KR20000064710A - 인테그린, 특히 ανβ3 인테그린에 대하여 특이 활성을갖는 3환식 화합물, 그 제조방법 및 그 제조를 위한 중간체, 의약으로서의 그 용도 및 그를 포함한 약제 조성물 - Google Patents
인테그린, 특히 ανβ3 인테그린에 대하여 특이 활성을갖는 3환식 화합물, 그 제조방법 및 그 제조를 위한 중간체, 의약으로서의 그 용도 및 그를 포함한 약제 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
일반식 (I)의 화합물
(상기식에서 R1, R2, R3, R4, R5및 G는 명세서에 기재된 바와 같고 점선은 선택적인 제2의 결합을 말한다) 및 그 산, 염기 및 에스테르 부가 염, 및 상기 화합물들, 중간체의 제조방법, 상기 화합물들의 약으로서의 용도 및 그를 포함하는 약제 조성물을 개시한다.
Description
본 발명은 신규의 세고리 화합물, 그 제조방법 및 이 제조과정중의 중간체, 의약으로서의 그 용도 및 그들을 포함한 약제조성물에 관한 것이다.
본 발명의 대상은 하기 일반식(I)의 화합물 및 산 부가 염 및 염기 부가 염 및 그 에스테르이다.
상기 식에서 R1은 -C≡C-[A]-[B]-COR6, -CH=CH-[A]-[B]-COR6, -(CH2)2-[A]-[B]-COR6, -O-[A]-[B]-COR6, -CH2CO-[A]-[B]-COR6기이고,
[여기서 -[A]-는 1 내지 12개의 탄소원자, 및 산소, 질소 또는 황 원자로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형의 구조로부터 유도된 2가의 탄화수소화된 라디칼이거나 1 내지 12개의 탄소원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형의 비고리 탄화수소로부터 유도된 2가 라디칼이고,
[B]는 페닐 라디칼, CH[Z] 라디칼{여기서 Z는 수소 원자이거나, 하기하는 기들 : (D)0-6-NRaRb, (D)0-6-NH-SO2-Rc, (D)0-6-NH-CO2-Rc, (D)0-6-NH-CO-Rc, (D)0-6-NH-SO2-NH-Rc, (D)0-6-NH-CO-NH-Rc, (D)0-6-CO2-Rc, (D)0-6-SO2-Rc, (D)0-6-CO-Rc, (D)0-6-Rc 중의 하나이고(여기서 (D)0-6는 0 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형의 비고리 탄화수소로부터 유도된 2가 라디칼이고, Ra, Rb및Rc는 수소 원자, (CH2)0-3-Ar 라디칼(여기서 Ar은 6 내지 18개의 탄소원자를 함유하는 탄소고리 아릴 기를 의미함), (CH2)0-3-Het 라디칼(여기서 Het은 1내지 9개의 탄소원자, 및 산소, 질소 및 황 원자로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 방향족 또는 비방향족 헤테로고리로부터 유도된 라디칼을 의미함), 또는 (CH2)0-3-Alk 라디칼(여기서 Alk는 1 내지 12개의 탄소원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 선형, 분지형 또는 고리형, 비방향족 탄화수소로부터 유도된 라디칼을 의미함)이며, 상기 Het, Ar 및 Alk 라디칼은 치환되지 않거나 치환될 수 있고, 또한 Ra 및 Rb는 그들과 연결된 질소원자와 함께 포화 또는 불포화, 방향족 또는 비방향족, 임의적으로는 산소, 질소 또는 황 원자로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 질소 헤테로고리를 의미하고, 이 라디칼은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다}, 또는 단일 결합이고,
R6는 하이드록실 라디칼, O-Alk, O-Ar, NH2, NH-Alk, N(Alk)2라디칼 또는 L 또는 D 아미노산의 잔기(remainder)(Alk 및 Ar은 상기에서 정의한 바와 같고, 임의적으로는 치환되거나 치환되지 않는다)]이고,
R2및 R3는 같거나 다를 수 있고, 수소 원자, 하이드록실 라디칼, O-Alk 라디칼 또는 O-(CH2)0-3-Ar 라디칼(Alk 및 Ar은 상기에서 정의한 바와 같다)이거나, -O-(CRdRe)n-형(n은 1 내지 5의 정수, Rd 및 Re는 독립적으로 각각 수소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 또는 페닐 라디칼)과 함께 고리를 이루며,
R4는 수소 원자, 할로겐 원자, 하기하는 기들 : 하이드록실, 아미노, 니트로, 시아노, CF3, 1 내지 12개의 탄소원자를 함유하는 아실 또는 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬티오, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬옥시(여기서 알킬은 1 내지 6개의 탄소원자를 함유함)중의 하나를 의미하며,
R5는 수소 원자, 하이드록실 라디칼, 할로겐 원자, O-Alk 라디칼 또는 O-(CH2)0-3-Ar 라디칼(Alk 및 Ar은 상기에서 정의한 바와 같다)을 의미하고,
G는 하기 일반식 G1의 라디칼 또는
NRaRb 라디칼(라디칼 G2)(여기서 Ra 및 Rb는 상기에서 정의된 바와 같다), 또는
상기에서 정의된 바와 같은 (Het) 라디칼(라디칼 G3), 또는
-NRh-C(=X)-NHRc 라디칼(라디칼 G4) (여기서 X는 황 또는 산소 원자 또는 NH이고, Rh 및 Rc는 상기에서 정의된 바와 같다), 또는
NRh-SO2Rc 라디칼(라디칼 G5)(여기서 Rh 및 Rc는 상기에서 정의된 바와 같다)이고,
상기 점선은 선택적인 제2의 결합을 의미한다.
[상기 식에서
Rh는 수소 원자 또는 상기에서 정의한 바와 같은 (Alk) 기이고 (Het')는 하기 일반식의 헤테로고리
{여기서 (H)는 N=C-NH- 단위와 함께, 포화 또는 불포화, 단일- 또는 이고리, 1 내지 9개의 탄소원자 및 산소, 질소 및 황 원자로부터 선택된 2 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 또는 비방향족 헤테로고리의 잔기를 형성하고, 상기 라디칼은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다}이다]
R1, R2및 R3는 세고리의 8, 9 또는 10에 위치할 수 있다.
일반식 (I)의 화합물은 단독으로 또는 혼합으로 모든 가능한 기하학적 이성질체 및 입체 이성질체를 의미한다.
1 내지 12개의 탄소원자, 및 산소, 질소 또는 황 원자로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형의 구조로부터 유도된 2가의 라디칼을 나타내는 -[A]- 기는 특히 일부의 탄소가 산소 또는 황, 또는 하기하는 기들에 의하여 치환된 알칸으로부터 유도된 라디칼을 의미한다: C=O, SO, SO2, NH, N(Alk), NH-CO, N(Alk)-CO, CO-NH, CO-N(Alk), SO2-NH, SO2-N(Alk) {여기서 (Alk)는 상기에서 정의된 바와 같음}. 따라서 그것은 다음의 라디칼이 될 수 있다: -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH2-C(O)-CH2-CH2-, -CH2-C(O)-C(Me)2-CH2-.
-[A]- 가 1 내지 12개의 탄소원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형의 구조로부터 유도된 2가의 라디칼을 나타내는 경우, 특히 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2CH2-와 같은 일반식 -(CH2)n-의 알킬렌 라디칼, 또는 -CH=CH-CH2-이나 -C≡C-CH2-와 같은 알케닐렌 또는 알케닐렌 라디칼을 의미한다.
상기 2가의 라디칼이 분지형인 경우, 그들은 -CH(CH3)-, -C(Me)2, -CH2-C(Me)2-, -CH(Et)-, -CH(C=CH)- 또는 -C(C≡CH)(Et)-와 같은 라디칼일 수 있다.
[B]가 -Ph- 2가 라디칼을 나타내는 경우, 상기 COR6기는 오르토, 메타 또는 파라 위치에 있을 수 있다. 바람직하게는 파라 위치이다.
(D)0-6이 0 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형의 비고리 탄화수소로부터 유도된 2가의 라디칼인 경우, (D)0-6은 상기 언급한 [A]로부터 선택한다. (D)0은 또하나의 단일 공유 결합을 갖는 상기 라디칼이 없음을 의미한다. (D)는 바람직하게는 단일 결합 또는 (CH2)n기(n은 1, 2 또는 3으로부터 선택됨)일 것이다.
Ra, Rb 및 Rc가 (CH2)0-3-Ar, (CH2)0-3-Het, (CH2)0-3-Alk 기인 경우, (CH2)0-3은 (CH2)0인 경우에는 단일 결합을 의미하고 그렇지 않은 경우에는 -CH2-, -(CH2)2- 또는 -(CH2)3-를 의미한다.
6 내지 18개의 탄소원자를 함유하는 탄소 고리 아릴 기를 나타내는 (Ar)은 페닐, 나프틸, 페난쓰레닐 라디칼과 같은 방향족 고리 탄화수소 또는 인다닐, 인데닐, 디하이드로나프틸, 테트라하이드로나프틸 또는 플루오레닐과 같은 벤젠 고리를 함유하는 축합 이고리 또는 세고리 탄화수소로부터 유도된 라디칼을 의미한다. 접점은 벤젠 고리의 수준에서 일어난다. 바람직하게는 페닐이다.
1 내지 9개의 탄소원자 및, 산소, 질소 및 황 원자로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 방향족 또는 비방향족의 헤테로고리로부터 유도된 라디칼을 나타내는 (Het)이라는 용어는 특히 하기를 의미한다:
- 예를 들면 하기와 같은 단일고리 헤테로고리 라디칼 : 티에닐, 푸릴, 피하닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 피리다지닐, 디아졸릴, 옥사졸릴, 푸라자닐, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸리닐, 티아돌리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴,
- 예를 들면, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안쓰레닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티이닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 시놀리닐, 프테리디닐, 카르바조일, 베타-카르볼리닐, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이미다조피리딜, 이미다조피리미디닐 또는 예를 들어 푸로[2,3-b]피롤 또는 티에노[2,3-b]푸란과 같이 정의된 단일고리 헤테로고리 라디칼로 구성된 축합 폴리고리 화합물과 같은 축합 헤테로시클릭 고리들, 또는
- 피롤리딘, 피페리딘, 몰폴린과 같은 포화 헤테로고리 라디칼.
(Het)는 이미 정의한 바와 같이 (Het')를 포함한다.
포화 또는 불포화, 선형, 분지형 또는 고리형, 비방향족 탄화수소로부터 유도된 라디칼을 나타내는 (Alk)이라는 용어는 비고리 탄화수소의 경우에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, 2-메틸 펜틸, 2,3-디메틸 부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸 펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 3-메틸-3-에틸펜틸, 논일, 2,4-디메틸헵틸 또는 n-데실과 같은 알칼 라디칼, 비닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 알릴, 1-메닐앙릴, 부테닐 또는 이소부테닐과 같은 알케닐 라디칼, 또는 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, 부티닐 또는 이소부티닐과 같은 알키닐 라디칼을 의미하고, 고리형 라디칼의 경우에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 아다만틸과 같은 시클로알킬 라디칼을 의미한다.
Ra 및 Rb가 그들에 연결된 질소 원자와 함께 질소성 헤테로고리를 나타내는 경우, 그들은 특히 하기하는 포화 헤테로고리이다: 몰필, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 또는 피리미딘, 피리딘 또는 피라진과 같은 불포화 헤테로고리.
R2, R3, R4및 R5가 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 O-(Alk) 라디칼인 경우, 그들은 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부닐옥시, 알레닐옥시 또는 프로파르길옥시이다. R2, R3, R4및 R5가 O-(CH2)0-3-Ar 라디칼인 경우 그들은 바람직하게는 페닐에톡시 및 페닐프로필옥시 라디칼이다.
R2및 R3가 함께 -O-(CRdRe)n-O-형의 고리(n은 1 내지 5의 정수)를 형성하는 경우, 그것은 특히 -O-CH2-O, )-C-(Me2)-O, O-C-(Ph2)-O 라디칼이다.
R2및 R3는 각각 오르토 위치에 있어야 한다.
R6가 O-Alk 또는 O-Ar 라디칼(Alk 및 Ar은 치환되거나 치환되지 않은 것임)인 경우, 그것은 특히 하기하는 라디칼들 중의 하나이다 : (C1-C8) 알콕시, (C1-C14) 아릴, (C1-C8) 알콕시, (C6-C14) 아릴옥시, (C1-C8) 알킬카르복실옥시, (C1-C8) 디알킬아미노카르보닐메톡시, (C6-C14) 아릴, (C1-C8) 디알킬-아미노카르보닐메톡시.
R6가 NH-alk 또는 NH(alk)2또는 NH-Ar 라디칼인 경우, 그것은 특히 하기하는 라디칼들 중의 하나이다 : (C1-C8) 알킬아미노, 디-(C1-C8) 알킬아미노, (C6-C14) 아릴, (C2-C8) 알킬아미노, (C6-C14) 아릴아미노.
R6가 아미노산의 잔기를 나타내는 경우 그것은 L 또는 D 아미노산일 수 있다.
상기 L 또는 D 아미노산은 천연이거나 비천연일 수 있다. 그들은 바람직하게는 α-아미노산이다. 예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 16/1 및 2권, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974에 기재된 것들이다 : Aad, Abu, γAbu, Abz, 2Abz, εAbz, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, βAib, Ala, βAla, ΔAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gln, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hille, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, Lsg, Lys, βLys, Δlys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, Δpro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, βThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, tert-부틸글리신(Tbg), 네오펜틸글리신(Npg), 시클로헥실글리신(Chg), 시클로헥실알라닌(Cha), 2-티에닐알라닌(Thia), 2,2-디페닐아미노산, 2-(p-톨릴)-2-페닐아미노산, 2-(p-클로로페닐)아미노산, 또는
2-피롤리딘 아세트산, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 3-아세트산, 데카하이드로이소퀴놀린 3-아세트산, 옥타하이드로이소인돌 2-아세트산, 데카하이드로퀴놀린 2-아세트산, 옥차하이드로시클로펜타 [b] 피롤 2-카로복실산, 2-아자비시클로[2,2,2] 옥탄-3-카르복실산, 2-아자비시클로[2,2,1] 헵탄-3-카르복실산, 2-아자비시클로[3,1,0] 헥산-3-카르복실산, 2-아자스피로[4,4] 노난-3카르복실산, 2-아자스피로[4,5]데칸-3-카르복실산, 스피로(비시클로[2,2,1]헵탄)-2,3-피롤리딘-5-카르복실산, 스피로(비시클로[2,2,2]옥탄)-2,3-피롤리딘-5-카르복실산, 2-아자트리시클로[4,3,0,16,9]데칸-3-카르복실산, 데카하이드로시클로헵타 [b] 피롤-3-카르복실산, 데카하이드로시클로옥타 [c] 피롤-2-카르복실산, 옥타하이드로시클로펜타 [c] 피롤-2-카르복실산, 옥타하이드로이소인돌-1-카르복실산, 2,3,3a,4,6a-헥사하이드로시클로펜타 [b] 피롤-2-카르복실산, 테트라하이드로티아졸-4-카르복실산, 이속사졸리딘-3-카르복실산,피라졸리딘-3-카르복실산, 하이드로옥시피롤리딘-2-카르복실산, 시클로펜타 [c] 피롤-2-카르복실산로서, 적절하게는 치환될 수 있다(하기 일반식 참조).
상기에 기재된 헤테로고리 잔기들은 예를 들어 하기의 특허 또는 특허출원으로부터 알려져 있다 :
US-A-4,344,949; US-A-4,374,847; US-A-4,350,704; EP-A-29,488; EP-A-31,741; EP-A-46,953; EP-A-49,605; EP-A-49,658; EP-A-50,800; EP-A-51,020; EP-A-52,870; EP-A-79,022; EP-A-84,164; EP-A-89,637; EP-A-90,341; EP-A-90,362; EP-A-105,102; EP-A-109,020; EP-A-111,873; EP-A-271,865 및 EP-A-344,682.
게다가 아미노산은 예를 들어 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 이소프로필 에스테르, 이소부틸 에스테르, tert-부틸 에스테르, 벤질 에스테르, 에틸아미드, 세미카르바아지드 또는 ω-아미sh (C2-C8)-알킬아미드와 같은 에스테르 또는 아미드 형일 수 있다.
마침내, 이 아미노산들의 작용기들은 보호될 수 있다. 우레탄 보호기, 키르복실 보호기 또는 측쇄 보호기와 같은 적합한 보호기는 Hubbuch, Kontakte(Merck) 1979, N° 3, 제14 내지 23면 및 Buellesbach, Kontakte(Merck) 1980, N° 1, 제23 내지 35면에 기재되어 있다.
예를 들어, 하기의 것들이 언급될 수 있다: Aloc, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NO2), Z(Haln), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, 테트라부틸, Obzl, Onbzl, Ombzl, Bzl, Mob, Pic, Trt.
G가 일반식 G1의 라디칼이고
<화학식 G1>
(Het')가 하기 일반식의 헤테로고리
(상기식에서 (H)는 N=C-NH- 단위와 함께 1 내지 9개의 탄소원자, 및 산소, 질소 및 황 원자로부터 선택된 2 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 단일- 또는 이고리, 방향족 또는 비방향족 헤테로고리(이 라디칼은 치환되거나 치환되지 않을 수 있음)인 경우, G1은 특히 하기의 헤테로고리를 의미한다:
(상기식에서 p는 1 내지 4의 정수를 의미한다)
- G가 NRaRb 라디칼(G2라고 부름)인 경우, Ra 및 Rb는 수소 원자, (CH2)0-3-Ar, (CH2)0-3-Het 또는 (CH2)0-3-Alk 라디칼일 수 있다. 상기 Ar, Het 및 Alk 기들은 또한 하기에 정의한 바와 같은 기들에 의하여 치환될 수 있다.
G2는 특히 NH2, NH-Me와 같은 NH-Alk 기, NHet, NMe2, NEt2, NMeEt와 같은 N(Alk)2기, NHPh, NHCH2Ph와 같은 NH-(CH2)0-1-Ar 기 또는 NHCH2-피롤-2-일과 같은 NHCH2Het 기일 수 있다.
Ra가 수소 원자 또는 (Alk) 기이고 Rb가 (Het') 기 인 경우 G1의 가치가 발견된다.
Ra 및 Rb가 그들에 연결된 질소와 함께 질소성 헤테로고리를 형성할 경우, 특히 그것은 상기에서 기재한 바와 같은 헤테로고리 기이다(이들은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다).
- G가 (Het) 라디칼(라디칼 G3; 이 라디칼은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다)일 경우, 그것은 특히 상기에서 열거한 헤테로고리이고 특히는 상기에서 기재한 바와 같은 일반식 (Het')의 헤테로고리이다.
이 헤테로고리가 그 질소 원자 수준에서 연결되는 경우, Ra 및 Rb는 그들을 가지고 있는 질소 원자와 함께 헤테로고리를 형성하는 데에서 G2의 가치는 발견된다.
- G가 -NRh-C(=X)-NHRc 라디칼(라디칼 G4)이거나 NRhSO2Rc 라디칼(라디칼 G5)인 경우(여기서 X는 황 또는 산소 원자이거나 NH, Rh 및 Rc는 상기에서 정의한 바와 같다), 그것은 특히 하기하는 기들 중의 하나이다 : -NH-(C=NH)-NH2, -NH-C(=O)-NH2, 또는 -NH-C(=S)-NH2,-NH-C(=NH)-NHCH2-Ph와 같은 -NH-C(=NH)-NHCH2-Ar, -NH-C(=NH)-NHCH2-Het, -NH-C(=NH)-NHCH2-Het', -NH-C(=NH)-NHCH3와 같은 -NH-C(=NH)-NH-Alk, 또는 -NH-SO2Ph(여기서 Ar, Het, Het' 또는 Alk 기는 치환되건 치환되지 않은 것이다).
헤테로고리를 형성하는 (Alk), (Ar), (Het), (Het') 또는 NRaRb 라디칼들은 바람직하게는 하기의 라디칼들이다:
- 할로겐 : 불소, 염소, 브롬, 요오드,
- 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 비닐 또는 알레닐과 같은 1 내지 12개의 탄소 원자들을 함유하는 알킬, 알케닐, 알키닐(이 라디칼들은 자체적으로 임의적으로는 하나 이상의 할로겐 원자 예를 들어 트리플루오로메틸과 같은 불소에 의하여 치환된다),
- 옥소, 시아노, 니트로, 포르밀, 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 카르복시 및 카르복시알킬, 카르복시아미드,
- 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부틸옥시와 같은 1 내지 12개의 탄소 원자들을 함유하는 알콕시,
- 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오와 같은 1 내지 12개의 탄소 원자들을 함유하는 알킬티오,
- 아미노, 메틸아미노 또는 에틸아미노와 같이 1 내지 12개의 탄소 원자들을 함유하는 알킬아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메닐에틸아미노와 같이 2 내지 24개의 탄소 원자들을 함유하는 디알킬아미노(이들 각각의 디알킬아미노 라디칼은 임의적으로는 산화된 형태이다),
-아미노메틸 또는 아미노에틸과 같이 1 내지 12개의 탄소 원자들을 함유하는 아미노알킬,
- 디메틸아미노 메틸 또는 에틸과 같이 3 내지 25개의 탄소 원자들을 함유하는 디알킬아미노알킬,
- 디메틸아미노에틸옥시와 같이 3 내지 25개의 탄소 원자들을 함유하는 디알킬아미노알킬옥시,
- 임의적으로는 1 내지 12개의 탄소 원자들을 함유하는 아실화된 하이드록실, 예를 들어 아세톡시,
- 임의적으로는 예를 들어 염소, 요오드 또는 불소 원자로 치환된 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발러릴, 이소발러릴, 숙시닐, 피발로일, 벤조일과 같이 1 내지 12개의 탄소 원자들을 함유하는 아실(클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 브로모아세틸 또는 트리플루오로아세틸 라디칼들을 예로 들 수 있다),
페닐, 푸릴, 티에닐, 피리디닐 또는 벤질과 같은 아랄킬과 같은 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭(이들 라디칼들은 자체적으로 임의적으로는 상기에서 지적한 할로겐 알킬, 알콕시, 알킬티로, 아미노알킬 또는 디알킬아미노로 치환된다),
물론, 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환체가 존재할 수 있다. (Het)의 경우 치환체가 NH 기 또는 탄소 원자 수준에서 가능하다.
이들 치환체는 또한 R4의 정의로 설명된다.
R1, R2, R3, R4, R5및 R6, Ra, Rb 및 Rc가 상기에서 정의한 알킬, 아릴 또는 헤테로고리 기를 함유하는 경우, 그들은 동일하거나 각각 서로 독립적으로 상이할 수 있다.
본 발명은 자연스럽게 예를 들어 상기 일반식 (I)의 화합물들을 아미노 또는 아미노 구아니딘 작용기를 함유하는 경우에는 산들로써(염산, 브롬산, 질소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 프로피온산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 구연산, 옥살산, 글리옥실산, 아스파트산, 메탄- 또는 에탄황산과 같은 알칸황산, 벤젠 또는 파라톨루엔 황산과 같은 아렌황산 및 아릴카르복실산) 또는 일반식 (I)의 화합물들이 산 작용기를 함유하는 경우에는 알칼리금속 또는 알칼리토금속 또는 임의적으로는 치환된 암모늄염으로써 상기 염들을 형성하는 것과 같이 일반식 (I)의 화합물들의 염으로 확장된다.
본 발명은 또한 일반식 (I)의 화합물들의 에스테르로 확장된다.
제1의 바람직한 기에서, 본 발명의 대상은 일반식 (I')에 대응되는, 이미 정의한 일반식 (I)의 화합물 및 그 산 및 염기가 부가된 염 및 그 에스테르이다.
상기식에서 R'1은 하기의 기들 : -C≡C-[A']-[B']-COR'6, -CH=CH-[A']-[B']-COR'6, -(CH2)2-[A']-[B']-COR'6, -O-[A']-[B']-COR'6, -CH2CO-[A']-[B']-COR'6중의 하나이고[여기서 -[A']-는 1 내지 6개의 탄소원자들을 함유하는 2가의 알킬렌, 알케닐렌 또는 아릴닐렌 라디칼을 나타내고, [B']는 CH(Z') 라디칼{여기서 Z'는 수소 원자, 하기하는 기들 : (CH2)0-6-NRaRb, (CH2)0-6-NH-SO2-Rc, (CH2)0-6-NH-CO2-Rc, (CH2)0-6-NH-CO-Rc, (CH2)0-6-NH-SO2-NH-Rc, (CH2)0-6-NH-CO-NH-Rc, (CH2)0-6-CO2-Rc, (CH2)0-6-SO2-Rc, (CH2)0-6-CO-Rc, 또는 (CH2)0-6-Rc 중의 하나이다(여기서 Ra, Rb및Rc는 상기에서 정의한 바와 같고, R'6는 OH, 아미노 또는 임의적으로는 하이드록실, 아미노, 페닐, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 라디칼들 중에서 선택된 하나 이상의 라디칼들로 치환된, 1 내지 8개의 탄소 원자들을 함유한 알콕시 라디칼을 나타낸다)} 또는 단일 결합이며,
R'2및 R'3는 수소 원자 또는 메톡시 라디칼을 나타내고,
G는 상기에서 정의한 바와 같고,
점선은 임의적인 제2의 결합을 나타낸다.
제2의 바람직한 기에서 본 발명의 대상은 상기에서 정의한 일반식 (I)의 화합물(여기서 R6는 하기의 기들 중의 하나이다: -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -O-(CH2)2-OH,, -O-(CH2)2-NH2, -O-(CH2)2-N-(CH3)2, -NH2, 또는 -O-(CH2)-페닐)뿐만 아니라 산 및 염기가 부가된 염 및 그 에스테르이다..
제3의 바람직한 기에서, 본 발명의 대상은 상기에서 정의한 일반식 (I)의 화합물(여기서 R1은 -O-(CH2)0-6-CH(Z')-COOH 또는 -(CH2)0-7-CH(Z')-COOH 기)뿐만 아니라 그 산 및 염기로 부가된 염 및 그 에스테르이다.
제4의 바람직한 기에서, 본 발명의 대상은 상기에서 정의한 일반식 (I)의 화합물(여기서 (Z')는 수소 원자) 뿐만 아니라 산 및 염기가 부가된 염 및 그 에스테르이다.
제5의 바람직한 변형체에서, 본 발명의 대상은 상기에서 정의한 일반식 (I)의 화합물{여기서 (Z')는 (CH2)0-6-NH-CO2-Rc 또는 (CH2)0-6-NHRb 기 (Rb 및 Rc는 상기에서 이미 정의한 바와 같다)이다}뿐만 아니라 산 및 염기가 부가된 염 및 그 에스테르이다.
제6의 바람직한 기에서, 본 발명의 대상은 상기에서 정의한 일반식 (I)의 화합물{(여기서 Rb 및 Rc는 (CH2)0-3-Ar 기 (Ar은 상기에서 정의한 바와 같고 치환되거나 치환되지 않을 수 있다)이다}뿐만 아니라 산 및 염기가 부가된 염 및 그 에스테르이다.
제7의 바람직한 기에서, 본 발명의 대상은 상기에서 정의한 일반식 (I)의 화합물{여기서 G는 일반식 -NH-C(=NH)-NHRc의 G4 (Rc는 상기에서 정의한 바와 같다)이다}뿐만 아니라 산 및 염기가 부가된 염 및 그 에스테르이다.
제8의 바람직한 기에서, 본 발명의 대상은 상기에서 정의한 일반식 (I)의 화합물{여기서 G는 일반식 -NH-C(=NH)-NH2의 G4 (여기서 Rc는 상기에서 정의한 바와 같다)이다}뿐만 아니라 산 및 염기가 부가된 염 및 그 에스테르이다.
제9의 바람직한 기에서, 본 발명의 대상은 상기에서 정의한 일반식 (I)의 화합물{여기서 G는 상기에서 정의한 -NH-Het' 기이고 특히 하기의
(여기서 p는 2, 3 또는 4의 정수이고, 이들 헤테로고리들은 치환되거나 치환되지 않는다)이다}뿐만 아니라 산 및 염기가 부가된 염 및 그 에스테르이다.
제10의 바람직한 기에서, 본 발명의 대상은 상기에서 정의한 일반식 (I)의 화합물{여기서 G는 하기의
(여기서 p는 2, 3 또는 4의 정수이다)이다}뿐만 아니라 산 및 염기가 부가된 염 및 그 에스테르이다.
제11의 바람직한 기에서, 본 발명의 대상은 상기에서 정의한 일반식 (I)의 화합물이고 그 이름은 하기와 같다:
- 4-((4-((아미노이미노메틸)히드라조노)-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈(e)아줄렌-일)옥시)-부탄산,
- 5-((4-((아미노이미노메틸)히드라조노)-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈(e)아줄렌-일)옥시)-펜탄산,
- 5-((4-((아미노이미노메틸)히드라조노)-8,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-9-벤즈(e)아줄렌-일)옥시)-펜탄산,
- 6-((4-((아미노이미노메틸)히드라조노)-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈(e)아줄레닐)옥시)-헥산산,
- 7-((4-((아미노이미노메틸)히드라조노)-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈(e)아줄레닐)옥시)-헵탄산,
- 5-((9,10-디메톡시-1,2,3,4,56-헥사하이드로-4-((4,5-디하이드로-1h-이미다졸-2-일)히드라조노)-8-벤즈(e)아줄레닐)옥시)-펜탄산,
- 에틸 5-((4-((아미노이미노메틸)히드라조노)-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈(e)아줄레닐)옥시)-펜타노에이트 하이드로클로라이드,
- 4-((4-((아미노이미노메틸)히드라조노)-8,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-10-벤즈(e)아줄레닐)옥시)-부탄산,
- 5-((4-((아미노이미노메틸)히드라조노)-8,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-10-벤즈(e)아줄레닐)옥시)-펜탄산,
- 5-((4-((아미노이미노메틸)히드라조노)-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈(e)아줄레닐)옥시)-펜탄산,
- 5-((4-((아미노)카르보닐)히드라조노)-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈(e)아줄레닐)옥시)-펜탄산,
- 4-((4-((아미노이미노메틸)히드라조노)-8,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-9-벤즈(e)아줄레닐)옥시)-부탄산,
- 6-((4-((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)히드라조노)-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈(e)아줄레닐)옥시)-헥산산,
- 5-((4-((아미노이미노메틸)히드라조노)-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈(e)아줄레닐)옥시)-3,3-디메틸-4-옥소-펜탄산,
- 5-((4-((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)히드라조노)-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈(e)아줄레닐)옥시)-3,3-디메틸-4-옥소-펜탄산,
- 5-((4-((아미노이미노메틸)히드라조노)-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈(e)아줄레닐)옥시)-펜탄산 하이드로클로라이드,
- 4-((4-((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)히드라조노)-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈(e)아줄레닐)옥시)-부탄산,
- 5-((8-((아미노이미노메틸)히드라조노)-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-아줄레노(5,6-d)-1,3-벤조디옥솔-4-일)옥시)-펜탄산,
- 5-((8-((아미노이미노메틸)히드라조노)-2,2-디페닐-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-아줄레노(4,5-e)-(1,3)-벤조디옥솔-4-일)옥시-펜탄산,
- 4-((9,10-디메톡시-4-(1,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미딜)히드라조노)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈(e)아줄레닐)옥시)-부탄산,
- 2-((4-((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)히드라조노)-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈(e)아줄레닐)옥시)-에탄산,
- 3-((4-((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)히드라조노)-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈(e)아줄레닐)옥시)-프로판산,
- 4-((4-((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)히드라조노)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈(e)아줄레닐)옥시)-부탄산,
- 4-((4-((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)히드라조노)-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈(e)아줄레닐)옥시)-부탄산,
- O-[4[(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)히드라조노]-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈[e]아줄레닐)]-N-[(페닐메톡시)카르보닐]-DL-호모세린,
- O-[4[(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)히드라조노]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈[e]아줄레닐)]-N-[(페닐메톡시)카르보닐]-DL-호모세린,
- O-[4[(1,2,3,4-테트라하이드로-6-피리미딜)히드라조노]-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈[e]아줄레닐)]-N-[(페닐메톡시)카로보닐]-DL-호모세린,
- O-(9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-4-[(1,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미디닐)히드라조노]]-8-벤즈(e)아줄레닐]-n-[(페닐메톡시)카로보닐]-DL-호모세린의 (2,3-디하이드록시프로필) 에스테르,
- O-[4-[(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)히드라조노]-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈(e)아줄레닐]-N-[(8-퀴놀리닐)술포닐]-DL-호모세린,
- O-[4-[(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)히드라조노]-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈(e)아줄레닐]-N-[3-[4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일]프로폭시]카르보닐]-DL-호모세린의 모노하이드로클로라이드,
- 5-[[4-[(4,5-디하이드로-4-옥소-1H-이미다졸-2-일)히드라조노]-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈(e)아줄레닐]옥시]펜탄산,
- O-[9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-4-[(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-1,3-디아제핀-2-일)히드라조노]-8-벤즈(e)아줄레닐]옥시]펜탄산,
- O-[9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-4-[(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤즈이미다졸-2-일)히드라조노]-8-벤즈(e)아줄레닐]-N-[(페닐메톡시)카르보닐]-DL-호모세린.
또한, 본 발명의 대상은 하기 일반식 (II)의 화합물을 염기 존재하에서 일반식 (F1)의 화합물 또는 포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트 존재하에서 일반식 (F'1)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식 (IIIa)의 화합물을 얻거나,
또는 일반식 (II)의 화합물을 촉매의 존재하에서 일반식 (F2)의 화합물의 활성화기와 반응시켜 일반식 (IIIb)의 화합물을 얻고,
상기 일반식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물들을 일반식 (F3)의 화합물에 반응시켜 일반식 (I)의 산물에 상응하는 일반식 (IVa) 및 (IVb)의 화합물들을 얻고, 적절하다면, 적당한 순서로 상기 화합물들에
- 염기 또는 산을 가하여 에스테르를 분리시켜 상응하는 산을 제조하거나,
- R1기의 불포화를 부분적으로 또는 전체적으로 환원시키는 데에 적당한 환원제에 반응시키거나,
- 3중 결합의 수화제에 반응시키거나,
- 탈알킬화제에 반응시키거나,
- [B]가 CH-NHP기인 경우 CO-R6의 베타 위치에 있는 NH-P 작용기의 탈보호제에 반응시키거나,
- COR6의 베타 위치에 있는 상응하는 아민으로부터 NH-SO2Rc, NH-CO2Rc, NHCORc, NH-SO2-NHRc, NH-CO-NHRc를 형성시켜 일반식 (I)의 상응하는 화합물들을 얻고, 일반식 (I)의 화합물들을 적절하다면 산 또는 염기에 반응시켜서 상응하는 염을 얻거나 에스테르화제에 반응시켜 상응하는 에스테르를 얻는 것을 특징으로 하는, 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이다.
<화학식 II>
<화학식 F1>
Hal-[A]-[B]-COR6
<화학식 F'1>
HO-[A]-[B]-COR6
<화학식 IIIa>
<화학식 F2>
<화학식 IIIb>
<화학식 F3>
H2N-G
<화학식 IVa>
<화학식 IVb>
상기식에서
R2, R3, R4및 R5들은 하이드록실 값을 제외하고는 상기에서 기재한 바와 같고
Hal은 할로겐 원자를 나타내고,
[A], [B] 및 R6는 상기에서 정의한 바와 같고,
[B]는기를 나타낼 수도 있고,
P는 아민 작용기의 보호기이며,
G는 상기에서 정의한 바와 같다.
일반식 Hal-[A]-[B]-COR6(F1)에 반응시키는 것은 바람직하게는 메틸포름아미드와 같은 비양자성 비극성 용매내에 존재하는 포타슘 카보네이트 또는 소듐 카보네이트와 같은 미네랄 염기 존재하에서 수행한다.
HO-[A]-[B]-COR6(F'1)에 반응시키는 것은 메틸렌 클로라이드와 같은 비양자성 용매내에 존재하는 트리페닐포스핀과 같은 포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD)의 존재하에서 수행한다.
일반식 H-C≡C-[A]-[B]-COR6(F2)에 반응시키는 것은 피리딘과 같은 염기의 존재하에 일반식 (CF3SO2)2O의 트리플릭 무수물과 같은 활성화 기의 반응보다 선행시켜 상응하는 일반식 (OSO2CF3)의 트리플레이트를 형성시키고 Pd(PPH3)4와 같은 팔라듐 유도체 (Pd0) 존재하에서 수행한다.
NH2-G (F3)의 반응은 용매가 없거나 에탄올 또는 부탄올과 같은 알콜성 용매내에서 수행한다. NH2-G는 임의적으로는 하이드로클로라이드 또는 하이드로브로마이드와 같은 염의 형태로 사용된다.
에스테르 작용기의 비누화 반응은 예를 들어 테트라하이드로푸란 내에 있는 나트륨 화합물이나 가성 칼륨과 같은 염기성 염기 또는 메탄올 또는 에탄올과 같은 저차 알콜의 반응에 의하여 수행한다. 상기 에스테르는 또는 당해 기술분야에서 숫련된 자가 알고 있는 방법에 따라 산 매질에서 분리될 수 있다.
불포화의 환원은 전체적으로는 목탄 상의 팔라듐과 같은 촉매 또는 윌킨슨 시약과 같은 로듐 촉매의 존재하에서 수소의 반응에 의하거나 부분적으로는 (알키닐렌이 알케닐렌으로 됨) 피리딘 또는 트리에틸아민으로 저지시킨 바륨 설페이트상의 팔라듐과 같은 저지된(poisoned) 촉매의 반응에 의하여 수행할 수 있다.
-C≡C-[A]-[B]-COR6로부터 -CH2CO-[A]-[B]-COR6를 얻도록 하는 수화 반응은 바람직하게는 머큐리 설페이트 존재하에 물의 반응에 의하여 수행한다.
하이드록실을 나타내는 R2, R3, R4또는 R5가 있는 일반식 (I)의 산물을 얻을 수 있도록 하는 탈알킬화 반응은 알루미늄 클로라이드 또는 보론 트리브로마이드의 존재하에서 수행한다.
COR6([B]는 CH-NH2또는 CH-NH2, HCl을 나타낸다)의 알파 위치에 있는 NH2의 기능화는 유기 화학에서 알려진 표준 방법으로 수행한다.
상응하는 아민으로부터 NHSO2Rc를 형성하는 것은 바람직하게는 예를 들어 트리에틸아민과 같은 염기 존재하에서 RcSO2Hal의 반응에 의하여 수행한다.
상응하는 아민으로부터 NHCO2Rc를 형성하는 것은 바람직하게는 먼저 소듐 비카보네이트 존재하에 트리포스겐을 반응시켜 중간체로서 이소시아네이트를 얻은 후 J. Org. Chem., 61, 제3929-3934면에 기재된 방법에 의하여 RcOH의 반응에 의하여 수행한다.
조염 반응은 통상적인 조건에서 수행한다. 예를 들어, R1의 말단 CO2H 기를 염으로 만들기 위하여, 상기 조업은 소듐 카보네이트 또는 소듐 또는 포타슘 산 카보네이트과 같은 소듐 염의 존재하에서 수행한다.
마찬가지로, 아민 또는 G로 나타낸 아미노구아니딘의 산에 의한 조염은 통상적인 조건에서 수행한다. 상기 조업은 예컨대 에테르성 용액내에서 예를 들어 염산으로 수행한다.
산물을 임의적으로 에스테르화하는 반응은 당해 기술분야의 숙련된 자에게 알려진 표준 방법으로 수행한다.
상기 조업은 일반적으로 일반식 (I)의 산 또는 기능성 유도체를 에스테르 기를 도입할 수 있는 시약(상기 R6의 정의에 기재된 목록)과 반응시킴으로써 수행한다.
일반식 (F1), (F'1), (F2), (F3)의 산물들은 공지이거나 당해 기술분야의 숙련된 자에게 알려진 방법으로 제조한다.
또한 다른 시약들의 그라프팅 순서는 바뀔 수 있는데, 즉 일반식 (II)의 화합물을 일반식 F3의 화합물에 반응시켜 중간체로서 일반식 (IIIc)의 산물
을 만들고, 이 산물을 일반식 (F1), (F'1) 또는 (F2)의 화합물에 반응시켜 상응하는 일반식 (IVa) 및 (IVb)의 산물을 얻는다.
이 경우, 먼저 일반식 (IIIc)의 산물 중의 G 기를 보호하고, (F1), (F'1) 또는 (F2)를 도입한 후에는 당해 기술분야의 숙련된 자에게 알려진 방법에 의하여 탈보호해 줄 필요가 있을 수 있다(T.W.GREENE Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley and Sons Inc. 1991).
COR6([B]는 CH-NHP을 나타낸다)의 베타 위치에 있는 NH-P의 탈보호화 도, 특히 P가 CO2tBu 기를 나타내는 경우 예를 들어 염산의 반응에 의하는 것과 같이 탈카르복실화에 의하여, 유기 화학에서 알려진 표준 방법으로 수행한다.
뼈(骨) 재흡수 및 뼈 생성을 포함하는 동적 공정에 뼈를 연속적으로 가한다. 이 공정들은 특수한 세포에 의하여 매기된다. 뼈 생성은 조골 세포에 의하여 미네랄 매질의 용착이 일어난 결과이고 뼈 재흡수는 조골 세포에 의한 이 뼈 매질이 용해가 일어난 결과이다. 조골 세포는 이 뼈 매질의 건조 손실에 특징이 있다. 단백질 분해 효소의 분비에 의하여 활성 성숙 조골 세포는 상기 뼈 매질에 부착된 후에 뼈, 및 조골 세포가 상기 뼈로부터 떨어질 때 나타나는 상기 뼈의 표면에 있는 함몰 또는 구멍의 결과 발생되는 부착 영역 내부의 양성자를 재흡수한다.
일반식 (I)의 화합물뿐만 아니라 그 약제학적으로 허용가능한 산 부가염은 유용한 약리학적 성질을 갖는다. 이들 화합물들은 조골 세포에 의하여 매기되는 뼈 재흡수를 저해한다.
본 발명의 화합물들은 뼈 매질의 손실에 의하여 야기되는 질병, 특히 골다공증, 악성 과칼슘혈증, 골 전이에 의한 골증, 치근막염, 상피소체기능항진증, 류마치스성 관절염에서의 관절 주위의 미란, 파제트병, 비가동, 당 코르티코이드 치료 또는 남성 또는 여성 성호르몬의 부족에 의한 골증의 치료에 유용하다.
또한 염증성, 종양성, 및 아테롬성 동맥경화증, 협착증 재발를 포함하는 심장혈관계의 비정상을 치료하는 데에 사용될 수 있다.
또한 맥관형성 저해제로서 사용될 수 있어서 네오혈관신생, 당뇨성 망막증 및 신장병증을 저해함으로써 종양의 체료에 사용될 수 있다.
최근 연구는 파골세포를 뼈에 고정시키는 것을 수용체에 의하여 매개한다고 하였다: 인테그린(integrin)
상기 인테그린은 특히 혈소판 수용체(피브리노겐)로서 α2bβ3와 비트로넥틴 및, 오스테오폰틴 및 트롬보스폰딘과 같은 뼈 시알로프로테인의 수용체로서 αvβ3를 포함하는, 세포/세포, 더 특별하게는 세포/매질 부착 공정을 매개하는 수용체의 총칭이다.
α 및 β 서브유닛으로 구성된 헤테로다이머 프로테인인 이들 수용체들은 특히 Ca2+와 같은 2가 이온에 대하여 고정하는 부위 및 그들의 서브유닛의 질에 따라 이미 결정된 그들의 리간드를 인식하는 부위를 가진다.
상기 αvβ3수용체는 내피 세포, 평활 근육 세포, 파골 세포 및 종양성 세포를 포함하는 수많은 세포에서 발현되는 막에 걸친 당단백질이고, 본 발명에 따른 화합물들의 다양한 가능성을 낳는다.
파골 세포의 막상에서 발현되는 상기 αvβ3수용체는 부착/재흡수 공정의 기본이고, 세포체질을 구성하는 데에 기여하고, 골다공증에 연관된다(Rose 등, J. Biol. Chem., 1987, 262, 7703)
대동맥의 평활 근육의 세포에서 발현되는 αvβ3수용체는 네오인티미아를 향한 이동을 자극하여, 아테롬성 동맥경화증 및 협착증의 혈관형성후 재발을 생성시킨다(Brown 등, Cardiovascular Res.(1994), 28, 1815).
상기 내피 세포는 내피에 대하여 유사분열성인 성장 요인을 분비하고 새로윤 혈관을 생성(혈관생성)에 기여할 수 있다. 혈관생성 자극은 새로운 혈관을 형성하게 한다. 그러므로 인테그린 αvβ3의 길항제는 생성 혈관의 아폽토시스를 유도함으로써 암유발성 종양을 쇠퇴시킬 수 있다(Brook 등, Cell (1994) 79, 1157).
인테그린 αvβ3에 대한 천연의 리간드는 모두 RGD (Arg-Gly-Asp) 유닛을 포함한다. 항 αvβ3항체 뿐만 아니라 이 RGD 유닛을 함유하는 펩타이드들은 덴틴의 재흡수를 저해하여 미네랄화된 매질상에 파골 세포가 부착되는 것을 방지할 수 있다고 알려진다(Horton 등, Exp. Cell. Res. (1991), 195, 368).
뱀 독으로부터 분리된, RGD 유닛을 함유하는 펩타이드 에치스테틴은 뼈에 파골 세포가 부착되는 것을 저해하는 것으로 기재되어 있고, 따라서 세포외(Sato 등, J. Cell. Biol. (1990), 111, 1713)및 쥐로부터 세포내(Fisher 등, Endocrinology (1993), 132, 1441)에서 배양된 조직 뼈의 재흡수에 대한 강력한 저해제이다.
일반식 (I)의 화합물 뿐만 아니라 그들의 약제학적으로 허용가능한 부가 염 및 그 에스테르는 특별하게는 그들의 천연 리간드에 결합하는 것을 저해함으로써 상기 비트로넥틴 수용체 αvβ3또는 비트로넥틴을 리간드로서 가지는 다른 인테그린들(αvβ1, αvβ5, α2bβ3)에 대한 친화성을 갖는다.
따라서 이 성질이 본 발명의 화합물을 비트로넥틴 수용체와 상호작용하는 리간드 또는 세포에 의하여 발생되는 질병을 예방 또는 치료하는 데에 유용하게 한다.
이들 화합물들은 또한 트리펩타이드 서열을 통하여 그들의 리간드와 상호작용하는 다른 인테그린들에 대한 활성을 가질 수 있는데, 이들 수용체와 관련된 병리를 치료하는 데에 유용할 수 있는 약리학적 성질을 갖게 한다.
그러므로 인테그린들에 대한 이 활성은 본 발명의 화합물들을 상기에서 언급하거나 본 발명에 그 내용이 포함된 Dermot Cox DN&P 8(4) 1995년 5월, 197-205에 기재된 바와 같은 많은 질병의 치료에 유용하게 한다.
따라서 본 발명의 대상은 약제로서의 일반식 (I)의 화합물 뿐만 아니하 약제학적으로 허용가능한 부가 염 및 그들의 에스테르이다.
본 발명의 약제들 중, 특별하게는 실험 부분에 화합물을 언급할 수 있다.
이 산물들 중에서, 본 발명의 더 특별한 대상은 상기한 바와 같은 일반식 (I)의 화합물들이다.
투여량은 치료해야 할 질병 및 투여 경로에 따라서 달라진다: 예를 들어 경구 투여에 의할 때 어른에 대하여 일일당 1 내지 1000 밀리그램으로 변할 수 있다.
본 발명은 상기에서 이미 성의한 바와 같은 적어도 하나의 역제를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물로 확장된다.
일반식 (I)의 화합물들은 소화 경로, 장관외 또는 국부 경로, 예를 들어 피부를 통한 경로로 사용될 수 있다. 그들은 코팅되지 않거나 당으로 코팅된 정제, 캡슐, 미립자, 좌약, 페사리, 투여성 제제, 연고, 크림, 젤, 미세비이드, 나노비이드, 이식제, 고약등으로 통상적인 방법에 의하여 조제될 수 있다.
활성 성분 또는 성분들을 약제 조성물에서 흔히 사용되는 부형제, 예를 들어 탈크, 검 아라빅, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 코코아 버터, 수용성 또는 비수용성 운반체, 동물 또는 식물 기원의 지방질 물질, 파라핀 유도체, 글리콜, 여러 습윤, 분산 또는 에멀션화제, 보존제를 포함할 수 있다.
일반식 (II)의 산물들(여기서 하이드록시 라디칼 하이드록시는 10 위치에 있고, 8 위치에 있는 R2및 9 위치에 있는 R3는 O-(Alk) 또는 O-(CH2)0-3-Ar 기를 나타내고, R4및 R5는 수소 원자이다)은 유럽특허출원 제0729933호 및 하기하는 실험 부분에 기재된 방법(제조 2)에 따라 제조한다.
하기의 방법으로 두 개의 다른 위치 이성질체를 제조할 수 있다:
일반식 (IIA)의 화합물을 알칼화제와 반응시켜 일반식 (IIB)의 화합물를 얻고, 이 일반식 (IIB)의 화합물을 염기성 매질 내에서 디올의 보호제에 반응시켜 일반식 (IIC)의 산물을 선택적으로 얻은 후, 이를 순차적으로 페놀의 보호제, 디올의 탈보호제, 알킬화제에 반응시킨 후 페놀의 탈보호제에 반응시킴으로써 8 위치에서 OH로 삼치환된 일반식 (II)의 산물에 상당하는 일반식 (IID)의 화합물을 얻거나, 또는
상기 일반식 (IIB)의 화합물을 순차적으로 페놀의 보호제, 알킬화제에 반응시킨 후 탈보호제에 반응시킴으로써 9 위치에서 OH로 삼치환된 일반식 (II)의 산물에 상다하는 일반식 (IIE)의 화합물을 얻는다.
상기식에서 P는 디올의 보호제의 잔기를 나타낸다.
바람직하게는 상기 탈알킬화제는 보론 트리브로마이드 또는 알루미늄 클로라이드와 같은 탈알킬화제를 의미한다.
일반식 (IIB)의 산물 상에 반응하는 상기 디올의 보호제는 보론산, 트리알킬 보레이트, 예를 들어 트리메틸 또는 트리에틸 보레이트, 또는 보락스와 같은 보론 유도체일 수 있다.
상기 페놀의 보호제는 특별하게는 메실 또는 토실 클로라이드 또는 브로마이드와 같은 할라이드 또는 벤질 토실레이트 또는 메실레이트와 같은 벤질화된 유도체를 의미한다.
상기 디올의 탈보호제는 특별하게는 염산, 황산 또는 파라톨루엔 황산과 같은 강산, 또는 보론 유도체에 의하여 보호되는 경우에는 산화제, 예를 들어 하이드로겐 퍼옥사이드를 의미한다.
상기 알킬화제는 당해 기술분야에서 숙련된 자에게 페놀을 알킬화하는 것으로 알려진 표준 알킬화제를 의미한다. 메틸 또는 에틸 클로라이드와 같은 알킬 할라이드, 메틸 또는 에틸 설페이트와 같은 알킬 설페이드 또는 디아조메탄을 그 예로 들 수 있다.
탈보호제는 나트륨 화합물, 가성 칼륨과 같은 염기 또는 소듐 또는 포타슘 카보네이트를 의미한다.
일반식 (II)의 일치환된 산물(R2, R3, R4및 R5는 수소 원자를 나타낸다)은유럽특허출원 제0729933호에 기대된 방법과 유사한 방법에 따라 제조한다:
(i) 일반식 (a)의 화합물을 할로겐화제에 반응시켜 상응하는 아실 할라이드를 얻고,
(ii) 상기 아실 할라이드를 일반식 (b)의 반응제에 반응시켜 일반식 (c)의 화합물을 얻고,
(iii) 이 일반식 (c)의 화합물을 할로겐화제에 반응시켜 일반식 (d)의 화합물을 얻고,
(iv) 이 일반식 (d)의 화합물을 탈알킬화 반응제에 반응시켜서 일반식 (II)의 예상되는 일치환된 산물에 상당하는 일반식 (IIF)의 산물을 얻는다.
상기식에서
O-(Alk)는 알킬바르복실 기의 메타 또는 파라 위치에 있고,
(Alk)는 상기에서 정의한 바와 같고,
R(I) 및 R(II)는 동일하거나 상이하고, 1 내지 6개의 탄소 원자들을 함유하는 알킬 기를 나타내거나, 또는 R(I) 및 R(II)는 그들과 연결된 질소 원자와 함께 고리를 형성하고, 임의적으로는 O 및 N으로부터 선택된 다른 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6개의 부재로 된 포화 또는 불포화 헤테로고리를 나타내며,
Hal1은 할로겐 원자를 나타낸다.
일반식 (II)의 이치환된 산물(여기서 R2는 O-(Alk) 또는 O-(CH2)0-3-Ar이고,
R3, R4및 R5는 수소 원자 및 OH를 나타내고, R2는 8, 9 또는 10 위치에 있다)은 상기에서 기재한 방법에 따라서 일반식 (a')의 화합물을 출발물질로 하여 (i), (ii), (iii) (iv) 및 (v) 반응을 시킴으로써 일반식 (II)의 예상되는 이치환된 산물에 상당하는 일반식 (IIG)의 산물을 얻는다.
상기식에서 O-(Alk) 및 R2는 상기 알킬 카르복실산의 메타 또는 파라 위치에 있고, R2는 O-(Alk) 또는 -(CH2)0-3-Ar 기이다.
상기 일반식 (a) 또는 (a')의 화합물 상에서 반응하는 할로겐화제는 예를 들어 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 또는 기타 당해 기술분야에서 숙련된 자에게 산 할라이드를 제조하는 것으로 알려진 다른 제제이다.
일반식 (b)의 반응제는 시클로펜타논 및 2차 아민, 예를 들어 디에틸아민, 피페리딘, 피레라지닌 또는 바람직하게는 몰폴리닌으로부터 출발하여 제조한다. 상기 조업은 강산 촉매, 예를 들면 파라톨루엔 황산 존재하에서 수행한다.
상기 산 할리이드 상에서 일반식 (b)의 에나민의 반응은 바람직하게는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 3차 아민의 존재하에서 수행한다.
일반식 (c)의 화합물 또는 일반식 (c')의 그 이치환된 등가물 상에서 반응하는 할로겐화제는 티오닐 클로라이드, 포스겐, 포스포러스 옥시클로라이드 또는 바람직하게는 옥살릴 클로라이드일 수 있다.
일반식 (d)의 화합물 또는 일반식 (d')의 그 이치환된 등가물을 고리화하는 데에 사용하는 루이스 산은 예를 들면 알루미늄 클로라이드, 티타늄 테트라클로라이드, 또는 바람직하게는 페릭 클로라이드이드 또는 틴 테트라클로라이드이다. 전기한 반응과 마찬가지로 이 반응은 예를 들어 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 디클로로에탄과 같은 할로겐화된 용매내에서 수행할 수 있다.
상응하는 페놀을 얻기 위한 일반식 (e)의 화합물 또는 일반식 (e')의 그 이치환된 등가물의 탈알킬화 반응제는 바람직하게는 알루미늄 클로라이드 또는 보론 트리브로마이드이다.
일반식 (II)의 산물들(여기서 R4는 수소 원자와는 다르다)은 당해 기술분야에서 숙련된 자에게 알려진 방향족 전자친화성 및 핵친화성 치환의 표준 방법에 의하여 제조한다.
일반식 (II)의 산물들(여기서 R5는 수소 원자와는 다르다)은 당해 기술분야에서 숙련된 자에게 알려진 방법 및 특히 유럽특허출원 제0729933호에 기재된 방법, 즉 할로겐화 후 물 또는 적당한 알콜을 반응시킴으로써 제조한다.
일반식 (II)의 산물들(여기서 R5는 수소 원자이고 1-2 위치에 이중결합이 있다)은 당해 기술분야에서 숙련된 자에게 알려진 방법 및 특히 유럽특허출원 제0729933호에 기재된 방법, 즉 무수 산 매질에서 탈수 또는 탈알콕시화함으로써 제조한다.
일반식 (II)의 산물들(여기서 5 위치의 고리 및 7 위치의 고리간의 접합은 포화된다)는 특히 상응하는 이중 결합의 목탄 상에 팔라듐의 존재하에서 표준 수소화 방법에 의하여 제조한다.
R4, R5의 도입뿐만 아니라 수소화 반응은 바람직하게는 일반식 (IIA), (IID), (IIE), (IIF) 또는 (IIG)의 화합물들 상에서 수행한다.
일반식 (II)의 산물들(여기서 R2및 R3는 각각 오르토 위치에 있고, 상기에서 정의한 바와 같이 -O-(CRdRe)n-O 형의 고리를 형성한다)는 또한 당해 기술분야에서 숙련된 자에게 알려진 방법 및 특히 이하의 실험 부분에서 기재된 방법으로 제조한다.
본 발명의 대상은 또한 중간체 산물로서의, 일반식 (IIIa), (IIIb), (IIIc) 및 (II)의 산물들이고, 일반식 (IIc) 및 하기 화합물들은 제외된다:
- 2,3,5,6-테트라하이드로-9,10-디메톡시-8-하이드록시-벤즈(e)아줄렌-4(1H)-온 및
- 2,3,5,6-테트라하이드로-8,9-디메톡시-10-하이드록시-벤즈(e)아줄렌-4(1H)-온. 이들 2 화합물들의 제조는 이하 실험 부분에 나타나 있다.
하기의 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 것이나 이를 제한하는 것은 아니다.
제조 1 : 2,3,5,6-테트라하이드로-8,9,10-트리하이드록시-벤즈(e)아줄렌-4(1H)-온
단계 A : 3,4,5-트리메톡시-벤젠프로판산
6.8그램의 포타슘 카보네이트를 21.44그램의 3,4,5-트리메톡시페닐프로펜산과 45밀리리터의 물로 이루어진 용액에 첨가한 후 상기 매질을 10% 팔라듐이 있는 1.8그램의 활성탄의 존재하에서 1200-1300밀리바의 압력하에 한 시간 동안 수소화시켜서 2.1 L의 수소를 흡착시켰다. 상기 반응 매질을 여과한 후, 물로 세척하고 50밀리리터의 염산(2N)으로 산화시켰다. 정제한 후, 잔여물을 물로 세척하고 실온에서 감압 건조시켰다. 이 방법으로 19.8그램의 목적 산물을 얻었다(용융점 = 섭씨 102-103도).
IR 스펙트럼(CHCl3)
카르보닐 : { 1712 cm-1(최대), 방향족 : { 1592 cm-1
{ 1740 cm-1(Sh) { 1510 cm-1
NMR 스펙트럼(CDCl3)
2.69(t) } =C-CH2-CH2-CO 3.83(s) } 3 H3CO-C-
2.91(t) } 3.85(s) }
6.43(s) 방향족 2H
10.50(m) 이동성 1H
단계 B : 3,4,5-트리메톡시-벤젠프로파노일 클로라이드
단계 A에서 얻은 산물 6 그램과 21밀리리터의 메틸렌 클로라이드로 이루어진 용액을 1.5그램의 마그네슘 설페이트로 건조, 여과한 후, 반응 매질을 섭씨 5도씨로 냉각시키고 2.2밀리리터의 티오닐 클로라이드를 첨가한 다음 그 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 시클로헥산으로 2회 비발동반함으로써 감압 증발 건조시켜서 6.46그램의 목적 산물을 얻었다(용융점=섭씨 60도).
단계 C : 2-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1-옥소프로필]-시클로-펜탄온
15밀리미터의 메틸렌 클로라이드와 단계 B에서 얻은 산물 4.27그램으로 이루어진 용액을 이하에 기재한 바와 같이 얻은 1-(N-몰폴리닐)시클로펜텐 2.4밀리리, 터, 트리에틸아민 2.31밀리리터 및 메틸렌 클로라이드 15밀리리터로 이루어진 용액에 섭씨 +5도에서 1시간 30분 동안 첨가하고 섭씨 5도로 냉각하였다. 그 반응 매질을 1시간 30분 동안 교반한 후 온도를 올라가게 하면서 10밀리리터의 2N 염산을 첨가하였다. 그 후 실온에서 한 시간동안 교반하고, 탈수, 물로 먼저 세척한 후 소듐 비카보네이트 포화 용액으로 세척하고, 건조, 여과 및 감압 증발 건조하였다. 5그램의 목적 산물을 얻었다. 조(粗)산물을 10밀리리터의 에틸 아세테이트에 용해시킴으로써 정제, N 나트륨 화합물 용액으로 추출, 알칼리 상(狀)을 에틸 아세테이트로 세척하고, 산성화는 농축 염산으로 pH 1까지로 수행한 다음 메틸렌 클로라이드로 추출, 건조하고 갑압 증발 건조하였다. 2.75그램의 정제 산물을 얻었다.
IR 스펙트럼(CHCl3)
카르보닐 : { 1741 cm-1(최대), 방향족 : { 1592 cm-1
{ 1709 cm-1(Sh) { 1509 cm-1
카르보닐 : { 1658 cm-1
+ C=C { ~1610 cm-1킬레이트형의 OH
NMR 스펙트럼(CDCl3)
6.41(s) 방향족 2H (적산 염기)
3.81(s) 3.82(s) } 모두 9H
3.83(s) 3.85(s) } 4형태의
1.86(m) CH2-CH2-CH21.5H
1.95 내지 2.95(m) 몇몇 형태의 =C-CH2모두 ~ 7.5H
3.26(t) ~ 0.4H
11.2(넓은 m) 이동성 H
단계 C에 사용된 1-(N-몰폴리닐)-시클로펜텐의 제조:
100밀리리터의 시클로헥산, 20밀리리터의 시클로펜탄온, 50밀리리터의 몰폴린 및 100밀리그램의 파라톨루엔 술폰산의 용액을 환류시키면서 4시간 반 동안 교반하고 생성된 물을 제거하였다. 상기 용매를 감압 증발한 후, 12-13밀리바하에서 증류를 수행하여 27.44그램의 목적 산물을 얻었다(용융점 = 섭씨83도).
단계 D : 1-(2-클로로-1-시클로펜텐-1-일)-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-프로판-1-온
13밀리리터의 옥살릴 클로라이드를 실온에서 단계 C에서 얻은 23그램의 산물과 230밀리리터의 클로로포름으로 이루어진 용액에 첨가하였다. 반응 매딜을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 시클로헥산으로 감압 농축시켰다. 28그램의 조산물을 얻어서 부분 농축한 후 50밀리리터의 시클로헥산와 50밀리리터의 디이소프로필 에테르의 혼합물로부터 재결정하였다. 상기 결정을 분리제거, 디이소프로필 에테르로 세척한 후 가압 건조시켰다. 16.24그램의 목적 산물을 얻었다(용융점 = 섭씨 93도).
IR 스펙트럼 (CHCl3):
1659 cm-1: 카르보닐
1599 cm-1
1586 cm-1: C=C + 방향족
1508 cm-1
NMR 스펙트럼 CDCl3
1.93 (m): 중앙 CH2
2.69 (m) - 2.81 (m) : 시클로펜텐의 C-CH2-C=
2.85 (t,j=7.5) - 3.08 (t,j=7.5) : 다른=C-CH2-C들
2.44 : CH3-C=
3.68 - 3.81 : OCH3들
6.59 - 6.68(d,j=2): 메타 커플된 방향족 CH=들
7.31 - 7.80(d,j=8): 방향족들.
단계 E : 2,3,5,6-테트라하이드로-8,9,10-트리메톡시-벤즈(e)아줄렌-4(1H)-온
단계 D에서 얻은 900밀리그램의 산물, 9밀리리터의 1,2-디클로로에탄 및 0.9밀리리터의 스탄 클로라이드를 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 9밀리리터의 물 및 얼음을 그 후 첨가하고 상기 혼합물을 가만히 따르고, 물로 세척, 메틸렌 클로라이드로 한번 재추출한 다음, 마그네슘 설페이트 상에서 건조, 여과하고 감압 증발 건조하여 1 그램의 예상되는 조산물을 얻어서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하고, 10% 에틸 아세테이트가 있는 시클로헥산으로 용출하고나서 25% 에틸 아세테이트로 용출시켜 정제하였다. 농축 후, 700밀리그램의 산물을 얻어서 5밀리리터의 n-헥산으로부터 결정한 다음, 섭씨 0도로 냉각, 분리, 최소량의 n-헥산으로 세척하고, 실온에서 감압 건조하여 630밀리그램의 목적 산물을 얻었다(용융점=섭씨 101-102도).
NMR 스펙트럼 (CDCl3)
1.86 (m) 중앙 CH2
2.65(dd) 2H} 3.84}
2.72 (t) 2H} 다른 CH2들 3.86} OMe 들
2.84(dd) 2H} 3.90}
3.06 2H}
6.59(s) 방향족 H
단계 F : 2,3,5,6-테트라하이드로-8,9,10-트리하이드록시-벤즈(e)아줄렌-4(1H)-온
제조 1a의 단계 B에서와 같이 작업하여 예상되는 탈메틸화된 산물을 얻었다.
제조 1a : 2,3,5,6-테트라하이드로-8,9,10-트리하이드록시-벤즈[e]아줄렌-4(1H)-온
단계 A : 2,3,5,6-테트라하이드로-8,9,10-트리메톡시-벤즈[e]아줄렌-4(1H)-온
제조 2에서 얻은 60그램의 산물, 600밀리리터의 1,2-디클로로에탄, 342밀리리터의 2N 나트륨 화합물, 1.2그램의 테트라부틸암모늄 브로마이드 및 33밀리리터의 디메틸 설페이트를 섭씨 20도에서 2시간 30분 동안 교반하였다. 39밀리리터의 트리에틸아민을 주입하여 과량의 디메틸 설페이트를 없애고 섭씨 20 ± 2도에서 한 시간 동안 수행하였다. 342밀리리터의 탈염수를 첨가한 후, 섭씨 20 ± 2도에서 15분 동안 교반하고, 가만히 기울여서 수용성 상을 각각 120밀리리터의 1,2-디클로로에탄으로 2회 재추출하였다. 상기 1,2-디클로로에탄 상을 섞고 4 x 240밀리리터의 탈염수, 1 x 300밀리리터의 N-염산, 3 x 240밀리리터의 탈염수로 순차 세척하였다(중성이 얻어질 때까지). 상기 결합된 유기 상을 소듐 설페이트 상에서 건조, 여과하고 섭씨 83도에서 보통의 압력하에 최종 부피가 480밀리리터가 되도록 농축하였다.
단계 B : 2,3,5,6-테트라하이드로-8,9,10-트리하이드록시-벤즈[e]아줄렌-4(1H)-온
(A)에서 얻은 480밀리리터의 용액을 102.3그램의 무수 알루미늄 클로라이드와 함께 한 시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 상기 매질을 섭씨 0 ± 2도씨로 냉각시킨 후 반응 매질의 온도를 섭씨 20도 미만으로 유지하면서 섭씨 약 0도로 냉각된 600밀리리터의 탈염수와 192밀리리터의 순수 황산(농축)으로 이루어진 혼합물을 2시간 넘게 첨가하였다. 300밀리리터의 탈염수를 섭씨 20 ± 2도에서 5분 넘게 주입하고 섭씨 20 ± 2도에서 16시간 동안 교반한 후, 분리하고, 매번 60밀리리터의 1,2-디클로로에탄으로 2회 세척한 다음, 탈염수로 세척, 감압 건조하여 52.5그램의 목적 상물을 얻었다.
제조 2 : 8,9-디메톡시-10-하이드록시-2,3,5,6-테트라하이드로벤즈[e]아줄렌-4(1H)-온
단계 A : 3,4-디메톡시-5-[[(4-메톡시페닐)-술포닐]옥시]-벤젠프로판산
하기에 제조 방법이 기술된 29.76그램의 3,4-디메톡시-5-[[(4-메틸페닐)-술포닐]옥시]페닐]-시남산, 43.5그램의 포타슘 카보네이트, 60밀리리터의 메탄올 및 10%의 팔라듐이 있는 1.48그램의 활성탄을 사용하여 제조 1의 단계 A에서와 같이 작업을 수행하였다. 이러한 방법으로 28.23그램의 목적 산물을 무색의 결정 형태로 얻었다(용융점=섭씨48-149도).
UV 스펙트럼 (EtOH)
M = 380.4
최대 226nm ε= 22100
감응 263nm ε= 2000
감응 269nm ε= 2400
최대 274nm ε= 2800
감응 279nm ε= 2500
감응 307nm ε= 450
NMR 스펙트럼 (CDCl3)
2.45(s) CH3-
2.61(m) =C-CH2-CH2-C= 3.68 (s) 2 CH3-O-C=
2.86(m) 3.81 (s)
6.61(d,j=2) 7.32 (wd) H3H5
6.65(d,j=2) H4H67.80 (wd) H2H6
단계 B : 3,4-디메톡시-5-[[(4-메톡시페닐)-술포닐]옥시]-벤젠프로파노일 클로라이드
단계 A에서 얻은 1.9그램의 산물, 9.5밀리리터의 메틸렌 클로라이드 및 0.7밀리리터의 티오닐 클로라이드를 사용하여 제조 1의 단계 B에서와 같이 작업을 수행한다. 2.24그램의 목적 산물을 얻었고, 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 C : 2-[3-[3,4-디메톡시-5-[[(4-메틸페닐)술포닐]-옥시]-페닐]-1-옥소프로필]-시클로펜타논
단계 B에서 얻은 산 클로라이드 2.24그램으로 출발하고 (제조 1의 단계 C에서 제조한) 770밀리그램의 1-(N-몰폴리닐)-시클로펜텐, 6밀리리터의 메틸렌 클로라이드 및 0,77밀리리터의 트리에틸아민을 사용하여 제조 1의 단계 C에서와 같이 작업을 수행하였다. 디이소프로필 에테르로부터 재결정한 후, 1.27그램의 목적 산물을 얻었다(용융점=섭씨84도).
IR 스펙트럼 (CHCl3)
카르보닐: {1742 cm-1O-SO2{1374 cm-1
{1709 cm-11178 cm-11658 cm-1
C=C + 방향족 {1608 cm-11599 cm-11586-11508 cm-1
NMR 스펙트럼 (CDCl3)
2.44(s) CH3-O
3.67(s) } 2 OCH3
3.79(s) 3.81(s)}
6.59 내지 6.65 (m) 방향족 O들의 오르토 위치에 있는 방향족 2H
7.32(wd) H3H5
7.89(wd) H2H6
13.58(wide m) 에놀 형태 OH
1.8 내지 3.(m) 10 내지 11 H 다른 양성자
UV 스펙트럼
1 - EtOH (+ 디옥산) M = 446.52
최대 225nm ε= 23000
최대 282nm ε= 7900
감응 270, 277, 290, 300, 313 nm
2 - EtOH (0.1N NaOH)
최대 310nm ε= 21600
감응 268, 272, 276 nm
단계 D : 1-(2-클로로-1-시클로펜텐-1-일)-3-[3,4-디메톡시-5-[[(4-메틸페닐)술포닐]옥실]-프로판-1-온
단계 C에서 얻은 산물 8.7그램, 70밀리리터의 클로로포름 및 3.5밀리리터의 옥살릴 클로라이드를 사용하여 제조 1의 단계 D에서와 같이 작업을 수행하였다. 디이소프로필 에테르로부터 결정화한 후, 7.75그램의 목적 산물을 얻었다(용융점=섭씨73도). 이 산물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
2.5의 메틸렌 클로라이드 및 5의 디이소프로필 에테르로부터 재결정한 후 3으로 농축한 다음, 분리, 디이소프로필 에테르로 세척한 다음 실온에서 감압 건조하여서 분석 샘플을 얻었다(용융점=섭씨77-78도).
IR 스펙트럼 (CHCl3)
카르보닐 : {1659 cm-1
방향족 C=C : {1599 cm-1- 1586 cm-1, 1508 cm-1
UV 스펙트럼 (EtOH)
최대 227nm ε= 26100
최대 248nm ε= 12800
감응 272nm ε= 5300
감응 280nm ε= 3200
감응 320nm
NMR 스펙트럼 (CDCl3)
1.93(m) 중앙 -C-CH2-C- }
2.69(m)} C-CH2-C=들 }
2.81(m)}} }
2.85(t,j=7.5)} 다른 = C-CH2-C=들
3.08(t,j=7.5)}
2.44 CH3-C=
3.68} OCH3들
3.81}
6.59(d,j=2) 방향족 CH들
6.68(d,j=2) 메타 커플
7.31(d,j=8)}
7.80(d,j=8)}
단계 E : 8,9-디메톡시-10-[[(4-메틸페닐)술포닐]옥실-2,3,5,6-테트라하이드로-벤즈[e]아줄렌-4(1H)-온
1.65그램의 98% 페릭 클로라이드를 실온에서 50밀리리터의 1,2-디클로로에탄에 들어 있는 2.32그램의 단계 C에서 얻은 산물 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 후 물과 얼음의 혼합물에 붓고, 15분 동안 격렬히 교반한 다음 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 그 추출물을 물로 세척하고 소듐 클로라이드 포화 수용액으로 세척하였다. 감압 증발 건조한 후, 2.15그램의 조산물을 얻어서 크로마토그래피하고, 50%의 에틸 아세테이트가 있는 시클로헥산으로 용출하여 1.8그램의 산물을 얻어서 다시 크로마토그래피하고 클로로포름/디이소프로필 에테르 혼합물로부터 재결정하여 720밀리그램의 목적 산물을 얻었다(용융점=섭씨138도).
IR 스펙트럼 (CHCl3)
카르보닐: {1650 cm-1
{1599 cm-1
C=C + {1556 cm-1
방향족 {1512 cm-1- 1498 cm-1
UV 스펙트럼 (EtOH)
최대 230nm ε= 25300
감응 254nm ε= 9400
최대 323nm ε= 10300
NMR 스펙트럼 (CDCl3)
∼1.61(m) (2H) 중앙 CH2
∼2.41 Ph-CH3
∼2.50 내지 2.80
3.88(s)} OCH3들
3.90(s)}
6.74 H4
7.21(d)} C-Ph-SO2
7.64(d)}
단계 F : 8,9-디메톡시-10-하이드록시-2,3,5,6-테트라하이드로-벤즈[e]아줄렌-4(1H)-온
상기 단계 E에서 얻은 산물 350그램, 350밀리리터의 탈염수 및 350밀리리터의 순수 부식 소다 잿물(농축)의 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응 매딜을 약 섭씨 2 ± 2도로 냉각시키고, 온도를 섭씨 2 ± 2도로 유지하면서 467밀리리터의 농축 염산을 45분 넘게 주입하였다. 그 후 온도를 섭씨 2 ± 2도로 유지하면서 1645밀리리터의 탈염수를 10분 넘게 첨가하고, 여전히 섭씨 2 ± 2도로 유지하면서 반응 매질을 30분 동안 교반하였다. 결정을 분리 제거하여 매회마다 섭씨 20도의 탈염수 700밀리리터로 5회 청징하여 세척한 다음 감압하에 섭씨 40도에서 건조시켜 199.1그램의 목적 산물을 얻었다.
제조 2의 출발시에 사용된 3,4-디메톡시-5-[[(4-메틸페닐)-술포닐]-옥시]-시남산의 제조
단계 A : 메틸 3,4-디메톡시-5-[[(4-메틸페닐)-술포닐]옥시]-벤조에이트
303밀리리터의 트리에틸아민을 실온에서 200그램의 메틸 갈레이트와 2 리터의 메틸렌 클로라이드의 교반 혼합물에 첨가하였다. 용해시킨 후, 그 반응 매질을 섭씨 0-5도로 냉각시키고, 130밀리리터의 디클로로디메틸실란을 이 온도에서 1 시간 넘게 첨가한 다음, 같은 온도에서 30분 더 교반하였다. 온도를 섭씨 0-5도로 유지하면서, 303.2밀리리터의 트리에틸아민을 25분 넘게 첨가한 다음 227.6그램의 토실 클로라이드를 15분 넘게 첨가하였다. 교반을 섭씨 0-5도에서 1 시간 동안 계속하고, 온도를 섭씨 20-22도로 올리고 섭씨 20도에서 15분 동안 교반을 계속하면서 10분 넘게 200밀리리터의 아세트산과 500밀리리터의 탈염수를 순차 첨가하고, 교반을 섭씨 20도에서 15분 동안 계속하였다. 상기 메틸렌 클로라이드를 탈염수로 치환하면서 감압하에서 일정 부피(3.3 L)에서 증류 제거시켰고, 교반을 섭씨 20도에서 2시간 동안 수행한 다음 분리하고, 탈염수로 세척하여 523그램(젖은 상태의 중량)의 메틸-3,4--디하이드록시-5-[[(4-메틸페닐)-술포닐]옥시]-벤조에이트(메틸 3-토실갈레이트)를 얻었다. 상기에서 얻어진 젖은 산물을 2.17 L의 소다(2N) 및 2.17 L의 메틸렌 클로라이드로 채웠다. 섭씨 20도에서 완전히 용해될 때까지 교반한 다음 18그램의 테트라부틸암모늄 브로마이드를 섭씨 20도에서 첨가하고, 섭씨 20도에서 15분 넘게 237밀리리터의 디메틸 설페이트를 첨가하였다. 반응 매질을 섭씨 20-22도에서 첨가하고 섭씨 20-22도에서 밤새워 교반한 다음, 기울여서 따르고 탈염수 400밀리리터로 세척한 후 20밀리리터의 순수 아세트산을 유기 상에 첨가하고, 15분 동안 교반한 다음, 400밀리리터의 탈염수를 첨가하고 기울여 따랐다. 모아진 유기 상을 먼저 대기압하에서, 그 다음에는 40 mmHg로 감압하에서 하고 다음에는 섭씨 60도 밖에서 농축 건조하였다. 400밀리리터의 메탄올로 비말동반하고, 건조 추출물을 메탄올 600밀리리터로 채운 후, 산물이 완전히 녹을 때까지 환류하에 가열한 다음 섭씨 0-5도까지 냉각하고 이 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 분리 후, 섭씨 -10도에서 200밀리리터의 메탄올로 2회 세척하고 섭씨 40도에서 감압하에 건조하고, 330.4그램의 메틸 3,4-디메톡시-5-[[(4-메틸페닐)-술포닐]옥시]-벤조에이트를 얻었다. 조산물을 330밀리리터의 톨루엔으로부터 재결정하여 정제하였다. 섭씨 -10도에서 2 시간 동안 교반한 후, 분리를 하고, 82밀리리터의 톨루엔으로 2회 세척한 다음, 섭씨 -15도로 냉각하고, 섭씨 40도에서 감압 건조하여 230.3그램의 정제된 목적 산물을 얻었다.
단계 B : 3,4-디메톡시-5-[[(4-메틸페닐)-술포닐]옥시]-시남산
a) 600밀리리터의 톨루엔을 섭씨 0도로 냉각시키고 톨루엔 내에서 70%로 202밀리리터의 Vitride표 용액을 섭씨 0도에서 첨가하고, 67.6밀리리터의 몰폴린을 섭씨 0-2도에서 1시간 동안 첨가한 후, 온도를 섭씨 18도로 올렸다. 상기 얻어진 용액을 즉시 다음 단계에 사용하였다.
b) 단계 A에서 얻은 메틸 3,4-디메톡시-5-[[(4-메틸페닐)-술포닐]옥시]-벤조에이트 200그램과 1400밀리리터의 톨루엔을 완전히 녹을 때까지 섭씨 20-22도에서 10분 동안 교반하였다. 상기에서 얻어진 반응제 용액을 섭씨 10도에서 1시간 넘게 첨가하였다. 온도를 섭씨 18도로 올리면서 1 시간 동안 교반을 하였다. 섭씨 10도로 냉각시킨 200밀리리터의 농축 황산과 1000밀리리터의 탈염수로 이루어진 용액을 1 시간 넘게 섭시 10도에서 주입하였다. 섭씨 20도에서 16시간 동안 교반한 후 유기 상을 기울여 따르고, 5 x 200밀리리터의 탈염수로 세척, 건조, 여과하고 3 x 100밀리리터의 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 얻어진 중간체인 알데히드 용액을 다음 단계에 그대로 사용하였다.
c) 상기 중간체 알데히드 용액, 200밀리리터의 2-피콜린, 120그램의 말론산 및 20밀리리터의 피페리딘을 섭씨 70±2도에서 16시간 동안 가열하였다(메틸렌 클로라이드를 보통 압력에서 제거하면서).
반응 매질을 섭씨 20-22도로 냉각시키고, 이 온도를 유지하면서 200밀리리터의 농축 염산과 400밀리리터의 탈염수로 이루어진 용액을 15분 넘게 첨가하였다. 섭씨 20-22도에서 2시간 동안 교반한 후, 생성된 결정을 분리하고, 탈염수로 세척, 섭씨 40도에서 감압건조하여 171.7그램의 예상되는 3,4-디메톡시-5-[[(4-메틸페닐)-술포닐]-옥시]페닐-]-시남산을 얻었다.
제조 3 : 9,10-디메톡시-8-하이드록시-2,3,5,6-테트라하이드로-벤즈[e]아줄렌-4(1H)-온
단계 A : 9,10-디하이드록시-8-[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]-2,3,5,6-테트라하이드로-벤즈[e]아줄렌-4(1H)-온
제조 1 또는 1a에 따라 얻은 30그램의 2,3,5,6-테트라하이드로-8,9,10-트리하이드록시-벤즈[e]아줄렌-4(1H)-온, 300밀리리터의 테트라하이드로푸란, 60밀리리터의 트리에틸아민 및 12.9밀리리터의 트리메틸보레이트를 1시간 30분 동안 섭씨 20±2도에서 교반하였다. 30그램의 토실 클로라이드를 첨가하고 섭씨 20±2도에서 16시간 동안 교반한 다음 동일 온도에서 10분간 교반하고, 반응 매질을 900밀리리터의 탈염수와 150밀리리터의 농축 염산으로 이루어진 교반 혼합물에 붓고, 90밀리리터의 테트라하이드로푸란 및 60밀리리터의 메틸렌 클로라이드를 첨가하였다. 얻어진 용액을 1 시간 동안 섭씨 20도에서 교반한 후, 150밀리리터의 메틸렌 클로라이드를 주입하고 15분 동안 교반한 후 기울여 따르고 2 x 75밀리리터의 메틸렌 클로라이드로 재추출하였다. 얻어진 유기 상을 4 x 150밀리리터의 탈염수로 세턱하고 75밀리리터의 메틸렌 클로라이드로 재추출하고, 섭씨 50도에서 증류가 끝날 때까지 20밀리바에서 감압 농축하여 47.6그램의 목적 산물을 얻었다.
단계 B : 9,10-디메톡시-8-[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]-2,3,5,6-테트라하이드로-벤즈[e]아줄렌-4(1H)-온
47.6그램의 상기에서 얻어진 산물, 300밀리리터의 메틸렌 클로라이드, 300밀리리터의 소다(2N), 0.6그램의 테트라부틸암모늄 브로마이드 및 30밀리리터의 디메틸 설페이트를 섭씨 20도에서 16시간 동안 교반하였다. 30밀리리터의 트리에틸아민을 주입하여 과량의 디메틸 설페이트를 없애고, 반응 매질을 섭씨 20 ± 2도에서 한 시간 동안 더 교반하였다. 150밀리리터의 탈염수를 첨가한 후, 15분 동안 교반을 계속한 후 기울여 따랐다. 수용성 상을 2 x 75밀리리터의 메틸렌 클로라이드로 재추출하고 모아진 유기 상을 3 x 120밀리리터의 탈염수로 세턱한 후 120밀리리터의 N 염산 및 3 x 120밀리리터의 탈염수로 세척한 후, 유기 상을 모아 소듐 설페이트상에서 건조시킨 후, 120그램의 실리카겔(60메쉬)을 섭씨 20±2도에서 교반하면서 첨가하고 섭씨 20도에서 교반을 1 시간 동안 더 하였다. 그 후 여과하고, 메틸렌 클로라이드로 세척하고 섭씨 50도에서 감압 농축 건조하여 47.4그램의 목적 산물을 얻었다. 조산물을 390밀리리터의 에탄올로부터 재결정함으로써 정제하고, 90밀리리터의 에탄올의 증류 후, 섭씨 0±2도에서 3시간 동안 교반하였다. 잔여물을 분리하고, 30밀리리터의 섭씨 0도의 에탄올로 세척한 후 섭씨 40도에서 감압 건조하여 41.1그램의 목적 산물을 얻었다(용융점=섭씨 129도).
단계 C : 9,10-디메톡시 8-하이드록시-2,3,5,6-테트라하이드로-벤즈[e]아줄렌-4(1H)-온
4.5그램의 가성 칼륨, 10밀리리터의 트리에틸아민을 단계 B에서 얻어진 10그램의 9,10-디메톡시 8-(((4-메틸페닐)술포닐)옥시) 2,3,5,6-테트라하이드로-벤드[e]아줄렌-4(1H)-온 및 100밀리리터의 메탄올을 함유한 서스펜션에 순차로 첨가하였다. 반응 매질은 환류하면서 1시간 동안 가열하고, 20밀리리터의 아세트산으로 산성화시킨 후 20밀리리터의 물을 첨가하였다. 디클로로메탄으로 추출을 하고, 추출물을 물로 세척하고, 용매를 섭씨 40도에서 감압 증발 제거시켜서 5.7그램의 목적 산물을 얻었다.
제조 4 : 2,3,5,6-테트라하이드로-8-하이드록시-9-메톡시-벤즈[e]아줄렌-4(1H)-온 및 2,3,5,6-테트라하이드로-9-하이드록시-8-메톡시-벤즈[e]아줄렌-4(1H)-온
3-(3,4-디메톡시-페닐)프로피온산으로 출발한다는 점을 제외하고는 제조 2의 단계 B, C, D, E 및 F와 유사한 방법으로 작업을 수행하여 모노하이드록실화된 산물 (8-OH/9-OMe 및 9-OH/8-Me)를 함유한 1.08그램의 조산물을 얻고, 이를 용출액으로서 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (7/3)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 분리하였다. 이로써 하기의 두 레지오 이성질체를 얻었다:
8-OH/9-OMe 0.494그램 Rf(시클로헥산/에틸 아세테이트 6/4) = 0.42
8-OMe/9-OH 0.041그램 Rf(시클로헥산/에틸 아세테이트 6/4) = 0.33
제조 5 : 2,3,5,6-테트라하이드로-8-하이드록시-10-메톡시-벤즈[e]아줄렌-4(1H)-온 및 2,3,5,6-테트라하이드로-10-하이드록시-8-메톡시-벤즈[e]아줄렌-4(1H)-온
3-(3,5-디메톡시-페닐)프로피온산으로 출발한다는 점을 제외하고는 제조 2의 단계 B, C, D, E 및 F와 유사한 방법으로 작업을 수행하여 모노하이드록실화된 산물 (8-OH/10-OMe 및 10-OH/8-Me) 및 디하이드록실화된 산물(8-OH/10-OH)을 함유한 1.428그램의 산물을 얻고, 이를 용출액으로서 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (7/3)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 분리하였다.
제조 6 : 2,3,5,6-테트라하이드로-9-하이드록시-벤즈[e]아줄렌-4(1H)-온
3-(4-메톡시-페닐)프로피온산으로 출발한다는 점을 제외하고는 제조 2의 단계 B, C, D, E 및 F와 유사한 방법으로 작업을 수행하여 0.448그램의 목적 산물을 얻었다. 탈메틸화를 보론 트리브로마이드를 사용하여 수행하였다.
제조 7 : 2,3,5,6-테트라하이드로-8-하이드록시-벤즈[e]아줄렌-4(1H)-온
10그램의 3-(3-메톡시-페닐)프로피온산으로 출발한다는 점을 제외하고는 제조 2의 단계 B, C, D, E 및 F와 유사한 방법으로 작업을 수행하여 2.9그램의 목적 산물을 얻었다. 탈메틸화를 보론 트리브로마이드를 사용하여 수행하였다.
(Rf = 0.15 디클로로메탄/에틸 아세테이트 95/5).
제조 8 : (DL)-4-브로모 2-(페닐메톡시카르보닐아미노)부탄산의 메틸 에스테르
24%의 가스성 하이드로브롬산이 있는 200밀리리터의 아세트산 내에 25그램의 2-아미노 4-부티롤락톤 하이드로브로마이드를 섭씨 120도에서 18시간 동안 폐쇄방에서 교반하였다. 반응 매질을 실온으로 냉각시키고, 대기압으로 되게 하고, 감압 농축한 후, 잔여물을 200밀리리터의 메탄올에 채우고온도를 섭씨 35도미만으로 유지시키면서 2시간 동안 염산을 버블링시켰다. 용매를 감압 증발시키고 2-아미노 4-브로모 부탄산의 메틸 에스테르를 얻어서 250밀리리터의 아세톤 및 100밀리리터의 물에 채우고, 용매를 2N 소다를 사용하여 중성화시킨 다음, 35밀리리터의 벤젠 클로로포르메이트를 천천히 첨가하였다. 48시간 동안 교반한 후, 여과, 에틸 아세테이트로 추출하고 용매를 증발 제거시켜서 잔여물을 실리카 상에서 크로마토그래피(용출액 : 시클로헥산-에틸 아세테이트 7-3)하여 27.9그램의 목적 산물을 회수하였다. 용융점 = 섭씨 90도.
제조 9 : 4-브로모 2-(터부톡시카르보닐아미노)부탄산의 메틸 에스테르
제조 8에서와 같이 제조한 2-아미노 4-브로모 부탄산의 메틸 에스테르 5.7그램을 48시간 동안 실온에서 24밀리리터의 트리에틸아민 및 9그램의 디터부틸 디카르보네이트가 있는 120밀리리터의 메탄올과 교반하였다. 용매를 증발 제거시키고, 잔여물을 물 및 디클로로메탄으로 채운 후 여과, 디클로로메탄으로 추출하고 용매를 증발 제거시키고, 잔여물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용출액 : 시클로헥산-ACOEt-TEA 7-3-0.5)하여 1.575그램의 목적 산물을 얻었다, Rf = 0.51.
제조 10 : 4-(3-피리미딜) 1H-이미다졸 1-프로판올
505밀리그램의 소듐 에틸레이트를 12.5밀리리터의 디메틸포름아미드, 1그램의 3-(1H-이미다졸-4-일)피리딘과 섞은 후 0.64밀리리터의 클로로프로판올을 첨가하고 섭씨 55도에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증발하고, 잔여물을 크로마토그래피(용출액 : CH2Cl2-MeOH 98-2)하여 1.015그램의 목적 산물을 회수하였다.
IR 스펙트럼(CHCl3)
OH 3626 cm-1+ 합류
헤테로고리 1601, 1578, 1551, 1499 cm-1
제조 11 : 헥사하이드로-2H-1,3-디아제핀-2-온 하이드라존
3.3그램의 니트로구아니딘, 7밀리리터의 물, 3.47그램의 가성 칼륨 및 5그램의 디아민 디하이드로클로라이드를 함유한 서스펜션을 섭씨 65-70도로 1시간 동안 가열하고; 10.5그램의 아연을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 2밀리리터의 아세트산을 첨가하고, 전체를 1 시간 동안 섭씨 40도에서 가열한 후, 여과하고 3그램의 암모늄 클로라이드를 첨가하고 그 후 4그램의 소듐 비카르보네이트를 첨가하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 용매를 감압 증발 제거하고, 잔여물을 실리카상에서 크로마토그래피(용출액 : CH2Cl2-MeOH-NH4OH 8-4-2)하여 1.650그램의 목적 산물을 회수하였다.
제조 12 : 3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로 2-(프로필티오) 1H-벤즈이미자돌 모노하이드로브로마이드
20밀리리터의 에탄올 내에 있는 1그램의 옥타하이드로 2H-벤드이미다졸-2-티온 및 1.3밀리리터의 브로모프로판을 환류하에 완전히 용해될 때까지 가열하였다. 용매를 감압 증발 제거하고, 잔여물을 최소량의 디클로로메탄으로 채우고, 이소프로필 에테르를 첨가한 후, 용매를 감압 증발 제거하고, 잔여물을 이소프로필 에테르로부터 제결정하여 목적 산물을 분리하고 95%의 수율로 건조하였다. 용융점 = 섭씨 136도.
실시예 1 : 7-((4-((아미노)이미노메틸)히드라조노)-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로벤즈(e)아줄렌-8-일)옥시)-헵탄산
단계 A : 7-(4-옥소)-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로벤즈(e)아줄렌-8-일)옥시)-헵탄산의 메틸 에스테르
0.684그램의 2,3,5,6-테트라하이드로-8-하이드록시-9,10-디메톡시-벤즈[e]아줄렌-4-(1H)-온(제조3), 12밀리리터의 디메틸포름아미드(DMF), 12밀리리터의 테트라하이드로푸란(THF), 0.7그램의 포타슘 카보네이트 및 0.835그램의 메틸 7-브로모 오에난테니이트를 함유하는 서스펜션을 섭씨 40도에서 4시간 동안 교반하였다. 감압 증발한 후, 조산물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하고, 메틸렌 클로라이드 (CH2Cl2)/아세톤 혼합물 (95/5)로 용출시켰다. 이로써 1.000그램의 정제된 산물을 노란 오일 형태로 얻었다.
Rf CH2Cl/아세톤 95/5 : 0.5
IR 스펙트럼(CHCl3)
C=O 1732 cm-1
OMe 1438 cm-1
콘쥬게이트 케톤 1641 cm-1
C=C 1592 cm-1, 1557 cm-1, 1492 cm-1
+ 방향족
단계 B : 7-(4-(((아미노)이미노메틸)-히드라조노)-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-벤즈(e)아줄렌-8-일)옥시)-헵탄산의 메틸 에스테르
0.5그램의 단계 A에서 얻은 산물, 5밀리리터의 에탄올 및 0.330그램의 아미노 구아니딘 하이드로클로라이드로 이루어진 서스펜션을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 용매를 감압 증발 제거하고 조산물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하고, CH2Cl2/메탄올(MeOH)/암모늄 하이드록사이드 혼합물(80/20/4)로 용출시켰다. 이로써 0.466그램의 정제된 산물을 하얀 폼 형태로 얻었다.
Rf CH2Cl/메탄올(MeOH)/암모늄 하이드록사이드 80/20/4 : 0.8
IR 스펙트럼(Nujol)
NH/NH23495 cm-1, 3155 cm-1+ 합류
C=O 1731 cm-1
C=N 1674 cm-1
C=C 1625 cm-1
OMe 1438 cm-1
방향족 1595 cm-1
NH/NH21534 cm-1, 1491 cm-1
단계 C : 7-(4-(((아미노)이미노메틸)-히드라조노)-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로벤즈(e)아줄렌-8-일)옥시)-헵탄산
0.44그램의 전 단계에서 얻은 산물, 5밀리리터의 에탄올 및 2밀리리터의 1N 소다를 함유하는 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 2밀리리터의 1N 염산으로 중성화하였다. 감압 증발한 후, 조산물을 실리카 상에서 크로마토그래피하고, CH2Cl2/메탄올(MeOH)/암모늄 하이드록사이드 혼합물(80/20/4)로 용출시켰다. 이로써 0.192그램의 정제된 산물을 얻어서, 메탄올로부터 재결정하였다.
Rf CH2Cl/메탄올(MeOH)/암모늄 하이드록사이드 80/20/4 : 0.17
NMR(D2O + 1 방울의 1N 소다)
3.92 wt 2H CH2-O
2.17 t 2H CH2-COOH
1.34 m 4H
1.55m 2H 중앙 CH2들 + CH2-C=
1.70 m 4H
2.50 내지 2.90 m 8H
6.62 s 1H 방향족 H7
3.64 s 3H OCH3
3.73 s 3H OCH3
미세분석
% 이론값 C 62.86 H 7.47 N 12.21
% 측정값 C 62.9 H 7.5 N 12.1
알킬화 기 및 G-NH2기가 다른 것을 제외하고는 2,3,5,6-테트라하이드로-8-하이드록시-9,10-디메톡시-벤즈[e]아줄란-4(1H)-온(제조 3)으로 출발하는 실시예 1, 단계 A, B 및 C와 같은 방법으로 조업하여 하기의 일반식 (I)의 산물을 제조하였다:
실시예 2 : 4-((4-((아미노)이미노메틸)히드라조노)-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로벤즈(e)아줄렌-8-일)옥시)-부탄산
실시예 3 : 4-((4-((아미노)이미노메틸)히드라조노)-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로벤즈(e)아줄렌-8-일)옥시)-펜탄산
실시예 4 : 5-((4-((아미노)카르보닐)히드라조노)-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈(e)아줄레닐)옥시)-펜탄산
실시예 5 : 6-((4-((아미노)이미노메틸)히드라조노)-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈(e)아줄레닐)옥시)-헥산산
실시예 6 : 5-((9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸린-2-일)히드라조노)-8-벤즈(e)아줄레닐)옥시)-펜탄산
실시예 7 : 5-((4-((아미노)티오카르보닐)히드라조노)-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈(e)아줄레닐)옥시)-펜탄산
실시예 8 : 6-(4((4,5-디하이드로-1H-이미다졸린-2-일)히드라조노)-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈(e)아줄레닐)옥시)-헥산산
실시예 9 : 5-((4-((아미노)이미노메틸)히드라조노)-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈(e)아줄레닐)옥시)-3,3-디메틸-4-옥소-펜탄산
실시예 10 : 5-(4((4,5-디하이드로-1H-이미다졸린-2-일)히드라조노)-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈(e)아줄레닐)옥시)-3,3-디메틸-4-옥소-펜탄산
실시예 11 : 4-(4((4,5-디하이드로-1H-이미다졸린-2-일)히드라조노)-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈(e)아줄레닐)옥시)-부탄산
실시예 12 : 4-((9,10-디메톡시-4-((1,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미디닐)히드라조노)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈(e)아줄레닐)옥시)-부탄산
실시예 13 : 2-(4((4,5-디하이드로-1H-이미다졸린-2-일)히드라조노)-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈(e)아줄레닐)옥시)-에탄산
실시예 14 : 3-(4((4,5-디하이드로-1H-이미다졸린-2-일)히드라조노)-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈(e)아줄레닐)옥시)-프로판산
| 실시예 | 출발산물 | 알킬화 산물 | G-NH2 | Rf. (1) |
| 2 | P3 | Br-(CH2)3-CO2Et | H2N-NH-C(=NH)-NH2·HCl | 0.12 |
| 3 | P3 | Br-(CH2)4-CO2Et | H2N-NH-C(=NH)-NH2·HCl | 0.12 |
| 4 | P3 | Br-(CH2)3-CO2Et | H2N-NH-C(=O)-NH2·HCl | 0.18 |
| 5 | P3 | Br-(CH2)5-CO2Et | H2N-NH-C(=NH)-NH2·HCl | 0.17 |
| 6 | P3 | Br-(CH2)4-CO2Et | 0.27 | |
| 7 | P3 | Br-(CH2)4-CO2Et | H2N-NH-C(=S)-NH2·HCl | 0.25 |
| 8 | P3 | Br-(CH2)5-CO2Et | 0.6 | |
| 9 | P3 | BrCH2C(O)C(Me)2-CH2CO2Et | H2N-NH-C(=NH)-NH2·HCl | 0.3 |
| 10 | P3 | BrCH2C(O)C(Me)2-CH2CO2Et | 0.5 | |
| 11 | P3 | Br-(CH2)3-CO2Et | 0.3 | |
| 12 | P3 | Br-(CH2)3-CO2Et | 0.63 | |
| 13 | P3 | Br-(CH2)-CO2Et | 0.3 | |
| 14 | P3 | Br-(CH2)2-CO2Et | 0.22 |
(1) 디클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 80/20/4
실시예 15 : 5-((4-(((아미노)이미노메틸)히드라조노)-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로벤즈(e)아줄렌-8-일)옥시)-펜탄산 하이드로클로라이드
86밀리그램의 실시예 3의 산물을 2밀리리터의 물과 4 L의 0.1N 염산과 섞고나서 수분 경과 후 매질을 얼림 건조시켰다. 91밀리그램의 예상되는 염을 얻었다.
실시예 16 : 4-((4-(((아미노)이미노메틸)히드라조노)-8,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-10-벤즈(e)아줄레닐)옥시)-부탄산
실시예 17 : 5-((4-(((아미노)이미노메틸)히드라조노)-8,9-디메톡시 -1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-10-벤즈(e)아줄레닐)옥시)-펜탄산
2,3,5,6-테트라하이드로-10-하이드록시-8,9-디메톡시-벤즈[e]아줄렌-4(1H)-온(제조 2)으로 출발하는 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A, B 및 C에서와 같이 조업한다.
| 실시예 | 출발산물 | 알킬화산물 | G-NH2 | Rf. (1) |
| 16 | (II)A | Br-(CH2)3-CO2Et | H2N-NH-C(=NH)-NH2·HCl | 0.07 |
| 17 | (II)A | Br-(CH2)4-CO2Et | H2N-NH-C(=NH)-NH2·HCl | 0.07 |
실시예 18 : 4-(4-(((아미노)이미노메틸)히드라조노)-8,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-9-벤즈(e)아줄레닐)옥시-부탄산
실시예 19 : 5-(4-(((아미노)이미노메틸)히드라조노)-8,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-9-벤즈(e)아줄레닐)옥시-펜탄산
2,3,5,6-테트라하이드로-9-하이드록시-8,10-디메톡시-벤즈[e]아줄렌-4(1H)-온으로 출발하는 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A, B 및 C에서와 같이 조업한다.
| 실시예 | 출발산물 | 알킬화 산물 | G-NH2 | Rf. (1) |
| 18 | (II)E1 | Br-(CH2)3-CO2Et | H2N-NH-C(=NH)-NH2·HCl | 0.10 |
| 19 | (II)E1 | Br-(CH2)4-CO2Et | H2N-NH-C(=NH)-NH2·HCl | 0.07 |
실시예 20 : 4-((4(((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)히드라조노)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-9-벤즈(e)아줄레닐)옥시-부탄산
단계 A : 4-(4-옥소)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로벤즈(e)아줄렌-9-일)옥시)-부탄산
0.6그램의 2,3,5,6-테트라하이드로-9-하이드록시-벤즈[e]아줄렌-4-(1H)-온(제조 6), 12밀리리터의 디메틸포름아미드(DMF), 12밀리리터의 테트라하이드로푸란(THF), 0.7그램의 포타슘 카보네이트 및 0.7밀리리터의 에틸 브로모부티레이트를 함유하는 서스펜션을 실온에서 밤새워 교반하였다. 감압 증발한 후, 조산물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하고, 메틸렌 클로라이드 혼합물(디클로메탄/아세톤 95/5)로 용출시켰다. 이로써 0.608그램의 정제된 산물을 노란 오일 형태로 얻었다.
IR (CHCl3)
C=O 1728 cm-1
콘쥬게이트 케톤 1641 cm-1
방향족 C=C들 1610 cm-1, 1590 cm-1, 1569 cm-1, 1499 cm-1
단계 B : 4-((4-((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)히드라조노)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로벤즈(e)아줄렌-9-일)옥시)-부탄산
608밀리그램의 단계 A에서 얻은 산물, 10밀리리터의 부탄올 및 600밀리그램의 하기하는 고리형 아미노 구아니딘 하이드로브로마이드 : (4,5-디하이드로-1H-이미다졸린-2-일)-하이드라진 환류하에 24시간 동안 교반하고, 용매를 감압 증발 제거하고 조산물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하고, CH2Cl2/메탄올(MeOH)/암모늄 하이드록사이드 혼합물(80/20/4)로 용출시켰다. 이로써 0.604그램의 정제된 산물을 얻었다.
IR(CHCl3)
=C-NH- 3451 cm-1
C=O 1728 cm-1(에스테르)
C=N + C=C + 방향족들 : 1627 cm-1(F), 1568 cm-1, 1548 cm-1, 1497cm-1, 1488 cm-1
단계 C : 7-((4,5-디하이드로-1H-이미다졸린-2-일)히드라조노)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로벤즈(e)아줄렌-9-일)옥시)-부탄산
0.604그램의 전 단계에서 얻은 산물, 8밀리리터의 에탄올, 5밀리리터의 테트라하이드로푸란 및 2밀리리터의 2N 소다를 함유하는 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 2밀리리터의 염산으로 중성화하였다. 감압 증발한 후, 조산물을 실리카 상에서 크로마토그래피하고, 디클로로메탄(CH2Cl2)/메탄올(MeOH)/암모늄 하이드록사이드 혼합물(80/20/4)로 용출시켰다. 이로써 0.298그램의 정제된 산물을 얻어서, 메탄올로부터 재결정하였다.
Rf 디클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 80/20/4 : 0.2
NMR(D2O + 1 방울의 1N 소다)
1.71 (w) 2H O-CH2-CH2-CH2-CO
1.96 (m) 2H 2위치에 있는 CH2(시클로펜텐)
2.30 (t) 2H CH2-CO
2.50 내지 2.75 8H CH2-C=
3.45 (ws) 4H CH2-N=
3.89 (wt) 2H Ph-O-CH2-C
6.70 (m) 2H H10및 H8
7.00 (d, J=8) H7
실시예 21 : 4-(4((4,5-디하이드로-1H-이미다졸린-2-일)히드라조노)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈(e)아줄레닐)옥시-부탄산
0.856그램의 2,3,5,6-테트라하이드로-8-하이드록시-벤즈[e]아줄렌-4(1H)-온(제조 7)으로 출발하는 것을 제외하고 실시예 20에서와 같이 조업하여 0.299그램의 목적 산물을 얻었다.
Rf 디클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 80/20/4 : 0.27
실시예 22 : 5-((8-(((아미노)이미노메틸)히드라조노)-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로아줄레노(5,6-d)-1,3-벤조디옥솔-4-일)-옥시)-펜탄산
단계 A : 5-(((4-옥소)-9,10-디하이드록시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-벤즈(e)아줄렌-9-일)옥시)-펜탄산의 에틸 에스테르
1) 보호
4.42밀리리터의 트리메톡시보레이트 및 20.4밀리리터의 트리에틸아민을 불활성 대기하에서 섭씨 37 내지 39도에서 온도를 유지하면서 100밀리리터의 테트라하이드로푸란 내에 있는 10그램의 2,3,5,6-테트라하이드로-8,9,10-트리하이드록시-벤즈[e]아줄렌-4(1H)-온(제조 1) 용액에 첨가한 후, 반응 매질을 실온에서 3시간 동안 교반하였다.
2) 알킬화 및 탈보호
다음으로 9.7밀리리터의 에틸 브로모-5-발러레이트, 100밀리리터의 디메틸포름아미드 및 8.4그램의 포타슘 카보네이트를 첨가하고 섭씨 60도에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 120밀리리터의 물 및 50밀리리터의 36N 농축 염산으로 처리하고, 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 상 및 수용액 상을 분리하였다. 유기 상을 세척하고, 건조, 감압 증발하였다. 조산물을 얻어 실리카 상에서 크로마토그래피하고, 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (70/30)으로 용출하였다. 5.2그램의 예상되는 순수 산물을 얻었다.
Rf (디클로로메탄/에틸 아세테이트 95/5) = 0.82
Rf (시클로헥산/에틸 아세테이트 70/30) = 0.23
단계 B : 5-(((8-옥소)-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-아줄레노(5,6-d)-1,3-벤조디옥솔-4-일)옥시))-펜탄산의 에틸 에스테르
2.5 그램의 전 단계에서 얻은 산물, 17밀리리터의 디메틸포름아미드, 3.6그램의 CsF 및 1.4밀리리터의 디브토모에탄을 함께 불활성 대기하에 섭씨 60도에서 1시간 동안 혼합하였다. 여과하고 메탄올로 세척한 후, 감압 증류하고 조산물을 실리카 상에서 크로마토그래피하고, 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (85/15)로 용출하였다. 1.73그램의 목적 산물을 얻었다(용융점=섭씨118도).
Rf (시클로헥산/에틸 아세테이트 80/20) = 0.25
단계 C : 5-((8-(((아미노)이미노메틸)-히드라조노-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-아줄레노(5,6-d)-1,3-벤조디옥솔-4-일)옥시))-펜탄산의 에틸 에스테르
551밀리그램의 전 단계에서 얻은 산물 및 467밀리그램의 아미노구아니딘 하이드로클로라이드를 밤새워 섭씨 120도에서 섞은 후, 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 혼합물(80/20/4)로 용출하였다. 174밀리그램의 목적 산물을 얻었다
Rf (디클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 80/20/4) = 0.98
단계 D : 5-((8-(((아미노)이미노메틸)-히드라조노)-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-아줄레노(5,6-d)-1,3-벤조디옥솔-4-일)옥시)-펜탄산
274밀리그램의 전 단계에서 얻은 산물 및 1.86밀리리터의 1N 소다를 실온에서 1시간 30분 동안 섞은 후, 상기 혼합물을 1N 염산으로 중성화시키고, 감압 증발하였다. 조산물을 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 혼합물(80/20/4)로 용출하였다. 141밀리그램의 목적 산물을 얻었다
Rf (디클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 80/20/4) = 0.23
NMR (DMSO)
1.55 내지 1.9 (m) 4H O-CH2-CH2-CH2-CH2-CO
1.55 내지 1.9 (m) 2H 2에 위치한 CH2(시클로펜텐)
2.26 (t) 2H CH2-CO
2.65 to 3.00 (m) 8H CH2-C=
4.07 (t) 2H O-CH2-CH2-
5.95 (s) 2H O-CH2-O
6.61 (m) 1H H8
이동성 H들 (광역 m) NH-C(=NH)-NH2
실시예 23 : 5-((8-(((아미노)이미노메틸)-히드라조노)-2,2-디페닐-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-아줄레노(4,5-e)-1,3-벤조디옥솔-4-일)옥시)-펜탄산
374밀리그램의 전 실시예의 단계 A에서 얻은 산물 및 0.19밀리리터의 디페닐디클로로메탄으로 출발하는 전 실시예에서와 같이 조업한다. 198밀리그램의 목적 산물을 얻었다.
Rf (디클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 80/20/4) = 0.17
실시예 24 : O-[(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)히드라조노)-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈(e)아줄레닐]-N-[(페닐메톡시)카르보닐]-DL-호모세린
단계 A : O-[(4-옥소)-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈(e)아줄레닐]-N-[(페닐메톡시)카르보닐]-DL-호모세린
0.6그램의 2,3,5,6-테트라하이드로-8-하이드록시-9,10-디메톡시-벤즈[e]아줄렌-4-(1H)-온(제조 3), 10밀리리터의 디메틸포름아미드(DMF), 10밀리리터의 테트라하이드로푸란, 1그램의 포타슘 카보네이트 및 제조 8에서 언급된 0.867그램의 (DL)-4-브로모-2-(페닐메톡시카르보닐아미노)부탄산의 메틸 에스테르를 실온에서 밤새워 교반하였다. 감압 증발한 후, 조산물을 실리카 상에서 크로마토그래피하고, 메틸렌 클로라이드 (CH2Cl2)/아세톤 혼합물 (95/5)로 용출시켰다. 이로써 1.166그램의 정제된 산물을 노란 오일 형태로 얻었다.
IR 스펙트럼(CHCl3)
C=O 1740 cm-1(Sh.), 1721 cm-1
콘쥬게이트 케톤 1642 cm-1
방향족 C=C들 1593 cm-1, 1559 cm-1, 1508 cm-1, 1493 cm-1
단계 B : O-[4-[(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)히드라조노)-9,10-대메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈(e)아줄레닐]-N-[(페닐메톡시)카르보닐]-DL-호모세린의 메틸 에스테르
539밀리그램의 단계 A에서 얻은 산물, 15밀리리터의 부탄올 및 600밀리그램의 하기하는 고리형 아미노 구아니딘 하이드로브로마이드: (4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-히드라진을 섭씨 120도에서 24시간 동안 교반하고, 용매를 감압 증발시키고, 조산물을 실리카 상에서 크로마토그래피하고, CH2Cl2/메탄올(MeOH)/암모늄 하이드록사이드 혼합물(80/20/4)로 용출시켰다. 이로써 0.641그램의 목적 산물을 얻었다.
IR 스펙트럼(CHCl3)
=C-NH- 3451 cm-1+ 합류
C=O 1740 cm-1(Sh.), 1720 cm-1(최대)
C=N + C=C + 방향족 + 아미드 II : 1667 cm-1(F), 1606 cm-1, 1508 cm-1, 1490 cm-1
단계 C : O-[4-[(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)히드라조노)-9,10-대메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈(e)아줄레닐]-N-[(페닐메톡시)카르보닐]-DL-호모세린
0.6그램의 전 단계에서 얻은 산물, 10밀리리터의 에탄올 및 2밀리리터의 2N 소다를 함유하는 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 2밀리리터의 염산으로 중성화하였다. 감압 증발한 후, 조산물을 실리카 상에서 크로마토그래피하고, CH2Cl2/메탄올(MeOH)/암모늄 하이드록사이드 혼합물(80/20/4)로 용출시켰다. 이로써 0.349그램의 정제된 산물을 얻어서, 메탄올로부터 재결정하였다.
Rf CH2Cl/메탄올(MeOH)/암모늄 하이드록사이드 80/20/4 : 0.37
실시예 25 : O-[4-[(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)히드라조노)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈(e)아줄레닐]-N-[(페닐메톡시)카르보닐]-DL-호모세린
0.48그램의 2,3,5,6-테트라하이드로-9-하이드록시-벤즈[e]아줄렌-4(1H)-온(제조 7)로 출발하는 것을 제외하고는 실시예 24와 같은 방법으로 작업을 수행하였다. 245밀리그램의 목적 산물을 얻었다.
Rf CH2Cl/메탄올(MeOH)/암모늄 하이드록사이드 80/20/4 : 0.5
실시예 26 : O-[4-[(1,2,3,4-테트라하이드로 6-피리미디닐)히드라조노] 9,10-디메톡시 1,2,3,4,5,6-헥사하이드로 8-벤즈(e)아줄레닐] N-[(페닐메톡시)카르보닐]-DL-호모세린
단계 A : O-[9,10-디메톡시 1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-4-[(1,4,5,6-테트라하이드로 2-피리미디닐) 히드라조노] 8-벤즈(e)아줄레닐]-N-[(페닐메톡시)카르보닐]-DL-호모세린의 모노하이드로브로마이드
2밀리리터의 부탄올 및 74.5밀리그램의 테트라하이드로-2(1H)-피리미디논 하이드라존 모노하이드로브로마이드 내에 있는 실시예 24 단계 A에서와 같이 얻은 산물 200밀리그램으로 출발하고 환류하에 16시간 동안 가열하여 실시예 24 단계 B와 같이 작업을 수행하였다. 반응 매질은 실온으로 회복시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 건조시키고, 용매를 감압 증류하여 152밀리그램의 목적 산물을 얻었다.
단계 B : O-[4-[(1,2,3,4-테트라하이드로 6-피리미디닐)히드라조노]-9,10-대메톡시 1,2,3,4,5,6-헥사하이드로 8-벤즈(e)아줄레닐] N-[(페닐메톡시)카르보닐] DL-호모세린
1.3밀리리터의 에탄올 및 0.43밀리리터의 N 소다 내에 용액 상태로 있는 131밀리그램의 상기 단계 A에서 얻은 산물을 사용하여 실시예 24 단계 C에서와 같이 작업을 수행하였다. 반응 매질을 N 염산을 첨가하여 중성화시키고, 용매를 증발 제거하고, 여과 및 건조 후, 78밀리그램의 목적 산물을 얻었다. 용융점=섭씨172도.
NMR 스펙트럼 (CDCl3)
1.90 (m) (2H) 9 위치에 있는 CH2
2.03 (m) 중앙 CH2
2.36 (m) (2H)
2.60 내지 3.00 (8H) =C-CH2들
3.48 (wm) (4H) =N-CH2들
3.77 (s) 3.78 (s) (9H) =C-OMe들
4.01 (m) (1H) 4.17 Φ-O-CH2
4.67 (p) =C-CH-N-C=
5.14 (ws) COO-CH2-Φ
6.13 (d) =C-NH-CH
6.49 (ws) H4
∼7.36 (m) (5H) Φ-C
실시예 27 : (2,3-디하이드록시프로필) O-[9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로 4-[(1,4,5,6-테트라하이드로 2-피리미디닐)히드라조노]-8-벤즈(e)아줄레닐] N-[(페닐메톡시)카르보닐]-DL-호모세린의 에스테르
단계 A : [(2,2-디메틸 1,3-디옥살란-4-일)메틸] O-[9,10-디메톡시 1,2,3,4,5,6-헥사하이드로 4-[(1,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미디닐)히드라조노] 8-벤즈(e)아줄레닐] N-[(페닐메톡시)카르보닐] DL-호모세린의 에스테르
1밀리리터의 디메틸포름아미드 및 1밀리리터의 디클로로메탄 내에 있는 0.3그램의 실시예 26에서 얻은 산물, 96밀리그램의 1-(3-디메티아미노프로필) 3-네틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 및 68밀리그램의 1-하이드록시 벤조트리아졸 하이드레이트를 섭씨 0도로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 0.06밀리리터의 솔케탈을 주입하고 3시간 30분 동안 교반을 계속하였다. 반응 매질을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하여 0.6그램의 조산물을 회수하여, 이 조산물을 실리카 상에서 크로마토그래피하여(용출액 : CH2Cl2-MeOH 90-10) 0.352그램의 목적 산물을 얻었다.
IR 스펙트럼 (CHCl3)
NH 3400 cm-1
C=O 1745 (sh), 1719 cm-1
C=N, C=C }
방향측, 아미드 II} 1672 (F), 1645, 1597, 1565 (f),
1507, 1492 cm-1
단계 B : (2,3-디하이드록시프로필) O-[9,10-디메톡시 1,2,3,4,5,6-헥사하이드로 4-[(1,4,5,6-테트라하이드로 2-피리미디닐)히드라조노] 8-벤즈(e)아줄레닐] N-[(페닐메톡시)카르보닐] DL-호모세린의 에스테르
0.320그램의 단계 A에서 얻은 산물을 실온에서 3밀리리터의 에탄올 및 1밀리리터의 2N 염산 내에서 교반하였다. 용매를 증발시킨 후 실리카 상에서 크로마토그래피하여(용출액 : CH2Cl2-MeOH-NH4OH 80-20-4) 0.112그램의 목적 산물을 얻었다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3)
1.88 (m) (2H) }
1.98 } 중앙의 CH2들 및 9위치에 있는 CH2
2.36 }
2.60 내지 3.10 (8H) =C-CH2
3.43 (m) (4H) =N-N-CH2
3.79 (s) }
3.81 } Φ-OMe
3.60 내지 3.90 O-CH2-CH-O
∼4.00 내지 4.30 } COO-CH2-CH
} Φ-O-CH2-CH2
4.64 (m) (1H) =C-CH-N-C=
5.13 (s) COO-CH2-Φ
6.53 (s) H4
7.20 내지 7.38 Φ-C들
실시예 28 : O-[4-[(4,5-디하이드로 1H-이미다졸-2-일)히드라조노] 9,10-디메톡시 1,2,3,4,5,6-헥사하이드로 8-벤즈(e)아줄레닐] N-[(8-퀴놀리닐)술포닐] DL-호모세린
단계 A : O-(9,10-디메톡시 1,2,3,4,5,6-헥사하이드로 4-옥소 8-벤즈(e)아줄레닐] N-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐] DL-호모세린의 메틸 에스테르
4.1그램의 제조 3에서 얻은 산물 및 5그램의 제조 9에서 얻은 에스테르를 5그램의 포타슘 카르보네이트와 디메틸아미노피리미딘가 들어 있는 50밀리리터의 디메틸포름아미드 및 50밀리리터의 테트라하이드로푸란에 실온에서 65시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증발하고, 잔여물을 실리카 상에서 크로마토그래피(용출액 : CH2Cl2-아세톤 95-5)로 정제하여 7.3그램의 목적 산물을 얻었다.
IR 스펙트럼 (CHCl3)
=C-NH 3430 cm-1
C=O 1744 cm-1(메틸 에테르)
1710 cm-1(NH-BOC)
1648 cm-1(콘쥬게이트 케톤)
방향족 + 아미드 II 1593, 1559, 1493 cm-1
단계 B : O-[9,10-디메톡시 1,2,3,4,5,6-헥사하이드로 4-옥소 8-벤즈(e)아줄레닐] DL-호모세린의 메틸 에스테르의 모노하이드로클로라이드
에틸 아세테이트 내에 있는 10밀리리터의 염산을 10밀리리터의 에틸 아세테이트 내에 있는 6그램의 단계 A에서 얻은 산물에 3부분으로 나누어 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증발하고 0.656그램의 목적 산물을 얻어서 다음 단계에 그대로 사용하였다.
단계 C : O-(9,10-디메톡시 1,2,3,4,5,6-헥사하이드로 4-옥소 8-벤즈(e)아줄레닐] N-[(8-퀴놀리닐)술포닐] DL-호모세린
0.656그램의 전 단계에서 얻은 산물을 5밀리리터의 디클로로메탄으로 채우고, 1밀리리터의 트리에틸아민 및 0.638그램의 8-클로로술포닐 퀴놀린을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증발시키고 실리카 상에서 크로마토그래피(용출액 : CH2Cl2-MeOH 95-5)로 용출시켜서 0.956그램의 산물을 얻었다.
단계 D : O-[4-[(4,5-디하이드로 1H-이미다졸-2-일) 히드라조노] 9,10-디메톡시 1,2,3,4,5,6-헥사하이드로 8-벤즈(e)아줄레닐] N-[(8-퀴놀리닐)술포닐] DL-호모세린의 메틸 에스테르
0.9그램의 단계 A에서 얻은 산물, 5밀리리터의 부탄올 및 0.6그램의 하기하는 고리형 아미노구아니딘 하이드로브로마이드 : (4,5-디하이드로 1H-이미다졸-2-일)하이드라진을 섭씨 120도에서 16시간 동안 교반하고, 용매를 감압 증발시켜서 0.786그램의 목적 산물을 얻어서, 다음 단계에 그대로 사용하였다.
단계 E : O-[4-[(4,5-디하이드로 1H-이미다졸-2-일) 히드라조노] 9,10-디메톡시 1,2,3,4,5,6-헥사하이드로 8-벤즈(e)아줄레닐] N-[(8-퀴놀리닐)술포닐] DL-호모세린
0.786그램의 전 단계에서 얻은 산물, 5밀리리터의 메탄올 및 2밀리리터의 2N 소다를 함유하는 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 2밀리리터의 2N 염산으로 중성화하고 10분간 교반을 계속하였다. 감압 증발 후, 조산물을 실리카 상에서 크로마토그래피(용출액 : CH2Cl2-메탄올-암모늄 하이드록사이드 혼합물 80-20-4)하였다. 메탄올로부터 재결정한 후 0.438그램의 목적 산물을 얻었다.
Rf = 0.4 (CH2Cl2-메탄올-암모늄 하이드록사이드 80-20-4)
NMR 스펙트럼 (DMSO)
1.81 (ws) 9위치에 있는 CH2
2.40 내지 3.20 =C-CH2들
3.35 (w) =N-CH2들
3.55 (ws) =C-OMe들
6.63 (ws) H4
7.58 (dd) H'3
7.67 (t) H'6
8.19 (d), 8.29 (d) H'5and H'7
8.45 (d) H4
8.90 (d) H2
7.31 (ws) }
7.97 } 이동성 H들
10.40 (f) }
12.62 }
실시예 29 : O-[4-[(4,5-디하이드로 1H-이미다졸-2-일)히드라조노] 9,10-디메톡시 1,2,3,4,5,6-헥사하이드로 8-벤즈(e)아줄레닐] N-[[3-[4-(3-피리미디닐) 1H-이미다졸-1-일] 프로폭시] 카르보닐] DL-호모세린
단계 A : 메틸 4-[[9,10-디메톡시 1,2,3,4,5,6-헥사하이드로 4-옥소 8-벤즈(e)아줄레닐] 옥시] 2-이소시아나토 부타노에이트
450밀리그램의 실시예 28의 단계 B에서 얻은 아민을 10.2밀리리터의 포화 소듐 비카르보네이트 용액 및 10.2밀리리터의 디클로로메탄내에 섭씨 0도에서 10분 동안 교반하였다. 2밀리리터의 디클로로메탄 내에 있는 트리포스겐 204밀리그램을 반응 매질의 유기 상에 첨가하고, 10분 동안 교반한 후, 디클로로메탄으로 추출, 추출물을 건조시키고, 용매를 감압 증발시켜서 430밀리그램의 목적 산물을 얻어서 다음 단계에 그대로 사용하였다.
단계 B : O-[9,10-디메톡시 1,2,3,4,5,6-헥사하이드로 4-옥소 8-벤즈(e)아줄레닐] N-[[3-[4-(3-피리미디닐) 1H-이미다졸-1-일] 프로폭시] 카르보닐] DL-호모세린
20밀리리터의 디클로로메탄내에 있는 430밀리그램의 단계 A에서 얻은 산물을 섭씨 0도로 냉각하고 10밀리리터의 디크로로메탄 내에 있는 414밀리그램의 제조 10에서 얻은 알콜을 첨가하였다. 반응 매질을 실온으로 회복시키고, 48시간 동안 교반하고, 용매를 감압 증발한 후 잔여물을 알루미나 상에서 크로마토그래피하여(용출액 : CH2Cl2-MeOH) 298밀리그램의 목적 산물을 회수하였다.
단계 C : O-[4[(4,5-디하이드로 1H-이미다졸-2-일) 히드라조노] 9,10-디메톡시 1,2,3,4,5,6-헥사하이드로 4-옥소 8-벤즈(e)아줄레닐] N-[[3-[4-(3-피리미디닐) 1H-이미다졸-1-일] 프로폭시] 카르보닐] DL-호모세린
단계 B에서 얻은 277밀리그램의 산물 및 13밀리리터의 부탄올 내에 있는 164밀리그램의 고리형아미노구아니딘 하이드로브로마이드로 출발하여 실시예 24 단계 B에서와 같이 작업을 수행하였다. 알루미나 상에서 크로마토그래피하여(용출액 : CH2Cl2-MeOH 95-5), 289밀리그램의 목적 산물을 얻었다.
IR 스펙트럼 (CHCl3)
C=O 1746 (sh) 1723 (최대) cm-1
콘쥬게이트 시스템}
+ 방향족 } 1668, 1625(F), 1599(sh), 1551, 1509, 1489 cm-1
+ 아미드 II }
OH 3618 cm-1
단계 D : O-[4-[(4,5-디하이드로 1H-이미다졸-2-일) 히드라조노] 9,10-디메톡시 1,2,3,4,5,6-헥사하이드로 8-벤즈(e)아줄레닐] N-[[3-[4-(3-피리미디닐) 1H-이미다졸-1-일]프로폭시]카르보닐] DL-호모세린의 모노하이드로클로라이드
0.3밀리리터의 N 소다를 10밀리리터의 에탄올 내에 있는 277밀리그램의 단계 C에서 얻은 산물에 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 10밀리리터의 물을 첨가한 후 반응 매질을 N 염산을 사용하여 pH 2.5로 산성화시킨 후, 용매를 감압 증발시키고, 잔여물을 실리카 상에서 크로마토그래피하여(용출액 : CH2Cl2-MeOH-NH4OH 40-10-2), 여과액을 감압 증발시키고 그 잔여물을 이소프로필 에테르에 채워서, 침전물을 여과 제거, 건조하여 126밀리그램의 목적 산물을 얻었다.
NMR 스펙트럼 (DMSO)
1.78 (m) (2H) }
1.90 내지 2.30 (m) (5H) } 3-CH2들
1.60 내지 2,90 (m) (8H) CH2-C=들
3.53 (ws) (∼4H) N-CH2-CH2-N
3.69 (s), 3.71 (s) CH3O-C=
3.90 내지 4.20 (m) (7 내지 8H) CH2들 및 CH
6.73 (s) H4
7.20 (d, 광역) CO-NH-CH-
7.35 (dd) H'5
8.04 (d) H'4
8.37 (wd) H'6
8.94 (ws) H'2
7.72 (s), 7.80 (s) CH=이미다졸
실시예 30 : 5-[[4-[(4,5-디하이드로 4-옥소 1H-이미다졸-2-일)히드라조노] 9,10-디메톡시 1,2,3,4,5,6-헥사하이드로 8-벤즈(e)아줄레닐]옥시] 펜탄산
6밀리리터의 에탄올 내에 있는 실시예 3의 단계 A에서 제조된 300밀리그램의 산물을 실온에서 61밀리그램의 소듐 비카르보네이트 및 0.7밀리리터의 에틸 브로모아세테이트에 혼합하였다. 상기 용매를 증발 제거시키고, 잔여물을 실리카 상에서 크로마토그래피하여(용출액 : CH2Cl2-MeOH 95-5), 135밀리그램의 중간체 에틸 에스테르를 얻었다. 110밀리그램의 이 에스테르를 실온에서 2시간 동안 1밀리리터의 에탄올과 0.5밀리리터의 2N 소다 존재하에서 혼합하였다. 2N 염산으로 반응 매질을 중성화시킨 다음, 생성된 침전물을 여과 제거, 건조하여 44밀리그램의 목적 산물을 얻었다.
NMR 스펙트럼 (DMSO)
∼1.73 (m) (6H) 중앙의 CH2들 및 9위치에 있는 CH2
2.30 (t) (2H) =C-CH2(사슬)
2.30 내지 3.20 =C-CH2
3.73 (s), 3.75 (s) Φ-OMe
3.83 (ws) =C-N-CH2-C=
4.02 (t) Φ-O-CH2
6.76 (s) H4
7.20 (ws) (1H) }
8.28 (WS) (1H) } 이동성 H들
12.04 (1H) }
실시예 31 : O-[9,10-디메톡시 1,2,3,4,5,6-헥사하이드로 4-[(4,5,6,7-테트라하이드로 1H-1,3-디아제핀-2-일) 히드라조노] 8-벤즈(e)아줄레닐]옥시] N-[(페닐메톡시)카르보닐] DL-호모세린
5밀리리터의 부탄올 내에 있는 1그램의 실시예 24 단계 A에서 제조된 화합물과 0.9그램의 제조 11에서 제조된 고리형 아미노구아니딘을 섭씨 130도에서 16시간 동안 혼합하였다. 용매를 감압 증발 제거하고, 잔여물을 실리카 상에서 크로마토그래피하여(용출액 : CH2Cl2-MeOH 90-10), 0.8그램의 중간체 에스테르를 얻어서 실온에서 1시간 30분 동안 3밀리리터의 메탄올 내에서 2밀리리터의 2N 소다와 교반하였다. 2N 염산을 사용하여 반응 매질을 중성화시킨 다음 용매를 감압 증발하고, 잔여물을 실리카 상에서 크로마토그래피하여(용출액 : CH2Cl2-MeOH-NH4OH 90-15-2) 0.22그램의 목적 산물을 얻었다.
실시예 32 : O-[9,10-디메톡시 1,2,3,4,5,6-헥사하이드로 4-[(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로 1H-벤즈이미다졸-2-일) 히드라조노] 8-벤즈(e)아줄레닐]옥시] N-[(페닐메톡시)카르보닐] DL-호모세린
실시예 24 단계 A에서 제조된 200밀리그램의 화합물 및 제조 12에서 제조된 176밀리그램의 고리형 아미노 구아니딘으로 출발하여 실시예 24의 단계 B 및 C와 같이 작업을 수행하였다. 102밀리그햄의 중간체 에스테르를 얻고, 그 100밀리그램을 비누화 반응에 사용하여 59밀리그램의 목적 산물을 얻었다.
Rf = O.24 (CH2Cl2-MeOH-NH4OH 85-15-3)
약제 조성물
하기 조성에 상당하는 정제를 제조하였다:
- 실시예 1의 산물 50밀리그램
- 부형제(탈크, 전분, 마그네슘 스테아레이트)
정제용 SQ 120밀리그램
본 발명의 산물들에 대한 약리 연구
1 - 본 발명 산물의 결합의 변위에 관한 연구 : 비트로넥틴/비트로넥틴 수용체(αvβ3)
방법 :
MaxiSo게 96-웰 플레이트를 섭씨 4도씨에서 100 μL의 인간 비트로넥틴(Yatohgo 등, Cell., 구조 및 분획 13: 281-192(1988)참조)으로 2μg/mL(피복 완충액으로 희석)로 피복하였다.
다음 날, 웰들을 비우고 리간드들(비트로넥틴)을 1시간 동안 실온에서 서서히 교반하면서 고정시켰다(고정 완충액).
상기 웰들을 6회 세척(세척 완충액)한 후 하기를 이 순서로 각 웰에 첨가하였다:
- 40μL 의 배양 완충액
- 10μL의 시험할 산물의 희석액(산물들을 DMSO-물 50/50 혼합물로 희석),
- 50μL의 인간 αvβ3수용체(Pytela 등, Methods Enzymol(1987) 144:475) (배양 완충액으로 희석, 수용체 배치(batch) 및 리간드에 따라 적응됨)
상기 리간드, 인간 αvβ3수용체 및 연구할 산물들을 3시간 동안 실온에서 서서히 교반하면서 배양하였다.
상기 웰들을 다시 6회 세척한 후, 100μL의 항-수용체, 퍼옥시다제에 커플링된 4B12-HRP 항체 존재하 실온에서 2시간 동안 서서히 교반하면서 배양하였다(상기 4B12-HRP 항체를 배양 완충액으로 희석하였다. 상기 희석은 수용체 배치에 따라 적응시켰다).
상기 웰들을 6회 세척한 후 리간드-수용체 결합을 퍼옥시다제 발색 키트(TMB Microwell Peroxidase Substrate System Kirkeggard: Ref. Cat. 50-76-00)를 사용하여 측정하였다.
상기 키트는 기질(0.4g/L의 3,,3',5,5'-테트라메틸벤지딘)의 병 A 및 병 B(시트레이트/시트르산 완충액 내의 0.02% 과산화수소)를 함유한다. 즉시, A와 B를 섞고, 반응 매질을 100μL/웰의 속도로 분배하였다. 효고 반응은 12시간 넘게 비트로넥틴/αvβ3에 대하여 전개한 후, 100μL의 1M 인산을 첨가하여 중지시켰다. 흡광도를 450nm에서 측정하였다.
완충액 :
- 피복 완충액 : 카보네이트 0.05M, NaOH pH 9.6
- 세척 완충액 : 0.05% Tween 20(pH 7.4)를 함유하는 PBS
- 고정 완충액 : 0.5% BSA(pH 7.4)를 함유하는 PBS
- 배양 완충액 :
50mM TRIS pH 7.4
0.5% BSA
0.5% Tween 20
1mM MnCl2
50μM CaCl2
50μM MgCl2
100mM NaCl
실험 결과 :
하기 곡선을 따라간다 : 각 시험 산물의 로그 농도에 대한 함수로서의 인간 비트로넥틴의 결합 %
각 산물에 대한 IC50은 하기 공식에 의하여 결정하였다.
IC50= (BO + Bmin)/2
BO = 산물이 없는 경우의 최대 결합
Bmin = 산물 농도가 최대일 때의 최소 결합
원리
45Ca(CaCl2)의 추척자 투여량을 회임한 암컷 생쥐에 투여하여 새로 태어난 생쥐의 두개관으로부터45Ca의 방출을 측정함으로써 뼈 재흡수를 연구한다.
목적
세포외 연구로 뼈 재흡수에 관한 분자의 활성을 결정하는 것이다.
산물들
1) 시험 산물 :
운반체 : DMSO, H2O/BSA(0.1%)
투여량 : 다양함(스크리닝하는 경우에는 10μM)
2) 기준 산물들 :
에치스타틴(H-9010-BACHEM 참조)
운반체 : H2O/BSA
투여량 : 10μM
3) 방사능 추적자 :
수용성 CaCl2의 형태로45Ca - CES3 AMERSHAM 또는 NEZ-013 NEM 참조
운반체 : 생리적 혈청
투여량 : 25μCi/생쥐/0.4밀리리터
배양 배지
0.1% BSA 및 페니실린/스트렙토마이신이 보강된 페놀 레드가 있는 CMRL 1066(041-01535 M/GIBCO 참조)
방법
1)45Ca를 회임한 생쥐(OF1, 스위스산)에 투여
a) 표지된 용액의 제조 :
190μL의 칼슘 모용액을 2mci/mL로 6밀리리터의 생리적 혈청에 첨가
b) 투여 :
회임 17일 째 이 용액을 정맥내 경로로 400μ/L 수용시킴(25μCi/생쥐)
2) 조직 제거(두개관(칼바리움))
태어난 지 6일째 생쥐를 수정능력을 없애고, 머리를 회복시키고, 피부를 목덜미로부터 이마까지 벗겨낸다. 두개관을 가위로 잘라 제거하고, 펀치를 사용하여 두정부 뼈로부터 (왼쪽과 오른쪽에서 각각) 동일한 반두개의 두개관을 얻는다. 하나는 대조군으로 이용하고, 다른 하나를 산물 시험에 사용한다.
3) "세척" 단계
웰의 하부와 접촉되지 아니하도록 각 반 두개관을 1밀리리터의 배지를 함유하는, 100μm 폴리에틸렌 및 나일렉스 지지체 위에 있는 24-웰 플레이트의 한 웰에 배치한다.
24시간 후, 두개관이 있는 상기 폴리에틸렌 지지체를 1밀리리터의 새로운 배지 및 시험 산물 또는 그들의 용매를 함유하는 새로운 24-웰 플레이트로 옮긴다. 제1 플레이트 각 웰로부터 200μL의 배지를 제거하고 방사능을 측정한다(값 A).
이렇게 배지를 바꾸면 제거되는 것과 관련된 모든 기계적인 스트레쓰를 제거 가능하다.
4) "재흡수" 단계
조직을 연구 산물에 접촉하게 하고 48시간 후, 각 웰로부터 배지 200μL를 제거하여 측정(값 B)하여 소위 재흡수 단계 동안 배지로부터 방출되는45Ca의 양을 결정한다.
그 후 두개관을 1밀리리터의 5% 트리클로로아세트산으로 완전히 탈염시키고 소화시킨 후, 200μL를 제거하여 뼈 내에 남아있는 칼슘의 양을 결정한다(값 C).
실험 결과
뼈 재흡수의 A %는 각 반 두개관(각 웰)에 대하여 다음과 같은 공식으로 계산하였다:
% 뼈 재흡수 = dpm B/ dpm (A+B+C) x 100
pdm A+B+C의 합은 제거한 날에 각 뼈 부분에서 함유된45Ca의 양을 나타낸다.
산물의 효과를 측정하기 위하여, 처리 웰 및 대응하는 대조 웰의 뼈 재흡수 % 비율을 각 지점에 대하여 계산하였다. 산물이 뼈 재흡수를 저해한다면 재흡수 지수라고 이름지워진 값은 0 내지 1 사이에 있고 산물이 그것을 잠재세력화한다면 1보다 크다. 각 산물의 6 지수의 평균(군마다 6지점이 있기 때문)을 계산하여 산물당 하나의 지수를 만들었다. 이 지수를 값 1로부터 빼면 %로 표현될 수 있는 산물의 저해력을 얻었다.
더구나 통계 시험(T-시험)을 지점/지점과 각 재흡수 지수를 비교함으로써 수행하였다.
실험 결과:
| 실시예 | 경쟁시험Vn/Vr(αvβ3)결합IC50μM | 10 μM에서의생쥐 두개관% 저해 |
| 실시예 2 | 0.45 | 19 |
| 실시예 3 | 2.1 | - |
| 실시예 6 | 0.11 | 7.5 |
| 실시예 8 | 2.79 | - |
| 실시예 10 | 0.8 | 8 |
| 실시예 11 | 0.05 | 7 |
| 실시예 22 | 2.36 | - |
| 실시예 12 | 0.35 | 12 |
| 실시예 14 | 0.75 | 14 |
| 실시예 24 | 0.03 | 18 |
| 실시예 20 | 0.079 | 11 |
| 실시예 21 | 0.037 | - |
| 실시예 25 | 0.013 | 26 |
| 실시예 26 | 0.006 | 30 |
| 실시예 27 | 0.170 | 39 |
| 실시예 28 | 0.015 | 27 |
| 실시예 29 | 0.028 | 18 |
| 실시예 31 | 0.055 | 20 |
| 실시예 32 | 0.035 | - |
Claims (22)
- 하기 일반식(I)의 화합물 및 그 산 및 염기 부가 염 및 그 에스테르.<화학식 I>상기식에서 R1은 -C≡C-[A]-[B]-COR6, -CH=CH-[A]-[B]-COR6, -(CH2)2-[A]-[B]-COR6, -O-[A]-[B]-COR6, -CH2CO-[A]-[B]-COR6기[여기서 -[A]-는 1 내지 12개의 탄소원자, 및 산소, 질소 또는 황 원자로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형의 구조로부터 유도된 2가의 탄화수소화된 라디칼, 또는1 내지 12개의 탄소원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형의 비고리 탄화수소로부터 유도된 2가 라디칼이고,[B]는 페닐 라디칼, CH[Z] 라디칼 또는 단일 결합{여기서 Z는 수소 원자이거나, 하기하는 기들 중의 하나이다:(D)0-6-NRaRb, (D)0-6-NH-SO2-Rc, (D)0-6-NH-CO2-Rc, (D)0-6-NH-CO-Rc, (D)0-6-NH-SO2-NH-Rc, (D)0-6-NH-CO-NH-Rc, (D)0-6-CO2-Rc, (D)0-6-SO2-Rc, (D)0-6-CO-Rc, (D)0-6-Rc(여기서 (D)0-6는 0 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형의 비고리 탄화수소로부터 유도된 2가 라디칼이고,Ra, Rb 및Rc는 수소 원자, (CH2)0-3-Ar 라디칼(여기서 Ar은 6 내지 18개의 탄소원자를 함유하는 탄소고리 아릴 기를 의미함), (CH2)0-3-Het 라디칼(여기서 Het은 1 내지 9개의 탄소원자, 및 산소, 질소 및 황 원자로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 방향족 또는 비방향족 헤테로고리로부터 유도된 라디칼을 의미함), 또는 (CH2)0-3-Alk 라디칼(여기서 Alk는 1 내지 12개의 탄소원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 선형, 분지형 또는 고리형, 비방향족 탄화수소로부터 유도된 라디칼을 의미함), 상기 Het, Ar 및 Alk 라디칼은 치환되지 않거나 치환될 수 있고, 또한 Ra 및 Rb는 그들과 연결된 질소원자와 함께 포화 또는 불포화, 방향족 또는 비방향족, 임의적으로는 산소, 질소 또는 황 원자로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 질소 헤테로고리를 의미하고, 이 라디칼은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다)}이며,R6는 하이드록실 라디칼, O-Alk, O-Ar, NH2, NH-Alk, N(Alk)2라디칼, 또는 L 또는 D 아미노산의 잔기이다(Alk 및 Ar은 상기에서 정의한 바와 같고, 임의적으로는 치환되거나 치환되지 않는다)]이고,R2및 R3는 같거나 다를 수 있고, 수소 원자, 하이드록실 라디칼, O-Alk 라디칼 또는 O-(CH2)0-3-Ar 라디칼(Alk 및 Ar은 상기에서 정의한 바와 같다)이거나, -O-(CRdRe)n-형(n은 1 내지 5의 정수, Rd 및 Re는 독립적으로 각각 수소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 또는 페닐 라디칼)와 함께 고리를 이루고,R4는 수소 원자, 할로겐 원자, 하기하는 기들 중의 하나를 의미한다: 하이드록실, 아미노, 니트로, 시아노, CF3, 1 내지 12개의 탄소원자를 함유하는 아실 또는 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬티오, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬옥시(여기서 알킬은 1 내지 6개의 탄소원자를 함유함)이고,R5는 수소 원자, 하이드록실 라디칼, 할로겐 원자, O-Alk 라디칼 또는 O-(CH2)0-3-Ar 라디칼(Alk 및 Ar은 상기에서 정의한 바와 같다)을 의미하며,G는 하기 일반식 G1의 라디칼<화학식 G1>[상기식에서Rh는 수소 원자 또는 상기에서 정의한 바와 같은 Alk 기이고(Het')는 하기 일반식의 헤테로고리{여기서 (H)는 N=C-NH- 단위와 함께, 포화 또는 불포화, 단일- 또는 이고리, 1 내지 9개의 탄소원자 및, 산소, 질소 및 황 원자로부터 선택된 2 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 또는 비방향족 헤테로고리의 잔기를 형성하고, 상기 라디칼은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다}이다], 또는NRaRb 라디칼(라디칼 G2)(여기서 Ra 및 Rb는 상기에서 정의된 바와 같다) 또는상기에서 정의된 바와 같은 (Het) 라디칼(라디칼 G3), 또는-NRh-C(=X)-NHRc 라디칼(라디칼 G4) (여기서 X는 황 또는 산소 원자 또는 NH이고, Rh 및 Rc는 상기에서 정의된 바와 같다), 또는NRh-SO2Rc 라디칼(라디칼 G5)(여기서 Rh 및 Rc는 상기에서 정의된 바와 같다)이고,상기 점선은 선택적인 제2의 결합을 의미한다]
- 제1항에 있어서, 하기하는 일반식 (I')에 대응되는 일반식 (I)의 화합물 및 그 산 및 염기 부가 염 및 그 에스테르.<화학식 I'>상기식에서 R'1은 하기의 기들: -C≡C-[A']-[B']-COR'6, -CH=CH-[A']-[B']-COR'6, -(CH2)2-[A']-[B']-COR'6, -O-[A']-[B']-COR'6, -CH2CO-[A']-[B']-COR'6[여기서 -[A']-는 1 내지 6개의 탄소원자들을 함유하는 2가의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 라디칼을 나타내고,[B']는 CH(Z') 라디칼 또는 단일 결합{여기서 Z'는 수소 원자, 하기하는 기들 중의 하나이다:(CH2)0-6-NRaRb, (CH2)0-6-NH-SO2-Rc, (CH2)0-6-NH-CO2-Rc, (CH2)0-6-NH-CO-Rc, (CH2)0-6-NH-SO2-NH-Rc, (CH2)0-6-NH-CO-NH-Rc, (CH2)0-6-CO2-Rc, (CH2)0-6-SO2-Rc, (CH2)0-6-CO-Rc, 또는 (CH2)0-6-Rc(여기서 Ra, Rb및Rc는 상기에서 정의한 바와 같고, R'6는 OH, 아미노 또는 임의적으로는 하이드록실, 아미노, 페닐, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 라디칼들 중에서 선택된 하나 이상의 라디칼들로 치환된, 1 내지 8개의 탄소 원자들을 함유한 알콕시 라디칼을 나타낸다)}이다]중의 하나이고,R'2및 R'3는 수소 원자 또는 메톡시 라디칼이며,G는 상기에서 정의한 바와 같고,점선은 임의적인 제2의 결합을 나타낸다
- 제1항 또는 제2항에서 있어서, R6가 -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -O-(CH2)2-OH,, -O-(CH2)2-NH2, -O-(CH2)2-N-(CH3)2, -NH2또는 -O-(CH2)-페닐 기들중의 하나인 일반식 (I)의 화합물 및 그 산 및 염기 부가 염 및 그 에스테르.
- 상기 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -O-(CH2)0-6-CH(Z')-COOH 또는 -(CH2)0-7-CH(Z')-COOH 기인 일반식 (I)의 화합물 및 그 산 및 염기 부가 염 및 그 에스테르.
- 상기 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, (Z')가 수소 원자인 일반식 (I)의 화합물 및 그 산 및 염기 부가 염 및 그 에스테르.
- 상기 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, (Z')가 (CH2)0-6-NH-CO2-Rc 또는 (CH2)0-6-NH-Rb 기(여기서 Rb 및 Rc는 제1항에서 정의한 바와 같다)인 일반식 (I)의 화합물 및 그 산 및 염기 부가 염 및 그 에스테르.
- 제6항에 있어서, Rb 및 Rc가 (CH2)0-3-Ar 또는 (CH2)0-3-Alk 기(여기서 Ar 및 Alk는 제1항에서 정의한 바와 같고 치환되거나 치환되지 않을 수 있다)인 일반식 (I)의 화합물 및 그 산 및 염기 부가 염 및 그 에스테르.
- 상기 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, G가 일반식 -NH-C(=NH)-NHRc(여기서 Rc는 제1항에서 정의한 바와 같다)의 G4인 일반식 (I)의 화합물 및 그 산 및 염기 부가 염 및 그 에스테르.
- 제8항에 있어서, Rc가 수소 원자인 일반식 (I)의 화합물 및 그 산 및 염기 부가 염 및 그 에스테르.
- 상기 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, G가 NH-(Het')기(Het'는 제1항에서 정의한 바와 같다)인 일반식 (I)의 화합물.
- 제10항에 있어서, G가 하기의 헤테로고리를 나타내는 것인 일반식 (I)의 화합물 및 그 산 및 염기 부가 염 및 그 에스테르.상기식에서 p는 2, 3 또는 4의 정수이고, 이들 헤테로고리들은 치환되거나 비치환된다.
- 제10항 또는 제12항에 있어서, G가기(여기서 p는 2, 3 또는 4인 정수)인 일반식 (I)의 화합물 및 그 산 및 염기 부가 염 및 그 에스테르.
- 제1항에 있어서, 일반식 (I)의 화합물이 하기의 것인 화합물 및 그 산 및 염기 부가 염 및 그 에스테르.- 4-((4-((아미노이미노메틸)히드라조노)-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈(e)아줄렌-일)옥시)-부탄산,- 5-((4-((아미노이미노메틸)히드라조노)-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈(e)아줄렌-일)옥시)-펜탄산,- 5-((4-((아미노이미노메틸)히드라조노)-8,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-9-벤즈(e)아줄렌-일)옥시)-펜탄산,- 6-((4-((아미노이미노메틸)히드라조노)-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈(e)아줄레닐)옥시)-헥산산,- 7-((4-((아미노이미노메틸)히드라조노)-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈(e)아줄레닐)옥시)-헵탄산,- 5-((9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-4-((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)히드라조노)-8-벤즈(e)아줄레닐)옥시)-펜탄산,- 에틸 5-((4-((아미노이미노메틸)히드라조노)-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈(e)아줄레닐)옥시)-펜타노에이트 하이드로클로라이드,- 4-((4-((아미노이미노메틸)히드라조노)-8,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-10-벤즈(e)아줄레닐)옥시)-부탄산,- 5-((4-((아미노이미노메틸)히드라조노)-8,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-10-벤즈(e)아줄레닐)옥시)-펜탄산,- 5-((4-((아미노)카르보닐)히드라조노)-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈(e)아줄레닐)옥시)-펜탄산,- 5-((4-((아미노)티오카르보닐)히드라조노)-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈(e)아줄레닐)옥시)-펜탄산,- 4-((4-((아미노이미노메틸)히드라조노)-8,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-9-벤즈(e)아줄레닐)옥시)-부탄산,- 6-((4-((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)히드라조노)-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈(e)아줄레닐)옥시)-헥산산,- 5-((4-((아미노이미노메틸)히드라조노)-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈(e)아줄레닐)옥시)-3,3-디메틸-4-옥소-펜탄산,- 5-((4-((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)히드라조노)-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈(e)아줄레닐)옥시)-3,3-디메틸-4-옥소-펜탄산,- 5-((4-((아미노이미노메틸)히드라조노)-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈(e)아줄레닐)옥시)-펜탄산 하이드로클로라이드,- 4-((4-((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)히드라조노)-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈(e)아줄레닐)옥시)-부탄산,- 5-((8-((아미노이미노메틸)히드라조노)-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-아줄레노(5,6-d)-1,3-벤조디옥솔-4-일)옥시)-펜탄산,- 5-((8-((아미노이미노메틸)히드라조노)-2,2-디페닐-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-아줄레노(4,5-e)-(1,3)-벤조디옥솔-4-일)옥시-펜탄산,- 4-((9,10-디메톡시-4-(1,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미딜)히드라조노)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈(e)아줄레닐)옥시)-부탄산,- 2-((4-((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)히드라조노)-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈(e)아줄레닐)옥시)-에탄산,- 3-((4-((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)히드라조노)-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈(e)아줄레닐)옥시)-프로판산,- 4-((4-((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)히드라조노)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈(e)아줄레닐)옥시)-부탄산,- 4-((4-((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)히드라조노)-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈(e)아줄레닐)옥시)-부탄산,- O-[4[(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)히드라조노]-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈[e]아줄레닐)]-N-[(페닐메톡시)카르보닐]-DL-호모세린,- O-[4[(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)히드라조노]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈[e]아줄레닐)]-N-[(페닐메톡시)카르보닐]-DL-호모세린,- O-[4[(1,2,3,4-테트라하이드로-6-피리미딜)히드라조노]-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈[e]아줄레닐)]-N-[(페닐메톡시)카로보닐]-DL-호모세린,- O-(9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-4-[(1,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미디닐)히드라조노]]-8-벤즈(e)아줄레닐]-n-[(페닐메톡시)카로보닐]-DL-호모세린의 (2,3-디하이드록시프로필) 에스테르,- O-[4-[(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)히드라조노]-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈(e)아줄레닐]-N-[(8-퀴놀리닐)술포닐]-DL-호모세린,- O-[4-[(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)히드라조노]-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈(e)아줄레닐]-N-[3-[4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일]프로폭시]카르보닐]-DL-호모세린의 모노하이드로클로라이드,- 5-[[4-[(4,5-디하이드로-4-옥소-1H-이미다졸-2-일)히드라조노]-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-8-벤즈(e)아줄레닐]옥시]펜탄산,- O-[9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-4-[(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-1,3-디아제핀-2-일)히드라조노]-8-벤즈(e)아줄레닐]옥시]펜탄산,- O-[9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-4-[(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤즈이미다졸-2-일)히드라조노]-8-벤즈(e)아줄레닐]-N-[(페닐메톡시)카르보닐]-DL-호모세린.
- 하기 일반식 (II)의 화합물을 염기 존재하에서 일반식 (F1)의 화합물 또는 포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트 존재하에서 일반식 (F'1)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식 (IIIa)의 화합물을 얻거나, 또는일반식 (II)의 화합물을 촉매의 존재하에서 일반식 (F2)의 화합물의 활성화기와 반응시켜 일반식 (IIIb)의 화합물을 얻고,상기 일반식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물들을 일반식 (F3)의 화합물과 반응시켜 일반식 (I)의 산물에 상응하는 일반식 (IVa) 및 (IVb)의 화합물들을 얻고, 적절하다면, 적당한 순서로 상기 화합물들을- 염기 또는 산과 반응시켜 에스테르를 분리시켜 상응하는 산을 제조하거나,- R1기의 불포화를 부분적으로 또는 전체적으로 환원시키는 데에 적당한 환원제에 반응시키거나,- 3중 결합의 수화제에 반응시키거나,- 탈알킬화제에 반응시키거나,- [B]가 CH-NHP기인 경우 CO-R6의 베타 위치에 있는 NH-P 작용기의 탈보호제에 반응시키거나,- COR6의 베타 위치에 있는 상응하는 아민으로부터 NH-SO2Rc, NH-CO2Rc, NHCORc, NH-SO2-NHRc, NH-CO-NHRc를 형성시켜 일반식 (I)의 상응하는 화합물들을 얻고,일반식 (I)의 화합물들을 적절하다면 산 또는 염기에 반응시켜서 상응하는 염을 얻거나 에스테르화제에 반응시켜 상응하는 에스테르를 얻는 것을 특징으로 하는, 제1항에서 정의한 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법.<화학식 II><화학식 F1>Hal-[A]-[B]-COR6<화학식 F'1>HO-[A]-[B]-COR6<화학식 IIIa><화학식 F2><화학식 IIIb><화학식 F3>H2N-G<화학식 IVa><화학식 IVb>상기식에서R2, R3, R4및 R5들은 하이드록실 값을 제외하고는 제1항에서 기재한 바와 같고,Hal은 할로겐 원자이고,[A], [B] 및 R6는 상기에서 정의한 바와 같고,[B]는기를 나타낼 수도 있고,P는 아민 작용기의 보호기이며,G는 제1항에서 정의한 바와 같다.
- 미리 일반식 (II)의 화합물을 일반식 (F3)의 화합물에 반응시켜 일반식 (IIIc)의 화합물을 얻고, 적절하다면 G를 보호시킨 후에 이 화합물을 일반식 (F1), (F'1) 또는 (F2)의 화합물에 반응시키고, 적절하다면 그 후 G의 탈보호 반응을 시켜서 일반식 (IVa) 및 (IVb)에 상당하는 화합물을 얻고나서, 다시 적절하다면 이를 제14항에서 정의한 다른 반응들을 시키는 것을 특징으로 하는(일반식 (II), (F1), (F'1), (F2), (F3), (IVa) 및 (IVb)는 제14항에서 정의된 바와 같다), 제1항에서 정의한 일반식 (I)의 화합물의 제조 방법.<화학식 IIIc>
- (i) 일반식 (a)의 화합물을 할로겐화제에 반응시켜 상응하는 아실 할라이드를 얻고,(ii) 상기 아실 할라이드를 일반식 (b)의 반응제에 반응시켜 일반식 (c)의 화합물을 얻고,(iii) 이 일반식 (c)의 화합물을 할로겐화제에 반응시켜 일반식 (d)의 화합물을 얻고,(iv) 이 일반식 (d)의 화합물을 루이스 산에 반응시켜서 일반식 (e)의 화합물을 얻고,(v) 이 일반식 (e)의 화합물을 탈알킬화 반응제에 반응시켜서일반식 (II)의 일치환된 목적 산물에 대응하는 일반식 (IIF)을 얻는 것을 특징으로 하는, 제14항에서 정의된 일반식 (II)의 산물(여기서 R2, R3, R4및 R5는 수소 원자들이고 OH는 8, 9 또는 10 위치에 있다)의 제조 방법.<화학식 a><화학식 b><화학식 c><화학식 d><화학식 e><화학식 IIF>상기식에서O-(Alk)는 알킬카르복실 기의 메타 또는 파라 위치에 있고, (Alk)는 제1항에서 정의한 바와 같고R(I) 및 R(II)는 동일하거나 상이하고, 1 내지 6개의 탄소 원자들을 함유하는 알킬 기를 나타내거나, 또는 R(I) 및 R(II)는 그들과 연결된 질소 원자와 함께 고리를 형성하고, 임의적으로는 O 및 N으로부터 선택된 다른 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6개의 부재로 된 포화 또는 불포화 헤테로고리를 나타내며,Hal1은 할로겐 원자를 나타낸다.
- 일반식 (a')의 화합물에 (i), (ii), (iii) (iv) 및 (v) 연속하여 반응시킴으로써 일반식 (II)의 이치환된 목적 산물에 대응하는 하기 일반식 (IIG)을 얻는 것을 특징으로 하는, 제14항에서 정의된 일반식 (II)의 화합물(여기서 R2는 O-(Alk) 기 또는 O-(CH2)0-3-Ar 기이고, R3, R4및 R5는 수소 원자이며, OH 및 R2는 8, 9 또는 10 위치에 있다)의 제조 방법.<화학식 a'><화학식 IIG>상기식에서 O-(Alk) 및 R2는 상기 알킬 카르복실산의 메타 또는 파라 위치에 있다.
- 하기 일반식 (IIA)의 화합물을 알칼화제와 반응시켜 하기 일반식 (IIB)의 화합물를 얻고, 이 일반식 (IIB)의 화합물을 염기성 매질 내에서 디올의 보호제에 반응시켜 하기 일반식 (IIC)의 산물을 선택적으로 얻은 후, 이를 순차적으로 페놀의 보호제, 디올의 탈보호제, 알킬화제에 반응시킨 후 페놀의 탈보호제에 반응시킴으로써 8 위치에서 OH로 삼치환된 일반식 (II)의 산물에 상당하는 일반식 (IID)의 화합물을 얻거나, 또는일반식 (IIB)의 화합물을 순차적으로 페놀의 보호제, 알킬화제에 반응시킨 후 탈보호제에 반응시킴으로써 9 위치에서 OH로 삼치환된 일반식 (II)의 산물에 상당하는 일반식 (IIE)의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는, 제14항에서 정의된 일반식 (II)의 화합물(여기서 R2및 R3는 O-(Alk) 또는 O-(CH2)0-3-Ar 기이고, R4및 R5는 수소 원자들이며, OH는 9 위치에 있다)의 제조 방법.<화학식 IIA><화학식 IIB><화학식 IIC><화학식 IID><화학식 IIE>상기식에서 P는 디올의 보호제의 잔기를 나타낸다.
- 상기 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 일반식 (I)의 화합물 및 그 약제학적으로 허용가능한 부가 염 및 그 에스테르의 의약으로서의 용도.
- 상기 제13항에 따른 일반식 (I)의 화합물의 의약으로서의 용도.
- 제19항 또는 제20에서 정의된 하나 이상의 약제를 유효 성분으로 함유한 약제 조성물.
- 일반식 (IIc)의 화합물들 및 하기 화합물들을 제외한, 상기 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에서 정의된 일반식 (IIIa), (IIIb), (IIIc) 및 (II)의 화합물의 신규 중간체 산물로서의 용도:- 2,3,5,6-테트라하이드로-9,10-디메톡시-8-하이드록시-벤즈[e]아줄렌-4(1H)-온, 및- 2,3,5,6-테트라하이드로-8,9-디메톡시-10-하이드록시-벤즈[e]아줄렌-4(1H)-온.
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