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KR19990014804A - 이고리형 방향족 화합물 - Google Patents

이고리형 방향족 화합물 Download PDF

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KR19990014804A
KR19990014804A KR1019970708148A KR19970708148A KR19990014804A KR 19990014804 A KR19990014804 A KR 19990014804A KR 1019970708148 A KR1019970708148 A KR 1019970708148A KR 19970708148 A KR19970708148 A KR 19970708148A KR 19990014804 A KR19990014804 A KR 19990014804A
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pentamethyl
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베르나르동쟝-미셸
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빌로 쟝 빠스깔
쌍트르엥떼르나씨오날드르세르슈데르마또로지끄갈데르마
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 Ⅰ 을 갖는 신규의 이고리형 방향족 화합물, 또한 의약 또는 수의학 (특히, 피부, 류마티스, 호흡, 심장 및 안과학 질병) 에 사용하기 위한 약학적 조성물, 또는 대안적으로, 미용 조성물에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다 :
[화학식 I]

Description

이고리형 방향족 화합물
본 발명은 신규의 및 유용한 산업 제품으로서의 이고리형 방향족 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 의학 또는 수의학에 사용하기 위한 약학적 조성물, 또는 대안적으로, 미용 조성물내에서의 상기 신규 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 세포 분화 및 세포 증식 분야에서 현저한 활성을 나타내며, 더욱 특히 양성 또는 악성들인 각화 장애와 결부된 피부병, 염증성 및/또는 면역 과민성 성분에 의한 피부 (또는 기타) 병, 및 피부 또는 표피 증식의 국소 및 전신 치료에 이용된다. 상기 화합물은 또한 피부의 광-유도성 및 가령에 따른 노화를 억제하고, 반흔화 장애를 치료하는, 결합 조직의 변성 장애의 치료에 사용될 수 있다. 이것은 또한 안과학 분야, 특히 각막 이상의 치료에 이용된다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 신체 및 모발 위생을 위한 미용 조성물에도 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 하기 화학식 Ⅰ 로 나타낼 수 있다 :
상기 식에서,
- R1은 (i) -CH3라디칼, (ⅱ) 라디칼 -CH2OR5, (ⅲ) 라디칼 -COR6을 나타내고 (R5및 R6은 하기 의미를 갖는다),
- Ar 은 하기 화학식 (a) 내지 (e) 의 라디칼로부터 선택되는 라디칼을 나타내며 :
(R5및 R7은 하기 의미를 갖는다),
- X 는 하기 화학식의 라디칼을 나타내고 :
(R8및 R9는 하기 의미를 갖는다),
- R2및 R3은 동일하거나 상이할 수 있으며, (ⅰ) 수소 원자, (ⅱ) 페닐 라디칼에 결합된 탄소가 2 개 이상의 탄소 원자로 치환되는, 3 개 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼, (ⅲ) 라디칼 -OR5, (ⅳ) 라디칼 -SR5를 나타내고 (R5는 하기 의미를 갖는다), R2및 R3은 인접한 방향족 고리와 함께, 메틸기로 임의 치환되거나 및/또는 산소나 황 원자에 의해 임의 간섭된 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있으며, R2및 R3은 상기 언급한 의미 (ⅰ), (ⅲ) 및 (ⅳ) 를 동시에 가질 수 없고,
- R4및 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C20을 갖는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼 또는 라디칼 -OR5를 나타내고,
- R5는 수소 원자, 저급 알킬 라디칼 또는 라디칼 -COR10을 나타내며 (R10은 하기 의미를 갖는다),
- R6은 (a) 수소 원자, (b) 저급 알킬 라디칼, (c) 화학식의 라디칼 (R' 및 R" 는 하기 의미를 갖는다), (d) 라디칼 -OR11(R11은 하기 의미를 갖는다) 을 나타내고,
- R8및 R9는 동일 또는 상이할 수 있으며, 수소 원자 또는 저급 알킬 라디칼을 나타내고,
- R10은 저급 알킬 라디칼을 나타내며,
- R11은 수소 원자, C1-C20을 갖는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 알케닐 라디칼, 모노- 또는 폴리히드록시알킬 라디칼, 임의 치환된 아릴 또는 아르알킬 라디칼, 당 잔기 또는 아미노산 또는 펩티드 잔기를 나타내고,
- R' 및 R" 는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자, 저급 알킬 라디칼, 모노- 또는 폴리히드록시알킬 라디칼, 임의 치환된 아릴 라디칼 또는 아미노산 또는 당 잔기, 또는 선택적으로는, 함께 헤테로사이클을 형성한다.
R1이 카르복실산 작용기를 나타낼 때, 본 발명은 또한 화학식 Ⅰ 의 화합물의 염 및 상기 화학식 Ⅰ 의 화합물의 기하학 및 광학 이성질체에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물이 염의 형태일 때, 이들은 바람직하게는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 또는 선택적으로는, 아연 또는 유기 아민의 염이다.
본 발명에 따르면, 저급 알킬 라디칼은 C1-C12, 바람직하게는 C1-C9라디칼, 유리하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 노닐, 데실 및 도데실 라디칼을 의미한다.
C1-C20을 갖는 선형 알킬 라디칼은 특히 메틸, 에틸, 프로필, 펜틸, 헥실, 옥틸, 데실, 도데실, 헥사데실 및 옥타데실 라디칼을 의미한다.
C1-C20을 갖는 분지형 알킬 라디칼은 특히 2-에틸헥실, 2-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸헥실 및 3-메틸헵틸 라디칼을 의미한다.
페닐 라디칼에 결합된 탄소가 2 개 이상의 탄소 원자로 치환되는, 3 개 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼중에서는, t-부틸, 이소프로필, 1,1-디메틸헥실 및 1,1-디메틸데실 라디칼이 언급될 수 있다. 이들 라디칼은 바람직하게는 20 개 이하, 더욱 바람직하게는 12 개 이하의 탄소 원자를 가진다. 유리하게는, 상기 라디칼 (ii) 는 t-부틸 라디칼이다.
모노히드록시알킬 라디칼중에서는, C2또는 C3을 갖는 라디칼, 특히 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필 또는 3-히드록시프로필 라디칼이 바람직하다.
폴리히드록시알킬 라디칼중에서는, 2,3-디히드록시프로필, 2,3,4-트리히드록시부틸 또는 2,3,4,5-테트라히드록시펜틸 라디칼 또는 펜타에리트리톨 잔기와 같은, C3-C6및 2 내지 5 개의 히드록실기를 갖는 라디칼이 바람직하다.
아릴 라디칼중에서는, 하나 이상의 할로겐 원자, 히드록실 또는 니트로 작용기로 임의 치환된 페닐 라디칼이 바람직하다.
아르알킬 라디칼중에서는, 하나 이상의 할로겐 원자, 히드록실 또는 니트로 작용기로 임의 치환된 벤질 또는 페네틸 라디칼이 바람직하다.
알케닐 라디칼중에서는, C2-C5를 가지며, 하나 이상의 에틸렌성 불포화기를 갖는 라디칼, 더욱 특히 알릴 라디칼이 바람직하다.
당 잔기는 특히 글루코오스, 갈락토오스 또는 만노오스, 또는 선택적으로, 글루쿠론산으로부터 유도된 잔기를 의미한다.
아미노산 잔기는 특히 라이신, 글리신 또는 아스파르트산으로부터 유도된 잔기를 의미하며, 펩티드 잔기는 더욱 특히 아미노산의 조합으로부터 유래한 디펩티드 또는 트리펩티드 잔기를 의미한다.
마지막으로, 헤테로사이클은 바람직하게는 4 위치가 C1-C6알킬 또는 상기 정의한 모노- 또는 폴리히드록시알킬 라디칼로 임의 치환된 피페리디노, 모르폴리노, 피롤리디노 또는 피페라지노 라디칼을 의미한다.
라디칼 R4및 R7이 할로겐 원자를 나타낼 때, 이는 바람직하게는 불소, 브롬 또는 염소 원자이다.
본 발명의 범주에 포함되는 상기 화학식 Ⅰ 의 화합물중에서는, 특히 하기의 화합물들이 언급될 수 있다 :
- 5-(3-t-부틸-4-메톡시페닐)-2-티오펜아크릴산,
- 5-(3-t-부틸-4-메톡시페닐)-2-티오펜프로피올산,
- 2-(3-t-부틸-4-메톡시페닐)-4-티오펜아크릴산,
- 4-(3-t-부틸-4-메톡시페닐)-2-티오펜아크릴산,
- 5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-2-티오펜아크릴산,
- 4-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-2-티오펜아크릴산,
- 4-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-2-티오펜아크릴산,
- 5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-2-티오펜프로피올산,
- 3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐프로피올산,
- N-메틸-4-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-2-피롤아크릴산,
- 3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)페닐아크릴산,
- N-메틸-4-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-2-피롤아크릴산,
- 4-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-2-피롤아크릴산,
- 3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴산,
- 3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)페닐프로피올산,
- 2-메톡시-3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴산,
- 2-프로필옥시-3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴산,
- 2-헵틸옥시-3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴산,
- 2-메톡시메톡시-3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴산,
- 2-히드록시-3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴산,
- 3-(3-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)페닐아크릴산,
- 3-(3-프로필옥시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)페닐아크릴산,
- 3-(3-헵틸옥시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)페닐아크릴산,
- 3-(3-메톡시메톡시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)페닐아크릴산,
- 3-(3-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)페닐아크릴산,
- 3-(4,4,7-트리메틸티오크로만-6-일)페닐아크릴산,
- N-에틸-3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴아미드,
- N-(4-히드록시페닐)-3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴아미드,
- 3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴산 모르폴리드,
- 에틸 3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴레이트,
- 3-[3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]부트-2-엔산,
- 4-메톡시메톡시-3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴산,
- 4-히드록시-3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴산,
- 4-메톡시-3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴산,
- 4-프로필옥시-3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴산,
- 4-헵틸옥시-3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴산,
- 3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]아크롤린,
- 3-[3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]프로프-2-엔-1-올,
- 시스-3-[3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]부트-2-엔산,
- 시스-3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴산,
- 5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-3-피리딘아크릴산,
- 3-(3-부틸-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)페닐아크릴산,
- 6-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-2-피리딘아크릴산.
본 발명에 따르면, 화학식 Ⅰ 의 화합물은 특히 하기의 조건을 하나 이상, 및 바람직하게는 모두 만족시키는 것이 더욱 바람직하다 :
- R1은 라디칼 -COR6을 나타내고,
- Ar 은 화학식 (a) 또는 (d) 의 라디칼을 나타내며,
- X 는 라디칼을 나타내고,
- R2및 R3은 인접한 방향족 고리와 함께, 메틸기로 임의 치환되거나 및/또는 산소나 황 원자에 의해 임의 간섭된 5- 또는 6-원 고리를 형성한다.
본 발명의 요지는 또한 특히 도 1 에 주어진 반응식에 따른 화학식 Ⅰ 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 화학식 (Ⅰa) 의 유도체는 포스포네이트 (화학식 7) 의 리튬 또는 나트륨 유도체와의 호르너-유형 반응에 따라, 알데히드 또는 케톤 유도체 (화학식 5) 로부터 수득될 수 있다 (도 1). 상기 카르보닐 화합물 (화학식 5) 은 다음과 같이 수득될 수 있다 :
- 붕산 (화학식 3) 과 할로 유도체 (화학식 4) 간의 커플링 반응에 의함. 상기 반응은 문헌 [Synthetic Communications (1981), 11 (7), 513-519] (N. Miyaura 등) 에 개시된 조건에 따라, 팔라듐 촉매, 예를 들면 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 촉매 존재하에서 수행된다. 상기 붕산 유도체 (화학식 3) 는 예를 들면 리튬 시약 (화학식 2) 으로의 전환, 이어서 트리메틸 보레이트와의 반응 및 가수분해에 의해 상기 할로 유도체 (화학식 1) 로부터 수득된다.
- 또는 팔라듐 또는 니켈 유도체 (NiCl2dppe) 와 같은 촉매 존재하에서, 아연 유도체 (화학식 8) 와 할로겐화 에스테르 유도체 (화학식 9) 간의 커플링 반응, 이어서 상기 에스테르 작용기 (화학식 10) 의 알코올 (화학식 11) 로의 전환, 및 알데히드 (화학식 5) 로의 산화에 의함.
상기 화학식 (Ib) 의 화합물은 n-부틸리튬과의 반응, 및 이어서 CO2존재하에서 카르복실화에 의해 아세틸렌 유도체 (화학식 6) 로부터 수득될 수 있다 (도 1). 상기 아세틸렌 화합물 (화학식 6) 은 다음과 같이 수득될 수 있다 :
- 테트라히드로푸란과 같은 비양성자성 용매중에서, n-부틸리튬과 같은 비-친핵성 염기에 의해 아세틸렌 유도체로 전환되는 2',2'-디브로모스티렌 유도체를 산출하도록 사브롬화탄소 및 트리페닐포스핀과의 반응에 의해, 알데히드 유도체 (화학식 5) (R8이 수소 원자일 때) 로부터 수득됨.
- 리튬 디이소프로필아미드와 같은 염기로의 처리, 및 디알킬 포스페이트 클로라이드로의 처리, 다시 상기 리튬 디이소프로필아미드로의 처리를 포함하는 반응 서열에 의해, 케톤 유도체 (화학식 5) (R8이 저급 알킬일 때) 로부터 수득됨.
R1이 라디칼 -COOH 를 나타내는 경우, 상기 화합물은 알킬, 알릴, 벤질 또는 t-부틸 유형의 보호기로 R1을 보호함으로써 제조된다.
다음과 같은 유리 형태로의 경로가 수행될 수 있다 :
- 알킬 보호기의 경우, 메탄올과 같은 알코올 용매 또는 THF 중에서 수산화나트륨 또는 수산화리튬을 사용함.
- 알릴 보호기의 경우, 모르폴린과 같은 2 차 아민 존재하에서, 특정한 전이 금속 착물과 같은 촉매를 사용함.
- 벤질 보호기의 경우, 팔라듐/목탄과 같은 촉매를 사용하여, 수소 존재하에서 탈벤질화시킴.
- t-부틸 유형의 보호기의 경우, 트리메틸실릴 요오다이드를 사용함.
본 발명의 요지는 또한 의약품으로서의 상기 정의한 화학식 Ⅰ 의 화합물이다.
이들 화합물의 일부는 본 출원인에 의한 프랑스 특허 출원 제 95/07301 호 (1995 년 6 월 19 일) 에 개시된 바와 같은, RXR 작동약인 분자를 확인하는 것으로 구성되는 테스트에 활성이다. 상기 테스트는 다음과 같은 단계를 포함한다 : (i) RXR 수용체에 특이성인 리간드이외의, 스테로이드/갑상선제 수용체 상과의 하나 이상의 수용체의 활성 리간드이며, RAR-작동 분자와 같은, RXR 과 헤테로이량체화될 수 있는 화합물 충분량을 포유동물의 피부에 국소 투여하는 단계, (ii) RXR-작동약 활성을 나타낼 수 있는 분자를 상기 단계 (i) 의 전, 동안 또는 후에, 포유동물의 상기와 동일한 피부 부분에 분류 투여 또는 국소 투여하는 단계, 및 (iii) 상기와 같이 처리한 포유동물의 피부 부분의 반응을 평가하는 단계. 또한, 포유동물의 귀에의 RAR-작동 분자의 국소 투여에 대한 반응 (상기 귀의 두께의 증가에 상응함) 은 RXR-작동 분자의 분류 투여 또는 국소 투여에 의해 증가될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 일부는 생쥐 배태 기형암종 세포 (F9) 의 분열에 대한 시험 (Cancer Research 43, pp. 5268, 1983) 및/또는 마우스에서 TPA 로 유도후에 오르니틴 디카르복실라아제의 억제 시험 (Cancer Research 38, pp. 793 - 801, 1978) 에 활성이다. 이들 시험은 세포 분열 및 증식 분야 각각에서, 상기 화합물이 활성을 나타냄을 보여준다.
본 발명에 따른 화합물은 특히 하기의 치료 분야에 적합하다 :
1) 분열 및 증식을 갖는 각화 장애와 결부된 피부병 치료, 특히 일반적인 여드름, 면포, 다형핵구, 주사성 좌창, 결절성 여드름, 집족성 여드름, 노인성 여드름, 및 태양광, 약물 관련 또는 직업 관련 여드름의 치료,
2) 기타 유형의 각화 장애, 특히 어린선, 어린선 상태, 다리에 병, 장척각피증, 백반증 및 백반 상태, 및 피부 또는 점막 (협측) 태선의 치료,
3) 기타 염증성 및/또는 면역 과민성 성분과 각화 장애와 결부된 피부병, 특히 피부, 점막 또는 손발톱 건선과 같은 모든 유형의 건선, 및 건선성 류마티즘, 또는 선택적으로 습진과 같은 피부 아토피 또는 호흡성 아토피, 또는 선택적으로 치은 비대증의 치료 ; 상기 화합물은 또한 각화 장애를 나타내지 않는 일부 염증성 병의 치료에도 사용될 수 있다,
4) 양성 또는 악성 및 바이러스성 기원 또는 기타 기원의, 일반 사마귀, 납작 사마귀 및 사마귀형 외배엽성 형성 장애와 같은 피부 또는 표피 과증식, 또한 특히 기저 세포 및 유극 세포 상피종의 경우의 경구 또는 개화성 유두종증 및 자외선에 의해 유도되는 과증식의 치료,
5) 수포증 및 콜라겐 장애와 같은 기타 피부 장애의 치료,
6) 특정한 안과 질환, 특히 각막 질환의 치료,
7) 광 유도 또는 가령 노화에 따른 피부 노화의 회복 또는 억제, 또는 여드름성 각화증 및 색소 침착의 감소, 또는 가령 또는 광화학선 작용 노화와 결부된 임의의 병리학,
8) 국소 또는 전신적 코르티코 스테로이드에 의해 유도된 표피 및/또는 피부 위축증의 반점 또는 기타 피부 위축증의 예방 및 치료,
9) 반흔화 장애의 치료 및 예방, 또는 선상 피하 출혈의 예방 및 회복,
10) 여드름의 과다피지 또는 간단한 지루성 피부염과 같은 피지 작용 장애의 치료,
11) 암 또는 예비 암 상태의 치료 또는 예방,
12) 관절염과 같은 염증성 병의 치료,
13) 일반 또는 바이러스성 피부병의 치료,
14) 탈모증의 치료 또는 예방,
15) 면역 성분을 갖는 피부 또는 일반 질병의 치료,
16) 인슐린 비의존성 당뇨병 뿐만 아니라, 세동맥 경화증 또는 고혈압과 같은 심장 혈관계 장애의 치료,
17) UV 선 노출로 인한 피부 질병의 치료.
상기 언급한 치료 분야에서, 본 발명에 따른 화합물은 유리하게는 레티노이드-유형 활성을 갖는 기타 화합물, 비타민 D 또는 그의 유도체, 코르티코스테로이드, 항 자유 라디칼제, α-히드록시 또는 α-케토산 또는 그의 유도체, 또는 선택적으로 이온 채널 차단제와 조합하여 사용할 수 있다. 비타민 D 또는 그의 유도체는 예를 들면 비타민 D2또는 D3유도체, 특히 1,25-디히드록시비타민 D3을 의미한다. 항 자유 라디칼제는 예를 들면 α-토코페롤, 수퍼옥사이드 디스뮤타제, 우비퀴놀 또는 특정 금속-킬레이트화제를 의미한다. α-히드록시 또는 α-케토산 또는 그의 유도체는 예를 들면 락트산, 말산, 시트르산, 글리콜산, 만델산, 타르타르산, 글리세르산 또는 아스코르브산, 또는 그의 염, 아미드 또는 에스테르를 의미한다. 마지막으로, 이온 채널 차단제는 예를 들면 미녹시딜 (2,4-디아미노-6-피페리디노피리미딘 3-옥사이드) 및 그의 유도체를 의미한다.
본 발명의 요지는 또한 상기 정의한 화학식 Ⅰ 의 화합물 하나 이상, 그의 광학 또는 기하학적 이성질체 하나, 또는 그의 염 하나를 함유하는 의약 조성물이다.
또한, 본 발명의 요지는 특히 상기 언급한 질병의 치료를 위한 신규의 의약 조성물이며, 이는 상기 조성물에 대해 선택된 투여 방식과 상용성인 약학적 허용 지지체내에, 화학식 I 의 화합물 하나 이상, 그의 광학 또는 기하학적 이성질체 하나 또는 그의 염 하나를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 화합물은 소장, 비경구, 국소 또는 안구로 투여될 수 있다.
소장 경로를 통한 투여시, 의약품은 정제, 젤라틴 캡슐, 당의정, 시럽, 현탁액, 용액, 분말, 과립, 에멀젼, 제한적으로 방출되는 중심체 또는 중심소체 또는 중합성 또는 지질 소포의 형태일 수 있다. 비경구 경로를 통한 투여시, 상기 조성물은 주입 또는 주사를 위한 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 일반적으로 체중 1 kg 당 0.01 내지 100 mg 의 투여량으로 일일 1 내지 3 회 투여된다.
국소 경로를 통한 투여시, 본 발명에 따른 화합물 기재의 약학 조성물은 더욱 특히 피부 또는 점막의 치료를 위한 것이며, 이 경우, 연고, 크림, 밀크, 납고, 분말, 침투 패드, 용액, 겔, 분무제, 로션 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이들은 또한 제한적으로 방출되는 중심체 또는 중심소체 또는 중합성 또는 지질 소포 또는 중합성 팻치 및 하이드로겔의 형태일 수 있다. 상기 국소 경로 투여용 조성물은 또한 그 임상 지표에 따라 무수 형태 또는 수성 형태일 수 있다.
안구 경로를 통하는 것은 주로 안약이다.
국소 또는 안구적 용도용 조성물은 상기 정의한 화학식 Ⅰ 의 화합물 하나 이상, 또는 그의 광학 또는 기하학적 이성질체 하나, 또는 선택적으로 그의 염 하나를 상기 조성물의 중량에 대해, 바람직하게는 0.001 내지 5 중량 % 의 농도로 함유한다.
본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물은 또한 미용 분야, 특히 신체 및 모발 위생에 사용되며, 특히 여드름 경향을 갖는 피부-유형의 치료, 모발 재생의 촉진, 모발 손상의 억제, 피부 또는 모발의 번들거림 조절, 태양광의 해로운 효과로부터의 보호 또는 생리적으로 건조한 피부-유형의 치료, 및 광 유도 또는 가령 노화의 예방 및/또는 억제에 사용된다.
미용 분야에서, 본 발명에 따른 화합물은 또한 전술한 바와 같은 레티노이드-유형의 활성을 갖는 기타 화합물, 비타민 D 또는 그 유도체, 코르티코스테로이드, 항 자유 라디칼제, α-히드록시 또는 α-케토산 또는 그의 유도체, 또는 선택적으로 이온 채널 차단제와 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 국소 투여에 적합한 미용학적 허용 지지체내에, 상기 정의한 화학식 I 의 화합물 하나 이상, 또는 그의 광학 또는 기하학적 이성질체 하나 또는 그의 염 하나를 함유하는 것을 특징으로 하는 미용 조성물에 관한 것이며, 상기 조성물은 특히 크림, 밀크, 로션, 겔, 중심체 또는 중심소체 또는 중합성 또는 지질 소포, 비누 또는 샴푸의 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 미용 조성물내에서, 화학식 Ⅰ 의 화합물의 농도는 유리하게는 상기 조성물에 대해, 0.001 내지 3 중량 % 이다.
본 발명에 따른 의약 및 미용 조성물은 또한 불활성 첨가제, 또는 약동학 또는 미용학적 활성 첨가제 또는 이들 첨가제의 조합체, 및 특히 습윤제 ; 히드로퀴논, 아젤라산, 카페인산 또는 코지산과 같은 탈색제 ; 완화제 ; 글리세롤, PEG 400, 티아모르폴리논 및 그의 유도체 또는 요소와 같은 보습제 ; S-카르복시메틸시스테인, S-벤질시스테아민, 그의 염 및 유도체 또는 벤조일 퍼록시드와 같은 피지 방지 또는 여드름 방지제 ; 에리트로마이신 및 그의 에스테르, 네오마이신, 클린다마이신 및 그의 에스테르, 및 테트라사이클린과 같은 항생제 ; 케토코나졸 또는 4,5-폴리메틸렌-3-이소티아졸리돈과 같은 진균제 ; 미녹시딜 (2,4-디아미노-6-피페리디노피리미딘 3-옥사이드) 및 그의 유도체, 디아족시드 (7-클로로-3-메틸-1,2,4-벤조티아디아진 1,1-디옥사이드) 및 페니토인 (5,4-디페닐이미다졸리딘-2,4-디온) 과 같은 모발 재생 촉진제 ; 비 스테로이드 소염제; 카로테노이드, 및 특히 β-카로틴 ; 안트랄린 및 그의 유도체 및 마지막으로, 에이코자-5,8,11,14-테트라노산 및 에이코자-5,8,11-트리노산, 그의 에스테르 및 아미드와 같은 건선 방지제를 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 향-증강제, p-히드록시벤조산 에스테르와 같은 방부제, 안정화제, 습도 조절제, pH 조절제, 삼투압 조절제, 유화제, UV-A 및 UV-B 차단제, 및 α-토코페롤, 부틸히드록시아니졸 또는 부틸히드록시톨루엔과 같은 산화방지제를 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I 의 활성 화합물 및 그러한 화합물 기재의 다양한 고형 제제의 몇가지 제조예가 하기에 주어지며, 이들로 제한되지는 않는다. 상기의 상세한 설명 및 하기의 실시예에서, % 는 특별한 언급이 없는 한, 중량% 이다.
실시예 1
5-(3-t-부틸-4-메톡시페닐)-2-티오펜아크릴산
(a) 메틸 5-(3-t-부틸-4-메톡시페닐)-2-티오펜카르복실레이트
3-t-부틸-4-메톡시브로모벤젠 2 g (8.2 m몰) 용액을 THF 10 ㎖ 중의 마그네슘 300 ㎎ (12 m몰) 현탁액에 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 그 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 실온에서, 무수 염화 아연 1.35 g (9.9 m몰) 을 첨가하고, 그 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 5-브로모-2-티오펜카르복실레이트 1.2 g (5.5 m몰) 과 NiCl2/DPPE 착물 60 ㎎ (0.12 m몰) 을 연속해서 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 매질을 빙수에 부은 후, 에틸 에테르로 추출하고, 응고가 일어난 후에 유기상을 분리하여, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 상기 수득한 잔류물을, 헥산과 디클로로메탄의 혼합물 (50/50 부피%) 을 용리액으로 사용하는 실리카 칼럼상에서 크로마토그래피시켰다. 용매를 증발시킨 후, 예상한 메틸 에스테르 (융점 : 94-95 ℃) 1.56 g (93%) 을 수집하였다.
(b) 5-(3-t-부틸-4-메톡시페닐)-2-티오펜메탄올
상기 수득한 메틸 에스테르 1.5 g (5 m몰) 과 무수 THF 50 ㎖ 를 질소 흐름하에서 3-넥 플라스크에 장입하였다. 리튬 알루미늄 히드라이드 280 ㎎ (7.4 m몰) 을 첨가하고, 그 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 이것을 칼륨 나트륨 타르트레이트 용액으로 가수분해시킨 후, 염을 여과하고, 그 여과액을 증발시켰다. 상기 수득한 잔류물을, 디클로로메탄과 헥산의 혼합물 (70/30 부피%) 을 용리액으로 사용하는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 증발시킨 후, 예상한 알코올 1.26 g (92 %) 을 무색 오일 형태로 회수하였다.
(c) 5-(3-t-부틸-4-메톡시페닐)-2-티오펜카르복스알데히드
피리디늄 디크로메이트 7.15 g (19 m몰) 과 디클로로메탄 350 ㎖ 를 바닥이 둥근 플라스크에 장입하였다. 디클로로메탄 50 ㎖ 중의 5-(3-t-부틸-4-메톡시페닐)-2-티오펜메탄올 3.9 g (14 m몰) 용액을 0 ℃ 에서 적가하고, 그 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 매질을 실리카를 통해 여과하고, 증발시킨 후, 예상한 알데히드 3.26 g (84 %) 을 갈색 오일 형태로 회수하였다.
(d) 에틸 5-(3-t-부틸-4-메톡시페닐)-2-티오펜아크릴레이트
수소화나트륨 200 ㎎ (6.6 m몰) 과 디메톡시에탄 50 ㎖ 를 질소 흐름하에서 3-넥 플라스크에 장입한 후, 디메톡시에탄 10 ㎖ 중의 트리에틸 포스포아세테이트 1.3 ㎖ (6.6 m몰) 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 디메톡시에탄 20 ㎖ 중의 5-(3-t-부틸-4-메톡시페닐)-2-티오펜카르복스알데히드 1.5 g (5.5 m몰) 용액을 0 ℃ 에서 적가하였다. 상기 반응 매질을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 물에 붓고, 에틸 에테르로 추출한 다음, 응고가 일어난 후에 유기상을 분리하여, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 상기 수득한 잔류물을, 디클로로메탄과 헥산의 혼합물 (30/70 부피%) 을 용리액으로 사용하는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써, 예상한 에틸 에스테르 1.88 g (100 %) 을 갈색 오일 형태로 수집하였다.
(e) 5-(3-t-부틸-4-메톡시페닐)-2-티오펜아크릴산
상기 수득한 에틸 에스테르 1.88 g (5.4 m몰), 메탄올 20 ㎖ 및 수산화나트륨 1.88 g (47 m몰) 을 바닥이 둥근 플라스크에 장입한 후, 그 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 매질을 증발 건조시키고, 그 잔류물을 물에 용해시켜, pH 1 로 산성화시킨 후, 고체를 여과하여, 건조시켰다. 상기 수득한 고체를 에탄올로부터 재결정화시킨 후, 여과하고, 건조시켰다. 이로써, 융점이 218-219 ℃ 인 5-(3-t-부틸-4-메톡시페닐)-2-티오펜아크릴산 1.09 g (63 %) 을 수집하였다.
실시예 2
5-(3-t-부틸-4-메톡시페닐)-2-티오펜프로피올산
(a) 2',2'-디브로모-5-(3-t-부틸-4-메톡시페닐)-2-티오펜에틸렌
실시예 1 (c) 에서 제조한 5-(3-t-부틸-4-메톡시페닐)-2-티오펜카르복스알데히드 1.79 g (6.5 m몰) 과 디클로로메탄 50 ㎖ 를 바닥이 둥근 플라스크에 장입하였다. 사브롬화탄소 4.32 g (13 m몰), 트리페닐포스핀 3.41 g (13 m몰) 및 아연 분말 850 ㎎ (13 m몰) 을 연속적으로 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 매질을 증발시키고, 수득한 잔류물을, 디클로로메탄을 용리액으로 사용하는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써, 예상한 생성물 2.5 g (89 %) 을 수집하였다.
(b) 5-(3-t-부틸-4-메톡시페닐)-2-티오펜아세틸렌
상기 수득한 2',2'-디브로모-5-(3-t-부틸-4-메톡시페닐)-2-티오펜에틸렌 2.48 g (5.7 m몰) 과 THF 40 ㎖ 를 질소 흐름하에서 3-넥 플라스크에 장입하였다. n-부틸리튬 용액 (헥산중의 2.5 M) 5.1 ㎖ (12.7 m몰) 를 -78 ℃ 에서 적가하고, 그 혼합물을 1 시간 동안 실온으로 가온시켰다. 상기 반응 매질을 물에 부은 후, 에틸 에테르로 추출하고, 응고가 일어난 후에 유기상을 분리하여, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 상기 수득한 잔류물을, 헵탄을 용리액으로 사용하는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써, 예상한 아세틸렌 유도체 1.1 g (71 %) 을 황색 오일 형태로 수집하였다.
(c) 5-(3-t-부틸-4-메톡시페닐)-2-티오펜프로피올산
상기 아세틸렌 유도체 1.1 g (4 m몰) 과 THF 20 ㎖ 를 질소 흐름하에서 3-넥 플라스크에 장입하였다. n-부틸리튬 (헥산중의 2.5 M) 1.95 ㎖ (4.9 m몰) 를 -78 ℃ 에서 적가하고, 그 혼합물을 30 분간 교반하였다. CO2기류를 -78 ℃ 에서 15 분간 통과시킨 후, 그 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 상기 반응 매질을 염화암모늄 수용액에 부은 후, 에틸 에테르로 추출하고, 응고가 일어난 후에 유기상을 분리하여, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 상기 수득한 잔류물을, 디클로로메탄을 용리액으로 사용하는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 증발시킨 후, 융점이 124-126 ℃ 인 5-(3-t-부틸-4-메톡시페닐)-2-티오펜프로피올산 300 ㎎ (23 %) 을 수집하였다.
실시예 3
2-(3-t-부틸-4-메톡시페닐)-4-티오펜아크릴산
(a) 3-t-부틸-4-메톡시페닐보론산
3-t-부틸-4-메톡시브로모벤젠 4 g (16.5 m몰) 과 THF 50 ㎖ 를 질소 흐름하에서 3-넥 플라스크에 장입하였다. n-부틸리튬 (헥산중의 2.5 M) 7.9 ㎖ (19.8 m몰) 를 -78 ℃ 에서 적가하고, 그 혼합물을 상기 온도에서 15 분간 교반한 후, 트리메틸 보레이트 5.6 ㎖ (49.5 m몰) 를 첨가하고, 그 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 염산 (1 N) 20 ㎖ 를 -50 ℃ 에서 첨가하고, 그 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 상기 반응 매질을 에틸 에테르로 추출하고, 응고가 일어난 후에 유기상을 분리하여, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 이로써, 예상한 붕산 3.79 g (100 %) 을 수집하였으며, 이것은 그 밖의 합성에서 상기 상태로 사용된다.
(b) 에틸 2-(3-t-부틸-4-메톡시페닐)-4-티오펜카르복실레이트
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 260 ㎎ (0.5 m몰), 톨루엔 50 ㎖ 및 에틸 2-브로모-4-티오펜카르복실레이트 2.59 g (10.9 m몰) 을 질소 흐름하에서 3-넥 플라스크에 장입하고, 그 혼합물을 실온에서 20 분간 교반하였다. 이어서, 상기 3-t-부틸-4-메톡시페닐보론산 3.7 g (16.5 m몰) 과 탄산나트륨 수용액 (2 N) 11 ㎖ 를 첨가하고, 그 혼합물을 8 시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 매질을 증발 건조시키고, 그 잔류물을 물 및 에틸 에테르에 용해시킨 후, 응고가 일어난 후에 유기상을 분리하여, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 그 잔류물을, 에틸 아세테이트와 헵탄의 혼합물 (10/90 부피%) 을 용리액으로 사용하는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써, 에틸 2-(3-t-부틸-4-메톡시페닐)-4-티오펜카르복실레이트 3.53 g (69 %) 을 수득하였다.
(c) 2-(3-t-부틸-4-메톡시페닐)-4-티오펜메탄올
실시예 1 (b) 와 유사한 방식으로, 에틸 2-(3-t-부틸-4-메톡시페닐)-4-티오펜카르복실레이트 3.5 g (11 m몰) 으로 출발하여, 예상한 알코올 3.2 g (100 %) 을 갈색 오일 형태로 수득하였다.
(d) 2-(3-t-부틸-4-메톡시페닐)-4-티오펜카르복스알데히드
실시예 1 (c) 와 유사한 방식으로, 상기 알코올 3.2 g (11 m몰) 으로 출발하여, 2-(3-t-부틸-4-메톡시페닐)-4-티오펜카르복스알데히드 2.3 g (76 %) 을 갈색 오일 형태로 수득하였다.
(e) 에틸 2-(3-t-부틸-4-메톡시페닐)-4-티오펜아크릴레이트
실시예 1 (d) 와 유사한 방식으로, 2-(3-t-부틸-4-메톡시페닐)-4-티오펜카르복스알데히드 1.3 g (4.7 m몰) 과 트리에틸 포스포노아세테이트 1.28 g (5.7 m몰) 을 반응시켜, 상기 예상한 에틸 에스테르 (융점 : 119-200 ℃) 1.1 g (67 %) 을 수득하였다.
(f) 2-(3-t-부틸-4-메톡시페닐)-4-티오펜아크릴산
실시예 1 (e) 와 유사한 방식으로, 상기 에틸 에스테르 1.1 g (3.2 m몰) 으로 출발하여, 융점이 197-198 ℃ 인 2-(3-t-부틸-4-메톡시페닐)-4-티오펜아크릴산 750 ㎎ (74 %) 을 수득하였다.
실시예 4
4-(3-t-부틸-4-메톡시페닐)-2-티오펜아크릴산
(a) 4-(3-t-부틸-4-메톡시페닐)-2-티오펜카르복스알데히드
실시예 3 (b) 와 유사한 방식으로, 3-t-부틸-4-메톡시페닐보론산 2.68 g (12.3 m몰) 과 4-브로모-2-티오펜카르복스알데히드 1.55 g (2.12 m몰) 을 반응시켜, 4-(3-t-부틸-4-메톡시페닐)-2-티오펜카르복스알데히드 2.13 g (95 %) 을 황색 오일 형태로 수득하였다.
(b) 에틸 4-(3-t-부틸-4-메톡시페닐)-2-티오펜아크릴레이트
실시예 1 (d) 와 유사한 방식으로, 4-(3-t-부틸-4-메톡시페닐)-2-티오펜카르복스알데히드 1.2 g (4.3 m몰) 과 트리에틸 포스포노아세테이트 1.17 g (5.2 m몰) 을 반응시켜, 상기 예상한 에틸 에스테르 1.55 g (100 %) 을 오일 형태로 수득하였다.
(c) 4-(3-t-부틸-4-메톡시페닐)-2-티오펜아크릴산
실시예 1 (e) 와 유사한 방식으로, 상기 에틸 에스테르 1.55 g (4.5 m몰) 으로 출발하여, 융점이 206-207 ℃ 인 4-(3-t-부틸-4-메톡시페닐)-2-티오펜아크릴산 1.14 g (88 %) 을 수득하였다.
실시예 5
5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-2-티오펜아크릴산
(a) 3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸보론산
실시예 3 (a) 와 유사한 방식으로, 3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-브로모나프탈렌 5 g (17.8 m몰) 으로 출발하여, 보론산 4.22 g (100 %) 을 수득하였다.
(b) 5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-2-티오펜카르복스알데히드
실시예 3 (b) 와 유사한 방식으로, 3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸보론산 4.2 g (17 m몰) 과 5-브로모-2-티오펜카르복스알데히드 2.17 g (11.3 m몰) 을 반응시켜, 상기 예상한 알데히드 (융점 : 130-135 ℃) 2.1 g (60 %) 을 수득하였다.
(c) 에틸 5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-2-티오펜아크릴레이트
실시예 1 (d) 와 유사한 방식으로, 5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-2-티오펜카르복스알데히드 2 g (6.4 m몰) 과 트리에틸 포스포노아세테이트 1.73 g (7.7 m몰) 을 반응시켜, 상기 예상한 에틸 에스테르 2.02 g (82 %) 을 수득하였다.
(d) 5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-2-티오펜아크릴산
실시예 1 (e) 와 유사한 방식으로, 상기 에틸 에스테르 2 g (5.2 m몰) 으로 출발하여, 융점이 175-177 ℃ 인 5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-2-티오펜아크릴산 1.79 g (96 %) 을 수득하였다.
실시예 6
4-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-2-티오펜아크릴산
(a) 4-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-2-티오펜카르복스알데히드
실시예 3 (b) 와 유사한 방식으로, 3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸보론산 4.2 g (17 m몰) 과 4-브로모-2-티오펜카르복스알데히드 2.17 g (11.3 m몰) 을 반응시켜, 상기 예상한 알데히드 (융점 : 144-146 ℃) 2.75 g (78 %) 을 수득하였다.
(b) 에틸 4-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-2-티오펜아크릴레이트
실시예 1 (d) 와 유사한 방식으로, 4-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-2-티오펜카르복스알데히드 2.7 g (8.6 m몰) 과 트리에틸 포스포노아세테이트 2.1 ㎖ (10.4 m몰) 를 반응시켜, 상기 예상한 에틸 에스테르 2.76 g (84 %) 을 수득하였다.
(c) 4-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-2-티오펜아크릴산
실시예 1 (e) 와 유사한 방식으로, 상기 에틸 에스테르 2.7 g (7.1 m몰) 으로 출발하여, 융점이 215-220 ℃ 인 4-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-2-티오펜아크릴산 2.5 g (98 %) 을 수득하였다.
실시예 7
4-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-2-티오펜아크릴산
(a) 5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸보론산
실시예 3 (a) 와 유사한 방식으로, 5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-브로모나프탈렌 5 g (17.8 m몰) 으로 출발하여, 상기 예상한 보론산 4.3 g (100 %) 을 수득하였다.
(b) 4-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-2-티오펜카르복스알데히드
실시예 3 (b) 와 유사한 방식으로, 5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸보론산 4.3 g (18.7 m몰) 과 4-브로모-2-티오펜카르복스알데히드 2.36 g (12.3 m몰) 을 반응시켜, 상기 예상한 알데히드 유도체 (융점 : 84-85 ℃) 2.3 g (63 %) 을 수득하였다.
(c) 에틸 4-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-2-티오펜아크릴레이트
실시예 1 (d) 와 유사한 방식으로, 4-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-2-티오펜카르복스알데히드 2.28 g (8.3 m몰) 과 트리에틸 포스포노아세테이트 2 ㎖ (9.9 m몰) 를 반응시켜, 상기 예상한 에틸 에스테르 (융점 : 82-84 ℃) 810 ㎎ (26 %) 을 수득하였다.
(d) 4-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-2-티오펜아크릴산
실시예 1 (e) 와 유사한 방식으로, 상기 에틸 에스테르 810 ㎎ (2.2 m몰) 으로 출발하여, 융점이 182-185 ℃ 인 4-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-2-티오펜아크릴산 720 ㎎ (96 %) 을 수득하였다.
실시예 8
5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-2-티오펜프로피올산
(a) 2',2'-디브로모-5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-2-티오펜에틸렌
실시예 2 (a) 와 유사한 방식으로, 5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-2-티오펜카르복스알데히드 3 g (9.6 m몰) 으로 출발하여, 2',2'-디브로모-5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-2-티오펜에틸렌 4.56 g (100 %) 을 수득하였다.
(b) 5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-2-티오펜아세틸렌
실시예 2 (b) 와 유사한 방식으로, 2',2'-디브로모-5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-2-티오펜에틸렌 4.5 g (9.6 m몰) 으로 출발하여, 5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-2-티오펜아세틸렌 1.42 g (48 %) 을 수득하였다.
(c) 5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-2-티오펜프로피올산
실시예 2 (c) 와 유사한 방식으로, 상기 아세틸렌 유도체 1.4 g (4.5 m몰) 으로 출발하여, 융점이 138-140 ℃ 인 5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-2-티오펜프로피올산 800 ㎎ (51 %) 을 수득하였다.
실시예 9
3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐프로피올산
(a) 3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸보론산
2-브로모-3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프탈렌 100 g (0.356 몰) 과 THF 1 ℓ 를 질소 흐름하에서 2 ℓ 용량의 반응기에 장입하고, 그 용액을 -60 ℃ 로 냉각시켰다. n-부틸리튬 (헥산중의 2.5 M) 157 ㎖ (0.392 몰) 를 적가하고, 그 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 트리메틸 보레이트 121 ㎖ (1.07 몰) 를 -70 ℃ 에서 적가하고, 그 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 염산 (1 N) 500 ㎖ 를 -35 ℃ 에서 첨가한 후, 그 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 상기 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출하고, 응고가 일어난 후에 유기상을 분리하여, 염산 (1 N) 500 ㎖ 로 2 회 세정한 다음, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 이로써, 상기 예상된 보론산 83 g (95 %) 을 수집하였다.
(b) 3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)벤즈알데히드
DME 700 ㎖, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0) 2.4 g (2 m몰) 및 3-브로모벤즈알데히드 8.44 g (45.6 m몰) 을 질소 스트림하에서 3-넥 플라스크에 장입하고, 그 혼합물을 10 시간 동안 교반하였다. 이어서, 에탄올 25 ㎖ 중의 3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸보론산 17 g (69.1 m몰) 용액을 첨가한 후, 탄산 칼륨 용액 (2 M) 46 ㎖ (91 m몰) 을 첨가하고, 그 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 매질을 냉각 및 여과시키고, 그 고체를 비카보네이트 용액으로 세정한 후, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 상기 수득한 고체를 에탄올로부터 재결정화시켜, 융점이 104-105 ℃ 인 상기 예상한 알데히드 7 g (50 %) 을 수집하였다.
(c) 2',2'-디브로모-3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐에틸렌
실시예 2 (a) 와 유사한 방식으로, 상기 알데히드 2 g (6.5 m몰) 으로 출발하여, 상기 예상한 생성물 1.96 g (65 %) 을 무색 오일 형태로 수득하였다.
(d) 3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아세틸렌
실시예 2 (b) 와 유사한 방식으로, 2',2'-디브로모-3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐에틸렌 1.96 g (4.23 m몰) 으로 출발하여, 상기 예상한 아세틸렌 유도체 1.29 g (99 %) 을 담황색 오일 형태로 수득하였다.
(e) 3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐프로피올산
실시예 2 (c) 와 유사한 방식으로, 상기 아세틸렌 유도체 1.17 g (3.9 m몰) 으로 출발하여, 융점이 180-181 ℃ 인 3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐프로피올산 900 ㎎ (67 %) 을 수득하였다.
실시예 10
N-메틸-4-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-2-피롤아크릴산
(a) 4-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-2-피롤카르복스알데히드
실시예 3 (b) 와 유사한 방식으로, 5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸보론산 5.9 g (25.6 m몰) 과 4-브로모-2-피롤카르복스알데히드 3.7 g (21.3 m몰) 을 반응시켜, 상기 예상한 생성물 (융점 : 211-212 ℃) 1.3 g (21.6 %) 을 수득하였다.
(b) N-메틸-4-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-2-피롤카르복스알데히드
4-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-2-피롤카르복스알데히드 1.3 g (4.6 m몰) 과 THF 50 ㎖ 를 질소 스트림하에서 3-넥 플라스크에 장입하였다. 수소화나트륨 (오일중의 80 %) 300 ㎎ (10 m몰) 을 일부씩 첨가하고, 그 혼합물을 기체의 증발이 중단될 때까지 교반하였다. 이어서, 요오도메탄 640 ㎕ (10 m몰) 를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 매질을 물에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 응고가 일어난 후에 유기상을 분리하여, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 상기 수득한 잔류물을, 디클로로메탄과 헵탄의 혼합물 (70/30) 을 용리액으로 사용하는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 증발시킨 후, 상기 예상한 생성물 600 ㎎ (44 %) 을 수집하였다.
(c) 에틸 N-메틸-4-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-2-피롤아크릴레이트
실시예 1 (d) 와 유사한 방식으로, N-메틸-4-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-2-피롤카르복스알데히드 480 ㎎ (1.3 m몰) 과 트리에틸 포스포노아세테이트 400 ㎕ (152 m몰) 을 반응시켜, 상기 예상한 에틸 에스테르 350 ㎎ 을 오일 형태로 수득하였다.
(d) N-메틸-4-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-2-피롤아크릴산
실시예 1 (e) 와 유사한 방식으로, 상기 에틸 에스테르 350 ㎎ (9.94 m몰) 으로 출발하여, 융점이 185-186 ℃ 인 N-메틸-4-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-2-피롤아크릴산 170 ㎎ (23 %) 을 수득하였다.
실시예 11
3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)페닐아크릴산
(a) 3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)페닐카르복스알데히드
실시예 3 (b) 와 유사한 방식으로, 5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸보론산 6.43 g (27.7 m몰) 과 4-브로모벤즈알데히드 2.7 ㎖ (23.1 m몰) 를 반응시켜, 3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)페닐카르복스알데히드 2.05 g (24 %) 을 담황색 오일 형태로 수득하였다.
(b) 에틸 3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)페닐아크릴레이트
실시예 1 (d) 와 유사한 방식으로, 3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)페닐카르복스알데히드 800 ㎎ 과 트리에틸 포스포노아세테이트 650 ㎖ (3.3 m몰) 를 반응시켜, 상기 예상한 에틸 에스테르 900 ㎎ (91 %) 을 무색 오일 형태로 수득하였다.
(c) 3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)페닐아크릴산
실시예 1 (e) 와 유사한 방식으로, 상기 에틸 에스테르 1.22 g (2.7 m몰) 으로 출발하여, 융점이 210-211 ℃ 인 3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)페닐아크릴산 380 ㎎ (41 %) 을 수득하였다.
실시예 12
N-메틸-4-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-2-피롤아크릴산
(a) N-메틸-4-브로모-2-피롤카르복스알데히드
실시예 10 (b) 와 유사한 방식으로, 4-브로모-2-피롤카르복스알데히드 4 g (23 m몰) 과 요오도메탄 1.7 ㎖ (27.6 m몰) 를 반응시켜, 융점이 123-124 ℃ 인 상기 예상된 생성물 2.3 g (50 %) 을 수득하였다.
(b) N-메틸-4-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-2-피롤카르복스알데히드
실시예 3 (b) 와 유사한 방식으로, 3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸보론산 3 g (12.1 m몰) 과 N-메틸-4-브로모-2-피롤카르복스알데히드 1.9 g (10.1 m몰) 을 반응시켜, 상기 예상한 생성물 1.85 g (59 %) 을 담황색 오일 형태로 수득하였다.
(c) 에틸 N-메틸-4-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-2-피롤아크릴레이트
실시예 1 (d) 와 유사한 방식으로, N-메틸-4-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-2-피롤카르복스알데히드 1.85 g (6 m몰) 과 트리에틸 포스포노아세테이트 1.4 ㎖ (7.2 m몰) 를 반응시켜, 상기 예상한 에틸 에스테르 2.1 g (92 %) 을 오렌지색 오일 형태로 수득하였다.
(d) N-메틸-4-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-2-피롤아크릴산
실시예 1 (e) 와 유사한 방식으로, 상기 에틸 에스테르 2 g (5.3 m몰) 으로 출발하여, 융점이 185-186 ℃ 인 N-메틸-4-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-2-피롤아크릴산 730 ㎎ (39.5 %) 을 수득하였다.
실시예 13
4-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-2-피롤아크릴산
(a) 4-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-2-피롤카르복스알데히드
실시예 3 (b) 와 유사한 방식으로, 3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸보론산 2.47 g (10 m몰) 과 4-브로모-2-피롤카르복스알데히드 1.5 g (8.4 m몰) 을 반응시켜, 상기 예상한 알데히드 (융점 : 128-129 ℃) 950 ㎎ (38.5 %) 을 수득하였다.
(b) 에틸 4-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-2-피롤아크릴레이트
실시예 1 (d) 와 유사한 방식으로, 4-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-2-피롤카르복스알데히드 500 ㎎ (1.7 m몰) 과 트리에틸 포스포노아세테이트 400 ㎕ (2 m몰) 를 반응시켜, 상기 예상한 에틸 에스테르 570 ㎎ (92 %) 을 수득하였다.
(c) 4-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-2-피롤아크릴산
실시예 1 (e) 와 유사한 방식으로, 에틸 4-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-2-피롤아크릴레이트 570 ㎎ (1.9 m몰) 으로 출발하여, 융점이 245-246 ℃ 인 4-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-2-피롤아크릴산 240 ㎎ (37 %) 을 수득하였다.
실시예 14
3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴산
실시예 9 (b) 와 유사한 방식으로, 3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸보론산 73.4 g (0.30 몰) 과 4-브로모페닐아크릴산 44.7 g (0.20 몰) 을 반응시킨 후, 에탄올로부터 재결정화시켜, 융점이 207-208 ℃ 인 3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴산 48 g (61 %) 을 수득하였다.
실시예 15
3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)페닐프로피올산
(a) 2',2'-디브로모-3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)페닐에틸렌
실시예 2 (a) 와 유사한 방식으로, 3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)벤즈알데히드 (실시예 11 (a) 에서 제조) 2.05 g (7 m몰) 으로 출발하여, 상기 예상한 생성물 1.07 g (35 %) 을 오일 형태로 수득하였다.
(b) 3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)페닐프로피올산
2',2'-디브로모-3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)페닐에틸렌 900 ㎎ 과 THF 40 ㎖ 를 질소 흐름하에서 3-넥 플라스크에 장입하였다. n-부틸리튬 용액 (헥산중의 2.5 M) 2.2 ㎖ (5.2 m몰) 를 -50 ℃ 에서 적가하고, 그 혼합물을 실온으로 가온시켰다. CO2를 0 ℃ 에서 20 분간 주입하고, 그 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 매질을 염화암모늄 포화 수용액에 붓고, 염산으로 pH 를 1 로 조정한 후, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 응고가 일어난 후에 유기상을 분리하여, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 상기 수득한 잔류물을, 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물 (95/5) 을 용리액으로 사용하는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 증발시킨 후, 융점이 164-165 ℃ 인 3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)페닐프로피올산 80 ㎎ (12 %) 을 수집하였다.
실시예 16
2-메톡시-5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴산
(a) 2-히드록시-5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)벤즈알데히드
실시예 9 (b) 와 유사한 방식으로, 3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸보론산 15 g (61 m몰) 과 5-브로모-2-히드록시벤즈알데히드 8.16 g (41 m몰) 을 반응시켜, 융점이 138-139 ℃ 인 2-히드록시-5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)벤즈알데히드 11.7 g (89 %) 을 수득하였다.
(b) 2-메톡시-5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)벤즈알데히드
실시예 10 (b) 와 유사한 방식으로, 2-히드록시-5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)벤즈알데히드 2 g (6.2 m몰) 과 요오도메탄 425 ㎕ (6.8 m몰) 를 반응시켜, 상기 예상한 생성물 1.68 g (88 %) 을 수득하였다.
(c) 에틸 2-메톡시-5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴레이트
실시예 1 (d) 와 유사한 방식으로, 2-메톡시-5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)벤즈알데히드 1.65 g (5 m몰) 과 트리에틸 포스포노아세테이트 1.68 g (7.5 m몰) 을 반응시켜, 상기 예상한 에틸 에스테르 1.7 g (83 %) 을 오일 형태로 수득하였다.
(d) 2-메톡시-5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴산
실시예 1 (e) 와 유사한 방식으로, 상기 에틸 에스테르 1.6 g (3.9 m몰) 으로 출발하여, 융점이 181-182 ℃ 인 2-메톡시-5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴산 1.4 g (93 %) 을 수득하였다.
실시예 17
2-프로필옥시-5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴산
(a) 2-프로필옥시-5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)벤즈알데히드
실시예 10 (b) 와 유사한 방식으로, 2-히드록시-5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)벤즈알데히드 (실시예 16 (a) 에서 제조) 2 g (6.2 m몰) 과 1-요오도프로판 670 ㎕ (6.8 m몰) 를 반응시켜, 상기 예상한 생성물 2.2 g (88 %) 을 무색 오일 형태로 수득하였다.
(b) 에틸 2-프로필옥시-5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴레이트
실시예 1 (d) 와 유사한 방식으로, 2-프로필옥시-5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)벤즈알데히드 2.18 g (6 m몰) 과 트리에틸 포스포노아세테이트 2.03 g (9 m몰) 을 반응시켜, 상기 예상한 에틸 에스테르 2.13 g (82 %) 을 황색 오일 형태로 수득하였다.
(c) 2-프로필옥시-5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴산
실시예 1 (e) 와 유사한 방식으로, 상기 에틸 에스테르 2.1 g (4.8 m몰) 으로 출발하여, 융점이 125-126 ℃ 인 2-프로필옥시-5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴산 1.68 g (86 %) 을 수득하였다.
실시예 18
2-헵틸옥시-5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴산
(a) 2-헵틸옥시-5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)벤즈알데히드
실시예 10 (b) 와 유사한 방식으로, 2-히드록시-5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)벤즈알데히드 (실시예 16 (a) 에서 제조) 2 g (9.3 m몰) 과 1-브로모헵탄 1.1 ㎖ (6.8 m몰) 을 반응시켜, 상기 예상한 생성물 1.88 g (72 %) 을 황색 오일 형태로 수득하였다.
(b) 에틸 2-헵틸옥시-5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴레이트
실시예 1 (d) 와 유사한 방식으로, 2-헵틸옥시-5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)벤즈알데히드 1.78 g (4.2 m몰) 과 트리에틸 포스포노아세테이트 1.44 g (6.3 m몰) 을 반응시켜, 상기 예상한 에틸 에스테르 1.89 g (90 %) 을 황색 오일 형태로 수득하였다.
(c) 2-헵틸옥시-5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴산
실시예 1 (e) 와 유사한 방식으로, 상기 에틸 에스테르 1.89 g (3.9 m몰) 으로 출발하여, 융점이 137-138 ℃ 인 2-헵틸옥시-5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴산 1.2 g (67 %) 을 수득하였다.
실시예 19
2-메톡시메톡시-5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴산
(a) 2-메톡시메톡시-5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)벤즈알데히드
실시예 10 (b) 와 유사한 방식으로, 2-히드록시-5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)벤즈알데히드 (실시예 16 (a) 에서 제조) 3 g (9.3 m몰) 과 메톡시메틸 클로라이드 777 ㎕ (10.2 m몰) 를 반응시켜, 상기 예상한 생성물 3.5 g (100 %) 을 오일 형태로 수득하였다.
(b) 에틸 2-메톡시메톡시-5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴레이트
실시예 1 (d) 와 유사한 방식으로, 2-메톡시메톡시-5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)벤즈알데히드 3.4 g (9.3 m몰) 과 트리에틸 포스포노아세테이트 4.16 g (18.6 m몰) 을 반응시켜, 상기 예상한 에틸 에스테르 (융점 : 100-101 ℃) 3.5 g (86 %) 을 수득하였다.
(c) 2-메톡시메톡시-5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴산
실시예 1 (e) 와 유사한 방식으로, 상기 에틸 에스테르 1.5 g (3.4 m몰) 으로 출발하여, 융점이 191-192 ℃ 인 2-메톡시메톡시-5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴산 1.2 g (86 %) 을 수득하였다.
실시예 20
2-히드록시-5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴산
(a) 메틸 2-히드록시-5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴레이트
2-메톡시메톡시-5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴산 1.9 g (4.35 m몰), 메탄올 20 ㎖ 및 THF 30 ㎖ 를 바닥이 둥근 플라스크에 장입하였다. 진한 황산 2.8 ㎖ 를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 매질을 물에 부은 후, 에틸 에테르로 추출하고, 응고가 일어난 후에 유기상을 분리하여, 물로 세정한 다음, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 이로써, 메틸 2-히드록시-5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴레이트 1.63 g (95 %) 을 수집하였다.
(b) 2-히드록시-5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴산
실시예 1 (e) 와 유사한 방식으로, 상기 에틸 에스테르 1.63 g (4.25 m몰) 으로 출발하여, 융점이 204-205 ℃ 인 2-히드록시-5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴산 1.3 g (85 %) 을 수득하였다.
실시예 21
3-(3-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)페닐아크릴산
(a) 3-브로모-2-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸나프탈렌
3-브로모-2-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸나프탈렌 7 g (24.7 m몰) 과 DMF 40 ㎖ 를 질소 흐름하에서 3-넥 플라스크에 장입하였다. 수소화나트륨 (오일중의 80 %) 890 ㎎ (29.6 m몰) 을 일부씩 첨가하고, 그 혼합물을 기체의 증발이 중단될 때까지 교반하였다. 이어서, 요오도메탄 1.7 ㎖ (27 m몰) 를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 매질을 물에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 응고가 일어난 후에 유기상을 분리하여, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 이로써, 상기 예상한 생성물 (융점 : 77-78 ℃) 7.3 g (99 %) 을, 서서히 결정화되는 오일 형태로 수집하였다.
(b) 2-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸나프틸보론산
실시예 3 (a) 와 유사한 방식으로, 3-브로모-2-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸나프탈렌 6.7 g (22.5 m몰) 으로 출발하여, 융점이 151-152 ℃ 인 상기 예상한 보론산 4.54 g (77 %) 을 수득하였다.
(c) 3-(3-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)페닐아크릴산
실시예 9 (b) 와 유사한 방식으로, 2-메톡시-5,6,7,8-테트라메틸나프틸보론산 2.62 g (10 m몰) 과 3-브로모페닐아크릴산 1.51 g (6.7 m몰) 을 반응시켜, 융점이 187-188 ℃ 인 3-(3-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)페닐아크릴산 1.1 g (45 %) 을 수득하였다.
실시예 22
3-(3-프로필옥시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)페닐아크릴산
(a) 3-브로모-2-프로필옥시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸나프탈렌
실시예 21 (a) 와 유사한 방식으로, 3-브로모-2-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸나프탈렌 7 g (24.7 m몰) 과 1-브로모프로판 2.45 ㎖ (27 m몰) 를 반응시켜, 3-브로모-2-프로필옥시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸나프탈렌 8.1 g (100 %) 을 오렌지색 오일 형태로 수득하였다.
(b) 2-프로필옥시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸나프틸보론산
실시예 3 (a) 와 유사한 방식으로, 3-브로모-2-프로필옥시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸나프탈렌 8 g (24.6 m몰) 으로 출발하여, 융점이 138-139 ℃ 인 상기 예상한 보론산 5.7 g (80 %) 을 수득하였다.
(c) 3-(3-프로필옥시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)페닐아크릴산
실시예 9 (b) 와 유사한 방식으로, 2-프로필옥시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸나프틸보론산 5 g (17.2 m몰) 과 3-브로모페닐아크릴산 2.6 g (11.5 m몰) 을 반응시켜, 융점이 172-173 ℃ 인 3-(3-프로필옥시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)페닐아크릴산 1.66 g (35 %) 을 수득하였다.
실시예 23
3-(3-헵틸옥시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)페닐아크릴산
(a) 3-브로모-2-헵틸옥시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸나프탈렌
실시예 21 (a) 와 유사한 방식으로, 3-브로모-2-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸나프탈렌 7 g (24.7 m몰) 과 1-브로모헵탄 4.24 ㎖ (27 m몰) 를 반응시켜, 3-브로모-2-헵틸옥시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸나프탈렌 10 g (100 %) 을 갈색 오일 형태로 수득하였다.
(b) 2-헵틸옥시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸나프틸보론산
실시예 3 (a) 와 유사한 방식으로, 3-브로모-2-헵틸옥시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸나프탈렌 10 g (26.2 m몰) 으로 출발하여, 융점이 102-103 ℃ 인 상기 예상한 보론산 6.1 g (67 %) 을 수득하였다.
(c) 3-(3-헵틸옥시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)페닐아크릴산
실시예 9 (b) 와 유사한 방식으로, 2-헵틸옥시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸나프틸보론산 5 g (14.4 m몰) 과 3-브로모페닐아크릴산 2.52 g (11.1 m몰) 을 반응시켜, 융점이 112-113 ℃ 인 3-(3-헵틸옥시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)페닐아크릴산 2.7 g (54 %) 을 수득하였다.
실시예 24
3-(3-메톡시메톡시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)페닐아크릴산
(a) 3-브로모-2-메톡시메톡시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸나프탈렌
실시예 21 (a) 와 유사한 방식으로, 3-브로모-2-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸나프탈렌 7 g (24.7 m몰) 과 메톡시메틸 클로라이드 2.05 ㎖ (27 m몰) 를 반응시켜, 3-브로모-2-메톡시메톡시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸나프탈렌 8.1 g (100 %) 을 옅은 갈색 오일 형태로 수득하였다.
(b) 2-메톡시메톡시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸나프틸보론산
실시예 3 (a) 와 유사한 방식으로, 3-브로모-2-메톡시메톡시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸나프탈렌 8 g (24.4 m몰) 으로 출발하여, 융점이 133-134 ℃ 인 상기 예상한 보론산 5.5 g (77 %) 을 수득하였다.
(c) 3-(3-메톡시메톡시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)페닐아크릴산
실시예 9 (b) 와 유사한 방식으로, 2-메톡시메톡시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸나프틸보론산 5.3 g (18.1 m몰) 과 3-브로모페닐아크릴산 3.16 g (14 m몰) 을 반응시켜, 융점이 156-157 ℃ 인 3-(3-메톡시메톡시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)페닐아크릴산 4.39 g (80 %) 을 수득하였다.
실시예 25
3-(3-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)페닐아크릴산
(a) 메틸 3-(3-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)페닐아크릴레이트
3-(3-메톡시메톡시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)페닐아크릴산 2 g (5 m몰), 메탄올 10 ㎖ 및 THF 10 ㎖ 를 바닥이 둥근 플라스크에 장입하였다. 진한 황산 2.8 ㎖ 를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 매질을 물에 부은 후, 에틸 에테르로 추출하고, 응고가 일어난 후에 유기상을 분리하여, 물로 세정한 다음, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 이로써, 상기 예상한 메틸 에스테르 (융점 : 182-183 ℃) 1.80 g (98 %) 을 수집하였다.
(b) 3-(3-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)페닐아크릴산
실시예 1 (e) 와 유사한 방식으로, 상기 메틸 에스테르 1.5 g (4.1 m몰) 으로 출발하여, 융점이 244-245 ℃ 인 3-(3-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)페닐아크릴산 1.3 g (90 %) 을 수득하였다.
실시예 26
3-(4,4,7-트리메틸티오크로만-6-일)페닐아크릴산
(a) 1-메틸-3-(3-메틸부트-2-에닐)술파닐벤젠
3-메틸티오페놀 5 g (40 m몰), 탄산칼륨 5.6 g (40 m몰) 및 DMF 50 ㎖ 를 3-넥 플라스크에 장입하였다. 3-메틸-2-부텐 브로마이드 7.2 g (48 m몰) 을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 매질을 물에 부은 후, 에틸 에테르로 추출하고, 응고가 일어난 후에 유기상을 분리하여, 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 증발시켰다. 이로써, 상기 예상한 생성물 7.8 g (100 %) 을 황색 오일 형태로 수집하였다.
(b) 4,4,7-트리메틸티오크로만
1-메틸-3-(3-메틸부트-2-에닐)술파닐벤젠 7 g (36.4 m몰) 및 톨루엔 50 ㎖ 를 바닥이 둥근 플라스크에 장입한 후, 파라-톨루엔술폰산 10.4 g (54.6 m몰) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 매질을 증발 건조시키고, 그 잔류물을 물 및 에틸 에테르에 용해시킨 후, 응고가 일어난 후에 유기상을 분리하여, 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 증발시켰다. 이로써, 상기 티오크로만 6.8 g (97 %) 을 갈색 오일 형태로 수집하였다.
(c) 6-브로모-4,4,7-트리메틸티오크로만
4,4,7-트리메틸티오크로만 6.2 g (32.2 m몰), 디클로로메탄 40 ㎖ 및 철 분말 90 ㎎ 을 3-넥 플라스크에 장입하였다. 브롬 1.65 ㎖ (32.2 m몰) 를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 매질을 중탄산나트륨 용액에 부은 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 응고가 일어난 후에 유기상을 분리하여, 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 증발시켰다. 상기 수득한 잔류물을, 헵탄을 용리액으로 사용하는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써, 상기 브로모 유도체 5.9 g (67 %) 을 담황색 오일 형태로 수집하였다.
(d) 4,4,7-트리메틸티오크로마닐보론산
실시예 3 (a) 와 유사한 방식으로, 6-브로모-4,4,7-트리메틸티오크로만 5.8 g (21.4 m몰) 으로 출발하여, 상기 예상한 보론산 (융점 : 252-253 ℃) 3.88 g (76 %) 을 수득하였다.
(e) 3-(4,4,7-트리메틸티오크로만-6-일)페닐아크릴산
실시예 9 (b) 와 유사한 방식으로, 4,4,7-트리메틸티오크로마닐보론산 1.5 g (6.3 m몰) 과 3-브로모페닐아크릴산 1.2 g (5.3 m몰) 을 반응시켜, 융점이 102-103 ℃ 인 3-(4,4,7-트리메틸티오크로만-6-일)페닐아크릴산 1.1 g (99 %) 을 수득하였다.
실시예 27
N-에틸-3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴아미드
(a) 3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴로일 클로라이드
3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴산 3.5 g (10 m몰) 및 디클로로메탄 50 ㎖ 를 바닥이 둥근 플라스크에 장입한 후, 디시클로헥실아민 2 ㎖ (10 m몰) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 10 분간 교반한 후, 티오닐 클로라이드 729 ㎕ (10 m몰) 를 15 분간 교반하면서 장입하였다. 상기 반응 매질을 증발 건조시키고, 그 잔류물을 에틸 에테르에 용해시킨 후, 상기 디시클로헥실아민염을 여과하고, 그 여과액을 증발시켰다. 이로써, 상기 미정제 산 클로라이드 3.7 g (100 %) 을 수집하였으며, 이것은 그 밖의 합성에서 상기 상태로 사용된다.
(b) N-에틸-3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴아미드
THF 20 ㎖ 를 바닥이 둥근 플라스크에 장입한 후, 에틸아민 용액 (70 %) 2.8 ㎖ (35 m몰) 를 첨가하였다. THF 40 ㎖ 중의 3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴로일 클로라이드 1.2 g (3.2 m몰) 용액을 적가하고, 그 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 매질을 염산으로 산성화시킨 후, 에틸 에테르로 추출하고, 응고가 일어난 후에 유기상을 분리하여, 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 증발시켰다. 상기 수득한 잔류물을, 디클로로메탄을 용리액으로 사용하는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 용매를 증발시킨 후, 융점이 158-159 ℃ 인 N-에틸-3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴아미드 817 ㎎ (68 %) 을 수집하였다.
실시예 28
N-(4-히드록시페닐)-3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴아미드
실시예 27 (a) 와 유사한 방식으로, 3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴로일 클로라이드 1.2 g (3.2 m몰) 과 4-히드록시아닐린 349 ㎎ (3.2 m몰) 을 반응시켜, 융점이 240-241 ℃ 인 N-(4-히드록시페닐)-3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴아미드 810 ㎎ (57 %) 을 수득하였다.
실시예 29
3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴산 모르폴리드
실시예 27 (a) 와 유사한 방식으로, 3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴로일 클로라이드 1.3 g (3.4 m몰) 과 모르폴린 620 ㎕ (7.12 m몰) 을 반응시켜, 융점이 158-159 ℃ 인 3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴산 모르폴리드 1.25 g (88 %) 을 수득하였다.
실시예 30
에틸 3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴레이트
실시예 1 (d) 와 유사한 방식으로, 3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)벤즈알데히드 5 g (16.3 m몰) 과 트리에틸 포스포노아세테이트 4.79 g (21.2 m몰) 을 반응시켜, 융점이 70-72 ℃ 인 에틸 3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴레이트 5 g (81 %) 을 수득하였다.
실시예 31
3-[3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]부트-2-엔산
(a) 3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)아세토페논
실시예 9 (b) 와 유사한 방식으로, 3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸보론산 5 g (20.3 m몰) 과 3-브로모아세토페논 2.7 g (13.5 m몰) 을 반응시켜, 상기 예상한 생성물 (융점 : 89-90 ℃) 4.3 g (90 %) 을 수득하였다.
(b) 에틸 3-[3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]부트-2-에노에이트
실시예 1 (d) 와 유사한 방식으로, 3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)아세토페논 3.7 g (11.5 m몰) 과 트리에틸 포스포노아세테이트 3.9 g (17.3 m몰) 을 반응시켜, 상기 예상한 에틸 에스테르 2.67 g (60 %) 을 황색 오일 형태로 수득하였다.
(c) 3-[3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]부트-2-엔산
실시예 1 (e) 와 유사한 방식으로, 상기 에틸 에스테르 2.5 g (6.4 m몰) 으로 출발하여, 융점이 166-167 ℃ 인 3-[3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]부트-2-엔산 1.63 g (70 %) 을 수득하였다.
실시예 32
본 발명에 따른 화합물 기재의 다양한 고형 제제가 본 실시예에서 예시된다.
A. 경구 경로
(a) 정제 0.2 g
- 실시예 1 의 화합물 0.001 g
- 전분 0.114 g
- 디칼슘 포스페이트 0.020 g
- 실리카 0.020 g
- 락토오스 0.030 g
- 탈크 0.010 g
- 마그네슘 스테아레이트 0.005 g
(b) 5 ㎖ 앰플 내의 음용성 현탁액
- 실시예 3 의 화합물 0.001 g
- 글리세롤 0.500 g
- 70 % 솔비톨 0.500 g
- 나트륨 사카리네이트 0.010 g
- 메틸 p-히드록시벤조에이트 0.040 g
- 향미료 충분량
- 정제수 충분량 5 ㎖
(c) 정제 0.8 g
- 실시예 5 의 화합물 0.500 g
- 예비젤라틴화된 전분 0.100 g
- 미소결정 셀룰로오스 0.115 g
- 락토오스 0.075 g
- 마그네슘 스테아레이트 0.010 g
(d) 10 ㎖ 앰플 내의 음용성 현탁액
- 실시예 2 의 화합물 0.050 g
- 글리세롤 1.000 g
- 70 % 솔비톨 1.000 g
- 나트륨 사카리네이트 0.010 g
- 메틸 p-히드록시벤조에이트 0.080 g
- 향미료 충분량
- 정제수 충분량 10 ㎖
B. 국소 경로
(a) 연고
- 실시예 21 의 화합물 0.020 g
- 이소프로필 미리스테이트 81.700 g
- 액상 석유 젤리 9.100 g
- 실리카 (Degussa 의 "Aerosil 200") 9.180 g
(b) 연고
- 실시예 9 의 화합물 0.300 g
- 백색 석유 젤리 사본 충분량 100 g
(c) 비이온성 유중수 (water-in-oil) 크림
- 실시예 7 의 화합물 0.100 g
- 유화 라놀린 알코올, 왁스 및 오일의
혼합물 (BDF 의 "Anhydrous Eucerin") 39.900 g
- 메틸 p-히드록시벤조에이트 0.075 g
- 프로필 p-히드록시벤조에이트 0.075 g
- 살균 탈이온수 충분량 100 g
(d) 로션
- 실시예 30 의 화합물 0.100 g
- 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 400) 69.900 g
- 95 % 에탄올 30.000 g
(e) 소수성 연고
- 실시예 25 의 화합물 0.300 g
- 이소프로필 미리스테이트 36.400 g
- 실리콘 오일 (롱-쁠랑의 "Rhodorsil 47 V 300") 36.400 g
- 밀납 13.600 g
- 실리콘 (Goldschmidt 의 "Abil 300,000 cst") 충분량 100 g
(f) 비이온성 수중유 (oil-in-water) 크림
- 실시예 14 의 화합물 0.500 g
- 세틸 알코올 4.000 g
- 글리세릴 모노스테아레이트 2.500 g
- PEG 50 스테아레이트 2.500 g
- 카리트 버터 9.200 g
- 프로필렌 글리콜 2.000 g
- 메틸 p-히드록시벤조에이트 0.075 g
- 프로필 p-히드록시벤조에이트 0.075 g
- 살균 탈이온수 충분량 100 g

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I 로 표시되는 것을 특징으로 하는 이고리형 방향족 화합물, 이것의 염, 및 이것의 광학 및 기하학적 이성질체 :
    [화학식 I]
    상기 식에서,
    - R1은 (ⅰ) -CH3라디칼, (ⅱ) 라디칼 -CH2OR5, (ⅲ) 라디칼 -COR6을 나타내고 (R5및 R6은 하기 의미를 갖는다),
    - Ar 은 하기 화학식 (a) 내지 (e) 의 라디칼로부터 선택되는 라디칼을 나타내며 :
    (R5및 R7은 하기 의미를 갖는다),
    - X 는 하기 화학식의 라디칼을 나타내고 :
    (R8및 R9는 하기 의미를 갖는다),
    - R2및 R3은 동일하거나 상이할 수 있으며, (ⅰ) 수소 원자, (ⅱ) 페닐 라디칼에 결합된 탄소가 2 개 이상의 탄소 원자로 치환되는, 3 개 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼, (ⅲ) 라디칼 -OR5, (ⅳ) 라디칼 -SR5를 나타내고 (R5는 하기 의미를 갖는다), R2및 R3은 인접한 방향족 고리와 함께, 메틸기로 임의 치환되거나 및/또는 산소나 황 원자에 의해 임의 간섭된 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있으며, R2및 R3은 상기 언급한 의미 (ⅰ), (ⅲ) 및 (ⅳ) 를 동시에 가질 수 없고,
    - R4및 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C20을 갖는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼 또는 라디칼 -OR5를 나타내고,
    - R5는 수소 원자, 저급 알킬 라디칼 또는 라디칼 -COR10을 나타내며 (R10은 하기 의미를 갖는다),
    - R6은 (a) 수소 원자, (b) 저급 알킬 라디칼, (c) 화학식의 라디칼 (R' 및 R 는 하기 의미를 갖는다), (d) 라디칼 -OR11(R11은 하기 의미를 갖는다) 을 나타내고,
    - R8및 R9는 동일 또는 상이할 수 있으며, 수소 원자 또는 저급 알킬 라디칼을 나타내고,
    - R10은 저급 알킬 라디칼을 나타내며,
    - R11은 수소 원자, C1-C20을 갖는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 알케닐 라디칼, 모노- 또는 폴리히드록시알킬 라디칼, 임의 치환된 아릴 또는 아르알킬 라디칼, 당 잔기 또는 아미노산 또는 펩티드 잔기를 나타내고,
    - R' 및 R 는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자, 저급 알킬 라디칼, 모노- 또는 폴리히드록시알킬 라디칼, 임의 치환된 아릴 라디칼 또는 아미노산 또는 당 잔기, 또는 선택적으로, 함께 헤테로사이클을 형성한다.
  2. 제 1 항에 있어서, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 또는 대안적으로, 아연 또는 유기 아민의 염 형태인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 하기의 화합물로 구성되는 군에서 단독 또는 혼합물로서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 :
    - 5-(3-t-부틸-4-메톡시페닐)-2-티오펜아크릴산,
    - 5-(3-t-부틸-4-메톡시페닐)-2-티오펜프로피올산,
    - 2-(3-t-부틸-4-메톡시페닐)-4-티오펜아크릴산,
    - 4-(3-t-부틸-4-메톡시페닐)-2-티오펜아크릴산,
    - 5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-2-티오펜아크릴산,
    - 4-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-2-티오펜아크릴산,
    - 4-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-2-티오펜아크릴산,
    - 5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-2-티오펜프로피올산,
    - 3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐프로피올산,
    - N-메틸-4-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-2-피롤아크릴산,
    - 3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)페닐아크릴산,
    - N-메틸-4-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-2-피롤아크릴산,
    - 4-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-2-피롤아크릴산,
    - 3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴산,
    - 3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)페닐프로피올산,
    - 2-메톡시-3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴산,
    - 2-프로필옥시-3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴산,
    - 2-헵틸옥시-3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴산,
    - 2-메톡시메톡시-3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴산,
    - 2-히드록시-3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴산,
    - 3-(3-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)페닐아크릴산,
    - 3-(3-프로필옥시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)페닐아크릴산,
    - 3-(3-헵틸옥시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)페닐아크릴산,
    - 3-(3-메톡시메톡시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)페닐아크릴산,
    - 3-(3-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)페닐아크릴산,
    - 3-(4,4,7-트리메틸티오크로만-6-일)페닐아크릴산,
    - N-에틸-3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴아미드,
    - N-(4-히드록시페닐)-3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴아미드,
    - 3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴산 모르폴리드,
    - 에틸 3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴레이트,
    - 3-[3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]부트-2-엔산,
    - 4-메톡시메톡시-3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴산,
    - 4-히드록시-3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴산,
    - 4-메톡시-3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴산,
    - 4-프로필옥시-3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴산,
    - 4-헵틸옥시-3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴산,
    - 3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]아크롤린,
    - 3-[3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]프로프-2-엔-1-올,
    - 시스-3-[3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]부트-2-엔산,
    - 시스-3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐아크릴산,
    - 5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-3-피리딘아크릴산,
    - 3-(3-부틸-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)페닐아크릴산,
    - 6-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-2-피리딘아크릴산.
  4. 제 1 항에 있어서, 하기의 특성을 하나 이상, 및 바람직하게는 모두 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 :
    - R1은 라디칼 -COR6을 나타내고,
    - Ar 은 상기 화학식 (a) 또는 (d) 의 라디칼을 나타내며,
    - X 는 라디칼을 나타내고,
    - R2및 R3은 인접한 방향족 고리와 함께, 메틸기로 임의 치환되거나 및/또는 산소나 황 원자에 의해 임의 간섭된 5- 또는 6-원 고리를 형성한다.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서, 의약품으로서 사용하기 위한 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, 분열 및 증식을 갖는 각화 장애와 결부된 피부병 치료, 특히 일반적인 여드름, 면포, 다형핵구, 주사성 좌창, 결절성 여드름, 집족성 여드름, 노인성 여드름, 및 태양광, 약물 관련 또는 직업 관련 여드름의 치료; 기타 유형의 각화 장애, 특히 어린선, 어린선 상태, 다리에 병, 장척각피증, 백반증 및 백반 상태, 및 피부 또는 점막 (협측) 태선의 치료; 기타 염증성 및/또는 면역 과민성 성분과 각화 장애와 결부된 피부병, 특히 피부, 점막 또는 손발톱 건선과 같은 모든 유형의 건선, 및 건선성 류마티즘, 또는 선택적으로 습진과 같은 피부 아토피 또는 호흡성 아토피, 또는 선택적으로 치은 비대증의 치료 ; 화합물은 또한 각화 장애를 나타내지 않는 일부 염증성 병의 치료에도 사용될 수 있으며 ; 양성 또는 악성 및 바이러스성 기원 또는 기타 기원의, 일반 사마귀, 납작 사마귀 및 사마귀형 외배엽성 형성 장애와 같은 피부 또는 표피 과증식, 또한 특히 기저 세포 및 유극 세포 상피종의 경우의 경구 또는 개화성 유두종증 및 자외선에 의해 유도되는 과증식의 치료 ; 수포증 및 콜라겐 장애와 같은 기타 피부 장애의 치료; 특정한 안과 질환, 특히 각막 질환의 치료; 광 유도 또는 가령(加齡) 노화에 따른 피부 노화의 회복 또는 억제, 또는 여드름성 각화증 및 색소 침착의 감소, 또는 가령 또는 광화학선 작용 노화와 결부된 임의의 병리학 ; 국소 또는 전신적 코르티코 스테로이드에 의해 유도된 표피 및/또는 피부 위축증의 반점 또는 기타 피부 위축증의 예방 및 치료, 반흔화 장애의 치료 및 예방, 또는 선상 피하 출혈의 예방 및 회복; 반흔화 촉진, 여드름의 과다피지 또는 간단한 지루성 피부염과 같은 피지 작용 장애의 치료, 암 또는 예비 암 상태, 더욱 특히 전골수구성 백혈병의 치료 또는 예방, 관절염과 같은 염증성 병의 치료, 일반 또는 바이러스성 피부병의 치료; 탈모증의 치료 또는 예방; 면역 성분을 갖는 피부병의 치료, 인슐린 비의존성 당뇨병 뿐만 아니라, 세동맥 경화증 또는 고혈압과 같은 심장 혈관계 장애의 치료, UV 선 노출로 인한 피부 장애의 치료용 의약품으로서 사용하기 위한 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 의한 화합물 1 종 이상을 약학적 허용 지지체내에 함유하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 의한 화합물(들)의 농도가 조성물의 중량에 대하여, 0.001 내지 5 중량% 인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 의한 화합물 1 종 이상을 미용학적 허용 지지체내에 함유하는 것을 특징으로 하는 미용 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 의한 화합물(들)의 농도가 조성물의 중량에 대하여, 0.001 내지 3 중량% 인 것을 특징으로 하는 미용 조성물.
  11. 신체 또는 모발 위생에 사용하기 위한, 제 9 항 또는 제 10 항에 의한 미용 조성물.
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