본문에 예를 든 유리 염기형의 것들 이외에 이들의 염 또는 용매화물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 제약학적으로 허용되는 용매화물 또는 염을 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 제약학적으로 허용되는 통상적인 산(예를 들면, 말레산, 염산, 브롬산, 인산, 아세트산, 푸마르산, 살리실산, 구연산, 젖산, 옥살산, 만델산, 타르타르산 및 메탄술폰산)이 첨가된 산부가염을 형성할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 마그네슘, 나트륨, 칼륨 및 칼슘 염과 같은 알칼리 금속염을 형성할 수도 있다.
화학식 I의 특정 화합물은 거울상 이성질체를 포함하는 기하학적 이성질체 형으로 존재할 수 있고, 본 발명은 이들 기하학적 이성질체 형의 각각, 및 라세미체를 포함하는 이들의 혼합물도 포함한다. 서로 다른 기하학적 이성질체 형은 통상적인 방법으로 분리되거나 또는 특정 이성질체가 입체특이적 합성 또는 비대칭 합성으로 얻어질 수도 있다. 본 발명은 또한 임의의 토우토머형 및 이들의 혼합물도 포함한다.
본 발명은 또한 하기 공정을 포함하는 화학식 I 화합물의 제조방법을 제공한다.
(a) 하기 화학식 II 화합물을 환원하거나; 또는
(II)
(상기 식에서, R3, R4, X 및 Ar1은 화학식 I에서 정의한 바와 같다.)
(b) 하기 화학식 III 화합물을 환원하거나; 또는
(III)
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, X 및 Ar1은 화학식 I에서 정의한 바와 같다.)
(c) 하기 화학식 IV의 화합물과 하기 화학식 V의 화합물과의 반응에 의해 화학식 I의 화합물(여기서, Ar1은 치환된 비페닐기임)을 제조하고;
(IV)
(V)
(상기 식에서, X, R1, R2, R3및 R4는 화학식 I에서 정의한 바와 같고, R15은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 Ar1치환기이며, R16은 적합한 히드록시 보호기이고, R17/R18중의 하나는 트리플레이트(triflate) 또는 할로이고 다른 하나는 B(OH)2또는 ZnHal이다)
이후, 임의의 순서로 임의적으로
보호기의 제거
화학식 I의 한 화합물을 화학식 I의 또다른 화합물로 전환
제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 형성.
화학식 II 화합물의 환원은 통상적인 방법 예를 들어, 에틸 아세테이트와 같은 불활성 용매에서 팔라듐 촉매를 이용한 수소화반응을 이용하여 수행된다. 화학식 III의 화합물의 환원은 통상적인 방법 예를 들어, 에탄올과 같은 적합한 용매중에서 소듐 보로히드리드 또는 징크 보로히드리드 또는 기타 환원제를 이용하여 수행된다.
(c)공정은 예를 들어, 적합한 용매(예를 들면, 에탄올/톨루엔)중에서 적합한 촉매 및 염기[예를 들면, tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 및 탄산나트륨 수용액]의 존재하의, 약 100℃에서 스즈끼(Suzuki) 반응(Synthetic Communications 11(7), 513-519, 1081)의 조건하에서 수행된다.
화학식 II의 화합물은 하기 화학식 VI 화합물의 산화와, 생성된 알데히드를 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다.
(VI)
(상기 식에서, X, Ar1, R3및 R4는 화학식 I에서 정의한 바와 같다.)
(VII)
(상기 식에서, M은 리튬, 나트륨, 칼륨, MgX' 또는 ZnX'이고, 여기서 X'은 보론 트리플루오리드와 같은 첨가제가 임의적으로 존재하는 할로겐이다.)
화학식 VI 화합물의 산화는 통상의 조건하에서, 예를 들어, 스웨른 산화(Swern oxidation)에 의해 수행될 수 있다.
화학식 VI 화합물은 리튬 알루미늄 히드리드 또는 디보란과 같은 적합한 환원제를 이용한 화학식 VIII 화합물의 환원에 의해 제조될 수 있다.
(VIII)
(상기 식에서, X, Ar1, R3및 R4는 화학식 VI에서 정의한 바와 같고, R19은 수소, C1-6알킬 또는 벤질이다.)
화학식 VIII 화합물은 하기 화학식 IX 화합물을 화학식 X의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
(IX)
(상기 식에서, R19, R3및 R4은 화학식 VIII에서 정의한 바와 같고, L은 할로겐과 같은 이탈기 또는 예를 들어 히드록시와 같은 차후에 이탈기로서 작용하도록 활성화될 수 있는 기이다.)
Ar1-OH (X)
(상기 식에서, Ar1은 화학식 I에서 정의한 바와 같다.)
이 반응은 디메틸포름아미드 또는 아세톤과 같은 불활성 용매중의 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 염기의 존재에서 수행된다.
화학식 VIII 화합물은 또한 화학식 IX 화합물(여기서 L은 히드록시)을 이용하여 미쵸노부 화학(Mitsonobu chemistry)을 이용하여 제조할 수도 있다.
화학식 IX 화합물은 상업적으로 구입가능하거나 또는 표준적인 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, L이 히드록시인 화학식 IX의 화합물은 시판되는 아미노산의 디아조화반응에 의해 제조될 수 있다. 특정 화학식 IX의 화합물(여기서 R19는 수소 또는 C1-6알킬이고, R3/R4중 하나는 수소이고 다른 하나는 메틸인 경우)은 락틱 에시드 또는 이들의 에스테르로서 시판된다.
화학식 IV의 화합물은 하기 화학식 XI의 화합물을 화학식 XII 화합물과 반응시켜 제조된다.
(XI)
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4및 R16은 상기 정의한 바와 같다.)
(XII)
(상기 식에서, R17은 트리플레이트 또는 할로겐이다.)
상기 반응은 예를 들어, 적당한 용매(예를 들면, 톨루엔)중에서, 약 0-25℃에서, 디에틸아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀의 존재하에서 미초노부(Mitsonobu) 반응의 조건하에서 수행된다.
화학식 XI의 화합물은 예를 들어, 에틸 아세테이트와 같은 불활성 용매중에서 팔라듐 촉매를 이용한 수소화반응과 같은 통상적인 방법을 이용한 화학식 VIII 화합물의 환원 및 이어서 문헌['Protective Groups in Organic Synthesis' 2nd Edition, T.W. Greene ＆ P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience(1991)]에 기재된 것과 같은 통상적인 방법을 이용한 탈벤질화반응에 의해 제조될 수 있다.
(XIII)
화학식 XIII의 화합물은 리츠(Reetz) 등의 문헌 [Angew. Chem. Suppl., (1983), 1511]에서 보고된 하기 화학식(XIV) 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
(XIV)
(여기서, R3및 R4는 화학식 I에서 정의한 바와 같다)
화학식 I의 화합물은 표준적인 방법을 이용하여 화학식 I 화합물의 또다른 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들면, 헥크 화학(Heck chemistry)을 이용하여, Ar1기가 브로모로 치환된 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 XV의 화합물과 반응하여 Ar1기가 -CH=CH=R20(여기서 Y는 CH=CH 이고 R20은 NR6C(O)NR7-R8, -C(O)NR7R8, -NR7R8, -C(O)OR9, -NR10C(O)NR11-Z-R12, 또는 -C(O)NR11-Z-R12임, 단 R6, R7, R8, R9, R10, R11및 R12은 화학식 I에서 정의한 바와 같음)으로 치환된 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
H2C=CH-R20(XV)
(여기서, R20은 상기 정의한 바와 같다)
예를 들어, Ar1이 브로모 또는 요오도로 치환된 나프틸인 화학식 I의 화합물은 상승된 온도의, 적합한 용매중에서 팔라듐 촉매 및 화학식 XV의 화합물로 처리될 수 있다. 원하다면 팔라듐 촉매는 반응기내에서 형성될 수 있다.
상기한 화학반응을 이용하여 제조된 화학식 I의 화합물은, -CH=CH-R20기의 이중결합을 환원시킴으로써 화학식 I의 추가적인 화합물로 전환될 수 있다. 이것은 예를 들어 활성탄상의 팔라듐을 이용한 표준적인 수소첨가반응 조건하에서 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 화학식 I의 추가적인 화합물로 전환시키는 기타 방법도 본 기술분야의 당업자에게는 자명할 것이다. 예를 들어, R1이 메틸인 -Y-C(O)OR9기를 함유하는 화학식 I의 화합물은, 상승된 온도에서 메탄올 중의 메틸아민으로 처리함으로써 -Y-C(O)NHMe기를 갖는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 바람직하게는 이 반응은 밀폐된 용기에서 약 100℃에서 수행된다. 동일한 전환이 감소된 온도, 예를 들어 약 0℃에서 톨우엔중의 트리메틸알루미늄 및 메틸아민 히드로클로리드를 이용하여 수행될 수 있다.
또한 -Y-C(O)OR9기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 가수분해에 의해 상응하는 카르복실산으로 전환될 수 있다. 바람직한 조건으로는 주위 온도에서 예를 들어 물/THF와 같은 적합한 용매시스템에서 수산화 리튬으로 처리하는 것 등이 있다.
-Y-C(O)OH기를 포함하는 화학식 I의 화합물을 적당한 아민과 반응시킴으로써 -Y-C(O)NR7R8기를 포함하는 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, 화학식 HNR7R8의 아민들을 1-히드록시벤조트리아졸 및 1-에틸-3-(3'디메틸아미노프로필) -카보디이미드의 존재에서 DMF와 같은 적합한 용매중에서 반응시킬 수 있다.
-Y-C(O)NR7R8기를 포함하는 화학식 I의 화합물은 보란-테트라히드로푸란 복합체로 처리하여 -Y-NR7R8기를 갖는 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 II의 화합물의 또다른 합성은 (a) 화학식 XVI의 화합물의 선택적인 환원을 통한 것이다. 적합한 환원제로는 소듐 보로히드리드 또는 징크 보로히드리드(Tetrahedron Lett., (1985), 26, 4463) 등이 있다.
(XVI)
(여기서, R3, R4, X 및 Ar1은 화학식 I에서 정의한 바와 같다)
화학식 XVI의 화합물의 삼중결합은 또한 예를 들면 에틸 아세테이트와 같은 불활성 용매중의 팔라듐 촉매를 이용한 수소화반응과 같은 통상적인 방법을 이용하여 환원되어 화학식 III의 화합물을 형성할 수 있다.
화학식 XII의 화합물은 상기 정의된 바와 같은 화학식 VIII의 화합물을 이하 정의하는 바와 같은 화학식 VII 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기한 중간 화합물들은 상기한 바와 같이 제조되어 시판되거나 또는 공지의 기술을 이용하여 통상적으로 제조될 수도 있다. 어떤 중간 화합물은 신규하고 본 발명의 추가적인 측면을 나타낸다.
상기한 방법에서 중간 화합물들의 관능기들은 보호기로 보호될 필요도 있다는 것을 이 기술분야의 당업자들은 이해할 수 있을 것이다.
보호될 것이 요망되는 관능기들로는 히드록시, 아미노 및 카르복실산 등이다. 히드록시를 위한 적합한 보호기로는 오르가노실릴기(예를 들면, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 벤질 및 테트라히드로피라닐 등이 있다. 아미노를 위한 적합한 보호기로는 tert-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카보닐 등이 있다. 카르복실산을 위한 적합한 보호기로는 C1-6알킬 에스테르 또는 벤질 에스테르 등이 있다. 관능기의 보호 및 탈보호는 반응 단계의 이전 또는 이후에 일어날 수 있다.
보호기의 사용은 '유기화학에서 보호기'['Protective Groups in Organic Chemistry' edited by J. W. F.McOmie, Plenum Press(1973)] 및 '유기합성에서 보호기'['Protective Group in Organic Synthesis', 2nd edition, T.W. Greene ＆ P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience(1991)]에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 예를 들어 이하 기술할 시험에서 보여지는 바와 같이 이들이 약물학적 활성, 특히 염증 및 알레르기 상태의 조절에의 활성을 갖기 때문에 유용하다. 본 발명의 화합물은 마스트 세포(mast cell), 뉴트로필(neutrophil) 및 에오시노필(eosinophil)을 포함하는 조혈계로부터 일정 범위의 세포 유형의 활성화를 방해한다. 따라서 본 발명의 추가적인 측면에서는 치료에 사용되기 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명의 화합물의 용도로는 알레르기, 염증, 자가 면역, 증식 및 과다 증식 질환의 치료 또는 예방에의 용도가 지적된다.
본 발명의 화합물은 또한 천식(예를 들어, 기관지성 천식, 알레르기성 천식, 내인성 천식, 외인성 및 만성 천식)을 포함하는 가역 폐쇄성 기도질환 및 이 질병의 관련된 증상(지연된 반응, 과민한 반응), 또한 파머스 렁(farmer's lung) 및 관련 질환, 섬유증, 이데오파틱(ideophatic) 간질성 폐렴, 만성 폐쇄성 기도 질환(COPD), 기관지확장증(bronchiectasis), 낭성섬유증(cystic fibrosis), 호산구성폐렴, 성인 호흡 곤란증(ARDS), 폐기종(emphysema) 및 폐포염(alveolitis)(예를 들어 특발성 섬유성 폐포염)을 포함하는 폐의 알레르기성, 염증성 또는 자가면역 상태를 치료 또는 예방하는 효과를 갖는다.
또한 본 발명의 화합물은 급성 비염, 알레르기성 비염, 위축성 비염, 만성 비염(건락성 비염, 비후성비염, 화농성 비염 및 건조성 비염 포함), 약물성 비염, 막성 비염(크루프성 비염, 섬유소성 비염 및 가막성 비염 포함), 선병성 비염, 계절성 비염(신경성 비염(건초열)포함) 및 혈관운동 신경성 비염과 같은, 코점막의 염증으로 특징화되는 모든 상태를 포함하는 코의 알레르기성, 염증성 또는 자가 면역 상태의 치료 및 예방에도 효과를 보인다. 특히 관심있는 것은 알레르기성 비염 및 계열성 비염(건초열 포함)이다. 본 화합물은 또한 본문에 기술된 것들 이외에, 비용종(nasal polyps) 및 비인강의 알레르기성 증세의 치료에도 효과를 보인다.
본 발명의 화합물은 또한 결막염(알레르기성 결막염, 급성 결막염, 춘계결막염, 건초열로 인한 결막염, 만성 결막염)과 같은 눈의 알레르기성, 염증성 또는 자가 면역성 상태, 눈꺼풀, 각막, 포도막관 및 망막의 염증질환의 치료 및 예방에도 효과가 있다.
본 발명의 화합물은 또한 음식 알레르기, 거식증(food intolerance), 궤양성 대장염, 크론병, 과민성 대장증상, 위궤양과 같은 위장관(gastrointestinal tract)의 알레르기성, 염증성 및 자가면역 상태 및 위장관과 먼 곳에서 징후적 증세를 나타내는(예를 들어, 편두통, 비염 및 습진) 음식관련 질병의 치료 및 예방에도 효과가 있다.
본 발명의 화합물은 건선, 아토피성 피부염, 접촉 피부염/포진성 피부염, 결절성 홍반, 두드러기, 피부성 호산구 증가증, 여드름, 원형탈모증, 호산성 근막염 피부근염, 과민성 광선 알레르기 및 치근막질병과 같은 피부의 알레르기성, 염증성 또는 자가 면역 상태의 치료 및 예방에도 효과가 있다.
따라서 본 발명의 화합물은 골관절염, 류마티스성 관절염, 계통적 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosis), 맥관염, 베게너육아종증, 결절성 다발성 관절염, 활액낭염, 건염, 통풍(痛風), 베세트 증후군(Behcet's syndrome), 강직성 척추염, 레이터 증후군 및 건선성 관절염을 포함하는 관절 및 결합조직의 알레르기성, 염증성 또는 자가면역성 상태의 치료 또는 예방에도 효과가 있다.
본 발명의 화합물은 아테롬, 재관류손상(reperfusion injury)(예를 들어 혈관성형 상), 심근경색, 혈전증 및 허혈증 또는 손상에 기인하는 혈관 및 조직 손상을 포함하는 순환계의 알레르기성, 염증성 및 자기면역성 상태의 치료 및 예방에 효과를 보인다.
본 발명의 화합물은 파킨슨병, 알쯔하이머 및 기타 치매, 발작 및 지주막하 출혈증을 포함하는 중추신경계(CNS)의 알레르기성, 염증성 및 자기면역성 상태의 치료 및 예방에 효과를 보인다. 본 발명의 화합물은 예를 들어, 간염, 간경화증 및 사구체신염인 간의 염증상태의 치료 및 예방에 효과는 나타낸다.
본 발명의 화합물은 방광염을 포함하는 방광 및 비뇨생식관의 알레르기성, 염증성 또는 자기면역성 상태의 치료 및 예방에 효과를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 종양 및 기타 증식성 질환의 치료 및 예방에 효과를 나타낸다.
상기 효과들 중에서 가장 흥미로운 것은 본 발명의 화합물을 가역 폐쇄성 기도 질환, 특히 천식 및 천식성 비염의 치료 및 예방에 사용하는 것이다.
본 발명의 추가적 측면에 따르면, 본문에 정의된 화학식 I 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 상기 질환, 특히 가역 폐쇄성 기도 질환, 특히 천식의 치료 및 예방을 위한 의약의 제조에 사용되는 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물의 투여는 국부적일 수 있다(예를 들면, 폐로의 흡입). 본 발명의 화합물은 압축되거나 비압축될수도 있는 건조 분말로서 흡입될 수도 있다.
비압축된 분말 조성물에서는, 미세 분쇄된 형태의 활성 성분이 더 큰 크기의 제약학적으로 허용되는 불활성 담체와 혼합되어 사용될 수 있다.
이 조성물은 선택적으로 압축될 수도 있고 압축된 기체(예를 들면, 질소) 또는 액화 가스 추진제를 함유할 수도 있다. 이러한 압축된 조성물에서는 활성 성분이 바람직하게는 미세하게 분쇄된다. 이 압축 조성물은 또한 표면 활성제를 함유할 수도 있다. 이 압축 조성물은 또한 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 계통적으로 투여될 수도 있다(예를 들면, 위장관에로의 경구 투여). 활성 성분은 공지의 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 통상적인 기술을 이용하여 제제화되어 위장관 경구 투여용 정제 또는 캡슐제를 생성할 수도 있다.
정제, 캡슐제 및 당의정 형태의 경구용으로 적합한 보조제, 희석제 또는 담체의 예로는 미세 결정 셀룰로스, 인산칼슘, 규조토, 락토스, 덱스토스 또는 마니톨과 같은 당, 활석, 스테아르산, 전분, 중탄산나트륨 및/또는 젤라틴 등이 있다.
본 발명의 추가적 측면에 따르면, 본문에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염 또는 용매화물을 제약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
이러한 경구 투여용으로 적합한 복용량은 0.3 내지 30mg/kg/day (예를 들면, 3mg/kg/day)이다.
본 발명의 추가적 측면에 따르면, 본문에 정의된 화학식 I 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체의 치료적으로 효과적인 양을 질병 환자나 질병에 걸릴 우려가 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 가역 폐쇄성 기도질환, 특히 천식의 치료 및 예방 방법이 제공된다.
본 발명을 하기 실시예에 의해 설명한다.
실시예 1
(3R,4R)-4-(비페닐-4-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올 및 (3S,4R)-4-(비페닐-4-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올
a) (2R)-2-(비페닐-4-일옥시)프로피온산, 에틸 에스테르
무수 테트라히드로푸란(25ml) 중의 디에틸아조디카르복실레이트(8.66ml)를 트리페틸포스핀(13.11g), (S)-(-)-에틸 락테이트(5.67ml) 및 4-페닐페놀(8.51g)의 무수 테트라히드로푸란(100ml) 중의 교반용액에 30분에 걸쳐 적가하였다. 결과적인 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시키고, 이어서 감압하에서 농축시켰다. 이소헥산:에테르(9:1)(200ml)의 혼합물을 잔류물에 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 용액을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 이소헥산:디클로로메탄(2:3)으로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서의 부표제(sub-title) 화합물을 얻었다(11.79g).
1H NMR (CDCl3) 7.55-7.47(4H, m); 7.43-7.38(2H, m); 7.32-7.25(1H, m); 6.97-6.92(2H, m); 4.78(1H, q); 4.24(2H, q); 1.64(3H, d); 1.26(3H, t).
b) (2R)-2-(비페닐-4-일옥시)프로판-1-올
리튬 알루미늄 히드리드(86.67ml, 테트라히드로푸란 중의 1.0M 용액)를 0℃에서 무수 테트라히드로푸란(200ml) 중의 (2R)-2-(비페닐-4-일옥시)프로파노익 에시드, 에틸 에스테르(11.79g, 실시예1a)의 교반 용액에 적가하였다. 결과적인 용액을 질소하 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물(3.3ml)과 이어서 수산화나트륨 수용액(50% 용액, 3.3ml), 이어서 물(9.9ml)을 0℃에서 조심스럽게 이 용액에 첨가하였다. 디에틸 에테르(200ml) 및 무수 황산마그네슘(20g)을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켜 고체로서의 부표제 화합물을 얻었다(9.43g).
m.p. 76-77.6℃
MS (EI) 228 (M)+
1H NMR (CDCl3) 7.56-7.49(4H, m); 7.39(2H, t); 7.33-7.28(1H, m); 7.03-6.98(2H, m); 4.57-4.52(1H, m); 3.83-3.69(2H, m); 2.02(1H, dd); 1.31(3H, d).
부표제 화합물은 또한 하기와 같이 제조될 수도 있다.
4-비페놀(3.4g), (S)-(+)-2-브로모프로피오닉 에시드(3.06g) 및 탄산칼륨(5.52g)의 아세톤(50ml) 중의 현탁액을 환류온도에서 3시간 동안 가열하고, 냉각 후, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 물(100ml), 포화 탄산수소나트륨 수용액(50ml) 및 에테르(100ml) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 2M 염산으로 산성화하여 에틸 아세테이트(3×50ml)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류하는 흰색 고체를 테트라히드로푸란(50ml)에 즉시 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 리튬 알루미늄 히드리드(디에틸 에테르중의 1M 용액, 20ml) 용액을 적가하였다. 이 반응액을 실온으로 따뜻해질 때까지 두고, 1시간 동안 교반한 후, 0℃로 다시 냉각시켰다. 물(0.75ml), 수산화나트륨 용액(50%w/v, 0.75ml) 및 두번째 소량의 물(2ml)을 조심스럽게 첨가하였다. 결과적인 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고,이어서 무수 황산 마그네슘(10g)에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 고체로서의 부표제 화합물을 얻었다(1.44g).
m.p. 66-69℃
MS (APCI) 229 (M+H)+
1H NMR (CDCl3) 7.56-7.50(4H, m); 7.42(2H, t); 7.31(1H, t); 7.01(2H, d); 4.58-4.51(1H, m); 3.77-3.71(2H, m); 2.03(1H, br); 1.31(3H, d).
c) (2R,3SR)-4-(비페닐-4-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜트-4-인-3-올
옥살릴 클로리드(1.4ml)를 -60℃에서 무수 디클로로메탄(60ml) 중의 디메틸 술폭시드(1.70ml) 용액에 적가하였다. 결과적인 용액을 20분 동안 교반시키고, 이어서 무수 디클로로메탄(20ml)중의 (2R)-2-(비페닐-4-일옥시)-1-프로판올(2.88g, 실시예1b)을 적가하였다. 이 혼합액을 30분 동안 더 교반시키고 이어서 트리에틸아민(11.2ml)을 적가하였다. 이 혼합액을 1시간 넘게 교반하면서 실온에 이르도록 두었다. 혼합물을 무수 에테르(100ml)로 희석하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 무수 테트라히드로푸란(20ml) 중에 용해시키고, 1-리티오-2-피리딘-3-일아세틸렌[테트라히드로푸란(40ml) 중의 3-피리딜아세틸렌(1.04g)(J. Amer. Chem. Soc. 1935,57,1284) 용액에 n-부틸리튬(헥산 중 2.5M, 4.4ml)을 20분 동안 교반시키면서 첨가하여 생성함] 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 -60℃에서 1시간 동안 교반시키고 실온으로 따뜻해지도록 2시간 넘게 두었다. 혼합물을 포화 염화 암모늄 용액(100ml)에 붓고, 에틸 아세테이트(3×100ml)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트:헥산(1:4) 및 이어서 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 부분입체 이성질체의 4:1 혼합물로서의 고체인 부표제 화합물을 얻었다(2.18g).
MS (APCI) 330 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, 주 부분입체 이성질체) 8.72(1H, dd); 8.55(1H, dd); 7.76-7.72(1H, m); 7.55-7.52(4H, m); 7.44(2H, t); 7.34-7.26(2H, m); 7.07-7.04(2H, m); 4.86-4.83(1H, m); 4.67-4.64(1H, m); 2.78(1H, d); 1.51(3H, d).
d) (2R,3RS)-2-(비페닐-4-일옥시)-5-피리딘-3-일-펜탄-3-올
(2R,3RS)-2-(비페닐-4-일옥시)-5-피리딘-3-일-펜트-4-인-3-올(4.86g, 실시예 1c)을 에틸 아세테이트(100ml)에 용해시키고, 5 기압에서 활성탄(5g) 상의 10% 팔라듐을 촉매로서 이용하여 수소화시켰다. 이 혼합물을 Celite를 통하여 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하여 표제 화합물을 얻었다(3.95g).
이 부분입체 이성질체를 이소프로판올:디클로로메탄(1:20)으로 용리시키는 표준상 HPLC로 분리하여 표제 화합물을 얻었다.
생성물(3R,4R)을 에틸 아세테이트 : 이소헥산(1:4)으로부터 재결정화하여 (3R,4R)-4-(비페닐-4-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올을 고체로서 얻었다(0.25g).
m.p. 98-99.5℃
MS (APCI) 334 (M+H)+
1H NMR (CDCl3) 8.52(1H, d); 8.46(1H, dd); 7.57-7.50(5H, m); 7.41(2H, t); 7.33-7.31(1H, m); 7.24-7.21(1H, m); 6.97(2H, d); 4.28(1H, quintet); 3.68-3.64(1H, m); 2.96-2.89(1H, m); 2.83-2.76(1H, m); 2.51(1H, d); 1.90-1.83(2H, m); 1.29(3H, d).
(3S,4R)-4-(비페닐-4-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올(주 부분입체 이성질체)을 에틸 아세테이트:이소헥산(1:1)으로부터 재결정화하여, 고체로서의 표제 화합물을 얻었다(2.23g).
m.p. 121.5-123℃
MS (APCI) 334 (M+H)+
1H NMR (CDCl3) 8.51(1H, d); 8.46(1H, dd); 7.57-7.49(5H, m); 7.42(2H, t); 7.39-7.33(1H, m); 7.26-7.22(1H, m); 6.94(2H, d); 4.40-4.37(1H, m); 3.89-3.85(1H, m); 3.0-2.95(1H, m); 2.76-2.71(1H, m); 2.28(1H, d); 1.89-1.81(2H, m); 1.31(3H, d).
실시예 2
(3R,4S)-4-(비페닐-4-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올 및 (3S,4S)-4-(비페닐-4-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올
a) (2S)-2-(비페닐-4-일옥시)프로피온산, 에틸 에스테르
디에틸아조디카르복실레이트(6.74ml), 트리페닐포스핀(13.11g), (R)-(+)-에틸 락테이트(5.67ml) 및 4-페닐페놀(8.51g)의 무수 테트라히드로푸란(125ml) 중의 용액으로부터 실시예 1a에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 반응 마무리 후 얻어진 잔류물을 이소헥산:디클로로메탄(2:3)으로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서의 부표제 화합물을 얻었다(11.3g).
MS (EI) 270 (M)+
1H NMR (CDCl3) 7.55-7.47(4H, m); 7.43-7.38(2H, m); 7.32-7.25(1H, m); 6.97-6.92(2H, m); 4.78(1H, q); 4.24(2H, q); 1.64(3H, d); 1.26(3H, t).
b) (2S)-2-(비페닐-4-일옥시)프로판-1-올
0℃에서 리튬 알루미늄 히드리드(41.9ml, 에테르 중의 1.0M 용액) 및 무수 테트라히드로푸란(200ml) 중의 (2S)-2-(비페닐-4-일옥시)프로파노익 에시드, 에틸 에스테르(11.3g, 실시예 2a) 용액으로부터 실시예 1b에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 반응 마무리 후 얻어진 부표제 화합물은 추가의 정제과정 없이 직접 사용되었다(9.52g).
m.p. 75-78℃
MS (EI) 228 (M)+
1H NMR (CDCl3) 7.56-7.49(4H, m); 7.39(2H, t); 7.33-7.28(1H, m); 7.03-6.98(2H, m); 4.57-4.52(1H, m); 3.83-3.69(2H, m); 2.04-1.99(1H, dd); 1.31(3H, d).
c) (3RS,4S)-4-(비페닐-4-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜트-4-인-3-올
(2S)-2-(비페닐-4-일옥시)-1-프로판올(2.88g, 실시예 2b), 옥살릴 클로리드(1.4ml), 디메틸 술폭시드(1.70ml), 트리에틸아민(11.18ml), 3-피리딜아세틸렌(1.04g) 및 n-부틸리튬(헥산 중의 2.5M, 4.4ml)으로부터 실시예 1c에 기술된 방법에 따라 제조하여, 부분입체 이성질체의 4:1 혼합물로서의 크림 고체인 부표제 화합물을 얻었다(2.13g).
MS (APCI) 330 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, 주 부분입체 이성질체) 8.72(1H, dd); 8.55(1H, dd); 7.76-7.72(1H, m); 7.55-7.52(4H, m); 7.44(2H, t); 7.34-7.26(2H, m); 7.07-7.04(2H, m); 4.86-4.83(1H, m); 4.67-4.64(1H, m); 2.78(1H, d); 1.51(3H, d).
d) (3RS,4S)-4-(비페닐-4-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올
(2S,3RS)-2-(비페닐-4-일옥시)-5-피리딘-3-일-펜트-4-인-3-올(4.16g, 실시예 4c), 에틸 아세테이트(100ml) 중의 활성탄(0.5g)상의 10% 팔라듐으로부터 실시예 1d에 기술된 방법에 따라 제조하여, 부분입체 이성질체의 4:1 혼합물로서의 백색 고체인 부표제 화합물을 얻었다(4.13g).
이 부분입체 이성질체를 이소프로판올:디클로로메탄(1:20)으로 용리시키는 표준상 HPLC로 분리하여 표제 화합물을 얻었다.
(3S,4S)-4-(비페닐-4-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올(부 부분입체 이성질체)을 에틸 아세테이트:이소헥산(1:4)으로부터 재결정화하여, 고체로서의 표제 화합물을 얻었다(0.352g).
m.p. 102.5-103.5℃
MS (APCI) 334 (M+H)+
1H NMR (CDCl3) 8.52(1H, d); 8.46(1H, dd); 7.57-7.50(5H, m); 7.41(2H, t); 7.33-7.31(1H, m); 7.24-7.21(1H, m); 6.97(2H, d); 4.28(1H, quintet); 3.68-3.64(1H, m); 2.96-2.89(1H, m); 2.83-2.76(1H, m); 2.52(1H, d); 1.90-1.83(2H, m); 1.29(3H, d).
(3R,4S)-4-(비페닐-4-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올(주 부분입체 이성질체)을 에틸 아세테이트:이소헥산(1:1)으로부터 재결정화하여, 고체로서의 표제 화합물을 얻었다(1.76g).
m.p. 123.5-124℃
MS (APCI) 334 (M+H)+
1H NMR (CDCl3) 8.51(1H, d); 8.46(1H, dd); 7.57-7.49(5H, m); 7.42(2H, t); 7.39-7.33(1H, m); 7.26-7.22(1H, m); 6.94(2H, d); 4.40-4.37(1H, m); 3.89-3.85(1H, m); 3.0-2.95(1H, m); 2.76-2.71(1H, m); 2.24(1H, d); 1.89-1.81(2H, m); 1.31(3H, d).
실시예 3
부분입체 이성질체 에스테르를 통한
(3R,4S)-4-(비페닐-4-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올
a) (2S)-메톡시페닐아세틱 에시드, 2-(비페닐-4-일옥시)-1-(2-피리딘-3-일에틸)프로필 에스테르.
고체 (S)-(+)-α-메톡시페닐아세틱 에시드(0.25g), 4-디메틸아미노피리딘(0.18g) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 히드로클로리드(0.29g)를 (3RS,4S)-4-(비페닐-4-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올(0.44g, 실시예2c)의 무수 디클로로메탄(30ml)중의 용액에 첨가하였다. 반응액을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 이어서 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트:헥산(2:1)으로 용리시키는 실리카 크로마토그래피로 정제하여, 오일로서의 부표제 화합물을 얻었다(0.44g).
MS (APCI) 482 (M+H)+
1H NMR (CDCl3) 8.40(1H, d); 8.11(1H, d); 7.56-7.48(6H, m); 7.48-7.37(6H, m); 7.15-7.12(2H, m); 6.92(2H, d); 5.18-5.02(1H, m); 4.76(1H, s); 4.52(1H, dq); 3.41(3H, s); 2.22-2.11(2H, m); 1.97-1.9(2H, m); 1.30(3H, d).
b) (3R,4S)-4-(비페닐-4-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올
물(1ml) 및 수산화리튬(0.063g)을 (S)-α-메톡시페닐아세틱 에시드 (2S,3R)-4-(비페닐-4-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜트-3-일 에스테르(0.44g)의 메탄올(5ml) 중의 용액에 첨가하고, 결과적인 용액을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(10ml) 및 물(10ml) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트(2×10ml)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트:헥산(1:3)으로부터 재결정화하여, 고체로서의 표제화합물을 얻었다(0.21g).
m.p. 122-123℃
MS (APCI) 334 (M+H)+
1H NMR (CDCl3) 8.52(1H, d); 8.46(1H, d); 7.57-7.50(5H, m); 7.43(2H, t); 7.33(1H, t); 7.23(1H, dd); 6.97(2H, d); 4.39(1H, qd); 3.88-3.86(1H, m); 2.96-2.92(1H, m); 2.78-2.72(1H, m); 2.05(1H, br); 1.89-1.83(2H, m); 1.31(3H, d).
실시예 4
(1S,2R)-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)비페닐-3-카보니트릴 및 (1S,2S)-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)비페닐-3-카보니트릴
a) (2S)-2-(4-브로모페녹시)프로피오닉 에시드, 에틸 에스테르
디에틸아조디카르복실레이트(6.7ml), 트리페닐포스핀(13.11g), (R)-(+)-에틸 락테이트(5.67ml) 및 4-브로모페놀(8.65g)의 무수 테트라히드로푸란(125ml) 중의 용액으로부터 실시예 1a에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 반응 마무리 후 얻어진 잔류물을 이소헥산:디클로로메탄(2:3)으로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서의 부표제 화합물을 얻었다(12.2g).
1H NMR (CDCl3) 7.36(2H, d); 6.75(2H, d); 4.69(1H, q); 4.20(2H, q); 1.61(3H, d); 1.25(3H, t).
b) (2S)-2-(4-브로모페녹시)프로판-1-올
소듐 보로히드리드(1.15g)를 (2S)-2-(4-브로모페녹시)프로피오닉 에시드, 에틸 에스테르(7.5g, 실시예4a)의 에탄올(200ml) 중의 용액에 5℃에서 첨가하였다. 결과적인 용액을 상온이 되도록 방치하고, 10시간 동안 교반시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100ml)와 2M 염산 (50ml) 사이에서 분배시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 합친 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 감압하에서 농축시켰다. 이 생성물은 추가적 정제과정 없이 다음 단계에 직접 사용되었다(6.32g).
MS (EI) 230,232(M)+
1H NMR (CDCl3) 7.39(2H, d); 6.83(2H, d); 4.50-4.41(1H, m); 3.77-3.70(2H, m); 1.93(1H, br); 1.26(3H, d).
c) (3RS,4R)-4-(4-브로모페녹시)-1-피리딘-3-일-펜트-1-인-3-올
(2S)-2-(4-브로모페녹시)프로판-1-올(9.24g, 실시예 4b), 옥살릴 클로리드(4.38ml), 디메틸 술폭시드(4.4ml), 트리에틸아민(22.4ml), 3-피리딜아세틸렌(6.3g) 및 n-부틸리튬(헥산 중 2.5M, 24ml)로 부터 실시예 1c에 기술된 방법에 따라 제조하여, 부분입체 이성질체의 4:1 혼합물로서 오일인 부표제 화합물을 얻었다(8.31g).
MS (APCI) 332,334 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, 주 부분입체 이성질체) 8.73(1H, d); 8.53(1H, dd); 7.74-7.70(1H, m); 7.39(2H, d); 7.29-7.24(1H, m); 8.67(2H, d); 4.82-4.78(1H, m); 4.57-4.53(1H, m); 3.43(1H, br); 1.45(3H, d).
d) (3RS,4R)-4-(4-브로모페녹시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올
(3RS,4R)-4-(4-브로모페녹시)-1-피리딘-3-일-펜트-4-인-3-올(7.0g, 실시예 4c) 및 활성탄(1.0g) 상의 5% 로듐의 에틸 아세테이트(100ml)중의 용액으로부터 실시예 1d)에 기술된 방법에 따라 제조하여, 부분입체 이성질체의 4:1 혼합물로서 오일인 부표제 화합물을 얻었다(5.6g).
MS (APCI) 336,338 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, 주 부분입체 이성질체) 8.50(1H, d); 8.45(1H, dd); 7.54(1H, dt); 7.37(2H, d); 7.22(1H, dd); 6.76(2H, d); 4.30-4.27(1H, m); 3.82(1H, p); 2.94-2.89(1H, m); 2.77-2.70(1H, m); 2.18(1H, br); 1.86-1.78(2H, m); 1.26(3H, d).
e) (1R,2R)-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)비페닐-3-카보니트릴 및 (1R,2S)-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)비페닐-3-카보니트릴
(3RS,4R)-4-(4-브로모페녹시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올(1.0g, 실시예 4d), 3-시아노벤젠보로닉 에시드(0.74g), 2M 탄산 나트륨 수용액(5ml) 및 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.1g)의 톨루엔(25ml) 및 에탄올(5ml) 중의 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(100ml)에 붓고, 에틸 아세테이트(3×50ml)로 추출하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3×50ml)로 추출하고, 합친 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 감압하에서 농축시켜, 부분입체 이성질체의 4:1 혼합물로서 오일인 부표제 화합물을 얻었다(0.86g).
이 부분입체 이성질체들을 이소프로판올:디클로로메탄(1:33)으로 용리시키는 표준상 HPLC에 의해 분리하여 표제 화합물을 얻었다.
오일로서의 (1S,2S)-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)비페닐-3-카보니트릴(부 부분입체 이성질체)(0.22 g).
MS (APCI) 359 (M+H)+
1H NMR (CDCl3) 8.51(1H, d); 8.47(1H, d); 7.82(1H, s); 7.76(1H, dt); 7.60-7.48(5H, m); 7.25-7.21(1H, m); 7.10(2H, d); 4.30(1H, p); 3.72-3.64(1H, m); 2.99-2.90(1H, m); 2.84-2.74(1H, m); 2.44(1H, d); 1.91-1.84(2H, m); 1.30(3H, d).
오일로서의 (1S,2R)-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)비페닐-3-카보니트릴(주 부분입체 이성질체)(0.52 g).
MS (APCI) 359 (M+H)+
1H NMR (CDCl3) 8.51(1H, d); 8.47(1H, d); 7.82(1H, s); 7.76(1H, dt); 7.60-7.48(5H, m); 7.25-7.21(1H, m); 7.10(2H, d); 4.42-4.39(1H, m); 3.88-3.82(1H, m); 3.01-2.90(1H, m); 2.84-2.74(1H, m); 2.20(1H, d); 1.88-1.84(2H, m); 1.32(3H, d).
실시예 5
(1S,2R)-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-비페닐-3-술포닉 에시드 아미드 및 (1S,2S)-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-비페닐-3-술포닉 에시드 아미드
a) (3RS,4S)-3-[4-(4-브로모페녹시)-3-(tert부틸디메틸실라닐옥시)펜틸]피리딘.
(3RS,4S)-4-(4-브로모페녹시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올(2.0g, 실시예 4d)의 무수 디클로로메탄(50ml) 중의 용액에 tert-부틸디메틸실릴 클로리드(1.17g) 및 이미다졸(1.08g)을 첨가하고, 결과적인 용액을 24시간 동안 교반시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트:헥산(1:4 내지 1:1)으로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 오일로서의 부표제 화합물을 얻었다(2.52g).
MS (APCI) 450.1, 452.1 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, 주 부분입체 이성질체) 8.45-8.42(2H, m); 7.4(1H, dt); 7.35(2H, d); 7.22-7.18(1H, m); 6.73(2H, d); 4.23-4.20(1H, m); 3.82-3.78(1H, m); 2.84-2.62(2H, m); 1.96-1.88(1H, m); 1.82-1.78(1H, m); 1.27(3H, d); 0.94(9H, s); 0.12(3H, s); 0.09(3H, s).
b) (1S,2RS)-4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시]벤젠보로닉 에시드.
tert-부틸리튬(2.5ml, 헥산 중의 1.7M) 용액을 (2S,3RS)-2-(4-브로모페녹시)-3-tert-부틸디메틸실릴옥시-5-피리딘-3-일펜탄(1.60g, 실시예 5b) 및 트리이소프로필보레이트(1.07ml)의 테트라히드로푸란(25ml) 중의 용액에 -78℃에서 1시간의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 결과적인 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 염화암모늄 포화 수용액(50ml)의 첨가로 반응을 종료시켰다. 혼합물을 물(50ml)에 붓고 에틸 아세테이트(2×50ml)로 추출하였다. 합친 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 이어서 에틸 아세테이트:메탄올(4:1)로 용리시키는 실리카 크로마토그래피로 정제하여 발포체로서의 부표제 화합물을 얻었다(1.2g).
1H NMR (CDCl3, 주 부분입체 이성질체) 8.60-8.53(2H, m); 7.95(2H, d); 7.6-7.54(1H, m); 7.26-7.22(1H, m); 6.86(2H, d); 4.33-4.27(1H, m); 3.93-3.86(1H, m); 2.82-2.62(2H, m); 1.98-1.75(2H, m); 1.28(3H, d); 0.94(9H, s); 0.08(6H, s).
c) (1S,2R)-4'(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)비페닐-3-술포닉 에시드 아미드 및 (1S,2S)-4'(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)비페닐-3-술포닉 에시드 아미드.
(1S,2RS)-4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시]벤젠보로닉 에시드(1.9g, 실시예 5b), 3-브로모벤젠술폰아미드(1.62g), 2M 탄산나트륨 수용액(5ml) 및 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.1g)의 톨루엔(25ml) 및 에탄올(5ml) 중의 용액으로부터 실시예 4e에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 반응물을 3시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 농축시키고, 잔류물을 메탄올(5ml)중에 재용해시켜, 진한 염산(1ml)을 첨가하였다. 16시간 후, 혼합물을 다시 증발시키고, 실시예 4e에 기술된 바와 같이 반응 마무리하여, 부분입체 이성질체의 혼합물로서의 부표제 화합물을 얻었다(1.62g);
이 부분입체 이성질체들을 이소프로판올:디클로로메탄(1:33)으로 용리시키는 표준상 HPLC에 의해 분리하여 표제 화합물을 얻었다.
오일로서의 (1S,2R)-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)비페닐-3-술포닉 에시드 아미드(주 부분입체 이성질체)(0.70 g).
MS (APCI) 413.1 (M+H)+
1H NMR (CDCl3) 8.49(1H, d); 8.45(1H, d); 8.10(1H, t); 7.87(1H, dt); 7.75(1H, dt); 7.58-7.49(4H, m); 7.49-7.21(1H, m); 6.95(2H, d); 5.03(2H, s); 4.41-4.37(1H, m); 3.83-3.80(1H, m); 3.01-2.92(1H, m); 2.80-2.71(1H, m); 2.32(1H, br); 1.90-1.82(2H, m); 1.31(3H, d).
오일로서의 (1S,2S)-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)비페닐-3-술포닉 에시드 아미드(부 부분입체 이성질체)(0.31 g).
MS (APCI) 413.1 (M+H)+
1H NMR (CDCl3) 8.50(1H, d); 8.46(1H, d); 8.10(1H, t); 7.87(1H, dt); 7.75(1H, dt); 7.58-7.49(4H, m); 7.49-7.21(1H, m); 6.99(2H, d); 4.87(2H, s); 4.30(1H, p); 3.73-3.63(1H, m); 3.01-2.92(1H, m); 2.80-2.71(1H, m); 2.46(1H, br); 1.90-1.82(2H, m); 1.30(3H, d).
실시예 6
(3R,4S)-4-(3'-클로로비페닐-4-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올 옥살릭 에시드 염 및 (3S,4S)-4-(3'-클로로비페닐-4-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올 옥살릭 에시드 염
(3RS,4R)-4-(4-브로로페녹시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올(1.05g, 실시예 4d), 3-클로로벤젠 보로닉 에시드(1.1g), 2M 탄산나트륨 수용액(3.6ml) 및 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.36g), 톨루엔(25ml) 및 에탄올(5ml)로 부터 실시예 4e에 기술된 방법에 따라 제조하여, 부분입체 이성질체의 4:1 혼합물로서 오일인 부표제 화합물을 얻었다(1.09g).
이 부분입체 이성질체들을 이소프로판올:디클로로메탄(1:33)으로 용리시키는 표준상 HPLC에 의해 분리하여, 두 종류의 오일을 제조하고, 이들을 에테르중의 옥살산(과량)으로 처리하여 옥살레이트염으로 전환시켜 표제 화합물을 얻었다.
고체로서의 (3S,4S)-4-(3'-클로로비페닐-4-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올 옥살릭 에시드 염(부 부분입체 이성질체)(0.11 g).
m.p. 71-73℃
MS (APCI) 368 [(M-옥살산)+H]+
1H NMR (DMSO-D6) 8.46(1H, d); 8.40(1H, dd); 7.68-7.57(5H, m); 7.45(1H, t); 7.37-7.30(2H, m); 7.0(2H, d); 4.45-4.37(1H, m); 4.0(1H, br.s); 3.58-3.53(1H, m); 2.87-2.78(1H, m); 2.68-2.58(1H, m); 1.81-1.69(2H, m); 1.21(3H, d).
고체로서의 (3R,4S)-4-(3'-클로로비페닐-4-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올 옥살릭 에시드 염(주 부분입체 이성질체)(0.50 g).
m.p. 146.5-147.5℃
MS (APCI) 368 [(M-옥살산)+H]+
1H NMR (DMSO-D6) 8.47(1H, d); 8.42(1H, dd); 7.70-7.56(5H, m); 7.44(1H, m); 7.36-7.32(2H, m); 7.0(2H, d); 4.36-4.32(1H, m); 3.58-3.53(1H, m); 2.86-2.78(1H, m); 2.71-2.64(1H, m); 1.89-1.85(1H, m); 1.68-1.63(1H, m); 1.24(3H, d).
실시예 7
(3R,4S)-4-(4'-플루오로-비페닐-4-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올 및 (3S,4R)-4-(4'-플루오로-비페닐-4-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올.
(3RS,4R)-4-(4-브로모페녹시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올(1.0g, 실시예 4d), 4-플루오로벤젠보로닉 에시드(0.62g), 2M 탄산나트륨 수용액(2.2ml) 및 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.34g), 톨루엔(30ml) 및 에탄올(10ml)로부터 실시예 4e에 기술된 방법에 따라 제조하여 고체로서 부분입체 이성질체의 4:1 혼합물로서의 표제 화합물을 얻었다(0.6g). 이 부분입체 이성질체는 이소프로판올:디클로로메탄(1:33)으로 용리시키는 표준상 HPLC로 분리하여 두 종류의 고체를 얻고, 이를 헥산:에틸아세테이트(1:1)로부터 재결정화하여 표제 화합물을 얻었다.
고체로서의 (3R,4S)-4-(4'-플루오로-비페닐-4-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올 (주 부분입체 이성질체)(0.26 g).
m.p. 121-122℃
MS (APCI) 352 (M+H)+
1H NMR (CDCl3) 8.50(1H, d); 8.45(1H, dd); 7.60-7.55(1H, m); 7.50-7.40(4H, m); 7.25-7.20(1H, m); 7.05-7.15(2H, m); 7.0-6.95(2H, m); 4.45-4.35(1H, m); 3.90-3.80(1H, m); 3.0-2.90(1H, m); 2.80-2.65(1H, m); 2.50(1H, d); 1.90-1.80(2H, m); 1.30(3H, d).
고체로서의 (3S,4S)-4-(4'-플루오로-비페닐-4-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올 (부 부분입체 이성질체)(0.106 g).
m.p. 147-148℃
MS (APCI) 352 (M+H)+
1H NMR (CDCl3) 8.50(1H, d); 8.45(1H, dd); 7.60-7.55(1H, m); 7.50-7.40(4H, m); 7.25-7.20(1H, m); 7.05-7.15(2H, m); 7.0-6.95(2H, m); 4.30-4.20(1H, m); 3.70-3.60(1H, m); 3.0-2.90(1H, m); 2.85-2.70(1H, m); 2.45(1H, d); 1.90-1.80(2H, m); 1.30(3H, d).
실시예 8
(3R,4S)-4-(비페닐-4-일옥시)-5-메틸-1-피리딘-3-일-헥산-3-올.
a) (2S)-2-(비페닐-4-일옥시)-3-메틸부티릭 에시드, 메틸 에스테르
무수 테트라히드로푸란(40ml) 중의 디에틸아조디카르복실레이트(11.5ml)를 트리페닐포스핀(22g), 메틸(R)-2-히드록시-3-메틸부타노에이트(11.2g, J. Am. Chem. Soc., (1990), 112, 21, 7659) 및 무수 테트라히드로푸란(120ml) 중의 4-페닐페놀(14.5g)의 교반 용액에 30분에 걸쳐 적가하였다. 결과적인 용액을 실온에서 밤새 교반하고 이어서 감압하에서 농축시켰다. 이소헥산:에테르(9:1)(750ml)의 혼합액을 잔류물에 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 이 용액을 여과하고 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물은 이소헥산:디클로로메탄(1:4)와 이어서 (1:1)로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 부표제 화합물을 고체로서 얻고, 이를 헥산으로부터 재결정화시켜, 결정화된 고체(7.9g)를 얻었다.
m.p. 82-85℃
1H NMR (CDCl3) 7.55-7.45(4H, m); 7.41(2H, t); 7.35-7.25(1H, m); 6.94(2H, dt); 4.42(1H, d); 3.77(3H, s); 2.30(1H, sextet); 1.11(3H, d); 1.08(3H, d).
b) (2S)-2-(비페닐-4-일옥시)-3-메틸부탄-1-올.
리튬 알루미늄 히드리드(테트라히드로푸란 중의 1.0 M, 16 ml) 용액을 무수 테트라히드로푸란(80ml)중의 (2S)-2-(비페닐-4-일옥시)-3-메틸부티릭 에시드, 메틸 에스테르(4.0g, 실시예 8a)의 교반액에 실온에서 적가하고, 이 반응물을 밤새 교반되도록 두었다. 물(0.6ml), 그다음 수산화나트륨 수용액(50%, 0.6ml), 그다음은 물(2.4ml)을 0℃에서 조심스럽게 이 용액에 첨가하였다. 디에틸 에테르(200ml) 및 무수 황산마그네슘(10g)을 첨가하고 이 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이 용액을 여과하고 여과액은 감압하에서 농축시켰다. 잔류물은 디클로로메탄과 이어서 디클로로메탄:에테르(49:1)로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 오일상태의 부표제 화합물을 얻었고, 이를 방치하여 고형화시켰다(3.43g).
m.p. 45-47℃
1H NMR (CDCl3) 7.58-7.48(4H, m); 7.41(2H, t); 7.35-7.25(1H, m); 7.04(2H, d); 4.25-4.15(1H, m); 3.90-3.75(2H, m); 2.10(1H, sextet); 1.77(1H, dd); 1.1-0.9(6H, m).
c) (3RS,4S)-4-(비페닐-4-일옥시)-5-메틸-1-피리딘-3-일-헥스-1-인-3-올
옥살릴 클로리드(1.65ml)를 -65℃에서 무수 디클로로메탄(120ml)중의 디메틸 술폭시드(2.25ml) 용액에 적가하였다. 결과적인 용액을 10분 동안 교반하고, 이어서 무수 디클로로메탄(30ml)중의 (2S)-2-(비페닐-4-일옥시)-3-메틸부탄-1-올 (3.40g, 실시예 8b) 용액을 -65℃에서 적가하였다. 이 혼합액을 15분 동안 더 교반하고, 이어서 트리에틸아민(12ml)을 적가하였다. 이 혼합액을 교반하면서 10℃까지 더워지도록 두었다. 그 다음 이 혼합물을 이소헥산(250ml)으로 희석하고, 10분 동안 교반하고, 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 잔류물은 무수 테트라히드로푸란(20ml)중에 용해시키고, 이를 -20℃에서 1-리티오-2-피리딘-3-일아세틸렌 [n-부틸리튬(헥산 중의 2.5M, 8.4ml)을 테트라히드로푸란(80ml)중의 피리딜아세틸렌(2.0g)(J. Amer. Chem. Soc. 1935, 57, 1284)용액에 -60℃에서 교반시키면서 20분 동안 첨가하여 생성됨]에 첨가하였다. 이 혼합액을 실온까지 더워지도록 방치하고, 30분 후, 이를 물(200ml)에 부었다. 이 혼합액은 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기 추출물은 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 감압하에서 농축시켰다. 잔류물은 디클로로메탄:에틸 아세테이트(4:1)로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 부분입체 이성질체의 3:1 혼합물로서 오일인 부표제 화합물을 얻었다(4.38g).
MS(APCI+)358(M+H)+
1H NMR (CDCl3) 8.65 ＆ 8.58(함께 1H, 2xd); 7.52-7.48(1H, m); 7.65-7.46(5H, m); 7.42(2H, m); 7.35-7.10(4H, m); 4.93-4.83(1H, m); 4.38-4.30(1H, m); 2.75-2.65(1H, m); 2.32(1H, septet); 1.15-1.05(6H, m).
d) (3RS,4S)-4-(비페닐-4-일옥시)-5-메틸-1-피리딘-3-일-3-헥산올
(3RS,4S)-4-(비페닐-4-일옥시)-5-메틸-1-피리딘-3-일-헥스-1-인-3-올(4.38g, 실시예 8c)을 에틸 아세테이트(100ml)중에 용해시키고, 촉매로서 활성탄(0.6g)상의 10% 팔라듐을 이용하여 3기압에서 수소화반응시켰다. 이 혼합액을 celite를 통하여 여과시키고, 여과액을 감압하에서 농축시켜, 오일로서의 부표제의 화합물을 얻었다(4.68g).
이 부분입체 이성질체를 이소프로판올:디클로로메탄(1:20)으로 용리시키는 표준상 HPLC로 분리하여, 오일로서의 부표제 화합물을 얻었고, 이를 옥살산의 포화 에테르 용액으로 처리하여 이들의 옥산산 염으로 전환시켰다.
(3S,4S)-4-(비페닐-4-일옥시)-5-메틸-1-피리딘-3-일-3-헥산올 옥살릭 에시드 염 (부 부분입체 이성질체).
m.p. 75℃(dec.)
MS (APCI+) 362.2 (M - 옥살릭 에시드 + H)+
1H NMR (DMSO) 8.42-8.32(2H, m); 7.65-7.50(5H, m); 7.40(2H, t); 7.35-7.25(2H, m); 7.08(2H, m); 4.1-4.05(1H, m); 3.7-3.65(1H, m); 2.85-2.7(1H, m); 2.68-2.55(1H, m); 2.08(1H, sextet); 1.75-1.65(2H, m); 1.0-0.85(6H, m).
(3R,4S)-4-(비페닐-4-일옥시)-5-메틸-1-피리딘-3-일-3-헥산올 옥살릭 에시드 염 (주 부분입체 이성질체).
m.p. 100-105℃
MS (APCI+) 362.2 (M - 옥살릭 에시드 + H)+
1H NMR (DMSO) 8.39(2H, s); 7.65-7.50(5H, m); 7.42(2H, t); 7.35-7.25(2H, m); 7.05(2H, d); 4.15-4.10(1H, m); 3.7-3.55(1H, m); 2.85-2.55(2H, m); 2.20-2.10(1H, m); 1.9-1.7(1H, m); 1.7-1.55(1H, m); 0.94(3H, d); 0.89(3H, d).
실시예 9
(±)-1-[1-(비페닐-4-일옥시)-시클로프로필]-3-피리딘-3-일-프로판-1-올.
a) 4-(1-페닐술파닐-시클로프로폭시)비페닐.
부틸리튬(헥산중의 2.5M, 6.1ml)을 0℃, 질소하에서 무수 테트라히드로푸란(45ml)중의 페닐시클로프로필술피드(2g)의 교반 용액에 첨가하였다. 0℃에서 3시간 동안 교반을 계속하고, 그다음 이 용액을 -78℃로 냉각시키고, 무수 테트라히드로푸란(20ml)중의 요오드(4.05g)를 10분 간격으로 첨가하였다. 이 온도에서 15분 동안 더 교반을 계속하고, 그다음 소듐 메타비스술피트 용액(10% 수용액, 20ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온까지 더워지도록 두었다. 요오드화된 생성물을 디에틸에테르로 추출하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액은 감압하에서 농축시켜 밝은 갈색의 오일을 얻었다.
상기 오일을 아세토니트릴(30ml)에 용해시키고, 4-비페놀(2.7g) 및 세슘 사보네이트(5.2g)을 첨가하였다. 이 혼합액을 24시간 동안 환류온도에서 가열하였다. 냉각시킨 혼합액을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물은 디클로로메탄:헥산(1:19)으로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일상태의 부표제 화합물을 얻었다(0.95g).
MS(EI)318(M)+
1H NMR (DMSO) 7.70-7.60(4H, m); 7.53-7.27(8H, m); 7.18(2H, d); 1.55-1.38(4H, m).
b) (±)-1-[1-(비페닐-4-일옥시)-시클로프로필]-3-피리딘-3-일-프로판-1-올.
리튬 나프탈렌니드(0.625M, 7.4ml; 같은 몰의 나프탈렌과 리튬 금속을 테트라히드로푸란에 질소하에서 첨가하고, 실온에서 밤새 교반시켜 제조된다.)를 질소하 -78℃에서 4-(1-페닐술파닐시클로프로폭시)비페닐(0.7g)의 무수 테트라히드로푸란중의 교반 용액에 천천히 첨가하고, 이 온도에서 15분 동안 교반시켰다. 여기에 3-피리딘프로판날(0.3g, 국제출원번호 WO-A-92/19593의 실시예 3의 방법에 따라 제조함)의 무수 테트라히드로푸란(15ml) 중의 용액을 첨가하고, 교반을 -78℃에서 5분 동안 계속하고, 그다음, 실온으로 데워질 때까지 두었다. 포화 염화암모늄 수용액으로 반응을 중단시키고, 디에틸 에테르(3×30ml)로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축시켜 연노랑 검을 얻고, 이를 역상 HPLC로 더욱 정제하여 연노랑 검으로서의 표제 화합물을 얻었다(0.11g)
MS(APCI)346(M+H)+
1H NMR (DMSO) 8.4(1H, d); 8.35(1H, dd); 7.65-7.50(5H, m); 7.43(2H, t); 7.35-7.2(2H, m); 7.1(2H, d); 5.1(1H, d); 3.9-3.8(1H, m); 2.9-2.55(2H, m); 2.05-1.9(1H, m); 1.75-1.6(1H, m); 1.15-1.05(1H, m); 0.95-0.88(1H, m); 0.82-0.70(2H, m).
실시예 10
(2S,3R)-4-(6-브로모나프탈렌-2-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올 및 (2R,3S)-4-(6-브로모나프탈렌-2-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올
a) (2S)-2-(6-브로모나프탈렌-2-일옥시)프로피오닉 에시드 에틸 에스테르
2-히드록시-6-브로모나프탈렌(11.2g), R-(+)-에틸락테이트(5.93g), 트리페닐포스핀(13.15g) 및 디에틸아조디카르복실레이트(9.61g)의 무수 테트라히드로푸란(120ml)중의 용액으로부터 실시예 1a에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 조생생성물을 디클로메탄:헥산(1:4 내지 2:3)으로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 고체(12.45g)로서의 부표제 화합물을 얻었다.
m.p. 72-74℃
GC/MS 322-324 [M]+
1H NMR (DMSO) 8.13(1H, d); 7.85(1H, d); 7.75(1H, d); 7.57(1H, dd); 7.25(2H, d); 5.12(1H, q); 4.16(2H, q); 1.57(3H, d); 1.17(3H, t).
b) (2S)-2-(6-브로모나프탈렌-2-일옥시)-프로판-1-올.
(2S)-2-(6-브로모나프탈렌-2-일옥시)-프로피오닉 에시드 에틸 에스테르(12.45 g, 실시예 10a) 및 에탄올(150ml)중의 소듐 보로히드리드(1.6g)로부터 실시예 4b에서 기술한 방법에 따라 제조하였다. 이 조생 물질을 에탄올:디클로로메탄(1:99)로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 고체로서의 부표제 화합물을 얻었다(10.5g).
m.p. 71-72℃
GC/MS 280-282 [M]+
1H NMR (CDCl3) 7.92(1H, d); 7.67(1H, dd); 7.59(1H, d); 7.50(1H, dd); 7.18(2H, dd); 4.70-4.61(1H, m); 3.87-3.74(2H, m); 2.02(1H, br s); 1.35(3H, d).
c) (2S,3RS)-4-(6-브로모-나프탈렌-2-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜트-1-인-3-올
(2S)-2-(6-브로모나프탈렌-2-일옥시)-프로판-1-올(5g, 실시예10b), 옥살릴 클로리드(2.9g), 디메틸설폭시드(2.64g), 트리메틸아민(11.43g), n-부틸리튬(헥산중 2.5M, 12ml) 및 3-피리딜아세틸렌(3.15g)으로부터 실시예 1c)에 기술된 방법에 따라 제조하여 부분입체 이성질체의 4:1 혼합물로서 부표제 화합물을 얻었다(4.4g).
MS(APCI)383(M+H)+
1H NMR (CDCl3주 부분입체 이성질체) 8.75(1H, d); 8.54(1H, dd); 7.93(1H, d); 7.75-7.66(2H, m); 7.60(1H, d); 7.51(1H, dd); 7.49-7.20(3H, m); 4.88(1H, br s); 4.80-4.72(1H, m); 3.23(1H, br s); 1.55(3H, d).
d) (2S,3RS)-4-(6-브로모나프탈렌-2-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올
(2S,3RS)-4-(6-브로모나프탈렌-2-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜트-1-인-3-올(2.78g, 실시예 10c) 및 에틸 아세테이트(150ml) 중의 탄소(1.5g)상의 5% 로듐으로부터 2 대기압에서 실시예 1d에 기술된 방법에 따라 제조하여, 부분입체 이성질체의 4:1 혼합물로서의 오일인 부표제 화합물을 얻었다(2.6g).
MS(APCI)383(M+H)+
1H NMR (CDCl3) 8.52(1H, d); 8.46(1H, dd); 7.91(1H, d); 7.66(1H, d); 7.56(1H, dt); 7.50(2H, dd); 7.26-7.20(1H, m); 7.16-7.09(2H, m); 4.50-4.47(1H, m); 3.92-3.87(1H, m); 2.96-2.92(1H, m); 2.80-2.73(1H, m); 2.20(1H, br s); 1.92-1.84(2H, m); 1.35(3H, d).
e.e. 44%(키랄팩(Chiralpak) AD 칼럼을 사용하고, 이소헥산:에탄올(60:40)으로 용리시키는 HPLC에 의해 추정됨).
e) 5-옥소-피리딘-1,2-디카르복실산 1-벤질 에스테르(2R,3S)-2-[2-(6-브로모나프탈렌-2-일옥실)-1-(2-피리딘-3-일-에틸)프로필]에스테르 및 5-옥소-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-벤질 에스테르(2S,3R)-2-[2-(6-브로모나프탈렌-2-일옥실)-1-(2-피리딘-3-일-에틸)프로필]에스테르.
(2S,3R)-4-(6-브로모나프탈렌-2-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올, (2R,3S)-4-(6-브로모나프탈렌-2-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올 (1.5g, 실시예 10d), 5-옥소-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-벤질 에스테르(2.05g), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로리드(1.5g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.95g)을 실온에서 디클로로메탄(50ml)중에 밤새 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트:헥산(4:1)로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일을 얻었다(2.3g). 이 부분입체 이성질체를 에틸 아세테이트:헥산(4:1)으로 용리시키는 표준상 HPLC로 분리하여 부표제 화합물을 얻었다.
5-옥소-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-벤질 에스테르(2S,3R)-2-[2-(6-브로모나프탈렌-2-일옥실)-1-(2-피리딘-3-일-에틸)-프로필]에스테르 (2번째 용리되는 주 부분입체 이성질체 1.46g).
MS(APCI)632(M+H)+
1H NMR (CDCl3) 8.46(1H, dd); 8.42(1H, d); 7.91(1H, d); 7.64(1H, d); 7.55(2H, d); 7.50(1H, d); 7.45-7.26(5H, m); 7.20(1H, t); 7.08(1H, d); 7.05(1H, s); 5.29(2H, d); 5.18-5.15(1H, m); 4.75(1H, dd); 4.63-4.53(1H, m); 2.69-2.30(5H, m); 2.05-1.92(3H, m); 1.31(3H, d).
5-옥소-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-벤질 에스테르 (2R,3S)-2-[2-(6-브로모나프탈렌-2-일옥실)-1-(2-피리딘-3-일-에틸)프로필]에스테르 (첫번째 용리되는 부 부분입체 이성질체 0.37g).
MS(APCI)632(M+H)+
1H NMR (CDCl3) 8.47(1H, dd); 8.45(1H, d); 7.91(1H, d); 7.64(1H, d); 7.52(2H, d); 7.48(1H, d); 7.34-7.26(5H, m); 7.20(1H, t); 7.07-7.01(2H, m); 5.21-5.19(2H, m); 4.75(1H, dd); 4.65-4.55(1H, m); 2.78-2.25(5H, m); 2.18-1.92(3H, m); 1.35(3H, d).
f) (2S,3R)-4-(6-브로모-나프탈렌-2-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올
5-옥소-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-벤질 에스테르(2S,3R)-2-[2-(6-브로모나프탈렌-2-일옥실)-1-(2-피리딘-3-일-에틸)프로필]에스테르(1.46g 실시예 10e) 및 탄산칼륨(0.96g)을 실온에서 메탄올(24ml) 및 물(1ml)중에서 밤새 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분리시켰다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축시키고 잔류물은 에테르:헥산(1:1)에서 트리튜레이트하여 고체로서의 표제 화합물을 얻었다(0.7g).
m.p. 117-118℃
MS(APCI)388(M+H)+
1H NMR (CDCl3) 8.52(1H, d); 8.46(1H, dd); 7.91(1H, d); 7.66(1H, d); 7.56(1H, dt); 7.50(2H, dd); 7.26-7.20(1H, m); 7.16-7.09(2H, m); 4.50-4.47(1H, m); 3.92-3.87(1H, m); 2.96-2.92(1H, m); 2.80-2.73(1H, m); 2.20(1H, br s); 1.92-1.84(2H, m); 1.35(3H, d).
(2S,3R)-4-(6-브로모나프탈렌-2-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올
메탄올(14ml) 및 물(1ml)중의 5-옥소-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-벤질 에스테르(2R,3S)-2-[2-(6-브로모나프탈렌-2-일옥실)-1-(2-피리딘-3-일-에틸)프로필]에스테르(0.37g 실시예 10e) 및 탄산칼륨(0.24g)으로부터 실시예 10f에 기술된 방법에 따라 제조하여, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(0.15g).
m.p. 116-117℃
MS(APCI)388(M+H)+
1H NMR (CDCl3) 8.52(1H, d); 8.46(1H, dd); 7.91(1H, d); 7.66(1H, d); 7.56(1H, dt); 7.50(2H, dd); 7.26-7.20(1H, m); 7.16-7.09(2H, m); 4.50-4.47(1H, m); 3.92-3.87(1H, m); 2.96-2.92(1H, m); 2.80-2.73(1H, m); 2.20(1H, br s); 1.92-1.84(2H, m); 1.35(3H, d).
실시예 11
(1S,2R)-4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시]벤젠보론산
a) (3S,4R)-4-(4-브로모페녹시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올
(3RS,4R)-4-(4-브로모페녹시)-1-피리딘-3-일-펜트-1-인-3-올(5.93g, 실시예 4c) 및 활성탄(2.0g)상의 5%로듐을 에틸 아세테이트(100ml)중에서 실시예 1d에 기술된 방법에 따라 제조하여 오일 및 부분입체 이성질체 4:1 혼합물로서의 부표제 화합물을 얻었다(5.6g). 이 부분입체 이성질체는 디클로로메탄중의 3% 이소프로필 알코올로 용리시키는 표준상 HPLC를 이용하여 분리하여, 주 부분입체 이성질체로서 (2S,3R)-2-(4-브로모페녹시)-5-피리딘-3-일-펜탄-3-올(3.21g) 및 두번째로 용리되고 부 부분입체 이성질체인 (2S,3S)-2-(4-브로모페녹시)-5-피리딘-3-일-펜탄- 3-올(0.71g)을 얻었다.
MS(APCI)336/388(M+H)+
1H NMR (CDCl3, 주 부분입체 이성질체) 8.50(1H, d); 8.45(1H, dd); 7.54(1H, dt); 7.37(2H, d); 7.22(1H, dd); 6.76(2H, d); 4.30-4.27(1H, m); 3.82(1H, p); 2.94-2.89(1H, m); 2.77-2.70(1H, m); 2.18(1H, br); 1.86-1.78(2H, m); 1.26(3H, d).
b) (3R,4S)-3-[4-(4-브로모페녹시)-3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)펜틸]피리딘
(3S,4R)-4-(4-브로모페녹시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올(2.01g, 실시예 5a), tert-부틸디메틸실릴 클로리드(1.81g) 및 이미다졸(0.814g)을 건조 디클로로메탄중에서 실시예 5a에 기술된 방법에 따라 제조하고, 디클로로메탄:디에틸 에테르(1:1)로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피 후 오일로서의 부표제 화합물을 얻었다(2.52g).
MS(APCI)450/452(M+H)+
1H NMR (CDCl3) 8.45-8.42(2H, m); 7.4(1H, dt); 7.35(2H, d); 7.22-7.18(1H, m); 6.73(2H, d); 4.23-4.20(1H, m); 3.82-3.78(1H, m); 2.84-2.62(2H, m); 1.96-1.88(1H, m); 1.82-1.78(1H, m); 1.27(3H, d); 0.94(9H, s); 0.12(3H, s); 0.09(3H, s).
c) (1S,2R)-4-[2-tert-부틸디메틸실라닐옥시)-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시]벤젠브롬산
tert-부틸리튬(3.95ml, 헥산중의 1.7M), (3R,4S)-3-[4-(4-브로모페녹시)-3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)펜틸]피리딘(2.52g, 실시예 11b) 및 트리-이소프로필보레이트(1.68ml)로부터 테트라히드로푸란(20ml)중에서 실시예 5b에 기술된 방법에 따라 제조하여 에틸 아세테이트 및 이어서 에틸 아세테이트:메탄올(4:1)로 용리시키는 실리카 크로마토그래피 후 발포체로서 부표제 화합물을 얻었다(1.22g).
MS(APCI)416(M+H)+
1H NMR (CDCl3) 8.60-8.53(2H, m); 7.95(2H, d); 7.6-7.54(1H, m); 7.26-7.22(1H, m); 6.86(2H, d); 4.33-4.27(1H, m); 3.93-3.86(1H, m); 2.82-2.62(2H, m); 1.98-1.75(2H, m); 1.28(3H, d); 0.94(9H, s); 0.08(6H, s).
실시예 12
(1S,2R)-2-[4'(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)비페닐-3-일]-N-메틸아세트아미드
a) 2-(3-브로모페닐)-N-메틸-아세트아미드
3-브로모페닐 아세트산(2.15g), 메틸 아민의 테트라히드로푸란 용액(6ml, 2M), 디메틸아미노피리딘(1.32g) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로리드(2.06g)의 디클로로메탄중의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 유기용액을 2M 염산 용액으로 2번 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켜 여과 및 증발시켜 고체를 얻었다(1.86g).
MS(APCI)228/230(M+H)+
1H NMR (CDCl3) 7.44(2H, m); 7.21(2H, m); 5.39(1H, br. s); 3.54(2H, s); 2.79(3H, d).
b) (1S,2R)-2-[4'(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)비페닐-3-일]-N-메틸아세트아미드
(1S,2R)-4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시]벤젠보로닉 에시드(0.20g, 실시예11), 2-(3-브로모페닐)-N-메틸-아세트아미드(0.21g, 실시예12a), 2M 탄산나트륨 수용액(0.57ml) 및 tetrakis (트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.1g)의 톨루엔(5ml) 및 에탄올(2ml) 용액을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 이 용액을 감압하에서 농축시켰다. 진한 염산(1ml)을 잔류물의 메탄올(5ml)중 용액에 가하였다. 이 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물은 에테르 및 물 사이에서 분리시켰다. 수성층을 중화시키고, 디클로로메탄(2×50ml)으로 추출하였다. 합친 추출물은 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 감압하에서 농축시켰다. 잔류물은 디클로로메탄중의 0-25% 에탄올 구배에서 용리시키는 표준상 HPLC로 정제하여 오일로서의 표제 화합물을 얻었다(0.15g).
MS(APCI)405(M+H)+
1H NMR (CDCl3) 8.51(1H, d); 8.46(1H, dd); 7.57-7.54(1H, m); 7.52(2H, d); 7.47-7.46(1H, m); 7.43-7.38(2H, m); 7.24-7.18(2H, m); 6.95(2H, d); 5.40(1H, br. s); 4.40-4.37(1H, m); 3.88-3.85(1H, m); 3.63(2H, s); 2.98-2.91(1H, m); 2.77(3H, d); 2.74-2.68(1H, m); 2.16(1H, d); 1.89-1.82(2H, m) 1.31(3H, d).
실시예 13
(3R,4S)-4-(4'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올
(1S,2R)-4-[2-tert-부틸디메틸실라닐옥시)-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시]벤젠보론산(0.20g, 실시예11), 1-브로모-4-클로로-2-프루오로벤젠(0.21g), 2M 탄산나트륨 수용액(0.57ml) 및 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.1g)의 톨루엔(5ml) 및 에탄올(2ml)중의 용액으로부터 실시예 12b에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열시켰다. 냉각 후, 용액을 감압하에서 농축시켰다.
진한 염산(1ml)을 메탄올(5ml)중의 잔류물 용액에 첨가하고, 이 현탁액을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 반응 마무리 후, 잔류물은 디클로로메탄 중의 0-25% 에탄올 구배로 용리시키는 표준상 HPLC에 의해 정제하여 오일을 얻었다(0.13g).
MS(APCI)386(M+H)+
1H NMR (CDCl3) 8.51(1H, d); 8.45(1H, dd); 7.56-7.54(1H, m); 7.43(2H, dd); 7.33(1H, t); 7.26-7.15(3H, m); 6.94(2H, d); 4.41-4.37(1H, m); 3.87-3.86(1H, m); 3.00-2.95(1H, m); 2.80-2.75(1H, m); 2.15(1H, d); 1.87-1.84(2H, m); 1.31(3H, d).
실시예 14
(3R,4S)-4-(4'클로로비페닐-4-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올
(1S,2R)-4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시]벤젠보론산(0.20g, 실시예 11), 4-클로로-요오도벤젠(0.24g), 2M 탄산 나트륨 수용액(0.5ml) 및 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.1g)의 톨루엔(4ml) 및 에탄올(1ml)중 용액으로부터 실시예 12b에서 기술한 방법에 따라 제조하였다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용액을 감압하에서 농축시켰다. 진한 염산(1ml)을 메탄올(5ml)중의 잔류물의 용액에 첨가하고 이 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 마무리 후, 잔류물을 디클로로메탄중의 0-25% 에탄올 구배로 용리시키는 표준상 HPLC로 정제하여 검을 얻고, 이로부터 옥살레이트염을 만들었다(0.11g).
m.p. 133-135℃
MS(APCI)368(M+H)+
1H NMR (DMSO) 8.44(1H, s); 8.38(1H, d); 7.63-7.62(3H, m); 7.56(2H, d); 7.46(2H, d); 7.3(1H, q); 7.00(2H, d); 5.00(1H, d); 4.37-4.3(1H, m); 3.6-3.5(1H, m); 2.87-2.75(1H, m); 2.7-2.6(1H, m); 1.93-1.80(1H, m); 1.7-1.6(1H, m); 1.24(3H, d).
실시예 15
(3R,4S)-4-(5'-메톡시-2'메틸비페닐-4-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올
(1S,2R)-4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시]벤젠보론산(0.20g, 실시예 11), 4-브로모-3-메틸라니솔(0.2g), 2M 탄산 나트륨 수용액(0.5ml) 및 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.1g)의 톨루엔(4ml) 및 에탄올(1ml)중 용액으로부터 실시예 12b에서 기술한 방법에 따라 제조하였다. 이 반응 혼합물은 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용액을 감압하에서 농축시켰다. 진한 염산(1ml)을 메탄올(5ml)중의 잔류물의 용액에 첨가하고 이 현탁액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 마무리 후, 잔류물을 디클로로메탄중의 0-25% 에탄올 구배로 용리시키는 표준상 HPLC로 정제하여 검을 얻고, 이로부터 옥살레이트염을 만들었다(0.11g).
m.p. 86-88℃
MS(APCI)377(M+H)+(유리 염기)
1H NMR (DMSO) 8.47(1H, s); 8.41(1H, d); 7.68(1H, d); 7.34(1H, q); 7.16(2H, d); 7.07(1H, d); 6.92(2H, d); 6.85-6.75(2H, m); 4.29(1H, t); 3.75(3H, s); 3.6-3.5(1H, m); 2.9-2.7(2H, m); 2.2(3H, s); 1.95-1.8(1H, m); 1.72-1.6(1H, m); 1.24(3H, d).
실시예 16
(3R,4S)-4-(3',4'-디클로로비페닐-4-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올, 옥살산 염
(1S,2R)-4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시]벤젠보론산(0.20g, 실시예 11), 3,4-디클로로요오도벤젠(0.273g), 2M 탄산 나트륨 수용액(0.5ml) 및 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.025g)의 톨루엔(5ml) 및 에탄올(1ml)중 용액으로부터 실시예 12b에서 기술한 방법에 따라 제조하였다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용액을 감압하에서 농축시켰다. 진한 염산(1ml)을 메탄올:물(4:1)(5ml)중의 잔류물의 용액에 첨가하고 이 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 마무리 후, 잔류물을 디클로로메탄중의 0-25% 에탄올 구배로 용리시키는 표준상 HPLC로 정제하여 검을 얻고, 이로부터 옥살레이트염을 만들었다(0.23g).
m.p. 86.4-88.4℃
MS(APCI)402/404(M+H)+(유리 염기)
1H NMR (DMSO) 8.51(1H, d); 8.46(1H, dd); 7.62(1H, d); 7.55(1H, dt); 7.48-7.45(3H, m); 7.36(1H, dd); 7.23(1H, dd); 6.93(2H, d); 4.39(1H, dq); 3.87-3.85(1H, m); 2.95-2.91(1H, m); 2.76-2.77(1H, m); 2.21(1H, br.s); 1.89-1.84(2H, m); 1.30(3H, d).
실시예 17
(1S,2R)-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-3-술폰산(2-몰포린-4-일에틸)아미드.
a) 3-브로모-N-(2-몰포린-4-일-에틸)-벤젠술폰아미드 히드로클로리드
에테르(50ml) 중의 3-브로모벤젠술포닐 클로리드(5.0g)의 교반 용액에 4-(2-아미노에틸)몰포린(2.54g)을 5℃에서 적가하였다. 결과적인 현탁액을 30분 동안 교반하고, 여과하여 고체로서의 부표제 화합물을 얻었다(4.45g).
m.p. 82.4-84.0℃
MS(APCI)349/351(M+H)+(유리 염기)
1H NMR (DMSO) 7.96(1H, t); 7.88-7.80(3H, m); 7.56(1H, t); 3.59(2H, t); 3.50(2H, t); 2.92(2H, t); 2.39(2H, t); 2.35-2.20(2H, br).
b)(1S,2R)-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-3-술폰산(2-몰포린-4-일에틸)아미드.
(1S,2R)-4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시]벤젠보론산(0.20g, 실시예 11), 3-브로모-N-(2-몰포린-4-일-에틸)-벤젠술폰아미드 히드로클로리드(0.385g, 실시예 17a), 2M 탄산 나트륨 수용액(0.5ml) 및 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.025g)의 톨루엔(5ml) 및 에탄올(1ml)중 용액으로부터 실시예 12b에서 기술한 방법에 따라 제조하였다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용액을 감압하에서 농축시켰다. 진한 염산(1ml)을 메탄올:물(4:1)(5ml)중의 잔류물의 용액에 첨가하고 이 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 마무리 후, 잔류물을 디클로로메탄중의 0-25% 에탄올 구배로 용리시키는 표준상 HPLC로 정제하여 검을 얻고, 이로부터 검으로서의 옥살레이트염을 제조하였다(0.295g).
MS(APCI)526(M+H)+(유리 염기)
1H NMR (DMSO) 8.46(1H, d); 8.41(1H, dd); 7.99(1H, d); 7.90(2H, dt); 7.74(1H, dd); 7.69-7.64(4H, m); 7.33(1H, dd); 7.05(2H, d); 4.36(1H, p); 3.69-3.66(4H, m); 3.58-3.54(1H, m); 3.10-3.04(2H, br); 2.90-2.81(7H, br.m); 2.75-2.61(2H, m); 1.94-1.80(2H, m); 1.76-1.62(2H, m); 1.25(3H, d).
실시예 18
(3R,4S)-4-(2',4'디클로로비페닐-4-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올
(1S,2R)-4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시]벤젠보론산(0.20g, 실시예 11), 1-브로모-2,4-디클로로벤젠(0.218g), 2M 탄산 나트륨 수용액(0.5ml) 및 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.020g)의 톨루엔(5ml) 및 에탄올(2ml)중 용액으로부터 실시예 12b에서 기술한 방법에 따라 제조하였다. 이 반응 혼합물은 질소하 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용액을 감압하에서 농축시켰다. 농축된 염산(1ml)을 메탄올(5ml)중의 잔류물의 용액에 첨가하고 이 현탁액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에서 농축시키고 잔류물은 디에틸에테르 및 물 사이에서 분배시켰다. 수성층을 탄산수소나트륨 용액(물중)으로 중화시키고 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄중의 0-25% 에탄올 구배로 용리시키는 표준상 HPLC로 정제하여 고체(0.064g)를 얻고, 이로부터 옥살레이트염을 만들었다(0.054g).
m.p. 98-100℃
MS(APCI)402.1, 404.1, 405.1(M+H)+
1H NMR (DMSO) 8.44(2H, m); 7.69(2H, bs); 7.49-7.32(5H, m); 7.00(2H, d); 4.34(1H, m); 3.38(1H, m); 2.83(1H, m); 2.70(1H, m); 1.86(1H, m); 1.66(1H, m); 1.25(3H, d).
실시예 19
(1S,2R)-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-3-술폰산 메틸아미드.
a) 3-브로모-N-메틸-벤젠술폰아미드
메틸 아민을 0℃에서 테트라히드로푸란(50ml) 중의 3-브로모벤젠술포닐 클로리드(5.0g) 용액을 통하여 버블링하였다(bubbling). 결과적인 현탁액을 3시간 동안 교반시키고, 여과 및 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 트리튜레이트하고 여과시켜 부표제 화합물을 고체로서 얻었다(4.52g).
m.p. 88-89℃
MS(APCI)250(M+H)+(유리 염기)
1H NMR (DMSO) 8.02(1H, m); 7.80(1H, m); 7.72(1H, m); 7.42(1H, t); 4.44(1H, bm); 2.70(3H, d).
b) (1S,2R)-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-3-술폰산 메틸아미드
(1S,2R)-4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시]벤젠보론산(0.20g, 실시예 11), 3-브로모-N-메틸-벤젠술폰아미드(0.240g, 실시예 19a), 2M 탄산 나트륨 수용액(0.55ml) 및 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.020g)의 톨루엔(5ml) 및 에탄올(2ml)중 용액으로부터 실시예 12b에서 기술한 방법에 따라 제조하였다. 이 반응 혼합물은 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용액을 감압하에서 농축시켰다. 농축된 염산(1ml)을 메탄올(4ml)중의 잔류물의 용액에 첨가하고 이 현탁액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 및 물 사이에서 분배시켰다. 수성층은 10% 탄산수소나트륨으로 염기화하고, 수성용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄중의 0-25% 에탄올 구배로 용리시키는 표준상 HPLC로 정제하여 발포체(0.0495g)를 얻었다.
MS(APCI)427.1(M+H)+
1H NMR (DMSO) 8.44(1H, m); 8.39(1H, dt); 7.95(1H, d); 7.89(1H, dt); 7.72-7.60(4H, m); 7.47(1H, q); 7.30(1H, dd); 7.05(2H, d); 5.01(1H, d); 4.36(1H, m); 3.56(1H, m); 2.82(1H, m); 2.67(1H, m); 2.43(3H, d); 1.87(1H, m); 1.65(1H, m); 1.25(3H, d).
실시예20
(1S,2R)-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-3-술폰산(2-피롤리딘-1-일에틸)아미드.
a) 3-브로모-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)벤젠술폰아미드 히드로클로리드
N-(2-아미노에틸)피롤리딘(1.61g)을 실온에서 디에틸 에테르(100ml)중의 3-브로모벤젠술포닐 클로리드(3.61g) 용액에 적가하였다. 결과적인 현탁액을 30분 동안 교반시키고 여과하여 부표제 화합물을 고체형태로 얻었다(4.48g).
m.p. 144-146℃
MS(APCI)333/335[M-HCl]+
1H NMR (DMSO) 8.28(1H, bs); 7.99(1H, m); 7.93-7.84(2H, m); 7.60(1H, t); 3.3-2.9(8H, bm); 1.88(4H, bs).
b)(1S,2R)-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-3-술폰산(2-피롤리딘-1-일에틸)아미드.
(1S,2R)-4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시]벤젠보론산(0.20g, 실시예 11), 3-브로모-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)벤젠술폰아미드 히드로클로리드(0.355g, 실시예 20a), 2M 탄산 나트륨 수용액(0.55ml) 및 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.020g)의 톨루엔(5ml) 및 에탄올(1ml)중 용액으로부터 실시예 12b에서 기술한 방법에 따라 제조하였다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용액을 감압하에서 농축시켰다. 농축된 염산(1ml)을 메탄올(4ml)중의 잔류물의 용액에 첨가하고 이 현탁액을 실온에서 0.75시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 및 물 사이에서 분배시켰다. 수성층은 탄산수소나트륨 용액으로 염기화하고, 수성용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄중의 0-25% 에탄올 구배로 용리시키는 표준상 HPLC로 정제하여 발포체(0.113g)를 얻었다.
MS(APCI)510.1(M+H)+
1H NMR (DMSO) 8.44(1H, m); 8.39(1H, m); 8.00(1H, m); 7.86(1H, dt); 7.72(1H, m); 7.63(4H, m); 7.30(1H, dd); 7.05(2H, d); 5.01(1H, d); 4.36(1H, quintet); 3.57(1H, m); 2.92(2H, t); 2.89(1H, m); 2.67(1H, m); 2.40(2H, t); 2.31(4H, m); 1.87(1H, m); 1.63(1H, m); 1.58(4H, m); 1.25(3H, d).
실시예21
(1S,2R)-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-2-메틸-비페닐-4-카르보니트릴.
(1S,2R)-4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시]벤젠보론산(0.20g, 실시예 11), 4-브로모-3-메틸벤조니트릴(0.20g), 2M 탄산 나트륨 수용액(0.5ml) 및 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.02g)의 톨루엔(5ml) 및 에탄올(2ml)중 용액으로부터 실시예 12b에서 기술한 방법에 따라 제조하였다. 이 반응 혼합물을 질소하 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용액을 감압하에서 농축시켰다. 진한 염산(1ml)을 메탄올(5ml)중의 잔류물의 용액에 첨가하고 이 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 및 물 사이에서 분배시켰다. 수성층은 물중의 중탄산나트륨 포화용액으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄중의 0-25% 에탄올 구배로 용리시키는 표준상 HPLC로 정제하여 오일(0.15g)을 얻었다.
MS(APCI)373(M+H)+
1H NMR (CDCl3) 8.52(1H, d); 8.64(1H, dd); 7.53(3H, m); 7.25(4H, m); 6.94(2H, d); 4.40(1H, m); 3.87(1H, m); 2.96(1H, m); 2.75(1H, m); 2.30(3H, s); 2.17(1H, brs); 1.88(2H, m); 1.33(3H, d).
실시예 22
(1S,2R)-N-[2-클로로-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-비페닐-4-일]-아세트아미드, 옥살산염
(3R,4S)-4-(4'-아미노-2'-클로로-비페닐-4-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올, 옥살산염
(1S,2R)-4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시]벤젠보론산(0.20g, 실시예 11), 4-브로모-3-클로로아세트아닐리드(0.20g), 2M 탄산 나트륨 수용액(0.5ml) 및 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.02g)의 톨루엔(5ml) 및 에탄올(2ml)중 용액으로부터 실시예 12b에서 기술한 방법에 따라 제조하였다. 이 반응 혼합물은 질소하 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용액을 감압하에서 농축시켰다. 농축된 염산(1ml)을 메탄올(5ml)중의 잔류물의 용액에 첨가하고 이 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 및 물 사이에서 분배시켰다. 수성층은 물중의 중탄산나트륨 포화용액으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄중의 0-25% 에탄올 구배로 용리시키는 표준상 HPLC로 정제하여 두개의 생성물을 얻었다. 그 첫번째가 오일상태의 표제 화합물(0.05g)이고, 이로부터 옥살레이트 염을 발포체로서 제조하였다(0.05g).
MS(APCI)425(M+H)+
1H NMR (DMSO) 10.16(1H, s); 8.47(1H, s); 8.41(1H, d); 7.88(1H, d); 7.68(1H, d); 7.49(1H, dd); 7.35-7.29(3H, m); 6.96(2H, d); 6.68(1H, dd); 4.32(1H, m); 3.56(1H, m); 2.82(1H, m); 2.66(1H, m); 2.07(3H, s); 1.86(1H, m); 1.66(1H, m); 1.25(3H, d).
추가적 용리시, 두번째로 화합물 (3R,4S)-4-(4'-아미노-2'-클로로-비페닐-4-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올 (0.10g)을 오일로서 얻고, 또한 이로부터 고형 옥살레이트 염을 제조하였다(0.10g).
m.p. 142-145℃
MS(APCI)383(M+H)+
1H NMR (DMSO) 8.47(1H, d); 8.42(1H, dd); 7.70(1H, d); 7.35(1H, m); 7.22(2H, d); 7.00(1H, d); 6.91(2H, d); 6.68(1H, d); 6.55(1H, dd); 4.28(1H, m); 3.54(1H, m); 2.80(1H, m); 2.69(1H, m); 1.87(1H, m); 1.64(1H, m); 1.24(3H, d).
실시예 23
(1S,2R)-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-3-술폰산(2-디메틸아미노에틸)아미드.
a) 3-브로모-N-(2-디메틸아미노-에틸)벤젠술폰아미드 히드로클로리드.
N,N-디메틸에틸렌디아민(1.76g)을 실온에서 디에틸 에테르(100g)중의 3-브로모벤젠술포닐 클로리드(5.11g)용액에 적가하였다. 결과적인 현탁액을 30분 동안 교반하고, 여과하여 부표제 화합물을 고체로서 얻었다(4.31g).
m.p. 154-156℃
MS(APCI)305/307[(M-HCl)+1]+
1H NMR (DMSO) 8.32(1H, bs); 8.00(1H, m); 7.95-7.85(2H, m); 7.60(1H, t); 3.15(4H, s); 2.75(6H, s)
b) (1S,2R)-4'(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-3-술폰산(2-디메틸아미노에틸)아미드.
(1S,2R)-4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시]벤젠보론산(0.20g, 실시예 11), 3-브로모-N-(2-디메틸아미노-에틸)벤젠술폰아미드 히드로클로리드(0.331g, 실시예 23a), 2M 탄산 나트륨 수용액(0.723ml) 및 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.1g)의 톨루엔(5ml) 및 에탄올(2ml)중 용액으로부터 실시예 12b에서 기술한 방법에 따라 제조하였다. 이 반응 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 메탄올(10ml)에 용해시키고, 진한 염산(1ml)을 첨가하고 이 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 포화 탄산수소 나트륨을 이용하여 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄중의 0-10% 에탄올 구배로 용리시키는 표준상 HPLC로 정제하여 무색의 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
MS(APCI)484(M+H)+
1H NMR (CDCl3) 8.51(1H, s); 8.45(1H, d); 8.05(1H, t); 7.80(1H, dd); 7.75(1H, dd); 7.60-7.5(4H, m); 7.30-7.20(1H, m); 7.00(2H, d); 4.45-4.35(1H, m); 3.95-3.80(1H, m); 3.05-2.80(3H, m); 2.80-2.70(1H, m); 2.40-2.30(2H, m); 2.10(6H, s); 1.90-1.80(4H, m); 1.30(3H, d).
실시예 24
(1S,2R)-2-[4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)비페닐-4-일]-N-메틸아세트아미드.
a) 2-(3-브로모페닐)-N-메틸-아세트아미드
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 4-히드로클로리드(8.88g), 4-디메틸아미노피리딘(5.67g) 및 테트라히드로푸란(23ml) 중의 메틸아민의 2M 용액을 디클로로메탄(100ml) 중의 4-브로모페닐아세트산(5.0g) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 2M 염산으로 세척하고(3×100ml), 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 에틸 아세테이트중의 1% 헥산으로부터의 재결정 후 고체로서의 부표제 화합물을 얻었다(4.74g).
m.p. 117-118℃
MS(APCI)228/230(M+H+)
1H NMR (CDCl3) 7.96(1H, s); 7.48(2H, d); 7.20(2H, d); 3.40(2H, s); 2.60(3H, d).
b) (1S,2R)-2-[4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)비페닐-4-일]-N-메틸아세트아미드.
(1S,2R)-4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시]벤젠보론산(0.20g, 실시예 11), 2-(3-브로모페닐)-N-메틸-아세트아미드(0.244g, 실시예 24a), 2M 탄산 나트륨 수용액(0.265ml) 및 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.1g)의 톨루엔(5ml) 및 에탄올(2ml)중 용액으로부터 실시예 12b에서 기술한 방법에 따라 제조하였다. 이 반응 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 메탄올(10ml)에 용해시키고, 진한 염산(1ml)을 첨가하여 이 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 포화 탄산수소 나트륨을 이용하여 중화시켜 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄중의 0-10% 에탄올 구배로 용리시키는 표준상 HPLC로 정제하여 오일로서의 표제 화합물을 얻고, 이를 옥살산의 포화 에테르 용액으로 처리하여 옥살산 염으로 전환시켜 검으로서의 표제 화합물을 얻었다(0.123g).
MS(APCI)405[(M+H)-옥살레이트]+
1H NMR (DMSO) 8.45(1H, s); 8.40(1H, d); 7.95(1H, d); 7.70(1H, d); 7.50(4H, dt); 7.35(1H, dd); 7.30(2H, d); 7.0(2H, d); 4.35-4.30(1H, m); 3.55-3.50(1H, m); 3.45-3.40(2H, m); 2.85-2.75(1H, m); 2.70-2.60(1H, m); 2.55(3H, d); 1.85-1.80(1H, m); 1.70-1.55(1H, m); 1.25(3H, d).
실시예 25
(1S,2R)-2-[4'(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)비페닐-3-일]-N,N-디메틸아세트아미드.
a) 2-(3-브로모페닐)-N,N-디메틸-아세트아미드.
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 4-히드로클로리드(2.15g), 4-디메틸아미노피리딘(3.82g), 테트라히드로푸란(10ml) 중의 디메틸아민 2M 용액 및 디클로로메탄(100ml) 중의 3-브로모페닐아세트산(2.15g) 용액으로부터 실시예 24a에서 기술한 방법에 따라 제조하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물을 2M 염산으로 세척하고(3×100ml), 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 오일로서의 부표제 화합물을 얻었다(2.89g).
MS(APCI)242/244(M+H)+
1H NMR (CDCl3) 7.45-7.35(2H, m); 7.20-7.15(2H, m); 3.65(2H, s); 3.05(3H, s); 2.95(3H, s).
b) (1S,2R)-2-[4'(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)비페닐-3-일]-N,N-디메틸아세트아미드.
(1S,2R)-4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시]벤젠보론산(0.20g, 실시예 11), 2-(3-브로모페닐)-N,N-디메틸-아세트아미드(0.234g, 실시예 25a), 2M 탄산 나트륨 수용액(0.241ml) 및 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.1g)의 톨루엔(5ml) 및 에탄올(2ml)중 용액으로부터 실시예 12b에서 기술한 방법에 따라 제조하였다. 이 반응 혼합물은 110℃에서 6시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 메탄올(10ml)에 용해시키고, 진한 염산(1ml)을 첨가하고 이 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 포화 탄산수소나트륨을 이용하여 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄중의 0-10% 에탄올 구배로 용리시키는 표준상 HPLC로 정제하여 오일로서 표제 화합물을 얻었다(0.144g).
MS(APCI)419(M+H)+
1H NMR (CDCl3) 8.50(1H, d); 8.45(1H, d); 7.55(1H, d); 7.50(2H, d); 7.45(2H, d); 7.35(1H, t); 7.25-7.15(2H, m); 6.95(2H, d); 4.45-4.35(1H, m); 3.90-3.80(1H, m); 3.75(2H, s); 3.00(3H, s); 2.95(3H, s); 2.95-2.90(1H, m); 2.80-2.65(1H, m); 2.20(1H, d); 1.90-1.80(2H, m); 1.25(3H, d).
실시예 26
(4S,3R)-4-(4'-메탄술포닐-비페닐-4-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올.
(1S,2R)-4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시]벤젠보론산(0.25g, 실시예 11c), 4-브로모페닐메틸술폰(0.19g), 2M 탄산 나트륨 수용액(0.64ml) 및 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.016g)의 에탄올(3ml)중 용액으로부터 90℃에서 4시간 동안 가열하여 실시예 12b에서 기술한 방법에 따라 제조하였다. 냉각 후, 용액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물은 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배시켰다. 유기층을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물은 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일을 얻었다. 진한 염산(1ml)을 메탄올(5ml) 중의 오일 용액에 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물은 포화 중탄산나트륨 용액으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과 및 감압하에서 농축시켜 고체를 얻었다(0.17g).
MS(APCI)412(M+H)+
1H NMR (CDCl3) 8.44(1H, d); 8.39(1H, dd); 7.95(2H, d); 7.88(2H, d); 7.69-7.61(3H, m); 7.32-7.29(1H, m); 7.04(2H, d); 5.01(1H, d); 4.38-4.35(1H, m); 3.57-3.55(1H, m); 3.24(3H, s); 2.81-2.67(2H, m); 1.94-1.79(1H, m); 1.72-1.57(1H, m); 1.25(3H, d).
실시예 27
(3R,4S)-4-[3'-(2-디메틸아미노에틸)비페닐-4-일옥시]-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올
a) [2-(3-브로모페닐)에틸]디메틸아민 히드로클로리드.
테트라히드로푸란 중의 보란(1.0M, 24.7ml)을 0℃에서 2-(3-브로모페닐)-N,N-디메틸-아세트아미드(1.5g, 실시예 25a)의 테트라히드로푸란 용액에 적가하였다. 모두 첨가한 후, 이 용액을 90℃에서 20시간 동안 환류시켰다. 이 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 염산(6M, 10ml)으로 산성화시키고, 추가적으로 더 환류시켰다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고 디에틸 에테르로 추출하였다. 수성층은 10% 수산화 나트륨 수용액으로 염기화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 디옥산중의 4M 히드로겐 클로리드 용액으로 처리하여 잔류물을 염산 염으로 전환시켜 흡습성 검으로서 부표제 화합물을 얻었다(0.949g).
MS(APCI)228/230[(M-HCl)+H]+
1H NMR (DMSO) 7.63(1H, s); 7.55-7.45(1H, m); 7.35-7.25(2H, m); 3.28-3.24(2H, m); 3.05-3.00(2H, m); 2.84(6H, s).
b) (3R,4S)-4-[3'-(2-디메틸아미노에틸)비페닐-4-일옥시]-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올.
(1S,2R)-4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시]벤젠보론산(0.20g, 실시예 11), [2-(3-브로모페닐)에틸]디메틸아민 히드로클로리드(0.21g, 실시예 27a), 2M 탄산 나트륨 수용액(0.82ml) 및 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.1g)의 톨루엔(5ml) 및 에탄올(2ml)중 용액으로부터 실시예 12b에서 기술한 방법에 따라 제조하였다. 이 반응 혼합물은 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용액을 감압하에서 농축시켰다. 메탄올(5ml) 중의 잔류물 용액에 진한 염산(1ml)을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 마무리 후, 잔류물을 디클로로메탄중의 0-25% 에탄올 구배로 용리시키는 표준상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 얻었다(0.07g).
MS(APCI)405(M+H)+
1H NMR (CDCl3) 8.51(1H, d); 8.46(1H, dd); 7.57-7.54(1H, m); 7.50(2H, d); 7.39-7.31(3H, m); 7.24-7.17(2H, m); 6.95(2H, d); 4.40-4.37(1H, m); 3.95-3.85(1H, m); 2.95-2.90(1H, m); 2.88-2.85(2H, m); 2.76-2.71(1H, m); 2.67-2.61(2H, m); 2.36(6H, s); 2.10(1H, br.s); 1.89-1.81(2H, m); 1.31(3H, d).
실시예 28
(1S,2R)-2-[4'(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)비페닐-3-일]-1-몰포린-4-일-에탄온 옥살산 염.
a) 3-브로모페닐-1-몰포린-4-일-에탄온.
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 4-히드로클로리드(0.764g), 4-디메틸아미노피리딘(0.488g), 몰포린(0.35ml) 및 디클로로메탄(10ml) 중의 3-브로모페닐아세트산(0.43g) 용액으로부터 실시예 24a에서 기술한 방법에 따라 제조하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물을 2M 염산으로 세척하고(3×100ml), 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 부표제 화합물을 고체로서 얻었다(0.550g).
MS(APCI)242/244(M+H)+
1H NMR (CDCl3) 7.40(2H, m); 7.17(2H, m); 3.70(2H, s); 3.65(4H, s); 3.53(2H, m); 3.45(2H, m).
b) (1S,2R)-2-[4'(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)비페닐-3-일]-1-몰포린-4-일-에탄온, 옥살산 염.
(1S,2R)-4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시]벤젠보론산(0.20g, 실시예 11), 3-브로모페닐-1-몰포린-4-일-에탄온(0.234g, 실시예 28a), 2M 탄산 나트륨 수용액(0.241ml) 및 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.1g)의 톨루엔(5ml) 및 에탄올(2ml)중 용액으로부터 실시예 12b에서 기술한 방법에 따라 제조하였다. 이 반응 혼합물은 110℃에서 6시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 메탄올(10ml)에 용해시키고, 진한 염산(1ml)을 첨가하여 이 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 포화 탄산수소 나트륨을 이용하여 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄중의 0-10% 에탄올 구배로 용리시키는 표준상 HPLC로 정제하여 오일로서 표제 화합물을 얻었다(0.144g).
MS(APCI)419(M+H)+
1H NMR (CDCl3) 8.50(1H, d); 8.45(1H, d); 7.55(1H, d); 7.50(2H, d); 7.45(2H, d); 7.35(1H, t); 7.25-7.15(2H, m); 6.95(2H, d); 4.45-4.35(1H, m); 3.90-3.80(1H, m); 3.75(2H, s); 3.00(3H, s); 2.95(3H, s); 2.95-2.90(1H, m); 2.80-2.65(1H, m); 2.20(1H, d); 1.90-1.80(2H, m); 1.25(3H, d).
실시예 29
(3R,4S)-4-[4-(3'-(2-메틸아미노에틸)비페닐-4-일옥시]-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올
a) [2-(3-브로모페닐)에틸]메틸아민 히드로클로리드.
테트라히드로푸란 중의 보란(1.0M, 26.3ml)을 0℃에서 2-(3-브로모페닐)-N-메틸-아세트아미드(1.5g, 실시예 12a)의 테트라히드로푸란 용액에 적가하였다. 모두 첨가한 후, 이 용액을 90℃에서 20시간 동안 환류시켰다. 이 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 염산(6M, 10ml)으로 산성화시키고, 추가적으로 더 환류시켰다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고 디에틸 에테르로 추출하였다. 수성층은 10% 수산화 나트륨 수용액으로 염기화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 디옥산중의 4M 염산 용액으로 처리하여 잔류물을 염산 염으로 전환시켜 고체로서 부표제 화합물을 얻었다(0.727g).
m.p. 135-136℃
MS(APCI)214/216[(M-HCl)+H]+
1H NMR (DMSO) 9.00(1H, s); 7.51(1H, s); 7.50-7.45(1H, m); 7.35-7.25(2H, m); 3.20-3.05(2H, m); 3.00-2.90(2H, m); 2.55(3H, s).
b)(3R,4S)-4-[4-(3'-(메틸아미노에틸)비페닐-4-일옥시]-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올.
(1S,2R)-4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시]벤젠보론산(0.20g, 실시예 11), [2-(3-브로모페닐)에틸]메틸아민 히드로클로리드(0.241g, 실시예 29a), 2M 탄산 나트륨 수용액(0.72ml) 및 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.1g)의 톨루엔(5ml) 및 에탄올(2ml)중 용액으로부터 실시예 12b에서 기술한 방법에 따라 제조하였다. 이 반응 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물은 메탄올(10ml)중에 용해시키고. 진한 염산(1ml)을 첨가하여, 이 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물은 포화 탄산수소나트륨으로 중화시켜 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄중의 1% 트리에틸아민에서 0-10% 에탄올 구배로 용리시키는 표준상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 얻었다(0.14g).
MS(APCI)391(M+H)+
1H NMR (CDCl3) 8.50(1H, d); 8.45(1H, dd); 7.55(1H, dd); 7.50(2H, dd); 7.40-7.30(3H, m); 7.25-7.15(2H, m); 6.95(2H, d); 4.45-4.30(1H, m); 3.90-3.80(1H, m); 3.00(4H, s); 2.95-2.90(1H, m); 2.80-2.65(1H, m); 2.50(3H, s); 1.90-1.80(2H, m); 1.30(3H, d).
실시예 30
(3R,4S)-4-[4'-(2-메틸아미노에틸)비페닐-4-일옥시]-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올
a) [2-(4-브로모페닐)에틸]-N-메틸아민 히드로클로리드.
테트라히드로푸란 중의 보란(1.0M, 35ml), 무수 테트라히드로푸란 중의 4-브로모페닐 아세틱 에시드 메틸아미드(2.0g, 실시예 24a)로부터 실시예 29a에 기술된 방법에 따라 제조하여, 고체로서 부표제 화합물을 얻었다(0.45g).
m.p. 198-200℃
MS(APCI)214(M+H)+
1H NMR (CDCl3) 7.43(2H, d); 7.12(2H, d); 3.25-3.09(4H, m); 2.72(3H, s).
b)(3R,4S)-4-[4'-(2-메틸아미노에틸)비페닐-4-일옥시]-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올.
[2-(4-브로모페닐)에틸]-N-메틸아민 히드로클로리드(0.214g, 실시예 30a), 에탄올(1ml), 톨루엔(4ml), 2M 탄산 나트륨 수용액(0.5ml), (1S,2R)-4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시]벤젠보론산(0.20g, 실시예 11) 및 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.02g)로부터 120℃에서 4시간 동안 가열시켜 실시예 12b에서 기술한 방법에 따라 제조하였다. 반응 마무리 후, 잔류물을 디클로로메탄중의 0-25% 에탄올 구배로 용리시키는 표준상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 연노란색 고체로서 얻었다(0.081g).
m.p. 113-114℃
MS(APCI)391(M+H)+
1H NMR (DMSO) 8.44(1H, d); 8.38(1H, d); 7.62(1H, d); 7.51(4H, t); 7.32-7.23(3H, m); 6.97(2H, d); 4.98(1H, d); 4.31(1H, q); 3.54(1H, br.d); 2.89-2.73(1H, m); 2.71(4H, s); 2.69-2.53(1H, m); 2.30(3H, s); 1.91-1.79(1H, m); 1.72-1.59(1H, m); 1.23(3H, d).
실시예 31
(1S,2R)-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)비페닐-3-일-우레아.
3-브로모페닐우레아(0.215g), 에탄올(1ml), 톨루엔(4ml), 2M 탄산 나트륨 수용액(0.5ml), (1S,2R)-4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시]벤젠보론산(0.20g, 실시예 11) 및 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.02g)으로부터 120℃에서 4시간 동안 가열시켜 실시예 12b에서 기술한 방법에 따라 제조하였다. 반응 마무리 후, 잔류물을 디클로로메탄중의 0-25% 에탄올 구배로 용리시키는 표준상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻었다(0.116g).
m.p. 75-76℃
MS(APCI)392(M+H)+
1H NMR (DMSO) 8.58(1H, s); 8.43(2H, d); 7.64(2H, d); 7.48(2H, d); 7.32-7.23(3H, m); 7.11(1H, d); 6.98(2H, d); 5.87(2H, d); 5.00(1H, d); 3.56(1H, d); 3.49-3.34(1H, m); 2.87-2.76(1H, m); 2.71-2.60(1H, m); 1.92-1.82(1H, m); 1.72-1.63(1H, m); 1.24(3H, d).
실시예 32
(3R,4S)-4-(3',4'-디클로로비페닐-4-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올 옥살산 염
3,4-디클로로요오도벤젠(0.273g), 에탄올(2ml), 톨루엔(5ml), 2M 탄산 나트륨 수용액(0.5ml), (1S,2R)-4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시]벤젠보론산(0.20g, 실시예 11) 및 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.025g)으로부터 120℃에서 4시간 동안 가열시켜 실시예 12b에서 기술한 방법에 따라 제조하였다. 반응 마무리 후, 잔류물을 디클로로메탄중의 0-25% 에탄올 구배로 용리시키는 표준상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻고, 옥살산의 포화 에테르 용액으로 처리하여 옥살산염으로 전환시켜 고체로서의 표제 화합물을 얻었다(0.229g).
m.p. 86-88℃
MS(APCI)402,404(M+H)+
1H NMR (DMSO) 8.46(1H, d); 8.44(1H, d); 7.87(1H, d); 7.70(1H, dt); 7.65-7.58(4H, m); 7.35(1H, dd); 7.0(2H, d); 4.35(1H, dq); 3.60-3.52(1H, m); 2.88-2.78(1H, m); 2.72-2.61(1H, m); 1.95-1.82(1H, m); 1.70-1.59(1H, m); 1.25(3H, d).
실시예 33
(1S,2R)-4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)벤젠보론산.
메탄올(150ml) 중의 (1S,2R)-4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시]벤젠보론산(10g, 실시예 11) 용액을 2M 염산(25ml), 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 농축시켜 산성의 수성 잔류물을 얻고, 이를 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성층은 포화 중탄산 나트륨으로 염기화하고, 생성물은 에틸 아세테이트로 추출하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 표제 화합물을 발포체로서 얻었다(6.97g).
MS(APCI)302(M+H)+
1H NMR (DMSO/D2O) 8.42(1H, s); 8.39(1H, s); 7.70-7.64(3H, m); 7.33(1H, dd); 6.85(2H, d); 4.32(1H, m); 3.53(1H, m); 2.79(1H, m); 2.66(1H, m); 1.84(1H, m); 1.65(1H, m); 1.21(3H, d).
실시예 34
(1S,2R)-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-3-메틸-비페닐-4-카보니트릴
(1S,2R)-4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)벤젠보론산(0.150g, 실시예 33), 4-브로모-2-메틸벤조니트릴(0.301g), 2M 탄산 나트륨 수용액(0.50ml) 및 에탄올(3ml) 중의 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.025g)으로부터 실시예 12b에서 기술한 방법에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열시켰다. 냉각 후, 감압하에서 이 용액을 농축시키고, 에탄올 중에 취하여 다시 농축시켰다(2번). 잔류물을 아세톤으로 트리튜레이트하고, 이어서 실리카겔을 통하여 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축시키고 디클로로메탄중에 용해시켜 여과시키고, 디클로로메탄중의 0-25% 에탄올 구배로 용리시키는 표준상 HPLC로 정제하여 오일을 얻고, 이를 24시간 동안 고 진공하에서 결정화시킨다. 디에틸 에테르로 트리튜레이트시키면 고체로서의 표제 화합물을 얻는다(0.11g).
m.p. 93.5-94.5℃
MS(APCI)373.2(M+H)+
1H NMR (DMSO) 8.44(1H, m); 8.38(1H, m); 7.79(1H, d); 7.34(1H, s); 7.68-7.60(4H, m); 7.31(1H, m); 7.02(2H, d); 5.01(1H, d); 4.36(1H, m); 3.55(1H, m); 2.80(1H, m); 2.65(1H, m); 2.53(3H, s); 1.86(1H, m); 1.64(1H, m); 1.24(3H, d).
실시예 35
(1S,2R)-4-플루오로-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-3-술폰산 아미드, 및 (1S,2S)-4-플루오로-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-3-술폰산 아미드.
a) 5-브로모-2-플루오로페닐술폰산 아미드
5-브로모-2-플루오로니트로벤젠(11g), 철(20g) 및 염화 암모늄(20g)의 혼합물을 에탄올(200ml) 및 물(150ml)에서 1시간 동안 환류시켰다. 이 반응을 냉각시키고, 여과 및 농축시켜 200ml이 되도록 하였다. 여과액을 에테르로 추출하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 진한 염산(20ml)에 첨가하고, -5℃로 냉각시켰다. 물(6ml) 중의 아질산나트륨(3.88g)의 포화 용액을 온도를 0℃ 미만으로 유지시키는 속도로 적가하였다. 염화 마그네슘(8g)을 첨가하고(주의 : 발열), 결과적인 혼합물을 교반시키면서 실온에서 염화제이구리(2.75g)를 함유하는 아세트산(40ml) 및 톨루엔(20ml)중의 이산화황의 포화 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 60분 동안 교반하고, 물에 부어서 톨루엔으로 추출하였다. 합친 톨루엔 추출물을 물, 희석 탄산수소나트륨으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물은 테트라히드로푸란(50ml)에 용해시키고 암모니아(0.880, 10ml)를 첨가하였다. 결과적인 혼합물을 30분 동안 교반하고 농축시켜 수성 잔류물을 얻고, 이를 에틸 아세테이트(30ml) 및 물(30ml) 사이에서 분배하였다. 수성 잔류물을 에틸 아세테이트(3×30ml)에서 추출시키고, 합친 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 에테르:헥산(1:4)으로 트리튜레이트하고 여과하여 부표제 화합물을 고체로서 얻었다(6.37g).
m.p. 153-154℃
MS (APCI) 254 (M-H)-
1H NMR (CDCl3) 8.05(1H,dd); 7.71-7.66(1H,m); 7.13(1H,dd); 5.11(2H,s).
b)(1S,2R)-4-플루오로-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-3-술폰산 아미드, 및 (1S,2S)-4-플루오로-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-3-술폰산 아미드.
5-브로모-2-플루오로페닐술폰산 아미드(0.191g, 실시예 34a), 에탄올(2ml), 톨루엔(5ml), 2M 탄산 나트륨 수용액(0.5ml), (1S,2R)-4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시]벤젠보론산(0.20g, 실시예 11) 및 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.025g)로부터 80℃에서 2시간 동안 가열시켜 실시예 12b에서 기술한 방법에 따라 제조하였다. 반응 마무리 후, 잔류물을 디클로로메탄중의 0-25% 에탄올 구배로 용리시키는 표준상 HPLC로 정제하여 부수적인 부분입체 이성질체인 (1S,2S)-4-플루오로-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-3-술폰산 아미드를 발포체로서 얻고, 더욱 용리시켜 주 생성물로서 (1S,2R)-4-플루오로-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-3-술폰산 아미드를 얻었다(0.15g).
(1S,2S)-4-플루오로-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-3-술폰산 아미드
MS(APCI)431(M+H)+
1H NMR (DMSO) 8.43(1H, d); 8.37(1H, dd); 7.94(1H, dd); 7.89-7.85(1H, m); 7.71(2H, s); 7.64-7.61(1H, m); 7.56(2H, d); 7.50-7.44(1H, m); 7.30-7.26(1H, m); 7.04(2H, d); 4.97(1H, d); 4.43-4.40(1H, m); 3.60-3.50(1H, m); 2.85-2.58(2H, m); 1.82-1.60(2H, m); 1.21(3H, d).
(1S,2R)-4-플루오로-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-3-술폰산 아미드
MS(APCI)431(M+H)+
1H NMR (CDCl3) 8.46(1H, d); 8.43(1H, d); 8.04(1H, dd); 7.71-7.68(1H, m); 7.54(1H, dt); 7.55(2H, d); 7.28-7.21(2H, m); 6.95(2H, d); 5.32(2H, s); 4.40-4.30(1H, m); 3.87-3.83(1H, m); 2.98-2.93(1H, m); 2.79-2.70(1H, m); 2.34(1H, br); 1.92-1.80(2H, m); 1.31(3H, d).
실시예 36
(1S,2R)-4-플루오로-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-3-카보니트릴.
(1S,2R)-4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)벤젠보론산(0.4g, 실시예 33), 3-시아노-4-플루오로브로모벤젠(0.399g), 에탄올(10ml), 2M 탄산 나트륨 수용액(1.66ml) 및 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.3g)으로부터 80℃에서 3시간 동안 가열시켜 실시예 12b에서 기술한 방법에 따라 제조하였다. 반응 마무리 후, 잔류물을 디클로로메탄중의 0-10% 에탄올 구배로 용리시키는 표준상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻었다(0.24g).
m.p. 108-109℃
MS (APCI) 377 (M+H)+
1H NMR(CDCl3) 8.55(1H,s); 8.45(1H,d); 7.75-7.70(2H,m); 7.60-7.50(1H,m); 7.45-7.40(2H,m); 7.25-7.20(2H,m); 6.95(2H,d); 4.45-4.35(1H,m); 3.90-3.80(1H,m); 3.00-2.90(1H, m); 2.80-2.70(1H,m); 2.15(1H,d); 1.90-1.80(2H,m); 1.30(3H,d).
실시예 37
(1S,2R)-2,5-디플루오로-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-4-술폰산 아미드.
a) 4-브로모-2,5-디플루오로벤젠술폰아미드.
수산화 암모늄(5ml)을 실온에서 테트라히드로푸란(20ml) 중의 2,5-디플루오로-4-브로모페닐술포닐 클로리드(4.3g)에 첨가하고(주의: 발열) 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트는 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 증발시키고, 잔류물은 이소헥산중의 20% 디에틸 에테르로 트리튜레이트하여 고체로서의 부표제 화합물을 얻었다(4.3g).
m.p. 161-163℃
MS(EI)271/273(M+)
1H NMR(CDCl3) 7.69(1H,t); 7.50(1H,dd); 5.17(2H,s);
b)(1S,2R)-2,5-디플루오로-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-4-술폰산 아미드.
(1S,2R)-4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)벤젠보론산(0.4g, 실시예 33), 4-브로모-2,5-디플루오로벤젠술폰아미드(0.19g, 실시예 37a), 에탄올(3ml), 2M 탄산 나트륨 수용액(0.7ml), 및 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.03g)으로부터 80℃에서 3시간 동안 가열시켜 실시예 12에서 기술한 방법에 따라 제조하였다. 반응 마무리 후, 잔류물을 디클로로메탄중의 0-25% 에탄올 구배로 용리시키는 표준상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 발포체로서 얻었다(0.11g).
MS (APCI) 449 (M+H)+
1H NMR(CDCl3) 8.51(1H,d); 8.46(1H,d); 7.69(1H,dd); 7.54(1H,dd); 7.48(2H,dd);7.31-7.02(2H,m); 6.97(2H,dd); 5.16(2H,s); 4.44-4.39(1H,m); 3.88-3.85(1H,m); 2.99-2.92(1H, m); 2.80-2.74(1H,m); 2.12(1H,d); 1.92-1.80(2H,m); 1.32(3H,d).
실시예 38
(1S,2R)-3-클로로-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)비페닐-4-카보니트릴.
(1S,2R)-4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)벤젠보론산(0.20g, 실시예 33), 4-브로모-2-클로로벤조니트릴(0.288g), 2M 탄산 나트륨 수용액(0.76ml), 및 에탄올(5ml) 중의 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.075g)으로부터 90℃에서 4시간 동안 가열시켜 실시예 12b에서 기술한 방법에 따라 제조하였다. 반응 마무리 후, 잔류물을 디클로로메탄중의 0-10% 에탄올 구배로 용리시키는 표준상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 얻었다(0.18g).
MS (APCI) 393 (M+H)+
1H NMR(CDCl3) 8.51(1H,d); 8.46(1H,dd); 7.69-7.67(2H,m); 7.56-7.54(1H,m); 7.54-7.52(1H,m); 7.51(2H,d); 7.49-7.22(1H,m); 6.98(2H,d); 4.41-4.39(1H,m); 3.86-3.85(1H,m); 2.95-2.94(1H, m); 2.76-2.73(1H,m); 2.25-2.24(1H,m); 1.89-1.84(2H,m); 1.32(3H,d).
실시예 40
(1S,2R)-3-[6-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)나프탈렌-2-일]-N,N-디메틸아크릴아미드.
a) (1S,2R)-3-[6-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)나프탈렌-2-일]-N,N-디메틸아크릴아미드.
(2S,3R)-4-(6-브로모나프탈렌-2-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올(0.25g, 실시예 10), N,N-디메틸아크릴아미드(0.64g), 트리-o-톨릴포스핀(0.04g), 트리에틸아민(2ml) 및 팔라듐 아세테이트(0.01g)를 아세토니트릴(10ml)에 첨가하고, 이 혼합물을 밀봉 시험관에서 16시간 동안 70℃로 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각될때까지 두고 감압하에서 농축시킨다. 잔류물은 이소헥산중의 20% 아세톤과 이어서 이소헥산중의 50% 아세톤으로 용리시키고 마지막으로 디클로로메탄중의 5% 메탄올로 용리시키는 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔)로 정제하여 오일로서의 부표제 화합물을 얻었다(0.27g).
MS (APCI) 405 (M+H)+
NMR(CDCl3) 8.52(1H,s); 8.46(1H,d); 7.84(1H,s); 7.80(1H,d); 7.75(1H,s); 7.66(2H,d); 7.56(1H,d); 7.25-7.20(1H,m); 7.14(2H,d); 6.96(1H,d); 4.55-4.47(1H,m); 3.94-3.88(1H,m); 3.21(3H,s); 3.09(3H,s); 3.02-2.92(1H, m); 2.80-2.70(1H,m); 1.93-1.85(2H,m); 1.36(3H,d).
b) (2S,3R)-3-[6-(3-히드록시)-5-피리딘-3-일펜트-2-일옥시)나프트-2-일]프로피오닉 에시드, 디메틸아미드
에탄올(20ml) 중 탄소(0.1g)상 10% 팔라듐 슬러리를 에탄올(30ml) 중의 (2S,3R)-3-[6-(3-히드록시)-5-피리딘-3-일펜트-2-일옥시)나프트-2-일]프로페노익 에시드, 디메틸아미드(0.27g, 실시예 40a)에 첨가하고, 이 혼합물을 1.5 기압의 압력에서 2시간동안 수소화하였다. 이 반응 혼합물을 Celite를 통하여 여과하여 촉매를 제거하고, 필터 케이크(filter cake)를 에탄올로 세척하였다(2×50ml). 합친 여과액 및 세척액을 감압하에서 농축시키고 잔류물은 디클로로메탄중 0-25% 에탄올 구배로 용리시키는 표준상 HPLC로 정제하여 오일로서의 표제 화합물을 얻었다(0.11g).
MS (APCI) 407 (M+H)+
NMR(CDCl3) 8.52(1H,s); 8.46(1H,d); 7.69(1H,d); 7.63(1H,d); 7.59-7.55(2H,m); 7.33(1H,dd); 7.24-7.22(1H,m); 7.11-7.09(2H,m); 4.52-4.45(1H,m); 3.97-3.90(1H,m); 3.10(1H,t); 2.94(6H,d); 2.76-2.66(4H, m); 2.35-2.15(2H,m); 1.95-1.85(2H,m); 1.34(3H,d).
실시예 41
(1S,2R)-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-3-N-술폰아미도-N'-이소프로필-우레아.
a) N-[(메틸아미노)카보닐], 3-브로모벤젠술폰아미드
이소프로필이소시아네이트(0.6ml)를 무수 디메틸포름아미드(3ml)중의 3-브로모벤젠술폰아미드(1.18g) 및 염화구리(I)(0.025g) 용액에 첨가하였다. 결과적인 용액을 20시간 동안 교반시키고, 2M 염산 용액(50ml)에 붓고, 결과적인 침전물을 여과하였다. 결과적인 고체는 디클로로메탄(40ml) 중에 용해시키고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물은 헥산으로 트리튜레이트하고 여과하여 부표제 화합물을 고체(1.34g)로서 얻었다.
m.p. 136.5-137℃
MS (APCI) 321,323 (M+H)+
1H NMR(CDCl3) 8.18(1H,br); 8.04(1H,t); 7.82(1H,dt); 7.76(1H,dt); 7.42(1H,t); 6.38(1H,d); 4.01-3.88(1H,m); 1.18(6H,d)
b) (1S,2R)-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-톡시)비페닐-3-N-술폰아미도-N'-이소프로필-우레아.
(1S,2R)-4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시]벤젠보론산(0.20g, 실시예11), N-[(메틸아미노)카보닐], 3-브로모벤젠술폰아미드(0.28g), 2M 탄산나트륨 수용액(0.5ml) 및 톨루엔(5ml) 및 에탄올(2ml) 중의 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.05g)으로부터 실시예 4e에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 반응은 120℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각 후 2M 염산(10ml) 및 메탄올을 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 에테르(30ml)로 추출하였다. 잔류의 수성층은 pH 7로 조정하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시고, 여과하여 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란(20ml)에 용해시키고, 테트라히드로푸란중의 테트라부틸암모늄 플루오리드 용액(1M, 10ml)을 첨가하였다. 이 용액을 18시간 동안 교반시키고 그다음 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 pH 7완충액과 에틸아세테이트 사이에서 분배시켰다. 합친 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 감압하에서 농축시켰다. 잔류물은 디클로로메탄중의 0-25% 에탄올 구배로 용리시키는 표준상 HPLC로 정제하여 검을 얻었다(0.07g). 이것을 이소헥산:에테르(9:1)로 트리튜레이트시켜 고체를 얻었다.
MS (APCI) 498 (M+H)+
1H NMR(DMSO) 8.45(1H,s); 8.39(1H,d); 8.07(1H,s); 7.87(1H,d); 7.79(1H,d); 7.7-7.5(4H,m); 7.35-7.25(1H,m); 7.05(2H,d); 6.33(1H,br s); 5.05-4.95(1H,m); 4.40-4.30(1H,m); 3.70-3.50(2H,m); 2.90-2.55(3H,m); 1.95-1.80(1H,m); 1.80-1.55(1H,m); 1.25(3H,d); 0.98(6H,d).
실시예 42
(1S,2R)-3-[6-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-나프탈렌-2-일]-1-몰포린-4-일-프로판-1-온, 옥살산 염.
a) 1-몰포린-4-일-프로페논.
아크릴오릴 클로리드(8g), 몰포린(7.7g) 및 트리에틸아민(8.94g)을 -30℃에서 테트라히드로푸란(100ml)에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 교반하고 서서히 실온에 이르도록 밤새 두었다. 침전된 트리에틸아민 히드로클로리드는 여과로 제거하고 여과액은 감압하에서 농축시켰다. 이렇게 얻은 잔류물은 이소헥산:디에틸 에테르의 1:1 혼합물(500ml)에서 교반시켜 트리에틸아민 히드로클로리드를 더 많이 침전시켰다. 이 염은 여과하여 제거하고 여과액은 감압하에서 농축시켜 오일로서의 부표제 화합물을 얻었다(11g).
GC/MS 141 (M)+
NMR(CDCl3) 6.55(1H,dd); 6.32(1H,dd); 5.72(1H,dd); 3.70(8H, br.s).
b)(1S,2R)-3-[6-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-나프탈렌-2-일]-1-몰포린-4-일-프로페논.
(2S,3R)-4-(6-브로모나프탈렌-2-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올(0.60g, 실시예 10), 1-몰포린-4-일-프로페논(1.09g, 실시예 42a), 팔라듐 아세테이트(0.03g), 트리-O-톨일포스핀(0.09g) 및 아세토니트릴(10ml) 중의 트리에틸아민(2ml)으로부터 실시예 40a에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 반응 마무리 후, 조생 물질을 이소헥산중의 20% 아세톤으로 용리시키고, 이어서 이소헥산중의 50% 아세톤으로, 마지막으로 디클로로메탄중의 5% 메탄올로 용리시키는 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카)로 정제하여 발포체로서 부표제 화합물을 얻었다(0.52g).
MS (APCI) 447 (M+H)+
NMR(CDCl3) 8.52(1H,d); 8.46(1H,dd); 7.85(1H,d); 7.79(1H,d); 7.72(1H,d); 7.66(1H,s); 7.64(1H,dd); 7.56(1H,dd); 7.26-7.20(1H,m); 7.15(1H,dd); 7.12(1H,dd); 6.91(1H,d); 4.53-4.49(1H,m); 3.91(1H,br.s); 3.74(8H,br.s); 2.99-2.92(1H,m); 2.80-2.73(1H,m); 2.30(1H,br.s); 1.93-1.85(2H,m); 1.36(3H,d).
c)(1S,2R)-3-[6-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-나프탈렌-2-일]-1-몰포린-4-일-프로판-1-온, 옥살산 염.
(1S,2R)-3-[6-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-나프탈렌-2-일]-1-몰포린-4-일-프로페논(0.52g, 실시예42b), 탄소(0.2g)상 10% 팔라듐 및 에탄올(50ml)로부터 실시예 40b에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 반응 마무리 후, 조생 물질을 디클로로메탄중의 5% 에탄올로 용리시키는 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카)에 의해 정제하여 오일(0.5g)을 얻었다. 이것의 일부(0.15g)를 옥살산의 에테르 용액으로 처리하여 표제 화합물을 고체로서 얻었다(0.14g).
m.p. 156-159℃
MS (APCI) 449 (M+H)+
NMR(DMSO) 8.47(1H,d); 8.41(1H,dd); 7.72-7.67(3H,m); 7.62(1H,s); 7.36-7.32(2H,m); 7.24(1H,d); 7.11(1H,dd); 4.45-4.39(1H,m); 3.62-3.56(1H,m); 3.50-3.37(8H,m); 2.93(2H,t); 2.83-2.79(1H,m); 2.73-2.69(3H,m); 1.92-1.88(1H,m); 1.71-1.66(1H,m); 1.28(3H,d).
실시예 43
(3R,4S)-4-[6-(3-몰포린-4-일-프로필)나프탈렌-2-일옥시]-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올, 옥살릭 에시드 염.
디보란(테트라히드로푸란중의 1.0M 용액, 10ml)을 0℃로 냉각하고, 질소 분위기하에서 교반하였다. 여기에 테트라히드로푸란(10ml) 중의 (1S,2R)-3-[6-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-나프탈렌-2-일]-1-몰포린-4-일-프로판-1-온, 옥살릭 에시드 염(0.35g, 실시예 42c)을 15분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 결과적인 무색용액을 환류온도까지 올리고, 환류하에서 1시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 실온으로 냉각될 때까지 방치하고, 6M 염산(2ml)으로 산성화하여 환류온도에서 0.5시간 동안 가열하였다. 이 용액을 냉각시킨 후 에테르와 물 사이에서 분배시켰다. 수성층을 2M 수산화나트륨으로 염기화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 에틸아세테이트는 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후 감압하의 증발로 용매를 제거하고 잔류물을 2% 트리에틸아민 및 1% 에탄올을 함유하는 디클로로메탄으로 용리시키는 실리카 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 표제 화합물의 유리 염기를 얻었다(0.25g). 이것을 옥살산 에테르 용액으로 처리하여 고체로서의 표제 화합물을 얻었다(0.15g).
MS (APCI) 435 (M+H)+
NMR(DMSO) 8.44(1H,d); 8.38(1H,dd); 7.73(2H,dd); 7.64(2H,dd); 7.35-7.26(3H,m); 7.12(1H,dd); 4.43-4.39(1H,m); 3.78(4H,br.s); 3.60-3.58(1H,m); 3.42-3.35(2H,m); 3.13(4H,br.s); 3.02(1H,t); 2.82-2.66(3H,m); 2.09-1.95(2H,m); 1.95-1.82(1H,m); 1.76-1.62(1H,m); 1.28(3H,d).
실시예 44
(3R,4S)-4-[6-(3-메틸아미노프로필)나프탈렌-2-일옥시]-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올, 옥살산 염.
테트라히드로푸란(30ml) 중의 (1S,2R)-3-[6-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)나프탈렌-2-일]-N-메틸프로피온아미드(0.12g, 실시예 85c) 및 디보란(테트라히드로푸란 중의 1.0M 용액 10ml)로부터 실시예43에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 반응 마무리 후, 감압하에서의 증발로 용매를 제거하고 잔류물을 옥살산 에테르 용액으로 처리하여 흡습성 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.017g).
MS (APCI) 379 (M+H)+
NMR(DMSO) 8.67(1H,br.s); 8.44(1H,d); 8.38(1H,dd); 7.73(2H,dd); 7.63(2H,m); 7.33-7.26(3H,m); 7.12(1H,dd); 4.43-4.40(1H,m); 3.62-3.57(1H,m); 2.95-2.60(6H,m); 2.54(3H,s); 2.60-1.85(3H,m); 1.72-1.63(1H,m); 1.28(3H,d).
실시예 45
(1S,2R)-4'-(2-히드록시-1-이소프로필-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-3-카보니트릴.
3-시아노벤젠보로닉 에시드(0.40g), (3S,4R)-3-(4-브로모페닐옥시)-2-메틸-6-(3-피리딜)헥산-4-올(0.90g, 실시예61d), 2M 탄산나트륨 수용액(2.72ml) 및 에탄올(4ml) 중의 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.160g)으로부터실시예 12b에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 이 용액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축시키고, 디클로로메탄중에 용해시키고, 여과하여, 디클로로메탄중의 0-25% 에탄올 구배로 용리시키는 표준상 HPLC로 정제하여 검으로서의 표제화합물을 얻었다(0.54g).
MS(APCI)387(M+H)+
1H NMR (DMSO) 8.35(2H,s); 8.07(1H,s); 7.95(1H,d); 7.75(1H,d); 7.69-7.5(4H,m); 7.25(1H,t); 7.1(2H,d); 5.0(1H,d); 4.2-4.12(1H,m); 3.7-3.6(1H,m); 2.85-2.72(1H,m); 2.7-2.65(1H,m); 2.2-2.05(1H,m); 1,85-1.55(2H,m); 0.9(6H,dd).
실시예 46
(3R,4S)-1-피리딘-3-일-4-[4'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)비페닐-4-일옥시]펜탄-3-올.
에탄올(2ml)중 (1S,2R)-4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)벤젠보로닉 에시드(0.190g, 실시예33), 1-[2-(4-브로모페녹시)에틸]피롤리딘(0.27g), 2M 탄산나트륨 수용액(0.75ml) 및 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.025g)으로부터 실시예 12b에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각후, 용액을 감압하에서 농축시키고, 에탄올 중에서 취하여 다시 농축시켰다(2번). 잔류물을 아세톤으로 트리튜레이트하고, 이어서 실리카겔을 통하여 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축시키고, 디클로로메탄중에 녹여 여과하고, 디클로로메탄중 0-25% 에탄올 구배로 용리시키는 표준상 HPLC로 정제하여 오일을 얻고, 이를 고 진공하에서 24시간 동안 결정화시켰다. 디에틸 에테르로 트리튜레이트하여 발포체로서 표제화합물을 단리하였다(0.194g).
MS (APCI) 447.2 (M+H)+
1H NMR(CDCl3) 8.51(1H,d); 8.46(1H,dd); 7.55(1H,dt); 7.46(4H,d); 7.22(1H,dd); 6.98(2H,d); 6.92(2H,d); 4.37(1H,dt); 4.15(2H,t); 3.88-3.85(1H,m); 2.83(3H,t); 2.78-2.67(1H,m); 2.73-2.63(4H,m); 2.2(1H,br) 1.89-1.80(6H,m); 1.30(3H,d).
실시예 47
(1S,2R)-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)-4-(2-몰포린-4-일-에톡시)비페닐-3-카보니트릴.
a) 5-브로모-2-(2-몰포린-4-일-에틸아미노)벤조니트릴.
5-브로모-2-플루오로벤조니트릴(1.0g) 및 4-(2-아미노에틸)몰포린(0.65g)을 70℃에서 4시간 동안 아세토니트릴(5ml) 중에 함께 혼합하고, 냉각하여 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하여 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 농축시켰다. 잔류물을 1% 트리에틸아민을 함유하는 디클로로메탄중의 2.5% 메탄올로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 오일로서의 부표제 화합물을 얻었다(0.77g).
MS (APCI) 310,312 (M+H)+
b) (1S,2R)-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)-4-(2-몰포린-4-일-에톡시)비페닐-3-카보니트릴.
(1S,2R)-4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)벤젠보론산(0.190g, 실시예 33), 5-브로모-2-(2-몰포린-4-일-에틸아미노)벤조니트릴 (0.31g, 실시예 47a), 2M 탄산나트륨 수용액(0.75ml) 및 에탄올(2ml)중의 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.025g)으로부터 실시예 12b에서 기술된 방법에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 이 용액을 감압하에서 농축시키고, 에탄올 중에 취하여 다시 농축시켰다(2번). 잔류물을 아세톤으로 트리튜레이트하고 실리카겔을 통하여 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축시키고 디클로로메탄중에 용해시키고, 여과하여, 디클로로메탄중의 0-25% 에탄올 구배로 용리시키는 표준상 HPLC로 정제하여 오일을 얻고, 이를 고 진공하에서 24시간 동안 결정화하였다. 디에틸 에테르로 트리튜레이트하여 발포체로서의 표제 화합물을 분리하였다(0.19g).
MS (APCI) 487.2 (M+H)+
1H NMR(CDCl3) 8.50(1H,d); 8.45(1H,dd); 7.60-7.54(3H,m); 7.40(2H,dd); 7.24-7.22(1H,dd); 6.93(2H,dd); 6.70(1H,d); 5.40(1H,t); 4.38-4.35(1H,m); 3.87-3.83(1H,m); 3.76(4H,dd); 3.27(2H,q); 2.95-2.90(1H,m); 2.80-2.75(1H,m); 2.70(2H,t); 2.54-2.49(4H,m); 2.20(1H,d); 1.89-1.80(2H,m); 1.30(3H,d).
실시예 48
(3R,4S)-4-(3'-메탄술포닐비페닐-4-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올.
a) 1-브로모-3-메탄술포닐벤젠
3-브로모티오아니솔을 메탄올(20ml)중에 용해시키고 0℃까지 냉각시켰다(얼음/물수조). Oxone(9.22g)를 물(30ml)에 녹인 용액을 이것에 첨가하고, 결과적인 불투명한 슬러리를 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 디클로로메탄 분획을 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하의 증발로 용매를 제거하여 고체로서의 부표제 화합물을 얻었다(1.02g).
m.p. 63-64℃
GC/MS 236/238 (M+)
1H NMR(CDCl3) 8.10(1H,s); 7.89(1H,dd); 7.80(1H,dd); 7.47(1H,t); 3.08(3H,s).
b) (2S,3R)-2-[4-(3'-메틸술포닐)비페닐옥시]-5-(피리딘-3-일)펜탄-3-올.
(1S,2R)-4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시]벤젠보로닉 에시드(0.2g, 실시예11), 1-브로모-3-메탄술포닐벤젠(0.23g, 실시예 48a), 에탄올(2ml), 톨루엔(5ml), 2M 탄산 나트륨 수용액(0.5ml) 및 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.03g)으로부터 환류온도에서 4시간 동안 가열하여 실시예 12b에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 냉각 후, 감압하에서 용액을 농축시켰다. 잔류물의 메탄올(5ml)중 용액에 진한 염산(1ml)을 가하고, 이 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 마무리 후, 잔류물을 디클로로메탄중의 0-25% 에탄올 구배로 용리시키는 표준상 HPLC에 의해 정제하여 오일로서의 표제화합물을 얻었다(0.17g).
MS (APCI) 412 (M+H)+
1H NMR(CDCl3) 8.52(1H,br.s); 8.47(1H,br.s); 8.11(1H,t); 7.89-7.80(2H,m); 7.63(1H,d); 7.59-7.52(3H,m); 7.26-7.21(1H,m); 6.98(2H,dd); 4.43-4.39(1H,m); 3.92-3.83(1H,m); 3.09(3H,s); 2.96(1H,m); 2.77-2.70(1H,m); 2.25(1H,br.s); 1.90-1.82(2H,m); 1.32(3H,d).
실시예 49
(1S,2R)-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-3-카르복실산 아미드.
(1S,2R)-4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)벤젠보로닉 에시드(0.150g, 실시예 33), 3-브로모-2-벤자미드(0.20g), 2M 탄산 나트륨 수용액(0.50ml) 및 에탄올(3ml) 중의 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.020g)로부터 90℃에서 2시간 동안 가열하여 실시예 12b에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 반응 마무리 후, 잔류물을 디클로로메탄중의 0-25% 에탄올 구배로 용리시키는 표준상 HPLC로 정제하여 고체의 표제 화합물을 얻었다(0.107g).
m.p. 74-76℃
MS (APCI) 377 (M+H)+
1H NMR(DMSO) 8.45(1H,s); 8.40(1H,d); 8.11(2H,s); 7.80(1H,d); 7.75(1H,d); 7.64(3H,d); 7.50(1H,t); 7.42(1H,s); 7.30(1H,t); 7.02(2H,d); 5.31(1H,d); 5.02(1H,t); 3.57(1H,bs); 2.85-2.79(1H,m); 2.70-2.62(1H,m); 1.89-1.85(1H,m); 1.70-1.65(1H,m); 1.25(3H,d).
실시예 50
(1S,2R)-2-[4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-비페닐-3-일옥시]-아세트아미드.
a) 2-(3-브로모페녹시)-아세트아미드.
2-클로로아세트아미드(5.6g), 3-브로모페놀(10g), 탄산칼륨(8.3g) 및 포타슘 요오디드(1g)의 아세토니트릴중의 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 결과적인 혼합물을 여과하고, 고체는 에틸 아세테이트 및 이어서 물로 세척하였다. 건조시킨 고체는 끓는 에탄올:물(8:2)로부터 재결정화하여 고체로서의 부표제 화합물을 얻었다(13.8g).
m.p. 96-98℃
MS (APCI) 228 (M+H)+
1H NMR(DMSO) 7.55(1H,br.s); 7.4(1H,br.s); 7.25(1H,t); 7.13-7.18(2H,m); 6.96(1H,dd); 4.45(2H,s).
b) (2S,3R)-3-{4-[3-히드록시-5-(3-피리딜)펜탄-2-일옥시]페닐}페닐옥시아세틱 에시드, 아미드.
(1S,2R)-4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)벤젠보론산(0.150g, 실시예 33), 2-(3-브로모페녹시)아세트아미드(0.23g), 2M 탄산나트륨 수용액(0.50ml) 및 에탄올(3ml)중의 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.025g)으로부터 실시예 12b에서 기술된 방법에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 이 용액을 감압하에서 농축시키고, 에탄올 중에 취하여 다시 농축시켰다(2번). 잔류물을 아세톤으로 트리튜레이트하고 실리카겔을 통하여 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축시키고 디클로로메탄중에 용해시키고, 여과하여, 디클로로메탄중의 0-25% 에탄올 구배로 용리시키는 표준상 HPLC로 정제하여 무색 고체를 얻고, 이를 끓는 에틸아세테이트:이소헥산(1:1)으로부터 재결정화하여 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.138g).
m.p. 120-122℃
MS (APCI) 407 (M+H)+
1H NMR(DMSO) 8.15(1H,s); 8.46(1H,d); 7.56(1H,d); 7.49(2H,d); 7.37(1H,t); 7.3-7.19(2H,m); 7.1(1H,s); 6.95(2H,d); 6.86(1H,dd); 6.58(1H,br.s); 5.69(1H,br.s); 4.56(2H,s); 4.45-4.35(1H,m); 3.9-3.85(1H,m); 3.0-2.9(1H,m); 2.8-2.7(1H,m); 2.26(1H,br.s); 1.9-1.8(2H,m); 1.31(3H,d).
실시예 51
(2S,3R)-1-피리딘-3-일-4-(2'-트리플루오로메톡시비페닐-4-일옥시)펜탄-3-올.
(1S,2R)-4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)벤젠보론산(0.150g, 실시예 33), 2-브로모(트리플루오로메틸옥시)벤젠(0.26g), 2M 탄산나트륨 수용액(0.50ml) 및 에탄올(3ml)중의 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.025g)으로부터 실시예 12b에서 기술된 방법에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 밀봉 바이얼에서 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 이 용액을 감압하에서 농축시키고, 아세톤 중에 취하여 작은 플러그(plug)의 실리카를 통하여 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축시키고, 디클로로메탄중에 용해시키고, 여과하여 디클로로메탄중의 0-25% 에탄올 구배로 용리시키는 표준상 HPLC로 정제하여 오일을 얻었다(0.145g).
MS (APCI) 418 (M+H)+
1H NMR(CDCl3) 8.52(1H,d); 8.46(1H,dd); 7.56(1H,dd); 7.43-7.30(6H,m); 7.25-7.20(1H,m); 6.93(2H,d); 4.45-4.35(1H,m); 3.93-3.85(1H,m); 3.0-2.9(1H,m); 2.8-2.7(1H,m); 2.20(1H,br.s); 1.95-1.8(2H,m); 1.32(3H,d).
실시예 52
(1S,2R)-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-6-메톡시비페닐-3-카보니트릴.
(1S,2R)-4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)벤젠보론산(0.20g, 실시예 33), 3-브로모-4-메톡시벤조니트릴(0.20g), 2M 탄산나트륨 수용액(0.5ml) 및 톨루엔(5ml) 및 에탄올(2ml)중의 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.03g)으로부터 90℃에서 4시간 동안 가열하여 실시예 12b에서 기술된 방법에 따라 제조하였다. 반응 마무리 후, 잔류물을 디클로로메탄중의 0-10% 에탄올 구배로 용리시키는 표준상 HPLC로 정제하여 오일로서 표제 화합물을 얻었다(0.17g).
MS (APCI) 389/390 (M+H)+
1H NMR(CDCl3) 8.52(1H,s); 8.46(1H,d); 7.60(1H,d); 7.56(2H,m); 7.40(2H,d); 7.23(H,dd); 7.00(1H,d); 6.93(2H,d); 4.39(1H,m); 3.87(4H,m); 2.95(1H,m); 2.74(1H,m); 2.29(1H,br.s); 1.86(2H,m); 1.32(3H,d).
실시예 53
(3R,4S)-4-(4'-클로로-2'-메톡시-5'-메틸비페닐-4-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올.
(1S,2R)-4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)벤젠보론산(0.15g, 실시예 33), 5-브로모-2-클로로-4-메톡시톨루엔(0.12g), 2M 탄산나트륨 수용액(0.57ml) 및 에탄올(5ml)중의 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.014g)으로부터 90℃에서 4시간 동안 가열하여 실시예 12b에서 기술된 방법에 따라 제조하였다. 반응 마무리 후, 잔류물을 디클로로메탄중의 0-10% 에탄올 구배로 용리시키는 표준상 HPLC로 정제하여 오일로서 표제 화합물을 얻었다(0.13g).
MS (APCI) 412 (M+H)+
1H NMR(CDCl3) 8.51(1H,d); 8.45(1H,dd); 7.57-7.54(1H,m); 7.46(2H,d); 7.24-7.21(1H,m); 7.12(1H,s); 6.95(1H,s); 6.90(2H,d); 4.38-4.36(1H,m); 3.87-3.85(1H,m); 3.78(3H,s); 2.98-2.91(1H,m); 2.77-2.69(1H,m); 2.33(3H,s); 2.19(1H,d); 1.87-1.81(2H,m); 1.31(3H,d).
실시예 54
(1S,2R)-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-비페닐-3-카르복실산 메틸아미드.
(1S,2R)-4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)벤젠보론산(0.150g, 실시예 33), 3-브로모-N-메틸벤자미드(J. of Org. Chem., 1963, 28, 3147-3149)(0.214g), 2M 탄산나트륨 수용액(0.25ml) 및 에탄올(3ml)중의 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.005g)으로부터 실시예 12b에서 기술된 방법에 따라 제조하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 이 용액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 아세톤으로 트리튜레이트시키고, 이어서 실리카겔을 통하여 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축시키고, 디클로로메탄에서 용해시키고, 여과하여, 디클로로메탄중의 0-10% 에탄올 구배로 용리시키는 표준상 HPLC로 정제하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 용리시키는 플래시 칼럼 크로마토그래피로 더욱 정제하여 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.12g).
m.p. 54-55℃
MS (APCI) 391 (M+H)+
1H NMR(CDCl3) 8.50(1H,d); 8.45(1H,dd); 7.96-7.95(1H,m); 7.65(2H,dd); 7.57-7.51(3H,m); 7.46(1H,t); 7.24-7.21(1H,m); 6.95(2H,dd); 6.26(1H,bs); 4.40-4.38(1H,m); 3.88-3.85(1H,m); 3.05(3H,d); 2.95-2.92(1H,m); 2.78-2.72(1H,m); 2.32(1H,d); 1.89-1.83(2H,m); 1.32(3H,d).
실시예 55
(1S,2R)-[4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-비페닐-4-일]아세틱 에시드.
(1S,2R)-4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)벤젠보론산(0.6g, 실시예 33), 4-브로모페닐아세틱 에시드(0.624g), 2M 탄산나트륨 수용액(2.5ml) 및 에탄올(15ml)중의 tetrakis(트리페닐프로핀)팔라듐(0)(0.5g)으로부터 실시예 12b에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 이 용액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성층을 2M 염산으로 산성화하고 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성층을 pH 7.11로 중화시키고 여과시킨 고체를 디에틸 에테르로 세척하여 고체로서의 표제화합물을 얻었다(0.431g).
m.p. 196-197℃
MS (APCI) 392 (M+H)+
1H NMR(DMSO) 8.45(1H,d); 8.40(1H,d); 7.63(1H, dt); 7.55-7.52(4H,m); 7.31-7.28(3H,m); 6.99(2H,dd); 5.0(1H,bs); 4.33-4.30(1H,m); 3.58-3.37(3H,m); 2.80-2.77(1H,m); 2.67-2.63(1H,m); 1.88-1.85(1H,m); 1.66-1.62(1H,m); 1.24(3H,d).
실시예 56
(1S,2R)-N-[4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-5-트리플루오로메틸-비페닐-2-일]아세트아미드.
(1S,2R)-4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)벤젠보로닉 에시드(0.15g, 실시예 33), 2-브로모-4-(트리플루오로메틸) 아세트아닐리드 (0.28g), 2M 탄산 나트륨 수용액(0.57ml) 및 에탄올(5ml) 중의 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.014g)로부터 환류온도에서 2시간 동안 가열하여 실시예 12b에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 반응 마무리 후, 잔류물을 디클로로메탄중의 0-5% 에탄올 구배로 용리시키는 표준상 HPLC로 정제하여 고체의 표제 화합물을 얻었다(0.16g).
m.p. 44-47℃
MS (APCI) 459 (M+H)+
1H NMR(CDCl3) 8.47(1H,d); 8.44(1H,dd); 7.60-7.56(2H,m); 7.45-7.41(2H,m); 7.29-7.21(3H,m); 6.99(2H,d); 4.40-4.39(1H,m); 3.90-3.86(1H,m); 2.98-2.81(1H,m); 2.78-2.71(1H,m); 2.64(1H,br.s); 2.06(3H,s); 1.89-1.87(3H,m); 1.35(3H,d).
실시예 57
(1S,2R)-2-[4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-비페닐-2-일]-N-메틸아세트아미드
a) 2-(2-브로모-페닐)-N-메틸아세트아미드.
디클로로메탄(100ml) 중의 2-브로모페닐 아세틱 에시드(2.15g)의 용액에 메틸아민(테트라히드로푸란중의 2M 용액, 6ml), 4-디메틸아미노피리딘(1.32g) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 히드로클로리드(2.055g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨후, 유기 부분을 2M 염산 수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켜 여과하였다. 여과액을 농축시켜 고체를 얻었다(2.04g).
MS (APCI) 228/230 (M+H)+
1H NMR(CDCl3) 7.60(1H,d); 7.33(2H,m); 7.17(1H,t); 5.40(1H,s); 3.72(2H,s); 2.79(3H,d).
b)(2S,3R)-5-(3-피리딜)-2-[4-(2(2-N-메틸에탄아미드)페닐)페녹시]펜탄-3-올
(1S,2R)-4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)벤젠보로닉 에시드(0.150g, 실시예 33), 2-(2-브로모페닐)-N-메틸아세트아미드(0.228g), 2M 탄산 나트륨 수용액(0.5ml) 및 에탄올(3ml)에 녹인 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.025g)로부터 90℃에서 90분 동안 가열하여 실시예 12b에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 냉각 후, 이 용액을 농축시키고 에탄올로 2번 더 공비시킨다(azeotrope). 잔류물을 아세톤으로 트리튜레이트하여 실리카겔을 통하여 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 디클로로메탄중에 녹여, 디클로로메탄중의 0-25% 에탄올 구배로 용리시키는 표준상 HPLC로 정제하여 고체를 얻었다(0.055g).
m.p. 85-86℃
MS (APCI) 405 (M+H)+
1H NMR(CDCl3) 8.45(2H,d); 7.58(1H,d); 7.34-7.15(7H,m); 6.92(2H,d); 5.37(1H,s); 4.35(1H,t); 3.84(1H,t); 3.54(2H,s); 2.93(1H,m); 2.76(4H,m); 1.87(3H,m); 1.33(3H,d).
실시예 58
(1S,2R)-N-[4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-2-메틸비페닐-4-일]아세트아미드.
(1S,2R)-4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)벤젠보로닉에시드(0.150g, 실시예 33), 4-브로모-3-메틸아세트아닐리드(0.228g), 2M 탄산 나트륨 수용액(0.5ml) 및 에탄올(3ml) 중의 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.020g)로부터 90℃에서 2시간 동안 가열하여 실시예 12b에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 반응 마무리 후, 잔류물을 디클로로메탄중의 0-25% 에탄올 구배로 용리시키는 표준상 HPLC로 정제하고, 이어서 0.1w/v의 암모늄 아세테이트 수용액중의 25-100% 아세토니트릴 구배로 용리시키는 역상 HPLC로 정제하여 오일로서의 표제화합물을 얻었다(0.041g).
MS (APCI) 405 (M+H)+
1H NMR (DMSO) 9.9(1H,s); 8.45(1H, br.s); 8.39(1H, br.s); 7.64(1H,d); 7.46-7.43(2H,m); 7.32-7.29(1H,t); 7.19(2H,d); 7.08(1H,d); 6.94(2H,d); 5.01(1H,d); 4.30(1H,t); 3.60-3.52(1H,m); 2.85-2.79(1H,m); 2.71-2.63(1H,m); 2.20(3H,s); 2.05(3H,s); 1.89-1.85(1H,m); 1.71-1.66(1H,m); 1.24(3H,d).
실시예 59
(1S,2R)-N-[4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-3-일]-메탄술폰아미드
a) 3-브로모메탄술폰아닐리드
트리에틸아민(0.6ml)을 디클로로메탄(10ml) 중의 3-브로모아닐린(0.5ml) 교반 용액에 첨가하였다. 결과적인 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시키고, 이어서 디클로로메탄(5ml) 중의 메탄술포닐클로리드(0.36ml)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 이어서 메탄올로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 고체로서의 부표제 화합물을 얻었다(0.662g).
m.p. 109℃
1H NMR (DMSO) 9.99(1H,br.s); 7.37(1H,s); 7.31-7.26(2H,m); 7.24-7.15(1H,m); 3.04(3H,s).
b) (1S,2R)-N-[4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-3-일]-메탄술폰아미드.
(1S,2R)-4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)벤젠보로닉에시드(0.150g, 실시예 33), 3-브로모메탄 술폰아닐리드(0.250g), 2M 탄산 나트륨 수용액(0.50ml) 및 에탄올(3ml)에 녹인 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)(0.020g)로부터 90℃에서 2시간 동안 가열하여 실시예 12b에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 반응 마무리 후, 잔류물을 디클로로메탄중의 0-25% 에탄올 구배로 용리시키는 표준상 HPLC로 정제하고, 이어서 0.1w/v의 암모늄 아세테이트 수용액중의 25-100% 아세토니트릴 구배로 용리시키는 역상 HPLC로 정제하여 오일로서의 표제화합물을 얻었다(0.060g).
MS (APCI) 427 (M+H)+
1H NMR (DMSO) 9.82(1H,br.s); 8.45(1H,s); 8.40(1H,d); 7.64(1H,d); 7.50(2H,d); 7.41-7.31(4H,m); 7.14(1H,d); 7.01(2H,d); 5.01(1H,d); 4.37-4.31(1H,m); 3.61-3.52(1H,m); 3.02(3H,s); 2.87-2.78(1H,m); 2.70-2.62(1H,m); 1.91-1.82(1H,m); 1.71-1.62(1H,m); 1.24(3H,d).
실시예 60
(1S,2R)-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-4-술포닉 에시드 아미드.
(1S,2R)-4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)벤젠보로닉에시드(0.30g, 실시예 33), 4-브로모페닐술포닉에시드아미드(0.26g), 에탄올(6ml), 2M 탄산 나트륨 수용액(1.0ml) 및 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.03g)로부터 90℃에서 6시간 동안 가열하여 실시예 12b에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 반응 마무리 후, 잔류물을 메탄올:에틸 아세테이트(5:95)로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 고체로서의 표제화합물을 얻었다(0.04g).
m.p. 222-223℃
MS (APCI) 413/414 (M-H)-
NMR (DMSO) 8.44(1H,s); 8.39(1H,d); 7.81(4H,q); 7.64(2H,d); 7.36(2H,br.s); 7.30(1H,dd); 7.04(2H,d); 5.01(1H,d); 4.36(1H,m); 3.55(1H,m); 2.82(1H,m); 2.65(1H,m); 1.88(1H,m); 1.66(1H,m); 1.24(3H,d).
실시예 61
(1S,2R)-4'-(2-히드록시-1-이소프로필-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-3-술포닉에시드아미드
a) (2S)-2-(4-브로모페녹시)-3-메틸부타노익 에시드, 메틸 에스테르
무수 톨루엔(60ml) 중의 디에틸아조디카르복실레이트(17.5ml)를 무수 톨루엔(180ml) 중의 트리페닐포스핀(34g), 메틸(R)-2-히드록시-3-메틸부타노에이트(17g, J.Am.Chem.Soc.,(1990),112,21,7659) 및 4-브로모페놀(24g)의 냉각시킨 교반 용액에 30분 동안에 걸쳐 적가하였다. 결과적인 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고 감압하에서 원부피의 약 반으로 농축시켰다. 이소헥산(700ml) 혼합물을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이 용액을 여과하여 트리페닐포스핀 옥사이드를 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 이소헥산:디클로로메탄 (1:4) 이어서 (2:3)으로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서의 부표제 화합물을 얻었다(28g).
1H NMR(CDCl3) 7.36(2H,d); 6.76(2H,d); 4.33(1H,d); 3.74(3H,s); 2.35-2.2(1H,m); 1.06(6H,t)
b) (2S)-2-(4-브로모페녹시)-3-메틸-1-부탄올
고체 소듐 보로히드리드(11.8g)를 (2S)-2-(4-브로모페녹시)-3-메틸부타노익 에시드, 메틸 에스테르(27.7g)의 에탄올(400ml)중 교반 용액에 냉각시키면서 3일에 걸쳐 3분획으로 나누어 첨가하였다. 반응물을 감압하에서 농축시키고 잔류물은 2M 염산(400ml)과 에테르 사이에서 분배하였다. 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고,여과하여 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:이소헥산(1:1)로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서의 부표제 화합물을 얻었다(13.7g)
1H NMR(CDCl3) 7.37(2H,d); 6.86(2H,d); 4.15-4.05(1H,m); 3.85-3.75(2H,m); 2.15-2.0(1H,m); 0.99(3H,d); 0.96(3H,d).
c) (3RS,4S)-4-(4-브로모페녹시)-5-(메틸)-1-(피리딘-3-일)-헥스-1-인-3-올
옥살릴 클로리드(6.0ml)를 -70℃에서 무수 디클로로메탄(300ml)중의 디메틸술폭시드(7.5ml)의 용액에 적가하였다. 결과적인 용액을 15분 동안 교반하고, 이어서 무수 디클로로메탄(100ml) 중의 (2S)-2-(4-브로모페녹시)-3-메틸-1-부탄올(13g)의 용액을 -70℃에서 적가하였다. 혼합물을 15분 동안 더 교반시키고, 그 다음 트리에틸아민(45ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 교반하면서 10℃가 되도록 방치하였다. 그다음 이 혼합물을 이소헥산(600ml)으로 희석하고, 10분 동안 교반하여, 여과 및 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 이소헥산(500ml) 및 에테르(50ml)에 용해시키고 재여과하여 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 무수 테트라히드로푸란(100ml) 중에 용해시키고 -78℃에서 1-리티오-2-피리딘-3-일아세틸렌 용액[n-부틸리튬(헥산 중 2.5M, 30ml)을 테트라히드로푸란(150ml) 중의 피리딘-3-일아세틸렌(8.0g) 용액(J. Amer. Chem. Soc. 1935, 57, 1284)에 -78℃에서 15분 동안 교반시키면서 첨가하여 생성됨]에 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 실온이 되도록 방치하고 포화 염화암모늄(200ml)수용액에 부었다. 층이 분리되고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 감압하에서 농축시켰다. 잔류물(20g)을 디클로로메탄과 이어서 디클로로메탄:에틸 아세테이트(4:1)로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서의 그리고 부분입체 이성질체의 3:1 혼합물로서의 부표제 화합물을 얻었다(15.9g).
MS (APCI) 360,362 (M+H)+
d) (3RS,4S)-4-(4-브로모페녹시)-5-메틸-1-피리딘-3-일-3-헥산올
(3RS,4S)-4-(4-브로모페녹시)-5-메틸-1-피리딘-3-일-헥스-1-인-3-올(13.6g)을 에틸 아세테이트(350ml)에 용해시키고 촉매로서 활성탄(2.1g)상의 10% 로듐을 이용하여 6일에 걸쳐 3기압에서 수소화반응시켰다. 촉매 및 용매는 이 기간동안 5회 교체하였다. 이 혼합물을 Celite를 통하여 여과시키고, 여과액을 감압하에서 농축시켜 a를 얻었다. 이 혼합물을 디클로로메탄:2-프로판올(97:3)로 용리시키는 HPLC로 정제하여 환원 및 비환원된(6.0g), 순수한 (3S,4S)-4-(4-브로모페녹시)-5-(메틸)-1-피리딘-3-일-3-헥산올(1.73g) 및 순수한 (3R,4S)-4-(4-브로모페녹시)-5-(메틸)-1-피리딘-3-일-3-헥산올(2.73g)을 포함하는 혼합 분획을 얻었다.
(3S,4S)-4-(4-브로모페녹시)-5-메틸-1-피리딘-3-일-3-헥산올
1H NMR(CDCl3) 8.46-8.43(2H,m); 7.48(1H,dt); 7.35(2H,d); 7.20(1H,dd); 6.84(2H,d); 3.93(1H,dd); 3.85-3.75(1H,m); 2.95-2.83(1H,m); 2.78-2.65(1H,m); 2.15-2.05(2H,m); 1.9-1.65(2H,m); 0.95(3H,d); 0.92(3H,d).
(3R,4S)-4-(4-브로모페녹시)-5-메틸-1-피리딘-3-일-3-헥산올
1H NMR(CDCl3) 8.48-8.43(2H,m); 7.50(1H,dt); 7.35(2H,d); 7.21(1H,dd); 6.86(2H,d); 4.06(1H,dd); 3.90-3.75(1H,m); 2.95-2.85(1H,m); 2.75-2.63(1H,m); 2.1-1.95(1H,m); 1.95-1.75(2H,m); 1.71(1H,d); 0.97(3H,d); 0.89(3H,d).
e) 3-[4-(4-브로모페녹시)-3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-5-메틸헥실]피리딘.
고체 tert-부틸디메틸실릴 클로리드(0.46g)을 (3R,4S)-4-(4-브로모페녹시)-5-메틸-1-피리딘-3-일-3-헥산올(0.93g) 및 이미다졸(0.26g)의 무수 디메틸포름아미드(12ml) 용액에 첨가하고, 결과적인 용액을 실온에서 3일 동안 교반시켰다. 물(100ml) 및 에테르(100ml)을 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 이어서 디클로로메탄:헥산(1:1)으로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 오일로서의 부표제 화합물을 얻었다(0.70g).
1H NMR(CDCl3) 8.43-8.40(1H,m); 8.33(1H,d); 7.34(2H,d); 7.32-7.28(1H,m); 7.16(1H,dd); 6.86(2H,d); 4.03(1H,t); 4.00-3.90(1H,m); 2.70-2.55(2H,m); 2.15-2.05(1H,m); 1.95-1.75(2H,m); 1.01(3H,d); 0.99(3H,d); 0.89(9H,s); 0.08(3H,s); 0.09(3H,s).
f) (1S,2R)-4'-(2-히드록시-1-이소프로필-4-피리딘-3-일-부톡시)-비페닐-3-술포닉 에시드 아미드.
tert-부틸리튬 용액(펜탄중의 1.7M, 1.7ml)을 -78℃에서 3-[4-(4-브로모페녹시)-3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-5-메틸헥실]피리딘(0.7g, 실시예 61e) 및 트리-이소프로필 보레이트(0.75ml)의 테트라히드로푸란(20ml)중의 용액에 5분에 걸쳐 적가하였다. 이 용액을 30분 동안 교반시키고, 이어서 tert-부틸리튬(0.5ml)을 첨가하였다. 이 용액을 30분 동안 더 교반시키고, 이어서, tert-부틸리튬(0.5ml)을 첨가하였다. 30분 동안 교반시킨 후, 포화 염화암모늄 수용액(50ml)을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트(50ml)를 첨가하였다. 층을 분리시켜, 유기층을 분리하여 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시켜, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에테르로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 회수된 출발물질(0.29g)을 얻고, 이어서 에틸 아세테이트:메탄올(4:1)로 용리시켜 (1S,2R)-4'-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-1-이소프로필-4-피리딘-3-일부톡시]벤젠보로닉 에시드를 얻었다. 이것을 톨루엔(5ml) 및 에탄올(3.5ml)에 용해시키고, 3-브로모벤젠술폰아미드(0.37g), 2M 탄산나트륨 수용액(2ml) 및 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열시키고, 밤새 실온에서 교반시키며 두었다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물에 메탄올(10ml) 및 진한 염산(2ml)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물에 물(50ml)을 첨가하고, 고체 탄산수소나트륨을 첨가하여 중화시켰다. 수성층을 에틸아세테이트로 추출하고, 합친 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시켜, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물(0.60g)을 디클로로메탄과 이어서 에테르 이어서 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일을 얻었다(0.34g). 이것을 디클로로메탄:에탄올(19:1)로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 더욱 정제하였다. 이어서 이 물질을 0.1 w/v 암모늄 아세테이트 수용액중의 25-100% 아세토니트릴 구배로 용리시키는 역상 HPLC로 두 번 정제하였다. 이 정제과정에서 회수된 물질을 이소헥산으로 트리튜레이트하여 고체를 얻었다(0.20g).
MS (APCI) 441 (M+H)+
1H NMR 8.37(2H,s); 8.04(1H,t); 7.83(H,d); 7.73(1H,d); 7.65-7.5(4H,m); 7.37(2H,s); 7.26(1H,dd); 7.12(2H,d); 5.02(1H,d); 4.17(1H,dd); 3.7-3.55(1H,m); 2.85-2.7(1H,m); 2.7-2.55(1H,m); 2.25-2.05(1H,m); 1.9-1.7(1H,m); 1.7-1.5(1H,m); 0.95(3H,d); 0.89(3H,d).
실시예 62
(1S,2R)-[4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-4-일]우레아.
(1S,2R)-4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)벤젠보로닉에시드(0.15g, 실시예 33), 4-브로모페닐우레아(0.16g), 2M 탄산 나트륨 수용액(0.25ml) 및 에탄올(3ml)중의 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.1g)로부터 실시예 12b에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 감압하에서 용액을 농축시켰다. 잔류물을 아세톤으로 트리튜레이트시키고, 실리카겔을 통하여 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축시키고 디클로로메탄중의 10% 메탄올로 용리시키는 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 표제화합물을 얻었다(0.046g).
m.p. 181-182℃
MS(APCI)392(M+H)+
1H NMR(DMSO) 8.53(1H,s); 8.44(1H,s); 8.38(1H,d); 7.63(1H,d); 7.49-7.42(6H,m); 7.31-7.27(1H,m); 6.95(2H,d); 5.84(2H,s); 5.0(1H,s); 4.31-4.27(1H,m); 3.55-3.53(1H,m); 2.86-2.59(2H,m); 1.90-1.80(1H,m); 1.67-1.57(1H,m); 1.23(3H,d).
실시예 63
(1S,2R)-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-2-메틸-비페닐-4-카르복실릭 에시드 (2-피롤리딘-1-일-에틸)아미드.
a) 4-브로모-3-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤자미드
1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로리드(2.68g)를 4-브로모-3-메틸 벤조익 에시드(3.0g), 1-(2-아미노에틸)피롤리딘(1.78ml) 및 무수 N,N-디메틸포름아미드(30ml)중의 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(1.89g)에 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 염수로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(9:1)로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서의 부표제 화합물을 얻었다(3.55g).
MS(APCI)313/315(M+H)+
1H NMR(CDCl3) 8.51(1H,br.s); 7.73(1H,dd); 7.44(1H,d); 7.30-7.22(1H,m); 3.86(2H,q); 3.29(2H,t); 3.27-3.23(4H,m); 2.30(3H,s); 2.05-1.98(4H,m).
b) (1S,2R)-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-2-메틸-비페닐-4-카르복실릭 에시드(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드.
(1S,2R)-4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)벤젠보로닉에시드(0.15g, 실시예 33), 4-브로모-3-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)벤자미드(0.31g, 실시예 63a), 2M 탄산 나트륨 수용액(0.57ml) 및 에탄올(5ml)중의 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.012g)로부터 환류온도에서 4시간 동안 가열하여 실시예 12b에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 반응 마무리 후, 잔류물을 디크로로메탄중의 0-10% 에탄올 구배로 용리시키는 표준상 HPLC로 정제하여 오일로서의 표제 화합물을 얻었다(0.14g).
MS(APCI)488(M+H)+
1H NMR(CDCl3) 8.82(1H,br.t); 8.51(1H,d); 8.45(1H,dd); 8.0(1H,s); 7.92(1H,d); 7.56(1H,d); 7.27(1H,s); 7.25-7.22(1H,m); 7.21(2H,d); 6.92(2H,d); 4.42-4.39(1H,m); 3.93(2H,q); 3.91-3.87(1H,m); 3.60(4H,m); 3.41(2H,t); 3.01-2.93(1H,m); 2.78-2.70(1H,m); 2.50(1H,br.s); 2.27(3H,s); 2.16(4H,br.s); 1.91-1.83(2H,m); 1.32(3H,d).
실시예 64
(1S,2R)-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)비메틸-3-술폰산 (2,2,2-트리플루오로에틸)아미드.
a) (N-2,2,2-트리플루오로에틸)-3-브로모벤젠술포닉 에시드 아미드.
3-브로모벤젠술포닉 클로리드(1.27g)를 테트라히드로푸란(30ml)중의 2,2,2-트리플루오로에틸아민 히드로클로리드(0.8g) 및 트리에틸아민(1.7ml)의 교반 용액에 첨가하고 결과적인 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에테르(20ml) 및 2M 염산(30ml) 사이에서 분배시켰다. 혼합물이 분리되면, 수성층을 에테르로 추출하고 합친 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로부터 재결정화하여 고체로서의 부표제 화합물을 얻었다(0.60g).
m.p. 98-99℃
MS(GC)317,319(M)+
1H NMR(CDCl3) 8.02(1H,t); 7.81(1H,ddd); 7.74(1H,ddd); 7.42(1H,t); 4.95(1H,t); 3.71(2H,m).
b)(1S,2R)-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-3-술포닉에시드(2,2,2-트리플루오로에틸)아미드.
(1S,2R)-4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)벤젠보로닉에시드(0.15g, 실시예 33), (N-2,2,2-트리플루오로에틸)-3-브로모벤젠술포닉 에시드 아미드(0.25g, 실시예 64a), 2M 탄산 나트륨 수용액(0.57ml) 및 에탄올(5ml)중의 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.014g)로부터 90℃에서 2시간 동안 가열하여 실시예 12b에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 반응 마무리 후, 잔류물을 디크로로메탄중의 0-10% 에탄올 구배로 용리시키는 표준상 HPLC로 정제하여 고체로서의 표제 화합물을 얻었다(0.17g).
m.p. 47-48℃
MS(APCI)495(M+H)+
1H NMR(CDCl3) 8.46(1H,d); 8.42(1H,dd); 8.01(1H,s); 7.78-7.70(2H,m); 7.58-7.49(2H,m); 7.45(2H,d); 7.26-7.22(1H,m); 6.93(2H,d); 4.41-4.29(1H,m); 3.86-3.80(1H,m); 3.70(2H,q); 2.97-2.91(1H,m); 2.77-2.67(1H,m); 1.88-1.81(2H,m); 1.30(3H,d).
실시예 65
(1S,2R)-1-[4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)-비페닐-4-일]-3-메틸우레아
a) N-(4-브로모페닐)-N'-메틸 우레아
테트라히드로푸란중의 메틸아민 용액(2M, 4ml)을 페닐이소시아네이트(1.06g)의 용액에 첨가하였다. 생성물의 즉각적인 침전이 이루어졌다. 반응 혼합물을 헥산(100ml)으로 희석하고 이어서 여과하여 발포체로서의 부표제 화합물을 얻었다(0.90g).
MS(APCI)229(M+H)+
1H NMR(DMSO) 8.63(1H,s); 7.37(4H,s); 6.03(1H,q); 2.62(3H,d).
b)(1S,2R)-1-[4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-비페닐-4-일]-3-메틸우레아
(1S,2R)-4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)벤젠보로닉에시드(0.149g, 실시예 33), N-(4-브로모페닐)-N'-메틸 우레아(0.225g), 2M 탄산 나트륨 수용액(1.0ml) 및 에탄올(3ml)중의 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.028g)로부터 실시예 12b에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 밀봉 바이얼에서 가열하였다. 냉각 후, 용액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란:헥산(1:1)으로 용리시키는 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 디클로로메탄:에탄올(9:1)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 더 정제하였다, 그다음 잔류물을 0.1 w/v 암모늄 아세테이트 수용액중의 25-100% 아세토니트릴 구배로 용리시키는 역상 HPLC로 더욱 정제하였다. HPLC 분획을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 에탄올에 녹여, 여과 및 감압하에서 농축시켜 고체로서의 표제 화합물을 얻었다(0.050g).
m.p. 139-141℃
MS(APCI)406(M+H)+
1H NMR(DMSO) 8.54(1H,s); 8.44(1H,s) 8.39(1H,d); 7.63(1H,d); 7.49(2H,d); 7.45(4H,s); 7.30(1H,t); 6.95(2H,d); 6.01(1H,d); 4.98(1H,d); 4.29(1H, quintet); 3.6-3.5(1H,m); 2.85-2.75(1H,m); 2.7-2.6(4H,m); 1.9-1.8(1H,m); 1.7-1.6(1H,m); 1.24(3H,s).
실시예66
(1S,2R)-2-[4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-비페닐-4-일]-N-이소프로필아세트아미드.
(1S,2R)-[4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-비페닐-4-일]-아세틱 에시드(실시예 55, 0.07g), 이소프로필아민(0.012g), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 히드로클로리드(0.038g) 및 1-히드록시벤조트리아졸(0.027g)을 디메틸포름아미드(2ml)에 용해시키고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 디메틸포름아미드를 진공증류로 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 여과하여 디클로로메탄중의 0-10% 에탄올 구배로 용리시키는 표준상 HPLC로 정제하여 고체로서의 표제 화합물을 얻었다(0.061g).
m.p. 103-104℃
MS(APCI)433(M+H)+
1H NMR(CDCl3) 8.51(1H,d); 8.47(1H,dd); 7.58-7.49(5H,m); 7.30-7.26(2H,m); 7.25-7.20(1H,m); 6.95(2H,dd); 5.2(1H,br.s); 4.40-4.37(1H,m); 4.12-4.05((1H,m); 3.89-3.85(1H,m); 3.56(2H,s); 2.96-2.91(1H,m); 2.76-2.71(1H,m); 2.13(1H,d); 1.90-1.81(2H,m); 1.30(3H,d); 1.10(6H,d).
실시예 67
(1S,2R)-N-시클로프로필-2-[4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-비페닐-4-일]-아세트아미드.
실시예 66에 기술된 방법에 따라 제조하였다. (1S,2R)-[4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-비페닐-4-일]아세틱 에시드(실시예 55, 0.07g), 시클로프로필아민(0.011g), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 히드로클로리드(0.038g) 및 1-히드록시벤조트리아졸(0.027g)을 디메틸포름아미드(2ml)에 용해시키고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 디메틸포름아미드는 진공증류로 제거하고, 잔류물은 디클로로메탄에 녹여, 여과하고 디클로로메탄중의 0-10% 에탄올 구배로 용리시키는 표준상 HPLC에 의해 정제하여 고체로서의 표제 화합물을 얻었다(0.063g).
m.p. 117-118℃
MS(APCI)431(M+H)+
1H NMR(CDCl3) 8.51(1H,d); 8.47(1H,dd); 7.55-7.48(5H,m); 7.29-7.26(1H,m); 7.25-7.20(2H,m); 6.96(2H,dd); 5.50(1H,br.s); 4.41-4.37(1H,m); 3.90-3.80(1H,m); 3.57(2H,s); 3.05-2.90(1H,m); 2.80-2.65(2H,m); 2.18(1H,d); 1.90-1.80(2H,m); 1.30(3H,d); 0.75-0.70(2H,m); 0.45-0.40(2H,m).
실시예 68
(1S,2R)-2-[4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-4-일]-1-피롤리딘-1-일에탄온.
실시예66에 기술된 방법에 따라 제조하였다. (1S,2R)-[4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-비페닐-4-일]-아세틱 에시드(실시예 55, 0.07g), 피롤리딘(0.014g), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 히드로클로리드(0.038g) 및 1-히드록시벤조트리아졸(0.027g)을 디메틸포름아미드(2ml)에 용해시키고 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 디메틸포름아미드를 진공증류로 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄중에 용해시키고, 여과하여 디클로로메탄중의 0-10% 에탄올 구배로 용리시키는 표준상 HPLC로 정제하여 유리(glass)로서의 표제화합물을 얻었다(0.068g).
MS(APCI)435(M+H)+
1H NMR(CDCl3) 8.51(1H,d); 8.46(1H,dd); 7.55(1H,dt); 7.50-7.47(4H,m); 7.32(2H,d); 7.24-7.22(1H,m); 6.95-6.92(2H,m); 4.40-4.36(1H,m); 3.87-3.86((1H,m); 3.68(2H,s); 3.53-3.44(4H,m); 3.0-2.90(1H,m); 2.80-2.65(1H,m); 2.15(1H,d); 2.0-1.80(6H,m); 1.30(3H,d).
실시예 69
(1S,2R)-2-메틸-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-5-술포닉 에시드 아미드.
a) 3-브로모-4-메틸페닐술포닉 에시드 아미드
진한 염산(15ml) 중의 3-브로모-4-메틸아닐린(3.0g) 용액을 5℃ 미만으로 냉각시켰다. 아질산 나트륨(1.17g)을 물(4ml)에 녹인 용액을 내부 온도를 5℃미만으로 유지시키면서 적가하였다. 첨가 완료후, 무수 염화마그네슘(2.0g)을 첨가하였다(발열에 주의). 빙초산(40ml) 중의 이산화황 포화용액을 0℃에서 제조하고, 염화제2구리(copper(II)chloride)(0.22g)을 첨가하였다. 실온에서 이 초산 용액에 디아조늄 염의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 30℃까지 데웠다. 1시간 후, 혼합물을 포화 염수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 잔류 오일을 테트라히드로푸란(50ml)중에 용해시키고 암모늄 히드록시드(50ml)를 첨가하였다. 2시간 후 혼합액을 물로 희석하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 조생 물질을 에틸 아세테이트:이소헥산(1:1)으로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 부표제 화합물을 얻었다(0.49g).
MS (APCI-ve) 249/251 (M-H)-
1H NMR(CDCl3) 8.09(1H,s); 7.76(1H,d); 7.38(1H,d); 4.85(2H,br.s); 2.48(3H,s).
b) (1S,2R)-2-메틸-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-5-술포닉 에시드 아미드.
(1S,2R)-4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)벤젠보로닉에시드(0.15g, 실시예 33), 3-브로모-4-메틸페닐술포닉 에시드 아미드(0.25g, 실시예 69a), 에탄올(3ml), 2M 탄산 나트륨 수용액(0.5ml) 및 tetrakis (트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(0.03g)로부터 90℃에서 2시간 동안 가열하여 실시예 12b에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 반응 마무리 후, 잔류물을 디크로로메탄중의 0-25% 에탄올 구배로 용리시키는 표준상 HPLC로 정제하여 발포체로서의 표제 화합물을 얻었다(0.19g).
MS(APCI)427(M+H)+
1H NMR(CDCl3) 8.48(1H,s); 8.44(1H,d); 7.78(1H,s); 7.77(1H,d); 7.57(1H,d); 7.39(1H,d); 7.25(1H,d); 7.21(2H,d); 6.93(2H,d); 5.00(2H,br.s); 4.40(1H,m); 3.87(1H,m); 2.95(1H,m); 2.75(1H,m); 2.33(3H,s); 1.85(2H,m); 1.33(3H,d).
실시예 70
(1S,2R)-2,2,2,-트리플루오로-N-[4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-비페닐-3-일]-N-메틸아세트아미드.
a) N-(3-브로모-페닐)-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미드
테트라히드로푸란(3ml) 중의 N-(3-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(J. Chem. Soc., 1952, 4014)를 테트라히드로푸란(5ml) 중의 소듐 히드리드(0.16g)에 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 요오도메탄(0.25ml)을 반응 혼합물에 적가하고 실온에서 밤새 교반시켰다. 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 이소헥산:디클로로메탄(1:1)으로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 부표제 화합물을 오일로서 얻었다(0.385g).
1H NMR(CDCl3) 7.57(1H,d); 7.43(1H,s); 7.32(1H,t); 7.21(1H,d); 3.35(3H,s).
b) (1S,2R)-2,2,2-트리플루오로-N-[4'(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-비페닐-3-일]-N-메틸아세트아미드.
(1S,2R)-4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)벤젠보로닉에시드(0.150g, 실시예 33), N-(3-브로모-페닐)-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미드 (0.282g), 2M 탄산 나트륨 수용액(0.5ml) 및 에탄올(3ml) 중의 tetrakis (트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(0.020g)로부터 90℃에서 2시간 동안 가열하여 실시예 12b에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 반응 마무리 후, 잔류물을 디클로로메탄중의 0-25% 에탄올 구배로 용리시키는 표준상 HPLC로 정제하였다. 수득된 생성물을 디클로로메탄(3ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 트리플루오로아세틱 안히드리드(0.09ml)를 적가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하여 감압하에서 농축시켰다. 메탄올(10ml) 및 물(10ml)을 첨가하고 이 결과적인 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 감압하에서 농축시켜 오일로서의 표제 화합물을 얻었다(0.148g).
MS(APCI)459(M+H)+
1H NMR(CDCl3) 8.82(1H,s); 8.65(1H,d); 8.18(1H,d); 7.74(1H,t); 7.57(1H,d); 7.52-7.45(3H,m); 7.40(1H,s); 7.18(1H,d); 6.97(2H,d); 5.10(1H,br.s); 4.42-4.36(1H,m); 3.84-3.79((1H,m); 3.40(3H,s); 3.18-3.10(1H,m); 3.02-2.94(1H,m); 1.96-1.90(2H,m); 1.31(3H,d).
실시예 71
(1S,2R)-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)비페닐-3,4-디카보니트릴.
(1S,2R)-4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)벤젠보로닉 에시드(0.197g, 실시예 33), 4-요오도-1,2-디시아노벤젠(0.421g, Can. J. Chem. 1985, 63, 3057), 2M 탄산 나트륨 수용액(0.50ml) 및 에탄올(3ml) 중의 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.054g)으로부터 실시예 12b에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 이 반응 혼합물을 밀봉 바이얼에서 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 디클로로메탄:2-프로판올(19:1)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 더 정제하였다. 그 다음, 잔류물을 0.1 w/v 암모늄 아세테이트 수용액 중의 25-100% 아세토니트릴 구배로 용리시키는 역상 HPLC로 더 정제하였다. HPLC 분획을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄중에 용해시키고, 여과하여 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에테르로 트리튜레이트하여 고체로서의 표제 화합물을 얻었다(0.060g).
m.p. 135.5-137℃
MS(APCI)384(M+H)+
1H NMR(DMSO) 8.47-8.43(2H,m); 8.38(1H,dd); 8.25-8.12(2H,m); 7.79(2H,d); 7.63(1H,dt); 7.30(1H,dd); 7.06(2H,d); 5.03(1H,d); 4.41(1H,quintet); 3.63-3.5((1H,m); 2.9-2.75(1H,m); 2.75-2.6(1H,m); 1.95-1.8(1H,m); 1.75-1.55(1H,m); 1.24(3H,d).
실시예 72
(3R,4S)-1-피리딘-3-일-4-[3'-(피롤리딘-1-술포닐)비페닐-4-일옥시]펜탄-3-올.
a) 3-브로모벤젠술포닉 에시드, 피롤리디닐 아미드.
피롤리딘(0.33ml) 및 디클로로메탄(10ml)중의 트리에틸아민(0.6ml) 용액을 디클로로메탄(20ml) 중의 3-브로모벤젠술포닐 클로리드(1g)의 교반 용액에 적가하고, 혼합액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 이 반응물을 물에 붓고, 이 수성 혼합액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하여 감압하에서 농축시켜 오일을 얻었다. 이것을 에틸 아세테이트:이소헥산(1:4)으로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 고체로서의 부표제 화합물을 얻었다(1.10g).
m.p. 82-84℃
MS (APCI) 290 (M+H)+
1H NMR(DMSO) 7.95-7.9(2H,m); 7.85-7.8(1H,m); 7.60(1H,t); 3.2-3.13(4H,m); 1.75-1.6(4H,m).
b)(3R,4S)-1-피리딘-3-일-4-[3'-(피롤리딘-1-술포닐)비페닐-4-일옥시]펜탄-3-올.
(1S,2R)-4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)벤젠보로닉 에시드(0.150g, 실시예 33), 3-브로모벤젠술포닉 에시드, 피롤리디닐 아미드(0.290g), 2M 탄산 나트륨 수용액(0.50ml) 및 에탄올(3ml) 중의 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.025g)으로부터 실시예 12b에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 이 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 이 용액을 감압하에서 농축시키고, 에탄올 중에 취하여 다시 농축시켰다(2번). 잔류물을 아세톤으로 트리튜레이트하고, 이어서 실리카겔을 통하여 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축시키고, 디클로로메탄중에 용해시켜, 여과하고, 디클로로메탄중의 0-25% 에탄올 구배로 용리시키는 표준상 HPLC로 정제하여 검을 얻고, 이를 역상 HPLC로 더 정제하여 발포체로서의 표제 화합물을 얻었다(0.137g).
MS(APCI)467(M+H)+
1H NMR(DMSO) 8.44(1H,s); 8.38(1H,d); 7.95-7.88(2H,m); 7.75-7.6(5H,m); 7.30(1H,q); 7.4(2H,d); 5.01(1H,d); 4.4-4.3(1H,m); 3.6-3.5(1H,m); 3.18(4H,t); 2.9-2.6(2H,br.m); 1.92-1.8(1H,m); 1.7-1.6(5H,m); 1.25(3H,d).
실시예 73
(1S,2R)-6-플루오로-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-비페닐-3-카보니트릴
(1S,2R)-4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시]벤젠보로닉 에시드(0.20g, 실시예 33), 3-브로모-4-플루오로벤조니트릴(0.27g), 2M 탄산 나트륨 수용액(0.76ml) 및 에탄올(5ml) 중의 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.019g)으로부터 90℃에서 4시간 동안 가열하여, 실시예 12b에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 반응 마무리 후, 잔류물을 디클로로메탄중 0-10% 에탄올 구배로 용리시키는 표준상 HPLC로 정제하여 오일로서의 표제 화합물을 얻었다(0.22g).
MS(APCI)377(M+H)+
1H NMR(CDCl3) 8.51(1H,d); 8.46(1H,dd); 7.73(1H,dd); 7.62-7.54(2H,m); 7.45(2H,dd); 7.43-7.22(2H,m); 6.97(2H,d); 4.42-4.39(1H,m); 3.87-3.86(1H,m); 2.96-2.94(1H,m); 2.76-2.72(1H,m); 2.21(1H,d); 1.90-1.82(2H,m); 1.32(3H,d).
실시예 74
(1S,2R)-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-5-트리플루오로메틸-비페닐-3-술포닉 에시드 아미드
a) 3-브로모-5-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드
3-아미노-5-브로모벤조트리플루오리드를 진한 염산(20ml)에 첨가하고 -5℃로 냉각시켰다. 물(4ml) 중의 아질산나트륨(3.88g)의 포화 용액을 온도를 0℃ 미만으로 유지시키는 속도로 적가하였다. 염화마그네슘(8g)을 첨가하고(발열에 주의) 결과적인 혼합물을 실온에서 염화제2구리(2.75g)를 함유하는 아세트산(37.5ml) 및 톨루엔(20ml) 중의 이산화황 포화용액에 교반하면서 첨가하였다. 이 혼합물을 16시간 동안 교반시켜 물에 붓고, 톨루엔으로 추출하였다. 합친 톨루엔 추출물을 물로 세척하고, 탄산수소나트륨으로 희석하여 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란(200ml)에 용해시키고, 이 용액에 880 암모니아(50ml)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시키고, 이어서 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배시켰다. 합친 에틸 아세테이트 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켜 고체로서의 부표제의 화합물을 얻었다(4.2g).
m.p. 174-175℃
MS (APCI) 302/304 (M-H+)
1H NMR(CDCl3) 8.31(1H,s); 8.27(1H,s); 8.11(1H,s); 7.72(2H,s).
b) (1S,2R)-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-5-트리플루오로메틸-비페닐-3-술포닉 에시드 아미드.
(1S,2R)-4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)벤젠보로닉 에시드 (0.20g, 실시예 33), 3-브로모-5-트리플루오로메틸벤조술폰아미드(0.40g, 실시예74), 2M 탄산나트륨 수용액(0.76ml) 및 에탄올(5ml) 중의 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.019g)로부터 90℃에서 4시간 동안 가열하여, 실시예 12b에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 반응 마무리 후, 잔류물을 디클로로메탄 중의 0-10% 에탄올 구배로 용리시키는 표준상 HPLC로 정제하여 고체로서의 표제화합물을 얻었다(0.24g).
m.p. 57-59℃
MS(APCI)481(M+H)+
1H NMR(CDCl3) 8.49(1H,d); 8.45(1H,dd); 8.26(1H,s); 8.09(1H,s); 7.95(1H,s); 7.59-7.56(1H,m); 7.54(2H,d); 7.26-7.22(1H,m); 6.98(2H,d); 5.18(1H,br.s); 4.42-4.39(1H,m); 3.87-3.84(1H,m); 2.95-2.93(1H,m); 2.77-2.73(1H,m); 1.90-1.82(2H,m); 1.32(3H,d).
실시예 76
(1S,2R)-N-[3-플루오로-4'(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-비페닐-4-일]-아세트아미드.
a) 2-플루오로-4-요오도-아세트아닐리드
2-플루오로-4-요오도아닐린(5.0g)을 아세틱 안히드리드(50ml) 중에서 환류온도에서 가열하였다. 물에 부어 반응을 종료시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합쳐서 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하여 증발시켰다. 생성물을 이소헥산:에틸아세테이트(4:1)로 용리시키는 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 고체로서의 부표제 화합물을 얻었다(0.390g).
m.p. 155-156℃
MS (GCMS) 279(M)+
1H NMR(CDCl3) 9.78(1H,br.s); 7.73(1H,t); 7.65(1H,m); 7.50(1H,bd); 2.08(3H,s).
b) (1S,2R)-N-[3-플루오로-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-비페닐-4-일]-아세트아미드.
(1S,2R)-4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)벤젠보로닉 에시드 (0.200g, 실시예 33), 2-플루오로-4-요오도-아세트아닐리드(0.279g, 실시예76a), 에탄올(3ml), 2M 탄산나트륨 수용액(0.67ml) 및 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.030g)로부터 90℃에서 4시간 동안 가열하여, 실시예 12b에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 반응 마무리 후, 잔류물을 디클로로메탄 중의 0-10% 에탄올 구배로 용리시키는 표준상 HPLC로 정제하여 발포체로서의 표제화합물을 얻었다(0.107g).
MS APCI 409 (M+H)+
1H NMR(CDCl3) 8.51(1H,m); 8.45(1H,m); 8.32(1H,t); 7.56(2H,m); 7.45(2H,m); 7.20-7.32(3H,m); 6.93(2H,d); 4.38(1H,m); 3.86(1H,bm); 2.95(1H,m); 2.73(1H,m); 2.35(1H,br.s); 2.39(3H,s); 1.85(2H,m); 1.31(3H,d).
실시예 77
(1S,2R)-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-6-메틸-비페닐-3-카르복실릭 에시드 메틸아미드.
a) 3-브로모-4-메틸벤조익 에시드, 메틸 아미드.
옥실릴 클로리드(1.45ml)를 디클로로메탄(25ml) 및 디메틸포름아미드(1 방울) 중의 3-브로모-4-메틸벤조익 에시드(3.5g)의 교반 용액에 적가하였다. 이 혼합액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 테트라히드로푸란(10ml) 중에 녹였다. 이 용액의 일부(5ml)를 테트라히드로푸란(2M, 10ml) 중의 메틸아민 교반 용액에 적가하고, 3일 동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 물에 붓고, 유기층을 분리시켰다. 유기층을 디클로로메탄중으로 추출시키고, 합친 유기층을 염수로 세척하여 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트:이소헥산(3:1)으로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 고체로서의 부표제 화합물을 얻었다(1.33g).
m.p. 114-116℃
MS (APCI) 228/230 (M+H)+
1H NMR(DMSO) 8.5(1H,br d); 8.03(1H,d); 7.74(1H,dd)); 7.44(1H,d); 2.77(3H,d); 2.52-2.48(3H,m).
b) (1S,2R)-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-6-메틸비페닐-3-카르복실릭 에시드 메틸아미드.
(1S,2R)-4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)벤젠보로닉 에시드 (0.20g, 실시예 33), 3-브로모-4-메틸벤조익 에시드, 메틸 아미드(0.30g), 2M 탄산나트륨 수용액(0.66ml) 및 에탄올(3ml) 중의 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.038g)로부터 실시예 12b에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 이 반응 혼합액을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용액을 감압하에서 농축시키고 에탄올중에 취하여 다시 농축시켰다(2번). 잔류물을 아세톤으로 트리튜레이트하고, 이어서 실리카겔을 통하여 여과시켰다. 여과액을 감압하에서 농축시키고, 디클로로메탄중에 녹여 여과시키고, 디클로로메탄 중의 0-25% 에탄올 구배로 용리시키는 표준상 HPLC로 정제하여 오일을 얻고, 이를 에틸 아세테이트:에탄올(9:1)로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 더욱 정제하여 발포체로서의 표제화합물을 얻었다(0.20g).
MS APCI 405 (M+H)+
1H NMR(DMSO) 8.40(3H,m); 7.73-7.6(3H,m); 7.39-7.25(4H,m); 6.98(2H,d); 5.00(1H,d); 4.33(1H,t); 3.56(1H,d); 2.87-2.6(5H,m); 2.27(3H,s); 1.95-1.82(1H,m); 1.7-1.6(1H,m); 1.25(3H,d).
실시예 78
(1S,2R)-4-메틸-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-3-술포닉 에시드 아미드.
a) 5-브로모-2-메틸아닐린
5-브로모-2-메틸니트로벤젠(3.00g), 철분말(3.11g) 및 암모늄 클로리드(2.97g)의 에탄올:물(3:1)(50ml)중의 슬러리를 환류 온도에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 10% 수산화나트륨 수용액에 붓고 Celite를 통과시켜 여과하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하여 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시켜 오일로서의 부표제 화합물을 얻었다(2.64g).
1H NMR(CDCl3) 6.89(1H,d); 6.79(2H,m); 3.64(2H, br.s); 2.10(3H,s).
b) 5-브로모-2-메틸벤젠술포닉 에시드 아미드
5-브로모-2-메틸아닐린(2.60g, 실시예78a), 아질산 나트륨(1.05g), 진한 염산(20ml), 염화마그네슘 무수물(2.6g), 이산화황(50ml)으로 포화된 아세트산 및 염화구리(II)(0.37g)를 함유하는 것으로부터 실시예 69a의 방법에 의해 제조되었다. 통상적인 반응 마무리 및 이어서 수산화 암모늄(50ml) 처리 및 잇다른 같은 반응 마무리로 고체로서의 부표제 화합물을 얻었다(0.42g).
MS (APCI) 248/250(M-H)+
1H NMR(CDCl3) 8.15(1H,s); 7.58(1H,d); 7.20(1H,d); 4.86(2H,br.s); 2.63(3H,s).
c) (1S,2R)-4-메틸-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-3-술포닉 에시드 아미드.
(1S,2R)-4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)벤젠보로닉 에시드 (0.2g, 실시예 33), 5-브로모-2-메틸벤젠술포닉 에시드 아미드(1.7g, 실시예78a), 에탄올(3ml), 2M 탄산나트륨 수용액(0.7ml), 및 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.03g)로부터 80℃에서 3시간 동안 가열하여, 실시예 12b에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 반응 마무리 후, 잔류물을 디클로로메탄 중의 0-25% 에탄올 구배로 용리시키는 표준상 HPLC로 정제하여 발포체로서의 표제화합물을 얻었다(0.10g).
MS APCI 427 (M+H)+
NMR(CDCl3) 8.50(1H,s); 8.45(1H,d); 8.20(1H,s); 7.63(1H,d); 7.56(1H,d); 7.50(2H,d); 7.37(1H,d); 7.24-7.21(1H,m); 6.95(2H,d); 4.95(2H,s); 4.42-4.38(1H,m); 3.87(1H,br.s); 2.98-2.91(1H,m); 2.77-2.71(4H,m); 2.26(1H,br.s); 1.94-1.79(2H,m); 1.31(3H,d).
실시예 79
(1S,2R)-3-메틸-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-4-술포닉 에시드 아미드.
a) 4-브로모-2-메틸벤젠술포닉 에시드 아미드
3-브로모-4-메틸아닐린(2.60g, 실시예 78a), 아질산 나트륨(1.05g), 진한 염산(20ml), 염화마그네슘 무수물(2.6g), 이산화황(50ml)으로 포화된 아세트산 및 염화구리(II)(0.37g)를 이용하여 실시예 69a의 방법에 의해 제조하였다. 통상적인 반응 마무리 및 이은 수산화 암모늄(50ml)으로의 처리 및 이어서 같은 반응 마무리로 고체로서의 부표제 화합물을 얻었다(1.51g).
m.p.179-180℃
MS (APCI) 250/251 (M-H+)
1H NMR(CDCl3) 7.76(1H,d); 7.64(1H,s); 7.59(1H,d); 7.49(2H,br.s); 2.57(3H,s).
b) (1S,2R)-3-메틸-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-4-술포닉 에시드 아미드.
(1S,2R)-4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)벤젠보로닉 에시드(0.2g, 실시예33), 4-브로모-2-메틸벤젠술포닉 에시드 아미드(1.7g, 실시예 79a), 에탄올(3ml), 2M 탄산나트륨 수용액(0.7ml) 및 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.03g)으로부터 80℃에서 3시간 동안 가열하여, 실시예12b에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 반응 마무리 후, 잔류물을 디클로로메탄중의 0-25% 에탄올 구배로 용리시키는 표준상 HPLC로 정제하여 발포체로서의 표제 화합물을 얻었다(0.13g).
MS (APCI) 427 (M+H)+
1H NMR(CDCl3) 8.52(1H,s); 8.46(1H,d); 8.05(1H,d); 7.57-7.46(5H,m); 7.26-7.21(1H,m); 6.97(2H,d); 4.83(2H,s); 4.42-4.39(1H,m); 3.92-3.83(1H,m); 3.01-2.91(1H,m); 2.79-2.69(4H,m); 2.17-2.14(1H,m); 1.90-1.82(2H,m); 1.32(3H,d).
실시예 80
(1S,2R)-3-플루오로-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-4-술포닉 에시드 아미드.
b)(1S,2R)-3-플루오로-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-4-술포닉 에시드 아미드.
4-[(2S,3R)-5-(피리딘-3-일)-3-히드록시펜트-2-일옥시]벤젠보로닉 에시드(0.20g, 실시예33), 4-브로모-2-플루오로페닐술포닉 에시드 아미드(0.20g), 에탄올(3ml), 2M 탄산나트륨 수용액(1.0ml) 및 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.03g)으로부터 90℃에서 3시간 동안 가열하여, 실시예12b에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 반응 마무리 후, 잔류물을 디클로로메탄중의 0-25% 에탄올 구배로 용리시키는 표준상 HPLC로 정제하고, 이어서 에탄올 수용액으로부터 재결정화하여 고체로서의 표제 화합물을 얻었다(0.11g).
m.p. 178.5-179.5℃
MS (APCI) 431 (M+H)+
1H NMR(CDCl3) 8.44(1H,s); 8.39(1H,d); 7.80(1H,dd); 7.65(7H,m); 7.30(1H,dd); 7.03(2H,d); 5.01(1H,d); 4.37(1H,m); 3.55(1H,m); 2.80(1H,m); 2.65(1H,m); 1.84(1H,m); 1.64(1H,m); 1.24(3H,d).
실시예 81
(1S,2R)-3-플루오로-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-비페닐-4-카보니트릴.
(1S,2R)-4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)벤젠보로닉 에시드(0.20g, 실시예33), 4-브로모-2-플루오로벤조니트릴(0.16g), 2M 탄산나트륨 수용액(0.76ml) 및 에탄올(3ml) 중의 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.03g)으로부터 90℃에서 4시간 동안 가열하여, 실시예12b에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 반응 마무리 후, 잔류물을 디클로로메탄중의 0-25% 에탄올 구배로 용리시키는 표준상 HPLC로 정제하여 검으로서의 표제 화합물을 얻었다(0.14g).
MS (APCI) 377/378 (M+H)+
1H NMR(CDCl3) 8.51(1H,s); 8.46(1H,d); 7.64(1H,dd); 7.24(1H,dd); 7.52(3H,m); 7.43(1H,dd); 7.37(1H,dd); 6.98(2H,d); 4.41(1H,m); 3.85(1H,m); 2.96(1H,m); 2.75(1H,m); 2.25(1H,br.s); 1.87(2H,m); 1.32(3H,d).
실시예 82
(1S,2R)-3-플루오로-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-비페닐-3-카르복실릭 에시드 아미드, 염산염.
a) 2-플루오로-5-브로모벤자미드
5-브로모-2-플루오로벤조니트릴(0.370g)을 110℃에서 1시간 동안 농축 황산(10ml)에서 가열하였다. 냉각 후, 반응액을 냉각수로 희석하여 슬러리를 에틸 아세테이트로 추출시키고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 증발시켜, 고체로서의 부표제 화합물을 얻었다(0.328g).
1H NMR(CDCl3) 8.26(1H,m); 7.61(1H,m); 7.05(1H,m); 6.64(1H, bs); 5.89(1H, br.s).
b) (2S,3R)-2-(4'-플루오로-3'카르복스아미드-4-비페닐옥시)-5-(피리딘-3-일)-펜탄-3-올, 염산염.
(1S,2R)-4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시]벤젠보로닉 에시드(0.200g, 실시예11), 5-브로모-2-플루오로벤자미드(0.158g, 실시예82a), 에탄올(3ml), 2M 탄산나트륨 수용액(0.48ml) 및 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.30g)으로부터 60℃에서 8시간 동안 가열하여 실시예 12b에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 에탄올로 공비시켰다. 잔류물을 아세톤에서 취하고, 실리카겔 패드를 통하여 여과하고 증발시켜 오일을 생성하고, 이를 실온에서 메탄올(4ml) 및 진한 염산(1ml)의 혼합물에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 얼음 수조에서 냉각시키고, 물로 희석하여, 중탄산나트륨 용액을 조심스럽게 첨가하여 pH 9로 염기화하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하여 황산 마그네슘 무수물에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄중의 0-10% 에탄올 구배로 용리시키는 표준상 HPLC로 정제하여 발포체로서의 표제 화합물을 얻었다(0.040g).
MS (APCI) 395 (M+H)+
1H NMR(CDCl3) 8.51(1H,s); 8.46(1H,m); 8.30(1H,m); 7.66(1H,m); 7.56(1H,m); 7.50(2H,d); 7.20(2H,m); 6.97(2H,d); 6.74(1H,br.m); 5.98(1H,br.s); 4.39(1H,m); 3.87(1H,m); 2.96(1H,m); 2.74(1H,m); 2.44(1H,br.s); 2.17(1H,s); 1.84(2H,m); 1.31(3H,d).
실시예 85
(1S,2R)-3-[6-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)나프탈렌-2-일]-N-메틸프로피온아미드.
a) (2S,3R)-3-[6-(3-히드록시)-5-(피리딘-3-일)펜트-2-일옥시)나프트-2-일]프로페노익 에시드, 메틸 에스테르.
(2S,3R)-4-(6-브로모나프탈렌-2-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜트-3-올(0.68g, 실시예 10), 메틸아크릴레이트(0.76g), 팔라듐 아세테이트(0.04g), 트리-o-톨릴포스핀(0.11g) 및 트리에틸아민(2ml)의 아세토니트릴(10ml) 중의 용액으로부터 실시예 40a에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 반응 마무리 후, 조생 생성물을 이소헥산 중의 20% 아세톤 및 이어서 이소헥산 중의 50% 아세톤으로 용리시키는 실리카 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서의 부표제 화합물을 얻었다(0.73g).
MS (APCI) 392 (M+H)+
NMR(CDCl3) 8.52(1H,d); 8.46(1H,dd); 7.85(1H,s); 7.79(1H,d); 7.73(1H,d); 7.64(1H,dd); 7.61(1H,dd); 7.56(1H,d); 7.24-7.20(1H,m); 7.16(1H,dd); 7.12(1H,dd); 6.52(1H,d); 4.53-4.50(1H,m); 3.94-3.88(1H,m); 3.83(3H,s); 2.99-2.92(1H,m); 2.81-2.73(1H,m); 2.18(1H,br.s); 1.92-1.85(2H,m); 1.36(3H,d).
b) (2S,3R)-3-[6-(3-히드록시)-5-(피리딘-3-일)펜트-2-일옥시)나프트-2-일]프로파노익 에시드, 메틸 에스테르.
(2S,3R)-3-[6-(3-히드록시)-5-(피리딘-3-일)펜트-2-일옥시)나프트-2-일]프로페노익 에시드, 메틸 에스테르(0.73g, 실시예 84b), 탄소(0.2g)상의 10% 팔라듐 및 에탄올(50ml)로부터 실시예40b에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 반응 마무리 후, 조생생성물을 디클로로메탄중의 5% 에탄올로 용리시키는 실리카 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일을 얻었다(0.57g).
MS (APCI) 394 (M+H)+
1H NMR(CDCl3) 8.52(1H,s); 8.46(1H,d); 7.69(1H,d); 7.63(1H,d); 7.56(2H,dd); 7.30(1H,d); 7.24-7.21(1H,m); 7.10(2H,d); 4.49-4.48(1H,m); 3.98-3.87(1H,m); 3.67(3H,s); 3.08(2H,t); 3.09-3.06(1H,m); 2.72-2.69(3H,m); 1.80(1H,br.s); 1.89-1.85(2H,m); 1.35(3H,d).
c) (1S,2R)-3-[6-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)나프탈렌-2-일]-N-메틸-프로피온아미드.
트리메틸암모늄(톨루엔 중의 2.0M 용액, 2.9ml)을 0℃, 질소하에서 교반하면서, 톨루엔(6ml)중의 메틸아민 히드로클로리드(0.39g)의 현탁액에 조심스럽게 첨가하였다. 첨가 도중, 반응 온도는 0℃와 5℃ 사이로 유지하였다. 그다음, 반응 혼합물을 실온이 되도록 약 1시간 동안 놓아두었다. 이 알루미늄/아미드 반응물질을 톨루엔(20ml) 중의 (2S,3R)-3-[6-(3-히드록시)-5-(피리딘-3-일)펜트-2-일옥시)나프트-2-일]프로파노익 에시드, 메틸 에스테르(0.57g, 실시예 84b)의 용액에 첨가하고, 질소하에서 16시간 동안 환류온도에서 가열하였다. 냉각 후, 이 반응 혼합물을 2M 염산으로 산성화하고, 1시간 동안 교반하였다. 수성층을 분리하고, 중탄산나트륨의 포화 용액을 첨가하여 염기화하고, 에틸 아세테이트(3×100ml)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 분획을 합치고, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 무수물로 건조시켰다. 여과 후, 용매는 감압하에서 증발로 제거시키고, 잔류물은 디클로로메탄 중의 5% 에탄올로 용리시키는 실리카 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 고체로서의 표제 화합물을 얻었다(0.2g).
m.p. 68-70℃
MS (APCI) 393 (M+H)+
1H NMR(CDCl3) 8.51(1H,s); 8.46(1H,d); 7.68(1H,d); 7.63(1H,d); 7.55(2H,d); 7.30(1H,dd); 7.24-7.20(1H,m); 7.12-7.08(2H,m); 5.32(1H,br.s); 4.50-4.47(1H,m); 3.91-3.88(1H,m); 3.10(2H,t); 3.01-2.90(1H,m); 2.85-2.70(4H,m); 2.53(2H,t); 2.21(1H,d); 1.90-1.84(2H,m); 1.34(3H,d).
실시예 86
3-시아노-4-플루오로벤젠보로닉 에시드
n-부틸리튬 용액(헥산 중 2.5M, 5.6ml)을 -78℃에서 테트라히드로푸란(10ml)중의 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴 및 트리이소프로필보레이트(3.46ml) 용액에 20분에 걸쳐 첨가하였다. 결과적인 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반시키고 이어서 2M 염산(20ml)을 첨가하여 반응을 종료시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르:헥산(1:2)을 이용한 트리튜레이트로 정제하여 고체로서의 부표제 화합물을 얻었다(1.24g).
m.p.〉 250℃
MS (APCI-ve) 164 (M-H)-
1H NMR(DMSO/D2O) 8.20(1H,dd); 8.16-8.12(1H,m); 7.53-7.49(1H,m).
실시예 87
(1S,2R)-4-플루오로-4'-(1-에틸-2-히드록시-4-피리딘-3-일부톡시)비페닐-3-카보니트릴.
a) (2S)-2-(4-브로모페녹시)부타노익 에시드, 메틸 에스테르
디에틸아조디카르복실레이트(7.8g), 4-브로모페놀(7.8g), 트리페닐포스핀(11.8g) 및 R-2-히드록시부타노익 에시드, 메틸 에스테르(5.31g, Tetrahedron, 35, 1601)의 테트라히드로푸란 무수물로부터 실시예 1a에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 반응 마무리 후, 조생 물질을 이소헥산 중의 30% 디클로로메탄으로 용리시키는 실리카 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서의 부표제 화합물을 얻었다(7.53g).
1H NMR(CDCl3) 7.37(2H,dt); 6.76(2H,dt); 4.52(1H,t); 3.75(3H,s); 2.03-1.94(2H,m); 1.07(3H,t).
b) (2S)-2-(4-브로모페녹시)-1-부탄올
(2S)-2-(4-브로모페녹시)부타노익 에시드, 메틸 에스테르(7.53g, 실시예 87a) 및 소듐 보로히드리드(1.09g)의 에탄올(100ml)중 용액으로부터 실시예4b에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 반응 마무리 후, 조생 물질을 디클로로메탄으로 용리시키는 실리카 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서의 부표제 화합물을 얻었다(5.24g).
1H NMR(CDCl3) 7.37(2H,dt); 6.83(2H,dt); 4.28-4.21(1H,m); 3.85-3.70(2H,m); 1.85-1.81(1H,m); 1.77-1.57(2H,m); 0.96(3H,t).
c) (3RS,4S)-4-(4-브로모페녹시)-1-피리딘-3-일-헥스-1-인-3-올
신선하게 활성화시킨(300℃ 오븐에서 건조시킴) 분말 분자체(powdered molecular sieves) (20g, 3Å, 〈5 미크론)를 (2S)-2-(4-브로모페녹시)-1-부탄올(5.24g, 실시예 87b) 및 피리디늄 디크로메이트(12.07g)의 무수 디클로로메탄(200ml) 중의 용액에 첨가하였다. 이 혼합액을 무수 아세트산(2방울)으로 처리하고 질소하에서 2시간 동안 교반시켰다. Celite(10g)를 이 반응 혼합물에 첨가하고 이를 20분 동안 교반시켰다. 여기에 이소헥산(100ml)을 첨가하고 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 감압하에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 디에틸 에테르로 트리튜레이트시켰다. 이것을 무수 황산 마그네슘을 통과시켜 여과시키고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물은 (2S)-2-(4-브로모페녹시)-1-부타날로 추정되고, 이를 무수 테트라히드로푸란(40ml)에 녹였다. n-부틸-리튬(5.88ml, 헥산중의 2.5M 용액)을 피리딘-3-일아세틸렌(1.6g, J. Amer. Chem. Soc. 1935, 57, 1284)의 무수 테트라히드로푸란(80ml) 용액에 -70℃에서 질소하에서 적가하였다. 20분 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 중의 (2S)-2-(4-브로모페녹시)-1-부탄날 용액을 반응 온도를 -70℃로 유지시키면서 적가하였다. 그 다음 반응 혼합물을 천천히 0℃까지 데우고, 이를 염수(200ml)에 부었다. 유기층이 분리되고, 수성층은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 분획을 합하여 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축시켜 오일을 얻고, 이를 이소헥산:에틸 아세테이트(2:1)로 용리시키는 실리카 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로서 오일로서의 부표제 화합물을 얻었다(3.42g).
MS (APCI) 348 (M+H)+
1H NMR(CDCl3) 8.70(1H,dd); 8.51(1H,dd); 7.69-7.65(1H,m); 7.40-7.36(2H,m); 7.27-7.23(1H,m); 6.93-6.88(2H,m); 4.81(1H,t); 4.37-4.33(1H,m); 3.24(1H,d); 1.94-1.89(2H,m); 1.08-1.01(3H,m).
d) (3R,4S)-4-(4-브로모페녹시)-1-피리딘-3-일-헥산-3-올
(3RS,4S)-4-(4-브로모페녹시)-1-피리딘-3-일-헥스-1-인-3-올(3.42g, 실시예 87c) 및 탄소(0.5g)상 5% 로듐의 에틸 아세테이트(100ml) 중의 용액으로부터 실시예 1d에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 반응 마무리 후, 조생 물질을 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 부분입체 이성질체의 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 디클로로메탄중의 2% 프로판-2-올로 용리시키는 표준상 HPLC로 분리하여 두번째로 용리되는 주 부분입체 이성질체로서 부표제 화합물을 얻었다(2g).
MS (APCI) 350 (M+H)+
1H NMR(CDCl3) 8.48(1H,s); 8.45(1H,d); 7.52(1H,dt); 7.38-7.34(2H,m); 7.23-7.20(1H,m); 6.82-6.77(2H,m); 4.15-4.10(1H, m); 3.83(1H,br.s); 2.96-2.89(1H,m); 2.73-2.66(1H,m); 2.08(1H,br.s); 1.89-1.61(4H,m); 0.95(3H,t).
e) (1S,2R)-4-플루오로-4'-(1-에틸-2-히드록시-4-피리딘-3-일부톡시)비페닐-3-카보니트릴.
(3R,4S)-4-(4-브로모페녹시)-1-피리딘-3-일-헥산-3-올(0.3g, 실시예87d), 3-시아노-4-플루오로벤젠보로닉 에시드(0.17g, 실시예 86), 에탄올(3.0ml), 2M 탄산나트륨 수용엑(0.5ml) 및 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.03g)으로부터 100℃에서 4시간 동안 가열하여, 실시예 12b에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 반응 마무리 후, 잔류물을 이소헥산:아세톤(2:1)으로 용리시키는 실리카 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서의 표제 화합물을 얻었다(0.17g).
MS (APCI) 391 (M+H)+
1H NMR(CDCl3) 8.50(1H,s); 8.46(1H,d); 7.75-7.70(2H,m); 7.57(1H,d); 7.42(2H,d); 7.28-7.21(2H,m); 7.00(2H,d); 4.27-4.23(1H,m); 3.89-3.85(1H,m); 2.98-2.91(1H,m); 2.76-2.68(1H,m); 2.05(1H,br.s); 1.91-1.67(4H,m); 0.99(3H,t).
실시예 88
(1S,2R)-4'-[1-에틸-2-히드록시-4-피리딘-3-일-부톡시]-4-플루오로비페닐-3-술포닉 에시드 아미드.
a) (3R,4S)-3-[4-(4-브로모페녹시)-3-(t-부틸디메틸실라닐옥시)헥실]피리딘.
(3R,4S)-4-(4-브로모페녹시)-1-피리딘-3-일-헥산-3-올(1.34g, 실시예 87d)의 무수 N,N-디메틸포름아미드(30ml) 용액에 tert-부틸디메틸실릴 클로리드(0.80g) 및 이미다졸(0.77g)을 첨가하고, 결과적인 용액을 50℃에서 20시간 동안 가열하였다. 이 용액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 용액의 첨가로 염기화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트:이소헥산(1:1)으로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서의 부표제 화합물을 얻었다(0.71g).
MS (APCI) 466 (M+H)+
1H NMR(CDCl3) 8.43(1H,dd); 8.40(1H,d); 7.41-7.33(1H,m); 7.34(2H,d); 7.20-7.16(1H,m); 6.76(2H,d); 4.11-4.08(1H,m); 3.92-3.90(1H,m); 2.88-2.78(2H,m); 1.98-1.71(4H,m); 0.96(3H,t); 0.91(9H,s); 0.06(6H,d).
b) (1S,2R)-4-[2-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-1-에틸-4-피리딘-3-일-부톡시]벤젠보로닉 에시드.
(3R,4S)-3-[4-(4-브로모페녹시)-3-(t-부틸디메틸실라닐옥시)헥실]피리딘(0.71g, 실시예 88a), tert부틸 리튬(1.80ml, 헥산 중의 1.7M) 및 트리-이소프로필보레이트(0.74ml)의 무수 테트라히드로푸란(25ml)중 용액으로부터 실시예 5b에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 반응 마무리 후, 잔류물을 에틸 아세테이트중의 0-25% 에탄올 구배로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 발포체로서의 부표제 화합물을 얻었다(0.41g).
MS (APCI) 430 (M+H)+
1H NMR(CDCl3) 8.53-8.51(2H,m); 7.95(2H,d); 7.45-7.42(1H,m); 7.22-7.18(1H,m); 6.89(2H,d); 4.20-4.16(1H,m); 3.98-3.93(1H,m); 3.76-3.69(1H,m); 2.74-2.61(2H,m); 1.98-1.91(1H,m); 1.82-1.73(3H,m); 1.60(1H,br.s); 0.98(3H,t); 0.92(9H,s); 0.02(6H,d).
c)(1S,2R)-4'-[1-에틸-2-히드록시-4-피리딘-3-일-부톡시]-4-플루오로비페닐-3-술포닉 에시드 아미드.
(3R,4S)-3-[4-(4-브로모페녹시)-3-(t-부틸디메틸실라닐옥시)헥실]피리딘(0.20g, 실시예 88b), 2-플루오로-5-브로모페닐술폰아미드(0.177g, 실시예35a), 2M 탄산 나트륨 수용액(0.54ml) 및 에탄올(3ml) 중의 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.014g)으로부터 90℃에서 4시간 동안 가열하여 실시예 12b에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 발포체로서의 표제 화합물을 얻었다(0.14g).
MS (APCI) 445 (M+H)+
1H NMR(CDCl3) 8.49(1H,d); 8.45(1H,dd); 8.05(1H,dt); 7.74-7.68(1H,m); 7.55-7.52(1H,m); 7.46(2H,d); 7.30-7.21(2H,m); 6.98(2H,d); 5.08(2H,s); 4.23-4.21(1H,m); 3.96-3.85(1H,m); 2.95-2.86(1H,m); 2.74-2.64(1H,m); 1.96(1H,d); 1.91-1.83(4H,m); 0.98(3H,t).
실시예 89
(1S,2R)-3-클로로-4'-(1-에틸-2-히드록시-4-피리딘-3-일부톡시)비페닐-4-카보니트릴.
(1S,2R)-4-[2-(tert부틸디메틸실라닐옥시)-1-에틸-4-피리딘-3-일-부톡시]벤젠보로닉 에시드(0.18g, 실시예 88b), 4-브로모-2-클로로벤조니트릴(0.18g), 2M 탄산 나트륨 수용액(0.48ml) 및 에탄올(3ml) 중의 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.12g)으로부터 90℃에서 4시간 동안 가열하여 실시예 12b에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 잔류물을 이소헥산중의 50-100% 에틸 아세테이트 구배로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 고체로서의 표제 화합물을 얻었다(0.125g).
m.p. 99-100℃
MS (APCI) 407 (M+H)+
1H NMR(CDCl3) 8.48(1H,d); 8.45(1H,dd); 7.70-7.56(2H,m); 7.56-7.48(2H,m); 7.51(2H,d); 7.24-7.20(1H,m); 7.0(2H,d); 4.27-4.25(1H,m); 3.86-3.80(1H,m); 2.94-2.92(1H,m); 2.74-2.69(1H,m); 2.12(1H,d); 1.92-1.73(4H,m); 0.98(3H,t).
약리 활성
본 발명의 화합물의 약리활성은 이 웰스(E. Wells)등의 방법[영장류 브론코알베오라 마스트 세포(primate bronchoalveolar mast cells)의 특성분석II: 영장류 브론코알베오라 마스트 세포로부터 히스타민(LTC4및 PGD2)의 방출 억제 및 쥐 복강 마스트 세포와의 비교, J. Immunol., vol. 137, 3941, 1986]에 의해 검정될 수 있다.
실시예 1 내지 89의 화합물이 검정되었고, 10-5M(IC50) 미만의 농도로 히스타민 방출을 억제하는 것으로 밝혀졌다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물.
    〈화학식 I〉
    상기 식에서,
    X는 O 또는 S이고;
    R1및 R2는 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬이거나, 또는 R1및 R2가 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-6시클로알킬기를 형성하며;
    R3는 수소이고 R4는 C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬이거나, 또는 R3및 R4가 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-6시클로알킬기를 형성하고;
    Ar1은 인다닐, 테트라히드로나프틸, 나프틸, 페닐, C7-9알킬페닐 또는 비페닐이고, 여기서 나프틸, 페닐, C7-9알킬페닐 또는 비페닐의 4개 기는 할로, 니트로, 시아노, 피리딜, 티아지닐, C1-10알킬(임의적으로 하나 이상의 불소 원자로 치환됨), -Y-OR5, -Y-NR6C(O)NR7-R8, -O-Z-C(O)NR7R8, -O-Y-C(S)NR7R8, -Y-C(O)NR7R8, -Y-SO2NR7R8, -Y-NR7R8, -Y-OC(O)NR7R8, -Y-C(S)NR7R8, -Y-C(O)R9, -Y-OC(O)R9, -Y-CO2R9, -Y-NR10C(O)NR11-Z-R12, SO2NR10C(O)NR7R8, -Y-SO2NHNR7R8, -Y-C(O)NR11-Z-R12, -Y-C(S)NR11-Z-R12, -Y-N(R10)SO2R11, -Y-N(R10)C(O)R11또는 -Y-N(R10)CO2R11에서 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환이 가능하고(여기서, Y는 하나의 결합, C1-6알킬렌 또는 C2-6알케닐렌이고);
    R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의적으로 치환된 5- 내지 7- 원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이 헤테로시클릭 고리는 임의로 질소, 산소 또는 황에서 선택된 헤테로원자를 더 함유하고; R5, R6, R9, R10및 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-10알킬(하나 이상의 불소 원자로 임의 치환됨)이며;
    Z는 C1-6알킬렌이고;
    R12는 NR10C(O)R11, NR10CO2R11, OR5, NR7R8또는 CO2R13(여기서, R5, R7, R8, R10및 R11은 상기 정의한 바와 같고 R13은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬아릴 또는 히드록시기로 임의치환된 아릴임)이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 O인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1및 R2가 모두 수소인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R3가 수소이고 R4는 C1-6알킬이거나 또는 R3가 R4와 함께 시클로프로필기를 형성하는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, Ar1이 나프틸 또는 비페닐인 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, Ar1이 할로, 시아노, 메틸 또는 SO2NR7R8로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 비페닐인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 다음의 화합물.
    (3R,4R)-4-(비페닐-4-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올,
    (3S,4R)-4-(비페닐-4-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올,
    (3R,4S)-4-(비페닐-4-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올,
    (3S,4S)-4-(비페닐-4-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올,
    (1S,2R)-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)비페닐-3-카보니트릴,
    (1S,2S)-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)비페닐-3-카보니트릴,
    (1S,2R)-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)-비페닐-3-술포닉 에시드 아미드,
    (1S,2S)-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)-비페닐-3-술포닉 에시드 아미드,
    (3R,4S)-4-(3'-클로로비페닐-4-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올,
    (3S,4S)-4-(3'-클로로비페닐-4-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올,
    (3R,4S)-4-(4'-플루오로-비페닐-4-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올,
    (3S,4R)-4-(4'-플루오로-비페닐-4-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올,
    (3R,4S)-4-(비페닐-4-일옥시)-5-메틸-1-피리딘-3-일-헥산-3-올,
    (±)-1-[1-(비페닐-4-일옥시)-시클로프로필]-3-피리딘-3-일-프로판-1-올,
    (2S,3R)-4-(6-브로모나프탈렌-2-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올,
    (2R,3S)-4-(6-브로모나프탈렌-2-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올,
    (1S,2R)-2-[4'(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)비페닐-3-일]-N-메틸아세트아미드,
    (3R,4S)-4-(4'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올,
    (3R,4S)-4-(4'-클로로비페닐-4-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올,
    (3R,4S)-4-(5'-메톡시-2'-메틸비페닐-4-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올,
    (3R,4S)-4-(3',4'-디클로로비페닐-4-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올,
    (1S,2R)-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-3-술포닉 에시드(2-몰포린-4-일에틸)아미드,
    (3R,4S)-4-(2',4'-디클로로비페닐-4-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올,
    (1S,2R)-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-3-술포닉 에시드 메틸아미드,
    (1S,2R)-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-3-술포닉 에시드(2-피롤리딘-1-일에틸)아미드,
    (1S,2R)-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-2-메틸-비페닐-4-카보니트릴,
    (1S,2R)-N-[2-클로로-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-비페닐-4-일]-아세트아미드,
    (3R,4S)-4-(4'-아미노-2'-클로로-비페닐-4-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올,
    (1S,2R)-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-3-술포닉 에시드(2-디메틸아미노에틸)아미드,
    (1S,2R)-2-[4'(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)비페닐-4-일]-N-메틸아세트아미드,
    (1S,2R)-2-[4'(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)비페닐-3-일]-N,N-디메틸아세트아미드,
    (3R,4S)-4-[3'-(2-디메틸아미노에틸)비페닐-4-일옥시]-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올,
    (1S,2R)-2-[4'(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)비페닐-3-일]-1-몰포린-4-일-에탄논,
    (3R,4S)-4-[4-(3'-(메틸아미노에틸)비페닐-4-일옥시]-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올,
    (3R,4S)-4-[4'-(2-메틸아미노에틸)비페닐-4-일옥시]-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올,
    (1S,2R)-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)비페닐-3-일-우레아,
    (3R,4S)-4-(3',4'-디클로로비페닐-4-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올,
    (1S,2R)-4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)벤젠보로닉 에시드,
    (1S,2R)-4'(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-3-메틸-비페닐-4-카보니트릴,
    (1S,2R)-4-플루오로-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-3-술포닉 에시드 아미드, 및 (1S,2S)-4-플루오로-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-3-술포닉 에시드 아미드,
    (1S,2R)-4-플루오로-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-3-카보니트릴,
    (1S,2R)-2,5-디플루오로-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-4-술포닉 에시드 아미드,
    (1S,2R)-3-클로로-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-4-카보니트릴,
    (1S,2R)-3-[6-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)나프탈렌-2-일]-N,N-디메틸아크릴아미드,
    (1S,2R)-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-3-N-술폰아미도-N'-이소프로필 우레아,
    (1S,2R)-3-[6-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-나프탈렌-2-일]-1-몰포린-4-일-프로판-1-온,
    (3R,4S)-4-[6-(3-몰포린-4-일-프로필)나프탈렌-2-일옥시]-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올,
    (3R,4S)-4-[6-(3-메틸아미노프로필)나프탈렌-2-일옥시]-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올,
    (1S,2R)-4'-(2-히드록시-1-이소프로필-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-3-카보니트릴,
    (3R,4S)-1-피리딘-3-일-4-[4'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)비페닐-4-일옥시]펜탄-3-올,
    (1S,2R)-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)-4-(2-몰포린-4-일에톡시)비페닐-3-카보니트릴,
    (3R,4S)-4-(3'-메탄술포닐비페닐-4-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올,
    (1S,2R)-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-3-카르복실릭 에시드 아미드,
    (1S,2R)-2-[4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-3-일옥시]아세트아미드,
    (2S,3R)-1-피리딘-3-일-4-(2'-트리플루오로메톡시비페닐-4-일옥시)펜탄-3-올,
    (1S,2R)-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-6-메톡시비페닐-3-카보니트릴,
    (3R,4S)-4-(4'-클로로-2'-메톡시-5'-메틸비페닐-4-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올,
    (1S,2R)-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-비페닐-3-카르복실릭 에시드 메틸아미드,
    (1S,2R)-[4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-비페닐-4-일]아세틱 에시드,
    (1S,2R)-N-[4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-5-트리플루오로메틸-비페닐-2-일]아세트아미드,
    (1S,2R)-2-[4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-비페닐-2-일]-N-메틸아세트아미드,
    (1S,2R)-N-[4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-2-메틸비페닐-4-일]아세트아미드,
    (1S,2R)-N-[4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-3-일]-메탄술폰아미드,
    (1S,2R)-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-4-술포닉 에시드 아미드,
    (1S,2R)-4'-(2-히드록시-1-이소프로필-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-3-술포닉 에시드 아미드,
    (1S,2R)-[4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-4-일]우레아,
    (1S,2R)-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-2-메틸-비페닐-4-카르복실릭 에시드(2-피롤리딘-1-일-에틸) 아미드,
    (1S,2R)-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-3-술포닉 에시드(2,2,2-트리플루오로에틸) 아미드,
    (1S,2R)-1-[4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-비페닐-4-일]-3-메틸 우레아,
    (1S,2R)-2-[4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-비페닐-4-일]-N-이소프로필아세트아미드,
    (1S,2R)-N-시클로프로필-2-[4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-비페닐-4-일]-아세트아미드,
    (1S,2R)-2-[4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-4-일]-1-피롤리딘-1-일에탄온,
    (1S,2R)-2-메틸-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-5-술포닉 에시드 아미드,
    (1S,2R)-2,2,2-트리플루오로-N-[4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-비페닐-3-일-]-N-메틸아세트아미드,
    (1S,2R)-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)비페닐-3,4-디카보니트릴,
    (3R,4S)-1-피리딘-3-일-4-[3'-(피롤리딘-1-술포닐)비페닐-4-일옥시]펜탄-3-올,
    (1S,2R)-6-플루오로-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-비페닐-3-카보니트릴,
    (1S,2R)-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-5-트리플루오로메틸-비페닐-3-술포닉 에시드 아미드,
    (1S,2R)-N-[3-플루오로-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-비페닐-4-일]-아세트아미드,
    (1S,2R)-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-6-메틸-비페닐-3-카르복실릭 에시드 메틸아미드,
    (1S,2R)-4-메틸-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-3-술포닉 에시드 아미드,
    (1S,2R)-3-메틸-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)비페닐-4-술포닉 에시드 아미드,
    (1S,2R)-3-플루오로-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-비페닐-4-술포닉 에시드 아미드,
    (1S,2R)-3-플루오로-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-비페닐-4-카보니트릴,
    (1S,2R)-4-플루오로-4'-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-비페닐-3-카르복실릭 에시드 아미드,
    (1S,2R)-3-[6-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)나프탈렌-2-일]-N-메틸-프로피온아미드,
    (1S,2R)-4-플루오로-4'-(1-에틸-2-히드록시-4-피리딘-3-일부톡시)비페닐-3-카보니트릴,
    (1S,2R)-4'-[1-에틸-2-히드록시-4-피리딘-3-일부톡시]-4-플루오로비페닐-3-술포닉에시드 아미드,
    (1S,2R)-3-클로로-4'-(1-에틸-2-히드록시-4-피리딘-3-일부톡시)비페닐-4-카보니트릴,
    (4S,3R)-4-(4'-메탄술포닐-비페닐-4-일옥시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올,
    또는 이들의 염 또는 용매화물.
  8. 치료용으로 사용되는 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따른 화합물.
  9. 천식 또는 비염의 치료 또는 예방에 사용되는 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따른 화합물.
  10. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염 또는 용매화물을 제약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 함유하는 약학 조성물.
  11. (a) 하기 화학식 II 화합물을 환원하거나; 또는
    〈화학식 II〉
    (상기 식에서, R3, R4, X 및 Ar1은 화학식 I에서 정의한 바와 같다.)
    (b) 하기 화학식 III 화합물을 환원하거나; 또는
    〈화학식 III〉
    (상기 식에서, R1, R2, R3, R4, X 및 Ar1은 화학식 I에서 정의한 바와 같다.)
    (c) 하기 화학식 IV의 화합물과 하기 화학식 V의 화합물과의 반응에 의해 화학식 I의 화합물(여기서, Ar1은 치환된 비페닐기임)을 제조하고;
    〈화학식 IV〉
    〈화학식 V〉
    (상기 식에서, X, R1, R2, R3및 R4는 화학식 I에서 정의한 바와 같고, R15은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 Ar1치환기이며, R16은 적합한 히드록시 보호기이고, R17/R18중의 하나는 트리플레이트(triflate) 또는 할로이고 다른 하나는 B(OH)2또는 ZnHal이다.)
    이후, 임의의 순서로 임의적으로,
    보호기의 제거
    화학식 I의 한 화합물을 화학식 I의 또다른 화합물로 전환
    제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 형성하는
    공정을 포함하는, 화학식 I 화합물의 제조 방법.
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