KR19980703892A - 2,2'-비피롤릴-피로메텐(프로디지오신스) 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 I의 신규한 5-[(2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
R1은 수소, 페닐, C1-C20알킬 또는 C2-C20알케닐(여기서, 알킬 및 알케닐 그룹은 치환되지 않거나, 할로겐, C1-C6알콕시, 하이드록시, 아릴 및 아릴옥시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있다)을 나타내고,
R2는 수소, C1-C6알킬, 시아노, 카복시 또는 (C1-C6알콕시)카보닐을 나타내며,
R3은 할로겐, 하이드록시, 또는 치환되지 않거나 페닐에 의해 치환된 C1-C11알콕시를 나타내고,
R4는 수소, C1-C6알킬 또는 페닐을 나타내며,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C2-C20알카노일, C3-C20알케노일, 페닐, C1-C20알킬 또는 C2-C20알케닐[여기서, 알카노일, 알케노일, 알킬 및 알케닐 그룹은 치환되지 않거나, 할로겐, C1-C6알콕시, 하이드록시, 아릴, 아릴옥시, 시아노, 카복시, (C1-C6알콕시)카보닐, (C3-C4알케닐)카바모일, 아르알킬카바모일, 아릴카바모일 및 -CONRcRd(여기서, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, 수소 또는 C1-C6알킬이거나, Rc 및 Rd는 이들이 결합된 질소원자와 함께 모르폴리노 또는 피페리디노 환을 형성한다)으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있다]을 나타내거나,
R4, R5 및 R6 중의 둘은 함께 C4-C12폴리메틸렌 쇄를 형성하고, 이들은 치환되지 않거나, C1-C12알킬, C2-C12알케닐 또는 C1-C12알킬리덴 그룹(여기서, 알킬, 알케닐 및 알킬리덴 그룹은 또한 차례로 치환되지 않거나, 할로겐, C1-C6알콕시, 하이드록시, 시아노, 카복시, (C1-C6알콕시)카보닐, 아릴옥시 및 아릴로부터 선택된 치환체에 의해 치환될 수 있다)에 의해 치환될 수 있다.
Description
기술분야
본 발명은 화학식 I의 5-[(2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
상기 화학식 I에서,
R1은 수소, 페닐, C1-C20알킬 또는 C2-C20알케닐(여기서, 알킬 및 알케닐 그룹은 치환되지 않거나, 할로겐, C1-C6알콕시, 하이드록시, 아릴 및 아릴옥시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있다)을 나타내고,
R2는 수소, C1-C6알킬, 시아노, 카복시 또는 (C1-C6알콕시)카보닐을 나타내며,
R3은 할로겐, 하이드록시 또는, 치환되지 않거나 페닐에 의해 치환된 C1-C11알콕시를 나타내고,
R4는 수소, C1-C6알킬 또는 페닐을 나타내며,
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 수소, C2-C20알카노일, C3-C20알케노일, 페닐, C1-C20알킬 또는 C2-C20알케닐[여기서, 알카노일, 알케노일, 알킬 및 알케닐 그룹은 치환되지 않거나, 할로겐, C1-C6알콕시, 하이드록시, 아릴, 아릴옥시, 시아노, 카복시, (C1-C6알콕시)카보닐, (C3-C4알케닐)카바모일, 아르알킬카바모일, 아릴카바모일 및 -CONRcRd(여기서, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, 수소 또는 C1-C6알킬이거나, Rc 및 Rd는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 모르폴리노 또는 피페리디노 환을 형성한다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있다]을 나타내거나,
R4, R5 및 R6 중의 둘은 함께 C4-C12폴리메틸렌 쇄를 형성하고, 이들은 치환되지 않거나, C1-C12알킬, C2-C12알케닐 또는 C1-C12알킬리덴 그룹(여기서, 알킬, 알케닐 및 알킬리덴 그룹은 차례로 치환되지 않거나, 할로겐, C1-C6알콕시, 하이드록시, 시아노, 카복시, (C1-C6알콕시)카보닐, 아릴옥시 및 아릴로부터 선택된 치환체에 의해 치환될 수 있다)에 의해 치환될 수 있다.
2,2'-비피롤릴-피로메탄 주쇄를 갖는 수개의 천연으로 발생하는 화합물이 문헌[참조: J. Antibiotics 24, 636(1971); Mar. Biol. 34, 223(1976); Can. J. Microbiol. 22, 658(1976); Can. J. Chem. 56, 1155(1978); Tetrahedron Letters 24, 2797(1983); J. Antibiotics 38, 128(1985), J. Gen. Microbiol. 132, 1899(1986); J. Antibiotics 28, 194(1975); Nature 213, 903(1967); Tetrahedron Letters 24, 2701(1983)]에 보고되어 있다.
상기 문헌의 대부분은 일반적으로 항생 및 세포독성 특성을 갖는, '프로디지오신스(prodigiosins)'로서 공지된 화합물에 관한 것이다.
보다 최근에, 이들 중 일부[참조: J. Antibiotics 39, 1155(1986); J6 1280 429-A; JO 2250 828-A] 및 합성 화합물(참조: WO 제95/17381호)에 대한 면역 활성이 기술되고 있다.
문헌에 공지된 대부분의 화합물은 위에서 정의한 화학식 I의 범위에 포함된다.
배경기술
일부 프로디지오신스의 전체 합성 과정이 과거에 보고되었지만[참조: Rapoport H., Holden K. J., J. Am. Chem. Soc. 84, 635(1962); Boger D. L., Patel M., J. Org. Chem. 53, 1405(1988); Wasserman H. H., Lombardo L. J., Tetrahedron Lett. 30, 1725(1989); Wasserman H. H., Keith D. D., Nadelson J. Tetrahedron 32, 1867(1976); Doria et al. WO 95/17381), 지금까지 공지된 대부분의 프로디지오신스 유도체는 천연 공급원의 추출로 부터 수득된다.
프로디지오신스의 제조를 위해 공지된 합성법은 특히,
산성 매질에서 화학식 II의 2,2'-비피롤-알데히드와 화학식 III의 치환된 피롤과의 축합 반응 a)
(상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 위에서 정의한 바와 같다) 또는,
화학식 IV의 2,2'-비피롤과 화학식 V의 치환된 피롤 알데히드와의 축합 반응 b)
(상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 위에서 정의한 바와 같다)에 의존한다.
공정 변수 a) 및 b)의 상세한 설명은, 예를 들면, WO 제95/17381호에서 찾아볼 수 있다. 그러나, 두 공정에서 다음의 주요 단점을 알 수 있다:
· 화학식 II 및 화학식 IV의 2,2'-비피롤의 주요 중간체의 제조 방법은 시간 소비가 많으며, 수개의 단계(9 내지 14)를 포함한다.
· 오래 지속되는 칼럼 크로마토그래피 정제가 필요하다.
· 총 수율은 2.5% 이하이다.
이로 인하여 위에서 언급한 공정을 일정한 비율로 확대시키는 것이 적합치 못하게 된다. 반면에, 화학식 I의 화합물, 특히 WO 제95/17381호에 공지된 면역조절 화합물의 유용한 생물학적 특성면에서, 대규모의 공업적 제조에 적합한 공정이 이 분야에 필요하다.
발명의 요약
본 발명은 다음 반응식 1에 제시된 바와 같이, 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 프로디지오신스 유도체의 신규한 제조 방법을 제공한다
상기 반응식에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 위에서 정의한 바와 같고,
R7은 수소 또는 저급 알킬 쇄이며,
X는 적절한 이탈 그룹이다.
이러한 방법은 안정하고 용이하게 수득할 수 있는 화학식 VII의 피로메탄 단편의 합성을 포함하는 반면에, 2,2'-비피롤 결합을 형성하는 '좌측' 피롤 환에 대한 결합은 말단에서 성취된다.
피롤 환 사이의 가교 커플링은 매우 통상적인 반응은 아니다. 그러나, 화학식 XI의 보론산과 적절히 활성화된 화학식 VIII의 디피로메탄 중간체 사이의 반응은 본 발명의 목적을 위해 매우 효과적인 것으로 밝혀졌다. 이로 인하여 본 발명자는 동일한 반응 혼합물에서 Boc-탈보호가 발생한다는 점을 고려할 때, 몇 단계에서 매우 양호한 수율로 목적하는 생성물을 수득할 수 있게 되었다. 실제로, 모든 공정은 단지 4단계만으로 이루어지며, 신속하게 사용 가능한 출발 물질을 사용한다. 총 수율은 30% 이하이다.
본 발명에 의해 제공되는 화학식 I의 화합물은 WO 제95/17381호의 동일한 화합물에 제공되는 화학명에 따라 본 발명의 기술을 통해 명명된다.
할로겐 원자는 바람직하게는 염소 또는 불소이다.
알킬, 알콕시, 알케닐, 알카노일, 알케노일, 알카디에노일 및 알킬리덴 그룹은 측쇄 또는 직쇄 그룹일 수 있다.
아릴옥시, 아르알킬 또는 아릴카바모일 그룹의 잔기로서 뿐만 아니라, 치환체로서의 아릴 그룹은, 예를 들면, 방향족 C6-C20단핵 또는 다핵 잔기, 통상 치환되지 않거나, 할로겐, 하이드록시, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 치환체에 의해 치환된 페닐이다.
따라서, 아르알킬 그룹은, 예를 들면, 벤질 또는 펜에틸이고, 여기서 페닐 환은 할로겐, 하이드록시, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
C4-C12폴리메틸렌 쇄는, 예를 들면, C4-C9폴리메틸렌 쇄이다.
C3-C4또는 C3-C6알케닐 그룹은 바람직하게는 알릴 그룹이다.
C1-C6알킬 그룹은 바람직하게는 C1-C4알킬 그룹, 특히 메틸 또는 에틸 그룹이다.
C1-C12알킬 그룹은 바람직하게는 C1-C6알킬 그룹이다.
치환되지 않은 C1-C11알콕시 그룹은 바람직하게는 C1-C5알콕시 또는 C8-C11알콕시 그룹, 통상 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 아밀옥시 및 운데실옥시이다.
페닐에 의해 치환된 C1-C6알콕시 그룹은 바람직하게는 페닐-C1-C4알콕시 그룹, 통상 벤질옥시 또는 페닐에톡시이다.
C1-C20알킬 그룹은 바람직하게는 C5-C14알킬 그룹, 특히 운데실 그룹이다.
C2-C20알케닐 그룹은 바람직하게는 C5-C14알케닐 그룹, 특히 운데세닐 그룹이다.
C2-C20알카노일 그룹은 바람직하게는 C5-C14알카노일 그룹, 특히 운데카노일 그룹이다.
C3-C20알케노일 그룹은 바람직하게는 C5-C14알케노일 그룹, 특히 운데세노일 그룹이다.
C1-C12알킬리덴 그룹은 바람직하게는 C1-C8알킬리덴 그룹, 특히 C4-C6알킬리덴 그룹이다.
C2-C12알케닐 그룹은 바람직하게는 C3-C6알케닐 그룹이다.
(C1-C6알콕시)카보닐 그룹은 바람직하게는 (C1-C4알콕시)카보닐 그룹이다.
약제학적으로 허용되는 염의 예로는 무기산(예: 염산, 브롬산 및 황산) 및 유기산(예: 시트르산, 타르타르산, 말레산, 말산, 푸마르산, 메탄설폰산 및 에탄설폰산)과의 염 뿐만 아니라, 무기 염기(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 및 수산화알루미늄) 또는 유기 염기(예: 리신, 아르기닌, N-메틸-글루카민, 트리에틸아민, 트리에탄올아민, 디벤질아민, 메틸벤질아민, 디-(2-에틸-헥실)아민, 피페리딘, N-에틸피페리딘, N,N-디에틸아미노에틸아민, N-에틸모르폴린, β-펜에틸아민, N-벤질-β-펜에틸아민, N-벤질-N,N-디메틸아민 및 다른 허용되는 유기 아민)와의 염이 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은,
R1이 수소, C1-C12알킬 또는 C2-C12알케닐(여기서, 알킬 및 알케닐 그룹은 치환되지 않거나, 아릴 또는 아릴옥시에 의해 치환될 수 있다)을 나타내고,
R2는 수소, 시아노, 카복시 또는 (C1-C4알콕시)카보닐을 나타내며,
R3은 하이드록시 또는, 치환되지 않거나 페닐에 의해 치환된 C1-C11알콕시를 나타내고,
R4는 수소 또는 C1-C4알킬을 나타내며,
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 수소, C3-C14알킬 또는 C3-C14알케닐[여기서, 알킬 및 알케닐 그룹은 치환되지 않거나, 할로겐, C1-C4알콕시, 하이드록시, 아릴, 아릴옥시, 시아노, 카복시, (C1-C4알콕시)카보닐, 아르알킬카바모일, 아릴카바모일 및 -CONRcRd(여기서, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, 수소 또는 C1-C4알킬이거나, Rc 및 Rd는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 모르폴리노 또는 피페리디노 환을 형성한다)로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 치환체에 의해 치환될 수 있다]을 나타내거나,
R4, R5 및 R6 중의 둘은 함께 C4-C9폴리메틸렌 쇄를 형성하고, 이들은 치환되지 않거나, C1-C6알킬, C3-C6알케닐 또는 C1-C8알킬리덴 그룹(여기서, 알킬, 알케닐 및 알킬리덴 그룹은 또한 치환되지 않거나, 할로겐, C1-C4알콕시, 하이드록시, 시아노, 카복시, (C1-C4알콕시)카보닐, 아릴옥시 및 아릴로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 치환체에 의해 치환될 수 있다)에 의해 치환될 수 있고, 나머지는 수소 또는 C1-C6알킬인 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물의 예는,
4-메톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸)]-2,2'-비-1H-피롤;
4-에톡시-5-[[5-(운덱-10-엔-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-에톡시-5-[(5-데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-에톡시-5-[(5-도데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-에톡시-5-[(5-펜에틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-에톡시-5-[[5-(5-펜옥시-펜트-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-에톡시-5-[(5-트리데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-에톡시-5-[(5-메틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비스-1H-피롤;
4-아밀옥시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-운데실옥시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-운데실옥시-5-[(2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-부톡시-5-[(5-트리데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-벤질옥시-5-[(5-트리데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-부톡시-5-[[5-(5-펜옥시-펜트-1-일)-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-벤질옥시-5-[[5-(5-펜옥시-펜트-1-일)-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-프로폭시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-부톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-이소프로폭시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-프로폭시-5-[(5-데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-프로폭시-5-[(5-도데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-프로폭시-5-[[5-(운덱-10-엔-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-프로폭시-5-[[5-(5-펜옥시-펜트-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-벤질옥시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]2,2'-비-1H-피롤;
4-벤질옥시-5-[(2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-메톡시-5-[[5-(7-시아노-헵트-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-메톡시-5-[[5-(운덱-10-엔-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-메톡시-5-[(5-데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-메톡시-5-[(5-도데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-메톡시-5-[(5-트리데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-메톡시-5-[(5-펜타데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-메톡시-5-[(5-프로필-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-메톡시-5-[(5-헵틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-메톡시-5-[(5-펜에틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-메톡시-5-[(5-메틸-4-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-메톡시-5-[(5-프로필-4-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-메톡시-5-[[5-(5-펜옥시-펜트-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-메톡시-5-[(4-에틸-3,5-디메틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-메톡시-5-[(4-헥실-5-메틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-메톡시-5-[(5-노닐-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-메톡시-5-[(5-메틸-4-펜틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-메톡시-5-[[5-(5-카복시-펜트-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-메톡시-5-[[5-(5-카복시-펜트-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 메틸 에스테르;
4-메톡시-5-[[5-(6-하이드록시-헥스-1-일)-펜트-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-메톡시-5-[[5-(6-플루오로-헥스-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-메톡시-5-[[5-(5-모르폴린카복스아미도-펜트-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-에톡시-5-[(5-에틸-4-펜틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-에톡시-5-[(5-메틸-4-펜틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-에톡시-5-[(5-에틸-4-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-에톡시-5-[(5-메틸-4-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-에톡시-5-[(5-헵틸-4-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-프로폭시-5-[(5-에틸-4-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-에톡시-5-[(4-에틸-3,5-디메틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-에톡시-5-[[5-(5-카복시-펜트-1일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-프로폭시-5-[[5-(5-카복시-펜트-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-에톡시-5-[[5-(6-하이드록시-헥스-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-프로폭시-5-[[5-(6-하이드록시-헥스-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-프로폭시-5-[[5-(11-카복시-운덱-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-프로폭시-5-[[5-(12-카복시-도덱-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-프로폭시-5-[[5-(12-하이드록시-도덱-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-프로폭시-5-[[5-(13-하이드록시-트리덱-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-프로폭시-5-[[5-(11-시아노-운덱-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-프로폭시-5-[[5-(11-카바모일-운덱-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-프로폭시-5-[[5-(11-에톡시카보닐-운덱-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-에톡시-5-[(5-운데카노일-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-에톡시-5-[[5-(11-카복시-운덱-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-에톡시-5-[[5-(12-카복시-도덱-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-에톡시-5-[[5-(12-하이드록시-도덱-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-에톡시-5-[[5-(13-하이드록시-트리덱-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-에톡시-5-[[5-(11-시아노-운덱-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-에톡시-5-[[5-(11-카바모일-운덱-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-에톡시-5-[[5-(11-에톡시카보닐-운덱-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-메톡시-5-[(4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인돌-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-메톡시-5-[(4-헥실-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인돌-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-에톡시-5-[(4-헥실-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인돌-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-프로톡시-5-[(4-헥실-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인돌-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-에톡시-5-[[4-(4-카복시-부트-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인돌-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-에톡시-5-[(3,5-노나메틸렌-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-프로폭시-5-[(3,5-노나메틸렌-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-에톡시-5-[[4-(4-에톡시카보닐-부트-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인돌-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-에톡시-5'-메틸-5-[(5-메틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-프로폭시-5'-메틸-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-에톡시-5'-메틸-5-[[5-(운덱-10-엔-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-에톡시-5'-메틸-5-[(5-데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-에톡시-5'-메틸-5-[(5-도데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-에톡시-5'-메틸-5-[(3,5-노나메틸렌-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-에톡시-5'-헵틸-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-에톡시-5'-메틸-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
3-시아노-4-프로폭시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
3-시아노-4-에톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
3-시아노-4-에톡시-5-[[5-(운덱-10-엔-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
3-시아노-4-에톡시-5'-메틸-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
3-에톡시카보닐-4-프로폭시-5'-메틸-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
3-에톡시카보닐-4-에톡시-5'-메틸-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
3-에톡시카보닐-4-에톡시-5'-메틸-5-[[5-운덱-10-엔-1-일-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
3-메톡시카보닐-4-메톡시-5'-메틸-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
3-에톡시카보닐-4-에톡시-5'-메틸-5-[(3,5-노나메틸렌-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
3-에톡시카보닐-4-에톡시-5'-프로필-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
3-에톡시카보닐-4-프로폭시-5'-메틸-5-[[5-(운덱-10-엔-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
3-카복시-4-프로폭시-5'-메틸-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
3-카복시-4-에톡시-5'-메틸-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
3-카복시-4-에톡시-5'-메틸-5-[[5-(운덱-10-엔-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
3-카복시-4-에톡시-5'-프로필-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 바람직한 양태에 따라, 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이의 염은 화학식 VIII의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 반응시키고, 경우에 따라, 화학식 I의 화합물을 다른 화학식 I의 화합물로 전환시키고/시키거나, 경우에 따라, 화학식 I의 화합물을 염화(salifying)시키고/시키거나, 경우에 따라, 화학식 I의 화합물의 염을 유리 화합물로 전환시키고/시키거나, 경우에 따라, 화학식 I의 화합물의 이성체 혼합물을 단일 이성체로 분리시킴을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 화학식 VIII 및 IX에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 위에서 정의한 바와 같고,
R7은 수소 또는 저급 알킬 쇄이며,
X는 이탈 그룹이다.
R7이 저급 알킬 쇄인 경우에, 이는 바람직하게는 C1-C4알킬 쇄, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다.
화학식 VIII의 화합물에서, 이탈 그룹 X는, 예를 들면, 트리플루오로메탄설포네이트 그룹 또는 할로겐(예: 염소, 브롬 또는 요오드)일 수 있다.
화학식 VIII의 화합물과 화학식 IX의 화합물 사이의 반응은 약 60 내지 약 120℃의 온도에서 적합한 팔라듐(0) 촉매 및 염기성 제제(예: K2CO3, Na2CO3, NaHCO3, K3PO4, NaOAc, KOH, NaOH, Ba(OH)2, EtONa, Bu4NF, Et3N)의 존재하에 적합한 유기 용매(예: 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, DMF, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 물 또는 이들의 혼합물) 속에서 약 1시간 내지 약 3일 동안 수행할 수 있다.
예를 들면, Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, Pd(OAc)2+ PPh3또는 문헌[참조: Chem. Rev. 95, 2457(1995)]의 예에 기술된 바와 같은 다른 리간드 등의, 광범위한 팔라듐(0) 촉매가 사용될 수 있다.
임의로, 염(예: LiCl, LiBr, KCl, KBr)을 가하여 촉매를 안정화시킬 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태에 따라, 화학식 VIII의 화합물에서, 이탈 그룹 X가 트리플루오로메탄설포네이트인 경우에, 바람직한 촉매는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 존재하의 Pd(PPh3)4이며, 반응은 디옥산 또는 톨루엔 중에서 약 65 내지 약 90 ℃의 온도에서 약 5 내지 약 24시간 동안 수행할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 위에서 언급한 바와 같이, 공지된 방법에 의해 다른 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있는데, 예를 들면, 화학식 I의 화합물에서, 카복시 그룹은 적절한 카보디이미드(예: 디사이클로헥실카보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸-카보디이미드)의 존재하에 불활성 용매(예: 디클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란) 중에서 약 0 내지 약 30 ℃의 온도에서 적절한 C1-C6알킬아민 또는 아릴아민과 각각 반응시킴으로써 상응하는 (C1-C6알킬)- 또는 아릴-카바모일 그룹으로 전환시킬 수 있다.
또한, 염의 유리 화합물로의 전환 및 이성체 혼합물의 단일 이성체로의 분리 뿐만 아니라, 화학식 I의 화합물의 임의의 염화는 통상적인 방법으로 수행할 수 있다. 예를 들면, 광학 이성체의 분리는 광학 활성 염기 또는 산과의 염화 및 후속되는 디아스테레오머 이성체성 염의 분별 결정에 이어서, 광학 활성 이성체 산 또는 염기를 각각 회수함으로써 수행할 수 있다.
화학식 VIII의 화합물은 신규 화합물이고, 본 발명의 목적이다. 화학식 VIII의 화합물은 임의로 유기 염기(예: Et3N 또는 피리딘)의 존재하에 약 -20 내지 약 50 ℃의 온도에서 불활성 유기 용매(예: 디클로로메탄, 디클로로에탄, 아세토니트릴) 속에서 적절한 시약(예: 트리플루오로메탄설폰산 무수물) 또는 할로겐화제(예: POCl3, POBr3, POCl(OEt)2/TMSI)를 사용하여 화학식 VII의 화합물로 부터 수득할 수 있다.
상기 화학식 VII에서,
R2, R3, R4, R5 및 R6은 위에서 정의한 바와 같다.
화학식 IX의 화합물은 공지되어 있거나, 예를 들면, 문헌[참조: Synthesis, 613(1991)]에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 VII의 화합물은 신규 화합물이고, 본 발명의 또 다른 목적이다. 이들은 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 화학식 V 및 VI에서,
R2, R3, R4, R5 및 R6은 위에서 정의한 바와 같다.
화학식 V의 화합물과 화학식 VI의 화합물 간의 축합 반응은 용매(예: 물, 메탄올, 에탄올, 디옥산, THF, DMF, DMSO 또는 이들의 혼합물) 속에서 약 25 내지 약120 ℃의 온도에서 약 1 내지 약 24시간 동안 산성 또는 염기성 촉매에 의해 수행할 수 있다.
산성 촉매는, 예를 들면, 무기산(예: HCl, HBr, H2SO4, H2NO3) 또는 유기산(예: p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산 또는 트리플루오로아세트산)일 수 있다.
또한, 염기성 촉매는, 예를 들면, 무기 염기(예: NaOH, KOH, K2CO3, Ba(OH)2, NaH) 또는 유기 염기(예: 3급 BuOK, MeLi, BuLi, LDA)일 수 있다.
화학식 VII의 화합물은 또한, 유기 에스테르의 트랜스에스테르화에 통상 사용되는 잘 공지된 화학적 방법을 사용하여 R3 알콕시 그룹이 상이한 다른 화학식 VII의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 V의 화합물은 잘 공지된 화학적 방법에 따라, 예를 들면, 화학식 III의 화합물의 빌스마이어 포밀화(Vilsmeier formyltion)에 의해 제조할 수 있다.
상기 화학식 III에서,
R4, R5 및 R6은 널리 공지된 화학 공정에 따라. 위에서 정의한 바와 같다.
화학식 III의 화합물은 공지된 화합물이거나, 예를 들면, 다음의 화학적 문헌[참조: Tetrahedron 32, 1851(1976); Tetrahedron 32 1867(1976); Tetrahedron 32, 1863(1976); Tetrahedron Letters 25, 1387(1984); J. Org. Chem. 53, 1410(1988); J. Org. Chem. 28, 857(1963); J. Am, Chem. Soc. 84, 4655(1962); Ann. 450, 181(1926); Ber. 99, 1414(1966)]에 보고된 바와 같은, 공개된 방법의 단순한 변형법을 사용하여 제조할 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 시판되고 있거나, 예를 들면, 문헌[참조: Synthesis, 391(1992) 및 Tetrahedron Letters 25, 1871(1984)]에 기술된 바와 같이 합성할 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 유기 에스테르의 트랜스에스테르화에 통상 사용되는 잘 공지된 화학적 방법을 사용하여, 상이한 R3 알콕시 그룹을 갖는 또다른 화학식 VI의 화합물에서 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 중간체 생성물에서, 위에 기술한 반응에 이들을 도입시키기 전에 보호시킬 필요가 있는 그룹(예: COOH 및/또는 OH)이 존재하는 경우에, 이들은 유기 화학에 잘 공지된 방법에 따라, 반응이 일어나기 전에 보호시킨 다음, 탈보호시킬 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명을 기술하지만, 제한하는 것은 아니다.
실시예 1: 화합물(VII)
DMSO(53㎖) 중의 2-포밀-5-운데실피롤(4 g; 16.03mmol) 및 4-메톡시-3-피롤린-2-온(3.63g; 32.06mmol)의 용액에 질소 대기하에서 2N 수산화나트륨(45㎖)을 가하고, 혼합물을 60℃에서 8시간 동안 교반한다. 물(200㎖)로 희석시킨 후에, 황색 현탁액을 디클로로메탄(600㎖)으로 추출한다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 증발 건고시킨다. 조질의 물질을 헥산에 용해시켜 여과한 다음, 4-메톡시-5-(5-운데실-1H-피롤-2-일-메틸렌)-1,5-디하이드로-피롤-2-온(4.86g; 14.11mmol)을 황색 결정성 고체로서 수득한다. 수율: 88%.
1NMR(400㎒, CDCl3), ppm; 0.87(3H, m), 1.2-1.5(16H, m), 1.72(2H, m), 2.73(2H, m), 3.89(3H, s), 5.08(1H, d, J=1.7㎐), 5.97(1H, dd, J=2.4 및 3.2 ㎐), 6.31(1H, s), 6.36(1H, t, J=3.2㎐), 10.25(1H, bs), 10.74(1H, bs).
실시예 2: 화합물(VIII)
0 내지 5℃에서 디클로로메탄(50㎖) 중의 4-메톡시-5-(5-운데실-1H-피롤-2-일-메틸렌)-1,5-디하이드로-피롤-2-온(1g; 2.90mmol)의 용액에 질소 대기하에서 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.586㎖; 3.48mmol)을 적가한다. 이 온도에서 30초 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 2% NaHCO3용액으로 붓고, 에틸 아세테이트 50㎖ 씩으로 2회 추출한다. 수거한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 증발 건고시킨다. 조질의 물질을 헥산/에틸 아세테이트(85/15)로 용출시키면서, 실리카 겔의 짧은 칼럼으로 크로마토그래피하여, 2-트리플루오로메탄설포닐옥시-4-메톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H-피롤(980㎎; 2.06mmol)을 황색 고체로서 수득한다. 수율: 71%.
1NMR(400㎒, CDCl3), ppm; 0.88(3H, m), 1.1-1.6(16H, m), 1.68(2H, m), 2.70(2H, m), 3.88(3H, s), 5.45(1H, s), 6.08(1H, d, J=4.0㎐), 6.70(1H, d, J=4.0㎐), 7.05(1H, s), 10.9(1H, bs).
실시예 3: 화합물(VI) 사이의 상호 전환
무수 에탄올(60㎖) 중의 4-메톡시-3-피롤린-2-온(3g; 26.52mmol)의 용액을 질소 대기하에서 나트륨 에톡사이드(2.17g; 31.82mmol)로 처리한다. 용액을 2시간 동안 환류시킨 후에, 30% NaH2PO4용액(200㎖)으로 붓는다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 150㎖ 씩으로 3회 추출하고, 유기상을 염수로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시켜, 증발 건고시킨다. 4-에톡시-3-피롤린-2-온(2.19g; 17.24mmol)을 수득한다. 수율: 65%.
1NMR(400㎒, CDCl3), ppm; 1.38(3H, t), 3.89(2H, s), 4.01(2H, q), 5.03(1H, s), 6.15(1H, bs).
실시예 4: 화합물 VII 사이의 상호 전환
아밀 알콜(4.75㎖) 및 디옥산(4.75㎖) 중의 4-메톡시-5-(5-운데실-1H-피롤-2-일-메틸렌)-1,5-디하이드로-피롤-2-온(190㎎; 1mmol)의 용액을 디옥산(1㎖) 중의 0.25N 메탄설폰산으로 처리하고, 질소 대기하에서 실온에서 6시간 동안 교반한다. 그 다음에, 혼합물을 물(50㎖)으로 붓고, 에틸 아세테이트 30㎖ 씩으로 3회 추출한다. 유기상을 염수로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시켜, 증발 건고시킨다. 조질의 물질을 에틸 아세테이트/메탄올(98/2)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 정제하여, 4-아밀옥시-5-(5-운데실-1H-피롤-2-일-메틸렌)-1,5-디하이드로-피롤-2-온(110㎎; 0.45mmol)을 수득한다. 수율: 45%.
1NMR(400㎒, CDCl3), ppm; 0.91(6H, m), 1.2-1.5(20H, m), 1.72(2H, m), 1.82(2H, m), 2.73(2H, m), 4.01(2H, t), 5.08(1H, d, J=1.7㎐), 5.99(1H, d, J=2.4 및 3.2 ㎐), 6.30(1H, s), 6.36(1H, t, J=3.2㎐), 10.30(1H, bs), 10.75(1H, bs).
실시예 5: 화합물(I)
디옥산(30㎖) 중의 2-트리플루오로메탄설포닐옥시-4-메톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일-메틸]-1H-피롤(418㎎; 0.877mmol)의 산소를 함유하지 않는 용액을 질소 대기하에서 (1-3급 부톡시카보닐피롤-2-일)보론산(740㎎; 3.51mmol), 탄산칼륨(969㎎; 7.02mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(50㎎; 0.044mmol)으로 차례로 처리하고, 교반하에 90℃에서 6시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 빙수(100㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트 50㎖ 씩으로 3회 추출한다. 유기상을 물 및 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 진공하에 증발 건고시킨다. 잔사는 용출제로서 헥산/에틸 아세테이트(4/1)를 사용하여 Al2O3단칼럼(활성 II-III)에서 정제한다. 수거한 분획을 농축시켜, 이소프로필 에테르 중의 염산 용액으로 처리하고, 진공하에 실온에서 증발 건고시켜, 4-메톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드(275㎎; 0.640mmol)를 수득한다, 융점 92 내지 95 ℃. 수율: 73%.
1NMR(400㎒, CDCl3), ppm; 0.88(3H, m), 1.1-1.5(16H, m), 1.78(2H, m), 2.96(2H, t), 4.04(3H, s), 6.11(1H, d, J=1.78㎐), 6.22(1H, dd, J=1.8 및 3.9㎐), 6.38(1H, m), 6.86(1H, dd, J=3.9 및 2.6), 6.97(1H, m), 7.03(1H, s), 7.26(1H, m), 12.6-12.7(2H, 두 개의 bs), 12.9(1H, bs).
유사한 방법으로, WO 제95/17381호에서 제조된 화합물 모두 및 특히, 다음의 화합물,
4-에톡시-5-[[5-(운덱-10-엔-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드, 융점 80 내지 97 ℃;
4-에톡시-5-[(5-데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
4-에톡시-5-[(5-도데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
4-에톡시-5-[(5-펜에틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
4-에톡시-5-[[5-(5-펜옥시-펜트-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드, 융점 110 내지 120 ℃;
4-에톡시-5-[(5-트리데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드, 융점 88 내지 93 ℃;
4-에톡시-5-[(5-메틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드, 융점 200 ℃(분해);
4-아밀옥시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
4-운데실옥시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
4-운데실옥시-5-[(2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
4-부톡시-5-[(5-트리데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
4-벤질옥시-5-[(5-트리데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
4-부톡시-5-[[5-(5-펜옥시-펜트-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
4-벤질옥시-5-[[5-(5-펜옥시-펜트-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
4-프로폭시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드, 융점 73 내지 77 ℃;
4-부톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드, 융점 81 내지 83 ℃;
4-이소프로폭시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
4-프로폭시-5-[(5-데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
4-프로폭시-5-[(5-도데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
4-프로폭시-5-[[5-(운덱-10-엔-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
4-프로폭시-5-[[5-(5-펜옥시-펜트-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
4-벤질옥시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드, 융점 90 내지 93 ℃;
4-벤질옥시-5-[(2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드, 융점 200 내지 202 ℃;
4-메톡시-5-[[5-(7-시아노-헵트-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
4-메톡시-5-[[5-(운덱-10-엔-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
4-메톡시-5-[(5-데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드, 융점 100 내지 116 ℃;
4-메톡시-5-[(5-도데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
4-메톡시-5-[(5-트리데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드, 융점 80 내지 100 ℃;
4-메톡시-5-[(5-펜타데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드, 융점 100 내지 104 ℃;
4-메톡시-5-[(5-프로필-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
4-메톡시-5-[(5-헵틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드, 융점 140 내지 145 ℃;
4-메톡시-5-[(5-펜에틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드, 융점 170 ℃(분해);
4-메톡시-5-[(5-메틸-4-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
4-메톡시-5-[(5-프로필-4-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
4-메톡시-5-[[5-(5-펜옥시-펜트-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드, 융점 126 내지 129 ℃;
4-메톡시-5-[(4-에틸-3,5-디메틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
4-메톡시-5-[(4-헥실-5-메틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
4-메톡시-5-[(5-노닐-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
4-메톡시-5-[(5-메틸-4-펜틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
4-메톡시-5-[[5-(5-카복시-펜트-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드, 융점 157 내지 165 ℃;
4-메톡시-5-[[5-(5-카복시-펜트-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 메틸 에스테르, 하이드로클로라이드, 융점 138 내지 140 ℃;
4-메톡시-5-[[5-(6-하이드록시-헥스-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드, 융점 118 내지 121 ℃;
4-메톡시-5-[[5-(6-플루오로-헥스-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드, 융점 115 내지 124 ℃;
4-메톡시-5-[[5-(5-모르폴린카복스아미도-펜트-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
4-에톡시-5-[(5-에틸-4-펜틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
4-에톡시-5-[(5-메틸-4-펜틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
4-에톡시-5-[(5-에틸-4-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
4-에톡시-5-[(5-메틸-4-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
4-에톡시-5-[(5-헵틸-4-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
4-프로폭시-5-[(5-에틸-4-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
4-에톡시-5-[(4-에틸-3,5-디메틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
4-에톡시-5-[[5-(5-카복시-펜트-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-프로폭시-5-[[5-(5-카복시-펜트-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-에톡시-5-[[5-(6-하이드록시-헥스-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-프로폭시-5-[[5-(6-하이드록시-헥스-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-프로폭시-5-[[5-(11-카복시-운덱-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-프로폭시-5-[[5-(12-카복시-도덱-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-프로폭시-5-[[5-(12-하이드록시-도덱-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
4-프로폭시-5-[[5-(13-하이드록시-트리덱-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
4-프로폭시-5-[[5-(11-시아노-운덱-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
4-프로폭시-5-[[5-(11-카바모일-운덱-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
4-프로폭시-5-[[5-(11-에톡시카보닐-운덱-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
4-에톡시-5-[(5-운데카노일-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
4-에톡시-5-[[5-(11-카복시-운덱-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-에톡시-5-[[5-(12-카복시-도덱-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-에톡시-5-[[5-(12-하이드록시-도덱-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
4-에톡시-5-[[5-(13-하이드록시-트리덱-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
4-에톡시-5-[[5-(11-시아노-운덱-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
4-에톡시-5-[[5-(11-카바모일-운덱-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
4-에톡시-5-[[5-(11-에톡시카보닐-운덱-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
4-메톡시-5-[(4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인돌-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드, 융점 212 ℃(분해);
4-메톡시-5-[(4-헥실-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인돌-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드, 융점 181 내지 184 ℃ ;
4-에톡시-5-[(4-헥실-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인돌-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
4-프로톡시-5-[(4-헥실-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인돌-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
4-에톡시-5-[[4-(4-카복시-부트-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인돌-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
4-에톡시-5-[(3,5-노나메틸렌-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
4-프로폭시-5-[(3,5-노나메틸렌-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
4-에톡시-5-[[4-(4-에톡시카보닐-부트-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인돌-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
4-에톡시-5'-메틸-5-[(5-메틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드, 융점 180 ℃(분해);
4-프로폭시-5'-메틸-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
4-에톡시-5'-메틸-5-[[5-(운덱-10-엔-1-일)-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
4-에톡시-5'-메틸-5-[(5-데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
4-에톡시-5'-메틸-5-[(5-도데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
4-에톡시-5'-메틸-5-[(3,5-노나메틸렌-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
4-에톡시-5'-헵틸-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
4-에톡시-5'-메틸-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
3-시아노-4-프로폭시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
3-시아노-4-에톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
3-시아노-4-에톡시-5-[[5-(운덱-10-엔-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
3-시아노-4-에톡시-5'-메틸-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
3-에톡시카보닐-4-프로폭시-5'-메틸-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
3-에톡시카보닐-4-에톡시-5'-메틸-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
3-에톡시카보닐-4-에톡시-5'-메틸-5-[[5-운덱-10-엔-1-일-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
3-메톡시카보닐-4-메톡시-5'-메틸-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
3-에톡시카보닐-4-에톡시-5'-메틸-5-[(3,5-노나메틸렌-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
3-에톡시카보닐-4-에톡시-5'-프로필-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
3-에톡시카보닐-4-프로폭시-5'-메틸-5-[[5-(운덱-10-엔-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 하이드로클로라이드;
3-카복시-4-프로폭시-5'-메틸-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
3-카복시-4-에톡시-5'-메틸-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;
3-카복시-4-에톡시-5'-메틸-5-[[5-(운덱-10-엔-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤 및
3-카복시-4-에톡시-5'-프로필-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤을 합성할 수 있다.
Claims (7)
- 화학식 VIII의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 반응시키고, 경우에 따라, 화학식 I의 화합물을 또다른 화학식 I의 화합물로 전환시키고/시키거나, 경우에 따라, 화학식 I의 화합물을 염화(salifying)시키고/시키거나, 경우에 따라, 화학식 I의 화합물의 염을 유리 화합물로 전환시키고/시키거나, 경우에 따라, 화학식 I의 화합물의 이성체 혼합물을 단일 이성체로 분리시킴을 포함하는, 화학식 I의 5-[(2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.화학식 I화학식 VIII화학식 IX상기 화학식 I, VIII 및 IX에서,R1은 수소, 페닐, C1-C20알킬 또는 C2-C20알케닐(여기서, 알킬 및 알케닐 그룹은 치환되지 않거나, 할로겐, C1-C6알콕시, 하이드록시, 아릴 및 아릴옥시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있다)을 나타내고,R2는 수소, C1-C6알킬, 시아노, 카복시 또는 (C1-C6알콕시)카보닐을 나타내며,R3은 할로겐, 하이드록시, 또는 치환되지 않거나 페닐에 의해 치환된 C1-C11알콕시를 나타내고,R4는 수소, C1-C6알킬 또는 페닐을 나타내며,R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C2-C20알카노일, C3-C20알케노일, 페닐, C1-C20알킬 또는 C2-C20알케닐[여기서, 알카노일, 알케노일, 알킬 및 알케닐 그룹은 치환되지 않거나, 할로겐, C1-C6알콕시, 하이드록시, 아릴, 아릴옥시, 시아노, 카복시, (C1-C6알콕시)카보닐, (C3-C4알케닐)카바모일, 아르알킬카바모일, 아릴카바모일 및 -CONRcRd(여기서, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이거나, Rc 및 Rd는 이들이 결합된 질소원자와 함께 모르폴리노 또는 피페리디노 환을 형성한다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있다]을 나타내거나,R4, R5 및 R6 중의 둘은 함께 C4-C12폴리메틸렌 쇄를 형성하고, 이들은 치환되지 않거나, C1-C12알킬, C2-C12알케닐 또는 C1-C12알킬리덴 그룹(여기서, 알킬, 알케닐 및 알킬리덴 그룹은 차례로 치환되지 않거나, 할로겐, C1-C6알콕시, 하이드록시, 시아노, 카복시, (C1-C6알콕시)카보닐, 아릴옥시 및 아릴로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 치환체에 의해 치환될 수 있다)에 의해 치환될 수 있고, 나머지는 수소 또는 C1-C12알킬이며,R7은 수소 또는 저급 알킬 쇄이고,X는 이탈 그룹이다.
- 제1항에 있어서, 화학식 VIII의 화합물에서, 이탈 그룹 X가 할로겐 또는 트리플루오로메탄설포네이트 그룹이고, 화학식 IX의 화합물에서, R7이 수소 또는 C1-C4알킬 쇄이며, 반응이 팔라듐(0) 촉매 및 염기성 제제의 존재하에 유기 용매 속에서 수행되는 방법.
- 제2항에 있어서, 화학식 VIII의 화합물에서, 이탈 그룹 X가 트리플루오로메탄설포네이트이고, 반응이 Pd(PPh3)4및 탄산나트륨 또는 탄산칼륨의 존재하에 디옥산 또는 톨루엔 속에서 수행되는 방법.
- 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서,R1이 수소, C1-C12알킬 또는 C2-C12알케닐(여기서, 알킬 및 알케닐 그룹은 치환되지 않거나, 아릴 또는 아릴옥시에 의해 치환될 수 있다)을 나타내고,R2가 수소, 시아노, 카복시 또는 (C1-C4알콕시)카보닐을 나타내며,R3이 하이드록시, 또는 치환되지 않거나 페닐에 의해 치환된 C1-C11알콕시를 나타내고,R4가 수소 또는 C1-C4알킬을 나타내며,R5 및 R6이 각각 독립적으로 수소, C3-C14알킬 또는 C3-C14알케닐[여기서, 알킬 및 알케닐 그룹은 치환되지 않거나, 할로겐, C1-C4알콕시, 하이드록시, 아릴, 아릴옥시, 시아노, 카복시, (C1-C4알콕시)카보닐, 아르알킬카바모일, 아릴카바모일 및 -CONRcRd(여기서, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, 수소 또는 C1-C4알킬이거나, Rc 및 Rd는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 모르폴리노 또는 피페리디노 환을 형성한다)로부터 선택된 치환체에 의해 치환될 수 있다]을 나타내거나,R4, R5 및 R6 중의 둘이 함께 C4-C9폴리메틸렌 쇄를 형성하고, 이들은 치환되지 않거나, C1-C6알킬, C3-C6알케닐 또는 C1-C8알킬리덴 그룹(여기서, 알킬, 알케닐 및 알킬리덴 그룹은 차례로 치환되지 않거나, 할로겐, C1-C4알콕시, 하이드록시, 시아노, 카복시, (C1-C4알콕시)카보닐, 아릴옥시 및 아릴로부터 선택된 치환체에 의해 치환될 수 있다)에 의해 치환될 수 있고, 나머지는 수소 또는 C1-C6알킬인 방법.
- 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이,4-메톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸)]-2,2'-비-1H-피롤;4-에톡시-5-[[5-(운덱-10-엔-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-에톡시-5-[(5-데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-에톡시-5-[(5-도데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-에톡시-5-[(5-펜에틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-에톡시-5-[[5-(5-펜옥시-펜트-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-에톡시-5-[(5-트리데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-에톡시-5-[(5-메틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비스-1H-피롤;4-아밀옥시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-운데실옥시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-운데실옥시-5-[(2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-부톡시-5-[(5-트리데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-벤질옥시-5-[(5-트리데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-부톡시-5-[[5-(5-펜옥시-펜트-1-일)-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-벤질옥시-5-[[5-(5-펜옥시-펜트-1-일)-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-프로폭시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-부톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-이소프로폭시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-프로폭시-5-[(5-데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-프로폭시-5-[(5-도데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-프로폭시-5-[[5-(운덱-10-엔-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-프로폭시-5-[[5-(5-펜옥시-펜트-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-벤질옥시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-벤질옥시-5-[(2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-메톡시-5-[[5-(7-시아노-헵트-1-일)-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-메톡시-5-[[5-(운덱-10-엔-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-메톡시-5-[(5-데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-메톡시-5-[(5-도데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-메톡시-5-[(5-트리데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-메톡시-5-[(5-펜타데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-메톡시-5-[(5-프로필-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-메톡시-5-[(5-헵틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-메톡시-5-[(5-펜에틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-메톡시-5-[(5-메틸-4-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-메톡시-5-[(5-프로필-4-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-메톡시-5-[[5-(5-펜옥시-펜트-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-메톡시-5-[(4-에틸-3,5-디메틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-메톡시-5-[(4-헥실-5-메틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-메톡시-5-[(5-노닐-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-메톡시-5-[(5-메틸-4-펜틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-메톡시-5-[[5-(5-카복시-펜트-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-메톡시-5-[[5-(5-카복시-펜트-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤, 메틸 에스테르;4-메톡시-5-[[5-(6-하이드록시-헥스-1-일)-펜트-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-메톡시-5-[[5-(6-플루오로-헥스-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-메톡시-5-[[5-(5-모르폴린카복스아미도-펜트-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-에톡시-5-[(5-에틸-4-펜틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-에톡시-5-[(5-메틸-4-펜틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-에톡시-5-[(5-에틸-4-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-에톡시-5-[(5-메틸-4-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-에톡시-5-[(5-헵틸-4-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-프로폭시-5-[(5-에틸-4-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-에톡시-5-[(4-에틸-3,5-디메틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-에톡시-5-[[5-(5-카복시-펜트-1일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-프로폭시-5-[[5-(5-카복시-펜트-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-에톡시-5-[[5-(6-하이드록시-헥스-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-프로폭시-5-[[5-(6-하이드록시-헥스-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-프로폭시-5-[[5-(11-카복시-운덱-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-프로폭시-5-[[5-(12-카복시-도덱-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-프로폭시-5-[[5-(12-하이드록시-도덱-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-프로폭시-5-[[5-(13-하이드록시-트리덱-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-프로폭시-5-[[5-(11-시아노-운덱-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-프로폭시-5-[[5-(11-카바모일-운덱-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-프로폭시-5-[[5-(11-에톡시카보닐-운덱-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-에톡시-5-[(5-운데카노일-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-에톡시-5-[[5-(11-카복시-운덱-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-에톡시-5-[[5-(12-카복시-도덱-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-에톡시-5-[[5-(12-하이드록시-도덱-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-에톡시-5-[[5-(13-하이드록시-트리덱-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-에톡시-5-[[5-(11-시아노-운덱-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-에톡시-5-[[5-(11-카바모일-운덱-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-에톡시-5-[[5-(11-에톡시카보닐-운덱-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-메톡시-5-[(4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인돌-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-메톡시-5-[(4-헥실-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인돌-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-에톡시-5-[(4-헥실-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인돌-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-프로톡시-5-[(4-헥실-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인돌-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-에톡시-5-[[4-(4-카복시-부트-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인돌-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-에톡시-5-[(3,5-노나메틸렌-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-프로폭시-5-[(3,5-노나메틸렌-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-에톡시-5-[[4-(4-에톡시카보닐-부트-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인돌-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-에톡시-5'-메틸-5-[(5-메틸-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-프로폭시-5'-메틸-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-에톡시-5'-메틸-5-[[5-(운덱-10-엔-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-에톡시-5'-메틸-5-[(5-데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-에톡시-5'-메틸-5-[(5-도데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-에톡시-5'-메틸-5-[(3,5-노나메틸렌-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-에톡시-5'-헵틸-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;4-에톡시-5'-메틸-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;3-시아노-4-프로폭시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;3-시아노-4-에톡시-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;3-시아노-4-에톡시-5-[[5-(운덱-10-엔-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;3-시아노-4-에톡시-5'-메틸-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;3-에톡시카보닐-4-프로폭시-5'-메틸-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;3-에톡시카보닐-4-에톡시-5'-메틸-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;3-에톡시카보닐-4-에톡시-5'-메틸-5-[[5-운덱-10-엔-1-일-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;3-메톡시카보닐-4-메톡시-5'-메틸-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;3-에톡시카보닐-4-에톡시-5'-메틸-5-[(3,5-노나-메틸렌-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;3-에톡시카보닐-4-에톡시-5'-프로필-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;3-에톡시카보닐-4-프로폭시-5'-메틸-5-[[5-(운덱-10-엔-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;3-카복시-4-프로폭시-5'-메틸-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;3-카복시-4-에톡시-5'-메틸-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤;3-카복시-4-에톡시-5'-메틸-5-[[5-(운덱-10-엔-1-일)-2H-피롤-2-일리덴]메틸]-2,2'-비-1H-피롤;3-카복시-4-에톡시-5'-프로필-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-2,2'-비-1H-피롤 및 약제학적으로 허용되는 이의 염으로부터 선택되는 방법.
- 화학식 VIII의 화합물.화학식 VIII상기 화학식 VIII에서,R2, R3, R4, R5 및 R6은 제1항에서 정의한 바와 같으며,X는 할로겐 및 트리플루오로메탄설포네이트로부터 선택된 이탈 그룹이다.
- 화학식 VII의 화합물.화학식 VII상기 화학식 VII에서,R2, R3, R4, R5 및 R6은 제1항에서 정의한 바와 같다.
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