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KR19990067137A - 신규 피페라지닐알킬티오피리미딘 유도체, 이를 함유하는약제학적 조성물 및 신규 화합물을 제조하는 방법 - Google Patents

신규 피페라지닐알킬티오피리미딘 유도체, 이를 함유하는약제학적 조성물 및 신규 화합물을 제조하는 방법

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Publication number
KR19990067137A
KR19990067137A KR1019980703083A KR19980703083A KR19990067137A KR 19990067137 A KR19990067137 A KR 19990067137A KR 1019980703083 A KR1019980703083 A KR 1019980703083A KR 19980703083 A KR19980703083 A KR 19980703083A KR 19990067137 A KR19990067137 A KR 19990067137A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
hydrogen
alkyl
reaction
amino
Prior art date
Application number
KR1019980703083A
Other languages
English (en)
Inventor
이반 야콕찌
다니엘 보쯔싱
일디코 라츠네 시모네크
이스트반 가크살리이
가보르 스쩨나시
에바 쉬미트
아니코 미클로스네 코박스
안드라스 빌케이 조르조
가보르 블라스코
이스트반 기어트얀
가보르 네메트
기울라 시미그
카롤리 티하니이
안드라스 에지에드
Original Assignee
사바 키스 ; 아틸라 만디 야노스 템페 ; 기울라 시미그
에지스 지오기스제르기아르 알티.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 사바 키스 ; 아틸라 만디 야노스 템페 ; 기울라 시미그, 에지스 지오기스제르기아르 알티. filed Critical 사바 키스 ; 아틸라 만디 야노스 템페 ; 기울라 시미그
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Abstract

본 발명은 중추 신경계의 병리학적 변화로 인한 질환의 치료에 적합한 화학식(I)의 신규 피페라지닐알킬티오피리미딘 유도체, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 및 신규 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:

Description

신규 피페라지닐알킬티오피리미딘 유도체, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 신규 화합물을 제조하는 방법
본 발명은 신규 피페라지닐알킬티오피리미딘 유도체, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 특히 중추 신경계의 질환을 치료하는 방법 및 신규 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 및 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다:
I
상기식에서,
R1및 R3은 개별적으로, 수소, C1-4알킬기, 아미노기, (C1-4알카노일)아미노기, 또는 개별적으로 할로, C1-4알콕시기, 디(C1-4알킬)아미노기 또는 벤질옥시기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 페닐기이고,
R2는 수소, 시아노기, 푸릴메틸기, (C5-7시클로알킬)메틸기, (C1-4알콕시)카르보닐기, 히드록시(C1-4알킬)기 또는 개별적으로 할로, C1-4알킬기, C1-4알콕시기, 트리플루오로메틸기, 히드록시기, 벤질옥시기 또는 디(C1-4알킬)아미노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤질기이고,
R4는 수소이거나,
R3는 R4와 함께 산소 원자를 형성하고,
R5는 수소이거나,
R4는 R5와 함께 원자가 결합을 형성하고,
R6는 할로, 시아노기, 니트로기, C1-4알킬기, C1-4알콕시기 또는 트리플루오로메틸기이고,
m은 0 또는 1 이고,
n은 1 또는 2 이고,
p는 2 내지 11의 정수이며,
k는 0, 1, 2, 또는 3 이다.
우선 신규 피페라지닐알킬티오피리미딘 유도체는 중추 신경계의 병리학적 변화로 인한 질환의 치료에 사용될 수 있다.
피페라진 고리와 연결되고 배뇨 질환의 치료에 사용되는 피리미딘 유도체는 일본 특허원 제 J 3 090 027호에 설명되어 있다. 유사한 유형의 우라실 화합물은 DE-P 제 1 942 405호에 공지되어 있다. 공지된 우라실 화합물 중 하나는 혈압 안정물(blood lowering drug)인 우리피딜이다. 그러나, 상기 화합물의 경우에, 2개의 이형 고리가 알킬아미노기를 통해 연결된다.
알콕시기를 통해 피페라진 고리에 결합되고 진정 및 강압 활성을 갖는 피리미딘 유도체가 BE-P 제 756 127호에 기술되어 있다.
질소 원자를 함유하는 이형 고리가 알킬티오기를 통해 연결되는, 화학식(I)의 신규 화합물은 세로토너그계에 영향을 주는 우수한 생물학적 활성을 갖는다.
상세한 설명에서, C1-4알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 2차 부틸, 3차 부틸, n-부틸 또는 이소부틸기이다. 바람직하게는, C1-4알킬은 메틸이다.
C1-4알카노일기는 포르밀, 아세틸, n-프로파노일, n-부타노일기 등이고, 바람직하게는 아세틸기이다.
일반적으로, 할로는 플로로, 클로로 또는 브로모이고, 바람직하게는 클로로 또는 브로모이다.
C1-4알콕시기는 일반적으로 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 n-부톡시기이고, 바람직하게는 메톡시기이다.
화학식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염은 약제학적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산과 함께 형성되는 화합물의 산 부가 염이다. 바람직한 산 부가 염은 하이드로클로라이드 또는 하이드로브로마이드와 같은 할로겐화수소, 카르보네이트, 탄산수소염, 황산염, 인산염, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 시트레이트 및 아스코르베이트이다.
본 발명의 바람직한 하위 기는
R1및 R3이 개별적으로, 수소, 메틸기, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 개별적으로 클로로, 메톡시기, 디메틸아미노기 또는 벤질옥시기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 페닐기이고,
R2가 수소, 시아노기, 푸릴메틸기, 시클로헥실메틸기, 에톡시카르보닐기, 하이드록시에틸기 또는 개별적으로 클로로, 플루오로, C1-3알킬기, 메톡시기, 트리플루오로메틸기, 하이드록시기, 벤질옥시기 또는 디메틸아미노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤질기이고,
R4가 수소이거나,
R3이 R4와 함께 산소 원자를 형성하고,
R5가 수소이거나,
R4가 R5와 함께 원자가 결합을 형성하고,
R6이 클로로, 플루오로, 시아노기, 니트로기, 메틸기, 메톡시기 또는 트리플루오로메틸기이고,
m이 0 또는 1 이고,
n이 1 또는 2 이고,
p가 2 내지 11 이며,
k가 0, 1, 2, 또는 3 인 화학식(I)의 화합물 및 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 이루어진다.
본 발명의 특히 바람직한 하위 기는
R1및 R3이 아미노기이고,
R2가 수소 또는 개별적으로 플루오로, 클로로, 메톡시기 및 디메틸아미노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤질기이고,
R4가 R5와 함께 원자가 결합을 형성하고,
R6이 플루오로, 클로로, 니트로기, 시아노기, 메틸기, 메톡시기 또는 트리플루오로메틸기이고,
k가 1 이고,
m이 1 이고,
n이 1 이며,
p가 2 인 화학식(I)의 화합물 및 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 이루어진다.
본 발명의 피페라지닐알킬티오피리미딘 유도체는 화학식(II)의 2-메르캅토피리미딘 또는 이것의 알칼리 금속염을 화학식(III)의 할로알킬피페라진 유도체 또는 이것의 산 부가 염과 반응시키고, 필요한 경우, 화학식(I)의 수득된 화합물을 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 변형시키거나 산 부가 염으로부터 염기를 유리시킴으로써 제조된다:
II
III
상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, m, n, p 및 k는 상기에서 언급한 바와 같고, Hlg는 클로로 또는 브롬이다.
본 발명의 방법은 반응물과 반응에 관여하지 않는 용매 또는 용매 혼합물중에서 수행된다. 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 지방족 알코올; 디알킬 술폭사이드, 바람직하게는 디메틸포름아미드; 디알킬 술폭사이드, 바람직하게는 디메틸 술폭사이드; 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 메탄올, 디메틸포름아미드 또는 메탄올과 디메틸포름아미드의 혼합물중에서 반응물을 반응시키는 것이 특히 바람직하다.
화학식(II)의 2-메르캅토피리미딘과 화학식(III)의 할로알킬피페라진 유도체의 반응은 산 결합제의 존재하에서 수행될 수 있다. 바람직한 산 결합제는 소듐 카르보네이트와 같은 알칼리 금속 카르보네이트, 소듐 또는 포타슘 하이드로카르보네이트와 같은 알칼리 금속 하이드로카르보네이트, 소듐 또는 포타슘 하이드록사이드와 같은 알칼리 금속 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드와 같은 알칼리 토금속 하이드록사이드 또는 피리딘과 같은 3차 아민, 트리에틸아민 또는 다른 트리알킬아민이다. 바람직하게는, 포타슘 카르보네이트 또는 소듐 카르보네이트는 산 결합제로서 사용된다.
임의로, 촉매는 반응을 촉진시키는데 사용된다. 일반적으로, 포타슘 요오다이드, 포타슘 플루오라이드, 소듐 브로마이드 또는 칼슘 클로라이드와 같은 알칼리 금속 할라이드 또는 알칼리 토금속 할라이드가 촉매로서 사용된다. 반응은 포타슘 요오다이드 촉매의 존재하에서 수행되는 것이 바람직하다.
출발 화합물의 반응성에 따라, 반응은 실온과 반응 혼합물의 비점 사이의 온도에서 진행한다. 반응물이 60 내지 80℃에서 반응하는 것이 바람직하다.
반응 시간은 사용된 반응물의 반응성 및 반응 온도에 따라 1 내지 10 시간이다.
화학식(II) 및 (III)의 출발 화합물은 동등한 몰량으로 사용될 수 있거나, 화학식(III)의 할로알킬피페라진 유도체는 기껏해야 10%까지의 초과량으로 사용된다. 산 결합제는 화학식(III)의 할로알킬피페라진 유도체의 양과 관련된 동등한 양으로 사용된다.
촉매는 출발 화합물 각 몰 당 0.1 내지 0.2몰, 바람직하게는 0.1 몰량으로 사용된다.
반응 혼합물은 그 자체로 공지된 방식으로 작업된다. 바람직하게는, 생성물은 하기와 같이 분리된다: 침전된 무기염이 여과되고, 여과물이 진공하에서 증류 제거되고, 잔여물이 물 또는 유기 용매중에 용해되어 생성물이 결정화되거나; 생성물이 무기염과 함께 여과된 후, 무기염이 물중의 용해에 의해 제거된다. 추가 대안책은 무기염을 용해시키기 위해 반응 혼합물을 물에 붓고, 침전된 생성물을 여과시키는 것이다.
필요한 경우, 반응 생성물은 재결정화 또는 크로마토그래피와 같은 공지된 정제 방법에 의해 정제된다.
화학식(I)의 화합물은 또한 상기에 언급된 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염의 형태로 분리될 수 있거나, 염기로서 수득된 화학식(I)의 화합물은 반응에 관여하지 않는 용매중에서 적당한 산과의 반응에 의한 후속 단계에서 산 부가 염으로 전환될 수 있다. 산 부가 염으로부터, 염기는 반복적으로 유리될 수 있고 또 다른 산 부가 염으로 전환되거나 전환되지 않을 수 있다.
화학식(II)의 출발 화합물 대부분은 문헌으로부터 공지되거나 상업적으로 이용가능하다. 이러한 공지된 화합물은 변형된 트라우베 합성(Traube's synthesis) [W. Traube, Ann., 331, 64 (1904)] 또는 조제(Jose) 등의 방법[Heterocycles, 19 (2), 305-311 (1982)]에 의해 제조될 수 있다. 그러나, R1이 아미노기이고, R2는 니트릴기이고, R3는 4-브로모페닐, 2- 또는 4-클로로페닐, 2- 또는 4-메톡시페닐, 4-디메틸아미노페닐, 4-벤질옥시-3-메톡시페닐 또는 3,4,5-트리메톡시페닐기이고, R4및 R5는 수소인 화학식(II)의 화합물, 이외에도 R1및 R3가 아미노기이고, R2는 2-푸릴메틸, 시클로헥실메틸, 벤질 또는 일치환된, 이치환된 또는 3중 치환된 벤질기이고, R4는 R5와 함께 원자가 결합을 형성하는 화학식(II)의 화합물은 문헌에 기술되지 않은 신규한 것이다. 이들은 공지된 화합물의 합성 방법(예를 들어 유럽 특허원 제 465 323호)에 의해 제조될 수 있다.
또한 화학식(III)의 할로알킬피페라진 유도체의 일부는 문헌에 공지되어 있다. 이들은 예를 들어 씨. 비. 폴라드(C. B. Pollard) 등의 문헌 [J. Org. Chem., 24, 764-767 (1959)] 또는 시드니 디. 로스(Sidney D. Ross) 등의 문헌 [J. Am. Chem. Soc., 85 (24), 3999-4003 (1963)]에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다. R6가 2-니트로, 3-클로로, 3-니트릴, 3-트리플루오로메틸, 4-메톡시 또는 4-메틸기이고, m이 1이고, n이 1 또는 2이고, p가 2이고, Hlg가 클로로 또는 브로모이거나, R6가 2,6-디니트로-4-트리플루오로메틸 또는 2-니트로-4-트리플루오로메틸기이고, m이 0이고, n이 1 또는 2이고, p가 2이고, Hlg가 클로로 또는 브로모인 화학식(III)의 출발 화합물은 공지된 화합물과 관련되어 제공된 방법에 의해 제조될 수 있는 신규 화합물이다.
화학식(I)의 화합물은 중요한 생물학적 활성을 갖는다.
본 발명자의 연구는 본 발명의 화합물이 상이한 세로토닌 수용체 아유형(subtype)에 강하게 결합하고, 쥐의 위 기저부 및 집토끼의 대동맥의 세로토닌 유발 평활근 수축을 억제하는 것을 밝혔다. 세로토닌의 화학명은 3-(2-아미노에틸)-1H-인돌-5-올이다.
5-HT 2A 및 5-HT 2C 수용체 결합 연구
5-HT2A및 5-HT2C수용체 결합은 하기 문헌에 설명된 방법에 따라 측정되었다 [참고 문헌: Leysen et al., Mol. Pharmacol., 21, 301 (1981) 및 Pazos et al., Eur. J. Pharmacol., 106, 539 (1985)]. 5-HT2A수용체 결합는 리간드로서 3중 수소화된 케탄세린 [3-/2-(4-플루오로벤조일)-1-피페리디닐/에틸-2,4-(1H,3H)-퀴나졸린-디온 (60-90 Ci/mmole)]을 사용하는 쥐의 뇌 전두 피질막 제조에서 측정된다. 5-HT2C수용체 결합는 리간드로서 3중 수소화된 메술러긴 [N'-/(8)-1,6-디메틸-에르골린-8-일/-N,N-디메틸술파미드 (70-85 Ci/mmole)]을 사용하는 돼지의 뇌 전두 피질막 제조에서 측정된다. 5-HT2A및 5-HT2C수용체에 대한 비특이적 결합은 10μM 사이프로헵타딘 [4-(5H-디벤조/a,d/사이크로펩텐-5-일리덴)-1-메틸피페리딘 및 1μM 미안세린 [1,2,3,4,10,14b-헥사하이드로-2-메틸디벤조-/c,f/피라지노/1,2-a/아제핀 각각의 존재하에서 결정되었다. 최종 배양 부피는 250 및 1000㎕였다. 샘플을 37℃에서 15분 및 30분 동안 배양시켰다. 반응 혼합물에 얼음같이 찬 50mM 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄 하이드로클로라이드(pH = 7.7) 9ml를 첨가함으로써 중지시켰다. 샘플을 감압하에서 와트만 GF/B 유리 섬유 여과지를 통해 빠르게 여과시켰다. 사용하기 전에, 여과지를 2 내지 3 시간 동안 0.05% 폴리에틸렌이민 용액에 적셨다. 여과지의 방사성을 섬광 분광기에 의해 결정하였다.
수득된 결과를 하기 표(1)에 제시하였다.
5-HT2A및 5-HT2C수용체에 대해 조사된 화합물의 효과
화합물 (실시예 번호) 방사성 리간드의 수용체 결합의 억제
5-HT2C(Ki, nm/l) 5-HT2A(Ki, nm/l)
3 >100 58
5 67 16
12 47 >100
13 12 20
14 >100 78
19 >100 48
20 >100 203
21 39 >100
22 >100 56
23 >100 20
24 22 18
25 >100 20
26 45 48
28 50 >100
31 21 >100
34 >100 71
35 69 >100
36 18 >100
39 27 시험되지 않음
40 >100 21
44 >100 93
45 25 27
47 33 >100
53 >100 15
56 57 38
57 42 >100
65 42 34
66 >100 61
67 8.6 4.6
68 >100 21
69 26 38
72 20 24
101 24 16
표(I)로부터 화학식(I)의 화합물이 5-HT2A및 5-HT2C수용체에 대해 상당한 친화도를 갖는 것으로 보여질 수 있다.
쥐 위 기저부 평활근의 세로토닌 유도 수축의 억제
무게가 350 내지 400g 나가는 숫컷 위스타르 쥐에 대해 실험을 수행하였다. 동물을 실험하기 전에 24시간 동안 금식시키고, 단 임의로 수돗물은 허용하였다. 사용된 방법은 베인등의 하기 문헌의 변형된 버전이다 [참고 문헌: J. Pharmac. Chemother.,12, 344 (1957)]. 쥐를 단두술에 의해 죽이고 이들의 위를 제거하여, 세로 3mm 및 가로 20 내지 30mm의 조각을 위의 가장 큰 곡면과 평행하게 절단하였다. 조각을 37℃까지 따뜻하게 된 티로드 용액(NaCl 136.9mM, KCl 2.7mM, CaCl21.8mM, MgCl21.0mM, NaHCO311.9mM, 글루코오스 5.6mM, NaH2PO40.4mM)으로 충전된 6ml 루사이트실에서 60분 동안 배양시키고 산소 95% 및 이산화탄소 5%로 이루어진 기체로 버블링시켰다. 조각을 60분 평형 시간 동안 0.5g으로 스트렛칭시키고 20분 마다 세척하였다. 장력을 스트레인 게이지(휴고 사크스)에 의해 같은 크기로 측정하고 그래프텍크 마아크 VII 3101 폴리그래프상에서 기록하였다.
실험 프로토콜:
- 3개의 대조 수축을 10-7M 농도로 욕에 첨가된 5-HT에 의해 유발시켰다(C1, C2, C3).
- 피크 장력이 C2와 C3 사이에서 10% 이하로 다른 경우, 처리하려는 초기 농도의 화합물을 욕에 첨가하고 조각을 5-HT의 존재(T1)하에서 5-HT(10-7M)에 의해 수축시켰다.
- 시험 화합물의 효과를 5개의 농도(T2, T3, T4, T5 및 T6)에서 결정하였다. 시험 화합물의 2개의 농도의 효과를 결정하신 후, 대조 5-HT 감응을 각각의 시험 측정 후에 체크하였다.
결과 및 평가:
IC50을 시험 화합물의 농도의 증가에 대한 억제 효과를 나타내는 비선형 곡선에 의해 계산하였다.
본 발명의 화합물은 단리된 쥐의 위 기저부 평활근 조각의 5-HT 유발 수축을 억제한다. 수득된 결과를 하기 표(2)에 제시하였다.
단리된 쥐의 위 기저부의 5-HT 유발 수축의 억제도
화합물 (실시예 번호) 억제도,IC50(μ M/1)
20 0.56
22 0.32
48 0.42
57 0.89
64 0.68
단리된 쥐 대동맥에 대한 5-HT 2A 수용체 길항적 효과의 결정
중량이 2.0 내지 2.5kg인 뉴질랜드산 숫컷 백색 집토끼를 머리를 날려버려서 죽였다. 대동맥궁 이후의 흉부 대동맥 절편을 제거하고 크렙 용액(NaCl 118mM, KCl 4.6mM, NaHCO325mM, 글루코오스 10.5mM, Mg3(SO4)21mM, KH2PO41mM, CaCl22.6mM). 대동맥을 지방 및 연결 조직으로부터 조심스럽게 분리하고 세로 3mm 및 가로 30mm의 나선형 조각으로 절단하였다. 4개의 조각을 각각의 집토끼로부터 수득하였다. 조각을 크렙 용액으로 충전된 기관실에서 60분 동안 37℃에서 평형화시켰다. 스트립을 용액을 통해 버블링 탄소화 기체(이산화탄소 5% 및 산소 95%)를 버블링시킴으로써 산소화시켰다. 조작을 1g 장력에 의해 스트렛칭시켰다.
수축을 휴고 사크스 K-30 유형 스트레인 게이지에 의해 측정하고, 멀티코더 유형 폴리그래프상에 등록시켰다. 평형의 마지막 40분 동안에, MAO 효소 억제제 트라닐시프라민(10-7M)(화학명: (±)-트랜스-2-페닐시클로프로필아민)을 또한 욕애 첨가하였다.
시험 화합물의 알파 아드레날린 효과를 10-8M의 페녹시벤즈아민[N-(2-클로로에틸)-N-(1-메틸-2-페녹시에틸)벤질아민]에 의해 제거하였다 [참고 문헌: Clancy et al., J. Pharm. Exp. Ther.,233, 761 (1985)]. 세로토너그성 길항 효과의 시험을 배양한지 90분째에 시작하였다. 세로토닌에 대한 대동맥의 수축성 감응의 안정도 및 재생성도을 40분 간격으로, 5-HT의 10-6M 농도의 2개의 연속 적용 및 워시 아웃 공정에 의해 시험하였다. 상기 시험에서 피크 장력이 10% 이하로 다른 경우에만 측정을 계속하였다. 제 2 시험 후 30분이 지나서, 미리 조절된 농도의 시험 화합물을 욕에 첨가하고, 10분의 배양 시간 후에, 5-HT 10-6M에 대한 감응을 시험하려는 화합물의 존재하에서 결정하였다.
제공된 화합물의 2가지 상이한 농도를 상기 방법에 의해 각각의 대동맥 조각상에서 시험하였다. 대조 5-HT 유발 감응의 재생성도를 시험하는 2가지 농도의 화합물 사이에서 체크하였다. 제 2 농도는 단지 5-HT 유발 장력이 본래 대조 감응으로부터 10% 이하로 다른 경우에 시험하였다.
IC50을 시험 화합물의 농도의 증가에 대한 억제 효과를 나타내는 비직선형 곡선에 의해 계산하였다. 수득된 결과를 표(3)에 제시하였다.
단리된 집토끼의 대동맥 조각에 대한 5-HT 유발 수축의 억제도
화합물 (실시예 번호) 억제도,IC50(μ M/1)
3 0.96
5 0.25
13 0.12
14 6.0
20 1.5
22 0.42
23 0.67
24 0.24
25 0.28
26 0.26
27 0.9
31 0.73
39 0.3
44 0.65
45 0.43
53 0.47
54 0.57
56 0.9
57 0.89
65 0.17
67 0.039
68 0.78
69 0.096
72 0.084
표(3)에 제시된 결과를 기초로 하여, 본 발명의 화합물이 단리된 집토끼 대동맥 제조의 세로토닌 유발 수축을 효과적으로 억제하는 것이 언급될 수 있다.
상기 연구의 결과를 기초로 하여, 화학식(I)의 신규 화합물이 중추 신경계의 병리학적 변화로 인한 여러 가지 질환의 치료에 적용될 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 5-HT2A및 5-HT2C세로토너그성 수용체 아유형에서 우선적으로 억제 활성을 증명하였다. 문헌 자료를 기초로 하여, 이러한 수용체는 불안 질환, 즉 정신분열증 및 편두통의 병리 메카니즘에서 중요한 역할을 한다. 5-HT2C수용체 효능제인 m-클로로페닐피페라진[참고 문헌: Conn et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA,83, 4086 (1986)]은 쥐[참고 문헌: Kennett et al., Eur. J. Pharmacol.,164, 455 (1989)] 및 사람[참고 문헌: Kahn 및 Weltzer, Biol. Psychiat.,30, 1139 (1991)] 모두에서 불안을 유발한다. 쥐에서 수행되는 연구를 기초로 하여, m-클로로페닐피페라진의 불안 작용은 5-HT2C(이전에는 5-HT1C) 수용체의 활성에 기인할 수 있다 [참고 문헌: Kennett et al., Eur. J. Pharmacol.,164, 455 (1989)]. 5-HT2A/2C수용체에서 길항 작용을 갖는 화합물은 동물 실험에서 불안 제거 작용을 갖는 것으로 제시된다 [참고 문헌: Kennett, Psychopharmacol.,107, 379 (1992)].
5-HT2A/2C수용체 길항 작용 화합물인 리탄세린(화학명: 6-[2-/4-비스(4-플루오로페닐)메틸렌/-1-피페리디닐-에틸]-7-메틸-5H-티아졸로/3,2-a/피리미딘-5-온]은 사람 불안의 다른 형태의 치료에 효과적인 것으로 판명되었다 [참고 문헌: Ceulemans et al., Pharmacopsychiat., 18, 303 (1985)]. 진통 지시에 대한 5-HT2A수용체 길항제의 유용성은 기본 역할이 널리 사용되는 진통제 화합물인 클로자핀(화학명: 8-클로로-11-(4-메틸-1-피페라지닐)-5H-디벤조/b,e//1,4/-디아제핀)의 치료학적 효능에서 5-HT2A길항 작용에 기인하는 사실에 의해 판명된다 [참고 문헌: Meltzer, J. Clin. Psychiatry,55Suppl. B, 47 (1994)].
편두통의 예방 치료에 대한 본 발명의 화합물의 유용성은 화합물의 5-HT2A/2C수용체 길항성[참고 문헌: Sleight et al. in Serotonin Receptor Subtypes: Basic and Clinical Aspects, ed. Peroutka, S.J., pp. 211, Wiley-Liss Inc., (1991)] 및 쥐의 위 기저부 시험에서 나타난 이들의 활성도 모두에 의해 지지된다.
중추 신경계 질환 이외에도, 본 발명의 화합물은 허혈성 심질환의 치료에 유용할 수 있다. 집토끼 대동맥 시험의 결과는 화합물이 또한 심관(heart vessel) 및 심근에 대한 5-HT2길항 작용을 가질 수 있게 한다. 5-HT2수용체 길항성 화합물은 또한 수축을 개선시키고 허혈성 손상 후 심근의 재생을 촉진시킨다[참고 문헌: Grover et al., J. Cardiovasc. Pharmacol.,22, 664 (1993)].
세로토너그성 수용체는 음식 소모, 체온 이외에, 우울증 발생, 약물 및 알코올의 중독, 몇몇의 다른 위장병 및 순환 질환의 조절, 및 고통의 병리 메카니즘에 그 역할을 한다[참고 문헌: Sleight et al. in Serotonin Receptor Subtypes: Basic and Clinical Aspects, ed. Peroutka, S.J., pp. 211, Wiley-Liss Inc., (1991); Kennett, Drugs, 125 (1993)].
상기 시험 결과로 인하여, 화학식(I)의 신규 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염은 약제학적 조성물의 활성 성분으로서 사용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 화학식(I)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염 및 하나 이상의 통상적인 담체(들)을 치료학적 활성량으로 함유한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 비경구 또는 직장 투여 또는 국소 치료에 적합하고, 고체 또는 액체일 수 있다.
경구 투여에 적합한 고체 약제학적 조성물은 분말, 캡슐, 정제, 막 코팅된 정제, 마이크로캡슐 등일 수 있고, 담체로서 겔라틴, 소르비톨, 폴리(비닐피롤리돈) 등과 같은 결합제, 락토오스, 글루코오스, 녹말, 칼슘 포스페이트 등과 같은 충전제, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 폴리(에틸렌글리콜), 실리카 등과 같은 정제용 보조 물질, 소듐 라우릴술페이트 등과 같은 습윤제를 포함할 수 있다.
경구 투여에 적합한 액체 약제학적 조성물은 용액, 현탁액 또는 유탁액일 수 있고, 담체로서 예를 들어 겔라틴, 카르복시메틸셀룰로오스 등과 같은 현수제, 소르비탄 모노올레이트 등과 같은 유화제, 물, 오일, 글리세롤, 프로필렌글리콜, 에탄올 등과 같은 용매, 메틸 p-하이드록시벤조에이트 등과 같은 보전제를 포함할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 일반적으로 활성 성분의 멸균 용액으로 이루어진다.
상기에 언급된 투여 형태 이외에도 공지된 다른 투여 형태는 예를 들어 하기 문헌을 참조한다[참조 문헌: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990)].
일반적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 화학식(I)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염을 0.1 내지 95.0 질량% 함유한다. 성인 환자에 대한 보편적인 투여량은 매일 0.1 내지 20mg의 화학식(I)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염이다. 상기 투여량은 하나 이상의 분량으로 투여될 수 있다. 실제 투여량은 여러 가지 요소에 따라 변하고 의사에 의해 결정된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 담체(들)에 화학식(I)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염을 혼합하고, 수득된 혼합물을 공지된 방법으로 약제학적 조성물로 전환시킴으로써 제조된다. 유용한 방법이 문헌, 예를 들어 레밍톤 파머세티컬 사이언스에 공지되어 있다.
적합하게는 본 발명의 약제학적 조성물은 활성 성분으로서의 화학식(I)의 화합물과 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염을 함유한다:
여기에서,
R1및 R3은 개별적으로, 수소, 메틸기, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 개별적으로 클로로기, 메톡시기, 디메틸아미노기 또는 벤질옥시기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 페닐기이고,
R2는 수소, 시아노기, 푸릴메틸기, 시클로헥실메틸기, 에톡시카르보닐기, 하이드록시에틸기 또는 개별적으로 클로로, 플루오로, C1-3알킬기, 메톡시기, 트리플루오로메틸기, 하이드록시기, 벤질옥시기 또는 디메틸아미노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤질기이고,
R4는 수소이거나,
R3는 R4와 함께 산소 원자를 형성하고,
R5는 수소이거나,
R4는 R5와 함께 원자가 결합을 형성하고,
R6은 클로로, 플루오로, 시아노기, 니트로기, 메틸기, 메톡시기 또는 트리플루오로메틸기이고,
m은 0 또는 1 이고,
n은 1 또는 2 이고,
p는 2 내지 11 이며,
k는 0, 1, 2, 또는 3 이다.
바람직하게는, 본 발며의 약제학적 조성물은 활성 성분으로서의 화학식(I)의 화합물과 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염을 함유한다:
여기에서,
R1및 R3은 아미노기이고,
R2는 수소 또는 개별적으로 플루오로, 클로로, 메톡시기 및 디메틸아미노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤질기이고,
R4는 R5와 함께 원자가 결합을 형성하고,
R6는 플루오로, 클로로, 니트로기, 시아노기, 메틸기, 메톡시기 또는 트리플루오로메틸기이고,
k는 1 이고,
m은 1 이고,
n은 1 이며,
p는 2 이다.
추가로, 본 발명은 특히 중추 신경계의 병리학적 변화로 인한 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 상기 질환으로 고생하는 환자에게 화학식(I)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염을 유효한 비독성 복용량으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 약제학적 조성물의 제조를 위해 화학식(I)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염을 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 하기 실시예에 의해 추가로 설명된다.
화학식(I)의 화합물을 제조하는 일반적 방법
화학식(II)의 메르캅토피리미딘 또는 이것의 알칼리 금속염 0.05몰, 포타슘 카르보네이트 6.9g(0.05몰) 및 포타슘 요오다이드 0.83g(0.005몰)을 15분 동안 실온에서 용매 300ml중에서 교반시키고, 수득된 혼합물에 화학식(III)의 할로알킬피페라진 또는 이것의 산 부가 염 0.05몰을 첨가하였다. 실시예에서 반응 시간 동안 용매가 메탄올 또는 에탄올로 이루어지는 경우, 반응 혼합물은 환류하에서 끊는 반면, 용매가 디메틸포름아미드인 경우, 반응 혼합물은 65 내지 70℃에서 가열된다. 반응 시간의 경과후, 혼합물은 하기 방법 중 하나에 의해 달성된다.
방법 "A": 분리된 무기염을 여과한 후, 여과물을 감압하에서 증발시킨다.
방법 "B": 분리된 반응 생성물을 무기염과 함께 여과한 후, 무기염을 물로 세척함으로써 제거한다.
방법 "C": 반응 혼합물을 물 300ml에 부어 무기염을 용해시킨 후, 분리된 생성물을 여과한다.
상기 방법 중 어느 하나의 방법에 의해 수득된 반응 생성물을 실시예에 지시된 바와 같이 정제시킨다.
상기 일반적 방법을 사용하여, 화학식(I)의 하기 화합물을 제조한다:
실시예 1
2-[2-/4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐/에틸티오]피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 용리제로서 99:1 비의 클로로포름 및 메탄올을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 달성한다.
수득량: 4g (23%).
융점: 오일.
C17H21ClN4S(348.90)에 대한 분석
이론치: C 58.53%, H 6.07%, Cl 10.16%, N 16.06%, S 9.18%;
실측치: C 58.13%, H 6.25%, Cl 9.97%, N 15.73%, S 8.98%.
실시예 2
2-/2-(4-벤질-1-피페라지닐)에틸티오/-4,6-디아미노피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "B"에 의해 달성한다.
수득량: 11.2g (65%).
정제: 수성 에탄올로부터 재결정.
융점: 167-169℃
C17H42N6S(344.485)에 대한 분석
이론치: C 59.27%, H 7.02%, N 24.40%, S 9.31%;
실측치: C 58.78%, H 6.85%, N 24.20%, S 9.31%.
실시예 3
2-[2-/4-(4-플루오로벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "A"에 의해 달성한다.
수득량: 8.2g (45%).
정제: 수성 에탄올로부터 재결정.
융점: 179-182℃
C17H23FN6S(362.475)에 대한 분석
이론치: C 56.25%, H 6.32%, N 23.19%, S 8.93%;
실측치: C 56.33%, H 6.40%, N 23.19%, S 8.84%.
실시예 4
2-[2-/4-(4-클로로벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "A"에 의해 달성한다.
수득량: 17.5g (92%).
정제: 수성 에탄올로부터 재결정.
융점: 192-194℃
C17H23ClN6S(378.930)에 대한 분석
이론치: C 53.89%, H 6.12%, Cl 9.36%, N 22.18%, S 8.46%;
실측치: C 53.45%, H 6.25%, Cl 9.26%, N 22.35%, S 8.59%.
실시예 5
2-[2-/4-(4-클로로벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "A"에 의해 달성한다.
수득량: 9.5g (50%).
정제: 수성 에탄올로부터 재결정.
융점: 150-153℃
C17H23ClN6S(378.930)에 대한 분석
이론치: C 53.89%, H 6.12%, Cl 9.36%, N 22.18%, S 8.46%;
실측치: C 53.45%, H 6.25%, Cl 9.50%, N 22.18%, S 8.41%.
실시예 6
2-[2-/4-(4-니트로벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "B"에 의해 달성한다.
수득량: 17.5g (90%).
정제: 수성 에탄올로부터 재결정.
융점: 218-219℃
C17H23N7O2S(389.483)에 대한 분석
이론치: C 52.43%, H 5.95%, N 25.17%, S 8.23%;
실측치: C 52.10%, H 6.17%, N 24.54%, S 8.04%.
실시예 7
2-[2-/4-(4-니트로벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "A"에 의해 달성한다.
수득량: 8.6g (44%).
정제: 수성 에탄올로부터 재결정.
융점: 165-169℃
C17H23N7O2S(389.483)에 대한 분석
이론치: C 52.43%, H 5.95%, N 25.17%, S 8.23%;
실측치: C 52.19%, H 5.94%, N 24.33%, S 8.07%.
실시예 8
2-[3-/4-(4-니트로벤질)-1-피페라지닐/-프로필티오]-4,6-디아미노피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "A"에 의해 달성한다.
수득량: 6.5g (32%).
정제: 수성 디메틸포름아미드로부터 재결정.
융점: 186-188℃
C18H25N7O2S(403.510)에 대한 분석
이론치: C 53.38%, H 6.25%, N 24.30%, S 7.95%;
실측치: C 54.01%, H 6.26%, N 23.62%, S 7.72%.
실시예 9
2-[2-/4-(4-디니트로페닐)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "C"에 의해 달성한다.
수득량: 17.2g (82%).
정제: 물, 아세톤, 그리고 나서 클로로포름으로 처리
융점: 235-237℃
C16H20N8O4S(420.453)에 대한 분석
이론치: C 45.71%, H 4.79%, N 26.65%, S 7.63%;
실측치: C 45.75%, H 4.59%, N 27.71%, S 7.29%.
실시예 10
2-[2-/4-(4-트리플루오로메틸-2,6-디니트로페닐)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "C"에 의해 달성한다.
수득량: 20.3g (83%).
정제: 에탄올로부터 재결정.
융점: 195-196℃
C17H19F3N8O4S(488.451)에 대한 분석
이론치: C 41.80%, H 3.93%, F 11.67%, N 22.94%, S 6.56%;
실측치: C 41.08%, H 4.10%, F 11.37%, N 22.53%, S 6.76%.
실시예 11
2-[2-/4-(4-니트로벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(2-푸릴메틸)-피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "B"에 의해 달성한다.
수득량: 14g (50%).
정제: 키젤겔 60으로 충전된 칼럼상에서 크로마토그래피 및 아세톤을 사용한 용리, 그리고 나서 에탄올로부터 재결정.
융점: 157-159℃
C22H27N7O3S(469.6)에 대한 분석
이론치: C 56.27%, H 5.80%, N 20.88%, S 6.83%;
실측치: C 54.26%, H 5.81%, N 20.18%, S 6.69%.
실시예 12
2-[2-/4-(3-메톡시벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-벤질피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "A"에 의해 달성한다.
수득량: 12.6g (54%).
정제: 수성 에탄올로부터 재결정.
융점: 143-145℃
C25H32N6OS(464.637)에 대한 분석
이론치: C 64.49%, H 7.14%, N 18.05%, S 6.89%;
실측치: C 64.67%, H 6.98%, N 17.84%, S 6.95%.
실시예 13
2-[2-/4-(4-클로로벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-벤질피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "B"에 의해 달성한다.
수득량: 14.5g (62%).
정제: 수성 에탄올로부터 재결정.
융점: 177-180℃
C24H29ClN6S(469.056)에 대한 분석
이론치: C 61.46%, H 6.23%, Cl 7.55%, N 17.92%, S 6.83%;
실측치: C 60.85%, H 6.20%, Cl 7.54 N 17.46%, S 6.56%.
실시예 14
2-[2-/4-(4-니트로벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-벤질피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "B"에 의해 달성한다.
수득량: 17.5g (73%).
융점: 188-191℃
C24H29N7O2S(479.608)에 대한 분석
이론치: C 60.10%, H 6.10%, N 20.44%, S 6.68%;
실측치: C 59.25%, H 6.10%, N 19.92%, S 6.43%.
실시예 15
2-[2-/4-(3-트리플루오로메틸벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-벤질피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "A"에 의해 달성한다.
수득량: 20.6g (82%).
정제: 수성 에탄올로부터 재결정.
융점: 179-180℃
C25H29F3N6S(502.609)에 대한 분석
이론치: C 59.62%, H 6.00%, N 16.69%, S 6.37%;
실측치: C 59.72%, H 5.57%, N 17.01%, S 6.23%.
실시예 16
2-[2-/4-(2,6-디니트로-4-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-벤질피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "A"에 의해 달성한다.
수득량: 13g (45%).
정제: 키젤겔 60으로 충전시킨 칼럼상에서 크로마토그래피 및 에틸 아세테이트를 사용하여 용리.
융점: 159-163℃
C24H25F3N8O4S(578.577)에 대한 분석
이론치: C 49.82%, H 4.36%, N 19.37%, S 5.54%, F 9.85%;
실측치: C 49.36%, H 4.33%, N 18.54%, S 5.76%, F 9.85%.
실시예 17
2-[2-/4-(4-니트로벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(시클로헥실메틸)-피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "A"에 의해 달성한다.
수득량: 9.7g (40%).
정제: 키젤겔 60으로 충전된 칼럼상에서 크로마토그래피 및 아세톤을 사용하여 용리, 그리고 나서 에탄올로부터 재결정.
융점: 160-162℃
C24H35N7O2S(485.656)에 대한 분석
이론치: C 59.36%, H 7.26%, N 20.19%, S 6.60%;
실측치: C 59.65%, H 7.20%, N 19.90%, S 6.57%.
실시예 18
2-[2-/4-(2,6-디니트로-4-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(시클로헥실메틸)-피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "C"에 의해 달성한다.
수득량: 11.1g (38%).
정제: 키젤겔 60으로 충전된 칼럼상에서 크로마토그래피 및 아세톤을 사용하여 용리.
융점: 176-178℃
C24H31F3N8O4S(584.625)에 대한 분석
이론치: C 49.31%, H 5.34%, N 19.17%, S 5.48%, F 9.75%;
실측치: C 48.80%, H 5.28%, N 18.80%, S 5.60%, F 10.19%.
실시예 19
2-[2-/4-(4-니트로벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(2-히드록시벤질)-피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "A"에 의해 달성한다.
수득량: 9.9g (40%).
정제: 용리제로서 8:2 비의 클로로포름 및 메탄올의 혼합물을 사용하는 플래시 크로마토그래피.
융점: 195-199℃
C24H29N7O3S(495.608)에 대한 분석
이론치: C 58.16%, H 5.90%, N 19.78%, S 6.47%;
실측치: C 60.26%, H 6.08%, N 19.97%, S 6.55%.
실시예 20
2-[2-/4-(4-니트로벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(4-플루오로벤질)-피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "B"에 의해 달성한다.
수득량: 5.5g (47%).
정제: 수성 에탄올로부터 재결정.
융점: 201-203℃
C24H28FN7O2S(497.599)에 대한 분석
이론치: C 57.93%, H 5.67%, N 19.70%, S 6.44%;
실측치: C 57.53%, H 5.66%, N 19.55%, S 6.60%.
실시예 21
2-[2-/4-(3-트리플루오로메틸벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(4-플루오로벤질)-피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "A"에 의해 달성한다.
수득량: 20.6g (79%).
정제: 수성 에탄올로부터 재결정.
융점: 162-164℃
C25H28F4N6S(520.600)에 대한 분석
이론치: C 57.68%, H 5.42%, N 16.14%, S 6.16%;
실측치: C 57.08%, H 5.34%, N 16.36%, S 6.11%.
실시예 22
2-/2-(4-벤질-1-피페라지닐)에틸티오/-4,6-디아미노-5-(4-메톡시벤질)피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "B"에 의해 달성한다.
수득량: 21.8g (94%).
융점: 152-154℃
C25H32N6OS(464.637)에 대한 분석
이론치: C 64.63%, H 6.94%, N 18.09%, S 6.90%;
실측치: C 63.11%, H 6.86%, N 17.77%, S 6.76%.
실시예 23
2-[2-/4-(4-메틸벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(4-메톡시벤질)-피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "A"에 의해 달성한다.
수득량: 16.3g (68%).
정제: 수성 에탄올로부터 재결정.
융점: 183-185℃
C26H34N6OS(478.664)에 대한 분석
이론치: C 65.24%, H 7.16%, N 17.56%, S 6.70%;
실측치: C 64.52%, H 6.95%, N 17.70%, S 6.49%.
실시예 24
2-[2-/4-(2-메틸벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(4-메톡시벤질)-피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "A"에 의해 달성한다.
수득량: 18.4g (77%).
정제: 수성 에탄올로부터 재결정.
융점: 166-168℃
C26H34N6OS(478.664)에 대한 분석
이론치: C 65.24%, H 7.16%, N 17.56%, S 6.70%;
실측치: C 64.63%, H 7.30%, N 17.47%, S 6.90%.
실시예 25
2-[2-/4-(4-플루오로벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(4-메톡시벤질)-피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "A"에 의해 달성한다.
수득량: 20.5g (85%).
정제: 수성 에탄올로부터 재결정.
융점: 162-164℃
C25H31N6OS(482.628)에 대한 분석
이론치: C 62.22%, H 6.47%, N 17.41%, S 6.64%;
실측치: C 62.17%, H 6.68%, N 17.42%, S 6.64%.
실시예 26
2-[2-/4-(3-시아노벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(4-메톡시벤질)-피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "A"에 의해 달성한다.
수득량: 21.3g (87%).
정제: 용리제로서 9:1 비의 클로로포름 및 메탄올의 혼합물을 사용하는 플래시 크로마토그래피.
융점: 142-144℃
C26H31N7OS(489.647)에 대한 분석
이론치: C 63.78%, H 6.38%, N 20.02%, S 6.55%;
실측치: C 63.32%, H 6.31%, N 20.34%, S 6.43%.
실시예 27
2-[2-/4-(2-시아노벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(4-메톡시벤질)-피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "A"에 의해 달성한다.
수득량: 21.3g (87%).
정제: 수성 에탄올로부터 재결정.
융점: 150-153℃
C26H31N7OS(489.647)에 대한 분석
이론치: C 64.36%, H 6.43%, N 20.08%, S 6.57%;
실측치: C 63.78%, H 6.38%, N 20.0%, S 6.55%.
실시예 28
2-[2-/4-(3-메톡시벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(4-메톡시벤질)-피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "A"에 의해 달성한다.
수득량: 18.8g (76%).
정제: 수성 에탄올로부터 재결정.
융점: 150-152℃
C26H34N6O2S(494.664)에 대한 분석
이론치: C 63.13%, H 6.93%, N 16.99%, S 6.48%;
실측치: C 62.86%, H 6.98%, N 17.15%, S 6.68%.
실시예 29
2-[2-/4-(4-메톡시벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(4-메톡시벤질)-피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "A"에 의해 달성한다.
수득량: 17.8g (72%).
정제: 수성 에탄올로부터 재결정.
융점: 156-158℃
C26H34N6O2S(494.664)에 대한 분석
이론치: C 63.13%, H 6.93%, N 16.99%, S 6.48%;
실측치: C 63.50%, H 7.23%, N 16.31%, S 6.66%.
실시예 30
2-[2-/4-(4-메톡시벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(2-메톡시벤질)-피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "A"에 의해 달성한다.
수득량: 20.0g (81%).
정제: 용리제로서 9:1 비의 클로로포름 및 메탄올의 혼합물을 사용하는 플래시 크로마토그래피.
융점: 149-152℃
C26H34N6O2S(494.664)에 대한 분석
이론치: C 63.13%, H 6.93%, N 16.99%, S 6.48%;
실측치: C 60.83%, H 6.74%, N 16.55%, S 6.16%.
실시예 31
2-[2-/4-(3-메톡시벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(2-메톡시벤질)-피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "A"에 의해 달성한다.
수득량: 22g (89%).
정제: 용리제로서 9:1 비의 클로로포름 및 메탄올의 혼합물을 사용하는 플래시 크로마토그래피.
융점: 118-120℃
C26H34N6O2S(494.664)에 대한 분석
이론치: C 63.13%, H 6.93%, N 16.99%, S 6.48%;
실측치: C 61.89%, H 6.84%, N 17.17%, S 6.26%.
실시예 32
2-[2-/4-(4-클로로벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(2-메톡시벤질)-피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "A"에 의해 달성한다.
수득량: 11.5g (46%).
정제: 수성 에탄올로부터 재결정.
융점: 185-187℃
C25H31ClN6OS(499.082)에 대한 분석
이론치: C 60.17%, H 6.26%, Cl 7.10%, N 16.84%, S 6.42%;
실측치: C 58.32%, H 6.19%, Cl 6.95%, N 17.10%, S 6.42%.
실시예 33
2-[2-/4-(4-니트로벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(4-메톡시벤질)-피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "A"에 의해 달성한다.
수득량: 25.2g (99%).
정제: 수성 아세톤으로부터 재결정.
융점: 191-193℃
C25H31N7O3S(509.635)에 대한 분석
이론치: C 58.92%, H 6.13%, N 19.24%, S 6.29%;
실측치: C 58.20%, H 6.08%, N 18.65%, S 6.14%.
실시예 34
2-[2-/4-(4-니트로벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(2-메톡시벤질)-피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "A"에 의해 달성한다.
수득량: 12.2g (48%).
정제: 용리제로서 8:2 비의 아세토니트릴 및 메탄올의 혼합물을 사용하는 플래시 크로마토그래피.
융점: 99-104℃
C25H31N7O3S(509.635)에 대한 분석
이론치: C 58.91%, H 6.13%, N 19.24%, S 6.29%;
실측치: C 57.51%, H 6.25%, N 19.49%, S 6.22%.
실시예 35
2-[2-/4-(3-트리플루오로메틸벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(4-메톡시벤질)-피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "A"에 의해 달성한다.
수득량: 17.8g (67%).
정제: 수성 에탄올로부터 재결정.
융점: 164-165℃
C26H31F3N6OS(532.636)에 대한 분석
이론치: C 58.63%, H 5.87%, N 15.78%, S 6.02%;
실측치: C 58.16%, H 5.76%, N 15.28%, S 5.93%.
실시예 36
2-[2-/4-(3-트리플루오로메틸벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(2-메톡시벤질)-피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "A"에 의해 달성한다.
수득량: 14.7g (55%).
정제: 수성 에탄올로부터 재결정.
융점: 140-144℃
C26H31F3N6OS(532.636)에 대한 분석
이론치: C 58.63%, H 5.87%, N 15.78%, S 6.02%;
실측치: C 56.51%, H 5.88%, N 15.47%, S 5.81%.
실시예 37
2-[2-/4-(2,6-디니트로-4-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(4-메톡시벤질)-피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "B"에 의해 달성한다.
수득량: 13.4g (44%).
정제: 수성 에탄올로부터 재결정.
융점: 178-180℃
C25H27F3N8O5S(608.604)에 대한 분석
이론치: C 49.34%, H 4.47%, N 18.41%, S 5.27%;
실측치: C 48.69%, H 4.29%, N 18.35%, S 5.48%.
실시예 38
2-/2-(4-벤질-1-피페라지닐)에틸티오/-4,6-디아미노-5-(4-클로로벤질)-피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "B"에 의해 달성한다.
수득량: 14.1g (60%).
융점: 182-184℃
C24H29ClN6S(469.056)에 대한 분석
이론치: C 61.46%, H 6.23%, Cl 7.56%, N 17.92%, S 6.84%;
실측치: C 59.31%, H 6.25%, Cl 7.40%, N 17.58%, S 6.63%.
실시예 39
2-[2-/4-(2-메틸벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(2-클로로벤질)-피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "A"에 의해 달성한다.
수득량: 22.5g (93%).
정제: 수성 에탄올로부터 재결정.
융점: 146-148℃
C25H31ClN6S(483.083)에 대한 분석
이론치: C 62.16%, H 6.46%, Cl 7.34%, N 17.40%, S 6.64%;
실측치: C 62.06%, H 6.47%, Cl 7.35%, N 17.30%, S 6.75%.
실시예 40
2-[2-/4-(4-메틸벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(2-클로로벤질)-피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "A"에 의해 달성한다.
수득량: 19.3g (80%).
정제: 용리제로서 95:5 비의 클로로포름 및 메탄올의 혼합물을 사용하는 플래시 크로마토그래피 및 수성 에탄올로부터 재결정.
융점: 166-168℃
C25H31ClN6S(483.083)에 대한 분석
이론치: C 62.16%, H 6.46%, Cl 7.34%, N 17.40%, S 6.64%;
실측치: C 62.55%, H 6.56%, Cl 7.67%, N 16.86%, S 6.46%.
실시예 41
2-/2-(4-벤질-1-피페라지닐)에틸티오/-4-(2-클로로페닐)-5-시아노-6-아미노피리미딘
반응중에 사용된 용매: 이메틸포름아미드.
반응 시간: 30시간
반응 혼합물은 방법 "B"에 의해 달성한다.
수득량: 5.9g (25%).
정제: 수성 에탄올로부터 재결정.
융점: 177-178℃
C24H25ClN6S(465.017)에 대한 분석
이론치: C 61.99%, H 5.42%, Cl 7.62%, N 18.07%, S 6.89%;
실측치: C 61.45%, H 5.50%, Cl 7.54%, N 17.90%, S 6.69%.
실시예 42
2-[2-/4-(2-시아노벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(2-클로로벤질)-피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "A"에 의해 달성한다.
수득량: 22.2g (90%).
정제: 수성 에탄올로부터 재결정.
융점: 170-173℃
C25H28ClN7S(494.066)에 대한 분석
이론치: C 60.78%, H 5.71%, Cl 7.18%, N 19.84%, S 6.49%;
실측치: C 61.11%, H 5.86%, Cl 7.04%, N 19.09%, S 6.56%.
실시예 43
2-[2-/4-(4-메톡시벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(클로로벤질)-피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
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반응 혼합물은 방법 "A"에 의해 달성한다.
수득량: 22.2g (89%).
정제: 수성 에탄올로부터 재결정.
융점: 181-184℃
C25H31ClN6OS(499.082)에 대한 분석
이론치: C 60.17%, H 6.26%, Cl 7.10%, N 16.84%, S 6.42%;
실측치: C 58.89%, H 6.07%, Cl 6.80%, N 16.15%, S 6.49%.
실시예 44
2-[2-/4-(3-메톡시벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(2-클로로벤질)-피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
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반응 혼합물은 방법 "A"에 의해 달성한다.
수득량: 22.2g (89%).
정제: 수성 에탄올로부터 재결정.
융점: 151-153℃
C25H31ClN6S(499.082)에 대한 분석
이론치: C 60.17%, H 6.26%, Cl 7.10%, N 16.84%, S 6.42%;
실측치: C 60.57%, H 6.16%, Cl 7.02%, N 16.64%, S 6.46%
실시예 45
2-[2-/4-(2-클로로벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(2-클로로벤질)-피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "B"에 의해 달성한다.
수득량: 10.8g (43%).
정제: 수성 에탄올로부터 재결정.
융점: 178-183℃
C24H28Cl2N6S(503.501)에 대한 분석
이론치: C 57.25%, H 5.61%, Cl 14.08%, N 16.69%, S 6.37%;
실측치: C 57.45%, H 5.36%, Cl 13.59%, N 16.80%, S 6.14%..
실시예 46
2-[2-/4-(4-클로로벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(2-클로로벤질)-피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "A"에 의해 달성한다.
수득량: 10.82g (43%).
정제: 수성 에탄올로부터 재결정.
융점: 173-175℃
C24H28Cl2N6S(503.501)에 대한 분석
이론치: C 57.25%, H 5.61%, Cl 14.08%, N 16.69%, S 6.37%;
실측치: C 56.48%, H 5.53%, Cl 13.59%, N 16.38%, S 6.11%.
실시예 47
2-[2-/4-(2-클로로벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(4-클로로벤질)-피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "B"에 의해 달성한다.
수득량: 15.1g (60%).
정제: 수성 에탄올로부터 재결정.
융점: 190-191℃
C24H28Cl2N6S(503.501)에 대한 분석
이론치: C 57.25%, H 5.61%, Cl 14.08%, N 16.69%, S 6.37%;
실측치: C 56.42%, H 5.67%, Cl 14.14%, N 16.25%, S 6.27%.
실시예 48
2-[2-/4-(4-니트로벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(4-클로로벤질)-피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "B"에 의해 달성한다.
수득량: 25.4g (99%).
정제: 수성 아세톤으로부터 재결정.
융점: 133-135℃
C24H28ClN7O2S(514.053)에 대한 분석
이론치: C 56.08%, H 5.49%, Cl 6.90%, N 19.07%, S 6.24%;
실측치: C 56.55%, H 5.58%, Cl 6.76%, N 18.77%, S 6.15%.
실시예 49
2-[2-/4-(4-니트로벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(2-클로로벤질)-피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "B"에 의해 달성한다.
수득량: 12.1g (47%).
정제: 수성 에탄올로부터 재결정.
융점: 201-203℃
C24H28ClN7O2S(514.053)에 대한 분석
이론치: C 56.08%, H 5.49%, Cl 6.90%, N 19.07%, S 6.24%;
실측치: C 56.05%, H 5.57%, Cl 6.69%, N 18.96%, S 6.17%.
실시예 50
2-[2-/4-(3-트리플루오로메틸벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(2-클로로벤질)-피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "A"에 의해 달성한다.
수득량: 15.3g (57%).
정제: 수성 에탄올로부터 재결정.
융점: 121-123℃
C25H28ClF3N6S(537.054)에 대한 분석
이론치: C 55.81%, H 5.43%, Cl 6.59%, N 15.62%, S 5.96%;
실측치: C 53.98%, H 5.65%, Cl 6.47%, N 15.31%, S 5.79%.
실시예 51
2-/2-(4-벤질-1-피페라지닐)에틸티오/-4,6-디아미노-5-(4-이소프로필벤질)피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 7시간
반응 혼합물은 방법 "B"에 의해 달성한다.
수득량: 14.5g (61%).
정제: 수성 에탄올로부터 재결정.
융점: 154-155℃
C27H36N6S(476.692)에 대한 분석
이론치: C 68.03%, H 7.61%, N 17.63%, S 6.73%;
실측치: C 66.63%, H 7.57%, N 17.14%, S 6.96%.
실시예 52
2-[2-/4-(4-니트로벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(4-이소프로필벤질)-피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "B"에 의해 달성한다.
수득량: 20.8g (80%).
정제: 용리제로서 2:8 비의 클로로포름 및 아세톤의 혼합물을 사용하는 플래시 크로마토그래피.
융점: 175-176℃
C27H35N7O2S(521.690)에 대한 분석
이론치: C 62.16%, H 6.76%, N 18.79%, S 6.15%;
실측치: C 62.38%, H 6.87%, N 18.40%, S 6.06%.
실시예 53
2-[2-/4-(2-플로오로벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(4-디메틸아미노벤질)피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "A"에 의해 달성한다.
수득량: 15.12g (61%).
정제: 수성 에탄올로부터 재결정.
융점: 182-184℃
C26H34FN7S(495.670)에 대한 분석
이론치: C 63.00%, H 6.91%, N 19.78%, S 6.47%;
실측치: C 62.86%, H 7.23%, N 19.73%, S 6.52%.
실시예 54
2-[2-/4-(2-시아노벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(4-디메틸아미노벤질)피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "B"에 의해 달성한다.
수득량: 23.1g (92%).
정제: 수성 에탄올로부터 재결정.
융점: 170-173℃
C27H34N8S(502.690)에 대한 분석
이론치: C 64.51%, H 6.82%, N 22.29%, S 6.38%;
실측치: C 64.25%, H 6.95%, N 21.78%, S 6.12%.
실시예 55
2-[2-/4-(4-메톡시벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(4-디메틸아미노벤질)피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "A"에 의해 달성한다.
수득량: 21.8g (86%).
정제: 수성 에탄올로부터 재결정.
융점: 192-195℃
C27H37N7OS(507.706)에 대한 분석
이론치: C 63.88%, H 7.35%, N 19.31%, S 6.31%;
실측치: C 63.93%, H 7.13%, N 19.12%, S 6.51%.
실시예 56
2-[2-/4-(3-클로로벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(4-디메틸아미노벤질)-피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "A"에 의해 달성한다.
수득량: 16.60g (65%).
정제: 수성 에탄올로부터 재결정.
융점: 179-182℃
C26H34ClN7S(512.125)에 대한 분석
이론치: C 60.98%, H 6.69%, Cl 6.92%, N 19.15%, S 6.26%;
실측치: C 60.81%, H 6.56%, Cl 6.85%, N 19.00%, S 6.38%.
실시예 57
2-[2-/4-(4-니트로벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(4-디메틸아미노벤질)-피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "B"에 의해 달성한다.
수득량: 11g (42%).
정제: 수성 에탄올로부터 재결정.
융점: 219-220℃
C26H34N8O2S(522.677)에 대한 분석
이론치: C 59.75%, H 6.56%, N 21.44%, S 6.13%;
실측치: C 58.03%, H 6.32%, N 21.08%, S 5.94%.
실시예 58
2-[2-/4-(3-트리플루오로메틸벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(4-디메틸아미노벤질)-피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "B"에 의해 달성한다.
수득량: 11.50g (42%).
정제: 수성 에탄올로부터 재결정.
융점: 185-189℃
C27H34F3N7S(545.678)에 대한 분석
이론치: C 59.32%, H 6.45%, N 17.94%, S 5.86%;
실측치: C 58.44%, H 6.35%, N 18.01%, S 5.79%.
실시예 59
2-[2-/4-(4-클로로벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(2-클로로-6-플루오로벤질)-피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "B"에 의해 달성한다.
수득량: 11.7g (45%).
정제: 수성 에탄올로부터 재결정.
융점: 202-206℃
C24H27Cl2FN6S(521.491)에 대한 분석
이론치: C 55.28%, H 5.22%, Cl 13.60%, N 16.12%, S 6.15%;
실측치: C 54.78%, H 5.20%, Cl 13.40%, N 16.22%, S 6.30%.
실시예 60
2-[2-/4-(4-니트로벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(2-클로로-6-플루오로벤질)-피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "B"에 의해 달성한다.
수득량: 17.8g (48%).
정제: 아세톤로부터 재결정.
융점: 202-204℃
C24H27ClFN7O2S(532.044)에 대한 분석
이론치: C 54.18%, H 5.12%, Cl 6.66%, N 18.43%, S 6.03%;
실측치: C 53.97%, H 5.04%, Cl 6.61%, N 17.73%, S 6.05%.
실시예 61
2-[2-/4-(2,6-디니트로-4-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(2-클로로-6-플루오로벤질)-피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "B"에 의해 달성한다.
수득량: 15.8g (50%).
정제: 수성 에탄올로부터 재결정.
융점: 185-192℃
C24H23ClF4N8O4S(631.013)에 대한 분석
이론치: C 45.68%, H 3.67%, Cl 5.62%, N 17.76%, S 5.08%;
실측치: C 45.56%, H 3.62%, Cl 5.49%, N 17.14%, S 5.25%.
실시예 62
2-[2-/4-(4-니트로벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(4-트리플루오로메틸벤질)-피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "B"에 의해 달성한다.
수득량: 12.6g (46%).
정제: 수성 디메틸포름아미드로부터 재결정.
융점: 164-166℃
C25H28F3N7O2S(547.607)에 대한 분석
이론치: C 54.83%, H 5.15%, N 17.90%, S 5.86%;
실측치: C 54.00%, H 5.18%, N 17.50%, S 6.06%.
실시예 63
2-[2-/4-(3-트리플루오로메틸벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(4-트리플루오로메틸벤질)-피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "A"에 의해 달성한다.
수득량: 14g (49%).
정제: 용리제로서 9:1의 비의 클로로포름 및 메탄올의 혼합물을 사용하는 플래시 크로마토그래피.
융점: 127-129℃
C26H28F6N6S(570.608)에 대한 분석
이론치: C 54.73%, H 4.95%, N 14.73%, S 5.62%;
실측치: C 54.79%, H 4.80%, N 14.46%, S 5.74%.
실시예 64
2-[2-/4-(4-니트로벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(4-브로모벤질)-피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "B"에 의해 달성한다.
수득량: 12.9g (46%).
정제: 수성 아세톤로부터 재결정.
융점: 169-173℃
C24H28BrN7O2S(558.509)에 대한 분석
이론치: C 51.61%, H 5.05%, Br 14.31%, N 17.56%, S 5.74%;
실측치: C 51.45%, H 5.04%, Br 13.94%, N 17.44%, S 5.50%.
실시예 65
2-[2-/4-(3-메톡시벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "A"에 의해 달성한다.
수득량: 17.2g (62%).
정제: 수성 에탄올로부터 재결정.
융점: 137-138℃
C28H38N6O4S(554.717)에 대한 분석
이론치: C 60.63%, H 6.91%, N 15.15%, S 5.78%;
실측치: C 58.32%, H 7.05%, N 14.95%, S 5.62%.
실시예 66
2-[2-/4-(4-메톡시벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "A"에 의해 달성한다.
수득량: 23.6g (85%).
정제: 용리제로서 9:1의 비의 클로로포름 및 메탄올의 혼합물을 사용하는 플래시 크로마토그래피.
융점: 152-154℃
C28H38N6O4S(554.717)에 대한 분석
이론치: C 60.63%, H 6.90%, N 15.15%, S 5.78%;
실측치: C 61.99%, H 6.89%, N 14.45%, S 5.52%.
실시예 67
2-[2-/4-(2-클로로벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "A"에 의해 달성한다.
수득량: 22.4g (80%).
정제: 수성 에탄올로부터 재결정.
융점: 170-172℃
C27H35ClN6O3S(559.135)에 대한 분석
이론치: C 58.00%, H 6.31%, Cl 6.34%, N 15.03%, S 5.73%;
실측치: C 57.30%, H 6.30%, Cl 6.27%, N 14.80%, S 5.74%.
실시예 68
2-[2-/4-(4-니트로벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "A"에 의해 달성한다.
수득량: 11.7g (41%).
정제: 수성 에탄올로부터 재결정.
융점: 130-132℃
C27H35N7O5S(569.688)에 대한 분석
이론치: C 56.93%, H 6.19%, N 17.21%, S 5.65%;
실측치: C 56.67%, H 6.22%, N 17.38%, S 5.54%.
실시예 69
2-[2-/4-(3-트리플루오로메틸벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "A"에 의해 달성한다.
수득량: 13g (44%).
정제: 수성 에탄올로부터 재결정.
융점: 159-162℃
C28H38F3N6O3S(592.689)에 대한 분석
이론치: C 56.74%, H 5.95%, N 14.18%, S 5.41%;
실측치: C 56.90%, H 6.04%, N 14.06%, S 5.62%.
실시예 70
2-[2-/4-(4-니트로벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(4-벤질옥시-3-메톡시벤질)-피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3시간
반응 혼합물은 방법 "B"에 의해 달성한다.
수득량: 14.5g (47%).
정제: 수성 에탄올로부터 재결정.
융점: 171-173℃
C32H37N7O4S(615.760)에 대한 분석
이론치: C 62.42%, H 6.06%, N 15.92%, S 5.21%;
실측치: C 61.23%, H 5.83%, N 15.85%, S 5.22%.
실시예 71
2-[2-/4-(2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(4-메톡시벤질)-피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 2.5 시간
반응 혼합물은 방법 "B"에 의해 달성한다.
수득량: 23.1g (82%).
융점: 181-182℃
C25H28F3N7O3S (563.607)에 대한 분석
이론치: C 53.28%, H 5.01%, N 17.40%, S 5.69%;
실측치: C 52.65%, H 4.89%, N 17.05%, S 5.91%.
실시예 72
2-[2-/4-(2-클로로벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(4-메톡시벤질)-피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 4 시간
반응 혼합물은 방법 "B"에 의해 달성한다.
수득량: 16.0g (64%).
정제: 수성 에탄올로부터 재결정.
융점: 173℃
C25H31ClN6OS (499.075)에 대한 분석
이론치: C 60.17%, H 6.26%, Cl 7.10%, N 16.84%, S 6.42%;
실측치: C 59.95%, H 6.22%, Cl 6.99%, N 16.55%, S 6.50%.
실시예 73
2-[2-/4-(2-클로로벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(4-벤질옥시-3-메톡시벤질)-피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 82 시간
반응 혼합물은 방법 "B"에 의해 달성한다.
수득량: 25.7g (85%).
정제: 벤젠으로부터 재결정.
융점: 158-160℃
C32H37ClN6O2S (605.201)에 대한 분석
이론치: C 63.51%, H 6.16%, Cl 5.86%, N 13.89%, S 5.30%;
실측치: C 63.16%, H 6.12%, Cl 5.84%, N 13.84%, S 5.33%.
실시예 74
2-[2-/4-(2-클로로벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(4-이소프로필벤질)-피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 4 시간
반응 혼합물은 방법 "B"에 의해 달성한다.
수득량: 16.1g (63%).
정제: 에탄올로부터 재결정.
융점: 138-140℃
C27H35ClN6S (511.130)에 대한 분석
이론치: C 63.45%, H 6.90%, Cl 6.94%, N 16.44%, S 6.27%;
실측치: C 63.32%, H 7.00%, Cl 6.76%, N 16.34%, S 6.30%.
실시예 75
2-/2-(4-벤질-1-피페라지닐)에틸티오/-4,6-디아미노-5-(4-벤질옥시-3-메톡시벤질)-피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 7.5 시간
반응 혼합물은 방법 "C"에 의해 달성한다.
수득량: 26.6g (93%).
정제: 메탄올로부터 재결정.
융점: 166-167℃
C32H38N6O2S (570.759)에 대한 분석
이론치: C 67.34%, H 6.71%, N 14.72%, S 5.62%;
실측치: C 66.52%, H 6.68%, N 14.36%, S 5.55%.
실시예 76
2-[2-/4-(2,6-디니트로-4-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐/에틸티오]-4-메틸-5-(2-히드록시에틸)-우라실
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 1.5 시간
반응 혼합물은 방법 "B"에 의해 달성한다.
수득량: 13.8g (52%).
정제: 에틸 아세테이트중에서 교반시킴.
융점: 196-197℃
C20H23F3N6O6S (532.502)에 대한 분석
이론치: C 45.11%, H 4.35%, N 15.78%, S 6.02%;
실측치: C 46.30%, H 4.35%, N 15.55%, S 6.29%.
실시예 77
2-[2-/4-(2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐/에틸티오]-4-메틸-5-(2-히드록시에틸)-우라실
반응중에 사용된 용매: 에탄올.
반응 시간: 1 시간
반응 혼합물은 방법 "A"에 의해 달성한다.
수득량: 17.6g (72%).
정제: 헥산중에서 교반시킴.
융점: 133-135℃
C20H24F3N5O4S (487.506)에 대한 분석
이론치: C 49.28%, H 4.96%, N 14.37%, S 6.58%;
실측치: C 48.05%, H 4.75%, N 14.38%, S 6.56%.
실시예 78
2-[2-/4-(2,6-디니트로-4-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐/에틸티오]-4-메틸-우라실
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3 시간
반응 혼합물은 방법 "B"에 의해 달성한다.
수득량: 11g (45%).
정제: 에탄올로부터 재결정.
융점: 226-228℃
C18H19F3N6O5S (488.45)에 대한 분석
이론치: C 44.26%, H 3.92%, F 11.67%, N 17.21%, S 6.02%;
실측치: C 44.04%, H 4.07%, F 12.07%, N 16.76%, S 6.56%.
실시예 79
2-[2-/4-(2,6-디니트로-4-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐/에틸티오]-4-아미노-우라실
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3 시간
반응 혼합물은 방법 "B"에 의해 달성한다.
수득량: 17.6g (72%).
정제: 용리제로서 9:1의 비의 클로로포름 및 메탄올의 혼합물을 사용하는 플래시 크로마토그래피, 그리고 나서 수성 에탄올로부터의 정제.
융점: 257-259℃
C17H18F3N7OS (489.44)에 대한 분석
이론치: C 41.72%, H 3.71%, F 11.65%, N 20.03%, S 6.55%;
실측치: C 42.10%, H 3.64%, F 11.66%, N 20.23%, S 6.66%.
실시예 80
2-[2-/4-(2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐/에틸티오]-4-(4-메톡시페닐)-5-시아노-6-아미노-3,4-디히드로피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 1 시간
반응 혼합물은 방법 "B"에 의해 달성한다.
수득량: 20.6g (73.4%).
융점: 225-226℃
C25H26F3N7O3S (561.591)에 대한 분석
이론치: C 53.47%, H 4.67%, N 17.46%, S 5.71%;
실측치: C 53.54%, H 4.69%, N 17.18%, S 5.89%.
실시예 81
2-[2-/4-(2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐/에틸티오]-4-(2-메톡시페닐-5-시아노-6-아미노-3,4-디히드로피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 1 시간
반응 혼합물은 방법 "B"에 의해 달성한다.
수득량: 24.8g (88%).
융점: 213-215℃
C25H26F3N7O3S (561.591)에 대한 분석
이론치: C 53.47%, H 4.67%, N 17.46%, S 5.71%;
실측치: C 53.67%, H 4.74%, N 17.27%, S 5.95%.
실시예 82
2-[2-/4-(2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐/에틸티오]-4-(4-클로로페닐-5-시아노-6-아미노-3,4-디히드로피리미딘
반응중에 사용된 용매: 에탄올.
반응 시간: 1 시간
반응 혼합물은 방법 "B"에 의해 달성한다.
수득량: 24.9g (87.9%).
융점: 217-219℃
C24H23ClF3N7O2S (556.007)에 대한 분석
이론치: C 50.93%, H 4.10%, Cl 6.26%, N 17.32%, S 5.66%;
실측치: C 50.09%, H 4.02%, Cl 6.32%, N 17.20%, S 5.72%.
실시예 83
2-[2-/4-(2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐/에틸티오]-4-(2-클로로페닐-5-시아노-6-아미노-3,4-디히드로피리미딘
반응중에 사용된 용매: 에탄올.
반응 시간: 45분
반응 혼합물은 방법 "B"에 의해 달성한다.
수득량: 25.7g (90.8%).
융점: 235-236℃
C24H23ClF3N7O2S (556.007)에 대한 분석
이론치: C 50.93%, H 4.10%, Cl 6.26%, N 17.32%, S 5.66%;
실측치: C 50.55%, H 4.11%, Cl 6.19%, N 17.20%, S 5.72%.
실시예 84
2-[2-/4-(2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐/에틸티오]-4-(4-디메틸-아미노페닐)-5-시아노-6-아미노-3,4-디히드로피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 1.5 시간
반응 혼합물은 방법 "B"에 의해 달성한다.
수득량: 25.8g (89.8%).
융점: 213-215℃
정제: 수성 아세톤으로부터 재결정.
C24H24F3N7O2S (531.565)에 대한 분석
이론치: C 54.23%, H 4.55%, N 18.44%, S 6.03%;
실측치: C 53.63%, H 4.49%, N 18.08%, S 6.21%.
실시예 85
2-[2-/4-(2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐/에틸티오]-4-페닐-5-시아노-6-이미노-3,4-디히드로피리미딘
반응중에 사용된 용매: 에탄올.
반응 시간: 0.5 시간
반응 혼합물은 방법 "B"에 의해 달성한다.
수득량: 24g (90.3%).
융점: 240-242℃
C24H24F3N7O2S (531.565)에 대한 분석
이론치: C 54.23%, H 4.55%, N 18.44%, S 6.03%;
실측치: C 53.63%, H 4.49%, N 18.08%, S 6.21%.
실시예 86
2-[2-/4-(2-디니트로-4-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐/에틸티오]-4-(4-메톡시페닐-5-시아노-6-아미노피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 20분
반응 혼합물은 방법 "C"에 의해 달성한다.
수득량: 15.7g (51.7%).
정제: 에탄올 및 아세톤의 혼합물로부터 재결정.
융점: 245-247℃
C25H23F3N8O5S (604.573)에 대한 분석
이론치: C 49.67%, H 3.83%, N 18.53%, S 5.30%;
실측치: C 49.16%, H 4.05%, N 18.30%, S 5.38%.
실시예 87
2-[2-/4-(2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐/에틸티오]-4-(4-브로모페닐-5-시아노-6-아미노-3,4-디히드로피리미딘
반응중에 사용된 용매: 에탄올.
반응 시간: 1 시간
반응 혼합물은 방법 "B"에 의해 달성한다.
수득량: 26.4g (86.4%).
융점: 220-222℃
C24H23BrF3N7O2S (610.467)에 대한 분석
이론치: C 47.22%, H 3.80%, Br 13.09%, N 16.06%, S 5.25%;
실측치: C 46.50%, H 3.73%, Br 13.26%, N 15.99%, S 5.20%.
실시예 88
2-[2-/4-(2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐/에틸티오]-4-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐-5-시아노-6-아미노-3,4-디히드로피리미딘
반응중에 사용된 용매: 에탄올.
반응 시간: 1 시간
반응 혼합물은 방법 "B"에 의해 달성한다.
수득량: 26.2g (84.4%).
융점: 204-206℃
C27H30F3N7O5S (621.644)에 대한 분석
이론치: C 52.17%, H 4.86%, N 15.77%, S 5.16%;
실측치: C 52.16%, H 4.72%, N 15.98%, S 5.32%.
실시예 90
2-[2-/4-(2,6-디니트로-4-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐/에틸티오]-4-(2-메톡시페닐)-5-시아노-6-아미노피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3 시간
반응 혼합물은 방법 "B"에 의해 달성한다.
수득량: 10.7g (35.4%).
정제: 수성 에탄올로부터 재결정.
융점: 194-195℃
C25H23F3N8O5S (604.573)에 대한 분석
이론치: C 49.67%, H 3.83%, N 18.53%, S 5.30%;
실측치: C 48.27%, H 3.85%, N 18.29%, S 5.26%.
실시예 91
2-[2-/4-(2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐/에틸티오]-4-메틸-5-메톡시카르보닐-6-페닐-3,4-디히드로피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 1.5 시간
반응 혼합물은 방법 "A"에 의해 달성한다.
수득량: 12.2g (42.1%).
정제: 메탄올 및 헥산의 혼합물로부터 재결정.
융점: 110-112℃
C27H30F3N5O4S (577.632)에 대한 분석
이론치: C 56.14%, H 5.23%, N 12.12%, S 5.55%;
실측치: C 54.41%, H 4.91%, N 12.24%, S 5.63%.
실시예 92
2-[2-/4-(2,6-디니트로-4-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐/에틸티오]-4-(4-클로로페닐)-5-시아노-6-아미노피리미딘
반응중에 사용된 용매: 에탄올.
반응 시간: 1 시간
반응 혼합물은 방법 "B"에 의해 달성한다.
수득량: 15.2g (50.9%).
정제: 에틸 아세테이트로부터 재결정
융점: 247-249℃
C23H20ClF3N8O4S (596.977)에 대한 분석
이론치: C 46.28%, H 3.38%, Cl 5.94%, N 18.77%, S 5.37%;
실측치: C 46.94%, H 3.27%, Cl 5.84%, N 18.37%, S 5.23%.
실시예 93
2-/2-(4-벤질-1-피페라지닐)에틸티오/-4-(4-메톡시페닐)-5-시아노-6-아미노피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 3 시간
반응 혼합물은 방법 "A"에 의해 달성한다.
수득량: 13.1g (55.5%).
융점: 156-158℃
C25H30N6OS (462.617)에 대한 분석
이론치: C 64.91%, H 6.54%, N 18.17%, S 6.93%;
실측치: C 64.87%, H 6.59%, N 17.86%, S 6.98%.
실시예 94
2-[2-/4-(2,6-디니트로-4-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐/에틸티오]-4-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)-5-시아노-6-아미노피리미딘
반응중에 사용된 용매: 에탄올.
반응 시간: 1 시간
반응 혼합물은 방법 "B"에 의해 달성한다.
수득량: 25.0g (70.2%).
융점: 201-203℃
C32H29F3N8O6S (710.698)에 대한 분석
이론치: C 54.08%, H 4.11%, N 15.77%, S 4.51%;
실측치: C 53.49%, H 3.99%, N 15.70%, S 4.38%.
실시예 95
2-/2-(4-벤질-1-피페라지닐)에틸티오/-4-(2-클로로페닐)-5-시아노-6-아미노-3,4-디히드로피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 14 시간
반응 혼합물은 방법 "C"에 의해 달성한다.
수득량: 15.9g (67.9%).
융점: 183-184℃
C24H27ClN6S (467.033)에 대한 분석
이론치: C 61.72%, H 5.83%, Cl 7.59%, N 17.99%, S 6.86%;
실측치: C 62.20%, H 5.76%, Cl 7.85%, N 18.13%, S 7.04%.
실시예 96
2-/2-(4-벤질-1-피페라지닐)에틸티오/-4-페닐-5-시아노-6-아미노-3,4-디히드로피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 2.5 시간
반응 혼합물은 방법 "B"에 의해 달성한다.
수득량: 11.9g (55.1%).
정제: 에탄올로부터 재결정.
융점: 175-176℃
C24H28N6S (432.591)에 대한 분석
이론치: C 66.64%, H 6.52%, N 19.43%, S 7.41%;
실측치: C 66.54%, H 6.50%, N 19.28%, S 7.29%.
실시예 97
2-[2-/4-(2-니트로벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4-페닐-5-시아노-6-아미노-3,4-디히드로피리미딘
반응중에 사용된 용매: 디메틸포름아미드.
반응 시간: 3 시간
반응 혼합물은 방법 "C"에 의해 달성한다.
수득량: 13.8g (57.6%).
융점: 198-199℃
C24H27N7O2S (477.589)에 대한 분석
이론치: C 60.36%, H 5.70%, N 20.53%, S 6.71%;
실측치: C 59.61%, H 5.53%, N 20.52%, S 6.63%.
실시예 98
2-[2-/4-(2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐/에틸티오]-4-페닐-5-시아노-6-아미노피리미딘
반응중에 사용된 용매: 디메틸포름아미드.
반응 시간: 10 시간
반응 혼합물은 방법 "B"에 의해 달성한다.
수득량: 20.3g (76.8%).
정제: 에탄올, 그리고 나서 벤젠으로부터 재결정.
융점: 189-190℃
C24H22F3N7O2S (529.549)에 대한 분석
이론치: C 54.44%, H 4.19%, N 18.52%, S 6.05%;
실측치: C 55.59%, H 4.33%, N 18.02%, S 5.92%.
실시예 99
2-[2-/4-(2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐/에틸티오]-4-(2-메톡시페닐-5-시아노-6-아미노피리미딘
반응중에 사용된 용매: 디메틸포름아미드.
반응 시간: 35 시간
반응 혼합물은 방법 "B"에 의해 달성한다.
수득량: 20.6g (73.6%).
정제: 벤젠으로부터 재결정 후, 결정을 케로센에 현탁시킴.
융점: 145-147℃
C25H24F3N7O3S (559.575)에 대한 분석
이론치: C 53.66%, H 4.32%, N 17.52%, S 5.73%;
실측치: C 54.04%, H 4.36%, N 17.13%, S 5.94%.
실시예 100
2-[2-/4-(3-트리플루오로메틸벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4-(2-클로로페닐-5-시아노-6-아미노피리미딘
반응중에 사용된 용매: 디메틸포름아미드.
반응 시간: 5 시간
반응 혼합물은 방법 "A"에 의해 달성한다.
수득량: 16.7g (63.5%).
정제: 에탄올로부터 재결정.
융점: 166-167℃
C25H24ClF3N6S (533.02)에 대한 분석
이론치: C 56.34%, H 4.54%, Cl 6.65%, N 15.77%, S 6.01%;
실측치: C 55.78%, H 4.42%, Cl 6.68%, N 15.81%, S 6.20%.
실시예 101
2-[2-/4-(2-클로로벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(4-디메틸아미노벤질)피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 40 시간
반응 혼합물은 방법 "A"에 의해 달성한다.
수득량: 5.85g (22.9%).
정제: 수성 아세톤으로부터 재결정.
융점: 156.4-156.6℃
C26H34ClN7S (512.13)에 대한 분석
이론치: C 60.98%, H 6.69%, Cl 6.92%, N 19.15%, S 6.26%;
실측치: C 60.80%, H 6.67%, Cl 6.83%, N 18.85%, S 6.11%.
실시예 102
2-[2-/4-(2-클로로벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(4-디메틸아미노벤질)피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 40 시간
반응 혼합물은 방법 "A"에 의해 달성한다.
수득량: 5.30g (26.5%).
정제: 수성 아세톤으로부터 재결정.
융점: 90-93℃
C26H34ClN7S (512.13)에 대한 분석
이론치: C 62.97%, H 8.05%, N 20.98%, S 8.00%;
실측치: C 62.36%, H 7.92%, N 20.34%, S 7.86%.
실시예 103
2-/11-(4-벤질-1-피페라지닐)운데실티오/-4,6-디아미노피리미딘 × MeOH
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 12 시간
반응 혼합물은 방법 "A"에 의해 달성한다.
수득량: 18.50g (78.0%).
정제: 수성 에탄올로부터 재결정.
융점: 109-111℃
C27H46N6OS (502.77)에 대한 분석
이론치: C 64.50%, H 9.22%, N 16.72%, S 6.38%;
실측치: C 62.57%, H 8.90%, N 16.43%, S 6.36%.
실시예 104
2-[11-/4-(4-니트로벤질)-1-호모피페라지닐/-1-운데실티오]-4,6-디아미노-피리미딘
반응중에 사용된 용매: 메탄올.
반응 시간: 12 시간
반응 혼합물은 방법 "A"에 의해 달성한다.
수득량: 18.2g (68.0%).
정제: 클로로포름 및 메탄올의 혼합물로부터 재결정.
융점: 185-187℃
C27H43N7O2S (529.753)에 대한 분석
이론치: C 61.22%, H 8.18%, N 8.51%, S 6.05%;
실측치: C 61.05%, H 8.10%, N 8.60%, S 6.09%.
산 부가 염의 제조
화학식(I)의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염을 하기의 일반적인 방법에 따라 제조한다:
화학식(I)의 화합물 0.05몰을 에탄올 1000ml에 용해시키고, 수득된 용액에 25%의 염산을 함유하는 에탄올 250ml를 첨가한다. 반응 혼합물은 2시간 동안 환류 온도에서 교반시킨 후, 용매를 감압하에서 제거한다. 고제 잔여물은 이것을 무수 에탄올 100ml중에서 현탁시키고, 20분 동안 현탁액을 교반시킨 후, 감압하에서 용매를 제거함으로써 정제시킨다. 정제 공정을 3회 반복하고, 생성물을 일정 중량이 얻어질 때까지 건조 오븐에서 건조시킨다.
실시예 105
2-[2-/4-(2-메틸벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(2-클로로벤질)피리미딘 트리하이드로클로라이드
수득량: 27g (91%).
융점: 179-186℃
C25H34Cl4N6S (592.466)에 대한 분석
이론치: C 50.68%, H 5.78%, Cl 23.94%, N 14.18%, S 5.41%;
실측치: C 49.75%, H 5.75%, Cl 23.46%, N 14.02%, S 5.45%.
실시예 106
2-[2-/4-(3-메톡시벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)피리미딘 트리하이드로클로라이드
수득량: 30g (89%).
융점: 171-179℃
C28H41Cl3N6O4S (664.100)에 대한 분석
이론치: C 50.64%, H 6.22%, Cl 16.02%, N 12.65%, S 4.83%;
실측치: C 50.07%, H 6.52%, Cl 15.79%, N 12.20%, S 4.64%.
실시예 107
2-[2-/4-(2-시아노벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(4-메톡시벤질)피리미딘 트리하이드로클로라이드
수득량: 28g (92%).
융점: 199-210℃
C26H34Cl3N7OS (599.030)에 대한 분석
이론치: C 52.13%, H 5.72%, Cl 17.76%, N 16.37%, S 5.35%;
실측치: C 51.76%, H 5.65%, Cl 17.57%, N 16.06%, S 5.45%.
실시예 108
2-[2-/4-(3-메톡시벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-벤질피리미딘 트리하이드로클로라이드
수득량: 25g (87%).
융점: 163-174℃
C25H35Cl3N6OS (574.020)에 대한 분석
이론치: C 52.31%, H 6.15%, Cl 18.53%, N 14.64%, S 5.59%;
실측치: C 51.29%, H 6.17%, Cl 19.08%, N 14.26%, S 5.80%.
실시예 109
2-[2-/4-(3-트리플루오로메틸벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)피리미딘 트리하이드로클로라이드
수득량: 30g (85%).
융점: 162-165℃
C28H38Cl3N6O3S (702.072)에 대한 분석
이론치: C 47.90%, H 5.46%, Cl 15.15%, N 11.97%, S 4.57%;
실측치: C 45.84%, H 5.60%, Cl 14.51%, N 11.40%, S 4.63%.
실시예 110
2-/2-/4-(3-메톡시벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-(4-메톡시벤질)피리미딘 트리하이드로클로라이드
수득량: 26g (86%).
융점: 172-182℃
C26H37Cl3N6O2S (604.047)에 대한 분석
이론치: C 51.70%, H 6.17%, Cl 17.61%, N 13.91%, S 5.31%;
실측치: C 50.01%, H 6.27%, Cl 16.94%, N 13.29%, S 5.24%.

Claims (11)

  1. 화학식(I)의 피페라지닐알킬티오피리미딘 유도체 및 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염:
    I
    상기식에서,
    R1및 R3은 개별적으로, 수소, C1-4알킬기, 아미노기, (C1-4알카노일)아미노기, 또는 개별적으로 할로, C1-4알콕시기, 디(C1-4알킬)아미노기 또는 벤질옥시기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 페닐기이고,
    R2는 수소, 시아노기, 푸릴메틸기, (C5-7시클로알킬)메틸기, (C1-4알콕시)카르보닐기, 히드록시(C1-4알킬)기 또는 개별적으로 할로, C1-4알킬기, C1-4알콕시기, 트리플루오로메틸기, 히드록시기, 벤질옥시기 또는 디(C1-4알킬)아미노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤질기이고,
    R4는 수소이거나,
    R3는 R4와 함께 산소 원자를 형성하고,
    R5는 수소이거나,
    R4는 R5와 함께 원자가 결합을 형성하고,
    R6는 할로, 시아노기, 니트로기, C1-4알킬기, C1-4알콕시기 또는 트리플루오로메틸기이고,
    m은 0 또는 1 이고,
    n은 1 또는 2 이고,
    p는 2 내지 11의 정수이며,
    k는 0, 1, 2, 또는 3 이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1및 R3이 개별적으로, 수소, 메틸기, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 개별적으로 클로로, 메톡시기, 디메틸아미노기 또는 벤질옥시기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 페닐기이고,
    R2가 수소, 시아노기, 푸릴메틸기, 시클로헥실메틸기, 에톡시카르보닐기, 하이드록시에틸기 또는 개별적으로 클로로, C1-3알킬기, 플루오로, 메톡시기, 트리플루오로메틸기, 하이드록시기, 벤질옥시기 또는 디메틸아미노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤질기이고,
    R4가 수소이거나,
    R3가 R4와 함께 산소 원자를 형성하고,
    R5가 수소이거나,
    R4가 R5와 함께 원자가 결합을 형성하고,
    R6이 클로로, 플루오로, 시아노기, 니트로기, 메틸기, 메톡시기 또는 트리플루오로메틸기이고,
    m이 0 또는 1 이고,
    n이 1 또는 2 이고,
    p가 2 내지 11 이며,
    k가 0, 1, 2, 또는 3 인 화학식(I)의 화합물 및 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염.
  3. 제 1 항 또는 2 항에 있어서,
    R1및 R3이 아미노기이고,
    R2가 수소 또는 개별적으로 플루오로, 클로로, 메톡시기 및 디메틸아미노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤질기이고,
    R4가 R5와 함께 원자가 결합을 형성하고,
    R6이 플루오로, 클로로, 니트로기, 시아노기, 메틸기, 메톡시기 또는 트리플루오로메틸기이고,
    k가 1 이고,
    m이 1 이고,
    n이 1 이며,
    p가 2 인 화학식(I)의 화합물 및 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염.
  4. 2-[2-/4-(4-니트로벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-벤질피리미딘 및 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염.
  5. 화학식(II)의 2-메르캅토피리미딘 또는 이것의 알칼리 금속염을 화학식(III)의 할로알킬피페라진 유도체 또는 이것의 산 부가 염과 반응시키고, 필요한 경우, 화학식(I)의 수득된 화합물을 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 변형시키거나 산 부가 염으로부터 염기를 유리시킴으로써 화학식(I)의 피페라지닐알킬티오피리미딘 유도체 및 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염을 제조하는 방법:
    I
    II
    III
    상기식에서,
    R1및 R3은 개별적으로, 수소, C1-4알킬기, 아미노기, (C1-4알카노일)아미노기, 또는 개별적으로 할로, C1-4알콕시기, 디(C1-4알킬)아미노기 또는 벤질옥시기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 페닐기이고,
    R2는 수소, 시아노기, 푸릴메틸기, (C5-7시클로알킬)메틸기, (C1-4알콕시)카르보닐기, 히드록시(C1-4알킬)기 또는 개별적으로 할로, C1-4알킬기, C1-4알콕시기, 트리플루오로메틸기, 히드록시기, 벤질옥시기 또는 디(C1-4알킬)아미노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤질기이고,
    R4는 수소이거나,
    R3는 R4와 함께 산소 원자를 형성하고,
    R5는 수소이거나,
    R4는 R5와 함께 원자가 결합을 형성하고,
    R6는 할로, 시아노기, 니트로기, C1-4알킬기, C1-4알콕시기 또는 트리플루오로메틸기이고,
    m은 0 또는 1 이고,
    n은 1 또는 2 이고,
    p는 2 내지 11의 정수이고,
    k는 0, 1, 2, 또는 3 이며,
    Hlg는 클로로 또는 브롬이다.
  6. 활성 성분으로서의 화학식(I)의 피페라지닐알킬티오피리미딘 유도체 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염과 하나 이상의 통상적인 담체(들)을 포함하는 약제학적 조성물:
    I
    상기식에서,
    R1및 R3은 개별적으로, 수소, C1-4알킬기, 아미노기, (C1-4알카노일)아미노기, 또는 개별적으로 할로, C1-4알콕시기, 디(C1-4알킬)아미노기 또는 벤질옥시기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 페닐기이고,
    R2는 수소, 시아노기, 푸릴메틸기, (C5-7시클로알킬)메틸기, (C1-4알콕시)카르보닐기, 히드록시(C1-4알킬)기 또는 개별적으로 할로, C1-4알킬기, C1-4알콕시기, 트리플루오로메틸기, 히드록시기, 벤질옥시기 또는 디(C1-4알킬)아미노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤질기이고,
    R4는 수소이거나,
    R3는 R4와 함께 산소 원자를 형성하고,
    R5는 수소이거나,
    R4는 R5와 함께 원자가 결합을 형성하고,
    R6는 할로, 시아노기, 니트로기, C1-4알킬기, C1-4알콕시기 또는 트리플루오로메틸기이고,
    m은 0 또는 1 이고,
    n은 1 또는 2 이고,
    p는 2 내지 11의 정수이며,
    k는 0, 1, 2, 또는 3 이다.
  7. 제 6 항에 있어서, 피페라지닐알킬티오피리미딘 유도체가
    R1및 R3이 개별적으로, 수소, 메틸기, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 개별적으로 클로로, 메톡시기, 디메틸아미노기 또는 벤질옥시기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 페닐기이고,
    R2가 수소, 시아노기, 푸릴메틸기, 시클로헥실메틸기, 에톡시카르보닐기, 하이드록시에틸기 또는 개별적으로 클로로, C1-3알킬기, 플루오로, 메톡시기, 트리플루오로메틸기, 하이드록시기, 벤질옥시기 또는 디메틸아미노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤질기이고,
    R4가 수소이거나,
    R3가 R4와 함께 산소 원자를 형성하고,
    R5가 수소이거나,
    R4가 R5와 함께 원자가 결합을 형성하고,
    R6이 클로로, 플루오로, 시아노기, 니트로기, 메틸기, 메톡시기 또는 트리플루오로메틸기이고,
    m이 0 또는 1 이고,
    n이 1 또는 2 이고,
    p가 2 내지 11 이며,
    k가 0, 1, 2, 또는 3 인 화학식(I)의 화합물 및 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염인 약제학적 조성물.
  8. 제 6 항 또는 7 항에 있어서, 피페라지닐알킬티오피리미딘 유도체가
    R1및 R3가 아미노기이고,
    R2가 수소 또는 개별적으로 플루오로, 클로로, 메톡시기 및 디메틸아미노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤질기이고,
    R4가 R5와 함께 원자가 결합을 형성하고,
    R6이 플루오로, 클로로, 니트로기, 시아노기, 메틸기, 메톡시기 또는 트리플루오로메틸기이고,
    k가 1 이고,
    m이 1 이고,
    n이 1 이며,
    p가 2 인 화학식(I)의 화합물 및 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염인 약제학적 조성물.
  9. 제 6 항 내지 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(I)의 피페라지닐알킬티오피리미딘 유도체가 2-[2-/4-(4-니트로벤질)-1-피페라지닐/에틸티오]-4,6-디아미노-5-벤질피리미딘 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염인 약제학적 조성물.
  10. 특히 중추 신경계의 병리학적 변화로 인한 질환에 걸린 환자에게 화학식(I)의 피페라지닐알킬티오피리미딘 유도체 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염을 비독성 용량으로 투여하는 것을 포함하여, 상기 질환을 치료하는 방법:
    I
    상기식에서,
    R1및 R3은 개별적으로, 수소, C1-4알킬기, 아미노기, (C1-4알카노일)아미노기, 또는 개별적으로 할로, C1-4알콕시기, 디(C1-4알킬)아미노기 또는 벤질옥시기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 페닐기이고,
    R2는 수소, 시아노기, 푸릴메틸기, (C5-7시클로알킬)메틸기, (C1-4알콕시)카르보닐기, 히드록시(C1-4알킬)기 또는 개별적으로 할로, C1-4알킬기, C1-4알콕시기, 트리플루오로메틸기, 히드록시기, 벤질옥시기 또는 디(C1-4알킬)아미노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤질기이고,
    R4는 수소이거나,
    R3는 R4와 함께 산소 원자를 형성하고,
    R5는 수소이거나,
    R4는 R5와 함께 원자가 결합을 형성하고,
    R6는 할로, 시아노기, 니트로기, C1-4알킬기, C1-4알콕시기 또는 트리플루오로메틸기이고,
    m은 0 또는 1 이고,
    n은 1 또는 2 이고,
    p는 2 내지 11의 정수이며,
    k는 0, 1, 2, 또는 3 이다.
  11. 특히 중추 신경계의 병리학적 변화로 인한 질환의 치료에 활성을 갖는 약제를 제조하기 위해, 약제학적 조성물에 통상 사용되는 하나 이상의 담체(들)과 혼합하거나 혼합하지 않은, 화학식(I)의 피페라지닐알킬티오피리미딘 유도체 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염을 사용하는 방법:
    I
    상기식에서,
    R1및 R3은 개별적으로, 수소, C1-4알킬기, 아미노기, (C1-4알카노일)아미노기, 또는 개별적으로 할로, C1-4알콕시기, 디(C1-4알킬)아미노기 또는 벤질옥시기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 페닐기이고,
    R2는 수소, 시아노기, 푸릴메틸기, (C5-7시클로알킬)메틸기, (C1-4알콕시)카르보닐기, 히드록시(C1-4알킬)기 또는 개별적으로 할로, C1-4알킬기, C1-4알콕시기, 트리플루오로메틸기, 히드록시기, 벤질옥시기 또는 디(C1-4알킬)아미노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤질기이고,
    R4는 수소이거나,
    R3는 R4와 함께 산소 원자를 형성하고,
    R5는 수소이거나,
    R4는 R5와 함께 원자가 결합을 형성하고,
    R6는 할로, 시아노기, 니트로기, C1-4알킬기, C1-4알콕시기 또는 트리플루오로메틸기이고,
    m은 0 또는 1 이고,
    n은 1 또는 2 이고,
    p는 2 내지 11의 정수이며,
    k는 0, 1, 2, 또는 3 이다.
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