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KR19990037182A - 치환된 이소퀴놀린-3-카복스아미드, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도 - Google Patents

치환된 이소퀴놀린-3-카복스아미드, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도 Download PDF

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KR19990037182A
KR19990037182A KR1019980043578A KR19980043578A KR19990037182A KR 19990037182 A KR19990037182 A KR 19990037182A KR 1019980043578 A KR1019980043578 A KR 1019980043578A KR 19980043578 A KR19980043578 A KR 19980043578A KR 19990037182 A KR19990037182 A KR 19990037182A
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chlorine
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alkoxy
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KR1019980043578A
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클라우스 바이드만
카알-하인쯔 바링하우스
게오르그 챤크
울리히 베르너
Original Assignee
로버트 흐라이탁, 미쉘 베스트
훽스트 마리온 뤼쎌 도이치란드 게엠베하
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Publication date
Application filed by 로버트 흐라이탁, 미쉘 베스트, 훽스트 마리온 뤼쎌 도이치란드 게엠베하 filed Critical 로버트 흐라이탁, 미쉘 베스트
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Abstract

본 발명은 지방증(steatosis)을 일으키지 않는 강력한 프롤릴-4-하이드록실라제 억제제인 하기 화학식 1의 신규한 이소퀴놀린-3-카복스아미드 및 이의 생리학적 활성 염에 관한 것이다.
화학식 1
상기식에서,
R1은 수소 또는 염소이고,
R2는 수소, 알킬, 알콕시, 염소, 트리플루오로메틸, 하이드록실 또는 비치환되거나 치환된 벤질옥시이거나, 화학식 O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg(여기서, x는 0 또는 1이고, f는 1 내지 5이며, g는 1 내지 (2f+1)이다)의 플루오로알콕시이고,
R3은 수소, 알킬, 알콕시, 불소, 염소, 시아노, 트리플루오로메틸, 하이드록실 또는 비치환되거나 치환된 벤질옥시이거나, 상기 화학식의 플루오로알콕시이며,
R4및 R5는 수소, 알킬, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 시아노, 알콕시 또는 상기 화학식의 플루오로알콕시이다.

Description

치환된 이소퀴놀린-3-카복스아미드, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도
본 발명은 치환된 이소퀴놀린-3-카복스아미드, 이의 제조방법, 및 프롤릴-4-하이드록실라제 억제제로서의 이의 용도 및 섬유성 장애(fibrotic disorder)를 치료하기 위한 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
효소 프롤릴 하이드록실라제를 억제하는 화합물은, 콜라겐 특이적 하이드록실화 반응에 작용함으로써 콜라겐 생합성을 매우 선택적으로 억제한다. 상기의 과정에서, 단백질 결합된 프롤린 또는 라이신이 효소 프롤릴 또는 라이실 하이드록실라제에 의해 하이드록실화된다. 이 반응이 억제제에 의해 억제될 경우, 비작용성의 불충분하게 하이드록실화된 콜라겐 분자가 생성되어 세포에 의해 세포외 공간으로 소량만이 방출된다. 또한 불충분하게 하이드록실화된 콜라겐은 콜라겐 매트릭스내로 혼입될 수 없고, 매우 용이하게 단백분해된다. 상기 효과의 결과로, 세포외적으로 부착되는 콜라겐의 양이 전반적으로 감소한다.
따라서, 프롤릴 하이드록실라제 억제제는 콜라겐의 부착이 임상상에 결정적으로 기여하는 장애를 치료하는데 적합한 물질이다. 이의 예에는 폐, 간 및 피부의 섬유증(화상, 부상 및 외과적 수술 후의 공피증 및 반흔) 및, 또한 아테롬성 동맥경화증이 포함된다.
효소 프롤릴 하이드록실라제는 피리딘-2,4- 및 -2,5-디카복실산에 의해 효과적으로 억제되는 것으로 공지되어 있다[참조 문헌: K. Majamaa et al., Eur. J. Biochem. 138 (1984) 239-245)]. 그러나, 세포 배양물에서 이들 화합물은 매우 고농도에서만 억제제로서 활성이다[참조 문헌: Tschank, G. et al., Biochem. J. 238 (1987) 625-633].
피리딘-2,4(5)-디카복실레이트의 프로드럭(prodrug)이 또한 공지되어 있다. 이들은 EP-A 제0 590 520호 및 EP-A 제0 562 512호에 기술되어 있다.
프롤릴-4-하이드록실라제의 억제제로서 N-옥살릴글리신이 문헌[참조 문헌: J. Med. Chem. 1992, 35, 2652-2658] 및 바더(Baader) 등의 EP-A 제0 457 163호에 공지되어 있다.
3-하이드록시피리딘-2-카복실산 N-(카복시메틸)아미드가 지. 욜즈(G. Yolles) 등의 문헌에 기술되어 있다[참조 문헌: Bull. Soc. Chim. Fr. 1965, 8, 2252-2259].
N-((4-하이드록시이소퀴놀린-3-일)카보닐)글리신 및 N-((7-브로모-4-하이드록실이소퀴놀린-3-일)카보닐)글리신이 프랭클린(Franklin) 등의 문헌[참조 문헌: Biochem. Soc. Trans. 1991, 19, 812-815]에 공지되어 있고, N-((4-하이드록실이소퀴놀린-3-일)카보닐)글리신의 경우, 콜라겐 생합성에 대한 생체내 활성이 부족한 것으로 나타나있다. 또한 하이드록실퀴놀린카복실산 글리실아미드를 본원에서 언급할 수 있다. 티.제이. 프랭클린(T.J.Franklin)의 문헌[참조 문헌: J. Biochem. Cell. Biol. 1997, Vol. 29, No. 1, 79-89]에서는, N-((7-브로모-4-하이드록실이소퀴놀린-3-일)카보닐)글리신의 경우, 콜라겐 생합성을 생체내에서 억제하는 것외에 랫트 간에서의 독성 작용(지방증)이 보고되었다.
EP-A 제0 661 269호에는 치환된 헤테로사이클릭 카복스아미드 및, 프롤릴-4-하이드록실라제 억제제 및 콜라겐 생합성 억제제로서의 이의 용도가 기술되어 있다.
본 발명의 목적은 프롤릴 하이드록실라제의 보다 고활성 억제제를 찾는 것이다. 추가로, 본 발명의 목적은 지방증을 일으키지 않는 프롤릴 하이드록실라제의 활성 억제제를 찾는 것이다.
본 발명에 이르러 신규한 이소퀴놀린-3-카복스아미드가 지방증을 일으키지 않으면서 놀라울 정도로 강력한 프롤릴-4-하이드록실라제 억제제라는 것이 밝혀졌다.
본 발명에 따른 화합물은 하기 화학식 1의 화합물 및 이의 생리학적 활성 염이다.
상기식에서,
R1은 수소 또는 염소이고,
R2는 수소, (C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알콕시, 염소, 트리플루오로메틸, 하이드록실 또는 비치환되거나 (C1-C5)-알킬 및 (C1-C5)-알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 벤질옥시이거나, 화학식 O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg(여기서, x는 0 또는 1이고, f는 1 내지 5이며, g는 1 내지 (2f+1)이다)의 플루오로알콕시이고,
R3은 수소, (C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알콕시, 불소, 염소, 시아노, 트리플루오로메틸, 하이드록실 또는 비치환되거나 (C1-C5)-알킬 및 (C1-C5)-알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 벤질옥시이거나, 화학식 O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg(여기서, x, f 및 g는 상기 정의한 바와 같다)의 플루오로알콕시이며,
R4및 R5는 수소, (C1-C5)-알킬, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 (C1-C5)-알콕시이거나, 화학식 O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg(여기서, x, f 및 g는 상기 정의한 바와 같다)의 플루오로알콕시이다.
바람직한 화학식 1의 화합물은
R1이 수소 또는 염소이고,
R2가 수소, (C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알콕시, 염소, 트리플루오로메틸, 하이드록실 또는 벤질옥시이거나, 화학식 O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg(여기서, x는 0 또는 1이고, f는 1 내지 5이며, g는 1 내지 (2f+1)이다)의 플루오로알콕시이고,
R3이 수소, (C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알콕시, 불소, 염소, 시아노, 트리플루오로메틸, 하이드록실 또는 벤질옥시이거나, 화학식 O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg(여기서, x, f 및 g는 상기 정의한 바와 같다)의 플루오로알콕시이고,
R4가 수소, (C1-C8)-알콕시, 불소, 염소, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 화학식 O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg(여기서, x, f 및 g는 상기 정의한 바와 같다)의 플루오로알콕시이며,
R5가 수소인 화합물이다.
추가로 바람직한 화학식 1의 화합물은
R1이 수소 또는 염소이고,
R2가 수소, (C1-C5)-알콕시, 염소, 벤질옥시 또는, x가 0이고 f가 1인 플루오로알콕시이고,
R3이 수소, (C1-C5)-알콕시, 염소 또는 벤질옥시이고,
R4가 수소, 염소 또는 메톡시이며,
R5가 수소인 화합물이거나,
R1이 수소 또는 염소이고,
R2가 수소, (C1-C8)-알콕시, 염소, 하이드록실 또는 벤질옥시이고,
R3이 수소, (C1-C8)-알콕시, 불소, 염소, 하이드록실 또는 벤질옥시이고,
R4가 수소 또는 염소이며,
R5가 수소인 화합물이다.
특히 바람직한 화학식 1의 화합물은
R1이 수소 또는 염소이고,
R2가 (C1-C8)-알콕시, 염소 또는 벤질옥시이며,
R3, R4및 R5가 수소인 화합물이거나,
R1이 수소 또는 염소이고,
R2가 수소 또는 염소이고,
R3이 (C1-C8)-알콕시, 염소 또는 벤질옥시이며,
R4및 R5가 수소인 화합물이거나,
R1이 수소 또는 염소이고,
R2및 R3이 수소 또는 염소이고,
R4가 (C1-C6)-알콕시, 염소 또는 벤질옥시이며,
R5가 수소인 화합물이다.
추가로, 특히 바람직한 화학식 1의 화합물은
R1이 수소 또는 염소이고,
R2가 (C1-C6)-알콕시 또는 벤질옥시이며,
R3, R4및 R5가 수소인 화합물이거나,
R1이 수소 또는 염소이고,
R2가 수소이고,
R3이 (C1-C6)-알콕시 또는 벤질옥시이며,
R4및 R5가 수소인 화합물이다.
특히 바람직한 화학식 1의 화합물은
R1이 수소 또는 염소이고,
R2가 (C1-C6)-알콕시이며,
R3, R4및 R5가 수소인 화합물이거나,
R1이 수소 또는 염소이고,
R2가 수소이고,
R3이 (C1-C6)-알콕시이며,
R4및 R5가 수소인 화합물이다.
매우 특별히 다음 화합물을 언급할 수 있다:
N-((1-클로로-4-하이드록시이소퀴놀린-3-일)카보닐)글리신;
N-((8-클로로-4-하이드록시이소퀴놀린-3-일)카보닐)글리신;
N-((1-클로로-4-하이드록시-7-(2-프로필옥시)이소퀴놀린-3-일)카보닐)글리신 및 N-((4-하이드록시-7-(2-프로필옥시)이소퀴놀린-3-일)카보닐)글리신.
또한, 본 발명의 목적은 간에 선택적인 프로필 하이드록실라제의 활성 억제제를 찾는 것이다.
본 발명에 이르러 화학식 1a의 신규한 이소퀴놀린-3-카복실산 N-(2-하이드록시에틸)아미드가 상응하는 화학식 1의 화합물의 알콜 프로드럭인 것이 밝혀졌다.
본 발명에 따른 화학식 1a의 프로드럭 화합물은 살아있는 신체(생체내) 및 분리된 기관(관류된 간, 시험관내)에서 화학식 1의 화합물로 산화된다. 바람직하게는 화학식 1의 화합물은 간에서 전환되어, 결과적으로 프롤릴-4-하이드록실라제 및 콜라겐 생합성을 간에서 선택적으로 억제시킨다.
화학식 1a의 화합물은 투여된 후, 화학식 1의 화합물을 형성시킴으로써 생체내 및 시험관내에서 관찰되는 프롤릴-4-하이드록실라제를 억제시킨다. 상기 화합물은 프롤릴-4-하이드록실라제를 억제하여 콜라겐 생합성을 억제시킨다.
본 발명에 따른 화합물은 하기 화학식 1a의 화합물 및 이의 생리학적 활성 염이다.
상기식에서,
R1은 수소 또는 염소이고,
R2는 수소, (C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알콕시, 염소, 트리플루오로메틸, 하이드록실 또는 비치환되거나 (C1-C5)-알킬 및 (C1-C5)-알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 벤질옥시이거나, 화학식 O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg(여기서, x는 0 또는 1이고, f는 1 내지 5이며, g는 1 내지 (2f+1)이다)의 플루오로알콕시이고,
R3은 수소, (C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알콕시, 불소, 염소, 시아노, 트리플루오로메틸, 하이드록실 또는 비치환되거나 (C1-C5)-알킬 및 (C1-C5)-알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 벤질옥시이거나, 화학식 O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg(여기서, x, f 및 g는 상기 정의한 바와 같다)의 플루오로알콕시이며,
R4및 R5는 수소, (C1-C5)-알킬, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 (C1-C5)-알콕시이거나, 화학식 O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg(여기서, x, f 및 g는 상기 정의한 바와 같다)의 플루오로알콕시이다.
바람직한 화학식 1a의 화합물은
R1이 염소이고,
R2및 R3이 수소 또는 (C1-C4)-알콕시이며,
R4및 R5가 수소인 화합물이다.
특히 바람직한 화학식 1a의 화합물은
R1이 수소 또는 염소이고,
R2가 (C1-C6)-알콕시이며,
R3, R4및 R5가 수소인 화합물이거나,
R1이 수소 또는 염소이고,
R2가 수소이고,
R3이 (C1-C6)-알콕시이며,
R4및 R5가 수소인 화합물이다.
특별히 언급되는 화합물은 1-클로로-4-하이드록시-7-(2-프로필옥시)이소퀴놀린-3-카복실산 N-(2-하이드록시에틸)아미드이다.
본 발명은 또한 화학식 1 및 1a의 화합물의 염을 포함한다.
염기성 시약을 사용한 염 형성은 화학식 1 및 1a의 화합물의 산성 그룹, 즉 라디칼 R1, R2, R3, R4및 R5및/또는 산성의 페놀성 OH 그룹, 특히 페놀성 OH 그룹상에서 1회 또는 2회 일어날 수 있다.
사용되는 시약에는 예를 들어, 알콕사이드, 수산화물, 탄산염, 탄산수소염, 인산수소염 및/또는, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 원소, 주기율표의 3번째 및 4번째 주요 그룹의 원소 및, 전이 금속 원소의 금속 오르가닐, 비치환되거나 (C1-C8)-하이드록시알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C8)-알킬, 페닐, 벤질 또는, 하이드록실 또는 (C1-C4)-알콕시로 1 내지 3회 치환될 수 있는 (C1-C8)-알킬로 1 내지 3회 치환된 아민(예: 트로메탄(트리스 완충액), 2-아미노에탄올, 3-아미노프로판올, 하이드록실아민, 디메틸하이드록실아민, 2-메톡시에틸아민 및 3-에톡시프로필아민), 염기성 아미노산 및 아미노산 유도체(예: 아미노산 에스테르, 히스티딘, 아르기닌 및 라이신 및, 이의 유도체) 뿐만 아니라, 염기성 그룹을 함유한 약제(예: 아밀로라이드, 베라파밀 및 베타-차단제)가 포함된다.
추가로 본 발명은, 화학식 1의 화합물 또는 이의 염을 방출시킴으로써 생체내에서 콜라겐 생합성을 억제하는 화학식 1의 화합물에 대한 프로드럭을 포함한다.
최종적으로, 본 발명은 또한 화학식 1의 화합물 또는 이의 염을 방출시킴으로써 생체내에서 프롤릴-4-하이드록실라제에 대해 억제 작용을 하는 프로드럭을 포함한다.
프로드럭 그룹은 화학적 그룹으로, 생체내에서
- 화학식 1의 화합물의 카복실레이트 그룹으로 전환되고/되거나,
- 아미드의 N 원자로부터 제거될 수 있고/있거나,
- 퀴놀린 환으로 전환될 수 있다.
적합한 프로드럭 그룹은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 것이다.
특히, 카복실레이트 그룹 에스테르, 아미드, 하이드록시메틸 및 알데히드 그룹 및, 이의 유도체, 퀴놀린 N 원자 N-옥사이드 및 N-알킬 유도체에 대한 프로드럭 그룹을 언급할 수 있다.
본 발명은 콜라겐 생합성을 억제하기 위한 화학식 1의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 프롤릴-4-하이드록실라제를 억제하기 위한 화학식 1의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다.
추가로 본 발명은 섬유성 장애에 대한 약제를 제조하기 위한 화학식 1의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다.
또한 본 발명은 간, 신장, 폐 및 피부의 섬유성 장애에 대한 약제를 제조하기 위한 화학식 1의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다.
최종적으로 본 발명은 약제로서의 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 섬유 억제제(fibrosuppressant)로 사용하기 위한 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 간의 섬유성 장애에 대한 약제를 제조하기 위한 화학식 1a의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다.
4-머캅토를 갖는 화학식 1 및 1a의 화합물은 프롤릴-4-하이드록실라제의 마찬가지로 효과적인 억제제이다. 상응하는 3-머캅토피리딘-2-카복스아미드는 EP-A 제0 661 269호(HOE 93/F 437K)에 기술되어 있다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 화학식 1의 화합물은 1a) 화합물 Ⅱ의 퀴놀린-2-카복실산을 화합물 Ⅲ의 아미노 에스테르와 반응시켜 화합물 Ⅳ의 아미드 에스테르를 수득하고, 1b) 이의 화합물 Ⅳ의 에스테르로부터 화학식 1의 화합물을 방출시킴으로써 제조한다.
상기 반응식에서,
R1, R2, R3, R4및 R5는 상기 정의한 바와 같고,
R은 H, (C1-C8)알킬 및 벤질이다.
화합물 Ⅱ의 4-하이드록실 그룹은 또한 본원에서 보호된 형태로 존재할 수 있다. 당해 분야의 숙련가에게 친숙한 바와 같이 적합한 보호 그룹(PG)은, 특히 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 알킬, 메톡시메틸(MOM), 메틸티오, 벤질옥시메틸(BOM), t-부틸옥시메틸, 2-메톡시에톡시메틸(MEM) 및 테트라하이드로피라닐(THP)이다.
추가의 보호 그룹 및 이의 제거(화합물 Ⅴ가 화학식 1의 화합물로 전환) 조건은 문헌에 기술되어 있다[참조 문헌: Theodore W. Greene, Peter G.M. Wuts, in Protective Groups in Orgnanic Synthesis, Second Edition 1991, John Wiley, chapters 2 and 3, pages 10-174].
아미드를 형성(반응 1a)하는 적합한 제조방법은 펩티드 화학으로부터 공지된 카복실 활성화 및 축합 반응 방법이다. 카복실산 활성화에 사용될 수 있는 시약은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 물질로, 예를 들어 염화티오닐, 염화옥살릴, 염화피발로일, 클로로포름산 에스테르 유도체 또는 N,N'-카보닐디이미다졸이 있다. 화합물 Ⅱ의 활성화된 유도체는 반응계내에서 제조된 후 화합물 Ⅲ의 아미드 유도체와 반응한다.
적합한 축합제에는 예를 들어, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸, (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP) 및 N-에틸모르폴린의 혼합물이 있다.
적합한 용매로는 디클로로메탄, 테트라클로로메탄, 부틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸 설폭사이드, 니트로메탄 및/또는 피리딘이 있다.
치환된 4-하이드록시이소퀴놀린-3-카복실산 및 이의 화합물 Ⅲ의 에스테르(Ⅱa 및 Ⅱb)는 상응하는 화합물 Ⅴ의 4-하이드록시-1(2H)-이소퀴놀론-3-카복실산 에스테르로부터 유도될 수 있다.
상기 반응식에서,
R, R2, R3, R4및 R5는 상기 정의한 바와 같다.
화합물 Ⅴ의 치환된 4-하이드록시-1(2H)-이소퀴놀론-3-카복실산 에스테르는 다음의 방법에 의해 제조될 수 있다:
1. 문헌에 기술된 바와 같이 프탈산 무수물을 이소시아노아세트산 에스테르/DBU와 반응시키고, 분리된 1,3-옥사졸을 산성 이성체화[참조 문헌: M.Suzuki et al., Synthesis 1978, 461 and K.Nunami, M. Suzuki. Pharm Bull 27, 1373 (1979)]하거나,
2. 문헌에 기술된 바와 같이 화합물 Ⅵ의 프탈리미도아세테이트를 알콕사이드 촉매된 재배열(가브리엘 콜만 재배열, Gabriel-Colman rearrangement)에 의해 하이드록시이소퀴놀론 에스테르로 재배열시킨다[참조 문헌: L.R Caswell, P.C. Atkinson, J. Heterocycl. Chem. 1996, 328; ibid, 1968, 865; ibid, 1973, 407].
상기 반응식에서,
R, R2및 R3은 상기 정의한 바와 같다.
화학식 1a의 화합물을 제조하기 위해, 화합물 Ⅱa 또는 Ⅱb를 2-아미노에탄올과 반응시킨다.
화학식 1 및 1a의 화합물은 프롤릴-4-하이드록실라제 억제제이다. 상기 효소의 억제는 문헌에 기술된 바에 따라 측정한다[참조 문헌: Kaule and Gunzler in Anal. Biochem. 184, 291-297 (1990)].
실시예 번호 IC50(μmol)
1 0.12
2 1.90
3 0.79
4 0.57
5 0.70
6 2.02
7 1.34
8 0.62
9 2.30
10 3.60
11 0.66
12 0.65
13 9.30
14 0.35
15 0.66
또한 본 발명에 따른 화학식 1 및 1a의 화합물은 귀중한 약리학적 특성을 가지며, 특히 항섬유증 활성을 나타낸다.
항섬유증 작용은 사염화탄소-유발된 간 섬유증의 모델에서 측정할 수 있다. 이를 위해, 랫트를 올리브유에 용해된 CCl4(1㎎/㎏)로 매주 2회 처리한다. 적합한 혼화성 용매에 용해된 시험 물질을 매일 투여하는데, 경우에 따라 매일 2회 경구 또는 복강내로 투여한다. 간의 섬유증 정도를 조직학적으로 측정하고, 간에서의 콜라겐 비율을 키비리코(Kivirikko) 등에 의해 기술된 하이드록시프롤린 측정법에 따라 분석한다[참조 문헌: Anal. Biochem. 19, 249 f. (1967)]. 섬유성장 활성은 혈청 중의 콜라겐 단편 및 프로콜라겐 펩티드를 방사선면역적으로 측정함으로써 측정할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 상기 모델에서는 1 내지 100㎎/㎏의 농도에서 활성이다.
대조 동물:
상기 화합물을 처리하지 않은 동물과 직접 비교하는 경우, 사염화탄소로 처리한 결과로 4주 후(1주일에 2회 투여) 간의 하이드록시프롤린 함량이 200%로 증가하였다. 이 양을 기준으로 하여 시험 물질에 의한 하이드록시프롤린 형성의 억제율을 측정한다.
물질 투여:
실험 동물을 사염화탄소만 2주 동안 처리한 후, 다음 2주 동안은 사염화탄소 및 시험 물질로 처리한다. 시험 물질은 지정된 총량으로 1일 2회 복강내 투여한다.
결과:
실시예의 시험 물질 용량(㎎/㎏)(동물의 수) 하이드록시프롤린 형성 억제율
1 20(15) -55%
9 20(15) -67%
40(15) -65%
100(24) -58%
100*(14) -71%
19 40(13) -39%
* 경구 투여
섬유성장 활성은 혈청중 콜라겐 유형 Ⅲ의 N-종결 프로펩티드 또는 콜라겐 유형 Ⅳ의 N- 또는 C-종결 가교결합 도메인(7s 콜라겐 또는 유형 Ⅳ 콜라겐 NC1)의 방사선면역적 측정법으로 측정할 수 있다.
상기 목적으로, a) 비처리된 랫트(대조), b) 사염화탄소가 투여된 랫트(CCl4대조) 및 c) 먼저 CCl4를 투여한 후 본 발명에 따른 화합물을 투여한 랫트의 간에서 하이드록시프롤린, 프로콜라겐 Ⅲ 펩티드, 7s-콜라겐 및 유형 Ⅳ 콜라겐 NC의 농도를 측정한다[이 시험 방법은 Rouiller, C., experimental toxic injury of the liver; in The Liver, C. Rouiller, Vol. 2, pp.335-476(New York, Academic Press, 1964)에 기술되어 있다].
본 발명에 따른 화합물의 활성은 다음의 시스템에서 추가로 입증될 수 있다.
결합된 간 관류/효소 검정에서 프롤릴-4-하이드록실라제 억제제의 억제 작용:
간 조직은 선택적으로 비활성 프로억제제를 이 기관에서 주로 작용하는 활성 프롤릴-4-하이드록실라제 억제제로 전환시킨다. 상기 활성 프로억제제의 억제 작용을 조사하기 위해, 화합물을 분리된 랫트 간에서의 관류 시험에 사용한다. 이 후 억제 작용은 프롤릴-4-하이드록실라제 검정으로 측정한다.
방법:
단식시키지 않은 체중이 200 내지 300g인 수컷 위스타 랫트(Hoe:WISKf(SPF71)를 펜토바비탈(5㎎/체중 100g, 복강내)로 마취시킨다. 문맥에 캐뉼라를 삽입시킨 후, 간을 헤파린 처리된 37℃의 염수(5IU/㎖) 100㎖로 3분 동안 세척한다. 절개된 대정맥에 의해 간에서 체액을 제거한다. 기관을 제거하고 관류 장치에 부착시킨 후, 재순환 조건하에 30㎖/분의 유속으로 배지 100㎖을 사용하여 2시간 동안 관류시킨다. 소의 적혈구를 함유한 크렙스-링거 완충액을 관류에 사용한다. 이를 위해, 소의 혈액을 푸줏간에서 제거한 후 즉시 시트레이트 용액과 1:1로 혼합한다. 이 혼합물을 6000rpm에서 10분 동안 원심분리하고, 상층액을 제거한다. 이 과정을 염수 용액을 사용하여 1회 및 크렙스 링거 완충액을 사용하여 2회 반복한다. 최종 관류 용액은 33.3%의 적혈구 침전물 및 66.7%의 크렙스-링거 완충액를 함유한다[참조 문헌: Schimassek, H. Biochem. Z. 336 (1963) 460-467].
사용된 용액의 조성
시트레이트 용액:
글루코오스 일수화물 22.6g
시트르산 삼나트륨 4.0g
시트르산 5.5g
NaCl 4.2g
증류수를 가하여 1000㎖로 만든다.
크렙스-링거 완충액:
NaCl 8.0g
KCl 0.2g
NaHCO31.0g
NaHPO4·H20 0.1g
CaCl20.2g
MgCl2·6H20 0.1g
소 혈청 알부민 16g
증류수를 가하여 898㎖로 만든다(pH 7.4)
관류 장치[참조 문헌: Ryoo, H. and Tarver, H.P.S.E.B.M. 128 (1968) 760-772):
장치의 중앙 부재는 기관을 저장하기 위한 제거가능한 플레이트를 갖는 자동온도조절 실린더이다. 배출관은 확장되어 있고, 이의 하위 말단부는 연동 펌프에 부착되어 있다. 관류액은 기관욕내로 되돌려지기 전에, 열 교환기로 작용하는 유리 나선을 통해 통과하는데, 이는 온도를 37℃로 일정하게 유지시킨다. 실린더의 기저에서, 관류액을 1분당 CO2/O2혼합물(5:95%) 70㎖로 폭기시킨다. 거품 형성을 피하기 위해, 0.1% 농도의 제나폴(Genapol)RPF-10 용액을 관류 용액 1㎖당 14㎕로 가한다. 관류된 기관으로 도입되기 직전에 분석용 샘플을 관류액으로부터 제거한다.
처리:
시험 물질을 t=0 및 60분의 시간에, 각각 100 또는 50㎍/㎖의 농도로 관류 용액에 가한다. 120분 동안의 관류 시간 후, 관류 용액 샘플을 분석을 위해 제거한다.
효소 검정:
2시간의 관류 동안, 간에서 형성된 대사물의 억제 활성을 시험관내 프롤릴-4-하이드록실라제 검정으로 측정한다. 효소를 문헌에 기술한 바와 같이 닭의 14일 된 태아로부터 정제한다[참조 문헌: Tuderman, L., Kuutti-Savolainen, E.R and Kivirikko, K.I., Eur.J.Biochem. 52 (1975) 9-16; Kedersha, N.L. and Berg, R.A., Collagen Rel.Res. 1 (1981) 345-353]. 효소 시험은 Kaule 및 Gunzler의 방법에 따라 수행한다[참조 문헌: Kaule, G. und Gunzler, V., Anal.Biochem 184 (1990) 291-297]. 용량-반응 곡선은 비희석된 관류 용액으로부터 출발하는 일련의 희석을 사용하여 수득한다.
결과:
실시예 번호 프롤릴-4-하이드록실라제의 억제, IC50(μM)
비교 물질
실시예 번호 관류 후
19 1 10.5
20 2 16.6
21 3 7.5
22 4 6.4
23 5 21.7
생체내에서 간의 프롤릴-4-하이드록실라제 억제
이 모델은 생체내에서 프롤릴-4-하이드록실라제의 즉각적인 억제를 입증하는데 사용된다. 이를 위해, 시험 물질 또는 상응하는 비히클을 수컷 및 암컷 랫트(건강하거나 유발된 간 섬유증을 가짐)에 투여하고(복강내, 정맥내 또는 경구적으로), 물질을 투여한 후14C-L-프롤린(250μCi/체중 ㎏)을 복강내로 투여한다. 그 다음14C-L-프롤린(250μCi/체중 ㎏)을 다시 복강내로 투여한다. 최종적으로 동물을 펜토바비탈 마취하에서 방혈시키고, 간을 제거한다. 펩신 분해에 의해 간의 콜라겐을 정제하고, 출판된 프로토콜(Ref. 1,2)에 따라 황산암모늄 분획 침전을 수행한다. 정제된 간 콜라겐을 가수분해하고,14C-하이드록시프롤린 및14C-프롤린의 함량을 이온-교환 크로마토그래피를 이용하여 아미노산 분석으로 측정한다. 프롤릴-4-하이드록실라제의 억제는14C-하이드록시프롤린/[14C-하이드록시프롤린+14C-프롤린] 값의 저하로부터 분명해진다. 사용된 참고 물질은 2,2'-디피리딜이다[참조 문헌: Ref.1: Chojkier, M. 1986. Hepatocyte collagen production in vivo in normal rats. J. Clin. Invest. 78: 333-329 and Ref. 2: Ogata I., et al. 1991. Minor contribution of hepatocytes to collagen production in normal and early fibrotic livers. Hepatology 14: 361-367].
세포 배양물중에서의 프롤릴-4-하이드록실라제의 억제:
다음의 세포 유형을 세포 배양물중에서의 프롤릴-4-하이드록실라제 억제제의 시험에 사용한다: 정상적인 사람의 피부 섬유아세포(NHDF) 및 랫트의 간으로부터의 1차 지방 저장 세포(Ref. 1). 이를 위해, 세포를 억제제의 존재하에서 배양한다. 동시에, 이 때 새로이 합성된 콜라겐을 4-3H-L-프롤린 및14C-프롤린에 의해 대사적으로 표지시킨다. 이후에, 콜라겐의 하이드록실화 정도에 대한 시험 물질의 효과를 초지커(Chojkier) 등의 방법에 따라 측정한다(Ref.2). 사용된 참고 물질은 2,2'-디피리딜이다[참조 문헌: 1. Blomhoff, R., Berg T. 1990. Isolation and cultivation of rat liver stellate cells. Methods Enzymol. 190: 59-71 and 2.: Chojkier, M. Peterkofsky, B. Bateman, J. 1980. A new method for determining the extent of proline hydroxylation by measuring changes in the ratio of [4-3H}:[14C] proline in collagenase digest. Anal. Biochem. 108: 385-393].
6주까지 실시예 9의 화합물(물/NaHCO3에 용해된 N-((1-클로로-4-하이드록시이소퀴놀린-3-일)카보닐)글리신, 2×25㎎/㎏, 복강내/1일)을 수컷 랫트(Fischer F344, Sprague Dawley, Wistar)에게 처리하였지만 어떤 간 지방증도 입증할 수 없었다.
화학식 1 및 1a의 화합물은, 적절할 경우 허용되는 약제학적인 담체를 함유하는 약제학적 제제 형태의 약제로서 사용될 수 있다. 화합물은 치료제로 사용될 수 있는데, 예를 들어 장내, 경피적 또는 비경구적 투여에 적합한 약제학적 유기 또는 무기 부형제(예: 물, 아라비아 고무, 젤라틴, 락토오즈, 전분, 스테아르산 마그네슘, 활석, 식물성유, 폴리알킬렌 글리콜, 원유 등)와의 혼합물로서 이들 화합물을 함유하는 약제학적 제제의 형태로서 사용될 수 있다.
상기 목적을 위해, 이는 경구적으로는 1일 0.1 내지 25㎎/㎏, 바람직하게는 1 내지 5.0㎎/㎏이거나, 비경구적으로는 1일 0.01 내지 5㎎/㎏, 바람직하게는 0.01 내지 2.5㎎/㎏, 특히 1일 0.5 내지 1.0㎎/㎏의 용량으로 사용될 수 있다. 심각한 경우에, 또한 용량은 증가될 수 있다. 그러나, 많은 경우에 있어서, 보다 낮은 용량으로도 충분한다. 상기 설명은 체중이 약 75㎏인 성인에 관한 것이다.
하기에 기술될 실시예에서, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 치환된 N-((이소퀴놀린-3-일)카보닐)글리신으로 지정된다. 치환된 이소퀴놀린-3-카복실산 N-(카복시메틸)아미드 (이소퀴놀린-3-카복실산 글리신아미드)로의 지정도 또한 가능하다.
실시예 1
N-((1-클로로-4-하이드록시-7-(2-프로필옥시)이소퀴놀린-3-일)카보닐)글리신
a) 디에틸 4-(2-프로필옥시)프탈레이트
4-하이드록시프탈산 54g을 환류하에 에탄올 1.2ℓ 및 진한 황산 25㎖중에서 4시간 동안 에스테르화한다. 디에틸 에스테르 60g(0.252㏖)을 수득한 후, 이를 N,N-디메틸아세트아미드 250㎖중의 분말형 탄산칼륨 37.3g(0.27mol)과 함께 80℃에서 30분 동안 교반한다. 2-프로필 요오다이드 25.7㎖(0.26㏖)를 40℃에서 적가하고, 혼합물을 100℃에서 90분 동안 교반한다. 이를 냉각시킨 후, 진공 농축시키고, 잔사를 물 속에서 2N 염산을 사용하여 pH를 7로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시킨 후, 오일성 조 생성물 65g을 수득한다.
b) 4-(2-프로필옥시)프탈산
상기의 디에스테르 65g를 20℃에서 3N 에탄올성 KOH 400㎖ 속에 도입하고, 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 교반한다. 침전된 칼륨 염을 흡입 여과시키고, 물에 용해시킨 다음, 용액은 냉각시키면서 진한 수성 염산을 사용하여 pH를 1로 조정하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기 상을 건조시키고 농축시킨 후, 표제 화합물 44g을 수득한다(융점: 116 내지 118℃).
c) 4-((2-프로필옥시)프탈로일)이미노아세트산
상기 디카복실산 44g(0.2㏖)을 다우섬(Dowtherm) 250㎖중의 글리신 16g(0.2㏖)과 함께 온도가 200℃인 욕 속의 개방 플라스크에서 1시간 동안 교반한다. 이를 냉각시킨 후, 혼합물을 석유 에테르 800㎖로 처리하고, 침전된 수지를 포화 중탄산나트륨 용액 400㎖에 용해시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 수성 상은 2N 수성 염산을 사용하여 pH를 1로 조정하고 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 유기 상은 건조시키고 농축시킨다. 생성물 47g을 수득한다(융점: 120 내지 122℃).
d) 1-부틸 4-((2-프로필옥시)프탈로일)이미노아세테이트
상기 생성물 47g을 1-부탄올 600㎖중의 진한 황산 9g과 함께 환류하에 1시간 동안 교반한다. 이를 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 300㎖에 용해시키고, 이 용액을 중탄산나트륨 수용액과 함께 교반하고, 유기 상은 건조시키고 농축시키고, 잔사(54g)는 에틸 아세테이트(n-헵탄(1:5))를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 생성물 42.4g을 수득한다(융점: 83 내지 85℃).
e) 1-부틸 4-하이드록시-7-(2-프로필옥시)-1(2H)-이소퀴놀론-3-카복실레이트(A) 및 1-부틸 4-하이드록시-6-(2-프로필옥시)-1(2H)이소퀴놀론-3-카복실레이트(B)
질소 대기하에 나트륨 3.2g(140m㏖)을 60 내지 80℃에서 교반하면서 1-부탄올 350ml에 용해시킨다. 상기 화합물 22.3g(70m㏖)을 20℃에서 가한 다음, 혼합물을 95℃에서 45분 동안 교반한다. 반응 용액은 무색에서 검정색, 이어서 녹색으로 변한다. 이를 냉각시킨 후, 용액을 2N 염산 300㎖중에서 교반하고, 고체를 흡입 여과시키고, 잔사를 디에틸 에테트 150㎖로 처리한다. 생성물(B) 11.5g을 수득한다(융점: 168 내지 170℃). 생성물 A 1.2g을 모액(mother liquor)으로부터 수득한다.
부탄올 상을 건조시키고 진공 농축시키고, 수득한 잔사를 디에틸 에테르를 사용하여 결정화한다. 생성물 A 5.2g을 수득한다(융점: 118 내지 123℃).
이성체 A 및 B는 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트를 사용한 TLC로 구분한다: A: Rf, 약 0.5; B: Rf, 약 0.35.
f) 1-부틸 1-클로로-4-하이드록시-7-(2-프로필옥시)이소퀴놀린-3-카복실레이트
상기 화합물 12g을 옥시염화인 120㎖ 중에서 30분 동안 가열하여 비등시킨다. 후처리한 후 에틸 아세테이트/헵탄(1:5)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물 7.3g을 수득한다(융점: 60 내지 62℃).
g) 1-클로로-4-하이드록시-7-(2-프로필옥시)이소퀴놀린-3-카복실산
상기 에스테르 3.7g(11m㏖)을 환류 조건하에 2N 수산화나트륨 용액/에탄올(1:1) 150㎖중에서 1시간 동안 가열한다. 혼합물을 진공 농축시키고, 잔사를 산성화하고, 용액이 투명해질 때까지 혼합물을 테트라하이드로푸란으로 처리하고 진공 농축시키고, 침전된 생성물 3.0g을 흡입 여과시킨다(융점: 139 내지 141℃).
h) N-((1-클로로-4-하이드록시-7-(2-프로필옥시)이소퀴놀린-3-일)카보닐)글리신 1-펜틸 에스테르
상기 이소퀴놀린카복실산 4.8g(17m㏖)을 디클로로메탄 600㎖중에서 N-에틸모르폴린(NEM) 8.9㎖, 글리신 1-펜틸 에스테르 토실레이트 6.3g(20m㏖), 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸(HOBT) 2.7g(20m㏖) 및 N-사이클로헥실-N'-(2-모르폴리노에틸)카보디이미드 메틸-p-톨루엔설포네이트(CMC) 8.5g(20m㏖)으로 처리하고, 혼합물을 20℃에서 8일 동안 교반한다.
이어서, 이를 진공 농축시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 중탄산나트륨 수용액으로 추출한다. 에틸 아세테이트 상을 2N 수성 염산에 이어서 물로 진탕시키고, 건조시키고 농축시킨다. 생성물 3.5g을 수득한다(융점: 70 내지 72℃). 이를 석유 에테르로 처리한 후의 융점은 73 내지 75℃이다.
i) 표제 화합물을 다음과 같이 수득한다:
상기 글리신 에스테르 4.6g(11m㏖)을 1.5N 메탄올성 수산화나트륨 용액 100㎖중에서 1시간 동안 교반하면, 15분 후에 농후한 침전물이 형성된다. 이어서, 혼합물을 진공 농축시킨 후, 잔사를 물에 용해시키고, 용액을 디에틸 에테르로 1회 교반하고, 활성 탄소로 청등화(clarifying)하고, 냉각시키면서 수성 염산으로 산성화한다.
무색의 생성물 3.5g을 수득한다(융점: 207 내지 208℃).
실시예 2
N-((1-클로로-4-하이드록시-6-(2-프로필옥시)이소퀴놀린-3-일)카보닐)글리신
a) 1-부틸 1-클로로-4-하이드록시-6-(2-프로필옥시)이소퀴놀린-3-카복실레이트
1f)와 유사하게 실시예 1e)의 화합물 B 2.0g을 옥시염화인과 반응시킨다. 헵탄/에틸 아세테이트(4:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후, 생성물 1.5g을 (석유 에테르로부터) 분리한다(융점: 116 내지 118℃).
b) 1-클로로-4-하이드록시-6-(2-프로필옥시)이소퀴놀린-3-카복실산
상기 에스테르 3.3g을 실시예 1g)와 유사하게 가수분해한다. 생성물 2.8g을 (수성 염산/테트라하이드로푸란으로부터) 수득한다(융점: 186 내지 188℃).
c) N-((1-클로로-4-하이드록시-6-(2-프로필옥시)이소퀴놀린-3-일)카보닐)-글리신 1-펜틸 에스테르
상기 카복실산 2.8g(10m㏖)을 글리신 1-펜틸 에스테르 토실레이트 3.2g(10m㏖), NEM 6㎖(40m㏖), HOBT 1.35g(10m㏖) 및 CMC 42.4g(10m㏖)을 사용하여 실시예 1h)와 유사하게 48시간 동안 반응시킨다. 생성물 1.33g을 (석유 에테르로부터) 수득한다(융점: 75 내지 77℃).
d) 상기 글리신 에스테르 0.45g를 25℃에서 1.5N 메탄올성 수산화나트륨 용액 50㎖중에서 가수분해시킴으로써 표제 화합물을 수득한다. 이를 농축시킨 후, 생성물을 수성 염산으로 처리한 후 결정화한다. 생성물 0.37g을 수득한다(융점: 223 내지 225℃).
하기 실시예 3 내지 8의 화합물을 실시예 1 및 2와 유사하게 수득한다.
실시예 3
N-((1-클로로-4-하이드록시-7-메톡시이소퀴놀린-3-일)카보닐)글리신
a) (석유 에테르로부터) 1-부틸 4-메톡시프탈로일이미노아세테이트를 수득한다(융점 63 내지 64℃).
b) (디에틸 에테르로부터) 1-부틸 4-하이드록시-7-메톡시-1(2H)-이소퀴놀론-3-카복실레이트를 수득한다(융점: 125 내지 127℃, 함량 약 90%).
c) (석유 에테르로부터) 1-부틸 1-클로로-4-하이드록시-7-메톡시이소퀴놀린-3-카복실레이트를 수득한다(융점: 112℃).
d) (수성 염산/테트라하이드로푸란으로부터) 1-클로로-4-하이드록시-7-메톡시이소퀴놀린-3-카복실산을 수득한다(융점: 185℃).
e) (석유 에테르로부터) N-((1-클로로-4-하이드록시-7-메톡시이소퀴놀린-3-일)카보닐)글리신 1-펜틸 에스테르를 수득한다(융점: 93 내지 94℃).
f) 상기 글리신 에스테르를 가수분해시킴으로써 (수성 염산/테트라하이드로푸란으로부터) 표제 화합물을 수득한다(융점: 231℃).
실시예 4
N-((1-클로로-4-하이드록시-6-메톡시이소퀴놀린-3-일)카보닐)글리신
a) (수성 염산/1-부탄올로부터) 1-부틸 4-하이드록시-6-메톡시-1(2H)-이소퀴놀론-3-카복실레이트를 수득한다(융점: 193 내지 195℃).
b) (석유 에테르로부터) 1-부틸 1-클로로-4-하이드록시-6-메톡시이소퀴놀린-3-카복실레이트를 수득한다(융점: 114 내지 116℃).
c) (수성 염산/테트라하이드로푸란으로부터) 1-클로로-4-하이드록시-6-메톡시이소퀴놀린-3-카복실산을 수득한다(융점: 174 내지 176℃).
d) (석유 에테르로부터) N-((1-클로로-4-하이드록시-6-메톡시이소퀴놀린-3-일)카보닐)글리신 1-펜틸 에스테르를 수득한다(융점: 109 내지 111℃).
e) 상기의 글리신 에스테르를 가수분해시킴으로써 (수성 염산/테트라하아드로푸란)으로부터 표제 화합물을 수득한다(융점: 212 내지 214℃).
실시예 5
N-((7-(1-부틸옥시)-1-클로로-4-하이드록시이소퀴놀린-3-일)카보닐)글리신
a) 4-((1-부틸옥시)프탈산.
b) 4-((1-부틸옥시)프탈로일이미노)아세트산.
c) 1-부틸 4-((1-부틸옥시)프탈로일이미노)아세트산.
d) (n-헵탄/에틸 아세테이트(3:2)로부터) 1-부틸 7-(1-부틸옥시)-4-하이드록시-1(2H)-이소퀴놀론-3-카복실레이트를 수득한다(융점: 133 내지 135℃).
e) 1-부틸 7-(1-부틸옥시)-1-클로로-4-하이드록시이소퀴놀린-3-카복실레이트.
f) (수성 염산/테트라하이드로푸란으로부터) 7-(1-부틸옥시)-1-클로로-4-하이드록시이소퀴놀린-3-카복실산을 수득한다(융점: 140 내지 142℃).
g) (석유 에테르로부터) 1-부틸 N-((7-(1-부틸옥시)-1-클로로-4-하이드록시이소퀴놀린-3-일)-카보닐)글리신을 수득한다(융점: 78 내지 80℃).
h) 상기 글리신 에스테르를 가수분해시킴으로써 (에틸 아세테이트로부터) 표제 화합물을 수득한다(융점: 158 내지 160℃).
실시예 6
N-(6-(1-부틸옥시-1-클로로-4-하이드록시이소퀴놀린-3-일)카보닐)글리신
a) (n-헵탄/에틸 아세테이트(1:1)로부터) 1-부틸 6-(1-부틸옥시)-4-하이드록시-1(2H)-이소퀴놀론-3-카복실레이트를 수득한다(융점: 160 내지 162℃).
b) (n-헵탄/에틸 아세테이트(1:1)로부터) 1-부틸 6-(1-부틸옥시)-1-클로로-4-하이드록시이소퀴놀린-3-카복실레이트를 수득한다(융점: 76 내지 78℃).
c) (테트라하이드로푸란/에탄올로부터) 6-(1-부틸옥시)-1-클로로-4-하이드록시이소퀴놀린-3-카복실산을 수득한다(융점: 112 내지 113℃).
d) N-((6-(1-부틸옥시)-1-클로로-4-하이드록시이소퀴놀린-3-일)카보닐)-글리신 벤질 에스테르.
e) (수성 염산/테트라하이드로푸란으로부터) 표제 화합물을 수득한다(융점: 182 내지 184℃).
실시예 7
N-((6-벤질옥시)-1-클로로-4-하이드록시이소퀴놀린-3-일)카보닐)글리신
a) (n-헵탄/에틸 아세테이트(1:1)로부터) 1-부틸 4-벤질옥시프탈로일이미노아세테이트를 수득한다(융점: 59 내지 61℃).
b) (부탄올/에틸 아세테이트로부터) 1-부틸 6-벤질옥시-4-하이드록시-1(2H)-이소퀴놀론-3-카복실레이트을 수득한다(융점: 193 내지 195℃).
c) 1-부틸 6-벤질옥시-1-클로로-4-하이드록시이소퀴놀린-3-카복실레이트
d) (수성 염산/테트라하이드로푸란으로부터) 6-벤질옥시-1-클로로-4-하이드록시이소퀴놀린-3-카복실산을 수득한다(융점: 203 내지 205℃).
e) (디이소프로필 에테르로부터) N-((6-벤질옥시-1-클로로-4-하이드록시이소퀴놀린-3-일)카보닐)글리신 에틸 에스테르를 수득한다(융점: 124 내지 127℃).
f) (디에틸 에테르로부터) 표제 화합물을 수득한다(융점: 210 내지 211℃).
실시예 8
N-((7-벤질옥시-1-클로로-4-하이드록시이소퀴놀린-3-일)카보닐)글리신
a) 1-부틸 7-벤질옥시-4-하이드록시-1(2H)-이소퀴놀론-3-카복실레이트.
b) (석유 에테르로부터) 1-부틸 7-벤질옥시-1-클로로-4-하이드록시이소퀴놀린-3-카복실레이트를 수득한다(융점: 115 내지 117℃).
c) (수성 염산/테트라하이드로푸란으로부터) 7-벤질옥시-1-클로로-4-하이드록시이소퀴놀린-3-카복실산을 수득한다(융점: 166 내지 168℃).
d) (디이소프로필 에테르로부터) N-((7-벤질옥시-1-클로로-4-하이드록시이소퀴놀린-3-일)카보닐)글리신 1-펜틸 에스테르를 수득한다(융점: 121 내지 123℃).
e) (수성 염산/테트라하이드로푸란으로부터) 표제 화합물을 수득한다(융점: 194 내지 196℃).
실시예 9
N-((1-클로로-4-하이드록시이소퀴놀린-3-일)카보닐)글리신
a) 메틸 1-클로로-4-하이드록시이소퀴놀린-3-카복실레이트
메틸 4-하이드록시-1(2H)-이소퀴놀론-3-카복실레이트(M. Suzuki, Synthesis (1978, 461)에 따라 제조) 2.84g(13m㏖)를 옥시염화인산 25㎖중에서 70℃에서 3시간 동안 교반한다. 이를 냉각시킨 후, 혼합물을 냉수 500㎖에 가하고, 다음날 아침에 침전물을 흡입 여과시키고, IR 램프하에 70℃에서 건조시킨다. 생성물 2.96g을 수득한다(융점: 168℃).
b) 1-클로로-4-하이드록시이소퀴놀린-3-카복실산
상기 에스테르 41.0g(0.17m㏖)을 에탄올 500㎖ 및 2N 수산화나트륨 수용액 500㎖중에서 90℃에서 5시간 동안 교반한다. 수성 염산을 사용하여 pH 2로 산성화시킨 후, 생성물 38.9g을 수득한다(융점: 192℃, 분해됨).
c) N-((1-클로로-4-하이드록시이소퀴놀린-3-일)카보닐)글리신 메틸 에스테르
상기 카복실산 1.12g(5.0m㏖) 및 글리신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 0.63g(5.0m㏖)을 무수 디클로로메탄 중의 트리에틸아민 0.7㎖, (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루로오로포스페이트(PyBOP) 2.60g 및 에틸디이소프로필아민 1.7㎖로 처리하고, 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반한다. 용해되지 않은 물질을 여과 제거한 후, 이를 물로 3회 세척하고, 유기 상은 건조시키고 농축시키고, 잔사는 실라카 겔 상에서 디클로로메탄을 사용하여 정제한다. 생성물 0.72g을 수득한다(융점: 129℃).
d) 테트라하이드로푸란 100㎖에 용해된 상기 에스테르 14.1g(48.1m㏖)을 1N 수산화나트륨 용액 100㎖와 함께 20℃에서 2시간 동안 교반하여 표제 화합물을 수득한다. 그 다음, 혼합물을 진공 농축시키고 물로 희석시키고 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 수성 상은 진한 염산을 사용하여 pH를 3으로 조정하고, 침전된 생성물을 흡입 여과하고 건조시킨다. 생성물 12.38g을 수득한다(융점: 213℃, 분해됨).
실시예 10
N-((1,6,7-트리클로로-4-하이드록시이소퀴놀린-3-일)카보닐)글리신
문헌[참조 문헌: M. Suzuki et al., Synthesis 1978, 461 또는 K. Nunami, M. Suzuki, Chem. Pharm. Bull. 27, 1373(1979)]에 기술된 바와 유사하게 수득한다.
a) (메탄올로부터) 메틸 6,7-디클로로-4-하이드록시-1(2H)-이소퀴놀론-3-카복실레이트를 수득한다(융점: 295℃, 분해됨).
b) (물로부터) 메틸 1,6,7-트리클로로-4-하이드록시이소퀴놀린-3-카복실레이트를 수득한다(융점: 246 내지 248℃).
c) (수성 염산/테트라하이드로푸란으로부터) 1,6,7-트리클로로-4-하이드록시이소퀴놀린-3-카복실레이트를 수득한다(융점:200℃, 분해됨).
d) (디이소프로필 에테르로부터) 1-부틸 N-((1,6,7-트리클로로-4-하이드록시이소퀴놀린-3-일)카보닐)글리신을 수득한다(융점: 156 내지 158℃).
e) (수성 염산으로부터) 표제 화합물을 수득한다(융점: 265℃, 분해됨).
실시예 11
N-((8-클로로-4-하이드록시이소퀴놀린-3-일)카보닐)글리신
a) (수성 염산으로부터) 8-클로로-4-하이드록시이소퀴놀린-3-카복실산을 수득한다(융점: 209℃).
b) (에틸 아세테이트/n-헵탄(1:1)으로부터) N-((8-클로로-4-하이드록시이소퀴놀린-3-일)카보닐)글리신 메틸 에스테르를 수득한다(융점: 103℃).
c) (물로부터) 표제 화합물을 수득한다(융점: 232℃).
실시예 12
N-((4-하이드록시-8-메톡시이소퀴놀린-3-일)카보닐)글리신
a) (수성 염산으로부터) 4-하이드록시-8-메톡시이소퀴놀린-3-카복실산을 수득한다(융점: 217℃).
b) (물로부터) 표제 화합물을 수득한다(융점: 168℃).
실시예 13
N-((7-(1-부틸옥시)-4-하이드록시이소퀴놀린-3-일)카보닐)글리신
a) 1-부틸 7-(1-부틸옥시)-4-하이드록시이소퀴놀린-3-일)카복실레이트
실시예 5e)로부터의 화합물을 먼저 Pd 및 수소를 사용하여 테트라하이드로푸란중에서 수소화시킨다. Pd/C를 사용하여 5% 포름산을 가한 메탄올중에서 반응을 완료하여 오일성 조 생성물을 수득한다.
b) (수성 염산/테트라하이드로푸란으로부터) 7-(1-부틸옥시)-4-하이드록시이소퀴놀린-3-카복실산을 수득한다(융점: 180℃, 분해됨).
c) 1-부틸 N-((7-(1-부틸옥시)-4-하이드록시이소퀴놀린-3-일)카보닐)글리신을 오일성 조 생성물로 수득한다.
d) (수성 염산으로부터) 표제 화합물을 수득한다(융점: 151 내지 153℃).
실시예 14
N-((6-(1-부틸옥시)-4-하이드록시이소퀴놀린-3-일)카보닐)글리신
a) 1-부틸 6-(1-부틸옥시)-4-하이드록시이소퀴놀린-3-카복실레이트를 실시예 6b)의 화합물을 수소화시켜 수득한다: 오일성 조 생성물.
b) (수성 염산/테트라하이드로푸란으로부터) 6-(1-부틸옥시)-4-하이드록시이소퀴놀린-3-카복실산을 수득한다(융점: 185 내지 187℃).
c) (N-헵탄/에틸 아세테이트(1:1)로부터) N-((6-(1-부틸옥시)-4-하이드록시이소퀴놀린-3-일)카보닐)글리신 벤질 에스테르를 수득한다(융점: 98 내지 100℃).
d) (석유 에테르로부터) 상기 벤질 에스테르를 수소화시켜 표제 화합물을 수득한다(융점: 199 내지 200℃).
실시예 15
N-((4-하이드록시-7-(2-프로필옥시)이소퀴놀린-3-일)카보닐)글리신
실시예 16 내지 18의 화합물을 실시예 1의 화합물과 유사하게 수득할 수 있다.
실시예 16
N-((4-하이드록시-7-(3-펜틸옥시)이소퀴놀린-3-일)카보닐)글리신
실시예 17
N-((4-하이드록시-7-트리플루오로메톡시이소퀴놀린-3-일)카보닐)글리신
실시예 18
N-((7-디플루오로메톡시-4-하이드록시이소퀴놀린-3-일)카보닐)글리신
실시예 19
1-클로로-4-하이드록시-7-(2-프로필옥시)이소퀴놀린-3-카복실산 N-(2-하이드록시에틸)아미드
실시예 1f의 화합물 0.3g을 2-아미노에탄올 5㎖중에서 85℃에서 1시간 동안 교반하고, 혼합물을 물 30㎖로 처리한 후 반 농축된 수성 염산을 사용하여 냉각시키면서 pH를 1로 조정하고, 에틸 아세트로 2회 추출하고, 추출물을 건조시키고 농축시키고, 잔사를 소량의 디이소프로필 에테르/석유 에테르(1:1)를 사용하여 결정화한다. 표제 화합물 0.21g을 수득한다(융점: 102 내지 104℃).
실시예 20
1-클로로-4-하이드록시-6-(2-프로필옥시)이소퀴놀린-3-카복실산 N-(2-하이드록시에틸)아미드
실시예 2a)의 화합물 및 2-아미노에탄올을 출발 물질로 사용하여 실시예 19와 유사하게 (석유 에테르로부터) 표제 화합물을 제조한다(융점: 155 내지 156℃).
실시예 21
1-클로로-4-하이드록시-7-메톡시이소퀴놀린-3-카복실산 N-(2-하이드록시에틸)아미드
실시예 3c)의 화합물 및 2-아미노에탄올을 출발 물질로 사용하여 실시예 19와 유사하게 (디이소프로필 에테르로부터) 표제 화합물을 제조한다(융점: 165 내지 167℃).
실시예 22
1-클로로-4-하이드록시-6-메톡시이소퀴놀린-3-카복실산 N-(2-하이드록시에틸)아미드
실시예 4a)의 화합물 및 2-아미노에탄올을 출발 물질로 사용하여 실시예 19와 유사하게 (디이소프로필 에테르로부터) 표제 화합물을 제조한다(융점: 117 내지 119℃).
실시예 23
7-(1-부틸옥시)-1-클로로-4-하이드록시이소퀴놀린-3-카복실산 N-(2-하이드록시에틸)아미드
실시예 5e)의 화합물 및 2-아미노에탄올을 출발 물질로 사용하여 실시예 19와 유사하게 (디이소프로필 에테르로부터) 표제 화합물을 제조한다(융점: 118 내지 120℃).
본 발명의 신규한 이소퀴놀린-3-카복스아미드는 지방증을 일으키지 않는 강력한 프롤릴-4-하이드록실라제 억제제로서 콜라겐의 부착이 임상상에 결정적으로 기여하는 장애를 치료하는데 유용하다.

Claims (28)

  1. 화학식 1의 화합물 및 이의 생리학적 활성 염.
    화학식 1
    상기식에서
    R1은 수소 또는 염소이고,
    R2는 수소, (C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알콕시, 염소, 트리플루오로메틸, 하이드록실 또는 비치환되거나 (C1-C5)-알킬 및 (C1-C5)-알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 벤질옥시이거나, 화학식 O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg(여기서, x는 0 또는 1이고, f는 1 내지 5이며, g는 1 내지 (2f+1)이다)의 플루오로알콕시이고,
    R3은 수소, (C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알콕시, 불소, 염소, 시아노, 트리플루오로메틸, 하이드록실 또는 비치환되거나 (C1-C5)-알킬 및 (C1-C5)-알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 벤질옥시이거나, 화학식 O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg(여기서, x, f 및 g는 상기 정의한 바와 같다)의 플루오로알콕시이며,
    R4및 R5는 수소, (C1-C5)-알킬, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 (C1-C5)-알콕시이거나, 화학식 O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg(여기서, x, f 및 g는 상기 정의한 바와 같다)의 플루오로알콕시이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 수소 또는 염소이고,
    R2가 수소, (C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알콕시, 염소, 트리플루오로메틸, 하이드록실 또는 벤질옥시이거나, 화학식 O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg(여기서, x, f 및 g는 제1항에서 정의한 바와 같다)의 플루오로알콕시이고,
    R3이 수소, (C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알콕시, 불소, 염소, 시아노, 트리플루오로메틸, 하이드록실 또는 벤질옥시이거나, 화학식 O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg(여기서, x, f 및 g는 제1항에서 정의한 바와 같다)의 플루오로알콕시이고,
    R4가 수소, (C1-C8)-알콕시, 불소, 염소, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 화학식 O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg(여기서, x, f 및 g는 제1항에서 정의한 바와 같다)의 플루오로알콕시이며,
    R5가 수소인 화학식 1의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 수소 또는 염소이고,
    R2가 수소, (C1-C5)-알콕시, 염소, 벤질옥시 또는, x가 0이고 f가 1인 플루오로알콕시이고,
    R3이 수소, (C1-C5)-알콕시, 염소 또는 벤질옥시이고,
    R4가 수소, 염소 또는 메톡시이며,
    R5가 수소인 화학식 1의 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 수소 또는 염소이고,
    R2가 수소, (C1-C8)-알콕시, 염소, 하이드록실 또는 벤질옥시이고,
    R3이 수소, (C1-C8)-알콕시, 불소, 염소, 하이드록실 또는 벤질옥시이고,
    R4가 수소 또는 염소이며,
    R5가 수소인 화학식 1의 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 수소 또는 염소이고,
    R2가 (C1-C8)-알콕시, 염소 또는 벤질옥시이며,
    R3, R4및 R5가 수소인 화학식 1의 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 수소 또는 염소이고,
    R2가 수소 또는 염소이고,
    R3이 (C1-C8)-알콕시, 염소 또는 벤질옥시이며,
    R4및 R5가 수소인 화학식 1의 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 수소 또는 염소이고,
    R2및 R3이 수소 또는 염소이고,
    R4가 (C1-C6)-알콕시, 염소 또는 벤질옥시이며,
    R5가 수소인 화학식 1의 화합물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 수소 또는 염소이고,
    R2가 (C1-C6)-알콕시 또는 벤질옥시이며,
    R3, R4및 R5가 수소인 화학식 1의 화합물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 수소 또는 염소이고,
    R2가 수소이고,
    R3이 (C1-C6)-알콕시 또는 벤질옥시이며,
    R4및 R5가 수소인 화학식 1의 화합물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 수소 또는 염소이고,
    R2가 (C1-C6)-알콕시이며,
    R3, R4및 R5가 수소인 화학식 1의 화합물.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 수소 또는 염소이고,
    R2가 수소이고,
    R3이 (C1-C6)-알콕시이며,
    R4및 R5가 수소인 화학식 1의 화합물.
  12. N-((1-클로로-4-하이드록시이소퀴놀린-3-일)카보닐)글리신,
    N-((8-클로로-4-하이드록시이소퀴놀린-3-일)카보닐)글리신,
    N-((1-클로로-4-하이드록시-7-(2-프로필옥시)이소퀴놀린-3-일)카보닐)글리신 또는 N-((4-하이드록시-7-(2-프로필옥시)이소퀴놀린-3-일)카보닐)글리신.
  13. 화학식 1a의 화합물 및 이의 생리학적 활성 염.
    화학식 1a
    상기식에서,
    R1은 수소 또는 염소이고,
    R2는 수소, (C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알콕시, 염소, 트리플루오로메틸, 하이드록실 또는 비치환되거나 (C1-C5)-알킬 및 (C1-C5)-알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 벤질옥시이거나, 화학식 O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg(여기서, x, f 및 g는 제1항에서 정의한 바와 같다)의 플루오로알콕시이고,
    R3은 수소, (C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알콕시, 불소, 염소, 시아노, 트리플루오로메틸, 하이드록실 또는 비치환되거나 (C1-C5)-알킬 및 (C1-C5)-알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 벤질옥시이거나, 화학식 O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg(여기서, x, f 및 g는 제1항에서 정의한 바와 같다)의 플루오로알콕시이며,
    R4및 R5는 수소, (C1-C5)-알킬, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 (C1-C5)-알콕시이거나, 화학식 O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg(여기서, x, f 및 g는 제1항에서 정의한 바와 같다)의 플루오로알콕시이다.
  14. 제13항에 있어서,
    R1이 염소이고,
    R2및 R3이 수소 또는 (C1-C4)-알콕시이며,
    R4및 R5가 수소인 화학식 1a의 화합물.
  15. 제13항에 있어서,
    R1이 수소 또는 염소이고,
    R2가 (C1-C6)-알콕시이며,
    R3, R4및 R5가 수소인 화학식 1a의 화합물.
  16. 제13항에 있어서,
    R1이 수소 또는 염소이고,
    R2가 수소이고,
    R3이 (C1-C6)-알콕시이며,
    R4및 R5가 수소인 화학식 1a의 화합물.
  17. 1-클로로-4-하이드록시-7-(2-프로필옥시)이소퀴놀린-3-카복실산 N-(2-하이드록시에틸)아미드.
  18. 화합물 Ⅱ의 퀴놀린-2-카복실산을 화합물 Ⅲ의 아미노 에스테르와 반응시켜 화합물 Ⅳ의 아미드 에스테르를 수득하는 단계(1a) 및
    화합물 Ⅳ의 에스테르로부터 화학식 1의 화합물을 방출시키는 단계(1b)를 포함하는, 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에서 청구한 화학식 1의 화합물의 제조방법.
    반응식 1
    상기 반응식에서,
    R1, R2, R3, R4및 R5는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R은 H, (C1-C8)알킬 및 벤질이다.
  19. 화학식 2a의 화합물을 2-아미노에탄올과 반응시키는 단계를 포함하는, 제13항 내지 제17항 중의 어느 한 항에서 청구한 화학식 1a의 화합물의 제조방법.
    상기식에서,
    R2, R3, R4및 R5는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R은 H, (C1-C8)알킬 및 벤질이다.
  20. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 콜라겐 생합성을 억제하는데 사용하기 위한 화합물.
  21. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 프롤릴-4-하이드록실라제를 억제하는데 사용하기 위한 화합물.
  22. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 섬유 억제제(fibrosuppressant)로 사용하기 위한 화합물.
  23. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 섬유성 장애에 대한 약제를 제조하기 위한 화합물.
  24. 제13항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 간의 섬유성 장애에 대한 약제를 제조하기 위한 화합물.
  25. 제13항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 간에서 콜라겐 생합성을 억제하는데 사용하기 위한 화합물.
  26. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 간, 신장, 폐 및 피부의 섬유성 장애에 대한 약제를 제조하기 위한 화합물.
  27. 제13항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 간의 섬유성 장애에 대한 약제를 제조하기 위한 화합물.
  28. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 포함하는 약제.
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Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001092258A1 (en) * 2000-05-30 2001-12-06 Neurogen Corporation Imidazoloisoquinolines
US6762318B2 (en) * 2001-12-03 2004-07-13 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists
EP2295060B1 (en) 2001-12-06 2018-10-31 Fibrogen, Inc. Treatment or prevention of ischemic or hypoxic conditions
US8318703B2 (en) 2001-12-06 2012-11-27 Fibrogen, Inc. Methods for improving kidney function
EP3520784A1 (en) 2001-12-06 2019-08-07 Fibrogen, Inc. Hif prolyl hydroxylase inhibitor for treatment of anemia
US8124582B2 (en) 2002-12-06 2012-02-28 Fibrogen, Inc. Treatment of diabetes
US7618940B2 (en) * 2002-12-06 2009-11-17 Fibrogen, Inc. Fat regulation
EP2357175A1 (en) * 2003-06-06 2011-08-17 Fibrogen, Inc. isoquinoline derivatives AND THEIR USE IN INCREASING ENDOGENEOUS ERYTHROPOIETIN
US8614204B2 (en) * 2003-06-06 2013-12-24 Fibrogen, Inc. Enhanced erythropoiesis and iron metabolism
US20060251638A1 (en) * 2003-06-06 2006-11-09 Volkmar Guenzler-Pukall Cytoprotection through the use of hif hydroxylase inhibitors
CN101849943A (zh) * 2005-06-06 2010-10-06 菲布罗根公司 使用HIFα稳定剂的改进的贫血治疗
BRPI0611670A2 (pt) 2005-06-15 2016-11-16 Fibrogen Inc método para o tratamento ou prevenção de câncer em um indivíduo
CA2634168C (en) * 2005-12-09 2013-04-23 Amgen Inc. Quinolone based compounds exhibiting prolyl hydroxylase inhibitory activity, and compositions, and uses thereof
JP5161793B2 (ja) 2006-01-27 2013-03-13 フィブロジェン， インコーポレイテッド 低酸素症誘導因子（ｈｉｆ）を安定化するシアノイソキノリン化合物
US7745461B1 (en) 2006-02-27 2010-06-29 Alcon Research, Ltd. Method of treating dry eye disorders
US7625927B2 (en) 2006-02-27 2009-12-01 Alcon Research, Ltd. Method of treating glaucoma
WO2007114608A1 (en) * 2006-03-30 2007-10-11 Lg Electronics Inc. A method and apparatus for decoding/encoding a video signal
AU2007234408B2 (en) 2006-04-04 2011-05-19 Fibrogen, Inc. Pyrrolo- and thiazolo-pyridine compounds as HIF modulators
CA2659682C (en) 2006-06-26 2010-12-21 The Procter & Gamble Company Prolyl hydroxylase inhibitors and methods of use
AU2007334321B2 (en) 2006-12-18 2012-03-08 Amgen Inc. Azaquinolone based compounds exhibiting prolyl hydroxylase inhibitory activity, compositions, and uses thereof
WO2008076427A2 (en) 2006-12-18 2008-06-26 Amgen Inc. Naphthalenone compounds exhibiting prolyl hydroxylase inhibitory activity, compositions, and uses thereof
EP2142509B1 (en) 2007-04-18 2013-12-04 Amgen, Inc Quinolones and azaquinolones that inhibit prolyl hydroxylase
CA2683738C (en) 2007-04-18 2012-03-20 Amgen Inc. Indanone derivatives that inhibit prolyl hydroxylase
WO2008137060A1 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Amgen Inc. Thienopyridine and thiazolopyridine derivatives that inhibit prolyl hydroxylase activity
US8097620B2 (en) 2007-05-04 2012-01-17 Amgen Inc. Diazaquinolones that inhibit prolyl hydroxylase activity
US8962530B2 (en) * 2007-06-27 2015-02-24 Regents Of The University Of Colorado Inflammatory bowel disease therapies
CN101497584B (zh) * 2008-01-29 2010-12-22 首都医科大学 异喹啉-3-甲酰氨基酸苄酯及其制备和应用
WO2009134750A1 (en) 2008-04-28 2009-11-05 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazoles as prolyl hydroxylase inhibitors
NZ592741A (en) 2008-11-14 2013-03-28 Fibrogen Inc Thiochromene derivatives as hif hydroxylase inhibitors
RU2538963C2 (ru) * 2009-07-17 2015-01-10 Джапан Тобакко Инк. Триазолопиридиновое соединение и его действие в качестве ингибитора пролилгидроксилазы и индуктора выработки эритропоэтина
NO2686520T3 (ko) 2011-06-06 2018-03-17
KR102029951B1 (ko) * 2011-07-22 2019-11-08 베이징 베타 파머수티컬 컴퍼니 리미티드 프로릴 히드록실라제 억제제로서 화합물의 다형체형, 및 이의 용도
ES2574262T3 (es) 2011-10-25 2016-06-16 Janssen Pharmaceutica, N.V. Formulaciones de sal de meglumina de ácido 1-(5,6-dicloro-1h-benzo[d]imidazol-2-il)-1h-pirazol-4-carboxílico
WO2013134660A1 (en) 2012-03-09 2013-09-12 Fibrogen, Inc. 4 -hydroxy- isoquinoline compounds as hif hydroxylase inhibitors
PT2872487T (pt) 2012-07-16 2017-05-15 Fibrogen Inc Processo para a preparação de compostos isoquinolina
US8883823B2 (en) 2012-07-16 2014-11-11 Fibrogen, Inc. Crystalline forms of a prolyl hydroxylase inhibitor
HUE057925T2 (hu) 2012-07-16 2022-06-28 Fibrogen Inc Prolil hidroxiláz inhibitor kristályos alakjai
US9822135B2 (en) 2012-10-30 2017-11-21 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. STAT3 dimerization inhibitors
WO2014116849A1 (en) 2013-01-24 2014-07-31 Fibrogen, Inc. Crystalline forms of {[1-cyano-5-(4-chlorophenoxy)-4-hydroxy-isoquinoline-3-carbonyl]-amino}-acetic acid
CA2914049C (en) 2013-06-06 2021-10-12 Fibrogen, Inc. Pharmaceutical formulations of a hif hydroxylase inhibitor
CN105451739A (zh) 2013-06-13 2016-03-30 阿克比治疗有限公司 用于治疗贫血症的组合物和方法
MY180626A (en) 2013-11-15 2020-12-03 Akebia Therapeutics Inc Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino}acetic acid, compositions, and uses thereof
CA2949078C (en) 2014-05-15 2022-09-20 Insmed Incorporated Methods for treating pulmonary non-tuberculous mycobacterial infections
EP3247355A4 (en) 2015-01-23 2018-06-13 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of 2-(5-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypicolinamido)acetic acid, compositions, and uses thereof
MA41863A (fr) 2015-04-01 2021-06-02 Akebia Therapeutics Inc Compositions et procédés permettant de traiter une anémie
US20180243271A1 (en) * 2015-05-28 2018-08-30 Japan Tobacco Inc. Method for Treating or Preventing Diabetic Nephropathy
EP3319976B1 (en) * 2015-07-09 2021-09-01 Insmed Incorporated Compositions and methods for treating lung diseases and lung injury
AR108326A1 (es) 2016-04-27 2018-08-08 Samumed Llc Isoquinolin-3-il carboxamidas y preparación y uso de las mismas
AR108325A1 (es) * 2016-04-27 2018-08-08 Samumed Llc Isoquinolin-3-il carboxamidas y preparación y uso de las mismas
CA3088150A1 (en) * 2018-01-09 2019-07-18 Cornell University Prevention and treatment of organ fibrosis
EP3773505A4 (en) 2018-03-30 2021-12-22 Insmed Incorporated PROCESS FOR THE CONTINUOUS MANUFACTURING OF LIPOSOMAL MEDICINAL PRODUCTS
WO2019217550A1 (en) 2018-05-09 2019-11-14 Akebia Therapeutics, Inc. Process for preparing 2-[[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino]acetic acid
EP3829623A4 (en) * 2018-08-03 2022-10-19 Cornell University METHODS OF REDUCING ABNORMAL SCAR FORMATION
TW202120490A (zh) 2019-07-30 2021-06-01 德商拜耳動物保健有限公司 新穎異喹啉衍生物
US11524939B2 (en) 2019-11-13 2022-12-13 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino} acetic acid
CN112979541B (zh) * 2019-12-17 2022-11-11 浙江大学 一种基于n-(3-羟基吡啶-2-羰基)甘氨酸的抗肿瘤药物增敏剂及其应用
CN116120340B (zh) * 2021-11-15 2023-10-31 艾立康药业股份有限公司 一种吡啶并噁嗪类化合物及其制备方法、组合物和用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4015255A1 (de) * 1990-05-12 1991-11-14 Hoechst Ag Oxalyl-aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung als arzneimittel zur inhibierung der prolyl-hydroxylase
EP0548883A1 (de) * 1991-12-24 1993-06-30 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
TW352384B (en) * 1992-03-24 1999-02-11 Hoechst Ag Sulfonamido- or sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxamides, process for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE4233124A1 (de) * 1992-10-02 1994-04-07 Hoechst Ag Acylsulfonamido- und Sulfonamidopyridin-2-carbonsäureester sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DK0650961T3 (da) * 1993-11-02 1997-09-15 Hoechst Ag Substituerede heterocykliske carboxylsyreamider, deres fremstilling og deres anvendelse som lægemidler.
DE59401923D1 (de) * 1993-11-02 1997-04-10 Hoechst Ag Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
TW406076B (en) * 1993-12-30 2000-09-21 Hoechst Ag Substituted heterocyclic carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals
SE9400810D0 (sv) * 1994-03-10 1994-03-10 Pharmacia Ab New use of Quinoline-3-carboxamide compounds
IL135495A (en) * 1995-09-28 2002-12-01 Hoechst Ag Intermediate compounds for the preparation of quinoline-converted amines - 2 - carboxylic acid

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