KR20000018793A - Method for manufacturing 1,2-benzisothiazolones-3-one - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 1,2-벤즈이소티아졸린-3-온의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하기로는 다음 화학식 2로 표시되는 2,2'-디티오디벤조일 할라이드를 출발물질로 사용하고 이를 산화제 존재하에서 아민과 반응시키되, 증류 및 여과 등의 분리공정없이 한 반응기내에서 한 단계로 반응을 수행시키므로 반응시간이 짧고 조작이 간편하면서도 제조수율 및 순도가 높고 단위시간 당 생산율이 높아 각종 살균제 및 방부제로 널리 이용되고 있는 다음 화학식 1로 표시되는 1,2-벤즈이소티아졸린-3-온의 대량생산에 유용한 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a method for preparing 1,2-benzisothiazolin-3-one, and more particularly, using 2,2'-dithiodibenzoyl halide represented by the following Chemical Formula 2 as a starting material and presenting an oxidant It is reacted with amine under the reaction, but the reaction is carried out in one reactor without separation process such as distillation and filtration, so the reaction time is short and the operation is simple, and the production yield and purity are high, and the production rate per unit time is high. The present invention relates to a production method useful for mass production of 1,2-benzisothiazolin-3-one represented by the following general formula (1).
화학식 1Formula 1
화학식 2Formula 2
상기 화학식에서 : R은 수소원자 또는 탄소원자수 1 ∼ 8의 저급알킬기를 나타내고; X는 할로겐원자를 나타낸다.In the formula: R represents a hydrogen atom or a lower alkyl group of 1 to 8 carbon atoms; X represents a halogen atom.
상기 화학식 1로 표시되는 1,2-벤즈이소티아졸린-3-온은 안정성 및 지속성이 있는 방부제 및 살균제로서 잘 알려져 있는 바, 특히 pH 8이상의 강염기성 영역에서 안정한 특성이 있어 pH가 높은 제품에 사용되어 살균력 및 방부력을 장기간 지속시켜 제품을 안정화 시키는 장점이 있다.1,2-benzisothiazolin-3-one represented by Chemical Formula 1 is well known as a preservative and a disinfectant and a fungicide, and especially in a strong base region having a pH of 8 or higher, so that the product has a high pH. It has the advantage of stabilizing the product by long-lasting sterilization and antiseptic.
이에 상기 화학식 1로 표시되는 1,2-벤즈이소티아졸린-3-온의 제조방법에 대해서는 많은 연구가 진행되어 왔다.Accordingly, many studies have been conducted on the method for preparing 1,2-benzisothiazolin-3-one represented by Chemical Formula 1.
예컨대, 영국특허 제 848,130 호(1960)에는 다음 반응식 1에 나타낸 바와 같은 고전적인 세 가지 방법이 개시되어 있다.For example, British Patent 848,130 1960 discloses three classical methods, as shown in Scheme 1 below.
상기 반응식 1에서 : R1은 탄소원자수 4 이상의 고급알킬기를 나타내고; X 및 Y는 각각 할로겐원자를 나타낸다.In Reaction Scheme 1, R 1 represents a higher alkyl group having 4 or more carbon atoms; X and Y each represent a halogen atom.
상기 반응식 1에 따른 고전적인 제조방법은 유기용매에 섞이는 고급알콜아민을 사용하여 R1치환기로서 탄소원자수 4 이상의 고급알킬기를 도입하고 있을뿐 탄소수 3 이하의 저급알킬기 도입에 대한 언급이 전혀없다. 특히, i) 및 ⅱ) 반응은 다단계 공정으로 구성되어 있고 유기용매를 사용하는 등 조작이 번거러운 문제가 있고, ⅲ) 반응은 최고 수율이 50% 정도로 제한되어 있어 상업화하기에는 많은 어려움이 있다.The classical production method according to Scheme 1 introduces a higher alkyl group having 4 or more carbon atoms as R 1 substituent using a higher alcohol amine mixed in an organic solvent, and there is no mention of introducing a lower alkyl group having 3 or less carbon atoms. In particular, i) and ii) the reaction is composed of a multi-step process, there is a problem that the operation is cumbersome, such as using an organic solvent, iii) the reaction is limited to a maximum yield of about 50%, there are many difficulties in commercialization.
다른 제조방법으로서, 미국특허 제 4,736,040 호(1986)에서는 2,2'-디티오디벤즈아미드를 출발물질로 하고 알칼리금속 수산화염과 산화제를 사용하여 1,2-벤즈이소티아졸린-3-온을 합성하였다. 이에 대해서는 다음 반응식 2에 나타내었으며, 이는 상기한 영국특허의 ⅲ) 반응을 개선한 것이다.As another preparation method, U.S. Patent No. 4,736,040 (1986) discloses 1,2-benzisothiazolin-3-one using 2,2'-dithiodibenzamide as a starting material and alkali metal hydroxide and an oxidizing agent. Synthesized. This is shown in the following Scheme 2, which is an improvement of the iii) reaction of the British patent.
상기 반응식 2에서 : R2는 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기 또는 저급알콕시기를 나타낸다.In Reaction Formula 2, R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group.
상기 반응식 2에서 출발물질로 사용하고 있는 2,2'-디티오디벤즈아미드의 경우, 상기한 영국특허 i)의 제법에 따라 제조하여 사용하거나 또는 미국특허 제 4,736,040 호에 제시된 방법에 의해 안트라닐아미드로부터 합성하여 사용하도록 하고 있으나 실제로 이를 합성하기에는 많은 어려움이 있다.In the case of 2,2'-dithiodibenzamide used as a starting material in Scheme 2, anthranylamide is prepared according to the preparation method of British Patent i) described above or by the method shown in US Pat. No. 4,736,040. Although it is intended to be synthesized from, it is difficult to actually synthesize it.
상기에서 설명한 바와 같이, 종래의 제조방법에서는 구입 및 합성이 어려운 출발물질과 유기용매를 사용하여 비교적 낮은 제조수율로 1,2-벤즈이소티아졸린-3-온을 합성하기 때문에 산업에 적용하기에는 한계가 있다. 또한 종래의 기술 중 저가의 출발물질과 비독성물질을 사용하거나 혹은 수용액상에서 반응하는 경우에는 전체 반응수율이 매우 낮거나 1,2-벤즈이소티아졸린-3-온을 고순도로 제조하고자 할 때는 다단계 제조공정에 의해 그리고 고가의 분리·정제공정을 추가하여야만 하는 등 경제적 측면에서 문제점이 많았다.As described above, in the conventional manufacturing method, since 1,2-benzisothiazolin-3-one is synthesized at a relatively low production yield using a starting material and an organic solvent, which are difficult to purchase and synthesize, there is a limitation in application to the industry. There is. In addition, when using a low-cost starting material and a non-toxic material in the prior art or when reacting in an aqueous solution, the overall reaction yield is very low, or when preparing 1,2-benzisothiazolin-3-one with high purity There were many problems in terms of economics, such as the manufacturing process and the need to add expensive separation and purification processes.
이에, 본 발명자들은 저가의 출발물질을 사용하여 제조 원가를 낮추고, 전체 반응시간을 획기적으로 줄이며, 그리고 총 반응수율 95 % 이상과 최종 목적물의 순도를 99 % 이상으로 유지할 수 있는 1,2-벤즈이소티아졸린-3-온의 개선된 제조방법을 개발함으로써 본 발명을 완성하였다.Therefore, the present inventors use a low-cost starting material to lower the manufacturing cost, drastically reduce the overall reaction time, and 1,2-benz which can maintain the total reaction yield of 95% or more and the purity of the final object to 99% or more. The present invention was completed by developing an improved method for preparing isothiazolin-3-one.
따라서, 본 발명은 각종 살균제 또는 방부제로 널리 사용되고 있는 상기 화학식 1로 표시되는 1,2-벤즈이소티아졸린-3-온의 상업적인 대량생산에 유용한 제조방법을 제공하는 데 그 목적이 있다.Accordingly, an object of the present invention is to provide a production method useful for commercial mass production of 1,2-benzisothiazolin-3-one represented by Chemical Formula 1, which is widely used as various fungicides or preservatives.
본 발명은 2,2'-디티오디벤조일 할라이드로부터 1,2-벤즈이소티아졸린-3-온을 제조하는 방법에 있어서,The present invention provides a method for preparing 1,2-benzisothiazolin-3-one from 2,2'-dithiodibenzoyl halide,
다음 화학식 2로 표시되는 2,2'-디티오디벤조일 할라이드를 아민 수용액과 산화제 존재하에서 반응시키며, 반응도중에 생성되는 중간체의 분리공정없이 한 반응기내에서 한 단계로 반응을 수행시켜 제조하는 다음 화학식 1로 표시되는 1,2-벤즈이소티아졸린-3-온의 제조방법을 그 특징으로 한다.Next, the 2,2'-dithiodibenzoyl halide represented by the following Chemical Formula 2 is reacted in the presence of an amine aqueous solution and an oxidizing agent, and is prepared by carrying out the reaction in one step in one reactor without separating the intermediate produced during the reaction. It is characterized by a method for producing 1,2-benzisothiazolin-3-one represented by.
화학식 1Formula 1
화학식 2Formula 2
상기 화학식에서 : R은 수소원자 또는 탄소원자수 1 ∼ 8의 저급알킬기를 나타내고; X는 할로겐원자를 나타낸다.In the formula: R represents a hydrogen atom or a lower alkyl group of 1 to 8 carbon atoms; X represents a halogen atom.
이와 같은 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.When explaining the invention in more detail as follows.
본 발명은 저가의 출발물질을 사용하고 반응중에 생성되는 중간체의 분리공정 없이 한 단계로 반응을 진행시키므로 단위 시간당 생산성이 높을 뿐만 아니라 유기용매를 사용하고 있지 않아 산업적으로 이용시에 위험부담을 크게 줄이게 되는 상기 화학식 1로 표시되는 1,2-벤즈이소티아졸린-3-온의 개선된 제조방법에 관한 것이다.The present invention uses a low-cost starting material and proceeds the reaction in one step without separating the intermediates produced during the reaction. Therefore, the productivity per unit time is high and the organic solvent is not used, thereby greatly reducing the risk of industrial use. It relates to an improved method for preparing 1,2-benzisothiazolin-3-one represented by the formula (1).
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 1,2-벤즈이소티아졸린-3-온의 제조방법을 간략히 나타내면 다음 반응식 3과 같다.A method for preparing 1,2-benzisothiazolin-3-one represented by Chemical Formula 1 according to the present invention is briefly shown in Scheme 3 below.
상기 반응식 3에서 : R은 수소원자 또는 탄소원자수 1 ∼ 8의 저급알킬기를 나타내고; X는 할로겐원자를 나타낸다.In Reaction Scheme 3: R represents a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 8 carbon atoms; X represents a halogen atom.
우선, 4 ∼ 50 당량의 아민 화합물이 함유된 1 ∼ 50 중량% 농도의 아민 수용액, 바람직하게는 10 ∼ 20 당량의 아민 화합물을 함유하는 20 ∼ 40 중량% 농도의 아민 수용액에 상기 화학식 2로 표시되는 2,2'-디티오디벤조일 할라이드를 분산시킨다. 그리고, 상기 반응용액에 1 ∼ 5 당량의 산화제, 바람직하게는 1 ∼ 2 당량의 산화제를 첨가하고 0 ∼ 50℃, 바람직하게는 10 ∼ 30℃에서 0.5 ∼ 5시간, 바람직하게는 1 ∼ 2시간 반응시키다. 이때, 아민 화합물으로는 NHR(이때, R은 수소원자 또는 탄소원자수 1 ∼ 8의 저급알킬기)로 표시되는 화합물을 선택하여 사용하고, 산화제로는 과산화수소, 과붕산 나트륨, 과망간산 칼륨 및 과산화유기산 중에서 선택하여 사용하는 것이 바람직하다.First, the amine aqueous solution containing 1 to 50% by weight of amine compound containing 4 to 50 equivalents of amine compound, preferably 20 to 40% by weight of amine solution containing 10 to 20 equivalents of amine compound is represented by Chemical Formula 2 2,2'-dithiodibenzoyl halide is dispersed. Then, 1 to 5 equivalents of oxidant, preferably 1 to 2 equivalents, is added to the reaction solution, and 0.5 to 5 hours at 0 to 50 ° C, preferably 10 to 30 ° C, preferably 1 to 2 hours. React In this case, a compound represented by NHR (where R is a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 8 carbon atoms) is selected and used as the amine compound. It is preferable to use.
상기 반응에 있어서, 아민 화합물의 농도 및 사용량이 저조하게 되면 고리화 반응이 완결되지 못하여 순도가 떨어지며 별도의 분리 및 정제공정이 필요하여 생산비용이 높아지고, 그 농도 및 사용량이 과다하면 반응후 잔류하는 아민 화합물을 제거하기 위한 별도의 공정이 추가되어야 하는 문제가 있다. 또한, 산화제의 사용량이 상기 범위 미만이거나 과다하면 전체적인 제조수율이 저하되는 문제가 있다. 또한, 반응온도가 0℃ 미만이면 온도가 너무 낮아 반응진행 속도가 느리고, 50℃를 초과하면 반응조건이 격렬하여 산화제에 의한 과잉반응(Over-reaction)이 일어나 부산물이 생성되어 목적물의 순도와 수율이 감소된다.In the above reaction, when the concentration and the amount of the amine compound are low, the cyclization reaction is not completed and the purity decreases, and a separate separation and purification process is required, and the production cost is high. There is a problem that a separate process for removing the amine compound has to be added. In addition, if the amount of the oxidizing agent is less than or in the above range, there is a problem that the overall production yield is lowered. In addition, if the reaction temperature is less than 0 ℃, the temperature is too low, the reaction progress rate is slow, if it exceeds 50 ℃ reaction conditions are violent and over-reaction by oxidizing agent occurs to produce by-products of the desired purity and yield Is reduced.
상기 반응이 완료되면, 무기산 예를 들면 염산, 황산 또는 질산을 사용하여 반응용액의 pH를 대략 1 ∼ 7 범위로 산성화 또는 중화한 뒤 여과하여 본 발명이 목적으로 하는 1,2-벤즈이소티아졸-3-온을 얻는다. 한편, 아민 화합물으로서 탄소수 4 이상의 알킬아민을 사용한 경우, 무기산에 의한 산성화 또는 중화과정을 생략하고, 직접 유기용매로 추출한 후 용매를 증발시켜 2-알킬-1,2-벤즈이소티아졸린-3-온을 얻을 수도 있다. 이때 추출용매로는 디에틸에테르, 염화메틸렌, 클로로포름 및 톨루엔 중에서 선택하여 사용하는 것이 바람직하다.Upon completion of the reaction, the pH of the reaction solution is acidified or neutralized to approximately 1-7 range using inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, or nitric acid, followed by filtration to produce 1,2-benzisothiazole as an object of the present invention. Get 3-one. On the other hand, when an alkylamine having 4 or more carbon atoms is used as the amine compound, acidification or neutralization with inorganic acids is omitted, and the solvent is evaporated by directly extracting with an organic solvent, followed by 2-alkyl-1,2-benzisothiazoline-3- You can also get on. At this time, the extraction solvent is preferably selected from diethyl ether, methylene chloride, chloroform and toluene.
상기에서 설명한 바와 같이, 본 발명에서는 매우 저가인 상기 화학식 2로 표시되는 2,2'-디티오디벤조일 할라이드를 출발물질로 하여 별도의 중간체 분리공정없이 반응을 진행시키므로 사실상 한 단계로 1,2-벤즈이소티아졸린-3-온을 제조할 수 있었다.As described above, in the present invention, 2,2'-dithiodibenzoyl halide represented by Chemical Formula 2, which is very inexpensive, is used as a starting material so that the reaction proceeds without a separate intermediate separation process. Benzisothiazolin-3-one could be prepared.
이와 같은 본 발명을 다음의 비교예와 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.The present invention will be described in more detail based on the following Comparative Examples and Examples, but the present invention is not limited thereto.
실시예 1Example 1
2,2'-디티오디벤조일 클로라이드(32.5 g, 94 mmol)를 29% 암모니아수(26.1 g, 100 ㎖, 1.5 mmol)에 분산시킨 후, 격렬히 교반하였다. 이때 용기외부는 물중탕에서 식혀주었다. 반응 혼합물은 1시간동안 교반한 후, 물(50 ㎖)을 첨가한 다음 30% 과산화수소(10 ㎖)를 30분동안 소량씩 첨가하였다. 30분동안 교반한 후, 35% 염산수용액(80 ㎖)으로 반응용액의 pH를 4 ∼ 5로 조절하였다. 이때 용기외부는 얼음-물 중탕에서 식혀주어 내온이 10℃ 이하가 되도록 하였다. 침전물을 감압여과하여 얻고, 이를 진공건조하여 1,2-벤즈이소티아졸린-3-온(27.2 g, 수율 93 %, 순도 98 % 이상)을 얻었다. 수율과 순도는 HPLC로 측정하였다.2,2'-dithiodibenzoyl chloride (32.5 g, 94 mmol) was dispersed in 29% aqueous ammonia (26.1 g, 100 mL, 1.5 mmol) and stirred vigorously. At this time, the outside of the container was cooled in a water bath. The reaction mixture was stirred for 1 hour, then water (50 mL) was added followed by 30% hydrogen peroxide (10 mL) in small portions over 30 minutes. After stirring for 30 minutes, the pH of the reaction solution was adjusted to 4-5 with 35% aqueous hydrochloric acid solution (80 mL). At this time, the outside of the container was cooled in an ice-water bath so that the internal temperature was 10 ° C. or less. The precipitate was obtained by filtration under reduced pressure, which was then dried in vacuo to give 1,2-benzisothiazolin-3-one (27.2 g, yield 93%, purity 98% or more). Yield and purity were determined by HPLC.
실시예 2Example 2
2,2'-디티오디벤조일 클로라이드(34.3 g, 100 mmol)을 물(100 ㎖)에 분산시킨 후, n-부틸아민(73 g)을 첨가하였다. 이때 용기외부는 물중탕에서 식혀주었다. 반응 혼합물은 1시간동안 교반한 후, 물(100 ㎖)을 첨가한 다음 30% 과산화수소(11 ㎖)를 30분동안 소량씩 첨가하였다. 30분동안 교반한 후, 디에틸에테르(100 ㎖×3)로 추출하고, 추출액을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 증류하여 황갈색 액체의 1,2-벤즈이소티아졸린-3-온(40.3 g, 194 mmol, 수율 97 %, 순도 98 % 이상)을 얻었다.2,2'-dithiodibenzoyl chloride (34.3 g, 100 mmol) was dispersed in water (100 mL) and then n-butylamine (73 g) was added. At this time, the outside of the container was cooled in a water bath. The reaction mixture was stirred for 1 hour, then water (100 mL) was added followed by 30% hydrogen peroxide (11 mL) in small portions for 30 minutes. After stirring for 30 minutes, the mixture was extracted with diethyl ether (100 mL × 3), and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and distilled under reduced pressure to obtain 1,2-benzisothiazolin-3-one as a brown liquid (40.3 g, 194 mmol, yield 97%, purity 98% or more).
본 발명에 따른 제조방법에서는 저가의 출발물질을 사용하고 반응중에 생성되는 중간체를 간단히 분리하고 별도의 건조공정 없이 다음 반응을 진행시킴으로써 단위시간당 생산성이 높을 뿐만 아니라 제조된 목적물 중에는 독성물질로 규제되어 있는 펜타클로로페놀(PCP)이 전혀 함유되어 있지 않으면서, 98% 이상의 고순도 1,2-벤즈이소티아졸린-3-온을 93% 이상의 고수율로의 제조가 가능하였다.In the production method according to the present invention, by using a low-cost starting material and simply separating the intermediate produced during the reaction and proceeding to the next reaction without a separate drying process, the productivity per unit time is not only high, but the manufactured target is regulated as a toxic substance. It was possible to produce 98% or more of high purity 1,2-benzisothiazolin-3-one in a high yield of 93% or more without containing pentachlorophenol (PCP) at all.
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