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KR20000022273A - Il-8 수용체 길항제 - Google Patents

Il-8 수용체 길항제

Info

Publication number
KR20000022273A
KR20000022273A KR1019980710693A KR19980710693A KR20000022273A KR 20000022273 A KR20000022273 A KR 20000022273A KR 1019980710693 A KR1019980710693 A KR 1019980710693A KR 19980710693 A KR19980710693 A KR 19980710693A KR 20000022273 A KR20000022273 A KR 20000022273A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
aryl
heteroaryl
alkenyl
heterocyclic
Prior art date
Application number
KR1019980710693A
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English (en)
Inventor
캐써린 엘. 위도우선
Original Assignee
스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스
스미스클라인 비참 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스, 스미스클라인 비참 코포레이션 filed Critical 스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스
Publication of KR20000022273A publication Critical patent/KR20000022273A/ko

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Abstract

본 발명은 케모카인, 인터루킨-8 (IL-8)에 의해 매개되는 질병의 치료에서의 화학식 I의 페닐 우레아의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
식 중,
X는 산소 또는 황이고;
R은 이온화 가능한 수소 및 10 이하의 pKa를 갖는 관능기이고;
R1은 독립적으로 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; 할로치환 C1-10알킬; C1-10알킬; C2-10알케닐; C1-10알콕시; 할로치환 C1-10알콕시; 아지드; (CR8R8)qS(O)tR4; 히드록시; 히드록시 C1-4알킬; 아릴; 아릴 C1-4알킬; 아릴옥시; 아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬; 헤테로아릴 C1-4알킬옥시; 아릴 C2-10알케닐; 헤테로아릴 C2-10알케닐; 헤테로시클릭 C2-10알케닐; (CR8R8)qNR4R5; C2-10알케닐 C(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3H; S(O)3R8; (CR8R8)qC(O)R11; C2-10알케닐 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)OR11(CR8R8)qC(O)OR12; (CR8R8)qOC(O)R11; (CR8R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8)qNHS(O)2R17; (CR8R8)qS(O)2NR4R5로부터 선택되거나, 두 개의 R1잔기가 함께 O-(CH2)sO- 또는 5원 내지 6원 불포화 고리를 형성할 수 있고 (여기서, q는 0, 또는 1 내지 10의 정수이고, t는 0, 또는 1 또는 2의 정수이고, s는 1 내지 3의 정수임);
n은 1 내지 3의 정수이고;
m은 1 내지 3의 정수이고;
v는 1 내지 4의 정수이고;
R4및 R5는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴 C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬이거나, 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 5원 내지 7원 고리를 형성하고;
R6및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬기이거나, 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 5원 내지 7원 고리를 형성하고;
Y는 독립적으로 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; 할로치환 C1-10알킬; C1-10알킬; C2-10알케닐; C1-10알콕시; 할로치환 C1-10알콕시; 아지드; S(O)tR4; 히드록시; 히드록시 C1-4알킬; 아릴; 아릴 C1-4알킬; 아릴옥시; 아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬; 아릴 C2-10알케닐; 헤테로아릴 C2-10알케닐; 헤테로시클릭 C2-10알케닐; NR4R5; C2-10알케닐 C(O)NR4R5; C(O)NR4R5; C(O)NR4R10; S(O)3H; S(O)3R8; C1-10알킬 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)OR11; C(O)R11; C(O)OR12; OC(O)R11; NR4C(O)R11로부터 선택되거나, 두 개의 Y 잔기가 함께 O-(CH2)sO- 또는 5원 내지 6원 불포화 고리를 형성할 수 있고;
R8은 수소 또는 C1-4알킬이고;
R10은 C1-10알킬 C(O)2R8이고;
R11은 수소, C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴 C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭 C1-4알킬이고;
R12는 수소, C1-10알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
R13및 R14는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬이거나, R13및 R14중 하나는 임의로 치환된 아릴일 수 있고;
R17은 C1-4알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬 (여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리는 모두 임의로 치환될 수 있음)이고;
Rd는 NR6R7, 알킬, 아릴 C1-4알킬, 아릴 C2-4알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴 C2-4알케닐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬 (여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리는 모두 임의로 치환될 수 있음)이고;
단, R이 OH이고, v가 1이고, R13및 R14가 수소이고, Y가 수소이면, R1은 3-페닐, 또는 4-이소프로필, 또는 5-페닐 또는 5-에틸술포닐이 아니다.

Description

ＩＬ-8 수용체 길항제
호중구 친화제/활성 단백질-1 (NAP-1), 단핵구 유도 호중구 화학주성 인자 (MDNCF), 호중구 활성화 인자 (NAF), 및 T-세포 임파구 화학주성 인자와 같은 많은 상이한 명칭이 인터루킨-8 (IL-8)에 적용되어 왔다. 인터루킨-8은 호중구 세포, 호염기성 세포, 및 T-세포의 부분집합이다. 이것은 대식세포, 섬유아세포, TNF, IL-1α, IL-1β 또는 LPS에 노출된 내피 및 상피 세포를 포함하는 다수의 핵형성 세포, 및 LPS 또는 FMLP와 같은 화학주성 인자에 노출될 경우 호중구 세포 자체에 의해 생성된다 [엠. 바지올리니 (M. Baggiolini) 등, J. Clin. Invest. 84, 1045 (1989); 제이. 슈로더 (J. Schroder) 등, J. Immunol. 139, 3474 (1987) 및 J. Immunol. 144, 2223 (1990); 스트리터 (Strieter) 등, Science 243, 1467 (1989) 및 J. Biol. Chem. 264, 10621 (1989); 및 카사텔라 (Cassatella) 등, J. Immunol. 148, 3216 (1992)].
또한, Groα, GROβ, GROγ 및 NAP-2는 케모카인 (Chemokine) α 부류에 속한다. IL-8과 같이, 이러한 케모카인 역시 상이한 명칭으로 명명되어 왔다. 예를 들면, GROα, β, γ는 각기 MGSA (멜라노마 성장 자극 활성)α, β 및 γ로 명명되어 왔다 [리치몬드 (Richmond) 등, J. Cell Physiology 129, 375 (1986) 및 창 (Chang) 등의 J. Immunol 148, 451 (1992) 참조]. CXC 동인 바로 앞에 ELR 동인을 갖는 α-부류의 모든 케모카인은 IL-8B 수용체에 결합한다.
IL-8, Groα, GROβ, GORγ, NAP-2 및 ENA-78은 생체 외에서 다수의 기능을 자극한다. 이들 모두는 호중구 세포에 대하여 화학 친화성을 갖는 반면, IL-8 및 GROα는 T-임파구 및 호염기성 세포 화학주성 활성을 나타내었다. 또한, IL-8은 정소 및 정소외의 개체 GRO-α 모두로부터의 호염기성 세포로부터 히스타민 방출을 유도할 수 있고, 또한 IL-8은 호중구로부터 리소좀 효소 방출 및 호흡 파열을 유도할 수 있다. 또한, IL-8은 새로 단백질을 합성하지 않고 호중구 세포 상에서 Mac-1 (CD11b/CD18)의 표면 발현을 증가시키는 것이 관찰되었다. 이것은 혈관 내피 세포에 대한 호중구 세포의 접착성의 증가에 기인한 것일 수 있다. 많은 공지된 질병은 광범위한 호중구 세포 침입을 특징으로 한다. IL-8, Groα, GROβ, GROγ 및 NAP-2가 호중구 세포의 축적 및 활성을 촉진시키기 때문에, 이러한 케모카인은 건선 및 류머티즘성 관절염을 포함하여 광범위한 급성 및 만성 염증성 질병에 관련되어 왔다 [바지올리니 등, FEBS Lett. 307, 97 (1992); 밀러 (Miller) 등, Crit. Rev. Immunol. 12, 17 (1992); 오펜하임 (Oppenheim) 등, Annu. Rev. Immunol. 9, 617 (1991); 사이쯔 (Seitz) 등, J. Clin. Invest. 87, 463 (1991); 밀러 등, Am. Rev. Respir. Dis. 146, 427 (1992); 도넬리 (Donnely) 등, Lancet 341, 643 (1993)]. 또한, ELR 케모카인 (CXC 동인 바로 앞에 아미노산 ELR 동인을 함유하는 것)이 지혈에 관련되어 왔다 [스트리터 등, Science 258, 1798 (1992)].
생체 외에서, IL-8, Groα, GROβ, GROγ 및 NAP-2는 7 개의 트랜스 멤브레인인 G-단백질 결합 부류의 수용체에 결합되고 이를 활성화시킴으로써 특히 IL-8 수용체, 가장 현저하게는 B-수용체에 결합함으로써 호중구 세포 형상 변화, 화학주성, 입자 방출 및 호흡 파열을 유도한다 [토마스 (Thomas) 등의 J. Biol. Chem. 266, 14839 (1991); 및 홀메스 (Holmes) 등, Science 253, 1278 (1991)]. 이러한 수용체 부류의 구성원에 대한 펩티드가 아닌 소분자 길항제의 개발이 선행되어 왔다 [알. 프리딩거 (R. Freidinger)의 Progress in Drug Research, Vol. 40, pp. 33-98, Birkhauser Verlag, Basel 1993 참조]. 따라서, IL-8 수용체는 신규 항염증제의 개발에 대해 유망한 목표를 나타낸다.
두 가지 친화도가 높은 사람 IL-8 수용체 (77 % 상동 관계)가 서술되어 왔는데, 그 중 하나는 높은 친화성으로 IL-8에만 결합하는 IL-8Rα이고, 다른 하나는 IL-8에 대해서 뿐만 아니라 GRO-α, GROβ, GROγ 및 NAP-2에 대해 높은 친화성을 갖는 IL-8Rβ이다 [홀메스 등, supra; 머피 (Murphy) 등, Science 253, 1280 (1991); 리 (Lee) 등, J. Biol. Chem. 267, 16283 (1992); 라로사 (LaRosa) 등, J. Biol. Chem. 267, 25402 (1992); 및 게일 (Gayle) 등, J. Biol. Chem. 268, 7283 (1993) 참조].
이러한 분야에는 IL-8α 또는 IL-8β 수용체에 결합할 수 있는 화합물에 대한 치료의 필요성이 남아있다. 따라서, IL-8 생성 증가와 관련된 증상 (호중구 세포 및 T-세포 부분집합의 염증 자리로의 화학주성이 원인임)은 IL-8 수용체 결합의 억제제인 화합물서 이득을 얻는다.
발명의 요약
본 발명은 IL-8α 또는 β 수용체에 결합하여 일어나는 케모카인 매개 질병의 치료 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염의 유효량을 투여하는 것으로 이루어진다. 특히, 케모카인은 IL-8이다.
또한, 본 발명은 이를 필요로하는 포유 동물에서 IL-8이 그의 수용체에 결합하는 것을 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 포유 동물에게 화학식 I의 화합물을 유효량 투여하는 것으로 이루어진다.
본 발명에 유용한 화학식 I의 화합물은 하기 구조를 나타낸다:
식 중,
X는 산소 또는 황이고;
R은 이온화 가능한 수소 및 10 이하의 pKa를 갖는 관능기이고;
R1은 독립적으로 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; 할로치환 C1-10알킬; C1-10알킬; C2-10알케닐; C1-10알콕시; 할로치환 C1-10알콕시; 아지드; (CR8R8)qS(O)tR4; 히드록시; 히드록시 C1-4알킬; 아릴; 아릴 C1-4알킬; 아릴옥시; 아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬; 헤테로아릴 C1-4알킬옥시; 아릴 C2-10알케닐; 헤테로아릴 C2-10알케닐; 헤테로시클릭 C2-10알케닐; (CR8R8)qNR4R5; C2-10알케닐 C(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3H; S(O)3R8; (CR8R8)qC(O)R11; C2-10알케닐 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)OR11(CR8R8)qC(O)OR12; (CR8R8)qOC(O)R11; (CR8R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8)qNHS(O)2R17; (CR8R8)qS(O)2NR4R5로부터 선택되거나, 두 개의 R1잔기가 함께 O-(CH2)sO- 또는 5원 내지 6원 불포화 고리를 형성할 수 있고 (여기서, q는 0, 또는 1 내지 10의 정수이고, t는 0, 또는 1 또는 2의 정수이고, s는 1 내지 3의 정수임);
n은 1 내지 3의 정수이고;
m은 1 내지 3의 정수이고;
v는 1 내지 4의 정수이고;
R4및 R5는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴 C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬이거나, 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 5원 내지 7원 고리를 형성하고;
R6및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬기이거나, 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 5원 내지 7원 고리를 형성하고;
Y는 독립적으로 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; 할로치환 C1-10알킬; C1-10알킬; C2-10알케닐; C1-10알콕시; 할로치환 C1-10알콕시; 아지드; (CR8R8)qS(O)tR4; 히드록시; 히드록시 C1-4알킬; 아릴; 아릴 C1-4알킬; 아릴옥시; 아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬; 아릴 C2-10알케닐; 헤테로아릴 C2-10알케닐; 헤테로시클릭 C2-10알케닐; (CR8R8)qNR4R5; C2-10알케닐 C(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3H; S(O)3R8; (CR8R8)qC(O)R11; C2-10알케닐 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)OR11; C(O)R11; (CR8R8)qC(O)OR12; (CR8R8)qOC(O)R11; (CR8R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8)qNHS(O)2Rd; (CR8R8)qS(O)2NR4R5로부터 선택되거나, 두 개의 Y 잔기가 함께 O-(CH2)sO- 또는 5원 내지 6원 불포화 고리를 형성할 수 있고;
R8은 수소 또는 C1-4알킬이고;
R10은 C1-10알킬 C(O)2R8이고;
R11은 수소, C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴 C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭 C1-4알킬이고;
R12는 수소, C1-10알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
R13및 R14는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬이거나, R13및 R14중 하나는 임의로 치환된 아릴일 수 있고;
R17은 C1-4알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬 (여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리는 모두 임의로 치환될 수 있음)이고;
Rd는 NR6R7, 알킬, 아릴 C1-4알킬, 아릴 C2-4알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴 C2-4알케닐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬 (여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리는 모두 임의로 치환될 수 있음)이고;
단, R이 OH이고, v가 1이고, R13및 R14가 수소이고, Y가 수소이면, R1은 3-페닐, 또는 4-이소프로필, 또는 5-페닐 또는 5-에틸술포닐이 아니다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 IL-8α 또는 β 수용체에 결합하여 일어나는 케모카인 매개 질병의 치료 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 화학식 Ⅱ의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염의 유효량을 투여하는 것으로 이루어진다.
또한, 본 발명은 이를 필요로하는 포유 동물에서 IL-8이 그의 수용체에 결합하는 것을 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 포유 동물에게 화학식 Ⅱ의 화합물을 유효량 투여하는 것으로 이루어진다.
또한, 본 발명은 화학식 Ⅱ의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용 가능한 염에 관한 것이다.
본 발명은 페닐 우레아 화합물의 신규한 기, 그의 제조 방법, IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 및 ENA-78 매개 질병 치료에서의 그의 용도 및 이러한 치료에 사용하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 IL-8 또는 IL-8α 또는 β 수용체에 결합하는 다른 케모카인의 억제가 필요한 사람 이외의 포유 동물의 수의학적 치료와 관련되어 사용될 수도 있다. 동물에서 치료 또는 예방을 위하여 치료할 필요가 있는 케모카인 매개 질병은 본 명세서의 <치료 방법> 섹션에 기재되어 있는 질병들을 포함한다.
화학식 I의 화합물에서, R은 10 미만, 바람직하게는 약 3 내지 9, 보다 바람직하게는 약 3 내지 7의 pKa를 가지며 이온화 가능한 수소를 제공하는 임의의 관능기인 것이 적합하다. 이러한 관능기로는 히드록시, 카르복실산, 티올, -SR2, -OR2, -NH-C(O)Ra, -C(O)NR6R7, 화학식 -NHS(O)2Rb, -S(O)2NHRc, NHC(X2)NHRb의 치환 술폰아미드, 또는 테트라졸릴 (여기서, X2는 산소 또는 황이고, 바람직하게는 산소임)을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 관능기는 직접적으로 또는 치환기로서 아릴, 헤테로아릴, 또는 SR2또는 OR2와 같은 헤테로시클릭 잔기 고리 상의 술폰산 이외인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, R은 OH, SH 또는 NHS(O)2Rb이다. R2는 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 그 고리가 10 이하의 pKa를 갖는 이온화 가능한 수소를 제공하는 관능기를 갖는 헤테로시클릭 잔기인 것이 적합하다.
R6및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬기이거나, 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 5원 내지 7원 고리를 형성한다. 이러한 헤테로 고리는 본 명세서에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
Ra는 알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭, 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬 잔기인 것이 적합하며, 이들 모두는 하기에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
Rb는 NR6R7, 알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 아릴 C2-4알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴 C2-4알케닐, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬, 또는 헤테로시클릭 C2-4알케닐 잔기, 캄포르인 것이 적합하며, 이들은 모두 할로겐; 니트로; CF3과 같은 할로 치환 C1-4알킬; 메틸과 같은 C1-4알킬; 메톡시와 같은 C1-4알콕시; NR9C(O)Ra; C(O)NR6R7, S(O)3H, 또는 C(O)OC1-4알킬에 의해 임의로 1회 내지 3회 독립적으로 치환할 수 있다. Rb가 헤테로아릴 고리인 경우, 이것은 임의로 치환된 티아졸, 임의로 치환된 티에닐, 또는 임의로 치환된 퀴놀리닐 고리인 것이 바람직하다.
R9는 수소 또는 C1-4알킬인 것이 적합하다. R9가 수소인 것이 바람직하다. R9가 치환기 NR9C(O)Ra인 경우, Ra는 메틸과 같은 알킬기인 것이 바람직하다.
Rc는 수소, 알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 아릴 C1-4알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴 C1-4알케닐, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬, 또는 헤테로시클릭 C1-4알케닐 잔기인 것이 바람직하며, 이들은 모두 할로겐, 니트로, 할로치환 C1-4알킬, C1-4알킬, C1-4알콕시, NR9C(O)Ra, C(O)NR6R7, S(O)3H, 또는 C(O)OC1-4알킬 (여기서, R9는 수소 또는 C1-4알킬임)에 의해 임의로 1회 내지 3회 독립적으로 치환될 수 있다. Rc는 임의로 치환된 페닐인 것이 바람직하다.
R이 OR2또는 SR2잔기일 때, 당업자라면 아릴 고리가 필요한 이온화 가능한 수소를 함유하여야 한다는 것을 인식할 것이다. 또한, 아릴 고리는 독립적으로 추가의 이온화 가능한 기를 함유할 수 있는 1 내지 3 개의 기에 의하여 추가로 치환될 수 있으며, 이러한 기로는 할로겐, 니트로, 할로치환 C1-4알킬, C1-4알킬, C1-4알콕시, 히드록시, SH, -C(O)NR6R7, -NH-C(O)Ra, -NHS(O)2Rb, S(O)2NR6R7, C(O)OR8, 또는 테트라졸릴 고리를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
화학식 I의 화합물에서, R1은 독립적으로 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; CF3과 같은 할로치환 C1-10알킬; 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 n-프로필과 같은 C1-10알킬; C2-10알케닐; 메톡시 또는 에톡시와 같은 C1-10알콕시; 트리플루오로메톡시와 같은 할로치환 C1-10알콕시; 아지드; (CR8R8)qS(O)tR4(여기서, t는 0, 1 또는 2임); 히드록시; 메탄올 또는 에탄올과 같은 히드록시 C1-4알킬; 페닐 또는 나프틸과 같은 아릴; 벤질과 같은 아릴 C1-4알킬; 페녹시와 같은 아릴옥시; 벤질옥시와 같은 아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴 C1-4알킬옥시; 아릴 C2-10알케닐; 헤테로아릴 C2-10알케닐; 헤테로시클릭 C2-10알케닐; (CR8R8)qNR4R5; C2-10알케닐 C(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3H; S(O)3R8; (CR8R8)qC(O)R11; C2-10알케닐 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)OR11; C(O)OR11; (CR8R8)qC(O)OR12; (CR8R8)qOC(O)R11; (CR8R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8)qNHS(O)2R17; (CR8R8)qS(O)2NR4R5로부터 선택되거나, 두 개의 R1잔기가 함께 O-(CH2)sO- 또는 5원 내지 6원 불포화 고리 (여기서, s는 1 내지 3의 정수임)를 형성할 수 있는 것이 바람직하다. 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭알킬, 및 헤테로시클릭알케닐 잔기는 모두 하기에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
q는 0 또는 1 내지 10의 정수인 것이 적합하다.
R1이 디옥시 결합을 형성할 때, s는 1이 바람직하다. R1이 추가의 불포화 고리를 형성할 때, 이것은 나프틸렌 고리 시스템을 형성하는 6원인 것이 바람직하다. 이러한 나프틸렌 고리는 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 다른 R1잔기에 의해 1회 내지 3회 치환될 수 있다.
R4및 R5는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴 C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬이거나, 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 5원 내지 7원 고리를 형성하는 것이 적합하다.
R8은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되는 것이 적합하다.
R10은 CH2C(O)2H 또는 CH2C(O)2CH3과 같은 C1-10알킬 C(O)2R8인 것이 적합하다.
R11은 수소, C1-4알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬인 것이 적합하다.
R12는 수소, C1-10알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴알킬인 것이 적합하다.
R17은 C1-4알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬 (여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리는 모두 임의로 치환될 수 있음)인 것이 적합하다.
R1은 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, C(O)NR4R5, 알케닐 C(O)NR4R5, C(O)R4R10, 알케닐 C(O)OR12, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴 알케닐, 또는 S(O)NR4R5인 것이 바람직하고, 둘 다 수소이거나 이 중 하나가 페닐인 것이 바람직하다. R1에 대한 고리 치환은 페닐 고리의 4-위치에서인 것이 바람직하다.
R이 OH, SH 또는 NHS(O)2Rb일 때, R1은 3-위치 또는 4-위치에서 치환되거나, 3,4-위치에서 이중치환되는 것이 바람직하다. 치환기는 전자 흡인 잔기가 적합하다. R이 OH, SH 또는 NSO2Rb일 때, R1은 니트로, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸기, C(O)NR4R5인 것이 바람직하다.
R이 카르복실산일 때, R1은 수소이거나, 4-위치에서 치환되는 것이 바람직하며, 트리플루오로메틸 또는 클로로에 의해 치환되는 것이 보다 바람직하다.
화학식 I의 화합물에서, R13및 R14는 독립적으로 수소, 본 명세서에 정의된 바와 같이 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 임의로 치환된 C1-4알킬이거나, R13및 R14중 하나가 임의로 치환된 아릴인 것이 적합하다. v는 1 내지 4의 정수이다.
R13및 R14가 임의로 치환된 알킬일 때, 알킬 잔기는 할로겐; 트리플루오로메틸과 같은 할로치환 C1-4알킬; 히드록시; 히드록시 C1-4알킬; 메톡시 또는 에톡시와 같은 C1-4알콕시; 할로치환 C1-10알콕시; S(O)tR4; 아릴; NR4R5; NHC(O)R4; C(O)NR4R5; 또는 C(O)OR8에 의해 임의로 1회 내지 3회 독립적으로 치환될 수 있다.
Y는 독립적으로 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; 할로치환 C1-10알킬; C1-10알킬; C2-10알케닐; C1-10알콕시; 할로치환 C1-10알콕시; 아지드; (CR8R8)qS(O)tR4; 히드록시; 히드록시 C1-4알킬; 아릴; 아릴 C1-4알킬; 아릴옥시; 아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬; 아릴 C2-10알케닐; 헤테로아릴 C2-10알케닐; 헤테로시클릭 C2-10알케닐; (CR8R8)qNR4R5; C2-10알케닐 C(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3H; S(O)3R8; (CR8R8)qC(O)R11; C2-10알케닐 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)OR11; (CR8R8)qC(O)OR12; (CR8R8)qOC(O)R11; (CR8R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8)qNHS(O)2Rd, (CR8R8)qS(O)2NR4R5로부터 선택되거나, 두 개의 Y 잔기가 함께 O-(CH2)sO- 또는 5원 내지 6원 불포화 고리를 형성하는 것이 바람직하다. Y가 디옥시 결합을 형성할 때, s는 1인 것이 바람직하다. Y가 추가의 불포화 고리를 형성할 때, 이것은 나프틸렌 고리 시스템을 형성하는 6원인 것이 바람직하다. 이러한 나프틸렌 고리는 상술한 바와 같이 다른 Y 잔기에 의해 1회 내지 3회 치환될 수 있다. 상술한 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭알킬, 및 헤테로시클릭알케닐 잔기는 모두 본 명세서에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
Rd는 NR6R7, 알킬, 아릴 C1-4알킬, 아릴 C2-4알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴 C2-4알케닐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬, 또는 헤테로시클릭 C2-4알케닐 잔기인 것이 적합하며, 상술한 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로시클릭 및 헤테로시클릭알킬, 및 헤테로시클릭알케닐 잔기는 모두 본 명세서에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
Y는 할로겐, C1-4알콕시, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴옥시 또는 아릴알콕시, 메틸렌 디옥시, NR4R5, 티오 C1-4알킬, 티오아릴, 할로치환 알콕시, 임의로 치환된 C1-4알킬, 또는 히드록시 알킬인 것이 바람직하다. Y는 단일치환 할로겐, 이중치환 할로겐, 단일치환 알콕시, 이중치환 알콕시, 메틸렌디옥시, 아릴, 또는 알킬인 것이 보다 바람직하고, 이러한 기가 2'-위치에서 단일치환되거나 2'-,3'-위치에서 이중치환되는 것이 보다 바람직하다.
Y가 고리의 5-위치에서 치환될 수 있지만, R이 OH, SH 또는 NHSO2Rb일 때, Y는 2'-위치 또는 3'-위치에서 단일치환되는 것이 바람직하며, 4'-위치는 치환되지 않는 것이 바람직하다. 고리가 이중치환된다면, R이 OH, SH 또는 NSO2Rb일 때, 치환체는 모노시클릭 고리의 2' 또는 3' 위치에 있는 것이 바람직하다. R1및 Y 모두가 수소일 수 있지만, 고리의 적어도 하나는 치환되는 것이 바람직하며, 두 고리 모두가 치환되는 것이 보다 바람직하다.
화학식 I의 화합물에서, X는 산소 또는 황인 것이 적합하며, 산소인 것이 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 예로는 하기를 포함한다:
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(벤질)우레아
(R)-N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(메틸벤질)우레아
(S)-N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(메틸벤질)우레아
N-[2-히드록시-3,4-디클로로페닐]-N'-[벤질]우레아
N-[2-히드록시-3-시아노페닐]-N'-[벤질]우레아
N-[2-히드록시-5-니트로페닐]-N'-[벤질]우레아
N-[2-히드록시-3-니트로페닐]-N'-[벤질]우레아
N-[2-벤젠술포닐아미노-4-시아노페닐]-N'-(벤질)우레아
N-펜에틸-N'-(2-히드록시-4-니트로페닐)우레아
N-(디페닐메틸)-N'-(2-히드록시-4-니트로페닐)우레아
N-[2-히드록시-3-니트로페닐]-N'-[2-클로로벤질]우레아
N-[1-트리플루오로메틸-2-페닐]-N-[2-히드록시-3-니트로페닐]우레아
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-[2-클로로벤질]우레아
N-(2-히드록시-4-시아노페닐)-N'-(2-클로로벤질)우레아
N-(2-히드록시-3-트리플루오로메틸페닐)-N'-벤질우레아
N-[2-히드록시-3-시아노-4-클로로페닐]-N'-[벤질]우레아
본 명세서에 사용된 "임의로 치환된"은 달리 정의되지 않는다면, 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐; 히드록시; 히드록시 치환 C1-10알킬; 메톡시 또는 에톡시와 같은 C1-10알콕시; 메틸 티오, 메틸 술피닐 또는 메틸 술포닐과 같은 S(O)m'C1-10알킬 (여기서, m'는 0, 1 또는 2임); 아미노, NR4R5기에서와 같은 단일치환 또는 이중치환 아미노; NHC(O)R4; C(O)NR4R5; C(O)OH; S(O)2NR4R5; NHS(O)2R15; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 t-부틸과 같은 C1-10알킬; CF3과 같은 할로치환 C1-10알킬; 페닐과 같은 임의로 치환된 아릴, 또는 벤질 또는 펜에틸과 같은 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 임의로 치환된 헤테로시클릭알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 알킬기를 의미하는 것이며, 이러한 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 잔기는 모두 할로겐; 히드록시; 히드록시 치환 알킬; C1-10알콕시; S(O)m'C1-10알킬; 아미노, NR4R5기에서와 같은 단일치환 및 이중치환 아미노; C1-10알킬, 또는 CF3과 같은 할로치환 C1-10알킬에 의해 1회 내지 2회 치환될 수 있다.
R15는 C1-4알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬인 것이 적합하다.
본 발명의 또다른 실시 양태는 이하에 서술될 바와 같은 화학식 Ⅱ의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용 가능한 염에 관한 것이며, 이것은 치료를 필요로하는 포유 동물에서 IL-8이 그의 수용체에 결합하는 것을 억제하는 데 유효하다. 본 발명은 또한 화학식 Ⅱ의 화합물 및 제약상 허용 가능한 희석제 또는 담체로 이루어지는 제약 조성물에 관한 것이다. 또한, 화학식 Ⅱ의 화합물은 케모카인이 IL-8α 또는 β 수용체에 결합하여 일어나는 케모카인 매개 질병의 치료에 유용하며, 이 방법은 화학식 Ⅱ의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염을 유효량 투여하는 것으로 이루어진다.
화학식 Ⅱ의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염은 하기 구조에 의해 나타나진다:
식 중,
X는 산소 또는 황이고;
R은 이온화 가능한 수소 및 10 이하의 pKa를 갖는 관능기이고;
R1은 독립적으로 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; 할로치환 C1-10알킬; C1-10알킬; C2-10알케닐; C1-10알콕시; 할로치환 C1-10알콕시; 아지드; (CR8R8)qS(O)tR4; 히드록시; 히드록시 C1-4알킬; 아릴; 아릴 C1-4알킬; 아릴옥시; 아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬; 헤테로아릴 C1-4알킬옥시; 아릴 C2-10알케닐; 헤테로아릴 C2-10알케닐; 헤테로시클릭 C2-10알케닐; (CR8R8)qNR4R5; C2-10알케닐 C(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3H; S(O)3R8; (CR8R8)qC(O)R11; C2-10알케닐 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)OR11(CR8R8)qC(O)OR12; (CR8R8)qOC(O)R11; (CR8R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8)qNHS(O)2R17; (CR8R8)qS(O)2NR4R5로부터 선택되거나, 두 개의 R1잔기가 함께 O-(CH2)sO- 또는 5원 내지 6원 불포화 고리를 형성할 수 있고 (여기서, q는 0, 또는 1 내지 10의 정수이고, t는 0, 또는 1 또는 2의 정수이고, s는 1 내지 3의 정수이고, v는 1 내지 4의 정수임);
R4및 R5는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴 C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬이거나, 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 5원 내지 7원 고리를 형성하고;
R6및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬기이거나, 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 5원 내지 7원 고리를 형성하고;
Y는 독립적으로 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; 할로치환 C1-10알킬; C1-10알킬; C2-10알케닐; C1-10알콕시; 할로치환 C1-10알콕시; 아지드; (CR8R8)qS(O)tR4; 히드록시; 히드록시 C1-4알킬; 아릴; 아릴 C1-4알킬; 아릴옥시; 아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬; 아릴 C2-10알케닐; 헤테로아릴 C2-10알케닐; 헤테로시클릭 C2-10알케닐; (CR8R8)qNR4R5; C2-10알케닐 C(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3H; S(O)3R8; (CR8R8)qC(O)R11; C2-10알케닐 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)OR11; C(O)R11; (CR8R8)qC(O)OR12; (CR8R8)qOC(O)R11; (CR8R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8)qNHS(O)2Rd, (CR8R8)qS(O)2NR4R5로부터 선택되거나, 두 개의 Y 잔기가 함께 O-(CH2)sO- 또는 5원 내지 6원 불포화 고리를 형성할 수 있고 (여기서, n은 1 내지 3의 정수이고, m은 1 내지 3의 정수임);
R8은 수소 또는 C1-4알킬이고;
R10은 C1-10알킬 C(O)2R8이고;
R11은 수소, C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴 C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭 C1-4알킬이고;
R12는 수소, C1-10알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
R13및 R14는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬이거나, 임의로 치환된 아릴일 수 있고;
R17은 C1-4알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬 (여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리는 임의로 치환될 수 있음)이고;
Rd는 NR6R7, 알킬, 아릴 C1-4알킬, 아릴 C2-4알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴 C2-4알케닐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬 (여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리는 임의로 치환될 수 있음)이고;
E는;;;; 또는로부터 임의로 선택되고 (* 표시는 고리의 부착점을 나타냄)
Z는;;;; 또는로부터 임의로 선택되며 (* 표시는 고리의 부착점을 나타냄), E 고리 또는 Z 고리 중 적어도 하나가 존재한다.
X, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Y, Ra, Rb, Rc, n, m, s, t, 및 v와 같은 화학식 Ⅱ에 대한 변수는 상기 화학식 I에 정의된 바와 같다. E 고리 및 Z 고리는 별표(*)가 선택적으로 존재할 수 있기 때문에 그의 부착점에 의해 표시된다. 별표가 존재하지 않는다면, 그 고리는 상술한 바와 같은 R 및 R1에 의해 치환된 페닐 잔기이다. E 또는 Z 고리 중 적어도 하나는 필수적이다. E 고리는 포화 또는 불포화 고리 어디에서나 R1잔기에 의해 치환될 수 있으며, 본 명세서에서는 불포화 고리(들)에서만 치환된 것을 나타낸다. Z 고리는 포화 또는 불포화 고리 어디에서나 Y 잔기에 의해 치환될 수 있으며, 본 명세서에서는 불포화 고리(들)에서만 치환된 것을 나타낸다.
화학식 Ⅱ의 적합한 화합물로는 N-(히드록시-3-나프틸)-N'-(벤질)우레아가 있다.
제약상 허용 가능한 염은 당업자에게 공지되어 있으며, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄 술폰산, 에탄 술폰산, 아세트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 락트산, 옥살산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 벤조산, 살리실산, 페닐아세트산 및 만델린산과 같은 무기 또는 유기산의 염기성 염을 포함하는 것이 적합하다. 또한, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용 가능한 염은 예를 들어 치환기가 카르복시 잔기를 포함한다면 제약상 허용 가능한 양이온을 사용하여 형성할 수 있다. 제약상 허용 가능한 양이온은 당업자에게 공지되어 있으며, 알칼리, 알칼리토, 암모늄 및 4급 암모늄 양이온을 포함하는 것이 적합하다.
본 명세서에서 사용된 하기의 용어들은 다음을 의미한다:
·"할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도와 같은 모든 할로겐을 의미한다.
·"C1-10알킬" 또는 "알킬"은 모두 사슬 길이가 달리 제한되지 않는다면 1 내지 10 개 탄소 원자의 직쇄 및 분지쇄 라디칼을 의미하며, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, n-펜틸 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
·본 명세서에서 사용된 용어 "시클로알킬"은 바람직하게는 탄소수 3 내지 8의 시클릭 라디칼을 의미하며, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
·본 명세서에서 사용된 용어 "알케닐"은 모든 경우에서 그에 대한 사슬 길이가 제한되지 않는다면 탄소수 2 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 의미하며, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
·"아릴"은 페닐 및 나프틸을 의미한다.
·"헤테로아릴"은 (그 자체 또는 "헤테로아릴옥시" 또는 "헤테로아릴 알킬"과 혼합하여) 하나 이상의 고리가 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원 방향족 고리 시스템을 의미하며, 피롤, 피라졸, 푸란, 티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸리닐, 피리딘, 피리미딘, 옥사졸, 티아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 이미다졸 또는 벤즈이미다졸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
·"헤테로시클릭"은 (그 자체 또는 "헤테로시클릭알킬"과 혼합하여) 하나 이상의 고리가 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 4원 내지 10원 고리 시스템을 의미하며, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 테트라히드로피란 또는 이미다졸리딘을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
·용어 "아릴알킬" 또는 "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로시클릭알킬"은 달리 지시되지 않는다면 상술한 바와 같이 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 잔기에 결합된 C1-10알킬을 의미한다.
·"술피닐"은 상응하는 황의 산화물 S(O)를 의미하고, 용어 "티오"는 술파이드를 의미하며, "술포닐"은 완전히 산화된 S(O)2잔기를 의미한다.
·본 명세서에 사용된 "둘 이상의 R1잔기 (또는 두 개의 Y 잔기)는 함께 5원 또는 6원 불포화 고리를 형성할 수 있다"는 C6시클로알케닐 (예를 들면, 헥센)과 같은 부분적으로 불포화된 6원 고리 또는 C5시클로알케닐 잔기 (예를 들면, 시클로펜텐)가 결합된 나프틸렌 고리 시스템, 또는 페닐 잔기의 형성을 의미한다.
화학식 I 및 Ⅱ의 화합물은 합성 공정을 적용하여 수득할 수 있으며, 이들 중 일부는 하기의 도식에 예시되어 있다. 이러한 도식에서 제공되는 합성 방법은 이 도식에서 개요된 반응과 호환성이 있게 하기 위하여, 적합하게 보호된 임의의 치환기를 사용하여 반응되는 각종 상이한 R, R1및 아릴기를 갖는 화학식 I 및 Ⅱ의 화합물을 생성하는데 사용할 수 있다. 이러한 경우, 연속적인 탈보호 공정은 일반적으로 공지된 천연 화합물을 얻을 수 있게 한다. 일단 우레아 핵이 형성되면, 당업계에 공지되어 있는 관능기 상호 전환을 위한 표준 기술을 적용하여 이러한 화학식을 갖는 추가의 화합물을 제조할 수 있다. 도식들은 단지 화학식 I의 화합물에 대해서만 나타나 있으나, 이것은 단지 예시를 위한 것이다.
<도식 1>
도식 1의 화합물 2로 나타낸 오르토 치환 페닐 우레아는 통상적으로 시판되는 오르토 치환 아닐린 [위스콘신주 밀워키 소재의 알드리히 케미칼 캄파니 (Aldrich Chemical Co.)]을 비양성자성 용매 (DMF, 톨루엔) 중에서 통상적으로 시판되는 임의로 치환된 아릴 이소시아네이트 (위스콘신주 밀워키 소재의 알드리히 케미칼 캄파니)와 축합시키는 것을 포함하는 표준 조건에 의해 제조할 수 있다. 1-(RSO2NH)2-(NH2)Ph가 통상적으로 시판되지 않는 경우, 이것은 통상적으로 시판되는 RSO2Cl을 염기성 트리에틸 아민의 존재 하에 상응하는 2-페닐렌 디아민과 반응시키거나 비양성자성 용매 (메틸렌 클로라이드 또는 DMF) 중의 NaH와 반응시켜 제조할 수 있다.
<도식 2>
목적하는 2-치환 아닐린 (도식 2에서 화합물 5)이 통상적으로 시판되지 않는다면, 상응하는 니트로 화합물은 23 ℃에서 표준 질화 조건 (HNO3또는 BF4NO3사용) 하에서 도식 2의 화합물 3으로부터 제조할 수 있다. 니트로 화합물은 EtOH 중의 SnCl2또는 H2/Pd 또는 LiAlH4를 사용하여 상응하는 아닐린으로 환원시킨다.
<도식 3>
목적하는 2-아미노 벤젠티올 (도식 3에서 화합물 8)이 통상적으로 시판되지 않는다면, 이것은 페닐 아닐린을 산화제 (예를 들면, 브롬)의 존재 하에 티오시아네이트 음이온과 반응시켜 2-아미노 벤즈티아졸 (도식 3의 화합물 7)을 생성하여 합성할 수 있다. 이러한 티아졸은 양성자성 용매 (예를 들면, EtOH) 중에서 NaOH와 같은 강염기를 사용하여 목적하는 2-아미노 벤젠티올 (도식 3에서 화합물 8)로 가수분해될 수 있다.
<도식 4>
티오이소시아네이트 또는 페닐 이소시아네이트가 통상적으로 시판되지 않는 경우, 티오우레아 또는 우레아 (도식 4의 화합물 11)는 통상적으로 시판되는 오르토 치환 아닐린으로부터 제조할 수 있다. 이 화합물은 먼저 당업계에 공지된 조건 [뉴욕 소재 Wiley & Sons가 1981년 출간한 그린, 티 (Green, T)의 Protecting Groups in Organic Synthesis 참고]에 의해 보호기 (3급-부틸 디메틸 실릴 또는 벤질)로 보호된다. 이어서, 이러한 보호된 아닐린은 염기 (트리에틸 아민 또는 중탄산나트륨 등)의 존재 하에 비양성자성 용매 (예를 들면, DMF, 톨루엔) 중의 티오포스겐 또는 포스겐 용액과 반응한 후, 보호된 티오우레아 또는 우레아를 각기 생성한다. 이어서, 상응하는 우레아 또는 티오우레아는 당업계에 공지된 표준 조건을 사용하여 탈보호시켜 목적하는 티오우레아 또는 우레아 (도식 4에서 화합물 11)를 형성한다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용 가능한 염은 공지된 방식으로, 예를 들면 적합한 용매의 존재 하에 적합한 양의 산 또는 염기로 처리하여 수득할 수 있다.
구리 (I) 시안화물을 사용하여 아릴 할로겐화물을 아릴 시아노 유도체로 전환하는 다수의 방법이 적용되어 왔다. 그러나, 히드록시기를 갖는 아릴 고리에 대한 어떠한 실시예도 현재 언급되고 있지 않다. 공지된 결과를 사용하여 시아노 페놀 잔기를 수득하기 위한 몇몇 시도는 실패하였다. 170 ℃ 이상, 예를 들면 180 내지 210 ℃의 공지된 승온 조건의 사용은 시아노 잔기에 할로겐을 치환시키지 못하였다. 또한, DMF 및 피리딘과 같은 표준 염기는 목적하는 생성물을 제공하지 못하였다. 2-아미노-5-플루오로페놀, 2-니트로-5-플루오로페놀, 2-니트로-5-메틸-6-브로모페놀과 같은 중간체는 플루오르를 염소 또는 브롬으로 변화시키고, 구리 (I) 시안화물을 사용하여 시험하였다. 저온, 예를 들면 100 ℃ 미만, 바람직하게는 60 내지 약 80 ℃에서 표준 공정에서보다 감소된 시간 동안, 예를 들면 18 시간 미만, 바람직하게는 약 4 내지 6 시간 동안 디메틸포름아미드와 2-니트로-5-메틸-6-브로모페놀과 같은 브롬 유도체를 사용하고, 촉매량의 디메틸아미노 피리딘이 있는 트리에틸아민과 구리 (I) 시안화물을 사용하여 목적하는 생성물을 제조하였다.
실시예에서, 모든 온도는 섭씨 (℃) 온도이다. 질량 스펙트럼은 달리 지시되지 않는다면 고속 원자 충격법을 사용하는 VG Zab 질량 분광계 상에서 수행하였다.1H-NMR (이하, "NMR"이라고 함) 스펙트럼은 각기 브루커 (Bruker) AM 250 또는 Am 400 분광계를 사용하여 250 ㎒ 또는 400 ㎒에서 기록하였다. 다중도는 s = 단일, d = 이중, t = 삼중, q = 사중, m = 다중을 의미하고, br은 광범위한 신호를 나타낸다. Sat.는 포화 용액을, equiv.는 주된 반응물에 대한 시약의 상대적인 몰량의 백분율 (당량)을 나타낸다.
플래쉬 크로마토그래피는 머크 실리카 겔 (Merck Silica gel) 60 (230 내지 400 메쉬) 상에서 수행한다.
<합성예>
이제, 본 발명은 하기 실시예를 참고로 서술될 것이며, 이 실시예는 단지 예시적이며, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 모든 온도는 섭씨 온도이고, 본 명세서에서 사용된 모든 용매는 시판되는 최고순도의 것이고, 모든 반응은 달리 지시되지 않는다면 아르곤 분위기 중에서 무수 조건 하에 수행한다.
일반적인 방법 A: N-페닐, N'-페닐 우레아의 합성
디메틸 포름아미드 (1 ㎖) 중의 페닐 이소시아네이트 (1.0 당량)의 용액에 상응하는 아닐린 (1.0 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 반응이 완결될 때까지 (24 내지 48 시간) 80 ℃에서 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 각각의 개별 화합물에 대한 정제, 수율 및 스펙트럼 특성이 하기에 나타나 있다.
일반적인 방법 B: 술폰아미드의 합성
오르토 치환 아닐린 (1 당량), 트리에틸 아민 (1 당량) 및 목적하는 술포닐 클로라이드 (1 당량)를 메틸렌 클로라이드에 합하고, 혼합이 완결될 때까지 (12 내지 36 시간) 약 23 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 메틸렌 클로라이드 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 각 화합물의 정제물이 하기에 기재되어 있다.
<실시예 1>
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(벤질)우레아의 제조
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(벤질)우레아는 일반적인 방법 A의 절차에 따라 2-히드록시 4-니트로 아닐린 (308 ㎎, 2.0 mmol) 및 벤질 이소시아네이트 (2 mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 메틸렌 클로라이드로 희석하여 정제하고 헥산으로 침전시켰다. 여과시켜 표제 화합물을 수득하였다 (362 ㎎, 52 %). EI-MS m/z 288 (M+H)+.
<실시예 2>
(R)-N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(메틸벤질)우레아의 제조
(R)-N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(메틸벤질)우레아는 일반적인 방법 A의 절차에 따라 2-히드록시 4-니트로 아닐린 (308 ㎎, 2.0 mmol) 및 (R)-메틸 벤질 이소시아네이트 (2 mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 메틸렌 클로라이드로 희석하여 정제하고 헥산으로 침전시켰다. 여과시켜 표제 화합물을 수득하였다 (427 ㎎, 71 %). EI-MS m/z 300 (M-H)-.
<실시예 3>
(S)-N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(메틸벤질)우레아의 제조
(S)-N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(메틸벤질)우레아는 일반적인 방법 A의 절차에 따라 2-히드록시 4-니트로 아닐린 (308 ㎎, 2.0 mmol) 및 (S)-메틸 벤질 이소시아네이트 (2 mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 메틸렌 클로라이드로 희석하여 정제하고 헥산으로 침전시켰다. 여과시켜 표제 화합물을 수득하였다 (462 ㎎, 76 %). EI-MS m/z 300 (M-H)-.
<실시예 4>
N-[2-히드록시-3,4-디클로로페닐)-N'-[벤질]우레아의 제조
a) 2-니트로-5,6-디클로로페놀의 제조
2,3 디클로로페놀 (3.26 g, 20 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (40 ㎖)에 용해시킨 후, 질산나트륨 (1.88 g, 22 mmol)을 가하였다. 이어서, 황산 (20 ㎖/3M)을 가하고, 촉매량의 아질산나트륨을 가하였다. 혼합물을 교반하였다. 24 시간 후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 물로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 증발시키고, 생성되는 고체를 실리카 겔 (4 % MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 생성물을 수득하였다 (1.8 g, 44 %).1H NMR (CD3COCD3): δ 8.04 (d, 1H), 7.15 (d, 1H).
b) 2-아미노-5,6-디클로로페놀의 제조
에탄올 (50 ㎖) 중의 5,6-디클로로-2-니트로페놀 (1.8 g, 8.7 mmol) 및 염화 주석 (Ⅱ) (5.8 g, 26.1 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 아르곤 하에 가열하였다. 2 시간 후에 출발 물질이 사라졌으며, 용액을 냉각시킨 후 얼음에 부었다. pH는 고체 NaOH를 가하여 약염기성으로 (pH 7 내지 8) 만든 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 생성되는 고체를 실리카 겔 (4 % MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 생성물을 수득하였다 (1.4 ㎎, 90 %).1H NMR (CD3OD): δ 6.71 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).
c) N-[2-히드록시-3,4-디클로로페닐]-N'-[벤질]우레아의 제조
N-[2-히드록시-3,4-디클로로페닐]-N'-[벤질]우레아는 일반적인 방법 A의 절차에 따라 2-아미노-5,6-디클로로페놀 (80 ㎎, 0.50 mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 메틸렌 클로라이드/헥산 (1 당량/20 당량)으로 침전시켜 정제한 후 여과하였다 (120 ㎎, 77 %).1H NMR (CD3OD): δ 7.72 (d, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 5H), 6.97 (d, 1H), 4.40 (s, 2H).
<실시예 5>
N-[2-히드록시-3-시아노페닐]-N'-[벤질]우레아의 제조
a) 2-니트로-6-시아노페놀의 제조
2-시아노페놀 (4.72 g, 40 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (80 ㎖)에 용해시킨 후, 질산나트륨 (3.76 g, 44 mmol)을 가하였다. 이어서, 황산 (40 ㎖/ 3M)을 가한 후, 촉매량의 아질산나트륨을 가하였다. 혼합물을 교반하였다. 24 시간 후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 물로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 증발시키고, 생성되는 고체를 실리카 겔 (4 % MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 생성물을 수득하였다 (2.8 g, 42 %).1H NMR (CD3COCD3): δ 8.47 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.30 (t, 1H).
b) 2-아미노-5-시아노페놀의 제조
아세트산 (100 ㎖) 중의 6-시아노-니트로페놀 (2.40 g, 14.6 mmol) 및 염화 주석 (Ⅱ) (9.6 g, 43.2 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 아르곤 하에 가열하였다. 2 시간 후에 출발 물질이 사라졌으며, 용액을 냉각시킨 후 얼음에 부었다. pH는 고체 NaOH를 가하여 약염기성으로 (pH 7 내지 8) 만든 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 생성되는 고체를 실리카 겔 (4 % MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 생성물을 수득하였다 (1.50 ㎎, 77 %).1H NMR (CD3OD): δ 6.92 (d, 1H), 6.85 - 6.69 (m, 2H).
c) N-[2-히드록시-3-시아노페닐]-N'-[벤질]우레아의 제조
N-[2-히드록시-3-시아노페닐]-N'-[벤질]우레아는 일반적인 방법 A의 절차에 따라 2-아미노-6-시아노페놀 (134 ㎎, 1.00 mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 메틸렌 클로라이드/헥산 (1 당량/20 당량)으로 침전시켜 정제한 후 여과하였다 (220 ㎎, 82 %).1H NMR (CD3OD): δ 7.61 (d, 1H), 7.40 - 7.21 (m, 6H), 6.92 (t, 1H), 4.40 (s, 2H).
<실시예 6>
N-[2-히드록시-5-니트로페닐]-N'-[벤질]우레아의 제조
N-[2-히드록시-5-니트로페닐]-N'-[벤질]우레아는 일반적인 방법 A의 절차에 따라 2-아미노-4-니트로페놀 (154 ㎎, 1.00 mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 메틸렌 클로라이드/헥산 (1 당량/20 당량)으로 침전시켜 정제한 후 여과하였다 (240 ㎎, 84 %).1H NMR (CD3OD): δ 9.03 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.50 - 7.22 (m, 5H), 6.94 (d, 1H), 4.45 (s, 2H).
<실시예 7>
N-[2-히드록시-3-니트로페닐]-N'-[벤질]우레아의 제조
N-[2-히드록시-3-니트로페닐]-N'-[벤질]우레아는 일반적인 방법 B의 절차에 따라 2-아미노-6-니트로페놀 (150 ㎎, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 메틸렌 클로라이드/헥산 (1 당량/20 당량)으로 침전시켜 정제한 후 여과하였다 (235 ㎎, 82 %).1H NMR (CD3OD): δ 8.39 (d, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 5H), 6.97 (t, 1H), 4.40 (s, 2H).
<실시예 8>
N-[2-벤젠술포닐아미노-4-시아노페닐]-N'-[벤질]우레아의 제조
a) 3-(페닐술프아미도) 벤조니트릴의 제조
3-(페닐술프아미도) 벤조니트릴은 방법 B에 의해 3-시아노 아닐린 (23.9 g, 0.2 mol)으로부터 제조하였다. 이것을 EtOH (15.8 g, 31 %)로부터 재결정하여 정제하였다.1H NMR (CDCl3): δ 7.95 (s, 1H), 7.84 (d, 2H, J = 8.0 ㎐), 7.59 (t, 1H, J = 8.0 ㎐), 7.45 (m, 2H), 7.35 (m, 4H).
b) 3-(페닐술프아미도) 4-니트로 벤조니트릴의 합성
3-(페닐술프아미도) 벤조니트릴 (10 g, 39 mmol)을 무수 아세트산에 용해시키고, 실온에서 모든 출발 물질이 소비될 때까지 진한 질산을 적가하여 반응시켰다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨에 조심스럽게 부어 급냉시키고나서, 모든 기체 방출물이 가라앉을 때까지 방치시켰다. 이것을 메틸렌 클로라이드 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 상에 흡수시키고, 칼럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.7 g, 15 %). EI-MS m/z 302 (M+H)+
c) 3-(페닐술프아미도) 4-아미노 벤조니트릴의 합성
3-(페닐술프아미도) 4-니트로 벤조니트릴 (1.5 G, 4.9 mmol)을 80 ℃에서 12 시간 동안 EtOH 중의 염화주석 이무수물로 처리하였다. 계속하여, 이것을 농축시키고, 5 % 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카 겔 플러그를 통해 플러슁하였다. 여액을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.9 g, 60 %). EI-MS m/z 274 (M+H)+
d) N-[2-벤젠술포닐아미노-4-시아노페닐]-N'-[2-벤질]우레아의 합성
N-[2-벤젠술포닐아미노-4-시아노페닐]-N'-[2-벤질]우레아는 방법 A의 절차에 따라 2-벤젠술포닐아미노-4-시아노아닐린 (71 ㎎, 0.26 mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 메틸렌 클로라이드/헥산 (1 당량/20 당량)으로 침전시켜 정제하고 여과하였다 (79 ㎎, 72 %).1H NMR (CD3OD): δ 8.15 (d, 1H), 7.70 - 7.40 (m, 6H), 7.35 - 7.15 (m, 5H), 6.75 (s, 1H), 4.37 (s, 2H).
<실시예 9>
N-펜에틸-N'-(2-히드록시-4-니트로페닐)우레아의 제조
톨루엔 중의 펜에틸 이소시아네이트 (382 ㎎, 2.6 mmol)의 용액에 2-아미노-5-니트로페놀 (400 ㎎, 2.6 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 24 시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시켰다. 생성물을 톨루엔으로 침전시켜 정제하고 여과하였다 (650 ㎎, 83 %). 융점 : 188.6 내지 189.4 ℃; EI-MS m/z 302 (M+H)+.
<실시예 10>
N-(디페닐메틸)-N'-(2-히드록시-4-니트로페닐)우레아의 제조
톨루엔 중의 아미노디페닐메탄 (200 ㎎, 1.09 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.18 ㎖, 1.11 mmol) 및 트리포스겐 (129.4 ㎎, 0.44 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이것을 실온까지 냉각시키고, 모든 용매를 증발시켰다. 계속하여, DMF (2 ㎖) 중의 2-아미노-5-니트로페놀 (168 ㎎, 1.09 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시켰다. 실리카 겔 (헥산:에틸 아세테이트; 1:1) 상에서 생성되는 액체를 크로마토그래피하여 생성물을 수득하였다 (210 ㎎, 53 %). 융점 : 237.4 내지 237.9 ℃; EI-MS m/z 364 (M+H)+.
<실시예 11>
N-[1-트리플루오로메틸-2-페닐]-N-[2-히드록시-3-니트로페닐]우레아의 제조
N-(1-트리플루오로메틸-1-페닐 메탄)-N'-(2-히드록시-4-니트로페닐]우레아의 제조
a) α-(트리플루오로메틸)벤질메실레이트의 제조
CH2Cl2(20 ㎖) 중의 α-(트리플루오로메틸)벤질알콜 (2.0 g, 11.35 mmol)의 용액에, 메탄술포닐 클로라이드 (1.3 ㎖, 17.0 mmol) 및 트리에틸아민 (5.8 ㎖, 40 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 모든 용매를 증발시켜 목적하는 생성물 (2.8 g, 97 %)을 수득하였다. EI-MS m/z 255 (M+).
b) α-(트리플루오로메틸)벤질아지드의 제조
DMF (15 ㎖) 중의 α-(트리플루오로메틸)벤질메실레이트 (2.8 g, 11.0 mmol)의 용액에, 소듐 아지드 (7.38 g, 110 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 계속하여, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 증발시키고, 생성되는 고체를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 생성물을 수득하였다 (849 ㎎, 37 %). EI-MS m/z 202 (M+).
c) α-(트리플루오로메틸)벤질아민의 제조
에테르 (10 ㎖) 중의 α-(트리플루오로메틸)벤질아지드 (849 ㎎, 4.22 mmol)의 용액에, 리튬 알루미늄 수소화물 (160 ㎎, 12.7 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 계속하여, 물 0.46 ㎖, 15 % NaOH 0.51 ㎖ 및 H2O 1.06 ㎖를 가하였다. 고체를 여과하였다. 액체를 감압 하에 농축시켜 목적하는 생성물을 수득하였다 (647 ㎎, 88 %). EI-MS m/z 176 (M+).
d) N-(1-트리플루오로메틸-1-페닐 메탄)-N'-(2-히드록시-4-니트로페닐)우레아의 제조
톨루엔 (5 ㎖) 중의 2-3급-부틸디메틸실릴옥시-4-니트로아닐린 (200 ㎎, 0.75 mmol)의 용액에, 트리포스겐 (88.4 ㎎, 0.3 mmol) 및 트리에틸아민 (0.13 ㎖, 0.9 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 계속하여, 실온까지 냉각시키고, 모든 용매를 증발시켰다. 잔사를 DMF (1 ㎖)에 용해시켰다. α-(트리플루오로메틸)벤질아민 (131 ㎎, 0.75 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성되는 액체를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 생성물을 수득하였다 (150 ㎎, 57 %). EI-MS m/z 356 (M+). 융점 : 111.5 내지 112.4 ℃.
<실시예 12>
N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-N'-(2-클로로벤질)우레아의 제조
톨루엔 (10 ㎖) 중의 2-3급-부틸디메틸실릴옥시-4-니트로아닐린 (300 ㎎, 1.12 mmol)의 용액에, 트리포스겐 (126 ㎎, 0.45 mmol) 및 트리에틸아민 (0.195 ㎖, 1.34 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 계속하여, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 모든 용매를 증발시켰다. 잔사를 DMF (1 ㎖) 중에 용해시켰다. 2-클로로벤질아민 (158.6 ㎎, 1.12 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성되는 액체를 실리카 겔 (30 % 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 생성물을 수득하였다 (210 ㎎, 57 %). EI-MS m/z 322.8 (M+). 융점 : 199.2 내지 199.6 ℃.
<실시예 13>
N-(2-히드록시-4-시아노페닐)-N'-(2-클로로벤질)우레아의 제조
a) 2-클로로벤질이소시아네이트의 제조
CH2Cl2및 H2O (10 ㎖/10 ㎖)의 혼합물 중의 2-클로로벤질아민 (1.0 g, 7.06 mmol)의 용액에, 트리포스겐 (838 ㎎, 2.82 mmol) 및 NaHCO3(1.78 g, 21.2 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 CH2Cl2및 물 사이에서 분배시켰다. 합한 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 증발시켜 목적하는 생성물을 수득하였다 (1.1 g, 93 %). EI-MS m/z 168.7 (M+).
b) N-(2-히드록시-4-시아노페닐)-N'-(2-클로로벤질)우레아의 제조
DMF (1.0 ㎖) 중의 2-클로로벤질이소시아네이트 (125.6 ㎎, 0.75 mmol)의 용액에, 2-히드록시-4-시아노아닐린 (100 ㎎, 0.75 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성되는 액체를 실리카 겔 (50 % 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 생성물을 수득하였다 (80 ㎎, 58.8 %). EI-MS m/z 302.8 (M+).
<실시예 14>
N-(2-히드록시-3-트리플루오로메틸페닐)-N'-벤질우레아의 제조
a) 3-트리플루오로메틸-2-히드록시아닐린의 제조
에탄올 (20 ㎖) 중의 2-트리플루오로메틸-6-니트로페놀 (4.2 g, 20.3 mmol)의 용액에, 염화주석 (Ⅱ) (22.9 g, 101 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 약 4 시간 동안 교반하였다. 계속하여, 이것을 실온까지 냉각시켰다. pH 7이 얻어질 때까지 NaHCO3을 가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 목적하는 생성물을 수득하였다 (3.4 g, 94 %). EI-MS m/z 178 (M+).
b) N-(2-히드록시-3-트리플루오로메틸페닐)-N'-벤질우레아의 제조
DMF (1.0 ㎖) 중의 벤질이소시아네이트 (74.56 ㎎, 0.56 mmol)의 용액에, 2-히드록시-3-트리플루오로메틸아닐린 (100 ㎎, 0.56 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성되는 액체를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 생성물을 수득하였다 (140 ㎎, 80 %). EI-MS m/z 311.1 (M+).
<실시예 15>
N-[2-히드록시-3-시아노-4-클로로페닐]-N'-[벤질]우레아의 제조
a) 2-시아노-3-클로로페놀의 제조
2-벤조일-6-클로로벤조니트릴 (10.0 g, 41 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (40 ㎖) 및 트리플루오로아세트산 (40 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 물로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 생성되는 고체를 실리카 겔 (4 % MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 생성물을 수득하였다 (4.2 g, 67 %).1H NMR (CD3COCD3): δ 10.31 (s, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.05 (d, 1H).
b) 2-니트로-5-클로로-6-시아노페놀의 제조
2-시아노-3-클로로페놀 (2.8 g, 18.3 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (40 ㎖)에 용해시킨 후, 질산나트륨 (1.70 g, 20.1 mmol)을 가하였다. 계속하여, 황산 (15 ㎖/3 M)을 가한 후, 촉매량의 아질산나트륨을 가하였다. 혼합물을 교반하였다. 24 시간 후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고 물로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 생성되는 고체를 실리카 겔 (4 % MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 생성물을 수득하였다 (1.05 g, 29.2 %).1H NMR (CD3COCD3): δ 8.09 (d, 1H), 6.55 (d, 1H).
c) 2-아미노-5-클로로-6-시아노페놀의 제조
에탄올 (50 ㎖) 중의 2-니트로-5-클로로-6-시아노페놀 (750 ㎎, 3.78 mmol) 및 염화주석 (Ⅱ) (2.6 g, 11.4 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 80 ℃에서 가열하였다. 2 시간 후에 출발 물질이 사라졌고, 용액을 냉각시킨 후 얼음에 부었다. 고상의 NaOH를 가하여 pH를 약염기성 (pH 7 내지 8)으로 한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 생성되는 고체를 실리카 겔 (4 % MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 생성물을 수득하였다 (410 ㎎, 65 %).1H NMR (CD3OD): δ 6.89 (d, 1H), 6.88 (d, 1H).
d) N-[2-히드록시-3-시아노-4-클로로페닐]-N'-[벤질]우레아의 제조
N-[2-히드록시-3-시아노페닐]-N'-[벤질]우레아를 일반적인 방법 B의 절차에 따라 2-아미노-5-클로로-6-시아노페놀 (50 ㎎, 0.30 mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 메틸렌 클로라이드/헥산 (1 당량/20 당량)으로 침전시켜 정제하고 여과하였다 (69 ㎎, 77 %).1H NMR (CD3SO2CD3): δ 11.94 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 5H), 7.04 (d, 1H).
<치료 방법>
화학식 I 및 Ⅱ의 화합물, 또는 그의 제약상 허용 가능한 염은 사람 또는 다른 포유 동물에서 이러한 포유 동물의 세포에 의한 과도한 또는 억제되지않은 IL-8 사이토킨, 예를 들면 단핵구 및(또는) 대식세포 (이에 제한되지는 않음)의 생성, 또는 유형 I 또는 유형 Ⅱ 수용체로 명명되기도 하는 IL-8α 또는 β 수용체에 결합하는 다른 케모카인에 의해 고통을 받고 있거나 이로 인하여 야기된 질병을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 IL-8α 또는 β 수용체에 결합하여 일어나는 케모카인 매개 질병의 치료 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 화학식 I 또는 Ⅱ의 화합물, 또는 그의 제약상 허용 가능한 염을 유효량 투여하는 것으로 이루어진다. 특히, 케모카인은 IL-8, GROα, GROβ, CORγ, NAP-2 또는 ENA-78이 있다.
본 발명에서는, 화학식 I 및 Ⅱ의 화합물 모두가 동일한 투여량을 가지며, 화학식 I과 동일한 제제를 상호 교환적으로 사용한다.
화학식 I의 화합물은 사이토킨 기능, 특히 IL-8, GROα, GROβ, CORγ, NAP-2 또는 ENA-78의 기능을 억제하기에 충분한 양으로 투여하여 이들을 정상 농도의 생리적인 기능까지 생물학적으로 조절하거나, 몇몇 경우에는 정상 이하의 농도까지 조절하여 질병을 개선시킨다. 본 발명의 환경에서, IL-8, GROα, GROβ, CORγ, NAP-2 또는 ENA-78의 비정상적인 농도는 예를 들면, (ⅰ) 1 ㎖ 당 1 피코그램 (pg) 이상의 유리 IL-8; (ⅱ) 상기 정상적인 생리학적 농도 이상의 세포 결합 IL-8, GROα, GROβ, CORγ, NAP-2 또는 ENA-78; 또는 (ⅲ) IL-8, GROα, GROβ, CORγ, NAP-2 또는 ENA-78 각각에서 세포 또는 조직 중에 상기 기본적인 농도 이상으로 존재하는 IL-8, GROα, GROβ, CORγ, NAP-2 또는 ENA-78로 이루어진다.
과도하거나 억제되지 않은 IL-8 생성이 질병을 악화시키고(악화시키거나) 질병을 초래하는 것에 관여되는 질병이 많이 있다. 케모카인 매개 질병은 건선, 아토피성 피부염, 관절염, 천식, 만성 폐색성 폐 질병, 성인 호흡 곤란 증후군, 염증성 대장 질병, 크론 (Crohn) 질병, 궤양성 대장염, 졸중, 패혈증성 쇽, 내독소 쇽, 그람 네가티브 패혈증, 독성 쇽 증후군, 심장 및 신장성 재관류 손상, 사구체신염, 혈전증, 이식 조직과 숙주와의 반응, 알츠하이머 질병, 타가 이식 거부 반응, 말라리아, 재발협착증, 혈관 형성 또는 원하지 않은 조혈성 숙주 세포 방출을 포함한다.
이러한 질병은 주로 대량의 호중구 세포 침입, T-세포 침입 또는 신혈관 성장의 특징이 있고, 호중구 세포의 염증 자리로의 화학주성 또는 내피 세포의 방향성 성장의 원인인 IL-8, GROα, GROβ, GROγ 또는 NAP-2 생성의 증가와 관련된다. 다른 감염성 사이토킨 (IL-1, TNF 및 IL-6)과는 달리, IL-8, GROα, GROβ, GROγ 또는 NAP-2는 호중구 세포 화학주성, 엘라스타제 (이에 제한되지는 않음) 방출을 포함하는 효소 방출 뿐만 아니라 과산화물 생성 및 활성화를 향상시키는 특성을 갖는다. α-케모카인, 특히 IL-8 유형 I 또는 Ⅱ 수용체를 통해 작용하는 GROα, GROβ, GROγ 또는 NAP-2는 내피 세포의 방향성 성장을 촉진시킴으로써 종양의 신혈관 형성을 촉진시킬 수 있다. 따라서, IL-8 유도 화학주성 또는 활성의 억제는 호중구 세포 침입을 직접 감소시킬 수 있다.
또한, 최근의 증거는 HIV 감염의 치료시 케모카인의 기능을 나타내고 있다 [리틀만 (Littleman) 등의 Nature 381, pp. 661 (1996) 및 코우프 (Koup) 등의 Nature 381, pp. 667 (1996) 참조].
또한, 본 발명은 화학식 I의 케모카인 수용체 길항제 화합물에 의한 CNS 손상이 가능하다고 여겨지는 개체에서의 급성 경화의 치료 수단 뿐만 아니라 예방 수단을 제공한다.
상술한 CNS 손상은 외과 수술에 의한 것과 같은 개방성 또는 관통성 두부 외상, 또는 두부 영역의 손상에 의한 것과 같은 폐쇄성 두부 외상 모두를 포함한다. 또한, 이러한 정의의 범주 내에는 특히 두뇌 영역에서의 허혈성 발작이 포함된다.
허혈성 발작은 통상적으로 색전, 트롬비 또는 국부 아테롬성 혈관 폐쇄의 결과로서 특히 두뇌 영역으로의 불충분한 혈액 공급으로 인한 병소 신경학상 질환으로서 정의될 수 있다. 여기에서 염증성 사이토킨의 기능이 나타났고, 본 발명은 이러한 손상의 잠재적인 치료 수단을 제공한다. 이와 같은 급성 손상에 대한 치료는 비교적 효과가 없었다.
TNF-α는 내피 백혈구 결합 분자 발현을 포함하는 전(前)염증성 작용이 있는 사이토킨이다. 백혈구는 허혈성 두뇌 손상부에 침입하므로, TNF 농도를 억제 또는 감소시키는 화합물이 허혈성 두뇌 손상의 치료에 유용할 수 있다. 문헌 [류 (Liu) 등의 Stoke, Vol. 25., No. 7, pp. 1481-88 (1994)]의 개시 내용이 본 명세서에 참고로 포함된다.
폐쇄성 두부 손상의 모델 및 5-LO/CO 혼합 약제를 사용한 치료가 문헌 [쇼하미 (Shohami) 등의 J. of Vaisc & Clinical Physiology and Phamacology, Vol. 3, No. 2, pp. 99-107 (1992)]에 기재되어 있으며, 그의 개시 내용이 본 명세서에 참고로 포함된다. 부종 형성을 감소시키는 치료가 이러한 동물 치료에서 기능적 성과를 향상시키는 것으로 밝혀졌다.
화학식 I의 화합물은 호중구 세포 화학 주성 및 활성화의 감소에 의해 입증된 바와 같이, IL-8α 또는 β 수용체에 결합하는 IL-8이 이러한 수용체에 결합하는 것을 억제하기에 충분한 양으로 투여된다. 화학식 I의 화합물이 IL-8 결합의 억제제라는 발견은 본 명세서에서 설명되는 생체외 수용체 결합 분석에 있는 화학식 I의 화합물의 효과를 근거로한다. 몇몇 경우, 화학식 I의 화합물은 재조합 유형 I 및 유형 Ⅱ IL-8 수용체 모두의 이중 억제제임이 밝혀졌다. 상기 화합물이 단 하나의 수용체의 억제제인 것이 바람직하며, 유형 Ⅱ의 억제제인 것이 보다 바람직하다.
본 명세서에서 사용된 용어 "IL-8 매개 질병"은 IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78이 IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78 자체를 생성시키거나, 다른 모노카인을 방출시키는 IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78에 의해 중요한 기능을 하는 질병을 의미하며, 예를 들면 IL-1, IL-6 또는 TNF가 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 따라서, 예를 들면, IL-1이 주성분이고 그의 생성 또는 작용이 IL-8에 반응하여 악화되거나 분비되는 질병은 IL-8에 의해 매개된 질병으로 고려할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "케모카인 매개 질병"은 IL-8α 또는 β 수용체에 결합하는 케모카인이 중요한 기능을 하는 질병을 의미하며, 예를 들면 IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 이것은 IL-8이 IL-8 자체에 의해, 또는 다른 모노카인이 방출되도록 하는 IL-8에 의해 중요한 기능을 하는 질병을 포함할 수 있으며, 예를 들면 IL-1, IL-6 또는 TNF가 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 따라서, 예를 들면, IL-1이 주성분이고 그의 생성 또는 작용이 IL-8에 반응하여 악화되거나 분비되는 질병은 IL-8에 의해 매개된 질병으로 고려할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "사이토킨"은 세포의 기능에 영향을 미치는 분비된 폴리펩티드를 의미하며, 면역성, 염증성 또는 조혈 반응에서 세포들간의 상호 작용을 조절하는 분자이다. 사이토킨은 어떤 세포가 이들을 생성하느냐에 관계 없이 모노카인 및 림포카인을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예를 들면, 모노카인은 일반적으로 대식세포 및(또는) 단핵구와 같은 단핵 세포에 의해 분비되는 것을 의미한다. 그러나, 많은 다른 세포가 천연 살인 세포, 섬유아세포, 호염기성 세포, 호중구 세포, 내피 세포, 두뇌 성상 세포, 골수 기질 세포, 경막 각질세포 및 B-임파구 세포를 생성하기도 한다. 림포카인은 일반적으로 임파구에 의해 생성되는 것을 의미한다. 사이토킨의 예로는 인터루킨-1 (IL-1), 인터루킨-6 (IL-6), 인터루킨 (IL-8), 종양 탈저 인자-α (TNF-α) 및 종양 탈저 인자-β(TNF-β)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "케모카인"은 상기의 "사이토킨"과 유사하게 세포의 기능에 영향을 미치는 분비된 폴리펩티드를 의미하며, 면역성, 염증성 또는 조혈 반응에서 세포들간의 상호 작용을 조절하는 분자이다. 케모카인은 주로 세포 트랜스 멤브레인을 통해 분비되며, 특정 백혈구 및 백혈구, 호중구 세포, 단핵구, 대식세포, T-세포, B-세포, 내피 세포 및 평활근 세포의 화학주성 및 활성화를 초래한다. 케모카인의 예로는, IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2, ENA-78, IP-10, MIP-1α, MIP-β, PF4 및 MCP 1, 2 및 3이 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
치료시에 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용 가능한 염을 사용하기 위하여, 이것은 통상적으로 표준의 제약 실제에 따라 제약 조성물로 제제화된다. 따라서, 본 발명은 비독성인 화학식 I의 화합물 유효량, 및 제약상 허용 가능한 담체 또는 희석제로 이루어진 제약 조성물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용 가능한 염 및 이를 포함하는 제약 조성물은 약물 투여에 통상적으로 사용되는 경로에 의해, 예를 들면, 경구, 국소, 비경구 투여 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물을 통상의 절차에 따라 표준 제약상 담체와 혼합하여 제조된 통상의 투여형으로 투여될 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물은 공지된 제2의 치료학적 활성 화합물과 혼합하여 통상의 투여량으로 투여될 수 있다. 이러한 절차는 목적하는 제제에 적합하게 성분을 혼합, 과립화 및 압착 또는 용해시키는 것을 포함할 수 있다. 제약성 허용 가능한 담체 또는 희석제의 형태 및 특성은 이것과 혼합되는 활성 성분의 양, 투여 경로 및 다른 공지된 변수에 의해 규정된다. 담체(들)는 제제의 다른 성분과 혼화성이 있는 "허용 가능한" 것이어야 하며, 그의 수용체에 해로워서는 안된다.
사용된 제약 담체는 예를 들면 고상 또는 액상일 수 있다. 고상 담체의 예로는, 락토오스, 백도토, 수크로오스, 활석, 젤라틴, 우무, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등이 있다. 액상 담체의 예로는, 시럽, 피넛 오일, 올리브 오일, 물 등이 있다. 유사하게, 담체 또는 희석제는 당업계에 공지된 지연형 물질, 예를 들면 글리세릴 모노-스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와의 혼합물을 포함할 수 있다.
다양한 제약 제제를 사용할 수 있다. 따라서, 고상 담체를 사용하는 경우, 제제는 경질의 젤라틴 캡슐에 포함시켜 분말 또는 펠릿형으로 또는 트로키 또는 로젠지 형으로 타정될 수 있다. 고상 담체의 양은 광범위하게 변할 수 있지만 약 25 ㎎ 내지 약 1 g이 바람직하다. 액상 담체를 사용하는 경우, 제제는 시럽, 유제, 연질 젤라틴 캡슐, 앰플 또는 비수성 액상 현탁제와 같은 멸균 주사성 액체 형태일 수 있다.
화학식 I의 화합물은 국소적으로, 즉 비전신성 투여에 의해 투여될 수 있다. 이것은 화학식 I의 화합물을 상피 또는 구강에 외부적으로 도포하고, 상기 화합물이 과도하게 혈류에 들어가지 않도록 이것을 귀, 눈 및 코에 점적 주입하는 것을 포함한다. 이와는 달리, 전신 투여는 경구, 정맥내, 복막내 및 근육내 투여를 의미한다.
국소 투여에 적합한 제제는 예를 들면 도포제, 로션, 크림, 연고 또는 페이스트와 같이 피부를 통하여 염증 자리로 침투하기에 적합한 액상 또는 반액상 제제, 및 눈, 귀 또는 코에 투여하기에 적합한 점적제를 포함한다. 국소 투여용 활성 성분은 제제의 0.001 내지 10 중량%, 예를 들면 1 중량% 내지 2 중량%로 이루어질 수 있다. 상기 성분은 제제의 10 중량%일 수 있으나, 5 중량% 이하로 이루어지는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 0.1 내지 1 중량%일 수 있다.
본 발명에 따른 로션은 피부 또는 눈에 도포하기에 적합한 것을 포함한다. 눈에 사용되는 로션은 임의로 살균제를 함유하는 살균 수용액을 포함할 수 있으며, 점적제의 제조 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 또한, 피부에 도포하기 위한 로션 또는 도포제는 예를 들면 알콜 또는 아세톤과 같은 건조를 촉진시키고 피부를 냉각시키기 위한 약제 및(또는) 글리세롤 또는 오일, 예를 들면 비버 오일 또는 아라키스 오일과 같은 보습제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 크림, 연고 또는 페이스트는 외부 도포용 활성 성분의 반고상 제제이다. 이들은 미세 분할되거나 분말화된 형태의 활성 성분을 단독으로, 또는 수성 또는 비수성 유체 중의 용액 또는 현탁액 중에서 유성 또는 비유성 주약과 적합한 기계를 사용하여 혼합하여 제조할 수 있다. 주약은 경질, 연질 또는 액상 파라핀과 같은 탄화수소, 글리세롤, 밀랍, 금속 비누; 고무풀; 아몬드, 옥수수, 아라키스, 비버 또는 올리브유와 같은 천연 오일; 양모지 또는 그의 유도체, 또는 스테린산 또는 올레산과 같은 지방산, 및 프로필렌 글리콜 또는 매크로겔과 같은 알콜을 포함할 수 있다. 제제는 소르비탄 에스테르 또는 그의 폴리옥시에틸렌 유도체와 같은 음이온성, 양이온성 또는 비이온성 계면활성제와 같은 임의의 적합한 계면활성제를 포함할 수 있다. 천연 검과 같은 현탁제, 셀룰로오스 유도체 또는 실리카성 규소와 같은 무기 물질, 및 라놀린과 같은 다른 성분이 포함될 수도 있다.
본 발명에 따른 점적제는 살균 수성 또는 유성 액제 또는 현탁제를 포함할 수 있고, 살균제 및(또는) 살진균제 및(또는) 다른 적합한 보존제 및 바람직하게는 계면활성제를 포함하는 적합한 수용액 중에 활성 성분을 용해시켜 제조할 수 있다. 생성되는 용액을 여과하여 정제하고, 적합한 용기로 이동시킨 후, 밀봉하고, 오토클레이브 시키거나, 98 내지 100 ℃에서 30 분 동안 유지시켜 살균한다. 별법으로, 용액을 여과하고, 무균 기술에 의해 용기로 이동시켜 살균시킬 수 있다. 점적제에 포함시키기에 적합한 살균제 및 살진균제는 페닐머큐릭 나이트레이트 또는 아세테이트 (0.002 %), 벤즈알코늄 클로라이드 (0.01 %) 및 클로르헥시딘 아세테이트 (0.01 %)이다. 유성 용액의 제조에 적합한 용매는 글리세롤, 묽은 알콜 및 프로필렌 글리콜이다.
화학식 I의 화합물은 비경구 투여, 즉 정맥내, 근육내, 피하, 비강내, 직장내, 질내 또는 복막내 투여가 가능하다. 일반적으로, 피하 및 근육내 유형의 비경구 투여가 바람직하다. 각 투여에 대한 적합한 투여형은 통상의 기술에 의해 제조될 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물은 흡입 투여, 즉 비강내 및 경구 흡입 투여가 가능하다. 이러한 투여에 적합한 투여형, 예를 들면 에어로졸 제제 또는 측정 투여량 흡입기는 통상의 기술에 의해 제조할 수 있다.
본 명세서에 기재된 화학식 I의 화합물의 모든 사용 방법에 있어서, 1일 경구 투여 섭생은 총 체중의 약 0.01 내지 약 80 ㎎/㎏이 바람직하다. 1일 비경구 투여 섭생은 총 체중의 약 0.001 내지 약 80 ㎎/㎏이 바람직하다. 1일 국소 투여 섭생은 1일 1회 내지 4회, 바람직하게는 1일 2회 또는 3회 투여될 때 0.1 ㎎ 내지 150 ㎎이 바람직하다. 1일 흡입 투여 섭생은 1일 당 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 1 ㎎/㎏이 바람직하다. 또한, 당업자라면 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염의 최적량 및 개별적인 투여 간격은 치료할 증상, 투여 형태, 투여 경로 및 투여 자리, 특히 치료할 환자의 상태 및 정도를 고려하여 결정할 수 있고, 이러한 최적치는 통상적인 기술에 의해 결정할 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 당업자라면, 치료의 최적 과정, 즉 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염의 규정된 일수 동안 1일 당 투여 횟수는 통상적인 과정의 치료 결정 시험법을 사용하여 확인할 수 있음을 이해할 것이다.
이제, 본 발명은 하기의 생물학적 실시예를 참고로 기술될 것이며, 하기 실시예는 단지 예시적일 뿐이며, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 여겨져서는 안된다.
생물학적 실시예
본 발명의 화합물의 IL-8 및 GRO-α 케모카인 억제 효과를 하기 생체외 분석에 의해 평가하였다.
수용체 결합 분석:
특이적 활성도가 2000 Ci/mmol인 [125I]IL-8 (사람 재조합)을 일리노이주 알링톤 하이츠 소재 아머샴 코퍼레이션 (Amersham Corp.)에서 얻었다. Gro-α는 NEN - New England Nuclear로부터 얻었다. 모든 다른 화학 물질은 분석용 등급이었다. 고농도의 재조합 사람 IL-8 유형 α 및 β 수용체를 상기 문헌 [홀메스 등, Science, 253, 1278 (1991)]에 기재되어 있는 바와 같이 챠이니스 햄스터 난소 세포에 개별적으로 발현시켰다. 상기 챠이니스 햄스터 난소 멤브레인을 상술한 프로토콜 [하오우어 (Haour) 등, J. Biol Chem., 249 pp.2195 - 2205 (1974)]에 따라 균질화시켰다. 예외적으로, 균질 완충액을 10 mM Tris-HCl, 1 mM MgSO4, 0.5 mM EDTA (에틸렌-디아민테트라 아세트산), 1 mM PMSF (α-톨루엔술포닐 플루오라이드), 0.5 ㎎/ℓ 류펩틴, pH 7.5로 바꾸었다. 멤브레인 단백질 농도를 표준으로서 송아지 혈청 알부민을 사용하여 피어스 캄파니 (Pierce Co.)의 극소 분석 키트를 사용하여 측정하였다. 모든 분석을 96-웰 마이크로 플레이트 포맷에서 수행하였다. 각각의 반응 혼합물은 20 mM 비스-트리스프로판 및 0.4 mM 트리스 HCl 완충액 (pH 8.0, 1.2 mM MgSO4, 0.1 mM EDTA, 25 mM NaCl 및 0.03 % CHAPS 함유) 중에125I IL-8 (0.25 nM) 또는125I Gro-α 및 0.5 ㎍/㎖의 IL-8Rα 또는 1.0 ㎍/㎖의 IL-8Rβ 멤브레인을 함유하였다. 또한, DMSO에 미리 용해되어 있던 관련 약물 또는 화합물을 가하여 0.01 nM 및 100 μM 사이의 최종 농도에 이르게 하였다.125I-IL-8을 가하여 분석을 개시하였다. 실온에서 1 시간 후, 플레이트를 1 % 폴리에틸렌이민/0.5 % BSA로 블로킹한 유리 섬유 필터매트 상에서 Tomtec 96-웰 수확기를 사용하여 수확하고, 25 mM NaCl, 10 mM Tris HCl, 1 mM MgSO4, 0.5 mM EDTA, 0.03 % CHAPS (pH 7.4)를 사용하여 3회 세척하였다. 계속하여, 필터를 건조시키고, 베타플레이트 액상 신틸레이션 계수기 상에서 계수하였다. 재조합 IL-8 Rα, 또는 유형 I 수용체는 본 명세서에서 허용되지 않는 수용체로 언급되며, 재조합 IL-8 Rβ, 또는 유형 Ⅱ 수용체는 허용 가능한 수용체로 언급된다.
합성예의 실시예 1 내지 15에서 언급된 화학식 I의 시험된 화합물 모두는 IL-8 수용체 억제에 대한 허용 가능한 모델에서 약 45 내지 약 1 ㎍/㎖ 미만의 IC50을 나타내었다. 또한, 이러한 시험된 화합물 중에서, 실시예 1 내지 12는 거의 동일한 농도에서 Gro-α 결합의 억제제인 것으로 밝혀졌다.
화학주성 분석:
이들 화합물의 생체외 억제 특성을 문헌 [Current Protocols in Immunology, vol I, Suppl 1, Unit 6.12.3.]에 기재되어 있는 호중구 세포 화학 주성 분석에 따라 측정하였고, 상기 문헌의 모든 개시 내용이 참고로 본 명세서에 포함된다. 호중구 세포를 문헌 [Current Protocols in Immunology, vol I, Suppl 1, Unit 7.23.1.]에 기재되어 있는 바와 같이 사람 혈액으로부터 단리시켰고, 상기 문헌의 모든 개시 내용이 참고로 본 명세서에 포함된다. 화학 친화제 IL-8, GRO-α, GRO-β, GRO-γ 및 NAP-2를 0.1 내지 100 nM의 농도에서 48-다중웰 챔버 [메릴랜드주 캐빈 존 소재 뉴로 프로브 (Neuro Probe) 제조]의 하부 챔버에 넣었다. 두 개의 챔버를 5 ㎛ 폴리카르보네이트 필터로 분리시켰다. 본 발명의 화합물을 시험할 때, 이들은 세포를 상부 챔버에 가하기 바로 직전에 세포 (0.001 내지 1000 nM)와 혼합하였다. 5 % CO2가 있는 습윤 항온기 내에서 약 37 ℃에서 약 45 내지 90 분 동안 항온시켰다. 항온 기간의 마지막에, 폴리카르보네이트 멤브레인을 제거하고, 윗부분을 세척하고, 멤브레인을 Diff Quick 착색 지침서 [미국 일리노이주 맥거 파크 소재의 박스터 프로덕츠 (Baxter Products) 제조]를 사용하여 착색시켰다. 케모카인에 대해 화학주성을 갖는 세포를 현미경을 사용하여 시각적으로 계수하였다. 일반적으로, 각 시료에 대해 4 개의 시야가 계수되며, 이 수는 이주한 세포의 평균 수를 나타내기 위하여 평균하였다. 각 시료를 3회 시험하고, 각 화합물을 적어도 4 회 반복하였다. 특정 세포에 대해서는 (양성 대조군 세포) 어떠한 화합물도 가하지 않았고, 이들 세포는 세포의 최대 화학주성 반응을 나타내었다. 음성 대조군 (비자극)이 바람직한 경우, 하부 챔버에 케모카인을 가하지 않았다. 양성 대조군과 음성 대조군의 차이가 세포의 화학주성 활성을 나타낸다.
엘라스타제 방출 분석:
본 발명의 화합물이 사람 호중구 세포로부터의 엘라스타제 방출을 방지하는 능력이 있는지에 대해 시험하였다. 호중구 세포를 문헌 [Current Protocols in Immunology, vol I, Suppl 1, Unit 7.23.1.]에 기재되어 있는 바와 같이 사람 혈액으로부터 단리시켰다. 링거스 (Ringer's) 용액 (NaCl 118, KCl 4.56, NaHCO325, KH2PO41.03, 글루코스 11.1, HEPES 5 mM, pH 7.4)에 현탁된 PMNs 0.88×106세포를 50 ㎕ 부피의 96-웰 플레이트의 각 웰에 넣었다. 이 플레이트에 부피 50 ㎕의 시험 화합물 (0.001 내지 1000 nM), 50 ㎕ (20 ㎍/㎖) 부피의 시토칼라신 B 및 50 ㎕ 부피의 링거스 완충액을 가하였다. 이들 세포를 5 분 동안 가온시키고 (37 ℃, 5 % CO2, 95 % RH), 최종 농도 0.01 내지 1000 nM의 IL-8, GROα, GROβ, GROγ 또는 NAP-2를 가하였다. 반응을 45 분 동안 진행시킨 후, 96-웰 플레이트를 원심분리시키고 (800 g×5 분), 상등액 100 ㎕를 제거하였다. 이 상등액을 제2의 96-웰 플레이트에 가한 후, 인공 엘라스타제 기질 (MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC, 캘리포니아주 라 졸라 소재 노바 바이오켐 (Nova Biochem) 제조)을 6 ㎍/㎖의 최종 농도까지 인산 완충 염수에 용해시켰다. 즉시, 플레이트를 형광 96-웰 플레이트 판독기 (메사츄세츠주 베드포드 소재의 사이토플루오르 2350, 밀리포어 (Cytofluor 2350, Milipore))에 넣고, 문헌 [나카지마 (Nakajima) 등, J. Biol Chem 254 4027 (1979)]에 기재된 방법에 따라 3 분 간격으로 자료를 수집하였다. PMNs로부터 방출된 엘라스타제의 양은 MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC 분해 속도를 측정하여 계산하였다.
외상성 두뇌 손상에서의 TNF-α 분석:
본 분석은 특정 두뇌 영역에서 종양 탈저 인자 mRNA의 발현을 시험하였고, 래트에서 측위 유체-타진 외상성 두뇌 손상 (TBI)을 실험적으로 유도하였다. 성인 스프라그-덜리 래트 (n = 42)를 소듐 펜토바비탈 (60 ㎎/㎏, 초기)을 사용하여 마취시키고, 좌측 측두두골 피질 (n = 18)에 집중되도록 보통 정도의 (2.4 atm.) 측위 유체-타진 두뇌 손상을 가하거나, "sham" 처리 (손상 없는 마취 또는 외과 수술, n = 18)를 수행하였다. 동물을 손상된 지 1, 6 및 24 시간 후에 목을 잘라 희생시키고, 두뇌를 제거하고, 좌측 (손상됨) 측두 피질 (LC), 대측성 우측 피질의 상응하는 영역 (RC), 손상된 측두 피질에 인접한 피질 (LA), 우측 피질에서 상응하는 인접 영역 (RA), 좌측 융기부 (LH) 및 우측 융기부 (RH)의 조직 시료를 준비하였다. 모든 RNA를 단리시키고, 북향 착색 혼성을 수행하고, TNF-α 양성 대조군 RNA (대식세포 = 100 %)에 대해 상대적으로 정량화하였다. 표시된 TNF-α mRNA 발현의 증가가 손상된 지 1 시간 후에 외상된 대뇌 반구의 LH (sham 처리와 비교, 양성 대조군 104±17 %, p < 0.05), LC (105±21 %, p < 0.05) 및 LA (69±8 %, p < 0.01)에서 관찰되었다. 또한, TNF-α mRNA 발현의 증가가 손상된 지 6 시간 후에 LH (46±8 %, p < 0.05), LC (30±3 %, p < 0.01) 및 LA (32±3 %, p < 0.01)에서 관찰되었고, 이것은 24 시간 내에 분해하였다. 대측성 대뇌 반구에서, TNF-α mRNA의 발현이 손상된 지 1 시간 후에 RH (46±2 %, p < 0.01), RC (4±3 %) 및 RA (22±8 %)에서 증가하였고, 손상된 지 6 시간 후에 RH (28±11 %), RC (7±5 %) 및 RA (26±6 %, p < 0.05)에서 증가하였으나, 24 시간 후에는 증가하지 않았다. sham (손상 없는 외과 수술) 처리 동물 또는 천연 동물에서는, 대뇌 반구의 6 개의 대뇌 영역 어디에서도, 어느 때에도 TNF-α mRNA의 발현에서 일관적인 변화가 관찰되지 않았다. 이러한 결과는 시상 근처의 유체-타진 두뇌 손상 이후에, TNF-α mRNA의 일시적인 발현이 비외상성 대뇌 반구 영역을 포함하는 특정 두뇌 영역에서 변질됨을 나타낸다. TNF-α가 신경 성장 요인 (NGF)을 유도하고, 활성화된 성상 세포로부터 다른 사이토킨의 방출을 자극하기 때문에, TNF-α의 유전자 발현에서 이러한 후-외상 변질이 CNS 외상에 대한 급성 및 재생성 반응 모두에서 중요한 역할을 한다.
IL-β mRNA에 대한 CNS 손상 모델
이 분석은 특정 두뇌 영역에서 인터루킨-1β (IL-1β) mRNA의 국부적 발현을 특징으로 하며, 래트에서 측위 유체-타진 외상성 두뇌 손상 (TBI)을 실험한다. 성인 스프라그-덜리 래트 (n = 42)를 소듐 펜토바비탈 (60 ㎎/㎏, 초기)을 사용하여 마취시키고, 좌측 측두두골 피질 (n = 18)에 집중되도록 보통 정도의 (2.4 atm.) 측위 유체-타진 두뇌 손상을 가하거나, "sham" 처리 (손상 없는 마취 또는 외과 수술, n = 18)를 수행하였다. 동물을 손상된 지 1, 6 및 24 시간 후에 목을 잘라 희생시키고, 두뇌를 제거하고, 좌측 (손상됨) 측두 피질 (LC), 대측성 우측 피질에서 상응하는 영역 (RC), 손상된 측두 피질에 인접한 피질 (LA), 우측 피질에서 상응하는 인접 영역 (RA), 좌측 융기부 (LH) 및 우측 융기부 (RH)의 조직 시료를 준비하였다. 모든 RNA를 단리시키고, 북향 착색 혼성을 수행하고, 두뇌 조직 IL-1β mRNA의 양을 동일한 겔 상에 적재된 IL-1β 양성 대식세포 RNA의 방사능에 대한 백분율로 나타내었다. 두뇌가 손상된 지 1 시간 후, IL-1β mRNA의 발현이 상당히 두드러지게 증가됨이 손상된 대뇌 반구의 LC (sham 동물과 비교, 양성 대조군 20.0±0.7 %, n = 6, p < 0.05), LH (24.5±0.9 %, p < 0.05) 및 LA (21.5±3.1 %, p < 0.05)에서 관찰되었고, 이것은 손상된 지 6 시간 후까지 LC (4.0±0.4 %, n = 6, p < 0.05) 및 LH (5.0±1.3 %, p < 0.05)에서 증가된 상태로 남아있었다. sham 처리 동물 또는 천연 동물에서는, 각각의 두뇌 영역 어디에서도 IL-1β mRNA의 발현이 관찰되지 않았다. 이러한 결과는 TBI 이후에, IL-1β mRNA의 일시적인 발현이 특정 두뇌 영역에서 국부적으로 자극됨을 나타낸다. IL-1β과 같은 사이토킨에서의 이러한 국부적인 변화는 후-외상에서 중요한 역할을 한다.
본 명세서에 인용된 특허 및 특허 출원 (이에 제한되지는 않음)을 포함하는 모든 공개물 각각이 비록 본 명세서에 그 내용이 완전히 기재되지는 않았지만 그 개시 내용이 본 명세서에 참고로 포함된다.
상기의 설명은 바람직한 실시양태를 포함하는 본 발명을 완전히 공개한 것이다. 특히, 본 명세서에 기재된 실시양태의 변형 및 개선은 하기 청구의 범위의 범주 내에서 이루어진다. 별도의 어려움 없이, 당업자는 상기의 설명을 사용하여 본 발명을 가장 넓은 범위로 이용할 수 있다고 여겨진다. 따라서, 본 명세서의 실시예는 단지 예시적일 뿐, 어떠한 방법으로든 본 발명의 사상을 제한하는 것으로 해석해서는 안된다. 독점적인 소유 또는 권리가 청구된 본 발명의 실시양태가 다음과 같이 정의된다.

Claims (27)

  1. 포유 동물에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염을 유효량 투여하는 것으로 이루어지는, 포유 동물에서 케모카인이 IL-8α 또는 IL-8β 수용체에 결합하여 일어나는 케모카인 매개 질병 상태의 치료 방법.
    <화학식 I>
    식 중,
    X는 산소 또는 황이고;
    R은 이온화 가능한 수소 및 10 이하의 pKa를 갖는 관능기이고;
    R1은 독립적으로 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; 할로치환 C1-10알킬; C1-10알킬; C2-10알케닐; C1-10알콕시; 할로치환 C1-10알콕시; 아지드; (CR8R8)qS(O)tR4; 히드록시; 히드록시 C1-4알킬; 아릴; 아릴 C1-4알킬; 아릴옥시; 아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬; 헤테로아릴 C1-4알킬옥시; 아릴 C2-10알케닐; 헤테로아릴 C2-10알케닐; 헤테로시클릭 C2-10알케닐; (CR8R8)qNR4R5; C2-10알케닐 C(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3H; S(O)3R8; (CR8R8)qC(O)R11; C2-10알케닐 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)OR11(CR8R8)qC(O)OR12; (CR8R8)qOC(O)R11; (CR8R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8)qNHS(O)2R17; (CR8R8)qS(O)2NR4R5로부터 선택되거나, 두 개의 R1잔기가 함께 O-(CH2)sO- 또는 5원 내지 6원 불포화 고리를 형성할 수 있고 (여기서, q는 0, 또는 1 내지 10의 정수이고, t는 0, 또는 1 또는 2의 정수이고, s는 1 내지 3의 정수임);
    n은 1 내지 3의 정수이고;
    m은 1 내지 3의 정수이고;
    v는 1 내지 4의 정수이고;
    R4및 R5는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴 C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬이거나, 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 5원 내지 7원 고리를 형성하고;
    R6및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬기이거나, 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 5원 내지 7원 고리를 형성하고;
    Y는 독립적으로 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; 할로치환 C1-10알킬; C1-10알킬; C2-10알케닐; C1-10알콕시; 할로치환 C1-10알콕시; 아지드; S(O)tR4; 히드록시; 히드록시 C1-4알킬; 아릴; 아릴 C1-4알킬; 아릴옥시; 아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬; 아릴 C2-10알케닐; 헤테로아릴 C2-10알케닐; 헤테로시클릭 C2-10알케닐; NR4R5; C2-10알케닐 C(O)NR4R5; C(O)NR4R5; C(O)NR4R10; S(O)3H; S(O)3R8; C1-10알킬 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)OR11; C(O)R11; C(O)OR12; OC(O)R11; NR4C(O)R11로부터 선택되거나, 두 개의 Y 잔기가 함께 O-(CH2)sO- 또는 5원 내지 6원 불포화 고리를 형성할 수 있고;
    R8은 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R10은 C1-10알킬 C(O)2R8이고;
    R11은 수소, C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴 C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭 C1-4알킬이고;
    R12는 수소, C1-10알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
    R13및 R14는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬이거나, R13및 R14중 하나는 임의로 치환된 아릴일 수 있고;
    R17은 C1-4알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬 (여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리는 모두 임의로 치환될 수 있음)이고;
    Rd는 NR6R7, 알킬, 아릴 C1-4알킬, 아릴 C2-4알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴 C2-4알케닐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬 (여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리는 모두 임의로 치환될 수 있음)이고;
    단, R이 OH이고, v가 1이고, R13및 R14가 수소이고, Y가 수소이면, R1은 3-페닐, 또는 4-이소프로필, 또는 5-페닐 또는 5-에틸술포닐이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 이온화 가능한 수소가 3 내지 10의 pKa를 갖는 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, R이 히드록시, 카르복실산, 티올, SR2, OR2, -NH-C(O)Ra, -C(O)NR6R7, -NHS(O)2Rb, -S(O)2NHRc, NHC(X2)NHRb, 또는 테트라졸릴이고,
    R2는 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭 고리 (여기서, 고리는 이온화 가능한 수소를 제공하며 10 이하의 pKa를 갖는 관능기를 함유함)이고;
    Ra는 알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭, 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬 잔기 (이들 모두는 임의로 치환될 수 있음)이고;
    Rb는 NR6R7, 알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 아릴 C2-4알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴 C2-4알케닐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬, 헤테로시클릭 C2-4알케닐 잔기, 캄포르 (이들 모두는 할로겐; 니트로; 할로치환 C1-4알킬; C1-4알킬; C1-4알콕시; NR9C(O)Ra; C(O)NR6R7, S(O)3H, 또는 C(O)OC1-4알킬에 의해 임의로 1회 내지 3회 독립적으로 치환될 수 있음)이고;
    R9는 수소 또는 C1-4알킬이고;
    Rc는 알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 아릴 C2-4알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-4알킬, 헤테로아릴 C2-4알케닐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬, 또는 헤테로시클릭 C2-4알케닐 잔기 (이들 모두는 할로겐, 니트로, 할로치환 C1-4알킬, C1-4알킬, C1-4알콕시, NR9C(O)Ra, C(O)NR6R7, S(O)3H, 또는 C(O)OC1-4알킬에 의해 임의로 1회 내지 3회 독립적으로 치환될 수 있음)이고;
    X2는 산소 또는 황인 것인 방법.
  4. 제3항에 있어서, R2가 할로겐, 니트로, 할로치환 C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10알콕시, 히드록시, SH, -C(O)NR6R7, -NH-C(O)Ra, -NHS(O)2Rb, S(O)NR6R7, C(O)OR8또는 테트라졸릴 고리에 의해 1회 내지 3회 임의로 치환되는 것인 방법.
  5. 제3항에 있어서, R이 OH, -NHS(O)2Rb 또는 C(O)OH인 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, R1이 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, C(O)NR4R5, 알케닐 C(O)NR4R5, C(O)R4R10, 알케닐 C(O)OR12, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴 알케닐 또는 S(O)NR4R5인 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, Y가 할로겐, C1-4알콕시, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알콕시, 메틸렌 디옥시, NR4R5, 티오 C1-4알킬, 티오아릴, 할로치환 알콕시, 임의로 치환된 C1-4알킬, 히드록시 알킬인 것인 방법.
  8. 제1항에 있어서, R이 OH, SH, 또는 NHS(O)2Rb이고, R1이 전자 흡인 잔기에 의해 3-위치 또는 4-위치에서 치환되거나, 3,4-위치에서 이중치환되는 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 포유 동물이 건선, 또는 아토피성 피부염, 천식, 만성 폐색성 폐 질병, 성인 호흡 곤란 증후군, 관절염, 염증성 대장 질병, 크론 (Crohn) 질병, 궤양성 대장염, 패혈증성 쇽, 내독소 쇽, 그람 네가티브 패혈증, 독성 쇽 증후군, 졸중, 심장 및 신장성 재관류 손상, 사구체신염, 또는 혈전증, 알츠하이머 질병, 이식 조직과 숙주와의 반응, 또는 타가 이식 거부 반응으로부터 선택된 케모카인 매개 질병으로 고생하는 것인 방법.
  10. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염.
    <화학식 I>
    식 중,
    X는 산소 또는 황이고;
    R은 이온화 가능한 수소 및 10 이하의 pKa를 갖는 관능기이고;
    R1은 독립적으로 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; 할로치환 C1-10알킬; C1-10알킬; C2-10알케닐; C1-10알콕시; 할로치환 C1-10알콕시; 아지드; (CR8R8)qS(O)tR4; 히드록시; 히드록시 C1-4알킬; 아릴; 아릴 C1-4알킬; 아릴옥시; 아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬; 헤테로아릴 C1-4알킬옥시; 아릴 C2-10알케닐; 헤테로아릴 C2-10알케닐; 헤테로시클릭 C2-10알케닐; (CR8R8)qNR4R5; C2-10알케닐 C(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3H; S(O)3R8; (CR8R8)qC(O)R11; C2-10알케닐 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)OR11(CR8R8)qC(O)OR12; (CR8R8)qOC(O)R11; (CR8R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8)qNHS(O)2R17; (CR8R8)qS(O)2NR4R5로부터 선택되거나, 두 개의 R1잔기가 함께 O-(CH2)sO- 또는 5원 내지 6원 불포화 고리를 형성할 수 있고 (여기서, q는 0, 또는 1 내지 10의 정수이고, t는 0, 또는 1 또는 2의 정수이고, s는 1 내지 3의 정수임);
    n은 1 내지 3의 정수이고;
    m은 1 내지 3의 정수이고;
    v는 1 내지 4의 정수이고;
    R4및 R5는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴 C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬이거나, 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 5원 내지 7원 고리를 형성하고;
    R6및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬기이거나, 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 5원 내지 7원 고리를 형성하고;
    Y는 독립적으로 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; 할로치환 C1-10알킬; C1-10알킬; C2-10알케닐; C1-10알콕시; 할로치환 C1-10알콕시; 아지드; (CR8R8)qS(O)tR4; 히드록시; 히드록시 C1-4알킬; 아릴; 아릴 C1-4알킬; 아릴옥시; 아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬; 아릴 C2-10알케닐; 헤테로아릴 C2-10알케닐; 헤테로시클릭 C2-10알케닐; (CR8R8)qNR4R5; C2-10알케닐 C(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3H; S(O)3R8; (CR8R8)qC(O)R11; C2-10알케닐 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)OR11; C(O)R11; (CR8R8)qC(O)OR12; (CR8R8)qOC(O)R11; (CR8R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8)qNHS(O)2Rd, (CR8R8)qS(O)2NR4R5로부터 선택되거나, 두 개의 Y 잔기가 함께 O-(CH2)sO- 또는 5원 내지 6원 불포화 고리를 형성할 수 있고;
    R8은 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R10은 C1-10알킬 C(O)2R8이고;
    R11은 수소, C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴 C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭 C1-4알킬이고;
    R12는 수소, C1-10알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
    R13및 R14는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬이거나, R13및 R14중 하나는 임의로 치환된 아릴일 수 있고;
    R17은 C1-4알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬 (여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리는 모두 임의로 치환될 수 있음)이고;
    Rd는 NR6R7, 알킬, 아릴 C1-4알킬, 아릴 C2-4알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴 C2-4알케닐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬 (여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리는 모두 임의로 치환될 수 있음)이고;
    단, R이 OH이고, v가 1이고, R13및 R14가 수소이고, Y가 수소이면, R1은 3-페닐, 또는 4-이소프로필, 또는 5-페닐 또는 5-에틸술포닐이 아니다.
  11. 제10항에 있어서, 상기 이온화 가능한 수소가 3 내지 10의 pKa를 갖는 것인 화합물.
  12. 제10항에 있어서, R이 히드록시, 카르복실산, 티올, SR2, OR2, NH-C(O)Ra, C(O)NR6R7, NHS(O)2Rb, S(O)2NHRc, NHC(X2)NHRb, 또는 테트라졸릴이고,
    R2는 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭 고리 (여기서, 고리는 이온화 가능한 수소를 제공하며 10 이하의 pKa를 갖는 관능기를 함유함)이고;
    Ra는 알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭, 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬 잔기 (이들 모두는 임의로 치환될 수 있음)이며;
    Rb는 NR6R7, 알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 아릴 C2-4알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴 C2-4알케닐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬, 헤테로시클릭 C2-4알케닐 잔기, 캄포르 (이들 모두는 할로겐; 니트로; 할로치환 C1-4알킬; C1-4알킬; C1-4알콕시; NR9C(O)Ra; C(O)NR6R7, S(O)3H, 또는 C(O)OC1-4알킬에 의해 임의로 1회 내지 3회 독립적으로 치환될 수 있음)이고;
    R9는 수소 또는 C1-4알킬이고;
    Rc는 알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 아릴 C2-4알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴 C2-4알케닐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬, 또는 헤테로시클릭 C2-4알케닐 잔기 (이들 모두는 독립적으로 할로겐, 니트로, 할로치환 C1-4알킬, C1-4알킬, C1-4알콕시, NR9C(O)Ra, C(O)NR6R7, S(O)3H, 또는 C(O)OC1-4알킬에 의해 1회 내지 3회 임의로 치환될 수 있음)이고;
    X2는 산소 또는 황인 것인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R2가 할로겐, 니트로, 할로치환 C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10알콕시, 히드록시, SH, -C(O)NR6R7, -NH-C(O)Ra, -NHS(O)2Rb, S(O)NR6R7, C(O)OR8또는 테트라졸릴 고리에 의해 1회 내지 3회 임의로 치환되는 것인 화합물.
  14. 제12항에 있어서, R이 OH, -NHS(O)2Rb 또는 C(O)OH인 것인 화합물.
  15. 제10항에 있어서, R1이 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, C(O)NR4R5, 알케닐 C(O)NR4R5, C(O)R4R10, 알케닐 C(O)OR12, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴 알케닐 또는 S(O)NR4R5인 것인 화합물.
  16. 제10항에 있어서, Y가 할로겐, C1-4알콕시, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알콕시, 메틸렌 디옥시, NR4R5, 티오 C1-4알킬, 티오아릴, 할로치환 알콕시, 임의로 치환된 C1-4알킬, 히드록시 알킬인 것인 화합물.
  17. 제10항에 있어서, R이 OH, SH, 또는 NHS(O)2Rb이고, R1이 전자 흡인 잔기에 의해 3-위치 또는 4-위치에서 치환되거나, 3,4-위치에서 이중치환되는 것인 화합물.
  18. 제10 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물 유효량, 및 제약상 허용 가능한 담체 또는 희석제로 이루어지는 제약 조성물.
  19. 화학식 Ⅱ의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염.
    <화학식 Ⅱ>
    식 중,
    X는 산소 또는 황이고;
    R은 이온화 가능한 수소 및 10 이하의 pKa를 갖는 관능기이고;
    R1은 독립적으로 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; 할로치환 C1-10알킬; C1-10알킬; C2-10알케닐; C1-10알콕시; 할로치환 C1-10알콕시; 아지드; (CR8R8)qS(O)tR4; 히드록시; 히드록시 C1-4알킬; 아릴; 아릴 C1-4알킬; 아릴옥시; 아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬; 헤테로아릴 C1-4알킬옥시; 아릴 C2-10알케닐; 헤테로아릴 C2-10알케닐; 헤테로시클릭 C2-10알케닐; (CR8R8)qNR4R5; C2-10알케닐 C(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3H; S(O)3R8; (CR8R8)qC(O)R11; C2-10알케닐 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)OR11(CR8R8)qC(O)OR12; (CR8R8)qOC(O)R11; (CR8R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8)qNHS(O)2R17; (CR8R8)qS(O)2NR4R5로부터 선택되거나, 두 개의 R1잔기가 함께 O-(CH2)sO- 또는 5원 내지 6원 불포화 고리를 형성할 수 있고 (여기서, q는 0, 또는 1 내지 10의 정수이고, t는 0, 또는 1 또는 2의 정수이고, s는 1 내지 3의 정수임)이고;
    n은 1 내지 3의 정수이고;
    m은 1 내지 3의 정수이고;
    v는 1 내지 4의 정수이고;
    R4및 R5는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴 C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬이거나, 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 5원 내지 7원 고리를 형성하고;
    R6및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬기이거나, 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 5원 내지 7원 고리를 형성하고;
    Y는 독립적으로 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; 할로치환 C1-10알킬; C1-10알킬; C2-10알케닐; C1-10알콕시; 할로치환 C1-10알콕시; 아지드; (CR8R8)qS(O)tR4; 히드록시; 히드록시 C1-4알킬; 아릴; 아릴 C1-4알킬; 아릴옥시; 아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬; 아릴 C2-10알케닐; 헤테로아릴 C2-10알케닐; 헤테로시클릭 C2-10알케닐; (CR8R8)qNR4R5; C2-10알케닐 C(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3H; S(O)3R8; (CR8R8)qC(O)R11; C2-10알케닐 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)OR11; C(O)R11; (CR8R8)qC(O)OR12; (CR8R8)qOC(O)R11; (CR8R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8)qNHS(O)2Rd, (CR8R8)qS(O)2NR4R5로부터 선택되거나, 두 개의 Y 잔기가 함께 O-(CH2)sO- 또는 5원 내지 6원 불포화 고리를 형성할 수 있고;
    R8은 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R10은 C1-10알킬 C(O)2R8이고;
    R11은 수소, C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴 C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭 C1-4알킬이고;
    R12는 수소, C1-10알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
    R13및 R14는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬이거나, R13및 R14중 하나는 임의로 치환된 아릴일 수 있고;
    R17은 C1-4알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬 (여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리는 모두 임의로 치환될 수 있음)이고;
    Rd는 NR6R7, 알킬, 아릴 C1-4알킬, 아릴 C2-4알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴 C2-4알케닐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬 (여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리는 모두 임의로 치환될 수 있음)이고;
    E는;;;; 또는로부터 임의로 선택되고 (* 표시는 고리의 부착점을 나타냄)
    Z는;;;; 또는로부터 임의로 선택되며 (* 표시는 고리의 부착점을 나타냄), E 고리 또는 Z 고리 중 적어도 하나가 존재한다.
  20. 제19항에 있어서, 상기 이온화 가능한 수소가 3 내지 10의 pKa를 갖는 화합물.
  21. 제19항에 있어서, R이 히드록시, 카르복실산, 티올, SR2, OR2, NH-C(O)Ra, C(O)NR6R7, NHS(O)2Rb, S(O)2NHRc, NHC(X2)NHRb, 또는 테트라졸릴이고,
    R2는 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭 고리 (여기서, 고리는 이온화 가능한 수소를 제공하며 10 이하의 pKa를 갖는 관능기를 함유함)이고;
    Ra는 알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭, 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬 잔기 (이들 모두는 임의로 치환될 수 있음)이고;
    Rb는 NR6R7, 알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 아릴 C2-4알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴 C2-4알케닐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬, 헤테로시클릭 C2-4알케닐 잔기, 캄포르 (이들 모두는 할로겐; 니트로; 할로치환 C1-4알킬; C1-4알킬; C1-4알콕시; NR9C(O)Ra; C(O)NR6R7, S(O)3H, 또는 C(O)OC1-4알킬에 의해 임의로 1회 내지 3회 독립적으로 치환될 수 있음)이고;
    R9는 수소 또는 C1-4알킬이고;
    Rc는 알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 아릴 C2-4알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴 C2-4알케닐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬, 또는 헤테로시클릭 C2-4알케닐 잔기 (이들 모두는 할로겐, 니트로, 할로치환 C1-4알킬, C1-4알킬, C1-4알콕시, NR9C(O)Ra, C(O)NR6R7, S(O)3H, 또는 C(O)OC1-4알킬에 의해 임의로 1회 내지 3회 독립적으로 치환될 수 있음)이고;
    X2는 산소 또는 황이다.
  22. 제21항에 있어서, R2가 할로겐, 니트로, 할로치환 C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10알콕시, 히드록시, SH, C(O)NR6R7, NH-C(O)Ra, NHS(O)2Rb, S(O)NR6R7, C(O)OR8또는 테트라졸릴 고리에 의해 1회 내지 3회 임의로 치환되는 것인 화합물.
  23. 제21항에 있어서, R이 OH, NHS(O)2Rb 또는 C(O)OH인 것인 화합물.
  24. 제19항에 있어서, R1이 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, C(O)NR4R5, 알케닐 C(O)NR4R5, C(O)R4R10, 알케닐 C(O)OR12, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴 알케닐 또는 S(O)NR4R5인 것인 화합물.
  25. 제19항에 있어서, Y가 할로겐, C1-4알콕시, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알콕시, 메틸렌 디옥시, NR4R5, 티오 C1-4알킬, 티오아릴, 할로치환 알콕시, 임의로 치환된 C1-4알킬 또는 히드록시 알킬인 것인 화합물.
  26. 제19항에 있어서, R이 OH, SH, 또는 NHS(O)2Rb이고, R1이 전자 흡인 잔기에 의해 3-위치 또는 4-위치에서 치환되거나, 3,4-위치에서 이중치환되는 것인 방법.
  27. 제19항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물 유효량, 및 제약상 허용 가능한 담체 또는 희석제로 이루어지는 제약 조성물.
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