KR19990077041A

KR19990077041A - 치료용 화합물

Info

Publication number: KR19990077041A
Application number: KR1019980705174A
Authority: KR
Inventors: 스탠리 도즈 체임벌린; 조지 월터 코스잘카; 제프리 에이치. 티드웰; 내닌 반 드라넨
Original assignee: 그레이엄 브레레톤, 레슬리 에드워즈; 글락소 그룹 리미티드
Priority date: 1996-01-05
Filing date: 1996-12-19
Publication date: 1999-10-25
Also published as: NZ324380A; AU729541B2; IS4789A; WO1997025337A1; EA001770B1; PL327732A1; HUP9904301A2; HUP9904301A3; US6617315B1; NO983090L; EP0876389A1; CZ212698A3; AU1164097A; OA10707A; BR9612413A; TR199801289T2; CA2241993A1; NO983090D0; MX9805441A; US6204249B1

Abstract

본 발명은 벤즈이미다졸 유도체와 의학적 치료, 특히 허피스 (herpes) 바이러스에 의해 유발되는 것과 같은 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 벤즈이미다졸 유도체의 제조 방법 및 이를 함유하는 제약 제제에 관한 것이다.

Description

치료용 화합물

DNA 바이러스 가운데, 허피스 군에 속하는 것들은 사람에게 가장 흔한 바이러스성 질병의 원인이다. 이런 바이러스 군에는 단순포진 바이러스 1형 및 2형 (HSV), 바리셀라 조스터 바이러스 (VZV), 사이토메갈로바이러스 (CMV), 엡스타인-바아 바이러스 (EBV), 사람 허피스 바이러스 6형 (HHV-6) 및 사람 허피스 바이러스 7형 (HHV-7) 등이 속한다. HSV-1 및 HSV-2는 사람에게 있어서 가장 흔한 전염성 병원체에 속한다. 이들 바이러스 대부분은 숙주의 신경 세포에 남아있을 수 있어서, 일단 감염되면 신체적으로나 정신적인 고통이 될 수 있는 재발성 임상 감염 증상을 나타낼 우려가 있다.

HSV 감염은 종종 피부, 입 및(또는) 생식기의 넓은 허약 병변이라는데 특징이 있다. 1차 감염은 이전에 바이러스에 노출된 이들이 감염되었을 때 보다는 더 심각한 경향을 보이지만 증상이 없을 수도 있다. HSV에 의해 눈이 감염되면 각막염이나 백내장이 유발되어 숙주의 시력이 손상된다. 신생아, 면역타협 (immunocompromised) 환자의 감염 또는 중추신경계로의 감염 침투는 치명적일 수 있다.

VZV는 수두 및 포진을 유발하는 허피스 바이러스의 일종이다. 수두는 면역성이 없는 숙주에서 가장 먼저 발생하는 질병으로서, 어린이에게서는 일반적으로 소포성 발진 및 열을 동반하는 가벼운 질병이다. 포진 (shingles) 또는 대상포진 (zoster)은 이전에 VZV로 감염되었던 성인에게서 발생하는 재발성 질병이다. 대상포진의 임상적 증상은 신경통 및 분포에 있어서 일측성이고 피부분절에 발생하는 소포성 피부 발진으로 특징지워진다. 염증이 퍼지게 되면 마비나 경련을 유발할 수 있다. 뇌막에 그 영향이 미치게 되면 혼수 상태에 빠질 수 있다. VZV는 이식을 위해 면역억제제를 투여받은 환자나 악성 종양의 치료를 받는 환자에게는 심각한 걱정거리이며, AIDS 환자의 경우에는 면역 체계가 손상되어 있기 때문에 심각한 합병증을 일으킬 수 있다.

다른 허피스 바이러스와 같이, CMV에 의해 감염되면 이 바이러스는 숙주와 일평생 함께 하게 된다. 임신 중인 모체의 감염으로 인한 선천적 감염은 사망 또는 그로스병 (소두증, 간비종대증, 황달, 정신 지체), 실명을 초래하는 망막염, 덜 심각한 것으로는 건강하게 자라지 못하고, 흉부 및 귀 감염에 대한 감수성이 있다는 등의 임상적 결과를 낳을 수 있다. 예를 들어 악성 종양의 결과 또는 이식 후 면역억제 약으로 치료받거나 또는 인체 면역결핍 바이러스에 의해 감염되어 면역타협된 환자가 CMV에 감염되면 망막염, 폐렴, 위장 장애 및 신경계 질환이 유발될 수 있다.

EBV에 의해 유발되는 주요 질병은 급성 또는 만성 전염성 단핵세포증 (선열)이다. 다른 EBV 또는 EBV 관련 질병의 예로는 선천성 또는 후천성 세포면역결핍증이 있는 사람에게서 자주 발생하는 림프세포증식성 질병, 젊은 남성에게서 나타나는 X연관 림프세포증식성 질병, EBV 관련 B 세포 종양, 호지킨병, 비인두암, 버키트 림프종, 비호지킨 세포 림프종, 흉선종 및 구강모 백반 (oral hairy leukoplakia) 등이 있다. EBV 감염은 또한 허파를 비롯한 기도 상부 및 하부의 각종 상피 세포 유래 종양과 함께 발견된 바 있다.

HHV-6은 어린이의 소아성 수비쿰 (infantum subitum) 및 각각 신장과 골수 이식 환자의 신장 거부 및 간질성 폐렴의 원인인 것으로 입증된 바 있으며, 이 바이러스는 다발성 경화증과 같은 다른 질병과도 관련이 있을 수 있다. 또한 골수 이식 환자에게서 간세포(幹細胞) 수를 억제하는 증거도 있다. HHV-7은 아직은 밝혀지지 않은 질병원이다.

B형 간염 바이러스 (HBV)는 세계적으로 가장 중요한 바이러스성 병원이다. 이 바이러스는 제1기 간세포암과 병인학적으로 관련되어 있으며, 전세계 간암의 80 %를 유발하는 것으로 생각된다. HBV의 감염에 의한 임상적 결과는 두통, 열, 욕지기, 권태감, 구토, 식욕 감퇴 및 복통 등이 있다. 바이러스의 증식은 통상적으로 사람에게서 회복이 계속되는 수주 또는 수개월에 걸친 면역 반응에 의해 억제되지만, 감염은 상기 열거한 만성 간 질병을 지속시킬 수 있어서 더욱 심각할 수 있다.

PCT 특허 공개 WO 92/07867 및 WO 94/08456에는 -D-리보푸라노실 리보사이드 동족체를 비롯한 특정 항바이러스성 다치환 벤즈이미다졸 뉴클레오시드 동족체가 기재되어 있다. PCT 특허 공개 WO 93/18009에는 당 잔기가 카르보시클릭기에 의해 치환된 특정한 항바이러스성 벤즈이미다졸 동족체가 기재되어 있다.

최근에는 하기 화학식으로 표시되는 특정한 L-당 치환된 벤즈이미다졸 화합물이 특정 바이러스 감염의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 제1 측면에 따르면, 화학식 Ⅰ의 신규 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체가 제공된다.

식 중, R¹은 수소, 할로 원자 또는 아지도; -NR⁸R⁹{R⁸및 R⁹는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 서로 독립적으로 수소, 히드록실, C_1-12알킬, 예를 들면, C_1-6알킬 [여기서 알킬은 할로, 아미노, 아지도, 히드록시, 시아노, NO₂, NHR¹⁰, SO₂R¹⁰, SR¹⁰, OR¹⁰, COR¹⁰및 할로C_1-6알킬 (여기서 R¹⁰은 C_1-6알킬, C_3-6알케닐, C_2-6알키닐 또는 아릴임) 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있음], C_2-8알케닐, C_1-6알콕시, C_3-7시클로알킬, C_2-8알키닐, C_3-7시클로알케닐, C_3-7시클로알킬C_1-6알킬, 아릴, 아릴C_1-6알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C_1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C_1-6알킬 중에서 선택된 것이거나 또는 R⁸R⁹이 자신이 부착되어 있는 N과 함께 3,4,5 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성함}; -NHNR¹¹R¹²(여기서, R¹¹및 R¹²는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 각각 수소 또는 C_1-6알킬을 나타냄); -N=NC_1-6알킬 또는 -NHOC_1-6알킬이며;

R²는 수소, 할로 원자, C_1-6알킬 또는 C_2-6알케닐이며;

R³및 R⁴는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 각각 수소, 할로겐 또는 NO₂이며;

R⁵및 R⁶은 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 각각 수소 또는 히드록시이며,

R⁷은 수소, CH₃또는 CH₂R¹³[여기서, R¹³은 히드록시, 할로 원자 및 OR¹⁴(여기서, R¹⁴는 수소, C_1-8알킬, 아릴 또는 아릴C_1-6알킬임) 중에서 선택된 것일 수 있음]인데 단, R²가 수소일 경우, R³및 R⁴는 각각 클로로이며, R⁵및 R⁶은 에리트로 히드록시기이며, R⁷은 -CH₂OH이며, R¹은 아지도, -NR⁸R⁹{여기서, R⁸및 R⁹는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 서로 독립적으로 히드록실, C_1-6알킬 [여기서 알킬은 아미노, 아지도, NO₂, NHR¹⁰, SO₂R¹⁰, SR¹⁰, OR¹⁰, 할로C_1-6알킬 (여기서, R¹⁰은 상기한 바와 같음) 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 것임], C_7-12알킬 [여기서, 알킬은 할로, 아미노, 아지도, 히드록시, 시아노, NO₂, NHR¹⁰, SO₂R¹⁰, SR¹⁰, OR¹⁰, COR¹⁰및 할로C_1-6알킬 (여기서, R¹⁰은 상기한 바와 같음) 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 것임], C_1-6알콕시, C_3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴C_1-6알킬 및 헤테로시클릴 중에서 선택된 것임}; -NHNR¹¹R¹²(여기서, R¹¹및 R¹²는 상기 정의한 바와 같음); -N=NC_1-6알킬 또는 -NHOC_1-6알킬이다.

본 발명은 또한 당 부분이중에서 선택된 것인 화학식 I의 화합물을 제공한다.

화학식 Ⅰ의 화합물의 또다른 예로는 하기한 실시예 1 내지 65의 화합물들이 있다.

본원에서 사용되는 기 또는 기의 일부로서의 알킬은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이다. 상기 알킬기는 바람직하게는 탄소 원자수가 1 내지 6, 가장 바람직하게는 1 내지 4이며, 특히 메틸, 에틸, i-프로필, t-부틸이다. 알케닐기는 E- 또는 Z-형태 또는 이들의 혼합 형태일 수 있으며, 이들이 적어도 3개의 탄소 원자를 함유할 때에는 분지될 수 있다. 할로는 염소, 브롬, 불소 및 요오드를 포함한다. 할로C_1-6알킬은 1개 이상의 수소가 할로로 치환되고 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 할로기를 갖는 알킬기를 의미한다. 상기 기의 예로는 트리플루오로메틸 및 플루오로이소프로필이 있다.

기 또는 기의 일부로서의 아릴은 C_1-6알콕시 (예: 메톡시), 니트로, 할로겐 (예: 염소), 아미노, 카르복실레이트 및 히드록시 중에서 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의 치환되는 페닐을 의미한다. 헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 1개 이상 (예; 1 내지 4개)의 헤테로 원자를 함유하는 포화된 또는 부분적으로 포화된 (즉, 비방향족) 3-, 4-, 5- 또는 6-원 고리를 의미한다. 상기 기의 예로는 피롤리딘이 있다. 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 하나 이상 (예를 들면 1 내지 4 개)의 헤테로원자를 포함하는 4,5, 또는 6-원 방향족 고리를 의미하며, 예를 들면 피라졸, 피롤, 이미다졸 및 피리딘이 있다.

본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 및 그의 생리적 기능 유도체의 각각의 가능한 알파 및 베타 아노머 (이들은 다른 아노머를 실질적으로 갖지 않는데, 즉 다른 아노머가 약 5% w/w 이하, 바람직하게는 약 2% w/w 이하, 특히 1% w/w 미만으로 존재함)와, 상기 알파 및 베타 아노머가 임의의 비율로 구성되는 혼합물을 포함한다. 베타 아노머 형태를 갖는 화학식 Ⅰ의 화합물이 바람직하다.

바람직한 화학식 I의 화합물로는

(i) R¹이 -NR⁸R⁹(여기서, R⁸및 R⁹는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, C_1-6알킬 또는 C_3-7시클로알킬 중에서 선택된 것이고, 바람직하게는 이소프로필 또는 시클로프로필임)이고,

(ii) R²가 수소 또는 할로 원자이고,

(iii) R³및 R⁴가 둘다 할로 원자, 바람직하게는 클로로이고,

(iv) 당 부분이 3'-데옥시-L-리보푸라노실 (상기의 화학식 (b))이고,

(v) 당 부분이 5'-데옥시-L-리보푸라노실 (R⁷이 H인 상기의 화학식 (c))이고,

(vi) 당 부분이 2'-데옥시-L-리보푸라노실 (상기의 화학식 (f))인 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체가 있다.

특히 바람직한 화학식 I의 화합물로는 R¹이 -NR⁸R⁹(여기서, R⁸은 수소이고, R⁹는 C_1-6알킬, 바람직하게는 이소프로필이거나 또는 C_3-7시클로알킬, 바람직하게는 시클로프로필임)이고, R²는 수소 또는 할로 원자 (예를 들면 브로모)이고, R³및 R⁴는 둘다 할로 원자, 바람직하게는 클로로이고, 당 부분이 3'-데옥시-L-리보푸라노실, 5'-데옥시-L-리보푸라노실, 2'-데옥시-L-리보푸라노실 중에서 선택된 것인 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체가 있다.

본 발명에 따른 바람직한 화합물로는 4-브로모-5,6-디클로로-2-이소프로필아미노-1-(β-L-리보푸라노실)1H-벤즈이미다졸; 5,6-디클로로-1-(3-데옥시-β-L-리보푸라노실)-2-이소프로필아미노-1H-벤즈이미다졸; 5,6-디클로로-1-(5-데옥시-β-L-리보푸라노실)-2-이소프로필아미노-1H-벤즈이미다졸; 5,6-디클로로-1-(β-L-에리트로푸라노실)-2-이소프로필아미노-1H-벤즈이미다졸; 5,6-디클로로-2-이소프로필아미노-1-(β-L-크실로푸라노실)-1H-벤즈이미다졸; 1-(2-데옥시-β-L-리보푸라노실)-5,6-디클로로-2-이소프로필아미노-1H-벤즈이미다졸; 2-이소프로필아미노-1-(β-L-리보푸라노실)-4,5,6-트리클로로-1H-벤즈이미다졸; 4-브로모-2-시클로프로필아미노-5,6-디클로로-1-(β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸; 2-시클로프로필아미노-1-(β-L-리보푸라노실)-4,5,6-트리클로로-1H-벤즈이미다졸; 4,6-디클로로-2-이소프로필아미노-1-(β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸 및 1-(β-L-에리트로푸라노실)-2-이소프로필아미노-4,5,6-트리클로로-1H-벤즈이미다졸 및 제약상 허용되는 그의 유도체가 있다.

상기의 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 유도체를 본 발명에 따른 화합물이라고 부른다.

"제약상 허용되는 유도체"란 본 발명에 따른 화합물의 제약상 또는 약물학상으로 허용되는 염, 에스테르 또는 이 에스테르의 염이거나, 또는 환자에 투여시 (직접적으로 또는 간접적으로) 본 발명에 따른 화합물을 제공할 수 있는 임의의 화합물, 또는 항바이러스 활성을 갖는 그의 대사산물 또는 잔여물을 의미한다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 에스테르는 하기 군으로부터 독립적으로 선택된다: (1) 2'-, 3'- 및(또는) 5'-히드록시기를 에스테르화하여 얻은 카르복실산 에스테르 [여기서, 에스테르 군의 카르복실산 부분의 비(非)카르보닐 잔기는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(예: n-프로필, t-부틸, 또는 n-부틸), 알콕시알킬(예: 메톡시메틸), 아르알킬(예: 벤질), 아릴옥시알킬(예: 페녹시메틸), 아릴(예: 할로겐, C_1-4알킬, 또는 C_1-4알콕시 또는 아미노 등으로 임의 치환되는 페닐)이다]; (2) 알킬- 또는 아르알킬술포닐(예: 메탄술포닐)과 같은 술포네이트 에스테르; (3) 아미노산 에스테르(예: L-발릴 또는 L-이소로이실); (4) 포스포네이트 에스테르 및 (5) 모노-, 디- 또는 트리포스페이트 에스테르. 포스페이트 에스테르는 예를 들면 C_1-20알코올 또는 그의 반응성 유도체, 또는 2,3-디(C_6-24)아실 글리세롤로 더 에스테르화될 수 있다.

상기 에스테르에서는 달리 특정하지 않는 한, 존재하는 임의의 알킬 잔기는 탄소 원자수가 1 내지 18, 특히 1 내지 6, 가장 바람직하게는 1 내지 4인 것이 유리하다. 상기 에스테르에 존재하는 임의의 시클로알킬 잔기는 탄소 원자수가 3 내지 6인 것이 유리하다. 상기 에스테르에 존재하는 임의의 아릴 잔기는 페닐기를 포함하는 것이 유리하다.

본 발명에 따른 바람직한 카르복실산 에스테르는 아세테이트, 부티레이트 및 발레레이트 에스테르를 포함한다. L-발릴이 특히 바람직한 아미노산 에스테르이다.

상기 화합물을 언급할 때는 항상 그들의 제약상 허용되는 염도 언급하는 것이다.

제약상 허용되는 염은 아스코르브산, 아세트산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 말산, 말레산, 이세티온산, 락토비온산, p-아미노벤조산 및 숙신산과 같은 유기 카르복실산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산과 같은 유기 술폰산, 및 염산, 황산, 인산, 술팜산 및 피로인산과 같은 무기산의 염을 포함한다.

치료 용도를 위해서 화학식 Ⅰ의 화합물의 염은 제약상 허용되어야 한다. 그러나, 제약상 허용되지 않는 산 및 염기의 염도 예를 들면 제약상 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에 유용할 수 있다. 제약상 허용되는 산 또는 염기로부터 유도된 것인지 아닌지에 관계없이 모든 염은 본 발명의 범위내에 속한다.

바람직한 염은 염산, 황산, 아세트산, 숙신산, 시트르산 및 아스코르브산으로부터 형성된 염을 포함한다.

본 발명의 또다른 측면에서는 의학적 치료용으로 본 발명에 따른 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 CMV 감염 및 관련 질환의 치료 또는 예방에 특히 적합하다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 CMV 질환의 예는 상기 도입부에서 논의하였다.

다른 측면에 따르면, 본 발명은 바이러스 감염된 동물을 본 발명에 따른 화합물 치료 유효량으로 처리하는 것으로 이루어지는, 상기 동물, 예를 들면 사람을 포함한 포유동물의 바이러스 감염의 증상 또는 영향의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 본 발명의 이러한 측면의 특정 실시 태양에 따르면, 바이러스 감염은 CMV, HSV-1, HSV-2, VZV, EBV, HHV6 또는 HHV7과 같은 허피스 바이러스 감염이다. 본 발명의 다른 측면으로는 HBV 감염의 증상 또는 결과의 치료 또는 예방 방법이 있다.

본 발명의 방법은 상기 도입부에서 논의한 임상적 질환을 앓는 동물을 본 발명에 따른 화합물 치료 유효량으로 처리하는 것을 포함하는, 상기 동물, 예를 들면 사람을 포함한 포유동물에서의 임상적 질환의 치료 방법도 제공한다. 본 발명은 상술한 임의의 감염 또는 질환의 치료 또는 예방 방법도 포함한다.

다른 측면에서, 본 발명은 상술한 임의의 바이러스 감염 또는 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제 제조에서의 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.

상기의 바이러스 감염 및 관련 질환의 치료 또는 예방에 화학식 I의 화합물을 사용하는 것 이외에, 이 화합물들은 또한 심장 및 혈관 질병, 특히 재발협착증 및 구체적으로는 혈관성형 뒤에 오는 재발협착증의 치료 또는 예방에 사용할 수도 있다.

본 발명에 따른 상기 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체는 상기 감염 또는 질환을 치료하기 위한 다른 치료제와 병용될 수 있다. 본 발명에 따른 병용 치료법은 적어도 1종의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체와, 적어도 1종의 다른 제약 활성 성분을 투여하는 것을 포함한다. 활성 성분(들)과 제약 활성제는 동일한 또는 상이한 제약 조성물 중에서 동시에 투여되거나 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 활성 성분(들) 및 제약 활성제(들)의 양 및 상대적 투여 시간은 원하는 병용 치료 효과가 달성되도록 선택한다. 바람직한 병용 치료법은 본 발명에 따른 화합물 1종과 후술하는 시약 1종을 투여하는 것으로 이루어진다.

그러한 추가의 치료제의 예로는 바이러스 감염 또는 관련 질환의 치료에 효과적인 시약들로, 예를 들면 비환식 뉴클레오시드 (예: 아시클로비르, 발라시클로비르, 팜시클로비르, 간시클로비르, 펜시클로비르) 및 비환식 뉴클레오시드 포스포네이트(예: (S)-1-(3-히드록시-2-포스포닐-메톡시프로필)시토신 (HPMC)) 등이 있다.

본 발명은 상기 정의된 바와 같은 적어도 1종의 다른 치료제와 동시에 또는 순차적으로 투여하기 위한 약제 제조에서의 본 발명에 따른 화합물의 용도도 포함한다.

본원에서 활성 성분이라고도 불리는 본 발명에 따른 화합물은 경구, 직장, 비강, 국소 (경피, 구강 및 설하 포함), 질내 및 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피내 및 초자체내(intravitreal) 포함)를 비롯한 적합한 모든 경로로 투여될 수 있다. 바람직한 경로는 환자의 상태와 연령, 감염의 성질 및 선택된 활성 성분에 따라 달라진다는 것을 이해해야 한다.

일반적으로, 상기 언급한 각각의 질환에 대하여 적합한 용량은 환자(예: 사람) 체중 1 ㎏ 당 1일 0.01 내지 250 ㎎ 범위, 바람직하게는 0.1 내지 100 ㎎, 가장 바람직하게는 0.5 내지 30 ㎎, 특히 1.0 내지 20 ㎎일 것이다. (달리 언급하지 않는 한 활성 성분의 중량은 모두 본 발명의 화학식 Ⅰ의 모(母) 화합물로서 산출하고, 그의 염 또는 에스테르에 대해서는 중량이 비례적으로 증가한다.) 원하는 용량은 1일에 걸쳐 적합한 간격으로 투여되는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 이상의 부용량(sub- doses)으로 제공될 수 있다. 일부의 경우에는 원하는 용량을 양일에 걸쳐 제공할 수 있다. 이들 부용량은 예를 들면 단위 제형 1개 당 10 내지 1000 ㎎ 또는 50 내지 500 ㎎, 바람직하게는 20 내지 500 ㎎, 가장 바람직하게는 100 내지 400 ㎎의 활성 성분을 함유하는 단위 제형으로 투여될 수 있다.

이상적으로, 활성 성분은 활성 화합물의 최고 혈장 농도 (peak plasma conc.), 즉 약 0.025 내지 약 100 μM, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 70 μM, 가장 바람직하게는 약 0.25 내지 약 50 μM에 도달하도록 투여되어야 한다. 이를 위해, 예를 들면 임의로 염수 중에서 활성 성분의 0.1 내지 5% 용액을 정맥내 주사하거나, 또는 약 0.1 내지 약 250 ㎎/㎏의 활성 성분을 함유하는 거환으로 경구 투여할 수 있다. 소정의 혈중 농도는 약 0.01 내지 약 5.0 ㎎/㎏/시간으로 연속 주입하거나, 또는 약 0.4 내지 약 15 ㎎/㎏의 활성 성분을 함유하는 간헐적 주입에 의해 유지할 수 있다.

활성 성분은 단독으로 투여할 수도 있으나 제약 조성물로서 제공하는 것이 바람직하다. 본 발명의 조성물에는 상기 정의한 바와 같은 적어도 1종의 활성 성분, 1종 이상의 허용되는 그의 담체, 및 임의로 다른 치료제가 함유된다. 각각의 담체는 조성물 중의 다른 성분들과 병용할 수 있으며 환자에게 해롭지 않아야 한다는 의미에서 "허용되는" 것이어야 한다. 조성물은 경구, 직장, 비강, 국소 (경피, 구강 및 설하 포함), 질내 및 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피내 및 초자체내 포함) 투여에 적합한 것들이다. 조성물은 편리하게는 단위 제형으로 제공될 수 있고, 제약 업계에 잘 알려져 있는 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 상기 방법은 활성 성분을 1종 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 혼합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘다와 균일하고 친밀하게 혼합한 후 필요에 따라 생성물을 성형함으로써 제조한다.

본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체 및 적어도 1종의 다른 치료제가 서로 분리되어 키트 형태로 제공되는 상기 정의한 바와 같은 제약 조성물도 포함한다.

경피 투여에 적합한 조성물은 장시간 동안 환자의 외피와 친밀한 접촉을 유지하기 위해 적용되는 별개의 패치(patches)로 제공될 수 있다. 이러한 패치는 1) 임의로 완충된 수용액 중의, 또는 2) 점착제 중에 용해 및(또는) 분산된, 또는 2) 중합체 중에 분산된 활성 화합물을 함유하는 것이 적합하다. 활성 화합물의 적합한 농도는 약 1% 내지 25%, 바람직하게는 약 3% 내지 15%이다. 한가지 특정한 가능성으로서, 활성 화합물은 문헌 [Pharmaceutical Research, 3(6) 318 (1986)]에 일반적으로 기재되어 있는 바와 같이 전기이동 또는 이온영동법에 의해 패치로부터 공급될 수 있다.

경구 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 예정량의 활성 성분을 분제 또는 입제, 수용액 또는 비수성 액체 중의 용액제 또는 현탁액제, 또는 수중 유(oil-in-water) 액체 유제 또는 유중 수(water-in-oil) 액체 유제로서 함유하는 캡슐, 카세이 (cachet) 또는 정제와 같은 별개의 단위들로 제공될 수 있다. 활성 성분은 거환, 지제 또는 페이스트로서 제공될 수도 있다.

정제는 임의로 1종 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형하여 제조할 수 있다. 압축 정제는 적합한 기기를 사용하여 임의로 결합제 (예: 포비돈, 젤라틴, 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈), 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 붕해제 (예: 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교결합된 포비돈, 가교결합된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오즈), 계면활성제 또는 분산제와 혼합되는 활성 성분을 자유 유동 형태(free-flowing form), 예를 들면 분제 또는 입제로 압축시켜서 제조할 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제와 습윤된 분말화 화합물의 혼합물을 적합한 기기 중에서 성형하여 제조할 수 있다. 정제는 임의로 코팅 또는 스코어드(scored)될 수 있고, 예를 들면 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈를 각종 비율로 사용하여 원하는 방출 프로필을 제공하도록 함으로써 그 안의 활성 성분이 서방형 또는 제어형으로 방출되도록 제형화될 수 있다. 정제에는 위 이외의 장 부분에 방출되도록 임의로 장용피가 제공될 수 있다.

구강내 국소 투여에 적합한 조성물은 풍미된 기재, 일반적으로는 수크로오즈 및 아카시아 또는 트라가칸트 중의 활성 성분을 함유하는 로렌지제, 젤라틴 및 글리세린과 같은 불활성 기재, 또는 수크로오즈 및 아카시아 중의 활성 성분을 함유하는 향정, 및 적합한 액체 담체 중의 활성 성분을 함유하는 양치질약을 포함한다.

직장 투여에 적합한 조성물은 예를 들면 코코아 버터 또는 살리실레이트를 함유하는 적합한 기재를 갖는 좌약으로서 제공될 수 있다.

질내 투여에 적합한 조성물은 활성 성분 이외에 당업계에 적합한 것으로 알려져 있는 담체를 함유하는 페사리(pessaries), 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 포움 또는 스프레이 조성물로서 제공될 수 있다.

담체가 고체인, 직장 투여에 적합한 제약 조성물은 가장 바람직하게는 단위 용량 좌약으로 제공된다. 적합한 담체로는 코코아 버터, 및 당업계에 통상적으로 사용되는 다른 물질이 있다. 좌약은 편리하게는 활성 성분과, 연화 또는 융융된 담체(들)을 혼합한 후 냉각시키고 금형내에서 성형하여 제조할 수 있다.

비경구 투여에 적합한 조성물로는 산화방지제, 완충제, 제균제와, 조성물이 소정 환자의 혈액과 등장성을 갖도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 등장성 무균 주사 용액제; 및 현탁제 및 증점제를 함유할 수 있는 수성 및 비수성 무균 현탁액제가 있다. 조성물은 용기, 예를 들면 앰풀 및 바이알로 밀봉된 단위 용량 또는 다중 용량(multidose)으로 제공될 수 있고, 사용 직전에 무균 액체 담체, 예를 들면 주사용 물을 첨가하기만하면 되는 냉동 건조 (동결건조) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액제 및 현탁액제는 상술한 종류의 무균 분제, 입제 및 정제로부터 제조할 수 있다.

바람직한 단위 용량 제형은 상기에 인용한 바와 같은, 활성 성분의 1일 용량 또는 단위, 1일 부용량, 또는 적합한 그의 단편을 함유하는 것들이다.

상기에 특정하게 언급한 성분들 이외에 본 발명의 조성물은 관련 조성물 형태에 대하여 당업계에서 통상적인 다른 시약을 함유할 수 있는데, 예를 들면 경구 투여에 적합한 것들은 감미제, 증점제 및 풍미제와 같은 추가의 시약을 함유할 수 있다는 것을 이해해야 한다.

본 발명은

(A) 하기 화학식 Ⅱ의 화합물

(식 중, L은 수소 또는 이탈 원자 또는 기이고, R², R³및 R⁴는 상기 정의한 바와 같고, Z¹및 Z²는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 화학식 I과 관련하여 정의된 기 R⁵및 R⁶이거나 또는 보호된 히드록시기이고, Z³은 화학식 I에서 정의된 기 R⁷이거나 또는 보호된 히드록시 또는 히드록시메틸기임)을

N-브로모숙신이미드와 같은 적합한 할로겐화제와 반응시키거나, 또는 L이 적합한 이탈 원자 또는 기, 예를 들면 브롬과 같은 할로 원자 또는 메틸술폰 (MeS(O)₂), 메틸술포네이트 (MeS(O)₂O) 또는 토실레이트 (4-MePhS(O)₂O)기와 같은 유기 (예: 알킬) 술폰, 또는 유기 (예: 알킬 또는 아르알킬) 술페이트이고 R², R³및 R⁴, Z¹, Z²및 Z³이 하기 정의한 바와 같을 때에는 화학식 H-NR⁸R⁹(식 중, R⁸및 R⁹는 상기에 정의한 바와 같음)의 아민, 화학식 H-NHNR¹¹R¹²(식 중, R¹¹및 R¹²는 상기 정의한 바와 같음)의 히드라진, 화학식 H-NNC_1-6알킬의 알킬아조, 화학식 H-N=HOC_1-6알킬의 알콕시아미노와 반응시키거나, 또는 테트라부틸암모늄 아지드나 나트륨 또는 칼륨 아지드 등의 적합한 치환제와 반응시키고,

(B) 하기 화학식 Ⅲ의 화합물을 하기 화학식 Ⅳ의 화합물과 반응시키고

(식 중, R¹, R², R³및 R⁴는 상기에 정의한 바와 같음)

(식 중, Z¹, Z²및 Z³은 상기 정의한 바와 같고, L¹은 α- 또는 β-위치의 적합한 이탈기 또는 원자로서, 예를 들면 할로 (예: 불소, 염소 또는 브롬), 알킬- 또는 아릴티오 (예: 페닐티오), 또는 벤조에이트 또는 아세테이트와 같은 아릴 또는 지방족 에스테르기임),

이어서 또는 동시에,

(ⅰ) 남은 보호기(들)을 제거하는 단계,

(ⅱ) 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 보호된 형태를 또다른 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 보호된 형태로 전환하는 단계,

(ⅲ) 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 보호된 형태를 화학식 Ⅰ의 화합물의 제약상 허용되는 유도체 또는 그의 보호된 형태로 전환하는 단계,

(ⅳ) 화학식 Ⅰ의 화합물의 제약상 허용되는 유도체 또는 그의 보호된 형태를 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 보호된 형태로 전환하는 단계,

(ⅴ) 화학식 Ⅰ의 화합물의 제약상 허용되는 유도체 또는 그의 보호된 형태를 화학식 Ⅰ의 화합물의 또다른 제약상 허용되는 유도체 또는 그의 보호된 형태로 전환하는 단계,

(ⅵ) 필요에 따라, 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 보호된 유도체 또는 화학식 Ⅰ의 화합물의 제약상 허용되는 유도체의 알파 및 베타 아노머를 분리시키는 단계 중 하나 이상을 원하는 또는 필요한 임의의 순서로 더 수행할 수 있는 상기 화학식 Ⅰ의 화합물 및 그의 유도체의 제조 방법도 포함한다.

A 공정은 R¹이 할로겐인 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는데 편리하게 사용할 수 있다. 이러한 화합물은 L이 수소이고 R², R³, R⁴, Z¹, Z², Z³이 상기 정의한 바와 같은 화학식 Ⅱ의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜서 편리하게 제조할 수 있다. 할로겐화 반응은 통상의 방법, 예를 들면 60∼150 ℃, 바람직하게는 100 ℃로 가열한 THF 또는 바람직하게는 1,4 디옥산과 같은 비양성자성 용매 중에서 N-브로모숙신이미드(NBS)와 같은 브롬화제를 사용하는 브롬화 반응에 의해 수행할 수 있다.

R¹이 -NR⁸R⁹또는 -NHNR¹¹R¹²(식 중, R⁸, R⁹, R¹⁰및 R¹¹은 상기 정의한 바와 같음), -N=NC_1-6알킬 또는 -NHOC_1-6알킬인 화학식 Ⅰ의 화합물은 L이 브롬 또는 염소 원자와 같은 할로 원자인 화학식 Ⅱ의 화합물을 적당한 아민 HNR⁸R⁹, 히드라진 HNHNR¹¹R¹²(식 중, R⁸, R⁹, R¹⁰및 R¹¹은 상기 정의한 바와 같음), 아조알킬 HN=NC_1-6알킬 또는 알콕시아민 HNHOC_1-6알킬과 반응시켜서 편리하게 제조할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 승온, 예를 들면 70∼80 ℃에서 에탄올 또는 디메틸술폭시드와 같은 유기 용매 중에서 수행한다.

R¹이 아지도인 화학식 I의 화합물은 L이 브롬 또는 염소와 같은 할로 원자인 화학식 II의 화합물을 60∼150 ℃, 더 바람직하게는 100 ℃의 승온에서 THF 또는 1,4 디옥산과 같은 비양성자성 용매 중에서 나트륨 또는 칼륨 아지드 또는 테트라부틸 암모늄 아지드와 같은 적당한 치환제와 반응시켜 유리하게 제조할 수 있다.

Z¹및(또는) Z²가 히드록시기이고(거나) Z³이 히드록시 또는 히드록시메틸기인 화학식 II의 화합물은 예를 들면 Z¹및(또는 Z²가 각각 보호된 히드록시기이고(거나) Z³가 보호된 히드록시 또는 히드록시메틸기인 상응하는 화학식 II의 화합물로부터 제조할 수 있다. 종래의 보호기를 Z¹, Z²및 Z³를 위해 사용할 수 있다. 유리하게는 화학식 Ⅰ의 화합물의 에스테르에 관련하여 상술한 바와 같은 에스테르기를 사용할 수 있다. 이들 보호기는 메탄올 중의 탄산나트륨을 사용하는 방법과 같은 통상의 화학적 기술에 의해, 또는 예를 들면 돼지 간 효소를 사용하는 효소적 방법으로 제거할 수 있다. 또한, Z¹, Z²및 Z³은 적합한 플루오라이드 공급원, 예를 들면 HF/피리딘, n-Bu₄NF 또는 Et₄NF를 사용하여 제거할 수 있는 tert-부틸디페닐-, tert-부틸디메틸-, 트리이소프로필실릴기와 같은 실릴 보호기, 또는 산성 조건, 예를 들면 토스산(tosic acid) 및 메탄올을 사용하여 제거할 수 있는 벤질리덴 또는 이소프로필리덴기와 같은 시클릭 아세탈 또는 케탈을 포함할 수 있다.

별법으로는 Z¹및(또는) Z²가 보호된 히드록시기이고(거나) Z³가 보호된 히드록시 또는 히드록시메틸기인 화학식 Ⅱ의 화합물을, 이탈기 L이 원하는 R¹기로 전환되는 동시에 보호기가 제거되도록 하는 시약 또는 조건으로 반응시킬 수 있다. 이런 시약의 예로는 시클로프로필아민 및 다른 1급 및 2급 아민이 포함되는데, 단 이들 시약은 충분한 친핵성을 갖고 입체적 방해가 없어야 한다.

L, R², R³및 R⁴가 상기 정의한 바와 같고, Z¹이 보호된 히드록시기이고, Z²가 수소이고, Z³이 보호된 히드록시메틸기인 화학식 II의 화합물은 L, R², R³및 R⁴가 상기 정의한 바와 같고, Z¹이 히드록시기이고, Z²가 에리트로 히드록시기이고, Z³이 히드록시메틸기인 상응하는 화학식 II의 화합물로부터 문헌 (Kawana 등, J. Chem. Soc., Perlan Trans. I, 1989, 1593-1596)의 공정에 따라서 합성할 수 있다.

L, R², R³및 R⁴가 상기 정의한 바와 같고, Z¹이 수소이고, Z²가 보호된 에티트로 히드록시기이고, Z³이 보호된 히드록시메틸기인 화학식 II의 화합물은 문헌 (D.H.R. Barton, J. Cs. Jaszberenyl Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2619-2622)에 기재된 바와 같은 바르톤 탈산소화 방법을 사용하여 C2가 히드록시인 상응하는 화합물로부터 제조할 수 있다. 상기의 C2 히드록시 화합물은 예를 들면, 5∼70 ℃의 온도에서, 바람직하게는 주변 온도에서 피리딘과 같은 용매의 존재하에 1,3-디클로로-1,1,3,3-테트라이소프로필디실록산 등의 실릴화제와 같은 적당한 보호제(들)을 처리하여 상응하는 리보오즈 화합물로부터 제조할 수 있다.

R¹이 상기 정의한 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물과, L이 상기 정의한 바와 같은 화학식 Ⅱ의 화합물은 화학식 Ⅴ의 화합물을 화학식 Ⅳ의 화합물과 반응시켜서 제조할 수 있다.

식 중, R², R³및 R⁴는 상기 정의한 바와 같고, X는 상기 정의한 R¹또는 L과 동일하다.

<화학식 Ⅳ>

식 중, Z¹, Z², Z³, L¹은 상기에 정의한 바와 같다.

화학식 Ⅳ와 화학식 Ⅴ의 화합물의 반응은 트리메틸실릴 트리플레이트, 사염화주석, 또는 삼불화붕소와 같은 루이스산 (트리메틸실릴 트리플레이트가 바람직함)을 사용하여 수행할 수 있다. 반응은 일반적으로 승온에서 비양성자성 용매 중에, 예를 들면 15∼30 ℃에서 아세토니트릴 중에 또는 70∼90 ℃에서 1,2-디클로로에탄 중에 수행한다.

화학식 Ⅴ의 화합물은 유리하게는 가용성을 개선시키기 위하여 상기 공정 중에 예를 들면 트리메틸실릴 클로라이드, 헥사메틸 디실라잔 또는 가장 바람직하게는 N,O-비스트리메틸실릴 아세트아미드 (BSA)로 처리함으로써 N₁-위치에서 트리메틸실릴화한다. 이 실릴화 반응은 바람직하게는 70∼80 ℃에서 1,2-디클로로에탄 또는 아세토니트릴과 같은 용매 중에서 수행할 수 있다. 실릴화 반응을 마친 후, 루이스산을 첨가하고 나서 화학식 Ⅳ의 화합물을 첨가할 수 있다.

화학식 Ⅳ의 화합물은 염기와 커플링하기 전에 종래의 방법으로 제조하거나 또는 이미 뉴클레오시드의 일부인 또다른 당 부분을 변형하여 유도할 수 있다. 예를 들면, L¹이 상기 정의한 바와 같고, Z¹이 히드록시 또는 보호된 히드록시기이고, Z²가 에리트로 히드록시 또는 보호된 히드록시기이고, Z³가 히드록시메틸 또는 보호된 히드록시메틸기인 화학식 IV의 화합물은 당업자에게 잘 알려져 있는 방법, 예를 들면 D-리보오즈 유도체에 대해 알려져 있는 것과 유사한 방법, 또는 화학 문헌으로부터 쉽게 사용할 수 있는 방법, 예를 들면 문헌 [Acton 등, J. Am. Chem. Soc, 1964, 86, 5352]에 기재된 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 Ⅳ의 바람직한 화합물은 Z¹, Z²및 L¹이 각각 OC(O)CH₃이고, Z³가 -CH₂OC(O)CH₃인 화합물이다. 이 화합물은 D-리보오즈에 대해 개발된 방법 (R.D. Guthrie 및 S.C. Smith., Chemistry and Industry, 1968, 제547-548면)과 유사한 방법으로 제조한 후, 유리하게는 에탄올로부터 재결정화시켜서 제조할 수 있다.

L¹이 상기 정의한 바와 같고, Z¹및 Z²가 보호된 에리트로 히드록시기이고, Z³이 CH₃또는 CH₂R¹³(식 중, R¹³은 Cl, Br, F 및 I 등의 할로 원자임)인 화학식 IV의 화합물은 C1이 아릴옥시, 아릴알킬옥시 (예: 벤질옥시) 또는 알콕시 (예: 메톡시) 등의 적당한 에테르기인 상응하는 당 부분으로부터, 무기산, 예를 들면 황산의 존재하에 적당한 에스테르화제, 예를 들면 무수 아세트산 또는 무수 벤조산과 같은 무수 산 등의 아실화제를 처리하여 합성할 수 있다. 이 반응은 -20∼30 ℃, 바람직하게는 5 ℃의 온도에서 아세트산과 같은 용매 중에서 수행할 수 있다.

이러한 에틸화 화합물은 상응하는 C2, C3 디올로부터, 트리에틸아민 (TEA)과 같은 염기 및 친핵 촉매 (예: N₁N-디메틸아미노피리딘 (DMAP))의 존재하에 피리딘과 같은 적당한 용매 또는 아세토니트릴과 같은 유기 용매 중에서 적당한 에스테르화제, 예를 들면 무수 아세트산 또는 무수 벤조산과 같은 무수 산 등의 아실화제로 처리하여 합성할 수 있다. 상기의 디올 화합물은 알코올, 예를 들면 메탄올이 존재하는 상태에서 도웩스 (Dowex) 50과 같은 약산을 처리하여 상응하는 C2, C3 시클릭 에테르 화합물을 쪼갬으로써 편리하게 제조할 수 있다.

Z³이 CH₃인 시클릭 에테르 화합물은 Z³이 CH₂할로기, 예를 들면 CH₂Cl 또는 CH₂F인 상응하는 화합물을 탈할로겐화시켜서 제조할 수 있다. 전형적으로 이런 반응은 -아조-이소-부티로니트릴 (AIBN)과 같은 유리 라디칼 개시제 및 톨루엔과 같은 용매의 존재하에 70∼110 ℃, 예를 들면 90 ℃의 온도에서 수행한다. Z³이 CH₂할로기인 화합물은 Z³이 CH₂OH인 상응하는 당 부분을 할로겐화시켜서 제조할 수 있다. 할로겐화 반응은 종래의 방식, 예를 들면 아세토니트릴과 같은 유기 용매 중에서 트리페닐 포스핀 (Ph₃P)과 같은 시약을 사용하여 염소화시키는 것과 같는 방법으로 수행할 수 있다.

이러한 할로메틸 화합물은 0∼50 ℃, 편리하게는 실온에서 황산과 같은 무기산 중에 메탄올과 같은 알코올로 시판되는 L-리보오즈를 처리한 후, 2,2-디메톡시프로판과 같은 보호제로 적당한 비양자성 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란 또는 바람직하게는 2,2-디메톡시프로판 자체내에서 처리하여 제조할 수 있다. 이 반응은 10∼60 ℃, 바람직하게는 주변 온도에서 수행할 수 있다.

L¹이 상기 정의한 바와 같고, Z¹이 에리트로 보호 히드록시기이고, Z²가 트레오 보호 히드록시기이고, Z³이 보호된 히드록시메틸기인 화학식 IV의 화합물은 문헌 (Gosselin 등, Nucleic Acid Chemistry Improved and New Synthetic Procedures, Methods and Techniques, Part 4, Ed. L B Townsend, R S Tipson)에 기재된 방법과 동일한 방법으로 D-크실로오즈로부터 출발하여 L-크실로오즈로 합성할 수 있다.

L¹이 상기 정의한 바와 같고, Z¹및 Z²가 보호된 에리트로 히드록시기이고, Z³이 수소인 화학식 IV의 화합물은 C¹이 히드록시이고, C₂및 C₃가 에테르기, 예를 들면 이소프로필리딘과 같은 시클릭 케탈인 상응하는 당 부분을 처리하여 편리하게 제조할 수 있다. 그러한 당 부분은 문헌 (Hudlicky 등, 1990, J. Org. Chem., 55, 4683)에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.

X가 L 또는 -NR⁸R⁹(식 중, L, R⁸및 R⁹는 상기에 정의한 바와 같음)기인 화학식 Ⅴ의 화합물은 본 명세서에 참조로 인용하는 PCT 제WO92/07867호에 개시된 방법에 따라 제조할 수 있다.

별법으로, X가 R이고 R이 -NR⁸R⁹(식 중, L, R⁸및 R⁹는 상기에 정의한 바와 같음)기인 화학식 Ⅴ의 화합물은 화학식 Ⅵ의 화합물을, 디아민을 벤즈이미다졸로 고리화시킬 수 있는 시약(들)과 반응시켜서 제조할 수 있다.

전형적으로 화학식 Ⅰ의 화합물은 화학식 Ⅶ의 이소티오시아네이트와 반응시킬 수 있다.

S=C=NR⁸R⁹

식 중, R⁸및 R⁹는 상기에 정의한 바와 같다.

반응은 디시클로헥실 카르보디이미드 또는 1-시클로헥실-3-(2-모르폴리노에틸)카르보디이미드 메토-p-톨루엔-술포네이트와 같은 카르보디이미드 존재하에, 편리하게는 톨루엔, 가장 바람직하게는 피리딘과 같은 비양성자성 방향족 용매 중에서 승온, 바람직하게는 75∼150 ℃에서 수행할 수 있다.

X가 수소인 화학식 Ⅴ의 화합물은 시중에서 구입하거나, 또는 화학식 Ⅵ의 화합물을 수용성 산성 조건하에 실온 내지 80 ℃에서 포름아미딘과 반응시켜서 제조할 수 있다.

화학식 VI의 화합물은 환원 철과 같은 환원제의 존재하에, 예를 들면 산의 존재하에, 가장 바람직하게는 염산의 존재하에 상응하는 적당한 오르토 니트로 아닐린으로부터 제조할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 용매, 에틸 알코올의 존재하에, 예를 들면 50∼78 ℃의 온도에서 수행한다 (B. Fox 및 T.L. Threlfall, Org. Syn. Coll. Vol. 5, 1973, 346쪽). 또한, 그러한 오르토 페닐렌디아민은 촉매 라니 (Raney) 니켈과 같은 환원제 및 수소의 존재하에 제조할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 용매, 에틸 알코올의 존재하에, 예를 들면 주변 온도에서 수행한다 (K. Dimroth 등, Org. Syn. Coll. 제5권, 1973, 1130쪽). 더욱 구체적으로는, 이러한 오르토 페닐렌디아민은 상기 문헌에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.

화학식 Ⅵ 및 화학식 Ⅶ의 화합물은 당업자에게 잘 알려져 있는 방법 또는 화학 문헌으로부터 쉽게 알 수 있는 방법으로 제조할 수 있거나 또는 시중에서 구입할 수 있다.

본 발명에 따른 에스테르는 당업계에 잘 알려져 있는 방법으로 제조할 수 있는데, 예를 들면 화학식 Ⅰ의 화합물을 적합한 에스테르화제, 예를 들면 적합한 산 할라이드 또는 무수물과 반응시켜서 제약상 허용되는 에스테르로 전환시킬 수 있다.

화학식 Ⅰ의 화합물을 통상의 방법으로 적합한 알킬화제와 반응시켜서 화학식 Ⅰ의 상응하는 제약상 허용되는 에테르로 전환시킬 수 있다.

그의 에스테르를 비롯한 화학식 Ⅰ의 화합물을 통상의 방법, 예를 들면 적합한 산으로 처리하여 제약상 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 화학식 Ⅰ의 화합물의 에스테르 또는 염은 예를 들면 가수분해에 의해 모(母) 화합물로 전환시킬 수 있다.

베타 및 알파 아노머는 단일 용매 또는 1:20 메탄올:디클로로메탄과 같은 혼합 용매를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피함으로써 분리하여 순수한 형태로 단리할 수 있다.

하기 실시예는 단지 예시를 위한 것이며 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것을 아니다. 제약 실시예에서 사용되는 용어 "활성 성분"은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 의미한다. 이 용어는 1종 이상의 치료제와 혼합된 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체도 포괄한다.

<실시예 1>

정제 조성물

하기 성분들을 포비돈 용액과 함께 습식 과립화한 후 스테아르산마그네슘을 첨가하고 압축하여 하기 조성물 A 및 B를 제조하였다.

조성물 A

	㎎/정제	㎎/정제
(a) 활성 성분	250	250
(b) 락토오스 B.P	210	26
(c) 포비돈 B.P.	15	9
(d) 소듐 전분 글리콜레이트	20	12
(e) 스테아르산마그네슘	5	3
총합	500	300

조성물 B

	㎎/정제	㎎/정제
(a) 활성 성분	250	250
(b) 락토오스 B.P	150	-
(c) 아비셀(Avicel) PH 101	60	26
(d) 포비돈 B.P.	15	9
(e) 나트륨 전분 글리콜레이트	20	12
(f) 스테아르산마그네슘	5	3
총합	500	300

조성물 C

	㎎/정제
활성 성분	100
락토오스	200
전분	50
포비돈	5
스테아르산마그네슘	359

하기 조성물 D 및 E는 혼합된 성분들을 직접 압축시켜서 제조하였다. 조성물 E에 사용된 락토오스는 직접 압축한 형태이다 (Dairy Crest - "Zeparox").

조성물 D

	㎎/정제
활성 성분	250
미리 젤라틴화된 전분 NF15	150
총합	400

조성물 E

	㎎/정제
활성 성분	250
락토오스	150
아비셀	100
총합	500

조성물 F (제어형 방출 제제)

이 조성물은 하기 성분들을 포비돈 용액과 함께 습식 과립화한 후 스테아르산마그네슘을 첨가하고 압축하여 제조하였다.

	㎎/정제
(a) 활성 성분	500
(b) 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 (Methocel K4M Premium)	112
(c) 락토오스	53
(d) 포비돈 B.P.	28
(e) 스테아르산마그네슘	7
총합	700

<실시예 2>

캡슐제 조성물

조성물 A

캡슐제 조성물은 상기 실시예 1에서 조성물 D의 성분들을 혼합하고, 2 파트의 경질 젤라틴 캡슐에 충전시켜서 제조하였다. 유사한 방법으로 (하기) 조성물 B를 제조하였다.

조성물 B

	㎎/정제
(a) 활성 성분	250
(b) 락토오스 B.P.	143
(c) 나트륨 전분 글리콜레이트	25
(d) 스테아르산마그네슘	2
총합	470

조성물 C

	㎎/정제
(a) 활성 성분	250
(b) 마크로골(Macrogol) 4000 BP	350
총합	600

캡슐은 마크로골 4000 BP를 용융시키고, 용융물에 활성 성분을 분산시키고 용융물을 2 파트의 경질 젤라틴 캡슐에 충전시켜서 제조하였다.

조성물 D

	㎎/정제
활성 성분	250
레시틴	100
낙화생유	100
총합	450

캡슐은 활성 성분을 레시틴 및 낙화생유에 분산시키고, 분산물을 유연한 탄성 젤라틴 캡슐에 충전시켜서 제조하였다.

조성물 E (제어형 방출 캡슐)

하기 제어형 방출 캡슐제 조성물은 성분 a, b 및 c를 사출 성형기를 사용하여 사출 성형한 후 사출 성형물을 구형화하고 건조시켜서 제조하였다. 이어서, 건조된 펠릿을 방출 제어막 (d)로 도포하고 2 피스의 경질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다.

	㎎/정제
(a) 활성 성분	250
(b) 미세결정질 셀룰로오즈	125
(c) 락토오스 B.P.	125
(d) 에틸셀룰로오즈	13
총합	513

<실시예 3>

주사제용 조성물

조성물 A

활성 성분	0.200 g
염산 용액, 0.1 M	pH 4.0 내지 7.0이 되도록 하는 양
수산화나트륨 용액, 0.1 M	pH 4.0 내지 7.0이 되도록 하는 양
무균 수	10 ㎖가 되도록 하는 양

활성 성분을 대부분의 물(35∼40 ℃)에 용해시키고, 필요에 따라 염산 또는 수산화나트륨을 사용하여 pH를 4.0 내지 7.0으로 조절하였다. 이어서, 물을 사용하여 배치를 최종 부피가 되도록 하고, 무균 10 ㎖ 호박색 유리 바이알 (타입 1) 중에 무균 미세공 여과기를 통해 여과시키고, 무균 마개와 오버실로 밀봉하였다.

조성물 B

활성 성분	0.125 g
피로겐을 함유하지 않는 무균 인산염 완충액 (pH 7)	25 ㎖가 되게 하는 양

<실시예 4>

근육내 주사

활성 성분	0.20 g
벤질 알코올	0.10 g
글리코푸롤	1.45 g
주사용 물	3.00 ㎖가 되도록 하는 양

활성 성분을 글리코푸롤에 용해시켰다. 이어서, 벤질 알코올을 첨가하여 용해시키고, 물을 3 ㎖가 되도록 가하였다. 이 후, 혼합물을 무균 미세공 여과기를 통해 여과시키고 무균 3 ㎖ 호박색 유리 바이알 (타입 1) 중에 밀봉하였다.

<실시예 5>

시럽

활성 성분	0.2500 g
소르비톨 용액	1.5000 g
글리세롤	2.0000 g
벤조산나트륨	0.0050 g
풍미제, 피치(Peach) 17.42.3169	0.0125 g
정제수	5.0000 ㎖가 되도록 하는 양

활성 성분을 글리세롤 및 대부분의 정제수의 혼합물에 용해시켰다. 이어서, 벤조산나트륨 수용액을 용액에 첨가한 후 소르비톨 용액을 첨가하고 마지막으로 풍미제를 첨가하였다. 정제수를 사용하여 최종 부피가 되도록 하고 잘 혼합하였다.

<실시예 6>

좌약

	㎎/좌약
활성 성분 (631 m)^*	250
경질 지방 (Hard Fat), BP [비텝솔 (Witepsol) H15 - Dynamit Nobel]	1770
총합	2020

^*활성 성분은 적어도 90%의 입자가 631 m 이하의 직경을 갖는 분말로서 사용하였다.

비텝솔 H15 1/5을 최대 45 ℃에서 증기 재킷을 구비한 팬에 용융시켰다. 활성 성분을 1001 m 체에 거르고, 커팅 헤드가 구비된 실버슨(Silverson)을 사용하여 연질 분산물이 얻어질 때까지 혼합하면서 용융된 기재에 첨가하였다. 혼합물을 45 ℃로 유지하면서 나머지 비텝솔 H15를 현탁물에 가하고 균질 혼합물이 되도록 교반시켰다. 완전한 현탁물을 계속 교반하면서 2501 m 스테인레스 스크린에 통과시키고, 40 ℃로 냉각시켰다. 38 ℃ 내지 40 ℃의 온도에서, 혼합물 2.02 g을 적합한 2 ㎖ 플라스틱 금형에 충전시켰다. 좌약을 실온으로 냉각시켰다.

화합물 예

실시예 1

2-시클로프로필아미노-5,6-디클로로-1-(5-데옥시-β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸

시클로프로필아민 (5 mL) 및 2-브로모-5,6-디클로로-1-(5-데옥시-2,3-디아세틸-β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸 (0.45 g, 0.96 mmol)을 무수 에탄올 (15 mL)과 합하고 80℃에서 24 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 1:25 메탄올:디클로로메탄으로 실리카 겔 컬럼 (2.5 x 18 cm, 230-400 메시)상에서 정제하여 조 생성물 0.42 g을 생성시켰다. 이 물질을 1:2 헥산 : 에틸아세테이트로 2차 실리카 겔 컬럼 (2.5 x 18 cm, 230-400 메시) 상에서 더 정제하여 백색 고체 (0.050 g, 0.14 mmol, 31%)를 수득하였다; 융점 186-187℃; [α]²⁰D = (+)62.0 (c=0.5 DMF); UVλmax(ε): pH 7.0: 302 nm (9,500), 275 (1,800), 259 (9,100); MS (CI): m/z (상대적 강도) 357 (3.16, M-1);¹H NMR(DMSO-d₆) d7.46(s, 1H, Ar-H), 7.33(s, 1H, Ar-H), 7.10(d, 1H, NH, J=2.4Hz), 5.59(d, 1H, H-1', J=6.6Hz), 5.22(d, 1H, OH, J=4.8Hz), 5.20(d, 1H, OH, J=7.2Hz), 4.30(q, 1H, H-4', J=6.6Hz), 3.89(m, 1H), 3.79-3.75(m, 1H), 2.77-2.71(m, 1H, 시클로프로필-CH), 1.34(d, 6H, H-5', J=6.6Hz), 0.70-0.67(m, 2H, 시클로프로필-CH₂), 0.56-0.48(m, 2H, 시클로프로필-CH₂).

C₁₅H₁₇N₃O₃Cl₂에 대한 분석: 이론치: C, 50.29; H, 4.78; N, 11.73. 실측치: C, 50.38; H, 4.88; N, 11.52.

실시예 2

2-시클로펜틸아미노-5,6-디클로로-1-(5-데옥시-β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸

시클로펜틸아민 (1 mL) 및 2-브로모-5,6-디클로로-1-(5-데옥시-2,3-디아세틸-β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸 (0.40 g, 0.86 mmol)을 무수 에탄올 (10 mL)과 합하고 80℃에서 24 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 1:20 메탄올:디클로로메탄으로 실리카 겔 컬럼 (2.5 x 18 cm, 230-400 메시)상에서 정제하여 조 생성물 0.36 g을 생성시켰다. 이 물질을 1:1 헥산 : 에틸아세테이트로 2차 실리카 겔 컬럼 (2.5 x 17 cm, 230-400 메시) 상에서 더 정제하여 백색 고체 (0.27 g, 0.70 mmol, 81%)를 수득하였다; 융점 172-173℃; [α]²⁰D = (+)39.6 (c=0.5 DMF); UVλmax(ε): pH 7.0: 304 nm (10,200), 276 (2,000), 260 (9,400); MS (CI): m/z (상대적 강도) 386 (65.63, M^-);¹H NMR(DMSO-d₆) d7.40(s, 1H, Ar-H), 7.31(s, 1H, Ar-H), 6.62(d, 1H, NH, J=6.8Hz), 5.70(d, 1H, H-1', J=6.9Hz), 5.23(d, 1H, OH, J=3.6Hz), 5.21(d, 1H, OH, J=6.9Hz), 4.30(q, 1H, H-4', J=6.7Hz), 4.19-4.12(m, 1H, 시클로펜틸-CH), 3.95-3.87(m, 1H), 3.81-3.76(m, 1H), 2.49-2.47(m, 2H, 시클로펜틸-CH₂), 1.97-1.93(m, 2H, 시클로펜틸-CH₂), 1.36(d, 3H, H-5', J=6.3Hz).

C₁₇H₂₁N₃O₃Cl₂에 대한 분석: 이론치: C, 52.86; H, 5.48; N, 10.88. 실측치: C, 52.93; H, 5.50; N, 10.77.

실시예 3

2-이소프로필아미노-5,6-디클로로-1-(5-데옥시-β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸

이소프로필아민 (5 mL) 및 2-브로모-5,6-디클로로-1-(5-데옥시-2,3-디아세틸-β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸 (0.40 g, 0.86 mmol)을 무수 에탄올 (20 mL)과 합하고 80℃에서 24 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 1:30 메탄올:디클로로메탄, 1:1 에틸 아세테이트:헥산 및 1:4 아세톤:디클로로메탄으로, 2 mm 실리카 겔 로터가 구비된 크로마토트론 상에서 다중 사이클링으로 정제하여 백색 고체 (0.18 g, 0.70 mmol, 60%)를 수득하였다; 융점 103-105℃; [α]²⁰D = (+)38.8 (c=0.5 DMF); UVλmax(ε): pH 7.0: 303 nm (10,400), 276 (2,500), 260 (10,000); MS (CI): m/z (상대적 강도) 360 (14.26, M^-);¹H NMR(DMSO-d₆) d7.39(s, 1H, Ar-H), 7.31(s, 1H, Ar-H), 6.57(d, 1H, NH, J=7.6Hz), 5.68(d, 1H, H-1', J=6.6Hz), 5.23(d, 1H, OH, J=4.8Hz), 5.21(d, 1H, OH, J=7.1Hz), 4.31(q, 1H, H-4', J=6.7Hz), 4.04-3.98(m, 1H, 이소프로필-CH), 3.95-3.87(m, 1H), 3.81-376(m, 1H), 1.36(d, 3H, H-5', J=6.5Hz), 1.20(d, 6H, 시클로펜틸-CH₂, J=6.6Hz).

C₁₅H₁₉N₃O₃Cl₂에 대한 분석: 이론치: C, 50.01; H, 5.32; N, 11.66. 실측치: C, 49.88; H, 5.38; N, 11.36.

실시예 4

2-브로모-5,6-디클로로-1-(5-데옥시-β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸

메탄올 (17 mL) 및 에탄올 (17 mL) 중 2-브로모-5,6-디클로로-1-(2,3-디-O-아세틸-5-데옥시-β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸 (0.95 g, 2.0 mmol) 용액을 물 (4 mL) 중 탄산나트륨 (0.22 g, 2.1 mmol)의 용액과 합하였다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반시킨 후 이어서 아세트산 (0.24 mL, 4 mmol)을 첨가하고 회전 증발기 상에서 메탄올 및 에탄올을 제거하였다. 이어서 용액을 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 물 (2 x 50 mL)로 분배하여 추출하였다. 유기층을 농축하고 1:20 메탄올:디클로로메탄으로 실리카 겔 컬럼 (2.5 x 17 cm, 230-400 메시)상에서 농축시켰다. 1:8 아세톤:디클로로메탄을 사용하여, 2 mm 로터가 구비된 크로마토트론 상에서 더 정제하여 백색 고체 (0.43 g, 1.1 mmol, 57%)를 수득하였다; 융점 136-138℃; [α]²⁰D = (+)71.0 (c=0.5 DMF); UVλmax(ε): pH 7.0: 299 nm (8,300), 273 (3,200), 255 (8,500); 241 (5,100); MS (CI): m/z (상대적 강도) 382 (2.24, M⁺);¹H NMR(DMSO-d₆) d7.97(s, 1H, Ar-H), 7.85(s, 1H, Ar-H), 5.84(d, 1H, H-1', J=6.8Hz), 5.49(d, 1H, OH, J=6.0Hz), 5.26(d, 1H, OH, J=5.0Hz), 4.48(q, 1H, H-4', J=6.4Hz), 4.02-3.97(m, 1H), 3.95-3.85(m, 1H), 1.40(d, 3H, H-5', J=6.5Hz).

C₁₂H₁₁N₂O₃Cl₂Br에 대한 분석: 이론치: C, 37.73; H, 2.90; N, 7.33. 실측치: C, 37.84; H, 2.99; N, 7.32.

실시예 5

2-브로모-5,6-디클로로-1-(2,3-디-O-아세틸-5-데옥시-β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸

2-브로모-5,6-디클로로벤즈이미다졸 (1.9 g, 7.0 mmol), N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (2.1 mL, 10.5 mmol) 및 아세토니트릴 (50 mL)을 합하고 질소하에서 20분 동안 환류시켰다. 용액을 실온까지 냉각시키고 트리메틸실릴 트리플레이트 (2.5 mL, 12.8 mmol)를 첨가하였다. 15분 후 아세토니트릴 (10 mL) 중 1,2,3-트리-O-아세틸-5-데옥시-L-리보푸라노오즈 용액을 첨가하였다. 용액을 질소하, 실온에서 2 시간 동안 교반시킨 후 1:2 헥산:에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석시키고 냉각된 10% 수성 중탄산나트륨 (50 mL) 및 물 (50 mL)로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 (무수물)으로 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 순수한 디클로로메탄에 이어서 (1:50) 아세톤:디클로로메탄으로 실리카 겔 컬럼 (5 x 16 cm, 230-400 메시) 상에서 조 잔류물을 정제하여 2-브로모-5,6-디클로로-1-(2,3-디-O-아세틸-β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸 (2.3 g, 5 mmol, 71%)을 수득하였다; 융점 68-70℃; [α]²⁰D = (+)26.4 (c=0.5 DMF); MS(CI): m/z 489 (M⁺+Na⁺, 1.52);¹H NMR(DMSO-d₆) δ8.09(s, 1H, Ar-H), 7.97(s, 1H, Ar-H), 6.12(d, 1H, J=6.9Hz), 5.63(t, 1H, H-2', J=6.9Hz), 5.25(t, 1H, H-3', J=6.5Hz), 4.27-4.19(m, 1H, H-4'), 2.11(s, 3H, OAc), 2.00(s, 3H, OAc), 1.48(d, 3H, H-5', J=6.6Hz).

C₁₆H₁₅N₂O₅Cl₂Br에 대한 분석: 이론치: C, 41.23; H, 3.24; N, 6.01. 실측치: C, 41.42; H, 3.24; N, 6.08.

실시예 6

5-데옥시-1,2,3-트리-O-아세틸-L-리보푸라노오즈

메틸 5-데옥시-2,3-디-O-아세틸-L-리보푸라노시드 (3.3 g, 15.2 mmol)을 아세트산 (20 mL) 및 무수 아세트산 (5 mL)에 용해시켰다. 용액을 빙조 온도까지 냉각시키고 진한 황산을 적가 (1 mL)하였다. 용액을 5℃에서 4 시간 동안 유지시킨 후, 빙수 (50 mL)에 붓고 3:1 에틸 아세테이트:헥산 (200 mL 및 75 mL)으로 추출하였다. 합해진 유기층을 10% 중탄산나트륨 (2x50 mL) 및 물 (50 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 농축시키고 에틸 아세테이트:헥산 (1:3)으로 실리카 겔 컬럼 (5 x 15 cm, 230-400 메시) 상에서 잔류물을 정제하였다. 아노머 모두를 관찰하였으나 함께 투명한 오일 (2.2 g, 8.8 mmol, 58%)로서 정제하였다;¹H NMR(DMSO-d₆) δ5.96(d, 1H, J=1Hz), 5.23(d, 1H, H-2, J=5Hz), 4.96(t, 1H, H-3, J=5.7Hz), 4.24-4.16(m, 1H, H-4), 2.07(s, 3H, OAc), 2.05(s, 3H, OAc), 2.02(s, 3H, OAc), 1.27(d, 3H, H-5, J=6.3Hz).

C₁₁H₁₆O₇에 대한 분석: 이론치: C, 50.77; H, 6.20. 실측치: C, 50.59; H, 6.17.

실시예 7

메틸 5-데옥시-2,3-디-O-아세틸-L-리보푸라노시드

메틸 5-데옥시-L-리보푸라노시드 (2.25 g, 15.2 mmol)를 아세토니트릴 (100 mL) 중 무수 아세트산 (10 mL, 106 mmol), 트리에틸아민 (20 mL) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (0.2 g, 1.6 mmol)을 합하였다. 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반시킨 후 이어서 진한 오일로 농축시키고, 이어서 에틸 아세테이트:헥산 (3:1) 150 mL에 용해시키고 탄산나트륨 포화용액 (2 x 25 mL) 및 물 (25 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 황색 오일 (3.3 g, 14.2 mmol, 93%)로 농축시켜, 추가의 정제없이 직접 사용했다.

실시예 8

메틸 5-데옥시-L-리보푸라노시드

메틸 5-데옥시-2,3-O-이소프로필리덴-L-리보푸라노시드 (7.1 g, 37.7 mmol)를 80% 트리플루오로아세트산 (50 mL)과 합하고 주위 온도에서 4 시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 실온에서 18 시간 동안 메탄올 (50 mL) 중 H₂SO₄(0.5 mL)로 처리한 후 이어서 고체 NaHCO₃로 켄칭시키고 여과 및 농축시켰다. 1:15 메탄올:디클로로메탄으로 실리카 겔 컬럼 (5 x 18 cm) 상에서 금색 잔류물을 정제하였다. 베타 및 알파 아노머의 혼합물로서 생성물 (2.25 g, 15.2 mmol, 40%)을 분리하고, 이를 추가의 정제없이 직접 사용했다. MS(AP-1; m/z (상대적 강도) 147(100, M-H);¹H NMR(DMSO-d₆) δ4.95(d, 1H, 2-OH, J=4.3Hz), 4.77(d, 1H, 3-OH, J=6.8Hz), 4.75(d, 1H, H-1, J=1Hz), 3.80(외관상 5중선, 1H, H-4, J=6.3Hz, J=6.8Hz), 3.70(외관상 dt, 1H, H-2, J=4.3Hz, J=4.7Hz, J=1Hz), 3.61(외관상 dt, 1H, H-3, J=6.8, J=6.8, J=4.7), 3.19(s, 3H, OMe), 1.16(d, 3H, H-5, J=6.3Hz).

실시예 9

메틸 5-데옥시-2,3-이소프로필리덴-β-L-리보푸라노시드

메틸 5-클로로-5-데옥시-2,3-이소프로필리덴-L-리보푸라노시드를 아조비스(이소부틸니트릴, AIBN, (0.33 g, 0.4 mmol)) 및 톨루엔과 합하였다. 용액을 건조 질소로 20분 동안 깨끗이 처리하였다. 트리부틸주석 수화물을 첨가하고 용액을 18 시간 동안 90℃까지 가온시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 에테르 (100 mL)에 용해시키고, 물 (50 mL) 중 KF 1 당량과 합하였다. 30분 후 백색 침전물을 여과 제거시키고 두 상을 분리하였다. 유기층을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과 및 농축시켰다. 1:8 에틸 아세테이트:헥산으로 실리카 겔 컬럼 (5 x 16 cm) 상에서 잔류물을 정제하였다. 투명한 오일로서 순수한 생성물을 수득하였다: (7.3 g, 39 mmol, 94%); [α]²⁰D = (-)0.6 (c=0.5 DMF); MS(AP+): m/z (상대적 강도) 178.8 (100, M-CH₃);¹H NMR(DMSO-d₆) δ4.83(s, 1H, H-1), 4.58(d, 1H, H-2, J=6.0Hz), 4.52(d, 1H, H-3, J=6.0Hz), 4.20(q, 1H, H-4, J=7.0Hz), 3.21(s, 3H, OMe), 1.35(s, 3H, CH₃), 1.22(s, 3H, CH₃) 1.17(d, 3H, H-5, J=7.1Hz).

C₉H₁₆O₄·0.5C₆H₁₄에 대한 분석: 이론치: C, 58.02; H, 8.74. 실측치: C, 58.31; H, 8.47.

실시예 10

메틸 5-클로로-2,3-이소프로필리덴-β-L-리보푸라노시드

메틸 2,3-이소프로필리덴-β-L-리보푸라노시드 (16.5 g, 80.8 mmol)을 무수 아세토니트릴 및 사염화탄소와 합하였다. 트리페닐포스핀을 첨가하고 이 용액을 질소하의 주위 온도에서 교반시켰다. 18 시간 후 용액을 진한 현탁액으로 농축시켰다. 1:2 에틸 아세테이트:헥산으로 실리카 겔 필터 패드 (4 x 14 cm) 상에서 이 혼합물을 부분적으로 정제하여 엷은 황색 오일 생성물 (17.8 g, 80 mmol, 99%)을 수득하였다; [α]²⁰D = (+)81.6 (c=0.5 DMF); MS(CI): m/z (상대적 강도) 191 (100, M-OCH₃);¹H NMR(DMSO-d₆) δ4.95(s, 1H, H-1), 4.71(d, 1H, H-2, J=6.0Hz), 4.59(d, 1H, H-3, J=6.0Hz), 4.16(t, 1H, H-4, J=7.7Hz), 3.58(d, 2H, H-5, J=7.0Hz), 3.25(s, 3H, OMe), 1.37(s, 3H, CH₃), 1.24(s, 3H, CH₃).

C₉H₁₅O₄Cl·0.4C₄H₈O₂에 대한 분석: 이론치: C, 49.36; H, 7.11. 실측치: C, 49.53; H, 6.83.

실시예 11

메틸 2,3-이소프로필리덴-β-L-리보푸라노시드

L-리보오즈 (15.5 g, 98 mmol)를 메탄올 (150 mL) 및 진한 황산 (0.5 mL)과 합하였다. 이 용액을 빙조 온도에서 18 시간 동안 교반시켰다. 2,2-디메톡시프로판(300 mL)을 용액에 첨가하고 주위 온도에서 18 시간 더 교반을 계속하였다. 피리딘 (40 mL)을 첨가하고 용액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 mL) 및 1N HCl (4x 100 mL)로 분배한 후 이어서 10% NaHCO₃로 유기층을 세척하고 Na₂SO₄로 건조시키고 가만히 따라 농축시켰다. 잔류물은 금색 오일 (20.0 g, 98 mmol, 95%)이었다; [α]²⁰D = (+)92.0 (c=0.5 DMF); MS(CI): m/z (상대적 강도) 205 (58.28, M⁺);¹H NMR(DMSO-d₆) δ4.85(s, 1H, H-1), 4.80(d, 1H, H-2, J=6.0Hz), 4.51 (d, 1H, H-3, J=6.0Hz), 3.98(t, 1H, H-4, J=5.8Hz, J=8.9Hz), 3.37-3.26(m, 2H, H-5), 3.19(s, 3H, OMe), 1.36(s, 3H, CH₃), 1.23(s, 3H, CH₃).

C₉H₁₆O₅에 대한 분석: 이론치: C, 52.93; H, 7.90. 실측치: C, 52.90; H, 7.88.

실시예 12

1-(5-클로로-5-데옥시-β-L-리보푸라노실)-5,6-디클로로-2-이소프로필아미노-1H-벤즈이미다졸

메탄올 (10 mL) 및 에탄올 (10 ml) 중 1-(2,3-디-O-아세틸-5-클로로-5-데옥시-β-L-리보푸라노실)-5,6-디클로로-2-이소프로필아미노-1H-벤즈이미다졸 (0.52 g, 1.1 mmol) 용액을 물 (5 mL) 중 탄산나트륨 (0.17 g, 1.6 mmol) 용액과 합하였다. 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반시킨 후 이어서 회전 증발기 상에서 메탄올 및 에탄올을 제거하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석시키고 물 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조 및 농축시키고, 1:25 메탄올:디클로로메탄으로 실리카 겔 컬럼 (2.5 x 17 cm, 230-400 메시) 상에서 정제하여 백색 고체 (0.34 g, 0.86 mmol, 79%)를 수득하였다; 융점 95-97℃; [α]²⁰D = (+)13.6 (c=0.5 DMF); UVλmax(ε): pH 7.0: 303 nm (10,800), 276 (2,300), 260 (10,300); 245 (6,600); MS (API+): m/z (상대적 강도) 394 (100, M⁺);¹H NMR(DMSO-d₆) d7.52(s, 1H, Ar-H), 7.39(s, 1H, Ar-H), 6.62(d, 1H, NH, J=7.3Hz), 5.74(d, 1H, H-1', J=7.4Hz), 5.45(d, 1H, OH, J=4.5Hz), 5.45(d, 1H, OH, J=7.3Hz), 4.33(q, 1H, CH, J=6.9Hz), 4.09-3.94(m, 5H, H-2', H-3', H-4' 및 H-5'), 1.20(d, 6H, CH(CH₃)₂).

C₁₅H₁₈N₃O₃Cl₃·0.60CH₄O에 대한 분석: 이론치: C, 45.27; H, 4.97; N, 10.15. 실측치: C, 45.17; H, 4.75; N, 10.01.

실시예 13

1-(2,3-디-O-아세틸-5-클로로-5-데옥시-β-L-리보푸라노실)-5,6-디클로로-2-이소프로필아미노-1H-벤즈이미다졸

2-이소프로필아미노-5,6-디클로로벤즈이미다졸 (0.52 g, 2.1 mmol), N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (0.58 mL, 2.5 mmol) 및 1,2-디클로로에탄 (20 mL)을 합하고, 질소하의 80℃에서 20분 동안 가열시켰다. 용액을 실온까지 냉각시키고 트리메틸실릴 트리플레이트 (0.27 mL, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 15분 후 백색 고체로서 1,2,3-트리-O-아세틸-5-클로로-5-데옥시-L-리보푸라노오즈를 첨가하였다. 용액을 질소하의 80℃에서 3 시간 동안 교반시킨 후 이어서 1:3 헥산:에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석시키고 냉각된 10% 수성 중탄산나트륨 (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 가만히 따르고 증발시켰다. (1:40) 메탄올:디클로로메탄으로 실리카 겔 컬럼 (2.5 x 18 cm, 230-400 메시) 상에서 조 잔류물을 정제하여 조 생성물 (0.71 g)을 수득하였다. (2:3) 에틸 아세테이트:헥산 및 (1:200) 메탄올:디클로로메탄을 사용하여, 2 mm 실리카 겔 로터가 구비된 크로마토트론 상에서 다중 사이클링으로 이 물질을 더 정제하였다. 회백색 고체로서 생성물 (0.59 g, 1.2 mmol, 58%)을 수득하였다; [α]²⁰D = (-)4.8 (c=0.5 DMF); MS(API+): m/z 478 (M⁺, 5.07).

C₁₉H₂₂N₃O₅Cl₃·0.60 C₄H₈O₂·0.50CH₂Cl₂에 대한 분석: 이론치: C, 45.82; H, 4.88; N, 7.32. 실측치: C, 46.04; H, 4.71; N, 7.14.

실시예 14

2-t-부틸아미노-1-(5-클로로-5-데옥시-β-L-리보푸라노실)-5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸

메탄올 (10 mL) 및 에탄올 (10 ml) 중 2-t-부틸아미노-1-(2,3-디-O-아세틸-5-클로로-5-데옥시-β-L-리보푸라노실)-5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸 (0.38 g, 0.77 mmol) 용액을 물 (5 mL) 중 탄산나트륨 (0.12 g, 1.2 mmol) 용액과 합하였다. 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반시킨 후 이어서 회전 증발기 상에서 메탄올 및 에탄올을 제거하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석시키고 물 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조 및 농축시키고, 1:20 메탄올:디클로로메탄을 사용하여 2 mm 실리카 겔 로터가 구비된 크로마토트론 상에서 정제하여 백색 고체 (0.29 g, 0.71 mmol, 92%)를 수득하였다; 융점 112-114℃; [α]²⁰D = (+)0.80 (c=0.5 DMF); UVλmax(ε): pH 7.0: 304 nm (11,000), 276 (2,200), 261 (10,400), 246 (6,500); MS (API+): m/z (상대적 강도) 408 (31.50, M⁺);¹H NMR(DMSO-d₆) δ7.63(s, 1H, Ar-H), 7.51(s, 1H, Ar-H), 6.21(s, 1H, NH), 5.83(d, 1H, H-1', J=7.5Hz), 5.56(d, 1H, OH, J=4.8Hz), 5.46(d, 1H, OH, J=7.8Hz), 4.36(외관상 q, 1H, H-4, J=7.4Hz), 4.18-4.02(m, 4H, H-2', H-3' 및 H-5'), 1.51(d, 9H, CH(CH₃)₃).

C₁₆H₂₀N₃O₃Cl₃·0.50 H₂O에 대한 분석: 이론치: C, 46.41; H, 5.05; N, 10.08. 실측치: C, 46.04; H, 5.02; N, 9.99.

실시예 15

2-t-부틸아미노-1-(2,3-디-O-아세틸-5-클로로-5-데옥시-β-L-리보푸라노실)-5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸

2-t-부틸아미노-5,6-디클로로벤즈이미다졸 (0.43 g, 1.6 mmol), N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (0.45 mL, 1.8 mmol) 및 1,2-디클로로에탄 (20 mL)을 합하고 질소하의 80℃에서 20분 동안 가열시켰다. 용액을 실온까지 냉각시키고 트리메틸실릴 트리플레이트 (0.21 mL, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 15분 후 백색 고체로서 1,2,3-트리-O-아세틸-5-클로로-5-데옥시-L-리보푸라노오즈를 첨가하였다. 용액을 질소하의 80℃에서 2.5 시간 동안 교반시킨 후 1:4 헥산:에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석시키고 냉각된 10% 중탄산나트륨 수용액 (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 가만히 따르고 증발시켰다. (1:100) 아세톤:디클로로메탄으로 실리카 겔 컬럼 (2.5 x 16 cm, 230-400 메시) 상에서 조 잔류물을 정제하여 백색 고체 (0.42 g, 0.85 mmol, 57%)를 수득하였다; [α]²⁰D = (-)10.8 (c=0.5 DMF); MS(API+): m/z 492 (M⁺, 5.35).

C₂₀H₂₄N₃O₅Cl₃·0.50C₃H₆O·0.25CH₂Cl₂에 대한 분석: 이론치: C, 48.11; H, 5.10; N, 7.74. 실측치: C, 48.19; H, 5.00; N, 7.57.

실시예 16

5,6-디클로로-1-(3-데옥시-β-L-리보푸라노실)-2-이소프로필아미노-1H-벤즈이미다졸

메탄올 (10 mL) 및 에탄올 (10 ml) 중 1-(3-데옥시-2,5-디-O-아세틸-β-L-리보푸라노실)-5,6-디클로로-2-이소프로필아미노-1H-벤즈이미다졸 (0.36 g, 0.81 mmol) 용액을 물 (3 mL) 중 탄산나트륨 (0.13 g, 1.2 mmol) 용액과 합하였다. 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반시킨 후 회전 증발기 상에서 메탄올 및 에탄올을 제거하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (120 mL)로 희석시키고 NaCl 포화용액 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조 (무수 황산나트륨)시키고, 농축시키고, 1:20 메탄올:디클로로메탄으로 실리카 겔 컬럼 (2.5 x 16 cm, 230-400 메시) 상에서 정제하여 백색 고체 (0.21 g, 0.59 mmol, 79%)를 수득하였다; 융점 153-155℃; [α]²⁰D = (-)32.8 (c=0.5 DMF); UVλmax(ε): pH 7.0: 305 nm (11,300), 276 (2,000), 260 (9,300), 246 (6,400); MS (API+): m/z (상대적 강도) 360 (90.85, M⁺).

C₁₅H₁₉N₃O₃Cl₂·0.50 H₂O에 대한 분석: 이론치: C, 48.79; H, 5.46; N, 11.38. 실측치: C, 48.91; H, 5.39; N, 11.20.

실시예 17

1-(3-데옥시-2,5-디-O-아세틸-β-L-리보푸라노실)-5,6-디클로로-2-이소프로필아미노-1H-벤즈이미다졸

1-(3-브로모-3-데옥시-2,5-디-O-아세틸-β-L-리보푸라노실)-5,6-디클로로-2-이소프로필아미노-1H-벤즈이미다졸 (0.67 g, 1.3 mmol), 트리부틸주석 수소화물 및 AIBN을 무수 톨루엔에서 합하였다. 용액을 질소로 깨끗이 처리한 후 이어서 유조에서 90℃까지 가열하였다. 2 시간 후 용액을 주위 온도까지 냉각시키고 아세토니트릴 (200 mL)로 희석시키고 헥산 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 아세토니트릴층을 농축시켜 조 생성물 0.53 g을 수득하였다. (1:40) 메탄올:디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 컬럼 (2.5 x 16 cm, 230-400 메시) 상에서 이 물질을 정제하여 백색 고체 (0.41 g, 0.92 mmol, 72%)를 수득하였다; [α]²⁰D = (-)26.4 (c=0.5 DMF); MS (API+): m/z (상대적 강도) 441 (21.63, M⁺).

C₁₉H₂₃N₃O₅Cl₂에 대한 분석: 이론치: C, 51.36; H, 5.22; N, 9.46. 실측치: C, 51.50; H, 5.25; N, 9.28.

실시예 18

1-(3-브로모-3-데옥시-2,5-디-O-아세틸-β-L-크실로푸라노실)-5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1H-벤즈이미다졸

5,6-디클로로-2-이소프로필아미노-(β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸 (1.7 g, 4.5 mmol), 트리에틸 오르토아세테이트 및 토스산 일수화물을 트리부틸주석 수소화물을 아세토니트릴에서 합하고 주위 온도에서 18 시간 동안 교반시켰다. 용액을 과량의 메탄올성 암모니아 (냉각된 메탄올 50 mL를 15분 동안 암모니아로 버블링시킴)로 처리하였다. 생성 고체를 여과하고 디클로로메탄 (100 mL)으로 세척하였다. 여액 및 세척액을 황색 발포체로 농축하고, 이를 1,2-디클로로에탄 중 아세틸 브로마이드와 합하였다. 용액을 80℃ 유조에서 30분 동안 가열시키고, 냉각시킨 후 이어서 냉각된 NaHCO₃포화용액에 부었다. 이 용액을 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 건조 (무수 황산나트륨)시키고, 가만히 따르고 황갈색 오일 (3.1 g)로 농축시켰다. (1:20) 메탄올:디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 컬럼 (5x10 cm, 230-400 메시) 상에서 정제하여 조물질 2.5 g을 얻었다. (1:50) 아세톤:디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 컬럼 (5 x 14 cm, 230-400 메시) 상에서 더 정제하여 회백색 고체로서 순수 생성물 (0.86 g, 1.6 mmol, 36%)을 수득하였다; [α]²⁰D = (+)14.8 (c=0.5 DMF); MS (API+): m/z (상대적 강도) 523 (100, M⁺).

C₁₉H₂₂N₃O₅Cl₂Br에 대한 분석: 이론치: C, 43.62; H, 4.24; N, 8.03. 실측치: C, 43.79; H, 4.35; N, 7.87.

실시예 19

5,6-디클로로-1-(2-데옥시-β-L-에리트로-펜토푸라노실)-2-이소프로필아미노-1H-벤즈이미다졸

실리카 겔 (1.0 g) 상의 1-(2-데옥시-3,5-O-(1,1,3,3-테트라이소프로필)디실록사닐-β-L-에리트로-펜토푸라노실)-5,6-디클로로-2-이소프로필아미노-1H-벤즈이미다졸 (0.25 g, 0.41 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 THF ( 8 mL)에서 합하였다. 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반시킨 후 이어서 여과시켰다. 고체를 (1:9) 메탄올:디클로로메탄으로 세척하고 여액 및 세척액을 농축시키고, (1:20) 메탄올:디클로로메탄을 사용하여 2 mm 실리카 겔 로터가 구비된 크로마토트론 상에서 정제하였다. 동결건조시킨 후 백색 고체로서 생성물 (0.13 g, 0.36 mmol, 87%)을 수득하였다; 융점 114-115℃; [α]²⁰D = (-)43.6 (c=0.5 DMF); UVλmax(ε): pH 7.0: 305 nm (11,300), 276 (2,000), 260 (9,400), 245 (6,300); MS (ESP+): m/z (상대적 강도) 360 (5.34, M⁺).

C₁₅H₁₉N₃O₃Cl₂·0.20 H₂O·0.40 CH₄O에 대한 분석: 이론치: C, 49.11; H, 5.62; N, 11.16. 실측치: C, 49.21; H, 5.68; N, 11.01.

실시예 20

1-(2-데옥시-3,5-O-(1,1,3,3-테트라이소프로필)디실록사닐-β-L-에리트로-펜토푸라노실)-5,6-디클로로-2-이소프로필아미노-1H-벤즈이미다졸

5,6-디클로로-2-이소프로필아미노-1-(2-페녹시티오카르보닐-3,5-O-(1,1,3,3-테트라이소프로필)디실록사닐-β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸 (0.51 g, 0.67 mmol)을 톨루엔 (20 mL) 중 AIBN (0.011 g, 0.07 mmol)과 합하고 용액을 질소로 깨끗이 처리하였다. 트리부틸주석 수소화물 (0.20 mL, 0.74 mmol)을 첨가하고 용액을 90℃ 유조에서 18 시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 농축하고, 아세토니트릴 (100 mL)에 용해시키고 헥산 (50 mL)으로 추출하였다. 헥산층을 아세토니트릴 (3 x 100 mL)로 역추출하였다. 합해진 아세토니트릴층을 농축하고 (1:100) 아세톤:디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 컬럼 (2.5 x 18 cm, 230-400 메시) 상에서 정제하여 백색 고체 (0.34 g, 0.56 mmol, 83%)를 수득하였다; [α]²⁰D = (+)17.0 (c=0.5 DMF); MS (ESP+): m/z (상대적 강도) 602 (69.52, M⁺).

C₂₇H₄₅N₃O₄Cl₂Si₂·0.50 H₂O에 대한 분석: 이론치: C, 53.01; H, 7.58; N, 6.87. 실측치: C, 52.94; H, 7.38; N, 6.70.

실시예 21

5,6-디클로로-2-이소프로필아미노-1-(2-페녹시티오카르보닐-3,5-O-(1,1,3,3-테트라이소프로필)디실록사닐-β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸

5,6-디클로로-2-이소프로필아미노-1-(3,5-O-(1,1,3,3-테트라이소프로필)디실록사닐-β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸을 아세토니트릴 (25 mL) 중 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 (0.46 g, 3.76 mmol)과 합하였다. 클로로 페닐 티오카르보네이트를 적가하고 용액을 질소 기체하의 주위 온도에서 교반시켰다. 18 시간 후 용액을 (1:1) 헥산:에틸 아세테이트로 희석시킨 후 이어서 NaCl 포화용액 (2 x 25 mL)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. (1:6) 에틸 아세테이트:헥산을 사용하여 실리카 겔 컬럼 (2.5 x 18 cm, 230-400 메시) 상에서 조 생성물을 정제하였다. 백색 고체로서 순수한 생성물 (1.1 g, 1.4 mmol, 72%)를 수득하였다; [α]²⁰D = (+)61.2 (c=0.5 DMF); MS (ESP+): m/z (상대적 강도) 754 (100, M⁺).

C₃₄H₄₉N₃O₆SCl₂Si₂·0.20 C₆H₁₄에 대한 분석: 이론치: C, 54.75; H, 6.76; N, 5.44. 실측치: C, 54.84; H, 6.72; N, 5.45.

실시예 22

5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노-1-(3,5-O-(1,1,3,3-테트라이소프로필-1,3-디실록산디일)-β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸

5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸 (5.0 g, 13.3 mmol)을 DMF (14 mL) 중 1,3-디클로로-1,1,3,3-테트라이소프로필디시록산 (4.6 mL, 14.6 mmol) 및 이미다졸 (3.6 g, 53.2 mmol)과 합하였다. 용액을 질소하의 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 물 (160 mL)을 용액에 첨가하고 고체를 여과 제거시켰다. 고체를 1:1 에틸 아세테이트:헥산 (360 mL)에 용해시키고 이 용액을 NaCl 포화용액 (100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 가만히 따르고 농축시켰다. 조 생성물의 중량은 8.4 g이었고, 이를 1:100 메탄올:디클로로메탄으로 실리카 겔 컬럼 (5 x 16 cm, 230-400 메시) 상에서 정제하여 정제가 덜 된 물질 7.4 g을 수득하였다. 7.5 x 15 cm 예비 팩킹시킨 실리카 겔 카트리지가 구비된 Biotage Radial Compression Module (Biotage Inc., Charlottesville, Va.) 상에서 최종 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (3.8 g, 6.3 mmol, 47%)을 수득하였다; 융점 129-130℃; [α]²⁰D = (+)48.4 (c=0.5 DMF); MS (AP+): m/z (상대적 강도) 618 (100, M⁺).

C₂₇H₄₅N₃O₅Cl₂Si₂·0.25C₆H₁₄에 대한 분석: 이론치: C, 53.46; H, 7.63; N, 6.56. 실측치: C, 53.55; H, 7.60; N, 6.74.

실시예 23

브롬화 반응으로 얻은 2-브로모-5,6-디클로로-1-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸

5,6-디클로로-1-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸 (1.0 g, 2.25 mmol)을 무수 1,4-디옥산 (50 mL) 중 N-브로모숙신이미드 (0.88 g, 4.94 mmol)와 합하였다. 이 용액을 80℃ 유조에서 15분 동안 가열시켰다. 용액을 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석시키고 10% 중탄산나트륨 (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 가만히 따르고 농축시켰다. (1:50) 메탄올:디클로로메탄으로 실리카 겔 컬럼 (5 x 11 cm, 230-400 메시) 상에서 잔류물을 정제하여 백색 고체를 얻었으며, 이는 실시예 1의 생성물에 대한¹H NMR과 비교함으로써 생성물로 입증되었다.

실시예 24

5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸

무수 1,2-디클로로에탄 (15 mL), 2-(이소프로필아미노)-5,6-디클로로벤즈이미다졸 (5.9 mmol) 및 N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드 (11.8 mmol)를 합하고 80℃에서 30분 동안 교반시켰다. 트리메틸실릴 트리플레이트 (5.9 mmol)을 첨가하고 용액을 80℃에서 45분 동안 교반시켰다. 고체 1,2,3,4-테트라-O-아세틸-L-리보푸라노시드 (L-TAR)를 첨가하고 80℃에서 3 시간 동안 교반을 계속하였다. 이 시기에 L-TAR을 더 첨가 (0.5 g, 1.6 mmol) 하였다. 1 시간 후 냉각된 중탄산나트륨 포화용액 (40 mL)으로 켄칭시킨 후 이어서 디클로로메탄 (2 x 150 mL)으로 추출하였다. 합해진 유기층을 건조 (황산나트륨)시키고 가만히 따르고 농축시켜 금색 고체 4.0 g을 생성시켰다. (1:30) 메탄올:디클로로메탄으로 실리카 겔 컬럼 (5 cm x 16 cm, 230-400 메시) 상에서 이 물질을 정제하여 회백색 고체 (2.21 g, 4.3 mmol, 73%)를 수득하였다; [α]²⁰D = (-)28.4 (c=0.5 DMF).

C₂₂H₂₇N₃O₇Cl₂·1CH₄O에 대한 분석: 이론치: C, 50.37; H, 5.70; N, 7.66. 실측치: C, 50.74; H, 5.41; N, 7.28.

일반적 방법 Ⅰ: 탈황제로서 1-시클로헥실-3-(2-모르폴리노에틸)카르보디이미드 메토-p-톨루엔술포네이트를 사용하는 2-(알킬아미노)-1H-벤즈이미다졸의 합성

적합한 1,2-페닐렌디아민을 적합한 이소티오시아네이트 (1.0-1.25 mmol/디아민 mmol) 및 무수 피리딘 (3-5 mL/디아민 mmol)과 합하였다. 생성 혼합물을 80℃에서 30분 동안 가열한 후 이어서 1-시클로헥실-3-(2-모르폴리노에틸)카르보디이미드 메토-p-톨루엔술포네이트 (1.1-1.35 mmol/디아민 mmol)를 한번에 고체 상태로 첨가하였다. 생성 혼합물을 80-90℃에서 3-20 시간 동안 교반시킨 후 실온까지 냉각시켰다. 나머지 실험 방법은 실리카 겔 크로마토그래피, 또는 아세토니트릴 또는 1,4-디옥산 중 어느 하나로부터의 재결정화 중 어느 하나로 생성물을 정제하는 것을 제외하고는 실시예 X와 동일하였다.

일반적 방법 Ⅱ: 1,2,3,5-트리-O-아세틸-L-리보푸라노오즈와 2-(알킬아미노)-1H-벤즈이미다졸의 커플링

적합한 2-(알킬아미노)-1H-벤즈이미다졸을 1,2-디클로로에탄 (2-3 mL/벤즈이미다졸 mmol) 및 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (1-1.25 mmol/벤즈이미다졸 mmol)과 합하고 생성 혼합물을 80℃에서 30분 동안 가열시켰다. 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (0.5-0.7 mmol/벤즈이미다졸 mmol)를 첨가하고 혼합물을 80℃에서 15분 더 교반시킨 후 1,2,3,5-테트라-O-아세틸-L-리보푸라노오즈 (1-1.25 mmol/벤즈이미다졸 mmol)를 한번에 고체로서 첨가하였다. 생성 혼합물을 80℃에서 2-20 시간 동안 교반시킨 후 실온까지 냉각시켰다. 이어서 5% 중탄산나트륨 수용액 (10 mL/벤즈이미다졸 mmol) 및 디클로로메탄 (3-5 mL/벤즈이미다졸 mmol)으로 희석시키고 두 상 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 유기층을 수집하고, 수층을 디클로로메탄 추가량 (3-5 mL/벤즈이미다졸 mmol)으로 역추출하고, 유기층을 합하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과시키고 회전 증발기를 이용하여 감압하에서 용매를 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피로 생성물을 더 정제하였다.

일반적 방법 Ⅲ: 2-(알킬아미노)-1-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸의 탈보호

적합한 2-(알킬아미노)-1-(2,3,5-트리-O-아세틸-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸을 에탄올 (4-5 mL/트리아세테이트 mmol)에 용해시켰다. 개별 플라스크에 탄산나트륨 (1.0-1.3 mmol/트리아세테이트 mmol), 물 (1-2 mL/트리아세테이트 mmol) 및 메탄올 (3 mL/트리아세테이트 mmol)을 넣었다. 탄산나트륨 현탁액을 실온에서 트리아세테이트의 에탄올성 용액에 한번에 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL/트리아세테이트 mmol)로 희석시켰다. 유기층을 수집하고 포화 염수 수용액 (100 mL/트리아세테이트 mmol)로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과시키고 회전 증발시켜 용매를 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피로 생성물을 더 정제하였다.

실시예 25

5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1H-벤즈이미다졸

일반적 방법 Ⅰ에 따라서 5,6-디클로로-1,2-페닐렌디아민 (200.0 g, 1.13 mol), 이소프로필 이소티오시아네이트 (122.0 g, 1.21 mol), 1-시클로헥실-3-(2-모르폴리노에틸)카르보디이미드 메토-p-톨루엔술포네이트 (622.0 g, 1.47 mol) 및 피리딘 (4 L)을 사용하였다. 생성물을 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 갈색 고체 184 g (67%)을 수득하였다. 분석 데이터는 상기 보고된 것과 일치하였다.

실시예 26

2-(시클로프로필아미노)-5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸

일반적 방법 Ⅰ에 따라서 4,5-디클로로-1,2-페닐렌디아민 (6.04 g, 34.1 mmol), 시클로프로필 이소티오시아네이트 (3.69 g, 37.2 mmol), 1-시클로헥실-3-(2-모르폴리노에틸)카르보디이미드 메토-p-톨루엔술포네이트 (20.1 g, 47.4 mmol) 및 피리딘 (135 mL)을 사용하였다. 생성물을 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 황색 고체 5.82 g (70%)을 수득하였다; 융점 223-225℃. C₁₀H₉Cl₂N₃에 대한 분석: 이론치: C, 49.61; H, 3.75; N, 17.36. 실측치: C, 49.53; H, 3.78; N, 17.12.

실시예 27

2,3,4-트리클로로-6-니트로아닐린

4,5-디클로로-2-니트로아닐린 (15.2 g, 73.2 mmol), N-클로로숙신이미드 (12.2 g, 91.6 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (150 mL)를 합하고 생성 오렌지 용액을 100℃까지 1 시간 동안 가열시켰다. 용액을 실온까지 냉각시키고 빙수 (1.2 L)를 포함하는 플라스크에 부었다. 황색 고체를 수집하고 디클로로메탄 (1.5 L)에 용해시켜 두 상을 야기시켰다. 유기층을 수집하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과시키고 감압하에서 회전 증발시켜 용매를 제거함으로써 황색 고체 17.6 g (98%)을 수득하였다. MS(CI): m/z 239.

실시예 28

3,4,5-트리클로로-1,2-페닐렌디아민

6-니트로-2,3,4-트리클로로아닐린 (17.6 g, 72.8 mmol), 철 분말 (14.0 g, 250 mmol) 및 에탄올 (400 mL)을 합하고 생성 현탁액을 0℃까지 냉각시켰다. 첨가용 깔대기를 이용하여 15분에 걸쳐 진한 염산 (37%, 93 mL, 1.14 mol)을 적가하였다. 첨가가 끝났을 때 생성 현탁액을 환류까지 3.5 시간 동안 가열시킨 후 실온까지 냉각시키고 물 (2 L)로 연속적으로 희석시켰다. 탄산나트륨을 서서히 첨가하여 혼합물의 pH를 약 8로 조절하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (2 L)로 추출하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에서 회전 증발시켜 용매를 제거하였다. 65:35 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 생성물을 더 정제하여 황갈색 고체 10.9 g (72%)를 수득하였다; 융점 113-115℃. C₆H₅Cl₃N₂에 대한 분석: 이론치: C, 34.08; H, 2.38; N, 13.25. 실측치: C, 34.14; H, 2.41; N, 13.18.

실시예 29

2-(이소프로필아미노)-4,5,6-트리클로로-1H-벤즈이미다졸

일반적 방법 Ⅱ에 따라서 3,4,5-트리클로로-1,2-페닐렌디아민 (3.12 g, 14.8 mmol), 이소프로필 이소티오시아네이트 (1.62 g, 16.0 mmol), 1-시클로헥실-3-(2-모르폴리노에틸)카르보디이미드 메토-p-톨루엔술포네이트 (8.4 g, 19.9 mmol) 및 피리딘 (50 mL)을 사용하였다. 생성물을 1,4-디옥산으로부터 재결정화시켜 황갈색 고체 2.9 g (72%)을 수득하였다; MS(CI): m/z 276 (M+1). C₁₀H₁₀Cl₃N₃-(0.10 C₄H₈O₂)에 대한 분석: 이론치: C, 43.37; H, 3.79; N, 14.62. 실측치: C, 43.70; H, 3.89; N, 14.43.

실시예 30

2-(이소프로필아미노)-4,5,6-트리클로로-1-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸

일반적 방법 Ⅱ에 따라서 2-(이소프로필아미노)-4,5,6-트리클로로-1H-벤즈이미다졸 (1.15 g, 4.00 mmol), N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (0.7 mL, 0.58 g, 2.83 mmol), 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (0.5 mL, 0.58 g, 2.59 mmol), 1,2,3,5-테트라-O-아세틸-L-리보푸라노시드 (1.50 g, 4.71 mmol) 및 1,2-디클로로에탄 (10 mL)을 사용하였다. 60:1 디클로로메탄:메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 생성물을 분리하여 황색 발포체 1.05 g (49%)을 수득하였다; MS(CI): m/z 536 (M+1).

실시예 31

2-(이소프로필아미노)-4,5,6-트리클로로-1-(β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸

일반적 방법 Ⅲ에 따라서 2-(이소프로필아미노)-4,5,6-트리클로로-1-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸 (1.00 g, 1.86 mmol), 탄산나트륨 (0.26 g, 2.45 mmol), 물 (4 mL), 메탄올 (6 mL) 및 에탄올 (8 mL)을 사용하였다. 10:1 디클로로메탄:메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 백색 분말 0.57 g (75%)을 수득하였다; 융점 223-224℃. C₁₅H₁₈Cl₃N₃O₄에 대한 분석: 이론치: C, 43.87; H, 4..42; N, 10.23. 실측치: C, 43.63; H, 4.55; N, 9.98.

실시예 32

2-(시클로프로필아미노)-4,5,6-트리클로로-1H-벤즈이미다졸

일반적 방법 Ⅰ에 따라서 3,4,5-트리클로로-1,2-페닐렌디아민 (3.02 g, 14.28 mmol), 시클로프로필 이소티오시아네이트 (1.53 g, 15.42 mmol), 1-시클로헥실-3-(2-모르폴리노에틸)카르보디이미드 메토-p-톨루엔술포네이트 (8.24 g, 19.45 mol) 및 피리딘 (55 mL)을 사용하였다. 생성물을 1,4-디옥산으로부터 재결정화시켜 백색 고체 3.29 g (83%)을 수득하였다. MS(CI): m/z 274. C₁₀H₈Cl₃N₃-(0.6 C₄H₈O₂)에 대한 분석: 이론치: C, 45.21; H, 3.92; N, 12.76. 실측치: C, 45.37; H, 3.91; N, 12.76.

실시예 33

2-(시클로프로필아미노)-4,5,6-트리클로로-1-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸

일반적 방법 Ⅱ에 따라서 2-(시클로프로필아미노)-4,5,6-트리클로로-1H-벤즈이미다졸 (1.32 g, 4.00 mmol), N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (1.0 mL, 0.82 g, 4.05 mmol), 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (0.5 mL, 0.58 g, 2.59 mmol), 1,2,3,5-테트라-O-아세틸-L-리보푸라노오즈 (1.70 g, 5.34 mmol) 및 1,2-디클로로에탄 (12 mL)을 사용하였다. 60:1 디클로로메탄:메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 황색 발포체 1.11 g (52%)을 수득하였다; MS(CI): m/z 534 (M+1).

실시예 34

2-(시클로프로필아미노)-4,5,6-트리클로로-1-(β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸

일반적 방법 Ⅲ에 따라서 2-(시클로프로필아미노)-4,5,6-트리클로로-1-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸 (1.11 g, 2.08 mmol), 탄산나트륨 (0.29 g, 2.77 mmol), 물 (4 mL), 메탄올 (6 mL) 및 에탄올 (8 mL)을 사용하였다. 10:1 디클로로메탄:메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 백색 분말 0.47 g (56%)을 수득하였다; 융점 208-209℃. C₁₅H₁₆Cl₃N₃O₄에 대한 분석: 이론치: C, 44.09; H, 3.95; N, 10.28. 실측치: C, 44.14; H, 3.98; N, 10.18.

실시예 35

2-브로모-3,4-디클로로-6-니트로아닐린

4,5-디클로로-2-니트로아닐린 (41.0 g, 198 mmol), N-브로모숙신이미드 (42.86 g, 241 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드를 합하고 100℃까지 1 시간 동안 가열시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 빙수 (1 L)를 포함하는 플라스크에 부었다. 황색 고체를 수집하고 디클로로메탄 (2 L)에 용해시켜 두 상을 야기시켰다. 유기층을 수집하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과시키고 감압하에서 회전 증발시켜 용매를 제거함으로써 갈색 고체 48.62 g (86%)을 수득하였다. C₆H₃BrCl₂N₂O₂에 대한 분석: 이론치: C, 25.21; H, 1.06; N, 9.80. 실측치: C, 25.32; H, 1.13; N, 9.68.

실시예 36

3-브로모-4,5-디클로로-1,2-페닐렌디아민

2-브로모-3,4-디클로로-6-니트로아닐린 (48.3 g, 168.9 mmol), 철 분말 (30.0 g, 537.2 mmol) 및 에탄올 (1 L)을 합하고 생성 현탁액을 0℃까지 냉각시켰다. 이어서 첨가용 깔대기를 이용하여 15분에 걸쳐 진한 염산 (37%, 193.0 mL, 2.36 mol)을 적가하였다. 생성 혼합물을 환류까지 1 시간 동안 가열시킨 후 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 물 (1.5 L)로 희석시키고 탄산나트륨을 첨가하여 혼합물의 pH를 약 8로 조절하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (1 L)로 추출하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과시키고 감압하에서 회전 증발시켜 용매를 제거하였다. 메탄올/물 혼합물로부터 생성물을 결정화시켜 갈색 고체 34.21 g (79%)를 수득하였다; 융점 128-129℃. C₆H₅BrCl₂N₂에 대한 분석: 이론치: C, 28.16; H, 1.97; N, 10.95. 실측치: C, 28.29; H, 1.96; N, 10.79.

실시예 37

4-브로모-5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1H-벤즈이미다졸

일반적 방법 Ⅰ에 따라서 3-브로모-4,5-디클로로-1,2-페닐렌디아민 (25.0 g, 97.7 mmol), 이소프로필 이소티오시아네이트 (11.2 g, 110.5 mmol), 1-시클로헥실-3-(2-모르폴리노에틸)카르보디이미드 메토-p-톨루엔술포네이트 (56.8 g, 134.1 mmol) 및 피리딘 (500 mL)을 사용하였다. 7:3 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성물을 분리하여 황갈색 고체 19.2 g (62%)를 수득하였다. 융점 247-249℃. C₁₀H₁₀BrCl₂N₃-(0.08 C₆H₁₄)에 대한 분석: 이론치: C, 38.15; H, 3.40; N, 12.74. 실측치: C, 38.15; H, 3.39; N, 12.77.

실시예 38

4-브로모-5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸

일반적 방법 Ⅱ에 따라서 4-브로모-5,6-디클로로-1-(이소프로필아미노)-1H-벤즈이미다졸 (1.33 g, 4.03 mmol), N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (1.0 mL, 0.82 g, 4.05 mmol), 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (0.5 mL, 0.58 g, 2.59 mmol), 1,2,3,5-테트라-O-아세틸-L-리보푸란시드 (1.69 g, 5.31 mmol) 및 1,2-디클로로에탄 (12 mL)을 사용하였다. 60:1 디클로로메탄:메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 생성물을 분리하여 황색 발포체 1.16g (50%)를 수득하였다; MS(CI): m/z 580 (M+1).

실시예 39

4-브로모-5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸

일반적 방법 Ⅲ에 따라서 4-브로모-5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸 (1.16 g, 2.0 mmol), 탄산나트륨 (0.28 g, 2.64 mmol), 물 (4 mL), 메탄올 (6 mL) 및 에탄올 (8 mL)을 사용하였다. 10:1 디클로로메탄:메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 백색 분말 0.64 g (70%)을 수득하였다; 융점 221-222℃. C₁₅H₁₈BrCl₂N₃O₄에 대한 분석: 이론치: C, 39.59; H, 3.99; N, 9.23. 실측치: C, 39.42; H, 4.20; N, 9.05.

실시예 40

4-브로모-2-(시클로프로필아미노)-5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸

일반적 방법 Ⅰ에 따라서 3-브로모-4,5-디클로로-1,2-페닐렌디아민 (5.12 g, 20.0 mmol), 시클로프로필 이소티오시아네이트 (2.18 g, 21.98 mmol), 1-시클로헥실-3-(2-모르폴리노에틸)카르보디이미드 메토-p-톨루엔술포네이트 (11.0 g, 25.97 mmol) 및 피리딘 (75 mL)을 사용하였다. 1,4-디옥산으로부터 생성물을 재결정화시켜 백색 고체 2.23 g (53%)을 수득하였다. C₁₀H₈BrCl₂N₃-(0.35 C₄H₈O₂)에 대한 분석: 이론치: C, 38.92; H, 3.09; N, 11.94. 실측치: C, 39.17; H, 3.05; N, 11.94.

실시예 41

4-브로모-2-(시클로프로필아미노)-5,6-디클로로-1-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸

일반적 방법 II에 따라서, 4-브로모-2-(시클로프로필아미노)-5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸 (1.40 g, 3.98 mmol), N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (1.0 mL, 0.82 g, 4.05 mmol), 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (0.5 mL, 0.58 g, 2.59 mmol), 1,2,3,5-테트라-O-아세틸-L-리보푸라노시드 (1.68 g, 5.28 mmol) 및 1,2-디클로로에탄 (12 mL)을 사용하였다. 60:1 디클로로메탄:메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 황색 발포체 1.01 g (45%)을 수득하였다; MS(CI): m/z 578 (M+1).

실시예 42

4-브로모-2-(시클로프로필아미노)-5,6-디클로로-1-(β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸

일반적 방법 Ⅲ에 따라서 4-브로모-2-(시클로프로필아미노)-5,6-디클로로-1-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸 (1.01 g, 1.74 mmol), 탄산나트륨 (0.265 g, 2.50 mmol), 물 (4 mL), 메탄올 (5 mL) 및 에탄올 (8 mL)을 사용하였다. 10:1 디클로로메탄:메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 백색 고체 0.28 g (36%)을 수득하였다; 융점 205-208℃. C₁₅H₁₆Cl₂BrN₃O₄-(0.25 C₄H₇O₂)에 대한 분석: 이론치: C, 40.45; H, 3.82; N, 8.84. 실측치: C, 40.38; H, 3.95; N, 8.90.

실시예 43

4,5-디플루오로-1,2-페닐렌디아민

파르 바틀에 4,5-디플루오로-2-니트로아닐린 (5.00 g, 28.72 mmol), 산화백금 (Ⅳ) (0.31 g, 1.13 mmol) 및 메탄올 (60 mL)을 넣었다. 바틀을 수소로 3회 씻어내고 마지막으로 수소로 45 psig까지 가압시켰다. 5 시간 동안 바틀을 진탕시킨 후 압력을 제거하고 에틸 아세테이트 (300 mL) 및 물 (300 mL)을 포함하는 분리 깔대기에 부었다. 유기층을 수집하고 포화 염수 수용액 (100 mL)으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 회전 증발기를 사용하여 감압하에서 용매를 제거하여 갈색 고체 3.37 g (81%)를 수득하였다. MS(CI): m/z 145 (M+1).

실시예 44

5,6-디플루오로-2-(이소프로필아미노)-1H-벤즈이미다졸

일반적 방법 Ⅰ에 따라서 4,5-디플루오로-1,2-페닐렌디아민 (2.87 g, 19.91 mmol), 이소프로필 이소티오시아네이트 (2.19 g, 21.65 mmol), 1-시클로헥실-3-(2-모르폴리노에틸)카르보디이미드 메토-p-톨루엔술포네이트 (11.38 g, 26.87 mmol) 및 피리딘 (75 mL)을 사용하였다. 1,4-디옥산으로부터 생성물을 재결정화시켜 백색 고체 2.23 g (53%)을 수득하였다. 융점 : 188 - 189 ℃, C₁₀H₁₁F₂N₃에 대한 분석: 이론치: C, 56.87; H, 5.25; N, 19.89. 실측치: C, 56.95; H, 5.25; N, 19.98.

실시예 45

5,6-디플루오로-2-(이소프로필아미노)-1-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸

일반적 방법 Ⅱ에 따라서 5,6-디플루오로-2-(이소프로필아미노)-1H-벤즈이미다졸 (0.84 g, 4.00 mmol), N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (0.70 mL, 0.58 g, 2.83 mmol), 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (0.5 mL, 0.58 g, 2.60 mmol), 1,2,3,5-테트라-O-아세틸-L-리보푸라노시드 (1.50 g, 4.71 mmol) 및 1,2-디클로로에탄 (9 mL)을 사용하였다. 35:1 디클로로메탄:메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 황색 발포체 1.33g (70%)을 수득하였다; MS(CI): m/z 470 (M+1).

실시예 46

5,6-디플루오로-2-(이소프로필아미노)-1-(β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸

일반적 방법 Ⅲ에 따라서 5,6-디플루오로-2-(이소프로필아미노)-1-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸 (1.33 g, 2.83 mmol), 탄산나트륨 (0.31 g, 2.92 mmol), 물 (5 mL), 메탄올 (10 mL) 및 에탄올 (15 mL)을 사용하였다. 10:1 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 백색 고체 0.52 g (53%)을 수득하였다; 융점 156-158℃. C₁₅H₁₉F₂N₃O₄에 대한 분석: 이론치: C, 52.48; H, 5.58; N, 12.24. 실측치: C, 52.23; H, 5.63; N, 12.15.

실시예 47

3-클로로-1,2-페닐렌디아민

2-클로로-6-니트로아닐린 (14.10 g, 81.71 mmol), 라니-니켈 (물 중 50% 슬러리, 5.02 g) 및 에탄올 (200 mL)을 수소를 사용하여 150 psig로 압력이 가해진 오토클레이브에서 합하였다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서 셀라이트 (celite) 패드로 혼합물을 여과시키고 연속적으로 메탄올로 수 회 세척하고 회전 증발시켜 용매를 제거하여 점성의 갈색 오일 10.43 g (89%)를 수득하였고, 이는 방치해 두었을 때 점차 색깔이 진해졌다.

실시예 48

4-클로로-2-(이소프로필아미노)-1H-벤즈이미다졸

일반적 방법 Ⅰ에 따라서 3-클로로-1,2-페닐렌디아민 (6.41 g, 44.95 mmol), 이소프로필 이소티오시아네이트 (5.20 g, 51.6 mmol), 1-시클로헥실-3-(2-모르폴리노에틸)카르보디이미드 메토-p-톨루엔술포네이트 (25.0 g, 59.02 mmol) 및 피리딘 (300 mL)을 사용하였다. 1,4-디옥산으로부터 생성물을 재결정화시켜 갈색 고체 5.45 g (58%)을 수득하였다. MS(EI): m/z 210.1 (M+H). C₁₀H₁₂ClN₃-(0.5 C₄H₈O₂)에 대한 분석: 이론치: C, 56.80; H, 6.36; N, 16.56. 실측치: C, 57.00; H, 6.34; N, 16.69.

실시예 49

4-클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸

일반적 방법 Ⅱ에 따라서 4-클로로-2-(이소프로필아미노)-1H-벤즈이미다졸 (2.24 g, 10.68 mmol), N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (3.00 mL, 2.47 g, 12.14 mmol), 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (1.2 mL, 1.42 g, 6.00 mmol), 1,2,3,5-테트라-O-아세틸-L-리보푸라노오즈 (4.46 g, 14.01 mmol) 및 1,2-디클로로에탄 (35 mL)을 사용하였다. 95:5 디클로로메탄/아세토니트릴을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 회백색 발포체 2.34 g (47%)을 수득하였다; MS(EI): m/z 468.2 (M+H).

실시예 50

4-클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸

일반적 방법 Ⅲ에 따라서 4-클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸 (2.24 g, 4.79 mmol), 탄산나트륨 (0.67 g, 6.32 mmol), 물 (7 mL), 메탄올 (14 mL) 및 에탄올 (20 mL)을 사용하였다. 10:1 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 백색 고체 1.12 g (68%)을 수득하였다; 융점 225-227℃. C₁₅H₂₀ClN₃O₄에 대한 분석: 이론치: C, 52.77; H, 5.91; N, 12.32. 실측치: C, 52.79; H, 5.96; N, 12.25.

실시예 51

4,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1H-벤즈이미다졸

일반적 방법 Ⅰ에 따라서 3,5-디클로로-1,2-페닐렌디아민 (1.30 g, 7.32 mmol), 이소프로필 이소티오시아네이트 (0.81 g, 8.00 mmol), 1-시클로헥실-3-(2-모르폴리노에틸)카르보디이미드 메토-p-톨루엔술포네이트 (4.19 g, 9.89 mmol) 및 피리딘 (25 mL)을 사용하였다. 1,4-디옥산으로부터 생성물을 재결정화시켜 백색 고체 1.07 g (60%)을 수득하였다. C₁₀H₁₁Cl₂N₃-(0.25 C₄H₈O₂)에 대한 분석: 이론치: C, 49.64; H, 4.92; N, 15.79. 실측치: C, 49.54; H, 4.94; N, 15.79.

실시예 52

4,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸

일반적 방법 Ⅱ에 따라서 4,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1H-벤즈이미다졸 (0.83 g, 3.40 mmol), N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (0.88 mL, 0.72 g, 3.56 mmol), 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (0.43 mL, 0.49 g, 2.20 mmol), 1,2,3,5-테트라-O-아세틸-L-리보푸라노오즈 (1.31 g, 4.12 mmol) 및 1,2-디클로로에탄 (10 mL)을 사용하였다. 60:1 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 백색 발포체 0.63 g (37%)을 수득하였다; MS(CI): m/z 502.1 (M+H).

실시예 53

4,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸

일반적 방법 Ⅲ에 따라서 4,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸 (0.63 g, 1.26 mmol), 탄산나트륨 (0.19 g, 1.82 mmol), 물 (3 mL), 메탄올 (4 mL) 및 에탄올 (6 mL)을 사용하였다. 10:1 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 백색 고체 0.33 g (70%)을 수득하였다; 융점 212-214℃. C₁₅H₁₉Cl₂N₃O₄에 대한 분석: 이론치: C, 47.89; H, 5.09; N, 11.17. 실측치: C, 47.79; H, 5.14; N, 11.09.

실시예 54

1,2,3-트리-O-아세틸-L-에리트로-펜토푸라노시드

후들리키 등 (Hudlicky et al.)의 문헌 [Journal of Organic Chemistry, 1990, 55, 4683]의 방법에 따라 L-에리트루로놀락톤으로부터 제조된 L-에리트로오즈 (5.0 g, 41.6 mmol)를 피리딘 (150 mL)과 합하였다. 4-디메틸아미노피리딘 (0.20 g, 1.67 mmol) 및 무수 아세트산 (23.61 mL, 25.50 g, 249.52 mmol)을 실온에서 첨가하고 혼합물을 3 시간 동안 교반시켰다. 이어서 중탄산나트륨 포화 수용액 (100mL)을 포함하는 플라스크에 부었다. 생성물을 디클로로메탄 (500 mL)으로 추출하고 회전 증발기를 이용하여 감압하에서 용매를 제거하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트 (500 mL)에 용해시키고 0.1 N 염산 (200 mL)으로 세척하고 다시 갑압하에서 용매를 제거하였다. 3:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 황색 오일 4.35 g (42%)을 수득하였다; C₁₀H₁₄O₇에 대한 분석: 이론치: C, 48.78; H, 5.73. 실측치: C, 49.14; H, 5.85.

실시예 55

5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(2,3-디-O-아세틸-β-L-에리트로-펜토푸라노실)-1H-벤즈이미다졸

일반적 방법 Ⅱ에 따라서 5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1H-벤즈이미다졸 (1.00 g, 4.09 mmol), N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (1.06 mL, 0.87 g, 4.29 mmol), 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (0.51 mL, 0.59 g, 2.66 mmol), 1,2,3-트리-O-아세틸-L-에리트로-펜토푸라노시드 (1.10 g, 4.49 mmol) 및 1,2-디클로로에탄 (25 mL)을 사용하였다. 30:1 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 갈색 고체 0.45 g (26%)을 수득하였다; 융점 59-63℃. MS(CI): m/z 430 (M+1).

실시예 56

5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(β-L-에리트로-펜토푸라노실)-1H-벤즈이미다졸

일반적 방법 Ⅲ에 따라서 5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(2,3-디-O-아세틸-β-L-에리트로-펜토푸라노실)-1H-벤즈이미다졸 (0.34 g, 0.79 mmol), 탄산나트륨 (0.13 g, 1.23 mmol), 물 (3 mL), 메탄올 (3 mL) 및 에탄올 (10 mL)을 사용하였다. 감압하에서 용매를 제거한 후 분석학적으로 순순한 물질 (0.17 g, 63%)을 수득하였으며 임의의 추가 정제를 필요로하지 않았다; 융점 180-181℃. C₁₄H₁₇Cl₂N₃O₃에 대한 분석: 이론치: C, 48.57; H, 4.95; N, 12.14. 실측치: C, 48.33; H, 4.89; N, 11.97.

실시예 57

2-(이소프로필아미노)-4,5,6-트리클로로-1-(2,3-디-O-아세틸-β-L-에리트로-펜토푸라노실)-1H-벤즈이미다졸

일반적 방법 Ⅱ에 따라서 2-(이소프로필아미노)-4,5,6-트리클로로-1H-벤즈이미다졸 (0.86 g, 3.10 mmol), N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (0.80 mL, 0.66 g, 3.26 mmol), 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (0.39 mL, 0.45 g, 2.01 mmol), 1,2,3-트리-O-아세틸-L-에리트로-펜토푸라노시드 (0.84 g, 3.41 mmol) 및 1,2-디클로로에탄 (25 mL)을 사용하였다. 60:1 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 백색 발포체 0.28 g (20%)을 수득하였다; MS(CI): m/z 464.1 (M+H).

실시예 58

2-(이소프로필아미노)-4,5,6-트리클로로-1-(β-L-에리트로-펜토푸라노실)-1H-벤즈이미다졸

일반적 방법 Ⅲ에 따라서 2-(이소프로필아미노)-4,5,6-트리클로로-1-(2,3-디-O-아세틸-β-L-에리트로-펜토푸라노시드 (0.05 g, 0.12 mmol), 탄산나트륨 (0.02 g, 0.17 mmol), 물 (3 mL), 메탄올 (3 mL) 및 에탄올 (5 mL)을 사용하였다. 98:2 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 생성물을 정제하여 백색 고체 0.04 g (91%)을 수득하였다: 융점 199-200℃ (분해). C₁₄H₁₆Cl₃N₃O₃에 대한 분석: 이론치: C, 44.32; H, 4.25; N, 11.08. 실측치: C, 44.34; H, 4.30; N, 10.89.

실시예 59

3,4-디클로로-1,2-페닐렌디아민

2,3-디클로로-6-니트로아닐린 (20.11 g, 97.14 mmol), 라니-니켈 (물 중 50% 슬러리, 4.78 g) 및 에탄올 (250 mL)을 수소를 사용하여 150 psig로 압력이 가해진 오토클레이브에서 합하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서 셀라이트 (celite) 패드로 혼합물을 여과시키고 연속적으로 메탄올로 수 회 세척하고 회전 증발시켜 용매를 제거하여 암갈색 고체를 수득하였다. 고체를 헥산에서 슬러리화시키고 뷔크너 (Buchner) 깔대기 상에서 수집하여 갈색 고체 16.31 g (95%)을 수득하였다. MS(EI): m/z 177.0 (M+H).

실시예 60

3,4-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1H-벤즈이미다졸

일반적 방법 Ⅰ에 따라서 3,4-디클로로-1,2-페닐렌디아민 (8.00 g, 45.19 mmol), 이소프로필 이소티오시아네이트 (5.26 g, 51.99 mmol), 1-시클로헥실-3-(2-모르폴리노에틸)카르보디이미드 메토-p-톨루엔술포네이트 (25.0 g, 59.02 mmol) 및 피리딘 (250 mL)을 사용하였다. 1,4-디옥산으로부터 생성물을 재결정화시켜 백색 고체 6.12 g (55%)을 수득하였다. MS(EI): m/z 244 (M+H). C₁₀H₁₁Cl₂N₃-(0.35 C₄H₈O₂)에 대한 분석: 이론치: C, 49.80; H, 5.06; N, 15.28. 실측치: C, 49.95; H, 5.05; N, 15.08.

실시예 61

3,4-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸

일반적 방법 Ⅱ에 따라서 3,4-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1H-벤즈이미다졸 (2.01 g, 7.31 mmol), N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (2.0 mL, 1.65 g, 8.09 mmol), 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (0.9 mL, 1.06 g, 4.50 mmol), 1,2,3,5-테트라-O-아세틸-β-L-리보푸라노오즈 (3.03 g, 9.52 mmol) 및 1,2-디클로로에탄 (35 mL)을 사용하였다. 95:5 디클로로메탄/아세토니트릴을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 황색 발포체 2.08 g (56%)을 수득하였다. MS(EI): m/z 502.0 (M+H).

실시예 62

3,4-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸

일반적 방법 Ⅲ에 따라서 3,4-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-L-리보푸라노실-1H-벤즈이미다졸 (2.06 g, 4.10 mmol), 탄산나트륨 (0.60 g, 5.66 mmol), 물 (12 mL), 메탄올 (10 mL) 및 에탄올 (24 mL)을 사용하였다. 10:1 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 백색 고체를 수득하였다.

실시예 63

사람 시토메갈로바이러스 (HCMV) 분석

HCMV 균주 AD169를 96웰 플레이트 중에서 단층의 사람 태아 폐 세포 (MRC5 세포) 상에 성장시켰다. 단위 세포당 대략 0.01개 감염성 바이러스 입자의 비율로 세포 감염시킨 후에, 피검 화합물을 선택된 웰에 6가지의 상이한 농도로 각각 3개씩 가하였다. 또한, 화합물의 세포독성을 평가하기 위하여 동일한 농도의 화합물을 단층의 비감염 세포를 함유하는 웰에 가하였다. 플레이트를 5 일간 배양한 후 현미경 조사하여 최소의 세포독성 용량을 측정하였다. 각각의 웰에서 가들러 (Gadler)의 방법 (Antimicrob. Agents Chemother. 1983, 24, 370-374)과 유사한, 블로팅 및 정량적 특이성 DNA 혼성화에 의해 HCMV DNA를 조사하여 항바이러스 효과에 대한 IC₅₀를 측정하였다.

실시예	HCMV	MCR5 독성
실시예	IC₅₀	CC₅₀
실시예 1	2.1 μM	100 μM
실시예 3	0.6 μM	30 μM
실시예 12	1.4 μM	30 μM
실시예 14	1.0 μM	30 μM
실시예 16	0.2 μM	100 μM
실시예 19	0.1 μM	100 μM
실시예 53	0.15 μM	100 μM
실시예 56	0.75 μM	100 μM
실시예 58	0.15 μM	20 μM

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체.

<화학식 I>

식 중, R¹은 수소, 할로 원자 또는 아지도; -NR⁸R⁹{R⁸및 R⁹는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 서로 독립적으로 수소, 히드록실, C_1-12알킬, 예를 들면, C_1-6알킬 [여기서 알킬은 할로, 아미노, 아지도, 히드록시, 시아노, NO₂, NHR¹⁰, SO₂R¹⁰, SR¹⁰, OR¹⁰, COR¹⁰및 할로C_1-6알킬 (여기서 R¹⁰은 C_1-6알킬, C_3-6알케닐, C_2-6알키닐 또는 아릴임) 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있음], C_2-8알케닐, C_1-6알콕시, C_3-7시클로알킬, C_2-8알키닐, C_3-7시클로알케닐, C_3-7시클로알킬C_1-6알킬, 아릴, 아릴C_1-6알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C_1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C_1-6알킬 중에서 선택된 것이거나 또는 R⁸R⁹이 자신이 부착되어 있는 N과 함께 3,4,5 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성함}; -NHNR¹¹R¹²(여기서, R¹¹및 R¹²는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 각각 수소 또는 C_1-6알킬을 나타냄); -N=NC_1-6알킬 또는 -NHOC_1-6알킬이며;

R²는 수소, 할로 원자, C_1-6알킬 또는 C_2-6알케닐이며;

R³및 R⁴는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 각각 수소, 할로겐 또는 NO₂이며;

R⁵및 R⁶은 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 각각 수소 또는 히드록시이며,

R⁷은 수소, CH₃또는 CH₂R¹³[여기서, R¹³은 히드록시, 할로 원자 및 OR¹⁴(여기서, R¹⁴는 수소, C_1-8알킬, 아릴 또는 아릴C_1-6알킬임) 중에서 선택된 것일 수 있음]인데 단, R²가 수소일 경우, R³및 R⁴는 각각 클로로이며, R⁵및 R⁶은 에리트로 히드록시기이며, R⁷은 -CH₂OH이며, R¹은 아지도, -NR⁸R⁹{여기서, R⁸및 R⁹는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 서로 독립적으로 히드록실, C_1-6알킬 [여기서 알킬은 아미노, 아지도, NO₂, NHR¹⁰, SO₂R¹⁰, SR¹⁰, OR¹⁰, 할로C_1-6알킬 (여기서, R¹⁰은 상기한 바와 같음) 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 것임], C_7-12알킬 [여기서, 알킬은 할로, 아미노, 아지도, 히드록시, 시아노, NO₂, NHR¹⁰, SO₂R¹⁰, SR¹⁰, OR¹⁰, COR¹⁰및 할로C_1-6알킬 (여기서, R¹⁰은 상기한 바와 같음) 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 것임], C_1-6알콕시, C_3-7시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴C_1-6알킬 및 헤테로시클릴 중에서 선택된 것임}; -NHNR¹¹R¹²(여기서, R¹¹및 R¹²는 상기 정의한 바와 같음); -N=NC_1-6알킬 또는 -NHOC_1-6알킬이다.
제1항에 있어서, 화학식 I의 당 부분이

중에서 선택된 것인 화학식 I의 화합물.
제1 또는 2항에 있어서, 상기 R¹이 NR⁸R⁹(여기서, R⁸및 R⁹는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, C_1-6알킬 또는 C_3-7시클로알킬 중에서 선택된 것임)인 화학식 I의 화합물.
제1 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R²가 수소 또는 할로 원자인 화학식 I의 화합물.
제1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R³및 R⁴가 둘다 할로 원자인 화학식 I의 화합물.
제1 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R¹이 NR⁸R⁹(여기서, R⁸은 수소이고, R⁹는 C_1-6알킬임)이고, R²가 수소 또는 할로 원자이고, R³및 R⁴가 둘다 할로 원자이고, 당 부분이 3'-데옥시-L-리보푸라노실, 5'-데옥시-L-리보푸라노실 및 2'-데옥시-L-리보푸라노실인 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체.
4-브로모-5,6-디클로로-2-이소프로필아미노-1-(β-L-리보푸라노실)1H-벤즈이미다졸; 5,6-디클로로-1-(3-데옥시-β-L-리보푸라노실)-2-이소프로필아미노-1H-벤즈이미다졸; 5,6-디클로로-1-(5-데옥시-β-L-리보푸라노실)-2-이소프로필아미노-1H-벤즈이미다졸; 5,6-디클로로-1-(β-L-에리트로푸라노실)-2-이소프로필아미노-1H-벤즈이미다졸; 5,6-디클로로-2-이소프로필아미노-1-(β-L-크실로푸라노실)-1H-벤즈이미다졸; 1-(2-데옥시-β-L-리보푸라노실)-5,6-디클로로-2-이소프로필아미노-1H-벤즈이미다졸; 2-이소프로필아미노-1-(β-L-리보푸라노실)-4,5,6-트리클로로-1H-벤즈이미다졸; 4-브로모-2-시클로프로필아미노-5,6-디클로로-1-(β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸; 2-시클로프로필아미노-1-(β-L-리보푸라노실)-4,5,6-트리클로로-1H-벤즈이미다졸; 4,6-디클로로-2-이소프로필아미노-1-(β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸 및 1-(β-L-에리트로푸라노실)-2-이소프로필아미노-4,5,6-트리클로로-1H-벤즈이미다졸 중에서 선택된 화학식 I의 화합물.
제1 내지 7항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물 및 이를 위한 제약상 허용되는 부형제를 함유하는 제약 조성물.
제1 내지 7항 중 어느 한 항에 있어서, 의학적 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
제1 내지 7항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물의 바이러스 감염의 치료 또는 예방용 의약 제조를 위한 용도.