[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

KR19980042868A - 인슐린-유사 작용을 갖는 이노시톨글리칸 - Google Patents

인슐린-유사 작용을 갖는 이노시톨글리칸 Download PDF

Info

Publication number
KR19980042868A
KR19980042868A KR1019970063657A KR19970063657A KR19980042868A KR 19980042868 A KR19980042868 A KR 19980042868A KR 1019970063657 A KR1019970063657 A KR 1019970063657A KR 19970063657 A KR19970063657 A KR 19970063657A KR 19980042868 A KR19980042868 A KR 19980042868A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
inositol
radical
compound
insulin
formula
Prior art date
Application number
KR1019970063657A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100481746B1 (ko
Inventor
프릭벤델린
뮐러귄터
Original Assignee
피셔 한스-위르겐
훽스트아크티엔게젤샤프트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 피셔 한스-위르겐, 훽스트아크티엔게젤샤프트 filed Critical 피셔 한스-위르겐
Priority to KR1019970063657A priority Critical patent/KR100481746B1/ko
Publication of KR19980042868A publication Critical patent/KR19980042868A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100481746B1 publication Critical patent/KR100481746B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
    • C07H11/04—Phosphates; Phosphites; Polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물에 관한 것이다. 화학식 1의 화합물은 진성 당뇨병 또는 비인슐린-의존성 당뇨병의 치료에 적합하다.
화학식 1
A-Z-R
상기식에서,
A는 라디칼 H-P(O)(OH)-, H-P(S)(OH)-, HO-P(S)(OH)-, HS-P(S)(OH)-, (C1-C4)-알킬-P(O)(OH)-, (C1-C4)-알킬-P(S)(OH)-, S(O)2(OR1)-, S(O)(OR1)-, NH2-C(O)-, R1R2N-, R1R2N-C(O)-NH-, R1O-SO2-NH-, (C1-C4)-알킬-SO2-, (C1-C4)-알킬-S(O)- 또는 R1-S-이고,
Z는 2개 내지 6개의 치환되거나 비치환된 당 라디칼이며,
R은 치환되거나 비치환된 이노시톨이다.

Description

인슐린-유사 작용을 갖는 이노시톨글리칸
본 발명은 진성 당뇨병의 치료에 적합한, 인슐린-유사 작용을 갖는 이노시톨글리칸에 관한 것이다.
인슐린의 대사 작용이 인슐린-유사 작용을 갖는 저분자량 화합물의 형성을 또한 유발한다는 것이 공지되어 있다[참조: 미국 특허 제4,446,064호]. 인슐린-유사 작용을 갖는 다수의 이노시톨글리칸 화합물이 이미 제안되어 있다[참조: WO 96/14075, JP 6/293790, JP 4/120089].
당뇨병 유형 II, 즉 비인슐린-의존성 당뇨병은 근육 또는 지방 조직과 같은 말초 조직의 인슐린 내성을 수반한다. 이에 의해 감소되는 글루코오스 이용은 글루코오스 이송 및 후속의 대사 과정의 인슐린 자극 결핍에 의해 유발된다.
인슐린-유사 작용을 갖는 또다른 활성 화합물을 발견하려는 시도에 있어서, 본 발명에 따른 화합물이 생체내 인슐린-유사 작용을 갖고 우수한 혈청 안정성을 나타내며 인슐린-내성 조직에서도 인슐린-유사 작용을 가지므로 진성 당뇨병의 치료에 적합함이 밝혀졌다.
본 발명은 화학식 1의 인슐린-유사 작용을 갖는 이노시톨글리칸 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 입체이성체에 관한 것이다.
A-Z-R
상기식에서,
A는 라디칼 1) H-P(O)(OH)-,
2) H-P(S)(OH)-,
3) HO-P(S)(OH)-,
4) HS-P(S)(OH)-,
5) (C1-C4)-알킬-P(O)(OH)-,
6) (C1-C4)-알킬-P(S)(OH)-,
7) S(O)2(OR1)-,
8) S(O)(OR1)-,
9) NH2-C(O)-,
10) R1R2N-,
11) R1R2N-C(O)-NH-,
12) R1O-SO2-NH-,
13) (C1-C4)-알킬-SO2-,
14) (C1-C4)-알킬-S(O)- 또는
15) R1-S- (여기서, R1및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)-알킬이다)이고,
Z는 1) 2개 내지 6개의 당 라디칼,
2) (2.1) 메틸,
(2.2) 당 라디칼,
(2.3) 이당 라디칼,
(2.4) -SO2-OH,
(2.5) -C(O)-NR1R2,
(2.6) -C(O)-(C1-C4)-알킬,
(2.7) -P(O)(H)OH,
(2.8) -P(O)(OH)2,
(2.9) -P(S)(H)OH,
(2.10) -P(S)(OH)2,
(2.11) -P(S)(SH)(OH),
(2.12) -P(O)(OH)-O-CH2-CH2-NR1R2(여기서, R1및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬이다)에 의해 서로 독립적으로 일치환 내지 육치환되거나
(2.13) 2개 내지 6개의 당 라디칼 사이의 글리코사이드 결합이 -CH2- 또는 -S-에 의해 1 내지 6회 치환된 2개 내지 6개의 당 라디칼이며,
R은 1) 이노시톨,
2) 이노시톨 포스페이트,
3) 이노시톨 티오포스페이트,
4) 이노시톨 사이클로포스페이트,
5) 이노시톨 사이클로티오포스페이트,
6) (6.1) 포스페이트 또는
(6.2) 티오포스페이트에 의해 서로 독립적으로 일치환 또는 이치환된 R 2) 내지 R 5)하에 정의된 그룹중의 라디칼,
7) (7.1) 사이클로포스페이트 라디칼 또는
(7.2) 사이클로티오포스페이트 라디칼에 의해 일치환된 R 2) 내지 R 5)하에 정의된 그룹중의 라디칼, 또는
8) 2개의 인접한 OH 그룹이
(8.1) -CH2-SO2-NH-에 의해 치환된 이노시톨이다.
화학식 1의 더욱 바람직한 화합물은 A가 1) H-P(O)(OH)-,
2) S(O)2(OR1)- 또는
3) NH2-C(O)-이고,
Z가 1) (1.1) 만노즈,
(1.2) 글루코오스,
(1.3) 글루콘산,
(1.4) 갈락톤산,
(1.5) 만논산,
(1.6) 글루코스아민,
(1.7) 푸럭토오스 또는
(1.8) 갈락토오스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 2개 내지 6개의 라디칼,
2) Z (1.1) 내지 (1.8)하에 정의된 그룹으로부터 선택되고
(2.1) 메틸,
(2.2) 만노즈,
(2.3) 글루코스아민,
(2.4) 디만노즈 또는
(2.5) 2개의 당 만노즈와 글루코스아민의 글리코사이드 결합이 2개의 당의 탄소 원자 1-3, 1-2 또는 1-6 사이에 존재하는 만노즈-글루코스아민에 의해 서로 독립적으로 일치환 내지 육치환된 2개 내지 6개의 당 라디칼이며,
R이 1) 이노시톨,
2) 이노시톨 포스페이트,
3) 이노시톨 티오포스페이트,
4) 이노시톨 사이클로티오포스페이트 또는
5) 이노시톨 사이클로포스페이트인 화합물이다.
특히 바람직한 화학식 1의 화합물은 A가 H-P(O)(OH)-이고,
Z가 1) (1.1) 만노즈 또는
(1.2) 글루코스아민으로 이루어진 그룹으로부터 기원하는 2개 내지 4개의 당 라디칼,
2) (2.1) 만노즈 또는
(2.2) 글루코스아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 만노즈로 일치환된 2개 내지 4개의 당 라디칼이며,
R이 1) 이노시톨,
2) 이노시톨 포스페이트 또는
3) 이노시톨 사이클로포스페이트인 화합물이다.
당 라디칼은 탄소수 3 내지 7의 알도즈 및 케토즈로부터 유도되고 D 또는 L 배열을 포함할 있는 화합물을 의미하는 것으로 이해되며, 여기에는 아미노산 또는 유론산이 포함된다. 언급될 수 있는 예는 글루코오스, 만노즈, 푸럭토오스, 갈락토오스, 리보스, 에리트로스, 글리세르알데히드, 세도헵툴로오스, 글루코스아민, 갈락토오스아민, 글루쿠론산, 갈락투론산, 글루콘산, 갈락톤산 또는 만논산이다.
이당과 관련하여, 당류는 2개의 당 단위로 이루어진 것을 의미한다. 이당류, 사당류, 오당류 또는 육당류는 3 내지 6개의 당의 아세탈-유사 결합에 의해 형성된다. 이러한 경우에 결합은 α- 또는 β-형태로 발생할 수 있다. 당 사이의 결합은 바람직하게는 각각의 당의 탄소 원자 1번 및 탄소 원자 6번, 탄소 원자 1번 및 탄소 원자 2번, 및 탄소 원자 1번 및 탄소 원자 4번을 통해 발생한다. 당 사이의 결합은 α-형태가 바람직하다.
Z에 대한 A의 결합은 예를 들어 Z의 산소 원자중 하나 또는 Z의 탄소 원자중 하나, 바람직하게는 Z의 CH2그룹의 탄소 원자에 의해 발생한다. A 10) 내지 12)에 대한 라디칼의 결합은 바람직하게는 Z의 탄소 원자에 의해 발생하고, A의 다른 결합은 바람직하게는 Z의 산소 원자에 의해 발생한다.
Z에 대한 R의 결합은 유사하게는 이당류, 삼당류, 사당류, 오당류 또는 육당류의 결합과 유사하게 발생한다. 게다가, Z에 대한 R의 결합은 또한 -CH2- 또는 -S-에 의해 1회 이상 치환될 수 있다.
당이 치환되는 경우, 치환은 바람직하게는 당의 OH 그룹의 수소 원자상에서 발생한다.
용어 인슐린-내성 조직은 예를 들어 어떠한 인슐린 수용체도 함유하지 않는 랫트 지방 세포를 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명에 따른 화합물은 포스페이트 보호 그룹에 의해 추가로 유도체화될 수 있는 하나 이상의 포스페이트 그룹을 함유할 수 있다. 포스페이트 보호 그룹은 예를 들어 페닐, 벤질 또는 하이드록시프로필니트릴이다[참조: Houben Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Volume 12/1 or Volume 12/2; Teilheimer, Synthetic Methods of Organic Chemistry, Vol 45].
화학식 1의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염은 특히 약제학적으로 이용가능한 염 또는 무독성 염을 의미하는 것으로 이해된다. 이와 같은 염은 예를 들어 산성 그룹, 예를 들어 포스페이트 또는 설페이트를 함유하는 화학식 1의 화합물로부터 알카리금속 또는 알카리토금속, 예를 들어 Na, K, Mg 및 Ca, 및 또한 생리학적으로 허용되는 유기 아민, 예를 들어 트리에틸아민 및 트리스(2-하이드록시에틸)아민을 사용하여 형성된다. 염기성 그룹, 예를 들어 아미노 그룹을 함유하는 화학식 1의 화합물은 무기 산, 예를 들어 염산, 황산 또는 인산 및 유기 카복실산 또는 설폰산, 예를 들어 아세트산, 시트르산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산 및 p-톨루엔설폰산과의 염을 형성한다. 염기성 및 산성 그룹이 동일한 수로 존재하는 화합물은 내부 염을 형성하고, 제3의 염 성분에 비의존성이다.
본 발명은 또한 보호된 당 및 이노시톨 전구체로부터 이노시톨글리칸을 단계적으로 합성하고, 라디칼 A를 부가하고, 수득된 화합물로부터 기타 작용기의 보호를 위해 일시적으로 도입된 하나 이상의 보호 그룹을 제거한 다음 필요한 경우 이렇게 수득된 화학식 1의 화합물을 이의 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 포함하는, 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
이당류 내지 다당류의 합성 방법은 공지된 방법[참조: H. Paulsen, Angew. Chem. Int. Ed. 21 (1982) p. 155]에 의해 수행한다. 올리고당류를 합성하기 위해 트리클로로아세트이미데이트 방법이 바람직하게 사용된다[참조: R. R. Schmidt, Angew. Chem. Int. Ed. 25(1986) 212-235; T. Ogawa, Tetrahedron Lett. 31 (1990) 2439-2442].
포스페이트의 합성은 H-포스페이트 및 포스포르아미디트 방법을 이용하여 수행한다[참조: W. Bannwath et al., Helvetica Chemica Acta, 70(1987), pages 175-186; L. A. Slotin, Synthesis(1977), pages 737-752].
당의 하이드록실 그룹에 대해 본질적으로 가능한 보호 그룹은 다음과 같다: 벤질, 아세틸, 벤조일, 피발로일, 트리틸, 3급-부틸디메틸실릴, 벤질리덴, 사이클로헥실리덴 또는 이소프로필리덴 보호 그룹.
화학식 1의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염은 진성 당뇨병 또는 비인슐린-의존성 당뇨병의 치료를 위한 약제 제조에 있어서 활성 화합물로서 주로 사용된다.
따라서, 본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 1의 화합물 및/또는 하나 이상의 이의 생리학적으로 허용되는 염을 용해된, 무정형 및/또는 결정성 형태-바람직하게는 무정형 및/또는 결정성 형태로 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
약제학적 제제는 바람직하게는 pH 약 3.0 내지 9.0, 바람직하게는 약 5.0 내지 8.5의 주사용 용액 또는 현탁액이며, 이는 모든 멸균 수용액 또는 현탁액중에 적합한 등장화제, 적합한 보존제 및 필요한 경우 적합한 완충제, 및 필요한 경우 또한 점적제를 함유한다. 활성 성분과 무관한 모든 제제 성분은 제제 부형제를 형성한다. 적합한 등장화제는 예를 들어 글리세롤, 글루코오스, 만니톨, NaCl, 칼슘 또는 마그네슘 화합물, 예를 들어 CaCl2또는 MgCl2이다. 적합한 보존제는 예를 들어 페놀, m-크레졸, 벤질 알콜 및/또는 p-하이드록시벤조산 에스테르이다.
특히 pH를 약 5.0 내지 8.5로 조절하기 위해 사용될 수 있는 완충제 물질은 예를 들어 나트륨 아세테이트, 나트륨 시트레이트 또는 나트륨 포스페이트이다. 또한, 생리학적으로 허용되는 희석 산(전형적으로 HCl) 또는 알카리(전형적으로 NaOH)가 또한 pH를 조절하기에 적합하다.
본 발명에 따른 제제의 작용 프로파일을 달리하기 위하여, 변형된[참조: EP-B 132 769 및 EP-B 132 770] 및/또는 비변형된 인슐린, 바람직하게는 소, 돼지 또는 사람 인슐린, 특히 사람 인슐린을 또한 혼합할 수 있다.
약제학적 제제는 생리학적으로 허용되는 부형제 및 필요한 경우 적합한 첨가제 및 보조제를 사용하여 하나 이상의 화학식 1의 화합물 및/또는 하나 이상의 이의 생리학적으로 허용되는 염을 필요한 경우 변형된 및/또는 비변형된 인슐린 또는 인슐린 유도체와 함께 적합한 투여 형태가 되도록 제조한다.
이제, 본 발명은 하기 실시예에 의해 더욱 상세하게 설명된다.
실시예 1
화합물 B의 제조
합성 과정은 실시예 1의 후기에 있는 반응 도식으로부터 추론할 수 있다.
화합물 3의 합성
화합물 1 60g(94mmol)[참조: T. G. Mayer, B. Kratzer, R. R. Schmidt, Angew. Chem. 106(1994) 2289-93] 및 화합물 2 21.2g(42.4mmol)[참조: A. Termin, R. R. Schmidt, Liebigs Ann. Chem. (1989) 789-795]를 무수 메틸렌 클로라이드 200ml 및 무수 n-헵탄 400ml에 용해시킨다. 건조시킨 분자체(0.4nm) 70g을 가한 후, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시킨다. 메틸렌 클로라이드중의 0.05M 트리메틸실릴트리플루오르메탄-설폰산 5ml(하기 공정에서 촉매 용액으로서 기술됨)을 가하고, 15분후 n-헵탄/에틸 아세테이트(1:1) 300ml를 가하여 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과한다. 실리카 겔을 n-헵탄/에틸 아세테이트(1:1)로 세척하고, 이어서 여액을 농축시킨다. 섬광 크로마토그래피에 의해 정제한 후 화합물 3 41.0g(99%)을 무색 오일로서 수득한다. TLC: n-헵탄/에틸 아세테이트(1:1), Rf=0.6, MS:(M+Li)+=981.1, C55H67N3O11Si에 대해 계산, M=974.21.
이미데이트 4의 합성
화합물 3 41g(42.0mmol)을 테트라하이드로푸란(THF) 400ml 및 아세트산 9ml에 용해시킨다. 1M TBAF/THF 용액 70ml를 가한 후, 혼합물을 실온에서 8시간 동안 정치시킨다. 아세트산을 동결(-30℃에서 16시간)시켜 제거하고, 농축시킨 후 여액을 섬광 크로마토그래피에 의해 정제한다. 탈보호된 화합물 34.1g(94%)을 수득한다. 이것을 무수 메틸렌 클로라이드 300ml에 용해시킨다. 트리클로로아세토니트릴 50ml 및 탄산칼륨 20g을 가한 후, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 실리카 겔을 통해 여과하고, 실리카 겔을 n-헵탄/에틸 아세테이트(1:1)로 세척한 다음 여액을 농축시킨다. 조 수율: 42.1g. TLC: n-헵탄/에틸 아세테이트(2:1), Rf=0.5.1H-NMR(CDCl3): 이미데이트에 대한 특징적인 시그날; NH의 경우 σ=8.78, 아노머(β-이미데이트)의 경우 5.63.
삼당류 6의 합성
화합물 4 33.2g(33.0mmol) 및 화합물 5 13.3g[참조: R. Aneja, S. G. Aneja, A. Parra, Tetrahedron, Asymmetry 6 (1995) 17-18; C. J. J. Elie, R. Verduyn, C. E. Dreef, D. M. Braunts, G. A. van der Marel, J. H van Boom, Tetrahedron, 46(1990) 8243-54]을 무수 메틸렌 클로라이드 120ml 및 무수 n-헵탄 360ml에 용해시킨다. 분자체 100g을 가한 후, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시킨다. 아르곤하에 -20℃로 냉각시키고, 이어서 촉매 용액 20ml로 처리한다. 30분 후, 혼합물을 실온으로 가온한다. 후처리하기 위해, 실리카 겔을 통해 여과하고, 실리카 겔을 n-헵탄/에틸 아세테이트(1:1)로 세척한다. 여액을 농축시키고, 조 생성물(46.2g)을 메틸렌 클로라이드 150ml에 용해시킨다. 메탄올 400ml 및 1M NaOMe/MeOH 용액 15ml를 가한 후, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 정치시킨다. 용액을 물 1ml로 처리하고, 농축시킨다. 수득된 오일을 에틸 아세테이트 50ml에 용해시키고, n-헵탄/에틸 아세테이트(1:1) 200ml로 희석시킨 다음 실리카 겔을 통해 여과한다. 농축시킨 후, 잔사를 섬광 크로마토그래피에 의해 정제한다. 아노머 혼합물로서 백색 발포체 32.5g(97%)을 수득한다. TLC: n-헵탄/에틸 아세테이트(2:1), Rf=0.5. MS: (M+Li)+=1336.7; C80H87N3O15에 대해 계산, M=1330.59.
삼당류 7의 합성
아노머 혼합물 6을 유도체 7로서 크로마토그래피에 의해 용이하게 분리할 수 있다. 화합물 6 32.4g(24.4mmol)을 메틸렌 클로라이드 200ml에 용해시킨다. 0.5M HCl/MeOH 500ml(MeOH 500ml중의 AcCl 17.5ml로부터) 및 에틸렌 글리콜 20ml를 가한 후, 혼합물을 실온에서 17시간 동안 정치시킨다. 농축시킨 후, 잔사를 섬광 크로마토그래피에 의해 정제한다. 수득된 생성물(26.9g, 88%)를 메틸렌 클로라이드 300ml에 용해시킨다. 이미다졸 3.0g 및 TBDMSCl 4.6g을 가한다. 실온에서 16시간 후, 혼합물을 n-헵탄/에틸 아세테이트(2:1)로 희석하고, 실리카 겔을 통해서 여과한다. 실리카 겔을 n-헵탄/에틸 아세테이트(2:1)로 세척하고, 여액을 농축시킨다. 수득된 조 생성물을 섬광 크로마토그래피에 의해 정제한다. 화합물 7 21.1g(72%) 및 α 생성물 6.3g(22%)을 수득한다. TLC: n-헵탄/에틸 아세테이트(2:1), 화합물 7의 Rf=0.5, α 생성물의 Rf=0.3. MS: (M+Li)+=1370.6; C80H93N3O15Si에 대해 계산, M=1364.71.
삼당류 8의 합성
화합물 7 21.2g(15.5mmol)을 메틸렌 클로라이드 60ml 및 디메톡시프로판 180ml에 용해시킨다. TsOH 250mg을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 정치시킨다. 트리메틸아민 2ml를 첨가한 후, 농축시켜 조 생성물 23.1g을 수득한다. 이것을 THF 150ml에 용해시키고, 1M TBAF/THF 용액 30ml로 처리한다. 16시간 후 농축시키고, 섬광 크로마토그래피에 의해 정제한다. 수율: 백색 발포체로서 화합물 8 20.0g(99%). TLC: n-헵탄/에틸 아세테이트(2:1), Rf=0.4. MS: (M+Li)+=1296.7; C77H83N3O15에 대해 계산, M=1290.51.
사당류 10의 합성
화합물 8 20.0g(15.4mmol) 및 화합물 9 15.0g(23.5mmol)[참조: T.G. Mayer, B. Kratzer, R. R. Schmidt, Angew. Chem. 106(1994) 2289-93]을 화합물 6에 대한 방법과 유사하게 반응시키고, 사당류 10 20.3g(76%)을 백색 발포체로서 수득한다. TLC: n-헵탄/에틸 아세테이트(2:1), Rf=0.6, MS: (M+Li)+=1770, C107H115N3O20에 대해 계산, M=1763.09.
오당류 12의 합성
화합물 10 20.3g(11.8mmol) 및 화합물 11 12.0g(20.3mmol)[참조: T. G. Mayer, B. Kratzer, R. R. Schmidt, Angew. Chem. 106(1994) 2289-93]을 화합물 6에 대한 방법과 유사하게 반응시키고, 탈아실화된 생성물 19.4g(80%)을 수득한다. 이 생성물을 메틸렌 클로라이드 200ml에 용해시키고, 이미다졸 3.4g(50.0mmol)로 처리한다. TBDMSCl 6.0g(40.0mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한다. 메탄올 5ml를 가한 후, 10분 동안 정치시킨 다음 n-헵탄/에틸 아세테이트(1:1) 200ml로 희석시켜 실리카 겔을 통해 여과한다. 실리카 겔을 추가로 n-헵탄/에틸 아세테이트(1:1) 200ml로 세척하고, 여액을 농축시킨 다음 섬광 크로마토그래피에 의해 정제한다. 수율: 백색 발포체로서 화합물 12 19.4g(95%). TLC: n-헵탄/에틸 아세테이트(2:1), Rf=0.7. MS:(M+Li)+=2226; C133H151N3O25Si에 대해 계산, M=2219.75.
육당류 14의 합성
화합물 12 19.4g(8.9mmol) 및 화합물 13 14.0g(20.0mmol)[참조: T. G. Mayer, B. Kratzer, R. R. Schmidt, Angew. Chem. 106(1994) 2289-93]을 무수 메틸렌 클로라이드 100ml 및 무수 n-헵탄 300ml에 용해시킨다. 분자체(0.4nm) 40g을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시킨다. 촉매 용액 10ml를 가하고, 혼합물을 추가로 15분 동안 교반시킨다. 후처리하기 위해, 실리카 겔을 통해 여과하고, 실리카 겔을 n-헵탄/에틸 아세테이트(1:1)로 세척한다. 여액을 농축시켜 조 생성물 33g을 수득한다. 이것을 메틸렌 클로라이드 200ml에 용해시키고, 메탄올중의 0.5M HCl 500ml로 처리한다. 실온에서 2시간 후, 혼합물을 농축시키고 메틸렌 클로라이드로 수회 세척한다. 수득된 중간체를 메틸렌 클로라이드 200ml에 용해시키고, 이미다졸 3.4g(50mmol) 및 TBDMSCl 6.0g(40mmol)로 처리한다. 16시간 후, 혼합물을 화합물 12와 유사하게 후처리하여 백색 발포체로서 화합물 14 20.2g(85%)을 수득한다. TLC: n-헵탄/에틸 아세테이트(2:1), Rf=0.3. MS:(M+Li)+=2669; C161H177N3O30Si에 대해 계산, M=2662.26.
화합물 15의 합성
트리아졸 30.0g을 무수 THF 800ml에 용해시킨다. 인 옥시클로라이드 13.5ml를 10℃에서 적가한다. 이어서, 트리에틸아민 60ml를 적가하고, 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반한다. 침전물을 여과하고, 소량의 무수 THF로 세척한다. 여액을 화합물 14 19.1g(7.2mmol)에 가한다. 용액을 100ml로 농축시킨다. 15분 후, 에틸 아세테이트 500ml로 희석하고, 물 100ml로 2회 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하여 농축시킨다. 섬광 크로마토그래피한 후, 사이클릭 포스페이트 유도체 19.0g(97%)을 백색 발포체로서 수득한다. TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올/33% NH3(100/7/1), Rf=0.3. MS: (M+2Li-H)+=2737; C161H174N3O32PSi에 대해 계산, M=2724.22. 사이클릭 포스페이트를 THF 350ml에 용해시키고, TBAF 100ml(THF중의 1M)을 가한다. 20시간 후, 혼합물을 농축시키고, 잔사를 섬광 크로마토그래피에 의해 정제한다. 백색 발포체로서 화합물 15 18.1g(99%)을 수득한다. TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올/33% NH3(100/7/1), Rf=0.3(출발 물질과 동일하게 작동) MS: (M+2Li-H)+=2622; C155H162N3O32P에 대해 계산, M=2609.96.
화합물 16의 합성
인산 14g을 피리딘과 함께 4회 농축시키고, 이어서 무수 피리딘 200ml에 용해시킨다. 피발로일 클로라이드 16ml를 10℃에서 적가한다. 이 반응 용액을 실온에서 15분 동안 정치시킨다. 화합물 15 18.1g(6.9mmol)을 상술된 반응 용액에 도입한다. 1시간 후, 톨루엔 200ml 및 메틸렌 클로라이드/메탄올/33% NH3(30/10/3) 150ml로 희석한다. 농축시킨 후, 잔류하는 피리딘을 톨루엔으로 3회 추가로 증류한다. 잔사를 메틸렌 클로라이드/메탄올(20:1) 200ml에 현탁시킨다. 불용성 성분을 여과하고, 메틸렌 클로라이드/메탄올(20:1) 50ml로 2회 세척한다. 여액을 농축시키고, 섬광 크로마토그래피에 의해 정제한다. 보호된 최종 생성물 16.9g(91%)을 수득한다. TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올/33% NH3(100/7/1), Rf=0.25. MS: (M+3Li-2H)+=2691; C155H163N3O34P2에 대해 계산, M=2673.94. 탈보호를 위해 암모니아 600ml를 -78℃에서 축합시킨다. 나트륨 4.7g(204mmol)을 그 안에 용해시킨다. 이 용액을 무수 THF 300ml로 희석하고, 이어서 무수 THF 100ml중에 용해시킨 보호된 최종 생성물 16.9g(6.3mmol)을 -78℃의 반응 온도에서 서서히 적가한다. 15분 동안 반응시킨 후(청색은 사라지지 않아야 한다), 혼합물을 염화암모늄 10g으로 주의하여 처리한다. 청색이 사라지면, 혼합물을 물 100ml 및 메탄올 300ml로 주의하여 희석한다. 용해시킨 후 약 150ml로 농축시킨다. 이 용액을 메틸렌 클로라이드/메탄올/33% NH3(3/3/1) 2L로 희석하고, 섬광 실리카 겔 컬럼(실리카 겔 700ml)에 가한다. 메틸렌 클로라이드/메탄올/33% NH3(3/3/2) 3L로 용출시키고, 이어서 3L(3/3.5/3)으로 용출시킨다. 생성물이 용출되면, 혼합물을 n-부탄올/에탄올/물/33% NH3(2/2/2/1)으로 크로마토그래피하여 백색 고체로서 화합물 16 5.5g(78%)을 수득한다. TLC: (2/2/2/1), Rf=0.4. MS: (M+H)+=1116.5; C36H63NO34P2에 대해 계산, M=1115.83.31P-NMR(D2O) σ=16, 사이클릭 포스페이트의 경우 3ppm 및 H-포스페이트의 경우 7.9.
실시예 2
화합물 A, B, C, D, E, F, G, H 및 I는 실시예 1에 따른 방법과 유사하게 제조한다. 표 1은 구조식, 실험식 및 질량 스펙트럼을 나타낸다.
실시예 3
약제학적 활성
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 생물학적 활성은 랫트로부터 분리된 지방 세포를 사용하여 측정한다.
랫트로부터 지방 세포의 제조 방법은 다음과 같다:
고상체의 백색 지방 조직(Wistar rat, 160 내지 180g, 먹이 제한 없음)을 콜라게나제로 분해하고, 분해되지 않은 조직을 여과시켜 생성된 분리된 지방 조직을 분리한 다음 Kreps-Ringer-Henseleit 완충액(KRH 완충액)을 사용하여 수회 부유시켜 세척한다.
A) 지방형성
본 시험은 글루코오스의 톨루엔 가용성 생성물(트리글리세라이드, 포스포리피드, 지방산)로의 인슐린-자극성 전환을 측정하는 것인데, 이는 글루코오스 이송 및 인슐린 시그날 투과 캐스케이드를 포함하는 트리글리세라이드(글리세롤-3-P 합성, 에스테르화)/포스포리피드/지방산 합성을 촉진한다. 시험에 있어서 2.5mM의 글루코오스 농도에서, 에스테르화(및 글루코오스 이송을 포함하는 글리세롤-3-P 합성이 아님)는 지방형성의 자극에 대한 속도-측정치이다.
KRH 완충액중의 랫트 지방 세포 200㎕(3×105세포/ml)를 37℃에서 90분 동안 인슐린(10ng/ml) 또는 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물(최종 용적 1ml)의 존재 또는 부재하에 D-[3-3H] 글루코오스(25mM, 0.4μCi) 100㎕와 함께 항온처리한다. 톨루엔-가용성 신틸레이션 칵테일(10ml)을 첨가하여 세포를 차단하고, 지질을 수용성 생성물 및 항온처리 배지로부터 분리한다. 상 분리후, 신틸레이션 측정([3H]지질[dpm×10-3])에 의해 수성상을 분리하지 않고서 지질 생성물내에 혼입된 방사선활성을 직접 측정한다. 대조군 값(세포가 없는 동일한 조건하에 항온처리)은 상기 방사선활성 값으로부터 제외한다. 지방형성 속도는 120분이 될 때가지 직선적이다. 최대 자극 비율(즉, 인슐린을 사용하지 않은 항온처리 결과에 대한 인슐린을 사용한 항온처리 결과의 비율)을 100%로 한다. %Insmax하의 백분율 데이타는 이와 같은 방법으로 정의된 최대 자극 비율의 부분이다. 용어 EC50은 각각의 화학식 1의 화합물에 의해 달성되는 최대 자극의 50%가 관찰되는 화학식 1의 화합물의 농도를 나타낸다.
B) 글루코오스 이송
KRH 완충액 100μl중의 랫트 지방 세포(역가 5×105세포/ml)를 인슐린 또는 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물과 함께 37℃에서 15분 동안 부드럽게 진탕시키면서 항온처리한다. 2-[3H]-데옥시글루코오스(0.3mM, 0.2μCi) 15㎕를 첨가한 후, 실온에서 계속 항온처리한다. 특정한 시간(0 내지 20분)이 경과한 후, 시험 배치 100㎕를 제거하고, 디노닐 프탈레이트 250㎕가 초기에 도입되어 있는 반응 용기(함량 400㎕)로 옮긴다. 원심분리(15,000×g, 1분)한 후, 오일 층의 높이에서 튜브를 절단하여 신틸레이션 용기로 옮김으로써 세포를 오일 층 하부의 항온처리 배지의 오일 층으로부터 제거한다. 수용성 신틸레이션 유체 5ml를 첨가한 후, 방사선활성을 측정한다. 이 전체 세포-관련된 방사선활성은 세포내로 수동적으로 분산시키고 대조군 값을 제외하여 세포 간극내에 포함된 [3H]-데옥시글루코오스에 대해 교정한다(글루코오스 이송 억제제 사이토칼라신 B의 존재하에 항온처리). 초기(자극된) 글루코오스 이송 속도는 15분이 될 때까지 직선적이다. 최대 자극 비율(즉, 인슐린을 사용하지 않은 항온처리 결과에 대한 인슐린을 사용한 항온처리 결과의 비율)를 100%로 한다.
용어 %Insmax및 EC50은 A) 지방형성에서 정의된 바와 같다.
화학식 화합물 지방형성 글루코오스 이송
%Insmax EC50[μM] %Insmax EC50[μM]
HO-PO(H)O-6Manα(Manα1-2)-2Manα1-6Manα1-4GluNβ1-6(L)이노시톨-1,2-(사이클릭)-포스페이트 A 59 7 28 8
HO-PO(H)O-6Manα1(Manα1-2)-2Manα1-6Manα1-4GluNβ1-6(D)이노시톨-1,2-(사이클릭)-포스페이트 B 77 8.2 41 8.1
HO-PO(H)O-6Manα1(Manα1-2)-2Manα1-6Manα1-4GluNβ1-6(D)이노시톨-1,2-(사이클릭)-티오포스페이트 C 64 7 29 10
HO-PO(H)O-6Manα1(Manα1-2)-2Manα1-6Manα1-3GluNβ1-6(L)이노시톨-3-포스페이트 D 33 20 18 18
HO-PO(H)O-6Manα1(Manα1-2)-2Manα1(6-EtNP)-6Manα1(2-EtNP)-4GluNβ1-6(D)이노시톨-1,2-(사이클릭)-포스페이트 E 48 60 34 30
HO-PO(H)O-6Manα1(Manα1-2)-2Manα1-6Manα1-4GluNα1-6(L)이노시톨-2-포스페이트 F 53 15 26 25
HO-PO(H)O-6Manα1-4GluNα1-6(L)이노시톨-1,2-(사이클릭)-포스페이트 G 25 15 9 15
HO-PO(H)O-6Manα1-4GluNα1-6(L)이노시톨 H 15 25 2 10
HO-PO(H)O-6Manα1-6-Manα1-6Manα1-6Manα1-3GluNβ1-6(L)이노시톨-3-포스페이트 I 18 20 14 50
본 발명에 따른 화합물은 생체내 인슐린-유사 작용을 갖고 우수한 혈청 안정성을 나타내며 인슐린-내성 조직에서도 인슐린-유사 작용을 가지므로 진성 당뇨병의 치료에 적합하다.

Claims (9)

  1. 화학식 1의 화합물, 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 이의 입체이성체.
    화학식 1
    A-Z-R
    상기식에서,
    A는 라디칼 1) H-P(O)(OH)-,
    2) H-P(S)(OH)-,
    3) HO-P(S)(OH)-,
    4) HS-P(S)(OH)-,
    5) (C1-C4)-알킬-P(O)(OH)-,
    6) (C1-C4)-알킬-P(S)(OH)-,
    7) S(O)2(OR1)-,
    8) S(O)(OR1)-,
    9) NH2-C(O)-,
    10) R1R2N-,
    11) R1R2N-C(O)-NH-,
    12) R1O-SO2-NH-,
    13) (C1-C4)-알킬-SO2-,
    14) (C1-C4)-알킬-S(O)- 또는
    15) R1-S- (여기서, R1및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)-알킬이다)이고,
    Z는 1) 2개 내지 6개의 당 라디칼,
    2) (2.1) 메틸,
    (2.2) 당 라디칼,
    (2.3) 이당 라디칼,
    (2.4) -SO2-OH,
    (2.5) -C(O)-NR1R2,
    (2.6) -C(O)-(C1-C4)-알킬,
    (2.7) -P(O)(H)OH,
    (2.8) -P(O)(OH)2,
    (2.9) -P(S)(H)OH,
    (2.10) -P(S)(OH)2,
    (2.11) -P(S)(SH)(OH),
    (2.12) -P(O)(OH)-O-CH2-CH2-NR1R2(여기서, R1및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬이다)에 의해 서로 독립적으로 일치환 내지 육치환되거나
    (2.13) 2개 내지 6개의 당 라디칼 사이의 글리코사이드 결합이 -CH2- 또는 -S-에 의해 1 내지 6회 치환된 2개 내지 6개의 당 라디칼이며,
    R은 1) 이노시톨,
    2) 이노시톨 포스페이트,
    3) 이노시톨 티오포스페이트,
    4) 이노시톨 사이클로포스페이트,
    5) 이노시톨 사이클로티오포스페이트,
    6) (6.1) 포스페이트 또는
    (6.2) 티오포스페이트에 의해 서로 독립적으로 일치환 또는 이치환된 R 2) 내지 R 5)하에 정의된 그룹중의 라디칼,
    7) (7.1) 사이클로포스페이트 라디칼 또는
    (7.2) 사이클로티오포스페이트 라디칼에 의해 일치환된 R 2) 내지 R 5)하에 정의된 그룹중의 라디칼, 또는
    8) 2개의 인접한 OH 그룹이
    (8.1) -CH2-SO2-NH-에 의해 치환된 이노시톨이다.
  2. 제1항에 있어서, A가 1) H-P(O)(OH)-,
    2) S(O)2(OR1)- 또는
    3) NH2-C(O)-이고,
    Z가 1) (1.1) 만노즈,
    (1.2) 글루코오스,
    (1.3) 글루콘산,
    (1.4) 갈락톤산,
    (1.5) 만논산,
    (1.6) 글루코스아민,
    (1.7) 푸럭토즈 또는
    (1.8) 갈락토즈로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 2개 내지 6개의 당 라디칼,
    2) Z (1.1) 내지 (1.8)하에 정의된 그룹으로부터 선택되고
    (2.1) 메틸,
    (2.2) 만노즈,
    (2.3) 글루코스아민,
    (2.4) 디만노즈 또는
    (2.5) 2개의 당 만노즈와 글루코스아민의 글리코사이드 결합이 2개의 당의 탄소 원자 1-3, 1-2 또는 1-6 사이에 존재하는 만노즈-글루코스아민에 의해 서로 독립적으로 일치환 내지 육치환된 2개 내지 6개의 당 라디칼이며,
    R이 1) 이노시톨,
    2) 이노시톨 포스페이트,
    3) 이노시톨 티오포스페이트,
    4) 이노시톨 사이클로티오포스페이트 또는
    5) 이노시톨 사이클로포스페이트인 화학식 1의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, A가 H-P(O)(OH)-이고,
    Z가 1) (1.1) 만노즈 또는
    (1.2) 글루코스아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 2개 내지 4개의 당 라디칼,
    2) (2.1) 만노즈 또는
    (2.2) 글루코스아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 만노즈로 일치환된 2개 내지 4개의 당 라디칼이며,
    R이 1) 이노시톨,
    2) 이노시톨 포스페이트 또는
    3) 이노시톨 사이클로포스페이트인 화학식 1의 화합물.
  4. 보호된 당 및 이노시톨 전구체로부터 이노시톨글리칸을 단계적으로 합성하고, 라디칼 A를 부가하고, 수득된 화합물로부터 기타 작용기의 보호를 위해 일시적으로 도입된 하나 이상의 보호 그룹을 제거한 다음 필요한 경우 이렇게 수득된 화학식 1의 화합물을 이의 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 포함하는, 제1항 내지 제3항중의 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법.
  5. 제1항 또는 제3항중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 1의 화합물 유효량을 용해된 형태, 무정형 형태 또는 결정성 형태로 포함하는 약제학적 제제.
  6. 제5항에 있어서, 하나 이상의 변형되거나 비변형된 인슐린 또는 인슐린 유도체 유효량을 포함하는 약제학적 제제.
  7. 생리학적으로 허용되는 부형제 및 필요한 경우 적합한 첨가제 및/또는 보조제를 사용하여 하나 이상의 화학식 1의 화합물을 적합한 투여 형태가 되도록 제조함을 포함하여, 제5항 또는 제6항에 따른 약제학적 제제를 제조하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 하나 이상의 변형되거나 비변형된 인슐린 또는 인슐린 유도체가 첨가되는 방법.
  9. 진성 당뇨병 또는 비인슐린-의존성 당뇨병 치료용 약제학적 제제를 제조하기 위한 제1항 내지 제3항중의 어느 한 항에 청구되거나 제4항에 따른 방법에 따라 수득된 화학식 1의 화합물의 용도.
KR1019970063657A 1996-11-28 1997-11-28 인슐린-유사작용을갖는이노시톨글리칸및이를포함하는약제학적제제 KR100481746B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019970063657A KR100481746B1 (ko) 1996-11-28 1997-11-28 인슐린-유사작용을갖는이노시톨글리칸및이를포함하는약제학적제제

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19649350.1 1996-11-28
KR1019970063657A KR100481746B1 (ko) 1996-11-28 1997-11-28 인슐린-유사작용을갖는이노시톨글리칸및이를포함하는약제학적제제

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR19980042868A true KR19980042868A (ko) 1998-08-17
KR100481746B1 KR100481746B1 (ko) 2005-08-10

Family

ID=43667995

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019970063657A KR100481746B1 (ko) 1996-11-28 1997-11-28 인슐린-유사작용을갖는이노시톨글리칸및이를포함하는약제학적제제

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR100481746B1 (ko)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
YU66892A (sh) * 1991-08-20 1995-10-24 Hoechst Ag. Fosfoinositolglikan - peptid sa delovanjem kao insulin
ES2137937T3 (es) * 1991-11-29 2000-01-01 Hoechst Ag Peptidos con efecto del tipo de insulina.
JPH06293790A (ja) * 1993-04-08 1994-10-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 生理活性物質イノシトールグリカン
US5652221A (en) * 1994-11-07 1997-07-29 The University Of Virginia Patent Foundation Method of treating defective glucose metabolism using synthetic insulin substances

Also Published As

Publication number Publication date
KR100481746B1 (ko) 2005-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4299378B2 (ja) インスリン様作用を有するイノシトールグリカン
US5413996A (en) Targeted drug delivery via phosphonate derivatives
US5849716A (en) Sphingoglycolipids, their preparation, and therapeutic methods of use
CA2079971A1 (en) Anti-endotoxin compounds and related molecules and methods
JP2518739B2 (ja) 腫瘍抑制サツカライド包合体
US20020002140A1 (en) Novel bisphosphonates and uses thereof
Van Boeckel et al. Synthesis of phosphatidyl-β-glucosyl glycerol containing a dioleoyl diglyceride moiety: Application of the tetraisopropyldisiloxane-1, 3-diyl (tips) protecting group in sugar chemistry. part IV
US20140155334A1 (en) Polyphosphate and pyrophosphate derivative of saccharides
HU226807B1 (en) 3-deoxy-oligosaccharides, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
Lubineau et al. First synthesis of the 3′-sulfated Lewisa pentasaccharide, the most potent human E-selectin ligand so far
KR19980042868A (ko) 인슐린-유사 작용을 갖는 이노시톨글리칸
FR2763592A1 (fr) Nouveaux derives glycosyles des ginkgolides, leur application en tant que medicaments et compositions pharmaceutiques les contenant
US6716826B2 (en) Compounds and their uses
MXPA97009207A (en) Inositol-glycanos with activity of the type of lainsul
CA2104476A1 (en) New and improved solvent-free synthesis of ethereally substituted blocked monosaccharides and the selective hydrolysis_thereof
US7235533B2 (en) Compounds and their uses
EP1409498B1 (en) Inositol phosphoglycan derivatives and their medical uses
EP1406913A2 (en) Inositolglycans and their uses
DE69826394T2 (de) Verfahren zur herstellung von c-glykosiden der ulosonsäure
Yamanoi et al. Syntheses of partial structures of glycosyl phosphatidylinositol anchor
CA2395561A1 (en) Benzophenone glycopyranosides, preparation and therapeutic use
TW200413400A (en) Lipid a derivatives which have glucose back-bone as the reducing sugar part
JP2005075729A (ja) 保護された水酸基を有する化合物、その製造法およびその用途
AU1060200A (en) Carbohydrates and methods for their synthesis
HU205089B (en) Process for producing new thymine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Legal Events

Date Code Title Description
PA0109 Patent application

Patent event code: PA01091R01D

Comment text: Patent Application

Patent event date: 19971128

PG1501 Laying open of application
A201 Request for examination
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20021127

Comment text: Request for Examination of Application

Patent event code: PA02011R01I

Patent event date: 19971128

Comment text: Patent Application

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20040918

Patent event code: PE09021S01D

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

Patent event code: PE07011S01D

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event date: 20050131

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 20050330

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 20050331

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration
PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20080328

Start annual number: 4

End annual number: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20090326

Year of fee payment: 5

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20090326

Start annual number: 5

End annual number: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee
PC1903 Unpaid annual fee