KR20000035794A

KR20000035794A - 시사프라이드의 합성방법

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Publication number: KR20000035794A
Application number: KR1019997001350A
Authority: KR
Inventors: 드크내프알퐁스가스통마리아; 모엔스룩요젭라파엘; 레이맥스
Original assignee: 디르크 반테; 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 1996-10-15
Filing date: 1997-10-09
Publication date: 2000-06-26
Also published as: WO1998016511A1; EP0934272B1; CA2263692A1; ZA979194B; CA2263692C; ES2180032T3; DE69714279T2; CN1135222C; KR100469030B1; ATE221049T1; US6218542B1; EP0934272A1; JP2001501960A; AU5050098A; DE69714279D1; CN1233240A

Abstract

본 발명은 1-[3-(4-플루오로페녹시)-프로필]-3-메톡시-4-피페리디논을 벤질아민의 존재하에 적합한 반응-불활성 용매중에서 수소하에 환원적으로 아민화시켜 시스/트랜스비가 약 93/7 인 1-[3-(4-플루오로페녹시)-프로필]-3-메톡시-4-피페리딘아민을 수득하고, 수득한 화합물을 적절한 용매중에서 적합한 무기산으로 처리하여 그의 산부가염으로 전환시킨 후 결정화시키고, 이를 적절한 염기로 처리함으로써 그의 유리 염기로 전환시켜 시스/트랜스비가 98/2 이상인 1-[3-(4-플루오로페녹시 )-프로필]-3-메톡시-4-피페리딘아민을 수득함으로써 시스-입체이성체의 양을 증가시키고, 계속해서, 시스-1-[3-(4-플루오로페녹시)-프로필]-3-메톡시-4-피페리딘아민을 반응-불활성 용매중에서 에틸 클로로포르메이트와 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조산과 반응시켜 시사프라이드를 수득함을 특징으로하여 시사프라이드 및 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.

Description

시사프라이드의 합성방법{Synthesis of cisapride}

본 발명은 하기 구조를 갖는 시사프라이드 및 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다:

유럽 특허 제 0,076,530호는 위장관운동조절제인 시사프라이드, 그의 고전적인 조성물 및 제조방법을 기재하고 있다. 시사프라이드의 정식 화학명은 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드이다. 시사프라이드는 두 거울상이성체의 라세미 혼합물이다. 시사프라이드는 우수한 위장 운동 촉진작용을 가지며, 항도파민작용 활성이 없는 것으로 보고되었다. 각종 위장 질환에서의 그의 유용성은 이미 광범하게 보고되었다.

시사프라이드는 피페리디닐 부위의 3 및 4 위치상에 있는 치환체 간에 시스-입체화학을 갖는다. 목적하는 시스-입체화학은 바람직하게는 제조공정의 나중 단계에서 때때로 시사프라이드나 그의 전구체의 시스- 및 트랜스-입체이성체의 분리가 곤란해 지는 것을 피하기 위하여 시스-입체화학을 갖는 중간체를 합성함으로써 도입된다.

시사프라이드를 제조하는 방법이 스페인 특허 ES-0,537,948호 및 ES-2,019,011호에 기재되어 있다. ES-2,020,128호 및 ES-2,019,234호에서 시사프라이드는 그의 피리디늄 요오다이드 유사체를 수소화시킴으로써 제조되고, ES-2,019,235호는 테트라하이드로피리딘 유사체를 수소화시켜 시사프라이드를 제조하는 방법을 기술하고 있다.

ES-0,550,123호 및 ES-2,002,640호에서 시사프라이드는 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산을 시스-4-아미노-1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-3-메톡시-4-피페리딘 또는 그의 유도체와 반응시킴으로써 제조된다.

시사프라이드는 또한 반 댈레 쥐.(Van Daele G.) 등에 의한 문헌 [Drug Dev. Res., 8(1-4), 225-232(1986)], ES-2,019,047호 및 ES-0,076,530호에 기술된 바와 같이 시스-4-아미노-3-메톡시-1-피페리딘카복실산 에틸 에스테르를 출발물질로 하여 제조될 수 있다.

WO-96/11186호에서 시사프라이드는 3-옥소-4-아릴아미노-피페리딘 유도체를 포타슘 셀렉트라이드의 존재하에서 환원시켜 4-위치상의 치환체에 대해 시스 배향을 갖는 피페리딘 부위의 3 위치에 하이드록시 그룹을 도입시킨 후, 아미노 그룹을 탈보호시키고, 피페리딘 부위상의 하이드록시 그룹을 메틸화시킴으로써 제조된다.

하기 반응식 1에 도시된 시사프라이드의 트리튬화된 유사체를 제조하는 또 다른 방법이 얀센 씨.쥐.엠.(Janssen C.G.M.) 등에 의한 문헌 [J. Labelled Comp. Radiopharm., 24:1493-1505(1987)]에 기술되어 있다:

반응식 1에서, 트리튬화된 시사프라이드(5)는 1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-3-메톡시-4-피페리디논(1)을 트리튬하에서 벤질아민으로 환원적 아민화시킨 후, 촉매적 탈벤질화시키고, 계속해서 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조산(3)과 에틸 클로로포르메이트의 혼합 무수물로 아미드화시킴으로써 수득된다. 공업적 규모상, 시사프라이드는 완전히 유사한 경로로 제조된다.

공업적 공정에서 부딪히게 되는 문제는 트랜스 입체화학을 갖는 중간체가 소량 형성된다는 것이다. 이러한 트랜스-중간체는 목적하는 시스-입체이성체로부터 쉽게 분리되지 않는 시사프라이드의 트랜스-입체이성체를 형성하기 때문에 더욱 더 유리한 시스/트랜스 비를 갖는 중간체를 생성하는 방법이 요구된다. 이러한 방법은 경제적으로 유리하다.

본 발명자들은 시사프라이드의 특정 중간체가 이들을 염 형태로 전환시킨 후, 계속해서 선택적 결정화시키게 되면 시스-입체이성체의 양이 증가될 수 있음을 발견하였다.

따라서, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물을 일반식 (I-a)의 산부가염으로 전환시킨 후, 결정화시킴으로써 일반식 (I)의 화합물에서 시스-입체이성체의 양을 증가시키는 방법에 관한 것이다. 일반식 (I-a)의 산부가염을 임의로 적절한 염기로 처리하여 일반식 (I)의 유리 염기 형태로 전환시킴으로써 시스-입체이성체의 양이 증가된 일반식 (I)의 화합물을 수득할 수 있다:

일반식 (I) 및 (I-a)에서, R 은 수소, C_1-6알킬, C_1-6알킬카보닐, C_1-6알킬옥시카보닐, 페닐메틸 또는 4-플루오로페녹시프로필을 나타낸다.

상기 방법은 화합물 (I)을 적절한 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 아세톤, 4-메틸-2-펜타논(MIK), 톨루엔 등 또는 이들의 혼합물중에서 적합한 산으로 처리함으로써 산부가염으로 전환시키는 단계를 포함한다. 그 후, 결정화시켜 시스-입체이성체의 양이 증가된 화합물 (I-a)를 수득한다. 적합한 산은 무기산, 예를 들어 염산 또는 브롬화수소산; 황산; 질산; 인산 등의 산; 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로파노산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오산), 말레인산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산등의 산이다.

특히, 본 발명은 일반식 (I-1) 화합물의 시스-입체이성체의 양을 증가시키는 방법에 관한 것이다:

이것은 화합물 (I-1)을 이소프로판올, n-부탄올, 4-메틸-2-펜타논(MIK), 톨루엔 등과 같은 적절한 용매중에서 적합한 무기산, 예를 들어 염산 또는 질산 등으로 처리하여 산부가염으로 전환시킴으로써 성취될 수 있다. 그 후, 결정화시켜 시스-입체이성체의 양이 98% 이상인 화합물 (I-1-a)를 수득한다. 반대로, 산부가염 형태인 화합물 (I-1-a)를 적절한 염기로 처리하여 그의 유리 염기 형태로 전환시킬 수 있다. 표 1은 각각 시스/트랜스 비가 98/2 이상인 화합물 (I-1)을 생성하는 여러 산부가염 형성 실험을 나타낸 것이다. 컬럼 "몰/몰" 은 실험에 사용된 산/화합물 (I-1)의 비를 나타낸다. 표 1에 언급된 분리된 생성물의 수율은 일반적인 지표이며, 화합물 (I-1-a)의 결정화동안 조건, 예를 들어 온도, 결정화 시간, 씨딩(seeding) 빈도 및 농도를 변화시킴으로써 향상시킬 수 있다.

시스/트랜스^*	용매	산	몰/몰	수율	시스/트랜스^**
92.5/7.1	이소프로판올	HCl	1/1	69.0	98.9/0.9
93.0/7.0	이소프로판올	HCl	1.05/1	69.1	99.25/0.75
92.0/8.0	n-부탄올	HNO₃(65%)	1.3/1	32.7	100.0/0.0
93.0/7.0	MIK	HNO₃(65%)	1/1	86	99.2/0.8
92.0/8.0	톨루엔	HNO₃(65%)	0.65/1	68.4	98.4/1.6

^*: 화합물 (I-1)의 정제전 시스/트랜스비

^**: 화합물 (I-1-a)의 시스/트랜스비

본 발명은 또한 하기 반응식 2에 도시된 시사프라이드 및 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염의 제조 방법에 관한 것이다:

반응식 2에서, 1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-3-메톡시-4-피페리디논(1)을 알콜, 예를 들면 메탄올, 에테르, 예를 들면 테트라하이드로푸란 또는 방향족 탄화수소, 예를 들면 톨루엔 등과 같은 반응-불활성 용매중에서 수소하에 벤질아민으로 환원적 아민화시켜 화합물 (I-1)을 수득한다. 계속해서, 화합물 (I-1)을 산부가염으로 전환시킨 후, 결정화시켜 시스-입체이성체의 양이 98% 이상인 화합물 (I-1-a)를 수득한다. 화합물 (I-1-a)를 염기로 처리하여 시스-입체이성체가 증가된 화합물 (I-1)을 유리시킨 후, 계속해서 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 클로로포름; 에테르, 예를 들어 t-부틸 메틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란; 케턴, 예를 들어 4-메틸-2-펜타논; 또는 방향족 탄화수소, 예를 들어 톨루엔 등과 같은 반응-불활성 용매중에서 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조산(3)과 에틸 클로로포르메이트의 혼합 무수물로 처리하여 시사프라이드(4)를 수득한다.

또한, 시사프라이드(4)는 화합물 (I-1-a)의 산부가염을 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조산(3)과 에틸 클로로포르메이트의 혼합 무수물로 처리함으로써 합성될 수 있다.

상기 언급된 시사프라이드의 약제학적으로 허용되는 부가염은 시사프라이드가 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 무독성 산부가염을 포함하는 것이다. 시사프라이드는 상기 염기 형태를 적절한 산으로 처리함으로써 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 적절한 산은 무기산, 예를 들어 할로겐화수소산(예: 염산 또는 브롬화수소산); 황산; 질산; 인산 등의 산; 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로파노산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오산), 말레인산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산등의 산을 포함한다.

상기 정의에 사용된 C_1-6알킬은 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 래디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필, 2-메틸부틸, 펜틸, 헥실 등을 의미한다.

용어 부가염은 또한 시사프라이드가 형성할 수 있는 하이드레이트 및 용매 부가형태를 포함한다. 이들의 예로는 예를 들어 하이드레이트 및 알콜레이트 등이 있다.

실험부분

이후, "MIK"는 4-메틸-2-펜타논을 의미하고, "THF" 는 테트라하이드로푸란을 의미한다.

실시예 1

THF 중의 티오펜 0.02% 용액, 목탄상 10% Pd(100 ㎎), 벤질아민(61 ㎎) 및 1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-3-메톡시-4-피레리디논(140 ㎎, 중간체 1)의 혼합물을 50 ℃에서 수소 가스하에 3 시간동안 반응시켰다. 촉매를 여과하고, 새로운 목탄상 10% 팔라듐(100 ㎎)을 첨가하였다. 생성된 중간체를 50 ℃에서 수소 분위기하에 18 시간동안 탈벤질화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 온화한 질소의 흐름하에서 증발시켜 시스/트랜스비가 약 93/7 인 1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-3-메톡시-4-피페리딘아민(화합물 I-1)을 수득하였다.

실시예 2

a) 화합물 (I-1)(50 g)을 메틸 이소부틸케톤(250 ㎖)에 용해시키고, 질산 용액(65%, 12.8 ㎖)을 용액의 온도가 45 ℃를 넘지 않도록 조심스럽게 가하였다. 반응 혼합물을 30 ℃의 온도에서 교반하고, 씨딩하였다. 결정화가 시작되면 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 2 시간동안 교반하였다. 생성물을 여과하여 소량의 톨루엔으로 세척하고, 건조시켜 1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-3-메톡시-4-피페리딘아민.HNO₃(융점 60 ℃)을 수득하였다.

b) 1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-3-메톡시-4-피페리딘아민.HNO₃를 물(95 ㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 교반하고, 톨루엔(95 ㎖)을 가하였다. NaOH 용액(50%, 10.3 ㎖)을 천천히 가하고, 반응 혼합물의 온도를 75 ℃로 상승시켰다. 30 분후, 수성층을 버리고, 유기층을 증발시켜 시스/트랜스비가 98/2 이상인 1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-3-메톡시-4-피페리딘아민(중간체 2)을 수득하였다.

실시예 3

트리에틸아민(15.3 ㎖) 및 MIK(250 ㎖)중의 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산(20.2 g)의 용액에 에틸 클로로포르메이트(9.6 ㎖)를 천천히 적하하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하였다. 형성된 혼합 무수물에 중간체 2(28.2 g)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(80 ㎖) 및 NaOH 용액(6.5% w/v, 50 ㎖)으로 세척하였다. 유기층을 65 ℃로 가온하고, 메탄올(50 ㎖) 및 물(8.5 ㎖)을 가하였다. 용액을 서서히 냉각하고, 결정화가 일어나는 이틀동안 교반하여 시스/트랜스비가 99/1 을 초과하는 시사프라이드를 수득하였다.

Claims

화합물 (I)을 적절한 용매중에서 산으로 처리하여 산부가염으로 전환시킨 후, 결정화시켜 시스-입체이성체의 양이 증가된 화합물 (I-a)를 수득하고, 수득한 일반식 (I-a)의 화합물을 임의로 염기로 처리하여 시스-입체이성체의 양이 증가된 일반식 (I)의 화합물로 전환시킴을 특징으로 하여 일반식 (I)의 화합물의 시스-입체이성체의 양을 증가시키는방법:

상기 식에서,

R 은 수소, C_1-6알킬, C_1-6알킬카보닐, C_1-6알킬옥시카보닐, 페닐메틸 또는 4-플루오로페녹시프로필을 나타낸다.
제 1 항에 있어서, 시스/트랜스비가 98/2 미만인 화합물 (I-1)을 적절한 용매중에서 무기산으로 처리하여 산부가염으로 전환시킨 후, 결정화시켜 시스/트랜스비가 98/2 이상인 화합물 (I-1-a)를 수득함을 특징으로 하여 시스/트랜스비가 98/2 이상인 1-[3-(4-플루오로페녹시)-프로필]-3-메톡시-4-피페리딘아민(I-1)을 제조하는 방법:
제 2 항에 있어서, 무기산이 질산인 방법.
제 2 항에 있어서, 무기산이 염산인 방법.
제 1 항의 방법에 의해 수득될 수 있으며 시스/트랜스비가 98/2 이상인 일반식 (I) 또는 (I-a)의 화합물:
제 2 항 내지 4 항중의 어느 한 방법에 의해 수득될 수 있으며 시스/트랜스비가 98/2 이상인 일반식 (I-1-a)의 화합물:
제 6 항에 있어서, 1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-3-메톡시-4-피페리딘아민 나이트레이트인 화합물.
제 6 항에 있어서, 1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-3-메톡시-4-피페리딘아민 하이드로클로라이드인 화합물.
a) 화합물 (1)을 환원적으로 아민화시키고;

b) 화합물 (I-1)을 적절한 용매중에서 적합한 무기산으로 처리하여 일반식 (I-1-a)의 산부가염으로 전환시킨 후 결정화시키고, 임의로 화합물 (I-1-a)를 적절한 염기로 처리함으로써 유리 염기로 전환시켜 시스-입체이성체의 양이 증가된 화합물 (I-1)을 수득함으로써 화합물 (I-1)의 시스-입체이성체의 양을 증가시키고;

c) 시스-입체이성체의 양이 증가된 화합물 (I-1) 또는 (I-1-a)를 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산(3) 또는 그의 작용성 유도체와 반응시켜 시사프라이드(4)를 수득하는 단계를 포함하여, 시사프라이드 및 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법:
제 9 항의 방법에 의해 수득될 수 있으며 시스/트랜스비가 99/1 이상인 시사프라이드