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KR20000075946A - 술포닐 2가 아릴 또는 헤테로아릴 히드록삼산 화합물 - Google Patents

술포닐 2가 아릴 또는 헤테로아릴 히드록삼산 화합물 Download PDF

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KR20000075946A
KR20000075946A KR1019997008028A KR19997008028A KR20000075946A KR 20000075946 A KR20000075946 A KR 20000075946A KR 1019997008028 A KR1019997008028 A KR 1019997008028A KR 19997008028 A KR19997008028 A KR 19997008028A KR 20000075946 A KR20000075946 A KR 20000075946A
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KR
South Korea
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group
hydrocarbyl
formula
membered
substituent
Prior art date
Application number
KR1019997008028A
Other languages
English (en)
Inventor
맥도날드조셉제이.
바타토마스이.
베커다니엘피.
베델루이스제이.
라오샤쉬다엔.
프레스코스존엔.
미쉬크브렌트브이.
Original Assignee
죤 에이치. 뷰센
몬산토컴퍼니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 죤 에이치. 뷰센, 몬산토컴퍼니 filed Critical 죤 에이치. 뷰센
Publication of KR20000075946A publication Critical patent/KR20000075946A/ko

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Abstract

세포간질 메탈로프로테아제 활성을 저해하는 술포닐 2가 방향족 또는 헤테로방향족고리 히드록삼산 화합물이 개시된다. 본 술포닐 2가 방향족 또는 헤테로방향족고리 히드록삼산 화합물을 병적 세포간질 메탈로프로테아제 활성과 관련된 질병을 가지는 호스트에 MMP 효소를 저해하는 데 유효한 양으로 투여하는 것으로 이루어지는 치료방법도 또한 개시된다.

Description

술포닐 2가 아릴 또는 헤테로아릴 히드록삼산 화합물{SULFONYL DIVALENT ARYL OR HETEROARYL HYDROXAMIC ACID COMPOUNDS}
결합조직, 세포외 세포간질 구성물 및 기저막은 모든 포유동물의 필수구성성분이다. 이들 구성성분은 인간과 기타 포유동물을 포함하여 생물적 시스템에 강도, 분화, 부착, 그리고 몇몇 경우에 탄력성을 제공하는 생물학적 물질이다. 결합조직 구성성분은 예를 들면, 콜라겐, 엘라스틴, 프로테오글리칸, 피브로넥틴 및 라미닌을 포함한다. 이들 생화학적 물질은 예를 들어 피부, 뼈, 치아, 건, 연골, 기저막, 혈관, 각막 및 유리액을 이루거나 또는 그 구조의 구성성분이다.
정상조건에서, 결합조직의 교체 및/또는 복구과정은 조절되고 평형상태에 있다. 어떤 원인으로 인하여 그 균형을 잃게 되면 수많은 병적상태에 이르게 된다. 평형의 상실에 원인이 되는 효소의 저해는 이 조직분해에 대한 조절기전을 제공할 뿐만 아니라, 종국에는 이들 질병에 대한 치료방법을 제공한다.
결합조직 또는 결합조직 구성성분의 분해는 그 곳에 존재하는 조직세포 및/또는 침입한 염증 또는 종양세포에서 방출하는 프로테이나제 효소의 작용에 의해 수행된다. 이 작용에 관여하는 효소의 주종은 아연 메탈로프로테이나제(메탈로프로테아제, 또는 MMP)이다.
메탈로프로테아제 효소는 보통 사용되는 몇가지 다른 이름을 가지는 몇몇 구성원을 가진 종류로 나누어진다. 예로서는: 콜라게나아제 I (MMP-1, 섬유모세포 콜라게나아제; EC 3.4.24.3); 콜라게나아제 II (MMP-8, 호중구 콜라게나아제; EC 3.4.24.34), 콜라게나아제 III (MMP-13), 스트로멜리신 1 (MMP-3; EC 3.4.24.17), 스트로멜리신 2 (MMP-10; EC 3.4.24.22), 프로테오글리카나제, 마트릴리신(MMP-7), 젤라티나아제 A (MMP-2, 72kDa 젤라티나아제, 기저막 콜라게나아제; EC 3.4.24.24), 젤라티나아제 B (MMP-9, 92kDa 젤라티나아제; EC 3.4.24.35), 스트로멜리신 3 (MMP-11), 메탈로엘라스타제 (MMP-12, HME, 사람 대식세포 엘라스타제) 및 멤브레인 MMP (MMP-14)가 있다. MMP는 용어, 세포간질 메탈로프로테아제 (Matrix Metalloprotease)를 나타내는 약어 즉 두문자어이며, MMP 군의 특정 구성원간의 구별을 위한 숫자가 붙여진다.
메탈로프로테아제에 의한 결합조직의 조절되지 않는 분해는 많은 병적상태의 특징이다. 예로서는 류마티스성 관절염, 골관절염, 패혈성 관절염; 각막궤양, 표피 또는 위궤양; 종양의 전이, 침습 또는 맥관형성; 치주질환; 단백뇨; 알츠하이머병; 관상혈전증 및 골질환을 들 수 있다. 상처복구과정의 손상이 또한 발생할 수 있다. 이것은 부적합한 상처치료를 일으켜 불충분한 복구, 부착 및 상처흔적을 남긴다. 이들 후자의 손상은 수술후 부착에 수반될 때, 기형 및/또는 영구적 불구로 유도될 수 있다.
세포간질 메탈로프로테아제는 또한 종양괴사인자(TNF, tumor necrosis factor)의 생합성에 관련되며, TNF 및 관련 화합물의 생성 또는 작용의 저해는 중요한 임상적 질병의 치료기전이다. 예를 들면, TNF-α는 초기에 28 kD 세포내 분자로서 생성되는 것으로 현재 생각되는 사이토카인이다. 이것은 활성의, 17 kD의 형태로서 방출되어 체외 및 체내에서 수많은 해로운 작용을 매개할 수 있다. 예컨대, TNF는 염증, 류마티스성 관절염, 자가면역질환, 다발성 경화증, 이식편거부, 섬유성질환, 암, 감염성질환, 말라리아, 미코박테리아 감염, 수막염, 열, 건선의 결과, 허혈증 후 재관류 손상, 울혈성 심부전, 출혈, 응고, 과산소성 폐포손상과 같은 심혈관성/폐의 결과, 방사선 피해 및 감염, 패혈증 그리고 패혈성 쇽 및 혈역학적 쇽과 같은 쇽이 있을 때 관찰되는 급성 반응의 원인이 되거나 또는 이러한 결과에 기여할 수 있다. 활성 TNF의 만성적 방출은 악액질 및 식욕부진을 일으킬 수 있다. TNF는 치명적일 수 있다.
TNF-α 전환효소는 활성 TNF-α의 생성에 관여하는 메탈로프로테아제이다. TNF-α 전환효소의 저해는 활성 TNF-α의 생성을 억제한다. 두개의 MMP 활성을 저해하는 화합물은 WIPO 국제공개번호 WO 94/24140, WO 94/02466 및 WO 97/20824에 개시되어 있다. 여전히 효과적인 MMP 및 TNF-α 전환효소 저해제의 필요성이 존재한다. 콜라게나아제, 스트로멜리신 및 젤라티나아제와 같은 MMP를 저해하는 화합물은 TNF의 방출을 억제하는 것으로 보여지고 있다(Gearing et al., Nature 376, 555-557 (1994), McGeehan et al., Nature 376, 558-561 (1994)).
MMP는 동시에 포유동물내 다른 생화학적 과정에도 관여한다. 배란, 분만후 자궁퇴축, 가능하다면 착상의 조절, APP(β-아밀로이드 전구단백질, β-Amyloid Precursor Protein)의 아밀로이드 플라크로의 절단 및 α1-프로테아제 저해제(α1-PI)의 불활성에 관여한다. 이들 메탈로프로테아제를 억제하여 수정을 조절하고 알츠하이머병을 치료 또는 예방할 수 있다. 게다가, 내인성 또는 투여된 α1-PI와 같은 생화학물질 또는 세린프로테아제 저해제의 수준의 유지 또는 증가는 폐기종, 폐관련질환, 감염성질환 그리고 피부 또는 기관의 신축성 및 탄력성의 상실과 같은 노화관련질환의 치료 및 예방을 보조한다.
선택된 MMP의 저해는 다른 질환에도 또한 바람직할 수 있다. 암의 치료 및/또는 전이억제 및/또는 맥관형성의 억제는 스트로멜리신 (MMP-3), 젤라티나아제 (MMP-2), 젤라티나아제 B (MMP-9) 또는 콜라게나아제 III (MMP-13)의 선택적인 저해가 특히 콜라게나아제 I (MMP-1)과 비교하였을 때 상대적으로 가장 중요한 효소 또는 저해하기 위한 효소가 되는 질병의 치료에 대한 접근법의 예이다. 콜라게나아제 I을 저해하지 않는 약물은 우월한 치료적 프로파일을 가질 수 있다. 염증이 있는 관절에서 연골의 분해가 자극된 연골세포와 같은 세포로부터 방출되는 MMP-13에 의해 적어도 부분적으로 일어나는 것으로 생각되는 골관절염, 유사한 그러한 일반적인 질병은 작용기전이 MMP-13의 저해도 포함되는 약물의 투여에 의해 가장 잘 치료될 수 있다. 예를 들어, Mitchell et al., J. Clin. Invest., 97:761-768 (1996) 및 Reboul et al., J. Clin. Invest., 97:2011-2019 (1996)을 참조하라.
메탈로프로테아제의 저해제는 알려져 있다. 그 예는 메탈로프로테아제의 조직 저해제(TIMP, tissue inhibitor of metalloproteinase), α2-마크로글로불린과 같은 천연 생화학물질 및 이들의 유사체 또는 유도체를 포함한다. 이들은 메탈로프로테아제와 불활성 착체를 형성하는 고분자량의 단백질분자이다. 메탈로프로테아제를 저해하는 수많은 더 작은 펩티드-의사 화합물이 설명되어 왔다. 메르캅토아미드 펩티틸 유도체는 시험관내 및 체내에서 ACE의 저해를 나타낸다. 안지오텐신전환효소 (ACE, Angiotensin converting enzyme)는 포유동물에서 강력한 승압물질인 안지오텐신 II의 생성을 도우므로 ACE 효소를 저해하여 혈압을 낮출 수 있다.
티올 기를 포함하는 아미드 또는 펩티틸 아미드계 메탈로프로테아제(MMP) 저해제는 예를 들어, WO95/12389, WO96/11209 및 U.S. 4,595,700에서 보여진 것처럼 공지되어 있다. 히드록사메이트 기를 포함하는 MMP 저해제는 Schwartz et al., Progr. Med. Chem., 29:271-334(1992) 및 Rasmussen et al., Pharmacol. Ther., 75(1): 69-75 (1997) 및 Denis et al., Invest. New Drugs, 15(3): 175-185 (1997)에 의한 논문에서 개시된 것과 함께 탄소골격화합물을 개시한 WO 95/29892, WO 97/24117, WO 97/49679 및 EP 0 780 386, 펩티딜 골격 또는 펩티도의사 골격을 가지는 히드록사메이트를 개시한 WO 90/05719, WO 93/20047, WO 95/09841 및 96/06074와 같은 수많은 공개특허출원에 개시되어 있다.
공지된 MMP 저해제와 관련된 하나의 가능한 문제는 이들 화합물이 자주 MMP 효소 각각에 대하여 동일한 또는 유사한 저해효과를 보인다는 것이다. 예를 들면, 바티마스타트(batimastat)로서 알려진 펩티도의사 히드록사메이트는 MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7 및 MMP-9 각각에 대하여 약 1 내지 약 20 나노몰(nM)의 IC50값을 나타내는 것이 보고되어 있다. 또 다른 펩티도의사 히드록사메이트 마리마스타트 (Marimastat)는 MMP-3에 대해서 230 nM의 IC50값을 가지는 것을 제외하고 바티마스타트에 매우 유사한 효소 저해 스펙트럼을 가지는 또 다른 광범위-스펙트럼 MMP 저해제인 것으로 보고되었다. Rasmussen et al., Pharmacol. Ther., 75(1): 69-75 (1997).
진행성, 급진행성, 난치성 고체종양암 (결장직장암, 췌장암, 난소암, 전립선암)을 가진 환자에게 마리마스타트를 사용한 I/II상 연구에서의 데이타를 메타분석한 결과, 생물학적 활성을 위한 대용 마커로서 사용되는 종양-특이적 항원의 증가가 복용량에 관련하여 감소한 것으로 나타났다. 마리마스타트가 이들 마커를 통해 약간의 효능을 보였지만, 독성의 부작용이 확인되었다. 이들 임상실험에서 마리마스타트의 가장 일반적인 약물관련 독성은 자주 손의 작은 관절에서 시작하여 팔과 어깨로 퍼져가는 근골격 통증, 뻣뻣함이었다. 1-3주의 짧은 시간동안 복용 중지 후 복용량을 감소시켜 치료를 계속할 수 있다. Rasmussen et al., Pharmacol. Ther., 75(1):69-75 (1997). MMP 간의 저해효과의 특이성의 부재가 이 부작용의 원인이 될 수 있는 것으로 생각된다.
몇몇 질병의 치료에서 히드록사메이트 MMP 저해 화합물의 중요성과 현재 임상실험에 있는 두개의 더 강력한 약물에 의해 나타나는 효소의 특이성의 부재라는 관점에서, 만약 더 큰 효소적 특이성을 가지는 히드록사메이트가 발견된다면 커다란 장점이 될 수 있을 것이다. 특히 히드록사메이트 저해제가 몇몇 병적 상태와 관련된 MMP-2, MMP-9 또는 MMP-13의 하나 또는 그 이상에 대하여서는 강한 저해활성을 나타내고, 동시에 상대적으로 어디에나 있고 아직 어떤 병적상태와 관련되지 않은 MMP-1에는 제한된 저해를 나타낸다면 더한 장점이 될 수 있을 것이다. 다음의 개시는 이러한 바람직한 활성을 나타내는 히드록사메이트 MMP 저해제의 한 부류를 나타낸다.
본 발명은 프로테이나제(프로테아제) 저해제, 더 자세하게, 술포닐 2가 아릴 또는 헤테로아릴 히드록삼산 화합물, 그중에서도 세포간질 메탈로프로테이나제의 활성을 저해하는 화합물, 이들 저해제의 조성물, 이들 화합물을 합성하기 위한 중간체, 화합물의 제조방법 및 병적 세포간질 메탈로프로테이나제 활성과 관련된 병적 상태의 치료방법에 관련된다.
발명의 간단한 개요
본 발명은 다른 성질 중에서도, 세포간질 메탈로프로테아제(MMP) 활성을 저해하는, 특히 MMP-2, MMP-9, 또는 MMP-13 중 하나 또는 그 이상의 활성을 저해하는 동시에 일반적으로 MMP-1에 대하여는 거의 활성을 나타내지 않는 분자의 부류에 관련된다. 본 발명은 또한 본 화합물의 제조방법과 병적 세포간질 메탈로프로테아제 활성과 관련된 질병을 가지는 포유동물의 치료방법에 관련된다.
간단히, 본 발명의 하나의 구체예는 세포간질 메탈로프로테아제 효소 제해제로서 작용할 수 있는 술포닐 2가 아릴 또는 헤테로아릴 히드록삼산 화합물에 관련된다. 이 화합물은 구조에 있어서 화학식 1에 상응한다.
상기식에서, y 및 z는 각각 0 또는 1이며, z+y의 합계는 1이고;
고리구조 W는 5원 또는 6원의 2가 방향족 또는 헤테로방향족고리이며;
X는 -CH2- 또는 -NH-이며;
R1은 식에서 나타낸 SO2-기에 직접 결합된 5원 또는 6원 시클로히드로카르빌, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 포함하는 치환기로서, 대략 헥실기의 길이보다는 길고 대략 에이코실기의 길이보다는 짧으며, 상기 R1은 6원환 라디칼의 SO2에 결합된 1-위치와 4-위치를 통하여 연결한 축 또는 5원환 라디칼의 SO2에 결합된 1-위치와 3,4 결합의 중심을 통하여 연결한 축 둘레로 회전시켰을 때 3차원의 부피를 정의하고 회전축에 대한 횡단방향으로 가장 넓은 폭은 대략 1개의 푸라닐고리 내지 대략 2개의 페닐고리의 폭이며;
R2및 R3는 독립적으로 히드리도, C1-C4히드로카르빌, 히드록실 또는 아미노이며, 또는 R2와 R3가 이들이 결합한, 식에서 나타낸 탄소원자에 함께 헤테로원자가 산소, 황 또는 질소인 6원의 헤테로고리를 형성하며, 상기 헤테로원자가 황일 때 헤테로원자는 하나 또는 두개의 산소로 선택적으로 치환되고, 상기 헤테로원자가 질소일 때 C1-C4히드로카르빌, C3-C6시클로히드로카르빌, C1-C4아실히드로카르빌, 및 술포닐 C1-C4히드로카르빌기로 구성되는 군에서 선택된 부분으로 선택적으로 치환된다.
바람직한 구체예에서, 본 화합물은 구조에 있어서 화학식 1a에 상응한다.
상기식에서, W, X, y, z, R2및 R3은 상기에서 정의된 것과 같고, Ph는 이후 정의되는 치환기 R4로 4-위치가 치환된 페닐이다.
병적 세포간질 메탈로프로테아제 활성에 관련된 질환을 가지는 호스트 포유동물의 치료방법이 또한 예상된다. 이 방법은 그러한 질환을 가지는 포유동물 호스트에 앞서 설명된 화합물을 효소저해 유효량으로 투여하는 것으로 이루어진다. 반복된 투여의 이용이 특히 기대된다.
본 발명의 몇가지 이득 및 장점 중에는 세포간질 메탈로프로테아제 활성의 저해제로서 유효한 화합물 및 조성물의 제공, 그리고 결합조직의 조절되지 않은 분해를 수반하는 질병 및 장애에 관련된 메탈로프로테아제의 저해에 유효한 화합물 및 조성물의 제공이 있다.
더 자세하게, 본 발명의 이득은 메탈로프로테아제, 특히, 예를 들면, 류마티스성 관절염, 골관절염, 패혈성 관절염, 각막궤양, 표피 또는 위 궤양, 종양의 전이, 침습 또는 맥관형성, 치주염질환, 단백뇨, 알츠하이머병, 관상혈전증 및 골질환과 같은 병적상태에 관련되는 MMP-13 및/또는 MMP-2의 저해에 유효한 화합물 및 조성물의 제공이다.
본 발명의 장점은 그러한 조성물의 제조방법의 제공이다. 또 다른 이득은 비정상적인 세포간질 메탈로프로테아제 활성과 관련된 병적 상태의 치료방법의 제공이다.
본 발명의 또 다른 장점은 그러한 질환에 관련되는 MMP-13 및 MMP-2와 같은 메탈로프로테아제를 선택적으로 저해함으로써 정상 신체기능에는 필수적이고 또는 바람직한 활성을 가진 MMP-1과 같은 다른 프로테아제의 저해로 인한 부작용은 최소화하여 병적 상태를 치료하는 데 유효한 화합물, 조성물 및 방법의 제공이다.
본 발명의 그 이상의 이득과 장점은 다음의 개시로부터 당업자에게 명백할 것이다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
본 발명에 의하면, 일정한 술포닐 2가 아릴 또는 헤테로 아릴 히드록삼산(히드록사메이트)이 유효한데, 그 중에서도, 결합조직의 조절되지 않은, 또는 병적인 분해에 관련된 것으로 생각되는 세포간질 메탈로프로테아제("MMP")의 저해에 유효한 것으로 밝혀졌다. 특히, 이들 일정한 술포닐 2가 아릴 또는 헤테로아릴 히드록삼산 화합물은, 비정상적인 양 또는 농도로 존재하거나 생성된다면 조직에 특히 해롭고 따라서 병리적 활성을 나타낼 수 있는 콜라게나아제 III(MMP-13)과 또한 젤라티나아제 A(MMP-2)의 저해에 유효한 것으로 밝혀졌다.
더욱이, 이들 방향족 술포닐 알파-시클로아미드 히드록삼산 중 많은 것이 조직의 교체 및 복구와 같은 정상적 신체기능에 필수적인 다른 콜라게나아제의 과도한 저해없이, 병적 상태와 관련된 MMP의 저해에 선택적인 것이 발견되었다. 더 자세하게, 특히 바람직한 술포닐 2가 아릴 또는 헤테로아릴 히드록삼산 화합물은 특히 MMP-13 및/또는 MMP-2의 저해에는 활성이고, 반면, MMP-1에는 제한된 또는 최소의 효과를 가지는 것이 밝혀졌다. 이 점은 이후에 자세하게 논의되고 이후의 저해 표에서 나타낸다.
본 발명의 하나의 구체예는 세포간질 메탈로프로테아제 효소저해제로서 작용할 수 있는 술포닐 2가 아릴 또는 헤테로아릴 히드록삼산 화합물에 관련된다. 이 화합물은 구조에 있어서 화학식 1에 상응한다.
화학식 1
상기식에서, y 및 z는 각각 0 또는 1이며, z+y의 합계는 1이고;
고리구조 W는 5원 또는 6원의 2가 방향족 또는 헤테로방향족고리이며;
X는 -CH2- 또는 -NH-이며;
R1은 식에서 나타낸 SO2-기에 직접 결합된 5원 또는 6원 시클로히드로카르빌, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 포함하는 치환기로서, 대략 완전히 펼친 헥실기의 길이보다는 길고 대략 완전히 펼친 에이코실기의 길이보다는 짧은 길이에 동등한 길이를 가지며, 상기 R1은 6원환 라디칼의 SO2에 결합된 1-위치와 4-위치를 통하여 연결한 축 또는 5원환 라디칼의 SO2에 결합된 1-위치와 3,4 결합의 중심을 통하여 연결한 축 둘레로 회전시켰을 때 3차원의 부피를 정의하고 회전축에 대한 횡단방향으로 가장 넓은 폭은 대략 1개의 푸라닐고리 내지 대략 2개의 페닐고리의 폭이다.
R2및 R3은 독립적으로 히드리도, C1-C4히드로카르빌, 히드록실 또는 아미노이며, 또는 R2와 R3이 이들이 결합한, 식에서 나타낸 탄소원자에 함께 헤테로원자가 산소, 황 또는 질소인 6원의 헤테로고리를 형성하며, 상기 헤테로원자가 황일 때 헤테로원자는 하나 또는 두개의 산소로 선택적으로 치환되고, 상기 헤테로원자가 질소일 때, C1-C4히드로카르빌, C3-C6시클로히드로카르빌, C1-C4아실히드로카르빌, 및 술포닐 C1-C4히드로카르빌기로 구성되는 군에서 선택된 부분으로 선택적으로 치환된다.
상기 구조식 및 이 글의 다른 화학식에서, y 및 z 중 하나는 1이고 다른 하나는 0으로 y+z의 합계는 1이다. 따라서, 이러한 화학식의 -CR2R3- 또는 -CH2-기 중 하나는 각 본 화합물에서 존재하지 않는다.
고리구조 W는 식에서 나타낸 -CR2R3- 및 -CH2-기가 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접 탄소원자에 결합한 5원 또는 6원의 2가 방향족 또는 헤테로방향족고리이다. 결과적으로, 히드록사메이트 카르보닐기와 R1-연결된 술포닐기는 각 본 화합물에서 세개의 탄소원자에 의해 분리된다.
본 2가 방향족 또는 헤테로방향족 고리는 1,2-페닐렌, 2,3-피리디닐렌, 3,4-피리디닐렌, 4,5-피리디닐렌, 2,3-피라지닐렌, 4,5-피리미디닐렌, 및 5,6-피리미디닐렌기를 포함한다. 1,2-페닐렌이 특히 바람직한 2가 방향족 또는 헤테로방향족고리이며 여기서 W로서 실례로 사용된다.
상술한 바와 같이, R1치환기는 식에서 나타낸 SO2-기에 직접 결합한 5- 또는 6-원 시클로히드로카르빌, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 포함한다. R1치환기는 아래에서 상세히 논의되는 길이, 넓이 및 치환 필요조건을 가진다. 그러나 단일고리 또는 축합고리 시클로히드로카르빌, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼은 그 자체로 길이의 필요조건을 충족시키기에 충분히 길지 않다는 것은 여기에서 언급한다. 따라서, 시클로히드로카르빌, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼은 그 자체가 치환되어야 한다.
R1치환기의 일부를 구성할 수 있고, 그 자체가 여기서 논의된 것처럼 치환된 5- 또는 6-원 시클로히드로카르빌, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼은 페닐, 2-, 3-, 또는 4- 피리딜, 2-나프틸, 2-피라지닐, 2- 또는 5- 피리미디닐, 2- 또는 3-벤조(b)티에닐, 8-푸리닐, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-피롤릴, 2-이미다졸릴, 시클로펜틸, 시클로헥실, 2- 또는 3-피페리디닐, 2- 또는 3-모르폴리닐, 2- 또는 3-테트라히드로피라닐, 2-이미다졸리디닐, 2- 또는 3- 피라졸리디닐 등을 포함한다. 페닐 라디칼이 특히 바람직하고 실례로서 여기에서 사용된다.
존재한다면 자체 치환기를 포함하여 R1치환기의 가장 긴 원자사슬을 따라 조사하였을 때, R1치환기는 6탄소원자(헥실기)의 완전히 펼친 포화사슬의 길이보다는 길고; 즉, 헵틸사슬 또는 그 이상의 길이, 대략 20탄소원자(에이코실기)의 완전히 펼친 포화사슬의 길이보다는 짧은 길이에 동등한 전체길이를 가진다. 더 많은 원자가 고리구조 또는 치환기로서 존재할 수 있지만, 바람직하게, 그 길이는 약 8 내지 18 탄소원자이다. 이 길이의 필요조건은 아래에서 더 논의된다.
더 일반적으로 보면, 그리고 구조된 특정 부분을 제쳐 두면, R1치환기(라디칼, 기 또는 부분)는 헵틸기 또는 그 이상의 길이를 가진다. 이러한 R1치환기는 또한 에이코실기의 길이보다는 짧은 길이를 가진다. 즉, R1은 완전히 펼친 포화 6 탄소사슬의 길이보다 더 길고 완전히 펼친 포화 20 탄소사슬의 길이보다 더 짧은 길이, 더 바람직하게, 옥틸기의 길이보다는 길고 팔미틸기의 길이보다는 짧은 길이를 가지는 치환기이다. 라디칼의 사슬길이는 필요한 경우 고리의 골격원자에 이어, 라디칼에서 가장 긴 직선형 원자사슬을 따라 측정된다. 사슬에서 각 원자, 예를 들면, 탄소, 산소 또는 질소는 계산상의 편리를 위하여 탄소인 것으로 가정한다.
이러한 길이는 필요에 따라, 사슬을 그리고 측정하기 위해서, 공표된 결합각, 결합길이 및 원자반경을 사용함으로써, 또는 결합각, 길이 및 원자반경이 인정된, 공표된 수치에 따르는 시중에서 구입할 수 있는 키트를 사용하는 빌딩모델에 의해 쉽게 측정될 수 있다. 상기 언급한 측정모드가 바람직하지만, 라디칼(치환기)의 길이는 또한 모든 원자가 포화 탄소의 결합길이를 가지는 것으로, 불포화 및 방향족 결합은 포화결합과 동일한 길이를 가지는 것으로, 불포화결합의 결합각은 포화결합의 결합각과 동일한 것으로 가정함으로써 다소 부정확하게 측정될 수도 있다. 예컨대 본 측정모드를 사용하면, 4-페닐 또는 4-피리딜기는 프로폭시기에서처럼 4개의 탄소사슬의 길이를 가지고, 반면 비페닐기는 약 8개의 탄소사슬의 길이를 가진다.
게다가, R1치환기는, 6원환 라디칼의 SO2에 결합된 1-위치와 4-위치를 통하여 연결한 축 또는 5원환 라디칼의 SO2에 결합된 1-위치와 3,4 결합을 통하여 연결한 축 둘레로 회전시켰을 때 3차원의 부피를 정의하고 가장 넓은 폭이 회전축을 횡단하는 방향으로 대략 1개의 푸라닐고리의 폭 내지 대략 2개의 페닐고리의 폭을 가진다.
이 폭 또는 부피의 기준을 사용할 때, 나프틸 또는 푸리닐 라디칼과 같은 축합고리시스템은 상술한 바와 같이 SO2-연결부위를 1-위치로 하여 SO2-연결부위로부터 번호를 매겨 적당한 위치에서 치환된 6- 또는 5-원환이 되어야 할 것으로 생각된다. 따라서, 2-나프틸 치환기 또는 8-푸리닐 치환기가 상기 회전폭 기준을 사용하여 검토되었을 때, 폭에 관하여 적당한 크기의 R1라디칼이다. 다른 말로, 1-나프틸기 또는 7- 또는 9-푸리닐기는 회전상 너무 크므로 제외된다.
이들 길이 및 폭의 필요조건의 결과, 4-(페닐)페닐 [비페닐], 4-(4'-메톡시페닐)페닐, 4-(페녹시)페닐, 4-(티오페닐)페닐 [4-(페닐티오)페닐], 4-(페닐아조)페닐 4-(페닐우레이도)페닐, 4-(아닐리노)페닐, 4-(니코틴아미도)페닐, 4-(이소니코틴아미도)페닐, 4-(피콜린아미도)페닐 및 4-(벤즈아미도)페닐과 같은 R1치환기가 특히 바람직한 R1치환기이고, 이 중 4-(페녹시)페닐과 4-(티오페닐)페닐이 가장 바람직하다.
SO2에 연결된 시클로히드로카르빌, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼은 5- 또는 6-원의 단일고리이고 그 자체가 하나의 다른 치환기, R4로 치환되어 있다. SO2에 연결된 단일고리 시클로히드로카르빌, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼은 6원환일때 4위치가 , 5원환일때 3위치가 R4로 치환된다. R4가 결합된 시클로히드로카르빌, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼은 바람직하게 페닐기이며, 따라서, SO2에 연결된 페닐(Ph) 라디칼의 4 위치에서 R4가 결합된 것으로 R1은 바람직하게 PhR4이고, R4는 그 자체가 이후에 논의되는 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. SO2에 연결된 단일고리 시클로히드로카르빌, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼의 2위치에서의 치환은 MMP 효소에 대한 저해효능을 크게 저하시키는 것으로 나타나고, 따라서 본 화합물에서 제외된다.
예상되는 R4치환기는 히드로카르빌 또는 히드로카르빌옥시기 [예컨대, C3-C14히드로카르빌 또는 O-C2-C14히드로카르빌], 페닐기, 페녹시기 [-OC6H5], 티오페녹시기 [페닐술파닐; -SC6H5], 아닐리노기 [-NHC6H5], 페닐아조기 [-N2C6H5], 페닐우레이도기 [아닐린 카르보닐아미노;-NHC(O)NH-C6H5], 벤즈아미도기 [-NHC(O)C6H5], 니코틴아미도기 [3-NHC(O)C5H4N], 이소니코틴아미도기 [4-NHC(O)C5H4N], 또는 피콜린아미도기 [2-NHC(O)C5H4N]와 같이 3 내지 약 14 탄소원자의 사슬길이를 가지는 단일고리 시클로히드로카르빌, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴기 또는 다른 치환기가 될 수 있다. R1에 대한 논의와 관련하여 전술한 바와 같이, 가장 바람직한 R4치환기는 바람직하게 그 자체가 치환기가 없는 페녹시 및 티오페녹시기이다. 부가적으로 예상되는 R4치환기는 헤테로시클로, 헤테로시클로히드로카르빌, 아릴히드로카르빌, 아릴헤테로시클로히드로카르빌, 헤테로아릴히드로카르빌, 헤테로아릴헤테로시클로히드로카르빌, 아릴히드로카르빌옥시히드로카르빌, 아릴옥시히드로카르빌, 히드로카르보일히드로카르빌, 아릴히드로카르보일히드로카르빌, 아릴카르보닐히드로카르빌, 아릴아조아릴, 아릴히드라지노아릴, 히드로카르빌티오히드로카르빌, 히드로카르빌티오아릴, 아릴티오히드로카르빌, 헤테로아릴티오히드로카르빌, 히드로카르빌티오아릴히드로카르빌, 아릴히드로카르빌티오히드로카르빌, 아릴히드로카르빌티오아릴, 아릴히드로카르빌아미노, 헤테로아릴히드로카르빌아미노, 또는 헤테로아릴티오기를 포함한다.
예상되는 R4치환기는 또한, 단일원자로, 또는 수소를 제외하고 10원자까지의 가장 긴 사슬을 포함하는 치환기로 6원환의 메타- 또는 파라-위치에서 또는 둘다의 위치에서 하나 또는 그 이상의 치환기로 그 자체가 치환될 수 있다. 예시되는 치환기는 할로, 히드로카르빌, 히드로카르빌옥시, 니트로, 시아노, 퍼플루오로히드로카르빌, 트리플루오로메틸히드로카르빌, 히드록시, 메르캅토, 히드록시카르보닐, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴아미노, 아릴히드로카르빌, 아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴히드로카르빌, 히드로카르빌옥시카르보닐히드로카르빌, 헤테로시클로옥시, 히드록시카르보닐히드로카르빌, 헤테로시클로티오, 헤테로시클로아미노, 시클로히드로카르빌옥시, 시클로히드로카르빌티오,시클로히드로카르빌아미노, 헤테로아릴히드로카르빌옥시, 헤테로아릴히드로카르빌티오, 헤테로아릴히드로카르빌아미노, 아릴히드로카르빌옥시, 아릴히드로카르빌티오, 아릴히드로카르빌아미노, 헤테로시클릭, 헤테로아릴, 히드록시카르보닐, 히드로카르빌옥시, 알콕시카르보닐알콕시, 히드로카르빌로일, 아릴카르보닐, 아릴히드로카르빌로일, 히드로카르보일옥시, 아릴히드로카르보일옥시, 히드록시히드로카르빌, 히드록시히드로카르빌옥시, 히드로카르빌티오, 히드로카르빌옥시히드로카르빌티오, 히드로카르빌옥시카르보닐, 히드록시카르보닐히드로카르빌옥시, 히드로카르빌옥시카르보닐히드로카르빌, 히드로카르빌히드록시카르보닐히드로카르빌티오, 히드로카르빌옥시카르보닐히드로카르빌옥시, 히드로카르빌옥시카르보닐히드로카르빌티오, 아미노, 히드로카르빌카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 시클로히드로카르빌카르보닐아미노, 헤테로시클로히드로카르빌카르보닐아미노, 아릴히드로카르빌카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴히드로카르빌카르보닐아미노, 헤테로시클로히드로카르빌옥시, 히드로카르빌술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 아릴히드로카르빌술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 헤테로아릴히드로카르빌술포닐아미노, 시클로히드로카르빌술포닐아미노, 헤테로시클로히드로카르빌술포닐아미노 및 N-모노치환 또는 N,N-디치환된 아미노히드로카르빌기(단, 질소 상의 치환기는 히드로카르빌, 아릴, 아릴히드로카르빌, 시클로히드로카르빌, 아릴히드로카르빌옥시카르보닐, 히드로카르빌옥시카르보닐 및 히드로카르보일로 구성되는 군에서 선택되고, 또는 질소와 질소에 붙은 두개의 치환기가 5- 내지 8-원의 헤테로고리 또는 헤테로아릴고리기를 형성한다)를 포함한다.
따라서, 초기 연구는 여기에서 논의된 SO2에 연결된 R1치환기가 길이, 치환 및 폭(회전시 부피)의 필요조건을 만족시키는 한, R1치환기는 매우 다양할 수 있는 것을 나타낸다.
특히 바람직한 SO2에 연결된 Ph기의 R4치환기는 치환되지 않았거나, 6원환일 때 파라위치에서, 5원환일 때 3위치에서 그 자체가 치환된(선택적으로 치환된) 단일고리형 아릴 또는 헤테로아릴, 페녹시, 티오페녹시, 페닐아조, 페닐우레이도, 니코틴아미도, 이소니코틴아미도, 피콜린아미도, 아닐리노 또는 벤즈아미도기이다. 여기서, 할로겐 부분과 같은 단일 원자나 C1-C10히드로카르빌, C1-C9히드로카르빌옥시 또는 카르복시에틸기와 같은 수소가 아닌 하나 내지 대략 10개의 원자의 사슬을 포함하는 치환기가 사용될 수 있다.
예로서 특히 바람직한 PhR4(특히 바람직한 R1) 치환기는 비페닐, 4-페녹시페닐, 4-티오페녹시페닐, 4-벤즈아미도페닐, 4-페닐우레이도, 4-아닐리노페닐, 4-니코틴아미도, 4-이소니코틴아미도, 및 4-피콜린아미도를 포함한다. 예로서 특히 바람직한 R4기는 6원의 방향족고리를 포함하며, 페닐기, 페녹시기, 티오페녹시기, 페닐아조기, 페닐우레이도기, 아닐리노기, 니코틴아미도기, 이소니코틴아미도기, 피콜린아미도기 및 벤즈아미도기를 포함한다.
더 자세히, 특히 바람직한 술포닐 부탄히드록사메이트 화합물은, 그 자체가 할로겐, C1-C9히드로카르빌옥시(-O-C1-C9히드로카르빌)기, C1-C10히드로카르빌기, 디-C1-C9히드로카르빌아미노 [-N(C1-C9히드로카르빌)(C1-C9히드로카르빌)]기, 카르복실 C1-C8히드로카르빌 (C1-C8히드로카르빌-CO2H)기, C1-C4히드로카르빌옥시 카르보닐 C1-C4히드로카르빌 [C1-C4히드로카르빌-O-(CO)-C1-C4히드로카르빌]기, C1-C4히드로카르빌옥시카르보닐 C1-C4히드로카르빌 [C1-C4히드로카르빌 (CO)-O-C1-C4히드로카르빌]기 및 C1-C8히드로카르빌 카르복사미도 [-NH(CO)-C1-C8히드로카르빌]기로 구성되는 군에서 선택된 치환기로 메타- 또는 파라-위치가 또는 두 위치가 모두선택적으로 치환되거나 또는 두개의 메틸기 또는 메틸렌디옥시기와 같은 C1-C2알킬렌디옥시기로 메타- 및 파라-위치가 치환된 페닐기, 페녹시기, 티오페녹시기, 페닐아조기, 페닐우레이도기, 아닐리노기, 니코틴아미도기, 이소니코틴아미도기, 피콜린아미도기 또는 벤즈아미도기인 R4치환기를 가진다.
본 SO2에 연결된 시클로히드로카르빌, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼은 그 자체가 6원의 방향족고리로 바람직하게 치환되기 때문에, 두 개의 명명시스템이 치환위치를 이해하는데 용이한 이유로 함께 사용된다. 첫번째 시스템은 SO2기에 직접 결합된 고리를 위해 위치번호를 사용하고, 두번째 시스템은 SO2에 연결된 시클로히드로카르빌, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼에 결합된 6원환의 하나 또는 그 이상의 치환기의 위치를 위해 오르토, 메타 또는 파라를 사용한다. R4치환기가 6원환이 아닐 때, 치환위치는 방향족 또는 헤테로방향족고리에 연결된 위치에서부터 번호를 매긴다. 정규 화학명명법이 개개의 화합물을 칭하는데 사용된다.
따라서, 전술된 SO2에 연결된 시클로히드로카르빌, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼의 1 위치는 SO2기에 고리가 결합한 위치가 된다. 여기에서 논의된 고리의 4- 및 3-위치는 헤테로아릴 명명법에 사용되는 정규의 고리 번호매기기 위치와 비교되는 것으로 SO2-연결부위에서 치환기결합위치로부터 번호가 매겨진다.
화학식 1a
바람직한 구체예에서, 본 화합물은 W, X, y, z, R2및 R3이 상기에서 정의된 것과 같고, Ph가 4 위치에서 상기 정의된 치환기 R4로 치환된 페닐인 화학식 1a의 구조에 상응한다.
R2및 R3치환기는 독립적으로 선택된다. 이들 기는 히드리드, 메틸, 에틸, 프로필, 알릴, 프로파르길, 부틸 및 부트-2-이닐 등과 같은 C1-C4히드로카르빌, 히드록실 또는 아미노가 될 수 있다.
게다가, R2및 R3는 이들이 결합한, 식에서 나타낸 탄소원자와 함께 헤테로원자가 산소, 황 또는 질소인 6-원의 헤테로고리를 형성할 수 있다. 이 헤테로원자가 황일 때 헤테로원자는 하나 또는 두개의 산소로 선택적으로 치환되고, 질소일 때 C1-C4히드로카르빌(상기와 같이), 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐과 같은 C3-C6시클로히드로카르빌, 포르밀, 아세틸, 아크릴일롤 및 부티릴과 같은 C1-C4아실히드로카르빌, 및 메틸술포닐, 에틸술포닐 등과 같은 술포닐 C1-C4히드로카르빌기로 구성되는 군에서 선택된 부분(R5)로 선택적으로 치환된다. 따라서, R2및 R3은 함께 4-테트라히드로티오피라닐기, 이에 상응하는 술폭시드 또는 술폰, 4-피페리디닐 또는 4-테트라히드로피라닐기를 형성할 수 있다. 존재한다면, 4-피페리디닐기는 전술된 R5치환기로 N-치환될 수 있다.
SO2기에 결합된 R1치환기의 길이는 일반적으로 MMP 효소에 대한 본 저해제 화합물의 전체 활성에 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. 따라서, 헵틸기보다 더 작은 R1치환기, 예컨대, 4-메톡시페닐기(실시예6의 화합물)를 가지는 화합물은 전형적으로 모든 MMP 효소에 대하여 중간정도 내지 약한 저해활성을 나타내고, 반면 대략 헵틸사슬 또는 그 이상의 길이를 가지는 R1치환기, 예컨대, 대략 9-탄소 사슬의 길이를 가지는 4-페녹시페닐기(실시예1의 화합물)를 가지는 화합물은 전형적으로 MMP-13 또는 MMP-2에 대하여 양호한 내지는 우수한 효능을 나타내고 또한 MMP-1에 대하여는 선택성을 나타낸다. 예가 되는 데이타는 상기 두 화합물의 활성이 비교될 수 있는 이후의 표 32에서 제공된다.
표 32의 데이타는 또한 표면적으로 유사한 구조를 가지는 화합물이 각별히 MMP-13의 활성의 유효한 저해제가 아니라는 것을 나타낸다. 따라서, 이들 데이타는 히드록사메이트의 카르보닐과 술포닐기 사이의 세개의 탄소원자의 앞서 밝힌 간격이 이들 화합물에는 어느 정도의 중요성을 가진다는 것과, 세번째 탄소는 아미도 질소원자에 의해 대체될 수 없다는 것을 나타낸다.
전술된 바람직한 관점에서, 구조에 있어서 특정한 화학식에 상응하는 화합물이 특히 바람직한 구체예를 구성한다.
이들 구체예 중 하나에서, 본 화합물은 하기의 화학식 2의 구조에 상응한다.
상기식에서, W, R1, R2및 R3은 상기 정의된 것과 같고, R1은 바람직하게 PhR4로 또한 상기 정의된 것과 같다.
이들 구체예 중 또 다른 하나에서, 본 화합물은 하기의 화학식 3의 구조에 상응한다.
상기식에서, W, R1, R2및 R3은 상기 정의된 것과 같고, R1은 바람직하게 PhR4로 또한 상기 정의된 것과 같다.
전술된, W는 1,2-페닐렌라디칼인 것이 바람직하고, R1은 PhR4인 것이 바람직한 것을 고려하면, 화학식 2 및 3으로 특히 바람직한 화합물은 하기의 화학식 2a 및 3a의 구조에 상응한다.
상기 식에서, R2, R3및 PhR4에 대한 상기 정의가 또한 적용된다.
바람직한 화합물의 또 다른 군으로, R2및 R3은 이들이 결합한 탄소원자와 함께, 4-피페리디닐기의 질소가 C1-C4히드로카르빌, C3-C6시클로히드로카르빌, C1-C4아실히드로카르빌, 및 술포닐 C1-C4히드로카르빌기로 구성되는 군에서 선택된 부분 R5로 선택적으로 치환된 4-피페리디닐 또는 테트라히드로피라닐기를 형성한다. 이들 바람직한 화합물은 각각 구조에 있어서 화학식 5 및 4에 상응한다.
상기식에서, R1은 상기 정의된 것과 같고, 바람직하게, 또한 상기 정의된 바와 같이 PhR4이다.
전술된, W는 1,2-페닐렌 라디칼인 것이 바람직하고, R1은 PhR4인 것이 바람직한 것을 고려하면, 특히 바람직한 화학식 4 및 5의 화합물은 구조에 있어서 하기의 화학식 4a 및 5a에 상응하고, R5및 PhR4에 대한 상기 정의가 또한 적용된다.
용어 "히드로카르빌" 은 탄소와 수소만을 포함하는 지환식기 또는 라디칼 뿐만 아니라 직쇄 및 분지쇄 지방족 또한 포함하는 속기 용어로서 여기에 사용된다. 따라서, 알킬, 알케닐 및 알키닐기들이 예상되고, 반면 엄격히 말해서, 또한 히드로카르빌기인 페닐 및 나프틸기와 같은 방향족 히드로카본들은 이후 논의될 바와 같이 여기서 아릴기 또는 라디칼로서 참고된다. 특정 지방족 히드로카르빌 치환기기가 의도되는 경우, 그 기는 즉, C1-C4알킬, 메틸 또는 도데세닐을 말한다. 전형적인 히드로카르빌기들은 1 내지 약 12 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 10 탄소원자들의 사슬을 포함한다.
특히 바람직한 히드로카르빌기는 알킬기이다. 그 결과, 여기서 열거된 치환기기중에서 일반화된, 그러나 보다 바람직한 치환기는 기술어 "히드로카르빌" 을 "알킬"로 치환함으로써 인용될 수 있다.
알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸 n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실, 옥틸등을 포함한다. 적합한 알케닐 라디칼의 예는 에테닐(비닐), 2-프로페닐, 3-프로페닐, 1,4-펜타디에닐, 1,4-부타디에닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 데세닐등을 포함한다. 알키닐 라디칼의 예는 에티닐, 2-프로피닐, 3-프로피닐, 데시닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐등을 포함한다.
용어 "히드로카르빌"을 사용할 경우 말단의 "yl"을 제거하고 적당한 접미사를 첨가하는 통상적인 실행은 얻어진 이름으로 하여금 한가지 또는 그 이상의 치환기에 대한 상당한 유사성을 가져오기 때문에 항상 따르지 않는다는 것을 제외하고는 통상적 화학 접미사 명명법을 따른다. 따라서, 히드로카르빌 에테르는 통상적인 화학 명명법의 법칙을 따를 경우 보다 적합할 수 있는 "히드로카르복시" 기 보다는 "히드로카르빌옥시"로서 참고한다. 한편, -C(CO)O- 기능기를 포함하는 히드로카르빌기는 그 접미사를 사용할 때 어떤 모호성도 존재하지 않으므로 히드로카르보일기로서 참고한다. 당업자가 인지하겠지만, C1알케닐기와 같이 존재할 수 없는 치환기는 용어 "히드로카르빌"에 의해 포함되지 않는다.
용어 "카르보닐"은, 단독 또는 조합으로 -C(=0)-기를 의미하고 여기서 남아있는 두개의 결합(원자가)은 각각 치환된다. 용어 "티올" 또는"술프히드릴" 은 단독 또는 조합으로 -SH기를 의미한다. 용어 "티오" 또는 "티아"는 단독 또는 조합으로, 티아에테르기; 즉, 에테르 산소가 황원자에 의해 치환된 에테르기를 의미한다.
용어 "아미노"는 단독 또는 조합으로, 아민 또는 -NH2기를 의미하고, 반면 용어 모노-치환된 아미노는 단독 또는 조합으로 치환된 아민 -N(H)(치환기)기를 의미하고 여기서 하나의 수소원자가 치환기로 치환되고, 디-치환된 아민은 N(치환기)2을 의미하고 여기서 아미노기의 두개의 수소원자는 각각 선택된 치환기로 치환된다. 아민, 아미노기 및 아미드는 아미노 질소의 치환정도에 따라 일차(I°), 이차(II°) 또는 삼차(III°) 또는 비치환, 모노-치환, 또는 디-치환으로서 나타낼 수 있다. 사차아민(IV°)은 양으로 하전되고 짝이온을 동반하는 네 개의 치환기(N+(치환기)4)를 갖는 질소를 의미하고 N-옥시드는 하나의 치환기가 산소임을 의미하고 그 기는 전하가 내부적으로 보완되는 (-N+(치환기)3)-O-)로서 나타낸다.
용어 "시아노"는 단독 또는 조합으로 -C-삼중결합-N (-CN)기를 의미한다. 용어 "아지도"는 단독 또는 조합으로, -N-이중결합-N-이중결합-N-(-N=N=N-)기를 의미한다.
용어 "히드록실"은 단독 또는 조합으로 -OH기를 의미한다. 용어 "니트로"는 단독 또는 조합으로 -NO2기를 의미한다.
용어 "아조"는 단독 또는 조합으로, -N=N- 기를 의미하며 여기서 끝에 위치한 결합들은 각각 치환된다. 용어 "히드라지노" 는 단독 또는 조합으로, -NH-NH-기를 의미하고 여기서 남아있는 두 개의 결합은(원자가) 각각 치환된다. 히드라지노기의 수소원자들은 각각 치환기로 치환될 수 있고 질소원자들은 산첨가염을 형성하거나 사차화될 수 있다.
용어 "술포닐"은 단독 또는 조합으로, -S(O)2-기를 의미하고 남아있는 두 개의 결합(원자가)은 각각 치환될 수 있다. 용어 "술폭시도" 는 단독 또는 조합으로, -S(=O)1-기를 의미하고 여기서 남아있는 두개의 결합(원자가)은 각각 치환될 수 있다. 용어 "술포닐아미드"는 단독 또는 조합으로 -S(=O)2-N= 기를 의미하고 여기서 남아있는 세개의 결합(원자가)은 각각 치환될 수 있다. 용어 "술핀아미도"는 단독 또는 조합으로 -S(=O)1N= 기를 의미하고 여기서 남아있는 세 개의 결합(원자가)은 각각 치환될 수 있다. 용어 "술펜아미드"는 단독 또는 조합으로 -S-N= 기를 의미하고 여기서 남아있는 세개의 결합(원자가)은 각각 치환될 수 있다.
용어 "히드로카르빌옥시"는 단독 또는 조합으로 히드로카르빌 에테르 라디칼을 의미하고 여기서 용어 히드로카르빌은 상기 정의한 바와 같다. 적당한 히드로카르빌 에테르 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 알릴옥시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시등을 포함한다. 용어 "시클로히드로카르빌"은 단독 또는 조합으로 3 내지 약 8 탄소원자, 바람직하게는 약 3 내지 약 6 탄소원자를 포함하면서 시클릭인 히드로카르빌 라디칼을 의미한다. 용어 "시클로히드로카르빌히드로카르빌"은 상기 정의한 시클로히드로카르빌에 의해 치환되고 또한 상기 정의한 히드로카르빌 라디칼을 의미한다. 이러한 시클로히드로카르빌히드로카르빌의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로옥티닐등을 포함한다.
용어 "아릴"은 단독 또는 조합으로 페닐, p-톨릴, 4-메톡시페닐, 4-(tert-부톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-히드록시페닐등과 같이, 히드로카르빌, 히드로카르빌옥시, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로등으로 부터 선택된 한 가지 또는 그 이상의 치환기를 선택적으로 동반하는 페닐 또는 나프틸 라디칼을 의미한다. 용어 "아릴히드로카르빌"은 단독 또는 조합으로, 벤질, 2-페닐에틸등과 같이 상기 정의한 아릴 라디칼에 의해 하나의 수소원자가 치환된 상기 정의한 히드로카르빌 라디칼을 의미한다. 용어 "아릴히드로카르빌옥시카르보닐"은 단독 또는 조합으로, 용어 "아릴히드로카르빌"이 상기 주어진 의미를 갖는 화학식 -C(0)-0- 아릴히드로카르빌의 라디칼을 의미한다. 아릴히드로카르빌옥시카르보닐 라디칼의 예는 벤질옥시카르보닐이다. 용어 "아릴옥시"는 용어 아릴이 상기에 주어진 의미를 갖는 화학식 아릴 -O-의 라디칼을 의미한다. 용어 "방향족 환"은 치환된-방향족 환 술폰아미드, 치환된-방향족 환 술핀아미드 또는 치환된-방향족 환 술펜아미드와 같이 조합형태로 상기 정의한대로 아릴 또는 헤테로아릴을 의미한다.
용어 "히드로카르빌로일" 또는 "히드로카르빌카르보닐"은 단독 또는 조합으로 히드로카르빌카르복실산으로부터 유도된 아실 라디칼을 의미하고, 그 예로는 아세틸, 프로피오닐, 아크릴로일, 부티릴, 발레릴, 4-메틸발레릴등을 포함한다. 용어 "시클로히드로카르빌카르보닐"은 시클로프로판카르보닐, 시클로헥센카르보닐, 아다만탄카르보닐등과 같은 단환식 또는 가교된 시클로히드로카르빌카르복실산으로부터 또는 예를 들면, 1,2,3,4-테트라히드로-2-나프토일, 2-아세트아미도-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프토일과 같은 히드로카르빌로일아미노기에 의해 선택적으로 치환된 벤즈-축합 단환식 시클로히드로카르빌카르복실산으로부터 유도된 아실기를 의미한다. 용어 "아릴히드로카르빌로일" 또는 "아릴히드로카르빌카르보닐"은 페닐아세틸, 3-페닐프로페닐(신나모일), 4-페닐부티릴, (2-나프틸)아세틸, 4-클로로히드로신나모일, 4-아미노신나모일, 4-메톡시신나모일등과 같은 아릴-치환 히드로카르빌카르복실산으로부터 유도된 아실 라디칼을 의미한다.
용어 "아로일" 또는 "아릴카르보닐"은 방향족 카르복실산으로부터 유도된 아실 라디칼을 의미한다. 이러한 라디칼의 예는 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-카르복실벤조일, 4-(벤질옥시카르보닐)벤조일, 2-나프토일, 6-카르복시-2 나프토일, 6-(벤질옥시카르보닐)-2-나프토일, 3-벤질옥시-2-나프토일, 3-히드록시-2-나프토일, 3-(벤질옥시포름아미도)-2-나프토일등과 같은 방향족 카르복실산, 선택적으로 치환된 벤조 또는 나프토산을 포함한다.
헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴히드로카르빌옥시카르보닐 또는 헤테로시클로히드로카르빌기 등의 헤테로시클릴(헤테로시클로) 또는 헤테로시클로히드로카르빌 부분은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 내지 네 개의 헤테로 원자를 포함하는 포화된 또는 부분적으로 비포화된 단환식, 이환식 또는 삼환식 헤테로고리이고, 이는 탄소원자상에서 할로겐, 알킬, 알콕시, 옥소기등에 의해, 및/또는 이차 질소원자(즉, -NH-)상에서 히드로카르빌, 아릴히드로카르빌옥시카르보닐, 히드로카르빌로일, 아릴 또는 아릴히드로카르빌에 의해, 또는 삼차 질소원자(즉, -N=)상에서 탄소원자를 통해 부착된 옥시도에 의해 선택적으로 치환된다. 세개의 치환기를 갖는 삼차 질소 원자는 또한 N-옥시드[=N(O)-]기를 또한 형성한다. 이러한 헤테로시클릴기의 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐등이다.
헤테로아로일, 헤테로아릴옥시카르보닐, 또는 헤테로아릴히드로카르빌로일(헤테로아릴히드로카르빌 카르보닐)기 등의 헤테로아릴 부분은 헤테로 원자를 포함하고 상기 헤테로시클릴의 정의와 관련하여 기술한대로 선택적으로 치환되는 방향족 단환식, 이환식 또는 삼환식 헤테로시클이다. "헤테로아릴"기는 환에서 탄소가 아닌 하나, 둘, 셋 또는 네 개의 원자들을 포함할 수 있는 방향족 헤테로시클릭 환 치환기이다. 이러한 헤테로원자들은 질소, 황 또는 산소가 될 수 있다. 헤테로아릴기는 두개의 6-원 환 또는 오- 및 6-원 환을 포함하는 단일 오- 또는 6-원 환 또는 축합 환 시스템을 포함할 수 있다. 전형적인 헤테로아릴기는 피리딜, 피라질, 피리미디닐, 및 피리다지닐과 같은 6-원 환; 1,3,5-, 1,2,4- 또는 1,2,3-트리아지닐, 이미다질, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, 또는 1,3,4-옥사디아졸릴 및 이소티아졸릴기와 같은 5-원 환 치환기; 벤조티오푸라닐, 이소벤조티오푸라닐, 벤조이소옥사졸릴, 벤조옥사졸릴, 퓨리닐 및 안트라닐릴기와 같은 육/5-원 축합 환; 및 1,2-, 1,4-, 2,3- 및 2,1-벤조피로닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀸아졸리닐, 및 1,4-벤조옥사지닐기와 같은 육/6-원 축합환을 포함한다.
용어 "시클로히드로카르빌히드로카르빌옥시카르보닐"은 화학식 시클로히드로카르빌히드로카르빌-O-COOH의 시클로히드로카르빌히드로카르빌옥시카르복실산으로부터 유도된 아실기를 의미하고 여기서 시클로히드로카르빌히드로카르빌은 상기 주어진 의미를 갖는다. 용어 "아릴옥시히드로카르빌로일" 은 화학식 아릴-O-히드로카르빌로일의 아실 라디칼을 의미하고 여기서 아릴 및 히드로카르빌로일은 상기 주어진 의미를 갖는다. 용어 "헤테로시클릴옥시카르보닐"은 헤테로시클릴-O-COOH 으로부터 유도된 아실기를 의미하고 여기서 헤테로시클릴은 상기 정의한 대로이다. 용어 "헤테로시클릴히드로카르빌로일"은 헤테로시클릴-치환 히드로카르빌카르복실산으로부터 유도된 아실 라디칼을 의미하고 여기서 헤테로시클릴은 상기 주어진 의미를 갖는다. 용어 "헤테로시클릴히드로카르빌옥시카르보닐"은 헤테로시클릴-치환 히드로카르빌-O-COOH 로부터 유도된 아실 라디칼을 의미하고 여기서 헤테로시클릴은 상기 주어진 의미를 갖는다. 용어 " 헤테로아릴옥시카르보닐"은 헤테로아릴-O-COOH 로 나타나는 카르복실산으로부터 유도된 아실 라디칼을 의미하고 여기서 헤테로아릴은 상기 주어진 의미를 갖는다.
용어 "아미노카르보닐"은 단독 또는 조합으로 아미노-치환 카르복실산으로부터 유도된 아미노-치환 카르보닐(카바모일)기를 의미하고 여기서 아미노기는 수소, 히드로카르빌, 아릴, 아랄킬, 시클로히드로카르빌, 시클로히드로카르빌히드로카르빌 라디칼 등으로부터 선택된 치환기를 포함하는 일차, 이차 도는 삼차 아미노기가 될 수 있다. 용어 "아미노히드로카르빌로일"은 아미노-치환 히드로카르빌카르복실산으로부터 유도된 아실기를 의미하고 여기서 아미노기는 수소, 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로히드로카르빌, 시클로히드로카르빌히드로카르빌 라디칼 등으로부터 각각 선택된 치환기를 갖는 일차, 이차 또는 삼차 아미노기가 될 수 있다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다. 용어 "할로히드로카르빌"은 상기 정의한 의미를 갖는 히드로카르빌 라디칼을 의미하고 여기서 하나 또는 그 이상의 수소들은 할로겐으로 치환된다. 이러한 할로히드로카르빌 라디칼의 예는 클로로메틸, 1-브로모에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1,1,1-트리플루오로에틸 등을 포함한다. 용어 퍼플루오로히드로카르빌은 히드로카르빌기를 의미하고 여기서 각각의 수소는 불소 원자로 치환되어왔다. 이러한 퍼플루오로히드로카르빌기의 예는 상기 트리플루오로메틸 이외에도 퍼플루오로부틸, 퍼플루오로이소프로필, 퍼플루오로도데실 및 퍼플루오로데실이다.
이하 표 1 부터 표 31까지는, 치환기를 예시하는 구조식으로서 여러가지 예상되는 술포닐 2가 아릴 또는 헤테로아릴 히드록삼산 화합물을 나타낸다. 화합물의 각 기가 포괄적인 화학식으로 도시된 다음, 포괄적 구조에서 나타난 명확한 위치에 부착될 수 있는 여러가지 치환기를 구성하는 일련의 바람직한 일부 또는 기가 도시된다. 치환기 부호, 예를 들면 R1, R2, X는 각 표에서 나타낸 바와 같고, 로마숫자를 가지는 구조식에 있어서 여기 어느 곳에서 나타낸 것과 다르다. 하나 또는 두개의 결합 (직선)은 도시된 화합물에서 각각의 부착 위치를 나타내기 위하여 그들 치환기들과 함께 나타낸다. 이 시스템은 화학적 의사소통 기술에서 잘 알려져 있으며 과학적 논문 및 프레젠테이션에서는 폭넓게 사용된다.
치료방법
병적 세포간질 메탈로프로테아제 활성과 관련된 질병을 가지는 호스트 포유동물의 치료방법이 또한 예상된다. 이 방법은 전술한 화합물을 그러한 질병을 가지는 포유동물 호스트에 MMP 효소를 저해하는 데 유효한 양으로 투여하는 것으로 이루어진다. 복수의 회수로 반복하여 투여하는 것이 특히 예상된다.
본 화합물은 병적 세포간질 메탈로프로테아제 활성과 관련된 질병을 가지는 마우스, 래트, 토끼, 개, 말, 원숭이, 침팬지 또는 사람과 같은 영장류와 같은 호스트 포유동물를 치료하는 데 사용된다.
또한 TNF-α 전환효소와 같은 메탈로프로테아제의 활성에 의해 영향을 받을 수 있는 질병상태의 치료에서 본 화합물의 유사한 이용이 예상된다. 그러한 질병상태의 예로서는 쇽 및 패혈증의 급성반응, 응고반응, 출혈 및 심혈관질환, 열 및 염증, 식욕부진 및 악액질을 들 수 있다.
병적 세포간질 메탈로프로테아제 활성과 관련되는 질병상태의 치료에서, 본 MMP 저해제 화합물은 적당하다면, 무기 또는 유기산으로부터 유도된 아민염의 형태로 사용될 수 있다. 예가 되는 산염은 다음의 것들을 포함하나 거기에 국한되지는 않는다: 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 시트레이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레이트, 메탄술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 메실레이트 및 운데카노에이트.
또한, 염기성 함질소기는 수용성을 증가시키기 위하여, 염화, 브롬화 및 요오드화, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸과 같은 할로겐화 저급 알킬(C1-C6); 디메틸, 디에틸, 디부틸과 같은 디알킬 술페이트, 및 디아밀 술페이트; 염화, 브롬화 및 요오드화, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 도데실과 같은 할로겐화 긴 사슬(C8-C20); 브롬화 벤질 및 펜에틸과 같은 할로겐화 아랄킬 및 기타의 작용제로 4차화될 수 있다. 그럼으로써 수용성 또는 지용성 또는 분산성 생성물을 원하는 대로 얻는다. 염은 염기성 화합물을 원하는 산과 결합시킴으로써 형성된다.
산인 본 발명에서 유용한 다른 화합물은 또한 염을 형성할 수 있다. 예로서는 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알카리금속 또는 알카리토금속을 가진 염 또는 유기 염기 또는 염기성 4차 암모늄염을 가진 염을 포함한다.
몇몇 경우에, 염은 본 발명의 화합물의 분리, 정제 또는 분석을 보조하는 역할로서 사용될 수 있다.
MMP 효소저해 유효량을 단일 또는 분할된 양으로 호스트 포유동물에 투여할 때, 총 하루 상용량은 예컨대, 하루에 약 0.001 내지 약 100 mg/kg체중, 바람직하게 하루에 약 0.001 내지 약 30 mg/kg체중, 더 통상 약 0.01 내지 약 10 mg의 양이 될 수 있다. 용량단위의 조성물은 하루용량을 채우기 위해 동등한 양 또는 그 양의 분할량을 포함할 수 있다. 적당한 용량은 1일당 여러 번의 서브도스로 투여될 수 있다. 1일당 여러번의 용량은 또한 총 하루 상용량을 증가시킬 수 있고, 이러한 투약은 약을 처방하는 사람에 의해 결정되어야 한다.
본 발명의 화합물 및/또는 조성물로 질병상태를 치료하기 위한 투여방법은 환자의 타입, 나이, 체중, 성별, 식이 및 의학적 상태, 병의 심각성, 투여경로, 활성, 효능과 같은 약물학적 고려, 사용되는 특정화합물의 약물동력학적 및 독성학적 프로파일, 약물 송달시스템이 사용되는지, 화합물이 약물조합의 일부로서 투여되는지를 포함하여 다양한 요인에 따라 선택된다. 따라서, 실제로 사용되는 투여방법은 광범위하게 다양할 수 있고, 따라서, 상술된 바람직한 투여방법에서 벗어날 수 있다.
본 발명에 유용한 화합물은 약제학적 조성물로서 제형화될 수 있다. 그런 다음, 그러한 조성물은 종래의 무독성인 약제학적으로 가능한 담체, 보조약 및 비히클을 원하는 대로 포함하는 용량단위의 제형의 형태로 경구로, 비경구로, 흡입스프레이에 의해, 직장으로 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 국소적 투여는 경피적 패치 또는 이온도입법 장치와 같은 경피적 투여방법의 사용을 또한 포함할 수 있다. 여기서 사용된 비경구라는 용어는 피하주사, 정맥주사, 근육주사, 흉골주사 또는 주입기술을 포함한다. 약물의 제형은, 예를 들면, Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania; 1975 및 Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980에서 논의된다.
주사가능제제, 예를 들면, 무균의 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액은 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당기술에 따라서 제형화될 수 있다. 무균의 주사가능제제는 또한 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액과 같이, 무독성의 비경구적으로 수용가능한 희석제 또는 용매 중 무균의 주사가능 용액 또는 현탁액이 될 수 있다. 사용될 수 있는 가능한 비히클 및 용매는 물, 링거액 및 등장의 염화나트륨용액이다. 더욱이, 무균의, 불휘발성 오일이 용매 또는 현탁매질로서 알맞게 사용될 수 있다. 이 목적을 위해서, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 포함하여 어떤 혼합 불휘발성 오일을 사용할 수 있다. 게다가, 올레산과 같은 지방산도 주사가능제제의 제조에 사용될 수 있다. 디메틸 아세트아미드, 이온성 및 비이온성 세제, 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 계면활성제가 사용될 수 있다. 전술된 바와 같이 용매 및 습윤제의 혼합물이 또한 유용하다.
약물을 직장내 투여하기 위한 좌제는 평소 온도에서는 고체이나 직장내 온도에서 액체로 존재해 직장내에서 녹아 약물을 방출할 수 있는 코코아버터, 합성 모노-, 디-, 또는 트리글리세리드와 같은 적당한 무자극성 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조할 수 있다.
경구투여를 위한 고체제형은 캡슐, 정제, 환제, 산제 및 과립제를 포함할 수 있다. 이러한 고체제형에서, 본 발명의 화합물은 통상 지정된 투여경로에 적합한 하나 또는 그 이상의 보조약과 결합된다. 경구로 투여되는 화합물이라면, 락토오스, 수크로스, 전분파우더, 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 알킬 에스테르, 탈크, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘염, 젤라틴, 아카시아고무, 나트륨 알지네이트, 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 폴리비닐알콜과 혼합될 수 있고, 그런 다음 편리한 투여를 위해 정제화되거나 또는 캡슐화될 수 있다. 이러한 캡슐 또는 정제는 히드록시프로필메틸 셀룰로스 중 활성 화합물을 분산시켜 제공될 수 있는 바와 같이 제어방출형 제제를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 제형은 또한 시트르산나트륨, 탄산 또는 중탄산 마그네슘 또는 칼슘과 같은 완충제를 더 포함할 수 있다. 정제 및 환제는 장용성제피로 추가로 제조될 수 있다.
치료목적의 비경구투여를 위한 제형은 수성 또는 비수성 등장 무균주사 용액 또는 현탁액의 형태가 될 수 있다. 이들 용액 및 현탁액은 경구투여를 위한 제형에 사용되는 것으로 언급된 하나 또는 그 이상의 담체 또는 희석제를 함유하는 무균의 산제 또는 과립제로부터 제조될 수 있다. 화합물을 물, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 에탄올, 옥수수기름, 면실유, 낙화생유, 참기름, 벤질알콜, 염화나트륨 및/또는 다양한 완충액에 용해시킬 수 있다. 다른 보조제 및 투여모드가 약제학기술분야에서 널리 잘 알려져 있다.
경구투여를 위한 액체제형은 물과 같이 당기술에서 통상 사용되는 비활성 희석액을 포함하는, 약제학적으로 수용가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서제를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁제, 및 감미제, 조미제, 및 방향제와 같은 보조제를 더 포함할 수 있다.
단일 제형을 제조하기 위해, 담체물질과 결합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 포유동물 호스트와 투여의 특정 모드에 따라 다양하다.
유용한 화합물의 제조
본 발명의 화합물의 제조에 유용할 수 있는 실례의 화학적 변형을 따르는 제조방법이 논의 및 반응식에서 제공된다. 이들 합성은, 여기서 논의되는 모든 반응과 같이, 원한다면 질소 또는 아르곤과 같은 건조 비활성분위기하에서 수행될 수 있다. 당업자에게 공지된 몇몇 선택된 반응은 건조공기와 같은 건조분위기하에서 수행될 수 있는 반면, 다른 합성공정, 예를 들면, 수성의 산 또는 염기 에스테르 또는 아미드 가수분해는 실험실공기하에서 수행할 수 있다.
상기에서 W로 정의된 본 발명의 아릴 및 헤테로아릴 화합물은 당업자에게 공지된 바와 같은 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 이하의 논의는 단지 하나만 특정지어 언급할지라도 두 방향족계, 즉 헤테로방향족 및 탄소방향족을 가리키는 것으로 이해되어야 한다.
일반적으로, 출발물질 및 반응조건의 선택은 당업자에게 잘 공지되어 있는 것처럼 다양할 수 있다. 통상, 당업자에 의해 요구되고 선택되는 대로 여러가지 다른 변화가 적용될 수 있으므로 어떤 단일 세트의 조건에도 제한되지 않는다. 조건은 또한 작은 스캐일의 제법이냐 또는 큰 스캐일의 제법이냐와 같이 특정 목적에 적합하도록 원하는 대로 선택될 것이다. 어느 경우에나, 덜 안전하거나 또는 환경에 바람직하지 않은 물질 또는 시약의 사용은 통상 최소화될 것이다. 이러한 덜 바람직한 물질의 예는 디아조메탄, 디에틸에테르, 중금속염, 디메틸술피드, 몇몇 할로겐화용매, 벤젠 등이다. 게다가, 많은 출발물질은 카달로그로부터의 상업적 공급으로부터 또는 다른 예비물질을 통하여 얻을 수 있다.
y가 1인 본 발명의 방향족 화합물은 술피드로 오르토위치가 치환된 방향족(예, 벤젠)고리에 결합한 카르보닐기를 전환시킴으로써 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 술피드화합물은 오르토 플루오르화합물의 친핵치환반응을 통해 제조할 수 있다.
친핵체는 아래에서 논의되는 아릴티올로부터 제조된 티올 또는 티올레이트 음이온이 될 수 있다. 바람직한 티올은 4-페녹시벤젠티올이고 이것은 환류온도에서 이소프로필알콜 중 탄산칼륨을 사용하여 음이온(티올레이트)으로 원위치에서 변환된다.
카르보닐기는 알데히드, 케톤 또는 카르복실산 유도체, 즉 보호된 카르복실산 또는 히드록사메이트가 될 수 있다. 바람직한 카르보닐기는 알데히드이고, 바람직한 알데히드는 2-플루오로벤즈알데히드(오르토-플루오로벤즈알데히드)이다. 케톤은 술피드의 산화를 위해 이하 논의되는 바와 같은 시약을 사용하여 또는 당기술에서 잘 알려진 다른 방법을 사용하여 산 및/또는 산 유도체로 산화시킴으로써 변환시킬 수 있다. 이 산화공정은 원한다면 동일한 반응계, 즉 동일한 포트에서 술피드 중간체를 대응하는 술폰으로 산화시킬수 있는 것이 주목된다.
그런 다음 카르보닐기는 원한다면 음이온과 반응하여 호모로게이션되어 부가화합물을 형성할 수 있다. 호모로게이션 시약의 예는 테트라에틸 디메틸암모니움메닐렌디포스포네이트 또는 트리메틸오르토포르메이트와 같은 트리-치환 메탄화합물이다. 테트라에틸 디메틸암모니움메틸렌디포스포네이트가 바람직하다. 반응 생성물의 가수분해는 방향족고리상에 본 발명의 술피드로 치환된 페닐아세트산을 제공할 수 있다. 산가수분해가 바람직하다. 산 및 염기는 이하 논의되고 염산이 바람직하다.
그런 다음, 술피드는 이하 논의되는 바와 같이 하나 또는 두개의 공정으로 산화되어 술폰을 형성할 수 있다. 바람직한 산화제는 아세트산 중 과산화수소이다. 그 후, 본 발명의 카르복실산 생성물 또는 중간체는 에스테르와 같은 보호된 유도체로 변환될 수 있고, 또는 히드록실아민 또는 보호된 히드록실아민, 즉 히드록사메이트와 반응시키기 위해 활성화된 카르복실기로 변환될 수 있다. 산의 히드록사메이트로의 변환은 커플링공정 및 원한다면, 보호기의 제거로서 이하에서 논의된다.
바람직한 보호된 히드록삼산 유도체는 O-테트라히드로피라닐화합물이고 바람직한 커플링공정은 중간체 히드록시벤조트리아졸 활성화 에스테르를 형성하기 위한 커플링반응을 위해 디이미드(EDC), 히드록시벤조트리아졸 및 CMF 용매를 사용한다. THP 보호기의 제거를 위한 바람직한 시약은 염산이다.
본 발명의 화합물을 형성하기 위해 카르보닐기에 대해 알파탄소에서 산의 알킬화는 먼저 염기를 사용하여 음이온을 형성함으로써 수행될 수 있다. 염기는 아래에서 논의된다. 바람직한 염기는 리튬아미드, 금속히드리드 또는 리튬알킬과 같은 장해성 및/또는 비친핵성 강염기이다.
음이온의 생성시 또는 생성후, 알킬화제(친전자체)를 가해 친핵치환반응시킨다. 이러한 알킬화제의 제한되지 않는 예는 할로알칸, 디할로알칸, 또한 활성화 에스테르기 또는 활성화 에스테르류에 의해 치환된 할로알칸 및 술페이트 에스테르로 치환된 알칸이다.
활성화 에스테르기는 당기술에 잘 알려져 있고, 예를 들면 알콜 또는 할로화합물의 활성화에스테르, 토실레이트, 트리플레이트 또는 메실레이트 활성화 에스테르의 브로모-, 요오도- 또는 클로로- 유도체와 같은 할로알콜의 에스테르를 포함할 수 있다. 여기서, R2및 R3이 상기 정의된 바와 같이 함께 결합된 화합물은 디-치환 알킬화제, 즉 동일분자에서 두개의 이탈기를 가진 알킬화제를 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 1,5-디할로-디에틸에테르 또는 하나 또는 그 이상의 할로겐를 대체하는 하나 또는 그 이상의 술페이트 에스테르 이탈기를 포함하는 유사한 시약이 피란고리를 형성하기 위해 사용될 수 있다. 유사한 황, 질소 또는 보호된 질소 알킬화제가 티오피란 또는 피페리딘고리를 형성하기 위해 사용될 수 있다. 티오피란은 여기에서 논의된 방법을 사용하여 설폭사이드 또는 술폰을 형성하기 위해 산화될 수 있다. 당기술에서 잘 알려진 바와 같이 친전자성 시약내 이탈기는 상기 논의된 바와 같이 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐 또는 술포네이트 에스테르, 예를 들어 톨루엔술포네이트(토실레이트), 트리플레이트, 메실레이트 등과 같은 활성화 에스테르일 수 있다.
보호되거나 또는 보호되지 않을 수 있는 아미노산(질소 헤테로고리)을 포함할 수 있는, R2및 R3로 정의된 시클릭아미노산, 헤테로고리 또는 알파-아미노산의 본 발명의 화합물로의 변환은 알킬화 또는 아실화에 의해 달성될 수 있다. 카르복실산기는 메틸, 에틸, tert-부틸 등과 같은 알킬에스테르 또는 테트라히드로피라닐 에스테르 또는 벤질과 같은 아릴알킬 에스테르와 같은 기로 보호될 수 있고 또는 카르복실산으로 남을 수 있다. 에틸에스테르와 같이 보호된 아미노산이 바람직하다. 헤테로고리기 상의 치환기는 상기 정의된 바와 같고 수소, tert-부톡시카르보닐(BOC 또는 tBOC), 벤질옥시카르보닐(Z) 및 이소-부틸옥시카르보닐기를 포함할 수 있다. 게다가, 아민은 N-치환기가 수소가 아닐때, 본 발명의 생성물인 동시에 보호된 중간체가 되는 것으로 고려될 수 있다.
본 발명의 화합물의 아미노산 부분 상의 질소치환기는 다양화될 수 있다. 게다가, 그 변형은 본 발명의 화합물을 제조하는 당업자의 필요와 목적에 따라 합성공정의 서로 다른 단계에서 달성될 수 있다. 질소의 측쇄의 변화는 수소치환기를 알킬, 아릴알킬, 알켄 또는 알킨으로 대체하는 것을 포함할 수 있다.
이것은 아민을 원하는 측쇄의 할로- 또는 술페이트 에스테르(활성화 에스테르)유도체와 같은 친전자체로 알킬화시키는 것과 같이 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 수행될 수 있다. 알킬화반응은 상기 논의되 바와 같이 염기의 존재하에서 그리고 상기 논의된 바와 같이 순수 또는 혼합 용매에서 전형적으로 수행된다. 바람직한 염기는 탄산칼륨이고 바람직한 용매는 DMF이다.
따라서 형성된 알켄, 아릴알켄, 아릴알킨 및 알킨은 금속촉매 및 수소로 수소첨가반응시켜 본 발명의 알킬 또는 아릴알킬 화합물로 환원시킬 수 있고 알킨 또는 아릴알킨은 여기에 논의된 바와 같이 촉매적 수소첨가 조건하에서 또는 불활성화 금속 촉매로 알켄, 아릴알켄, 아릴알칸 또는 알칸으로 환원시킬 수 있다. 촉매는 예를 들면, Pd, 탄소상 Pd, Pt, PtO2등을 포함할 수 있다. 덜 강한 촉매(불활성)는 퀴놀린 및/또는 황과 함께 BaCO3상의 Pd 또는 Pd와 같은 것을 포함한다.
아민 질소의 알킬화를 위한 또 다른 방법은 환원적 알킬화이다. 당기술에서 잘 알려져 있는 이 공정은 2차 아민을 보란, 보란:THF, 보란:피리딘, 수소화알루미늄리튬과 같은 환원제의 존재하에서 알데히드 또는 케톤으로 처리하는 것이다. 다른 방법으로, 환원적 알킬화는 금속촉매 존재하, 수소첨가조건에서 수행될 수 있다. 촉매, 수소압력 및 온도는 논의되어지고 당기술에서 잘 알려져 있다. 바람직한 환원적 알킬화 촉매는 보란:피리딘 착체이다.
중간체가 카르복실산인 경우에, 당기술에서 잘 알려진 표준 커플링반응이 보호된 중간체를 포함하는 본 발명의 화합물을 형성하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 산은 산염화물, 혼합된 무수물 또는 활성화 에스테르로 변환될 수 있고 알콜, 아민, 히드록실아민 또는 보호된 히드록실아민과 염기 존재하에서 반응하여 아미드, 에스테르, 히드록삼산, 보호된 히드록삼산을 형성할 수 있다. 이것은 상기 논의된 바와 같은 동일한 생성물이다. 염기는 상기에서 논의되어지고 N-메틸-모르폴린, 트리에틸아민 등을 포함한다.
이런 종류의 커플링반응은 당기술, 특히 펩티드 및 아미노산 화학과 관련된 기술분야에서 잘 알려져 있다. 원한다면, 보호기의 제거가 논의되는 바와 같이 염기 가수분해 또는 교환 또는 산 교환 또는 가수분해와 같은 표준 가수분해 조건을 사용하여 달성될 수 있다.
반응식 및/또는 논의는 또한 에스테르 또는 아미드로 보호된 카르복실산을 THP기와 같은 O-아릴알킬에테르 또는 O-시클로알콕시알킬에테르기와 같은 히드록삼산 유도체로 전환하는 것을 나타낸다. 산 또는 산 유도체를 히드록실아민 또는 히드록실아민 유도체로 처리하여 히드록삼산 또는 히드록사메이트 유도체를 형성시키는 방법이 상기에서 논의되어진다. 히드록실아민은, 카르복실이 에스테르 또는 아미드로 보호된 전구체 화합물을 하나 또는 그 이상의 히드록실아민 염산물 또는 히드록실아민 동등물로 실온 또는 그 이상의 온도에서 처리하여 히드록삼산을 직접 생성하는 교환반응에 사용될 수 있다. 용매는 여기에 목록되는 바와 같이 통상 양자성 용매 또는 양자성 용매 혼합물이다.
이 교환반응은 추가의 산을 첨가하여 더 촉매화될 수 있다. 다른 방법으로, 용매로서 사용되는 알콜의 염과 같은 염기, 예를 들면, 메탄올 중 나트륨메톡시드가, 원위치에서 에스테르 또는 아미드와 교환될 수 있는 히드록실아민 염산염으로부터 히드록실아민을 형성하기 위하여 사용될 수 있다. 상기 언급한 바와 같이, 교환반응은 테트라히드로피라닐-히드록실아민(THPONH2), 벤질히드록실아민(BnONH2), O-(트리메틸실릴)히드록실아민 등과 같은 보호된 히드록실아민으로 수행될 수 있다. 이 경우에 생성된 화합물은 테트라히드로피라닐(THP), 벤질 (Bn) 또는 TMS 히드록삼산 유도체이다. 원한다면, 분자의 또 다른 부분에서 그 이상의 변형 또는 이후의 방치 후, 보호기의 제거가 상기 논의된 바와 같은 THP기의 산가수분해 또는 수소와 팔라디움, 백금, 탄소 상의 팔라디움 또는 니켈과 같은 금속 촉매를 이용한 벤질기의 환원적 제거와 같이 당기술에서 잘 알려진 표준방법에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 알파-아미노산 또는 알파-히드록시 카르복실산 또는 보호된 카르복실산, 히드록사메이트 또는 히드록삼산 유도체 또는 중간체(전구체)는 목록된 바와 같은 산 또는 유도체의 알파탄소로부터 할로겐, 술페이트 에스테르 또는 다른 친전자체를 치환함으로써 제조될 수 있다. 산, 에스테르, 산염화물 등의 할로겐화방법은 당기술에서 잘 알려져 있고, 예를 들면, HVZ 반응, CuCl2로 처리, N-브로모- 또는 N-클로로숙신이미드, I2, 4요오드화 또는 4브롬화 탄소 등을 포함한다. 할로겐은 SN2반응에서 친핵체로 치환될 수 있다. 친핵체는 히드록시드, 암모니아 또는 아민을 포함할 수 있다.
Y가 0이고 z가 1인 본 발명의 아릴 또는 헤테로아릴 카르복실산은 헤테로아릴 또는 아릴 축합락톤으로부터 제조될 수 있다. 축합락톤의 한 예는 프탈리드이다. 바람직한 출발물질은 프탈리드이다. 이 화합물을 메틸렌탄소에서 SN2치환반응시키기 위해 티올, 티올레이트 또는 금속 -SH로 처리하여 본 발명의 술피드 또는 티올화합물 또는 본 발명의 화합물에 대한 중간체를 얻을 수 있다. 바람직한 티올은, 바람직한 염기로서 탄산칼륨의 존재하에 사용되어지는 4-페녹시벤젠티올이다. 술피드는 산을 히드록사메이트 또는 히드록삼산으로 변환시키기 전 또는 그 후, 본 발명의 술폰으로 산화될 수 있다. 바람직한 산화제는 메타-클로로퍼벤조산이다.
바람직한 산 활성화제는 산을 바람직한 시약으로서의 염화옥살릴과 반응시켜 제조된 염화물이다. 프탈리드를 3염화인 또는 브롬화티오닐 등과 같은 할로겐화 시약과 함께 염화아연 또는 브롬화아연과 같은 루이스산으로 처리하여 오르토-(할로알킬)아릴산 또는 오르토-(할로알킬)헤테로아릴산 유도체를 형성할 수 있다. 예로서는 브로모메틸산 브로마이드 및 클로로메틸산 클로라이드를 포함한다. 이들 카르복실산은 보호기, 히드록삼산 또는 히드록삼산 전구체(히드록사메이트)로 유도될 수 있고 또는 필요에 따라 산으로 가수분해될 수도 있다. 바람직한 히드록사메이트 형성제는 O-(트리메틸실릴)히드록실아민 (TMS-히드록실아민)이고 TMS 보호기의 제거는 바람직하게 염산을 사용하여 산가수분해로 달성된다.
본 예에서 염기 존재하에서의 티올 또는 미리형성된 티올레이트에 의한 할로겐의 치환(SN2)은 논의된 및/또는 나타낸 바와 같이 달성될 수 있고 당기술에도 잘 알려져 있다. 다시, 술피드의 산화는 논의된 바와 같이 본 발명의 히드로삼산을 제조하기 위한 카르복실산의 유도체반응 전후에 수행될 수 있다. 보호기의 제거는 본 자료의 어느 곳에서 논의된 바와 같이 산가수분해 또는 환원을 사용하여 수행될 수 있다.
본 발명의 알콜은 필요에 따라 또는 원하는 대로 보호될 수 있고 보호되지 않을 수 있다. 보호기는 THP 에테르, 아실화 화합물 및 다양한 실릴 유도체를 포함할 수 있다. 이들 작용기는 그 보호 및 제거를 포함하여 당기술에서 잘 알려져 있다.
사용될 수 있는 염기의 예는 예를 들면, 수산화 나트륨, 칼륨, 리튬 또는 마그네슘과 같은 금속수산화물, 산화 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 산화물, 탄산 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 탄산물, 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨과 같은 금속 중탄산물, 알킬 아민, 아릴알킬 아민, 알킬아릴알킬 아민, 헤테로시클릭 아민 또는 헤테로아릴 아민과 같은 1차(I°), 2차(II°), 3차(III°) 유기아민, 수산화암모늄 또는 4차 수산화암모늄을 포함할 수 있다. 제한없는 예로서, 그러한 아민은 트리에틸 아민, 트리메틸 아민, 트리이소프로필 아민, 메틸디이소프로필 아민, 디아자비시클로노난, 트리벤질 아민, 디메틸벤질 아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린, N,N'-디메틸피페라진, N-에틸피페리딘, 1,1,5,5-테트라메틸피페리딘, 디메틸아미노피리딘, 피리딘, 퀴놀린, 테트라메틸에틸렌디아민 등을 포함할 수 있다.
통상 아민과 물로부터 제조되는 수산화암모늄의 제한없는 예로서는 수산화암모늄, 수산화 트리에틸암모늄, 수산화 트리메틸암모늄, 수산화 메틸디이소프로필암모늄, 수산화 트리벤질암모늄, 수산화 디메틸벤질암모늄, 수산화 모르폴린윰, 수산화 N-메틸모르폴린윰, 수산화 N,N'-디메틸피페라진윰, 수산화 N-에틸피페리딘윰 등을 들 수 있다. 4차 수산화암모늄의 제한없는 예로서는, 수산화 테트라에틸암모늄, 수산화 테트라메틸암모늄, 수산화 디메틸디이소프로필암모늄, 수산화 벤지메틸디이소프로필암모늄, 수산화 메틸디아자비시클로노닐암모늄, 수산화 메틸트리벤질암모늄, 수산화 N,N-디메틸모르폴린윰, 수산화 N,N,N',N'-테트라메틸피페라젠윰 및 수산화 N-에틸-N'-헥실피페리딘윰 등을 들 수 있다. 수소화칼슘, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화리튬, 나트륨 메톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 칼슘 에톡시드, 마그네슘 에톡시드, 나트륨 아미드, 칼륨 디이소프로필 아미드 등과 같은 금속 수소화물, 아미드 또는 알콜레이트가 또한 적당한 시약이 될 수 있다. 메틸, 페닐, 부틸 이소-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸 리튬과 같은 알킬 또는 아릴 리튬시약, 디메틸술폭시드의 나트륨 또는 칼륨 염, 브롬화 메틸마그네슘 또는 염화 메틸마그네슘과 같은 그리냐르 시약, 디메틸카듐과 같은 유기카듐 시약 등과 같은 유기금속 탈양성자화제가 또한 염형성을 야기하기 위해 또는 반응을 촉매하기 위해 염기로서 역할을 할 수 있다. 4차 수산화암모늄 또는 혼합염이 또한 상전이 결합을 돕는데 또는 상전이 시약으로서의 역할을 하는데 유용하다. 알킬화 반응에 사용되기 위한 바람직한 염기는 상술한 바와 같이 리튬 디이소프로필 아미드이다.
일반적인 반응 매질은 단일 용매, 동종 또는 이종의 혼합용매로 이루어질 수 있으며 또는 단일 또는 혼합 용매계에서 시약으로서 역할을 할 수 있다. 용매는 양성자성, 비양성자성, 2극성 비양성자성이 될 수 있다. 양성자성 용매의 제한없는 예로서는 물, 메탄올(MeOH), 변성된 또는 순수한 95% 또는 무수 에탄올, 이소프로판올 등을 들 수 있다.
전형적인 비양성자성 용매는 아세톤, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 디에틸에테르, tert-부틸메틸에테르(TBME), 크실렌, 톨루엔, 또는 벤젠과 같은 방향족, 에틸아세테이트, 메틸아세테이트, 부틸아세테이트, 트리클로로에탄, 염화메틸렌, 에틸렌디클로라이드(EDC), 헥산, 헵탄, 이소옥탄, 시클로헥산 등을 포함한다. 2극성 비양성자성 용매는 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드(DMAc), 아세토니트릴, 니트로메탄, 테트라메틸유레아, N-메틸피롤리돈 등과 같은 화합물을 포함한다.
용매로서 또는 혼합용매계의 일부로서 사용될 수 있는 시약의 제한없는 예는 염산, 인산, 황산, 아세트산, 포름산, 시트르산, 숙신산, 트리에틸아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 피페리딘, 피라진, 피페라진, 피리딘, 수산화칼륨, 수산화나트륨과 같은 유기 또는 무기 모노- 또는 다- 양성자성 산 또는 염기, 에스테르 또는 아미드를 만들기 위한 알콜 또는 아민 또는 본 발명의 생성물을 만들기 위한 티올 등을 포함한다. 실온 또는 그 이하 또는 적당한 가온(-10℃ 내지 60℃)이 바람직한 반응온도이다. 원한다면, 반응온도는 약 -78℃ 내지 반응 용매 또는 용매의 환류온도로 되어도 좋다. 알킬화 반응의 바람직한 용매는 테트라히드로푸란(THF)이다.
산이 여러 합성 중 많은 반응에서 사용된다. 이 논의되는 예비적 방법 뿐아니라 반응식도 히드록삼산을 생성시키기 위한 THP 보호기의 제거, tert-부톡시카르보닐기의 제거, 히드록실아민/에스테르 교환 등을 위해 산의 사용을 나타낸다. 카르복실산 보호기 또는 유도체의 산가수분해는 당기술에서 잘 알려져 있다. 당기술에서 잘 알려져 있는 바와 같이, 이들 방법은 산 또는 산촉매를 사용할 수 있다. 산은 모노-, 디- 또는 트리-양성자성 유기 또는 무기산이 될 수 있다. 산의 예로서는 염산, 인산, 황산, 아세트산, 포름산, 시트르산, 숙신산, 브롬화수소산, 플루오로화수소산, 카르본산, 아인산, p-톨루엔 술폰산, 트리플루오로메탄 술폰산, 트리플루오로아세트산, 디플루오로아세트산, 벤조산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 2,6-디메틸벤젠술폰산, 트리클로로아세트산, 니트로벤조산, 디니트로벤조산, 트리니트로벤조산 등을 들 수 있다. 염화알루미늄, 보론트리플로라이드, 안티모니 펜타플루오라이드 등과 같은 루이스산이 또한 사용될 수 있다.
본 화합물은 아민의 질소가 아실화되어 예를 들면, 아미노산 카바메이트로 된 화합물을 포함할 수 있다. 이들 카바메이트의 제한없는 예는 카르보벤즈옥시카르보닐(Z, CBZ, 벤질옥시카르보닐), 이소부톡시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐 (BOC, t-BOC) 화합물이다. 이 물질은 상기 논의된 바와 같이, 당기술에서 잘 알려진 방법을 사용하여 당업자의 필요와 결정에 따라 합성 중 여러 단계에서 만들어질 수 있다.
유용한 합성법 및 시약은 단백질, 펩티드 및 아미노산 합성, 커플링 및 변형 화학에서 사용되는 것들을 포함한다. tert-부톡시카르보닐(BOC) 및 벤질옥시카르보닐(Z)의 사용은 이들의 합성 및 제거와 함께 이러한 보호 및 합성 반응식의 예이다. 본 발명의 아미노산, 아미노에스테르, 아미노산 히드록사메이트, 아미노산 히드록사메이트 유도체 및 아미노산아미드 또는 본 발명에 사용되는 화합물의 변형은 여기에서 논의되고 및/또는 반응식에서 보여진다. 이것은 필요하다면, 바람직한 염기가 N-메틸모르폴린과 같은 3차 아민인 활성 에스테르 또는 혼합 무수물 커플링을 포함한다. 보호된 아미노산의 아민기를 보호하기 위한 시약은 DMF 또는 THF와 같은 비양성자성 또는 2극성 비양성자성 용매 또는 용매의 혼합물에서 아민과 반응하는 카르보벤즈옥시 클로라이드, 이소-부틸클로로포르메이트, tert-부톡시카르보닐 클로라이드, 디-tert-부틸 디카르보네이트 등을 포함한다.
카바메이트, 실릴기 및 벤질, p-메톡시벤질, 또는 다른 치환된 벤질기 또는 디페닐메틸(벤즈히드릴) 또는 트리페닐메틸(트리틸)과 같은 보호기의 제거가 당업자가 선택한 방법에서의 필요에 따라 본 발명의 화합물의 합성 중 다른 단계에서 수행될 수 있다. 이들 방법은 아미노산, 아미노산 커플링, 펩티드 합성, 펩티드 유사합성기술을 포함하여 당기술에서 잘 알려져 있다. 제거방법은 촉매적 수소첨가, 염기 가수분해, 카르보닐 첨가반응, 산 가수분해 등을 포함할 수 있다. 보호기, 예를 들면, 카바메이트, 벤질기 및/또는 치환된 아릴알킬기의 제조 및 제거 둘다가 Green, T., Protecting Groups in Organic Chemistry, Second ed., John Wiley ＆ Sons, New York (1991)에 논의되어 있다. BOC기를 제거하는 바람직한 방법은 염화메틸렌 중 HCl 가스이며, 정상적인 워크업 후, 본 발명의 아미노산의 HCl염을 직접적으로 제공한다.
R1이 니트로벤젠인 술폰화합물이 티올의 합성, 친전자체의 친핵성 티올 또는 티올레이트에 의한 치환 및 생성물 티올 에스테르의 술폰으로의 산화에 의해 본 발명의 화합물로서 제조될 수 있다. 예를 들면, 친전자성 기의 니트로-벤젠 티올로의 치환으로 R1이 니트로벤젠인 화합물을 얻을 수 있는 데, 이 화합물의 니트로기는 환원되어 R1이 아닐린인 유용한 아미노화합물을 제공할 수 있다. 니트로벤젠티올은 한 예일 뿐이며 제한하거나 또는 꼭 필요한 것으로 생각되지 않아야 하는 것을 주목해야 한다. 티올에테르 생성물의 산화가 원한다면, 하기에 논의되는 것과 같이 수행될 수 있다.
니트로기의 아민으로의 환원은 바람직한 방법이 수소첨가반응이라는 것과 함께 당기술에서 잘 알려져 있다. 통상, 탄소, 탄산바륨 등과 같은 추가의 지지물을 사용하거나 사용하지 않거나 하여 Rh, Pd, Pt, Ni 등과 같은 금속촉매를 사용한다. 용매는 필요에 따라 양성자성 또는 비양성자성 순용매 또는 혼합용매가 될 수 있다. 환원은 제곱인치당 약 40 파운드의 대기압에서가 바람직하지만 대기압 내지 다수의 주위압력에서 수행될 수 있다.
그 결과의 아미노기는 원한다면 알킬화될 수 있다. 또한 예를 들면, 염화 아로일, 염화 헤테로아릴 또는 본 발명의 R1아미드를 형성하기 위해 기타 아민 카르보닐 형성제로 아실화될 수도 있다. 아미노술폰 또는 티오에테르를 또한 염화 카르본산 에스테르, 염화술포닐, 염화카르바모일 또는 이소시아네이트와 반응시켜 상응하는 본 발명의 카바메이트, 술폰아미드, 또는 유레아로 만들 수 있다. 이 형태의 아민의 아실화는 당기술에서 잘 알려져 있고, 시약 또한 잘 알려져 있다.
통상 이들 반응은 약 45 ℃ 내지 약 -10 ℃, 불활성 및/또는 건조 분위기하에서 비양성자성용매 중에서 수행된다. 동량의 비-경합적 염기가 통상 염화술포닐, 산염화물 또는 염화카르보닐 시약과 함께 사용된다. 이 아실화단계 후 또는 그 이전에, 본 발명의 히드록삼산 생성물의 합성이 논의된 바와 같이 진행될 수 있다.
기타 티올 시약이 또한 본 발명의 화합물의 제조에 사용될 수 있다. 예로서는 플루오로아실, 플루오로헤테로아릴, 아지도아릴 또는 아지도헤테로아릴 또는 헤테로아릴티올 시약을 들 수 있다. 이들 티올은 상기 논의된 것과 같이 친핵체로서 사용될 수 있다. 그런 다음, 상응하는 술폰으로의 산화가 수행될 수 있다.
술폰은, 히드라진 또는 치환된 히드라진에 의해 치환되었다면, 본 발명의 히드라존으로 산화될 수 있다. 플루오로로 치환된 술폰을 원한다면 압력하에서, 암모니아, 1차 아민, 4차 암모니움 또는 금속 아지드 염과 같은 친핵체로 처리하여 아지도, 아미노, 치환된 아미노 또는 히드라지노기를 생성할 수 있다. 아지드는 예를 들면, 금속촉매 또는 금속 킬레이트 촉매와 함께 수소를 사용하여, 또는 활성화된 수소화물 전이 시약에 의해서 아미노기로 환원될 수 있다. 아민은 상기 논의된 바와 같이 아실화될 수 있다.
유용한 아민티올 중간체를 제조하는 방법은, 염화트리틸로 방향족 또는 헤테로방향족 티올을 보호하여 트리틸 티올 유도체를 형성시키는 단계, 아민을 방향족 또는 헤테로방향족 산염화물과 같은 시약으로 처리하여 아미드를 형성시키는 단계, 트리틸 기를 산으로 제거하여 티올을 형성시키는 단계를 포함한다. 아실화제는 염화벤조일을 포함하고 트리틸 제거시약은 트리플루오로아세트산 및 트리이소프로필실란을 포함한다.
본 발명의 플루오로술폰상의 플루오린은 또한 다른 아릴 또는 헤테로아릴 친핵체로 치환되어 본 발명의 화합물을 형성할 수 있다. 이러한 친핵체의 예는 페놀, 티오페놀, -OH 기를 포함하는 방향족 헤테로고리 화합물 또는 -SH를 포함하는 헤테로아릴 화합물의 염을 포함한다. 이러한 기, 아조, 히드라조, -OH 또는 -SH의 호변체는 특히 유용한 이성질체로서 포함된다.
치환된 술폰의 합성에서 중간체를 제조하는 바람직한 방법은 플루오로아세토페논으로부터 제조되는 적당한 아세토페논을 예를 들면, 퍼옥시모노술페이트로 산화시켜 상응하는 페놀에테르를 형성하는 방법이다. 페놀-에테르는 염화디메틸티오카르바모일을 사용하여 디메틸티오카르바모일 유도체로 전환되고, 가열되어 디메틸티오카르바모일 유도체로 전위됨으로써 반응식에서 보여지고 또는 논의되는 티오에테르 중간체를 제조하기 위해 필요한 티올을 생성한다.
보호된 화합물 또는 중간체를 포함하여 본 발명의 화합물은 반응식에서 보여지고 또는 상기 논의된 바와 같이 술폰으로 산화될 수 있다. 당업자는 술피드를 술폰 또는 술폭시드로 전환시키기 위해 대안적 합성 중 단계를 선택할 수 있다.
본 산화공정에서의 시약은, 제한되지 않는 예로서, 퍼옥시모노술페이트 (OXONE), 과산화수소, 메타-클로로퍼벤조산, 퍼벤조산, 퍼아세트산, 퍼락트산, tert-부틸 퍼옥시드, tert-부틸 히드로퍼옥시드, tert-부틸 히포클로리트, 나트륨 히포클로리트, 차아염소산, 나트륨 메타-퍼로요오드산염, 퍼요오드산, 오존 등을 포함할 수 있다. 양성자성, 비양성자성, 2극성 비양성자성 용매가 순용매 또는 혼합용매로 사용될 수 있고, 예를 들면, 메탄올/물이 선택될 수 있다. 산화는 약 -78 ℃ 내지 50 ℃의 온도에서 수행될 수 있으며 정상적으로 -10 ℃내지 40 ℃의 범위에서 선택된다.
술폰의 제조는 또한 술피드를 술폭시드로 산화시키고, 술폭시드를 술폰으로 산화시키는 두 단계로 수행될 수 있다. 이것은 한 포트에서 또는 술폭시드를 분리함으로써 일어날 수 있다. 후자의 산화는 약 1당량의 산화제가 바람직하게 약 0 ℃와 같은 저온에서 사용될 수 있는 것을 제외하고 직접 술폰으로 산화시키는 것과 유사한 방법으로 수행될 수 있다. 바람직한 산화제는 퍼옥시모노술페이트 및 메타-클로로퍼벤조산을 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 중간체의 염은 산성 화합물을 상기 논의된 바와 같은 염기와 반응시켜 금속 또는 질소 함유 양이온염을 생성시키는 정상적인 방법으로 제조된다. 아민과 같은 염기성 화합물은 산으로 처리하여 아민염을 형성할 수 있다.
본 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭 탄소원자를 가질 수 있으며 따라서 광학적 이성질체의 형태로 존재할 수 있을 뿐 아니라 이들의 라세미 또는 비라세미 혼합물의 형태로 존재할 수도 있다. 광학적 이성질체는 당기술에서 잘 알려진 종래의 방법에 따라서, 예를 들면 광학적으로 활성인 산 또는 염기로 처리하여 부분입체이성질체의 염을 형성시킴으로써 라세미 혼합물을 분할함으로써 얻어질 수 있다.
적당한 산의 예로서는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포술폰산을 들 수 있고, 그 후 결정화에 의해 부분입체이성질체의 혼합물을 분리하고 이어서 이들 염으로부터 광학적 활성인 염기를 유리시킨다. 광학 이성질체를 분리하는 다른 방법은 거울상이성질체의 분리를 극대화하기 위해 최적으로 선택된 키랄 크로마토그래피 컬럼의 사용을 포함한다.
또 다른 가능한 방법은 화학식 1의 화합물을 활성화된 형태로서 광학적 활성인 산, 광학적 활성인 디올 또는 광학적 활성인 이소시아네이트와 반응시킴으로써 공유 부분입체이성질체 분자, 예를 들면, 에스테르, 아미드, 아세탈, 케탈 등을 합성하는 것을 포함한다. 합성된 부분입체이성질체는 크로마토그래피, 증류, 결정화 또는 승화와 같은 종래의 방법으로 분리시킬 수 있고, 그런 다음 가수분해하여 거울상이성질체로서 순수한 화합물을 얻을 수 있다. 몇몇 경우에, 환자에게 투약하기 전의 원래 광학적으로 활성인 약물의 가수분해는 이 화합물이 프로드럭으로서 역할을 할 수 있기 때문에 필요하지 않다. 화학식 1의 광학적 활성 화합물은 광학적 활성 출발물질을 사용함으로써 유사하게 얻어질 수 있다.
상기 논의된 광학이성질체 또는 잠재적 광학이성질체에 더하여, 다른 형태의 이성질체가 이 논의에 그리고 본 발명에 포함되는 것으로 특히 의도된다. 예는 시스 이성질체, 트랜스 이성질체, E 이성질체, Z 이성질체, syn-이성질체, anti-이성질체, 호변체 등을 포함한다. 아릴, 헤테로시클로 또는 헤테로아릴 호변체, 헤테로원자 이성질체 및 오르토, 메타 또는 파라 치환 이성질체가 또한 이성질체로서 포함된다. 수산화물 또는 알콜레이트와 같은 용매화합물 또는 용매 첨가화합물이 또한 특히 본 발명의 화합물로서, 그리고 예를 들면 약물송달을 위한 제형 또는 약제학적 조성물로서 특별히 포함된다.
치환기는 수소를 나타내고, 또는 수소가 될 수 있는데, 그 위치에 수소가 아닌 치환기, 예를 들어, 히드로카르빌 라디칼 또는 할로겐, 히드록시, 아미노 등의 기능기의 정확한 화학적 성질은 전체 활성 및/또는 합성공정에 악영향을 주지 않는 한 결정적이지 않다. 예를 들면, 동일 탄소 상에 두개의 히드록실기, 두 개의 아미노기, 두 개의 티올기 또는 두 개의 수소-헤테로원자기는 보호기없이는 불안정하고 또는 유도체로 되지 않는 것으로 알려져 있다.
상술된 화학반응은 본 발명의 화합물의 제조를 위해 가장 광범위한 적용에 의하여 일반적으로 개시된다. 때때로, 반응은 개시된 범위내에 포함된 각 화합물에 설명된 바와 같이 적용되지 않을 수 있다. 당업자는 이런 경우의 화합물을 쉽게 인식할 수 있을 것이다. 그러한 모든 경우에서, 반응은, 당업자에게 공지된 종래의 변형, 예를 들면, 방해기의 적절한 보호에 의해, 다른 종래의 시약으로 바꿈으로써, 반응조건의 관례적 변형 등으로써 성공적으로 수행될 수 있고, 또는 여기에 개시된 그렇지 않으면 종래의 다른 반응이 본 발명에 상응하는 화합물의 제조에 적용될 수 있다. 모든 제조방법에 있어서, 모든 출발물질은 공지되어 있거나 공지된 출발물질로부터 쉽게 제조될 수 있다.
산의 형태인 본 발명의 다른 화합물은 또한 염을 형성할 수 있다. 예로서는 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알카리금속 또는 알카리토금속과의 염 또는 유기염기 염 또는 염기성 4차 암모늄 염과의 염을 포함한다.
몇몇 경우에, 염은 또한 본 발명의 화합물의 분리, 정제 또는 분할을 돕기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 수행하는 최선의 모드
더 이상의 노고없이도, 당업자는 앞서의 설명을 사용하여, 본 발명을 그것의 완전한 범위로 사용할 수 있는 것으로 생각된다. 그러므로, 하기의 바람직한 특정 구체화는 단지 예증으로서 의도될 뿐 어떤 식으로든 본 개시물의 나머지를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예 1
N-히드록시-2-[[(4-페녹시페닐)-술포닐]메틸]벤즈아미드
파트 A : DMF (100 mL) 중 프탈리드 (6.30 g, 47.0 mmol)의 용액에 K2CO3(10.0 g, 49.4 mmol)과 4-(페녹시)벤젠티올 (9.59 g, 49.4 mmol)를 가하고, 이 용액을 100 ℃에서 2시간동안 가열하였다. 용액을 H2O로 희석하고 1N HCl로 pH=1까지 산성화하였다. 그 결과의 황갈색 고체를 수집하고 H2O로 세척하였다. 고체를 에틸에테르에 용해시키고 MgSO4상에서 건조시켰다. 진공에서 농축시키고 재결정 (에틸에테르/헥산)하여 백색고체 (9.12 g, 58 %)로서 술피드화합물을 얻었다. C20H16O3S에 대한 MS(CI) MH+의 계산치: 337, 실측치: 337. C20H16O3S에 대한 분석 계산치: C, 71.41; H, 4.79; S, 9.53. 실측치: C, 71.28; H, 4.67; S, 9.19.
파트 B : 디클로로메탄 (28 mL) 및 DMF (1 방울) 중 파트 A의 술피드 (3.00 g, 8.92 mmol)의 용액에 염화옥살릴 (1.08 mL, 12.4 mmol)을 가하고, 이 용액을 1시간동안 교반하였다. 진공에서 농축시킨 후, 그 잔여물을 디클로로메탄 (16 mL)에 용해시키고 그 용액을 0 ℃까지 냉각시켰다. 테트라메틸실릴 히드록실아민 (2.55 mL, 20.8 mmol)을 가하고 이 용액을 1.5 시간동안 교반하였다. 용액을 디클로로메탄으로 희석시키고, 1N HCl, H2O 및 포화 NaCl로 세척한 후 MgSO4상에서 건조시켰다. 크로마토그래피 (실리카 상, 에틸아세테이트/헥산/톨루엔) 한 후, 맑은 페이스트로서 히드록실아민 (970 mg, 31%)을 얻었다.
파트 C: 0 ℃로 냉각시킨 디클로로메탄 (25 mL) 중 파트 B의 히드록실아민 (970 mg, 2.76 mmol)의 용액에 3-클로로퍼벤조산 (60%, 2.14 g, 7.45 mmol)을 가하고, 이 용액을 대기온도에서 3시간동안 교반하였다. 용액을 에틸에테르로 희석하고 포화 Na2SO3, 포화 NaHCO3및 포화 NaCl로 희석한 후, MgSO4상에서 건조시켰다. 역상 크로마토그래피 (실리카 상, 아세토니트릴/H2O) 한 후, 백색 고체 (345 mg, 33 %)로서 제목의 화합물을 얻었다. C20H17NO5S에 대한 MS(CI) MH+의 계산치: 384, 실측치: 384. C20H17NO5S·0.3H2O에 대한 분석 계산치: C, 61.70; H, 4.56; N, 3.60; S, 8.25. 실측치: C, 61.74; H, 4.42; N, 3.61; S, 8.31.
실시예 2
N-히드록시-2-[(4-페녹시페닐)-술포닐]벤젠아세트아미드
파트 A: 이소프로판올 (30 mL) 중 4-(페녹시)벤젠티올 (6.06 g, 30.0 mmol) 및 K2CO3(4.55 g, 33.0 mmol)의 용액에 2-플루오로벤즈알데히드 (3.2 mL, 30.0 mmol)를 가했다. 이 용액을 20 시간동안 환류시켰다. 냉-H2O를 첨가하여 반응을 중지시키고 CHCl3로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시켰다. 실리카겔 패드를 통과시켜 여과시킴으로써 황색 고체의 술피드 화합물 (7.43 g, 81 %)을 얻었다.
파트 B : THF (12 mL) 중 NaH의 용액 (미네랄 오일 중 60 % 분산물, 헥산 세척, 264 mg, 6.6 mmol)을 0 ℃로 냉각시키고 테트라에틸 디메틸암모니움메틸렌 디포스포네이트 (1.99 g, 6.0 mmol)를 가했다. 이 용액을 대기온도로 가열하고 파트 A의 술피드 (1.84 g, 6.0 mmol)를 가했다. 이 용액을 대기온도에서 4시간동안 교반하였다. 용액을 에틸아세테이트로 추출하고, H2O로 세척한 후 MgSO4상에서 건조시켰다. 진공에서 농축시켜 갈색 오일을 얻은 후, 6M HCl (10 mL)에서 용해시키고 이 용액을 100 ℃에서 1시간동안 가열하였다. 이 용액을 CHCl3로 추출하고 유기층을 MgSO4상에서 건조시켰다. 진공에서 농축하여 오일로서 산화합물 (918 mg, 48 %)을 얻었다.
파트 C: 아세트산 (30 mL) 중 파트 B의 산화합물 (918 mg, 3 mmol)의 용액에 30 % 과산화수소 (1.2 mL, 12 mmol)를 가하고 용액을 100℃에서 40분간 가열하였다. 용액을 동결건조시키고 크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트) 한 후 거품의 형태로 술폰화합물 (697 mg, 63 %)을 얻었다.
파트 D: 아세토니트릴 (2 mL) 중 파트 C의 술폰화합물 (695 mg, 1.89 mmol)의 용액에 테트라히드로피라닐 히드록실아민 (270 mg, 2.3 mmol)을 가했다. 5분 후, EDC (442 mg, 2.3 mmol)을 가하고 이 용액을 3 시간동안 교반시켰다. 용액을 진공에서 농축시키고 그 잔여물을 에틸아세테이트와 H2O 사이에서 분할하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시켰다. 크로마토그래피 (실리카겔 상, 에틸아세테이트/헥산) 한 후 백색 거품의 형태로 에스테르화합물 (688 mg, 77 %)을 얻었다.
파트 E: 메탄올 (10 mL) 중 파트 D의 에스테르 (565 mg, 1.2 mmol) 용액에 p-톨루엔술폰산 (25 mg)을 가하고 이 용액을 2시간동안 대기온도에서 교반하였다. 용액을 진공에서 농축시키고 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 한 후, 백색고체로서 제목의 화합물(339 mg, 74 %)을 얻었다.
비교 실시예
실시예 3
N-히드록시-2-[[4-(페닐메틸)-1-피페리디닐]술포닐]벤즈아미드
파트 A: 아세토니트릴 (50 mL) 중 Nagasawa, et.al. J. Med. Chem. 1995, 38, 1865-1871에 따라서 제조된 2-클로로술포닐벤조산 에틸에스테르 (5.80 g, 23.0 mmol)의 용액에 4-벤질피페리딘 (4.38 mL, 25 mmol), 트리에틸아민 (3.78 mL, 27 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (50 mg)을 가했다. 용액을 4시간동안 대기온도에서 교반하고 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 1N HCl에 용해시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 실리카겔 패드를 통과시켜 여과시킴으로써 오일로서 술폰아미드 화합물 (7.45 g, 84 %)을 얻었다.
파트 B : 메탄올 (50 mL)와 H2O (20 mL) 중 파트 A의 술폰아미드 (1.08 g, 2.80 mmol)의 용액에 KOH (2 g)를 가하고 용액을 대기온도에서 3시간동안 교반하였다. 용액을 진공에서 농축시키고 잔여 수성용액을 1N HCl로 산성화하였다. 이 용액을 클로로포름으로 추출한 후 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 실리카겔 패드를 통과시켜 여과시켰다. 진공에서 농축함으로써 백색 거품의 형태로 산화합물 (996 mg, 정량적 수율)을 얻었다.
파트 C: 아세토니트릴 (2 mL) 중 파트 B의 산화합물 (415 mg, 1.2 mmol)의 용액에 테트라히드로피라닐 히드록실아민 (200 mg, 1.7 mmol)을 가했다. 5분동안 용액을 교반한 후, EDC (325 mg, 1.7 mmol)를 가하고 이 용액을 대기온도에서 3 시간동안 교반시켰다. 용액을 진공에서 농축시키고 그 잔여물을 H2O에 용해시킨 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시켰다. 크로마토그래피 (실리카겔 상, 에틸아세테이트/헥산) 한 후 백색 고체의 형태로 에스테르 화합물 (437 mg, 82 %)을 얻었다.
파트 D: 메탄올 (5 mL) 중 파트 C의 에스테르 화합물 (437 mg, 0.98 mmol) 용액에 p-톨루엔술폰산 (40 mg)을 가하고 이 용액을 1시간동안 대기온도에서 교반하였다. 용액을 진공에서 농축시켰다. 크로마토그래피 (에틸아세테이트, 1% NH4OH) 한 후, 오일로서 제목의 화합물(122 mg, 34 %)을 얻었다.
실시예 4
2-[([1,1'-비페닐]-4-일메틸)-술포닐]-N-히드록시벤즈아미드
파트 A: 에탄올 (81 mL)과 H2O (40 mL) 중 티오살리실산 (5.00 g, 32.4 mmol) 및 염화 4-페닐벤질 (6.57 g, 32.4 mmol)의 용액에 K2CO3(4.48 g, 32.4 mmol)를 가하고 이 용액을 2시간동안 환류가열하였다. 대기온도를 냉각시키는 중 백색고체가 형성되었다. 이 혼합물에 1N HCl (200 mL)를 가하고 진공여과시킴으로써 백색고체로서 술피드화합물 (7.32 g, 70 %)을 얻었다.
파트 B : 50 ℃까지 가열된 포름산 (17 mL) 중 파트 A의 술피드 (1.00 g, 3.12 mmol)의 용액에 30 % 과산화수소 (1.16 mL)를 가했다. 이 용액을 50 ℃에서 3시간동안 교반시킨 후, 대기온도에서 40시간동안 교반시켰다. 용액을 농축시키고 역상 크로마토그래피 (아세토니트릴/H2O)하여 백색고체로서 술폰화합물 (500 mg, 45 %)을 얻었다.
파트 C: DMF (2.8 mL) 중 파트 B의 술폰화합물 (500 mg, 1.42 mmol)의 용액에 테트라히드로피라닐 히드록실아민 (173 mg, 1.48 mmol), N-히드록시벤조트리아졸 (211 mg, 1.56 mmol) 및 EDC (299 mg, 1.56 mmol)을 가하고 이 용액을 대기온도에서 18 시간동안 교반시켰다. 용액을 진공에서 농축시키고 그 잔여물을 H2O에 용해시켰다. 용액을 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 1N HCl, 포화 NaHCO3, H2O 및 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 진공에서 농축시킴으로써 백색고체 (571 mg, 89 %)로서 에스테르 화합물을 얻었다. C25H25NO5S에 대한 MS(CI) MH+의 계산치: 452, 실측치: 452.
파트 D: 메탄올 (10 mL) 중 파트 C의 에스테르 화합물 (570 mg, 1.26 mmol) 용액에 p-톨루엔술폰산 (15 mg)을 가하고 이 용액을 1.5시간동안 대기온도에서 교반하였다. 용액을 진공에서 농축시키고 역상 크로마토그래피 (아세토니트릴/H2O) 한 후, 백색고체로서 제목의 화합물 (244 mg, 53 %)을 얻었다. C20H17NO4S에 대한 MS(EI) M+의 계산치: 367, 실측치: 367. C20H17NO4S에 대한 분석 계산치: C, 65.38; H, 4.66; N, 3.81. 실측치: C, 65.01; H, 4.64; N, 4.04.
실시예 5
N-히드록시-2-[[(4-페녹시페닐)-술포닐]아미노]벤즈아미드
파트 A: 아세토니트릴 (3 mL) 중 이사토익 안히드리드 (1.00 g, 6.13 mmol)의 용액에 테트라히드로피라닐 히드록실아민 (1.56 g, 6.74 mmol)을 가하고 이 용액을 2시간동안 환류가열하였다. 용액을 진공에서 농축시키고 그 잔여물을 재결정 (에틸아세테이트/헥산) 함으로써 백색 고체의 형태로 에스테르 화합물 (760 mg, 52 %)을 얻었다. C12H16N2O3에 대한 MS(CI) MH+의 계산치: 237, 실측치: 237. C12H16N2O3에 대한 분석 계산치: C, 61.00; H, 6.83; N, 11.86. 실측치: C, 60.82; H, 6.95; N, 11.76.
파트 B: 0 ℃로 냉각시킨 피리딘 (2 mL) 중 J. Am. Chem. Soc., 1931, 93, 1112-1115)에 따라 제조된 염화 4-(페녹시)벤젠 술포닐 (341 mg, 1.27 mmol)의 용액에 파트 B의 에스테르화합물 (300 mg, 1.27 mmol)을 가하고, 이 용액을 0 ℃에서 3시간동안 교반하였다. 용액을 진공에서 농축시키고 그 잔여물을 1N HCl에 용해시킨 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1N HCl, H2O 및 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 크로마토그래피 (실리카 상, 에틸아세테이트/헥산)하여, 백색 고체로서 술폰화합물 (321 g, 54 %)을 얻었다. C24H24N2O6S에 대한 MS(CI) MH+의 계산치: 469, 실측치: 469. C24H24N2O6S에 대한 분석 계산치: C, 61.53; H, 5.16; N, 5.98; S, 6.84. 실측치: C, 61.10; H, 4.93; N, 5.86; S, 6.41.
파트 C: 0 ℃로 냉각시킨 메탄올 (3 mL) 중 파트 B의 술폰화합물 (320 mg, 0.68 mmol)의 용액에 5분동안 HCl 가스의 거품이 일게 하였다. 용액을 진공에서 농축시키고 그 잔여물을 에틸에테르로 분쇄하였다. 진공여과에 의해 수집함으로써 분홍색 고체로서 제목의 화합물 (163 mg, 62 %)을 얻었다. C19H16N2O6S에 대한 MS(CI) MH+의 계산치: 385, 실측치: 385. C19H16N2O6S·0.2H2O에 대한 분석 계산치: C, 58.81; H, 4.26; N, 7.22; S, 8.26. 실측치: C, 58.88; H, 4.37; N, 6.98; S, 7.83.
실시예 6
N-히드록시-2-[[(4-메톡시페닐)-술포닐]메틸]벤즈아미드
파트 A : 자기교반막대 및 N2입수관이 장치된 500 mL 둥근바닥 플라스크를 아세톤 (100 mL) 중 4-메톡시벤젠티올 1.5 mL (1.7 g, 12.0 mM) 및 메틸(2-브로모메틸)벤조에이트 2.5 g (10.9 mM)로 충전하였다. 용액을 탄산칼륨 1.8 g (13.1 mM)로 처리하고 오일욕에서 55 ℃로 가열하였다. 반응혼합물을 17시간동안 55 ℃에서 가열한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc 및 H20 사이에서 분할하고, 층을 분리한 후, 수층을 EtOAc (1X)로 추출하였다. 유기상을 수집하여 5 % 시트르산 용액, 포화 중탄산나트륨 용액, 함수로 세척한 후, 건조(Na2SO4), 진공농축시켜 다음 반응에 적합한 생성물 3.3 g을 얻었다.
파트 B: 자기교반막대 및 N2입수관이 장치된 500 mL 둥근바닥 플라스크를 메탄올 90 mL 중 파트 A로부터의 생성물 3.1 g (10.8 mM)으로 충전하였다. 그런 다음, 용액을 물 15 mL 및 Oxone13.9 g (22.6 mM)으로 처리하였다. 반응혼합물을 17시간동안 교반하고 여과시켰다. 필터 케이크를 MeOH로 세척하고 그 여과물을 진공에서 진공에서 농축시켰다. 그 잔여물을 EtOAc 및 H20 사이에서 분할하고, 층을 분리한 후, 수층을 EtOAc (2X)로 추출하였다. 유기상을 수집하여 포화 중탄산나트륨 용액 및 함수로 세척한 후, 건조 (MgSO4), 진공농축시켜 미정제 생성물 3.3 g을 얻었다. 이것을 25-45% 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피함으로써 순수한 생성물, m/z= 321 (M+H) 2.1 g을 얻었다.
파트 C: 자기교반막대 및 N2입수관이 장치된 250 mL 둥근바닥 플라스크를 아세트산 (25 mL) 및 농 HCl 용액 (25 mL) 중 파트 B로부터의 생성물 2.1 g (6.6 mM)으로 충전하고 이 용액을 총 24 시간동안 환류가열하였다. 반응혼합물을 진공에서 농축시키고, 톨루엔 2분취량을 가한 후, 증류시킨 다음, 고압에서 건조시켜 다음 반응에 적합한 생성물 2.0 g을 얻었다.
파트 D: 추가의 깔대기, 온도계, 자기교반막대 및 N2입수관이 장치된 2구 50 mL 둥근바닥 플라스크를 CH2Cl210 mL 중 DMF 1.0 mL로 충전하였다. 용액을 얼음욕에서 냉각시키고 CH2Cl2중 2.0 M 염화옥살릴 3.5 mL (0.9 g, 6.9 mM)로 처리한 다음 DMF 5 mL 중 파트 C로부터의 생성물 1.0 g (3.3 mM)의 용액으로 처리하였다. 욕조를 제거하고 반응물을 1시간동안 교반시켰다. 이 반응혼합물을 추가의 깔대기, 온도계, 자기교반막대 및 N2입수관이 장치되고, THF (25 mL) 중 50 % 수성 히드록실아민 2.1 mL (1.1 g, 37.7 mM)의 냉각용액을 포함하는 2구 100 mL 둥근바닥 플라스크에 가했다. 욕조를 제거하고 반응혼합물을 2시간동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 그 여과물을 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc/물사이에서 분할하고, 층을 분리한 후, 수층을 EtOAc (1X)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 물과 함수로 세척한 후, 건조(Na2SO4), 진공농축시켜 미정제 생성물 1.3 g을 얻었다. 이것을 80% 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피함으로써 순수한 생성물, m/z= 328 (M+Li) 0.5 g을 얻었다.
실시예 7
N-히드록시-2-[(4-메톡시아닐리노)-술포닐]벤즈아미드
파트 A: 추가의 깔대기, 온도계, 자기교반막대 및 N2입수관이 장치된 3두 100 mL 둥근바닥 플라스크를 CH2Cl2(20 mL) 중 p-아니시딘 0.5 g (4.3 mM) 및 트리에틸아민 1.8 mL (1.3 g, 12.8 mM)로 충전하였다. 용액을 얼음욕에서 냉각시키고 CH2Cl2(10 mL) 중 메틸 (2-클로로술포닐)벤조에이트 1.0 g (4.3 mM)의 용액으로 처리하였다. 반응혼합물을 17시간동안 교반시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc 및 H2O사이에서 분할하고, 층을 분리한 후, 유기상을 5% 시트르산 용액, 포화 중탄산나트륨 및 함수로 세척하고, 건조(Na2SO4), 진공농축시켜 미정제 생성물 0.9 g을 얻었다. 이것을 20-30% 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피함으로써 순수한 생성물, m/z= 328 (M+Li) 0.7 g을 얻었다.
파트 B: 자기교반막대 및 N2입수관이 장치된 100 mL 둥근바닥 플라스크를 MeOH 10 mL 중 파트 A로부터의 생성물 0.7 g (2.1 mM) 및 히드록실아민 염산염 0.7 g (10.2 mM)으로 충전하였다. 반응물을 0℃까지 냉각시키고 금속나트륨 0.4 g (16.4 mM)을 충전하였다. 반응물을 17시간동안 교반하고 진공에서 농축시켰다. 그 잔여물을 물 20 mL로 슬러리로 만든 후, 2N HCl 용액을 사용하여 산성화하였다. 수성 슬러리를 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기층을 수집하여 함수로 세척한 후, 건조(Na2SO4) 및 진공농축시켜 미정제 생성물 0.6 g을 얻었다. 미정제 생성물에 염화메틸렌을 가하여 회백색 고체를 침전시켰다. 여과하여 순수한 생성물, m/z= 323 (M+Li) 0.2 g을 얻었다.
실시예 8
N-히드록시-2-[(벤질아미노)-술포닐]벤즈아미드
파트 A: 추가의 깔대기, 온도계, 자기교반막대 및 N2입수관이 장치된 3구 100 mL 둥근바닥 플라스크를 CH2Cl2(20 mL) 중 벤질아민 0.5 mL (0.5 g, 4.3 mM) 및 트리에틸아민 1.8 mL (1.3 g, 12.8 mM)로 충전하였다. 용액을 얼음욕에서 냉각시키고 CH2Cl2(10 mL) 중 메틸 (2-클로로술포닐)벤조에이트 1.0 g (4.3 mM)의 용액으로 처리하였다. 반응혼합물을 2시간동안 교반시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc와 H2O사이에서 분할하고, 층을 분리한 후, 유기상을 5% 시트르산 용액, 포화 중탄산나트륨 및 함수로 세척하고, 건조(Na2SO4), 진공농축시켜 미정제 생성물 0.9 g을 얻었다. 이것을 20% 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피함으로써 순수한 생성물, m/z= 312 (M+Li) 0.7 g을 얻었다.
파트 B: 자기교반막대 및 N2입수관이 장치된 100 mL둥근바닥 플라스크를 MeOH 10 mL 중 파트 A로부터의 생성물 0.7 g (2.1 mM) 및 히드록실아민 염산염 0.7 g (10.6 mM)으로 충전하였다. 반응물을 0℃까지 냉각시키고 금속나트륨 0.4 g (17.0 mM)을 충전하였다. 반응물을 17시간동안 교반하고 진공에서 농축시켰다. 그 잔여물을 물 20 mL로 슬러리로 만든 후, 2N HCl 용액을 사용하여 산성화하였다. 수성 슬러리를 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기층을 수집하여 함수로 세척한 후, 건조(Na2SO4) 및 진공농축시켜 미정제 생성물 0.3 g을 얻었다. 미정제 생성물에 염화메틸렌을 가하여 백색 고체를 침전시켰다. 여과하여 순수한 생성물, m/z= 307 (M+H) 0.1 g을 얻었다.
실시예 9
시험관내에서 메탈로프로테아제의 저해
실시예 1 내지 9에서 설명된 방법으로 제조된 화합물에 대하여 체외 시험으로 활성을 시험하였다. Knight et al., FEBS Lett. 296(3):263 (1992)의 과정에 따른다. 간략히, 4-아미노페닐머큐릭 아세테이트(APMA) 또는 트립신 활성화 MMP를 다양한 농도의 저해제 화합물과 실온에서 5분동안 인큐베이션하였다.
더 자세하게, 재조합된 사람의 MMP-13 및 MMP-1 효소를 양수인의 실험실에서 제조하였다. MMP-13은 프로엔자임으로서 바클로바이러스(baculovirus)에서 발현되었고, 먼저 헤파린 아가로스 컬럼으로 정제시킨 후, 킬레이팅 염화아연 컬럼으로 정제시켰다. 프로엔자임을 시험에 사용하기 위하여, APMA로 활성화시켰다. 트란스펙션시킨 HT-1080 세포에서 발현된 MMP-1은 미조리주, 세인트루이스 소재의 워싱턴대학의 Dr. Howard Welgus가 제공하였다. 이 효소를 또한 APMA를 사용하여 활성화시킨 후, 히드록삼산 컬럼에서 정제하였다.
효소기질은 다음의 서열을 가지는 메톡시쿠마린을 함유하는 폴리펩티드이다:
MCA-ProLeuGlyLeuDpaAlaArgNH2, 여기서 MCA는 메톡시쿠마린이고, Dpa는 3-(2,4-디니트로페닐)-L-2,3-디아미노프로피오닐 알라닌이다. 이 기질은 M-1895 제품으로서 Baychem으로부터 시중에서 구입가능하다.
시험에 사용되는 완충액은 pH 7.5에서, 100 mM Tris-HCl, 100 mM NaCl, 10 mM CaCl2및 0.05 % 폴리에틸렌글리콜 (23) 라우릴 에테르를 포함하였다. 시험은 실온에서 수행되었고, 1 %의 최종온도로 디메틸술폭시드 (DMSO)가 저해제 화합물을 용해시키기 위하여 사용되었다.
DMSO/완충액 용액에서 시험된 저해제 화합물은 MicrofluorWhite Plate (Dynatech)를 사용하여, 콘트롤로서 어떤 저해제도 가하지 않은 DMSO/완충액의 동량에 비교하였다. 저해제 또는 콘트롤 용액을 10분간 플레이트에서 유지시키고, 기질을 가해 4 μM의 최종온도로 하였다.
저해제 활성이 없는 경우, 발광 펩티드는 gly-leu 펩티드 결합에서 절단되어, 고도로 발광성인 펩티드를 2,4-디니트로페닐 중지제로부터 분리시킴으로써, 형광강도 (328 nm에서 여기/415 nm에서 방사)의 증가를 초래하였다. 저해는 Perkin Elmer L550 플레이트 리더를 사용하여 저해제 농도의 기능으로 인한 형광강도에 있어서의 감소로서 측정되었다. IC50값은 이들 값으로부터 계산된다. 그 결과를 세개의 의미있는 형태에 대하여 IC50으로 기록된, 하기 저해 표 (표 38)에서 나타낸다.
저해 (nM로 나타낸 IC50값)
실시예 MMP-13 MMP-1 MMP-2
1 45 〉10,000 10
2 2 900 0.3
3 1000 〉10,000 148
4 〉10,000 〉10,000 〉10,000
5 〉10,000 〉10,000 3500
6 4000 〉10,000 --
7 〉10,000 〉10,000 --
8 〉10,000 〉10,000 --
실시예 10
체내 맥관형성시험
맥관형성에 관한 연구는 신혈관 반응의 자극 및 저해를 위한 신뢰성 및 재현성있는 모델에 의존한다. 각막 마이크로포켓 시험은 마우스의 각막에서 그러한 맥관형성의 모델을 제공한다. A Model of Angiogenesis in the Mouse Cornea; Kenyon, BM, et al., Investigative Ophthalmology ＆ Visual Science, July 1996, Vol. 37, No. 8을 참고하라.
이 시험에서, bFGF 및 수크랄페이트를 포함하는 일정한 크기의 Hydron펠릿을 제조하고, 측면 각막윤분에 인접한 스트로마 마우스 각막에 외과적으로 이식하였다. 펠릿은 재조합 bFGF 10 μg, 수크랄페이트 10 mg 및 에탄올 중 12 % Hydron10 μL를 함유하는 20 μL 무균 염수의 현탁액을 만들어 형성한다. 그런 다음 슬러리를 한 장의 10 x 10 mm의 무균 나일론메쉬 상에 둔다. 건조 후, 메쉬의 나일론섬유를 분리하여 펠릿을 떼어낸다.
각막포켓은 7 주된 C57Bl/6 암컷 마우스를 마취시킨 다음, 주얼러 (jeweler's) 겸자로 안구를 돌출시켜 만든다. 해부용 현미경을 사용하여, 약 0.6 mm의 길이로 중앙의, 스트로마내 직선상 각막절단을 측면직근의 착생(着生)과 평행하게 #15 외과용 칼로 수행한다. 변형된 백내장 나이프를 사용하여, 층판성 마이크로포켓을 측면 각막윤부를 향하여 절개한다. 포켓은 측면 각막윤부 1.0 mm 내로 뻣어 있다. 주얼러 겸자를 사용하여 단일 펠릿을 포켓의 기저에서의 각막 표면 위에 둔다. 그런 다음, 펠릿을 포켓의 측면 말단으로 전진시킨다. 그런 다음, 항생제 연고를 눈에 바른다.
시험이 끝날 때까지 마우스에 일일 단위로 투여한다. 실험동물에 대한 투여는 화합물의 생체이용률 및 전체 효능에 기초를 둔다. 일례로 투여량은 50 mg/kg bid, po이다. 각막 스트로마의 신혈관형성은 약 3일째에 시작되고, 5일째까지 시험화합물의 영향하에서 계속될 수 있다. 5일째에, 맥관형성 저해도를 슬릿 램프 현미경으로 신혈관형성 진행을 관찰함으로써 기록한다.
마우스를 마취시키고 시험중인 눈을 다시 한번 돌출시킨다. 각막윤부 혈관총으로부터 펠릿으로 연장되는, 신혈관형성의 최대 혈관길이를 측정한다. 또한, 신혈관형성의 인접한 주변 지역을, 호의 30 °가 시계의 한 시간과 같은 것으로 시계의 시간으로 측정한다. 맥관형성의 면적은 다음과 같이 계산된다.
그 후, 시험된 마우스를 콘트롤 마우스에 비교하고, 신혈관형성 면적의 차이를 기록한다. 비히클 콘트롤화합물이 0 %의 저해를 나타내는 반면, 본 화합물은 전형적으로 약 25 내지 약 75 %의 저해를 나타낸다.
앞서 밝힌 바로부터, 본 발명의 신규한 개념의 진정한 사상과 범위를 벗어나지 않는, 수많은 변형과 변화가 달성될 수 있을 것이다. 제시한 특정 실시예에 대한 어떠한 제한도 의도되지 않고 또는 암시되지 않아야 하는 것을 이해해야 한다. 본 개시물은 모든 그러한 변형을 부속된 청구범위에 의해 포괄하여 청구항의 범위내에 속하는 것으로 의도된다.

Claims (29)

  1. 다음 화학식 1에 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물.
    화학식 1
    상기식에서, y 및 z는 각각 0 또는 1이며, z+y의 합계는 1이고;
    고리구조 W는 5원 또는 6원의 2가 방향족 또는 헤테로방향족고리이며;
    R1은 식에서 나타낸 SO2-기에 직접 결합된 5원 또는 6원 시클로히드로카르빌, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 포함하는 치환기로서, 대략 헥실기의 길이보다는 길고 대략 에이코실기의 길이보다는 짧으며, 상기 R1은 6원환 라디칼의 SO2에 결합된 1-위치와 4-위치를 통하여 연결한 축 또는 5원환 라디칼의 SO2에 결합된 1-위치와 3,4 결합의 중심을 통하여 연결한 축 둘레로 회전시켰을 때, 3차원의 부피를 정의하고 회전축에 대한 횡단방향으로 가장 넓은 폭은 대략 1개의 푸라닐고리 내지 대략 2개의 페닐고리의 폭이고;
    R2및 R3은 독립적으로 히드리도, C1-C4히드로카르빌, 히드록실 또는 아미노이거나, 또는 R2와 R3이 이들이 결합한, 식에서 나타낸 탄소원자에 함께 헤테로원자가 산소, 황 또는 질소인 6원의 헤테로고리환을 형성하며, 상기 헤테로원자가 황일 때 헤테로원자는 하나 또는 두개의 산소로 선택적으로 치환되고, 상기 헤테로원자가 질소일 때 C1-C4히드로카르빌, C3-C6시클로히드로카르빌, C1-C4아실히드로카르빌, 및 술포닐 C1-C4히드로카르빌기로 구성되는 군에서 선택된 부분으로 선택적으로 치환된다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1의 상기 5원 또는 6원 시클로히드로카르빌, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼은 3 내지 약 14 탄소원자의 사슬길이를 갖는 치환기 R4로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 R4치환기는 페닐기, 페녹시기, 티오페녹시기, 아닐리노기, 페닐아조기, 페닐우레이도, 벤즈아미도, 니코틴아미도, 이소니코틴아미도, 피콜린아미도, 헤테로시클로, 헤테로시클로히드로카르빌, 아릴헤테로시클로히드로카르빌, 아릴히드로카르빌, 헤테로아릴히드로카르빌, 헤테로아릴헤테로시클로히드로카르빌, 아릴히드로카르빌옥시히드로카르빌, 아릴옥시히드로카르빌, 히드로카르보일히드로카르빌, 아릴히드로카르보일히드로카르빌, 아릴카르보닐히드로카르빌, 아릴아조아릴, 아릴히드라지노아릴, 히드로카르빌티오히드로카르빌, 히드로카르빌티오아릴, 아릴티오히드로카르빌, 헤테로아릴티오히드로카르빌, 히드로카르빌티오아릴히드로카르빌, 아릴히드로카르빌티오히드로카르빌, 아릴히드로카르빌티오아릴, 아릴히드로카르빌아미노, 헤테로아릴히드로카르빌아미노, 및 헤테로아릴티오기로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 R4치환기는 할로겐, 히드로카르빌, 히드로카르빌옥시, 니트로, 시아노, 퍼플루오로히드로카르빌, 트리플루오로메틸히드로카르빌, 히드록시, 메르캅토, 히드록시카르보닐, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴아미노, 아릴히드로카르빌, 아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴히드로카르빌, 히드로카르빌옥시카르보닐히드로카르빌, 헤테로시클로옥시, 히드록시카르보닐히드로카르빌, 헤테로시클로티오, 헤테로시클로아미노, 시클로히드로카르빌옥시, 시클로히드로카르빌티오, 시클로히드로카르빌아미노, 헤테로아릴히드로카르빌옥시, 헤테로아릴히드로카르빌티오, 헤테로아릴히드로카르빌아미노, 아릴히드로카르빌옥시, 아릴히드로카르빌티오, 아릴히드로카르빌아미노, 헤테로시클릭, 헤테로아릴, 히드록시카르보닐히드로카르빌옥시, 알콕시카르보닐알콕시, 히드로카르빌로일, 아릴카르보닐, 아릴히드로카르빌로일, 히드로카르보일옥시, 아릴히드로카르보일옥시, 히드록시히드로카르빌, 히드록시히드로카르빌옥시, 히드로카르빌티오, 히드로카르빌옥시히드로카르빌티오, 히드로카르빌옥시카르보닐, 히드록시카르보닐히드로카르빌옥시, 히드로카르빌옥시카르보닐히드로카르빌, 히드로카르빌히드록시카르보닐히드로카르빌티오, 히드로카르빌옥시카르보닐히드로카르빌옥시, 히드로카르빌옥시카르보닐히드로카르빌티오, 아미노, 히드로카르빌카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 시클로히드로카르빌카르보닐아미노, 헤테로시클로히드로카르빌카르보닐아미노, 아릴히드로카르빌카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴히드로카르빌카르보닐아미노, 헤테로시클로히드로카르빌옥시, 히드로카르빌술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 아릴히드로카르빌술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 헤테로아릴히드로카르빌술포닐아미노, 시클로히드로카르빌술포닐아미노, 헤테로시클로히드로카르빌술포닐아미노 및 N-모노치환 또는 N,N-디치환된 아미노히드로카르빌기로 구성되는 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 그 자체가 치환되며, 질소 상의 치환기(들)는 히드로카르빌, 아릴, 아릴히드로카르빌, 시클로히드로카르빌, 아릴히드로카르빌옥시카르보닐, 히드로카르빌옥시카르보닐 및 히드로카르보일로 구성되는 군에서 선택되고, 또는 질소와 질소에 붙은 2개의 치환기가 5-원 내지 8-원의 헤테로고리 또는 헤테로아릴고리기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 다음 화학식 1에 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물.
    화학식 1
    상기식에서, y 및 z는 각각 0 또는 1이며, z+y의 합계는 1이고;
    고리구조 W는 5원 또는 6원의 2가 방향족 또는 헤테로방향족고리이며;
    R1은 식에서 나타낸 SO2-기에 직접 결합된 5원 또는 6원 시클로히드로카르빌, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 포함하는 치환기로서, 6원환일 때는 그 자체의 4-위치에서, 5원환일 때는 그 자체의 3- 또는 4- 위치에서, 1개의 다른 단일고리형 시클로히드로카르빌, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴기, C3-C14히드로카르빌기, C2-C14히드로카르빌옥시기, 페녹시기, 티오페녹시기, 4-티오피리딜기, 페닐아조기, 페닐우레이도기, 니코틴아미도기, 이소니코틴아미도기, 피콜린아미도기, 아닐리노기 및 벤즈아미도기로 구성되는 군에서 선택된 치환기 R4로 그 자체가 치환되고;
    R2및 R3은 독립적으로 히드리도, C1-C4히드로카르빌, 히드록실 또는 아미노이거나, 또는 R2와 R3이 이들이 결합한, 식에서 나타낸 탄소원자에 함께 헤테로원자가 산소, 황 또는 질소인 6원의 헤테로고리환을 형성하며, 상기 헤테로원자가 황일 때 헤테로원자는 하나 또는 두개의 산소로 선택적으로 치환되고, 상기 헤테로원자가 질소일 때 C1-C4히드로카르빌, C3-C6시클로히드로카르빌, C1-C4아실히드로카르빌, 및 술포닐 C1-C4히드로카르빌기로 구성되는 군에서 선택된 부분으로 선택적으로 치환된다.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 R1치환기는 PhR4이고, 여기서 Ph는 4-위치가 R4로 치환된 페닐이며, 상기 R4는 할로겐, C1-C9히드로카르빌옥시기, C1-C10히드로카르빌기, 디-C1-C9히드로카르빌아미노기, 카르복실 C1-C8히드로카르빌기, C1-C4히드로카르빌옥시 카르보닐 C1-C4히드로카르빌기, C1-C4히드로카르빌옥시카르보닐 C1-C4히드로카르빌기, 및 카르복사미도 C1-C8히드로카르빌기로 구성되는 군에서 선택된 부분으로 메타- 또는 파라-위치가 또는 두 위치 모두가 치환되거나, 또는 두개의 메틸기 또는 메틸렌디옥시기로 메타- 및 파라-위치가 선택적으로 치환된 페닐, 페녹시, 티오페녹시, 페닐아조, 벤즈아미도, 아닐리노, 니코틴아미도, 이소니코틴아미도, 피콜린아미도 또는 페닐우레이도기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 5 항에 있어서, z가 1이며, y가 0인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 5 항에 있어서, y가 1이며, z가 0인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 5 항에 있어서, 상기 R1치환기가 옥틸기의 길이보다는 길고 스테아릴기의 길이보다는 짧은 길이를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 다음 화학식 2 또는 3에 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물.
    화학식 2
    화학식 3
    상기식에서, 고리구조 W는 5원 또는 6원의 2가 방향족 또는 헤테로방향족고리이며;
    R1은 식에서 나타낸 SO2-기에 직접 결합된 단일 시클로히드로카르빌, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 포함하는 치환기로서, 6원환일 때는 4-위치에서, 5원환일 때는 3- 또는 4- 위치에서, 1개의 다른 단일고리형 아릴 또는 헤테로아릴기, C3-C14히드로카르빌기, C2-C14히드로카르빌옥시기, 페녹시기, 티오페녹시기, 4-티오피리딜기, 페닐아조기, 페닐우레이도기, 니코틴아미도기, 이소니코틴아미도기, 피콜린아미도기, 아닐리노기 및 벤즈아미도기로 구성되는 군에서 선택된 치환기 R4로 그 자체가 치환되고;
    R2및 R3은 독립적으로 히드리도, C1-C4히드로카르빌, 히드록실 또는 아미노이거나, 또는 R2와 R3이 이들이 결합한, 식에서 나타낸 탄소원자에 함께 헤테로원자가 산소, 황 또는 질소인 6원의 헤테로고리환을 형성하며, 상기 헤테로원자가 황일 때 헤테로원자는 하나 또는 두개의 산소로 선택적으로 치환되고, 상기 헤테로원자가 질소일 때 C1-C4히드로카르빌, C3-C6시클로히드로카르빌, C1-C4아실히드로카르빌, 및 술포닐 C1-C4히드로카르빌기로 구성되는 군에서 선택된 부분으로 선택적으로 치환된다.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 R4는 그 자체가 할로겐, C1-C9히드로카르빌옥시기, C1-C10히드로카르빌기, 디-C1-C9히드로카르빌아미노기, 카르복실 C1-C8히드로카르빌기, C1-C4히드로카르빌옥시 카르보닐 C1-C4히드로카르빌기, C1-C4히드로카르빌옥시카르보닐 C1-C4히드로카르빌기, 및 카르복사미도 C1-C8히드로카르빌기로 구성되는 군에서 선택된 부분으로 메타- 또는 파라-위치가 또는 두 위치 모두가 치환되거나, 또는 두개의 메틸기 또는 C1-C2알킬렌디옥시기로 메타- 및 파라-위치가 선택적으로 치환된 페닐, 페녹시, 아닐리노, 티오페녹시, 페닐아조, 벤즈아미도, 니코틴아미도, 이소니코틴아미도, 피콜린아미도 또는 페닐우레이도기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 R4가 비치환된 페녹시 또는 티오페녹시기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 10 항에 있어서, 화학식 2의 구조에 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 10 항에 있어서, 화학식 3의 구조에 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 10 항에 있어서, R2및 R3은 이들이 결합한 탄소원자와 함께 4-테트라히드로피라닐 또는 4-피페리디닐기를 형성하고, 상기 4-피페리디닐기는, 존재한다면, C1-C4히드로카르빌, C3-C6시클로히드로카르빌, C1-C4아실히드로카르빌, 및 술포닐 C1-C4히드로카르빌기로 구성되는 군에서 선택된 부분 R5로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서, 다음 화학식 4의 구조에 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물.
    화학식 4
  17. 제 15 항에 있어서, 다음 화학식 5의 구조에 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물.
    화학식 5
    상기식에서, R5는 C1-C4히드로카르빌, C3-C6시클로히드로카르빌, C1-C4아실히드로카르빌, 및 술포닐 C1-C4히드로카르빌기로 구성되는 군에서 선택된다.
  18. 제 10 항에 있어서, 상기 5-원 또는 6-원의 2가 방향족 또는 헤테로방향족 고리 W는 1,2-페닐렌, 2,3-피리디닐렌, 3,4-피리디닐렌, 4,5-피리디닐렌, 2,3-피라지닐렌, 4,5-피리미디닐렌, 및 5,6-피리미디닐렌기로 구성되는 군에서 선택되어지는 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 10 항에 있어서, 다음 화학식 2a의 구조에 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물.
    화학식 2a
  20. 제 10 항에 있어서, 다음 화학식 3a의 구조에 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물.
    화학식 3a
  21. 다음의 화학식에 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 다음의 화학식에 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 병적 세포간질 메탈로프로테아제 활성과 관련된 질병을 가지는 포유동물 호스트의 치료방법으로서, 화학식 1의 구조에 상응하는 화합물을 그러한 질병을 가지는 포유동물 호스트에 MMP 효소를 저해하는 데 유효한 양으로 투여하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 치료방법.
    화학식 1
    상기식에서, y 및 z는 각각 0 또는 1이며, z+y의 합계는 1이고;
    고리구조 W는 5원 또는 6원의 2가 방향족 또는 헤테로방향족고리이며;
    R1은 식에서 나타낸 SO2-기에 직접 결합된 5원 또는 6원 시클로히드로카르빌, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 포함하는 치환기로서, 대략 헥실기의 길이보다는 길고 대략 에이코실기의 길이보다는 짧으며, 상기 R1은 6원환 라디칼의 SO2에 결합된 1-위치와 4-위치를 통하여 연결한 축 또는 5원환 라디칼의 SO2에 결합된 1-위치와 3,4 결합의 중앙을 통하여 연결한 축 둘레로 회전시켰을 때, 3차원의 부피를 정의하고 회전축에 대한 횡단방향으로 가장 넓은 폭은 대략 1개의 푸라닐고리 내지 대략 2개의 페닐고리의 폭이고;
    R2및 R3은 독립적으로 히드리도, C1-C4히드로카르빌, 히드록실 또는 아미노이거나, 또는 R2와 R3이 이들이 결합한, 식에서 나타낸 탄소원자에 함께 헤테로원자가 산소, 황 또는 질소인 6원의 헤테로고리를 형성하며, 상기 헤테로원자가 황일 때 헤테로원자는 하나 또는 두개의 산소로 선택적으로 치환되고, 상기 헤테로원자가 질소일 때 C1-C4히드로카르빌, C3-C6시클로히드로카르빌, C1-C4아실히드로카르빌 및 술포닐 C1-C4히드로카르빌기로 구성되는 군에서 선택된 부분으로 선택적으로 치환된다.
  24. 제 21 항에 있어서, R1은 5-원 또는 6-원인 단일고리형 시클로히드로카르빌, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴 치환기로서, 6원환일 때는 4-위치에서, 5원환일 때는 3- 또는 4- 위치에서, 1개의 다른 단일고리형 아릴 또는 헤테로아릴기, C3-C14히드로카르빌기, C2-C14히드로카르빌옥시기, 페녹시기, 티오페녹시기, 아닐리노기, 4-티오피리딜기, 페닐아조기, 페닐우레이도기, 니코틴아미도기, 이소니코틴아미도기, 피콜린아미도기 및 벤즈아미도기로 구성되는 군에서 선택된 치환기 R4로 그 자체가 치환되는 것을 특징으로 하는 치료방법.
  25. 제 21 항에 있어서, 상기 R1치환기는 PhR4이고, 여기서 Ph는 4-위치가 R4로 치환된 페닐이며, R4는 페닐, 페녹시, 아닐리노, 티오페녹시, 페닐아조, 벤즈아미도, 니코틴아미도, 이소니코틴아미도, 피콜린아미도 또는 페닐우레이도기인 것을 특징으로 하는 치료방법.
  26. 제 21 항에 있어서, 상기 R1치환기는 PhR4이고, 여기서 Ph는 4-위치가 R4로 치환된 페닐이며, 상기 R4는 할로겐, C1-C9히드로카르빌옥시기, C1-C10히드로카르빌기, 디-C1-C9히드로카르빌아미노기, 카르복실 C1-C8히드로카르빌기, C1-C4히드로카르빌옥시 카르보닐 C1-C4히드로카르빌기, C1-C4히드로카르빌옥시카르보닐 C1-C4히드로카르빌기, 및 카르복사미도 C1-C8히드로카르빌기로 구성되는 군에서 선택된 부분으로 메타- 또는 파라-위치가 또는 두 위치 모두가 치환되거나, 또는 두개의 메틸기 또는 메틸렌디옥시기로 메타- 및 파라-위치가 치환된 페닐, 페녹시, 아닐리노, 티오페녹시, 페닐아조, 벤즈아미도, 니코틴아미도, 이소니코틴아미도, 피콜린아미도 또는 페닐우레이도기인 것을 특징으로 하는 치료방법.
  27. 제 21 항에 있어서, 상기 R1치환기가 옥틸기의 길이보다는 길고 스테아릴기의 길이보다는 짧은 길이를 가지는 것을 특징으로 하는 치료방법.
  28. 제 21 항에 있어서, 상기 R3이 비치환된 페녹시 또는 티오페녹시기인 것을 특징으로 하는 치료방법.
  29. 제 21 항에 있어서, 상기 화합물을 복수회 투여하는 것을 특징으로 하는 치료방법.
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