KR20000057337A

KR20000057337A - 펠비나크 함유 점착제

Info

Publication number: KR20000057337A
Application number: KR1019990704834A
Authority: KR
Inventors: 다까다야스노리; 다나까고지; 이께우라야스히로
Original assignee: 나까도미 히로다카; 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 1996-12-06
Filing date: 1997-12-04
Publication date: 2000-09-15
Also published as: EP0968712A1; TW374729B; KR100525610B1; EP0968712A4; ES2308789T3; CN1239885A; EP0968712B1; WO1998024423A1; CA2274120A1; AU5136598A; DE69738825D1; AU722937B2; CN1126540C; ID21770A; JP3499247B2

Abstract

본 발명은 스틸렌-이소프렌-스틸렌블록 공중합체 10 ∼ 40 중량 %, 로진계 수지 5 ∼ 30 중량 %, 가소제 20 ∼ 70 중량 %, 및 약효성분으로서의 펠비나크 1.1 ∼ 10 중량 %를 함유하는 점착제로서, 상기 점착제가 상기 펠비나크에 대한 가용화제인 크로타미톤을 함유하고 있지 않고 또 그 두께가 50 ∼ 300 ㎛ 인 점착제에 관한 것이다.

Description

펠비나크 함유 점착제 {FELBINAC-CONTAINING PATCH}

펠비나크 (Felbinac, 4-비페닐아세트산) 는 비스테로이드계 소염진통약 펜브펜의 활성대사물이며, 강한 소염진통작용을 나타내는 약물이다. 그리고, 이 약물은 경구투여에는 적합하지 않으므로 경피투여제제로서의 검토가 행해지고, 이제까지 상기 약물을 함유하는 겔제, 액제, 파프제가 시판되고 있다. 그러나, 겔제, 액제에 있어서는 정량투여의 곤란, 생물학적 이용률의 낮음, 의복으로의 부착, 투여횟수가 많다는 (예컨대 1 일에 수회 투여) 문제가 있었다. 또, 이들 겔제, 액제의 문제를 개선하기 위해 파프제가 개발되고 있으나, 점착력이 약하기 때문에 장시간 점착할 수 없는, 생물학적 이용률이 낮은, 약효의 지속성이 충분하지 않다는 문제가 남겨져 있었다. 그래서, 일본 공개특허공보 평4-321624 호에 있어서는, 스틸렌-이소프렌-스틸렌블록 공중합체를 기제의 주성분으로 하고, 크로타미톤 (Crotamiton) 을 필수 가용화제로 한 소염진통 점착제의 제안이 이루어졌다.

본 발명은 펠비나크(felbinac) 함유 점착제에 관한 것으로, 보다 상세하게는 요통, 근육통, 관절주위염 등의 치료를 목적으로 하는 약효성분으로서 소염진통약인 펠비나크를 함유한 소염진통 점착제에 관한 것이다.

도 1 은 털이 없는 마우스에 의한 피부투과시험의 결과를 나타내는 그래프이다.

도 2 는 토끼에 의한 카라게닌 다리 부종 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.

발명의 개시

그러나, 일본 공개특허공보 평4-321624 호에 기재된 소염진통 점착제이어도 이하에 설명하는 바와 같이, 소염진통약으로서 펠비나크를 사용한 경우에 있어서는 아직 충분하지 않다는 것을 본 발명자들은 발견하였다. 즉, 상기 일본 공개특허공보 평4-321624 호에 기재된 소염진통 점착제에 있어서는, 약물에 대한 가용화제로서 크로타미톤을 사용하는 것에 의한 작업공정의 번잡함이나 크로타미톤의 블리드 (표면으로의 침출) 에 의한 시간경과에 따른 점착력의 저하가 보인다는 점에서 아직 충분한 것은 아니었다.

본 발명은 상기 종래기술이 갖는 과제를 감안하여 이루어진 것으로, 피부로의 부착성이 장시간에 걸쳐 고수준으로 유지되고, 피부에 대한 자극성이 적어 안전하고, 제제의 안정성이 양호하고, 약물의 방출성이 높아 항염증 작용이 우수하며, 약효가 장시간에 걸쳐 지속되는 펠비나크 함유 점착제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위해 예의연구를 거듭한 결과, 하기의 지견을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 즉, 종래에는 가용화제를 함유하지 않은 분산형 점착제에 있어서는 약물이 결정상태로 존재하기 때문에, 약물의 경피흡수성이 저하되어 충분한 약효가 기대되지 않는다고 당업자에게 인식되어 있었다. 그것에도 불구하고, 특정 성분을 특정 비율로 함유하고 또 특정 두께를 갖는 펠비나크 함유 점착제에 있어서는, 가용화제를 함유하지 않은 분산형 점착제임에도 불구하고 약물의 방출성이 높고 또 충분한 약리작용이 장시간에 걸쳐 지속되고, 더욱이 피부로의 부착성이 장시간에 걸쳐 고수준으로 유지되고, 제제의 안정성이 우수하며, 피부자극성이 적은 것을 본 발명자들은 발견하여 본 발명에 도달하였다.

즉, 본 발명의 펠비나크 함유 점착제는 스틸렌-이소프렌-스틸렌블록 공중합체 10 ∼ 40 중량 %, 로진계 수지 5 ∼ 30 중량 %, 가소제 20 ∼ 70 중량 %, 및 약효성분으로서의 펠비나크 1.1 ∼ 10 중량 %를 함유하는 점착제로서, 상기 점착제가 상기 펠비나크에 대한 가용화제인 크로타미톤을 함유하고 있지 않고 또 그 두께가 50 ∼ 300 ㎛ 인 점착제이다.

본 발명의 펠비나크 함유 점착제에 있어서는, 스틸렌-이소프렌-스틸렌블록 공중합체, 로진계 수지 및 가소제를 각각 특정 배합 비율로 포함하는 기제중에 약효성분으로서의 펠비나크가 특정 배합 비율로 함유되어 있다. 먼저, 본 발명의 점착제를 구성하기 위해 사용하는 각종 기제성분에 대하여 상술한다.

본 발명에 관계되는 스틸렌-이소프렌-스틸렌블록 공중합체란, 스틸렌 및 이소프렌의 블록 공중합체로서 양단부에 폴리스틸렌을 갖는 것이고, 이와 같은 스틸렌-이소프렌-스틸렌블록 공중합체로서는, 칼리플랙스 TR-1107, TR-1111, TR-1112 또는 TR-1117 (상품명, 쉘가가꾸 (주) 제조), JSR SIS-5000 또는 5002 (상품명, 닛뽕고세이고무 (주) 제조), 크인택 3530 또는 3421 (상품명, 닛뽕제온 (주) 제조), 솔프렌 428 (상품명, 필립페트롤리엄 (주) 제조) 등을 들 수 있고, 1 종 또는 2 종 이상의 조합을 사용할 수 있다.

상기 스틸렌-이소프렌-스틸렌블록 공중합체의 배합량은 점착제 전체의 10 ∼ 40 중량 %이고, 바람직하게는 15 ∼ 35 중량 %이다. 이 배합 비율로 함으로써 제제 (점착제) 의 안정성, 점착력, 장시간의 피부로의 부착성 (부착 지속성), 약물의 경피흡수성, 약물의 분산성, 박리시의 아픔, 피부의 붉은 반점의 발생률 등이 크게 개선된다. 그리고, 상기 배합량이 10 중량 % 미만에서는 기제의 응집력이나 보형성이 저하되고, 한편, 상기 배합량이 40 중량 %를 초과하면 점착력의 저하, 고체(膏體) (점착제) 의 불균일화, 작업성의 저하를 초래한다.

본 발명에 관계되는 로진계 수지란 로진 또는 로진 유도체를 베이스로 하는 수지이고, 로진에스테르, 수소화 로진에스테르, 말레인화 로진 등이 바람직하게 사용될 수 있다. 이와 같은 로진계 수지로서는, 에스테르검 A, AA-G, H 또는 HP (상품명, 아라까와가가꾸 (주) 제조), 하리에스터 L, S 또는 P (상품명, 아라까와가가꾸 (주) 제조), 파인크리스탈 KE-100 (상품명, 아라까와가가꾸 (주) 제조), KE-311 (상품명, 아라까와가가꾸 (주) 제조), 하코린 D (상품명, 리까하큐레스 (주) 제조), 포랄 85 또는 105 (상품명, 리까하큐레스 (주) 제조), 스테베라이트에스테르 7 또는 10 (상품명, 리까하큐레스 (주) 제조), 펜타린 4820 또는 4740 (상품명, 리까하큐레스 (주) 제조) 등을 들 수 있고, 1 종 또는 2 종 이상의 조합을 사용할 수 있다.

상기 로진계 수지의 배합량은 점착제 전체의 5 ∼ 30 중량 %이고, 바람직하게는 10 ∼ 25 중량 %이다. 이 배합 비율로 함으로써 제제의 안정성, 점착력, 부착지속성, 약물의 경피흡수성, 약물의 분산성, 박리시의 아픔, 피부의 붉은 반점의 발생률 등이 크게 개선된다. 그리고, 상기 배합량이 5 중량 % 미만에서는 점착력, 부착지속성, 약물의 분산성이 저하됨과 동시에, 고체 점도의 증가에 의해 고체의 불균일화, 작업성의 저하를 초래한다. 한편, 상기 배합량이 30 중량 %를 초과하면 약물의 경피흡수성, 보형성이 저하됨과 동시에, 박리시의 아픔, 피부의 붉은 반점의 발생률, 끈끈함 등이 증가한다.

본 발명에 관계되는 가소제란, 다른 기제성분과 상용성이 좋아 기제에 유연성을 부여하는 것이고, 아먼드유, 올리브유, 동백 기름, 퍼식유, 땅콩 기름, 올레핀산, 액상 폴리이소프렌, 액상 폴리부텐, 유동파라핀 등이 바람직하게 사용될 수 있다. 이와 같은 가소제로서는 1 종 또는 2 종 이상의 조합을 사용할 수 있는데, 그 중에서도 특히 유동파라핀이 바람직하다.

상기 가소제의 배합량은 점착제 전체의 20 ∼ 70 중량 %이고, 바람직하게는 30 ∼ 60 중량 %이다. 이 배합 비율로 함으로써 제제의 안정성, 점착력, 부착지속성, 약물의 경피흡수성, 약물의 분산성, 박리시의 아픔, 피부의 붉은 반점의 발생률 등이 크게 개선된다. 그리고, 상기 배합량이 20 중량 % 미만에서는 점착력, 약물의 경피흡수성, 약물의 분산성이 저하됨과 동시에, 고체 점도의 증가에 의해 고체의 불균일화, 작업성의 저하를 초래한다. 한편, 상기 배합량이 70 중량 %를 초과하면 제제의 안정성, 응집력, 보형성이 저하됨과 동시에, 박리시의 아픔, 끈끈함 등이 증가한다.

본 발명의 점착제에 있어서는, 상술한 스틸렌-이소프렌-스틸렌블록 공중합체, 로진계 수지 및 가소제를 포함하는 기제중에 약효성분으로서의 펠비나크, 즉 4-비페닐아세트산이 특정 배합 비율로 함유되어 있다. 본 발명 점착제에 있어서의 펠비나크의 배합량은 점착제 전체의 1.1 ∼ 10 중량 %이고, 바람직하게는 2 ∼ 8 중량 %, 특히 바람직하게는 3 ∼ 7 중량 %이다. 이 배합 비율로 함으로써 약물의 경피흡수성, 약효의 지속성, 약물의 분산성 등이 크게 개선된다. 그리고, 상기 배합량이 1.1 중량 % 미만에서는 약물의 경피흡수성, 약효의 지속성이 저하되어 충분한 약효가 얻어지지 않는다. 한편, 상기 배합량이 10 중량 %를 초과하면 약물의 분산성이 나빠져 고체의 불균일화를 초래한다.

그리고, 본 발명의 점착제는 상기 펠비나크를 함유하고 있음에도 불구하고, 종래에는 필수라고 인식되어 있었던 가용화제인 크로타미톤을 함유하고 있지 않다. 즉, 본 발명의 점착제는 상술한 스틸렌-이소프렌-스틸렌블록 공중합체, 로진계 수지, 가소제 및 펠비나크를 함유하고 또 상기 펠비나크에 대한 가용화제인 크로타미톤을 함유하고 있지 않고, 본질적으로 스틸렌-이소프렌-스틸렌블록 공중합체, 로진계 수지, 가소제 및 펠비나크로 이루어지는 것이어도 된다.

이와 같이, 본 발명의 펠비나크 함유 점착제는 가용화제인 크로타미톤을 함유하고 있지 않기 때문에, 크로타미톤의 블리드에 의한 시간경과에 따른 점착력의 저하는 발생되지 않고, 그 사용에 기인하는 작업공정의 번잡함도 생기지 않는다. 또, 본 발명의 펠비나크 함유 점착제는 펠비나크에 대한 가용화제, 즉 기제중에 펠비나크를 그 포화용해도 이상으로 겉보기상 용해시키는 것이 가능한 것을 일체 함유하고 있지 않은 것이 바람직하다. 이와 같이, 크로타미톤 이외의 가용화제도 함유하지 않음으로써 가용화제의 블리드에 의한 시간경과에 따른 점착력 저하의 발생이 보다 확실하게 방지되는 경향에 있다. 이와 같은 크로타미톤 이외의 가용화제로서는 벤질알콜, 디이소프로판올아민을 들 수 있다.

또, 상기 조성을 갖는 본 발명의 점착제에 있어서는, 상기 가용화제인 크로타미톤을 함유하고 있지 않음에도 불구하고, 펠비나크가 완전히 결정상태로 기제중에 넣어지는 것이 아니라, 펠비나크가 기제중에 반용융 상태, 즉 용융된 상태의 것과 미세한 결정상태의 것이 공존하고 있는 상태로 균일하게 분산된다. 이 경우, 용융되어 있는 약물이 기제로부터 방출됨에 따라 결정상태로 균일하게 분산되어 있는 약물은 기제중으로 수시 용해되어 간다. 이에 의해, 본 발명의 점착제에 있어서는, 일정속도에 의한 장시간에 걸친 안정된 약물방출이 실현된다. 그러므로, 일본 공개특허공보 평4-321624 호에 기재된 가용화제 함유 점착제와 같이 약물이 가용화제에 의해 용융된 상태로 기제중에 존재하고 있지 않음에도 불구하고, 본 발명의 펠비나크 함유 분산형 점착제에 있어서도 약물의 방출성이 높고 또 충분한 약리작용이 장시간에 걸쳐 지속된다.

본 발명의 점착제는 상기 스틸렌-이소프렌-스틸렌블록 공중합체, 로진계 수지, 가소제 및 펠비나크에 더해 폴리이소부틸렌을 추가로 함유하고 있는 것이 바람직하며, 본질적으로 스틸렌-이소프렌-스틸렌블록 공중합체, 로진계 수지, 가소제, 폴리이소부틸렌 및 펠비나크로 이루어지는 것이어도 된다.

본 발명에 관계되는 폴리이소부틸렌이란, 이소부틸렌의 중합체이고, 이와 같은 폴리이소부틸렌으로서는 오판올 B-3, B-10, B-15, B-50, B-100, B-200 (상품명, BASF (주) 제조), 비스타넥스 LM-MS, LM-MH, MML-80, MML-100, MML-120, MML-140 (상품명, 엑손가가꾸 (주) 제조), 테트락스 3T, 4T, 5T, 6T (상품명, 닛뽕세끼유가가꾸 (주) 제조) 등을 들 수 있고, 1 종 또는 2 종 이상의 조합을 사용할 수 있다.

상기 폴리이소부틸렌의 배합량은 점착제 전체의 바람직하게는 6 ∼ 40 중량 %, 보다 바람직하게는 6.5 ∼ 20 중량 %이다. 이 배합 비율로 함으로써 제제의 안정성, 점착력, 부착지속성, 약물의 경피흡수성, 약물의 분산성, 박리시의 아픔, 피부의 붉은 반점의 발생률 등이 크게 개선된다. 그리고, 상기 배합량이 6 중량 % 미만에서는 점착력, 부착지속성이 저하됨과 동시에 박리시의 아픔, 피부의 붉은 반점의 발생률이 증가하는 경향에 있다. 한편, 상기 배합량이 40 중량 %를 초과하면 보형성이 저하됨과 동시에 끈끈함이 증가하는 경향에 있다.

본 발명의 점착제는 상기 스틸렌-이소프렌-스틸렌블록 공중합체, 로진계 수지, 가소제, 펠비나크 및 원하는 바에 따라 폴리이소부틸렌에 더해 무기충전제, 합성고분자, 점착부여제, 산화방지제, 자외선 흡수제, 항히스타민제, 항균제, 향료 등의 다른 첨가성분을 필요에 따라 추가로 함유하고 있어도 되고, 그 중에서도 산화방지제를 추가로 함유하고 있는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 점착제는 본질적으로 스틸렌-이소프렌-스틸렌블록 공중합체, 로진계 수지, 가소제, 폴리이소부틸렌, 산화방지제 및 펠비나크로 이루어지는 것이어도 된다.

이와 같은 다른 첨가성분으로서는 무기충전제 (수산화알루미늄, 함수규산알루미늄, 합성규산알루미늄, 카올린, 산화티탄, 탈크, 산화아연, 함수실리카, 탄산마그네슘, 인산수소칼슘, 규산마그네슘, 규조토, 무수규산, 벤토나이트 등), 합성고분자 (폴리아크릴산계 폴리머, 합성폴리이소프렌고무, 폴리스틸렌, 폴리부타디엔고무, 실리콘고무, 스틸렌-부틸렌-스틸렌블록 공중합체, 스틸렌-이소프렌블록 공중합체 등), 점착부여제 (테르펜 수지, 석유계 수지 등), 산화방지제 (아스코르빈산, 몰식자산 프로필, 부틸히드록시아니솔, 디부틸히드록시톨루엔 (BHT), 노르디히드로과이어레틴산, 토코페롤, 아세트산토코페롤 등), 자외선 흡수제 (파라아미노 벤조산, 파라아미노 벤조산에스테르, 파라디메틸아미노 벤조산아밀, 살리실산에스테르, 안트라닐산메틸, 움벨리페론, 에스크린, 계피산벤질, 시녹사이트, 과이어즈렌, 우로카닌산, 2-(2-히드록시-5-메틸페닐)벤조트리아졸, 4-메톡시벤조페논, 2-히드록시 -4-메톡시벤조페논, 옥타벤존, 디옥시벤존, 디히드록시디메톡시벤조페논, 스린벤존, 벤조레르시놀, 옥틸디메틸파라아미노벤조에이트, 에틸헥실파라메톡시 사이나메이트 등), 항히스타민제 (염화이소펜틸, 염산디펜히드라민, 염산이프로헵틴, 염산디페닐피라린, 염산시프로헵타딘, 염산트리프롤리딘, 염산프로메타딘, 염산호모클로르시크리딘, 타르타르산알리메마딘, 타닌산디펜히드라민, 테오클산디페닐피라린, 푸말산크레마스틴, 말레인산클로르페니라민, 말레인산디메틴덴, 멕타딘 등), 항균제 (파라옥시 벤조산에스테르, 벤조산, 벤조산염, 살리실산염, 소르빈산, 소르빈산염, 데히드로아세트산염, 4-이소프로필-3-메틸페놀, 2-이소프로필-5-메틸페놀, 히녹티올, 크레졸, 2,4,4-트리클로로-2'-히드록시디페닐에테르, 3,4,4'-트리클로로카르바니드, 클로로부탄올, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄 등), 청량제 또는 향료 (1-멘톨 등) 등을 들 수 있다.

이와 같은 다른 첨가성분의 배합량은 점착제 전체의 바람직하게는 0.01 ∼ 7 중량 %, 보다 바람직하게는 0.1 ∼ 5 중량 %이다. 이들 다른 첨가성분 중, 산화방지제의 배합량은 점착제 전체의 바람직하게는 0.1 ∼ 5 중량 %, 보다 바람직하게는 0.5 ∼ 2 중량 %이다. 상기 배합량이 상기 하한 미만에서는 시간경과에 따른 기제의 열화가 일어나 고체의 나머지, 끈끈함 등이 증가하는 경향에 있고, 한편, 상기 배합량이 상기 상한을 초과하면 제제의 응집력, 보형성이 저하되어 박리시의 아픔, 끈끈함 등이 증가하는 경향에 있다.

상기 모든 성분을 사용하여 조제되는 본 발명의 점착제 (점착제층) 의 두께 (후술하는 지지체 및 박리피복물의 두께는 포함하지 않음) 는 50 ∼ 300 ㎛ 이고, 바람직하게는 80 ∼ 200 ㎛ 이다. 이 범위내의 두께로 함으로써 점착성, 응집력, 부착지속성, 박리시의 아픔 등이 크게 개선된다. 그리고, 상기 두께가 50 ㎛ 미만에서는 점착성이나 부착지속성이 저하되고, 한편, 상기 두께가 300 ㎛ 를 초과하면 응집력이나 보형성이 저하된다.

이와 같은 본 발명의 점착제는 신축성이 풍부하여 종횡으로 자유롭게 신축한다. 이와 같이 본 발명의 점착제는 우수한 부착성과 함께 높은 신축률을 갖고 있음으로써, 종래의 가용화제 함유 점착제에서는 사용하는 것이 곤란했던 신축성이 풍부한 지지체를 사용할 수 있게 되어 고수준의 점착감이 달성된다.

상기 본 발명의 펠비나크 함유 점착제는 이하의 우수한 모든 특성을 갖는다.

1) 유성의 점착제로 함으로써 우수한 부착성을 가지며, 팔꿈치, 무릎 등의 굴곡부에도 장시간 벗겨지는 것 없이 점착할 수 있다.

2) 약물을 포화용해도 이상의 농도로 반용융 상태로 분산시키고 있기 때문에, 기대되는 약효가 장시간에 걸쳐 발현된다.

3) 물을 포함하지 않는 유성 기제이기 때문에, 점착부위의 보온효과가 우수하고, 만성 염증 등에도 사용할 수 있다.

4) 가용화제, 흡수촉진제 등을 사용하지 않으므로 작업행정이 간편해지고, 또한 제제의 시간경과에 따른 안정성도 우수하다.

5) 유성의 점착제로 함으로써 두께를 얇게 할 수 있고, 점착중의 피트감이 우수하다.

6) 종래의 가용화제 함유 점착제 (경고제) 는 그 점착성이 충분하지 않았기 때문에, 그 크기는 80 ㎠ 이하 정도로 제한되어 있었다. 그에 대해 본 발명의 점착제는 가용화제를 함유하고 있지 않은 것에 기인하여 점착성이 현저하게 높아 그 크기를 100 ㎠ 이상으로 할 수 있다. 이와 같이 본 발명의 점착제는 종래의 파프제와 동등한 크기로 할 수 있고, 더욱이 파프제보다도 점착성 및 신축성이 우수하다.

상기 본 발명의 점착제는 지지체상에 펼쳐져 있는 것이 바람직하다. 이와 같은 지지체로서는, 본 발명의 점착제로부터의 약물의 방출에 영향을 주지 않는 것이 바람직하고, 신축성 또는 비신축성의 것이 사용될 수 있다. 본 발명에 사용 가능한 지지체로서는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리부타디엔, 에틸렌아세트산비닐 공중합체, 폴리염화비닐, 폴리에스테르, 나일론, 폴리우레탄 등의 합성수지의 필름, 시트, 시트상 다공질체, 시트상 발포체, 직포 또는 부직포 ; 종이 ; 직포 ; 부직포 ; 이들의 적층체 등을 들 수 있다.

이들 점착제 지지체 중에서도 신축성을 갖는 지지체가 바람직하고, 특히 신축성 폴리에스테르 직포가 바람직하다. 또, 이와 같은 신축성 폴리에스테르 직포로서는, 시료폭 50 ㎜, 시료 길이 200 ㎜ 및 신장 강도 200 ㎜/min 의 측정 조건에서의 30 % 모듈러스 (인장강도) 시험에 있어서, 종방향 강도 200 g ∼ 3 ㎏ 및 횡방향 강도 100 g ∼ 600 g 을 나타내는 것이 바람직하다. 또한, 본 발명에 관계되는 상기 지지체의 단위 면적당의 중량은 100 ± 30 g/㎡ 인 것이 바람직하다.

상술한 바와 같이 본 발명의 점착제는 높은 신축률을 갖고 있기 때문에, 종래의 가용화제 함유 점착제에서는 사용하는 것이 곤란했던 신축성이 풍부한 지지체, 특히 바람직하게는 신축성 폴리에스테르 직포를 사용할 수 있게 된다. 이와 같이 신축성을 갖는 폴리에스테르 직포를 사용함으로써 본 발명의 점착제는 이하의 점에서 우수한 경향에 있다. 즉, ⅰ) 종래의 가용화제 함유 점착제는 움직임이 심한 관절부위 등의 굴곡부에 점착해도 그 움직임 때문에 박리되기 쉬웠다. 그에 대하여, 본 발명의 점착제에 있어서는 폴리에스테르 직포가 피부의 움직임에 따라 세로, 가로로 자유롭게 신축하기 때문에, 피부가 죄는 듯한 느낌이 적어 장시간에 걸쳐 확실히 점착된다. ⅱ) 폴리에스테르 직포가 적당한 유연성을 갖기 때문에, 점착하기 쉽고 또 떼어내기 쉽다. ⅲ) 투묘성(投錨性)이 향상되어 (지지체 중에 고체가 스며들고 또한 점착력이 유지됨) 신축성이 유지된다.

다음으로, 본 발명 펠비나크 함유 점착제의 제조방법의 바람직한 일례에 대하여 설명한다.

먼저, 스틸렌-이소프렌-스틸렌블록 공중합체, 로진계 수지 및 가소제 (폴리이소부틸렌, 다른 첨가성분 등을 함유시키는 경우에는 추가로 그들 성분) 를 각각 소정 비율로 혼합하여 혼합물로 하고, 질소 등의 불활성 분위기하에서 가열 교반하여 용해물로 한다. 교반시의 온도는 110 ∼ 200 ℃ 가 바람직하고, 교반시간은 30 ∼ 120 분간이 바람직하다. 이어서, 약효성분인 펠비나크를 상기 용해물중에 첨가하고, 바람직하게는 110 ∼ 200 ℃ 에서 바람직하게는 5 ∼ 30 분간 교반하여 균일한 용해물을 얻는다. 그리고, 이 용해물 중에서는 펠비나크는 열에 의해 액체가 되어 있는 것이 바람직하다.

다음으로, 이 용해물을 통상의 방법으로 직접 지지체상에 펼친 후에 박리피복물로 덮거나 또는 일단 이 용해물을 박리피복물상에 펼친 후에 지지체상에 덮어 용해물을 지지체상에 압착 전사시켜도 된다. 이와 같은 박리피복물로서는 박리처리 (박리하기 쉽게 하기 위한 처리) 를 한 박리지, 셀로판, 또는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에스테르 등의 합성수지필름 등을 들 수 있다. 이상의 제조방법에 의해 기제중에 펠비나크가 반용융 상태로 균일하게 분산되어 있는 본 발명의 점착제가 얻어진다.

그리고, 상기 제조방법에 있어서의 각 기제성분, 약효성분, 그 외의 첨가성분을 배합하는 순서는 그 일례를 서술한 것에 지나지 않으며, 본 발명 점착제의 제조방법은 이 배합순서의 방법에 한정되는 것은 아니다.

실시예

이하, 본 발명의 펠비나크 함유 점착제에 대하여 실시예 및 비교예를 나타내어 보다 구체적으로 설명하는데, 본 발명의 펠비나크 함유 점착제는 하기의 실시예에 기재된 것에 한정되는 것은 아니다. 그리고, 실시예 및 비교예중, 「부」 및 「%」 란 특별히 명기하지 않는 한 각각 「중량부」 및 「중량 %」 를 의미한다.

실시예 1

스틸렌-이소프렌-스틸렌블록 공중합체 25.0 부

(상품명 : 칼리플랙스 TR-1107)

유동파라핀 47.0 부

로진계 수지 12.0 부

(상품명 : 에스테르검 H)

폴리이소부틸렌 10.0 부

(상품명 : 오판올 B-10)

디부틸히드록시톨루엔 1.0 부

펠비나크 5.0 부

상기 처방으로 상기 제조방법에 따라 점착제를 제작하였다. 즉, 상기 처방중의 펠비나크 이외의 모든 성분을 혼합하여 혼합물로 하고, 질소분위기하 130 ∼ 180 ℃ 에서 40 ∼ 90 분간 교반하여 용해물로 하였다. 이어서, 약효성분인 펠비나크를 상기 용해물중에 첨가하고, 130 ∼ 180 ℃ 에서 3 ∼ 20 분간 교반하여 균일한 용해물을 얻었다. 다음으로, 이 용해물을 지지체 (폴리에스테르로 이루어지는 직포) 상에 얻어지는 점착제층의 두께가 50 ㎛ 가 되도록 펼친 후에 박리피복물 (폴리에스테르필름) 로 덮고, 냉각 후에 원하는 크기로 재단한 결과, 펠비나크가 반용융 상태로 균일하게 분산되어 있는 분산형 점착제가 얻어졌다. 또, 사용한 폴리에스테르 직포는 30 % 모듈러스 시험 (시료폭 50 ㎜, 시료 길이 200 ㎜, 신장 강도 200 ㎜/min, 오토그래프 AGS-100B (시마즈세이사꾸쇼 제조) 를 사용) 에 있어서 종방향 강도가 210 ∼ 300 g, 횡방향 강도가 100 ∼ 170 g 의 것이고, 110 ± 20 g/㎡ 의 단위 면적당의 중량을 갖는 것이었다.

실시예 2

스틸렌-이소프렌-스틸렌블록 공중합체 30.0 부

(상품명 : 칼리플랙스 TR-1111)

유동파라핀 39.0 부

로진계 수지 20.0 부

(상품명 : 파인크리스탈 KE-100)

폴리이소부틸렌 6.0 부

(상품명 : 오판올 B-50)

디부틸히드록시톨루엔 1.0 부

펠비나크 4.0 부

처방을 상기 처방으로 변경하고, 점착제층의 두께를 100 ㎛ 로 한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여 점착제를 제작한 결과, 펠비나크가 반용융 상태로 균일하게 분산되어 있는 분산형 점착제가 얻어졌다.

실시예 3

스틸렌-이소프렌-스틸렌블록 공중합체 20.0 부

(상품명 : 칼리플랙스 TR-1112)

유동파라핀 46.0 부

로진계 수지 15.0 부

(상품명 : 스테베라이트에스테르 7)

폴리이소부틸렌 15.0 부

(상품명 : 오판올 B-100)

디부틸히드록시톨루엔 1.0 부

펠비나크 3.0 부

처방을 상기 처방으로 변경하고, 점착제층의 두께를 140 ㎛ 로 한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여 점착제를 제작한 결과, 펠비나크가 반용융 상태로 균일하게 분산되어 있는 분산형 점착제가 얻어졌다.

실시예 4

스틸렌-이소프렌-스틸렌블록 공중합체 23.0 부

(상품명 : 칼리플랙스 TR-1117)

유동파라핀 40.0 부

로진계 수지 25.0 부

(상품명 : KE-311)

폴리이소부틸렌 8.0 부

(상품명 : 오판올 B-200)

디부틸히드록시톨루엔 1.0 부

펠비나크 3.0 부

처방을 상기 처방으로 변경하고, 점착제층의 두께를 300 ㎛ 로 한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여 점착제를 제작한 결과, 펠비나크가 반용융 상태로 균일하게 분산되어 있는 분산형 점착제가 얻어졌다.

실시예 5

스틸렌-이소프렌-스틸렌블록 공중합체 20.0 부

(상품명 : JSR SIS-5000)

유동파라핀 41.0 부

로진계 수지 15.0 부

(상품명 : 포랄 105)

폴리이소부틸렌 20.0 부

(상품명 : 비스타넥스 LM-MS)

디부틸히드록시톨루엔 1.0 부

펠비나크 3.0 부

처방을 상기 처방으로 변경하고, 점착제층의 두께를 200 ㎛ 로 한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여 점착제를 제작한 결과, 펠비나크가 반용융 상태로 균일하게 분산되어 있는 분산형 점착제가 얻어졌다.

실시예 6

스틸렌-이소프렌-스틸렌블록 공중합체 15.0 부

(상품명 : JSR SIS-5002)

유동파라핀 58.0 부

로진계 수지 15.0 부

(상품명 : 스테베라이트 10)

폴리이소부틸렌 7.0 부

(상품명 : 비스타넥스 LM-MH)

디부틸히드록시톨루엔 1.0 부

펠비나크 4.0 부

처방을 상기 처방으로 변경하고, 점착제층의 두께를 80 ㎛ 로 한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여 점착제를 제작한 결과, 펠비나크가 반용융 상태로 균일하게 분산되어 있는 분산형 점착제가 얻어졌다.

실시예 7

스틸렌-이소프렌-스틸렌블록 공중합체 35.0 부

(상품명 : 크인택 3530)

유동파라핀 35.0 부

로진계 수지 15.0 부

(상품명 : 포랄 85)

폴리이소부틸렌 10.0 부

(상품명 : 비스타넥스 MML-140)

디부틸히드록시톨루엔 1.0 부

펠비나크 4.0 부

처방을 상기 처방으로 변경하고, 점착제층의 두께를 160 ㎛ 로 한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여 점착제를 제작한 결과, 펠비나크가 반용융 상태로 균일하게 분산되어 있는 분산형 점착제가 얻어졌다.

실시예 8

스틸렌-이소프렌-스틸렌블록 공중합체 25.0 부

(상품명 : 크인택 3421)

유동파라핀 30.0 부

로진계 수지 22.0 부

(상품명 : 펜타린 4820)

폴리이소부틸렌 15.0 부

(상품명 : 테트락스 3T)

디부틸히드록시톨루엔 1.0 부

펠비나크 7.0 부

처방을 상기 처방으로 변경하고, 점착제층의 두께를 120 ㎛ 로 한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여 점착제를 제작한 결과, 펠비나크가 반용융 상태로 균일하게 분산되어 있는 분산형 점착제가 얻어졌다.

실시예 9

스틸렌-이소프렌-스틸렌블록 공중합체 25.0 부

(상품명 : 솔프렌 428)

유동파라핀 36.0 부

로진계 수지 25.0 부

(상품명 : 하코린 D)

폴리이소부틸렌 7.5 부

(상품명 : 테트락스 5T)

디부틸히드록시톨루엔 1.0 부

1-멘톨 0.5 부

펠비나크 5.0 부

실시예 10

스틸렌-이소프렌-스틸렌블록 공중합체 15.0 부

(상품명 : 크인택 3421)

유동파라핀 40.0 부

로진계 수지 10.0 부

(상품명 : 하리에스터 L)

폴리이소부틸렌 30.0 부

(상품명 : 테트락스 6T)

디부틸히드록시톨루엔 1.0 부

1-멘톨 1.0 부

펠비나크 3.0 부

처방을 상기 처방으로 변경하고, 점착제층의 두께를 180 ㎛ 로 한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여 점착제를 제작한 결과, 펠비나크가 반용융 상태로 균일하게 분산되어 있는 분산형 점착제가 얻어졌다.

실시예 11

폴리이소부틸렌을 배합하지 않은 것 이외에는 실시예 9 와 동일하게 하여 점착제를 제작하였다.

실시예 12

점착제층의 두께를 50 ㎛ 로 한 것 이외에는 실시예 3 과 동일하게 하여 점착제를 제작하였다.

실시예 13

점착제층의 두께를 80 ㎛ 로 한 것 이외에는 실시예 3 과 동일하게 하여 점착제를 제작하였다.

실시예 14

점착제층의 두께를 200 ㎛ 로 한 것 이외에는 실시예 3 과 동일하게 하여 점착제를 제작하였다.

실시예 15

점착제층의 두께를 300 ㎛ 로 한 것 이외에는 실시예 3 과 동일하게 하여 점착제를 제작하였다.

비교예 1

스틸렌-이소프렌-스틸렌블록 공중합체 20.0 부

(상품명 : 칼리플랙스 TR-1112)

유동파라핀 52.0 부

로진계 수지 15.0 부

(상품명 : KE-311)

폴리이소부틸렌 5.0 부

(상품명 : 테트락스 4T)

디부틸히드록시톨루엔 2.0 부

크로타미톤 5.0 부

펠비나크 1.0 부

처방을 상기 처방으로 변경, 즉 펠비나크의 가용화제로서 크로타미톤을 배합한 것 이외에는 실시예 5 와 동일하게 하여 점착제를 제작한 결과, 펠비나크가 가용화제에 의해 용융한 상태로 존재하는 용해형 점착제가 얻어졌다. 그리고, 본 비교예에 있어서는 펠비나크를 크로타미톤에 용해시켜 상기 용해물중에 첨가하였다.

비교예 2

약효성분인 펠비나크를 배합하지 않은 것 이외에는 실시예 5 와 동일하게 하여 점착제를 제작하였다.

비교예 3

점착제층의 두께를 30 ㎛ 로 한 것 이외에는 실시예 3 과 동일하게 하여 점착제를 제작하였다.

비교예 4

점착제층의 두께를 350 ㎛ 로 한 것 이외에는 실시예 3 과 동일하게 하여 점착제를 제작하였다.

시험예 1 (안정성 시험 : 점착력)

실시예 3, 5, 7, 10 및 비교예 1 에서 얻어진 점착제의 점착력 안정성을 이하와 같이 하여 평가하였다. 즉, 각 점착제 (크기 10 ㎝ × 14 ㎝) 의 제조 직후 (초기) 의 것, 40 ℃ 에서 3 개월 보존한 것, 40 ℃ 에서 6 개월 보존한 것의 점착력을 프루브 택 시험법 (사용장치 : PROVE TACK TESTER) 에 의해 측정하였다. 얻어진 결과를 표 1 에 나타낸다.

실시예·비교예	점 착 력 (g)
실시예·비교예	초기	40 ℃, 3 개월	40 ℃, 6 개월
실시예 3	54.3	52.4	55.3
실시예 5	55.7	55.9	53.1
실시예 7	50.2	49.5	49.0
실시예 10	45.2	47.3	47.0
비교예 1	51.5	42.8	30.7

표 1 에 나타낸 결과로부터 명확한 바와 같이, 실시예 3, 5, 7, 10 에서 얻어진 점착제의 점착력 안정성은 양호했지만, 비교예 1 에서 얻어진 점착제의 점착력은 크로타미톤의 블리드에 의해 시간 경과에 따라 저하되었다.

시험예 2 (안정성 시험 : 털이 없는 마우스 피부 투과시험)

실시예 5 및 비교예 1 에서 얻어진 점착제의 초기의 것 및 40 ℃ 에서 6 개월 보존한 것을 사용하고, 이하와 같이 하여 털이 없는 마우스 피부 투과시험을 행하였다. 즉, 털이 없는 마우스 (암컷, 7 주령) 의 박리된 등부 피부에 직경 10 ㎜ 로 자른 점착제를 점착하고, 진피측이 리셉터상이 되도록 플로스루형 셀에 장착하였다. 그리고, 리셉터액 (pH 7.4 의 인산 버퍼) 을 0.8 ㎖/hr 의 유속으로 흘리고, 리셉터액중에 투과한 펠비나크의 양을 HPLC 를 이용하여 측정하였다. 얻어진 결과를 도 1 에 나타낸다.

도 1 에 나타낸 결과로부터 명확한 바와 같이, 실시예 5 에서 얻어진 점착제는 40 ℃ 에서 6 개월 보존한 후이어도 안정된 약물방출성을 나타내고, 비교예 1 에서 얻어진 점착제에 비교하여 약물방출성이 장시간에 걸쳐 안정하게 지속되었다.

시험예 3 (카라게닌 다리 부종 시험)

체중 135 g 전후의 Wistar 계 웅성 래트를 1 군 15 마리씩 사용하였다. 실시예 5 에서 얻어진 점착제, 비교예 2 에서 얻어진 점착제, 시판 펠비나크 함유 파프제 (상품명 : 셀터치, 닛뽕레더리 (주) 제조) 를 각각 3 ㎝ × 4 ㎝ 사이즈로 재단하고, 각각의 점착제 (또는 파프제) 를 래트의 오른쪽 뒷다리에 4 시간 점착한 후에 제거하고, 바로 1 % 카라게닌 용액 0.1 ㎖ 를 같은 부위로 피하주사하여 반응을 야기시켰다. 반응야기로부터 3 시간 후에 다리 용적을 측정하고, 주사전의 다리 용적에 기초하여 부종률을 산출하였다. 얻어진 결과를 도 2 에 나타낸다. 그리고, 컨트롤은 점착제 (또는 파프제) 의 점착을 행하지 않은 예이다.

도 2 에 나타낸 결과로부터 명확한 바와 같이, 카라게닌 다리 부종에 대하여 펠비나크를 함유하지 않은 비교예 2 에서 얻어진 점착제에서는 영향은 보이지 않았지만, 실시예 5 에서 얻어진 점착제는 강한 항염증 작용을 나타내고, 그 강도는 시판 펠비나크 함유 파프제와 동등했다.

시험예 4 (부착성 시험)

건강성인남녀 30 명에게 실시예 9 및 실시예 11 에서 얻어진 점착제 (크기 10 ㎝ × 14 ㎝) 를 각각 좌우의 무릎에 점착하고, 약 6 시간 후에 부착성과 박리시의 아픔의 판정을 이하의 기준에 따라 행하였다.

[판정기준]

부착성

완전히 부착 5 점, 끝 부분 박리 4 점, 1/3 이상 박리 3 점, 1/2 이상 박리 2 점, 완전탈락 1 점

박리시의 아픔

아프지 않음 5 점, 그다지 아프지 않음 4 점, 약간 아픔 3 점, 아픔 2 점, 매우 아픔 1 점

30 명의 스코어의 평균치를 표 2 에 나타낸다.

실시예	부착성	박리시의 아픔
실시예 9	4.6	4.4
실시예 11	3.9	2.8

표 2 에 나타낸 결과로부터 명확한 바와 같이, 실시예 9 및 실시예 11 에서 얻어진 점착제는 모두 부착성이 양호하지만, 실시예 9 에서 얻어진 점착제는 더욱 양호한 부착성을 구비함과 동시에 박리시의 아픔도 적어 사용상 매우 우수한 점착제라고 할 수 있다.

시험예 5 (부착성 시험)

실시예 3, 12, 13, 14 및 15, 및 비교예 3 및 4 에서 얻어진 점착제 (크기 10 ㎝ × 14 ㎝) 를 각각 건강성인남녀 30 명의 무릎에 점착하고, 약 6 시간 후에 부착성의 판정을 이하의 기준에 따라 행하였다.

[판정기준]

부착성

30 명의 스코어의 평균치를 표 3 에 나타낸다.

시험예 6 (안정성 시험 : 보형성)

실시예 3, 12, 13, 14 및 15, 및 비교예 3 및 4 에서 얻어진 점착제 (크기 10 ㎝ × 14 ㎝) 를 각각 50 ℃ 에서 2 개월 보관한 후에 형상의 평가를 이하의 기준에 따라 행하였다.

[판정기준]

양호한 형상을 유지하고 있었다 : ○

약간의 고체가 밀려 나왔다 : △

심하게 고체가 밀려 나왔다 : ×

얻어진 결과를 표 3 에 나타낸다.

실시예 ·비교예	부착성	형상
실시예 3	4.5	○
실시예 12	3.1	○
실시예 13	3.8	○
실시예 14	4.2	○
실시예 15	4.1	△
비교예 3	2.3	○
비교예 4	3.7	×

표 3 에 나타낸 결과로부터 명확한 바와 같이, 실시예 3, 12, 13, 14 및 15 에서 얻어진 점착제에 관해서는 부착성, 50 ℃ 에서 2 개월 보존 후의 형상도 양호했지만, 비교예 3 에서 얻어진 점착제는 부착성이 충분한 것은 아니고, 비교예 4 에서 얻어진 점착제는 50 ℃ 에서 2 개월 보존 후의 형상이 충분한 것은 아니었다.

이상 설명한 바와 같이, 본 발명에 의하면 가용화제인 크로타미톤을 함유하지 않은 분산형 점착제임에도 불구하고 약물의 방출성이 높고 또 충분한 약리작용 (항염증 작용) 이 장시간에 걸쳐 지속되고, 더욱이 피부로의 부착성이 장시간에 걸쳐 고수준으로 유지되며, 제제의 안정성이 우수하고, 피부자극성이 적은 펠비나크 함유 점착제를 얻는 것이 가능하게 된다.

따라서, 본 발명에 의해 외용 소염진통 점착제로서 유용한 펠비나크 함유 점착제를 제공할 수 있는 것이다.

Claims

스틸렌-이소프렌-스틸렌블록 공중합체 10 ∼ 40 중량 %, 로진계 수지 5 ∼ 30 중량 %, 가소제 20 ∼ 70 중량 %, 및 약효성분으로서의 펠비나크 1.1 ∼ 10 중량 %를 함유하는 점착제로서, 상기 점착제가 상기 펠비나크에 대한 가용화제인 크로타미톤을 함유하고 있지 않고 또 그 두께가 50 ∼ 300 ㎛ 인 점착제.
제 1 항에 있어서, 폴리이소부틸렌 6 ∼ 40 중량 %를 추가로 함유하는 점착제.
제 1 항에 있어서, 산화방지제 0.1 ∼ 5 중량 % 를 추가로 함유하는 점착제.
제 1 항에 있어서, 상기 펠비나크가 상기 점착제 중에 반용융 상태로 분산되어 있는 점착제.
제 1 항에 있어서, 신축성 폴리에스테르 직포로 이루어지는 지지체를 추가로 구비하는 점착제.
제 5 항에 있어서, 상기 신축성 폴리에스테르 직포가 시료폭 50 ㎜, 시료 길이 200 ㎜ 및 신장 강도 200 ㎜/min 의 측정 조건에서의 30 % 모듈러스 시험에 있어서, 종방향 강도 200 g ∼ 3 ㎏ 및 횡방향 강도 100 g ∼ 600 g 을 나타내는 것인 점착제.
제 5 항에 있어서, 상기 지지체의 단위 면적당의 중량이 100 ± 30 g/㎡ 인 점착제.