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KR20000016401A - 신규한 아미노산 유도체 및 트롬빈 억제제로서의 그의 용도 - Google Patents

신규한 아미노산 유도체 및 트롬빈 억제제로서의 그의 용도 Download PDF

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KR20000016401A
KR20000016401A KR1019980709975A KR19980709975A KR20000016401A KR 20000016401 A KR20000016401 A KR 20000016401A KR 1019980709975 A KR1019980709975 A KR 1019980709975A KR 19980709975 A KR19980709975 A KR 19980709975A KR 20000016401 A KR20000016401 A KR 20000016401A
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다비드 구스타프슨
쟌-에리크 니스트룀
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클래스 빌헬름슨
아스트라 악티에볼라그
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Abstract

특히 트롬빈의 억제가 필요한 증상(예를 들면, 혈전증)에서 트롬빈과 같은 트립신형 프로테아제의 경쟁적 억제제로서, 항응고제로서 유용한 화학식 I의 화합물이 제공된다.
〈화학식 I〉
식 중, R1, R2, R3, Rx, Y, n 및 B는 명세서에서 주어진 의미를 갖는다.

Description

신규한 아미노산 유도체 및 트롬빈 억제제로서의 그의 용도
혈액 응고는 지혈(즉, 손상된 혈관으로부터의 혈 손실의 저지) 및 혈전증(즉, 종종 혈관 폐색을 유도하는, 혈관 중의 혈 응괴 형성)에 관련되는 중요한 과정이다.
응고는 복합적인 일련의 효소 반응의 결과이다. 일련의 반응에서 최종 단계들 중 하나는 전효소 프로트롬빈을 활성 효소 트롬빈으로 전환하는 것이다.
트롬빈은 응고에서 중심적인 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 트롬빈은 혈소판을 활성화시켜서 혈소판 응집을 유도하고, 피브리노겐을 피브린 단량체로 전환시키고 이 단량체가 자발적으로 피브린 중합체로 중합화되고, 또한 인자 XIII를 활성화시킴으로써 중합체를 가교시켜 불용성 피브린을 형성한다. 더욱이, 트롬빈은 인자 V 및 인자 VIII를 활성화시켜서, 프로트롬빈으로부터 트롬빈이 "양성 피드백" 생성되도록 한다.
혈소판 응집 및 피브린의 형성 및 가교를 억제함으로써, 트롬빈의 효과적인 억제제가 항혈전증 활성을 나타낼 것으로 예상된다. 또한, 항혈전증 활성은 양성 피드백 메카니즘의 효과적인 억제에 의해 향상될 것으로 예상된다.
트롬빈의 저분자량 억제제의 초기 발현은 클레손(Claesson)의 문헌[Blood Coagul. Fibrinol. (1994)5, 411]에 기재되어 있다.
브롬백(Blombaek) 등의 문헌[J. Clin. Lab. Invest.24, suppl. 107, 59, (1969)]에는 피브리노겐 Aα 쇄에 대한 절단 부위 둘레에 위치한 아미노산 서열을 기재로 한 트롬빈 억제제가 보고되어 있다. 이 문헌의 저자들은 논의된 아미노산 서열 중에 트리펩티드 서열 Phe-Val-Arg(P9-P2-P1, 이후에 본 명세서에서 P3-P2-P1 서열로 칭한다)가 가장 효과적인 억제제인 것으로 교시하였다.
Pl-위치에서 α,ω-아미노알킬 구아니딘을 갖는 디펩티딜 유도체를 기재로 한 트롬빈 억제제가 미국 특허 제4,346,078호 및 국제 특허 출원 WO 제93/11152호로부터 공지되어 있다. 구조적으로 관련이 있는 유사한 디펩티딜 유도체가 또한 보고되어 있다. 예를 들면, 국제 특허 출원 WO 제94/29336호에는 P1-위치에서, 예를 들면 아미노메틸 벤즈아미딘, 시클릭 아미노알킬 아미딘 및 시클릭 아미노알킬 구아니딘을 갖는 화합물이 개시되어 있다. 유럽 특허 출원 제0 648 780호에는 P1-위치에서, 예를 들면 시클릭 아미노알킬 구아니딘을 갖는 화합물이 개시되어 있다.
Pl-위치에서 또한 시클릭 아미노알킬 구아니딘(예를 들면, 3- 또는 4-아미노메틸-1-아미디노피페리딘)을 갖는 펩티딜 유도체 기재의 트롬빈 억제제가 유럽 특허 출원 제0 468 231호, 동 0 559 046호 및 동 0 641 779호로부터 공지되어 있다.
Pl-위치에서 아르기닌 알데히드를 갖는 트리펩티딜 억제제를 기재로 한 트롬빈 억제제가 유럽 특허 출원 제0 185 390호에 최초로 개시되었다.
보다 최근에, P3-위치에서 개질된, 아르기닌 알데히드 기재의 펩티딜 유도체가 보고되었다. 예를 들면, 국제 특허 출원 WO 제93/18060호에는 P3-위치에서의 히드록시산, 유럽 특허 출원 제0 526 877호에는 데스-아미노산, 및 유럽 특허 출원 제0 542 525호에는 O-메틸 말레산이 개시되어 있다.
Pl-위치에서의 친전자성 케톤을 기재로 한 세린 프로테아제(예를 들면, 트롬빈)의 억제제가 또한 공지되어 있다. 예를 들면, 유럽 특허 출원 제0 195 212호에는 Pl-위치에서의 펩티딜 α-케토 에스테르 및 아미드, 유럽 특허 출원 제0 362 002호에는 플루오로알킬아미드 케톤, 유럽 특허 출원 제0 364 344호에는 α,β,δ-트리케토화합물, 및 유럽 특허 출원 제0 530 167호에는 아르기닌의 α-알콕시 케톤 유도체가 개시되어 있다.
아르기닌의 C-말단 보론산 유도체 및 그의 이소티오우로늄 동족체를 기재로 한 트립신형 세린 프로테아제의 구조적으로 상이한 기타 억제제가 유럽 특허 출원 제0 293 881호로부터 공지되어 있다.
보다 최근에는, 펩티딜 유도체 기재의 트롬빈 억제제가 유럽 특허 출원 제0 669 317호 및 국제 특허 출원 WO 제95/35309호, 동 제95/23609호 및 동 제94/29336호에 개시되어 있다.
그러나, 트롬빈과 같은 트립신형 세린 프로테아제의 효과적인 억제제에 대한 필요성은 여전하다. 다른 세린 프로테아제에 비해 트롬빈의 억제에 경구적으로 생체이용효율이 있고 선택적인 화합물이 특히 필요하다. 트롬빈에 대해 경쟁적인 억제 활성을 나타내는 화합물이 항응고제로서, 따라서 혈전증 및 관련 질환의 치료적 처리 에 특히 유용한 것으로 예상된다.
본 발명은 신규한 제약적으로 유용한 화합물, 특히 트립신형 세린 프로테아제, 특별히 트롬빈의 경쟁적 억제제, 약제로서의 그의 용도, 그를 함유하는 제약 조성물 및 그의 제조를 위한 합성 경로에 관한 것이다.
본 발명에 따라 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
식 중, R1은 H, C(O)R11, SiR12R13R14또는 C1-6알킬(이 기는 OR15또는 (CH2)qR16으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의 치환되거나 종결된다)을 나타내고,
R12, R13및 R14는 독립적으로 H, 페닐 또는 C1-6알킬을 나타내고,
R16은 C1-4알킬, 페닐, OH, C(O)OR17또는 C(O)N(H)R18을 나타내고,
R18은 H, C1-4알킬 또는 CH2C(O)OR19를 나타내고,
R15및 R17은 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 C7-9알킬페닐을 나타내고,
R11및 R19는 독립적으로 H 또는 C1-4알킬을 나타내고,
q는 0, 1 또는 2를 나타내고;
R2및 R3는 독립적으로 H, C1-4알킬, 시클로헥실 또는 페닐을 나타내고;
Rx는 하기 화학식 IIa, IIb 또는 IIc의 구조 프래그먼트를 나타내고
[여기서, k, l 및 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고,
R4및 R5는 독립적으로 H, Si(Me)3, 1- 또는 2-나프틸, 폴리시클릭 히드로카르빌기, CHR41R42또는 C1-4알킬(이 기는 1개 이상의 불소 원자로 임의 치환된다), 또는 C3-8시클로알킬페닐, 메틸렌디옥시페닐, 벤조디옥사닐, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 쿠마라노닐, 쿠마리닐 또는 디히드로쿠마리닐(뒤로부터 12 개의 기들은 C1-4알킬(이 기는 1개 이상의 할로 치환체로 임의 치환된다), C1-4알콕시, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, SO2NH2, C(O)OH 또는 N(H)R43중 1개 이상으로 임의 치환된다)을 나타내고,
R41및 R42는 독립적으로 시클로헥실 또는 페닐을 나타내고,
R6및 R7은 독립적으로 H, C1-4알킬, C3-8시클로알킬, 페닐(이 기는 C1-4알킬(이 기는 1개 이상의 할로 치환체로 임의 치환된다), C1-4알콕시, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, SO2NH2, C(O)OH 또는 N(H)R44중 1개 이상으로 임의 치환된다) 이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-8시클로알킬환을 형성하고,
R43및 R44는 독립적으로 H 또는 C(O)R45를 나타내고,
R45는 H, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시를 나타낸다];
Y는 CH2, (CH2)2, CH=CH, (CH2)3, CH2CH=CH 또는 CH=CHCH2(뒤로부터 3개의 기들은 C1-4알킬, 메틸렌, 옥소 또는 히드록시로 임의 치환된다)를 나타내고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고;
B는 하기 화학식 IVa, IVb 또는 IVc의 구조 프레그먼트를 나타낸다
(여기서, X1및 X2는 독립적으로 단일 결합 또는 CH2를 나타낸다).
화학식 I의 화합물은 호변 이성질 현상을 나타낼 수 있다. 모든 호변 이성질체 형 및 그의 혼합물은 본 발명의 범위에 속한다.
화학식 I의 화합물은 또한 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 따라서 광학 및(또는) 부분입체 이성질화를 나타낼 수 있다. 모든 부분입체 이성질체가 통상의 기술, 예를 들면 크로마토그래피법 또는 분별 결정법을 사용하여 분리될 수 있다. 다양한 입체 이성질체가 통상의 기술, 예를 들면 분별 결정법 또는 HPLC법을 사용하여 화합물의 라세믹 또는 기타 혼합물을 분리하여 단리될 수 있다. 다른 방법으로, 목적하는 광학 이성질체는 라세미화 또는 에피머화를 유발하지 않는 조건에서 적합한 광학 활성 출발 물질의 반응에 의해, 또는 예를 들면 호모키랄 산에 의한 유도체화, 및 후속적으로 통상의 방법(예를 들면, HPLC, 실리카 상에서의 크로마토그래피)에 의한 부분입체 이성질성 유도체의 분리에 의해 제조될 수 있다. 모든 부분입체 이성질체는 본 발명의 범위에 포함된다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19및 R45가 나타낼 수 있고, 이에 의해 R4, R5및 Y가 치환될 수 있는 알킬기; R45가 나타낼 수 있고, 이에 의해 R4및 R5가 치환될 수 있는 알콕시기; R2, R3, R4, R5, R6, R7, R41및 R42가 나타낼 수 있는 시클로알킬기; 및 R15및 R17이 나타낼 수 있는 알킬페닐기는 선형 또는 분지형일 수 있고, 포화 또는 불포화될 수 있다.
이에 의해 R4, R5, R6및 R7이 치환될 수 있고, 그리고 R4, R5, R6및 R7상의 치환체가 치환될 수 있는 할로기로는 플루오로, 클로로 및 브로모가 있다.
화학식 IIa, IIb 및 IIc의 프레그먼트 내의 탄소 원자에 인접한 점은 프레그먼트가 화학식 I의 화합물에 부착되는 지점을 의미한다.
화학식 IVa, IVb 및 IVc의 프레그먼트 내의 탄소 원자 상의 파선은 프레그먼트의 결합 위치를 의미한다.
본 명세서의 끝에 약어를 수록한다.
본 발명의 다른 측면에 따르면,
(a) Rx가 화학식 IIa의 구조 프레그먼트를 나타내는 경우, R4및(또는) R5는(적합하게는) (i) 할로치환된 C1-6알킬에 의해 치환된 페닐; (ii) 메틸렌디옥시페닐, 벤조디옥사닐, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 쿠마라노닐, 쿠마리닐 또는 디히드로쿠마리닐을 나타내지 않고,
(b) Rx가 화학식 IIc의 구조 프레그먼트를 나타내는 경우, R6및(또는) R7는(적합하게는) 비치환 페닐을 나타내는, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면,
(a) Rx가 화학식 IIa의 구조 프레그먼트를 나타내는 경우, R4및(또는) R5는 (적합하게는) (i) 할로치환된 C1-6알킬에 의해 치환된 페닐; (ii) 메틸렌디옥시페닐, 벤조디옥사닐, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 쿠마라노닐, 쿠마리닐 또는 디히드로쿠마리닐을 나타내고,
(b) Rx가 화학식 IIc의 구조 프레그먼트를 나타내는 경우, R6및(또는) R7는(적합하게는) 치환된 페닐을 나타내는, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
n이 2를 나타내고 B가 화학식 IVb의 구조 프레그먼트를 나타내는 경우, 화학식 I의 바람직한 화합물로는 X1및 X2가 동시에 CH2를 나타내지 않는 것이 있다.
화학식 I의 바람직한 화합물로는,
R1이 임의로 치환된 C1-6알킬 또는, 특히 H를 나타내고,
Rx가 화학식 IIa의 구조 프레그먼트를 나타내고,
Y가 CH2또는 (CH2)2를 나타내고,
n이 1을 나타내고,
B가 화학식 IVa의 구조 프레그먼트를 나타내는 화합물이 있다.
프레그먼트
가 S 배위인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 상기 프레그먼트에서 질소 및 탄소 원자 상의 파선은 프레그먼트의 결합 위치를 의미한다.
화학식 I의 바람직한 화합물로는 실시예1 내지 7, 11, 12, 16 내지 39, 41, 42, 43의 화합물 및 (R,S)-Ph-C(Me)(CH2OMe)-C(O)-Aze-Pab가 있다.
제법
본 발명에 따라, 예를 들면 커플링계(예를 들면 DMF, EDC, DCC, HBTU 또는 TBTU 중의 옥살릴 클로라이드), 적합한 염기(예를 들면, 피리딘, DMAP, TEA 또는 DIPEA) 및 적합한 유기 용매(예를 들면, 디클로로메탄, 아세토니트릴 또는 DMF)의 존재하에서,
(a) 하기 화학식 V의 화합물과 하기 화학식 VI의 화합물을 커플링시키거나; 또는
(b) 하기 화학식 VII의 화합물과 하기 화학식 VIII의 화합물을 커플링시키는 것을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 또한 제공된다.
H2N-(CH2)n-B
식 중, R1, R2, R3, Rx, Y, n 및 B는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 V의 화합물은 시판되고, 문헌에 공지되어 있고, 또는 공지의 기술에 의해 수득할 수 있다. 예를 들면, 화학식 V의 화합물은, 예를 들면 실온에서, 적합한 염기(예를 들면, 수산화리듐) 및 적합한 용매(예를 들면, THF 및(또는) 물)의 존재하에서, 하기 화학식 IX의 화합물의 가수분해에 의해 제조될 수 있다.
식 중, R은 C1-6알킬 또는 C1-3알킬페닐이고, R1, R2, R3및 Rx는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 VI의 화합물은, 예를 들면 화학식 I의 화합물의 합성에 대해 상기한 바와 같은 조건하에서, 하기 화학식 X의 화합물을 상기 정의한 바와 같은 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다.
식 중, Y는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 VII의 화합물은 공지의 기술을 사용하여 쉽게 수득할 수 있다. 예를 들면, 화학식 VII의 화합물은, 예를 들면 화학식 I의 화합물의 합성에 대한 상기한 바와 같은 조건하에서 상기 정의한 화학식 V의 화합물을 상기 정의한 화학식 X의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다.
R1및 R3가 모두 H를 나타내는 화학식 IX의 화합물은, 예를 들면 저온(예를 들면, -70 ℃ 내지 -5 ℃)에서, 적합한 환원제(예를 들면, 붕수소산나트륨) 및 적합한 유기 용매(예를 들면, MeOH 또는 EtOH)의 존재하에서, 화학식 XI의 화합물을 환원시켜 제조될 수 있다.
식 중, R, Rx및 R2는 상기 정의한 바와 같다.
R1이 H를 나타내고, R3가 C1-4알킬, 시클로헥실 또는 페닐을 나타내는 화학식 IX의 화합물은, 적합한 유기 용매(예를 들면 THF)의 존재하에 당업계 숙련자에게 공지된 조건하에, 상기 정의한 바와 같은 화학식 XI의 화합물을 화학식 XII의 유기금속 시약과 반응시켜 제조될 수 있다.
R3aM
식 중, R3a는 C1-4알킬, 시클로헥실 또는 페닐이고,
M은 Li 또는 MgHal이고,
Hal은 Cl, Br 또는 I이다.
R1이 H를 나타내는 화학식 IX의 화합물은 또한, 당업계 숙련자에게 공지된 조건하에서, 화학식 XIII의 화합물을 화학식 XIV의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다.
RO-C(O)-C(Rx)H2
식 중, R 및 Rx는 상기 정의한 바와 같다.
R2-C(O)-R3
식 중, R2및 R3는 상기 정의한 바와 같다.
R1, R2및 R3가 모든 H를 나타내고, Rx가 상기 정의한 바와 같은 화학식 IIa(k 및 l은 모두 0이 아니다)의 구조 프레그먼트를 나타내는 화학식 IV의 화합물이, 적합한 환원제(예를 들면, 보란)의 존재하에서, 적합한 유기 용매(예를 들면, THF)의 존재하에서, 하기 화학식 XV의 화합물의 환원에 의해 제조될 수 있다.
식 중, Rxa는 상기 정의한 바와 같은 화학식 IIa(k 및 l은 모두 0이 아니다)의 구조 프레그먼트이고, R이 상기 정의한 바와 같다.
화학식 XI의 화합물은 문헌[J. Org. Chem.54, 3831(1989)]에 기재된 방법으로부터 공지되어 있는 것이거나, 또는 이 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
화학식 XV의 화합물은 문헌에 공지되어 있고, 또는 공지된 기술을 사용하여, 예를 들면 적합한 염기(예를 들면, 수소화나트륨 또는 에톡시화나트륨) 및 적합한 유기 용매의 존재하에서, 예를 들면 적합한 말론산 유도체를 하기 화학식 XVI의 알킬화제와 반응시켜 제조될 수 있다.
RxaL
식 중, L은 이탈기(예를 들면, 할로(Cl, Br, I) 또는 토실)이고,
Rxa는 상기 정의한 바와 같다.
상기 화학식 VIII, X, XII, XIII, XIV, 및 XVI의 화합물은 시판되고, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 공지의 기술을 사용하여 수득할 수 있다.
특히, 화학식 I, V, VII, IX, XI, XIII, XV 및 XVI의 화합물에 포함된 특히 페닐기 상의 치환체는 표준 기술을 사용하여 상호전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 통상의 기술을 사용하여 그의 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.
당업계 숙련자는 상기 방법에서 중간체 화합물의 작용기가 보호기에 의해 보호될 필요가 있음을 이해할 것이다.
보호하는 것이 바람직한 작용기로는 히드록시, 아미노산 및 카르복실산이 있다. 히드록시에 대해 적합한 보호기로는 트리알킬실릴 또는 다아릴알킬실릴기(예를 들면, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴) 및 테트라히드로피라닐이 있다. 카르복실산에 대해 적합한 보호기로는 C1-6알킬 또는 벤질 에스테르가 있다. 아미노, 아미디노 및 구아니디노에 대해 적합한 보호기로는 t-부틸옥시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐이 있다. 아미디노 및 구아니디노 질소는 단일 또는 이중 보호될 수 있다.
작용기의 보호 및 탈보호는 커플링 전 또는 후에 일어날 수 있다.
특히, 화학식 I의 화합물은 N-아실화 아미노산 또는 N-보호된 아미노산의 커플링을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. N-보호된 아미노산이 사용되는 경우, 커플링 후 아실기가 첨가될 수 있고, 이어서 그의 표준법을 사용하여 질소 원자의 탈보호가 수행될 수 있다.
당업계에 공지되고 이후에 기재하는 기술에 따라 보호기가 제거될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 형성하는 최종 탈보호 단계 전에 제조될 수 있는 화학식 I의 화합물의 특정한 보호 유도체가 신규하다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 하기 화학식 Ia의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
식 중, B1은 하기 화학식 IVd, IVe 또는 IVf의 구조 프레그먼트를 나타내고
(여기서, D1및 D2는 독립적으로 H, OH, ORa, OC(O)Rb, OC(O)ORc, C(O)ORd, C(O)Re를 나타내고, Ra, Rb, Rc, Rd및 Re는 독립적으로 페닐, 벤질, (CH2)2OC(O)CH3또는 C1-6알킬(이 기는 산소 원자가 임의 개재된다)을 나타내고, 단 D1및 D2가 동시에 H를 나타내지 않는다);
R1, R2, R3, Rx, Y, n, X1및 X2는 상기 정의한 바와 같다.
Ra, Rb, Rc, Rd및 Re가 나타낼 수 있는 알킬기는 선형 또는 분지형일 수 있고, 포화 또는 불포화될 수 있다.
화학식 IVd, IVe 및 IVf의 프레그먼트 내의 탄소 원자 상의 파선은 프레그먼트의 결합 위치를 의미한다.
화학식 Ia의 바람직한 화합물로는 D1이 H를 나타내고, D2가 OH, OCH3, OC(O)Rb또는 C(O)ORd(여기서, Rb및 Rd는 상기 정의한 바와 같다)를 나타내는 화합물을 들 수 있다.
화학식 Ia의 바람직한 화합물로는 실시예 8, 9, 10, 13, 14, 15, 40의 화합물 및 (R,S)-Ph-C(Me)(CH2OMe)-C(O)-Pro-Pab(Z)를 들 수 있다.
화학식 Ia의 화합물은 또한 당업계 숙련자에게 공지된 기술에 따라 화학식 I의 화합물로부터 직접 제조될 수 있다. 예를 들면, D1또는 D2가 OH를 나타내는 화학식 Ia의 화합물은, 예를 들면 40 ℃에서, 적합한 염기(예를 들면, TEA) 및 적합한 유기 용매(예를 들면, THF)의 존재하에서, D1또는 D2가 (적합하게는) COORd를 나타내고 Rd가 상기 정의한 바와 같은 화학식 Ia의 상응하는 화합물을 히드록시아민(또는 그의 히드로할라이드 염)과 반응시켜 제조될 수 있다.
별법으로, 화학식 Ia의 화합물은 당업계 숙련자에게 공지된 기술에 따라 화학식 Ia의 기타 보호된 유도체에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, D1또는 D2가 OC(O)ORc를 나타내고, Rc가 상기 정의한 바와 같은 화학식 Ia의 화합물은, 예를 들면 실온에서, 적합한 염기(예를 들면, TEA, 피리딘 또는 DMAP) 및 적합한 유기 용매의 존재하에서, D1또는 D2가 (적합하게는) OH를 나타내는 화학식 Ia의 상응하는 화합물을 하기 화학식 XVII의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다.
RcC(O)-O-C(O)Rc
식 중, Rc는 상기 정의한 바와 같다.
B1이 화학식 IVd 또는 IVf의 구조 프레그먼트를 나타내고, D1이 H를 나타내고, D2가 OH 또는 ORa(여기서, Ra가 상기 정의한 바와 같다)인 화학식 Ia의 화합물은, 별법으로 예를 들면 40 내지 60 ℃에서, 적합한 염기(예를 들면, TEA) 및 적합한 유기 용매(예를 들면, THF, CH3CN, DMF 또는 DMSO)의 존재하에서, 하기 화학식 XVIII의 화합물을 하기 화학식 XIX의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다.
식 중, Ba는 페닐-1,4-엔 또는 시클로헥실-1,4-엔이고,
R1, R2, R3, Rx, Y 및 n이 상기 정의한 바와 같다.
H2NORa1
식 중, Ra1은 H 또는 Ra를 나타내고,
Ra는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 XVIII의 화합물은 펩티드 커플링 기술에 따라, 예를 들면 화학식 I의 화합물에 대해 상기한 방법과 유사한 형태로 제조될 수 있다. 화학식 XVII 및 XIX의 화합물은 시판되고, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 공지의 기술을 사용하여 입수할 수 있다.
보호기의 사용에 대해서는 문헌['Protective Groups in Organic Chemistry', 발행처: J W F McOmie, Plenum Press(1973)] 및 ['Protective Groups in Organic Synthesis', 제2판, T W Greene ＆ P G M Wutz, Wiley-Interscience(1991)]에 충분히 기재되어 있다.
또한, 화학식 I의 화합물의 이와 같은 보호된 유도체(즉, 화학식 Ia의 화합물)가 자체로 제약 활성을 보유하지 않을 지라도, 이들은 비경구 또는 경구 투여되고 이후에 체내에서 신진대사되어 제약적으로 활성인 본 발명의 화합물을 형성할 수 있음을 당업계 숙련자가 이해할 것이다. 즉, 이들 유도체는 "약물 전구체"로 기재될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 모든 약물 전구체가 본 발명의 범위에 포함된다.
약물 전구체로서 특히 유용한 화학식 I의 화합물의 보호된 유도체가 화학식 Ia의 화합물에 포함된다.
화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 호변 이성질체 및 입체 이성질체, 뿐만 아니라 약물 전구체(화학식 I의 화합물의 약물 전구체인 화학식 Ia의 화합물을 포함한다)는 이후에 함께 "본 발명의 화합물"로 명명된다.
의약 및 제약적 용도
본 발명의 화합물은 약학적 활성을 보유하므로 유용하다. 따라서, 이들은 제약물로서 표현된다.
따라서, 본 발명의 다른 측면에 따라 제약으로 유용한 본 발명의 화합물이 제공된다.
특히, 본 발명의 화합물은 그 자체로서 또는 약물 전구체의 경우에, 예를 들면 하기의 시험에서 예증되는 바와 같이 투여 후에 트롬빈의 효능있는 억제제이다.
따라서, 본 발명의 화합물은 트롬빈의 억제가 요구되는 증상에서 유용한 것으로 예상된다.
즉, 인간을 포함하는 동물의 혈액 및 조직에서 혈전증 및 과응고능의 치료 또는 예방에 본 발명의 화합물이 사용된다.
과응고능에 의해 혈전색전 질병이 유도될 수 있음이 공지되어 있다. 과응고능 및 혈전색전 질병에 관련된 언급할 만한 증상으로는 인자 V-돌연변이(인자 V 라이덴(Leiden))과 같은 활성화된 단백질 C 저항증, 및 안티트롬빈 III, 단백질 C, 단백질 S, 헤파린 조인자 II의 선척성 또는 후천성 결핍증이 있다. 과응고능 및 혈전색전 질병에 관련된 것으로 알려진 기타 증상으로는 순환 항인지질 항체(낭창 항응고제), 호모시스테인미(homocysteinemi), 헤파민 유도 혈소판감소증 및 섬유소용해소 결핍증을 들 수 있다. 즉, 본 발명의 화합물이 이들 증상의 치료 및(또는) 예방적 처리 모두에 사용된다.
본 발명의 화합물은 또한 과응고능의 징후없이 바람직하지 않은 과량의 트롬빈이 존재하는 증상, 예를 들면 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질병의 치료에 사용된다.
언급할만한 특정 질병 상태로는 정맥 혈전증 및 폐 색전증, 동맥 혈전증(예를 들면, 심근 경색, 불안정한 협심증, 혈전증에 의한 발작 및 말초 동맥 혈전증) 및 일반적으로 동맥 섬유성 연축 중에 심방으로부터의 또는 경벽 심근 경색 이후에 좌심실로부터의 전신 색전증의 치료적 및(또는) 예방적 처리를 들 수 있다.
더욱이, 본 발명의 화합물은 혈전붕괴, 경피경관혈관성형술(PTA) 및 관상 부행로 작동 이후의 재폐색(즉, 혈전증)의 예방; 및 일반적인 미소수술 및 혈관수술 이후의 재혈전증의 방지에 유용한 것으로 예상된다.
추가의 적용으로는 박테리아, 다수의 외상, 중독 또는 임의의 기타 메카니즘에 기인하는 분산성 혈관내 응고의 치료적 및(또는) 예방적 처리; 혈관 이식조직, 혈관 스텐트, 혈관 카테테르, 기계적 및 생물학적 보결 밸브 또는 임의의 기타 의료용 장치와 같은 신체 내의 이종 면에 혈액이 접할 경우의 항응고 처리; 및 심장-허파 기관을 사용하는 심장혈관 수술 중에 또는 혈액투석 시에서와 같이 신체 외부의 의료 장치와 혈관이 접할 때의 항응고 처리를 들 수 있다.
트롬빈은 응고 과정에 미치는 효과 이외에, 다수의 세포(예를 들면, 호중구, 섬유아세포, 내피세포 및 평활근 세포)를 활성화하는 것으로 공지되어 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 또한 특발성 및 성인 호흡 곤란 증후군, 복사 또는 화학요법에 의한 처리 이후의 폐 섬유증, 폐혈성 쇼크증, 폐혈증; 부종, 급성 또는 만성 아테롬성 경화증, 예를 들면 관상 동맥 질병, 대뇌 동맥 질병, 말초 동맥 질병, 재환류 손상 및 경피경관혈관성형술(PTA) 이후의 협착증을 포함하는(이에 제한되지 않는다) 염증성 반응의 치료 및(또는) 예방적 처리에 유용하다.
트립신 및(또는) 트롬빈을 억제하는 본 발명의 화합물은 또한 췌장염의 처리에 유용하다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 트롬빈의 억제가 필요한 증상에 걸려 있거나 이에 감염되기 쉬운 사람에게 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료 유효량 투여하는 것을 포함하는, 트롬빈의 억제가 필요한 증상의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 화합물은 보통 유리 염기 또는 제약상 허용되는 비독성 유기 또는 무기산 부가염 중 어느 하나의 형태로 활성 화합물을 포함하는 제약 제제의 형태로, 제약상 허용되는 투약 형태로, 경구, 정맥내, 피하, 구강, 직장내, 경피, 경비, 기관내, 기관지내, 임의의 기타 비경구 경로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 처리될 질환 및 환자 및 투여 경로에 따라, 조성물은 다양한 투약량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 다양한 작용 메카니즘을 갖는 임의의 항혈전제, 예를 들면 항혈소판제 아세틸살리실산, 티클로피딘, 클로피도그렐, 트롬복산 수용체 및(또는) 신테타제 억제제, 피브리노겐 수용체 길항제, 프로스타시클린 유사제 및 포스포디에스테라제 억제제 및 ADP 수용체(P2T) 길항제와 함께 조합되고 및(또는) 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 혈전 질병, 특히 심근 경색의 처리에서 조직 프라스미노겐 활성제(천연, 재조합 또는 개질), 스트렙토키나제, 우로키나제, 프로우로키나제, 아니졸화 플라스미노겐-스트렙토키나제 활성제 착물(APSAC), 동물 티약 선 플라스미노겐 활성제 등과 같은 혈전융해제와 조합되고 및(또는) 동시 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 제제가 제공된다.
인간의 치료적 처리에서 본 발명의 화합물의 적합한 일일 투약량은 경구 투여시에 약 0.001-100 mg/kg 체중 그리고 비경구 투여시에 0.001-50 mg/체중이다.
본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 화합물에 비해 보다 효능이 있고, 덜 독성이고, 보다 장시간 작용성이고, 활성 범위가 보다 넓고, 보다 강력하고, 부작용이 보다 덜하고, 보다 쉽게 흡수되거나, 또는 기타 유용한 약물 특성을 가질 수 있다는 이점이 있다.
생물학적 시험
시험 A
트롬빈 응고 시간(TT) 결정
pH 7.4인 완충액 100 μl 및 억제제 용액 100 μl 중에 인간 트롬빈(T 6769, Sigma Chem Co. 제품)을 1분 동안 배양하였다. 이어서, 풀화된(pooled) 정상의 시트레이트화 인간 혈장 100 μl를 부가하고 자동화 장치(KC 10, Amelung)로 응고 시각을 측정하였다.
응고 시간(초 단위)를 억제제 농도에 대해 플롯하고, IC50TT를 내삽법에 의해 측정하였다.
IC50TT는 인간 혈장에 대한 트롬빈 응고 시간을 2배로 되게하는 시험중 억제제의 농도이다.
시험 B
색소 형성 로봇식 분석에 의한 트롬빈 억제율 결정
색소 형성 기질법(chromogenic substrate method)에 따라, 플레토(Plato) 3300 로봇식 미소판 프로세서(스위스 CH-8634 홈브레흐티콘 소재의 Rosys AG)에서, 96 웰의 반부피의 미소역가 플레이트(미국 메사추세츠주 캠브리지 소재의 Costar 제품; Cat No 3690))를 사용하여 트롬빈 억제제 효능을 측정하였다. DMSO(72 μL) 중의 시험 물질의 원료 용액 1 밀리몰/L을 DMSO로 1:3(24 + 48 μL)으로 연속적으로 희석하여 10종의 상이한 농도를 얻었고, 이를 분석 시료로서 분석하였다. 시험 시료 2 μL를 분석 완충액 124 μL, 분석 완충액 중의 색소 형성 기질액(S-2366, 스웨덴 묄른달 소재의 Chromogenix 제품) 및 최종적으로 분석 완충액 모두에서의 α-트롬빈 용액(인간 α-트롬빈, Sigma Chemical Co. 제품)을 부가하고, 시료를 혼합하였다. 최종 분석 농도는, 시험 물질 0.00068 - 13.3 μ몰/L, S-2366 0.30 밀리몰/L, α-트롬빈 0.020 NIHU/mL였다. 40분 동안 37 ℃에서 배양하는 중에 선형 흡수도 증분을 이용하여, 억제제가 없는 바탕값과 비교하여 본 시험 시료에 대힌 퍼센트 억제율을 계산하였다. 트롬빈 활성 50% 억제율을 유발시키는 억제제 농도에 따른 IC50-로봇 수치를 로그 투약량에 대한 % 억제율 곡선으로부터 계산하였다.
시험 C
인간 트롬빈에 대한 억제 상수 K i 결정
코바스 바이오(Cobas Bio) 원심분리 분석기(스위스 바젤 소재의 Roche 제품) 상에서 37 ℃에서 수행하는 색소 형성 기질법을 사용하여 Ki-결정을 수행하였다. 인간 α-트롬빈을 다양한 농도의 시험 화합물로 배양한 후 3종의 다양한 기질 농도에서 잔류 효소 활성을 결정하고 405 nm에서의 광학 흡수도의 변화를 측정하였다.
시험 화합물 용액(100 μL; 보통 BSA 10 g/L를 함유하는 완충액 또는 염수 중)을, BSA(10 g/L)를 함유하는 분석 완충액(0.05 몰/L 트리스-HCl pH 7.4, NaCl로 조절된 이온 강도: 0.15) 중의 인간 α-트롬빈 200 μL(Sigma Chemical Co. 제품)와 혼합하고, 코바스 바이오에서 시료로서 분석하였다. 물 20 μL와 함께 시료 60 μL를 분석 완충액 중의 기질 S-2238(스웨덴 묄른달 소재의 Chromogenix AB 제품) 320 μL에 부가하고, 흡수도 변화(△A/분)를 측정하였다. S-2238의 최종 농도는 16, 24 및 50 μ몰/L이고, 트롬빈의 최종 농도는 0.125 NIH U/ml이었다.
정상 상태 반응 속도를 사용하여 딕손(Dixon) 플롯, 즉 1/(△A/분)에 대한 억제제 농도의 다이아그램을 만들었다. 가역적이고 경쟁적인 억제제에 있어서, 다양한 기질 농도에 대한 데이터 점은 전형적으로 x= -Ki에서 절편된 직선을 형성한다.
시험 D
활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT: Activated Partial Thromboplastin Time)의 결정
풀화된 정상 인간 스트레이트화 혈장에서 스타고(Stago)가 제조한 시약 PTT 자동화 5를 사용하여 APTT를 결정하였다. 혈장에 억제제(혈장 90 μl에 억제제 용액 10 μl)를, 이어서 시약 및 염화칼슘 용액을 부가하고, 시약 제조사의 지시 사항에 따라 응고 분석기 KC10(Amelung 제품)을 사용하여 혼합물 중에서 APTT를 결정하였다. 혈장 내의 억제제 농도에 대해 응고 시간(초 단위)을 플롯하였고, IC50APTT를 내삽법으로 결정하였다.
IC50APTT는 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간을 2배로 하는 인간 혈장 내의 억제제 농도로 정의된다.
시험 E
트롬빈 시간의 생체외 결정
에탄올: 솔루톨(Solutol)TM: 물(5:5:90) 중에 용해된 화학식 I 및 Ia의 화합물의 경구 또는 비경구 투여후 트롬빈의 억제율을, 시험 하루 또는 이틀 전에 경동맥 동맥으로부터 혈액 샘플링을 위해 카테테르를 갖추고 있는 의식이 있는 쥐에 대해 시험하였다. 시트르산나트륨 용액(0.13 몰/L) 1부 및 혈액 9부를 함유하는 플라스틱 듀브에 화합물을 투여한 후 실험 일의 지정 시간에 혈액 시료를 회수하였다. 튜브를 원심분리시켜 혈소판의 열등한 혈장을 얻었다. 하기와 같이 트롬빈 시간을 결정하기 위해 이 혈장을 사용하였다.
시트레이트화 쥐 혈장 100 μl를 0.9 % 간수 용액 100 μl로 희석하고, pH 7.4의 완충액 100 μl 중에 인간 트롬빈(T 6769, 미국의 Sigma Chem Co. 제품)을 부가하여 혈장 응고를 개시하였다. 응고 시간을 자동화 장치(KC 10, 독일의 Amelumg)에서 측정하였다.
화학식 Ia의 화합물을 투여하는 경우, 간수에 용해된 상응하는 "활성" 트롬빈 억제제의 공지된 농도에 대한 풀화된 시트레이트화 쥐 혈장 중의 트로빈 시간의 관계를 나타내는 표준 곡선을 사용하여 쥐 혈장 내의 화학식 I의 적합한 활성 트롬빈 억제제 농도를 측정하였다.
쥐 내의 화학식 I의 활성 트롬빈 억제제의 혈장 농도 측정치를 기준으로 하여(트롬빈 시간 연장이 전술한 화합물에 기인한다는 가정하에서), 화학식 Ia의 상응하는 약물 전구체의 경구 및(또는) 비경구 투여후, 데이터의 능형법 및 무한대의 외삽법을 사용하여 곡선 아래의 영역(AUC(Area Under the Curve)pd)을 계산하였다.
화학식 Ia의 약물 전구체의 경구 또는 비경구 투여후 화학식 I의 활성 트롬빈 억제제의 생체이용률을 다음과 같이 계산하였다:
[(AUCpd/투약량)/(AUC활성,비경구/투약량] x 100
식 중,
"AUC활성,비경구"는 상기한 바와 같이 화학식 I의 상응하는 활성 트롬빈 억제제를 의식이 있는 쥐에 비경구 투여한 후 얻어지는 AUC를 나타낸다.
시험 F
뇨 중 트롬빈 시간의 생체외 결정
에탄올: 솔루톨TM: 물(5:5:90) 중에 용해된 본 발명의 화합물의 경구 또는 비경구 투여후 뇨 내에 분비된 화학식 I의 활성 트롬빈 억제제의 양을, 뇨 중의 트롬빈 시간의 생체외 결정에 의해 측정하였다(트롬빈 시간 연장은 전술한 화합물에 기인한다는 가정하에서).
의식이 있는 쥐를 신진 대사 케이지(cage)에 위치시키고, 본 발명의 화합물을 경구 투여한 후 24 시간 동안 뇨 및 분변을 각각 수집하였다. 하기와 같이 수집된 뇨에 대한 트롬빈 시간을 결정하였다.
풀화된 정상 시트레이트화 인간 혈장(100 μl)을 쥐의 농축 뇨, 또는 그의 간수 희석액으로 1 시간 동안 배양하였다. 이어서, 완충액(pH 7.4; 100 μL) 중에서 인간 트롬빈(T 6769, 미국의 Sigma Chem Co. 제품)를 부가하여 혈장 응고를 개시하였다. 응고 시간을 자동화 장치(KC 10, Amelumg 제품)에서 측정하였다.
쥐의 농축 뇨(또는 그의 간수 희석액) 중에 용해된 전술한 활성 트롬빈 억제제의 공지된 농도에 대한 풀화된 정상 시트레이트화 인간 혈장 중의 트로빈 시간 사이의 관계를 나타내는 표준 곡선을 사용하여 쥐 뇨 내의 화학식 I의 활성 트롬빈 억제제 농도를 추정하였다. 24 시간 동안 쥐 뇨 생성량에 전술한 뇨중 활성 억제제의 평균 농도 측정치를 곱하여, 뇨 중에 분비된 활성 억제제의 양(AMOUNTpd)을 계산할 수 있었다.
약물 전구체의 경구 또는 비경구 투여후 화학식 I의 활성 트롬빈 억제제의 생체이용률을 다음과 같이 계산하였다:
[(AMOUNTpd/투약량)/(AMOUNT활성,비경구/투약량] x 100
식 중,
"AMOUNT활성,비경구"는 상기한 바와 같이 화학식 I의 상응하는 활성 트롬빈 억제제를 의식이 있는 쥐에 비경구 투여한 후 뇨 중에 분비된 양을 나타낸다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예증된다.
일반적인 시험 절차
전기분무 계면을 구비한 핀니건(Finnigan) MAT TSQ 700 3중 4극자 질량 분광계(FAB-MS) 및 전기분무 계면을 구비한 VG 플랫폼 II 질량 분광계(LC-MS) 상에서 질량 스펙트럼을 기록하였다. 각각 300.13, 399.96, 499.82 및 599.94 MHz의1H 주파수 및 각각 75.46, 100.58, 125.69 및 150.88 MHz의13C 주파수에서 작동하는 브루커(BRUKER) ACP 300 및 베리언 유니티(Varian UNITY)와 400, 500 및 600 분광계 상에서1H NMR 및13C NMR 측정을 수행하였다. UV 탐지기(270 내지 290 nm)를 사용하여 10 내지 50 mL/분의 유속으로 역상 칼럼(250 mm, 20 또는 50 mm; 5 내지 7 μM 상 크로마실(Chromasil) C8) 상에서 정제 HPLC를 수행하였다.
출발 물질의 제조
실시예 A
H-Aze-Pab(Z)
(i)Boc-Aze-OH
실온에서 교반하면서 디-tert-부틸 디카르보네이트(13.75 g; 63 밀리몰)을 물(50 mL) 중의 L-아제티딘-2-카르복실산(H-Aze-OH; 5.777 g; 57 밀리몰) 및 Na2CO3(6.04 g; 57 밀리몰)의 혼합물에 부가하였다. 60 시간 후, THF를 진공 상태에서 제거하고 혼합물을 물로 희석하고 2M KHSO4로 산성화시켰다. CH2Cl2로 추출하고 이어서 건조(MgSO4)하고 용매를 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 CH2Cl2: 헥산으로부터 결정화하여 무색 결정 10.87 g(95%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz; CDCl3): δ 4.85-4.7(br s, 1H), 4.0-3.75(m, 2H), 2.65-2.35(m, 2H), 1.4(s, 9H)
(ii)Boc-Aze-Pab(Z)
실온에서, 아세토니트릴(270 mL) 중의 Boc-Aze-OH(10.87 g; 54 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터의 화합물), H-Pab(Z) x HCl(18.31 g; 57 밀리몰; 국제 특허 출원 WO 제94/29336호에 기재된 방법에 따라 제조함) 및 DMAP(9.9 g; 81 밀리몰)의 혼합물에 EDC(13.5 g; 70 밀리몰)을 부가하였다. 16 시간 후, 용매를 진공하에서 제거하고 에틸 아세테이트로 대체하였다. 혼합물을 물 및 시트르산 수용액으로 세척하였다. 유기층을 건조하고(MgSO4) 용매를 진공하에서 제거하여 잔류물을 얻고, CH2Cl2, 톨루엔, 디이소프로필 에테르 및 석유 에테르의 혼합물로부터 결정화하여 Boc-Aze-Pab(Z) 17.83 g을 얻었다.
1H NMR (300 MHz; CDCl3): δ 7.85-7.75(d, 1H), 7.45-7.2(m, 7H), 5.2(s, 2H), 4.7(t, l), 4.6-4.4(m, 2H), 3.95-3.8("q", 1H), 3.8-3.7(q, 1H), 2.5-2.3(m, 2H), 1.4(s, 9H)
(iii)H-Aze-Pab(Z)
Boc-Aze-Pab(Z)(2.44 g; 5.2 밀리몰)을 트리플루오로아세트산(10 mL) 및 CH2Cl2(10 mL)의 혼합물에 용해하였다. 30분 후, 용매 및 트리플루오로아세트산을 진공하에서 제거하고 잔류물을 CH2Cl2중에 용해하였다. 유기상을 NaCO3수용액(10%)로 세척하고 건조하였다(K2CO3). 진공하에서 용매를 제거하여 잔류물을 얻고, CH2Cl2로부터 결정화하여 무색의 결정인 H-Aze-Pab(Z) 1.095 g(57%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz; CD3OD): δ 7.85-7.75(d, 2H), 7.45-7.25(m, 7H), 5.2 (s, 2H), 4.5(s, 2H), 4.3(d, 1H), 3.65(q, 1H), 3.4-3.3(m, 1H), 2.7-2.5(m, 1H), 2.4-2.2(m, 1H)
실시예 B
H-Pic-Pab(Z) x 2 HCl
(i)Boc-Pic-OH
용매로서 디옥산 대신에 THF를 사용하여 엠.보단스즈키(Bodanszky) 및 에이.보단스즈키의 방법("The Practice of Peptide Synthesis")에 따라 제조하였다.
1H NMR (300 MHz; CDCl3): δ 5.0-4.8(br d, 1H), 4.0(br s, 1h), 3.0(br s, 1H), 2.20(d, 1H), 1.65(m, 2H), 1.5-1.3(s+m, 13H)
(ii)Boc-Pic-Pab(Z)
Boc-Pic-OH(2.02 g; 8.8 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터의 화합물), H-Pab(Z) x 1 HCl(2.36 g; 7.4 밀리몰; 국제 특허 출원 WO 제94/29336호에 기재된 방법에 따라 제조함) 및 DMAP(3.9 g; 32 밀리몰)를 CH2Cl2(40 mL)에 용해하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 EDC 1.99 g(10.4 밀리몰)을 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 혼합물을 0.2 M KHSO4용액에 붓고 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기상을 건조하고(Na2SO4) 증발시켰다. 용리액으로 EtOAc:톨루엔 7:3을 사용하여 조생성물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피하여 생성물 1.59 g(44%)를 얻었다.
FAB-MS m/z 495 (M+1)+
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ 7.83(d, 2H), 7.43(d, 2H), 7.36-7.11(m, 5H), 6.52(bs, NH), 5.20(s, 2H), 4.81-4.72(m, 1H), 4.61-4.34(m, 2H), 4.10-3.90(m, 1H), 2.79-2.64(m, 1H), 2.36-2.25(m, 1H), 1.7-1.3(m, 14H)
(iii)H-Pic-Pab(Z) x 2 HCl
Boc-Pic-Pab(Z)(1.59 g; 3.25 밀리몰; 상기 단계 (ii)로부터의 화합물)을 HCl로 포화된 EtOAc 100 mL 중에 용해하였다. 반응 혼합물을 30 분 후에 증발시켜 정량적인 수율로 표제 생성물을 얻었다.
FAB-MS m/z 395 (M+1)+
1H NMR (300 MHz; D2O): δ 7.82(d, 2H), 7.63-7.41(m, 7H), 5.47(s, 2H), 4.69-4.49(δ 4.59, 2H에 집중된 AB-계), 4.03(dd, 1H), 3.52(db, 1H), 3.10(dt, 1H), 2.29(dd, 1H), 2.08-1.61(m, 5H)
실시예 C
H-Aze-Pig(Z) x 2 HCl
(i)Boc-Aze-Pig(Z)
실온에서, Boc-Aze-OH(1.03 g; 5.12 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터의 화합물)를 아세토니트릴(50 mL)에 용해하고 DMAP(1.57 g, 12.8 밀리몰)을 얻어진 용액에 부가하였다. 이어서, DMF(20 mL) 및 EDC(1.47 g; 7.68 밀리몰) 중의 H-Pig(Z) x 2 HCl(1.86 g; 5.12 밀리몰; 국제 특허 출원 WO 제94/29336호에 기재된 방법에 따라 제조함)을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하고 CH2Cl2(100 mL)로 희석하고 H2O(2 x 30 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조하고(MgSO4) 증발시켰다. CH2Cl2:MeOH(95:5)로 용출된 실리카 겔 칼럼 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 조생성물(3.77 g)을 정제하여 표제 화합물 1.24 g(51%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ7.27-7.43(m, 5H), 5.12(s, 2H), 4.60-4.67(t, 1H), 4.16-4.26(d, 2H), 3.86-3.95(m, 1H), 3.74-3.82(m, 1H), 3.11-3.30(m, 2H), 2.78-2.89(m, 2H), 2.33-2.52(bs, 2H), 1.71-1.83(m, 3H), 1.44(s, 9H), 1.15-1.29(m, 2H)
(ii)H-Aze-Pig(Z) x 2 HCl
HCl(75 mL)로 포화된 에틸 아세테이트 중의 Boc-Aze-Pig(Z)(1.2 g; 2.53 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터의 화합물)을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물로 희석하고 톨루엔으로 추출하였다. 수성층을 동결 건조시켜 표제 화합물 1.085 g(96%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz; CD3OD): δ 7.32-7.46(m, 5H), 5.28(s, 2H), 4.99-5.05(t, 1H), 4.08-4.16(m, 1H), 3.91-3.99(m, 3H), 3.13-3.25(m, 4H), 2.79-2.88(m, 1H), 2.47-2.57(m, 1H), 1.82-1.96(m, 3H), 1.26-1.40(m, 2H)
실시예 D
(R,S)-Ph-CH(CH 2 OTBDMS)-C(O)-Pro-OH
(i)(R,S)-Ph-CH(CH 2 OTBDMS)-C(O)OTBDMS
(R,S)-트로프산(6.6 g; 0.040 몰)을 DMF(20 mL) 중에 용해하였다. 이미다졸(13.0 g; 0.192 몰) 및 TBDMS-Cl(14.4 g; 0.096 몰)을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. H2O(0.5 L)를 부가하고 혼합물을 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 시트르산 수용액(10%), H2O, NaHCO3수용액 및 H2O로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 증발시켰다. 조 생성물(16 g)을 추가로 정제하지 않고 후속 반응에서 사용하였다.
1H NMR (500 MHz; CDCl3): δ 7.17-7.40(m, 5H), 4.16-4.23(m, 1H), 3.77-3.87 (m, 2h), 0.88-0.92(m, 18H), 0.02-0.29(m, 12H).
(ii)(R,S)-PhCH(CH 2 OTBDMS)-C(O)OH
(R,S)-PhCH(CH2OTBDMS)-C(O)OTBDMS(16.0 g; 0.040 몰; 상기 단계 (i)로부터의 화합물), K2CO3(14.0 g; 0.10 몰), MeOH(400 mL) 및 H2O(150 mL)의 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 농축 후 물 층을 에테르로 추출하였다. pH를 시트르산으로 조절하고 수성층을 다시 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 H2O로 세척하고, 건조하고, 증발시켜 표제 화합물 9.7 g(87%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz; CDCl3): δ 7.20-7.40(m, 5H), 4.05-4.20(m, 1H), 3.75-3.90(m, 2H), 0.85(s, 9H), 0.00-0.10(m, 6H)
(iii)(R,S)-PhCH(CH 2 OTBDMS)-C(O)-Pro-OBn
아세토니트릴(20 mL) 중의 (R,S)-PhCH(CH2OTBDMS)-C(O)OH(2.01 g; 7.2 밀리몰; 상기 단계 (ii)로부터의 화합물), 프롤린 벤질에스테르 히드로클로라이드(1.85 g; 7.6 밀리몰) 및 DMAP(1.41 g, 11.5 밀리몰)의 용액에 EDC(유리 염기; 1.45 mL; 8.4 밀리몰)을 실온에서 부가하였다. 18 시간 후, 용매를 진공하에서 제거하고, 용리액으로 에틸 아세테이트:톨루엔(2:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 조생성물을 플래시 크로마토그래피하여 생성물 2.7 g(80%)을 얻었다.
(iv)(R,S)-PhCH(CH 2 OTBDMS)-C(O)-Pro-OH
(R,S)-PhCH(CH2OTBDMS)-C(O)-Pro-OBn(2.6 g; 5.56 밀리몰; 상기 단계 (iii)로부터의 화합물)을 에탄올(100 mL) 중에 용해하고 Pd/C(10%; 0.29 g)를 부가하였다. 혼합물을 3시간 동안 대기압에서 수소처리하였다. 여과후 용액을 증발시켰다. 표제 화합물의 수율은 1.7 g(81%)였다.
1H NMR (300 MHz; CDCl3): δ 7.15-7.40(m, 5H), 4.45-4.65(m, 1H), 4.15-4.30(m, 1H), 3.85-3.95(m, 1H), 3.55-3.80(m, 2H), 3.25-3.40(m, 1H), 2.30-2.40(m, 1H), 1.75-2.10(m, 3H), 0.75-0.90(m, 9H), -0.20-0.05(m, 6H)
13C NMR (75.5 MHz; CDCl3) 아미딘 및 카르보닐 탄소: 174.00, 172.63
실시예 E
(R,S)-3-히드록시-2-(3-메톡시페닐)-프로피온산
(i)(R,S)-3-히드록시-2-(3-메톡시페닐)-피로피온산 에틸에스테르
에탄올 중의 3-옥소-2-(3-메톡시페닐)-프로피온산 에틸에스테르(0.067 g; 0.3 밀리몰; 문헌[J. Org. Chem.54, 3831(1989)]에 기재된 방법에 따라 제조)의 용액에 NaBH4(2 당량)을 70 ℃에서 부가하였다. 2 시간 동안 70 ℃에서 4 시간 동안 -5 ℃에서 교반한 후, 물을 부가하고 반응 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 간수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 농축하여 표제 화합물을 얻었다.
(ii)(R,S)-3-히드록시-2-(3-메톡시페닐)-피로피온산
상기 단계 (i)로부터의 (R,S)-3-히드록시-2-(3-메톡시페닐)-프로피온산 에틸에스테르를 THF:물(1:1) 중에 용해하였다. LiOH x H2O(2 당량)을 부가하고 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 건조하고(MgSO4) 농축하여 추가의 정제없이 처리 단계에서 사용되는 3-히드록시-2-(3-메톡시페닐)-프로피온산을 얻었다.
LC-MS m/z 195 (M-1)-
1H NMR (400 MHz; CD3OD): δ 6.73-6.79(m, 1H), 6.34-6.46(m, 3H), 3.57-3.66(m, 1H), 3.30(s, 3H), 3.22-3.29(m, 2H)
실시예 F
(R,S)-3-히드록시-2-(3,4-디메톡시페닐)프로피온산
3-옥소-2-(3,4-디메톡시페닐)-프로피온산 에틸 에스테르로 출발하여 상기 실시예 E에 기재된 방법으로 제조하였다.
LC-MS m/z 225 (M-1)-
1H NMR (400 MHz; CD3OD): δ 6.84-6.95(m, 3H), 4.01-4.10(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.65-3.73(m, 2H)
실시예 G
(R,S)-3-히드록시-2-(2-나프틸)프로피온산
3-옥소-2-(2-나프틸)-프로피온산 에틸 에스테르로 출발하여 상기 실시예 E에 기재된 방법으로 제조하였다.
LC-MS m/z 215 (M-1)-
1H NMR (400 MHz; CD3OD): δ 7.77-7.85(m, 4H), 7.41-7.50(m, 3H), 4.14-4.22(m, 1H), 3.89-3.95(m, 1H), 3.80-3.87(m, 1H).
실시예 H
(R,S)-3-히드록시-2-(3,5-디메틸페닐)프로피온산
3-옥소-2-(3,5-디메틸페닐)-프로피온산 에틸 에스테르로 출발하여 상기 실시예 E에 기재된 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz; CD3OD): δ 6.94(s, 1H); 6.89(s, 2H); 4.13(dd, 1H); 3.80(m, 2H); 2.3(s, 6H)
실시예 I
(R,S)-3-히드록시-2-(3-트리플루오로메틸페닐)프로피온산
3-옥소-2-(3-트리플루오로메틸페닐)프로피온산 에틸 에스테르로 출발하여 상기 실시예 E에 기재된 방법으로 제조하였다.
LC-MS m/z 233(M-1)-
실시예 J
(R,S)-3-히드록시-2-(3-히드록시페닐)프로피온산
3-옥소-2-(3-히드록시페닐)프로피온산 에틸 에스테르로 출발하여 상기 실시예 E에 기재된 방법으로 제조하였다.
LC-MS m/z 181(M-1)-
실시예 K
(R,S)-3-히드록시-2-(3-플루오로페닐)프로피온산
3-옥소-2-(3-플루오로페닐)프로피온산 에틸 에스테르로 출발하여 상기 실시예 E에 기재된 방법으로 제조하였다.
LC-MS m/z 183(M-1)-; FAB-MS m/z 185(M+1)+
실시예 L
(R,S)-3-히드록시-2-(3-클로로페닐)프로피온산
3-옥소-2-(3-클로로페닐)프로피온산 에틸 에스테르로 출발하여 상기 실시예 E에 기재된 방법으로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz; CDCl3): δ 7.34-7.30(m, 3H); 7.21(dt, 1H); 5.67(b, 2H); 4.15(dd, 1H); 3.87(m, 2H).
실시예 M
3-히드록시-2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)프로피온산
3-옥소-2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)프로피온산 에틸 에스테르로 출발하여 상기 실시예 E에 기재된 방법으로 제조하였다.
LC-MS m/z 301(M-1)-
실시예 N
3-히드록시-2-(3-메톡시-5-메틸페닐)-프로피온산
(i)3-브로모메틸-5-메틸아니졸
CCl4중의 3,5-메틸아니졸(13.6 g; 0.1 몰), NBS(17.8 g, 0.1 몰) 및 AIBN(1.1 g; 6.7 밀리몰)의 혼합물을 2 시간 동안 환류하였다. 얻어진 혼합물을 냉각하고 여과하고 증발시켰다. 약 20%의 출발 물질을 함유한 조생성물을 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ6.82(s, 1H); 6.77(s, 1H); 6.68(sm, 1H); 4.47(s, 2H); 3.82(s, 3H); 2.37(s, 3H)
(ii)3-메톡시-5-메틸페닐아세토니트릴
DMSO(25 mL) 중의 3-브로모메틸-5-메틸아니졸(17 g; 0.008 몰; 상기 단계(i)로부터의 생성물) 용액에 NaCN(8.2 g; 0.16 몰)을 부가하였다. 시아나이드의 부가시에 매우 승온되는 혼합물을 방치하여 1 시간에 걸쳐서 실온으로 냉각하였다. 이어서, CH3CN(25 mL)을 부가하고, 혼합물을 1 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물(200 mL)을 부가하고, 얻어진 용액을 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 물로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하여 황색 오일인 부표제 생성물 9 g(70%)을 얻고, 이 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (300 MHz; CDCl3): δ 6.74(s, 1H); 6.67(2s, 2H); 3.79(s, 3H); 3.68(s, 2H); 2.33(s, 3H).
(iii)3-메톡시-5-메틸페닐아세트산
물: i-PrOH(2:1) 150 mL 중의 3-메톡시-5-메틸페닐아세토니트릴(9 g; 0.06 몰; 상기 단계 (ii)로부터의 화합물) 및 KOH(17 g; 0.3 몰) 용액을 120℃에서 철야로 이어서 2일 동안 실온에서 고압솥에서 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고 에테르로 추출하였다. 수성상을 산성화하고 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 물로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 EtOH 중에 용해하고, 활성탄으로 처리하고, 여과하고, 증발시켜 황색 결정인 부표제 화합물 8.1 g(80%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz; CDCl): δ 6.68(s, 1H); 6.63(s, 2H); 3.78(s, 3H); 3.58(s, 2H); 2.31(s, 3H)
(iv)메틸-3-메톡시-5-메틸페닐아세트산
EtOH(100 mL) 중의 3-메톡시-5-메틸페닐아세트산(8.1 g; 0.045 몰; 상기 단계 (iii)로부터의 화합물)의 용액에 진한 H2SO4를 부가하고, 용액을 40 시간 동안 정치하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 조생성물을 물 및 에테르 간에 분배하였다. 유기층을 NaHCO3수용액 및 물로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 증발시켜 갈색 오일인 부표제 생성물 8.0 g(85%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz; CDCl): δ 6.71(s, 1h); 6.65(s, 1H) 6.64(s, 1H); 4.16(q, 2H); 3.79(s, 3h); 3.55(s, 2H); 2.23(s, 3H); 1.27(t, 3H)
(v)에틸 3-옥소-2-(3-메톡시-5-메틸페닐)프로피오네이트
에테르(75 mL) 중의 에틸 3-메톡시-5-메틸페닐아세테이트(3.0 g; 14 밀리몰; 단계 (iv)로부터의 화합물) 및 에틸 포르메이트(1.9 g; 26 밀리몰)의 용액에 Na(0.39 g; 17 밀리몰)을 작은 덩어리로 부가하였다. 용액을 0 ℃로 냉각하고 이어서 EtOH(무수; 0.24 mL)를 부가하였다. 얻어진 슬러리가 용해될 때까지 이 슬러리에 에테르(100 mL), EtOH(5 mL) 및 물을 부가하였다. 수성상을 수집하고 pH 2로 산성화하고(HCl 수용액) 에테르로 추출하였다. 유기상을 NaHCO3수용액으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 증발시켜 부표제 화합물 2 g(59%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz; CDCl): δ 12.12(d, 0.5H); 7.31(d, 0.5H); 6.62(bs, 2H); 4.26 (q, 2H); 3.80(s, 3H); 2.35(s, 3H); 1.33(t, 3H)
(vi)에틸 3-히드록시-2-(3-메톡시-5-메틸페닐)-프로피오네이트
MeOH(50 mL) 중의 에틸 3-옥소-2-(3-메톡시-5-메틸페닐)프로피오네이트(1.9 g; 8.1 밀리몰; 단계 (v)로부터의 화합물)의 교반액을 -15 ℃로 냉각하였다. 이어서, NaBH4(0.61 g; 16 밀리몰)을 일부분씩 부가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 15 내지 5 ℃에서 교반하였다. 이어서, 물을 부가하고, 얻어진 혼합물을 농축하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, 건조하고(Na2SO4)를 건조하고, 증발시켜 부표제 화합물 2.0 g(59%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz; CDCl3): δ 6.65(s, 1H); 6.63(s, 1H); 6.58(s, 1H); 4.3-4.05(m, 3H); 3.8(m, 5h); 2.30(s, 3H); 1.32(t, 3H)
(vii)3-히드록시-2-(3-메톡시-5-메틸페닐)-프로피온산
MeOH:H2O(1:1) 200 mL 중의 에틸 3-히드록시-2-(3-메톡시-5-메틸페닐)-프로피오네이트(1.7 g; 7.1 밀리몰; 단계 (vi) 단계로부터의 화합물)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하고, 에테르로 세척하고 산성화하였다. 얻어진 혼합물을 에테르로 2회 추출하고, 합한 유기층을 물로 세척하고, 건조하고(Na2SO4)를 건조하고, 증발시켜 1.47 g(98%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz; CDCl): δ 6.70(s, 1H); 6.66(s, 1H); 6.65(s, 1h); 4.12(dd, 1H); 3.85-3.75(m, 2H); 3.75(s, 3H); 2.32(s, 3H)
실시예 O
(R,S)-3-히드록시-2-(2,5-디메톡시페닐)-프로피온산
3-옥소-2-(2,5-디메톡시페닐)프로피온산 에틸 에스테르로부터 출발하여 상기 실시예 E에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 6.89(d, 1H); 6.85(d, 1H); 6.78(dd, 1H); 4.86(넓음, 2H); 4.14(dd, 1H); 3.98(dd, 1H); 3.78(s, 3H); 3.72(s, 3H); 3.67(dd, 1H)
실시예 P
(R,S)-3-히드록시-2-(3,5-디메톡시페닐)프로피온산
3-옥소-2-(3,5-디메톡시페닐)프로피온산 에틸 에스테르로부터 출발하여 상기 실시예 E에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 6.44(s, 2H); 6.40(s, 1h); 4.13(dd, 1H); 3.85-3.75(m, 2H); 3.75(s, 6H)
실시예 Q
(R,S)-3-히드록시-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피온산
3-옥소-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피온산 에틸 에스테르로부터 출발하여 상기 실시예 E에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 6.78(s, 1H); 6.73(s, 2H); 5.95(s, 2H); 4.08(dd, 1H); 3.78(m, 2H)
실시예 R
(R,S)-3-히드록시-2-(1-나프틸)프로피온산
3-옥소-2-(1-나프틸)프로피온산 에틸 에스테르로부터 출발하여 상기 실시예 E에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
LC-MS m/z 215 (M-1)-1
실시예 S
(R,S)-3-메톡시페닐-CH(CH 2 OTBDMS)COOH
(i)(R,S)-3-메톡시페닐-CH(CH 2 OTBDMS)COOTBDMS
이미다졸(6.7 g; 97.8 몰) 및 TBDMS-Cl(7.4 g; 48.9 밀리몰)을 DMF(20 mL) 중의 (R,S)-3-히드록시-2-(3-메톡시페닐)-피로피온산(4 g; 20.4 밀리몰; 상기 실시예 E(ii)로부터의 화합물) 용액에 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일간 교반하였다. 이어서, 물(0.5 L)을 부가하고 혼합물을 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 시트르산(10%), 물, NaHCO3수용액 및 물로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 증발시켰다. 조생성물(8.53 g; 황색 오일 98%)을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.22(t, 1H); 6.90(d, 1H); 6.88(m, 1H); 6.81(m, 1H); 4.16(t, 1H); 3.80(s, 3H); 3.82-3.72(m, 2H); 0.88(s, 6H); 0.87(s, 6H); 0.22(d, 6H); 0.02(d, 6H)
(ii)(R,S)-3-메톡시페닐-CH(CH 2 OTBDMS)COOH
(R,S)-3-메톡시페닐-CH(CH2OTBDMS)COOTBDMS(8.0 g; 18.8 밀리몰), K2CO3(6.25 g; 45.2 밀리몰), MeOH(120 mL) 및 H2O(40 mL)의 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 농축 후, 수성층을 에테르로 세척하고, 시트르산으로 산성화하고 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 증발시켜 황색 오일인 부표제 생성물 5.0 g(87%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz; CD3OD): δ 7.21(t, 1H); 6.89(s+d, 2H); 6.82(m, 1H); 4.86(b, 2H); 4.13(dd, 1H); 3.76(s, 3H); 3.8-3.7(m, 2H); 0.86(s, 9H); 0.02(d, 6H)
실시예 T
(R,S)-3-히드록시-2-(3-Boc-아미노페닐)프로피온산
(i)3-아미노페닐아세트산 에틸 에스테르
무수 EtOH(20 mL) 중의 m-아미노벤조산(3.0 g; 19.8 밀리몰), 및 진한 H2SO4(2 mL) 용액을 3일 동안 75 ℃에서 가열하였다. 용액을 농축하고, Na2CO3수용액을 부가하고, 혼합물을 에테르(80 mL)로 추출하였다. 유기층을 간수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하여 부표제 화합물 2.9 g(82%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.10(t, 1H); 6.77(d, 1H); 6.62(t, 1H); 6.58(m, 1H); 4.15(q, 2H); 3.65(b, 2H); 3.52(s, 2H), 1.25(t, 3H)
(ii)3-(Boc-아미노)페닐아세트산 에틸 에스테르
THF(50 mL) 중의 3-아미노페닐아세트산 에틸 에스테르(1.9 g; 11 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터의 화합물) 및 Boc2O(2.3 g; 11 밀리몰)을 실온에서 철야 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축하고, HCl 수용액을 부가하였다. 혼합물 수용액을 에테르로 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하여 부표제 생성물 2.5 g(84%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.33(s, 1H); 7.24(dd, 2H); 6.96(m, 1H), 6.50(b, 1H); 4.15(q, 2H); 3.58(s, 2H); 1.53(s, 9H); 1.26(t, 3H)
(iii)2-((3-Boc-아미노)페닐)-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르
무수 에틸 에테르(60 mL) 중의 3-(Boc-아미노)페닐아세트산 에틸 에스테르(2.4 g; 8.6 밀리몰; 상기 단계 (ii)로부터의 화합물) 및 에틸 포르메이트(1.1 g; 15 밀리몰)의 용액에 Na(0.34 g; 15 밀리몰)을 작은 조각으로 부가하였다. 혼합물을 빙조에서 냉각하고, 이후에 무수 EtOH 0.15 mL을 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 이와 같이 형성된 회색 슬러리에 에틸 에테르:EtOH(50:5 mL)를 부가하고, 용액을 일정 시간 동안 교반하고 투명한 황색 용액이 형성될 때까지 물을 부가하였다. 상을 분리하고, 유기상을 H2O로 1회 추출하였다. 수성상을 3% HCl 수용액을 사용하여 pH 2로 산성화하고, 이 순간 백색 침전물이 형성되었다. 소량의 간수를 부가하고 혼합물 수용액을 에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 NaHCO3수용액(10%)으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 증발시켰다. 부표제 생성물(1.7 g; 64%)를 투명한 갈색 오일로서 단리하였고, 이 생성물은 추가의 정제없이 사용하기에 충분한 정도로 순수하였다.
1H NMR (300 MHz; CDCl3): δ 7.4(m, 3H); 7.0(m, 1H); 6.6(b, 1H); 4.3(m, 2H); 1.5(s, 9H); 1.3(m, 3H)
(iv)(R,S)-3-히드록시-2-(3-Boc-아미노페닐)프로피온산
2-((3-Boc-아미노)페닐)-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르(상기 단계 (iii)로부터의 화합물)으로 출발하여 상기 실시예 E에 기재된 방법으로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz; CDCl3): δ7.25(m, 3H); 6.95(d, 1H); 6.55(b, 1H); 4.15(m, 2H); 1.50(s, 9H); 1.20(t, 3H)
실시예 U
(R,S)-3-히드록시-2-(3-(Boc-메틸아미노)페닐)프로피온산
(i)3-(포르밀아미노)페닐아세트산 에틸 에스테르
디이소프로필에테르(150 mL) 중의 3-아미노페닐아세트산 에틸 에스테르(3.0 g; 0.017 몰; 상기 실시예 T(i)로부터의 화합물), 및 포름산(1.5 g; 0.034 몰)의 용액을 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap)으로 철야 환류하였다. 용액을 건조될 정도로 농축하고, 에테르 중에 용해하고 묽은 HCl로 세척하여 잔류하는 출발 물질을 제거하였다. 건조하고(Na2SO4), 농축하여 부표제 화합물 3.1 g(89%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz; CDCl3): δ8.65(d, 1H); 8.40(b, 1H); 7.45(m, 1H); 7.25(m, 1H); 7.05 (m, 2H); 4.15(m, 2H); 3.55(s, 2H), 1.30(m, 3H)
(ii)3-(메틸아미노)페닐아세트산 에틸 에스테르
보란-디메틸술피드 착물(THF 중의 2M; 20 mL)의 용액을 무수 THF(100 mL) 중의 3-(포르밀아미노)페닐아세트산 에틸 에스테르(4.1 g; 0.02 몰; 상기 단계(i)로부터의 화합물)의 빙냉액에 부가하고 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 묽은 HCl에 붓고 혼합물을 15 분 동안 정치한 후, 에테르로 세척하여 반응하지 않은 물질을 제거하였다. 수용액을 알칼리성화하고(NaHCO3) 에테르로(3회) 추출하였다. 합한 유기상을 물로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 증발시켜 부표제 화합물 3.0 g(78%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz; CDCl3) δ 7.10(t, 1H); 6.60(d, 1H); 6.50(m, 2H), 4.10(q, 2H); 3.50(s, 2H); 2.80(s, 3H); 1.20(t, 3H)
(iii)3-(N-Boc-메틸아미노)페닐아세트산 에틸 에스테르
THF(100 mL) 중의 3-(메틸아미노)페닐아세트산 에틸 에스테르(3.0 g; 0.016 몰; 상기 단계 (ii)부터의 화합물) 및 Boc2O(3.4 g; 0.016 몰)의 용액을 실온에서 12일 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 농축하여 부표제 화합물(4.9 g; 정량적인 양)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz; CDCl3): δ 7.25(d, 1H); 7.10(m, 3H); 4.15(q, 2H), 3.60(s, 2H); 3.25(s, 3H); 1.45(s, 9H); 1.25(t, 3H)
(iv) 2-((N-Boc-메틸아미노)페닐)-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르
3-(N-Boc-메틸아미노)페닐아세트산 에틸 에스테르(2.0 g; 6.8 밀리몰; 상기 단계 (iii)부터의 화합물)로부터 상기 실시예 T(iii)에 기재된 방법에 따라 제조하여 부표제 생성물 1.6 g(73%)를 얻었다.
1H-NMR(300 MHz; CDCl3): δ 12.15(d, 0.5H); 7.74(s, 0.5H); 7.25(m, 4H); 4.2(m, 2H); 3.26(s, 3H); 1.46(s, 9H); 1.29(m, 3H)
(v)(R,S)-3-히드록시-2-(3-Boc-아미노페닐)프로피온산
2-((N-Boc-메틸아미노)페닐)-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르(상기 단계 (iv)부터의 화합물)로 출발하여 상기 실시예 E에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
1H-NMR(300 MHz; CDCl3): δ 7.25(m, 1H); 7.15(m, 3H); 7.05(d, 1H); 4.05(m, 1H); 3.80(m, 2H); 1.40(s, 9H)
실시예 V
(R,S)-3-히드록시-2-(3-클로로-5-메틸페닐)프로피온산
(i)3-클로로-5-메틸벤질 브로마이드
CCl4중의 5-클로로-m-크실렌(14.06 g; 0.1 몰), NBS(17.8 g; 0.1 몰) 및 AIBN (1.1 g; 6.7 밀리몰)의 용액을 2 시간 동안 환류하였다. 얻어진 혼합물을 냉각하고, 형성된 고체 물질을 여과에 의해 제거하였다. 농축하여 부표제 화합물(17.9 g; 80%)를 얻었다.
1H-NMR(400 MHz; CDCl3): δ 7.20(s, 1H); 7.11(s, 1H); 7.09(s, 1H); 4.41(s, 2H); 2.34(s, 3H)
(ii)3-클로로-5-메틸페닐아세토니트릴
DMSO(25 mL) 중의 3-클로로-5-메틸벤질 브로마이드(17.6 g; 0.8 몰; 상기 단계 (i)로부터의 화합물) 및 NaCN (8.2 g; 0.16 몰) 용액을 제조하였다. 얻어진 다소 고온의 혼합물을 조금 냉각하고, 이어서 실온에서 1 시간에 걸쳐 교반하였다. 이어서, CH3CN(25 mL)을 부가하고, 1시간 동안 혼합물을 환류하였다. 냉각 후, 물(200 mL)을 부가하고, 얻어진 용액을 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 물로 3회 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 증발시켜 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용되는 부표제 조생성물 16.6 g(80%)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz; CDCl3): δ 7.14(s, 1H); 7.12(s, 1H); 7.04(s, 1H); 3.69(s, 2H); 2.35(s, 3H)
(iii)3-클로로-5-메틸페닐아세트산
물: i-PrOH(2:1) 150 mL 중의 3-클로로-5-메틸페닐아세토니트릴(13.3 g; 상기 단계 (ii)로부터의 화합물) 및 KOH(17 g; 0.3 몰)의 혼합물을 120℃에서 철야로 그리고 이후에 2일 동안 실온에서 고압솥에서 교반하면서 가열하였다. i-PrOH를 증발시키고 잔류물을 pH 2로 산성화시키고(6M HCl) 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물로 2회 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 증발시켜 부표제 화합물 10.4 g(70%)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz; CDCl3): δ 7.09(s, 2H); 6.97(s, 1H); 3.57(s, 2H); 2.18(s, 3H)
FAB-MS m/z 366(M-1)-
(iv)에틸 3-클로로-5-메틸페닐아세테이트
EtOH (25 mL) 중의 3-클로로-5-메틸페닐아세트산(5.0 g; 27.09 밀리몰; 상기 단계 (iii)로부터의 화합물) 및 진한 H2SO4(0.1 mL)의 용액을 철야 환류하였다. 용액을 농축하고, 얻어진 혼합물을 Na2CO3용액(75 mL)에서 처리하였다. 에테르(2 x 75 mL)로 추출한 후, 합한 유기층을 간수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 증발시켜 부표제 화합물 4.92 g(85%)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz; CDCl3): δ 7.07(s, 1H); 7.08(s, 1H); 6.97(s, 1H); 4.15(q, 2H); 3.54(s, 2H); 2.31(s, 3H); 1.25(t, 3H)
(v)에틸 3-옥소-2-(3-클로로-5-메틸페닐)프로피오네이트
무수 에틸 에테르(50 mL) 중에서 에틸 3-클로로-5-메틸페닐아세테이트(4.89 g; 23 밀리몰; 상기 단계 (iv)로부터의 화합물), 에틸 포르메이트(3.3 g; 41.4 밀리몰) 및 Na(0.63 g; 27.6 밀리몰; 작은 덩어리로 부가)로부터 실시예 N(v)에 기재된 방법과 유사하게 제조하여 정치시 천천히 결정화되는 투명한 오일인 부표제 화합물 3.4 g(61%)를 얻었다.
1H-NMR(500 MHz; CDCl3): δ 12.2(b, 1H); 7.28(s, 1H); 7.09(s, 1H); 7.07(s, 1H); 6.94(s, 1H); 4.30(q, 2H); 2.33(s, 3H); 1.30(t, 3H)
FAB-MS m/z 238, 240(M-1)-
(vi)(R,S)-3-히드록시-2-(3-클로로-5-메틸페닐)프로피온산
에틸 3-옥소-2-(3-클로로-5-메틸페닐)프로피오네이트(상기 단계 (v)로부터의 화합물)로 출발하여 상기 실시예 E에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
1H-NMR(400 MHz; CDCl3): δ 7.12(s, 1H); 7.10(s, 1H); 6.98(s, 1H); 4.12(m, 1H); 3.82(m, 2H); 2.30(s, 3H)
실시예 W
(R,S)-3-히드록시-2-(3,5-디메톡시페닐)프로피온산
(i)에틸 3,5-디메톡시페닐아세테이트
EtOH(50 mL) 중의 3,5-디메톡시페닐아세트산(2.0 g; 10 밀리몰) 및 진한 H2SO4(0.2 mL) 용액을 철야 환류하였다. 용액을 농축하고, 얻어진 물질을 NaOH 수용액(1M) 중에 용해하였다. 에테르(2 x 75 mL)로 추출한 후, 합한 유기상을 간수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 증발시켜 부표제 화합물(2.0 g; 88%)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz; CDCl3): δ 6.46(d, 2H); 6.38(t, 1H); 4.17(q, 2H); 3.71(s, 6H); 3.55(s, 2H); 1.27(t, 3H)
(ii)2-(3,5-디메톡시페닐)-3-옥소-프로피온산 에틸에스테르
에틸 3,5-디메톡시페닐아세테이트(2.0 g; 8.9 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터의 화합물)로부터 문헌 [J. Org. Chem.54, 3831 (1989)]에 기재된 방법에 따라 제조하여, 정치시 천천히 결정화되는 투명한 오일인 부표제 생성물 3.4 g(61%)를 수득하였다. 생성물은 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용할 수 있을 정도로 충분히 순수하였다.
1H-NMR(500 MHz; CDCl3): δ 7.25(m, 1H), 6.40(m, 3H); 4.27(q, 2H); 3.75(s, 6H); 1.30(t, 3H)
(iii)(R,S)-3-히드록시-2-(3,5-디메톡시페닐)프로피온산
3-옥소-2-(3,5-디메톡시페닐)프로피온산 에틸 에스테르(상기 단계 (ii)로부터의 화합물)로부터 상기 실시예 E에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
1H-NMR(300 MHz; CDCl3): δ 6.44(s, 2H); 6.39(s, 1H); 4.12(m, 1H); 3.76(m, 8H)
실시예 X
(R,S)-3-히드록시-2-(2-클로로-5-(Boc-아미노)페닐)프로피온산
(i)2-클로로-5-(Boc-아미노)벤질 알코올
THF:DMF(200 mL; 1:1) 중에 5-아미노-2-클로로벤조산(9.0 g; 33 밀리몰)의 빙냉액에 TEA(4.0 g; 40 밀리몰), 이어서 이소부틸 클로로포르메이트(5.4 g; 40 밀리몰; 적가함)를 부가하였다. 이어서, 혼합물을 30 분간 더 교반하고, 형성된 백색 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 -15 ℃로 냉각하고, NaBH4(3.8 g; 100 밀리몰) 및 물(20 mL)을 부가하였다. 15분 후, 물(200 mL)을 부가하고 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 증발 후, 잔류물을 MeOH에 용해하였다. 여과 및 농축에 의해 조생성물을 얻고, 이를 플래시 크로마토그래피(Si-겔, CH2Cl2; MeOH(9:1))에 의해 정제하여 부표제 화합물 7.4 g(87%)를 얻었다.
1H-NMR(500 MHz; CDCl3): δ 7.48(s, 1H); 7.27(m, 2H); 6.58(s, 1H); 4.74(d, 2H); 1.52(s, 9H)
(ii)2-클로로-5-(Boc-아미노)벤질 메실레이트
CH2Cl2(100 mL) 중의 2-클로로-5-(Boc-아미노)벤질 알코올(7.4 g; 29 밀리몰; 상기 단계(i)로부터의 화합물)의 빙냉액에 TEA(2.9 g; 29 밀리몰), 이어서 MsCl(3.3 g, 29 밀리몰; 적가함)을 부가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 얻어진 혼합물을 물에 부었다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하여 부표제 화합물 10 g(100 %)를 얻었다.
1H-NMR(300 MHz; CDCl3): δ 7.50(m, 1H); 7.40(m, 1H); 7.32(s, 1H); 6.55(b, 1H); 5.27(s, 2H); 3.05(s, 3H); 1.50(s, 9H)
(iii)(2-클로로-5-(Boc-아미노)페닐)아세토니트릴
DMSO 중의 2-클로로-5-(Boc-아미노)벤질 메실레이트(상기 단계(ii)로부터의 화합물)의 교반액에 NaCN(2.9 g; 60 밀리몰)을 부가하고, 용액을 실온에서 철야 교반하였다. 혼합물을 물(300 mL)에 붓고, 수현탁액을 에테르(4 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(Si-겔; 헵탄:EtOAc(8:2))한 후, 부표제 화합물 5.2 g(65 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz; CDCl3): δ 7.52(d, 1H); 7.35(m, 2H); 6.50(b, 1H); 3.80(s, 2H); 1.50(s, 9H)
(iv)(2-클로로-5-(Boc-아미노)페닐)아세트산
물:i-PrOH(2:1) 37 mL 중의 (2-클로로-5-(Boc-아미노)페닐)아세토니트릴(5.2 g; 20 밀리몰; 상기 단계 (iii)로부터의 화합물) 용액에 KOH(5 g; 89 밀리몰)를 부가하고, 용액을 철야 환류하였다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 물:THF(50 mL; 1:1) 및 Boc2O를 부가하고, 혼합물을 철야 교반하였다. THF를 증발시키고, 수성상을 에테르(1 x 50 mL)로 세척하고, 묽은 HCl로 산성화하고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하여, 부표제 화합물 2.8 g(50%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz; CDCl3): δ 7.40(b, 1H); 7.26(s, 1H); 7.21(d, 1H); 6.55(b, 1H); 3.77(s, 2H); 1.50(s, 9H)
(v)에틸(2-클로로-5-(Boc-아미노)페닐)아세테이트
아세톤 100 mL 중의 (2-클로로-5-(Boc-아미노)페닐)아세트산(2.8 g; 9.8 밀리몰; 상기 단계 (iv)로부터의 화합물) 용액에 K2CO3(2.1 g, 15 밀리몰)를 부가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 교반 및 환류하면서 EtI(70.6 g; 150 밀리몰)을 부가하였다. 용액을 농축하고, 얻어진 혼합물을 에테르 및 물(1:1; 60 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에테르(30 mL)로 1회 추출하였다. 합한 유기상을 물로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하여 부표제 화합물 3.0 g(98%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz; CDCl3): δ 7.35(b, 1H); 7.25(s, 1H); 7.20(d, 1H); 6.52(b, 1H); 4.15(q, 2H); 3.70(s, 2H); 1.50(s, 9H); 1.25(t, 3H)
(vi)2-(2-클로로-5-(Boc-아미노)페닐)-3-옥소-프로피온산 에틸에스테르
에틸 (2-클로로-5-(Boc-아미노)페닐)아세테이트(3.0 g; 9.6 밀리몰; 상기 단계 (v)로부터의 화합물)로부터 문헌 [J. Org. Chem.54, 3831 (1989)]에 기재된 방법에 따라 제조하여, 추가의 정제없이 사용되기에 충분히 순수한 투명한 갈색 오일인 부표제 생성물 1.6 g(49%)를 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz; MeOD): δ 8.98(b, 0.5H); 7.89(s, 0.5H); 7.25(m, 3H); 4.88(s, 2H); 4.15(q, 2H); 1.45(s, 9H); 1.20(t, 3H)
(vii)(R,S)-3-히드록시-2-(2-클로로-5-(Boc-아미노)페닐)프로피온산
2-(2-클로로-5-(Boc-아미노)페닐)-3-옥소-프로피온산 에틸에스테르(상기 단계 (v)로부터의 화합물)로부터 상기 실시예 E에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
1H-NMR(300 MHz; CDCl3): δ 7.25(m, 4H); 6.70(b, 1H); 4.37(m, 1H); 4.15(b, 1H); 4.05(t, 1H); 3.90(d, 1H); 1.50(s, 9H)
실시예 Y
(R,S)-3-히드록시-2-(3-메틸페닐)프로피온산
(i)2-(3-메틸페닐)-3-옥소-프로피온산 에틸에스테르
에틸 3-메틸페닐아세테이트(3.0 g; 17 밀리몰)로부터 출발하여 문헌 [J. Org. Chem.54, 3831 (1989)]에 기재된 방법에 따라 제조하여, 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용되기에 충분할 정도로 순수한 부표제 화합물 2.5 g(72%)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz; CDCl3): δ 7.25(m, 2H); 7.05(m, 3H); 4.30(q, 2H); 2.40(q, 2H); 1.30(t, 3H)
(ii)(R,S)-3-히드록시-2-(3-메틸페닐)프로피온산
3-옥소-2-(3-메틸페닐)프로피온산 에틸 에스테르(상기 단계 (i)로부터의 화합물)로부터 실시예 E에 기재된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물 1.6 g(80%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz; CDCl3): δ 7.20(m, 1H); 7.05(m, 3H); 4.12(t, 1H); 3.80(m, 2H); 2.32(s, 3H)
실시예 Z
(R,S)-3-히드록시-2-(2,5-디메틸페닐)프로피온산
(i)에틸(2,5-디메틸페닐)아세테이트
EtOH(40 mL) 중에 (2,5-디메틸페닐)아세트산(3.0 g; 18.3 밀리몰) 및 진한 H2SO4(0.1 mL) 용액을 6일에 걸쳐 환류하였다. 용액을 농축하고, 에테르(40 mL)를 부가하고, 얻어진 혼합물을 Na2CO3용액(2 x 25 mL) 및 물(1 x 25 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조하고(MgSO4), 증발시켜 투명한 무색 액체인 부표제 화합물 2.94 g(84%, 순도-97%)를 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz; CDCl3): δ 7.08(d, 1H); 7.02(d, 1H); 7.00(s, 1H); 4.17(q, 2H); 3.61(s, 2H); 2.33(s, 3H); 2.29(s, 3H); 1.28(t, 3H)
(ii)2-(2,5-디메틸페닐)-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르
에틸 (2,5-디메틸페닐)아세테이트(2.92 g; 15 밀리몰; 상기 단계(i)로부터의 화합물)로부터 출발하여 문헌 [J. Org. Chem.54, 3831 (1989)]에 기재된 방법에 따라 제조하여, 갈황색 오일인 부표제 생성물 2.89 g(86%)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz; CDCl3): δ 12.00(d, 1H) 7.10(m, 2H); 6.92(s, 1H); 4.25(b, 2H); 2.33(s, 3H); 2.18(s, 3H); 1.25(t, 3H)
(iii)(R,S)-3-히드록시-2-(2,5-디메틸페닐)프로피온산
3-옥소-2-(2,5-디메틸페닐)프로피온산 에틸 에스테르(2.87 g; 13 밀리몰; 상기 단계 (ii)로부터의 화합물)로부터 실시예 E에 기재된 방법에 따라 백색 분말인 표제 생성물 1.37 g(55%)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz; CDCl3): δ 7.10(d, 1H); 7.01(d, 1H); 7.00(s, 1H); 4.14(m, 2H); 3.73(q, 1H); 2.37(s, 3H); 2.29(s, 3H)
실시예 AA
2-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)-3-히드록시-프로피온산
(i)벤질 4-벤질옥시-3-메톡시페닐아크릴레이트
Cs2CO3(17.88 g; 54.9 밀리몰)을 CH3CN 중의 호모바닐산(2.0 g; 11 밀리몰) 용액에 부가하고, 이후에 BnBr(4.3 g; 24.15 밀리몰)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 철야 환류하고, 하이플로(Hyflo)를 통해 여과하고 농축하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc(100 mL)에 용해하고, 물(30 mL)을 부가하고, 수성층을 분리하였다. 유기상을 시트르산 용액(5%, 1 x 20 mL) 및 간수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 증발시켜 부표제 화합물 4.25 g(정량적인 양)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz; CDCl3): δ 7.43(d, 2H); 7.34(m, 8H); 6.82(d, 2H); 6.74(dd, 1H); 5.33(s, 4H); 3.84(s, 3H); 3.59(s, 2H)
(ii)에틸 2-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)-3-옥소-프로피오네이트
벤질 4-벤질옥시-3-메톡시페닐아세테이트(4.12 g; 11.4 밀리몰; 상기 단계(i)로부터의 화합물)로부터 출발하여 문헌 [J. Org. Chem.54, 3831 (1989)]에 기재된 방법에 따라 제조하여, 표제 생성물 1.4 g(31.5%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 327(M-1)-
1H-NMR(400 MHz; CDCl3): δ 12.03(d, 1H); 7.44(d, 2H); 7.30(m, 5H); 6.85(d, 2H); 6.72(dd, 1H); 5.15(s, 2H); 4.27(q, 2H); 3.88(s, 3H); 1.30(t, 3H)
(iii)에틸 2-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)-3-히드록시-프로피오네이트
MeOH:CH2Cl2(3:1, 20 mL) 중의 에틸 2-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)-3-옥소-프로피오네이트 용액(1.356 g; 3.47 밀리몰; 상기 단계(ii)로부터의 화합물)을 -15 내지 -5 ℃로 냉각하고 NaBH4(0.264 g; 6.95 밀리몰)을 일부분씩 부가하였다. 냉각된 반응 혼합물을 교반하고, 이후에 실온이 되도록 하였다. 물을 부가하고, 혼합물을 부분적으로 농축하였다. EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하고, 유기상을 간수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 증발시켜 부표제 화합물 1.32 g(97.1%)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz; CDCl3): δ 7.42(d, 2H); 7.32(m, 4H); 6.82(m, 2H); 6.74(dd, 1H); 5.13(s, 2H); 4.15(m, 3H); 3.88(s, 3H); 3.78(m, 2H); 1.23(t, 3H)
(iv)2-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)-3-히드록시-프로피온산
THF(12.5 mL) 중에 에틸 2-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)-3-히드록시-프로피오네이트(1.29 g; 3.29 밀리몰; 상기 단계(iii)로부터의 화합물) 용액에, H2O(5 mL) 중의 LiOH(0.273 g; 6.75 밀리몰) 용액을 부가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 부분적으로 농축하고, 물(25 mL)을 부가하고, 혼합물을 2회분의 CH2Cl2로 세척하고, HCl 수용액(2M)으로 산성화하고, 3회분의 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 간수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 증발시켜 황색 분말 10.55 g(정량적인 양, 순도 83.2 %)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz; MeOH): δ 7.41(d, 2H); 7.32(m, 4H); 6.94(d, 2H); 6.82(dd, 1H),; 5.06(s, 2H); 4.04(m, 1H); 3.83(s, 3H), 3.70(m, 2H)
실시예 AB
(R,S)-3-히드록시-2-(3,5-디클로로페닐)프로피온산
(i)3,5-디클로로벤질 알코올
3,5-디클로로벤조산(15.3 g; 80 밀리몰), TEA(8.9 g; 88 밀리몰), i-Bu 클로로포르메이트(12 g; 88 밀리몰) 및 NaBH4(9.0 g; 240 밀리몰)로부터 실시예 X(i)에 기재된 방법에 따라 제조하여 부표제 화합물 10.5 g(74%)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz; CDCl3): δ 7.27(t, 1H); 7.28(d, 2H); 4.68(s, 2H)
(ii)3,5-디클로로페닐아세토니트릴
3,5-디클로로벤질 알코올(10.3 g; 58 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터의 화합물), TEA(6.5 g; 64 밀리몰) 및 MsCl(7.0 g, 61 밀리몰)로부터 실시예 X(ii) 및 X(iii)에 기재된 방법에 따라 제조하여 부표제 화합물 9.6 g(89%)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz; CDCl3): δ 7.37(m, 3H); 3.74(s, 2H)
(iii)3,5-디클로로페닐아세트산
3,5-디클로로페닐아세토니트릴(9.6 g; 52 밀리몰; 상기 단계 (ii)로부터의 화합물) 및 KOH(12.3 g; 220 밀리몰)로부터 실시예 X(iv)에 기재된 방법에 따라 제조하여 부표제 화합물 7.6 g(72%)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz; CDCl3): δ 7.31(t, 1H); 7.20(d, 2H); 3.63(s, 2H)
(iv)에틸 3,5-디클로로페닐아세테이트
3,5-디클로로페닐아세트산(7.5 g, 37 밀리몰; 상기 단계 (iii)로부터의 화합물) 및 진한 H2SO4(0.1 mL)로부터 실시예 T(ii)에 기재된 방법에 따라 제조하여 부표제 화합물 3.0 g(35%)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz; CDCl3): δ 7.28(t, 1H); 7.18(d, 2H); 4.17(q, 2H); 3.56(s, 2H); 1.27(t, 3H)
(v)2-(3,5-(디클로로페닐)-3-옥소-프로피온산 에틸에스테르
에틸 3,5-디클로로페닐아세테이트(3.0 g; 12.9 밀리몰; 상기 단계 (iv)로부터의 화합물)로부터 상기 문헌[J. Org. Chem.54, 3831(1989)]에 기재된 방법에 따라, 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용되기에 충분할 정도로 순수한 투명한 오일인 부표제 생성물 3.0 g(89%)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz; CDCl3): δ 12.20(d, 1H); 7.29(t, 1H); 7.23(d, 2H); 4.32(q, 2H); 1.33(t, 3H)
(vi)(R,S)-3-히드록시-2-(3,5-디클로로페닐)프로피온산
2-(3,5-디클로로페닐)-3-옥소-프로피온산 에틸에스테르(상기 단계(v)로부터의 화합물)로부터 상기 실시예 E에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
1H-NMR(400 MHz; CDCl3): δ 7.34(t, 1H); 7.24(d, 2H); 4.12(dd, 1H); 3.91(dd, 1H); 3.84(dd, 1H)
실시예 AC
(R,S)-3-히드록시-2-(2,3-디메톡시페닐)프로피온산
(i)에틸 2,3-디메톡시페닐아세테이트
무수 EtOH 20 mL 중의 2,3-디메톡시페닐아세트산(2.52 g, 12.8 밀리몰)의 용액에 H2SO4(30 μL)을 부가하고, 용액을 20 시간 동안 환류하였다. 얻어진 용액을 농축하고, 에테르 중에 용해하고, 에테르 용액을 NaHCO3수용액(2 x 30 mL) 및 간수로 세척하고, 건조하고(MgSO4) 농축하여 부표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz; CDCl3): δ 6.99(m, 1H); 6.83(m, 2H); 4.16(q, 2H); 3.85(s, 3H); 3.82(s, 3H); 3.65(s, 2H); 1.25(t, 3H)
(ii)2-(2,3-디메톡시페닐)-3-옥소-프로피온산 에틸에스테르
에틸 2,3-디메톡시페닐아세테이트(2.14 g; 9.5 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터의 화합물)로부터 상기 문헌[J. Org. Chem.54, 3831]에 기재된 방법에 따라, 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용되기에 충분할 정도로 순수한 투명한 녹황색 오일인 부표제 생성물 1.53 g(64%)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz; CDCl3): δ 12.00(d, 1H); 7.19(d, 1H); 7.05(m, 2H); 6.91(m, 2H); 6.74(dd, 1H); 4.24(q, 2H); 3.87(s, 3H); 3.74(s, 3H); 1.24(t, 3H)
(iii)(R,S)-3-히드록시-2-(2,3-디메톡시페닐)프로피온산
2-(2,3-디메톡시페닐)-3-옥소-프로피온산 에틸에스테르(상기 단계 (ii)로부터의 화합물)로부터 상기 실시예 E에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
LC-MS m/z 225(M-1)-
1H-NMR(400 MHz; CDCl3): δ 7.05(t, 1H); 6.87(dd, 1H); 6.82(dd, 1H); 4.15(m, 3H); 3.85(s, 6H); 3.75(m, 1H)
실시예 AD
(R,S)-3-히드록시-2-(3-메톡시-5-클로로페닐)프로피온산
(i)3-메톡시-5-클로로벤즈알데히드
무수 THF(20 mL) 중의 마그네슘 칩(0.20 g; 8.2 밀리몰)에 3,5-디클로로아니졸(1.1 g; 6.8 밀리몰)을 일부분씩 부가하였다. 제1 부가 후, EtBr(0.1 mL)을 부가하여 반응을 개시하였다. 완전히 부가한 후 반응 혼합물을 60 ℃에서 철야 교반하고, 그 후 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, DMF를 부가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 HCl 수용액에 붓고, 농축하고, 에테르(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 물로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하여 부표제 화합물 2.35 g을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz; CDCl3): δ 9.91(s, 1H); 7.43(t, 1H); 7.28(t, 1H); 7.15(t, 1H); 3.87(s, 3H)
(ii)3-메톡시-5-클로로페닐아세트알데히드
3-메톡시-5-클로로벤즈알데히드(2.35 g; 13.8 밀리몰; 상기 단계(i)로부터의 화합물)로부터 출발하여 문헌[P. Weierstahl 등, Liebigs Ann. 1389, (1995)]에 기재된 방법에 따라 제조하여 부표제 화합물 2.0 g(약 54 %)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz; CDCl3): δ 9.71(t, 1H); 6.84(t, 1H); 6.81(t, 1H); 6.64(t, 1H); 3.79(s, 3H); 3.62(s, 2H)
(iii)(3-메톡시-5-클로로페닐)아세트산
3-메톡시-5-클로로페닐아세트알데히드(102 mg; 0.55 밀리몰; 상기 단계(ii)로부터의 화합물) 출발하여 문헌[S. E. de Laszlo 및 P. G. Willard, J. Am. Chem. Soc.107, 199(1985)]에 기재된 방법에 따라 제조하여 부표제 화합물 37 mg(33.6 %)을 얻었다.
LC-MS m/z 199(M-1)-
1H-NMR(400 MHz; CDCl3): δ 6.82(t, 1H); 6.75(t, 1H); 6.62(t, 1H); 3.72(s, 3H); 3.50(s, 2H)
(iv)에틸(3-메톡시-5-클로로페닐)아세테이트
EtOH(25 mL) 중의 3-메톡시-5-클로로페닐아세트산(0.938 g; 4.9 밀리몰; 상기 단계(iii)로부터의 화합물) 및 진한 H2SO4(0.1 mL)의 용액을 철야 환류하였다. 얻어진 혼합물을 농축하고, Na2CO3수용액 75 mL를 부가하였다. 혼합물을 에테르(2 x 75 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 간수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하여 갈색 오일인 부표제 화합물 0.989 g(88.3 %)를 얻었다.
1H-NMR(500 MHz; CDCl3): δ 6.88(t, 1H); 6.81(t, 1H); 6.72(t, 1H); 4.16(q, 2H); 3.79(s, 3H); 3.54(s, 2H); 1.26(t, 4H)
(v)2-(3-메톡시-5-클로로페닐)-3-옥소-프로피온산 에틸에스테르
에틸 (3-메톡시-5-클로로페닐)아세테이트(0.989 g; 4.33 밀리몰; 상기 단계 (iv)로부터의 화합물)로부터 상기 문헌[J. Org. Chem.54, 3831(1989)]에 기재된 방법에 따라, 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용되기에 충분할 정도로 순수한 부표제 생성물 0.347 g(31.3%)을 얻었다.
1H-NMR(500 MHz; CDCl3): δ 12.15(b, 1H); 7.31(s, 1H); 6.86(t, 1H); 6.82(t, 1H); 6.70(t, 1H); 4.30(q, 2H); 3.80(s, 3H); 1.31(t, 3H)
(vi)(R,S)-3-히드록시-2-(3-메톡시-5-클로로페닐)프로피온산
2-(3-메톡시-5-클로로페닐)-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르(상기 단계 (v)로부터의 화합물)로부터 상기 실시예 E에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
1H-NMR(500 MHz; CDCl3): δ 6.89(t, 1H); 6.84(t, 1H); 6.74(t, 1H); 4.12(dd, 1H); 3.83(m, 2H); 3.79(s, 3H)
실시예 AE
(R,S)-3-히드록시 2-(2-메틸-5-메톡시페닐)프로피온산
(i)2-(2-브로모-5-메톡시페닐)-1,3-디옥솔란
톨루엔(300 mL) 중의 2-브로모-5-메톡시벤즈알데히드(5.0 g, 23.2 밀리몰) 용액에 에탄디올(2.16 g, 34.2 밀리몰) 및 p-TsOH(20 mg)을 부가하고, 이후에 혼합물을 12 시간 동안 환류하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각하고, NaHCO3수용액으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하여 부표제 화합물 5.918 g(98%)을 얻었다.
1H-NMR(500 MHz; CDCl3): δ 7.44(d, 1H); 7.16(d, 1H); 6.78(dd, 1H); 6.04(s, 1H); 4.12(m, 4H); 3.80(s, 3H)
(ii)2-(2-메틸-5-메톡시페닐)-1,3-디옥솔란
무수 THF(60 mL) 중의 2-(2-브로모-5-메톡시페닐)-1,3-디옥솔란(5.44 g; 21 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터의 화합물) 용액을 질소 대기하에서 -78 ℃로 냉각하고, n-BuLi(1.4 M; 19.5 mL)을 시린지를 통해 적가하였다. 부가후, 용액을 -78 ℃에서 35분간 교반한 후, MeI(13.41 g; 94.5 밀리몰)을 부가하였다. 얻어진 혼합물을 실온이 되도록 천천히 교반하고, 이후 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고, 에테르로 추출하였다. 유기상을 건조하고(Na2SO4) 농축하여, 갈색 오일인 부표제 화합물 4..25 g(정량적인 양)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 7.12 (d, 1H); 7.08 (d, 1H); 6.81 (dd, 1H); 5.93 (s, 1H); 4.10 (m, 4H); 3.80 (s, 3H); 2.35 (s, 3H)
(iii)2-메틸-5-메톡시벤즈알데히드
THF(60 mL) 및 HCl 수용액(5%; 30 mL) 혼합물 중의 2-(2-메틸-5-메톡시페닐)-1,3-디옥솔란(4.2 g; 21.6 밀리몰; 상기 단계 (ii)로부터의 화합물) 용액을 실온에서 철야 교반하였다. 용액을 농축하고, 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기상을 건조하고(Na2SO4) 농축하여, 암갈색 액체 2.956 g(91%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 10.28 (s, 1H); 7.33 (d, 1H); 7.16 (d, 1H); 7.04 (dd, 1H); 3.84 (s, 3H); 2.60 (s, 3H).
(iv)에틸 (2-메틸-5-메톡시)아세테이트
2-메틸-5-메톡시벤즈알데히드(상기 단계 (iii)로부터의 화합물)로부터 실시예 AD(ii) 내지 AD(iv)에 기재된 절차에 따라 제조하여 부표제 생성물 1.18 g(30%, 3 단계에 걸쳐서)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.08 (d, 1H); 6.77 (d, 1H); 6.73 (dd, 1H); 4.16 (q, 2H); 3.78 (s, 3H); 3.59 (s, 2H); 2.24 (s, 2H); 1.26 (t, 3H)
(v)2-(2-메틸-5-메톡시페닐)-3-옥소-프로피온산 에틸에스테르
에틸 2-메틸-5-메톡시아세테이트(1.16 g; 5.57 밀리몰; 상기 단계 (iv)로부터의 화합물)로부터 출발하여 문헌[J. Org. Chem.54, 3831(1989)]에 기재된 방법으로 제조하여, 추가의 정제없이 사용하기에 충분할 정도로 순수한 부표제 생성물 0.745 g(57%)를 얻었다.
1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 11.97 (d, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.10 (d, 1H); 6.67 (dd, 1H); 4.24 (q, 2H); 3.78 (s, 3H); 2.14 (s, 2H); 1.23 (t, 3H)
(vi)(R,S)-3-히드록시 2-(2-메틸-5-메톡시페닐)프로피온산
2-(2-메틸-5-메톡시페닐)-3-옥소-프로피온산 산 에틸에스테르(상기 단계 (v)로부터의 화합물)로부터 상기 실시예 E에 기재된 방법으로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz; MeOD): δ 7.09 (d, 1H); 6.84 (d, 1H); 6.72 (dd, 1H); 4.03 (m, 2H); 3.73 (s, 3H); 3.64 (dd, 1H); 2.32 (s, 2H)
실시예 AF
(i)트로프산 메틸 에스테르
톨루엔 : CH2Cl2(150 mL; 2:1) 중의 트로프산(5.0 g, 30 밀리몰) 중의 용액에 DBU(4.6 g; 30 밀리몰), 이후에 MeI(4.3 g; 30 밀리몰)을 부가하였다. 혼합물을 철야 교반하고, 물을 부가하고 상을 분리시켰다. 수성상을 에테르로 추출하고, 합한 유기상을 NaHCO3수용액, HCl 수용액 및 물로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하여 부표제 화합물 0.95 g(18%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ 7.25 (m, 5H); 4.25 (m, 1H); 3.88 (m, 2H); 3.73 (s, 3H)
(ii)2-메틸-2-페닐-3-메톡시프로피온산 메틸 에스테르
DMF(10 mL) 중의 트로프산 메틸 에스테르(0.9 g; 5.0 밀리몰; 상기 단계(i)로부터의 화합물)의 냉 용액에 NaH(0.87 g; 20 밀리몰)을 부가하고, 얻어진 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 이후 MeI(2.8 g; 20 밀리몰)을 부가하고, 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 혼합물을 물(200 mL)에 붓고, 얻어진 현탁액을 에테르(4 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 물로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하여 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용되는 조물질 0.70 g(약 65%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ 7.25 (m, 5H); 4.00 (d, 1H); 3.67 (s, 3H); 3.60 (d, 1H); 3.35 (s, 3H); 1.67 (s, 3H)
(iii)(R,S)-2-메틸-2-페닐-3-메톡시프로피온산
MeOH(50 mL) 중의 2-메틸-2-페닐-3-메톡시프로피온산 메틸 에스테르(0.7 g; 3.4 밀리몰; 상기 단계(ii)로부터의 화합물)의 용액에 NaOH 수용액(2M; 50 mL)을 부가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl 수용액으로 산성화하고 에테르(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 물로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하여 부표제 화합물 0.40 g(약 61%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ 7.35 (m, 5H); 4.00 (d, 1H); 3.60 (d, 1H); 3.40 (s, 3H); 1.66 (s, 3H)
실시예 AG
(R,S)-3-히드록시-2-(2-클로로-3-메틸페닐)프로피온산
(i)2-클로로-3-메틸벤조산
아질산나트륨(14.0 mL; 0.2 몰)을 물(200 mL) 및 NaOH 수용액(30%, 24 mL)의 혼합물 중의 2-아미노-3-메틸벤조산(30.2 g; 0.2 몰)의 용액에 부가하였다. 용액을 0 ℃로 냉각하고 교반하면서 진한 HCl(87.6 mL) 및 얼음(100 g)의 혼합물에 적가하였다. 수분동안 교반한 후, 얻어진 용액을 HCl 수용액(23%; 100 g), CuCl(20 g; 0.2 몰) 및 물(40 mL)의 빙냉 혼합물에 부가하였다. 용액을 실온에서 30분간 그리고 100 ℃에서 30분간 교반하고, 냉각하고, 얻어진 침전물을 여과에 의해 단리하고, 물로 세척하고, 철야 건조하여, 백색의 결정질 물질 27.4 g(80.3%)을 얻었다.
LC-MS m/z 169, 171 (M - 1)-
1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 7.79 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.25 (t, 1H); 2.46 (s, 3H)
(ii)2-클로로-3-메틸벤질 알코올
2-클로로-3-메틸벤조산(13.65 g; 0.08 몰; 상기 단계(i)로부터의 화합물)으로부터 실시예 X(i)에 기재된 방법에 따라 제조하여 백색 결정의 부표제 화합물 11.38 g(90.8%)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 7.32 (d, 1H); 7.31 (d, 1H); 7.18 (dd, 1H); 4.78 (d, 2H); 2.40 (s, 3H)
(iii)2-클로로-3-메틸페닐아세토니트릴
2-클로로-3-메틸벤질 알코올(11.3 g; 72.15 몰; 상기 단계(ii)로부터의 화합물)로부터 실시예 X(ii) 및 X(iii)에 기재된 방법에 따라 제조하여 적갈색 고체인 부표제 화합물 11.4 g(93%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.35 (d, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.21 (d, 1H); 3.84 (s, 2H); 2.41 (s, 3H)
(iv)에틸 2-클로로-3-메틸페닐아세테이트
2-클로로-3-메틸페닐아세토니트릴(5.28 g; 32 밀리몰; 상기 단계(iii)로부터의 화합물)으로부터 실시예 T(ii)에 기재된 방법에 따라 제조하여 부표제 화합물 6.3 g (88.2%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.12 (d, 2H); 7.16 (dd, 1H); 4.17 (q, 2H); 3.77 (s, 2H); 2.39 (s, 3H); 1.26 (t, 3H)
(v)2-(2-클로로-3-메틸페닐)-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르
2-클로로-3-메틸페닐아세테이트(6.28 g; 29.53 밀리몰; 상기 단계(iv)로부터의 화합물)으로부터 문헌[J. Org. Chem.54, 3831(1989)]에 기재된 방법에 따라 제조하여 부표제 생성물 5.418 g(76.2%)을 얻었다. 이 생성물은 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용될 정도로 충분히 순수했다.
LC-MS m/z 239,241 (M - 1)-
1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 11.96 (b, 1H); 7.21 (d, 1H); 7.14 (m, 1H); 7.03 (d, 1H); 4.25 (m, 2H); 2.41 (s, 3H0; 1.23 (t, 3H)
(vi)(R,S)-3-히드록시-2-(2-클로로-3-메틸페닐)프로피온산
2-(2-클로로-3-메틸페닐)-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르(5.39 g; 22.39 밀리몰; 상기 단계(v)로부터의 화합물)로부터 상기 실시예 E에 기재된 방법에 따라 제조하여 부표제 화합물 4.03 g(79.8%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.25 (d, 1H); 7.21 (m, 1H); 7.16 (d, 1H); 4.36 (dd, 1H); 4.02 (dd, 1H); 3.74 (dd, 1H); 2.38 (s, 3H)
본 발명의 화합물
실시예 1
(R)- 및 (S)-PhCH(CH 2 OH)-C(O)-Aze-Pab x HCl
(i) (R)- 및 (S)-PhCH(CH 2 OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
DMF 10 ml 중의 (R,S)-트로프산(0.25 g, 1.5 밀리몰), H-Aze-Pab(Z) x 2HCl(0.73 g; 1.7 밀리몰; 상기 실시예 A로부터의 화합물) 및 TBTU(0.53 g; 1.7 밀리몰)의 혼합물을 빙조에서 냉각하였다. DIPEA(0.78 g; 6.0 밀리몰)을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하고, 물 400 mL로 희석하고(NaHCO3를 사용하여 pH를 8로 조절함), 에틸 아세테이트(3 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 NaHCO3수용액(3 x 50 mL) 및 물(1 x 50 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 증발시켰다. 조생성물을 (0.59 g)을 CH2Cl2(300 mL), CH2Cl2: THF(500 mL; 3:1), 및 THF(1750 mL)로 용출된 실리카겔 칼럼(120 g) 상에서 플래시 크로마토그래피하여 정제하였다. 20 mL 분획물를 수집하였다. 분획물 41-54를 농축하여 〉 99:1의 부분입체 이성질체 비로 화합물 1A 150 mg을 얻었다. 분획물 70-90을 농축하여 89 : 11의 부분입체 이성질체 비로 화합물 1B을 얻었다.
화합물 1A:
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.27 (m, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.3-7.1 (m, 10H), 5.49 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.73 (m, 1H), 4.4-4.2 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.23 (m, 1H).
13C NMR(100 MHz; CDCl3) 아미딘 및 카르보닐 탄소: 173.7, 171.0, 168.5, 164.4
화합물 1B:
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.27 (m, 1H, 소수의 부분입체 이성질체/회전 이성질체), 8.14 (m, 1H, 다수의 부분입체 이성질체/회전 이성질체), 7.9-7.7 (m, 2H), 7.5-7.1 (m, 12H), 5.56 (d, 1H), 5.22 (s, 2H, 다수의 부분입체 이성질체/회전 이성질체), 5.20 (s, 2H, 소수의 부분입체 이성질체/회전 이성질체), 4.89 (m, 1H, 다수의 부분입체 이성질체/회전 이성질체), 4.82 (m, 1H, 소수의 부분입체 이성질체/회전 이성질체), 4.6-4.3 (m, 2H), 4.2-4.0 (m, 2H), 3.8-3.6 (m, 3H), 2.48 (n, 1H), 2.38 (m, 1H)
13C NMR(100 MHz; CDCl3), 아미딘 및 카르보닐 탄소: 174.8, 170.8, 168.0, 164.7
(ii) (R)- 또는 (S)-PhCH(CH 2 OH)-C(O)-Aze-Pab x HCl
에탄올 10 mL에 화합물 1A(100 mg; 0.19 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터의 화합물)을 용해하고, 5% Pd/C(52 mg)을 부가하였다. 혼합물을 대기압에서 5 시간 동안 수소처리하였다. 여과 및 증발후, 생성물을 물 5 mL 및 HCl(1 M) 190 μl에 용해하고 HCl(1 M) 190 μL를 부가하였다. 동결 건조 후, 백색 분말인 표제 생성물을 얻었다. 수율은 60 mg(74%)이고, 부분입체 이성질체 비는 99:1이었다.
1H-NMR (400 MHz; D2O): δ 8.75 (m, 1H, 다수의 회전 이성질체), 8.59 (m, 1H, 소수의 회전 이성질체), 7.69 (d, 2H, 다수의 회전 이성질체), 7.63 (d, 2H, 소수의 회전 이성질체), 7.5-7.0 (m, 7 H), 5.10 (m, 1H; HDO-시그널과 중첩되는 동일한 양성자로부터의 다른 시그널), 4.47 (bs, 1H), 4.27 (m, 1H, 다수의 회전 이성질체), 4.17 (1H, 소수의 회전 이성질체), 4.1-3.6 (m, 5H), 2.67 (m, 1H, 소수의 회전 이성질체), 2.40 (m, 1H, 다수의 회전 이성질체), 2.3-2.1 (m, 1H).
13C NMR(75 MHz; D2O), 아미딘 및 카르보닐 탄소 (회전 이성질체): 177.4, 176.4, 175.3, 174.8, 160.0, 157.6.
(iii) (S)- 또는 (R)-PhCHCH 2 OH-C(O)-Aze-Pab x HCl
화학식 1B의 화합물(상기 단계 (i)로부터의 화합물) 50 mg(0.097 밀리몰)로부터 실시예 1(ii)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율은 32 mg(79%)이고, 부분입체 이성질체 비는 83:17이었다.
1H-NMR (400 MHz; D2O): δ 7.8-7.0 (m, 9H), 5.10 (m, 1H, 소수의 부분입체 이성질체/회전 이성질체), 4.83 (m, 1H, 다수의 부분입체 이성질체/회전 이성질체), 4.6-4.2 (m, 3H), 4.1-3.4 (m, 4H), 2.54 (m, 1H, 다수의 부분입체 이성질체/회전 이성질체), 2.39 (m, 1H, 소수의 부분입체 이성질체/회전 이성질체), 2.2-2.1 (m, 1H)
13C NMR(75 MHz; D2O) 아미딘 및 카르보닐 탄소: 176.6, 174.9, 168.9
실시예 2
(R)- 및 (S)-3-메톡시페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
(i) (R)- 및 (S)-3-메톡시페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
DMF 10 ml 중의 (R,S)-3-히드록시-2-(3-메톡시페닐)-프로피온산(0.157 g; 0.8 밀리몰; 상기 실시예 E로부터의 수득물)의 용액에 H-Aze-Pab(Z) x 2HCl(0.387 g; 0.88 밀리몰; 상기 실시예 A로부터의 화합물)을 부가하고 혼합물을 빙조에서 냉각하였다. TBTU(0.283 g; 0.88 밀리몰) 및 DIPEA(0.414 g; 3.20 밀리몰)을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 이이서, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 H2O(100 mL)에 용해하고, 이어서 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 NaHCO3수용액(3 x 25 mL) 및 H2O(25 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 증발시켰다. 조생성물을 CH2Cl2:MeOH(98:2), 에틸 아세테이트, 에틸 아세테이트:EtOH(95:5), 에틸 아세테이트:EtOH(9:1) 및 에틸 아세테이트:EtOH(85:15)로 용출된 실리카겔 칼럼에서 플래시 크로마토그래피하여 정제하였다. 일부 분획물을 농축하여 88:12의 부분입체 이성질체 비로 화학식 2A 177 mg을 얻었다. 다른 분획물을 농축하여 89 : 11의 부분입체 이성질체 비로 화합물 2B 164 mg을 얻었다.
화합물 2A:
1H NMR (500 MHz; CDCl3): δ 8.20-8.27 (m, NH), 7.79-7.85 (m, 2H), 7.18-7.48 (m, 8H), 6.70-6.88 (m, 3H), 5.20-5.24 (m, 2H), 4.84-4.99 (m, 1H), 4.34-4.64 (m, 2H), 3.98-4.16 (m, 2H), 3.56-3.82 (m, 6 H), 2.26-2.70 (m, 2H).
화합물 2B:
1H NMR (500 MHz; CDCl3): δ 8.14-8.21 (m, NH), 7.78-7.88 (m, 2H), 7.18-7.48 (m, 8H), 6.70-6.87 (m, 3H), 5.20-5.24 (m, 2H), 4.86-5.00 (m, 1H), 4.34-4.64 (m, 2H), 4.00-4.16 (m, 2H), 3.58-3.82 (m, 6H), 2.39-2.69 (m, 2H).
(ii) (R)- 또는 (S)-3-메톡시페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
에탄올 7 mL 중의 화합물 2A(0.164 g; 0.30 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터의 화합물)의 용액에 아세트산(0.018 g; 0.30 밀리몰) 및 Pd/C(5%; 0.08 g)을 부가하였다. 반응 혼합물을 대기압에서 4 시간 동안 수소처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(celite)를 통해 여과하고 여과액을 농축하였다. 조생성물을 H2O 중에 용해하고 동결 건조시켜 부분입체 이성질체 비가 88:12인 표제 화합물 128 mg(91%)를 얻었다.
LC-MS m/z 411 (M + 1)+
1H NMR (500 MHz; D2O): δ 7.67-7.85 (m, 2H), 7.25-7.62 (m, 3H), 6.89-7.04 (m, 2H), 6.74-6.83 (m, 1H), 5.16-5.22 (m, 1H), 4.24-4.66 (m, 2H), 3.97-4.19 (m, 3H), 3.64-3.94 (m, 5H), 2.18-2.82 (m, 2H).
(iii) (S)- 또는 (R)-3-메톡시페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
에탄올(7 mL) 중의 화합물 2B(0.142 g; 0.26 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터의 화합물)의 용액에 아세트산(0.016 g; 0.26 밀리몰) 및 Pd/C(5%; 0.07 g)을 부가하였다. 반응 혼합물을 대기압에서 4 시간 동안 수소처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(celite)를 통해 여과하고 여과액을 농축하였다. 조생성물을 H2O 중에 용해하고 동결 건조시켜, 부분입체 이성질체 비가 88:12인 표제 화합물 113 mg(92%)을 얻었다.
LC-MS m/z 411 (M + 1)+
1H NMR (500 MHz; D2O): δ 7.26-7.86 (m, 5H), 6.88-7.04 (m, 2H), 6.75-6.83 (m, 1H), 4.91-4.96 (m, 1H), 4.26-4.68 (m, 3H), 3.96-4.18 (m, 2H), 3.64-3.94 (m, 5H), 2.18-2.70 (m, 2H).
실시예 3
(R,S)-3,4-디메톡시페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
(i) (R,S)-3,4-디메톡시페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
DMF 10 ml 중의 (R,S)-3-히드록시-2-(3-메톡시페닐)-프로피온산(0.23 g; 1.0 밀리몰; 상기 실시예 F로부터의 화합물), H-Aze-Pab(Z) x 2HCl(0.48 g; 1.1 밀리몰; 상기 실시예 A로부터의 화합물) 및 TBTU(0.35 g, 1.1 밀리몰)의 혼합물을 빙조에서 냉각하였다. DIPEA(0.52 g; 4.0 밀리몰)을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 4 일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트:H2O(1:2; 300 mL)로 희석하고, NaHCO3수용액으로 pH를 9로 조절하고, 이어서 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 NaHCO3수용액(3 x 100 mL) 및 물(3 x 125 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 증발시켰다. 조생성물(0.43 g)을 에틸 아세테이트(200 mL), 에틸 아세테이트:EtOH(95:5; 200 mL), 에틸 아세테이트:EtOH(9:1; 200 mL) 및 에틸 아세테이트:EtOH(85:15; 200 mL)로 용출되는 실리카겔 칼럼에서 플래시 크로마토그래피하여 정제하였다. 52 : 48의 부분입체 이성질체 비로 표제 화합물 244 mg(42%)을 얻었다.
FAB-MS m/z 575 (M + 1)+
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.18-8.26 (m, 1H), 8.00-8.08 (m, 1H), 7.76-7.84 (d, 1H), 7.63-7.68 (d, 1H), 7.25-7.47 (m, 6H), 7.02-7.07 (d, 1H), 6.64-6.84 (m, 3H), 5.20 (s, 2H), 4.82-5.00 (m, 1H), 4.40-4.79 (m, 2H), 3.98-4.24 (m, 2H), 3.84-3.87 (m, 6H), 3.53-3.82 (m, 3H), 2.26-2.69 (m, 2H).
(ii) (R,S)-3,4-디메톡시페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
(R,S)-3,4-디메톡시페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (0.095 g; 0.17 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터의 화합물), 아세트산(0.010 g, 0.17 밀리몰) 및 Pd/C(5%, 0.087 g)을 에탄올(10 mL)에 부가하였고, 얻어진 혼합물을 대기압에서 5 시간 동안 수소처리하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 H2O에서 용해하고 동결 건조하여 52:48의 부분입체 이성질체 비로 백색 분말인 표제 화합물 70 mg(85%)을 얻었다.
LC-MS m/z 441 (M + 1)+
1H NMR (400 MHz; D2O): δ 7.29-7.85 (m, 4H), 6.85-7.09 (m, 2H), 6.71-6.81 (m, 1H), 4.90-5.19 (m, 1H), 4.31-4.65 (m, 2H), 3.95-4.28 (m, 3H), 3.62-3.90 (m, 8H), 2.15-2.84 (m, 2H).
실시예 4
(R)- 및 (S)-2-나프틸-CH(CH 2 OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
(i) (R)- 및 (S)-2-나프틸-CH(CH 2 OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
DMF 10 ml 중의 H-Aze-Pab(Z) x 2HCl(0.483 g; 1.1 밀리몰; 상기 실시예 A로부터의 화합물)의 용액을 빙조에서 냉각하였다. (R,S)-3-히드록시-2-(2-나프틸)-프로피온산(0.216 g; 1.0 밀리몰; 상기 실시예 G로부터의 화합물), TBTU(0.353 g; 1.1 밀리몰) 및 DIPEA(0.517 g; 4.0 밀리몰)을 부가하고 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트:H2O의 혼합물에 용해하고, 이어서 에틸 아세테이트(2 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 NaHCO3수용액(3 x 30 mL) 및 H2O(25 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 증발시켰다. 조생성물을 에틸 아세테이트, 에틸 아세테이트:EtOH(95:5) 및 에틸 아세테이트:EtOH(9:1)로 용출되는 실리카 겔 칼럼 상에서 플래시 크로마토그래피하여 정제하였다. 일부 분획물을 농축하여 95 : 5의 부분입체 이성질체 비로 화합물 4A 204 mg(36%)을 얻었다. 다른 분획물을 농축하여 90 : 10의 부분입체 이성질체 비로 화합물 4B 219 mg(39%)을 얻었다.
화합물 4A:
LC-MS m/z 565 (M + 1)+
1H NMR (500 MHz; CDCl3): δ 8.23-8.31 (t, NH), 7.20-7.88 (m, 16H), 5.22 (s, 2H), 4.85-4.92 (m, 1H), 4.44-4.64 (m, 2H), 4.07-4.24 (m, 2H), 3.64-3.92 (m, 3H), 2.21-2.70 (m, 2H).
화합물 4B:
LC-MS m/z 565 (M + 1)+, 587 (M + Na)+
1H NMR (500 MHz; CDCl3): δ 8.13-8.21 (t, NH), 7.20-7.90 (m, 16H), 5.24 (s, 2H), 4.95-5.02 (m, 1H), 4.31-4.65 (m, 2H), 4.09-4.24 (m, 2H), 3.62-3.92 (m, 3H), 2.38-2.76 (m, 2H).
(ii) (R)- 또는 (S)-2-나프틸-CH(CH 2 OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
에탄올(7 mL) 중의 화합물 4A(0.175 g; 0.31 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터의 화합물)의 용액에 아세트산(0.019 g, 0.31 밀리몰) 및 Pd/C(5%, 0.09 g)을 부가하였다. 반응 혼합물을 대기압하에서 4 시간 동안 수소처리하고, 이어서 셀라이트를 통해 여과하고 여과액을 농축하였다. 조생성물을 H2O에 용해하고 동결 건조하여 부분입체 이성질체 비가 95:5인 표제 화합물 136 mg(89%)을 얻었다.
LC-MS m/z 431 (M + 1)+
1H NMR (500 MHz; D2O): δ 7.05-8.00 (m, 11H), 5.14-5.22 (m, 1H), 3.60-4.58 (m, 8H), 2.12-2.81 (m, 2H).
(iii) (S)- 또는 (R)-2-나프틸-CH(CH 2 OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
에탄올(7 mL) 중의 화합물 4B(0.194 g; 0.34 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터의 화합물) 용액에 아세트산(0.021 g; 0.34 밀리몰) 및 Pd/C(5%, 0.09 g)을 부가하였다. 반응 혼합물을 대기압하에서 4 시간 동안 수소처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과액을 농축하였다. 조생성물을 H2O에서 용해하고 동결 건조하여 부분입체 이성질체 비가 90:10인 표제 화합물 151 mg(90%)을 얻었다.
LC-MS m/z 431 (M + 1)+
1H NMR (500 MHz; D2O): δ 7.00-8.00 (m, 11H), 4.92-4.99 (m, 1H), 3.60-4.62 (m, 8H), 2.12-2.83 (m, 2H).
실시예 5
(R)- 및 (S)-PhCH(CH 2 OH)-C(O)-Aze-Pig x HOAc
(i) (R)- 및 (S)-PhCH(CH 2 OH)-C(O)-Aze-Pig(Z)
DMF 10 ml 중의 (R,S)-트로프산(0.132 g; 0.8 밀리몰), H-Aze-Pig(Z) x 2HCl(0.393 g; 0.88 밀리몰; 상기 실시예 C로부터의 화합물) 및 TBTU(0.283 g; 0.88 밀리몰)의 혼합물을 빙냉조에서 냉각하였다. DIPEA(0.414 g; 3.20 밀리몰)을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하고, 물로 희석하고(175 mL, NaHCO3에 의해 pH가 8로 조절됨), 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 NaHCO3수용액(3 x 25 mL) 및 H2O(25 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 증발시켰다. 조생성물(0.895 g)을 CH2Cl2, CH2Cl2:THF(4:1, 1:1, 1:4) 및 CH2Cl2:MeOH(95:5, 9:1)로 용출되는 실리카 겔 칼럼 상에서 플래시 크로마토그래피하여 정제하였다. 일부 분획물을 농축하여 〉99 : 1을 초과하는 부분입체 이성질체 비로 화합물 117 mg을 얻었다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.88-7.95 (bt, NH), 7.21-7.41 (m, 10H), 7.09 (bs, NH), 5.11 (s, 2H), 4.78-4.80 (m, 1H), 4.00-4.38 (m, 4H), 3.58-3.76 (m, 3H), 3.12-3.34 (m, 2H), 2.76-2.97 (m, 3H), 2.46-2.66 (m, 1H), 2.22-2.35 (m, 1H), 1.66-1.78 (m, 2H), 1.22-1.38 (m, 2H).
(나중 분획물을 농축하여 87:13의 부분입체 이성질체 비로 상기 화합물의 에피머 156 mg을 얻었다)
(ii) (S)- 및 (R)-PhCH(CH 2 OH)-C(O)-Aze-Pig x HOAc
(R)- 또는 (S)-PhCH(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)(0.117 g; 0.22 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터의 특징적인 화합물), 아세트산(0.013 g; 0.22 밀리몰) 및 Pd/C(5%; 0.06 g)을 에탄올(5 mL)에 부가하고 혼합물을 2.5 시간 동안 대기압에서 수소 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 H2O에 용해하고 동결 건조하여 〉99 : 1의 부분입체 이성질체 비로 표제 화합물 92 mg(93%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz; D2O; 부분입체 이성질체/회전 이성질체의 존재로 인해 복합화됨): δ 7.14-7.41 (m, 5H), 4.60-5.06 (m, 1H), 3.64-4.09 (m, 7H), 2.78-3.19 (m, 4H), 2.58-2.71 (m, 1H), 2.34-2.45 (m, 1H), 2.03-2.20 (m, 1H), 0.98-1.77 (m, 4H).
13C NMR (100.5 MHz; D2O) 아미딘 및 카르보닐 시그널 175.95, 172.69, 155.85.
실시예 6
(R,S)-PhCH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-(R,S)-Hig x HOAc
(i) (R,S)-PhCH(CH 2 OTBDMS)-C(O)-Pro-(R,S)-Hig(Z)
아세토니트릴 10 mL 중의 (R,S)-PhCH(CH2OTBDMS)-C(O)-Pro-OH(0.38 g; 1.0 밀리몰; 상기 실시예 D로부터의 화합물), (R,S)-H-Hig-Z x 2HCl(0.36 g; 1.0 밀리몰; Boc-(R,S)-Hig(Z)(국제 특허 출원 WO 제94/29336호 참조)을 가스상 HCl(g)과 반응시킨 후 증발 건조하여 제조함) 및 DMAP(0.49 g; 4.0 밀리몰)의 혼합물에 EDC x HCl(0.24 g; 1.25 밀리몰)을 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 H2O(300 mL, pH가 9로 조절됨)에 용해하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 NaHCO3수용액(2 x 150 mL) 및 H2O(3 x 150 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 증발시켜 진행 단계에서 추가의 정제없이 사용되는 부표제 화합물 0.48 g을 얻었다.
(ii) (R,S)-PhCH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-(R,S)-Hig(Z)
TFA (6.5 mL; CH2Cl2중의 10%) 중의 (R,S)-PhCH(CH2OTBDMS)-C(O)-Pro-(R,S)-Hig(Z)(0.265 g; 0.41 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터의 화합물)을 0 ℃에서 30분 간 교반하였다. K2CO3수용액을 사용하여 혼합물의 pH를 9로 조절하고, 이어서 CH2Cl2(3 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 증발시켰다. CH2Cl2(200 mL), CH2Cl2:EtOH(95:5; 200 mL) 및 CH2Cl2:EtOH(9:1; 400 mL)로 용출된 실리카 겔 칼럼(50 g) 상에서 플래시 크로마토그래피하여 조생성물(0.24 g)을 정제하였다. 수율은 표제 화합물 109 mg(50%)이었다.
LC-MS m/z 536 (M + 1)+
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.17-7.45 (m, 10H), 5.06-5.15 (m, 2H), 4.46-4.62 (m, 1H), 3.97-4.21 (m, 2H), 3.08-3.91 (m, 8H), 2.80-2.98 (m, 1H), 1.35-2.30 (m, 9H).
13C NMR (100.5 MHz; CDCl3) 아미딘 및 카르보닐 시그널: 172.72, 171.74, 163.77, 159.14.
(iii) (R,S)-PhCH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-(R,S)-Hig x HOAc
EtOH(10 mL) 중의 (R,S)-PhCH(CH2OH)-C(O)-Pro-Hig-(Z)(0.11 g; 0.21 밀리몰; 상기 단계 (ii)로부터의 화합물), Pd/C(5%; 0.06 g) 및 아세트산(0.012 g, 0.21 밀리몰)의 혼합물을 대기압하에서 4 시간 동안 수소처리하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 증발시켰다. 조생성물을 H2O에 용해하고 동결 건조하여 표제 화합물 78 mg(82%)을 얻었다.
LC-MS m/z 402 (M + 1)+
1H NMR (400 MHz; D2O): δ 7.15-7.45 (m, 5H), 4.20-4.38 (m, 1H), 3.89-4.14 (m, 2H), 3.67-3.81 (m, 2H), 2.70-3.64 (m, 7H), 1.40-2.37 (m, 9H)
13C NMR (75.5 MHz; D2O) 아미딘 및 카르보닐 시그널: 174.90, 173.48, 154.84.
실시예 7
(R)- 및 (S)-2,5-디메톡시페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
(i) (R)- 및 (S)-2,5-디메톡시페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
DMF(10 mL) 중의 H-Aze-Pab(Z) x 2HCl(0.387 g; 0.88 밀리몰)을 빙조에서 냉각하였다. 3-히드록시-2-(2,5-디메톡시페닐)-프로피온산(0.181 g; 0.8 밀리몰), TBTU(0.283 g; 0.88 밀리몰) 및 DIPEA(0.414 g; 3.20 밀리몰)을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고 잔류뮬의 H2O:에틸 아세테이트(2:1; 150 mL) 혼합물에 용해하고, 이어서 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 NaHCO3수용액(3 x 25 mL) 및 H2O(25 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 증발시켰다. 에틸 아세테이트, 에틸 아세테이트:EtOH(99:1), 에틸 아세테이트:EtOH(97:3) 및 에틸 아세테이트:EtOH(95:5)로 용출되는 실리카겔 칼럼 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 조생성물(0.43 g)을 정제하였다. 일부의 분획물을 농축하여 〉 99:1의 부분입체 이성질체 비로 화합물 7A 165 mg을 얻었다. 다른 분획물을 농축하여 93:7의 부분입체 이성질체 비로 화합물 7B 185 mg을 얻었다.
화합물 7A:
LC-MS m/z 575 (M + 1)+, 597 (M + Na)+
1H NMR (500 MHz; CDCl3): δ 8.26-8.36 (m, NH), 7.80-7.87 (d, 2H), 7.24-7.48 (m, 7H), 6.76-6.85 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 4.83-4.90 (m, 1H), 4.43-4.59 (m, 2H), 3.92-4.18 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.58-3.72 (m, 2H), 2.25-2.72 (m, 2H).
화합물 7B:
LC-MS m/z 575 (M + 1)+, 597 (M + Na)+
1H NMR (500 MHz; CDCl3): δ 8.11-8.19 (m, NH), 7.79-7.88 (m, 2H), 7.24-7.48 (m, 7H), 6.68-6.84 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 4.91-4.98 (m, 1H), 4.36-4.67 (m, 2H), 3.99-4.22 (m, 3H), 3.48-3.82 (m, 8H), 2.38-2.95 (m, 2H).
(ii) (R)- 또는 (S)-2,5-디메톡시페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
화합물 7A(0.141 g; 0.25 밀리몰; 상기 단계 (i)으로부터의 화합물)을 EtOH(7 mL)에 용해하였다. 아세트산(0.015 g; 0.25 밀리몰) 및 Pd/C(5%; 0.07 g)을 부가하고 혼합물을 대기압에서 3 시간 동안 수소 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 H2O에 용해하고 동결 건조하여 〉99:1의 부분입체 이성질체 비로 표제 화합물 113 mg(90%)을 얻었다.
LC-MS m/z 441 (M + 1)+
1H NMR (400 MHz; D2O): δ 7.34-7.84 (m, 4H), 6.82-7.14 (m, 3H), 5.06-5.13 (m, 1H), 3.72-4.37 (m, 13H), 2.11-2.86 (m, 2H).
(iii) (R)- 또는 (S)-2,5-디메톡시페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
화합물 5B(0.164 g; 0.286 밀리몰; 상기 단계 (i)으로부터의 화합물)을 EtOH(7 mL)에 용해하였다. 아세트산(0.017 g; 0.286 밀리몰) 및 Pd/C(5%; 0.08 g)을 부가하고 혼합물을 대기압에서 3 시간 동안 수소 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 H2O에 용해하고 동결 건조하여 93:7의 부분입체 이성질체 비로 표제 화합물 130 mg(91%)을 얻었다.
LC-MS m/z 441 (M + 1)+
1H NMR (400 MHz; D2O): δ 7.34-7.86 (m, 4H), 6.78-7.10 (m, 3H), 4.89-4.96 (m, 1H), 3.70-4.68 (m, 13H), 2.16-2.73 (m, 2H).
실시예 8
(R,S)-Ph-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab-OH
(i) (R,S)-Ph-CH(CH 2 OTBDMS)-C(O)-Pro-Pab(Z)
아세토니트릴(7 mL) 중의 (R,S)-Ph-CH(CH2OTBDMS)-C(O)-Pro-OH(0.753 g; 2.0 밀리몰, 상기 실시예 D 참조), H-Pab(Z) x HCl(0.681 g; 2.1 밀리몰), DMAP(0.366 g; 3.0 밀리몰) 및 EDC(500 μL; 2.7 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트:톨루엔(2:1) 및 THF:톨루엔(3:7)으로 용출되는 실리카 겔 칼럼 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. FAB-MS m/z 643 (M + 1)+
1H NMR (300 MHz; CDCl3): δ 6.85-7.85 (m, 14H), 5.15 (s, 2H), 3.15-4.80 (m, 8H), 1.60-2.30 (m, 4H), 0.65-0.90 (m, 9H), -0.80-0.05 (m, 6H).
(ii) (R,S)-Ph-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
CH2Cl2(8 mL) 중의 트리플루오로아세트산 2 mL의 혼합물에 (R,S)-PhCH(CH2OTBDMS)-C(O)-Pro-Pab(Z)(0.345 g; 0.54 밀리몰, 상기 단계 (i) 로부터의 화합물)을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 Na2CO3수용액을 사용하여 pH를 7로 설정하였다. 유기층을 건조하고(Mg2SO4) 증발시켰다. 정제 RPLC로 잔류물을 처리하여 부표제 화합물 111 mg(39 %)를 얻었다.
FAB-MS m/z 529 (M+1)+; LC-MS m/z 527 (M-1)-, 529(M + 1)+, 551 (M+Na)+
1H NMR (400 MHz; CDCl3):δ 7.10-7.86 (m, 14 H), 5.18-5.25 (m, 2 H), 3.05-4.69 (m, 8 H), 1.66-2.28 (m, 4 H).
(iii) (R,S)-Ph-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab-OH
EtOH (4 mL) 중의 히드록시아민 히드로클로라이드(0.206 g; 3.0 밀리몰) 및 트리에틸아민(1.3 mL; 9.3 밀리몰)의 혼합물에 (R,S)-Ph-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)(0.111 g; 0.21 밀리몰, 상기 단계 (ii) 로부터의 화합물)을 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 조생성물을 정제 RPLC로 처리하여 표제 화합물 50 mg(23 %)을 얻었다.
LC-MS m/z 411(M + 1)+, 433 (M + Na)+
실시예 9
(R)- 또는 (S)-3-메톡시페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Aze-Pab-OH
THF 11 mL 중의 히드록시아민 히드로클로라이드(0.083 g; 1.2 밀리몰) 및 TEA(0.405 g; 4.0 밀리몰)의 용액을 35분 동안 초음파처리하였다. (R)- 또는 (S)-3-메톡시페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)(상기 실시예 2(i)로부터의 화합물 2A; 0.109 g; 0.2 밀리몰)의 용액을 부가하고, 혼합물을 40 ℃에서 철야 교반하였다. 용매를 증발시키고 조물질을 CH2Cl2:IPA:HOAc(100:0:0 --〉 90:10:0 --〉 80:20:2)의 기울기로 용출되는 실리카 겔 칼럼 상의 플래시 크로마토그래피, 이어서 HPLC(CH3CN:NH4OAc(0.1 M)(32.5:67.5)에 의해 정제하였다. 동결 건조 후, 백색 분말 38 mg(44%)을 얻었다.
LC-MS m/z 427 (M + 1)+
실시예 10
(S)- 또는 (R)-3-메톡시페닐-CH(CH 2 OH)CO-Pro-Pab(Z)
H-Pro-Pab(Z)(0.5 g; 1.1 밀리몰; 국제 특허 출원 WO 제97/02284호에 기재된 방법에 따라 제조함), 이어서 TBTU(0.353 g; 1.1 밀리몰), 이어서 DIPEA(0.517 g; 4.0 밀리몰)을 DMF 10 mL 중의 (R,S)-3-히드록시-2-(3-메톡시페닐)-프로피온산(0.196 g; 1 밀리몰; 상기 실시예 E(ii)로부터의 화합물)의 용액에 0 ℃에서 부가하였다. 실온에서 4일 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하고 RPLC(CH3CN:H4NOAc(1M)(40:60))에 의해 정제하였다. 분획물을 농축하고 EtOAc로 4회 추출하였다. 이어서, 합한 유기상을 건조하고(Na2SO4), 증발시켜 부분입체 이성질체의 조혼합물을 얻었다. 혼합물(0.84 g)을 RPLC(CH3CN: H4NOAc (1M) (34:66))으로 크로마토그래피하여, 2개의 부분입체 이성질체, 화합물 10A(0.352 g; 83%; 보다 빠르게 움직이는 부분입체 이성질체; 순도 - HPLC에 의해 90.5%) 및 화합물 10B(0.311 g; 74%; 보다 느리게 움직이는 부분입체 이성질체; 순도 - HPLC에 의해 96.9%)를 분리하였다.
화합물 10B:
1H NMR (400 MHz; CDCl3):δ 7.83 (d, 2H); 7.46 (dd, 2H); 7.4-7.3 (m, 8H); 6.84 (dd+s, 3H); 5.23 (s, 2H); 4.62 (dd, 1H); 4.49 (ddd, 2H); 4.03 (dd, 1H); 3.88 (dd, 1H); 3.80(s, 2H); 3.73(dd, 2H); 3.63(m, 1H); 3.2 (m, 1H); 2.3 (m, 1H); 2.1-2.0 (m, 2H); 1.82 (m, 3H); 1.74 (b, 3H)
실시예 11
(S)- 또는 (R)-3-메톡시페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc
EtOH 10 mL 중의 (S)- 또는 (R)-3-메톡시페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)(상기 실시예 10으로부터의 화합물 10B; 10 mg; 0.018 밀리몰)의 산성화된(HOAc; 2.7 mg; 0.045 밀리몰) 용액에 Pd/C (5%; 10 mg)을 부가하였다. 반응 혼합물을 3.5 시간 동안 실온에서 수소처리하였다(1 atm). 용액을 여과하고, 증발시키고 CH3CN:H2O(50:50) 20 mL에 용해하였다. 이 용액을 동결 건조하여 백색 분말인 표제 화합물 10 mg(100%)를 얻었다.
LC-MS m/z 425 (M + 1)+
실시예 12
(R,S)-3-아미노페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc
(i) (R,S)-(3-Boc-아미노페닐)-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
DMF 10 mL 중의 (R,S)-3-히드록시-2-(3-Boc-아미노페닐)프로피온산(0.146 g; 0.8 밀리몰; 상기 실시예 T로부터의 화합물) 용액을 0 ℃로 냉각하였다. H-Pro-Pab(Z) x HCl(0.339; 0.88 밀리몰), TBTU(0.283 g; 0.88 밀리몰) 및 DIPEA(0.414 g; 3.20 밀리몰)을 순서대로 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 4 일 동안 교반하였다. 이어서, DMF를 증발시키고 잔류물을 정제 HPLC(CH3CN; NH4OAc(10%); 42:58)에 의해 정제하였다. CH3CN을 증발시키고 수용액을 동결 건조하여 표제 화합물(187 mg; 43%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz; CDCl3):δ 9.48 (b, 1H); 7.73 (d, 1H); 7.43 (t, 1H); 7.34 (m, 5H); 7.20 (d, 1H); 6.85 (d, 1H); 6.80 (d, 1H); 5.21 (d, 2H); 4.62 (m, 1H); 4.40 (m, 2H); 4.02 (m, 1H); 3.87 (m, 1H); 3.75 (m, 1H); 3.70 (dd, 1H); 3.65 (m, 1H); 3.50 (m, 1H); 3.23 (m, 1H); 2.25 (m, 1H); 1.87 (m, 4H); 1.79 (m, 1H); 1.47 (d, 9H)
(ii) (R,S)-(3-Boc-아미노페닐)-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc
EtOH 10 mL 및 HOAc(10 방울) 중의 (R,S)-(3-Boc-아미노페닐)-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)(270 mg; 0.42 밀리몰; 상기 단계(i)로부터의 화합물) 용액에 Pd/C(10%; 10 mg)를 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 수소처리하였다(1atm). 얻어진 혼합물을 하이플로(Hyflo)를 통해 여과하였다. 용액을 증발시키고, 물을 부가하고, 용액을 동결 건조하여 백색 발포성 물질인 부표제 화합물 214 mg(100%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz; D2O):δ 7.75 (d, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.50 (d, 1H); 7.35 (d, 2H); 7.25 (m, 2H); 7.05 (m, 1H); 4.50 (m, 2H); 4.10 (m, 2H); 3.90 (m, 2H); 1.45 (d, 9H)
(iii) (R,S)-3-아미노페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc
HCl 중의 (R,S)-(3-Boc-아미노페닐)-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab(172 mg; 0.42 밀리몰) 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 생성물을 동결 건조하여 백색 물질인 표제 화합물 153 mg(76%; 순도 94.2%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz; D2O):δ 7.33 (m, 2H); 7.16 (t, 1H); 7.02 (m, 5H); 4.07 (m, 3H); 3.84 (q, 1H); 3.68 (m, 1H); 3.44 (m, 1H); 3.24 (m, 1H); 2.96 (m, 1H); 1.83 (m, 1H); 1.50 (m, 3H)
13C NMR (100 MHz; D2O) 174.6, 174.3 (회전 이성질체 및(또는) 부분입체 이성질체); 172.1, 171.9 (회전 이성질체 및(또는) 부분입체 이성질체); 166.1
실시예 13
(S)- 또는 (R)-3-메톡시페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab-OH
THF 11 mL 중의 히드록시아민 히드로클로라이드(149 mg; 2.15 밀리몰) 및 TEA(725 mg; 7,16 밀리몰)의 용액을 35분 동안 초음파처리하였다. (S)- 또는 (R)-3-메톡시페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)(상기 실시예 10으로부터의 화합물 10B; 200 mg, 0.36 밀리몰)을 부가하고, 혼합물을 40 ℃에서 철야 가열하였다. 용매를 증발시키고, 우선 CH2Cl2:IPA:HOAc(100:0:0 -〉 90:10:0 -〉 80:20:2)의 기울기로 용출되는 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하고, 이어서 RPLC(CH3CN:NH4OAc(0.1 M)(32.5:67.5))에 의해 조생성물을 정제하였다.
LC-MS m/z 441 (M + 1)+
1H NMR (400 MHz; CD3OD):δ 7.64 (d, 2H); 7.38 (d, 2H); 7.27 (t, 1H); 6.93 (m, 2H); 6.87 (m, 1H); 4.47 (s, 3H); 4.14 (dd, 1H); 4.03 (dd, 1H); 3.80 (s, 1H); 3.72 (dd, 1H); 3.38 (dt, 1H); 2.12 (m, 1H); 2.00 (m, 3H); 1.48 (m, 1H)
13C NMR (CD3OD) 아미딘 및 카르보닐 탄소: 174.7; 173.4; 161.5
실시예 14
(S)- 또는 (R)-3-메톡시페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab-OC(O)Et
(i) (R)- 및 (S)-3-메톡시페닐-CH(CH 2 OTBTMS)-C(O)-Pro-Pab(Z)
DMF(100 mL) 중의 (R,S)-3-메톡시페닐-CH(CH2OTBDMS)COOH(3 g; 9.66 밀리몰; 상기 실시예 S로부터의 수득물)의 용액을 빙수에서 냉각하고, H-Pro-Pab(Z)(4.8 g; 10.63 밀리몰; 국제특허출원 WO 제97/02284호에 기재된 방법에 따라 제조함), TBTU(3.4 g; 10.63 mg), 이이서 DIPEA(5.0 g; 38.65 밀리몰)을 부가하였다. 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하고, 용액을 농축하고, 잔류물을 H2O 400 mL 및 EtOAc 200 mL의 혼합물에 용해하였다. 유기층을 분리하고, 수성상을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 NaHCO3수용액(10%)으로 2회, 물로 1회 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 증발시켰다. 조생성물(갈색 고체 6.25 g)을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(EtOAc : EtOH (95:5))에 의해 정제하여 진갈색 오일 4.27 g을 얻었다. 이 물질을 RPLC(CH3CN:NH4OAc(10%) (70:30))에 의해 추가로 정제하여 2개의 부분입체 이성질체, 화합물 14A(1.49 g; 보다 빠르게 이동하는 이성질체) 및 화합물 14B(1.0 g; 보다 느리게 이동하는 이성질체)를 얻었다.
LC-MS m/z 672.6 (M+1)+(라세미체)
(ii) (S)- 또는 (R)-3-메톡시페닐-CH(CH 2 OTBTMS)-C(O)-Pro-Pab-OH
THF(50 mL) 중의 히드록시아민 x HCl(0.43 g; 6.2 밀리몰) 및 TEA(2.1 g; 20.8 밀리몰)의 용액을 2 시간 동안 초음파처리하고, 이후에 화합물 14B(0.70 g; 1.04 밀리몰; 상기 단계(ii)로부터의 수득물)을 부가하였다. 용액을 56 ℃에서 철야 교반하였다. 증발 후, 생성물을 RPLC(CH3CN:NH4OAc(10%)(65:35))로 정제하여 백색 분말인 부표제 화합물 0.396 g(69 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.89 (bt, 1H); 7.49 (d, 2H); 7.25 (d, 2H); 6.90 (s+d, 2H); 6.83 (m, 1H); 4.93 (b, 2H); 4.66 (m, 2H); 4.24 (t, 1H); 4.20 (d, 1H); 3.88 (dd, 1H); 3.81 (s, 3H); 3.74 (m, 2H); 3.34 (m, 1H); 2.38 (m, 1H); 2.10 (m, 1H); 1.82 (m, 2H); 0.83 (s, 9H), -0.05 (d, 6H).
(iii) (S)- 또는 (R)-3-메톡시페닐-CH(CH 2 OTBTMS)-C(O)-Pro-Pab-OC(O)
Et
(S)- 또는 (R)-3-메톡시페닐-CH(CH2OTBTMS)-C(O)-Pro-Pab-OH(130 mg; 0.23 밀리몰; 상기 단계(ii)로부터의 수득물), 피로피온산 무수물(1 g; 7.7 밀리몰) 및 DMAP(9 mg; 0.07 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 35 분 동안 교반하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 증발시켜 황색 오일을 얻고, RPLC(CH3CN:NH4OAc(10%)(70:30))로 정제하여 부표제 생성물 75 mg(52 %)(순도: 99.6 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.66 (d, 2H); 7.62 (t, 1H); 7.33 (d, 2H); 6.90 (d+s, 3H); 6.82 (m, 1H); 5.04 (b, 2H); 4.63 (t, 1H); 4.59 (d, 1H); 4.30 (dd, 1H); 4.23 (t, 1H); 3.88 (dd, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.7 (m, 2H); 3.32 (m, 1H); 2.55 (q, 2H); 2.43 (m, 1H); 2.02 (m, 1H); 1.85 (m, 1H); 1.75 (m, 1H); 1.26 (t, 3H); 0.82 (s, 9H); -0.05 (d, 6H)
(iv) (S)- 또는 (R)-3-메톡시페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab-OC(O)Et
CH2Cl2중의 (S)- 또는 (R)-3-메톡시페닐-CH(CH2OTBTMS)-C(O)-Pro-Pab-OC(O)Et(75 mg; 0.12 밀리몰; 상기 단계(iii)로부터의 화합물)의 빙냉액에 TFA(0.2 mL)을 부가하였다. 용액을 0 ℃에서 35분간 교반하고, 이후에 고상 Na2CO3를 이용하여 용액을 알칼리성으로 하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 수집하고, 세척하고(물), 건조하고(Na2SO4), 증발시켜 조생성물 60 mg을 얻었다. RPLC(CH3CN:NH4OAc(10%)(42:58))로 정제하고 동결 건조한 후, 백색 분말의 표제 생성물 41 mg(67 %)을 얻었다.
LC-MS m/z 497 (M + 1)+
1H NMR (500 MHz; CDCl3): δ 7.66 (d, 2H); 7.34 (d, 2H); 6.83 (dd, 3H); 5.11 (b, 2H); 4.63 (dd, 1H); 4.48 (ddd, 2H); 4.03 (dd, 1H); 3.88 (dd, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.73 (dd, 1H); 3.64 (m, 1H); 3.19 (m, 1H); 2.54 (q, 2H); 2.35 (m, 1H); 2.06 (m, 1H); 1.82 (m, 2H); 1.27 (t, 3H)
실시예 15
(S)- 또는 (R)-3-메톡시페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab-OC(O)CH 3
(i) (S)- 또는 (R)-3-메톡시페닐-CH(CH 2 OTBTMS)-C(O)-Pro-Pab-OC(O)CH 3
(S)- 또는 (R)-3-메톡시페닐-CH(CH2OTBTMS)-C(O)-Pro-Pab-OH(130 mg; 0.23 밀리몰; 상기 실시예 14(ii)로부터의 화합물), 아세트산 무수물(1 mL; 10 밀리몰), 및 DMAP(9 mg; 0.07 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 90분간 교반하였다. 증발후, 조생성물을 RPLC(CH3CN:NH4OAc(10%)(60:40))로 정제하여, 표제 생성물 78 mg(57 %)을 얻었다.
LC-MS m/z 598(M + 1)+
(ii) (S)- 및 (R)-3-메톡시페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab-OC(O)CH 3
CH2Cl2(2.5 mL) 중의 (S)- 또는 (R)-3-메톡시페닐-CH(CH2OTBTMS)-C(O)-Pro-Pab-(OC(O)CH3)(125 mg; 0.21 밀리몰; 상기 단계(i)로부터의 화합물)의 용액에 TFA 0.2 mL를 가하고 혼합물을 실온에서 40분간 교반하고, 이후 용액을 Na2CO3수용액으로 알칼리화하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 물로 1회 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 중발하여, 조생성물 60 mg을 얻었다. RPLC(CH3CN:NH4OAc(10%)(60:40))로 정제하고 동결 건조한 후, 백색 분말인 표제 생성물 36 mg(36 %)을 얻었다.
LC-MS m/z 484 (M + 1)+
실시예 16
(R)- 또는 (S)-3-(메틸아미노)페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab x 2 HCl
(i) (R,S)-((3-Boc-메틸아미노)페닐)-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
DMF(10 mL) 중의 (R,S)-3-히드록시-2-(3-Boc-아미노페닐)프로피온산(0.28 g; 0.95 밀리몰; 상기 실시예 U로부터의 화합물)의 용액을 0 ℃로 냉각하였다. H-Pro-Pab(Z) x HCl(0.46; 0.88 밀리몰), TBTU(0.32 g; 1.0 밀리몰) 및 DIPEA(0.44 g; 3.4 밀리몰)을 순서대로 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 4 일 동안 교반하였다. 이어서, DMF를 증발시키고 잔류물을 제조 HPLC(CH3CN:NH4OAc(10%); (42:58))로 정제하였다. CH3CN을 증발시키고 수용액을 동결 건조하여 부표제 화합물 220 mg(43 %)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz; CDCl3): δ 7.28 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.42 (m, 2H); 7.33 (m, 3H); 7.28 (m, 3H); 7.23 (m, 1H); 7.12 (d, 2H); 5.20 (d, 2H); 4.60 (m, 1H); 4.40 (m, 2H); 4.03 (m, 1H); 3.90 (m, 1H); 3.72 (m, 1H); 3.50 (m, 1H); 3.14 (s, 3H); 2.25 (m, 1H); 1.85 (m, 4H); 1.43 (s, 9H)
(ii) (R)- 및 (S)-((3-Boc-메틸아미노)페닐)-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab
EtOH 10 mL 및 HOAc(10 방울) 중의 (R,S)-((3-Boc-메틸아미노)페닐)-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)(270 mg; 0.42 밀리몰; 상기 단계(i)로부터의 화합물) 용액에 Pd/C(10%; 10 mg)을 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 수소처리하고(1atm), 얻어진 혼합물을 하이플로(Hyflo)를 통해 여과하였다. 용액을 증발시키고, 물을 부가하고, 용액을 동결 건조하여 백색 발포성 물질인 부표제의 조화합물 214 mg(100%)를 얻었다. 조생성물을 RPLC(CH3CN: NH4OAc (0.1M); (32:68))으로 정제하여 부분입체 이성질체를 분리하였다. CH3CN을 증발시키고 수용액을 동결 건조하여 화합물 16A(보다 빠르게 움직이는 부분입체 이성질체) 및 화합물 16B(보다 느리게 움직이는 부분입체 이성질체)를 수득하였다.
화합물 16A
1H NMR (300 MHz; D2O): δ 7.8 (d, 2H); 7.4 (d, 2H); 7.2 (m, 4H); 4.6 (m, 2H); 4.3 (d, 1H); 4.15 (m, 2H); 3.85 (m, 2H); 3.55 (m, 1H); 2.95 (s, 2H); 2.3 (m, 1H); 2.0 (d, 5H); 1.4 (d, 9H)
화합물 16B
1H NMR (300 MHz; D2O): δ 7.8 (d, 2H); 7.5 (d, 2H); 7.3 (m, 4H); 4.5 (m, 2H); 4.4 (d, 1H); 4.1 (m, 2H); 3.8 (m, 2H); 3.4 (m, 1H); 3.2 (s, 2H); 2.2 (m, 1H); 2.0 (d, 5H); 1.4 (d, 9H)
(iii) (R)- 및 (S)-3-(메틸아미노)페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab x HCl
HCl(6 M; 10 mL) 중의 (R)- 또는 (S)-((3-Boc-메틸아미노)페닐)-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab(172 mg; 0.42 밀리몰; 상기 단계(ii)로부터의 화합물 16B) 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 생성물을 동결 건조하여 백색 물질인 표제 화합물 153 mg(76%; 순도 94.2 %)을 얻었다.
FAB-MS m/z 424 (M+1)+
1H NMR (400 MHz; D2O): δ 8.77 (t, 1H); 7.80(d, 2H); 7.72 (d, 1H); 7.63 (t, 1H); 7.54 (d, 2H); 7.50 (m, 2H); 4.55 (m, 2H); 4.46 (m, 2H); 4.46 (dd, 1H); 4.27 (t, 1H); 4.12 (m, 2H); 3.88 (m, 2H); 3.66 (dd 1H); 3.42 (m, 1H); 3.13 (s, 3H); 2.22 (m, 1H); 2.00 (m, 2H); 1.90 (m, 1H)
13C NMR (100 MHz; D2O) 174.6, 171.9, 166.6
실시예 17
(S)-PhCH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab x HCl
(i) (S)-트로프산
포더(G Fodor) 등의 문헌 [Acta Chem. Hung,28, 407 (1961)]에 기재된 절차에 따라 (1R:2R)-(-)-1-p-니트로페닐-2-아미노프로판-1,3-디올(7.85 g; 47 밀리몰)을 사용하여 라세믹 트로프산(10 g; 47 밀리몰)을 용해하여, 표제 화합물 0.25 g(5%)를 얻었다.
〔α〕D 20= -77。; c = 0.5(H2O) (Lit: -72。)
(ii) (S)-PhCH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
CH2Cl2(30 mL) 중의 (S)-트로프산(234 mg; 1.4 밀리몰; 상기 단계 (i)으로부터의 화합물), H-Pro-Pab(Z)(884 mg; 1.95 밀리몰; 국제특허출원 WO 제97/02284호에 기재된 방법에 따라 제조함) 및 TEA(1 mL; 7 밀리몰)의 용액을 제조하고 0 ℃로 냉각하였다. 이어서, HBTU(570 mg; 1.5 밀리몰)을 부가하고 용액을 철야 교반하였다. 이후에, 용매를 증발시키고 조생성물을 RPLC에 의해 정제하여 부표제 생성물 0.50 g(68%)을 얻었다.
LC-MS m/z 527(M-1)-
(iii) (S)-PhCH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab x HCl
Pd/C(10%; 161 mg)와 함께 EtOH(25 mL) 중의 (S)-PhCH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)(220 mg; 0.42 밀리몰; 상기 단계 (i)으로부터의 화합물)의 용액을 대기압하에서 실온에서 18시간 동안 수소처리하였다. 얻어진 용액을 하이플로를 통해 여과하고 증발시켰다. 형성된 고체를 H2O에 용해하고, 2M HCl 수용액 1 mL를 부가하고, 용액을 동결 건조하였다. 백색 고체인 표제 생성물(132 mg, 80 %)을 수득하였다.
LC-MS m/z 394.5(M+1)+
실시예 18
(R,S)-3,5-디메틸페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
(i) (R,S)-3,5-디메틸페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
DMF(10 mL) 중의 (R,S)-3-히드록시-2-(3,5-디메틸페닐)프로피온산(0.155g; 0.8 밀리몰; 상기 실시예 H로부터의 화합물)의 용액을 0 ℃로 냉각하였다. H-Aze-Pab(Z) x 2HCl(0.387 g; 0.88 밀리몰; 상기 실시예 A로부터의 화합물), 이어서 TBTU(0.283 g; 0.88 밀리몰), 이어서 DIPEA(0.414 g; 3.2 밀리몰)을 부가하고, 용액을 실온에서 4일간 교반하였다. 용액을 농축하고, 얻어진 혼합물을 RPLC(CH3CN:NH4OAc(10%)(40:60))에 의해 정제하였다. CH3CN을 증발시키고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조하고(Na2SO4) 증발 건조시켰다. 백색 고체의 부표제 생성물(270 mg; 62%)을 단리하였다.
1H NMR (500 MHz; CDCl3): δ 8.27 (bt, 0.5H); 8.15 (bt, 0.5H); 7.80 (d, 2H); 7.44 (m, 2H); 7.34 (d, 2H); 7.30 (d, 2H); 6.91 (d, 1H); 6.85 (s, 1H); 6.65 (s, 1H); 5.20 (d, 2H); 4.90 (m, 1H); 4.6-4.4 (m, 2H); 4.1-4.0 (m, 2H); 3.8-3.5 (m, 3H); 2.58 (m, 1H); 2.29 (s, 3H); 2.21 (s, 3H)
(ii) (R,S)-3,5-디메틸페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
EtOH(10 mL) 중의 (R,S)-3,5-디메틸페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)(0.229 g; 0.42 밀리몰; 상기 단계(i)로부터의 화합물)의 용액에 아세트산(24 μl) 및 Pd/C(5%, 0.115 g)을 부가하였다. 대기압 및 실온에서 2.5 시간 동안 용액을 수소처리하였다. 혼합물을 하이플로를 통해 여과하고, 얻어진 용액을 농축하고, 최소량의 물에 용해하고 동결 건조하여 백색 고체의 표제 화합물 0.174 g(88%; 순도 93.6%)을 얻었다.
LC-MS m/z 409(M+1)+
실시예 19
(S)- 또는 (R)-3-(트리플루오로메틸)페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab x HCl
(i) (R)- 및 (S)-3-(트리플루오로메틸)페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
DMF(10 mL) 중의 (R,S)-3-히드록시-2-(3-트리플루오로메틸페닐)프로피온산(0.25g; 1.07 밀리몰; 상기 실시예 I로부터의 화합물), H-Pro-Pab(Z)(0.532 g; 1.17 밀리몰; 국제특허출원 WO 제97/02284호에 기재된 방법에 따라 제조함) 및 TBTU(0.377 g; 1.7 밀리몰)을 0℃에서 냉각하고, DIPEA(0.72 g; 4.27 밀리몰)를 부가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 40 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물(400 mL)을 부가하고, pH를 9로 설정하였다(NaHCO3수용액). 얻어진 혼합물을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 간수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 증발시켰다. 정제 HPLC(CH3CN:NH4OAc(0.1 M) (45:55))에 의해 2종의 부분입체 이성질체, 화합물 19A(87 mg; 0.15 mg; 순도 HPLC에 의해 94.4 %); 보다 빠르게 움직이는 부분입체 이성질체) 및 화합물 19B(120 mg; 0.20 mg; 순도 HPLC에 의해 91 %); 보다 느리게 움직이는 부분입체 이성질체)를 얻었다.
LC-MS m/z 597(M + 1)+(2개의 부분입체 이성질체 모두)
(ii) (S)- 또는 (R)-3-(트리플루오로메틸)페닐-CH(CH 2 OH)C(O)-Pro-Pab x HCl
EtOH(10 mL) 중의 (R) 또는 (S)-3-(트리플루오로메틸)페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)(118 mg; 0.20 밀리몰; 상기 단계(i)로부터의 화합물 19B)의 용액 및 HCl 수용액(1M; 0.4 mL)의 용액에 Pd/C(10%)를 부가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 대기하에서 수소처리하였다. 얻어진 혼합물을 하이플로를 통해 여과하고 용액을 증발시켰다. 물을 부가하고 용액을 동결 건조하여 백색 고체인 표제 화합물 66 mg(66.9 %)(순도 94.5%(HPLC))을 얻었다.
LC-MS m/z 463(M + 1)+
실시예 20
(R,S)-3-히드록시페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc
(i) (R,S)-3-히드록시페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
DMF(10 mL) 중의 (R,S)-3-히드록시-2-(3-히드록시페닐)프로피온산(0.146g; 0.8 밀리몰; 상기 실시예 J로부터의 화합물)의 용액을 0℃로 냉각하였다. H-Aze-Pab(Z) x HCl(0.399 g; 0.88 밀리몰; 상기 실시예 A로부터의 화합물), TBTU(0.283 g; 0.88 밀리몰), 및 DIPEA(0.414 g; 3.2 밀리몰)을 부가하고, 용액을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 얻어진 혼합물을 RPLC(CH3CN:NH4OAc(10%) (42:58))에 의해 정제하였다. CH3CN을 증발시키고, 수용액을 동결 건조하였다. 백색 고체인 부표제 생성물(187 mg; 43%)을 단리하였다.
1H NMR (500 MHz; CD3OD):δ 7.82 (d, 2H); 7.41 (m, 3H); 7.34 (m, 2H); 7.25 (d, 1H); 7.13 (t, 1H); 6.78 (s+d, 2H); 6.66 (d, 1H); 5.18 (b, 2H); 4.5 (m, 2H); 4.07 (m, 1H); 3.93 (m, 1H); 3.79 (m, 1H); 3.65 (m, 1H); 3.5-3.3 (m, 2H); 3.30 (s, 1H); 2.2-2.0 (m, 2H); 1.95 (m, 3H); 1.81 (m, 1H)
(ii) (R,S)-3-히드록시페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc
EtOH(10 mL) 중의 (R,S)-3-히드록시페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)(0.173 g; 0.32 밀리몰; 상기 단계(i)로부터의 화합물 )의 용액에 아세트산(18 μl) 및 Pd/C(5%)를 부가하였다. 용액을 3 시간 동안 실온에서 대기압하에서 수소처리하였다. 혼합물을 하이플로를 통해 여과하고, 얻어진 용액을 농축하고, 최소량의 물에서 용해하고, 동결 건조하여 플러피(fluffy) 백색 결정 0.133 g(89 %, 순도 94.2%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 411(M + 1)+
실시예 21
(R)- 또는 (S)-((3-클로로-5-메틸페닐)-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab x HCl
(i) (R)- 및 (S)-((3-클로로-5-메틸페닐)-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
DMF(10 mL) 중의 (R,S)-3-히드록시-2-(3-클로로-5-메틸페닐)프로피온산(0.30g; 1.4 밀리몰; 상기 실시예 V로부터의 화합물)의 용액을 0℃로 냉각하였다. H-Pro-Pab(Z) x HCl(0.70 g; 1.54 밀리몰), TBTU(0.99 g; 1.5 밀리몰) 및 DIPEA(0.94 g; 5.5 밀리몰)을 순서대로 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 이어서, DMF를 증발시키고, 얻어진 혼합물을 물(400 mL)에 붓고, NaHCO310% 수용액으로 pH를 9로 설정하였다. 혼합물 수용액을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기상을 NaHCO310% 수용액, 물, 간수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 농축하였다. 조생성물(0.674 g)을 RPLC(CH3CN:NH4OAc(10 %) ;45:55)에 의해 정제하고, 부분입체 이성질체를 분리하였다. CH3CN을 분리하고 수용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하여, 화합물 21A(125 mg; 31%; 보다 빠르게 움직이는 부분입체 이성질체) 및 화합물 21B(102 mg; 25%; 보다 느리게 움직이는 부분입체 이성질체)를 얻었다.
화합물 21B
FAB-MS m/z 577, 579 (M+1)+
1H NMR (400 MHz; CDCl3):δ 7.76 (d, 2H); 7.43 (m, 2H); 7.30 (m, 5H); 7.07 (d, 2H); 6.95 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.58 (dd, 1H); 4.42 (m, 2H); 3.97 (t, 1H); 3.85 (dd, 1H); 3.68 (m, 2H); 3.23 (m, 1H); 2.30 (s, 3H); 2.25 (m, 1H); 2.03 (m, 1H); 1.85 (m, 4H)
(ii) (R)- 또는 (S)-(3-클로로-5-메틸페닐)-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab x HCl
TFA 3.7 mL 중의 (R)- 또는 (S)-((3-클로로-5-메틸페닐)-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)(상기 단계(i)로부터의 화합물 21B; 0.102 g; 0.18 밀리몰)의 용액에 티오아니졸(1.04 g; 8.83 밀리몰)을 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 물에 용해하고, 수용액을 에테르로 2회 세척하고, 얻어진 용액을 동결 건조하였다. 조생성물을 제조 HPLC(CH3CN:NH4OAc(0.1 M); 35:65)로 정제하였다. CH3CN을 증발시키고 수용액을 동결 건조하여 백색 분말인 표제 화합물 50 mg(59 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3):δ 9.23 (b, 2H); 8.74 (b, 2H); 7.78 (d, 2H); 7.57 (d, 2H); 7.18 (s, 1H); 7.12 (m, 2H); 4.52 (s, 2H); 4.52 (s, 2H); 4.46 (dd, 1H); 4.06 (m, 2H); 3.89 (m, 1H); 3.72 (m, 1H); 3.39 (m, 1H); 2.32 (s, 3H); 2.15 (m, 1H); 1.98 (m, 2H); 1.87 (m, 1H)
13C NMR (100 MHz; CD3OD) 174.9, 173.1, 168.3
실시예 22
(S)- 또는 (R)-3-플루오로페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab x HCl
(i) (R)- 및 (S)-3-플루오로페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
DMF(10 mL) 중의 (R,S)-3-히드록시-2-(3-플루오로페닐)프로피온산(0.2g; 1.09 밀리몰; 상기 실시예 K로부터의 화합물), H-Pro-Pab(Z)(0.542 g; 1.19 밀리몰; 국제특허출원 WO 제97/02284호에 기재된 방법에 따라 제조함) 및 TBTU(0.383 g; 1.19 밀리몰)을 0℃에서 냉각하고, DIPEA(0.73 g; 4.34 밀리몰)을 부가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 22 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물(400 mL)을 부가하고, pH를 9로 설정하였다(NaHCO3수용액). 합한 유기상을 NaHCO3수용액, 물, 이어서 간수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 증발시켰다. 이어서, 얻어진 혼합물을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. RPLC(CH3CN:NH4OAc(0.1 M) (45:55))에 의해 2종의 부분입체 이성질체, 화합물 22A(85 mg; 0.16 밀리몰; 순도 - HPLC에 의해 90 %; 보다 빠르게 움직이는 부분입체 이성질체) 및 화합물 22B(95 mg; 0.17 밀리몰; 순도 - HPLC에 의해 91 %; 보다 느리게 움직이는 부분입체 이성질체)를 분리하였다.
LC-MS m/z 547(M + 1)+(2개의 부분입체 이성질체 모두)
(ii) (S)- 또는 (R)-3-플루오로페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab x HCl
EtOH(10 mL) 및 HCl 수용액(1M; 0.4 mL) 중의 화합물 22B(85 mg; 0.16 밀리몰; 상기 단계(i)로부터의 화합물)의 용액에 Pd/C(10%)를 부가하고, 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 대기압에서 수소처리하였다. 얻어진 혼합물을 하이플로를 통해 여과하고 용액을 증발시켰다. 물을 부가하고 용액을 동결 건조하여 백색 고체 62.9 mg(90.1 %)(순도 93.3%(HPLC))를 얻었다.
LC-MS m/z 413(M + 1)+
실시예 23
(S)- 또는 (R)-3-클로로페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc
(i) (R,S)-3-클로로페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
DMF(20 mL) 중의 (R,S)-3-히드록시-2-(3-클로로페닐)-프로피온산(0.30g; 1.5 밀리몰; 상기 실시예 L로부터의 화합물), H-Pro-Pab(Z)(0.77 g; 1.7 밀리몰; 국제특허출원 WO 제97/02284호에 기재된 방법에 따라 제조함), TBTU(0.55 g; 1.7 밀리몰), 및 DIPEA(0.41 g; 3.2 밀리몰)의 용액을 2일 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 톨루엔:EtOAc(1:1, 300 mL)으로 추출하고, 유기상을 모으고, NaHCO3수용액 및 물로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피하여(Si 겔, CH2Cl2:THF(7:3)) 부표제 화합물 0.50 g(59%)을 얻었다.
FAB-MS m/z 562.4, 564.5(M + 1)+
(ii) (R)- 또는 (S)-(3-클로로페닐)-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc
CH2Cl2및 아니졸(43 mg; 0.40 밀리몰) 중의 (R,S)-3-클로로페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)(0.15 g; 0.27 밀리몰; 상기 단계(i)로부터의 화합물)의 용액에 트리플루오로메탄술폰산(0.2 g; 1.3 밀리몰)을 부가하였다. 얻어진 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 이어서, 물을 부가하고 NaHCO3수용액을 사용하여 수용액의 pH를 약 9로 조절하였다. 수성상을 에테르로 세척하고 동결 건조하여 조생성물을 얻었다. RPLC에 의해 2종의 부분입체 이성질체, 화합물 23A(11 mg; 19%; 순도 HPLC에 의해 81.7 %; 보다 빠르게 움직이는 부분입체 이성질체) 및 화합물 23B(11 mg; 19%, 순도 HPLC에 의해 90.0%; 보다 느리게 움직이는 부분입체 이성질체)를 얻었다.
화합물 23A:
LC-MS m/z 428.4 (M + 1)+
화합물 23B:
FAB-MS m/z 431 (M + 1)+
실시예 24
(R,S)-3,5-디메틸페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc
(i) (R,S)-(3,5-디메틸페닐)-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
DMF(10 mL) 중의 (R,S)-3-히드록시-2-(3,5-디메틸페닐)프로피온산(0.155g; 0.8 밀리몰; 상기 실시예 H로부터의 화합물) 용액을 0 ℃로 냉각하였다. H-Pro-Pab(Z) x 2HCl(0.399 g; 0.88 밀리몰; 국제특허출원 WO 제97/02284호에 기재된 방법에 따라 제조함), TBTU(0.283 g; 0.88 밀리몰), 및 DIPEA(0.414 g; 3.2 밀리몰)을 순서대로 부가하고, 용액을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 RPLC(CH3CN:NH4OAc(10%)(40:60))에 의해 정제하였다. CH3CN을 증발시키고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조하고(Na2SO4) 증발 건조하였다. 담황색 고체인 부표제 생성물(300 mg; 67%)을 단리하였다.
1H NMR (500 MHz; CDCl3):δ 7.83 (d, 2H); 7.45 (m, 2H); 7.32 (m, 6H); 6.88 (s, 1H); 6.84 (s, 1H); 6.78 (s, 1H); 5.21 (d, 2H); 4.75-4.30 (m, 3H); 4.04 (m, 1H); 3.83 (m, 1H); 3.74 (dt, 1H); 3.63 (m, 1H); 3.47 (m, 1H); 3.19 (m, 1H); 2.28 (s, 3H); 2.16 (s, 3H); 1.95-1.75 (m, 3H)
(ii) (R,S)-(3,5-디메틸페닐)-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc
EtOH(10 mL) 중의 (R,S)-(3,5-디메틸페닐)-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)(0.280 g; 0.50 밀리몰; 상기 단계(i)로부터의 화합물)의 용액에 아세트산(29 μl) 및 Pd/C(5%; 0.140)를 부가하였다. 용액을 대기압에서 실온으로 2.5 시간 동안 수소처리하였다. 이어서, 혼합물을 하이플로에서 여과하고, 얻어진 용액을 농축하고, 최소량의 물로 용해하고, 동결 건조하여, 백색 결정 0.174 g(88%, 순도 92.1%)을 얻었다.
LS-MS m/z 423 (M + 1)+
13C NMR (100 MHz; D2O) 카르보닐 및 아미딘 탄소, 부분입체 이성질체 및(또는) 회전 이성질체 174.93, 173.17, 173.02, 166.55, 166.40
실시예 25
(S)- 또는 (R)-3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab x HCl
(i) (R) 및 (S)-2-(3,5-비스(트리플루오로페닐)페닐)-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro
-Pab(Z)
DMF(10 mL) 중의 3-히드록시-2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-프로피온산(284 mg; 0.94 밀리몰; 상기 실시예 M으로부터의 화합물), H-Pro-Pab(Z) x 2HCl(468 mg; 1.03 밀리몰; 국제특허출원 WO 제97/02284호에 기재된 방법에 따라 제조함) 및 TBTU(332 mg; 1.03 밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각하고, DIPEA(485 mg; 3.76 밀리몰)을 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60 시간 동안 교반하였다. 용액을 물 400 mL에 붓고, pH를 9로 조절하고(NaHCO3수용액), 용액을 EtOAc 3 x 100 mL로 추출하였다. 합한 유기상을 NaHCO3수용액, 물, 및 간수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 증발시켰다. 정제 HPLC(CH3CN:NH4OAc(0.1 M) (55:45))에 의해 2종의 부분입체 이성질체, 화합물 25A(161 mg; 0.24 밀리몰; 순도 HPLC에 의해 86.9 %; 보다 빠르게 움직이는 부분입체 이성질체) 및 화합물 25B(241 mg; 0.36 밀리몰; 순도 HPLC에 의해 90.9 %; 보다 느리게 움직이는 부분입체 이성질체)를 얻었다.
화합물 25B
1H NMR (500 MHz; CDCl3): 7.80 (s, 3H); 7.67 (d, 2H); 7.56 (t, 1H); 7.41 (dd, 2H); 7.39-7.28 (m, 3H); 7.21 (d, 1H); 5.19 (s, 2H); 4.57 (dd, 1H); 4.33 (m, 2H); 4.12 (m, 1H); 3.96 (t, 1H); 3.84 (m, 1H); 3.77 (dd, 1H); 3.36 (dd, 1H); 2.17 (m, 1H); 2.10-1.87 (m, 4H).
(ii) (S)- 또는 (R)-3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-
Pab
EtOH(10 mL) 및 HCl 수용액(1M; 0.7 mL) 중의 화합물 25B(235 mg; 0.35 밀리몰; 상기 단계(i)로부터의 화합물)의 용액에 Pd/C(10%)를 부가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 주변 온도 및 대기압하에서 수소처리하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축하고, 물을 부가하고, 얻어진 용액을 동결 건조하여, 백색의 발포성 물질인 표제 화합물 174 mg(83.3 %)(순도 92.7%(HPLC))을 얻었다.
LC-MS m/z 531(M + 1)+
실시예 26
(R,S)-3-메톡시-5-메틸페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab x HCl
(i) (R,S)-(3-메톡시-5-메틸페닐)-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
CH2Cl2중의 3-히드록시-2-(3-메톡시-5-메틸페닐)-프로피온산(0.19 g; 0.9 밀리몰; 상기 실시예 N으로부터의 화합물), H-Aze-Pab(Z) x 2HCl(0.35 g; 0.99 밀리몰; 상기 실시예 A로부터의 화합물) 및 TBTU(0.32 g; 0.99 밀리몰)의 혼합물을 빙조에서 냉각하고, DIPEA(0.47 g, 3.7 밀리몰)를 부가하였다. 혼합물을 실온에서 철야 교반하고, 이후에 CH2Cl2를 증발시키고, 조 혼합물을 플래시 크로마토그래피하였다(CH2Cl2:THF:MeOH(11:2:1); Si-겔). 모은 분획물을 H2O에 용해하고, 다소 탁한 수용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조하고(Na2SO4) 증발시켜 부표제 화합물 0.18 g(35%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz; CDCl3); δ 9.5 (b, 1H); 7.77 (dd, 2H); 7.43 (m, 2H); 7.37-7.21 (m, 6H); 6.63 (d, 1H); 6.59 (m, 1H); 5.20 (d, 2H); 4.67 (d, 0.5H); 4.58 (dd, 0.5H); 4.40 (m, 2H); 4.07 (dd, 0.5H); 4.00 (dd, 0.5H); 3.82 (m, 1H); 3.75 (s, 3H); 3.69 (m, 2H); 3.48 (m, 1H); 3.21 (m, 1H); 2.28 (s, 3H); 2.05-1.94 (m, 1H); 1.95-1.75 (m, 3H).
(ii) (R,S)-(3-메톡시-5-메틸페닐)-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab x HCl
EtOH(10 mL) 중의 (R,S)-(3-메톡시-5-메틸페닐)-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)(100 mg; 0.17 밀리몰; 상기 단계(i)로부터의 화합물), 진한 HCl 수용액(10방울) 및 Pd/C(10%)의 혼합물을 실온 및 대기압에서 2 시간 동안 수소처리하였다. 얻어진 혼합물을 하이플로를 통해 여과하고, 농축하고 최소량의 물에 용해하였다. 동결 건조하여 표제 화합물 75 mg(90%)을 얻었다(순도- HPLC에 의해 92%).
LC-LM m/z 440 (M + 1)+
실시예 27
(R,S)-(2,5-디메톡시페닐)-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc
(i) (R,S)-(2,5-디메톡시페닐)-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
DMF(10 mL) 중의 (R,S)-3-히드록시-2-(2,5-디메톡시페닐)-프로피온산(0.23 g; 1.0 밀리몰; 상기 실시예 O로부터의 화합물)의 용액을 0 ℃로 냉각하였다. H-Pro-Pab(Z) x 2HCl(0.500 g; 1.1 밀리몰; 국제특허출원 WO 제97/02284호에 기재된 방법에 따라 제조함), TBTU(0.353 g; 1.1 밀리몰), 및 DIPEA(0.517 g; 4.0 밀리몰)을 (순서대로) 부가하고, 용액을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. DMF를 증발시키고, 얻어진 혼합물을 RPLC(CH3CN:NH4OAc(10%)(40:60))에 의해 정제하였다. CH3CN을 증발시키고, 유기상을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조하고(Na2SO4) 증발 건조하였다. 연분홍색 고체인 부표제 생성물(400 mg; 68 %)을 단리하였다.
1H NMR (500 MHz; CDCl3); δ 7.19 (d, 3H); 7.43 (dd, 1H); 7.43 (dt, 1H); 7.30 (d, 1H); 6.82-6.72 (m, 4H); 6.68 (d, 1H); 5.20 (d, 3H); 4.70-4.57 (m, 1H); 4.52-4.30 (m, 5H); 3.96 (m, 1H); 3.72 (s, 3H); 3.70 (m, 1H); 3.60 (s, 3H); 3.65-3.45 (m, 2H); 3.18-3.02 (m, 1H); 2.29 (m, 1H); 2.04-1.96 (m, 1H); .96-1.74 (m, 4H).
(ii) (R,S)-(2,5-디메톡시페닐)-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc
EtOH(10 mL) 중의 (R,S)-(2,5-디메톡시페닐)-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)(0.375 g; 0.64 밀리몰; 상기 단계(i)로부터의 화합물)의 용액에 아세트산(36 μL) 및 Pd/C(5%; 0.190 g)을 부가하였다. 용액을 3.5 시간 동안 실온 및 대기압하에서 수소처리하였다. 혼합물을 하이플로를 통해 여과하고, 얻어진 용액을 농축하고, 최소량의 물에 용해하고, 동결 건조하여, 백색의 결정0.174 g(88 %; 순도 92.1%)을 얻었다.
LC-MS m/z 455(M + 1)+
실시예 28
(R,S)-(3,5-디메톡시페닐)-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab x HCl
(i) (R,S)-(3,5-디메톡시페닐)-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
DMF(10 mL) 중의 (R,S)-3-히드록시-2-(3,5-디메톡시페닐)-프로피온산(0.18 g; 0.8 밀리몰; 상기 실시예 P로부터의 화합물), H-Pro-Pab(Z) x 2HCl(0.40 g; 0.88 밀리몰; 국제특허출원 WO 제97/02284호에 기재된 방법에 따라 제조함) 및 TBTU(0.28 g; 0.88 밀리몰)의 혼합물을 빙조에서 냉각하고, DIPEA(0.39 g, 3.0 밀리몰)을 부가하였다. 혼합물을 실온에서 철야 교반하고, 이후에 얻어진 혼합물을 농축하였다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피하였다(CH2Cl2:THF:MeOH(10:3:1); Si-겔). 모아진 분획물에 물을 부가하고, 얻어진 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조하고(Na2SO4) 증발시켜 부표제 화합물 0.32 g(68 %)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz; CDCl3); δ 7.76 (t, 1H); 7.43 (dd, 1H); 7.37-7.20 (m, 6H); 6.40 (d, 2H); 5.20 (d, 2H); 4.65-4.56 (m, 2H); 4.48-4.32 (m, 2H); 4.09-3.98 (m, 4H); 3.82 (m, 2H); 3.75 (s, 3H); 3.66 (s, 3H); 3.52-3.45 (m, 1H); 3.28-3.21 (m, 1H); 2.30-2.18 (m, 1H); 2.04-1.76 (m, 5H).
(ii) (R,S)-3,5-디메톡시페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab x HCl
EtOH(10 mL) 중의 (R,S)-(3,5-디메톡시페닐)-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)(0.16 g; 0.27 밀리몰; 상기 단계(i)로부터의 화합물)의 용액에 진한 HCl 10 방울 및 Pd/C(10%)를 부가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 실온 및 대기압하에서 수소처리하였다. 얻어진 혼합물을 하이플로를 통해 여과하고 증발 건조하여 표제 화합물 0.14 g(100 %, 순도 HPLC에 의해 94.2%)을 얻었다.
FAB-MS m/z 455(M + 1)+
실시예 29
(R,S)-3,4-(메틸렌디옥시페닐)-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab x HCl
(i) (R,S)-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
CH2Cl2(10 mL) 중의 (R,S)-3-히드록시-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-프로피온산(0.21 g; 1.0 밀리몰; 상기 실시예 Q로부터의 화합물), H-Pro-Pab(Z) x 2HCl(0.50 g; 1.1 밀리몰; 국제특허출원 WO 제97/02284호에 기재된 방법에 따라 제조함), TBTU(0.35 g; 1.1 밀리몰) 및 DIPEA(0.47 g; 3.7 밀리몰)을 7일 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 증발시키고, 조생성물을 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2:THF(7:3))에 의해 정제하였다. 관심 대상인 합한 분획물을 농축하고 조생성물을 EtOAc 중에 용해하였다. 용액을 물로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하여 부표제 화합물(0.28 g; 49 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz; CDCl3); δ 7.79 (d, 1H); 7.72 (d, 1H); 7.42 (m, 2H); 7.36-7.25 (m, 4H); 7.22 (dd, 2H); 6.76-7.57 (m, 3H); 5.91 (s, 2H); 5.87 (dd, 1H); 5.19 (d, 2H); 4.62-4.52 (m, 1H); 4.45-4.30 (m, 1H); 4.00-3.90 (m, 1H); 3.84-3.74 (m, 1H); 3.64 (m, 1H); 3.22 (m, 1H); 2.28-2.23 (m, 1H); 2.23-2.15 (m, 1H); 2.03-1.75 (m, 4H).
(ii) (R,S)-3,4-메틸렌디옥시페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab x HCl
EtOH(10 mL) 중의 (R,S)-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)(90 mg; 0.16 밀리몰; 상기 단계(i)로부터의 화합물)의 용액에 진한 HCl 6 방울 및 Pd/C(10%)를 부가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 실온 및 대기압하에서 수소처리하였다. 얻어진 혼합물을 하이플로를 통해 여과하고 증발 건조하여 표제 화합물 69 mg(92 %)을 얻었다.
FAB-MS 439 (M + 1)+
13C NMR (100 MHz; CDCl3)(카르보닐 및 아미딘 탄소; 회전 이성질체 및(또는) 부분입체 이성질체에 기인하는 복합화) 174.96, 174.79, 173.04, 166.58, 172.99, 166.45
실시예 30
(S)- 또는 (R)-3-(1-나프틸)-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab
(i) (R)- 및 (S)-3-(1-나프틸)-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
DMF(10 mL) 중의 (R,S)-3-히드록시-2-(1-나프틸)-프로피온산(0.3 g; 1.39 밀리몰; 상기 실시예 R로부터의 화합물), H-Pro-Pab(Z)(0.692 g; 1.53 밀리몰; 국제특허출원 WO 제97/02284호에 기재된 방법에 따라 제조함) 및 TBTU(0.490 g; 1.53 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각하고, DIPEA(0.93 g; 5.55 밀리몰)를 부가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 60 시간 동안 교반하였다. DMF를 부분 증발시키고, 잔류물을 물 400 mL에 부었다. pH를 9로 조절하고(NaHCO3수용액), 용액을 EtOAc 3 x 100 mL로 추출하였다. 합한 유기상을 NaHCO 수용액, 물 및 간수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 증발시켰다. 정제 HPLC(CH3CN: H4NOAc (0.1M) (45:55))에 의해 2개의 부분입체 이성질체, 화합물 30A(262 mg; 0.45 밀리몰; 순도-HPLC에 의해 92.4%; 보다 빠르게 움직이는 부분입체 이성질체) 및 화합물 30B(199 mg; 0.34 밀리몰; 순도-HPLC에 의해 99.9%; 보다 느리게 움직이는 부분입체 이성질체)를 분리하였다.
LC-MC m/z 580 (M + 1)+(2개의 부분입체 이성질체 모두)
(ii) (S)- 또는 (R)-3-(1-나프틸)-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab x HCl
EtOH(10 mL) 및 HCl 수용액(1M; 0.66 mL) 중의 화학식 30B(190 mg; 0.16 밀리몰; 상기 단계(i)로부터의 화합물)의 용액에 Pd/C(10%)을 부가하고, 혼합물을 실온 및 대기압에서 3 시간 동안 수소처리하였다. 얻어진 혼합물을 하이플로를 통해 여과하고 용액을 증발시켰다. 물을 부가하고 용액을 동결 건조하여 백색 발포성 물질 157 mg(99.4%, 순도-HPLC에 의해 99.8%)를 얻었다.
LC-MS m/z 445 (M + 1)+
실시예 31
(R,S)-3,5-디메톡시페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
(i) (R,S)-3,5-디메톡시페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
DMF(10 mL) 중의 (R,S)-3-히드록시-2-(3,5-디메톡시페닐)-프로피온산(0.27 g; 1.2 밀리몰; 상기 실시예 W로부터의 화합물)의 용액을 0 ℃로 냉각하였다. H-Aze-Pab(Z) x 2HCl(0.57 g; 1.3 밀리몰; 상기 실시예 A로부터의 화합물), TBTU(0.42 g; 1.3 밀리몰), 및 DIPEA(0.54 g; 4.2 밀리몰)을 순서대로 부가하고, 용액을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. DMF를 증발시키고, 조생성물을 CH2Cl2:THF:MeOH(80:30:5)로 용출되는 실리카 겔 칼럼 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 부표제 생성물 230 mg(34%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3); δ 8.20 (d, 1H); 7.75 (t, 2H); 7.40 (t, 2H); 7.30 (m, 5H); 6.40 (s, 1H); 6.37 (m, 1H); 6.30 (s, 1H); 5.20 (d, 2H); 4.85 (m, 1H); 4.40 (m, 2H); 4.05 (m, 2H); 3.75 (s, 6H); 3.65 (s, 3H); 2.55 (m, 1H); 2.35 (m, 1H).
(ii) (R,S)-3,5-디메톡시페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
EtOH(10 mL) 및 HOAc(10 방울) 중의 (R,S)-3,5-디메톡시페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)(270 g; 0.42 밀리몰; 상기 단계(i)로부터의 화합물)의 용액에 Pd/C(10%)을 부가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온 및 대기압하에서 수소처리하였다. 얻어진 혼합물을 하이플로를 통해 여과하였다. 용액을 증발시키고, 물을 부가하고 용액을 동결 건조하여, 표제 화합물 170 mg(89 %)을 얻었다.
FAB-MS m/z 441 (M + 1)+
1H NMR (400 MHz; D2O): δ 7.8 (m, 1H); 7.68 (d, 1H); 7.57 (m, 1H); 7.39 (d, 1H); 6.60 (m, 1H); 6.54 (m, 1H); 6.45 (m, 1H); 5.00 (m, 1H); 4.50 (m, 3H); 4.10 (m, 3H); 3.80 (m, 9H); 2.60 (m, 1H); 2.28 (m, 1H); 1.95 (s, 3H).
13C NMR (100 MHz; D2O) 카르보닐 및 아미딘 탄소; δ 182.0; 174.4; 174.0; (회전 이성질체 및(또는) 부분입체 이성질체에); 173.2; 172.9; 172.8 (회전 이성질체 및(또는) 부분입체 이성질체)
실시예 32
(R,S)-2-클로로-5-아미노페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
(i) (R,S)-2-클로로-5-(Boc-아미노)페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
DMF(10 mL) 중의 (R,S)-3-히드록시-2-(2-클로로-5-(Boc-아미노)페닐)프로피온산(0.22 g; 0.7 밀리몰; 상기 실시예 X로부터의 화합물)의 용액을 0 ℃로 냉각하였다. H-Aze-Pab(Z) x 2HCl(0.32 g; 0.75 밀리몰; 상기 실시예 A로부터의 화합물), TBTU(0.24 g, 0.75 밀리몰), 및 DIPEA(0.32 g; 2.5 밀리몰)을 순서대로 부가하고, 용액을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. DMF를 증발시키고, 조생성물을 CH2Cl2:THF:MeOH(85:15:5)로 용출되는 실리카 겔 칼럼 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 부표제 생성물 180 mg(39%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz; CDCl3); δ 9.45 (b, 1H); 8.23 (m, 0.5H); 7.95 (m, 0.5H); 7.65 (m, 3H); 7.20 (m, 10H); 5.15 (d, 2H); 4.85 (m, 1H); 4.5-3.6 (m, 9H); 2.40 (m, 2H); 1.45 (s, 9H).
(ii) (R,S)-2-클로로-5-아미노페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
(R,S)-2-클로로-5-(Boc-아미노)페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)(170 mg; 0.26 밀리몰; 상기 단계(i)로부터의 화합물), TFA(5.3 mL; 69 밀리몰) 및 티오아니졸(1.6 g; 13 밀리몰)로부터 상기 실시예 23(ii)에 기재된 방법에 따라 제조하여 표제 생성물 40 mg(32 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz; D2O); δ 7.62 (m, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.40 (m, 1H); 7.30 (m, 1H); 7.05 (t, 1H); 6.60 (m, 2H); 4.90 (m, 1H); 4.41 (s, 1H); 3.90 (m, 3H); 3.65 (m, 1H); 3.60 (m, 1H); 2.40 (m, 1H); 2.05 (m, 1H); 1.80 (s, 3H)
실시예 33
(S)- 또는 (R)-3-메틸페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
(i) (R,S)-3-메틸페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
DMF(10 mL) 중의 (R,S)-3-히드록시-2-(3-메틸페닐)프로피온산(0.18 g; 1 밀리몰; 상기 실시예 Y로부터의 화합물)을 0 ℃로 냉각하였다. H-Aze-Pab(Z) x 2 HCl(0.48 g; 1.1 밀리몰; 상기 실시예 A로부터의 화합물), TBTU(0.35 g; 1.1 밀리몰), 및 DIPEA(0.52 g; 4 밀리몰)을 순서대로 부가하고, 용액을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. DMF를 증발시키고, 얻어진 물질은 NaHCO3수용액(300 mL)에 용해하고 EtOAc(100 mL)를 부가하였다. 상들을 분리하고 수성상을 EtOAc(4 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 NaHCO 수용액(1 x 75 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 증발시켰다. RPLC(CH3CN: H4NOAc (10 %) (40:60))에 의해 조생성물(0.3 g)을 정제하여 부표제 생성물(118 mg; 20%)을 얻었다.
LC-MS m/z 528 (M + 1)+
1H NMR (500 MHz; CDCl3); δ 8.25 (m, 1H); 7.77 (d, 1H); 7.40 (m, 8H); 7.12 (m, 4H); 5.25 (s, 2H); 4.93 (m, 1H); 4.50 (m, 2H); 4.10 (m, 2H); 3.70 (m, 2H); 3.60 (m, 1H); 2.60 (m, 1H); 2.35 (s, 3H).
(ii) (S)- 또는 (R)-3-메틸페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
EtOH(10 mL) 및 HOAc(17 μL) 중의 (R,S)-3-메틸페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)(114 mg; 0.22 밀리몰; 상기 단계(i)로부터의 화합물) 용액에 Pd/C(5%; 0.13 g)를 부가하고, 혼합물을 실온 및 대기압에서 3 시간 동안 수소처리하였다. 얻어진 혼합물을 하이플로를 통해 여과하였다. 용액을 증발시키고 물을 부가하고, 혼합물을 EtOAc로 세척하고, 용액을 동결 건조하여, 조생성물 48 mg을 수득하였다. RPLC(CH3CN: NH4OAc (10 %) (20:80))에 의해 부분입체 이성질체, 화합물 33A(보다 빠르게 움직이는 부분입체 이성질체; 17 mg) 및 화합물 33B(보다 느리게 움직이는 부분입체 이성질체; 15 mg; 순도 99.1%)를 분리하였다.
화합물 33A:
LC-MS m/z 395 (M + 1)+
1H NMR (400 MHz; D2O); δ 7.80 (d, 1H); 7.71 (d, 1H); 7.54 (d, 1H); 7.39 (d, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.24 (m, 2H); 7.17 (d, 1H); 5.17 (m, 0.5H); 4.80 (m, 0.5H); 4.60 (s, 2H); 4.2-3.6 (m, 5H); 2.60 (m, 1H); 2.36 (s, 2H); 2.30 (s, 2H); 2.22 (m, 1H); 1.93 (s, 3H)
13C NMR (75 MHz; D2O) 카르보닐 및 아미딘 탄소: δ 175.7; 174.6; (회전 이성질체); 173.5; 173.0(회전 이성질체)
실시예 34
(S)- 또는 (R)-2,5-디메틸페닐-CH-(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc
(i) (R)- 및 (S)-2,5-디메틸페닐-CH-(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
DMF(10 mL) 중의 (R,S)-3-히드록시-2-(2,5-디메틸페닐)프로피온산(0.27 g; 1.2 밀리몰; 상기 실시예 Z로부터의 화합물) 용액을 0 ℃로 냉각하였다. H-Pro-Pab(Z) x 2 HCl(0.75 g; 1.65 밀리몰; 국제특허출원 WO 제97/02284호에 기재된 방법에 따라 제조함), TBTU(0.53 g; 1.65 밀리몰), 및 DIPEA(0.78 g; 6 밀리몰)을 순서대로 부가하고, 용액을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. DMF를 증발시키고, NaHCO3수용액을 부가하고, 수용액을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 NaHCO 수용액(2 x 20 mL), H2O로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 증발시켜 조생성물 0.35 g(42%)를 얻었다. 정제 HPLC(CH3CN: H4NOAc (10 %) ; (45:55 내지 80:20))에 의해 부분입체 이성질체, 화합물 34A(보다 빠르게 움직이는 부분입체 이성질체; 136 mg; 32%, 순도 97.6%) 및 화합물 34B(보다 느리게 움직이는 부분입체 이성질체; 197 mg; 47%; 순도 98.4%)를 분리하였다.
화합물 34B:
1H NMR (500 MHz; CDCl3); δ 7.83 (d, 2H); 7.45 (d, 2H); 7.40 (m, 1H); 7.35 (m, 4H); 7.08 (d, 1H); 6.99 (d, 1H); 5.22 (s, 2H); 4.63 (d, 1H); 4.49 (m, 2H); 4.04 (dd, 1H); 3.95 (dd, 1H); 3.61 (dd, 1H); 3.53 (dt, 1H); 2.92 (m, 1H); 2.34 (3H); 2.32 (m, 1H); 2.26 (s, 3H); 1.73 (m, 3H).
(ii) (S)- 또는 (R)-2,5-디메틸페닐-CH-(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc
EtOH(10 mL) 및 HOAc(10 방울) 중의 (R)- 또는 (S)-2,5-디메틸페닐-CH-(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)(61 mg; 0.11 밀리몰; 상기 단계(i)로부터의 화합물 34 B) 용액에 Pd/C(5%; 45 mg)를 부가하고, 혼합물을 실온 및 대기압에서 5 시간 동안 수소처리하였다. 얻어진 혼합물을 하이플로를 통해 여과하고, 용액을 농축하고, 물을 부가하고 용액을 동결 건조하여, 백색 분말인 표제 화합물 45 mg(89%, 순도 97.8%)을 얻었다.
LC-MS m/z 423 (M + 1)+
1H NMR (500 MHz; D2O): δ 7.65 (d, 2H); 7.56 (d, 1H); 7.40 (d, 2H); 7.10 (m, 2H); 7.00 (m, 2H); 4.41 (s, 2H); 4.32 (dd, 1H); 4.11 (dd, 1H); 3.91 (m, 1H); 3.64 (m, 1H); 3.55 (m, 2H); 2.98 (m, 1H); 2.26 (s, 3H); 2.18 (s, 3H); 2.05 (m, 1H); 1.80 (m, 6H); 1.65 (m, 2H).
실시예 35
(S)- 또는 (R)-4-히드록시-3-메톡시페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab x HCl
(i) (R)- 및 (S)-4-벤질옥시-3-메톡시페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
DMF(10 mL) 중의 (R,S)-3-히드록시-2-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)프로피온산(0.27 g; 1.2 밀리몰; 상기 실시예 AA로부터의 화합물) 용액을 0 ℃로 냉각하였다. H-Pro-Pab(Z) x 2 HCl(0.66 g; 1.46 밀리몰; 국제특허출원 WO 제97/02284호에 기재된 방법에 따라 제조함), TBTU(0.467 g; 1.46 밀리몰), 및 DIPEA(0.69 g; 5.29 밀리몰)을 순서대로 부가하고, 용액을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. DMF를 증발시키고, NaHCO3수용액을 부가하고, 수용액을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 NaHCO 수용액(1 x 20 mL), H2O 및 간수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 증발시켜 조생성물 0.983 g(정량적인 양)를 수득하였다. 정제 HPLC(CH3CN: NH4OAc (10 %) (50:50))에 의해 부분입체 이성질체, 화합물 35A(보다 빠르게 움직이는 부분입체 이성질체; 136 mg; 32%, 순도 98.5%) 및 화합물 34B(보다 느리게 움직이는 부분입체 이성질체; 163 mg; 47%; 순도 99.2%)를 분리하였다.
화합물 35B:
1H NMR (400 MHz; CDCl3); δ 7.77 (d, 2H); 7.42 (m, 4H); 7.34 (m, 9H); 6.81 (m, 2H); 6.70 (dd, 1H); 5.20 (s, 2H); 5.11 (s, 2H); 4.59 (m, 1H); 4.44 (m, 2H); 4.00 (m, 1H); 3.83 (m, 1H); 3.66 (m, 2H); 3.23 (m, 1H); 2.28 (m, 1H); 2.01 (m, 2H); 1.81 (m, 3H).
(ii) (S)- 또는 (R)-4-히드록시-3-메톡시페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab x HCl
EtOH(10 mL) 및 HCl 수용액(1M; 0.5 mL) 중의 (R)- 또는 (S)-4-벤질옥시-3-메톡시페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)(157 mg; 0.24 밀리몰; 상기 단계(i)로부터의 화합물 35 B) 용액에 Pd/C(10%)를 부가하고, 혼합물을 실온 및 대기압에서 4.5 시간 동안 수소처리하였다. 얻어진 혼합물을 하이플로를 통해 여과하고, 용액을 농축하고, 물을 부가하고 용액을 동결 건조하여, 백색 분말인 표제 화합물 104 mg(90.9%, 순도 97.4%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 441 (M + 1)+
1H NMR (400 MHz; D2O); δ 7.70 (d, 2H); 7.57 (d, 2H); 6.90 (s, 1H); 6.75 (s, 2H); 4.51 (s, 2H); 4.44 (dd, 1H); 4.07 (m, 1H); 3.95 (dd, 2H); 3.83 (s, 3H); 3.67 (dd, 2H); 3.40 (m, 1H); 3.30 (m, 1H); 2.11 (m, 1H); 1.97 (m, 2H); 1.82 (m, 1H)
13C-NMR (100 MHz; D2O) 카르보닐 및 아미딘 탄소: δ 174.8; 173.9; 173.1; 166.3 (회전 이성질체)
실시예 36
(S)- 또는 (R)-3,5-디클로로페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc
(i) (R)- 및 (S)-3,5-디클로로페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
DMF(10 mL) 중의 (R,S)-3-히드록시-2-(3,5-디클로로페닐)프로피온산(0.35 g; 1.5 밀리몰; 상기 실시예 AA로부터의 화합물) 용액을 0 ℃로 냉각하였다. H-Pro-Pab(Z) x 2 HCl(0.75 g; 1.65 밀리몰; 국제특허출원 WO 제97/02284호에 기재된 방법에 따라 제조함), TBTU(0.53 g; 1.65 밀리몰), 및 DIPEA(0.78 g; 6 밀리몰)을 순서대로 부가하고, 용액을 실온에서 철야 교반하였다. DMF를 증발시키고, H2O를 부가하고, 수용액을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 NaHCO 수용액(2 x 20 mL), H2O로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 증발시켜 조생성물 0.32 g(36%)을 수득하였다. 100% EtOAc 내지 EtOAc:EtOH(100:5)의 기울기를 사용하는 실리카 겔(110 g) 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 부분입체 이성질체, 화합물 36A(보다 빠르게 움직이는 부분입체 이성질체; 153 mg; 34%, 순도 89.2%) 및 화합물 36B(보다 느리게 움직이는 부분입체 이성질체; 166 mg; 37%; 순도 85.2%)를 분리하였다.
화합물 36B:
1H NMR (500 MHz; CDCl3); δ 7.73 (d, 2H); 7.43 (d, 2H); 7.34 (m, 2H); 7.26 (m, 2H); 7.19 (d, 2H); 5.20 (s, 2H); 4.56 (dd, 1H); 4.40 (m, 2H); 3.91 (m, 2H); 3.72 (m, 2H); 3.60 (b, 1H); 3.27 (q, 1H); 2.22 (m, 1H); 2.03 (m, 1H); 1.94 (m, 1H); 1.89 (m, 1H); 1.75 (b, 1H).
(ii) (S)- 또는 (R)-3,5-디클로로페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc
(R)- 또는 (S)-3,5-디클로로페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)(130 mg; 0.22 밀리몰; 상기 단계(i)로부터의 화합물 26 B), 아니졸(35 mg, 0.33 밀리몰) 및 트리플루오로메탄 술폰산(0.16 g; 1.1 밀리몰)로부터 실시예 23(ii)에 기재된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물 15 mg(13%)을 얻었다.
LC-MS m/z 463, 465 (M + 1)+
1H NMR (500 MHz; D2O); δ 7.64 (d, 2H); 7.56 (d, 1H); 7.38 (t, 1H); 7.34 (t, 1H); 7.21 (d, 2H); 7.07 (s, 1H); 4.39 (d, 1H); 4.30 (dd, 1H); 4.00 (m, 3H); 3.68 (m, 2H); 3.50 (m, 1H); 3.26 (m, 1H); 2.10 (m, 1H); 2.08 (m, 1H); 1.81 (m, 3H); 1.73 (m, 1H).
실시예 37
(S)- 또는 (R)-2,3-디메톡시페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc
(i) (R)- 및 (S)-2,3-디메톡시페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
DMF(10 mL) 중의 (R,S)-3-히드록시-2-(2,3-디메톡시페닐)프로피온산(0.21 g; 0.93 밀리몰; 상기 실시예 AC로부터의 화합물) 용액을 0 ℃로 냉각하였다. H-Pro-Pab(Z) x 2 HCl(0.46 g; 1.02 밀리몰; 국제특허출원 WO 제97/02284호에 기재된 방법에 따라 제조함), TBTU(0.32 g; 1.0 밀리몰), 및 DIPEA(0.48 g; 3.7 밀리몰)을 순서대로 부가하고, 용액을 실온에서 철야 교반하였다. DMF를 증발시키고, NaHCO3수용액을 부가하고, 수용액을 EtOAc(4 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 NaHCO 수용액(2 x 20 mL), H2O로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 증발시켜 조생성물 0.34 g(62%)을 수득하였다. 정제 HPLC(CH3CN:NH4OAc(10%) (40:60))에 의해 부분입체 이성질체, 화합물 37A(보다 빠르게 움직이는 부분입체 이성질체; 70 mg; 24%) 및 화합물 37B(보다 느리게 움직이는 부분입체 이성질체; 57 mg; 21%)를 분리하였다.
화합물 37B:
LC-MS m/z 590 (M + 1)+
(ii) (S)- 또는 (R)-2,3-디메톡시페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc
EtOH(10 mL) 및 HOAc(15 mg) 중의 (R)- 또는 (S)-2,3-디메톡시페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)(57 mg; 0.097 밀리몰; 상기 단계(i)로부터의 화합물 37 B) 용액에 Pd/C(5%; 44 mg)를 부가하고, 혼합물을 4.5 시간 동안 실온 및 대기압에서 수소처리하였다. 얻어진 혼합물을 하이플로로를 통해 여과하고, 용액을 농축하고, 물을 부가하고, 용액을 동결 건조하여 백색 분말인 표제 화합물 44 mg(88%, 순도 97.2 %)을 얻었다.
LC-MS m/z 455 (M + 1)+
1H NMR (300 MHz; D2O); δ 7.78 (d, 2H); 7.50 (d, 2H); 7.20 (m, 2H); 6.90 (d, 1H); 4.50 (s, 2H); 4.40 (m, 4H);4.08 (m, 2H); 3.90 (s, 3H); 3.87 (s, 3H); 3.80 (m, 6H); 3.32 (m, 1H); 2.18 (m, 1H); 1.92 (m, 3H).
실시예 38
(S)- 또는 (R)-3-메톡시-5-클로로페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab x HCl
(i) (R)- 및 (S)-3-메톡시-5-클로로페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
DMF(4 mL) 중의 (R,S)-3-히드록시-2-(3-메톡시-5-클로로페닐)프로피온산(0.112 g; 0.49 밀리몰; 상기 실시예 AD로부터의 화합물) 용액을 0 ℃로 냉각하였다. H-Pro-Pab(Z) x 2 HCl(0.242 g; 0.53 밀리몰; 국제특허출원 WO 제97/02284호에 기재된 방법에 따라 제조함), TBTU(0.171 g; 0.53 밀리몰), 및 DIPEA(0.33 mL; 2.12 밀리몰)을 이 순서로 부가하고, 용액을 실온에서 5일 동안 교반하였다. DMF를 증발시키고, H2O를 부가하고, 용액의 pH를 9로 조절하고(NaHCO3수용액), 수용액을EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 NaHCO3수용액(2 x 20 mL), H2O 및 간수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 증발시켜 조생성물 0.242 g(83%)을 얻었다. 정제 HPLC(CH3CN:10% NH4OAc (45:55))에 의해 부분입체 이성질체, 화합물 38A(보다 빠르게 움직이는 부분입체 이성질체; 50 mg; 33%) 및 화합물 38B(보다 느리게 움직이는 부분입체 이성질체; 44.8 mg; 31%)를 분리하였다.
화합물 38B:
LC-MS m/z 592, 594 (M + 1)+
(ii) (S)- 또는 (R)-3-메톡시-5-클로로페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab x HCl
(R)- 또는 (S)-3-메톡시-5-클로로페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)(상기 단계(i)로부터의 화합물 38 B; 44 mg; 0.074 밀리몰), TFA(1.53 mL; 20 밀리몰) 및 티오아니졸(0.44 mL; 3.7 밀리몰)로부터 상기 실시예 23(ii)에 기재된 방법에 따라 표제 생성물 18 mg(49%, 순도 93.5 %)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz; CD3OD): δ 9.24 (b, 1H); 8.73 (b, 1H); 7.77 (d, 2H); 7.57 (d, 2H); 6.96 (t, 1H); 6.86 (m, 2H); 4.51 (s, 2H); 4.45 (dd, 1H); 4.04 (m, 2H); 3.86 (m, 1H); 3.71 (m, 1H); 3.40 (m, 1H); 2.15 (m, 1H); 1.99 (m, 2H); 1.87 (m, 1H).
실시예 39
(S)- 또는 (R)-2-메톡시-5-메톡시페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc
(i) (R)- 및 (S)-2-메틸-5-메톡시페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
DMF(10 mL) 중의 (R,S)-3-히드록시-2-(2-메틸-5-메톡시페닐)프로피온산(0.168 g; 0.8 밀리몰; 상기 실시예 AE로부터의 화합물) 용액을 0 ℃로 냉각하였다. H-Pro-Pab(Z) x 2 HCl(0.399 g; 0.88 밀리몰; 국제특허출원 WO 제97/02284호에 기재된 방법에 따라 제조함), TBTU(0.283 g; 0.88 밀리몰), 및 DIPEA(0.414 mL; 3.2 밀리몰)을 순서대로 부가하고, 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. DMF를 증발시키고, 물을 부가하고, 수용액을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 건조하고(Na2SO4) 증발시켰다. 정제 HPLC(CH3CN/10% NH4OAc (40:60))에 의해 부분입체 이성질체, 화합물 39A(보다 빠르게 움직이는 부분입체 이성질체; 147 mg; 64%; 순도 92.8%) 및 화합물 39B(보다 느리게 움직이는 부분입체 이성질체; 147 mg; 64%, 순도 99.1%)를 분리하였다.
화합물 39B
LC-MS m/z 573 (M + 1)+
1H NMR (400 MHz; CDCl3); δ 7.76 (d, 2H); 7.50 (t, 1H); 7.42 (d, 2H); 7.33 (t, 1H); 7.27 (m, 3H); 7.08 (d, 1H); 6.71 (m, 2H); 5.19 (s, 1H); 4.58 (d, 1H); 4.40 (m, 2H); 4.03 (dd, 1H); 3.97 (t, 1H); 3.70 (s, 3H); 3.58 (m, 2H); 2.95 (q, 2H); 2.28 (s, 2H); 2.22 (m, 1H); 1.99 (m, 1H); 1.78 (m, 2H)
(ii) (S)- 또는 (R)-2-메틸-5-메톡시페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc
EtOH(10 mL) 및 HOAc(13 mL) 중의 화합물 39 B(131 mg; 0.23 밀리몰) 용액에 Pd/C(5%; 70 mg)을 부가하고, 혼합물을 3시간 동안 실온 및 대기압하에서 수소처리하였다. 얻어진 혼합물을 하이플로를 통해 여과하고, 용액을 농축하고, 물을 부가하고, 용액을 동결 건조하여, 표제 화합물 96 mg(84%, 순도 95.9 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz; D2O): δ 7.78 (d, 2H); 7.54 (d, 2H); 6.86 (m, 2H); 6.75 (d, 1H); 4.72 (d, 1H); 4.54 (s, 1H); 4.46 (dd, 2H); 4.25 (m, 4.05(t, 1H); 3.77 (s, 3H); 3.70 (dd, 1H); 3.64 (m, 1H); 3.10 (m, 1H); 2.36 (s, 2H); 2.15 (m, 1H); 1.95 (m, 4H); 1.76 (m, 1H).
13C-NMR (100 MHz; D2O) 카르보닐 및 아미딘 탄소: δ 176.0; 174.3; 167.6
LC-MS m/z 439 (M + 1)+
실시예 40
(R,S)-Ph-C(Me)(CH 2 OMe)-C(O)-Pro-Pab(Z)
DMF(10 mL) 중의 (R,S)-2-히드록시-2-페닐-3-메톡시프로피온산(0.40 g; 2.1 밀리몰; 상기 실시예 AF로부터의 화합물) 용액을 0 ℃로 냉각하였다. H-Pro-Pab(Z) x 2 HCl(0.93 g; 2.1 밀리몰; 국제특허출원 WO 제97/02284호에 기재된 방법에 따라 제조함), TBTU(0.64 g; 2.1 밀리몰), 및 DIPEA(0.90 mL; 7 밀리몰)을 순서대로 부가하고, 용액을 실온에서 2일 동안 교반하였다. DMF를 증발시키고, NaHCO3수용액을 부가하고, 수용액을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 NaHCO3수용액(2 x 20 mL), H2O로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 증발시켜서, 조 생성물을 얻고, 이를 CH2Cl2:THF:MeOH(90:10:2)를 사용하여 용출되는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 생성물 0.50 g(최종 3 단계를 거쳐서 44%)를 얻었다.
1H NMR (500 MHz; CDCl3); δ 7.83 (m, 2H); 7.41 (d, 2H); 7.30 (m, 9H); 7.11 (d, 1H); 5.21 (s, 2H); 4.77 (m, 1H); 4.70 (m, 1H); 4.53 (m, 1H); 4.43 (m, 1H); 4.12 (d, 1H); 3.90 (d, 1H); 3.62 (t, 1H); 3.23 (s, 3H); 2.90 (m, 2H); 2.18 (m, 1H); 2.03 (m, 1H); 1.8-1.4 (m, 9H)
13C-NMR (100 MHz; D2O) 카르보닐 및 아미딘 탄소: δ 174.6; 173.1; 172.2; 172.0; 167.9; 164.4 (부분입체 이성질체 및(또는) 회전 이성질체)
실시예 41
(R,S)-Ph-C(Me)(CH 2 OMe)-C(O)-Pro-Pab x HCl
EtOH(10 mL) 및 진한 HCl 수용액(10 방울) 중의 (R,S)-Ph-C(Me)(CH2OMe)-C(O)-Pro-Pab(Z)(190 mg; 0.34 밀리몰; 상기 실시예 40으로부터의 화합물) 용액에 Pd/C(10%, 20 mg)을 부가하고, 혼합물을 실온 및 대기압에서 2 시간 동안 수소처리하였다. 얻어진 혼합물을 하이플로를 통해 여과하고, 용액을 농축하고, 물을 부가하고, 용액을 동결 건조하여 표제 화합물 160 mg(100%; 순도 77%)를 얻었다.
LC-MS m/z 423 (M + 1)+
1H NMR (500 MHz; D2O): δ 7.80 (m, 2H); 7.55 (m, 2H); 7.35 (m, 5H); 4.50 (m, 3H); 3.88 (d, 0.5H); 3.78 (m, 1H); 3.76 (d, 0.5H); 3.21 (d, 3H); 3.15 (m, 1H); 2.78 (m, 1H); 2.18 (m, 1H); 1.70 (m, 3H); 1.63 (d, 3H)
13C NMR (100 MHz; D2O) 카르보닐 및 아미딘 탄소: δ 176.4; 176.3; 176.1; 175.9; 167.2; 167.1(부분입체 이성질체 및(또는) 회전 이성질체)
실시예 42
(S)- 또는 (R)-2-클로로-3-메틸페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
(i) (R)- 및 (S)-2-클로로-3-메틸페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
DMF(10 mL) 중의 (R,S)-3-히드록시-2-(2-클로로-3-메틸페닐)프로피온산(0.3 g; 1.4 밀리몰; 상기 실시예 AG로부터의 화합물) 용액을 0 ℃로 냉각하였다. H-Aze-Pab(Z) x 2 HCl(0.739 g; 1.68 밀리몰; 상기 실시예 A로부터의 화합물), TBTU(0.495 g; 1.54 밀리몰), 및 DIPEA(0.94 g; 5.6 밀리몰)을 순서대로 부가하고, 용액을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물(400 mL)에 용해하고, 이후에 NaHCO3수용액으로 pH를 9로 조절하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 NaHCO3수용액, 물 및 간수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하였다. 조생성물(0.636 g)을 RPLC(CH3CN:10% NH4OAc (40:60))에 의해 정제하여, 부분입체 이성질체, 화합물 42A(보다 빠르게 움직이는 부분입체 이성질체; 127 mg; 32%; 순도 95%) 및 화합물 42B(보다 느리게 움직이는 부분입체 이성질체; 131 mg; 33%, 순도 85%)를 분리하였다.
화합물 42B:
LC-MS m/z 563, 564 (M + 1)+
1H NMR (400 MHz; CDCl3); δ 8.23 (t, 1H); 7.80 (d, 2H); 7.44 (d, 2H); 7.33 (m, 4H); 7.18 (m, 3H); 5.21 (s, 2H); 4.86 (dd, 1H); 4.50 (m, 2H); 4.28 (dd, 1H); 4.13 (m, 1H); 3.96 (dd, 1H); 3.75 (dd,1H); 3.62 (q, 1H); 2.60 (m, 1H); 2.41 (s, 3H); 2.31 (m, 1H).
(ii) (R)- 또는 (S)-2-클로로-3-메틸페닐-CH(CH 2 OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
(R)- 또는 (S)-2-클로로-3-메틸페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)(상기 단계(i)로부터의 화합물 42 B; 129 mg; 0.23 밀리몰), TFA(4.7 mL; 62밀리몰) 및 티오아니졸(1.35 mL; 11.5 밀리몰)로부터 상기 실시예 23(ii)에 기재된 방법에 따라 제조하여 표제 생성물 45 mg(40.2%, 순도 90.4 %)을 수득하였다.
LC-MS m/z 429, 431 (M + 1)+
1H NMR (400 MHz; CDCl3); δ 7.77 (d, 2H); 7.55 (d, 2H); 7.26 (m, 2H); 7.19 (d, 1H); 4.75 (dd, 1H); 4.55 (s, 2H); 4.34 (m, 2H); 4.04 (dd, 1H); 3.88 (m, 1H); 3.70 (dd, 1H); 2.48 (m, 1H); 2.40 (s, 3H); 2.27 (m, 1H); 1.89 (s, 3H)
13C NMR (100 MHz; CD3OD) 카르보닐 및 아미딘 탄소: δ 174.0, 172.9, 167.9
실시예 43
(S)- 또는 (R)-2,3-(메틸렌디옥시페닐)-CH(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc
상기 실시예 29에 기재된 방법에 따라 (R,S)-3-히드록시-2-(2,3-메틸렌디옥시페닐)프로피온산(0.26 g)으로부터 (2,3-메틸렌디옥시페닐)-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)를 얻고, 이를 RPLC로 분리하여 2종의 부분입체 이성질체, 화합물 43A(보다 빠르게 움직이는 부분입체 이성질체; 0.27 g; 40%) 및 화합물 43B(보다 느리게 움직이는 부분입체 이성질체; 0.18 g; 26%)를 분리하여 표제 화합물을 제조하였다. (R)- 또는 (S)-(2,3-메틸렌디옥시페닐)-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)(화합물 43B; 130 mg)를 탈보호시켜 표제 화합물 81 mg(72%)을 제조하였다.
LC-MS m/z 439 (M + 1)+
실시예 44
실시예 1 내지 7, 11, 12, 16 내지 39, 41, 42 및 43의 화합물(모두 화학식 I의 화합물)을 상기 시험 A에서 시험하였고 모두 0.3 μM 미만의 IC50TT 수치를 나타내는 것으로 밝혀졌다.
실시예 45
실시예 8, 9, 10, 13, 14, 15 및 40의 화합물(모두 화학식 Ia의 화합물)을 상기 시험 A에서 시험하였고 모두 1 μM 초과의 IC50TT 수치를 나타내는 것으로 밝혀졌다.
실시예 46
실시예 8, 9, 10, 13, 14, 15 및 40의 화합물(모두 화학식 Ia의 화합물)을 상기 시험 C에서 시험하였고, 모두 쥐에서 화학식 I의 상응하는 활성 억제제로서 경구 및(또는) 비경구 생체이용율을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
약자
AIBN = 아조비스이소부티로니트릴
aq = 수용액
Aze = 아제티딘-2-카르복실산
Boc = tert-부틸옥시카르보닐
Bn = 벤질
Bu = 부틸
Ch = 시클로헥실
DBU = 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCC = 디시클로헥실카르보디이미드
DIPEA = 디이소프로필에틸아민
DMAP = N,N-디메틸 아미노 피리딘
DMF = 디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸술폭시드
EDC = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
Et = 에틸
EtOH = 에탄올
h = 시간
HBTU = [N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조트리아졸-1-일)우로늄헥사플루오로포스페이트]
HCl = 염산
H-Hig = 1-아미디노-3-아미노에틸 피롤리딘
H-Hig(Z) = 3-아미노에틸-1-(N-벤질옥시카르보닐아미디노)피롤리딘
HOAc = 아세트산
H-Pab = 1-아미디노-4-아미노메틸 벤젠
H-Pab(Z) = 4-아미노메틸-1-(N-벤질옥시카르보닐아미디노)벤젠
H-Pig = 1-아미니도-3-아미노메틸 피페리딘
H-Pig(Z) = 3-아미노메틸-1-(N-벤질옥시카르보닐아미디노)피페리딘
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
Me = 메틸
MeOH = 메탄올
MsCl = 메탄술포닐 클로라이드
NBS = N-브로모숙신이미드
Ph = 페닐
Pr = 프로필
i-PrOH = i-프로판올
RPLC = 정제 역상 고성능 액체 크로마토그래피
TBDMS = tert-부틸디메틸실릴
TBTU = [N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조트리아졸-1-일)우로늄 테트라플루오로보레이트]
TEA = 트리에틸아민
THF = 테트라히드로푸란
THP = 테트라히드로피라닐
TMS = 트리메틸실릴
p-TsOH = p-톨루엔술폰산
WSCI = 수용성 카르보디이미드
Z = 벤질옥시 카르보닐
접두사 n, s, i 및 t는 일반적인 의미, 즉 노르말, 이소, sec 및 tert의 의미를 갖는다. 달리 언급되지 않는 한 아미노산에 대한 입체 화학은 디폴트(S)로 나타낸다.

Claims (32)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    〈화학식 I〉
    식 중, R1은 H, C(O)R11, SiR12R13R14또는 C1-6알킬(이 기는 OR15또는 (CH2)qR16으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의 치환되거나 종결된다)을 나타내고,
    R12, R13및 R14는 독립적으로 H, 페닐 또는 C1-6알킬을 나타내고,
    R16은 C1-4알킬, 페닐, OH, C(O)OR17또는 C(O)N(H)R18을 나타내고,
    R18은 H, C1-4알킬 또는 CH2C(O)OR19를 나타내고,
    R15및 R17은 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 C7-9알킬페닐을 나타내고,
    R11및 R19는 독립적으로 H 또는 C1-4알킬을 나타내고,
    q는 0, 1 또는 2를 나타내고;
    R2및 R3는 독립적으로 H, C1-4알킬, 시클로헥실 또는 페닐을 나타내고;
    Rx는 하기 화학식 IIa, IIb 또는 IIc의 구조 프래그먼트를 나타내고
    〈화학식 IIa〉
    〈화학식 IIb〉
    〈화학식 IIc〉
    [여기서, k, l 및 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고,
    R4및 R5는 독립적으로 H, Si(Me)3, 1- 또는 2-나프틸, 폴리시클릭 히드로카르빌기, CHR41R42또는 C1-4알킬(이 기는 1개 이상의 불소 원자로 임의 치환된다), 또는 C3-8시클로알킬페닐, 메틸렌디옥시페닐, 벤조디옥사닐, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 쿠마라노닐, 쿠마리닐 또는 디히드로쿠마리닐(뒤로부터 12 개의 기들은 C1-4알킬(이 기는 1개 이상의 할로 치환체로 임의 치환된다), C1-4알콕시, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, SO2NH2, C(O)OH 또는 N(H)R43중 1개 이상으로 임의 치환된다)을 나타내고,
    R41및 R42는 독립적으로 시클로헥실 또는 페닐을 나타내고,
    R6및 R7은 독립적으로 H, C1-4알킬, C3-8시클로알킬, 페닐(이 기는 C1-4알킬(이 기는 1개 이상의 할로 치환체로 임의 치환된다), C1-4알콕시, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, SO2NH2, C(O)OH 또는 N(H)R44중 1개 이상으로 임의 치환된다)이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-8시클로알킬환을 형성하고,
    R43및 R44는 독립적으로 H 또는 C(O)R45를 나타내고,
    R45는 H, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시를 나타낸다];
    Y는 CH2, (CH2)2, CH=CH, (CH2)3, CH2CH=CH 또는 CH=CHCH2(뒤로부터 3개의 기들은 C1-4알킬, 메틸렌, 옥소 또는 히드록시로 임의 치환된다)를 나타내고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고;
    B는 하기 화학식 IVa, IVb 또는 IVc의 구조 프레그먼트를 나타낸다
    〈화학식 IVa〉
    〈화학식 IVb〉
    〈화학식 IVc〉
    (여기서, X1및 X2는 독립적으로 단일 결합 또는 CH2를 나타낸다).
  2. 제1항에 있어서, n이 2를 나타내고, B가 화학식 IVb의 구조 프레그먼트를 나타내고, X1및 X2가 동시에 CH2를 나타내지 않는 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 임의 치환된 C1-6 알킬 또는 H를 나타내는 화학식 I의 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1이 H를 나타내는 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Rx가 화학식 IIa의 구조 프레그먼트를 나타내는 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 CH2또는 (CH2)2를 나타내는 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항 또는 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인 화학식 I의 화합물.
  8. 제1항 또는 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, B가 화학식 IVa의 구조 프레그먼트를 나타내는 화학식 I의 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 프레그먼트
    가 S 배위인 화학식 I의 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 하기의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    (R)-PhCH(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab,
    (S)-PhCH(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab,
    (R)-3-메톡시페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab,
    (S)-3-메톡시페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab,
    (R,S)-3,4-디메톡시페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab,
    (R)-2-나프틸-CH(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab,
    (S)-2-나프틸-CH(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab,
    (R)-PhCH(CH2OH)-C(O)-Aze-Pig,
    (S)-PhCH(CH2OH)-C(O)-Aze-Pig,
    (R,S)-PhCH(CH2OH)-C(O)-Pro-(R,S)-Hig,
    (R)-2,5-디메톡시페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab,
    (S)-2,5-디메톡시페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab,
    (S)-3-메톡시페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab,
    (R)-3-메톡시페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab,
    (R,S)-3-아미노페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab,
    (R)-3-(메틸아미노)페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab,
    (S)-3-(메틸아미노)페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab,
    (S)-PhCH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab,
    (R,S)-3,5-디메틸페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab,
    (S)-3-(트리플루오로메틸)페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab,
    (R)-3-(트리플루오로메틸)페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab,
    (R,S)-3-히드록시페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab,
    (R)-((3-클로로-5-메틸페닐)-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab,
    (S)-((3-클로로-5-메틸페닐)-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab,
    (S)-3-플루오로페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab,
    (R)-3-플루오로페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab,
    (S)-3-클로로페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab,
    (R)-3-클로로페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab,
    (R,S)-3,5-디메틸페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab,
    (S)-3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab,
    (R)-3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab,
    (R,S)-3-메톡시-5-메틸페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab,
    (R,S)-(2,5-디메톡시페닐)-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab,
    (R,S)-(3,5-디메톡시페닐)-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab,
    (R,S)-3,4-(메틸렌디옥시페닐)-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab,
    (S)-3-(2-나프틸)-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab,
    (R)-3-(2-나프틸)-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab,
    (R,S)-3,5-디메톡시페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab,
    (R,S)-2-클로로-5-아미노페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab,
    (R)-3-메틸페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab,
    (S)-3-메틸페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab,
    (R)-2,5-디메틸페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab,
    (S)-2,5-디메틸페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab,
    (R)-3-메톡시-4-히드록시페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab,
    (S)-3-메톡시-4-히드록시페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab,
    (R)-3,5-디클로로페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab,
    (S)-3,5-디클로로페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab,
    (R)-2,3-디메톡시페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab,
    (S)-2,3-디메톡시페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab,
    (R)-3-메톡시-5-클로로페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab,
    (S)-3-메톡시-5-클로로페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab,
    (R)-2-메틸-5-메톡시페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab,
    (S)-2-메틸-5-메톡시페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab,
    (R,S)-Ph-C(Me)(CH2OMe)-C(O)-Pro-Pab,
    (R)-2-클로로-3-메틸페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab,
    (S)-2-클로로-3-메틸페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab,
    (R)-2,3-(메틸렌디옥시페닐)-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab,
    (S)-2,3-(메틸렌디옥시페닐)-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab, 또는
    (R,S)-Ph-C(Me)(CH2OMe)-C(O)-Aze-Pab.
  11. 제1항에 있어서, Rx가 화학식 IIa의 구조 프레그먼트를 나타내는 경우, R4및(또는) R5가 (적합하게는) 할로 치환된 C1-6알킬로 치환된 페닐을 나타내지 않는 화학식 I의 화합물.
  12. 제1항에 있어서, Rx가 화학식 IIa의 구조 프레그먼트를 나타내는 경우, R4및(또는) R5가 (적합하게는) 메틸렌디옥시페닐, 벤조디옥사닐, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 쿠마라노닐, 쿠마리닐 또는 디히드로쿠마리닐을 나타내지 않는 화학식 I의 화합물.
  13. 제1항에 있어서, Rx가 화학식 IIc의 구조 프레그먼트를 나타내는 경우, R6및(또는) R7이 (적합하게는) 비치환 페닐을 나타내는 화학식 I의 화합물.
  14. 제1항에 있어서, Rx가 화학식 IIa의 구조 프레그먼트를 나타내는 경우, R4및(또는) R5가 (적합하게는) 할로 치환된 C1-6알킬로 치환된 페닐을 나타내는 화학식 I의 화합물.
  15. 제1항에 있어서, Rx가 화학식 IIa의 구조 프레그먼트를 나타내는 경우, R4및(또는) R5가 (적합하게는) 메틸렌디옥시페닐, 벤조디옥사닐, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 쿠마라노닐, 쿠마리닐 또는 디히드로쿠마리닐을 나타내는 화학식 I의 화합물.
  16. 제1항에 있어서, Rx가 화학식 IIc의 구조 프레그먼트를 나타내는 경우, R6및(또는) R7이 (적합하게는) 치환된 페닐을 나타내는 화학식 I의 화합물.
  17. 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    〈화학식 Ia〉
    식 중, B1은 하기 화학식 IVd, IVe 또는 IVf의 구조 프레그먼트를 나타내고
    〈화학식 IVd〉
    〈화학식 IVe〉
    〈화학식 IVf〉
    (여기서, D1및 D2는 독립적으로 H, OH, ORa, OC(O)Rb, OC(O)ORc, C(O)ORd, C(O)Re를 나타내고, Ra, Rb, Rc, Rd및 Re는 독립적으로 페닐, 벤질, (CH2)2OC(O)CH3또는 C1-6알킬(이 기는 산소 원자가 임의 개재된다)을 나타내고, 단 D1및 D2가 동시에 H를 나타내지 않는다);
    R1, R2, R3, Rx, Y, n, X1및 X2는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  18. 제17항에 있어서, D1이 H를 나타내고, D2가 OH, OCH3, OC(O)Rb또는 C(O)ORd를 나타내고, Rb및 Rd가 제17항에서 정의한 바와 같은 화학식 Ia의 화합물.
  19. 제17항에 있어서, 하기의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    (R,S)-Ph-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab-OH,
    (R)-3-메톡시페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab-OH,
    (S)-3-메톡시페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab-OH,
    (S)-3-메톡시페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab(Z),
    (R)-3-메톡시페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab(Z),
    (S)-3-메톡시페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab-OH,
    (R)-3-메톡시페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab-OH,
    (S)-3-메톡시페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab-OC(O)Et,
    (R)-3-메톡시페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab-OC(O)Et,
    (S)-3-메톡시페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab-OC(O)CH3,
    (R)-3-메톡시페닐-CH(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab-OC(O)CH3,
    (R,S)-3-Ph-C(Me)(CH2OMe)-C(O)-Pro-Pab(Z), 또는
    (R,S)-3-메틸페닐-CH(CH2OAc)-C(O)-Pro-Pab-OMe.
  20. 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 제제.
  21. 의약으로서 유용한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  22. 트롬빈 억제가 필요한 증상의 치료에 유용한, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  23. 혈전증 치료에 유용한, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  24. 항응고제로서 유용한, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  25. 트롬빈 억제가 필요한 증상의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 활성 성분으로서 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  26. 제25항에 있어서, 상기 증상이 혈전증인 용도.
  27. 항응고제의 제조에 있어서 활성 성분으로서 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  28. 트롬빈 억제가 필요한 증상에 걸려 있거나 이에 감염되기 쉬운 사람에게 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료 유효량 투여하는 것을 포함하는, 트롬빈 억제가 필요한 증상의 치료 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 증상이 혈전증인 방법.
  30. 제28항에 있어서, 상기 증상이 혈액 및 조직에서의 응고항진증인 방법.
  31. 제17, 제18 또는 제19항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 약물 전구체로서의 용도.
  32. (a) 하기 화학식 V의 화합물과 하기 화학식 VI의 화합물을 커플링시키거나; 또는
    (b) 하기 화학식 VII의 화합물과 하기 화학식 VIII의 화합물을 커플링시키는 것을 포함하는 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    〈화학식 V〉
    〈화학식 VI〉
    〈화학식 VII〉
    〈화학식 VIII〉
    H2N-(CH2)n-B
    식 중, R1, R2, R3, Rx, Y, n 및 B는 제1항에서 정의한 바와 같다.
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