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KR102697810B1 - Tnf 알파의 조정제로서 유용한 헤테로시클릭 화합물 - Google Patents

Tnf 알파의 조정제로서 유용한 헤테로시클릭 화합물 Download PDF

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KR102697810B1
KR102697810B1 KR1020187005707A KR20187005707A KR102697810B1 KR 102697810 B1 KR102697810 B1 KR 102697810B1 KR 1020187005707 A KR1020187005707 A KR 1020187005707A KR 20187005707 A KR20187005707 A KR 20187005707A KR 102697810 B1 KR102697810 B1 KR 102697810B1
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티. 쥐. 무랄리 다르
닝 리
징우 돤
빈 장
중후이 루
케횽 누
케?O 누
윌리엄 제이. 피츠
조셉 티노
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브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
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Abstract

하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염이 개시된다.
Figure 112018019989807-pct00427

여기서
A는 CR1 또는 N이고; B는 CR3 또는 N이고; D는 CR4 또는 N이고; L1은 -(CR7R7)m-이고; L2는 -(CR7R7)n-이고; X, Z, R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 본원에 정의되어 있다.
또한 TNFα의 조정제로서 이러한 화합물을 사용하는 방법 및 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물이 개시된다. 이들 화합물은 염증성 및 자가면역 질환을 치료하는데 유용하다.

Description

TNF 알파의 조정제로서 유용한 헤테로시클릭 화합물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2015년 8월 3일에 출원된 미국 가출원 번호 62/200424을 우선권 주장하며, 그 내용 전부가 본원에 참고로 구체적으로 포함된다.
설명
본 발명은 일반적으로 TNFα 신호전달의 조정제로서 유용한 헤테로시클릭 화합물에 관한 것이다. 헤테로시클릭 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 그의 사용 방법이 본원에 제공된다. 본 발명은 추가로 염증성 및 자가면역 장애를 비롯한 TNFα 활성과 관련된 상태의 치료에 유용한 본 발명에 따른 적어도 1종의 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
TNFα는 리간드의 TNF 슈퍼패밀리 (TNFSF)의 제1 및 원형적 구성원이다. TNFSF 리간드는 세포 분화, 세포 생존, 세포 사멸, 및 염증을 비롯한 여러 주요 생물학적 과정의 조절에 관여한다. TNF 슈퍼패밀리의 리간드는 여러 수준으로 면역 및 염증 반응의 조절 및 조율에서 중추적 역할을 한다. TNFSF 리간드의 공통적인 구조적 특색은 특이적 TNFSF 수용체에 결합하고 이를 활성화할 수 있는 삼량체 복합체의 형성이다. 여러 다른 패밀리 구성원과 유사하게, TNFα는 메탈로프로테아제에 의한 단백질분해적 절단 후 가용성 형태로서 분비될 수 있는 유형 II 막횡단 단백질이다. TNFα의 막횡단 및 가용성 형태는 둘 다 TNF 수용체 1 및 2를 통해 신호전달하는 생물학적 활성 삼량체 복합체를 형성한다. TNFα는 TNFR을 통해 다중 세포 유형 (T 세포, 단핵구, 내피 세포)에 작용하여 면역계의 활성화, 염증성 시토카인의 생산, 파골세포발생, 및 세포 사멸을 유도할 수 있다.
그의 생리학적 및 병리생리학적 기능에 기초하여, TNF 및 TNFSF 리간드는 다수의 염증성 및 자가면역 장애의 발병기전에 연루되어 있다 (예를 들어, 문헌 [E.C. Keystone et al., J Rheumatol, 2010, 37, 27-39; 및 L.M. Sedger & M.F. McDermott, Cytokine Growth Factor Rev, 2014, 25(4), 453-72]를 참조한다). 지금까지, 다수의 TNFα 조정제가 개발되었고, 상업적으로 입수가능하다. TNFα에 대해 지시된 임상적으로-입증된 단백질-기반 치료제의 작용 메커니즘은 TNFα가 TNFR1 및 TNFR2에 결합하는 것을 억제하기 위해 경쟁적 길항제의 역할을 하는 것이다. 이들 작용제는 아달리무맙, 골리무맙, 세르톨리주맙 페골, 및 인플릭시맙을 비롯한 TNFα에 특이적인 항체를 포함한다. TNFα-매개 장애의 치료를 위한 또 다른 승인된 작용제는 에타네르셉트, 즉 TNFα가 세포 수용체에 결합하는 것을 또한 방지하는 TNFR2 엑토도메인과 이뮤노글로불린 분자의 키메라이다.
인간 TNFα 활성의 조정제로서 헤테로시클릭 화합물은 다수의 인간 병의 치료 및/또는 예방에서 유익하다. 이들은 염증성 및 자가면역 장애, 신경계 및 신경변성 장애, 통증 및 침해수용성 장애, 심혈관 장애, 대사 장애, 안구 장애, 및 종양학 장애를 포함한다.
WO 2013/186229, WO 2014/009295, 및 WO 2014/009296은 TNFα의 조정제로서 유용한 화합물을 개시한다.
TNF의 조정을 수반하는 치료에 의해 이익을 얻을 것으로 예상되는 수많은 상태의 관점에서, TNFα의 신호전달을 조정할 수 있는 신규 화합물 및 이들 화합물을 사용하는 방법이 광범위한 환자에게 실질적인 치료 이익을 제공해야 한다는 것은 바로 알 수 있다.
본 발명은 TNFα 활성의 효과적인 억제제로 밝혀진 신규한 부류의 헤테로시클릭 화합물에 관한 것이다. 그의 약물성에 중요한 바람직한 안정성, 생체이용률, 치료 지수, 및 독성 값을 갖는 제약으로서 유용한 이들 화합물이 제공된다.
본 발명은 TNFα의 억제제로서 유용하고, 염증성 및 자가면역 장애, 신경계 및 신경변성 장애, 심혈관 장애, 대사 장애, 안구 장애, 및 종양학 장애의 치료에 유용한 화학식 I의 화합물; 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체 및 적어도 1종의 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 TNFα의 조정의 치료를 필요로 하는 숙주에게 치료 유효량의 적어도 1종의 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 TNFα를 조정하는 방법을 제공한다.
본 발명 또한 증식성, 대사, 알레르기성, 자가면역 및 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 숙주에게 치료 유효량의 적어도 1종의 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 증식성, 대사, 알레르기성, 자가면역 및 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태는 염증성 및 자가면역 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 특히, 염증성 및 자가면역 질환은 전신 홍반성 루푸스, 건선, 크론병, 궤양성 결장염, 천식, 이식편 대 숙주 질환, 동종이식편 거부, 만성 폐쇄성 폐 질환, 그레이브스병, 류마티스 관절염, 루푸스 신염, 피부 루푸스, 강직성 척추염, 크리오피린-연관 주기성 증후군 (CAPS), TNF 수용체 연관 주기성 증후군 (TRAPS), 베게너 육아종증, 사르코이드증, 가족성 지중해열 (FMF), 성인 발병 스틸병, 전신 발병 소아 특발성 관절염, 건선성 관절염, 다발성 경화증, 신경병증성 통증, 통풍, 및 통풍성 관절염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
본 발명은 또한 염증성 및 자가면역 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 화합물 또는 조성물의 사용에 대한 지침서를 갖는 키트 내의 화학식 I의 화합물 또는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제조하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
이들 및 본 발명의 다른 특색은 개시내용이 계속됨에 따라 확장된 형태로 제시될 것이다.
본 발명은 하기 기재된 첨부 도면을 참조하여 예시된다.
도 1은 반응식 1에 따른 화학식 (I)의 화합물의 일반적 합성을 도시한다.
도 2는 반응식 2에 따른 화학식 (I)의 화합물의 일반적 합성을 도시한다.
도 3은 반응식 3에 따른 화학식 (I)의 화합물의 일반적 합성을 도시한다.
도 4는 화학식 (I)의 화합물의 일반적 합성을 도시한다.
도 5는 화학식 (I)의 화합물의 일반적 합성을 도시한다.
본 발명의 제1 측면은 적어도 1종의 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
Figure 112018019989807-pct00001
A는 CR1 또는 N이고;
B는 CR3 또는 N이고;
D는 CR4 또는 N이고;
X는 결합, -O-, -S-, 또는 -NR8-이고;
L1은 -(CR7R7)m-이고;
L2는 -(CR7R7)n-이고;
Z는 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택된 시클릭 기이며, 여기서 상기 시클릭 기는 0 내지 3개의 Ra로 치환되고;
R1은 H, 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C1-3 알콕시이고;
R2는 H, R1a, C1-6 할로알킬, 0 내지 6개의 R1a로 치환된 C2-6 알케닐, 0 내지 4개의 R1a로 치환된 C2-6 알키닐, -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 3- 내지 14-원 카르보시클릴), -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 아릴), -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로시클릴), 또는 -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴)이고;
R3은 H, 할로, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, 0 내지 6개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬, -(CRgRg)rORe, -(CRgRg)rNRcRc, -(CRgRg)rS(O)pRb, -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 3- 내지 14-원 카르보시클릴), -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 아릴), -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로시클릴), 또는 -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴)이고;
R4는 H, 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C1-3 알콕시이고;
R5 및 R6은 독립적으로 H, 할로, -OH, -CN, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-5 알킬, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-5 알킬티오, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 아릴티오, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-5 알콕시, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 아릴옥시, -C(O)ORh, -C(O)NRhRh, -NRhRh, -NRbC(O)NRcRc, -NRhC(O)Ry, -NRbC(O)ORb, -NRbS(O)2NRcRc, 또는 -NRhS(O)2Ry이거나; 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 5- 내지 7-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
각각의 R7은 독립적으로 H, -OH, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-2 아미노알킬, -CH2CH=CH2, C3-6 시클로알킬, 페닐 또는 -NRhRh이거나; 또는 2개의 R7은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 7-원 스피로카르보시클릴 또는 스피로헤테로시클릴 기를 형성하고;
R8은 H 또는 C1-3 알킬이고;
각각의 R1a는 독립적으로 F, Cl, Br, -CN, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0 내지 7개의 Ra로 치환된 C1-3 알콕시, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 헤테로시클릴, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 아릴, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(O)NRcRc, -OC(O)ORd, -NRcRc, -NRbC(O)Rd, -NRbC(O)ORd, -NRbS(O)pRd, -NRbC(O)NRcRc, -NRbS(O)pNRcRc, -S(O)pRb, -S(O)pNRcRc, 또는 -C(O)NRb(CH2)1-3NRcRc이고;
각각의 Ra는 독립적으로 할로, -CN, -OH, -NO2, -NH2, -N3, 0 내지 6개의 Rw로 치환된 C1-7 알킬; C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-3 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, C1-3 히드록시알콕시, -O(CH=CH2), -(CH2)rC(O)OH, -O(CH2)rC(O)OH, -(CH2)rC(O)(C1-6 알킬), -C(O)O(C1-4 알킬), -OC(O)(C1-3 알킬), -NH(C1-6 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -(CH2)0-2C(O)NH2, -(CH2)0-2C(O)NH(C1-3 알킬), -(CH2)0-2C(O)N(C1-3 알킬)2, -OC(O)NH(C1-3 알킬), -C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)OH, -C(O)CH(NH2)(CH2)1-2OH, -C(O)(CH2)1-2C(O)OH, -C(O)(C2-4 알케닐), -C(O)(C2-4 알키닐), -C≡CH, -C≡C(페닐), -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(C1-3 알킬), -CH=NOH, -C(=NH)(NH2), C3-7 카르보시클릴, 아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴, -(CH2)r(아릴), -(CH2)r(헤테로아릴), -O(아릴), -O(벤질), -O(헤테로시클릴), -O(헤테로아릴), -S(O)2NH2, -S(O)2CH2CH2C(O)O(C1-3 알킬), -S(O)p(C1-3 알킬), -S(O)p(아릴), -S(O)p(헤테로시클릴), -NHS(O)2(아릴), -NHS(O)2(헤테로시클릴), -NHS(O)2NH(아릴), -NHS(O)2NH(헤테로시클릴), -NH(0 내지 3개의 Rx로 치환된 아릴), -NH(헤테로시클릴), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(C1-3 알킬), -NHC(O)(헤테로시클릴), -OC(O)(아릴), -OC(O)(헤테로시클릴), -NHC(O)NH(아릴), -NHC(O)NH(헤테로시클릴), -OC(O)O(C1-3 알킬), -OC(O)O(아릴), -OC(O)O(헤테로시클릴), -OC(O)NH(아릴), -OC(O)NH(헤테로시클릴), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로시클릴), -NHC(O)O(C1-4 알킬), -C(O)NH(아릴), -C(O)NH(헤테로시클릴), -C(O)O(아릴), -C(O)O(헤테로시클릴), -N(C1-3 알킬)S(O)2(아릴), -N(C1-3 알킬)S(O)2(헤테로시클릴), -N(C1-3 알킬)S(O)2NH(아릴), -N(C1-3 알킬)S(O)2NH(헤테로시클릴), -N(C1-3 알킬)(아릴), -N(C1-3 알킬)(헤테로시클릴), -N(C1-3 알킬)C(O)(아릴), -N(C1-3 알킬)C(O)(헤테로시클릴), -N(C1-3 알킬)C(O)NH(아릴), -(CH2)0-3C(O)NH(헤테로시클릴), -OC(O)N(C1-3 알킬)(아릴), -OC(O)N(C1-3 알킬)(헤테로시클릴), -N(C1-3 알킬)C(O)O(아릴), -N(C1-3 알킬)C(O)O(헤테로시클릴), -C(O)N(C1-3 알킬)(아릴), -C(O)N(C1-3 알킬)(헤테로시클릴), -NHS(O)2N(C1-3 알킬)(아릴), -NHS(O)2N(C1-3 알킬)(헤테로시클릴), -NHP(O)2N(C1-3 알킬)(아릴), -NHC(O)N(C1-3 알킬)(아릴), -NHC(O)N(C1-3 알킬)(헤테로시클릴), -N(C1-3 알킬)S(O)2N(C1-3 알킬)(아릴), -(CH2)0-2C(O)NHS(O)2(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)S(O)2N(C1-3 알킬)(헤테로시클릴), -N(C1-3 알킬)C(O)N(C1-3 알킬)(아릴), -N(C1-3 알킬)C(O)N(C1-3 알킬)(헤테로시클릴), 또는 -Si(C1-3 알킬)3이며, 여기서 각각의 상기 카르보시클릴, 아릴, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴은 0 내지 4개의 Rz로 치환되거나; 또는 동일한 탄소 원자에 부착되어 있는 2개의 Ra는 =O를 형성하고;
각각의 Rb는 독립적으로 H, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 C3-7 시클로알킬, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 헤테로시클릴, 0 내지 3개의 Rf로 치환된 아릴, 또는 0 내지 3개의 Rf로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴이고;
각각의 Rc는 독립적으로 H, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 C3-7 시클로알킬, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 헤테로시클릴, 0 내지 3개의 Rf로 치환된 아릴, 또는 0 내지 3개의 Rf로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴이거나; 또는 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 2개의 Rc는 0 내지 3개의 Rg로 치환된 4- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
각각의 Rd는 독립적으로 H, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 C3-7 시클로알킬, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 헤테로시클릴, 0 내지 3개의 Rf로 치환된 아릴, 또는 0 내지 3개의 Rf로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴이고;
각각의 Re는 독립적으로 H, 0 내지 7개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 C3-7 시클로알킬, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 헤테로시클릴, 0 내지 3개의 Rf로 치환된 아릴, 또는 0 내지 3개의 Rf로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴이고;
각각의 Rf는 독립적으로 H, 할로, -OH, -CN, -NH2, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 7개의 Ra로 치환된 C1-3 알콕시, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C3-7 시클로알킬, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 헤테로시클릴, 0 내지 3개의 Ra로 치환된 아릴, 또는 0 내지 3개의 Ra로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴이고;
각각의 Rg는 독립적으로 H, F, -OH, -CN, C1-3 알킬, -CF3, 또는 페닐이고;
각각의 Rh는 독립적으로 H, 0 내지 2개의 Rx로 치환된 C1-5 알킬, 0 내지 2개의 Rx로 치환된 C3-7 시클로알킬, 0 내지 2개의 Rx로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로시클릴, 0 내지 2개의 Rx로 치환된 아릴, 또는 0 내지 2개의 Rx로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴이고;
각각의 Rw는 독립적으로 F, -OH, -CN, -NH2, -C(O)OH, -C(O)(C1-3 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3 알킬), -NHC(O)(C1-3 알킬), 또는 -C(O)NHS(O)2(C1-3 알킬)이고;
각각의 Rx는 독립적으로 H, 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C1-3 알콕시이고;
각각의 Ry는 독립적으로 C1-5 알킬이고;
각각의 Rz는 독립적으로 H, 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-6 할로알킬, C1-3 알콕시, -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -OC(O)(C1-4 알킬), -C(O)OH, -CH2C(O)OH, -CH2(페닐), -CH2CH2(모르폴리닐), -C(O)(모르폴리닐), C3-6 시클로알킬, 및 모르폴리닐이거나; 또는 동일한 탄소 원자에 부착되어 있는 2개의 Rz는 =O를 형성하고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 p는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
각각의 r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
단 R5 및 R6 중 적어도 1개가 H인 경우에, X는 -O-, -S-, 또는 -NR8-이고, m 및 n 중 1개는 1, 2, 3, 또는 4이고, 다른 m 및 n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
본 발명의 제2 측면은 적어도 1종의 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염을 제공한다.
Figure 112018019989807-pct00002
여기서
A는 CR1 또는 N이고;
B는 CR3 또는 N이고;
D는 CR4 또는 N이고;
X는 결합, -O-, -S-, 또는 -NR8-이고;
L1은 -(CR7R7)m-이고;
L2는 -(CR7R7)n-이고;
Z는 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택된 시클릭 기이며, 여기서 상기 시클릭 기는 0 내지 3개의 Ra로 치환되고;
R1은 H, 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C1-3 알콕시이고;
R2는 H, R1a, C1-6 할로알킬, 0 내지 6개의 R1a로 치환된 C2-6 알케닐, 0 내지 4개의 R1a로 치환된 C2-6 알키닐, -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 3- 내지 14-원 카르보시클릴), -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 아릴), -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로시클릴), 또는 -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴)이고;
R3은 H, 할로, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, 0 내지 6개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬, -(CRgRg)rORe, -(CRgRg)rNRcRc, -(CRgRg)rS(O)pRb, -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 3- 내지 14-원 카르보시클릴), -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 아릴), -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로시클릴), 또는 -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴)이고;
R4는 H, 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C1-3 알콕시이고;
R5 및 R6은 독립적으로 H, 할로, -OH, -CN, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-5 알킬, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-5 알킬티오, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 아릴티오, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-5 알콕시, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 아릴옥시, -NRhRh, -NRbC(O)NRcRc, -NRhC(O)Ry, -NRbS(O)2NRcRc, 또는 -NRhS(O)2Ry이거나; 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 5- 내지 7-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
각각의 R7은 독립적으로 H, C1-3 알킬, -OH, 또는 -NRhRh이거나; 또는 2개의 R7은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 7-원 스피로카르보시클릴 또는 스피로헤테로시클릴 기를 형성하고;
R8은 H 또는 C1-3 알킬이고;
각각의 R1a는 독립적으로 F, Cl, -CN, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0 내지 7개의 Ra로 치환된 C1-3 알콕시, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 헤테로시클릴, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 아릴, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(O)NRcRc, -OC(O)ORd, -NRcRc, -NRbC(O)Rd, -NRbC(O)ORd, -NRbS(O)pRd, -NRbC(O)NRcRc, -NRbS(O)pNRcRc, -S(O)pRb, -S(O)pNRcRc, 또는 -C(O)NRb(CH2)1-3NRcRc이고;
각각의 Ra는 독립적으로 할로, -CN, -OH, -NO2, -NH2, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-3 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, -(CH2)rC(O)OH, -C(O)(C1-3 알킬), -C(O)O(C1-4 알킬), -OC(O)(C1-3 알킬), -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -C(O)NH(C1-3 알킬), -OC(O)NH(C1-3 알킬), -NHC(O)NH(C1-3 알킬), -C(=NH)(NH2), C3-7 카르보시클릴, 아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴, -O(아릴), -O(벤질), -O(헤테로시클릴), -S(O)p(C1-3 알킬), -S(O)p(아릴), -S(O)p(헤테로시클릴), -NHS(O)2(아릴), -NHS(O)2(헤테로시클릴), -NHS(O)2NH(아릴), -NHS(O)2NH(헤테로시클릴), -NH(0 내지 3개의 Rx로 치환된 아릴), -NH(헤테로시클릴), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(C1-3 알킬), -NHC(O)(헤테로시클릴), -OC(O)(아릴), -OC(O)(헤테로시클릴), -NHC(O)NH(아릴), -NHC(O)NH(헤테로시클릴), -OC(O)O(C1-3 알킬), -OC(O)O(아릴), -OC(O)O(헤테로시클릴), -OC(O)NH(아릴), -OC(O)NH(헤테로시클릴), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로시클릴), -NHC(O)O(C1-3 알킬), -C(O)NH(아릴), -C(O)NH(헤테로시클릴), -C(O)O(아릴), -C(O)O(헤테로시클릴), -N(C1-3 알킬)S(O)2(아릴), -N(C1-3 알킬)S(O)2(헤테로시클릴), -N(C1-3 알킬)S(O)2NH(아릴), -N(C1-3 알킬)S(O)2NH(헤테로시클릴), -N(C1-3 알킬)(아릴), -N(C1-3 알킬)(헤테로시클릴), -N(C1-3 알킬)C(O)(아릴), -N(C1-3 알킬)C(O)(헤테로시클릴), -N(C1-3 알킬)C(O)NH(아릴), -(CH2)0-3C(O)NH(헤테로시클릴), -OC(O)N(C1-3 알킬)(아릴), -OC(O)N(C1-3 알킬)(헤테로시클릴), -N(C1-3 알킬)C(O)O(아릴), -N(C1-3 알킬)C(O)O(헤테로시클릴), -C(O)N(C1-3 알킬)(아릴), -C(O)N(C1-3 알킬)(헤테로시클릴), -NHS(O)2N(C1-3 알킬)(아릴), -NHS(O)2N(C1-3 알킬)(헤테로시클릴), -NHP(O)2N(C1-3 알킬)(아릴), -NHC(O)N(C1-3 알킬)(아릴), -NHC(O)N(C1-3 알킬)(헤테로시클릴), -N(C1-3 알킬)S(O)2N(C1-3 알킬)(아릴), -N(C1-3 알킬)S(O)2N(C1-3 알킬)(헤테로시클릴), -N(C1-3 알킬)C(O)N(C1-3 알킬)(아릴), -N(C1-3 알킬)C(O)N(C1-3 알킬)(헤테로시클릴), 또는 -Si(C1-3 알킬)3이거나; 또는 동일한 탄소 원자에 부착되어 있는 2개의 Ra는 =O를 형성하고;
각각의 Rb는 독립적으로 H, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 C3-7 시클로알킬, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 헤테로시클릴, 0 내지 3개의 Rf로 치환된 아릴, 또는 0 내지 3개의 Rf로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴이고;
각각의 Rc는 독립적으로 H, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 C3-7 시클로알킬, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 헤테로시클릴, 0 내지 3개의 Rf로 치환된 아릴, 또는 0 내지 3개의 Rf로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴이거나; 또는 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 2개의 Rc는 0 내지 3개의 Rg로 치환된 4- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
각각의 Rd는 독립적으로 H, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 C3-7 시클로알킬, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 헤테로시클릴, 0 내지 3개의 Rf로 치환된 아릴, 또는 0 내지 3개의 Rf로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴이고;
각각의 Re는 독립적으로 H, 0 내지 7개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 C3-7 시클로알킬, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 헤테로시클릴, 0 내지 3개의 Rf로 치환된 아릴, 또는 0 내지 3개의 Rf로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴이고;
각각의 Rf는 독립적으로 H, 할로, -OH, -CN, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 7개의 Ra로 치환된 C1-3 알콕시, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C3-7 시클로알킬, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 헤테로시클릴, 0 내지 3개의 Ra로 치환된 아릴, 또는 0 내지 3개의 Ra로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴이고;
각각의 Rg는 독립적으로 H, F, -OH, -CN, C1-3 알킬, -CF3, 또는 페닐이고;
각각의 Rh는 독립적으로 H, 0 내지 2개의 Rx로 치환된 C1-5 알킬, 0 내지 2개의 Rx로 치환된 C3-7 시클로알킬, 0 내지 2개의 Rx로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로시클릴, 0 내지 2개의 Rx로 치환된 아릴, 또는 0 내지 2개의 Rx로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴이고;
각각의 Rx는 독립적으로 H, 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C1-3 알콕시이고;
각각의 Ry는 독립적으로 C1-5 알킬이고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 p는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
각각의 r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
단 R5 및 R6 중 적어도 1개가 H인 경우에, X는 -O-, -S-, 또는 -NR8-이고; m 및 n 중 1개는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고, 다른 m 및 n은 1, 2, 3, 또는 4이다.
본 발명의 제3 측면은 적어도 1종의 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염을 제공한다.
Figure 112018019989807-pct00003
여기서
A는 CR1 또는 N이고;
B는 CR3 또는 N이고;
D는 CR4 또는 N이고;
X는 -C(OH)-, -C(O)-, -C(NH2)-, 또는 -NR8-이고;
L1은 -(CR7R7)m-이고;
L2는 -(CR7R7)n-이고;
Z는 0 내지 6개의 Rq로 치환된 C4-8 알킬이고;
R1은 H, 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C1-3 알콕시이고;
R2는 H, R1a, C1-6 할로알킬, 0 내지 6개의 R1a로 치환된 C2-6 알케닐, 0 내지 4개의 R1a로 치환된 C2-6 알키닐, -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 3- 내지 14-원 카르보시클릴), -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 아릴), -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로시클릴), 또는 -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴)이고;
R3은 H, 할로, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, 0 내지 6개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬, -(CRgRg)rORe, -(CRgRg)rNRcRc, -(CRgRg)rS(O)pRb, -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 3- 내지 14-원 카르보시클릴), -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 아릴), -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로시클릴), 또는 -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴)이고;
R4는 H, 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C1-3 알콕시이고;
R5 및 R6은 독립적으로 H, 할로, -OH, -CN, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-5 알킬, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-5 알킬티오, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 아릴티오, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-5 알콕시, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 아릴옥시, -C(O)ORh, -C(O)NRhRh, -NRhRh, -NRbC(O)NRcRc, -NRhC(O)Ry, -NRbC(O)ORb, -NRbS(O)2NRcRc, 또는 -NRhS(O)2Ry이거나; 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 5- 내지 7-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
각각의 R7은 독립적으로 H, -OH, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-2 아미노알킬, -CH2CH=CH2, C3-6 시클로알킬, 페닐 또는 -NRhRh이거나; 또는 2개의 R7은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 7-원 스피로카르보시클릴 또는 스피로헤테로시클릴 기를 형성하고;
R8은 H 또는 C1-3 알킬이고;
각각의 R1a는 독립적으로 F, Cl, Br, -CN, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0 내지 7개의 Ra로 치환된 C1-3 알콕시, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 헤테로시클릴, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 아릴, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(O)NRcRc, -OC(O)ORd, -NRcRc, -NRbC(O)Rd, -NRbC(O)ORd, -NRbS(O)pRd, -NRbC(O)NRcRc, -NRbS(O)pNRcRc, -S(O)pRb, -S(O)pNRcRc, 또는 -C(O)NRb(CH2)1-3NRcRc이고;
각각의 Ra는 독립적으로 할로, -CN, -OH, -NO2, -NH2, -N3, 0 내지 6개의 Rw로 치환된 C1-7 알킬; C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-3 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, C1-3 히드록시알콕시, -O(CH=CH2), -(CH2)rC(O)OH, -O(CH2)rC(O)OH, -(CH2)rC(O)(C1-6 알킬), -C(O)O(C1-4 알킬), -OC(O)(C1-3 알킬), -NH(C1-6 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -(CH2)0-2C(O)NH2, -(CH2)0-2C(O)NH(C1-3 알킬), -(CH2)0-2C(O)N(C1-3 알킬)2, -OC(O)NH(C1-3 알킬), -C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)OH, -C(O)CH(NH2)(CH2)1-2OH, -C(O)(CH2)1-2C(O)OH, -C(O)(C2-4 알케닐), -C(O)(C2-4 알키닐), -C≡CH, -C≡C(페닐), -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(C1-3 알킬), -CH=NOH, -C(=NH)(NH2), C3-7 카르보시클릴, 아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴, -(CH2)r(아릴), -(CH2)r(헤테로아릴), -O(아릴), -O(벤질), -O(헤테로시클릴), -O(헤테로아릴), -S(O)2NH2, -S(O)2CH2CH2C(O)O(C1-3 알킬), -S(O)p(C1-3 알킬), -S(O)p(아릴), -S(O)p(헤테로시클릴), -NHS(O)2(아릴), -NHS(O)2(헤테로시클릴), -NHS(O)2NH(아릴), -NHS(O)2NH(헤테로시클릴), -NH(0 내지 3개의 Rx로 치환된 아릴), -NH(헤테로시클릴), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(C1-3 알킬), -NHC(O)(헤테로시클릴), -OC(O)(아릴), -OC(O)(헤테로시클릴), -NHC(O)NH(아릴), -NHC(O)NH(헤테로시클릴), -OC(O)O(C1-3 알킬), -OC(O)O(아릴), -OC(O)O(헤테로시클릴), -OC(O)NH(아릴), -OC(O)NH(헤테로시클릴), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로시클릴), -NHC(O)O(C1-4 알킬), -C(O)NH(아릴), -C(O)NH(헤테로시클릴), -C(O)O(아릴), -C(O)O(헤테로시클릴), -N(C1-3 알킬)S(O)2(아릴), -N(C1-3 알킬)S(O)2(헤테로시클릴), -N(C1-3 알킬)S(O)2NH(아릴), -N(C1-3 알킬)S(O)2NH(헤테로시클릴), -N(C1-3 알킬)(아릴), -N(C1-3 알킬)(헤테로시클릴), -N(C1-3 알킬)C(O)(아릴), -N(C1-3 알킬)C(O)(헤테로시클릴), -N(C1-3 알킬)C(O)NH(아릴), -(CH2)0-3C(O)NH(헤테로시클릴), -OC(O)N(C1-3 알킬)(아릴), -OC(O)N(C1-3 알킬)(헤테로시클릴), -N(C1-3 알킬)C(O)O(아릴), -N(C1-3 알킬)C(O)O(헤테로시클릴), -C(O)N(C1-3 알킬)(아릴), -C(O)N(C1-3 알킬)(헤테로시클릴), -NHS(O)2N(C1-3 알킬)(아릴), -NHS(O)2N(C1-3 알킬)(헤테로시클릴), -NHP(O)2N(C1-3 알킬)(아릴), -NHC(O)N(C1-3 알킬)(아릴), -NHC(O)N(C1-3 알킬)(헤테로시클릴), -N(C1-3 알킬)S(O)2N(C1-3 알킬)(아릴), -(CH2)0-2C(O)NHS(O)2(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)S(O)2N(C1-3 알킬)(헤테로시클릴), -N(C1-3 알킬)C(O)N(C1-3 알킬)(아릴), -N(C1-3 알킬)C(O)N(C1-3 알킬)(헤테로시클릴), 또는 -Si(C1-3 알킬)3이며, 여기서 각각의 상기 카르보시클릴, 아릴, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴은 0 내지 4개의 Rz로 치환되거나; 또는 동일한 탄소 원자에 부착되어 있는 2개의 Ra는 =O를 형성하고;
각각의 Rb는 독립적으로 H, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 C3-7 시클로알킬, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 헤테로시클릴, 0 내지 3개의 Rf로 치환된 아릴, 또는 0 내지 3개의 Rf로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴이고;
각각의 Rc는 독립적으로 H, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 C3-7 시클로알킬, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 헤테로시클릴, 0 내지 3개의 Rf로 치환된 아릴, 또는 0 내지 3개의 Rf로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴이거나; 또는 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 2개의 Rc는 0 내지 3개의 Rg로 치환된 4- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
각각의 Rd는 독립적으로 H, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 C3-7 시클로알킬, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 헤테로시클릴, 0 내지 3개의 Rf로 치환된 아릴, 또는 0 내지 3개의 Rf로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴이고;
각각의 Re는 독립적으로 H, 0 내지 7개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 C3-7 시클로알킬, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 헤테로시클릴, 0 내지 3개의 Rf로 치환된 아릴, 또는 0 내지 3개의 Rf로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴이고;
각각의 Rf는 독립적으로 H, 할로, -OH, -CN, -NH2, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 7개의 Ra로 치환된 C1-3 알콕시, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C3-7 시클로알킬, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 헤테로시클릴, 0 내지 3개의 Ra로 치환된 아릴, 또는 0 내지 3개의 Ra로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴이고;
각각의 Rg는 독립적으로 H, F, -OH, -CN, C1-3 알킬, -CF3, 또는 페닐이고;
각각의 Rh는 독립적으로 H, 0 내지 2개의 Rx로 치환된 C1-5 알킬, 0 내지 2개의 Rx로 치환된 C3-7 시클로알킬, 0 내지 2개의 Rx로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로시클릴, 0 내지 2개의 Rx로 치환된 아릴, 또는 0 내지 2개의 Rx로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴이고;
각각의 Rq는 독립적으로 H, 할로, -CN, -OH, C1-3 할로알킬, 또는 C1-3 알콕시이고;
각각의 Rw는 독립적으로 F, -OH, -CN, -NH2, -C(O)OH, -C(O)(C1-3 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3 알킬), -NHC(O)(C1-3 알킬), 또는 -C(O)NHS(O)2(C1-3 알킬)이고;
각각의 Rx는 독립적으로 H, 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C1-3 알콕시이고;
각각의 Ry는 독립적으로 C1-5 알킬이고;
각각의 Rz는 독립적으로 H, 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-6 할로알킬, C1-3 알콕시, -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -OC(O)(C1-4 알킬), -C(O)OH, -CH2C(O)OH, -CH2(페닐), -CH2CH2(모르폴리닐), -C(O)(모르폴리닐), C3-6 시클로알킬, 및 모르폴리닐이거나; 또는 동일한 탄소 원자에 부착되어 있는 2개의 Rz는 =O를 형성하고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 p는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
각각의 r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
한 실시양태는 A가 CR1이고; B는 CR3이고; D는 CR4이고; R1, R2, R3, R4, R5, R6, L1, L2, X 및 Z는 제1 또는 제2 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 (I-a)의 구조를 갖는다.
Figure 112018019989807-pct00004
한 실시양태는 A가 N이고; B는 CR3이고; D는 CR4이고; R2, R3, R4, R5, R6, L1, L2, X 및 Z는 제1 또는 제2 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 (I-b)의 구조를 갖는다.
Figure 112018019989807-pct00005
한 실시양태는 A가 CR1이고; B는 N이고; D는 CR4이고; R1, R2, R4, R5, R6, L1, L2, X 및 Z는 제1 또는 제2 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 (I-c)의 구조를 갖는다.
Figure 112018019989807-pct00006
한 실시양태는 A가 CR1이고; B는 CR3이고; D는 N이고; R1, R2, R3, R5, R6, L1, L2, X 및 Z는 제1 또는 제2 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 (I-d)의 구조를 갖는다.
Figure 112018019989807-pct00007
한 실시양태는 A가 N이고; B는 N이고; D는 CR4이고; R2, R4, R5, R6, L1, L2, X 및 Z는 제1 또는 제2 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 (I-e)의 구조를 갖는다.
Figure 112018019989807-pct00008
한 실시양태는 A가 N이고; B는 CR3이고; D는 N이고; R2, R3, R5, R6, L1, L2, X 및 Z는 제1 또는 제2 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 (I-f)의 구조를 갖는다.
Figure 112018019989807-pct00009
한 실시양태는 A가 CR1이고; B는 N이고; D는 N이고; R1, R2, R5, R6, L1, L2, X 및 Z는 제1 또는 제2 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 (I-g)의 구조를 갖는다.
Figure 112018019989807-pct00010
한 실시양태는 A가 CR1 또는 N이고; B는 CR3 또는 N이고; D는 CR4 또는 N이며; 단 A, B, 및 D 중 오직 1개만 N이고; R1, R2, R3, R4, R5, R6, L1, L2, X 및 Z는 제1 또는 제2 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 (I-b), 화학식 (I-c), 및 화학식 (I-d)의 구조를 갖는다.
한 실시양태는 A가 CR1 또는 N이고; B는 CR3 또는 N이고; D는 CR4 또는 N이며; 단 A, B, 및 D 중 오직 2개만 N이고; R1, R2, R3, R4, R5, R6, L1, L2, X 및 Z는 제1 또는 제2 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 (I-e), 화학식 (I-f), 및 화학식 (I-g)의 구조를 갖는다.
한 실시양태는
A는 CR1 또는 N이고; B는 CR3 또는 N이고; D는 CR4 또는 N이고; 단 0 또는 1개의 A, B, 및 D는 N이고;
X는 결합, -O-, -S-, 또는 -NR8-이고;
Z는 C3-6 시클로알킬, C4-6 시클로알케닐, 5- 내지 10-원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택된 시클릭 기이며, 여기서 상기 시클릭 기는 0 내지 3개의 Ra로 치환되고;
R1은 H, F, Cl, -CN, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, 또는 -OCH3이고;
R2는 H, R1a, C1-3 플루오로알킬, 0 내지 6개의 R1a로 치환된 C2-4 알케닐, 0 내지 4개의 R1a로 치환된 C2-4 알키닐, -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 3- 내지 14-원 카르보시클릴), -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 페닐), -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로시클릴), 또는 -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴)이고;
R3은 H, F, Cl, -CN, -OH, C1-2 알킬, -CF3, -OCH3, -OCF3, -NH2, -(CH2)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 페닐), -(CH2)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 3- 내지 14-원 카르보시클릴), -(CH2)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 페닐), -(CH2)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로시클릴), 또는 -(CH2)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴)이고;
R4는 H, F, Cl, -CN, C1-2 알킬, C1-2 플루오로알킬, 또는 C1-2 알콕시이고;
R5 및 R6은 독립적으로 H, F, Cl, -OH, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-3 알킬, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-3 알콕시, -C(O)ORh, -C(O)NRhRh, 또는 -NRhRh이고;
각각의 R7은 독립적으로 H, -OH, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-2 아미노알킬, -CH2CH=CH2, C3-6 시클로알킬, 페닐 또는 -NRhRh이거나; 또는 2개의 R7은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 7-원 스피로카르보시클릴 기를 형성하고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
각각의 r은 0, 1, 또는 2이고; L1, L2, R8, R1a, Ra, Rg, Rh, 및 r은 제1 측면에 정의되어 있는 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는
X는 결합 또는 -NR8-이고;
L1은 결합 또는 -CH2이고;
L2는 결합, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH2F)-, -CH(CHF2)-, -CH(CF3)-, -CH(CH2CH3)-, -CH(CH2CH2F)-, -CH(CH2CHF2)-, -CH(CH2CF3)-, -CH(CH2CH2OH)-, -CH(CH2N(CH3)2)-, -CH(C(CH3)2OH)-, -CH(CH2CH=CH2)-, -CH(CH3)CH2-, -CH(시클로프로필)-, -CH(CH(CH3)2)-, -CH(C(CH3)2F)-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH(CH3)CH2C(OH)(페닐)-, 시클로프로필, 또는 시클로부틸이고;
Z는 C3-6 시클로알킬, 시클로펜테닐, 페닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피페리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 및 티오페닐로부터 선택된 시클릭 기이며, 여기서 상기 시클릭 기는 0 내지 3개의 Ra로 치환되고;
R1은 H 또는 F이고;
R2는
(i) H, F, Cl, 또는 Br; 또는
(ii) 디히드로피리디노닐, 페닐, 피페리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리디닐, 또는 피리미디닐 (각각은 0 내지 3개의 R1a로 치환됨)이고
R3은 H, F, 또는 Cl이고;
R4는 H, F, 또는 Cl이고;
R5는 H, -OH, -CH3, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2N3, -C(O)OH, -C(O)NH(CH3), -C(O)N(CH3)2, -C(O)OCH2CH3, -CH2NH(디메틸페닐), -C(O)NH(피리디닐), -C(O)NH(페닐), 또는 -CH2O(피리디닐)이고;
R6은 H, F, Cl, 또는 -CH3이고;
R8은 H, -CH3, 또는 -CH2CH3이고;
각각의 R1a는 독립적으로 F, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH2OH, -CH(CH3)(OH)CH2OH, -C(CH2F)2OH, -C(CH3)2NHC(O)CH3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH2CH2CH2CH2NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)OH, -CH(C(O)OCH3)CH2NH2, -CH(CH2OH)NHC(O)CH3, -CH(NH2)CH2OH, -CH(NH2)CH2C(O)OH, -CH2CH(NH2)C(O)OH, -CH2NH(CH2CH3), -CH2NHC(O)CH3, -CH2NHC(O)NH2, -CH(OH)CH2NH(CH3), -NH(CH3), -NHCH2CH2OH, -NHCH2CH(OH)CH2OH, -NHCH2C(CH3)2OH, -NHCH(CH2OH)2, -NHCH2C(O)NH2, -NHCH2C(O)OH, -NHCH(CH3)C(O)NH2, -NHCH2CH(OH)CH2OH, -N(CH3)C(O)CH=CH2, -OCH2CH3, -S(O)2CH3, -S(O)2NH(CH3), -CH2(아제티디닐), -CH2(피페라지닐), -CH2(부톡시카르보닐 피페라지닐), -CH(OH)(시클로프로필), -CH(OH)CH2(모르폴리닐), -CH(OH)CH2(카르복시피롤리디닐), -NH(카르바모일시클로프로필), C3-6 시클로알킬 (이는 -OH, -NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(O)CH3, -NHCH2CH2OH, -NHS(O)2CH3, -CH2OH, -C(O)OH 및 -C(O)CH3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환됨); 히드록시부타노닐, 히드록시피롤리디닐, 카르복시피롤리디닐, 메톡시카르보닐피롤리디닐, 히드록시프로필피롤리디닐, 히드록시피라닐, 히드록시옥세타닐, 히드록시메틸모르폴리닐, 디옥소히드록시테트라히드로티오피라닐, 피페리디닐 (이는 -NH2, -C(O)OH, -CH2C(O)OH, -C(CH3)2OH, 및 -C(O)OCH2CH3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환됨); -CH2OH, -CH2CN, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OCH3, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHCH3, -CH(C(O)OCH3)CH2NHC(O)CH3, -CH(C(O)OH)CH2NH2, -CH2C(O)NHS(O)2CH3, -CH2C(O)NHCH2C(O)OH, -CH(C(O)OH)CH2NHC(O)CH3, -CH(C(O)OH)CH2NHC(O)OC(CH3)3, -C(O)OH, -C(O)CH(CH3)OH, -C(O)CH(NH2)CH2C(O)OH, -C(O)CH(NH2)CH2OH, -C(O)CH2CH2C(O)OH, -C(O)CH=CH2, -C(O)C≡CH, -CH2(테트라졸릴), 및 피롤리디노닐로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기 치환된 피페라지닐; 피페라지노닐, 카르복시메틸피페라지노닐, 모르폴리닐, 디옥소티오모르폴리닐, 카르복시-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 또는 피리디닐이고;
각각의 Ra는 독립적으로 F, Cl, Br, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH=CH2, -C≡C(페닐), -CF3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH2OH, -CH2CH(OH)CH2OH, -C(CH3)(OH)CH2OH, -CH(OH)CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH2NH2, -CH(NH2)CH2OH, -CH(NH2)CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH2C(O)NH2, -CH2CH2C(O)NH2, -CH2(페닐), -C(O)CH3, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), -C(O)NH(CH2CH3), -C(O)N(CH3)2, - C(O)CH(CH3)CH2CH2CH3, -C(O)(피라졸릴), -C(O)(피리디닐), -C(O)NH(페닐), -C(O)OH, -CH2C(O)OH, -CH2CH2C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OC(CH3)3, -CH=NOH, -OCHF2, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2OH, -OCH2C(O)OH, -OCH=CH2, -NH2, -NHC(O)OC(CH3)3, -NHCH(CH3)CH2CH(CH3)CH3, -S(O)CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2CH2CH2C(O)OCH3, S(O)2(메틸피라졸릴), 옥사졸리디노닐, 시클로펜테닐, 이미다졸리딘-2,4-디오닐, 이미다졸리노닐, 메틸이미다졸릴, 인돌릴, 모르폴리노닐, 모르폴리닐, 피라지닐, 피리다지닐, 메틸피리다지닐, 디메톡시피리다지닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라졸릴, 메틸테트라졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 메틸트리아졸릴, 페닐 (이는 F, Cl, -CN, -CH3, -NH2, -OCH3, 및 -OC(O)C(CH3)3로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환됨); -CH3, -CH2CH3, -CHF2, -CF3, -C(O)OH, -CH2C(O)OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2(페닐), 및 -CH2CH2(모르폴리닐)으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 피라졸릴; -CN, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, 및 -C(O)(모르폴리닐)으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 피리디닐; 또는 -CH3, -C(CH3)2OH, -OCH3, -NH2, -N(CH3)2, 시클로프로필, 및 모르폴리닐로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 피리미디닐이고;
A, B, 및 D는 제1 측면에 정의되어 있는 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는
X는 결합 또는 -NR8-이고;
L1은 결합 또는 -CH2이고;
L2는 결합, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH2F)-, -CH(CHF2)-, -CH(CF3)-, -CH(CH2CH3)-, -CH(CH2CH2F)-, -CH(CH2CHF2)-, -CH(CH2CF3)-, -CH(CH2CH2OH)-, -CH(CH2N(CH3)2)-, -CH(C(CH3)2OH)-, -CH(CH2CH=CH2)-, -CH(CH3)CH2-, -CH(시클로프로필)-, -CH(CH(CH3)2)-, -CH(C(CH3)2F)-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH(CH3)CH2C(OH)(페닐)-, 시클로프로필, 또는 시클로부틸이고;
Z는 C3-6 시클로알킬, 시클로펜테닐, 페닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피페리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 및 티오페닐로부터 선택된 시클릭 기이며, 여기서 상기 시클릭 기는 0 내지 3개의 Ra로 치환되고;
R1은 H 또는 F이고;
R2는
(i) H, F, Cl, 또는 Br; 또는
(ii) 디히드로피리디노닐, 페닐, 피페리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리디닐, 또는 피리미디닐 (각각은 0 내지 3개의 R1a로 치환됨)이고;
R3은 H, F, 또는 Cl이고;
R4는 H, F, 또는 Cl이고;
R5는 H, -OH, -CH3, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2N3, -C(O)OH, -C(O)NH(CH3), -C(O)N(CH3)2, -C(O)OCH2CH3, -CH2NH(디메틸페닐), -C(O)NH(피리디닐), -C(O)NH(페닐), 또는 -CH2O(피리디닐)이고;
R6은 H, F, Cl, 또는 -CH3이고;
R8은 H, -CH3, 또는 -CH2CH3이고;
각각의 R1a는 독립적으로 F, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH2OH, -CH(CH3)(OH)CH2OH, -C(CH2F)2OH, -C(CH3)2NHC(O)CH3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH2CH2CH2CH2NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)OH, -CH(C(O)OCH3)CH2NH2, -CH(CH2OH)NHC(O)CH3, -CH(NH2)CH2OH, -CH(NH2)CH2C(O)OH, -CH2CH(NH2)C(O)OH, -CH2NH(CH2CH3), -CH2NHC(O)CH3, -CH2NHC(O)NH2, -CH(OH)CH2NH(CH3), -NH(CH3), -NHCH2CH2OH, -NHCH2CH(OH)CH2OH, -NHCH2C(CH3)2OH, -NHCH(CH2OH)2, -NHCH2C(O)NH2, -NHCH2C(O)OH, -NHCH(CH3)C(O)NH2, -NHCH2CH(OH)CH2OH, -N(CH3)C(O)CH=CH2, -OCH2CH3, -S(O)2CH3, -S(O)2NH(CH3), -CH2(아제티디닐), -CH2(피페라지닐), -CH2(부톡시카르보닐 피페라지닐), -CH(OH)(시클로프로필), -CH(OH)CH2(모르폴리닐), -CH(OH)CH2(카르복시피롤리디닐), -NH(카르바모일시클로프로필), C3-6 시클로알킬 (이는 -OH, -NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(O)CH3, -NHCH2CH2OH, -NHS(O)2CH3, -CH2OH, -C(O)OH 및 -C(O)CH3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환됨); 히드록시부타노닐, 히드록시피롤리디닐, 카르복시피롤리디닐, 메톡시카르보닐피롤리디닐, 히드록시프로필피롤리디닐, 히드록시피라닐, 히드록시옥세타닐, 히드록시메틸모르폴리닐, 디옥소히드록시테트라히드로티오피라닐, 피페리디닐 (이는 -NH2, -C(O)OH, -CH2C(O)OH, -C(CH3)2OH, 및 -C(O)OCH2CH3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환됨); -CH2OH, -CH2CN, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OCH3, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHCH3, -CH(C(O)OCH3)CH2NHC(O)CH3, -CH(C(O)OH)CH2NH2, -CH2C(O)NHS(O)2CH3, -CH2C(O)NHCH2C(O)OH, -CH(C(O)OH)CH2NHC(O)CH3, -CH(C(O)OH)CH2NHC(O)OC(CH3)3, -C(O)OH, -C(O)CH(CH3)OH, -C(O)CH(NH2)CH2C(O)OH, -C(O)CH(NH2)CH2OH, -C(O)CH2CH2C(O)OH, -C(O)CH=CH2, -C(O)C≡CH, -CH2(테트라졸릴), 및 피롤리디노닐로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 피페라지닐; 피페라지노닐, 카르복시메틸피페라지노닐, 모르폴리닐, 디옥소티오모르폴리닐, 카르복시-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 또는 피리디닐이고;
각각의 Ra는 독립적으로 F, Cl, Br, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH=CH2, -C≡C(페닐), -CF3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH2OH, -CH2CH(OH)CH2OH, -C(CH3)(OH)CH2OH, -CH(OH)CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH2NH2, -CH(NH2)CH2OH, -CH(NH2)CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH2C(O)NH2, -CH2CH2C(O)NH2, -CH2(페닐), -C(O)CH3, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), -C(O)NH(CH2CH3), -C(O)N(CH3)2, - C(O)CH(CH3)CH2CH2CH3, -C(O)(피라졸릴), -C(O)(피리디닐), -C(O)NH(페닐), -C(O)OH, -CH2C(O)OH, -CH2CH2C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OC(CH3)3, -CH=NOH, -OCHF2, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2OH, -OCH2C(O)OH, -OCH=CH2, -NH2, -NHC(O)OC(CH3)3, -NHCH(CH3)CH2CH(CH3)CH3, -S(O)CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2CH2CH2C(O)OCH3, S(O)2(메틸피라졸릴), 옥사졸리디노닐, 시클로펜테닐, 이미다졸리딘-2,4-디오닐, 이미다졸리노닐, 메틸이미다졸릴, 인돌릴, 모르폴리노닐, 모르폴리닐, 피라지닐, 피리다지닐, 메틸피리다지닐, 디메톡시피리다지닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라졸릴, 메틸테트라졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 메틸트리아졸릴, 페닐 (이는 F, Cl, -CN, -CH3, -NH2, -OCH3, 및 -OC(O)C(CH3)3로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환됨); -CH3, -CH2CH3, -CHF2, -CF3, -C(O)OH, -CH2C(O)OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2(페닐), 및 -CH2CH2(모르폴리닐)으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 피라졸릴; -CN, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, 및 -C(O)(모르폴리닐)으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 피리디닐; 또는 -CH3, -C(CH3)2OH, -OCH3, -NH2, -N(CH3)2, 시클로프로필, 및 모르폴리닐로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 피리미디닐이고;
A, B, 및 D는 제1 측면에 정의되어 있는 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 L1은 결합이고;
L2는 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH2F)-, -CH(CHF2)-, -CH(CF3)-, -CH(CH2CH3)-, -CH(CH2CH2F)-, -CH(CH2CHF2)-, -CH(CH2CF3)-, -CH(CH2CH2OH)-, -CH(CH2N(CH3)2)-, -CH(C(CH3)2OH)-, -CH(CH3)CH2-, -CH(시클로프로필)-, -CH(CH(CH3)2)-, -CH(C(CH3)2F)-, 또는 -CH(CH3)CH2CH2-이고;
X는 -NR8-이고;
Z는 페닐, 피페리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리디닐, 또는 피리미디닐로부터 선택된 시클릭 기이고, 각각은 F, Cl, Br, -CN, -OH, C1-2 알킬, -CF3, -CH=CH2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -C(CH3)(OH)CH2OH, -CH(OH)CH2OH, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH2C(O)OH, -CH(NH2)CH2OH, -CH2(페닐), -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)OH, -CH2CH2C(O)NH2, -OCH3, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2OH, -OCH2C(O)OH, -OCH=CH2, -C≡C(페닐), -CH=N-OH, -C(O)OH, -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -C(O)OC(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), -C(O)NH(CH2CH3), -C(O)N(CH3)2, -C(O)NH(페닐), -C(O)(피라졸릴), -C(O)(피리디닐), -NH2, -CH2NH2, -NHC(O)OC(CH3)3, -S(O)2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2CH2CH2C(O)OCH3, -S(O)2(메틸피라졸릴), 시클로펜테닐, 페닐, 메틸페닐, 시아노페닐, 아미노페닐 부톡시카르보닐 페닐, 메톡시페닐, 옥사졸리디노닐, 인돌릴, 메틸이미다졸릴, 이미다졸리노닐, 이미다졸리딘-2,4-디오닐, 피라지닐, 피리다지닐, 메틸피리다지닐, 디메톡시피리다지닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 클로로페닐, 플루오로페닐, 모르폴리닐, 모르폴리노닐, 메틸트리아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 메틸테트라졸릴, 테트라히드로피리디닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피라졸릴 (이는 -CH3, -CH2CH3, -CHF2, -CF3, -CH2C(CH3)2OH, -CH2C(O)OH, -CH2(페닐), -C(O)OH, 및 -CH2CH2(모르폴리닐)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환됨); -NH2, -N(CH3)2, -CH3, -C(CH3)2OH, -OCH3, 시클로프로필, 및 모르폴리닐로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 피리미디닐; -CN, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, 및 -C(O)(모르폴리닐)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 피라졸릴로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R2는 디히드로피리디노닐, 페닐, 피페리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리디닐, 또는 피리미디닐이며, 각각은 0 내지 3개의 R1a로 치환되고;
R8은 H, -CH3, 또는 -CH2CH3이고; A, B, D, R5 및 R6은 제1 측면에 정의되어 있는 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R5 및 R6이 독립적으로 할로, -OH, -CN, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-5 알킬, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-5 알킬티오, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 아릴티오, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-5 알콕시, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 아릴옥시, -NRhRh, -NRbC(O)NRcRc, -NRhC(O)Ry, -NRbC(O)ORb, -NRbS(O)2NRcRc, 또는 -NRhS(O)2Ry이거나; 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 5- 내지 7-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고; X는 결합, -O-, -S-, 또는 -NR8-이고; m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; A, B, D, L1, L2, Z, R2, R8, Ra, Rb, Rc, Rh, 및 Ry는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 X가 -O-, -S-, 또는 -NR8-이고; m 및 n 중 1개는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고, 다른 m 및 n은 1, 2, 3, 또는 4이고; A, B, D, L1, L2, Z, R2, R5, R6, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R5 및 R6 중 1개는 H이고; R5 및 R6 중 다른 것은 H, 할로, -OH, -CN, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-5 알킬, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-5 알킬티오, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 아릴티오, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-5 알콕시, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 아릴옥시, -NRhRh, -NRbC(O)NRcRc, -NRhC(O)Ry, -NRbC(O)ORb, -NRbS(O)2NRcRc, 또는 -NRhS(O)2Ry이거나; 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 5- 내지 7-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고; X는 -O-, -S-, 또는 -NR8-이고; m 및 n 중 1개는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고, 다른 m 및 n은 1, 2, 3, 또는 4이고; A, B, D, L1, L2, Z, R2, R8, Ra, Rb, Rc, Rh, 및 Ry는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 X가 결합이고; R5 및 R6은 독립적으로 할로, -OH, -CN, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-5 알킬, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-5 알킬티오, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 아릴티오, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-5 알콕시, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 아릴옥시, -NRhRh, -NRbC(O)NRcRc, -NRhC(O)Ry, -NRbC(O)ORb, -NRbS(O)2NRcRc, 또는 -NRhS(O)2Ry이거나; 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 5- 내지 7-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고; m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; A, B, D, L1, L2, Z, R2, R8, Ra, Rb, Rc, Rh, 및 Ry는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태는 화학식 (II) (여기서 m + n의 합은 1, 2, 또는 3임) 및 화학식 (III) (여기서 m 및 n은 둘 다 0임)의 구조를 갖는 화합물을 포함한다.
Figure 112018019989807-pct00011
화학식 (II)의 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서는 화학식 (III)의 구조를 갖는 화합물도 포함된다.
한 실시양태는 m이 1, 2, 3, 또는 4이고; n은 0이고; R5 및 R6은 독립적으로 H, 할로, -OH, -CN, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-5 알킬, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-5 알킬티오, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 아릴티오, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-5 알콕시, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 아릴옥시, -NRhRh, -NRbC(O)NRcRc, -NRhC(O)Ry, -NRbC(O)ORb, -NRbS(O)2NRcRc, 또는 -NRhS(O)2Ry이거나; 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 5- 내지 7-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고; A, B, D, X, L1, L2, Z, R2, Ra, Rb, Rc, Rh, Ry, 및 m은 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 (IV-a)의 구조를 갖는다.
Figure 112018019989807-pct00012
이러한 실시양태에서, m은 1 또는 2인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, m은 1인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 m이 0이고; n은 1, 2, 3, 또는 4이고; R5 및 R6은 독립적으로 H, 할로, -OH, -CN, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-5 알킬, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-5 알킬티오, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 아릴티오, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-5 알콕시, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 아릴옥시, -NRhRh, -NRbC(O)NRcRc, -NRhC(O)Ry, -NRbC(O)ORb, -NRbS(O)2NRcRc, 또는 -NRhS(O)2Ry이거나; 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 5- 내지 7-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고; A, B, D, X, L1, L2, Z, R2, Ra, Rb, Rc, Rh, Ry, 및 n은 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 (IV-b)의 구조를 갖는다.
Figure 112018019989807-pct00013
이러한 실시양태에서, n은 1 또는 2인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, n은 1인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 m이 0이고; n은 0이고; R5 및 R6은 독립적으로 할로, -OH, -CN, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-5 알킬, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-5 알킬티오, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 아릴티오, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-5 알콕시, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 아릴옥시, -NRhRh, -NRbC(O)NRcRc, -NRhC(O)Ry, -NRbC(O)ORb, -NRbS(O)2NRcRc, 또는 -NRhS(O)2Ry이거나; 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 5- 내지 7-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고; A, B, D, X, L1, L2, Z, R2, Ra, Rb, Rc, Rh, 및 Ry는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 (IV-c)의 구조를 갖는다.
Figure 112018019989807-pct00014
한 실시양태는 X가 -O-, -S-, 또는 -NR8-이고; R5 및 R6은 독립적으로 할로, -OH, -CN, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-5 알킬, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-5 알킬티오, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 아릴티오, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-5 알콕시, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 아릴옥시, -NRhRh, -NRbC(O)NRcRc, -NRhC(O)Ry, -NRbC(O)ORb, -NRbS(O)2NRcRc, 또는 -NRhS(O)2Ry이거나; 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 5- 내지 7-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고; m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; A, B, D, L1, L2, Z, R2, R8, Ra, Rb, Rc, Rh, 및 Ry는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태는 화학식 (IV-a), 화학식 (IV-b), 및 화학식 (IV-c)의 구조를 갖는 화합물을 포함한다. 이러한 실시양태에서는 m은 1 또는 2인 화학식 (IV-a)의 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서는 n은 1 또는 2인 화학식 (IV-b)의 구조를 갖는 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 X가 -O-이고; A, B, D, R2, R5, R6, L1, L2, 및 Z는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, R5 및 R6 중 1개 이상은 H이고; m 및 n 중 1개는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고, m 및 n 중 다른 것은 1, 2, 3, 또는 4인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, R5 및 R6은 독립적으로 할로, -OH, -CN, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-5 알킬, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-5 알킬티오, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 아릴티오, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-5 알콕시, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 아릴옥시, -NRhRh, -NRbC(O)NRcRc, -NRhC(O)Ry, -NRbC(O)ORb, -NRbS(O)2NRcRc, 또는 -NRhS(O)2Ry이거나; 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 5- 내지 7-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고; m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; n은 0, 1, 2, 3, 또는 4인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 X가 -S-이고; A, B, D, R2, R5, R6, L1, L2, 및 Z는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, R5 및 R6 중 1개 이상은 H이고; m 및 n 중 1개는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고, m 및 n 중 다른 것은 1, 2, 3, 또는 4인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, R5 및 R6은 독립적으로 할로, -OH, -CN, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-5 알킬, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-5 알킬티오, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 아릴티오, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-5 알콕시, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 아릴옥시, -NRhRh, -NRbC(O)NRcRc, -NRhC(O)Ry, -NRbC(O)ORb, -NRbS(O)2NRcRc, 또는 -NRhS(O)2Ry이거나; 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 5- 내지 7-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고; m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; n은 0, 1, 2, 3, 또는 4인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 X가 -NR8-이고; A, B, D, R2, R5, R6, R8, L1, L2, 및 Z는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, R5 및 R6 중 1개 이상은 H이고; m 및 n 중 1개는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고, m 및 n 중 다른 것은 1, 2, 3, 또는 4인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, R5 및 R6은 독립적으로 할로, -OH, -CN, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-5 알킬, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-5 알킬티오, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 아릴티오, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-5 알콕시, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 아릴옥시, -NRhRh, -NRbC(O)NRcRc, -NRhC(O)Ry, -NRbC(O)ORb, -NRbS(O)2NRcRc, 또는 -NRhS(O)2Ry이거나; 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 5- 내지 7-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고; m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; n은 0, 1, 2, 3, 또는 4인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 X가 -O-, -S-, 또는 -NR8-이고; A, B, D, R2, R5, R6, R8, L1, L2, 및 Z는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, R5 및 R6 중 1개 이상은 H이고; m 및 n 중 1개는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고, m 및 n 중 다른 것은 1, 2, 3, 또는 4인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, R5 및 R6은 독립적으로 할로, -OH, -CN, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-5 알킬, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-5 알킬티오, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 아릴티오, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-5 알콕시, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 아릴옥시, -NRhRh, -NRbC(O)NRcRc, -NRhC(O)Ry, -NRbC(O)ORb, -NRbS(O)2NRcRc, 또는 -NRhS(O)2Ry이거나; 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 5- 내지 7-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고; m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; n은 0, 1, 2, 3, 또는 4인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 X가 -O- 또는 -NR8-이고; A, B, D, R2, R5, R6, R8, L1, L2, 및 Z는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, R5 및 R6 중 1개 이상은 H이고; m 및 n 중 1개는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고, m 및 n 중 다른 것은 1, 2, 3, 또는 4인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, R5 및 R6은 독립적으로 할로, -OH, -CN, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-5 알킬, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-5 알킬티오, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 아릴티오, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-5 알콕시, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 아릴옥시, -NRhRh, -NRbC(O)NRcRc, -NRhC(O)Ry, -NRbC(O)ORb, -NRbS(O)2NRcRc, 또는 -NRhS(O)2Ry이거나; 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 5- 내지 7-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고; m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; n은 0, 1, 2, 3, 또는 4인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 X가 -O- 또는 -S-이고; A, B, D, R2, R5, R6, L1, L2, 및 Z는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, R5 및 R6 중 1개 이상은 H이고; m 및 n 중 1개는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고, m 및 n 중 다른 것은 1, 2, 3, 또는 4인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, R5 및 R6은 독립적으로 할로, -OH, -CN, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-5 알킬, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-5 알킬티오, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 아릴티오, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-5 알콕시, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 아릴옥시, -NRhRh, -NRbC(O)NRcRc, -NRhC(O)Ry, -NRbC(O)ORb, -NRbS(O)2NRcRc, 또는 -NRhS(O)2Ry이거나; 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 5- 내지 7-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고; m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; n은 0, 1, 2, 3, 또는 4인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 L1이 -(CR7R7)m-이고; m은 1, 2, 3, 또는 4이고; 각각의 R7은 독립적으로 H, C1-3 알킬, -OH, 또는 -NRhRh이고; A, B, D, R2, R5, R6, R7, L2, X, 및 Z는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 H, -CH3, -OH, -NH2, -NH(CH3), 또는 -N(CH3)2인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, R7은 H, -CH3, 또는 -OH인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 L2가 -(CR7R7)n-이고; n은 1, 2, 3, 또는 4이고; 각각의 R7은 독립적으로 H, C1-3 알킬, -OH, 또는 -NRhRh이고; A, B, D, R2, R5, R6, R7, L1, X, 및 Z는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 H, -CH3, -OH, -NH2, -NH(CH3), 또는 -N(CH3)2인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, R7은 H, -CH3, 또는 -OH인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 Z는 3- 내지 14-원 카르보시클릴, 5- 내지 10-원 헤테로시클릴, 아릴, 및 모노- 및 비시클릭 헤테로아릴로부터 선택된 시클릭 기이며, 여기서 상기 시클릭 기가 0 내지 3개의 Ra로 치환되고; A, B, D, R2, R5, R6, Ra, L1, L2, X, 및 Z는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, Z는 0 내지 3개의 Ra로 치환된 시클릭 기로부터 선택되고 C3-7 시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴, 페닐, 나프탈레닐, 및 모노- 및 비시클릭 헤테로아릴, 각각의인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, Z는 C3-6 시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴, 페닐, 및 모노- 및 비시클릭 헤테로아릴로부터 선택된 시클릭 기이고, 각각은 0 내지 3개의 Ra로 치환되는 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 Z가 0 내지 3개의 Ra로 치환된 3- 내지 14-원 카르보시클릴이고; A, B, D, R2, R5, R6, Ra, L1, L2, X, 및 Z는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, Z는 0 내지 3개의 Ra로 치환된 C3-7 시클로알킬인 화합물이 포함된다. 또한 Z는 0 내지 3개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 Z가 0 내지 3개의 Ra로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로시클릴이고; A, B, D, R2, R5, R6, Ra, L1, L2, X, 및 Z는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, Z는 0 내지 3개의 Ra로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로시클릴인 화합물이 포함된다. 또한 Z는 각각 0 내지 3개의 Ra로 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 및 테트라히드로피라닐인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 Z가 각각 0 내지 3개의 Ra로 치환된 아릴 또는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴이고; A, B, D, R2, R5, R6, Ra, L1, L2, X, 및 Z는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, Z는 각각 0 내지 3개의 Ra로 치환된 페닐, 나프탈레닐, 또는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, Z는 페닐, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 피롤로피리디닐, 트리아지닐, 피롤로피리디닐, 트리아졸로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 피롤로피라지닐, 피롤로피리다지닐, 이미다조피리디닐, 피라졸로피리디닐, 이미다조피리다지닐, 이미다조피리미디닐, 이미다조피라지닐, 트리아졸로피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 또는 퀴녹살리닐이고, 각각은 0 내지 3개의 Ra로 치환되는 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 Z가 0 내지 3개의 Ra로 치환된 아릴이고; A, B, D, R2, R5, R6, Ra, L1, L2, X, 및 Z는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, Z는 각각 0 내지 3개의 Ra로 치환된 페닐 또는 나프탈레닐인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, Z는 0 내지 3개의 Ra로 치환된 페닐인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 Z가 0 내지 3개의 Ra로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴이고; A, B, D, R2, R5, R6, Ra, L1, L2, X, 및 Z는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, Z는 0 내지 3개의 Ra로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴인 화합물이 포함된다. 적합한 모노시클릭 헤테로아릴의 실시예는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 및 피리다지닐을 포함한다. 또한 이러한 실시양태에서, Z는 0 내지 3개의 Ra로 치환된 비시클릭 헤테로아릴인 화합물이 포함된다. 적합한 비시클릭 헤테로아릴의 실시예는 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 피롤로피리디닐, 트리아지닐, 피롤로피리디닐, 트리아졸로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 피롤로피라지닐, 피롤로피리다지닐, 이미다조피리디닐, 피라졸로피리디닐, 이미다조피리다지닐, 이미다조피리미디닐, 이미다조피라지닐, 트리아졸로피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 및 퀴녹살리닐을 포함한다.
한 실시양태는 A가 CR1이고; R1은 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4 알킬, C1-6 플루오로알킬, 또는 C1-3 알콕시이고; B, D, R2, R5, R6, L1, L2, X, 및 Z는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, R1은 H, F, Cl, -CN, C1-2 알킬, C1-3 플루오로알킬, 또는 C1-2 알콕시인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, R1이 H, F, -CN, -CH3, -CF3, 또는 -OCH3인 화합물; R1이 H, F, -CN, 또는 -CH3인 화합물; R1이 H, F, 또는 -CH3인 화합물; R1이 H 또는 -CH3인 화합물; 및 R1이 H인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 R2가 H, R1a, C1-4 할로알킬, 0 내지 6개의 R1a로 치환된 C2-4 알케닐, 0 내지 4개의 R1a로 치환된 C2-4 알키닐, -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 3- 내지 14-원 카르보시클릴), -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 아릴), -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로시클릴), 또는 -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴)이고; A, B, D, R5, R6, R1a, Rg, r, L1, L2, X, 및 Z는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, R2는 H, R1a, C1-4 플루오로알킬, -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 C3-7 시클로알킬), -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 페닐), -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로시클릴), 또는 -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴)인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, R2는 H, R1a, C1-3 플루오로알킬, -(CH2)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 C3-7 시클로알킬), -(CH2)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 페닐), -(CH2)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로시클릴), 또는 -(CH2)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴)인 화합물이 포함된다. 추가적으로, 이러한 실시양태에서는 R2는 H, F, Cl, -CN, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-2 알킬, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0 내지 7개의 Ra로 치환된 C1-3 알콕시, -C(O)Rb, -C(O)O(C1-3 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3 알킬), -C(O)N(C1-3 알킬)2, -OC(O)(C1-3 알킬), -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-3 알킬), -OC(O)N(C1-3 알킬)2, -OC(O)OH, -OC(O)O(C1-3 알킬), -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -NHC(O)(C1-3 알킬), -NHC(O)O(C1-3 알킬), -NHS(O)p(C1-3 알킬), -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(C1-3 알킬), -NHC(O)N(C1-3 알킬)2, -NHS(O)pNH2, -NHS(O)pNH(C1-3 알킬), -NHS(O)pN(C1-3 알킬)2, -S(O)p(C1-3 알킬), -S(O)pNH2, -S(O)pNH(C1-3 알킬), -S(O)pN(C1-3 알킬)2, -C(O)NH(CH2)1-3NH2, -C(O)NH(CH2)1-3NH(C1-3 알킬), 또는 -C(O)NH(CH2)1-3N(C1-3 알킬)2이고; 여기서 p는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 B가 CR3이고; R3은 H, F, Cl, Br, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, 0 내지 6개의 R1a로 치환된 C1-4 알킬, -(CRgRg)rORe, -(CRgRg)rNRcRc, -(CRgRg)rS(O)pRb, -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 3- 내지 14-원 카르보시클릴), -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 페닐), -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로시클릴), 또는 -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴)이고; A, D, R2, R5, R6, R1a, Rb, Rc, Re, Rg, p, r, L1, L2, X, 및 Z는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, R3은 H, F, Cl, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, 0 내지 6개의 R1a로 치환된 C1-3 알킬, -(CRgRg)rOH, -(CRgRg)rO(C1-3 알킬), -(CRgRg)rNH2, -(CRgRg)rNH(C1-3 알킬), -(CRgRg)rN(C1-3 알킬)2, -(CRgRg)rS(O)p(C1-3 알킬), -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 C3-7 시클로알킬), -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 페닐), -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로시클릴), 또는 -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴)인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, R3은 H, F, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, 0 내지 6개의 R1a로 치환된 C1-3 알킬, -(CH2)rOH, -(CH2)rO(C1-3 알킬), -(CH2)rNH2, -(CH2)rNH(C1-3 알킬), -(CH2)rN(C1-3 알킬)2, -(CH2)rS(O)p(C1-3 알킬), -(CH2)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 C3-7 시클로알킬), -(CH2)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 페닐), -(CH2)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로시클릴), 또는 -(CH2)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴)인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 D가 CR4이고; R4는 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 또는 C1-3 알콕시이고; A, B, R2, R5, R6, L1, L2, X, 및 Z는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, R4는 H, F, Cl, -CN, C1-3 알킬, C1-4 플루오로알킬, 또는 C1-2 알콕시인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, R4는 H, F, -CN, -CH3, -CF3, 또는 -OCH3인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 m + n의 합이 0이 아니고; 각각의 R7은 독립적으로 H, C1-3 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-3 알킬), 또는 -N(C1-3 알킬)2이고; A, B, D, R2, R5, R6, L1, L2, X, 및 Z는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, R7은 H, -CH3, -OH, 또는 -NH2인 화합물이 포함된다. 또한 R7은 H 또는 -CH3인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 m + n의 합이 0이 아니고; 2개의 R7은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 7-원 스피로카르보시클릴 또는 스피로헤테로시클릴 기를 형성하고; A, B, D, R2, R5, R6, L1, L2, X, 및 Z는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, R7은 3- 내지 7-원 스피로카르보시클릴 기인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, R7은 3- 내지 7-원 스피로헤테로시클릴 기인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 X가 -NR8-이고; R8은 H 또는 C1-2 알킬이고; A, B, D, R2, R5, R6, R8, L1, L2, 및 Z는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, R8은 H 또는 -CH3인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, R8은 H인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 각각의 R1a는 독립적으로 F, Cl, -CN, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-3 알킬, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0 내지 7개의 Ra로 치환된 C1-3 알콕시, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로시클릴, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 페닐, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(O)NRcRc, -OC(O)ORd, -NRcRc, -NRbC(O)Rd, -NRbC(O)ORd, -NRbS(O)pRd, -NRbC(O)NRcRc, -NRbS(O)pNRcRc, -S(O)pRb, -S(O)pNRcRc, 또는 -C(O)NRb(CH2)1-3NRcRc이고; A, B, D, R2, R5, R6, Ra, Rb, Rc, Rd, p, L1, L2, X, 및 Z는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 각각의 R1a는 독립적으로 F, Cl, -CN, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-3 알킬, 0 내지 7개의 Ra로 치환된 C1-3 알콕시, -C(O)(C1-3 알킬), -C(O)OH, -C(O)O(C1-3 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3 알킬), -C(O)N(C1-3 알킬)2, -OC(O)(C1-3 알킬), -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-3 알킬), -OC(O)N(C1-3 알킬)2, -OC(O)O(C1-3 알킬), -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -NRbC(O)(C1-3 알킬), -NHC(O)O(C1-3 알킬), -NHS(O)p(C1-3 알킬), -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(C1-3 알킬), -NHC(O)N(C1-3 알킬)2, -NHS(O)pNH2, -NHS(O)pNH(C1-3 알킬), -NHS(O)pN(C1-3 알킬)2, -S(O)p(C1-3 알킬), -S(O)pNH2, -S(O)pNH(C1-3 알킬), -S(O)pN(C1-3 알킬)2, 또는 -C(O)NH(CH2)1-3NH2, -C(O)NH(CH2)1-3NH(C1-3 알킬), 또는 -C(O)NH(CH2)1-3N(C1-3 알킬)2인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, 각각의 R1a는 독립적으로 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로시클릴, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 페닐, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 또는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 각각의 Ra가 독립적으로 F, Cl, Br, -CN, -OH, -NO2, -NH2, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-3 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, -(CH2)rC(O)OH, -C(O)(C1-3 알킬), -C(O)O(C1-4 알킬), -OC(O)(C1-3 알킬), -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -C(O)NH(C1-3 알킬), -OC(O)NH(C1-3 알킬), -NHC(O)NH(C1-3 알킬), -C(=NH)(NH2), C3-7 시클로알킬, 페닐, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴, -O(페닐), -O(벤질), -O(헤테로시클릴), -S(O)p(C1-3 알킬), -S(O)p(페닐), -S(O)p(헤테로시클릴), -NHS(O)2(페닐), -NHS(O)2(헤테로시클릴), -NHS(O)2NH(페닐), -NHS(O)2NH(헤테로시클릴), -NH(0 내지 3개의 Rx로 치환된 아릴), -NH(헤테로시클릴), -NHC(O)(페닐), -NHC(O)(C1-3 알킬), -NHC(O)(헤테로시클릴), -OC(O)(페닐), -OC(O)(헤테로시클릴), -NHC(O)NH(페닐), -NHC(O)NH(헤테로시클릴), -OC(O)O(C1-3 알킬), -OC(O)O(페닐), -OC(O)O(헤테로시클릴), -OC(O)NH(페닐), -OC(O)NH(헤테로시클릴), -NHC(O)O(페닐), -NHC(O)O(헤테로시클릴), -NHC(O)O(C1-3 알킬), -C(O)NH(페닐), -C(O)NH(헤테로시클릴), -C(O)O(페닐), -C(O)O(헤테로시클릴), -N(C1-3 알킬)S(O)2(페닐), -N(C1-3 알킬)S(O)2(헤테로시클릴), -N(C1-3 알킬)S(O)2NH(페닐), -N(C1-3 알킬)S(O)2NH(헤테로시클릴), -N(C1-3 알킬)(페닐), -N(C1-3 알킬)(헤테로시클릴), -N(C1-3 알킬)C(O)(페닐), -N(C1-3 알킬)C(O)(헤테로시클릴), -N(C1-3 알킬)C(O)NH(페닐), -(CH2)0-3C(O)NH(헤테로시클릴), -OC(O)N(C1-3 알킬)(페닐), -OC(O)N(C1-3 알킬)(헤테로시클릴), -N(C1-3 알킬)C(O)O(페닐), -N(C1-3 알킬)C(O)O(헤테로시클릴), -C(O)N(C1-3 알킬)(페닐), -C(O)N(C1-3 알킬)(헤테로시클릴), -NHS(O)2N(C1-3 알킬)(페닐), -NHS(O)2N(C1-3 알킬)(헤테로시클릴), -NHP(O)2N(C1-3 알킬)(페닐), -NHC(O)N(C1-3 알킬)(페닐), -NHC(O)N(C1-3 알킬)(헤테로시클릴), -N(C1-3 알킬)S(O)2N(C1-3 알킬)(페닐), -N(C1-3 알킬)S(O)2N(C1-3 알킬)(헤테로시클릴), -N(C1-3 알킬)C(O)N(C1-3 알킬)(페닐), -N(C1-3 알킬)C(O)N(C1-3 알킬)(헤테로시클릴), 또는 -Si(C1-3 알킬)3이거나; 또는 동일한 탄소 원자에 부착되어 있는 2개의 Ra는 =O를 형성하고; A, B, D, R2, R5, R6, L1, L2, X, Z는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 F, Cl, -CN, -OH, -NO2, -NH2, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-3 알콕시, 또는 C1-3 플루오로알콕시인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서는 동일한 탄소 원자에 부착되어 있는 2개의 Ra는 =O를 형성하는 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 각각의 Rb는 독립적으로 H, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 C1-3 알킬, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 C3-7 시클로알킬, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로시클릴, 0 내지 3개의 Rf로 치환된 페닐, 또는 0 내지 3개의 Rf로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴이고; A, B, D, R2, R5, R6, Rf, L1, L2, X, 및 Z는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 H 또는 0 내지 6개의 Rf로 치환된 C1-3 알킬인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 0 내지 6개의 Rf로 치환된 C3-7 시클로알킬, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로시클릴, 0 내지 3개의 Rf로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 Rf로 치환된 또는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 각각의 Rc가 독립적으로 H, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 C1-3 알킬, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 C3-7 시클로알킬, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로시클릴, 0 내지 3개의 Rf로 치환된 페닐, 또는 0 내지 3개의 Rf로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴이거나; 또는 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 2개의 Rc는 0 내지 3개의 Rg로 치환된 4- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; A, B, D, R2, R5, R6, Rf, L1, L2, X, 및 Z는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 각각의 Rc는 독립적으로 H, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 C1-3 알킬, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 C3-7 시클로알킬, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로시클릴, 0 내지 3개의 Rf로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 Rf로 치환된 또는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서는 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 2개의 Rc는 0 내지 3개의 Rg로 치환된 4- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하는 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 각각의 Rd가 독립적으로 H, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 C1-4 알킬, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 C3-7 시클로알킬, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로시클릴, 0 내지 3개의 Rf로 치환된 페닐, 또는 0 내지 3개의 Rf로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴이고; A, B, D, R2, R5, R6, Rf, L1, L2, X, 및 Z는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 각각의 Rd는 독립적으로 H 또는 0 내지 6개의 Rf로 치환된 C1-3 알킬인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, 각각의 Rd는 독립적으로 0 내지 6개의 Rf로 치환된 C3-7 시클로알킬, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로시클릴, 0 내지 3개의 Rf로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 Rf로 치환된 또는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 각각의 Re가 독립적으로 H, 0 내지 7개의 Rf로 치환된 C1-4 알킬, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 C3-7 시클로알킬, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로시클릴, 0 내지 3개의 Rf로 치환된 페닐, 또는 0 내지 3개의 Rf로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴이고; A, B, D, R2, R5, R6, Rf, L1, L2, X, 및 Z는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 각각의 Re는 독립적으로 H 또는 0 내지 7개의 Rf로 치환된 C1-3 알킬인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, 각각의 Re는 독립적으로 0 내지 6개의 Rf로 치환된 C3-7 시클로알킬, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로시클릴, 0 내지 3개의 Rf로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 Rf로 치환된 또는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 각각의 Rf가 독립적으로 H, F, Cl, Br, -OH, -CN, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-4 알킬, 0 내지 7개의 Ra로 치환된 C1-3 알콕시, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C3-7 시클로알킬, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로시클릴, 0 내지 3개의 Ra로 치환된 아릴, 또는 0 내지 3개의 Ra로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴이고; A, B, D, R2, R5, R6, Ra, L1, L2, X, 및 Z는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 각각의 Rf는 독립적으로 H, F, Cl, -OH, -CN, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-3 알킬, 또는 0 내지 7개의 Ra로 치환된 C1-3 알콕시인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, 각각의 Rf는 독립적으로 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C3-7 시클로알킬, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로시클릴, 0 내지 3개의 Ra로 치환된 아릴, 0 내지 3개의 Ra로 치환된 또는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 각각의 Rg가 독립적으로 H, F, -OH, -CN, C1-2 알킬, -CF3, 또는 페닐이고; A, B, D, R2, R5, R6, Ra, L1, L2, X, 및 Z는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 각각의 Rg는 독립적으로 H, F, -OH, -CN, -CH3, 또는 -CF3인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, 각각의 Rg는 독립적으로 H 또는 -CH3인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 각각의 Rh가 독립적으로 H, 0 내지 2개의 Rx로 치환된 C1-3 알킬, 0 내지 2개의 Rx로 치환된 C3-7 시클로알킬, 0 내지 2개의 Rx로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로시클릴, 0 내지 2개의 Rx로 치환된 페닐, 또는 0 내지 2개의 Rx로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴이고; A, B, D, R2, R5, R6, Rx, L1, L2, X, 및 Z는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 각각의 Rh는 0 내지 2개의 Rx로 치환된 H 또는 C1-3 알킬인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, 각각의 Rh는 독립적으로 0 내지 2개의 Rx로 치환된 C3-7 시클로알킬, 0 내지 2개의 Rx로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로시클릴, 0 내지 2개의 Rx로 치환된 페닐, 또는 0 내지 2개의 Rx로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 각각의 Rx가 독립적으로 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4 알킬, C1-6 플루오로알킬, 또는 C1-3 알콕시이고; A, B, D, R2, R5, R6, L1, L2, X, 및 Z는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 각각의 Rx는 독립적으로 H, F, Cl, -CN, C1-2 알킬, C1-3 플루오로알킬, 또는 C1-3 알콕시인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, 각각의 Rx는 독립적으로 H, F, Cl, -CN, -CH3, -CF3, 또는 -OCH3인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 각각의 Ry가 독립적으로 C1-3 알킬이고; A, B, D, R2, R5, R6, L1, L2, X, 및 Z는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 각각의 Ry는 독립적으로 C1-2 알킬인 화합물이 포함된다. 또한 각각의 Ry는 -CH3인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 각각의 p가 독립적으로 1 또는 2이고; A, B, D, R2, R5, R6, L1, L2, X, 및 Z는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 각각의 p는 2인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 각각의 r이 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고; A, B, D, R2, R5, R6, L1, L2, X, 및 Z는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, p는 0, 1, 또는 2인 화합물이 포함된다. 또한 각각의 p는 0 또는 1인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 A는 CR1이고; B는 CR3이고; D는 CR4이고; R2는 -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴)이고; R5는 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-3 알킬이고; R6은 F, Cl, 또는 -CN이고; m은 0 또는 1이고; n은 0 또는 1이고; X는 -NR8-이고; 및 0 내지 3개의 Ra로 치환된 Z는 페닐이고; L1, L2, r, R1, R3, R4, R8, R1a, Ra, 또는 Rg는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 -OH 또는 -NH(0 내지 2개의 Rx로 치환된 페닐)인 화합물이 포함된다. 또한 R1은 H이고; R3은 H이고; R4는 H인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 A는 CH이고; B는 CH이고; D는 CH이고; R2는 피라졸릴, 피리디닐, 또는 피리미디닐 (각각 -CN, -CH3, 또는 -C(CH3)2OH로 치환됨)이고; R5는 -CH3, -CH2OH, 또는 -CH2NH(디메틸 페닐)이고; R6은 Cl이고; L1은 결합이고; L2는 결합이고; X는 -NH-이고; Z는 디메틸 페닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R2가 H, F, Cl, 또는 Br이고; A, B, D, L1, L2, X, Z, R5, 및 R6은 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, R2는 F, Cl, 또는 Br인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, R2는 H인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 R2가 페닐 또는 0 내지 3개의 R1a로 치환된 피리미디닐이고; A, B, D, L1, L2, X, Z, R5, R6, 및 R1a는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, R2는 -C(CH3)2OH로 치환된 페닐 또는 피리미디닐인 화합물이 포함된다. 또한 R2는 -C(CH3)2OH로 치환된 피리미디닐인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 R2가 0 내지 3개의 R1a로 치환된 피리미디닐이고; A, B, D, L1, L2, X, Z, R5, R6, 및 R1a는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, R2는 -C(CH3)2OH, -CH(CH3)(OH)CH2OH, -CH2C(O)OH로 치환된 피페라지닐, 피페라지노닐, 또는 시아노피리디닐로 치환된 피리미디닐인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 Z가 F, Cl, Br, -CN, -OH, -CH3, -NH2, -CH2OH, -OCH3, -C(O)NH2, -CH(OH)CH2OH, 페닐, 및 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 페닐이고; A, B, D, L1, L2, X, R2, R5, 및 R6은 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, Z는 디메틸 페닐, 플루오로페닐, 디플루오로페닐, 브로모, 플루오로페닐, 및 트리플루오로메틸 페닐인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 Z가 F, Cl, Br, -NH2, 및 -C(O)NH2로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 피리디닐이고; A, B, D, L1, L2, X, R2, R5, 및 R6은 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 X는 -C(OH)-, -C(O)-, -C(NH2)-, 또는 -NR8-이고; Z는 0 내지 6개의 Rq로 치환된 C4-8 알킬이고; R8은 H 또는 C1-2 알킬이고; A, B, D, L1, L2, R2, R5, R6, R8, 및 Rq는 제3 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, L1은 결합인 화합물이 포함된다. 또한 L2는 결합인 화합물이 포함된다. 추가적으로, 이러한 실시양태에서는 L1은 결합이고 L2는 결합인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 X는 -C(OH)-, -C(O)-, -C(NH2)-, 또는 -NH-이고; Z는 0 내지 6개의 Rq로 치환된 C4-8 알킬이고; 각각의 Rq는 독립적으로 H, F, -CN, -OH, -CF3, 또는 -OCH3이고; L1은 결합이고; L2는 결합이고; A, B, D, R2, R5, 및 R6은 제3 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, A, B, 및 D의 0 또는 1은 N인 화합물이 포함된다. 또한 A는 CR1이고, B는 CR3이고, D는 CR4인 화합물이 포함된다. 추가적으로, 이러한 실시양태에서는 Z는 0 내지 3개의 Rq로 치환된 C5-7 알킬인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 X는 -O-, -S-, 또는 -NR8-인 제2 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 X가 -O-, -S-, 또는 -NR8-이고; R5 및 R6은 독립적으로 H, 할로, -OH, -CN, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-5 알킬, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-5 알킬티오, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 아릴티오, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-5 알콕시, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 아릴옥시, -NRhRh, -NRbC(O)NRcRc, -NRhC(O)Ry, -NRbS(O)2NRcRc, 또는 -NRhS(O)2Ry이거나; 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 5- 내지 7-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고; m 및 n 중 1개는 0, 1, 또는 2이고, m 및 n 중 다른 것은 1 또는 2인 제2 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 A는 CR1이고; B는 CR3이고; D는 CR4인 제2 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 A는 CR1이고; B는 CR3이고; D는 CR4이고; X는 -NR8-이고; Z는 0 내지 3개의 Ra로 치환된 페닐이고; R2는 -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴)이고; R5는 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-3 알킬이고; R6은 F, Cl, 또는 -CN이고; m은 0 또는 1이고; n은 0 또는 1인 제2 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 A는 CH이고; B는 CH이고; D는 CH이고; R2는 피라졸릴, 피리디닐, 또는 피리미디닐 (각각 -CN, -CH3, 또는 -C(CH3)2OH로 치환됨)이고; R5는 -CH3, -CH2OH, 또는 -CH2NH(디메틸 페닐)이고; R6은 Cl이고; L1은 결합이고; L2는 결합이고; X는 -NH-이고; Z는 디메틸 페닐인 제2 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 상기 화합물이 다음인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다: 2-(5-(3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일) 프로판-2-올 (1); 3-클로로-N-(2,5-디메틸페닐)-2-(((2,5-디메틸페닐)아미노)메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-4-아민 (2); 5-(3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-2-(((2,5-디메틸페닐)아미노)메틸)퀴놀린-6-일)피콜리노니트릴 (3); 2-(5-(3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-2-(히드록시메틸)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (4); 에틸 3-클로로-6-(6-시아노피리딘-3-일)-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)퀴놀린-2-카르복실레이트 (5); tert-부틸 4-(4-(3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 (6); 3-클로로-N-(2,5-디메틸페닐)-2-메틸-6-(4-(피페라진-1-일메틸)페닐)퀴놀린-4-아민 (7); 5-(3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)-N-메틸피콜린아미드 (8); 5-(3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐) 아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피콜린산 (9); 2-(5-(3-클로로-4-((2-플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (10); 2-(5-(3-클로로-4-((페닐아미노)메틸)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (11); 2-(5-(3-클로로-4-((2-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일) 프로판-2-올 (12); (S)-(4-(3-클로로-4-((2,2-디플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노) 퀴놀린-6-일)벤질)글리신 (13); 메틸 (S)-2-(4-(5-(3-클로로-4-((2,2-디플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)아세테이트 (14); (S)-2-(4-(5-(3-클로로-4-((2,2-디플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)아세트산 (15); (S)-2-(4-(4-(3-클로로-4-((2,2-디플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)피페라진-1-일)아세트산 (16); (R)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)-6-(2-(메틸아미노)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-아민 (17); 4-(5-(3,8-디클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-2-온 (18); 3,8-디클로로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)-6-(2-(메틸아미노) 피리미딘-5-일)퀴놀린-4-아민 (19); 3,8-디클로로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-4-아민 (20); 2-(4-(3,8-디클로로-4-((1-(2-플루오로페닐) 에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (21); 4-(3,8-디클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)-N-메틸벤젠술폰아미드 (22); 6-(1-((3-클로로-6-(2-(3-옥소피페라진-1-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)프로필)-5-플루오로피콜린아미드 (23); 6-(1-((3-클로로-6-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)퀴놀린-4-일)아미노)프로필)-5-플루오로피콜린아미드 (24); 6-(1-((3-클로로-6-(2-(3-옥소피페라진-1-일) 피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-5-플루오로피콜린아미드 (25 및 26); 6-(1-((3-클로로-6-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-5-플루오로피콜린아미드 (27); 6-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-5-플루오로피콜린아미드 (28); (R)-3-클로로-6-(4-((에틸아미노)메틸)페닐)-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (29); (R)-6-(4-(아제티딘-1-일메틸)페닐)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (30); 3-클로로-6-(6-시아노피리딘-3-일)-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)퀴놀린-2-카르복실산 (31); 3-클로로-6-(6-시아노피리딘-3-일)-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-N-(피리딘-3-일) 퀴놀린-2-카르복스아미드 (32); 3-클로로-6-(6-시아노피리딘-3-일)-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-N-메틸퀴놀린-2-카르복스아미드 (33); 3-클로로-6-(6-시아노피리딘-3-일)-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-N,N-디메틸퀴놀린-2-카르복스아미드 (34); 3-클로로-6-(6-시아노피리딘-3-일)-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-N-페닐퀴놀린-2-카르복스아미드 (35); 3-클로로-6-(6-시아노피리딘-3-일)-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-N-(피리딘-4-일)퀴놀린-2-카르복스아미드 (36); 6-(6-카르바모일피리딘-3-일)-3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-N-(피리딘-3-일) 퀴놀린-2-카르복스아미드 (37); 6-(1-((3-클로로-6-(2-(3-옥소피페라진-1-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-5-플루오로-N-페닐피콜린아미드 (38); 6-(1-((3-클로로-6-(2-(3-옥소피페라진-1-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-N-에틸-5-플루오로피콜린아미드 (39); 5-(3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-2-(히드록시메틸) 퀴놀린-6-일) 피콜리노니트릴 (40); 5-(3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-2-((피리딘-3-일옥시)메틸)퀴놀린-6-일) 피콜리노니트릴 (41); 5-(2-(아지도메틸)-3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)퀴놀린-6-일)피콜리노니트릴 (42); 5-(2-(아미노메틸)-3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)퀴놀린-6-일)피콜리노니트릴 (43); 2-(5-(3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-2-(히드록시메틸)퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일)프로판-2-올 (44); 2-(4-(5-(2-아미노-3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐) 아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일) 피페라진-1-일)아세트산 (45); 2-(4-(5-(2-아미노-3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일) 아세트산 (46); 2-(5-(3-클로로-4-(인돌린-1-일아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일) 프로판-2-올 (47); 2-(5-(3-클로로-4-((2-메틸인돌린-1-일)아미노)퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일)프로판-2-올 (48); 1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)-1-(2-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올 (49); 2-(5-(3-클로로-4-((1-시클로부틸프로필)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (50); 2-(5-(3-클로로-4-((2-메틸-1-(피리딘-2-일)프로필)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (51); 2-(5-(3-클로로-4-((1-(피리딘-2-일)프로필)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (52); (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)에틸) 아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (53); 2-(5-(3-클로로-4-(2-메틸-2-페닐히드라지닐)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (54); 2-(5-(3-클로로-4-((2,2-디플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (55); 2-(5-(4-((4-브로모-2-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-3-클로로퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (56); 2-(5-(3-클로로-4-((2,2-디플루오로-1-페닐에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (57); (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-시클로헥실에틸)아미노) 퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (58); (S)-2-(5-(3-클로로-4-((1-시클로헥실에틸) 아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (59); tert-부틸 (S)-3-((S)-1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (60); tert-부틸 (R)-3-((R)-1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일) 피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (61); 2-(5-(3-클로로-4-((1-(4-클로로피리딘-2-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (62); (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(4-클로로피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)아미노)퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일)프로판-2-올 (63); 2-(5-(4-((1-(6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)프로필) 아미노)-3-클로로퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (64); N-(4-아미노부틸)-5-(3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일) 피콜린아미드 (65); 2-(5-(3-클로로-4-((에틸(페닐)아미노)메틸)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (66); 2-(5-(3-클로로-4-(((2-플루오로페닐)(메틸)아미노)메틸)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (67); 2-(5-(3-클로로-4-((에틸(2-플루오로페닐)아미노)메틸)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (68); 1-((5-(2-아미노-3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐) 아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일) 아미노)-2-메틸프로판-2-올 (69); 2-((5-(2-아미노-3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)아미노)에탄-1-올 (70); 2-((5-(2-아미노-3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)아미노)프로판-1,3-디올 (71); 4-(5-(2-아미노-3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노) 퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-2-온 (72); 3-((5-(2-아미노-3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)아미노)프로판-1,2-디올 (73); 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2-(5-(3-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일) 프로판-2-올 (156); 2-(5-(3-클로로-4-((1-(4-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일)프로판-2-올 (157); 2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)시클로프로필) 아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (158); 2-(5-(3-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (159); 2-(5-(3-클로로-4-((1-(2,5-디플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (160); 2-(5-(3-클로로-4-((1-페닐시클로프로필)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (161); 2-(5-(3-클로로-4-((1-(3-플루오로피리딘-4-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (162); 2-(5-(3-클로로-4-((1-(2,4-디플루오로페닐)에틸) 아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (163); 2-(5-(3-클로로-4-((2,2,2-트리플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (164); 2-(5-(3-클로로-4-((3,3,3-트리플루오로-1-페닐프로필)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (165); 2-(4-(3-클로로-4-((1-(피리딘-3-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (166); 3-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)-3-(2-플루오로페닐)프로판-1-올 (167); 2-(5-(3-클로로-4-((3,3-디플루오로-1-(2-플루오로페닐) 프로필)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (168); 2-(5-(3-클로로-4-((3,3,3-트리플루오로-1-(2-플루오로페닐)프로필)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (169); 2-(4-(3-클로로-4-((1-(3-플루오로피리딘-2-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐) 프로판-2-올 (170); 2-(5-(3-클로로-4-((1-(3-플루오로피리딘-2-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (171); 2-(4-(3-클로로-4-((1-(이소티아졸-4-일)에틸)아미노) 퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (172); 2-(4-(3-클로로-4-((1-(피리미딘-4-일)에틸) 아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (173); 2-(4-(3-클로로-4-((1-(이속사졸-3-일)에틸) 아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (174); 2-(4-(3-클로로-4-((1-(피리딘-2-일)에틸) 아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (175); 2-(4-(3-클로로-4-((1-(피리딘-4-일)에틸) 아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (176); 2-(4-(3-클로로-4-((1-(피리미딘-2-일) 에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (177); 2-(4-(3-클로로-4-((1-(4-메틸피리미딘-2-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (178); 2-(4-(3-클로로-4-((1-(옥사졸-2-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (179); 2-(5-(4-(2,5-디메틸페닐아미노)-2-메톡시-3-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일) 프로판-2-올 (180); 4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일) 피리미딘-5-일)-3-메틸퀴놀린-2-올 (181); 2-(5-(3-클로로-4-((2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-2-일) 아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (182); 2-(5-(4-((2,5-디메틸페닐) 아미노)-3-플루오로-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (183); 2-(5-(4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-2,3-디메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (184); 2-(5-(3-클로로-4-((2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-2-일)아미노)퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일)프로판-2-올 (185); 5-(4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-3-플루오로-2-메틸퀴놀린-6-일)-N-메틸피콜린아미드 (186); 2-(4-(5-(4-((2,5-디메틸페닐) 아미노)-3-플루오로-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)아세트산 (187); (R)-2-(5-(7-클로로-3-플루오로-8-((1-(2-플루오로-5-비닐페닐)에틸)아미노)-1,5-나프티리딘-2-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (188); 2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)-2-메틸프로필)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (189); 2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)프로필)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (190); 2-(5-(3-클로로-4-((시클로프로필(2-플루오로페닐)메틸)아미노)퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일)프로판-2-올 (191); 2-(4-(3-클로로-4-((1-(푸란-2-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (192); (R)-2-(5-(7-클로로-3-플루오로-8-((1-페닐에틸)아미노)-1,5-나프티리딘-2-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (193); 2-(4-(3-클로로-4-((1-(티아졸-2-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (194); 2-(4-(3-클로로-4-((1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (195); 2-(4-(3-클로로-4-((1-(티오펜-3-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (196); 2-(4-(3-클로로-4-((1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (197); 2-(4-(3-클로로-4-((1-(피라진-2-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (198); 2-(4-(3-클로로-4-((1-(티오펜-2-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (199); 2-(4-(3-클로로-4-((1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (200); 2-(4-(3-클로로-4-((1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일) 페닐)프로판-2-올 (201); 2-(4-(3-클로로-4-((1-(티아졸-4-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일) 페닐)프로판-2-올 (202); 2-(4-(3-클로로-4-((1-(옥사졸-5-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일) 페닐)프로판-2-올 (203); 2-(4-(3-클로로-4-((1-(푸란-3-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일) 페닐)프로판-2-올 (204); 2-(4-(3-클로로-4-((1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노) 퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (205); 2-(4-(3-클로로-4-((1-(옥사졸-4-일)에틸)아미노) 퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (206); (S)-2-(5-(7-클로로-8-((2,2-디플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)-3-플루오로-1,5-나프티리딘-2-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (207); (S)-2-(5-(7-클로로-3-플루오로-8-((1-페닐에틸)아미노)-1,5-나프티리딘-2-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (208); 2-(5-(7-클로로-3-플루오로-8-((1-(2-플루오로페닐)에틸) 아미노)-1,5-나프티리딘-2-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (209); 2-(4-(3-클로로-4-((1-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (210); 2-(4-(3-클로로-4-((1-(티아졸-5-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (211); 2-(5-(7-클로로-8-((2,2-디플루오로-1-페닐에틸)아미노)-3-플루오로-1,5-나프티리딘-2-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (212); (R)-2-(5-(7-클로로-3-플루오로-6-메틸-8-((1-페닐에틸)아미노)-1,5-나프티리딘-2-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (213); 2-(5-(7-클로로-8-((2,2-디플루오로-1-페닐에틸)아미노)-3-플루오로-6-메틸-1,5-나프티리딘-2-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (214); (R)-2-(5-(7-클로로-8-((2,2-디플루오로-1-(2-플루오로-5-비닐페닐)에틸)아미노)-3-플루오로-1,5-나프티리딘-2-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (215); 2-(5-(7-클로로-8-((2,2-디플루오로-1-(3-비닐페닐)에틸)아미노)-3-플루오로-1,5-나프티리딘-2-일)피리미딘-2-일) 프로판-2-올 (216); (R)-2-(5-(3-클로로-4-(1-(2-플루오로페닐)에틸아미노)퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일)프로판-2-올 (217); 2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (218); (R)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)-6-(2-모르폴리노피리미딘-5-일)퀴놀린-4-아민 (219); (R)-(4-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)메탄올 (220); (R)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)-6-(6-(메틸술포닐)피리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 (221); (R)-3-클로로-6-(2-에톡시피리미딘-5-일)-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (222); (R)-3-클로로-6-(2-에틸피리미딘-5-일)-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸) 퀴놀린-4-아민 (223); 메틸 (R)-2-(4-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노) 퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)아세테이트 (224); (R)-4-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)티오모르폴린 1,1-디옥시드 (225); (R)-4-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-2-온 (226); (R)-3-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)옥세탄-3-올 (227); (R)-2-(4-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸) 아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (228); 2-(5-(3-클로로-4-((2-플루오로-1-(2-플루오로페닐)-2-메틸프로필)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (229); 2-(5-(3-클로로-4-((3-플루오로-1-(2-플루오로페닐)프로필)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일) 프로판-2-올 (230); 2-(4-(3-클로로-4-((3-플루오로-1-(2-플루오로페닐)프로필)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (232); (R)-2-(4-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노) 퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)아세토니트릴 (233); (R)-6-(2-(4-((2H-테트라졸-5-일)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸) 퀴놀린-4-아민 (237); (R)-2-(5-(3-클로로-4-((3-플루오로-1-(2-플루오로페닐)프로필)아미노) 퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일)프로판-2-올 (238); ± 2-(5-(8-((1-(3-아미노페닐)에틸) 아미노)-7-클로로-3-플루오로-1,5-나프티리딘-2-일) 피리미딘-2-일)프로판-2-올 (239); (R)-2-(5-(4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)-3-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2- 일) 프로판-2-올 (240); 2-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일) 프로판-2-올 (호모키랄) (241); 2-(4-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)아세트산 (242); 에틸-1-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (243); 1-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일) 피페리딘-4-카르복실산 (244); 2-(1-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로판-2-올 (245); 2-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (246); 2-(5-(3-클로로-8-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (247); 2-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (248); 2-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸) 아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (249); 2-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (250); 4-(4-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)-4-히드록시시클로헥산-1-카르복실산 (251); 2-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (252); 2-(5-(3-클로로-5-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (253); 2-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-1,2-디올 (254); 5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐) 에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-카르보니트릴 (255); 1-(4-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)에탄-1,2-디올 (256); 2-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-1,2-디올 (257); 2-(4-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)-2-플루오로페닐)프로판-2-올 (258); 2-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸) 아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-1,2-디올 (259); (4-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)(시클로프로필)메탄올 (260); (4-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)(시클로프로필) 메탄올 (261); (4-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일) 페닐)(시클로프로필)메탄올 (262); (4-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸) 아미노)퀴놀린-6-일)페닐)(시클로프로필)메탄올 (263); (1-(4-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)시클로프로필)메탄올 (264); (1-(4-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)시클로프로필) 메탄올 (265); 2-(1-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)아세트산 (266); 2-(4-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)-2,6-디플루오로페닐)프로판-2-올 (267); 2-(4-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)-2,6-디플루오로페닐) 프로판-2-올 (268); (S)-2-(5-(3-클로로-4-((2,2-디플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)-7-플루오로퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (269); (S)-2-(5-(3-클로로-4-((2,2-디플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)-7-플루오로퀴놀린-6-일)피리딘-2-일)프로판-2-올 (270); 2-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-(((1S,2R)-2-페닐시클로프로필)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (271); 1-(4-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸) 아미노)퀴놀린-6-일)페닐)-2-모르폴리노에탄-1-올 (272); 1-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피라진-2-일)-2-모르폴리노에탄-1-올 (273); 1-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피라진-2-일)-2-모르폴리노에탄-1-올 (274); 1-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸) 아미노)퀴놀린-6-일)피라진-2-일)-2-모르폴리노에탄-1-올 (275); 1-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피라진-2-일)-2-모르폴리노에탄-1-올 (276); 1-(4-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노) 퀴놀린-6-일)페닐)-2-모르폴리노에탄-1-올 (277); 2-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)시클로프로필)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (278); 2-(4-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)시클로프로필)아미노)퀴놀린-6-일)페닐) 프로판-2-올 (279); (R)-2-(4-(4-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노) 퀴놀린-6-일)페닐)피페라진-1-일)아세트산 (280); 메틸 1-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-(((R)-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피롤리딘-3-카르복실레이트 (281); 1-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-(((R)-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노) 퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피롤리딘-3-카르복실산 (282); 2-(1-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-(((R)-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)프로판-2-올 (283); 1-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노) 퀴놀린-6-일)피라진-2-일)피롤리딘-3-올 (284); (R)-2-(4-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)아세트산 (285); 1-(4-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)-2-모르폴리노에탄-1-올 (286); 4-(5-(7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-올 (287); 1-(4-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)-2-모르폴리노에탄-1-올 (288); 4-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)-4-히드록시테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드 (289); 1-(4-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)에탄-1,2-디올 (290); 1-(4-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)에탄-1,2-디올 (291); 2-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)-1-메톡시프로판-2-올 (292); 2-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노) 퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)-1-메톡시프로판-2-올 (293); 2-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피라진-2-일)프로판-2-올 (294); 4-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)-4-히드록시시클로헥산-1-카르복실산 (295); 2-(5-(3,5-디클로로-4-((1-(2-플루오로페닐) 에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (296); (S)-2-(5-(3-클로로-4-((2,2-디플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)-8-플루오로퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (297); 2-(5-(3-클로로-8-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (298); (S)-2-(5-(3-클로로-4-((2,2-디플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)-8-플루오로-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (299); 1-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일)에탄-1,2-디올 (300); 2-(5-(3-클로로-8-플루오로-4-((1-(4-플루오로페닐) 에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (301); (R)-3-(1-((3-클로로-8-플루오로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일) 아미노)에틸)-4-플루오로벤조니트릴 (302); (R)-3-(1-((3-클로로-8-플루오로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤즈아미드 (303); (R)-(2-(4-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸) 아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)아세틸)글리신 (304); (S)-2-(4-(3-클로로-4-((2,2-디플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)-8-플루오로-2-메틸퀴놀린-6-일) 페닐)프로판-2-올 (305); 2-(5-(3-클로로-8-플루오로-2-메틸-4-((1-페닐에틸)아미노) 퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (306); 2-(5-(3-클로로-8-플루오로-4-((1-(3-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (307); ± 2-(4-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)페닐) 프로판-2-올 (308); 2-(4-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)아세트산 (309); 4-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐) 에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)티오모르폴린 1,1-디옥시드 (310); 3-클로로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)-2-메틸-6-(2-모르폴리노피리미딘-5-일)퀴놀린-4-아민 (311); (R)-3-(1-((3-클로로-6-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤즈아미드 (312); (R)-3-(1-((3-클로로-2-메틸-6-(2-모르폴리노피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤즈아미드 (313); (R)-4-플루오로-3-(1-((6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2,3-디메틸퀴놀린-4-일) 아미노)에틸)벤조니트릴 (314); (R)-4-플루오로-3-(1-((6-(2-(2-히드록시프로판-2-일) 피리미딘-5-일)-2,3-디메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)벤즈아미드 (315); (R)-2-(5-(4-((1-(5-브로모-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-3-클로로-2-메틸퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일)프로판-2-올 (316); 2-(5-(3-클로로-4-((1-(2,5-디플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (317); (R)-2-(5-(4-((1-(5-브로모-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-3-클로로퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (318); (R)-2-(5-(4-((1-(3-브로모페닐)에틸)아미노)-3-클로로퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (319); (S)-2-(5-(4-((1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2,2-디플루오로에틸)아미노)-3-클로로-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (320); (R)-2-(5-(4-((1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2,2-디플루오로에틸)아미노)-3-클로로-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일) 프로판-2-올 (321); (R)-2-(5-(3-클로로-2-메틸-4-((1-페닐에틸)아미노)퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일)프로판-2-올 (322); (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(2-히드록시에틸) 페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (323); (R)-2-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로-5-(2-히드록시에톡시)페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (324); (R)-2-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로-5-(2-히드록시에틸)페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일) 프로판-2-올 (325); (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (326); (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일)프로판-2-올 (327); (R)-6-브로모-3-클로로-N-(1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)에틸)-2-메틸퀴놀린-4-아민 (328); (R)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)에틸)-2-메틸퀴놀린-4-아민 (329); (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-비닐페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (330); (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(4-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (331); (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(4-플루오로-2'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (332); (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(5-(시클로펜트-1-엔-1-일)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (333); (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-메틸페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (334); (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일) 프로판-2-올 (335); (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(1H-피라졸-3-일)페닐)에틸) 아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (336); tert-부틸 (R)-4-(3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (337); (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (338); (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (339); (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(피리미딘-5-일)페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일) 프로판-2-올 (340); (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(피라진-2-일)페닐)에틸) 아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (341); (R)-2-(4-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일) 피페라진-1-일)아세트산 (342); (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일)프로판-2-올 (343); (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (344); (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (345); (R)-2-(4-(3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트산 (346); (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(티아졸-5-일)페닐)에틸)아미노) 퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (347); (R)-2-(5-(4-((1-(5-(6-아미노피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-3-클로로퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (348); (R)-1-(4-(3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일) 아미노)에틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (349); (R)-2-(5-(4-((1-(5-(2-아미노피리딘-4-일)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-3-클로로퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일)프로판-2-올 (350); (S)-2-(5-(3-클로로-4-((2,2-디플루오로-1-(2-플루오로-5-메틸페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (351); (S)-2-(5-(3-클로로-4-((2,2-디플루오로-1-(2-플루오로-5-비닐페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (352); 2-(5-(4-([1,1'-비페닐]-2-일)-3-클로로-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (353); (S)-메틸 3-((S)-1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (354); tert-부틸 (R)-(3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일) 피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)카르바메이트 (359); (R)-2-(5-(4-((1-(5-아미노-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-3-클로로-2-메틸퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일)프로판-2-올 (360); (R)-1-(3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일) 피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)피롤리딘-2-온 (361); (R)-1-(3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일) 아미노)에틸)-4-플루오로페닐)피롤리딘-2-온 (362); (R)-1-(3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)피롤리딘-2-온 (363); (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(피롤리딘-1-일)페닐)에틸)아미노) 퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (364); (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(1H-피라졸-1-일)페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (365); (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(1H-피라졸-1-일)페닐)에틸)아미노) 퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (366); (R)-3-(3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐) 옥사졸리딘-2-온 (367); (R)-2-(5-(4-((1-(3-(1H-피라졸-1-일)페닐)에틸)아미노)-3-클로로퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (368); (R)-4-(3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐) 모르폴린-3-온 (369);(R)-1-(3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온 (370); (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일)프로판-2-올 (371); (S)-1-(3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)-2,2-디플루오로에틸)-4-플루오로페닐) 이미다졸리딘-2-온 (372); (R)-1-(3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온 (373); (R)-2-(5-(4-((1-(5-아미노-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-3-클로로퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (374); (R)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일) 아미노)에틸)-4-플루오로벤조니트릴 (375); (R)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤조니트릴 (376); (R)-2-(4-(5-(3-클로로-4-((1-(5-시아노-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일)피페라진-1-일)아세트산 (377); (R)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)-2,2-디플루오로에틸)-4-플루오로벤조니트릴 (378); (R)-3-(1-((3-클로로-7-플루오로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤조니트릴 (379); (S)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)-2,2-디플루오로에틸)-4-플루오로벤조니트릴 (380); (S)-3-(1-((3-클로로-7-플루오로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)-2,2-디플루오로에틸)-4-플루오로벤조니트릴 (381); (R)-3-(1-((3-클로로-7-플루오로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤조니트릴 (382); (R)-3-(1-((3-클로로-7-플루오로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일) 피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)벤조니트릴 (383); 에틸 (R)-3-클로로-4-((1-(5-시아노-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일) 피리미딘-5-일)퀴놀린-2-카르복실레이트 (384); (R)-3-클로로-4-((1-(5-시아노-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-N-(피리딘-3-일) 퀴놀린-2-카르복스아미드 (385); (R)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일) 피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)벤조니트릴 (386); (R)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤즈아미드 (387); (R)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤즈아미드 (388); (R)-2-(4-(5-(4-((1-(5-카르바모일-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-3-클로로-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)아세트산 (389); (S)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)-2,2-디플루오로에틸)-4-플루오로벤즈아미드 (390); (S)-3-(1-((3-클로로-7-플루오로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)-2,2-디플루오로에틸)-4-플루오로벤즈아미드 (391); (R)-3-(1-((3-클로로-7-플루오로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤즈아미드 (392); (R)-3-(1-((3-클로로-7-플루오로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤즈아미드 (393); (R)-3-(1-((3-클로로-7-플루오로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸) 벤즈아미드 (394); (R)-4-((1-(5-카르바모일-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-N-(피리딘-3-일)퀴놀린-2-카르복스아미드 (395); (R)-2-(5-(4-((1-(5-벤질-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-3-클로로-2-메틸퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일)프로판-2-올 (396); 1-(3-((R)-1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일) 피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)에탄-1,2-디올 (397); 1-(3-((R)-1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일) 아미노)에틸)-4-플루오로페닐)에탄-1,2-디올 (398); 3-(3-((R)-1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)프로판-1,2-디올 (399); 1-(3-((R)-1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일) 퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)에탄-1,2-디올 (400); 1-(3-((R)-1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐) 에탄-1,2-디올 (401); 1-(3-((S)-1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)-2,2-디플루오로에틸)-4-플루오로페닐)에탄-1,2-디올 (402); 2-(3-((R)-1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)프로판-1,2-디올 (403); (R)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일) 아미노)에틸)-4-플루오로페놀 (404); (R)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일) 퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페놀 (405); (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(5-클로로-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일)프로판-2-올 (406); (R)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일) 아미노)에틸)-4-플루오로벤조산 (407); (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올, TFA 염 (408); (R)-1-(3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일) 퀴놀린-4-일) 아미노)에틸)-4-플루오로페닐)에탄-1-온 (409); (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일) 프로판-2-올 (410); (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(페닐에티닐)페닐)에틸) 아미노)퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일)프로판-2-올 (411); (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(1H-테트라졸-5-일)페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일) 프로판-2-올 (412); (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일) 페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (413); (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (414); 메틸 (R)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일) 아미노)에틸)-4-플루오로벤조에이트 (415); (R)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일) 아미노)에틸)-4-플루오로-N-메틸벤즈아미드 (416); (R)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일) 아미노)에틸)-4-플루오로-N,N-디메틸벤즈아미드 (417); (S)-2-(5-(3-클로로-4-((2,2-디플루오로-1-(2-플루오로-5-(2-히드록시프로판-2-일) 페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (418); (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (419); (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐) 에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (420); (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (421); 5-(3-((R)-1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일) 퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)이미다졸리딘-2,4-디온 (422 및 423); (R)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일) 아미노)에틸)-4-플루오로벤즈알데히드 옥심 (424); (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(메틸술포닐) 페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일)프로판-2-올 (425); (R)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤젠술폰아미드 (426); 메틸 (R)-3-((3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)술포닐)프로파노에이트 (427); (R)-3-(3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일) 아미노)에틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복실산 (428); (R)-2-(5-(4-((1-(5-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-3-클로로퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일) 프로판-2-올 (429); (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(히드록시메틸)페닐)에틸) 아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (430); (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(히드록시메틸)페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일) 프로판-2-올 (431); (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(히드록시메틸)페닐)에틸) 아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)-4,5-디히드로피리미딘-2-일)프로판-2-올 (432); 2-(5-(3-클로로-4-(((1R)-1-(2-플루오로-5-(1-히드록시에틸)페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (433); 2-(5-(4-(((1S)-1-(5-(1-아미노-2-히드록시에틸)-2-플루오로페닐)-2,2-디플루오로에틸)아미노)-3-클로로-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일) 프로판-2-올 (434); (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(2-히드록시에톡시)페닐)에틸) 아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (435); (R)-2-(3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)아세트산 (436); (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(3-(2-히드록시에톡시)페닐) 에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (437); (R)-2-(3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸) 페녹시)아세트산 (438); (R)-2-(3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일) 피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페녹시)아세트산 (439); (R)-2-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로-5-(2-히드록시에톡시)페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (440); (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (441); (R)-2-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로-5-(2-히드록시에틸)페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (442); (R)-3-(3-(1-((3-클로로-7-플루오로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페녹시)프로판-1-올 (443); (R)-3-(3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일) 피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페녹시)프로판-1-올 (444); (R)-3-(3-(1-((3-클로로-7-플루오로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)프로판아미드 (445); (R)-3-(3-(1-((3-클로로-7-플루오로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일) 아미노)에틸)-4-플루오로페닐)프로판산 (446); (R)-3-(1-((3-클로로-2-메틸-6-(2-(3-옥소피페라진-1-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤즈아미드 (447); (R)-3-(1-((3-클로로-7-플루오로-2-메틸-6-(2-(3-옥소피페라진-1-일)피리미딘-5-일) 퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤즈아미드 (448); (R)-5-(4-((1-(5-브로모-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-3-클로로-7-플루오로-2-메틸퀴놀린-6-일)피리딘-2(1H)-온 (449); (R)-3-(1-((3-클로로-7-플루오로-2-메틸-6-(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤조니트릴 (450); (R)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (451); (R)-N-(1-(5-알릴-2-플루오로페닐)에틸)-3-클로로퀴놀린-4-아민 (452); 3-클로로-N-(1-(2-플루오로페닐)프로필)퀴놀린-4-아민 (453); (R)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (454); (R)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (455); (R)-6-클로로-N-(1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (456); (R)-N-(1-(5-(알릴옥시)-2-플루오로페닐)에틸)-3-클로로퀴놀린-4-아민 (457); (R)-3-(3-(1-((3-클로로퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페녹시)프로판-1-올 (458); (R)-3-클로로-N-(1-(4-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)에틸)퀴놀린-4-아민 (459); (R)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로-5-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (460); (R)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로-5-(피리딘-3-일)페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (461); (R)-3-클로로-N-(1-(3-메톡시페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (462); 3-클로로-N-(1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (463); (R)-3-(3-(1-((3-클로로퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)프로판-1-올 (464); (R)-1-(4-(3-(1-((3-클로로퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (465); (R)-N-(1-(5-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-플루오로페닐)에틸)-3-클로로퀴놀린-4-아민 (466); (R)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로-5-(2-모르폴리노피리미딘-5-일)페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (467); (R)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로-5-(피리딘-4-일)페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (468); (R)-2-(5-(3-(1-((3-클로로퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (469); N-(5-브로모-2-메틸페닐)-3-클로로-2-메틸퀴놀린-4-아민 (470); (R)-3-클로로-N-(1-(5-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-플루오로페닐)에틸) 퀴놀린-4-아민 (471); (R)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로-5-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (472); (R)-3-클로로-N-(1-(5-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-플루오로페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (473); (R)-3-클로로-N-(1-(5-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-플루오로페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (474); (R)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로-5-(2-메틸피리딘-3-일)페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (475); (S)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (476); (R)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로-5-(6-메틸피리다진-4-일)페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (477); (R)-N-(1-(5-(6-아미노피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)에틸)-3-클로로퀴놀린-4-아민 (478); (R)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로-5-(피리미딘-5-일)페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (479); (R)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로-5-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (480); (R)-N-(1-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)에틸)-3-클로로퀴놀린-4-아민 (481); N-(1-(4-(3-클로로-4-(((R)-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노) 퀴놀린-6-일)페닐)-2-히드록시에틸)아세트아미드 (482); (R)-1-(1-(4-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)시클로부틸)우레아 (483); 4-(5-(3-클로로-4-((1-(3-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-2-온 (484); (R)-3-(1-((3-클로로-7-플루오로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-1,5-나프티리딘-4-일)아미노)-2,2-디플루오로에틸)-4-플루오로벤조산 (485); (R)-2-(5-(7-클로로-8-((2,2-디플루오로-1-(2-플루오로-5-(히드록시메틸)페닐)에틸)아미노)-3-플루오로-1,5-나프티리딘-2-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (486); (R)-3-(1-((3-클로로-7-플루오로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-1,5-나프티리딘-4-일)아미노)-2,2-디플루오로에틸)-4-플루오로벤즈아미드 (487); 1-(3-((R)-1-((3-클로로-7-플루오로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일) 피리미딘-5-일)-1,5-나프티리딘-4-일)아미노)-2,2-디플루오로에틸)-4-플루오로페닐)에탄-1,2-디올 (488); (R)-3-(1-((3-클로로-7-플루오로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-1,5-나프티리딘-4-일)아미노)-2,2-디플루오로에틸)-4-플루오로벤조니트릴 (489); (R)-2-(4-(3-클로로-4-((1-(피라진-2-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (490); 1-(3-((S)-1-((3-클로로-7-플루오로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸-1,5-나프티리딘-4-일)아미노)-2,2-디플루오로에틸)-4-플루오로페닐)에탄-1,2-디올 (491); 1-(3-((S)-1-((3-클로로-7-플루오로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-1,5-나프티리딘-4-일)아미노)-2,2-디플루오로에틸)-4-플루오로페닐)에탄-1,2-디올 (492); (S)-3-(1-((3-클로로-7-플루오로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-1,5-나프티리딘-4-일)아미노)-2,2-디플루오로에틸)-4-플루오로벤즈아미드 (493); (S)-2-(5-(7-클로로-8-((2,2-디플루오로-1-(2-플루오로-5-비닐페닐)에틸)아미노)-3-플루오로-6-메틸-1,5-나프티리딘-2-일)피리미딘-2-일) 프로판-2-올 (494); (S)-2-(5-(7-클로로-8-((2,2-디플루오로-1-(2-플루오로-5-비닐페닐)에틸) 아미노)-3-플루오로-1,5-나프티리딘-2-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (495); (S)-2-(5-(7-클로로-8-((2,2-디플루오로-1-(2-플루오로-5-(히드록시메틸)페닐)에틸)아미노)-3-플루오로-6-메틸-1,5-나프티리딘-2-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (496); (S)-3-(1-((3-클로로-7-플루오로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸-1,5-나프티리딘-4-일) 아미노)-2,2-디플루오로에틸)-4-플루오로벤즈아미드 (497); (S)-3-(1-((3-클로로-7-플루오로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-1,5-나프티리딘-4-일)아미노)-2,2-디플루오로에틸)-4-플루오로벤조니트릴 (498); (S)-3-(1-((3-클로로-7-플루오로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일) 피리미딘-5-일)-2-메틸-1,5-나프티리딘-4-일)아미노)-2,2-디플루오로에틸)-4-플루오로벤조니트릴 (499); (R)-2-(4-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (500); (S)-2-(5-(7-클로로-8-((2,2-디플루오로-1-(2-플루오로-5-(히드록시메틸)페닐)에틸)아미노)-3-플루오로-1,5-나프티리딘-2-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (501); 2-(4-(3-클로로-2-메틸-4-((1-(티오펜-2-일)에틸)아미노) 퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (502); 2-(4-(3-클로로-2-메틸-4-((1-(티오펜-3-일) 에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (503); 1-(3-((R)-1-((3-클로로-7-플루오로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-1,5-나프티리딘-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)에탄-1,2-디올 (504); (R)-2-(5-(7-클로로-3-플루오로-8-((1-(2-플루오로-5-(히드록시메틸)페닐)에틸)아미노)-1,5-나프티리딘-2-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (505); (R)-3-클로로-N-(1-(5-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)에틸) 퀴놀린-4-아민 (506); (R)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로-5-(5-메틸피리딘-3-일)페닐) 에틸)퀴놀린-4-아민 (507); (R)-3-클로로-N-(1-(5-(6-에틸피리딘-3-일)-2-플루오로페닐) 에틸)퀴놀린-4-아민 (508); (S)-N-(1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2,2-디플루오로에틸)-3-클로로퀴놀린-4-아민 (509); (R)-N-(1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2,2-디플루오로에틸)-3-클로로퀴놀린-4-아민 (510); (R)-N-(1-(5-(5-아미노피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)에틸)-3-클로로퀴놀린-4-아민 (511); (R)-N-(1-(5-(2-아미노피리딘-3-일)-2-플루오로페닐) 에틸)-3-클로로퀴놀린-4-아민 (512); (R)-3-클로로-N-(1-(5-(3,6-디메톡시피리다진-4-일)-2-플루오로페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (513); (R)-5-(3-(1-((3-클로로퀴놀린-4-일) 아미노)에틸)-4-플루오로페닐)피콜리노니트릴 (514); (R)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로-5-(피리다진-4-일)페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (515); N-(5-브로모-2-플루오로벤질)-3-클로로퀴놀린-4-아민 (516); 3-클로로-N-(2-플루오로-5-메톡시벤질)퀴놀린-4-아민 (517); (R)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로-5-(6-메틸피리딘-3-일)페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (518); (R)-3-클로로-N-(1-(5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)에틸) 퀴놀린-4-아민 (519); (R)-5-(3-(1-((3-클로로퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)-2-메톡시니코티노니트릴 (520); (R)-N-(1-(5-(5-아미노-6-메톡시피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)에틸)-3-클로로퀴놀린-4-아민 (521); (R)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (522); (R)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로-5-(4-(메틸아미노)피리딘-3-일)페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (523); (R)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로-5-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (524); (R)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)페닐)에틸) 퀴놀린-4-아민 (525); (R)-N-(1-(3'-아미노-4-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)에틸)-3-클로로퀴놀린-4-아민 (526); (R)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로-5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (527); (R)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로-5-(1H-인돌-2-일)페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (528); (R)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로-5-(4-메틸피리딘-3-일)페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (529); (R)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로-5-(피리미딘-5-일)페닐)에틸)-2-메틸퀴놀린-4-아민 (530); (R)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로-5-(피리딘-3-일)페닐)에틸)-2-메틸퀴놀린-4-아민 (531); (R)-6-브로모-3-클로로-N-(1-(2-플루오로-5-(피리미딘-5-일)페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (532); (R)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)페닐)에틸)-2-메틸퀴놀린-4-아민 (533); (R)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로-5-(2-메틸피리미딘-5-일)페닐)에틸)-2-메틸퀴놀린-4-아민 (534); (R)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로-5-(2-메틸피리미딘-5-일) 페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (535); (R)-3-클로로-N-(1-(5-(2-(디메틸아미노) 피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (536); (R)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (537); (R)-N-(1-(5-브로모-2-플루오로페닐)에틸)-3-클로로-2-메틸퀴놀린-4-아민 (538); (R)-3'-(1-((3-클로로퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르보니트릴 (539); (R)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로-5-(피리미딘-5-일)페닐)에틸)-6-(피리딘-4-일)퀴놀린-4-아민 (540); (R)-5-(3-(1-((3-클로로퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)니코티노니트릴 (541); (R)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로-5-(티아졸-5-일)페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (542); (R)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (543); (R)-3-클로로-6-플루오로-N-(1-(2-플루오로-5-(피리미딘-5-일)페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (544); (R)-3,6-디클로로-N-(1-(2-플루오로-5-(피리미딘-5-일)페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (545); (R)-6-브로모-N-(1-(2-플루오로-5-(피리미딘-5-일)페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (546); (R)-N-(1-(2'-아미노-4-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)에틸)-3-클로로퀴놀린-4-아민 (547); (R)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로-5-(4-메톡시피리딘-3-일)페닐)에틸) 퀴놀린-4-아민 (548); (R)-3-클로로-N-(1-(4-플루오로-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일) 에틸)퀴놀린-4-아민 (549); (R)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로-5-(피리미딘-5-일)페닐) 에틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-4-아민 (550); (R)-(5-(3-(1-((3-클로로퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)피리딘-3-일)(모르폴리노)메타논 (551); (R)-3'-(1-((3-클로로퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (552); (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(피리딘-3-일)페닐)에틸) 아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (553); (R)-2-(3-(1-((3-클로로-7-플루오로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)아세트아미드 (554); (R)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로-5-(피리미딘-5-일)페닐) 에틸)-1,5-나프티리딘-4-아민 (555); (R)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로-5-(피리미딘-5-일) 페닐)에틸)-2-메틸-1,8-나프티리딘-4-아민 (556); (S)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로-5-(피리미딘-5-일)페닐)프로필)퀴놀린-4-아민 (557); (R)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로-5-(피리미딘-5-일)페닐)프로필)퀴놀린-4-아민 (558); (S)-3-클로로-N-(2,2-디플루오로-1-(2-플루오로-5-(피리미딘-5-일)페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (559); (R)-4-(5-(4-((1-(5-브로모-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-3-클로로-7-플루오로-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-2-온 (560); (R)-3-(1-((3-클로로-7-플루오로-2-메틸-6-(2-(3-옥소피페라진-1-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤조니트릴 (561); 4-(5-(4-((1-(6-아미노-3-플루오로피리딘-2-일)에틸)아미노)-3-클로로퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일) 피페라진-2-온 (562); 2-(5-(3-클로로-4-(((S)-1-((S)-1-(메틸술포닐)피페리딘-3-일) 에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (563); 2-(5-(3-클로로-4-(((S)-1-((S)-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-3-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일)프로판-2-올 (564); ((S)-3-((S)-1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일) 피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)피페리딘-1-일)(1H-피라졸-4-일)메타논 (565); 2-(5-(3-클로로-4-(((S)-1-((S)-1-(피리미딘-5-일)피페리딘-3-일)에틸)아미노) 퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (567); (R)-2-((1-(4-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)시클로부틸)아미노)에탄-1-올 (568); (R)-1-(4-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)벤질)우레아 (569); 1-(3-((R)-1-((3-클로로-7-플루오로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸-1,5-나프티리딘-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)에탄-1,2-디올 (570); (R)-2-(5-(7-클로로-3-플루오로-6-메틸-8-((1-(3-비닐페닐)에틸)아미노)-1,5-나프티리딘-2-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (571); (R)-2-(5-(7-클로로-3-플루오로-8-((1-(2-플루오로-5-비닐페닐)에틸) 아미노)-6-메틸-1,5-나프티리딘-2-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (572); (R)-1-((5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)아미노) 시클로프로판-1-카르복스아미드 (587); (R)-3-(1-((3-클로로-7-플루오로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-1,5-나프티리딘-4-일)아미노)에틸)벤조니트릴 (588); (R)-3-(1-((3-클로로-7-플루오로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸-1,5-나프티리딘-4-일)아미노)에틸)벤조니트릴 (589); (R)-3-(1-((3-클로로-7-플루오로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-1,5-나프티리딘-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤조니트릴 (590); 2-((5-(3-클로로-4-(((R)-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노) 퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)아미노)프로판아미드 (591); N-(2-(4-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-일)아세트아미드 (592); (R)-2-(4-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페리딘-1-일)아세트산 (593); (R)-2-(4-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노) 퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페리딘-1-일)아세트산 (594); 2-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피라진-2-일)프로판-2-올 (595); 1-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)에탄-1,2-디올 (596); 1-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일)에탄-1,2-디올 (597); 3-클로로-7-플루오로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)-6-(4-(모르폴린-3-일)페닐)퀴놀린-4-아민 (598); 3-(1-((3-클로로-6-(4-(1,2-디히드록시에틸)페닐)-7-플루오로퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤조니트릴 (599); 1-(4-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)-2-(메틸아미노)에탄-1-올 (600); 3-(1-((3-클로로-6-(4-(1,2-디히드록시에틸)페닐)-7-플루오로퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤즈아미드 (601); 4-(4-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-4-옥소부탄산 (602); 1-(4-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노) 퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-2-히드록시프로판-1-온 (603); (2S)-2-아미노-1-(4-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-히드록시프로판-1-온 (604); (3S)-3-아미노-4-(4-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일) 피페라진-1-일)-4-옥소부탄산 (605); (2R)-2-아미노-1-(4-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-히드록시프로판-1-온 (606); (3R)-3-아미노-4-(4-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-4-옥소부탄산 (607); 3-클로로-7-플루오로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)-6-(2-(피페라진-1-일) 피리미딘-5-일)퀴놀린-4-아민 (608); 2-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐) 시클로부틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (609); 1-(2-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)-2-히드록시에틸) 피페리딘-4-카르복실산 (610); (1R,5S,8r)-3-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 (611); 또는 2-(5-(4-((1-(5-브로모-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-3-클로로-8-플루오로퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (612).
한 실시양태는 상기 화합물이 다음인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다: 1-(3-((R)-1-((3-클로로-7-플루오로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일) 피리미딘-5-일)-1,5-나프티리딘-4-일)아미노)에틸)페닐)에탄-1,2-디올 (573); (R)-2-(5-(7-클로로-3-플루오로-8-((1-(3-비닐페닐)에틸)아미노)-1,5-나프티리딘-2-일) 피리미딘-2-일)프로판-2-올 (574); 1-(3-((R)-1-((3-클로로-7-플루오로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸-1,5-나프티리딘-4-일)아미노)에틸) 페닐)에탄-1,2-디올 (575); (R)-2-(5-(7-클로로-3-플루오로-8-((1-(3-(히드록시메틸) 페닐)에틸)아미노)-1,5-나프티리딘-2-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (576); (R)-2-(5-(7-클로로-3-플루오로-8-((1-(2-플루오로-5-(히드록시메틸)페닐)에틸)아미노)-6-메틸-1,5-나프티리딘-2-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (577); (R)-2-(5-(7-클로로-3-플루오로-8-((1-(3-(히드록시메틸)페닐)에틸)아미노)-6-메틸-1,5-나프티리딘-2-일)피리미딘-2-일) 프로판-2-올 (578); (R)-3-(1-((3-클로로-7-플루오로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-1,5-나프티리딘-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤조산 (579); (R)-3-(1-((3-클로로-7-플루오로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸-1,5-나프티리딘-4-일) 아미노)에틸)벤즈아미드 (580); (R)-3-(1-((3-클로로-7-플루오로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일) 피리미딘-5-일)-1,5-나프티리딘-4-일)아미노)에틸)벤즈아미드(R)-3-(1-((3-클로로-7-플루오로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-1,5-나프티리딘-4-일)아미노)에틸) 벤즈아미드 (581); (R)-3-(1-((3-클로로-7-플루오로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸-1,5-나프티리딘-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤조산 (582); (R)-3-(1-((3-클로로-7-플루오로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-1,5-나프티리딘-4-일) 아미노)에틸)-4-플루오로벤즈아미드 (583); (R)-3-(1-((3-클로로-7-플루오로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸-1,5-나프티리딘-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤즈아미드 (584); (R)-2-((5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)아미노)아세트아미드 (585); (R)-3-(1-((3-클로로-7-플루오로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸-1,5-나프티리딘-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤조니트릴 (586); 또는 (R)-2-(5-(7-클로로-3-플루오로-8-((1-(2-플루오로-5-(피리딘-3-일)페닐)에틸)아미노)-6-메틸-1,5-나프티리딘-2-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올.
한 실시양태는 상기 화합물이 (S)-2-(5-(3-클로로-4-(1-(2-플루오로페닐)에틸아미노)-1,7-나프티리딘-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (234); 또는 (2-(4-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸) 아미노)-1,7-나프티리딘-6-일) 피리미딘-2-일)피페라진-1-일)아세트산 (235 및 236)인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 상기 화합물이 2-(4-(6-클로로-5-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)-1,8-나프티리딘-3-일)페닐)프로판-2-올 (231); 또는 ((S)-3-((S)-1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)피페리딘-1-일)(피리딘-3-일)메타논 (566)인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 상기 화합물이 2-(5-(3-클로로-4-((4-메틸펜탄-2-일)아미노)퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일)프로판-2-올 (135); 1-(3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)-2,4-디메틸펜탄-1-올 (355); ± 1-(3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)-2-메틸펜탄-1-온 (356); 또는 2-(5-(4-(1-아미노-2-메틸펜틸)-3-클로로-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (357 및 358)인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 상기 화합물이 2-(5-(3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일)프로판-2-올 (1); 3-클로로-N-(2,5-디메틸페닐)-2-(((2,5-디메틸페닐)아미노)메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-4-아민 (2); 5-(3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-2-(((2,5-디메틸페닐)아미노) 메틸)퀴놀린-6-일)피콜리노니트릴 (3); 또는 2-(5-(3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-2-(히드록시메틸)퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일)프로판-2-올 (4)인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
정의
본 발명의 특색 및 이점은 하기 상세한 설명을 읽으면 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 보다 용이하게 이해될 수 있다. 명확성 이유를 위해, 별개의 실시양태의 문맥에 상기 및 하기 기재된 본 발명의 특정 특색은 또한 조합되어 단일 실시양태를 형성할 수 있는 것으로 인지되어야 한다. 반대로, 간결성 이유를 위해, 단일 실시양태의 문맥에 기재된 본 발명의 다양한 특색은 또한 조합되어 그의 하위-조합을 형성할 수 있다. 본원에서 예시적이거나 바람직한 것으로서 확인되는 실시양태는 예시이며 제한하도록 의도된 것은 아니다.
본원에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 단수에 대한 언급은 또한 복수형을 포함할 수 있다. 예를 들어, 단수 용어는 하나 또는 하나 이상을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된, 어구 "화합물"은 적어도 1종의 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 2종 이상의 화합물을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 충족되지 않은 원자가를 갖는 임의의 헤테로원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수소 원자를 갖는 것으로 가정된다.
본원에 제시된 정의는 본원에 참조로 포함된 임의의 특허, 특허 출원, 및/또는 특허 출원 공개에 제시된 정의보다 우선한다.
본 발명을 기재하는데 사용된 다양한 용어의 정의가 하기에 열거되어 있다. 이들 정의는 이들이 본 명세서 전반에 걸쳐 (이들이 특정 사례에서 달리 제한되지 않는 한) 개별적으로 또는 더 큰 군의 일부로서 사용되는 바와 같은 용어에 적용된다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 기 및 그의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다.
관련 기술분야에 사용되는 정의에 따라, 는 코어 또는 백본 구조에 대한 모이어티 또는 치환기의 부착 지점인 결합을 도시하기 위해 본원의 구조 화학식에 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "할로" 및 "할로겐"은 F, Cl, Br, 및 I를 지칭한다.
용어 "시아노"는 기 -CN을 지칭한다.
용어 "아미노"는 기 -NH2를 지칭한다.
용어 "히드록시"는 기 -OH를 지칭한다.
용어 "니트로"는 기 -NO2를 지칭한다.
용어 "옥소"는 기 =O를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은, 예를 들어 1 내지 12개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자, 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 분지쇄 및 직쇄 둘 다의 포화 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 i-프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, 및 t-부틸), 및 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸), n-헥실, 2-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 3-메틸펜틸, 및 4-메틸펜틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 숫자가 기호 "C" 뒤의 아래첨자로 나타내어진 경우에, 아래첨자는 특정한 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 보다 구체적으로 정의한다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 분지쇄 및 직쇄 둘 다의 포화 지방족 탄화수소 기를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1-4 할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1, C2, C3, 및 C4 알킬 기를 포함하도록 의도된다. 할로알킬 기의 대표적인 예는 -CF3, -CCl3, -CFCl2, 및 -CH2CF3을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "플루오로알킬"은 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된 분지쇄 및 직쇄 둘 다의 포화 지방족 탄화수소 기를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1-4 플루오로알킬"은 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된 C1, C2, C3, 및 C4 알킬 기를 포함하도록 의도된다. 플루오로알킬 기의 대표적인 예는 -CF3, 및 -CH2CF3을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "히드록시알킬"은 1개 이상의 히드록실 기로 치환된 분지쇄 및 직쇄 둘 다의 포화 알킬 기를 포함한다. 예를 들어, "히드록시알킬"은 -CH2OH, -CH2CH2OH, 및 C1-4 히드록시알킬을 포함한다.
용어 "아미노알킬"은 1개 이상의 아민 기로 치환된 분지쇄 및 직쇄 둘 다의 포화 알킬 기를 포함한다. 예를 들어, "아미노알킬"은 -CH2NH2, -CH2CH2NH2, 및 C1-4 아미노알킬을 포함한다.
용어 "알케닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예시적인 이러한 기는 에테닐 또는 알릴을 포함한다. 예를 들어, "C2-6 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알케닐 기를 나타낸다.
용어 "알키닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예시적인 이러한 기는 에티닐을 포함한다. 예를 들어, "C2-6 알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알키닐 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "시클로알킬"은 포화 고리 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자의 제거에 의해 포화 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 분자로부터 유도된 기를 지칭한다. 시클로알킬 기의 대표적인 예는 시클로프로필, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 숫자가 기호 "C" 뒤의 아래첨자로 나타내어진 경우에, 아래첨자는 특정한 시클로알킬 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 보다 구체적으로 정의한다. 예를 들어, "C3-6 시클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "시클로알케닐"은 포화 고리 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자를 제거함으로써 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 비-방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 분자로부터 유도된 기를 지칭한다. 시클로알케닐 기의 대표적인 예는 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 및 시클로헥세닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 숫자가 기호 "C" 뒤의 아래첨자로 나타내어진 경우에, 아래첨자는 특정한 시클로알킬 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 보다 구체적으로 정의한다. 예를 들어, "C4-6 시클로알케닐"은 4 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알케닐 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이 용어, 용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착되어 있는 알킬 기, 예를 들어 메톡시 기 (-OCH3)를 지칭한다. 예를 들어, "C1-3 알콕시"는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기를 나타낸다.
용어 "할로알콕시" 및 "-O(할로알킬)"은 산소 연결기 (-O-)를 통해 부착되는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, "C1-4 할로알콕시"는 C1, C2, C3, 및 C4 할로알콕시 기를 포함하도록 의도된다.
용어 "플루오로알콕시" 및 "-O(플루오로알킬)"은 산소 연결기 (-O-)를 통해 부착되는 상기 정의된 바와 같은 플루오로알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, "C1-4 플루오로알콕시"는 C1, C2, C3, 및 C4 플루오로알콕시 기를 포함하도록 의도된다.
용어 "히드록시알콕시" 및 "-O(히드록시알킬)" 산소 연결기 (-O-)을 통해 부착되어 있는 상기에 정의된 바와 같은 히드록시알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, "C1-4 히드록시알콕시"는 C1, C2, C3, 및 C4 히드록시알콕시 기를 포함하도록 의도된다.
본원에 사용된 용어 "알킬티오"는 황 원자, 예를 들어, 메틸티오 기 (-SCH3)를 통해 모 분자 모이어티에 부착되어 있는 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, "C1-3 알킬티오"는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬티오 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "아릴티오"는 황 원자, 예를 들어, 페닐티오 기 (-S(페닐))를 통해 모 분자 모이어티에 부착되어어 있는 아릴 기를 지칭한다.
용어 "카르보시클로" 또는 "카르보시클릴"은 상호교환가능하게 사용될 수 있고, 모든 고리의 모든 원자가 탄소인 적어도 1개의 포화 또는 부분 포화 비-방향족 고리를 갖는 시클릭 기를 지칭한다. 카르보시클릴 고리는 비치환되거나 또는 원자가가 허용하는 만큼 1개 이상의 치환기를 함유할 수 있다. 따라서, 용어는 비방향족 고리, 예컨대, 예를 들어 시클로알킬, 시클로알케닐, 및 시클로알키닐 고리를 포함한다. 예시적인 비시클릭 카르보시클릴 기는 인다닐, 인데닐, 디히드로나프탈레닐, 테트라히드로나프테닐, 헥사히드로나프탈레닐, 옥타히드로나프탈레닐, 데카히드로나프탈레닐, 비시클로헵타닐, 비사이클로옥타닐, 및 비사이클로노난일을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 방향족 고리(들)에 결합된 1개의 수소를 제거함으로써 방향족 고리(들)를 함유하는 분자로부터 유도된 원자단을 지칭한다. 2개 이상의 고리를 갖는 헤테로아릴 기는 오직 방향족 고리만을 포함해야 한다. 아릴 기의 대표적인 예는 페닐 및 나프틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 아릴 고리는 비치환되거나 또는 원자가가 허용하는 만큼 1개 이상의 치환기를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "벤질"은 수소 원자 중 1개가 페닐 기로 대체된 메틸 기를 지칭한다. 페닐 고리는 비치환되거나 또는 원자가가 허용하는 만큼 1개 이상의 치환기를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아릴옥시"는 산소 원자, 예를 들어, 페녹시 기 (-O(페닐))을 통해 모 분자 모이어티에 부착되어 있는 아릴 기를 지칭한다.
용어 "헤테로원자"는 산소 (O), 황 (S), 및 질소 (N)를 지칭한다.
용어 "헤테로시클로", "헤테로시클릭 또는 "헤테로시클릴"은 상호교환가능하게 사용될 수 있고, 1개 이상의 고리가 적어도 1개의 헤테로원자 (O, S 또는 N)를 갖고 적어도 포화 또는 부분 포화 비-방향족 고리를 갖는 시클릭 기를 지칭하며, 상기 헤테로원자 함유 고리는 독립적으로 O, S, 및/또는 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 바람직하게 갖는다. 헤테로원자를 함유하는 이러한 기의 고리는 1 또는 2개의 산소 또는 황 원자 및/또는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유할 수 있으며, 단 각각의 고리에서 헤테로원자의 총수는 4개 이하이며, 단 추가로 고리는 적어도 1개의 탄소 원자를 함유한다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로시클로 기는 임의의 이용가능한 질소 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 헤테로시클로 고리는 비치환되거나 또는 원자가가 허용하는 만큼 1개 이상의 치환기를 함유할 수 있다.
예시적인 모노시클릭 헤테로시클릴 기는 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란, 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 디히드로이소인돌릴, 및 테트라히드로퀴놀리닐을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 적어도 1개의 고리에 적어도 1개의 헤테로원자 (O, S 또는 N)를 갖는 치환 및 비치환된 방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기 및 9- 또는 10-원 비시클릭 기를 지칭하며, 상기 헤테로원자-함유 고리는 O, S, 및 N으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 바람직하게 갖는다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 기의 각각의 고리는 1 또는 2개의 산소 또는 황 원자 및/또는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유할 수 있으며, 단 각각의 고리에서 헤테로원자의 총수는 4개 이하이고, 각각의 고리는 적어도 1개의 탄소 원자를 갖는다. 비시클릭 기를 완성하는 융합된 고리는 방향족이고, 오직 탄소 원자만을 함유할 수 있다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 비시클릭 헤테로아릴 기는 오직 방향족 고리만을 포함해야 한다. 헤테로아릴 기는 임의의 고리의 임의의 이용가능한 질소 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 헤테로아릴 고리계는 비치환되거나 또는 1개 이상의 치환기를 함유할 수 있다.
예시적인 모노시클릭 헤테로아릴 기는 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 및 트리아지닐을 포함한다.
예시적인 비시클릭 헤테로아릴 기는 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸라닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴 및 피롤로피리딜을 포함한다.
용어 "스피로카르보시클로", "스피로카르보시클릭", 또는 "스피로카르보시클릴"은 분자 모이어티와 공유된, 카르보시클릴 고리 내 탄소 원자에 의해 분자 모이어티에 부착되어 있는 카르보시클릴 고리를 지칭한다.
용어 "스피로헤테로시클로", "스피로헤테로시클릭", 또는 "스피로헤테로시클릴"은 분자 모이어티와 공유된, 헤테로시클릴 고리 내 탄소 원자에 의해 분자 모이어티에 부착되어 있는 헤테로시클릴 고리를 지칭한다.
어구 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 합리적인 이익/위험 비에 상응하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 이들 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
화학식 I의 화합물은 무정형 고체 또는 결정질 고체로서 제공될 수 있다. 동결건조는 화학식 I의 화합물을 무정형 고체로서 제공하기 위해 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 용매화물 (예를 들어, 수화물)이 또한 본 발명의 범주 내에 있다는 것이 추가로 이해되어야 한다. 용어 "용매화물"은 화학식 I의 화합물과 유기이든지 무기이든지 간에 1개 이상의 용매 분자의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 포함되는 경우, 용매화물은 단리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 예시적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트, 이소프로판올레이트, 아세토니트릴 용매화물, 및 에틸 아세테이트 용매화물을 포함한다. 용매화 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
다양한 형태의 전구약물은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 하기 기재되어 있다:
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996);
b) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard,(Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113 - 191 (Harwood Academic Publishers, 1991); 및
d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003).
또한, 화학식 I의 화합물을 그의 제조에 후속적으로 단리 및 정제하여 중량 기준으로 99% 이상의 양의 ("실질적으로 순수한") 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물을 수득하고, 이어서 이를 본원에 기재된 바와 같이 사용 또는 제제화한다. 이러한 "실질적으로 순수한" 화학식 I의 화합물은 또한 본원에서 본 발명의 일부로서 고려된다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 나타내도록 의도된다. 본 발명은 안정한 화합물을 구현하도록 의도된다.
"치료 유효량"은 TNFα에 억제제로서 작용하기에 효과적이거나 또는 자가면역 및/또는 염증성 질환 상태, 예컨대 다발성 경화증 및 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하기에 효과적인 본 발명의 화합물 단독의 양 또는 청구된 화합물들의 조합물의 양 또는 다른 활성 성분과 조합된 본 발명의 화합물의 양을 포함하도록 의도된다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환-상태의 치료를 포함하고, 다음을 포함한다: (a) 포유동물에서, 특히 이러한 포유동물이 질환-상태에 대한 소인이 있지만 아직 그를 갖는 것으로 진단된 바 없는 경우에 질환-상태가 발생하는 것을 예방하는 것; (b) 질환-상태를 억제하는 것, 즉 그의 발생을 정지시키는 것; 및/또는 (c) 질환-상태를 완화시키는 것, 즉 질환 상태의 퇴행을 유발하는 것.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하도록 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적인 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 (D) 및 삼중수소 (T)를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해, 달리 이용되는 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 메틸 (-CH3)은 중수소화 메틸 기 예컨대 -CD3을 또한 포함한다.
화학식 I에 따른 화합물은 치료될 상태에 적합한 임의의 수단에 의해 투여될 수 있으며, 이는 부위-특이적 치료에 대한 필요 또는 전달되는 화학식 I의 화합물의 양에 따라 달라질 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 비-독성 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제 및/또는 아주반트 (집합적으로 "담체" 물질로서 본원에 언급됨) 및 원하는 경우에 다른 활성 성분을 포함하는 제약 조성물의 한 부류가 본 발명 내에 또한 포괄된다. 화학식 I의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해, 바람직하게는 이러한 경로에 적합화된 제약 조성물 형태 및 의도된 치료에 효과적인 용량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물은, 예를 들어 경구로, 점막으로, 또는 비경구로 예컨대 혈관내로, 정맥내로, 복강내로, 피하로, 근육내로, 및 흉골내로, 통상적인 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제제로 투여될 수 있다. 예를 들어, 제약 담체는 만니톨 또는 락토스 및 미세결정질 셀룰로스의 혼합물을 함유할 수 있다. 혼합물은 추가의 성분 예컨대 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘 및 붕해제 예컨대 크로스포비돈을 함유할 수 있다. 담체 혼합물은 젤라틴 캡슐 내로 충전되거나 또는 정제로서 압축될 수 있다. 제약 조성물은, 예를 들어 경구 투여 형태 또는 주입으로서 투여될 수 있다.
경구 투여를 위해 제약 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐, 액체 캡슐, 현탁액, 또는 액체 형태일 수 있다. 제약 조성물은 바람직하게는 특정한 양의 활성 성분을 함유하는 투여 단위 형태로 제조된다. 예를 들어, 제약 조성물은 약 0.1 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 0.25 내지 250 mg, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 100 mg 범위 양의 활성 성분을 포함하는 정제 또는 캡슐로서 제공될 수 있다. 인간 또는 다른 포유동물에 적합한 1일 용량은 환자의 상태 및 다른 인자에 따라 광범위하게 달라질 수 있지만, 상용 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
본원에서 고려되는 임의의 제약 조성물은, 예를 들어 임의의 허용가능하고 적합한 경구 제제를 통해 경구로 전달될 수 있다. 예시적인 경구 제제는, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 및 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 및 연질 캡슐, 액체 캡슐, 시럽 및 엘릭시르를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 경구 투여를 위해 의도되는 제약 조성물은 경구 투여를 위해 의도되는 제약 조성물을 제조하기 위한 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다. 제약상 맛우수한 제제를 제공하기 위해, 본 발명에 따른 제약 조성물은 감미제, 향미제, 착색제, 완화제, 항산화제, 및 보존제로부터 선택된 적어도 1종의 작용제를 함유할 수 있다.
정제는, 예를 들어 적어도 1종의 화학식 I의 화합물을 정제의 제조에 적합한 적어도 1종의 비-독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 예시적인 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대, 예를 들어 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘, 및 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 소듐 크로스카르멜로스, 옥수수 전분, 및 알긴산; 결합제, 예컨대, 예를 들어 전분, 젤라틴, 폴리비닐-피롤리돈, 및 아카시아; 및 윤활제, 예컨대, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 및 활석을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가적으로, 정제는 또한 비코팅되거나, 또는 불쾌한 맛이 나는 약물의 나쁜 맛을 차폐하거나 또는 위장관에서의 활성 성분의 붕해 및 흡수를 지연시켜 활성 성분의 효과를 더 긴 기간 동안 지속시키기 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예시적인 수용성 맛 차폐 물질은 히드록시프로필-메틸셀룰로스 및 히드록시프로필-셀룰로스를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 시간 지연 물질은 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트 부티레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
경질 젤라틴 캡슐은, 예를 들어 적어도 1종의 화학식 I의 화합물을 적어도 1종의 불활성 고체 희석제, 예컨대, 예를 들어 탄산칼슘; 인산칼슘; 및 카올린과 혼합함으로써 제조할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐은, 예를 들어 적어도 1종의 화학식 I의 화합물을 적어도 1종의 수용성 담체, 예컨대, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜; 및 적어도 1종의 오일 매질, 예컨대, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀, 및 올리브 오일과 혼합함으로써 제조할 수 있다.
수성 현탁액은, 예를 들어 적어도 1종의 화학식 I의 화합물을 수성 현탁액의 제조에 적합한 적어도 1종의 부형제와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 수성 현탁액의 제조에 적합한 예시적인 부형제는, 예를 들어 현탁화제, 예컨대, 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 알긴산나트륨, 알긴산, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검, 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제, 예컨대, 예를 들어 자연발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴; 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예컨대, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트; 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예컨대, 예를 들어 헵타데카에틸렌-옥시세탄올; 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트; 및 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 수성 현탁액은 적어도 1종의 보존제, 예컨대, 예를 들어 에틸 및 n-프로필 p-히드록시벤조에이트; 적어도 1종의 착색제; 적어도 1종의 향미제; 및/또는 예를 들어 수크로스, 사카린, 및 아스파르탐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 적어도 1종의 감미제를 또한 함유할 수 있다.
유성 현탁액은, 예를 들어 식물성 오일, 예컨대, 예를 들어 아라키스 오일; 올리브 오일; 참깨 오일; 및 코코넛 오일; 또는 미네랄 오일, 예컨대, 예를 들어 액체 파라핀 중에 적어도 1종의 화학식 I의 화합물을 현탁화시킴으로써 제조할 수 있다. 유성 현탁액은 적어도 1종의 증점제, 예컨대, 예를 들어 밀랍; 경질 파라핀; 및 세틸 알콜을 또한 함유할 수 있다. 맛우수한 유성 현탁액을 제공하기 위해, 상기에 이미 기재된 감미제 중 적어도 1종 및/또는 적어도 1종의 향미제가 유성 현탁액에 첨가될 수 있다. 유성 현탁액은, 예를 들어, 항산화제, 예컨대, 예를 들어 부틸화 히드록시아니솔, 및 알파-토코페롤을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 적어도 1종의 보존제를 추가로 함유할 수 있다.
분산성 분말 및 과립은, 예를 들어 적어도 1종의 화학식 I의 화합물을 적어도 1종의 분산제 및/또는 습윤제; 적어도 1종의 현탁화제; 및/또는 적어도 1종의 보존제와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 적합한 분산제, 습윤제, 및 현탁화제는 상기 이미 기재된 바와 같다. 예시적인 보존제는, 예를 들어 항산화제, 예를 들어 아스코르브산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 분산성 분말 및 과립은, 예를 들어 감미제; 향미제; 및 착색제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 적어도 1종의 부형제를 또한 함유할 수 있다.
그의 적어도 1종의 화학식 I의 화합물의 에멀젼은, 예를 들어 수중유 에멀젼으로서 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물을 포함하는 에멀젼의 유성 상은 공지된 방식으로 공지된 성분으로부터 구성될 수 있다. 오일 상은, 예를 들어 식물성 오일, 예컨대, 예를 들어 올리브 오일 및 아라키스 오일; 미네랄 오일, 예컨대, 예를 들어 액체 파라핀; 및 그의 혼합물에 의해 제공될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 상은 단지 유화제만을 포함할 수 있지만, 이는 적어도 1종의 유화제와 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일 둘 다와의 혼합물을 포함할 수 있다. 적합한 유화제는, 예를 들어 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 대두 레시틴; 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트; 및 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예컨대, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 친수성 유화제는 안정화제로서 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함된다. 또한 오일 및 지방 둘 다를 포함하는 것이 바람직하다. 이와 함께, 안정화제(들) 포함 또는 불포함 유화제(들)는 소위 유화 왁스를 구성하며, 왁스는 오일 및 지방과 함께, 크림 제제의 유성 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 구성한다. 에멀젼은 감미제, 향미제, 보존제, 및/또는 항산화제를 또한 함유할 수 있다. 본 발명의 제제에 사용하기에 적합한 유화제 및 에멀젼 안정화제는 트윈(Tween) 60, 스팬(Span) 80, 세토스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트, 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 함께 포함하거나, 또는 관련 기술분야에 널리 공지된 다른 물질을 포함한다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들어 또한 임의의 제약상 허용되고 적합한 주사가능한 형태를 통해 정맥내로, 피하로 및/또는 근육내로 전달될 수 있다. 예시적인 주사가능한 형태는, 예를 들어 허용되는 비히클 및 용매, 예컨대, 예를 들어 물, 링거액, 및 등장성 염화나트륨 용액을 포함하는 멸균 수용액; 멸균 수중유 마이크로에멀젼; 및 수성 또는 유질 현탁액을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
비경구 투여를 위한 제제는 수성 또는 비-수성 등장성 멸균 주사 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이들 용액 및 현탁액은 경구 투여를 위한 제제에 사용하는 것으로 언급된 담체 또는 희석제 중 1종 이상을 사용하거나, 또는 다른 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용함으로써 멸균 분말 또는 과립으로부터 제조할 수 있다. 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 벤질 알콜, 염화나트륨, 트라가칸트 검, 및/또는 다양한 완충제 중에서 용해될 수 있다. 다른 아주반트 및 투여 방식은 제약 기술분야에 널리 및 광범위하게 공지되어 있다. 활성 성분은 또한 염수, 덱스트로스 또는 물을 비롯한 적합한 담체, 또는 시클로덱스트린 (즉, 캅티솔(Captisol)), 공용매 가용화제 (즉, 프로필렌 글리콜) 또는 미셀 가용화제 (즉, 트윈 80)를 함유하는 조성물로서 주사에 의해 투여될 수 있다.
또한 멸균 주사가능한 제제는, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액으로서 비-독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산 예컨대 올레산은 주사제의 제조에 사용된다.
멸균 주사가능한 수중유 마이크로에멀젼은, 예를 들어 1) 적어도 1종의 화학식 I의 화합물을 유성 상, 예컨대, 예를 들어 대두 오일과 레시틴의 혼합물 중에 용해시키고; 2) 화학식 I 함유 오일 상을 물과 글리세롤 혼합물과 합하고; 3) 조합물을 마이크로에멀젼이 형성되도록 가공함으로써 제조할 수 있다.
멸균 수성 또는 유질 현탁액은 관련 기술분야에 이미 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, 멸균 수용액 또는 현탁액은 비-독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대, 예를 들어 1,3-부탄 디올을 사용하여 제조할 수 있고; 멸균 유질 현탁액은 멸균 비-독성 허용되는 용매 또는 현탁 매질, 예컨대 예를 들어 멸균 고정 오일, 예를 들어 합성 모노- 또는 디글리세리드; 및 지방산, 예컨대, 예를 들어 올레산을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 및 비히클은 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 자기-유화 약물 전달 시스템 (SEDDS), 예컨대 d-알파-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트, 제약 투여 형태에 사용되는 계면활성제, 예컨대 트윈, 폴리에톡실화 피마자 오일, 예컨대 크레모포르(CREMOPHOR) 계면활성제 (BASF(바스프)), 또는 다른 유사한 중합체 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충제 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 시클로덱스트린 예컨대 알파-, 베타-, 및 감마-시클로덱스트린, 또는 화학적으로 변형된 유도체, 예컨대 2- 및 3-히드록시프로필-시클로덱스트린을 비롯한 히드록시알킬시클로덱스트린, 또는 다른 용해된 유도체가 또한 본원에 기재된 화학식의 화합물의 전달을 증진시키기 위해 유리하게 사용될 수 있다.
제약 조성물은 화학식 I의 화합물을 포함하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 함유할 수 있는 팩 또는 분배기 장치로 제공될 수 있다. 팩은 예를 들어, 금속 또는 플라스틱 호일, 예컨대 블리스턱 팩을 포함할 수 있다. 팩 또는 분배기 장치는 투여에 대한 지침서가 동반될 수 있다.
본 발명의 제약 활성 화합물은 인간 및 다른 포유동물을 비롯한 환자에게 투여하기 위한 의약 작용제를 제조하기 위해 약학의 통상적인 제약 방법에 따라 가공할 수 있다. 제약 조성물은 통상적인 제약 작업, 예컨대 멸균에 적용되고/적용되거나, 통상적인 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 완충제 등을 함유할 수 있다. 정제 및 환제는 추가적으로 장용 코팅을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 조성물은 아주반트, 예컨대 습윤제, 감미제, 향미제, 및 퍼퓸제를 또한 포함할 수 있다.
투여되는 화합물의 양 및 질환 상태를 본 발명의 화합물 및/또는 조성물로 치료하기 위한 투여 요법은 연령, 체중, 성별, 대상체의 의학적 상태, 질환의 유형, 질환의 중증도, 투여 경로 및 빈도, 및 사용되는 특정한 화합물을 비롯한 다양한 인자에 따라 달라진다. 따라서, 투여 요법은 광범위하게 달라질 수 있지만, 표준 방법을 사용하여 상용적으로 결정될 수 있다. 약 0.001 내지 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.0025 내지 약 50 mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 약 0.005 내지 10 mg/kg 체중의 1일 용량이 적절할 수 있다. 1일 용량은 1일에 1 내지 4회 용량으로 투여될 수 있다. 다른 투여 스케줄은 1주에 1회 용량 및 2일에 1회 용량 사이클을 포함한다.
치료 목적을 위해, 본 발명의 활성 화합물은 지시된 투여 경로에 적절한 1종 이상의 아주반트와 통상적으로 조합된다. 경구로 투여되는 경우에, 화합물은 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 알킬 에스테르, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 젤라틴, 아카시아 검, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 폴리비닐 알콜과 혼합한 다음, 편리한 투여를 위해 정제화 또는 캡슐화할 수 있다. 이러한 캡슐 또는 정제는 히드록시프로필메틸 셀룰로스 중 활성 화합물의 분산액에 제공될 수 있기 때문에 제어-방출 제제를 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 적어도 1종의 화학식 I의 화합물 및 임의로 임의의 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 및 비히클로부터 선택된 추가의 작용제를 포함한다. 본 발명의 대안적 조성물은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물, 및 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 또는 비히클을 포함한다.
제약 조성물은 다른 치료제를 함유할 수 있고, 예를 들어 기술 예컨대 제약 제제 기술분야에 널리 공지된 것들에 따라 통상적인 고체 또는 액체 비히클 또는 희석제, 뿐만 아니라 목적하는 투여 방식에 적절한 유형의 제약 첨가제 (예를 들어, 부형제, 결합제, 보존제, 안정화제, 향미제 등)를 사용함으로써 제제화될 수 있다.
본 발명은 또한 제조 물품을 포괄한다. 본원에 사용된 제조 물품은 키트 및 패키지를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 것으로 의도된다. 본 발명의 제조 물품은 다음을 포함한다: (a) 제1 용기; (b) 제1 용기 내에 위치한 제약 조성물 (여기서 조성물은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태를 포함하는 제1 치료제를 포함함); 및 (c) 제약 조성물이 심혈관 및/또는 염증성 장애의 치료에 사용될 수 있다 (이전에 정의된 바와 같음)고 언급한 패키지 삽입물. 또 다른 실시양태에서, 패키지 삽입물은 심혈관 및/또는 염증성 장애를 치료하기 위해 제약 조성물을 제2 치료제와 조합하여 사용할 수 있다 (이전에 정의된 바와 같음)는 것을 명시한다. 제조 물품은 다음을 추가로 포함할 수 있다: 제조 물품은 추가로 (d) 제2 용기를 포함할 수 있으며, 여기서 성분 (a) 및 (b)는 제2 용기 내에 위치하고, 성분 (c)는 제2 용기 내부 또는 외부에 위치한다. 제1 및 제2 용기 내에 위치한다는 것은 각각의 용기가 그의 경계 내에 항목을 보유한다는 것을 의미한다.
제1 용기는 제약 조성물을 보유하기 위해 사용되는 리셉터클이다. 이러한 용기는 제조, 저장, 수송 및/또는 개별/벌크 판매를 위한 것일 수 있다. 제1 용기는 제약 제품의 제조, 보유, 저장 또는 분배를 위해 사용되는 병, 단지, 바이알, 플라스크, 시린지, 튜브 (예를 들어, 크림 제제용) 또는 임의의 다른 용기를 포괄하는 것으로 의도된다.
제2 용기는 제1 용기 및 임의로 패키지 삽입물을 보유하는데 사용되는 것이다. 제2 용기의 예는 박스 (예를 들어, 카드보드 또는 플라스틱), 크레이트, 카톤, 백 (예를 들어, 종이 또는 플라스틱 백), 파우치 및 봉지를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 패키지 삽입물은 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 제1 용기의 외부에 물리적으로 부착될 수 있거나, 제1 용기에 대한 임의의 물리적 수단의 부착 없이 제2 용기의 내부에 놓일 수 있다. 대안적으로, 패키지 삽입물은 제2 용기의 외부에 위치한다. 제2 용기의 외부에 위치하는 경우에, 패키지 삽입물을 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 물리적으로 부착되는 것이 바람직하다. 대안적으로, 이는 물리적으로 부착되지 않으면서 제2 용기의 외부에 인접해 있거나 또는 접촉되어 있을 수 있다.
패키지 삽입물이 제1 용기 내에 위치하는 제약 조성물에 관한 정보를 열거하는 라벨, 태그, 마커 등이다. 기재되는 정보는 통상적으로 제조품이 판매되는 지역을 관할하는 규제 기관 (예를 들어, 미국 식품 의약품국)에 의해 결정될 것이다. 한 실시양태에서, 패키지 삽입물은 제약 조성물이 승인된 바 있다는 표시를 구체적으로 열거한다. 패키지 삽입물은 사람이 그 안에 또는 그 위에 담긴 정보를 읽을 수 있는 임의의 물질로 제조될 수 있다. 예를 들어, 패키지 삽입물은 그 위에 목적하는 정보가 형성 (예를 들어, 인쇄 또는 적용)된 인쇄가능한 물질 (예를 들어, 종이, 플라스틱, 카드보드, 호일, 접착성-이면 종이 또는 플라스틱 등)이다.
유용성
본 발명의 화합물은 TNFα의 활성을 조정한다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 TNFα의 조정과 관련된 상태의 치료에서 유용성을 갖는다.
본 발명에 따른 화합물은 다양한 인간 병의 치료 및/또는 예방에서 유익하다. 본 발명에 따른 화합물은 단독형 요법으로서 또는 치료상 보다 큰 이익을 제공할 수 있는 다른 요법과의 조합에서 유익할 수 있다. 본 발명의 화합물이 유익할 수 있는 병은 자가면역 및 염증성 장애; 신경계 및 신경변성 장애; 통증 및 침해수용성 장애; 심혈관 장애; 대사 장애; 안구 장애; 및 종양학 장애를 포함한다.
염증성 및 자가면역 장애는 전신 자가면역 장애, 자가면역 내분비 장애 및 기관-특이적 자가면역 장애를 포함한다. 전신 자가면역 장애는 전신 홍반성 루푸스, 건선, 건선성 관절병증, 혈관염, 다발근염, 경피증, 다발성 경화증, 전신 경화증, 강직성 척추염, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 비-특이적 염증성 관절염, 소아 염증성 관절염, 소아 특발성 관절염 (그의 소수관절 및 다관절 형태 포함), 만성 질환에 의한 빈혈, 스틸병 (소아 및/또는 성인 발병), 베체트병 및 쇼그렌 증후군을 포함한다. 자가면역 내분비 장애는 갑상선염을 포함한다. 기관-특이적 자가면역 장애는 애디슨병, 용혈성 또는 악성 빈혈, 급성 신장 손상, 당뇨병성 신병증, 폐쇄성 요로병증 (시스플라틴-유도 폐쇄성 요로병증 포함), 사구체신염 (굿패스쳐 증후군, 면역 복합체-매개 사구체신염 및 항호중구 세포질 항체 (ANCA)-연관 사구체신염 포함), 루푸스 신염, 미세 변화 질환, 그레이브스병, 특발성 혈소판감소성 자반증, 염증성 장 질환 (크론병, 궤양성 결장염, 불확정 결장염 및 낭염 포함), 천포창, 아토피성 피부염, 자가면역 간염, 원발성 담즙성 간경변증, 자가면역 폐장염, 자가면역 심장염, 중증 근무력증, 자연 불임, 골다공증, 골감소증, 미란성 골 질환, 연골염, 연골 변성 및/또는 파괴, 섬유화 장애 (간 및 폐 섬유증의 다양한 형태 포함), 천식, 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 호흡 곤란 증후군, 패혈증, 열, 근육 이영양증 (뒤시엔느 근육 이영양증 포함), 및 기관 이식 거부 (신장 동종이식편 거부 포함)를 포함한다.
신경계 및 신경변성 장애는 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 허혈, 졸중, 근위축성 측삭 경화증, 척수 손상, 두부 외상, 발작, 및 간질을 포함한다.
심혈관 장애는 혈전증, 심장 비대, 고혈압, 심장의 불규칙 수축성 (예를 들어, 심부전 동안), 및 심근경색을 포함한다.
대사 장애는 당뇨병 (인슐린-의존성 당뇨병 및 소아 당뇨병 포함), 이상지혈증, 및 대사 증후군을 포함한다.
안구 장애는 망막병증 (당뇨병성 망막병증, 증식성 망막병증, 비-증식성 망막병증 및 미숙아 망막병증 포함), 황반 부종 (당뇨병성 황반 부종을 포함), 연령-관련 황반 변성, 혈관화 (각막 혈관화 및 신생혈관화 포함), 망막 정맥 폐쇄, 및 다양한 형태의 포도막염 및 각막염을 포함한다.
급성 또는 만성일 수 있는 종양학 장애는 증식성 장애, 특히 암, 및 암-연관 합병증 (골격 합병증, 악액질 및 빈혈 포함)을 포함한다. 암의 특정한 카테고리는 혈액 악성종양 (백혈병 및 림프종 포함) 및 비-혈액 악성종양 (고형 종양 암, 육종, 수막종, 다형성 교모세포종, 신경모세포종, 흑색종, 위 암종 및 신세포 암종 포함)을 포함한다. 만성 백혈병은 골수성 또는 림프성일 수 있다.
한 실시양태는 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에게 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 및 염증성 장애; 신경계 및 신경변성 장애; 통증 및 침해수용성 장애; 심혈관 장애; 대사 장애; 안구 장애; 및 종양학 장애로부터 선택된 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 환자는 인간이다. 예를 들어, 장애를 치료하기 위한 치료 유효량은 본 발명의 실시양태의 방법으로 투여될 수 있다.
한 실시양태는 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에게 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, TNFα의 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 환자는 인간이다. 예를 들어, 장애를 치료하기 위한 치료 유효량은 본 발명의 실시양태의 방법으로 투여될 수 있다.
한 실시양태는 요법에서의 용도를 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다. 본 발명의 실시양태에서, 요법에서의 용도는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물의 투여를 포함할 수 있다.
본 발명은 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 또한 제공한다. 본 발명의 실시양태에서, 의약의 제조를 위한 용도는 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환의 치료 또는 예방을 위한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물의 투여를 포함할 수 있다.
본 발명은 암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 또한 제공한다. 본 발명의 실시양태는 암의 치료를 위한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물의 투여를 포함하는 의약의 제조를 위한 용도를 포함한다.
본 발명은 신규 약리학적 작용제에 대한 검색 또는 신규 생물학적 검정의 개발에서 약리학적 도구로서 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 방사성리간드로서 유용하거나 또는 형광단에 결합될 수 있고, 약리학적 활성 화합물을 확인하기 위해 검정에서 이용된다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 TNF 유도 HEK-블루 검정에 의해 측정 시 10 μM 미만, 예를 들어 0.001 내지 10 μM 미만의 IC50 값으로 TNFα 기능적 활성을 억제한다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 1 μM 미만, 예를 들어 0.001 내지 1 μM 미만의 IC50 값으로 TNFα 기능적 활성을 억제한다. 다른 바람직한 화합물은 100 nM 이하, 예를 들어 1 내지 100 nM 미만의 IC50 값으로 TNFα 기능적 활성을 억제한다.
하기 "실시예" 섹션에 명시된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 예는 하기 기재된 검정 중 1종 이상으로 시험되었다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 유기 화학 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 이용가능한 다수의 방법에 의해 합성될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일반적 합성 반응식은 하기 기재되어 있다. 이들 반응식은 예시적이며, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 본원에 개시된 화합물을 제조하는데 사용할 수 있는 가능한 기술을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상이한 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 추가적으로, 목적 화합물 또는 화합물들을 수득하기 위해 합성에서의 다양한 단계를 대안적 순서로 수행할 수 있다. 일반적인 반응식에 기재된 방법에 의해 제조되는 본 발명의 화합물의 예는 하기 제시된 제조예 및 실시예 섹션에 주어진다. 호모키랄 실시예의 제조를 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기술에 의해 수행할 수 있다. 예를 들어, 호모키랄 화합물을 키랄 상 정제용 HPLC에 의한 라세미 생성물의 분리에 의해 제조할 수 있다. 대안적으로, 실시예 화합물을 거울상이성질체적으로 풍부한 생성물을 제공하는 것으로 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
이 섹션에 기재된 반응 및 기술은 사용된 시약 및 물질에 적절한 용매 중에서 수행하며, 변형이 이루어지기에 적합하다. 또한, 하기 기재된 합성 방법의 설명에서 용매의 선택, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속기간 및 후처리 절차를 포함한 모든 제안된 반응 조건은 해당 반응을 위한 표준 조건이 되도록 선택하며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 인지되는 것으로 이해되어야 한다. 분자의 다양한 부분에 존재하는 관능기는 제안된 시약 및 반응과 상용성이어야 한다는 것은 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해된다. 반응 조건과 상용성인 치환기에 대한 이러한 제한은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이며, 따라서 대안적 방법이 사용되어야 한다. 이는 때때로 본 발명의 목적 화합물을 수득하기 위해, 합성 단계의 순서를 변형하거나 또는 하나의 특정한 과정 반응식을 또 다른 것에 비해 선택하기 위한 판단을 필요로 할 것이다. 또한, 이 분야의 임의의 합성 경로의 계획에서 또 다른 주요 고려사항은, 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호를 위해 사용되는 보호기의 신중한 선택임이 인지될 것이다. 숙련된 진료의에게 다수의 대안을 기재하는 권위있는 보고는 문헌 [Greene et al. (Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley 및 Sons (1999))]이다.
반응식 1 (도 1)은 유형 I의 화합물의 일반적인 합성을 도시한다. 열적 조건 하에 적절하게 치환된 아닐린 1과 디에틸 아세틸렌디카르복실레이트의 콘라드-림파흐 반응에 의해 유형 2의 퀴놀론을 수득한다. 대안적으로, 이 반응은 이튼 시약을 사용하는 온화한 조건 하에 행해질 수 있다 (J. Org. Chem., 2007, 72, 4276). 예를 들어 NCS를 사용하는 3-위치에서의 할로겐화에 의해 3-할로퀴놀론을 수득하고, POCl3과의 반응에서 3-할로-4-클로로 퀴놀린 중간체 3을 수득한다. 열적 또는 부흐발트-하르트비히 조건 (문헌 [Aldrichimica Acta, 2012, 45, 59 and Synlett, 2011, 268]) 하에 적절하게 치환된 아닐린에 의한 3에서의 4-클로로 기의 치환에 의해 4-아닐리노 유도체를 수득하고, 스즈키-미야우라 교차-커플링 조건 (문헌 [Chem. Soc. Rev. 2013, 42, 5270]) 하에 중간체 4를 수득한다. 4에서의 에스테르 기의 환원은 예를 들어 수소화붕소나트륨을 사용하여 5를 수득하며, 예를 들어 데스-마르틴 퍼아이오단 시약에 의해 산화시킨 후, 이어서 유기금속 화합물, 예를 들어 그리냐르 시약과 반응시켜 2급 알콜 6을 수득한다. 중간체 4를 예를 들어 수성 수산화나트륨을 사용하여 산 7로 가수분해하고, 쿠르티우스 재배열 (문헌 [Synthesis, 2011, 1477])에서 아민 8을 수득할 수 있다. 아민의 디아조화에 이어서 예를 들어 브로민화구리(II)에 의한 할로겐화는 2- 브로모퀴놀린 9를 수득할 수 있다. 9에서의 2-브로모 모이어티는, 예를 들어 알콕시드, 티오알콕시드, 니트릴, 아민, 치환된 아민 등을 갖는 다양한 친핵체에 의해 치환될 수 있거나, 또는 스즈키-미야우라 교차-커플링 조건 하에 적용되어 유형 12의 유사체를 수득할 수 있다. 산 7은 커플링 시약 예를 들어 T3P (n-프로판포스폰산 무수물)을 사용하여 1급 또는 2급 아민과 반응시켜 유형 10의 아미드를 수득할 수 있다. 유형 11의 아미드 및 치환된 아민은 부흐발트-하르트비히 조건을 사용하여 합성하거나 또는 T3P를 사용하는 산과 커플링하여 합성할 수 있다.
본 발명에서 청구된 퀴놀린에 대한 대안적인 프로토콜은 반응식 2에서 기재된다 (도 2). 아닐린과 β-케토 에스테르 (14)의 열적 반응에 의해 유형 15의 퀴놀론을 수득하고, 이의 POCl3과의 반응은 4-클로로퀴놀론 16을 수득한다. 팔라듐 매개 커플링은 부흐발트-하르트비히 조건 (문헌 [Aldrichimica Acta, 2012, 45, 59 and Synlett, 2011, 268])을 사용하여 17의 4-아닐리노 유도체를 수득한다. 대안적으로, 스즈키-미야우라 교차-커플링 조건 (문헌 [Chem. Soc. Rev. 2013, 42, 5270])에 의해 중간체인 17의 탄소 연결된 유사체를 수득하였다. 메톡시 기의 삼브로민화붕소 매개 분해는 알콜 유도체를 수득하고, 하기 트리플레이트화 및 스즈키-미야우라 교차-커플링에 의해 18을 수득한다.
반응식 3 (도 3)은 본 발명에서 청구된 1,7-나프티리딘에 대한 대안적 접근법을 약술한다. n-BuLi과 같은 강염기에 의한 5-아미노-2-메톡시피리딘의 유도된 금속화에 이어서 유형 20의 웨인렙 아미드에 의한 처리에 의해 중간체 21을 생성할 수 있다. 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 사용하는 고리화는 4-히드록시퀴놀린 중간체 22를 수득하고, 이는 반응식 1에 기재된 바와 같이 생성물 24 및 25로 가공될 수 있다.
약어
Figure 112018019989807-pct00016
Figure 112018019989807-pct00017
실시예
하기 실시예는 본 발명의 특정하고 바람직한 실시양태를 예시하며, 본 발명의 범주를 제한하지는 않는다. 화학적 약어 및 기호 뿐만 아니라 과학적 약어 및 기호는 달리 명시되지 않는 한, 그의 통상적 및 관례적 의미를 갖는다. 실시예 및 본 출원의 다른 곳에 사용된 추가의 약어는 상기 정의되어 있다. 공통 중간체는 일반적으로 1개 초과의 실시예의 제조에 유용하며, 순차적으로 확인되고 (예를 들어, 중간체 1, 중간체 2 등), Int. 1, Int. 2 등으로서 약칭된다. 실시예의 화합물은 그들이 제조되는 실시예 및 단계에 의해 확인되거나 (예를 들어, "1-A"는 실시예 1, 단계 A를 나타냄), 또는 화합물이 실시예의 표제 화합물인 경우에는 단지 실시예에 의해 확인된다 (예를 들어, "1"은 실시예 1의 표제 화합물을 나타냄). 일부 경우에, 중간체 또는 실시예의 대안적 제조가 기재되어 있다. 빈번하게는, 합성 기술분야의 숙련된 화학자는 1개 이상의 고려사항 예컨대 보다 짧은 반응 시간, 덜 비싼 출발 물질, 작업의 용이성, 촉매작용에 대한 수정가능성, 독성 시약의 회피, 전문화된 장비의 접근성, 및 감소된 선형 단계의 수 등을 기준으로 하여 바람직할 수 있는 대안적 제조를 고안할 수 있다. 대안적 제조를 기재하는 의도는 추가로 본 발명의 실시예의 제조를 가능하게 하는 것이다. 일부 경우에, 요약된 실시예 및 청구범위에서의 일부 관능기는 관련 기술분야에 공지된 생동배체 대체, 예를 들어 테트라졸 또는 포스페이트 모이어티를 사용한 카르복실산 기의 대체에 의해 대체될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 특정하고 바람직한 실시양태를 예시하며, 본 발명의 범주를 제한하지는 않는다. 화학적 약어 및 기호 뿐만 아니라 과학적 약어 및 기호는 달리 명시되지 않는 한, 그의 통상적 및 관례적 의미를 갖는다. 실시예 및 본 출원의 다른 곳에 사용된 추가의 약어는 하기 정의되어 있다. 통상적인 중간체는 일반적으로 1개 초과의 실시예의 제조에 유용하고 이들을 제조한 중간체 번호 및 단계 (예를 들면, 중간체 1, 단계 A)에 의해 또는 단지 화합물이 표제 화합물인 중간체 번호에 의해 순차적으로 확인된다. 실시예의 화합물은 화합물이 중간체인 경우 이들이 제조된 실시예 번호 및 단계 (예를 들면, 실시예 1, 단계 A)에 의해 또는 화합물이 오직 실시예의 표제 화합물인 실시예 번호에 의해 확인된다. 일부 경우에 중간체 또는 실시예의 대안적 제조가 기재된다. 빈번하게는, 합성의 관련 기술분야에서 숙련된 화학자는 1종 이상의 고려사항, 예컨대 보다 짧은 반응 시간, 덜 비싼 출발 물질, 작업 또는 단리의 용이성, 개선된 수율, 촉매작용에 대한 적합성, 독성 시약의 회피, 전문화된 기기의 접근성, 감소된 선형 단계의 수 등을 기반으로 바람직할 수 있는 대안적 제조를 고안할 수 있다. 대안적 제조를 기재하는 의도는 추가로 본 발명의 실시예의 제조를 가능하게 하는 것이다. 일부 경우에 간략화된 실시예 및 청구범위에서 일부 관능기를 관련 기술분야에 널리 공지된 생동배체 대체물, 예를 들어, 테트라졸 또는 포스페이트 모이어티로 카르복실산 기의 대체에 의해 대체될 수 있다. 제조가 명확하게 나타나지 않은 출발 물질 및 중간체는 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 공지되거나, 또는 문헌에 공지되어 있는 유사한 화합물과 유사하게 제조될 수 있다.
마이크로웨이브 조사를 통해 반응 혼합물의 가열을 바이오타지(Biotage)® 개시제 마이크로웨이브 합성기를 사용하여 밀봉된 바이알에서 행하였다. 용매 제거를 감압 하에 농축에 의해 수행하였다. 칼럼 크로마토그래피를 일반적으로 플래쉬 크로마토그래피 기술을 사용하거나 (문헌 [J. Org. Chem. 1978, 43, 2923]), 또는 예비-패킹된 실리카 겔 카트리지에 의해, 지시된 용매 또는 용매 혼합물로 용리하는 콤비플래쉬(CombiFlash)® 자동화 크로마토그래피 장치 (텔레다인 이스코(Teledyne Isco))를 사용하여 수행하였다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 키랄 초임계치 유체 크로마토그래피 (SFC) 분리를 개별 경우에 대해 기재된 조건을 사용하여 수행하였다. 질량 스펙트럼 데이터를 전기분무 이온화를 사용하여 액체 크로마토그래피 질량 분광분석법 (LCMS)에 의해 수득하였다. 화학 명칭은 켐바이오드로우 울트라(ChemBioDraw Ultra), 버전 14.0.0.126 (퍼킨엘머 인크.(PerkinElmer Inc.))을 사용하여 결정하였다.
분석용 HPLC 조건:
조건 A: 칼럼: 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10 mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10 mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B에 이어서, 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분.
조건 B: 칼럼: 페노메넥스 키네텍스(Phenomenex Kinetex), C18 (2.1 x 50) 밀리미터, 2.6 마이크로미터; 이동상 A: 10:90 아세토니트릴:0.1% TFA를 갖는 물; 이동상 B: 90:10 아세토니트릴:0.1% TFA를 갖는 물; 구배: 1.5분에 걸쳐 0-100% B에 이어서, 100% B에서 0.5-분; 유량: 1 mL/분.
조건 C: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:0.1% TFA를 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:0.1% TFA; 온도를 갖는 물: 50℃; 구배: 1분에 걸쳐 2-98% B에 이어서, 98% B에서 0.5-분 유지; 유량: 0.8 mL/분.
조건 D: 칼럼: 슈펠코 아센트리스 익스프레스(Supelco Ascentris Express) 4.6 x50 mm, 2.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10 mM NH4OAc를 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10 mM NH4OAc를 갖는 물; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 4.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV.
조건 E: 칼럼: 슈펠코 아센트리스 익스프레스 4.6 x50 mm, 2.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 유량: 4mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV.
조건 F: 칼럼: 워터스 엑스브리지(Waters XBridge) C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10 mM NH4OAc를 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10 mM NH4OAc를 갖는 물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B에 이어서, 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm).
칼럼 G: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10 mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10 mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 온도: 50℃; 구배: 1분에 걸쳐 0-100% B에 이어서, 98% B에서 0.5-분 유지; 유량: 0.8 mL/분.
정제용 LC/MS 또는 HPLC 조건
조건 A: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 유량: 20 mL/분.
조건 B: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:0.1% TFA를 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:0.1% TFA를 갖는 물; 유량: 20 mL/분.
조건 C: 칼럼: 페노메넥스 루나 C18, 30 x 100 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 10:90 MeOH:0.1% TFA를 갖는 물; 이동상 B: 95:5 MeOH:0.1% TFA를 갖는 물; 유량: 25 mL/분.
중간체 I-1
에틸 6-브로모-3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)퀴놀린-2-카르복실레이트
Figure 112018019989807-pct00018
중간체 I-1A: 디에틸 2-((4-브로모페닐)아미노)부트-2-엔디오에이트
Figure 112018019989807-pct00019
에탄올 (200 mL) 중 4-브로모아닐린 (20 g, 116 mmol) 및 디에틸 부트-2-인디오에이트 (21.76 g, 127.89 mmol)의 용액을 실온에서 3일 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (M+H): 342.1, 344.1.
중간체 I-1B: 에틸 6-브로모-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-카르복실레이트
Figure 112018019989807-pct00020
디페닐 에테르 (70 mL)를 3구 플라스크에 첨가하였다. 용매를 220~230℃로 가열하였다. 디페닐 에테르 (40 mL) 중 디에틸 2-((4-브로모페닐)아미노)부트-2-엔디오에이트 (35.3 g, 103 mmol)의 용액을 플라스크에 적가하고 내부 온도 220℃ 내지 225℃로 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 15분 동안 가열한 다음, ~70℃로 냉각시켰다. 헥산 (100 mL)을 첨가하였다. 슬러리를 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 헥산 (60 mL)으로 세척하여 에틸 6-브로모-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (9.7 g, 32.8 mmol, 31.8 % 수율)를 수득하였다.
LC/MS (M+H): 298,
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (br. s., 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99-7.78 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.43 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.37 (t, J=7.1 Hz, 3H).
중간체 I-1C: 에틸 6-브로모-3-클로로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-카르복실레이트
Figure 112018019989807-pct00021
아세토니트릴 (120 mL) 및 아세트산 중 에틸 6-브로모-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (5 g, 16.89 mmol) 및 N-클로로숙신이미드 (2.367 g, 17.73 mmol)의 현탁액 (6 mL)을 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, MeCN로 세척하여 에틸 6-브로모-3-클로로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (5.23 g, 15.82 mmol, 94 % 수율)을 고체로서 수득하였다.
LC/MS (M+H): 330, 332;
LC 체류 시간: 0.980분 (분석용 HPLC 방법 B);
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.40 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.53 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.46 (t, J=7.2 Hz, 3H).
중간체 I-1D: 에틸 6-브로모-3,4-디클로로퀴놀린-2-카르복실레이트
Figure 112018019989807-pct00022
에틸 6-브로모-3-클로로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (5.2 g, 15.73 mmol)를 100 mL 플라스크에 첨가하고, 이어서 POCl3 (23 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 105℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (10 mL)와 혼합하였다. 얼음 (20 g)을 빙수조 냉각에 의해 첨가한 다음, 이어서 진한 수산화암모늄 (30 mL) 및 EtOAc (40 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 물에 이어서 EtOAc로 세척하여 생성물의 제1 배치 (2.06 g)를 백색 고체로서 수득하였다. 여과물을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 생성물의 제2 배치 (3.44 g)를 고체로서 수득하였다. 고체의 배치 둘 다를 에틸 6-브로모-3,4-디클로로퀴놀린-2-카르복실레이트 (5.5 g, 15.76 mmol, 100 % 수율)로서 확인하였다.
LC/MS (M+H): 349.9;
LC 체류 시간: 1.463분 (분석용 HPLC 방법 B);
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.41 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 4.56 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.48 (t, J=7.2 Hz, 3H).
중간체 I-1:
에틸 6-브로모-3,4-디클로로퀴놀린-2-카르복실레이트 (3.24 g, 9.28 mmol), (1R)-(-)-캄포르-10-술폰산 (1.078 g, 4.64 mmol), 및 2,5-디메틸아닐린의 혼합물 (4.5 mL, 36.0 mmol)을 질소 분위기 하에 140℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시켰다. EtOAc (30 mL)를 첨가하고, 이어서 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (30 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (80 g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 에틸 아세테이트 0에서 30%까지의 구배 용리)에 의해 정제하여 조 에틸 6-브로모-3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노) 퀴놀린-2-카르복실레이트 (7.5 g) (2,5-디메틸아닐린 함유)을 액체로서 수득하였다. 혼합물을 추가로 정제 없이 후속 단계에 그대로 사용하였다.
LC/MS (M+H): 433, 435;
LC 체류 시간: 1.457분 (분석용 HPLC 방법 B);
중간체 I-2
(6-브로모-3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)퀴놀린-2-일)메탄올
Figure 112018019989807-pct00023
중간체 I-2A: 6-브로모-4-히드록시퀴놀린-2-카르복실레이트
Figure 112018019989807-pct00024
무수 MeOH (10 mL) 중 4-브로모아닐린 (6 g, 34.9 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 디메틸 아세틸렌디카르복실레이트 (4.49 mL, 36.6 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 디메틸 아세틸렌디카르복실레이트 (1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 감압 하에 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 잔류물에 디페닐 에테르 (10 mL, 63.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 모래 조에 두고 220℃로 예열하였다. 혼합물을 180℃ (내부 온도)에서 1시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 헥산 (10 mL)을 첨가하였다. 고체를 여과하고, Et2O로 세척하여 메틸 6-브로모-4-히드록시퀴놀린-2-카르복실레이트 (0.7 g, 2.481 mmol, 7.11 % 수율)을 고체로서 수득하였다.
LC/MS (M+H): 282, 284;
LC 체류 시간: 0.838분 (분석용 HPLC 방법 B);
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.37 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.03 (s, 3H).
중간체 I-2B: 메틸 6-브로모-3-클로로-4-히드록시퀴놀린-2-카르복실레이트
Figure 112018019989807-pct00025
아세토니트릴 (17 mL) 및 아세트산 중 메틸 6-브로모-4-히드록시퀴놀린-2-카르복실레이트 (0.61 g, 2.162 mmol) 및 N-클로로숙신이미드 (0.303 g, 2.271 mmol)의 현탁액 (0.85 mL)을 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, Et2O로 세척하여 메틸 6-브로모-3-클로로-4-히드록시퀴놀린-2-카르복실레이트 (0.635 g, 2.006 mmol, 93 % 수율)을 고체로서 수득하였다.
LC/MS (M+H): 316, 318;
LC 체류 시간: 0.915분 (분석용 HPLC 방법 B);
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.43 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H).
중간체 I-2C: 메틸 6-브로모-3,4-디클로로퀴놀린-2-카르복실레이트
Figure 112018019989807-pct00026
메틸 6-브로모-3-클로로-4-히드록시퀴놀린-2-카르복실레이트 (0.63 g, 1.990 mmol)를 25 mL 플라스크에 첨가하고, 이어서 POCl3 (3 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 105℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 얼음 (15 g)으로 켄칭한 다음, 진한 수산화암모늄으로 염기성화시켰다 (5 mL). EtOAc (5 mL) 및 헥산 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, EtOAc 및 헥산의 물에 이어서 혼합물로 세척하여 백색 고체 (339 mg)를 수득하였다. 여과물을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 백색 고체 (330 mg)를 수득하였다. 고체 둘 다를 메틸 6-브로모-3,4-디클로로퀴놀린-2-카르복실레이트 (0.669 g, 1.997 mmol, 100 % 수율)로서 확인하였다.
LC/MS (M+H): 334, 336, 338;
LC 체류 시간: 1.370분 (분석용 HPLC 방법 B);
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.41 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=9.0, 2.1 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H).
중간체 I-2:
2,5-디메틸아닐린 (0.157 mL, 1.254 mmol), 메틸 6-브로모-3,4-디클로로퀴놀린-2-카르복실레이트 (140 mg, 0.418 mmol), (1R)-(-)-캄포르-10-술폰산 (48.5 mg, 0.209 mmol) 및 무수 DMA의 혼합물 (0.3 mL)을 140℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (4 x 1 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (2 mL) 및 MeOH (2 mL) 중에 용해시켰다. NaBH4 (31.6 mg, 0.836 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (5 mL, 3 x 2 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (6-브로모-3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노) 퀴놀린-2-일)메탄올 (36 mg, 0.092 mmol, 21.99 % 수율)을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 391, 393;
LC 체류 시간: 0.943분 (분석용 HPLC 방법 B);
그의 TFA 염의 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.14 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
중간체 I-3
6-브로모-3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)퀴놀린-2-카르복실산
Figure 112018019989807-pct00027
테트라히드로푸란 (3 mL) 중 에틸 6-브로모-3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노) 퀴놀린-2-카르복실레이트의 교반 용액 (중간체 I-1, 1.3 mmol)에 NaOH의 1 N 수용액 (3.90 mL, 3.90 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 70℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 추가의 NaOH의 1 N 수용액 (1 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 고체-액체 혼합물을 냉각시켰다. 헥산 (3 mL)을 첨가하였다. 유기 상을 가만히 따랐다. 남은 고체-액체 혼합물을 0℃에서 AcOH (0.447 mL, 7.80 mmol)로 중화시켰다. 1시간 동안 교반한 후, 고체를 여과하고, 물 (3 x 1 mL)에 이어서 헥산 및 EtOAc의 혼합물 (3 x 1 mL)로 세척하여 고체를 수득하였다. 고체를 Et2O로 연화처리하여 6-브로모-3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)퀴놀린-2-카르복실산 (0.52 g, 1.282 mmol, 99 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC/MS (M+H): 405, 407;
LC 체류 시간: 0.953분 (분석용 HPLC 방법 B).
중간체 I-4
6-브로모-3-클로로-N4-(2,5-디메틸페닐)퀴놀린-2,4-디아민
Figure 112018019989807-pct00028
무수 DMF (1.972 mL) 중 6-브로모-3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)퀴놀린-2-카르복실산의 현탁액 (중간체 I-3, 0.2 g, 0.493 mmol)에 질소 하에 실온에서 DIEA (0.172 mL, 0.986 mmol)를 첨가한 다음, 이어서 DPPA (0.212 mL, 0.986 mmol에서)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 (2 mL)로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 분리하고, 물 및 Et2O로 세척하여 6-브로모-3-클로로-N4-(2,5-디메틸페닐) 퀴놀린-2,4-디아민 (0.2 g, 108 % 수율)을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 376, 378;
LC 체류 시간: 0.978분 (분석용 HPLC 방법 B);
중간체 I-5
N-((6-브로모-3-클로로퀴놀린-4-일)메틸)아닐린
Figure 112018019989807-pct00029
중간체 I-5A: (5-브로모-1H-인돌-3-일)메탄올
Figure 112018019989807-pct00030
5-브로모인돌-3-카르복스알데히드 (1 g, 4.46 mmol)를 DCM (6 mL), MeOH (6 mL), 및 THF (6 mL) 중에 용해시켰다. NaBH4 (0.169 g, 4.46 mmol)를 실온에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (20 mL) 및 포화 수성 NH4Cl 용액 (6 mL)과 혼합하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (3 x 2 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-1H-인돌-3-일)메탄올 (0.98 g, 4.33 mmol, 97 % 수율)을 고체로서 수득하였다.
LC/MS (M+H-H2O): 210.0;
LC 체류 시간: 0.855분 (분석용 HPLC 방법 B);
중간체 I-5B: (6-브로모-3-클로로퀴놀린-4-일)메탄올
Figure 112018019989807-pct00031
수산화나트륨 (0.347 g, 8.67 mmol)을 물 (0.4 mL, 22.20 mmol) 중에 용해시켰다. 용액을 CHCl3 (20 mL, 248 mmol) 중 (5-브로모-1H-인돌-3-일) 메탄올 (0.98 g, 4.33 mmol) 및 테트라부틸암모늄 클로라이드 (0.181 g, 0.650 mmol)의 현탁액에 0℃에서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 추가의 NaOH를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시켰다. 물 (10 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 에틸 아세테이트 10에서 100%까지의 구배 용리)에 의해 정제하여 (6-브로모-3-클로로퀴놀린-4-일)메탄올 (0.28 g, 1.027 mmol, 23.70 % 수율)을 고체로서 수득하였다.
LC/MS (M+H): 271.9, 273.9;
LC 체류 시간: 0.838분 (분석용 HPLC 방법 B).
중간체 I-5:
무수 CH2Cl2 (1 mL) 중 (6-브로모-3-클로로퀴놀린-4-일)메탄올 (167 mg, 0.613 mmol) 및 트리페닐포스핀 (193 mg, 0.735 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 -78℃에서 N-브로모숙신이미드 (120 mg, 0.674 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하고, 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 아닐린 (0.224 mL, 2.451 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (3 mL)으로 켄칭하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (3 x 1 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 다음, 이어서 역상 HPLC (펜 루나 5u 30 x 100 mm (악시아(Axia)); 30에서 100%까지의 용매 B의 7분에 걸친 구배; 용매 A: 10% MeOH: 90% H2O: 0.1% TFA; 용매 B: 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA)를 사용하여 추가 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 농축시켰다. 잔류물을 K2CO3로 염기성화시키고, EtOAc로 추출하여 N-((6-브로모-3-클로로퀴놀린-4-일)메틸)아닐린 (18 mg, 0.052 mmol, 8.45 % 수율)을 고체로서 수득하였다.
LC/MS (M+H): 347.0, 349.0;
LC 체류 시간: 1.353분 (분석용 HPLC 방법 B);
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.87 (s, 1H), 8.27 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 3H), 6.84 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.81-6.76 (m, 2H), 4.78 (s, 2H).
중간체 I-6
2-(5-(3-클로로-4-(히드록시메틸)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00032
중간체 I-6A: 2-(5-(3-클로로-4-비닐퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00033
비닐보론산 피나콜 에스테르의 혼합물 (0.264 mL, 1.556 mmol), 2-(5-(3,4-디클로로퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (중간체 I-45, 0.4 g, 1.197 mmol), K2CO3 (0.992 g, 7.18 mmol), 및 디옥산 (4 mL)을 질소로 2분 동안 버블링한 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.277 g, 0.239 mmol)을 첨가하였다. 질소 기체를 추가로 2분 동안 버블링하고, 반응 혼합물을 90℃에서 밀봉된 압력 바이알에서 20시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (5 mL, 3 x 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 에틸 아세테이트 10에서 100%까지의 구배 용리)에 의해 정제하여 2-(5-(3-클로로-4-비닐퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (0.39 g, 1.197 mmol, 100 % 수율)을 고체로서 수득하였다.
LC/MS (M+H): 326.1;
LC 체류 시간: 1.083분 (분석용 HPLC 방법 B);
중간체 I-6B: 3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-카르브알데히드
Figure 112018019989807-pct00034
1,4-디옥산 (9.58 mL) 중 2-(5-(3-클로로-4-비닐퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일) 프로판-2-올 (0.39 g, 1.197 mmol)의 교반 용액에 물 (2.394 mL), 2,6-루티딘 (0.279 mL, 2.394 mmol), 사산화오스뮴 (0.751 mL, 0.060 mmol), 및 과아이오딘산나트륨 (1.024 g, 4.79 mmol) (t-BuOH 중 2.5 wt% 용액)을 첨가하였다. 생성된 농후한 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 추가의 과아이오딘산나트륨을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 물 (10 mL), EtOAc (5 mL) 및 헥산 (5 mL)을 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (12g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 에틸 아세테이트 10에서 100%까지의 구배 용리)에 의해 정제하여 3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-카르브알데히드 (0.3 g, 0.915 mmol, 76 % 수율)를 고체로서 수득하였다.
LC/MS (M+H): 328.1;
LC 체류 시간: 0.993분 (분석용 HPLC 방법 B).
중간체 I-6:
3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-카르브알데히드 (188 mg, 0.574 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 (108 mg, 1.721 mmol)의 혼합물 및 MeOH (2 mL)을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 1 M 수성 NaOH로 처리하였다. 혼합물을 THF 및 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실리카 겔의 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 헥산의 혼합물로 연화처리하여 2-(5-(3-클로로-4-(히드록시메틸)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (90 mg, 0.273 mmol, 47.6 % 수율)을 고체로서 수득하였다.
LC/MS (M+H): 330.1;
LC 체류 시간: 0.815분 (분석용 HPLC 방법 B);
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 9.23 (s, 2H), 8.88 (s, 1H), 8.66 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.26-8.20 (m, 1H), 8.17-8.12 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 1.65 (s, 6H).
중간체 I-7
6-브로모-3-클로로-N-(2-플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸)퀴놀린-4-아민
Figure 112018019989807-pct00035
중간체 I-7A: 2-((6-브로모-3-클로로퀴놀린-4-일)아미노)-2-(2-플루오로페닐)에탄올
Figure 112018019989807-pct00036
2-((6-브로모-3-클로로퀴놀린-4-일)아미노)-2-(2-플루오로페닐)에탄올을 중간체 I-1의 최종 합성 단계에 사용된 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
LC/MS (M+H): 395.0, 397.0;
LC 체류 시간: 0.842분 (분석용 HPLC 방법 B).
중간체 I-7
무수 CH2Cl2 (4 mL) 중 2-((6-브로모-3-클로로퀴놀린-4-일)아미노)-2-(2-플루오로페닐)에탄올 (43 mg, 0.109 mmol)의 교반 현탁액에 DAST (0.072 mL, 0.543 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온에서 17시간 동안 교반하고, 45℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (3 mL)을 0℃에서 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (3 x 2 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 에틸 아세테이트 10에서 100%까지의 구배 용리)에 의해 정제하여 6-브로모-3-클로로-N-(2-플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (26 mg, 0.065 mmol, 60.2 % 수율)을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 397.0, 399.0;
LC 체류 시간: 0.980분 (분석용 HPLC 방법 B);
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.61 (s, 1H), 8.03 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.46 (td, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.22-7.10 (m, 2H), 5.48-5.33 (m, 2H), 4.89-4.76 (m, 1H), 4.75-4.63 (m, 1H).
중간체 I-8
3-클로로-6-(2-클로로피리미딘-5-일)-N4-(2,5-디메틸페닐)퀴놀린-2,4-디아민
Figure 112018019989807-pct00037
6-브로모-3-클로로-N4-(2,5-디메틸페닐)퀴놀린-2,4-디아민 (중간체 I-4, 0.46 g, 1.221 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (0.465 g, 1.832 mmol), 아세트산칼륨 (0.180 g, 1.832 mmol), 1,4-디옥산 (15 mL), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.089 g, 0.122 mmol)의 혼합물을 질소로 2분 동안 버블링한 다음, 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 5-브로모-2-클로로피리미딘 (0.472 g, 2.442 mmol) 및 탄산칼륨 (2 M 용액) (1.527 mL, 3.05 mmol)을 반응물에 첨가하였다. 질소 기체를 2분 동안 버블링하고, 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 헥산 (5 mL) 및 EtOAc (10 mL)로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (3 x 1 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 에틸 아세테이트 10에서 100%까지의 구배 용리)에 의해 정제하여 소량의 불순물로 오염됨 목적 생성물을 수득하였다. EtOAC/헥산을 사용하여 추가로 결정화시켜 3-클로로-6-(2-클로로피리미딘-5-일)-N4-(2,5-디메틸페닐)퀴놀린-2,4-디아민 (0.11 g, 0.268 mmol, 21.95 % 수율)을 고체로서 수득하였다.
LC/MS (M+H): 410.1;
LC 체류 시간: 0.943분 (분석용 HPLC 방법 B).
중간체 I-9
(±) N1-(6-브로모-3-클로로퀴놀린-4-일)-1-(2-플루오로페닐)-N2,N2-디메틸에탄-1,2-디아민
Figure 112018019989807-pct00038
무수 THF (2 mL) 중 2-((6-브로모-3-클로로퀴놀린-4-일)아미노)-2-(2-플루오로페닐)에탄올의 교반 용액 (중간체 I-7A, 20 mg, 0.051 mmol)에 질소 하에 0℃에서 메탄술포닐 클로라이드 (5.88 μl, 0.076 mmol)을 첨가하였다. 트리에틸아민 (0.021 mL, 0.152 mmol)을 동일한 온도에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 다음에, 디메틸아민의 2 M THF 용액 (0.253 mL, 0.505 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다 (반응은 완전하지 않음). 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 밀봉된 튜브 중 무수 THF (1 mL) 및 DMF (0.1 mL)와 혼합하였다. 튜브를 드라이 아이스 조에서 냉각시키고, 디메틸아민 1 mL를 응축시켰다. 튜브를 밀봉하고, 투명한 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하고, 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 농축시키고, 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (3 mL)에 의해 염기성화시키고, EtOAc (3 x 2 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 에틸 아세테이트 10에서 100%까지의 구배 용리)에 의해 정제하여 N1-(6-브로모-3-클로로퀴놀린-4-일)-1-(2-플루오로페닐)-N2,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 (20 mg, 0.047 mmol, 94 % 수율, 목적하지 않는 위치이성질체 20% 함유)를 수득하였다.
LC/MS (M+H): 422.1, 424.1;
LC 체류 시간: 0.777분 (분석용 HPLC 방법 B);
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.51 (s, 1H), 8.07 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.37-7.21 (m, 2H), 7.12-7.01 (m, 2H), 6.24 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.39 (dt, J=7.9, 5.7 Hz, 1H), 2.85-2.76 (m, 1H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.31 (s, 6H).
중간체 I-10
tert-부틸 2-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)아미노)아세테이트
Figure 112018019989807-pct00039
아세토니트릴 (10 mL) 중 tert-부틸 글리시네이트 (0.177 g, 1.347 mmol) 및 K2CO3 (0.186 g, 1.347 mmol)의 교반 혼합물에 4-(브로모메틸) 벤젠보론산 피나콜 에스테르 (0.4 g, 1.347 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc (10 mL)를 첨가하였다. 고체를 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 에틸 아세테이트 10에서 100%까지의 구배 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)아미노) 아세테이트 (0.068 g, 0.196 mmol, 14.54 % 수율)를 수득하였다.
LC/MS (M+H): 348.3;
LC 체류 시간: 0.948분 (분석용 HPLC 방법 B).
중간체 I-11 및 I-12
3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-온 (I-11) 및 메틸 2-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-4-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노) 프로판아미도)부타노에이트 (I-12)
Figure 112018019989807-pct00040
중간체 I-12A: ± 메틸 2-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부타노에이트
Figure 112018019989807-pct00041
메틸 2-브로모-4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부타노에이트 (0.52 g, 1.594 mmol), 5-브로모-2-(피페라진-1-일)피리미딘 (0.388 g, 1.594 mmol), DIEA (0.3 mL, 1.718 mmol), 및 무수 THF의 혼합물 (7 mL)을 질소 분위기 하에 60℃에서 3시간 동안 교반하고, 50℃에서 64시간 동안 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (5 mL) 및 헥산 (4 mL)을 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (3 x 2 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이스코 (12g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 에틸 아세테이트 5에서 100%까지의 구배 용리)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 2-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부타노에이트 (0.47 g, 0.962 mmol, 60.4 % 수율)를 수득하였다.
LC/MS (M+H): 488.1, 490.0;
LC 체류 시간: 1.037분 (분석용 HPLC 방법 B).
중간체 I-11 및 중간체 I-12B: 메틸 4-아미노-2-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부타노에이트
Figure 112018019989807-pct00042
THF (3 mL) 및 100% 에탄올 (6 mL) 중 메틸 2-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부타노에이트 (0.47 g, 0.962 mmol)의 투명한 용액에 히드라진 수화물 (0.093 mL, 1.925 mmol)을 첨가하였다. 용액을 70℃에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH-THF-DCM와 혼합하고, 고체를 여과하였다. 여과물을 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 칼럼; 10-100% EtOAc에 이어서 DCM 중 2-20% MeOH로 용리함)하여 3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-온 (중간체 I-11, 0.19 g, 0.582 mmol, 60.5 % 수율), 및 메틸 4-아미노-2-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부타노에이트 (중간체 I-12B, 0.045 g, 0.126 mmol, 13.05 % 수율)를 수득하였다.
3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-온 (중간체 I-11)의 분석 데이터:
LC/MS (M+H): 328.0;
LC 체류 시간: 0.710분 (분석용 HPLC 방법 B).
메틸 4-아미노-2-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부타노에이트 (중간체 I-12B)의 분석 데이터:
LC/MS (M+H): 358.0;
LC 체류 시간: 0.752분 (분석용 HPLC 방법 B).
중간체 I-12:
메틸 4-아미노-2-(4-(5-브로모피리미딘-2-일) 피페라진-1-일)부타노에이트 (40 mg, 0.112 mmol) 및 무수 CH2Cl2 (5 mL)의 탁한 혼합물에 BOC-베타-ALA-OSU (47.9 mg, 0.167 mmol)를 질소 하에 실온에서 첨가하고, 이어서 DIEA (0.039 mL, 0.223 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이스코 (4 g 실리카 겔 칼럼, DCM 중 MeOH 0에서 10%까지의 구배 용리)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 2-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-4-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판아미도) 부타노에이트 (36 mg, 0.068 mmol, 60.9 % 수율)를 수득하였다.
LC/MS (M+H): 531.1;
LC 체류 시간: 0.890분 (분석용 HPLC 방법 B)
중간체 I-13
(S)-메틸 2-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노) 프로파노에이트
Figure 112018019989807-pct00043
중간체 I-13A: (S)-메틸 2-(4-벤질피페라진-1-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트
Figure 112018019989807-pct00044
에탄올 (5 mL), DIPEA (1.881 mL, 10.77 mmol) 중 N-벤질-2-클로로-N-(2-클로로에틸)에탄아민 (250 mg, 1.077 mmol) 및 H-DAP(BOC)-OME HCL (274 mg, 1.077 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하고, 생성된 무색 용액을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL)로 켄칭한 후, 혼합물을 에틸아세테이트 (2 x100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 헥산 중 20-30% 에틸 아세테이트를 용리하면서 정제하였다. 목적 분획을 농축시켜 무색 오일을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 378.4.
중간체 I-13B: (S)-메틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(피페라진-1-일) 프로파노에이트
Figure 112018019989807-pct00045
트리플루오로에탄올 (40 mL) 중 (S)-메틸 2-(4-벤질피페라진-1-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트 (2.5 g, 6.62 mmol)의 교반 용액에 Pd/C (0.141 g, 1.325 mmol)를 첨가하고, 생성된 암색 용액을 수소 압력 1kg/cm3 하에 4시간 동안 교반하였다. Pd/C를 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 화합물을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 후속 단계에 그대로 사용하였다.
LC/MS (M+H): 288.2.
중간체 I-13C: (S)-메틸 2-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트
Figure 112018019989807-pct00046
DIPEA (10 mL) 및 에탄올 (10 mL) 중 (S)-메틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(피페라진-1-일)프로파노에이트 (1.2 g, 4.18 mmol)의 교반 용액에, 5-브로모-2-클로로피리미딘 (0.808 g, 4.18 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 마이크로웨이브 중에서 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 헥산 중 20-30% 에틸 아세테이트를 용리하면서 정제하였다. 목적 분획을 농축시켜 백색 고체를 수득하였다.
LC/MS (M+H): 444.2.
중간체 I-14
2-(5-브로모피리미딘-2-일)-1,3-디플루오로프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00047
BuLi(0.702 mL, 1.755 mmol) 및 무수 톨루엔의 2.5 M 헥산 용액의 혼합물 (4 mL)에 질소 하에 -78℃에서 무수 톨루엔 (2 mL) 중 5-브로모-2-아이오도피리미딘 (0.5 g, 1.755 mmol)의 용액을 적가하였다. 수득된 현탁액을 동일한 온도에서 15분 동안 교반하였다. 다음에, 1,3-디플루오로아세톤 (0.248 g, 2.63 mmol)을 -78℃에서 2분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 온도를 1시간에 걸쳐 0℃로 상승시켰다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄 (3 mL)으로 켄칭하였다. 수성 층을 분리하고, DCM (2 x 2 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (12g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 에틸 아세테이트 5에서 100%까지의 구배 용리)에 의해 정제하여 2-(5-브로모피리미딘-2-일)-1,3-디플루오로프로판-2-올 (0.228 g, 0.901 mmol, 51.3 % 수율)을 고체로서 수득하였다.
LC/MS (M+H): 254.9;
LC 체류 시간: 0.782분 (분석용 HPLC 방법 B),
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.94-8.77 (m, 2H), 4.86-4.71 (m, 4H).
중간체 I-15
4-(5-브로모피리미딘-2-일)-4-히드록시시클로헥사논
Figure 112018019989807-pct00048
8-(5-브로모피리미딘-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올 (1 g, 1.586 mmol, 중간체 I-14와 유사한 방식으로 제조됨), THF (8 mL), 1 M 수성 HCl (8 mL, 8.00 mmol)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 중탄산나트륨을 사용하여 염기성화시켰다 (1 g, 11.90 mmol). 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (3 x 2 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 에틸 아세테이트 10에서 100%까지의 구배 용리)에 의해 정제하여 4-(5-브로모피리미딘-2-일)-4-히드록시시클로헥사논 (0.5 g, 1.844 mmol)을 고체로서 수득하였다.
LC/MS (M+H): 273;
LC 체류 시간: 0.762분 (분석용 HPLC 방법 B),
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.24 (s, 2H), 1.44-1.30 (m, 2H), 1.00-0.81 (m, 4H), 0.53-0.43 (m, 2H).
중간체 I-16
6-(1-((6-브로모-3-클로로퀴놀린-4-일)아미노)프로필)-5-플루오로피콜린아미드
Figure 112018019989807-pct00049
중간체 I-16A: ± tert-부틸 (1-(3-플루오로-6-비닐피리딘-2-일)프로필)카르바메이트
Figure 112018019989807-pct00050
1,4-디옥산 (2 mL) 중 비닐보론산 피나콜 에스테르 (0.291 mL, 1.716 mmol), 1-(6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)프로판-1-아민 (중간체 I-75, 200 mg, 0.858 mmol), 탄산칼륨 (2M 용액, 1.073 mL, 2.145 mmol), 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (70.1 mg, 0.086 mmol)의 혼합물에 질소 기체를 2분 동안 버블링하고, 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 1 mL)로 추출하고, 합한 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. Boc2O (562 mg, 2.57 mmol)를 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 에틸 아세테이트 2에서 100%까지의 구배 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 (1-(3-플루오로-6-비닐피리딘-2-일)프로필) 카르바메이트 (170 mg, 0.606 mmol, 70.7 % 수율)를 수득하였다.
LC/MS (M+H): 281.2;
LC 체류 시간: 1.273분 (분석용 HPLC 방법 B).
중간체 I-16B: ± tert-부틸 (1-(3-플루오로-6-포르밀피리딘-2-일)프로필)카르바메이트
Figure 112018019989807-pct00051
테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 물 (0.126 mL, 0.606 mmol) 중 tert-부틸 (1-(3-플루오로-6-비닐피리딘-2-일)프로필)카르바메이트 (170 mg, 0.606 mmol) 및 NMO에 실온에서 tert-부탄올 (0.305 mL, 0.024 mmol) 중 2.5% 사산화오스뮴의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 80분 동안 교반하고, 물 (2 mL) 중 과아이오딘산나트륨 (195 mg, 0.910 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 4 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (1-(3-플루오로-6-포르밀피리딘-2-일)프로필)카르바메이트를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (M+H): 282.9.
중간체 I-16C: ± tert-부틸 (1-(6-카르바모일-3-플루오로피리딘-2-일)프로필)카르바메이트
Figure 112018019989807-pct00052
물 (3 mL) 중 아염소산나트륨 (0.170 g, 1.500 mmol) 및 인산이수소칼륨 (0.408 g, 3.00 mmol)의 용액을 실온에서 THF (2.5 mL) 및 tert-부탄올 (2.5 mL) 중 tert-부틸 (1-(3-플루오로-6-포르밀피리딘-2-일)프로필)카르바메이트 (0.169 g, 0.6 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, EtOAc (5 mL)에 이어서 DCM (3 x 2 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 용매를 감압 하에 제거하여 6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노) 프로필)-5-플루오로피콜린산을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
상기 단계로부터의 산을 염화암모늄 (0.257 g, 4.80 mmol), CH2Cl2 (5 mL), 및 DIEA (0.6 mL, 3.44 mmol)와 혼합하였다. BOP (0.398 g, 0.900 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (3 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (3 x 2 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(12 g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 에틸 아세테이트 5에서 100%까지의 구배 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 (1-(6-카르바모일-3-플루오로피리딘-2-일)프로필)카르바메이트 (0.11 g, 0.370 mmol, 61.7 % 수율)를 수득하였다.
LC/MS (M+Na): 320.1;
LC 체류 시간: 0.968분 (분석용 HPLC 방법 B).
중간체 I-16D: ± 6-(1-아미노프로필)-5-플루오로피콜린아미드
Figure 112018019989807-pct00053
DCM (3 mL) 및 TFA (2 mL) 중 tert-부틸 (1-(6-카르바모일-3-플루오로피리딘-2-일)프로필)카르바메이트 (0.11 g, 0.370 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 디클로로에탄 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 수성 K2CO3에 의해 염기성화시키고, THF (5 mL)와 혼합하였다. 혼합물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 6-(1-아미노프로필)-5-플루오로피콜린아미드 (55 mg, 0.279 mmol, 75 % 수율)를 수득하였다.
LC/MS (M+H): 198.0;
LC 체류 시간: 0.487분 (분석용 HPLC 방법 B).
중간체 I-16E: ± 6-(1-((6-브로모퀴놀린-4-일)아미노)프로필)-5-플루오로피콜린아미드
Figure 112018019989807-pct00054
6-브로모-4-클로로퀴놀린 (133 mg, 0.548 mmol), 6-(1-아미노프로필)-5-플루오로피콜린아미드 (54 mg, 0.274 mmol), (1R)-(-)-캄포르-10-술폰산 (12.72 mg, 0.055 mmol), DIEA (0.019 mL, 0.110 mmol), 및 무수 NMP의 혼합물 (0.1 mL)을 질소 분위기 하에 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. DCM, MeOH 및 DBU (0.050 mL, 0.329 mmol)를 첨가하였다. 플래쉬 크로마토그래피(4 g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 에틸 아세테이트 10에서 100%까지의 구배 용리)에 의해 정제하여 6-(1-((6-브로모퀴놀린-4-일)아미노)프로필)-5-플루오로피콜린아미드 (50 mg)를 수득하였다.
LC/MS (M+H): 403, 405;
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.46 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.28 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=8.5, 4.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.55 (t, J=8.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.49 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.26 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.10-5.00 (m, 1H), 2.24-2.08 (m, 2H), 1.03 (t, J=7.5 Hz, 3H)
중간체 I-16:
CH2Cl2 (1 mL) 중 6-(1-((6-브로모퀴놀린-4-일)아미노)프로필)-5-플루오로피콜린아미드 (150 mg, 0.112 mmol)의 용액에 0℃에서 N-클로로숙신이미드 (14 mg, 0.105 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 N-클로로숙신이미드 (14 mg, 0.105 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 N-클로로숙신이미드 (7 mg, 0.05 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 에틸 아세테이트 10에서 100%까지의 구배 용리)에 의해 정제하여 6-(1-((6-브로모-3-클로로퀴놀린-4-일)아미노)프로필)-5-플루오로피콜린아미드 (47 mg, 0.054 mmol, 48.1 % 수율)를 수득하였다.
LC/MS (M+H): 437.0, 439.0;
LC 체류 시간: 0.850분 (분석용 HPLC 방법 B),
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.48 (d, J=1.2 Hz, 2H), 8.04 (dd, J=8.6, 3.9 Hz, 1H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.64 (t, J=8.9 Hz, 1H), 5.62 (t, J=7.0 Hz, 1H), 2.31-2.00 (m, 2H), 1.05 (t, J=7.4 Hz, 3H).
중간체 I-17
(R)-tert-부틸 (4-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일) 피콜린아미도)부틸)카르바메이트
Figure 112018019989807-pct00055
중간체 I-17A: (R)-메틸 5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피콜리네이트
Figure 112018019989807-pct00056
중간체 I-17A를 중간체 I-58을 사용하여 중간체 I-1C에 개시된 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
LC/MS (M+H): 436.1;
LC 체류 시간: 0.885분 (분석용 HPLC 방법 B).
중간체 I-17:
중간체 I-17을 상응하는 아민 및 에스테르로부터 실시예 89에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하였다
LC/MS (M+H): 592.3;
LC 체류 시간: 1.010분 (분석용 HPLC 방법 B).
중간체 I-18
1-(5-브로모피리미딘-2-일)시클로펜탄올
Figure 112018019989807-pct00057
이 화합물을 중간체 I-14에 개시된 일반적 방법에 따라 제조하였다.
LC/MS (M+H): 242.8;
LC 체류 시간: 0.902분 (분석용 HPLC 방법 B).
중간체 I-19
1-(5-브로모피리미딘-2-일)시클로펜탄-1,2-디올 (단일 부분입체이성질체
Figure 112018019989807-pct00058
중간체 I-19A: 5-브로모-2-(시클로펜트-1-엔-1-일)피리미딘
Figure 112018019989807-pct00059
무수 피리딘 (2000 μl, 24.73 mmol) 중 1-(5-브로모피리미딘-2-일)시클로펜탄올 (중간체 I-18, 280 mg, 1.152 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 실온에서 포스포릴 클로라이드 (161 μl, 1.728 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 100℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르 (2 x 2 mL) 및 에틸 아세테이트 (3 x 1 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 에틸 아세테이트 0에서 100%까지의 구배 용리)에 의해 정제하여 5-브로모-2-(시클로펜트-1-엔-1-일)피리미딘을 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (M+H): 226.9;
LC 체류 시간: 1.160분 (분석용 HPLC 방법 B).
중간체 I-19:
실온에서 5-브로모-2-(시클로펜트-1-엔-1-일)피리미딘 (160 mg, 0.711 mmol) 및 물 중 NMO (0.147 mL, 0.711 mmol)의 용액 및 테트라히드로푸란 (5 mL)에 tert-부탄올 (0.357 mL, 0.028 mmol) 중 사산화오스뮴의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 칼럼, DCM 중 MeOH 0에서 20%까지의 구배 용리)하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 그대로 사용하였다.
LC/MS (M+H): 259.0;
LC 체류 시간: 0.743분 (분석용 HPLC 방법 B).
중간체 I-20
6-(1-((6-브로모-3-클로로퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-5-플루오로피콜린아미드
Figure 112018019989807-pct00060
중간체 I-20A: N-(1-(3-플루오로-6-비닐피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure 112018019989807-pct00061
N-(1-(3-플루오로-6-비닐피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 (메틸 그리냐르에 의해) 중간체 I-65A 및 I-65B 및 B의 합성에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하였다.
LC/MS (M+H): 271.1;
LC 체류 시간: 0.985, 1.053분 (분석용 HPLC 방법 B).
중간체 I-20B: ± 6-브로모-N-(1-(3-플루오로-6-비닐피리딘-2-일)에틸)퀴놀린-4-아민
Figure 112018019989807-pct00062
0℃에서 MeOH (10 mL) 중 N-(1-(3-플루오로-6-비닐피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (500 mg, 1.849 mmol)의 용액에 HCl의 4 M 디옥산 용액 (1.387 mL, 5.55 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. DIEA (1.938 mL, 11.10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 6-브로모-4-클로로퀴놀린 (1.35 g, 5.55 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (15 mL), EtOAc (30 mL) 및 DCM (15 mL)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여과물을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (12g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 에틸 아세테이트 0에서 100%까지의 구배 용리) 에 의해 정제하여 6-브로모-N-(1-(3-플루오로-6-비닐피리딘-2-일)에틸)퀴놀린-4-아민 (210 mg, 0.564 mmol, 30.5 % 수율)을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 372.0;
LC 체류 시간: 0.918분 (분석용 HPLC 방법 B),
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.54 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.41-7.33 (m, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 6.92 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=17.4, 10.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.25 (d, J=17.4 Hz, 1H), 5.55 (d, J=10.8 Hz, 1H), 5.12 (quin, J=6.5 Hz, 1H), 1.62 (d, J=6.5 Hz, 3H).
중간체 I-20C: 1-(6-(1-((6-브로모퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-5-플루오로피리딘-2-일) 에탄-1,2-디올
Figure 112018019989807-pct00063
실온에서 6-브로모-N-(1-(3-플루오로-6-비닐피리딘-2-일)에틸)퀴놀린-4-아민 (210 mg, 0.564 mmol) 및 물 중 50% NMO (0.117 mL, 0.564 mmol) 및 테트라히드로푸란 (5 mL)에 tert-부탄올 (0.283 mL, 0.023 mmol) 중 2.5% 사산화오스뮴의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 80분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 칼럼, DCM 중 MeOH 0에서 20%까지의 구배 용리)하여 1-(6-(1-((6-브로모퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-5-플루오로피리딘-2-일)에탄-1,2-디올 (188 mg, 0.463 mmol, 82 % 수율)을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 406.0, 408.0;
LC 체류 시간: 0.758분 (분석용 HPLC 방법 B).
중간체 I-20D: 1-(6-(1-((6-브로모-3-클로로퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-5-플루오로피리딘-2-일)에탄-1,2-디올
Figure 112018019989807-pct00064
CH2Cl2 (5 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 1-(6-(1-((6-브로모퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-5-플루오로피리딘-2-일)에탄-1,2-디올 (188 mg, 0.463 mmol)의 용액에 0℃에서 N-클로로숙신이미드 (68.0 mg, 0.509 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5 mL 부피로 농축시키고, 생성된 고체를 여과하고, MeOH로 세척하여 1-(6-(1-((6-브로모-3-클로로퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-5-플루오로피리딘-2-일)에탄-1,2-디올 (132 mg, 0.294 mmol, 63.4 % 수율)을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 440.1, 442.0;
LC 체류 시간: 0.790분 (분석용 HPLC 방법 B).
중간체 I-20E: ± 6-(1-((6-브로모-3-클로로퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-5-플루오로피콜린알데히드
Figure 112018019989807-pct00065
실온에서 물 (1 mL) 중 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 1-(6-(1-((6-브로모-3-클로로퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-5-플루오로피리딘-2-일)에탄-1,2-디올 (74 mg, 0.168 mmol)에 과아이오딘산나트륨의 용액 (71.8 mg, 0.336 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (4 mL, 3 x 1 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 6-(1-((6-브로모-3-클로로퀴놀린-4-일) 아미노)에틸)-5-플루오로피콜린알데히드 (70 mg, 0.171 mmol, 102 % 수율)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (M+H): 408.0, 410.0;
LC 체류 시간: 0.907분 (분석용 HPLC 방법 B).
중간체 I-20:
물 (1 mL) 중 인산이수소칼륨 (117 mg, 0.856 mmol)의 용액에 실온에서 6-(1-((6-브로모-3-클로로퀴놀린-4-일)아미노) 에틸)-5-플루오로피콜린알데히드 (70 mg, 0.171 mmol) 및 THF (2 mL) 중 2-메틸-2-부텐의 2M THF 용액 (0.856 mL, 1.713 mmol) 및 tert-부탄올 (2.5 mL)의 교반 용액을 첨가하고, 이어서 아염소산나트륨 (19.37 mg, 0.171 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 아염소산나트륨 (10 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (5 mL)에 이어서 DCM (1 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 용매를 감압 하에 제거하여 산을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
산을 염화암모늄 (73.3 mg, 1.370 mmol), 무수 CH2Cl2 (5 mL), 및 DIEA (0.150 mL, 0.856 mmol)와 혼합하였다. BOP (114 mg, 0.257 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (4 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 수성 층을 분리하고, DCM (3 x 2 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 EtOAc 10에서 100%까지의 구배 용리)에 의해 정제하여 6-(1-((6-브로모-3-클로로퀴놀린-4-일)아미노) 에틸)-5-플루오로피콜린아미드 (52 mg, 0.117 mmol, 68.1 % 수율)를 고체로서 수득하였다.
LC/MS (M+H): 423, 425;
LC 체류 시간: 0.807분 (분석용 HPLC 방법 B).
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.47 (d, J=14.8 Hz, 2H), 8.04 (dd, J=8.5, 3.9 Hz, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.63 (t, J=8.9 Hz, 1H), 5.78 (q, J=6.6 Hz, 1H), 1.72 (d, J=6.7 Hz, 3H).
중간체 I-21
6-(1-((6-브로모-3-클로로퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-5-플루오로피콜린산
Figure 112018019989807-pct00066
중간체 I-21A: ±4-(5-(3-클로로-4-((1-(6-(1,2-디히드록시에틸)-3-플루오로피리딘-2-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-2-온
Figure 112018019989807-pct00067
1-(6-(1-((6-브로모-3-클로로퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-5-플루오로피리딘-2-일) 에탄-1,2-디올 (중간체 I-20D)을 실시예 1C에 약술된 절차를 사용하여 4-(5-(3-클로로-4-((1-(6-(1,2-디히드록시에틸)-3-플루오로피리딘-2-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-2-온으로 전환시켰다.
LC/MS (M+H): 538.2;
LC 체류 시간: 0.752분 (분석용 HPLC 방법 B).
중간체 I-21B: 6-(1-((3-클로로-6-(2-(3-옥소피페라진-1-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-5-플루오로피콜린알데히드
Figure 112018019989807-pct00068
4-(5-(3-클로로-4-((1-(6-(1,2-디히드록시에틸)-3-플루오로피리딘-2-일)에틸)아미노) 퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-2-온을 중간체 I-20E의 일반적 절차를 사용하여 6-(1-((3-클로로-6-(2-(3-옥소피페라진-1-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-5-플루오로피콜린알데히드로 전환시켰다.
LC/MS (M+H): 506.1;
LC 체류 시간: 0.788분 (분석용 HPLC 방법 B).
중간체 I-21
물 (1 mL) 중 인산이수소칼륨 (102 mg, 0.751 mmol)의 용액에 6-(1-((3-클로로-6-(2-(3-옥소피페라진-1-일) 피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-5-플루오로피콜린알데히드 (76 mg, 0.150 mmol), 2-메틸-2-부텐 (0.751 mL, 1.502 mmol)의 2M THF 용액, THF (10 mL), 및 tert-부탄올 (10 mL)의 혼합물 (25.5 mg, 0.225 mmol)을 실온에서 첨가하고, 이어서 아염소산나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 고체를 여과하고, 물, 디에틸 에테르에 이어서 메탄올로 세척한 다음, 6-(1-((3-클로로-6-(2-(3-옥소피페라진-1-일)피리미딘-5-일) 퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-5-플루오로피콜린산 (70 mg, 0.127 mmol, 85 % 수율)을 수득하였으며, 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (M+H): 522.1;
LC 체류 시간: 0.765분 (분석용 HPLC 방법 B).
하기 중간체를 상응하는 퀴놀린 및 아민으로부터 중간체 I-1E의 제조에 개시된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112018019989807-pct00069
하기 중간체를 중간체 I-8의 제조에 기재된 일반적 절차에 따라 중간체 I-22로부터 제조하였다.
Figure 112018019989807-pct00070
하기 중간체를 상응하는 중간체 I-58로부터 중간체 I-1C의 제조에 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112018019989807-pct00071
중간체 I-27
(S)-6-브로모-3-클로로-N-(2,2-디플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸)-7-플루오로퀴놀린-4-아민
Figure 112018019989807-pct00072
DMA (0.200 mL) 중 ((1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵탄-1-일) 메탄술폰산 (19.69 mg, 0.085 mmol), (S)-2,2-디플루오로-1-(2-플루오로페닐) 에탄아민 (중간체 I-73, 44.5 mg, 0.254 mmol) 및 6-브로모-3,4-디클로로-7-플루오로퀴놀린 (중간체 I-42C, 50 mg, 0.170 mmol)의 혼합물을 140℃에서 18시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 조건 B를 사용하여 정제하여 (S)-6-브로모-3-클로로-N-(2,2-디플루오로-1-(2-플루오로페닐) 에틸)-7-플루오로퀴놀린-4-아민 (35 mg, 0.077 mmol, 45.2 % 수율)을 갈색 검로서 수득하였다.
LC/MS (M+H): 433;
LC 체류 시간: 1.00분 (분석용 HPLC 방법 C);
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.86 (s, 1H), 8.17 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.60-7.47 (m, 2H), 7.37-7.24 (m, 2H), 6.46-6.04 (m, 2H), 5.78-5.61 (m, 1H).
중간체 I-28
6-브로모-3-클로로-7-플루오로-N-(1-(2-플루오로페닐)시클로프로필)퀴놀린-4-아민
Figure 112018019989807-pct00073
NMP (0.10 mL) 중 1-(2-플루오로페닐)시클로프로판아민 (41.0 mg, 0.271 mmol), 6-브로모-3,4-디클로로-7-플루오로퀴놀린 (중간체 I-42C, 40 mg, 0.136 mmol) 및 (1R)-(-)-캄포르-10-술폰산 (15.75 mg, 0.068 mmol)의 혼합물을 150℃에서 18시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 이스코 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔/헥산-EtOAc 100:0에서 0:100 구배)에 적용하여 6-브로모-3-클로로-7-플루오로-N-(1-(2-플루오로페닐)시클로프로필)퀴놀린-4-아민 (17 mg, 0.039 mmol, 29.1 % 수율)을 갈색 검로서 수득하였다.
LC/MS (M+H): 109;
LC 체류 시간: 0.80분 (분석용 HPLC 방법 C).
중간체 I-29
메틸 1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일)피롤리딘-3-카르복실레이트
Figure 112018019989807-pct00074
DMF (1.0 mL) 중 2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘 (50 mg, 0.208 mmol), 메틸 3-피롤리딘카르복실레이트 HCl (34.4 mg, 0.208 mmol) 및 탄산칼륨 (86 mg, 0.624 mmol)의 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (15 mL)로 희석하고, 수성 포화 중탄산나트륨의 용액 (2 x 15 mL)으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 메틸 1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일)피롤리딘-3-카르복실레이트 (19 mg, 0.051 mmol, 24.69 % 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.63 (s, 2H), 4.00-3.78 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.71-3.61 (m, 1H), 3.24 (s, 1H), 2.31 (d, J=7.5 Hz, 2H), 1.34 (s, 12H).
중간체 I-30
4-(5-브로모피리미딘-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-올
Figure 112018019989807-pct00075
무수 에틸 에테르 (10 mL) 중 5-브로모-2-아이오도피리미딘 (500 mg, 1.755 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 -78℃에서 헥산 (0.772 mL, 1.931 mmol) 중 2.5 M n-부틸리튬의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 60분 동안 교반하였다. 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (176 mg, 1.755 mmol)을 -78℃에서 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 10% 수성 염화암모늄의 용액 (30 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (30 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 이스코 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔/헥산-EtOAc 100:0에서 0:100 구배)에 적용하여 4-(5-브로모피리미딘-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-올 (129 mg, 0.473 mmol, 26.9 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS (M+H): 259;
LC 체류 시간: 0.61분 (분석용 HPLC 방법 C);
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.81 (s, 2H), 4.26 (s, 1H), 4.06-3.87 (m, 4H), 2.52 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.38 (ddd, J=13.0, 11.2, 6.4 Hz, 2H).
중간체 I-31
2-(5-브로모피리미딘-2-일)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00076
중간체 I-31를 중간체 I-30에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
LC/MS (M+H): 347;
LC 체류 시간: 1.12분 (분석용 HPLC 방법 C);
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.79 (s, 2H), 4.27 (d, J=0.4 Hz, 1H), 4.00 (d, J=9.7 Hz, 1H), 3.76 (d, J=9.7 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 0.81-0.73 (m, 9H), -0.02 (s, 3H), -0.11 (s, 3H).
중간체 I-32
2-(5-브로모피리미딘-2-일)-1-메톡시프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00077
중간체 I-32를 실시예 30에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
LC/MS (M+H): 247;
LC 체류 시간: 0.62분 (분석용 HPLC 방법 C);
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.80 (s, 2H), 4.46 (s, 1H), 3.86 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.62 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 1.55 (s, 3H).
중간체 I-33
4-(5-브로모피리미딘-2-일)-4-히드록시테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드
Figure 112018019989807-pct00078
중간체 I-33A: 4-(5-브로모피리미딘-2-일)테트라히드로-2H-티오피란-4-올
Figure 112018019989807-pct00079
무수 톨루엔 (20 mL) 중 5-브로모-2-아이오도피리미딘 (500 mg, 1.755 mmol)의 용액에 질소 하에 -78℃에서 헥산 (0.772 mL, 1.931 mmol) 중 2.5 M n-부틸리튬의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 60분 동안 교반하였다. 디히드로-2H-티오피란-4(3H)-온 (204 mg, 1.755 mmol)을 -78℃에서 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 10% 수성 염화암모늄의 용액 (30 mL)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 이스코 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔/헥산-EtOAc 100:0에서 0:100 구배)에 적용하여 4-(5-브로모피리미딘-2-일)테트라히드로-2H-티오피란-4-올 (293 mg, 1.012 mmol, 57.6 % 수율) 백색 고체를 수득하였다.
LC/MS (M+H): 245;
LC 체류 시간: 0.76분 (분석용 HPLC 방법 C);
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.81 (s, 2H), 3.33-3.20 (m, 2H), 2.59-2.49 (m, 2H), 2.38 (td, J=13.1, 3.5 Hz, 2H), 1.97-1.87 (m, 2H).
중간체 I-33:
아세톤 (2.0 mL) 및 물 (0.200 mL) 중 4-(5-브로모피리미딘-2-일)테트라히드로-2H-티오피란-4-올 (150 mg, 0.545 mmol)의 용액에 칼륨 퍼옥시모노술페이트 (1340 mg, 2.181 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, EtOAc (25 mL)로 희석하고, 물 (35 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 이스코 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔/헥산-EtOAc 100:0에서 0:100 구배)에 적용하여 4-(5-브로모피리미딘-2-일)-4-히드록시테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드 (112 mg, 0.346 mmol, 63.5 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS (M+H): 307;
LC 체류 시간: 0.57분 (분석용 HPLC 방법 C);
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.84 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 3.62 (td, J=13.7, 3.6 Hz, 2H), 3.10-2.99 (m, 2H), 2.91 (td, J=13.9, 3.5 Hz, 2H), 2.11-2.01 (m, 2H).
중간체 I-34
메틸 2-(4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)아세테이트
Figure 112018019989807-pct00080
중간체 I-34A; 메틸 2-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)피페라진-1-일)아세테이트
Figure 112018019989807-pct00081
DMF (10 mL) 중 5-브로모-2-(피페라진-1-일)피리미딘 (1.0 g, 4.11 mmol) 및 탄산칼륨 (1.137 g, 8.23 mmol)의 용액에 메틸 2-브로모아세테이트 (0.629 g, 4.11 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (65 mL)로 희석하고, 수성 포화 중탄산나트륨의 용액 (2 x 65 mL)으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 이스코 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔/헥산-EtOAc 100:0에서 0:100 구배)에 적용하여 메틸 2-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)피페라진-1-일)아세테이트 (1.15 g, 3.47 mmol, 84 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS (M+H): 315;
LC 체류 시간: 0.55분 (분석용 HPLC 방법 C).
중간체 I-34:
디옥산 (6.0 mL) 중 메틸 2-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)피페라진-1-일)아세테이트 (600 mg, 1.904 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (483 mg, 1.904 mmol), 아세트산칼륨 (374 mg, 3.81 mmol), 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (78 mg, 0.095 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (15 mL)로 희석하고, 물 (15 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 이스코 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔/헥산-EtOAc 100:0에서 0:100 구배)에 적용하여 메틸 2-(4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)아세테이트 (267 mg, 0.700 mmol, 36.8 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS (M+H): 363;
LC 체류 시간: 0.66분 (분석용 HPLC 방법 C).
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.60 (s, 2H), 4.03-3.90 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 2.70-2.57 (m, 4H), 1.34 (s, 12H).
중간체 I-35를 중간체 I-34의 제조에 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112018019989807-pct00082
중간체 I-36
에틸 1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure 112018019989807-pct00083
EtOH (6.0 mL) 중 에틸 피페리딘-4-카르복실레이트 (163 mg, 1.040 mmol), 2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘 (250 mg, 1.040 mmol), 및 트리에틸아민 (0.435 mL, 3.12 mmol)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 이스코 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔/헥산-EtOAc 100:0에서 0:100 구배)에 적용하여 에틸 1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (169 mg, 0.444 mmol, 42.8 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.60 (s, 2H), 4.74 (d, J=13.6 Hz, 2H), 4.17 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.11 (d, J=2.6 Hz, 2H), 2.68-2.53 (m, 1H), 1.98 (d, J=3.3 Hz, 2H), 1.73 (br. s., 2H), 1.34 (s, 12H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H).
중간체 I-37
6-브로모-3,4-디클로로-8-플루오로-2-메틸퀴놀린
Figure 112018019989807-pct00084
중간체 I-37A: 5-(1-((4-브로모-2-플루오로페닐)아미노)에틸리덴)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온
Figure 112018019989807-pct00085
1,1,1-트리메톡시에탄 (17.07 g, 142 mmol) 중 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (8.19 g, 56.8 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 80℃로 냉각시켰다. 아세토니트릴 (25 mL) 중 4-브로모-2-플루오로아닐린 (9.0 g, 47.4 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 에테르 (100 mL)를 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 고진공 하에 건조시켜 5-(1-((4-브로모-2-플루오로페닐)아미노)에틸리덴)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (4.30 g, 12.01 mmol, 25.3 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 12.59 (br. s., 1H), 7.42 (t, J=9.9 Hz, 2H), 7.13 (t, J=8.0 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.74 (s, 6H).
중간체 I-37B: 6-브로모-8-플루오로-2-메틸퀴놀린-4-올
Figure 112018019989807-pct00086
5-(((4-브로모-3-플루오로페닐)아미노)메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온을 다우썸 A (30 mL)에 245℃에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 245℃에서 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 헥산 (300 mL)으로 희석하고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 고진공 하에 건조시켜 조 6-브로모-8-플루오로-2-메틸퀴놀린-4-올 (2.88 g, 10.68 mmol, 22.56 % 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC/MS (M+H): 256;
LC 체류 시간: 0.63분 (분석용 HPLC 방법 C);
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.15 (s, 1H), 7.72 (dd, J=10.3, 2.0 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 2.50 (s, 3H).
중간체 I-37C: 6-브로모-3-클로로-8-플루오로-2-메틸퀴놀린-4-올
Figure 112018019989807-pct00087
아세트산 (5.00 mL) 및 아세토니트릴 (35 mL) 중 6-브로모-8-플루오로-2-메틸퀴놀린-4-올 (2.80 g, 10.93 mmol) 및 NCS (1.460 g, 10.93 mmol)의 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 조 6-브로모-3-클로로-8-플루오로-2-메틸퀴놀린-4-올을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 290;
LC 체류 시간: 0.75분 (분석용 HPLC 방법 C).
중간체 I-37:
6-브로모-3-클로로-8-플루오로-2-메틸퀴놀린-4-올 및 옥시염화인의 혼합물 (5.10 mL, 54.7 mmol)을 90℃에서 60분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 혼합물을 DCM (35 mL)으로 희석하고, 수성 포화 중탄산나트륨의 용액 (35 mL)으로 세척하였다. DCM 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 이스코 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔/헥산-EtOAc 100:0에서 50:50 구배)에 적용하여 6-브로모-3,4-디클로로-8-플루오로-2-메틸퀴놀린 (2.54 g, 7.81 mmol, 71.4 % 수율)을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 309;
LC 체류 시간: 1.07분 (분석용 HPLC 방법 C);
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.18-8.09 (m, 1H), 7.58 (dd, J=9.5, 2.0 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H).
중간체 I-38
(S)-6-브로모-3-클로로-N-(2,2-디플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸)-8-플루오로퀴놀린-4-아민
Figure 112018019989807-pct00088
DMA (0.200 mL) 중 (S)-2,2-디플루오로-1-(2-플루오로페닐)에탄아민 (중간체 I-73, 44.50 mg, 0.254 mmol), ((1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵탄-1-일) 메탄술폰산 (19.69 mg, 0.085 mmol) 및 6-브로모-3,4-디클로로-8-플루오로퀴놀린 (중간체 I-44, 50 mg, 0.170 mmol)의 혼합물을 140℃에서 18시간 동안 교반하였다. (S)-2,2-디플루오로-1-(2-플루오로페닐) 에탄아민 (44.5 mg, 0.254 mmol)의 또 다른 부분을 첨가하고, 혼합물을 140℃에서 18시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 이스코 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔/헥산-EtOAc 100:0에서 0:100 구배)에 적용하여 (S)-6-브로모-3-클로로-N-(2,2-디플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸)-8-플루오로퀴놀린-4-아민을 투명한 검로서 수득하였다.
LC/MS (M+H): 433;
LC 체류 시간: 1.03분 (분석용 HPLC 방법 C).
중간체 I-39
6-브로모-3-클로로-8-플루오로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)-2-메틸퀴놀린-4-아민
Figure 112018019989807-pct00089
중간체 I-39를 출발 물질로서의 중간체 I-37을 사용하여 중간체 I-38의 제조에 대해 개시된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
LC/MS (M+H): 411;
LC 체류 시간: 0.85분 (분석용 HPLC 방법 C);
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.87 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.46-7.33 (m, 2H), 7.20-7.05 (m, 2H), 5.30-5.12 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.70 (d, J=6.2 Hz, 3H).
중간체 I-40
(S)-6-브로모-3-클로로-N-(2,2-디플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸)-8-플루오로-2-메틸퀴놀린-4-아민
Figure 112018019989807-pct00090
중간체 I-40을 출발 물질로서의 중간체 I-37을 사용하여 중간체 I-38의 제조에 개시된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
LC/MS (M+H): 447;
LC 체류 시간: 1.01분 (분석용 HPLC 방법 C);
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.71 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.57 (td, J=7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.51-7.41 (m, 2H), 7.35-7.16 (m, 2H), 6.33-5.97 (m, 1H), 5.52 (d, J=10.1 Hz, 1H), 5.40-5.24 (m, 1H), 2.81 (s, 3H).
중간체 I-41
2-(5-(3,4-디클로로-8-플루오로-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00091
디옥산 (3.0 mL) 중 2-(5-브로모피리미딘-2-일)프로판-2-올 (309 mg, 1.424 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (345 mg, 1.359 mmol), 아세트산칼륨 (254 mg, 2.59 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (52.9 mg, 0.065 mmol)의 혼합물을 밀봉된 바이알에서 질소 하에 80℃로 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 다음에, 6-브로모-3,4-디클로로-8-플루오로-2-메틸퀴놀린 (중간체 I-37, 400 mg, 1.295 mmol), 2.0 M 수성 인산칼륨 (1.295 mL, 2.59 mmol), 및 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (42.2 mg, 0.065 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (15 mL)로 희석하고, 수성 포화 중탄산나트륨의 용액 (2 x 15 mL)으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 이스코 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔/헥산-EtOAc 100:0에서 0:100 구배)에 적용하여 2-(5-(3,4-디클로로-8-플루오로-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (252 mg, 0.654 mmol, 50.5 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS (M+H): 366;
LC 체류 시간: 0.95분 (분석용 HPLC 방법 C).
중간체 I-42
6-브로모-3,4-디클로로-7-플루오로퀴놀린 및 6-브로모-3,4-디클로로-5-플루오로퀴놀린의 혼합물
Figure 112018019989807-pct00092
중간체 I-42A: 5-(((4-브로모-3-플루오로페닐)아미노)메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온
Figure 112018019989807-pct00093
트리메틸 오르토포르메이트 (1.745 mL, 15.79 mmol) 중 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (0.910 g, 6.32 mmol)의 혼합물을 100℃에서 90분 동안 교반하였다. 혼합물을 80℃로 냉각시키고, 4-브로모-3-플루오로아닐린 (1.0 g, 5.26 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3.5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 에테르 (100 mL)를 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 고진공 하에 건조시켜 5-(((4-브로모-3-플루오로페닐)아미노) 메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (1.36 g, 3.75 mmol, 71.3 % 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
LC/MS (M+H): 344;
LC 체류 시간: 0.96분 (분석용 HPLC 방법 C).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.31-11.18 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.85-7.70 (m, 2H), 7.43 (dt, J=8.7, 1.4 Hz, 1H), 1.69 (s, 6H).
중간체 I-42B: 6-브로모-7-플루오로퀴놀린-4-올 및 6-브로모-5-플루오로퀴놀린-4-올의 혼합물
Figure 112018019989807-pct00094
245℃에서 다우썸 A (7.0 mL)에 5-(((4-브로모-3-플루오로페닐) 아미노)메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (1.36 g, 3.95 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 245℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 헥산 (35 mL)을 첨가하고, 고체를 여과에 의해 수집하여 6-브로모-5-플루오로퀴놀린-4-올 및 6-브로모-7-플루오로퀴놀린-4-올 (1:1) (850 mg, 1.492 mmol, 37.8 % 수율) (45:55, LCMS에 의함)의 혼합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC/MS (M+H): 242;
LC 체류 시간: 0.60분 및 0.62분 (분석용 HPLC 방법 C).
중간체 I-42C: 6-브로모-3,4-디클로로-7-플루오로퀴놀린 및 6-브로모-3,4-디클로로-5-플루오로퀴놀린의 혼합물
Figure 112018019989807-pct00095
아세토니트릴 (20 mL) 및 아세트산 (2 mL) 중 6-브로모-5-플루오로퀴놀린-4-올, 6-브로모-7-플루오로퀴놀린-4-올 (796 mg, 1.644 mmol) 및 NCS (220 mg, 1.644 mmol)의 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 용액으로부터 분리하고, 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 6-브로모-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-4-올 및 6-브로모-3-클로로-7-플루오로퀴놀린-4-올 (1:1) (942 mg, 1.363 mmol, 83 % 수율)의 혼합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS (M+H): 277;
LC 체류 시간: 0.69분 및 0.74분 (분석용 HPLC 방법 C).
중간체 I-42:
6-브로모-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-4-올 및 6-브로모-3-클로로-7-플루오로퀴놀린-4-올 (942 mg, 1.363 mmol) 및 POCl3의 혼합물 (3.07 mL, 32.9 mmol)을 90℃에서 60분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 DCM (25 mL) 중에 용해시키고 포화 중탄산나트륨의 용액 (30 mL)에 천천히 첨가하였다. DCM 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 이스코 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔/헥산-EtOAc 100:0에서 0:100 구배)에 적용하여 6-브로모-3,4-디클로로-5-플루오로퀴놀린 화합물 및 6-브로모-3,4-디클로로-7-플루오로퀴놀린 (45:55, LCMS에 의함) (642 mg, 1.034 mmol, 62.9 % 수율)의 혼합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS (M+H): 296;
LC 체류 시간: 1.18분 및 1.20분 (분석용 HPLC 방법 C).
중간체 I-43
6-브로모-3-클로로-5-플루오로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 이성질체 및 6-브로모-3-클로로-7-플루오로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 이성질체의 혼합물
Figure 112018019989807-pct00096
DMA (700 μL) 중 6-브로모-3,4-디클로로-5-플루오로퀴놀린, 6-브로모-3,4-디클로로-7-플루오로퀴놀린 (640 mg, 1.085 mmol), 1-(2-플루오로페닐)에탄아민 (906 mg, 6.51 mmol) 및 ((1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄술폰산 (126 mg, 0.542 mmol)의 혼합물을 140℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 DCM (25 mL)으로 희석하고, 수성 포화 중탄산나트륨의 용액 (25 mL)으로 세척하였다. DCM 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 이스코 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔/헥산-EtOAc 100:0에서 50:50 구배)에 이어서 키랄 분리 (ASH 칼럼, CO2 중 5%MEOH, 3 mL/분, 40C, 140bar, 220nm)로 처리하였다.
4개의 피크를 단리시켰다. 피크의 절대 입체화학은 할당되지 않았다.
피크 1 (체류 시간 3.04분)은 6-브로모-3-클로로-5-플루오로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (115 mg, 0.275 mmol, 25.3 % 수율)을 수득하고;
피크 2 (체류 시간 3.38분)는 6-브로모-3-클로로-5-플루오로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (116 mg, 0.277 mmol, 25.5 % 수율)을 수득하고;
피크 3 (체류 시간 3.74분)은 6-브로모-3-클로로-7-플루오로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (167 mg, 0.399 mmol, 36.8 % 수율)을 수득하고;
피크 4 (체류 시간 4.70분)는 6-브로모-3-클로로-7-플루오로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (168 mg, 0.401 mmol, 37.0 % 수율)을 수득하였다.
(R)-6-브로모-3-클로로-5-플루오로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 및 (S)-6-브로모-3-클로로-5-플루오로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)퀴놀린-4-아민에 대한 LC/MS (M+H): 398; LC 체류 시간: 0.90분 (분석용 HPLC 방법 B), 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.44 (s, 1H), 7.78-7.58 (m, 2H), 7.36-7.17 (m, 2H), 7.14-6.96 (m, 2H), 6.38-6.16 (m, 1H), 5.84-5.67 (m, 1H), 1.75-1.59 (m, 3H).
(S)-6-브로모-3-클로로-7-플루오로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 및 (R)-6-브로모-3-클로로-7-플루오로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)퀴놀린-4-아민에 대한 LC/MS (M+H): 398; LC 체류 시간: 0.98분 (분석용 HPLC 방법 C), 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.58 (s, 1H), 8.17 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.36 (td, J=7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.32-7.24 (m, 1H), 7.18-7.03 (m, 2H), 5.36-5.23 (m, 1H), 5.14 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.71 (d, J=6.6 Hz, 3H).
중간체 I-44
6-브로모-3,4-디클로로-8-플루오로퀴놀린
Figure 112018019989807-pct00097
중간체 I-44를 4-브로모-2-플루오로아닐린을 사용하여 중간체 I-42에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
LC/MS (M+H): 294;
LC 체류 시간: 1.03분 (분석용 HPLC 방법 C);
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.91 (s, 1H), 8.25-8.18 (m, 1H), 7.63 (dd, J=9.2, 2.0 Hz, 1H).
중간체 I-45
2-(5-(3,4-디클로로퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00098
밀봉된 튜브에 들은 2-(5-브로모피리미딘-2-일)프로판-2-올 (1.60 g, 7.37 mmol, 1.0 당량)에 비스(피나콜레이토)디보론 (2.25 g, 8.85 mmol, 1.2 당량), 아세트산칼륨 (1.09 g, 11.1 mmol, 1.5 당량), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.377 g, 0.737 mmol, 0.10 당량), 및 1,4-디옥산 (32 mL)을 첨가하였다. N2 기체를 반응 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물은 밀봉된 튜브에 80℃에서 2시간 동안 두었다. 실온으로 냉각시킨 후, 6-브로모-3,4-디클로로퀴놀린 (2.04 g, 7.37 mmol) 및 2M 탄산칼륨 용액 (9.21 mL, 18.4 mmol, 2.5 당량)을 반응물에 첨가하였다. N2 기체를 5분 동안 버블링하고, 반응 혼합물을 100 ℃로 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (40 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 EtOAc-헥산 (0-50%의 구배)으로 용리시키면서 2-(5-(3,4-디클로로퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (1.50 g, 4.49 mmol, 60.9 % 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 334.0 (M+H)+, HPLC tR 0.94분 (방법 C).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.43 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.30 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 1.70 (s, 6H).
표 1의 중간체를 중간체 I-45를 제조하는데 사용된 일반적 방법에 따라 제조하였다.
표 1
Figure 112018019989807-pct00099
중간체 I-50
2-(5-(4-클로로-3-플루오로-2-메톡시퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00100
중간체 I-50A: 6-브로모-2,4-디클로로-3-플루오로퀴놀린
Figure 112018019989807-pct00101
POCl3 (10 mL, 107 mmol, 10.9 당량) 중 2-플루오로말론산 (1.20 g, 9.83 mmol)의 현탁액을 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 4-브로모아닐린 (1.69 g, 9.83 mmol, 1.0 당량)을 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 110℃로 가온하고, 그 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 분쇄 얼음에 조심스럽게 붓고, 디클로로메탄 (30 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 추출물을 10% 수산화나트륨 용액 (20 mL), 물 (30 mL), 염수 용액 (30 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 (40 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (0~5% 구배)으로 용리시키면서 정제하여 6-브로모-2,4-디클로로-3-플루오로퀴놀린 (0.70 g, 2.37 mmol, 24.1 % 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 293.9 (M+H)+, HPLC tR 1.18분 (방법 C).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.97-7.90 (m, 1H), 7.89-7.83 (m, 1H).
중간체 I-50B: 6-브로모-4-클로로-3-플루오로-2-메톡시퀴놀린
Figure 112018019989807-pct00102
메탄올 중 6-브로모-2,4-디클로로-3-플루오로퀴놀린 (200 mg, 0.68 mmol)의 현탁액 (2 mL)에 메탄올 중 0.5M 소듐 메톡시드 용액 (1.68 mL, 0.81 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 빙수 (10 mL)에 첨가하고, DCM (20 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (10 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 (24 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (0~10% 구배)로 용리시키면서 정제하여 6-브로모-4-클로로-3-플루오로-2-메톡시퀴놀린 (120 mg, 0.413 mmol, 60.9 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 289.9 (M+H)+, HPLC tR 1.20분 (방법 C).
중간체 I-50:
2-(5-(4-클로로-3-플루오로-2-메톡시퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올을 6-브로모-4-클로로-3-플루오로-2-메톡시퀴놀린을 사용하여 중간체 I-45에 사용된 동일한 방법을 사용하여 제조하였다.
LCMS m/z 348.1 (M+H)+, HPLC tR 1.01분 (방법 C).
중간체 I-51
2-(5-(4-클로로-3-플루오로-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00103
중간체 I-51A: 2-(5-(2,4-디클로로-3-플루오로퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00104
2-(5-(2,4-디클로로-3-플루오로퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올을 중간체 I-50A를 사용하여 중간체 I-45에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
LCMS m/z 352.0 (M+H)+, HPLC tR 1.00분 (방법 C).
중간체 I-51:
메틸보론산 (7.5 mg, 0.13 mmol, 1.1 당량), 2-(5-(2,4-디클로로-3-플루오로퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (40 mg, 0.11 mmol) 및 2 M 탄산칼륨 용액 (0.14 mL, 0.28 mmol, 0.25 당량)을 1,4-디옥산 (0.4 mL)과 혼합하였다. N2 기체를 반응 혼합물을 통해 2분 동안 버블링하였다. 이어서, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (13.9 mg, 0.017 mmol, 0.15 당량)을 첨가하였다. N2 기체를 추가로 2분 동안 버블링하였다. 용기를 밀봉하였다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수 용액 (5 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (12 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (0~20% 구배)으로 용리시키면서 정제하여 2-(5-(4-클로로-3-플루오로-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (11 mg, 0.033 mmol, 29% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 332.1 (M+H)+, HPLC tR 0.92분 (방법 C).
표 2의 중간체를 중간체 I-51을 제조하는데 사용된 일반적 방법에 따라 제조하였다.
표 2
Figure 112018019989807-pct00105
중간체 I-54
2-(5-(4-클로로-3-플루오로퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00106
2-(5-(2,4-디클로로-3-플루오로퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (중간체 I-51A, 50 mg, 0.14 mmol)을 1,4-디옥산/물의 트리에틸아민 (260 mg, 2.6 mmol, 18 당량) 및 용매 혼합물 (2:1, 0.5 mL)와 혼합하였다. 질소 기체를 용액을 통해 5분 동안 버블링한 다음, 10% Pd/C (5.0 mg, 10wt%)을 첨가하였다. N2로 2분 동안 버블링한 후, 포름산 (26 mg, 0.57 mmol, 4.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨, 여과된 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (12 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (0~50% 구배)으로 용리시키면서 정제하여 2-(5-(4-클로로-3-플루오로-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (14 mg, 0.044 mmol, 31% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 318.1 (M+H)+, HPLC tR 0.87분 (방법 C).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (s, 2H), 8.91 (d, J=0.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 1.41-1.13 (m, 6H).
중간체 I-55
2-(5-(7,8-디클로로-3-플루오로-1,5-나프티리딘-2-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00107
중간체 I-55A: 5-((6-브로모-5-플루오로피리딘-3-일아미노)메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온
Figure 112018019989807-pct00108
에탄올 (120 mL) 중 6-브로모-5-플루오로피리딘-3-아민 (12.0 g, 62.8 mmol)의 용액에 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (11.3 g, 79.0 mmol, 1.25 당량) 및 트리에톡시메탄 (10.6 mL, 63.5 mmol, 1.01 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전물이 형성되었다. 여과한 후, 5-(((6-브로모-5-플루오로피리딘-3-일)아미노)메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (18.5 g, 53.6 mmol, 85.0% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 346.9 (M+H)+, HPLC tR 0.82분 (방법 C).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (br. s., 1H), 8.64 (s, 1H), 8.59 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=9.7, 2.4 Hz, 1H), 1.69 (s, 6H).
중간체 I-55B: 6-브로모-7-플루오로-1,5-나프티리딘-4-올
Figure 112018019989807-pct00109
5-(((6-브로모-5-플루오로피리딘-3-일)아미노)메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (18.0 g, 52.2 mmol)을 1시간 동안 환류하는 디페닐 에테르 (180 mL)에 조금씩 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 2시간에서 실온으로 냉각시켰다. 여과한 후, 6-브로모-7-플루오로-1,5-나프티리딘-4-올 (10.5 g, 43.2 mmol, 83.0 % 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 242.8 (M+H)+, HPLC tR 0.50분 (방법 C).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (br. s., 1H), 8.16-7.85 (m, 2H), 6.27 (br. s., 1H).
중간체 I-55C: 6-브로모-3-클로로-7-플루오로-1,5-나프티리딘-4-올
Figure 112018019989807-pct00110
6-브로모-7-플루오로-1,5-나프티리딘-4-올 (5.0 g, 20.6 mmol) 및 NCS (3.02 g, 22.6 mmol, 1.10 당량)의 혼합물에 아세트산 (60 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 여과한 후, 6-브로모-3-클로로-7-플루오로-1,5-나프티리딘-4-올 (5.0 g, 18.0 mmol, 88.0 % 수율)을 회색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 278.6 (M+H)+, HPLC tR 0.56분 (방법 C).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.59 (br. s., 1H), 8.54 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.2 Hz, 1H)
중간체 I-55D: 2-브로모-7,8-디클로로-3-플루오로-1,5-나프티리딘
Figure 112018019989807-pct00111
6-브로모-3-클로로-7-플루오로-1,5-나프티리딘-4-올 (5.0 g, 18.0 mmol)을 250 mL 플라스크에 첨가하고, 이어서 POCl3 (30 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. POCl3을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 0 ℃에서 물 (20 mL)에 의해 희석하였다. 1N 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH을 ~6으로 조정하였다. 슬러리를 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 여과하여 2-브로모-7,8-디클로로-3-플루오로-1,5-나프티리딘 (4.6 g, 14.0 mmol, 78.0 % 수율)을 회색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 293.9 (M+H)+, HPLC tR 1.01분 (방법 C).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20-9.18 (m, 1H), 8.72 (d, J=8.7 Hz, 1H).
중간체 I-55:
2-(5-(7,8-디클로로-3-플루오로-1,5-나프티리딘-2-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올을 2-브로모-7,8-디클로로-3-플루오로-1,5-나프티리딘을 사용하여 중간체 I-45를 제조하는데 사용된 동일한 방법을 사용하여 제조하였다.
LCMS m/z 352.9 (M+H)+, HPLC tR 0.97분 (방법 C).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.59 (d, J=1.3 Hz, 2H), 8.99 (s, 1H), 8.27 (d, J=10.9 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 1.71 (s, 6H).
중간체 I-56
2-(5-(7,8-디클로로-3-플루오로-6-메틸-1,5-나프티리딘-2-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00112
중간체 I-56A: 3-(6-브로모-5-플루오로피리딘-3-일이미노)-1-에톡시부트-1-엔-1-올
Figure 112018019989807-pct00113
에탄올 중 6-브로모-5-플루오로피리딘-3-아민 (3.30 g, 17.3 mmol), 에틸 3-옥소부타노에이트 (2.47 g, 19.0 mmol, 1.10 당량), 황산마그네슘 (4.16 g, 34.6 mmol, 2.0 당량), 및 아세트산 (0.073 mL, 1.28 mmol, 0.074 당량)의 혼합물 (30 mL)을 환류 하에 3일 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 조 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 EtOAc (50 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 (40 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (0~20% 구배)으로 용리시키면서 정제하여 3-((6-브로모-5-플루오로피리딘-3-일)이미노)-1-에톡시부트-1-엔-1-올 (1.80 g, 5.94 mmol, 34.4 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 303.0 (M+H)+, HPLC tR 1.03분 (방법 G)
중간체 I-56B: 6-브로모-7-플루오로-2-메틸-1,5-나프티리딘-4-올
Figure 112018019989807-pct00114
6-브로모-7-플루오로-2-메틸-1,5-나프티리딘-4-올 (1.0 g, 3.30 mmol)을 실온에서 디페닐 에테르 (10 mL) 중에 용해시키고, 농후한 현탁액이 형성될 때까지 250℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 현탁액을 여과하였다. 고체를 에테르 (2x10 mL)로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 6-브로모-7-플루오로-2-메틸-1,5-나프티리딘-4-올 (0.50 g, 1.94 mmol, 59.0 % 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 257.0 (M+H)+, HPLC tR 0.45분 (방법 C).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (br. s., 1H), 7.82 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 2.36 (s, 3H).
중간체 I-56C: 6-브로모-3-클로로-7-플루오로-2-메틸-1,5-나프티리딘-4-올
Figure 112018019989807-pct00115
중간체 I-56C를 중간체 I-55C에 기재된 방법에 따라 제조하였다
LCMS m/z 292.9 (M+H)+, HPLC tR 0.56분 (방법 C).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (br. s., 1H), 7.89 (d, J=8.2 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H).
중간체 I-56D: 6-브로모-3,4-디클로로-7-플루오로-2-메틸-1,5-나프티리딘
Figure 112018019989807-pct00116
중간체 I-56D를 중간체 I-55D에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하였다.
LCMS m/z 307.9 (M+H)+, HPLC tR 1.05분 (방법 C).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J=7.8 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H).
중간체 I-56:
2-(5-(7,8-디클로로-3-플루오로-6-메틸-1,5-나프티리딘-2-일)피리미딘-2-일) 프로판-2-올을 6-브로모-3,4-디클로로-7-플루오로-2-메틸-1,5-나프티리딘을 사용하여 중간체 I-45를 제조하는데 사용된 일반적 방법에 따라 제조하였다.
LCMS m/z 352.9 (M+H)+, HPLC tR 0.97분 (방법 C).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.59 (d, J=1.3 Hz, 2H), 8.99 (s, 1H), 8.27 (d, J=10.9 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 1.71 (s, 6H).
중간체 I-57
6-브로모-3-클로로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)퀴놀린-4-아민
Figure 112018019989807-pct00117
6-브로모-3-클로로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)퀴놀린-4-아민을 중간체 I-1의 최종 합성 단계에 기재된 일반적인 방법을 사용하여 6-브로모-3,4-디클로로퀴놀린 및 1-(2-플루오로페닐)에탄아민을 합성하였다.
LCMS m/z 380.9 (M+H)+, HPLC tR 0.80분 (방법 C).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.12 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.38 (td, J=7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 1H), 7.19-7.04 (m, 2H), 5.42-5.26 (m, 1H), 5.10 (d, J=8.9 Hz, 1H), 1.71 (d, J=6.7 Hz, 3H).
중간체 I-58
(R)-6-브로모-3-클로로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)퀴놀린-4-아민
Figure 112018019989807-pct00118
라세미 6-브로모-3-클로로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (1.80 g, 4.74 mmol)을 정제용 키랄 SFC (50 x 250 mm 10 μm AD 칼럼, 0.1% NH4OH을 갖는 10/90 MeOH/CO2 이동상, 250 mL/분 유량, 35℃, 100 bar, UV 220 nm)로 분리하였다. (R)-6-브로모-3-클로로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)퀴놀린-4-아민은 제1 용리 거울상이성질체 (0.60 g, 1.58 mmol, 33% 수율)이었다. 키랄 분석용 SFC (4.6 x 250 mm, 5 μm AD-H 칼럼, 0.1% NH4OH을 갖는 20/80 MeOH/CO2 이동상, 3 mL/분 유량, 40℃, 140 bar, UV 200-400 nm) 체류 시간: 3.25분 (>99% ee). 중간체 I-58의 절대 배위를 실시예 217의 단결정 X선으로부터 확립하였다.
중간체 I-59
6-브로모-3-클로로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)-2-메틸퀴놀린-4-아민
Figure 112018019989807-pct00119
6-브로모-3-클로로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)-2-메틸퀴놀린-4-아민을 중간체 I-1의 최종 합성 단계에 기재된 일반적인 방법을 사용하여 6-브로모-3,4-디클로로-2-메틸퀴놀린 및 1-(2-플루오로페닐) 에탄아민 (중간체 I-68)으로부터 합성하였다.
LCMS m/z 394.8 (M+H)+, HPLC tR 0.81분 (방법 C).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.39 (td, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.32-7.24 (m, 1H), 7.18-7.03 (m, 2H), 5.29-5.19 (m, 1H), 5.15 (br. s., 1H), 2.73 (s, 3H), 1.69 (d, J=6.6 Hz, 3H).
중간체 I-60
3-클로로-4-(1-(2-플루오로페닐)에틸아미노)-1,7-나프티리딘-6-일 트리플루오로메탄술포네이트
Figure 112018019989807-pct00120
중간체 I-60A: 3-클로로-6-메톡시-1,7-나프티리딘-4-올
Figure 112018019989807-pct00121
3-클로로-6-메톡시-1,7-나프티리딘-4-올을 중간체 I-55C에서와 같이 6-메톡시-1,7-나프티리딘-4(1H)-온 (문헌 [Tetrahedron 2008, 64, 2772])으로부터 제조하였다.
LCMS m/z 211.0 (M+H)+, HPLC tR 0.52분 (방법 C).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.61 (br. s., 1H), 8.78 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.29 (d, J=0.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H).
중간체 I-60B: 3,4-디클로로-6-메톡시-1,7-나프티리딘
Figure 112018019989807-pct00122
3,4-디클로로-6-메톡시-1,7-나프티리딘을 중간체 I-55D에서와 동일한 방법을 사용하여 3-클로로-6-메톡시-1,7-나프티리딘-4-올로부터 제조하였다.
LCMS m/z 230.9 (M+H)+, HPLC tR 0.97분 (방법 C).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.22 (d, J=0.6 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.31 (d, J=0.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H)
중간체 I-60C: ± 3-클로로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)-6-메톡시-1,7-나프티리딘-4-아민
Figure 112018019989807-pct00123
3-클로로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)-6-메톡시-1,7-나프티리딘-4-아민을 중간체 I-1의 최종 합성 단계에 기재된 일반적인 방법을 사용하여 3,4-디클로로-6-메톡시-1,7-나프티리딘 및 1-(2-플루오로페닐) 에탄아민으로부터 제조하였다.
LCMS m/z 332.1 (M+H)+, HPLC tR 0.83분 (방법 C).
중간체 I-60D: ± 3-클로로-4-(1-(2-플루오로페닐)에틸아미노)-1,7-나프티리딘-6-올
Figure 112018019989807-pct00124
3-클로로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)-6-메톡시-1,7-나프티리딘-4-아민 (200 mg, 0.603 mmol)을 DMF (2 mL) 중에 용해시켰다. PBr3 (0.10 mL)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 0 ℃로 냉각시킨 후, 물 (5 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. DCM (5 mL x 3)을 추출물 생성물에 사용하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (12 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (0~50% 구배)으로 용리시키면서 정제하여 3-클로로-4-(1-(2-플루오로페닐)에틸아미노)-1,7-나프티리딘-6-올 (100 mg, 0.315 mmol, 52.2 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 318.1 (M+H)+, HPLC tR 0.73분 (방법 C).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.40-7.22 (m, 2H), 7.16-7.02 (m, 4H), 5.57-5.41 (m, 1H), 5.06 (d, J=9.5 Hz, 1H), 1.73 (d, J=6.7 Hz, 3H).
중간체 I-60:
0℃에서 CH2Cl2 (5 mL) 중 3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)-1,7-나프티리딘-6-올 (90 mg, 0.283 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.20 mL, 1.42 mmol, 5.0 당량) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.048 mL, 0.283 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액 (2 mL)으로 켄칭하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (24 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (0~20% 구배)으로 용리시키면서 정제하여 3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)-1,7-나프티리딘-6-일 트리플루오로메탄술포네이트 (110 mg, 0.245 mmol, 86.0 % 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS m/z 450.1 (M+H)+, HPLC tR 1.11분 (방법 C).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.16 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.44-7.30 (m, 2H), 7.22-7.05 (m, 2H), 5.46-5.33 (m, 2H), 1.77 (d, J=6.1 Hz, 3H).
중간체 I-61
6-브로모-3-클로로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)-1,8-나프티리딘-4-아민
Figure 112018019989807-pct00125
중간체 I-61A: 6-브로모-3-클로로-1,8-나프티리딘-4-올
Figure 112018019989807-pct00126
3-클로로-6-브로모-1,7-나프티리딘-4-올을 중간체 I-55C 합성에 기재된 일반적 방법을 사용하여 6-브로모-1,7-나프티리딘-4(1H)-온 (문헌 [ACS Medicinal Chemistry Letters, 2015, 434])으로부터 제조하였다.
LCMS m/z 260.9 (M+H)+, HPLC tR 0.61분 (방법 C).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (br. s., 1H), 8.92 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.63 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H).
중간체 I-61B: 6-브로모-3,4-디클로로-1,8-나프티리딘
Figure 112018019989807-pct00127
6-브로모-3,4-디클로로-1,8-나프티리딘을 중간체 I-55D의 합성에 기재된 일반적 방법을 사용하여 6-브로모-3-클로로-1,8-나프티리딘-4-올)으로부터 제조하였다.
LCMS m/z 278.9 (M+H)+, HPLC tR 0.88분 (방법 C).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.17 (d, J=2.3 Hz, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.77 (d, J=2.4 Hz, 1H).
중간체 I-61:
6-브로모-3-클로로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)-1,8-나프티리딘-4-아민을 중간체 I-1의 최종 합성 단계에 기재된 일반적인 방법을 사용하여 6-브로모-3,4-디클로로-1,8-나프티리딘 및 1-(2-플루오로페닐) 에탄아민으로부터 제조하였다.
LCMS m/z 381.9 (M+H)+, HPLC tR 0.74분 (방법 C).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.97 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.47 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.41-7.25 (m, 2H), 7.18-7.04 (m, 2H), 5.38-5.20 (m, 2H), 1.74 (d, J=6.4 Hz, 3H).
중간체 I-62
6-브로모-3-클로로-N-(2-플루오로-1-(2-플루오로페닐)-2-메틸프로필)퀴놀린-4-아민
Figure 112018019989807-pct00128
중간체 I-62A: ± 1-(6-브로모-3-클로로퀴놀린-4-일아미노)-1-(2-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00129
1-아미노-1-(2-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올, HCl 염 (476 mg, 2.17 mmol, 3.0 당량), 6-브로모-3,4-디클로로퀴놀린 (200 mg, 0.722 mmol, 1.0 당량), DBU (0.272 mL, 1.80 mmol, 2.5 당량), 및 무수 DMA의 혼합물 (0.6 mL)을 140℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM (5 mL)으로 희석하고, 실리카 겔 (24 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (0~50% 구배)으로 용리시키면서 정제하여 1-((6-브로모-3-클로로퀴놀린-4-일)아미노)-1-(2-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올 (220 mg, 0.519 mmol, 71.9 % 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 423.0 (M+H)+, HPLC tR 0.77분 (방법 C).
중간체 I-62:
무수 DCM (9 mL) 중 1-((6-브로모-3-클로로퀴놀린-4-일)아미노)-1-(2-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올 (180 mg, 0.425 mmol)의 교반 현탁액에 DAST (0.281 mL, 2.12 mmol, 5.0 당량)를 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액 (5 mL)을 0℃에서 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (3 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (12 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (0~10% 구배)으로 용리시키면서 정제하여 6-브로모-3-클로로-N-(2-플루오로-1-(2-플루오로페닐)-2-메틸프로필)퀴놀린-4-아민 (26 mg, 0.061 mmol, 14% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 425.1 (M+H)+, HPLC tR 0.90분 (방법 C).
중간체 I-63
6-브로모-3-클로로-N-(3-플루오로-1-(2-플루오로페닐)프로필)퀴놀린-4-아민
Figure 112018019989807-pct00130
중간체 I-63A: ± 3-(6-브로모-3-클로로퀴놀린-4-일아미노)-3-(2-플루오로페닐) 프로판-1-올
Figure 112018019989807-pct00131
3-(6-브로모-3-클로로퀴놀린-4-일아미노)-3-(2-플루오로페닐)프로판-1-올을 중간체 I-1의 최종 합성 단계에 기재된 일반적인 방법을 사용하여 6-브로모-3,4-디클로로퀴놀린 및 3-아미노-3-(2-플루오로페닐)프로판-1-올로부터 합성하였다.
LCMS m/z 409.0 (M+H)+, HPLC tR 0.73분 (방법 C).
중간체 I-63:
무수 DCM (9 mL) 중 3-((6-브로모-3-클로로퀴놀린-4-일)아미노)-3-(2-플루오로페닐)프로판-1-올 (130 mg, 0.317 mmol)의 교반 현탁액에 DAST (0.210 mL, 1.59 mmol, 5.0 당량)를 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (3 mL)을 0℃에서 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (3 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (12 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (0~10% 구배)으로 용리시키면서 정제하여 6-브로모-3-클로로-N-(3-플루오로-1-(2-플루오로페닐)프로필)퀴놀린-4-아민 (80 mg, 0.19 mmol, 61 % 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 411.0 (M+H)+, HPLC tR 0.81분 (방법 C).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 8.13 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.16-7.07 (m, 2H), 5.44-5.34 (m, 2H), 4.82-4.45 (m, 2H), 2.55-2.33 (m, 2H).
중간체 I-64
3,3-디플루오로-1-(2-플루오로페닐)프로판-1-아민
Figure 112018019989807-pct00132
중간체 I-64A: ± 2-(1-(2-플루오로페닐)-3-히드록시프로필)이소인돌린-1,3-디온
Figure 112018019989807-pct00133
에틸 1,3-디옥소이소인돌린-2-카르복실레이트 (2.64 g, 12.0 mmol, 1.2 당량)를 THF-H2O의 1:1 혼합물 (34 mL) 중 3-아미노-3-(2-플루오로페닐)프로판-1-올 (1.70 g, 10.0 mmol, 1.0 당량) 및 탄산나트륨 (1.60 g, 15.1 mmol, 1.5 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하고, 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (40 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (0~40% 구배)으로 용리시키면서 정제하여 2-(1-(2-플루오로페닐)-3-히드록시프로필) 이소인돌린-1,3-디온 (1.80 g, 6.01 mmol, 59.9 % 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 300.1 (M+H)+, HPLC tR 0.82분 (방법 C).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.90-7.80 (m, 2H), 7.78-7.67 (m, 3H), 7.33-7.25 (m, 1H), 7.18 (td, J=7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.08-6.99 (m, 1H), 5.95 (dd, J=10.7, 5.1 Hz, 1H), 3.90-3.63 (m, 2H), 2.87-2.72 (m, 1H), 2.45 (ddt, J=14.0, 8.6, 5.3 Hz, 1H).
중간체 I-64B: ± 3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(2-플루오로페닐)프로판알
Figure 112018019989807-pct00134
무수 DMSO (12 mL) 및 트리에틸아민 (1.74 mL, 12.0 mmol, 3.0 당량) 중 2-(1-(2-플루오로페닐)-3-히드록시프로필)이소인돌린-1,3-디온 (1.20 g, 4.01 mmol)의 용액에, 질소 하에 0℃에서 DMSO (12 mL) 중 피리딘 삼산화황 (1.91 g, 12.0 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 빙수 (40 mL)로 켄칭하고, EtOAc (60 mL)로 추출하였다. 유기 층을 10% 아세트산 용액 (15 mL), 물 (15 mL) 및 포화 중탄산나트륨 용액 (10 mL)으로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (40 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (0~20% 구배)으로 용리시키면서 정제하여 3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(2-플루오로페닐)프로판알 (0.70 g, 2.4 mmol, 58 % 수율)을 유성 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 298.1 (M+H)+, HPLC tR 0.85분 (방법 C).
중간체 I-64C: ± 2-(3,3-디플루오로-1-(2-플루오로페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온
Figure 112018019989807-pct00135
무수 CH2Cl2 (9 mL) 중 3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(2-플루오로페닐)프로판알 (200 mg, 0.673 mmol)의 교반 용액에 DAST (0.444 mL, 3.36 mmol, 5.0 당량)를 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액 (10 mL)을 0℃에서 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (12 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (0~20% 구배)으로 용리시키면서 정제하여 2-(3,3-디플루오로-1-(2-플루오로페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온 (50 mg, 0.157 mmol, 23.28 % 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 320.1 (M+H)+, HPLC tR 0.97분 (방법 C).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.86 (dd, J=5.5, 3.1 Hz, 2H), 7.78-7.63 (m, 3H), 7.38-7.27 (m, 1H), 7.19 (td, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.07 (ddd, J=10.3, 8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.12-5.71 (m, 2H), 3.42-3.21 (m, 1H), 2.84-2.62 (m, 1H).
중간체 I-64:
2-(3,3-디플루오로-1-(2-플루오로페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온 (40 mg, 0.12 mmol), 히드라진 수화물 (6.1 μl, 0.12 mmol, 1.0 당량) 및 100% EtOH의 혼합물 (0.2 mL)을 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM (2 mL)으로 희석하고, 실리카 겔 (12 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (0~50% 구배)으로 용리시키면서 정제하여 3,3-디플루오로-1-(2-플루오로페닐)프로판-1-아민 (15 mg, 0.079 mmol, 63% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.38 (td, J=7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.32-7.24 (m, 1H), 7.21-7.13 (m, 1H), 7.08 (ddd, J=10.9, 8.2, 1.1 Hz, 1H), 6.14-5.78 (m, 1H), 4.41 (dd, J=8.1, 6.1 Hz, 1H), 2.39-2.21 (m, 2H), 1.63 (br. s., 2H).
중간체 I-65
2,2-디플루오로-1-(3-비닐페닐)에탄아민
Figure 112018019989807-pct00136
중간체 I-65A: ± N-(1-(3-브로모페닐)-2,2-디플루오로에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure 112018019989807-pct00137
무수 THF (30 mL) 중 N-(3-브로모벤질리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (PCT 국제 출원 2007145571, 2007년 12월 21일) (3.20 g, 11.1 mmol) 및 디플루오로메틸트리메틸실란 (4.00 g, 32.2 mmol, 2.9 당량)의 교반 용액에 N2 하에 -78℃에서 포타슘 tert-부톡시드의 1M THF 용액 (32.2 mL, 32.2 mmol, 2.9 당량)을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 온도를 1시간에 걸쳐 실온으로 상승시켰다. 포화 NH4Cl 용액 (30 mL) 및 물 (10 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 헥산 (40 mL)에 이어서 에틸 아세테이트 (30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (80 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (0~100% 구배)으로 용리시키면서 정제하여 불순한 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 MeOH (10 mL)로 연화처리하여 N-(1-(3-브로모페닐)-2,2-디플루오로에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.48 g, 1.41 mmol, 12.7% 수율)을 회색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 340.0 (M+H)+, HPLC tR 0.90분 (방법 C).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.59-7.50 (m, 2H), 7.40-7.29 (m, 2H), 6.17-5.82 (m, 1H), 4.65 (tdd, J=12.9, 6.5, 3.1 Hz, 1H), 3.67 (d, J=6.4 Hz, 1H), 1.27 (s, 9H), J=10.3, 8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.12-5.71 (m, 2H), 3.42-3.21 (m, 1H), 2.84-2.62 (m, 1H).
중간체 I-65B: ± N-(2,2-디플루오로-1-(3-비닐페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure 112018019989807-pct00138
1,4-디옥산 (8 mL) 중 비닐보론산 피나콜 에스테르 (0.479 mL, 2.82 mmol, 2.0 당량), N-(1-(3-브로모페닐)-2,2-디플루오로에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (480 mg, 1.41 mmol), 2M 탄산칼륨 용액 (1.76 mL, 3.53 mmol), 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (115 mg, 0.141 mmol, 0.1 당량)의 혼합물에 N2 기체를 2분 동안 버블링하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 (24 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (0~50% 구배)으로 용리시키면서 정제하여 N-(2,2-디플루오로-1-(3-비닐페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (260 mg, 0.905 mmol, 64.1 % 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS m/z 288.1 (M+H)+, HPLC tR 0.89분 (방법 C).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.48-7.35 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 6.74 (dd, J=17.6, 10.9 Hz, 1H), 6.18-5.84 (m, 1H), 5.80 (dd, J=17.5, 0.6 Hz, 1H), 5.33 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.67 (tdd, J=12.8, 5.8, 3.5 Hz, 1H), 3.65 (d, J=5.7 Hz, 1H), 1.28 (s, 9H).
중간체 I-65:
N-(2,2-디플루오로-1-(3-비닐페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (260 mg, 0.905 mmol)를 무수 MeOH (15 mL) 중에 용해시켰다. HCl의 4N 디옥산 용액 (0.565 mL, 2.26 mmol, 2.5 당량)을 N2 하에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에테르 (20 mL)로 연화처리하였다. 2,2-디플루오로-1-(3-비닐페닐)에탄아민 HCl 염을 백색 고체로서의 여과에 의해 수집하였다. HCl 염을 EtOAc (4 mL) 중에 용해시키고, 2 M K2CO3 (4 mL)으로 세척하였다. 수성 K2CO3을 EtOAc (4 mL)로 역세척하였다. 합한 EtOAc 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 2,2-디플루오로-1-(3-비닐페닐)에탄아민 (100 mg, 0.546 mmol, 60.3 % 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.49-7.29 (m, 4H), 6.75 (dd, J=17.6, 11.0 Hz, 1H), 5.95-5.62 (m, 2H), 5.31 (dd, J=11.1, 0.7 Hz, 1H), 4.22 (ddd, J=13.5, 9.4, 4.5 Hz, 1H), 1.66 (br. s., 2H).
중간체 I-66
(R)-2,2-디플루오로-1-(2-플루오로-5-비닐페닐)에탄-1-아민
Figure 112018019989807-pct00139
1,4-디옥산 (10 mL) 중 비닐보론산 피나콜 에스테르 (0.668 mL, 3.94 mmol, 2.0 당량), (R)-1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2,2-디플루오로에탄아민 (중간체 I-76으로부터의 거울상이성질체 2, 500 mg, 1.97 mmol), 2M 탄산칼륨 용액 (2.46 mL, 4.92 mmol, 2.5 당량), 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (161 mg, 0.197 mmol, 0.1 당량)의 혼합물에 N2를 2분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 (24 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (0~50% 구배)으로 용리시키면서 정제하여 (R)-2,2-디플루오로-1-(2-플루오로-5-비닐페닐)에탄아민 (190 mg, 0.944 mmol, 48.0 % 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS m/z 202.0 (M+H)+, HPLC tR 0.56분 (방법 C).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.61 (dd, J=6.8, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J=8.5, 5.1, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=9.9, 8.6 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.13-5.72 (m, 1H), 4.54 (ddd, J=15.1, 9.0, 3.8 Hz, 1H), 1.75 (br. s., 2H).
중간체 I-67
(R)-3-(1-((6-브로모-3-클로로-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤즈아미드
Figure 112018019989807-pct00140
중간체 I-67A: (R)-3-(1-아미노에틸)-4-플루오로벤조니트릴
Figure 112018019989807-pct00141
DMF (7 mL) 중 (R)-1-(5-브로모-2-플루오로페닐)에탄아민 히드로클로라이드 (1.1 g, 4.32 mmol, 중간체 I-70), 디시아노아연 (1.015 g, 8.64 mmol), 디-tert-부틸(2',4',6'-트리이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀 (0.367 g, 0.864 mmol), Pd2(dba)3 (396 mg, 0.432 mmol) 및 아연 (565 mg, 8.64 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 질소하에 95℃로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, MeOH (20 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 (R)-3-(1-아미노에틸)-4-플루오로벤조니트릴 (710 mg)을 함유하는 조 혼합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
LC/MS (M+H): 165;
LC 체류 시간: 0.44분 (분석용 HPLC 방법 C).
중간체 I-67B: (R)-3-(1-아미노에틸)-4-플루오로벤즈아미드
Figure 112018019989807-pct00142
1 N 수성 수산화나트륨 (13.0 mL, 13.0 mmol) 및 30% 수성 과산화수소 (441 mg, 13.0 mmol)를 (R)-3-(1-아미노에틸)-4-플루오로벤조니트릴의 혼합물 (메탄올 중 중간체 I-67A, 710 mg) (20 mL)에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 1 N 수성 HCl (13 mL)로 켄칭하였다. 대부분의 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (100 g C18 칼럼, 물 중 메탄올 0에서 30%까지의 구배 용리)에 의해 정제하여 (R)-3-(1-아미노에틸)-4-플루오로벤즈아미드 (380 mg, 48% 수율, 2 단계에 대해서임)를 수득하였다.
LC/MS (M+H): 474;
LC 체류 시간: 0.40분 (분석용 HPLC 방법 C).
중간체 I-67C: (R)-3-(1-((6-브로모-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤즈아미드
Figure 112018019989807-pct00143
NMP (0.5 mL) 중 6-브로모-4-클로로-2-메틸퀴놀린 (56.3 mg, 0.220 mmol), (R)-3-(1-아미노에틸)-4-플루오로벤즈아미드 (40 mg, 0.220 mmol) 및 ((1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄술폰산 (25.5 mg, 0.110 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 125℃로 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (60 mL)로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 칼럼, 디클로로메탄 중 메탄올 0에서 10%까지의 구배 용리)에 의해 정제하여 (R)-3-(1-((6-브로모-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤즈아미드 (13.0 mg, 15% 수율)를 수득하였다.
LC/MS (M+H): 402, 404;
LC 체류 시간: 0.64분 (분석용 HPLC 방법 C);
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.04 (d, J=6.6 Hz, 1H), 8.95 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.13-7.97 (m, 2H), 7.90 (ddd, J=8.6, 4.9, 2.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=10.1, 8.7 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.42 (t, J=6.8 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.87-1.77 (m, 3H).
중간체 I-67:
N-클로로숙신이미드 (5.18 mg, 0.039 mmol)를 아세토니트릴 중 (R)-3-(1-((6-브로모-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤즈아미드 (13 mg, 0.032 mmol)의 혼합물 (2 mL)에 첨가하였다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 (2 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (60 mL)로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 칼럼, 디클로로메탄 중 메탄올 0에서 10%까지의 구배 용리)에 의해 정제하여 (R)-3-(1-((6-브로모-3-클로로-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤즈아미드 (12.0 mg, 85% 수율)를 수득하였다.
LC/MS (M+H): 436, 438;
LC 체류 시간: 0.67분 (분석용 HPLC 방법 C);
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.22-8.11 (m, 2H), 7.84 (ddd, J=8.6, 4.9, 2.4 Hz, 1H), 7.76-7.67 (m, 2H), 7.18 (dd, J=10.1, 8.6 Hz, 1H), 5.58-5.32 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.74 (d, J=6.7 Hz, 3H).
중간체 I-68
6-브로모-3,4-디클로로-2-메틸퀴놀린
Figure 112018019989807-pct00144
중간체 I-68A: 6-브로모-3-클로로-2-메틸퀴놀린-4-올
Figure 112018019989807-pct00145
N-클로로숙신이미드 (1.7 g, 12.9 mmol)를 6-브로모-2-메틸퀴놀린-4-올 (3 g, 12.6 mmol)의 아세토니트릴 (120 mL)-아세트산 (6.00 mL) 현탁액에 80℃에서 N2 하에 1시간 동안 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 추가로 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 현탁액을 여과하였다. 고체를 MeCN (2x50 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 6-브로모-3-클로로-2-메틸퀴놀린-4-올을 백색 고체 (3.13 g, 91% 수율)로서 수득하였다.
LC/MS (M+H): 274;
LC 체류 시간: 0.67분 (분석용 HPLC 방법 C);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (br. s., 1H), 8.18 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H).
중간체 I-68:
6-브로모-3-클로로-2-메틸퀴놀린-4-올 (3.13 g, 11.5 mmol)의 교반된 POCl3 (10.7 mL, 115 mmol) 현탁액을 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 현탁액을 빙냉수 (200 mL)에 적가하였다. 추가의 얼음을 수성 현탁액에 첨가하여 과열을 방지하였다. 고체 K2CO3 (20 g, 145 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 생성된 현탁액을 여과하였다. 고체를 물 (20 mL)로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 6-브로모-3,4-디클로로-2-메틸퀴놀린을 백색 고체 (3.04 g, 91% 수율)로서 수득하였다.
LC/MS (M+H): 292;
LC 체류 시간: 1.18분 (방법 C);
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.32 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.93-7.87 (m, 1H), 7.83-7.77 (m, 1H), 2.84 (s, 3H).
중간체 I-69
6-브로모-3,4-디클로로-7-플루오로-2-메틸퀴놀린
Figure 112018019989807-pct00146
중간체 I-69A: (1E,3Z)-3-((4-브로모-3-플루오로페닐)이미노)-1-에톡시부트-1-엔-1-올
Figure 112018019989807-pct00147
EtOH (20 mL) 4-브로모-3-플루오로아닐린 (5 g, 26.3 mmol), 에틸 3-옥소부타노에이트 (3.77 g, 28.9 mmol), 황산마그네슘 (6.33 g, 52.6 mmol) 및 아세트산 (0.077 mL, 1.345 mmol)의 현탁액을 환류 하에 20시간 동안 가열하였다. 추가의 에틸 3-옥소부타노에이트 (1 g) 및 아세트산 (0.1 mL)을 첨가하였다. 가열을 추가로 24시간 동안 계속하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 조 혼합물을 짧은 층의 셀라이트을 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc (20 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 농축시키고, 실온에서 밤새 보관하였다. (1E,3Z)-3-((4-브로모-3-플루오로페닐)이미노)-1-에톡시부트-1-엔-1-올을 침상물 결정 (4.72 g, 59% 수율)으로서 수득하였다.
LC/MS (M+H): 304;
LC 체류 시간: 1.16분 (방법 G);
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.46 (br. s., 1H), 7.46 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.87 (dd, J=9.9, 2.4 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1H), 4.76 (d, J=0.4 Hz, 1H), 4.15 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H).
중간체 I-69B: 6-브로모-7-플루오로-2-메틸퀴놀린-4-올 및 6-브로모-5-플루오로-2-메틸퀴놀린-4-올의 혼합물
Figure 112018019989807-pct00148
고체 (1E,3Z)-3-((4-브로모-3-플루오로페닐)이미노)-1-에톡시부트-1-엔-1-올 (7.7 g, 25.5 mmol)을 250℃에서 예열된 다우썸 A (16 mL)에 첨가하였다. 생성된 용액을 250℃에서 10분 동안 가열하였다. 회백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 헥산 (20 mL)으로 희석하였다. 생성된 현탁액을 여과하였다. 고체를 헥산 (10 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 6-브로모-7-플루오로-2-메틸퀴놀린-4-올 및 6-브로모-5-플루오로-2-메틸퀴놀린-4-올 (4.01 g, 62% 수율)의 3:1 혼합물을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 256, 258;
LC 체류 시간: 0.59 및 0.63분 (방법 C).
중간체 I-69C: 6-브로모-3-클로로-7-플루오로-2-메틸퀴놀린-4-올 및 6-브로모-3-클로로-5-플루오로-2-메틸퀴놀린-4-올의 혼합물
Figure 112018019989807-pct00149
1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (1.05 g, 7.8 mmol)을 6-브로모-7-플루오로-2-메틸퀴놀린-4-올 및 6-브로모-5-플루오로-2-메틸퀴놀린-4-올 혼합물 (중간체 I-69B, 2 g, 7.8 mmol)의 아세토니트릴 (55.5 mL)-아세트산 (2.9 mL) 용액에 첨가하였다. 현탁액을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 현탁액을 여과하였다. 고체를 아세토니트릴 (20 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 6-브로모-3-클로로-7-플루오로-2-메틸퀴놀린-4-올 및 6-브로모-3-클로로-5-플루오로-2-메틸퀴놀린-4-올 (1.94 g, 86% 수율)의 혼합물을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 290, 292;
LC 체류 시간: 0.67 및 0.72분 (방법 C).
중간체 I-69:
6-브로모-3-클로로-7-플루오로-2-메틸퀴놀린-4-올 및 6-브로모-3-클로로-5-플루오로-2-메틸퀴놀린-4-올 (중간체 I-69C, 1.94 g, 6.7 mmol)의 혼합물에 POCl3 (10 mL, 107 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 105℃로 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 조 혼합물을 포화 NaHCO3 (100 mL) 용액에 0℃에서 적가하였다. 고체 K2CO3을 첨가하여 pH 7-10로 조정하였다. 생성된 현탁액을 여과하였다. 고체를 물 (20 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% EtOAc-헥산)에 의한 추가 정제에 의해 순수한 6-브로모-3,4-디클로로-7-플루오로-2-메틸퀴놀린 (0.14 g 플러스 불용성 고체로부터의 0.76 g)을 수득하였다. 혼합된 분획을 추가로 SFC (IC 3 x 25cm, 5μm 칼럼, 35℃, 100 bar, 85:15 CO2/ MeOH 이동상, 유량 180 mL/분)에 의해 정제하여 추가의 6-브로모-3,4-디클로로-7-플루오로-2-메틸퀴놀린 (제1 용리 이성질체, 0.14 g) 및 6-브로모-3,4-디클로로-5-플루오로-2-메틸퀴놀린 (제2 용리 이성질체, 0.32 g, 1.03 mmol, 13%)을 수득하였다. 6-브로모-3,4-디클로로-7-플루오로-2-메틸퀴놀린에 대한 총 합한 수율은 1.04 g (3.34 mmol, 43% 수율)이었다.
6-브로모-3,4-디클로로-7-플루오로-2-메틸퀴놀린에 대한 분석 데이터:
LC/MS (M+H): 310;
LC 체류 시간: 1.20분 (방법 C)
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.40 (d, JFH = 7.2 Hz, 1H), 7.71 (d, JFH = 9.2 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H).
6-브로모-3,4-디클로로-5-플루오로-2-메틸퀴놀린에 대한 분석 데이터:
LC/MS (M+H): 310;
LC 체류 시간: 1.18분 (방법 C)
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.81-7.74 (m, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 2.80 (s, 3H).
중간체 I-70
(R)-1-(5-브로모-2-플루오로페닐)에탄-1-아민
Figure 112018019989807-pct00150
중간체 I-70A: (R)-N-((R)-1-(5-브로모-2-플루오로페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure 112018019989807-pct00151
(R)-(+)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 (2.5 g, 20.6 mmol) 및 티타늄 이소프로폭시드 (12.2 mL, 41.3 mmol)를 실온에서 1-(5-브로모-2-플루오로페닐)에타논 (5.37 g, 24.8 mmol)의 THF (20.6 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 24시간 동안 90℃에서 가열하고, 이어서 -35℃로 냉각시켰다. NaBH4 (2 g, 52.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -35 내지 0℃에서 3시간 동안 교반하고, MeOH (10 mL) 및 염수 (100 mL)로 켄칭하였다. 생성된 슬러리를 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 짧은 층의 셀라이트을 통해 여과하였다. 층을 EtOAc (4x30 mL)로 세척하였다. 합한 여과물의 2 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (1x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (80 g 이스코 카트리지, 0-100% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 (R)-N-((R)-1-(5-브로모-2-플루오로페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (3.51 g, 53% 수율)를 수득하였다.
LC/MS (M+H): 322, 324;
LC 체류 시간: 0.92분 (방법 C);
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.49 (dd, J=6.4, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J=8.7, 4.5, 2.6 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=9.9, 8.7 Hz, 1H), 4.79-4.71 (m, 1H), 3.51 (d, J=5.1 Hz, 1H), 1.54 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.24 (s, 9H).
중간체 I-70B: (R)-1-(5-브로모-2-플루오로페닐)에탄-1-아민 HCl 염
Figure 112018019989807-pct00152
HCl의 4 N 디옥산 용액 (10 mL, 40 mmol)을 (R)-N-((R)-1-(5-브로모-2-플루오로페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (3.51 g, 10.9 mmol)의 MeOH (25 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에테르 (20 mL)로 연화처리하였다. 백색 고체로서의 (R)-1-(5-브로모-2-플루오로페닐)에탄-1-아민 HCl 염 (2.23 g, 81% 수율)을 여과에 의해 수집하였다.
키랄 SFC 분석 (4.6 x 250 mm 5 μm AD-H 칼럼, 0.1% NH4OH를 갖는 10/90 MeOH/CO2 이동상, 유량 3.0 mL/분, 40℃, 140 bar, UV 220 nm):
체류 시간 = 2.89분 (>99% ee);
LC/MS (M+H): 218, 220;
LC 체류 시간: 0.58분 (방법 C);
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.94 (br. s., 3H), 7.85 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.01 (t, J=9.2 Hz, 1H), 4.73 (d, J=6.4 Hz, 1H), 1.74 (d, J=6.5 Hz, 3H).
중간체 I-70:
(R)-1-(5-브로모-2-플루오로페닐)에탄-1-아민 HCl 염 (200 mg, 0.79 mmol)을 EtOAc (3.9 mL) 중에 용해시키고, 2 M K2CO3 (3.9 mL)으로 세척하였다. 수성 K2CO3을 EtOAc (3.9 mL)로 역세척하였다. 합한 EtOAc 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 (R)-1-(5-브로모-2-플루오로페닐)에탄-1-아민 (134 mg, 78% 수율)을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 218, 220;
LC 체류 시간: 0.53분 (방법 C);
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.58 (dd, J=6.6, 2.4 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J=8.6, 4.5, 2.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=10.0, 8.7 Hz, 1H), 4.37 (q, J=6.7 Hz, 1H), 1.40 (d, J=6.6 Hz, 3H)
중간체 I-71
(R)-1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)에탄-1-아민 HCl 염
Figure 112018019989807-pct00153
중간체 I-70의 합성과 유사한 조건을 사용하여, 1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)에타논 (1 g, 5.94 mmol) 및 (R)-(+)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 (0.6 g, 4.95 mmol)를 (R)-1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)에탄아민 HCl 염 (0.226 g, 22% 수율)로 전환시켰다.
분석용 키랄 SFC (4.6 x 250 mm 5 μm AD-H 칼럼, 0.1% NH4OH를 갖는 15/85 MeOH/CO2 이동상, 유량 3.0 mL/분, 40℃, 140 bar, UV 220 nm):
체류 시간 = 1.90분 (97% ee);
LC/MS (M+H): 170;
LC 체류 시간: 0.50분 (방법 C 포함);
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.22 (dd, J=5.9, 3.1 Hz, 1H), 7.01 (t, J=9.3 Hz, 1H), 6.87-6.80 (m, 1H), 4.77 (q, J=6.6 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 1.71 (d, J=6.8 Hz, 3H).
하기 중간체를 중간체 I-70 및 I-76의 제조에 기재된 일반적 절차를 사용하여 합성하였다.
Figure 112018019989807-pct00154
중간체 I-76
(S)-1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2,2-디플루오로에탄-1-아민
Figure 112018019989807-pct00155
중간체 I-76A: 1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2,2-디플루오로에타논
Figure 112018019989807-pct00156
BuLi의 2.5 M 헥산 용액 (25.1 mL, 62.9 mmol)을 -78℃에서 디이소프로필아민 (8.96 mL, 62.9 mmol)의 THF (190 mL) 용액에 첨가하여 교반하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, -78℃로 냉각시켰다. 1-브로모-4-플루오로벤젠 (10 g, 57.1 mmol)을 10분 내에 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 에틸 2,2-디플루오로아세테이트 (8.51 g, 68.6 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 -50℃에서 10분 동안 교반하고, 1 M HCl (100 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 2개의 상을 분리한 후, 수성 층을 EtOAc (2x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (120 g 이스코 카트리지, 0-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2,2-디플루오로에타논 (11 g, 73% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.06 (dd, J=6.0, 2.6 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J=8.8, 4.5, 2.6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=10.2, 8.9 Hz, 1H), 6.58-6.24 (m, 1H).
중간체 (S)-1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2,2-디플루오로에탄-1-아민 및의 I-76B: 혼합물 (R)-1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2,2-디플루오로에탄-1-아민
Figure 112018019989807-pct00157
중간체 I-70의 합성과 유사한 조건을 사용하여, 1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2,2-디플루오로에타논 (5.7 g, 22.5 mmol) 및 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (2.3 g, 18.8 mmol)를 (S)-1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2,2-디플루오로에탄-1-아민 및 (R)-1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2,2-디플루오로에탄-1-아민 (4 g, 84% 수율)의 3:1 혼합물로 전환시켰다.
LC/MS (M+H): 254, 256;
LC 체류 시간: 0.54분 (방법 C).
중간체 I-76B: (S)-1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2,2-디플루오로에탄-1-아민
Figure 112018019989807-pct00158
(S)-1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2,2-디플루오로에탄-1-아민 및 (R)-1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2,2-디플루오로에탄-1-아민 (중간체 I-76A, 4 g, 15.8 mmol)의 혼합물을 정제용 SFC (30 x 250 mm 5 μm OJ-H 칼럼, 0.1% NH4OH를 갖는 10/90 MeOH/CO2 이동상, 180 mL/분 유량, 35℃, 100 bar, UV 220 nm)로 분리하였다. (S)-1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2,2-디플루오로에탄-1-아민을 제1 용리 거울상이성질체 (2.25 g, 56% 수율) 및 (R)-1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2,2-디플루오로에탄-1-아민은 제2 용리 거울상이성질체 (0.48 g, 11% 수율)이었다.
(S)-1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2,2-디플루오로에탄-1-아민에 대한 분석 데이터:
키랄 분석용 SFC (4.6 x 250 mm 5 μm OJ-H 칼럼, 0.1% NH4OH를 갖는 10/90 MeOH/CO2 이동상, 3 mL/분 유량, 40℃, 140 bar, UV 200-400 nm)
체류 시간: 1.791분 (>99% ee);
LC/MS (M+H): 254, 256;
LC 체류 시간: 0.54분 (방법 C 포함);
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d δ 7.62 (dd, J=6.3, 2.5 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J=8.7, 4.6, 2.6 Hz, 1H), 7.02-6.95 (m, 1H), 6.03-5.70 (m, 1H), 4.48 (ddd, J=14.6, 9.4, 3.7 Hz, 1H), 1.68 (br. s., 2H).
(R)-1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2,2-디플루오로에탄-1-아민에 대한 분석 데이터:
키랄 분석용 SFC (4.6 x 250 mm 5 μm OJ-H 칼럼, 0.1% NH4OH를 갖는 10/90 MeOH/CO2 이동상, 3 mL/분 유량, 40℃, 140 bar, UV 200-400 nm)
체류 시간: 2.249분 (86% ee);
LC/MS (M+H): 254, 256;
LC 체류 시간: 0.54분 (방법 C 포함).
중간체 I-77
2-(5-(3,4-디클로로-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00159
2-(5-브로모피리미딘-2-일)프로판-2-올 (1.67 g, 7.70 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (2.35 g, 9.24 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.56 g, 0.69 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.133 g, 11.55 mmol)의 교반된 디옥산 (34.4 mL) 용액을 진공 하에 펌핑하고, 질소로 2회 역세척하였다. 밀봉된 튜브를 80℃에서 4시간 동안 가열하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 중간체 I-68 (2 g, 6.87 mmol) 및 수성 2 M K2CO3 (8.59 mL, 17.2 mmol)를 첨가하였다. 탈기 주기를 반복하고 밀봉된 바이알을 90℃로 1시간 동안 가열하였다. 조 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 2 M K2CO3 (50 mL)으로 세척하였다. 생성된 현탁액을 여과하였다. 고체를 물 (2x20 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 2-(5-(3,4-디클로로-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일) 프로판-2-올 (1.27 g)을 수득하였다. 여과물의 2개의 층을 분리하였다. EtOAc 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (40 g 이스코 실리카 겔 카트리지, 0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 추가의 2-(5-(3,4-디클로로-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (0.73 g)을 수득하였다. 총 수율은 2 g (5.73 mmol, 83% 수율)이었다.
LC/MS (M+H): 348;
LC 체류 시간: 0.98분 (방법 C);
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.08 (s, 2H), 8.36 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.68 (s, 6H).
표 3의 중간체를 중간체 I-77의 제조에 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 3
Figure 112018019989807-pct00160
중간체 I-81
2-(5-(3,4-디클로로-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00161
중간체 I-81A: 3,4-디클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-2-카르복실산
Figure 112018019989807-pct00162
수성 1 M NaOH 용액 (0.25 mL, 0.25 mmol)을 중간체 I-80 (20 mg, 49 μmol)의 MeOH (0.25 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 수성 1 M HCl 용액 (0.25 mL)으로 중화시키고, 여과하였다. 고체를 물 (2 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 3,4-디클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-2-카르복실산 (12.4 mg, 67% 수율)을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 378;
LC 체류 시간: 0.75분 (방법 C).
중간체 I-80B: 3,4-디클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-N-(피리딘-3-일)퀴놀린-2-카르복스아미드
Figure 112018019989807-pct00163
DIPEA (25 μL, 0.143 mmol)을 3,4-디클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-2-카르복실산 (12.4 mg, 33 μmol), 피리딘-3-아민 (7 mg, 74 μmol) 및 BOP (21 mg, 47 μmol)의 아세토니트릴 (0.5 mL) 현탁액에 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (40 g 이스코 카트리지, 0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 3,4-디클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-N-(피리딘-3-일)퀴놀린-2-카르복스아미드 (17.8 mg, 96% 수율)를 수득하였다.
LC/MS (M+H): 454;
LC 체류 시간: 0.69분 (방법 C);
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.84 (s, 1H), 9.12 (s, 2H), 8.37 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.13-8.07 (m, 2H), 8.03 (dd, J=4.6, 1.3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.3, 4.8 Hz, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 7.02-6.97 (m, 1H), 1.70 (s, 6H).
중간체 I-82
(R)-2-(3-(1-아미노에틸)-4-플루오로페닐)에탄-1-올
Figure 112018019989807-pct00164
중간체 I-82A: tert-부틸 (R)-(1-(2-플루오로-5-비닐페닐)에틸)카르바메이트
Figure 112018019989807-pct00165
중간체 I-70 (600 mg, 2.357 mmol)의 HCl 염, 2,4,6-트리비닐-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난 피리디늄 염 (285 mg, 1.179 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (193 mg, 0.236 mmol), 고체 삼염기성 인산칼륨 (1 g, 4.71 mmol) 및 수성 2 M 삼염기성 인산칼륨 (1 mL, 2 mmol)의 디옥산 (6 mL) 용액을 진공 하에 펌핑하고 질소로 2회 역세척하였다. 이어서, 밀봉된 튜브를 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, Boc2O (550 mg, 2.52 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 이스코 (80 g 실리카 겔 카트리지, 0-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 (1-(2-플루오로-5-비닐페닐)에틸)카르바메이트 (450.3 mg, 72% 수율)를 수득하였다.
LC/MS (M-55): 210;
LC 체류 시간: 1.01분 (방법 C);
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.30 (dd, J=7.2, 2.1 Hz, 1H), 7.25 (td, J=5.4, 2.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=10.4, 8.6 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=17.6, 10.9 Hz, 1H), 5.65 (d, J=17.6 Hz, 1H), 5.20 (d, J=10.9 Hz, 1H), 5.12-4.88 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 1.48-1.34 (m, 12H).
중간체 I-82B: tert-부틸 (R)-(1-(2-플루오로-5-(2-히드록시에틸)페닐)에틸) 카르바메이트
Figure 112018019989807-pct00166
BH3-THF 착물 (1.6 mL, 1.6 mmol)의 1 M THF 용액을 0℃에서 (R)-tert-부틸 (1-(2-플루오로-5-비닐페닐)에틸)카르바메이트 (0.4054 g, 1.528 mmol)의 THF (5 mL) 용액에 첨가하였다. 0℃에서 4시간 동안 교반한 후, 35 wt% H2O2 (0.268 mL, 3.06 mmol) 및 수성 1 M NaOH (6 mL, 6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 이스코 (2x12 g 실리카 겔 카트리지, 0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 (R)-(1-(2-플루오로-5-(2-히드록시에틸)페닐)에틸) 카르바메이트 (0.24 g, 55% 수율)를 수득하였다.
LC/MS (M-55): 228;
LC 체류 시간: 0.84분 (방법 C).
중간체 I-82:
TFA (0.5 mL)를 CH2Cl2 (1 mL) 중 tert-부틸 (R)-(1-(2-플루오로-5-(2-히드록시에틸)페닐)에틸)카르바메이트 (0.24 g, 0.847 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 TFA 염을 MeOH (0.5 mL) 중에 용해시키고 이온-교환 카트리지 (페노메넥스, 스트라타-X-C 33 u 중합성의 강한 양이온 1g/12 mL 기가 튜브)에 의해 유리-염기화하여 (R)-2-(3-(1-아미노에틸)-4-플루오로페닐)에탄-1-올 (0.116 g, 75% 수율)을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 184;
LC 체류 시간: 0.47분 (방법 C);
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.29-7.25 (m, 1H), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.96 (dd, J=10.4, 8.3 Hz, 1H), 4.37 (q, J=6.7 Hz, 1H), 3.86 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.85 (t, J=6.5 Hz, 2H), 1.42 (d, J=6.6 Hz, 3H).
중간체 I-83
(R)-2-(3-(1-아미노에틸)-4-플루오로페녹시)에탄-1-올
Figure 112018019989807-pct00167
중간체 I-70 (0.2 g, 0.786 mmol)의 HCl 염의 에틸렌 글리콜 (0.786 mL, 14.09 mmol) 용액, 염화구리(II) (5.28 mg, 0.039 mmol) 및 K2CO3 (0.326 g, 2.357 mmol)을 밀봉된 바이알 중에서 130℃에서 20시간 동안 가열하였다. 조 물질을 MeOH (9 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 정제용 역상 HPLC (조건 C, 10분 동안 0-100%까지의 용매 B에 이어서 100% B에서 2-분 유지)에 의해 정제하고 이온-교환 카트리지 (페노메넥스, 스트라타-X-C 33μ 중합성의 강한 양이온 1g/12 mL 기가 튜브)에 의해 유리-염기성화하여 (R)-2-(3-(1-아미노에틸)-4-플루오로페녹시)에탄-1-올 (81.2 mg, 52% 수율)을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 200;
LC 체류 시간: 0.46분 (방법 C);
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.00 (dd, J=6.0, 3.2 Hz, 1H), 6.98-6.91 (m, 1H), 6.73 (dt, J=8.9, 3.5 Hz, 1H), 4.37 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.09-4.05 (m, 2H), 3.98-3.93 (m, 2H), 1.41 (d, J=6.7 Hz, 3H).
중간체 I-84
6-브로모-3-클로로-8-플루오로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)퀴놀린-4-아민
Figure 112018019989807-pct00168
중간체 I-84를 상응하는 벤질아민을 사용하여 중간체 I-38에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
LC/MS (M+H): 397;
LC 체류 시간: 0.92분 (분석용 HPLC 방법 C).
중간체 I-85
혼합물 6-브로모-3,7-디클로로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 및 6-브로모-3,5-디클로로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)퀴놀린-4-아민
Figure 112018019989807-pct00169
중간체 I-85A: 5-(((4-브로모-3-클로로페닐)아미노)메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온
Figure 112018019989807-pct00170
2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (4.19 g, 29.1 mmol) 및 트리메틸 오르토포르메이트의 혼합물 (13.38 mL, 121 mmol)을 100℃에서 90분 동안 교반하였다. 혼합물을 80℃로 냉각시켰다. 4-브로모-3-클로로아닐린 (5.0 g, 24.22 mmol) 및 아세토니트릴 (60 mL)을 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 에테르 (300 mL)에 부었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 고진공 하에 건조시켜 5-(((4-브로모-3-클로로페닐)아미노) 메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (6.01 g, 15.83 mmol, 65.4 %, 회백색 고체)을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 360;
LC 체류 시간: 1.00분 (분석용 HPLC 방법 C);
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (br. s., 1H), 8.58 (s, 1H), 7.99 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 1.68 (s, 6H).
중간체 I-85B: 6-브로모-7-클로로퀴놀린-4-올 및 6-브로모-5-클로로퀴놀린-4-올의 혼합물
Figure 112018019989807-pct00171
5-(((4-브로모-3-클로로페닐)아미노)메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (6.0 g, 16.64 mmol) 및 다우썸 A의 혼합물 (50 mL)을 245℃에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 헥산 (35 mL)을 첨가하고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체는 갈색 고체로서의 6-브로모-5-클로로퀴놀린-4-올 화합물 및 6-브로모-7-클로로퀴놀린-4-올 (3.10 g, 5.70 mmol, 34.2 % 수율) (45:55, LCMS에 의함)의 혼합물이었다.
LC/MS (M+H): 260;
LC 체류 시간: 0.67 및 0.71분 (분석용 HPLC 방법 C).
중간체 I-85C: 6-브로모-3,4,7-트리클로로퀴놀린 및 6-브로모-3,4,5-트리클로로퀴놀린의 혼합물
Figure 112018019989807-pct00172
아세토니트릴 (10 mL) 및 아세트산 (2.000 mL) 중 6-브로모-5-클로로퀴놀린-4-올 화합물 및 6-브로모-7-클로로퀴놀린-4-올 (1:1) (200 mg, 0.387 mmol) 및 NCS (62.0 mg, 0.464 mmol)의 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 담갈색 고체로서의 6-브로모-3,5-디클로로퀴놀린-4-올 화합물 및 6-브로모-3,7-디클로로퀴놀린-4-올 (1:1)의 조 혼합물을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 292;
LC 체류 시간: 0.76 및 0.79분 (분석용 HPLC 방법 C).
6-브로모-3,5-디클로로퀴놀린-4-올 및 6-브로모-3,7-디클로로퀴놀린-4-올 (1:1) 및 POCl3의 혼합물 (0.721 mL, 7.74 mmol)을 90℃에서 60분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 농축시켰다. 혼합물을 DCM (15 mL)으로 희석하고, 수성 포화 중탄산나트륨의 용액 (15 mL)으로 세척하였다. DCM 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 이스코 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔/헥산-EtOAc 100:0에서 0:100 구배)로 처리하였다. 백색 고체는 6-브로모-3,4,5-트리클로로퀴놀린 화합물 및 6-브로모-3,4,7-트리클로로퀴놀린 (1:1) (146 mg, 0.211 mmol, 54.5 % 수율)의 혼합물이었다.
LC/MS (M+H): 310;
LC 체류 시간: 1.13 및 1.27분 (분석용 HPLC 방법 C).
중간체 I-85:
DMA (0.100 mL) 중 6-브로모-3,4,5-트리클로로퀴놀린 화합물 및 6-브로모-3,4,7-트리클로로퀴놀린 (1:1) (70 mg, 0.112 mmol), 1-(2-플루오로페닐)에탄아민 (46.9 mg, 0.337 mmol) 및 (1R)-(-)-캄포르-10-술폰산 (13.05 mg, 0.056 mmol)의 혼합물을 130℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. LCMS은 반응이 완료되지 않음을 나타내었다. 혼합물을 140℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 1-(2-플루오로페닐)에탄아민 (46.9 mg, 0.337 mmol) 및 (1R)-(-)-캄포르-10-술폰산 (13.05 mg, 0.056 mmol)의 또 다른 부분을 첨가하고, 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (조건 A)에 의해 정제하였다. 2개의 피크를 단리시켰다.
제1 용리 피크로 나타내진 1H NMR 은 6-브로모-3,7-디클로로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (12 mg, 0.028 mmol, 24.49 % 수율), LC/MS (M+H): 413; LC 체류 시간: 0.97분 (분석용 HPLC 방법 C); 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.80 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.43-7.32 (m, 2H), 7.25-7.14 (m, 2H), 5.72 (q, J=6.6 Hz, 1H), 1.87 (d, J=6.6 Hz, 3H)이었다. 제2 용리 피크는 6-브로모-3,5-디클로로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (29 mg, 0.067 mmol, 59.2 % 수율), LC/MS (M+H): 413; LC 체류 시간: 1.03분 (분석용 HPLC 방법 C); 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.64 (s, 1H), 8.04-7.99 (m, 1H), 7.98-7.91 (m, 1H), 7.33-7.21 (m, 2H), 7.16-7.00 (m, 2H), 5.83 (q, J=6.6 Hz, 1H), 1.76 (d, J=6.8 Hz, 3H)이었다.
실시예 1
2-(5-(3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일) 프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00173
중간체 1A: 6-브로모-N-(2,5-디메틸페닐)-2-메틸퀴놀린-4-아민
Figure 112018019989807-pct00174
6-브로모-4-클로로-2-메틸퀴놀린 (0.1 g, 0.390 mmol), (1R)-(-)-캄포르-10-술폰산 (0.045 g, 0.195 mmol), 및 2,5-디메틸아닐린의 혼합물 (0.2 mL, 1.601 mmol)을 질소 하에 140℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (3 mL)와 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (3 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (3 x 1 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 에틸 아세테이트 15에서 100%까지의 구배 용리)에 의해 정제하여 6-브로모-N-(2,5-디메틸페닐)-2-메틸퀴놀린-4-아민 (0.13 g, 0.381 mmol, 98 % 수율)을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 341, 343;
LC 체류 시간: 0.95분 (분석용 HPLC 방법 B);
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.50 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
중간체 1B: 6-브로모-3-클로로-N-(2,5-디메틸페닐)-2-메틸퀴놀린-4-아민
Figure 112018019989807-pct00175
무수 DMF (1 mL) 중 6-브로모-N-(2,5-디메틸페닐)-2-메틸퀴놀린-4-아민 (106 mg, 0.311 mmol) 및 N-클로로숙신이미드 (41.5 mg, 0.311 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 에틸 아세테이트 5에서 100%까지의 구배 용리)에 의해 정제하여 6-브로모-3-클로로-N-(2,5-디메틸페닐)-2-메틸퀴놀린-4-아민 (20 mg)의 조 혼합물을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
LC/MS (M+H): 375, 377;
LC 체류 시간: 0.98분 (분석용 HPLC 방법 B).
실시예 1:
상기 혼합물 (20 mg), 2-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리미딘-5-보론산 피나콜 에스테르 (16.87 mg, 0.064 mmol), 및 2 M 수성 K2CO3 (66.5 μl, 0.133 mmol)을 디옥산 (177 μl)와 혼합하였다. 질소 기체를 2분 동안 버블링한 후, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (6.52 mg, 7.99 μmol)를 첨가하였다. 질소 기체를 추가로 2분 동안 버블링하였다. 용기를 밀봉하고, 혼합물을 질소 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 조 물질을 하기 조건에 의해 정제용 LC/MS를 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 0.1% 트리플루오로아세트를 갖는 물; 구배: 19분에 걸쳐 20-60% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심분리 증발을 통해 건조시켜 2-(5-(3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올, TFA (8.6 mg)를 수득하였다.
LC/MS (M+H): 433;
LC 체류 시간: 2.13분 (분석용 HPLC 방법 A);
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (br. s., 1H), 8.91 (s, 2H), 8.33 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.34-7.24 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.09-7.00 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.51 (s, 6H).
실시예 2
3-클로로-N-(2,5-디메틸페닐)-2-(((2,5-디메틸페닐)아미노)메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-4-아민
Figure 112018019989807-pct00176
중간체 2A: 6-브로모-4-히드록시퀴놀린-2-카르복실레이트
Figure 112018019989807-pct00177
무수 MeOH (10 mL) 중 4-브로모아닐린 (6 g, 34.9 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 0℃에서 디메틸 아세틸렌디카르복실레이트 (4.49 mL, 36.6 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. More 디메틸 아세틸렌디카르복실레이트 (1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 감압 하에 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 잔류물에 디페닐 에테르 (10 mL, 63.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 모래 조에 배치하고, 이를 220℃로 예열시켰다. 혼합물을 180℃ 내부 온도에서 1시간 동안, 교반하고, 냉각시키고, 헥산 (10 mL)을 첨가하였다. 고체를 여과하고, Et2O로 세척하여 메틸 6-브로모-4-히드록시퀴놀린-2-카르복실레이트 (0.7 g, 2.481 mmol, 7.11 % 수율)을 고체로서 수득하였다.
LC/MS (M+H): 282, 284;
LC 체류 시간: 0.838분 (분석용 HPLC 방법 B);
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.37 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.03 (s, 3H).
중간체 2B: 메틸 6-브로모-3-클로로-4-히드록시퀴놀린-2-카르복실레이트
Figure 112018019989807-pct00178
아세토니트릴 (17 mL) 및 아세트산 중 메틸 6-브로모-4-히드록시퀴놀린-2-카르복실레이트 (0.61 g, 2.162 mmol) 및 N-클로로숙신이미드 (0.303 g, 2.271 mmol)의 현탁액 (0.85 mL)을 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, Et2O로 세척하여 메틸 6-브로모-3-클로로-4-히드록시퀴놀린-2-카르복실레이트 (0.635 g, 2.006 mmol, 93 % 수율)을 고체로서 수득하였다.
LC/MS (M+H): 316, 318;
LC 체류 시간: 0.915분 (분석용 HPLC 방법 B);
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.43 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H).
중간체 2C: 메틸 6-브로모-3,4-디클로로퀴놀린-2-카르복실레이트
Figure 112018019989807-pct00179
메틸 6-브로모-3-클로로-4-히드록시퀴놀린-2-카르복실레이트 (0.63 g, 1.990 mmol)를 25 mL 플라스크에 첨가하고, 이어서 POCl3 (3 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 105℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 얼음 (15 g)으로 켄칭한 다음, 진한 수산화암모늄 (5 mL)으로 염기성화시켰다. EtOAc (5 mL) 및 헥산 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, EtOAc 및 헥산의 물에 이어서 혼합물로 세척하여 백색 고체 (339 mg)를 수득하였다. 여과물을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 백색 고체 (330 mg)를 수득하였다. 고체 둘 다는 메틸 6-브로모-3,4-디클로로퀴놀린-2-카르복실레이트 (0.669 g, 1.997 mmol, 100 % 수율)이었다.
LC/MS (M+H): 334, 336, 338;
LC 체류 시간: 1.370분 (분석용 HPLC 방법 B);
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.41 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=9.0, 2.1 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H).
중간체 2D: (6-브로모-3,4-디클로로퀴놀린-2-일)메탄올
Figure 112018019989807-pct00180
메틸 6-브로모-3,4-디클로로퀴놀린-2-카르복실레이트 (150 mg, 0.448 mmol)를 MeOH (0.5 mL) 및 DCM (0.5 mL) 중에 용해시켰다. NaBH4 (33.9 mg, 0.896 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 아세톤으로 켄칭하였다. 물 (1 mL), 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (2 mL), 및 EtOAc (2 mL)를 첨가하였다. 고체를 여과하고, 물 (2 x 1 mL) 및 EtOAc (2 x 1 mL)로 세척하여 백색 고체 (84 mg)를 수득하였다. 여과물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 고체 잔류물을 메탄올로 연화처리하여 회백색 고체 (39 mg)를 수득하였다. 고체 둘 다는 (6-브로모-3,4-디클로로퀴놀린-2-일)메탄올 (123 mg, 0.401 mmol, 89 % 수율)이었다.
LC/MS (M+H): 306, 308, 310;
LC 체류 시간: 1.227분 (분석용 HPLC 방법 B);
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.39 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=8.9, 2.2 Hz, 1H), 4.93 (d, J=4.6 Hz, 2H), 4.46 (t, J=4.6 Hz, 1H).
실시예 2:
2,5-디메틸아닐린 (36.6 μl, 0.293 mmol), (6-브로모-3,4-디클로로퀴놀린-2-일)메탄올 (30 mg, 0.098 mmol), (1R)-(-)-캄포르-10-술폰산 (11.35 mg, 0.049 mmol), 및 DMA의 혼합물 (0.03 mL)을 질소 하에 140℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (24.40 mg, 0.117 mmol), 2M 수성 K2CO3 (244 μl, 0.489 mmol), 및 디옥산 (326 μl)을 실온에서 첨가하였다. 질소를 반응 혼합물을 통해 2분 동안 버블링하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (11.97 mg, 0.015 mmol)을 첨가하였다. 질소를 반응을 통해 추가로 2분 동안 버블링하였다. 용기를 밀봉하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 격렬히 교반하였다. 조 물질을 하기 조건에 의해 정제용 LC/MS를 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 19분에 걸쳐 45-90% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심분리 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 추가로 정제용 LC/MS에 의해 다음 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 페닐, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 25분에 걸쳐 40-65% B에 이어서 65% B에서 2-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심분리 증발을 통해 건조시켜 3-클로로-N-(2,5-디메틸페닐)-2-(((2,5-디메틸페닐)아미노)메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-4-아민 (7.5 mg, 0.015 mmol, 15% 수율)을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 496;
LC 체류 시간: 2.227분 (분석용 HPLC 방법 A);
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.89-7.79 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.11 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.74 (br. s., 3H), 2.17 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.84 (s, 3H).
실시예 3
5-(3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-2-(((2,5-디메틸페닐)아미노)메틸) 퀴놀린-6-일)피콜리노니트릴
Figure 112018019989807-pct00181
실시예 3을 실시예 2의 최종 단계에 사용된 반응 조건을 사용하여 제조하였다.
LC/MS (M+H): 518; HPLC 체류 시간: 2.439분 (분석용 HPLC 방법 A).
실시예 4
2-(5-(3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-2-(히드록시메틸)퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일)프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00182
디옥산 (162 μl) 중 2-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리미딘-5-보론산 피나콜 에스테르 (15.37 mg, 0.058 mmol), (6-브로모-3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노) 퀴놀린-2-일)메탄올 (19 mg, 0.049 mmol), 2 M 수성 K2CO3 (60.6 μl, 0.121 mmol)의 혼합물에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (5.32 mg, 7.28 μmol)을 첨가하였다. 질소 기체를 2분 동안 버블링하였다. 용기를 밀봉하였다. 혼합물을 질소 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 조 물질을 하기 조건에 의해 정제용 LC/MS를 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 25분에 걸쳐 25-65% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심분리 증발을 통해 건조시켜 2-(5-(3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-2-(히드록시메틸)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (8.3 mg, 0.018 mmol, 37.7 % 수율)을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 449;
LC 체류 시간: 1.993분 (분석용 HPLC 방법 A);
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 2H), 8.22 (d, J=9.7 Hz, 2H), 8.14-8.06 (m, 2H), 7.16 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.35 (br. s., 1H), 5.25 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.74 (d, J=5.3 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.50 (s, 6H).
실시예 5
에틸 3-클로로-6-(6-시아노피리딘-3-일)-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)퀴놀린-2-카르복실레이트
Figure 112018019989807-pct00183
2-시아노피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르 (0.856 g, 3.72 mmol), 에틸 6-브로모-3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)퀴놀린-2-카르복실레이트 (중간체 I-1, 3.1 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.380 g, 0.465 mmol) 및 2M 수성 K2CO3 (3.88 mL, 7.75 mmol)을 디옥산 (10.33 mL)과 혼합하였다. 혼합물을 N2 기체로 2분 동안 버블링하였다. 용기를 밀봉하였다. 혼합물을 질소 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. EtOAc (10 mL)를 첨가하였다. 유기 용액을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 에틸 3-클로로-6-(6-시아노피리딘-3-일)-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)퀴놀린-2-카르복실레이트 (1.24 g, 2.71 mmol, 88 % 수율)를 수득하였다.
LC/MS (M+H): 457.2;
LC 체류 시간: 2.292분 (분석용 HPLC 방법 A);
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.34 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.26-8.20 (m, 1H), 8.17 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.40 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.33 (t, J=7.1 Hz, 3H).
하기 화합물을 상응하는 브로모-중간체 및 보론산/에스테르로부터 실시예 5와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112018019989807-pct00184
Figure 112018019989807-pct00185
Figure 112018019989807-pct00186
Figure 112018019989807-pct00187
Figure 112018019989807-pct00188
* 키랄 분리 및 조건에 대한 칼럼: OJH (3x25 cm, 재패킹, OJ324), CO2 중 30% MEOH, 140 mL/분, 40C, 100 bar BPR, 220 nm.
실시예 31
3-클로로-6-(6-시아노피리딘-3-일)-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)퀴놀린-2-카르복실산
Figure 112018019989807-pct00189
테트라히드로푸란 (1 mL) 중 에틸 3-클로로-6-(6-시아노피리딘-3-일)-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)퀴놀린-2-카르복실레이트 (실시예 5, 100 mg, 0.219 mmol)의 교반 용액에 30% 수성 NaOH (88 mg, 0.657 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 격렬히 교반하였다. 물 (2 mL) 및 헥산 (1 mL)을 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, 헥산 (1 mL)으로 추출하였다. 수성 층을 HOAc로 산성화시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 3-클로로-6-(6-시아노피리딘-3-일)-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)퀴놀린-2-카르복실산 (45 mg, 0.105 mmol, 47.9 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 이 물질 (7 mg)을 하기 조건에 의해 정제용 LC/MS을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 15-55% B에 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 6.0 mg이었다.
LC/MS (M+H): 429.0;
LC 체류 시간: 1.299분 (분석용 HPLC 방법 A);
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.44 (br. s., 1H), 8.32 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
실시예 32
3-클로로-6-(6-시아노피리딘-3-일)-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-N-(피리딘-3-일) 퀴놀린-2-카르복스아미드
Figure 112018019989807-pct00190
3-클로로-6-(6-시아노피리딘-3-일)-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)퀴놀린-2-카르복실산의 교반된 탁한 혼합물 (실시예 31, 10 mg, 0.023 mmol), 3-아미노피리딘 (8.78 mg, 0.093 mmol), 및 무수 THF (3 mL)에 질소 하에 실온에서 BOP (41.3 mg, 0.093 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그리고 농축시켰다. 조 물질을 하기 조건에 의해 정제용 LC/MS를 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 30-70% B에 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 7.5 mg이었다.
LC/MS (M+H): 505.2;
LC 체류 시간: 2.004분 (분석용 HPLC 방법 A);
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (s, 1H), 9.06 (br. s., 1H), 8.98 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.47 (br. s., 1H), 8.44 (s, 1H), 8.36 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.15 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.29-7.14 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.01 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
하기 화합물을 응하는 중간체로부터 실시예 32로서의 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112018019989807-pct00191
Figure 112018019989807-pct00192
실시예 40
5-(3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-2-(히드록시메틸)퀴놀린-6-일) 피콜리노니트릴
Figure 112018019989807-pct00193
에틸 3-클로로-6-(6-시아노피리딘-3-일)-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)퀴놀린-2-카르복실레이트 (실시예 5, 0.51 g, 1.116 mmol)을 MeOH (3 mL) 및 DCM (3 mL) 중에 용해시켰다. NaBH4 (0.084 g, 2.232 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 NaBH4 (0.084 g, 2.232 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 아세톤 (1 mL)을 0℃에서 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 혼합물을 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 물 (10 mL), EtOAc (20 mL), 및 탄산칼륨 (0.5 g)과 혼합하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (3 x 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 물 (5 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로 연화처리하여 5-(3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐) 아미노)-2-(히드록시메틸)퀴놀린-6-일)피콜리노니트릴 (0.17 g, 0.410 mmol, 36.7 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC/MS (M+H): 415.2;
LC 체류 시간: 0.893분 (분석용 HPLC 방법 B);
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (dd, J=2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.34-8.29 (m, 1H), 8.21-8.14 (m, 2H), 8.09 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.20 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.74 (d, J=5.6 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
실시예 41
5-(3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-2-((피리딘-3-일옥시)메틸)퀴놀린-6-일) 피콜리노니트릴
Figure 112018019989807-pct00194
디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.019 mL, 0.096 mmol)를 건조 THF (1 mL) 중 5-(3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-2-(히드록시메틸)퀴놀린-6-일)피콜리노니트릴 (실시예 40, 생성된 용액 중 20 mg, 0.048 mmol), 3-히드록시피리딘 (5.50 mg, 0.058 mmol) 및 트리페닐포스핀 (25.3 mg, 0.096 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 하기 조건에 의해 정제용 LC/MS를 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 15-55% B에 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 11.9 mg이었다.
LC/MS (M+H): 491.9;
LC 체류 시간: 2.167분 (분석용 HPLC 방법 A);
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.66 (br. s., 1H), 8.50 (br. s., 1H), 8.37 (s, 1H), 8.31-8.24 (m, 2H), 8.21-8.10 (m, 2H), 8.04 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.55-7.45 (m, 1H), 7.27-7.11 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.97 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 2.18 (s, 6H).
실시예 42
5-(2-(아지도메틸)-3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)퀴놀린-6-일)피콜리노니트릴
Figure 112018019989807-pct00195
무수 THF (2 mL) 중 5-(3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-2-(히드록시메틸)퀴놀린-6-일)피콜리노니트릴의 교반 용액 (실시예 40, 73 mg, 0.176 mmol)에 질소 하에 실온에서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.037 mL, 0.246 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (0.053 mL, 0.246 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 농축하고 플래쉬 크로마토그래피하여 5-(2-(아지도메틸)-3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노) 퀴놀린-6-일)피콜리노니트릴 (30 mg, 0.065 mmol, 36.8 % 수율)을 고체로서 수득하였다.
LC/MS (M+H): 440.2;
LC 체류 시간: 1.107분 (분석용 HPLC 방법 B);
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.51 (dd, J=2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.80 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.26 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.78 (br. s., 2H), 2.25 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
실시예 43
5-(2-(아미노메틸)-3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)퀴놀린-6-일)피콜리노니트릴
Figure 112018019989807-pct00196
THF (2 mL) 및 물 (0.2 mL) 중 5-(2-(아지도메틸)-3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노) 퀴놀린-6-일)피콜리노니트릴의 용액 (실시예 42, 30 mg, 0.068 mmol) 및 트리페닐포스핀 (실시예 42, 26.8 mg, 0.102 mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 THF 및 물을 제거하였다. 잔류물을 약간의 메탄올로 연화처리하여 5-(2-(아미노메틸)-3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)퀴놀린-6-일)피콜리노니트릴 (18 mg, 0.043 mmol, 63.8 % 수율)을 수득하였다. 생성물을 추가로 하기 조건에 의해 정제용 LC/MS를 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B에 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다.
LC/MS (M+H): 414.2;
LC 체류 시간: 1.65분 (분석용 HPLC 방법 A);
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.33 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.29-7.14 (m, 2H), 7.00 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.39 (br. s., 2H), 2.20 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
실시예 44
2-(5-(3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-2-(히드록시메틸)퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일)프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00197
2-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리미딘-5-보론산 피나콜 에스테르 (15.37 mg, 0.058 mmol)의 혼합물에 (6-브로모-3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노) 퀴놀린-2-일)메탄올 (중간체 I-2, 19 mg, 0.049 mmol), 2 M 수성 K2CO3 (60.6 μl, 0.121 mmol), 디옥산 (162 μl), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (5.32 mg, 7.28 μmol)을 N2 기체로 2분 동안 버블링하였다. 용기를 밀봉하였다. 혼합물을 질소 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 조 물질을 하기 조건에 의해 정제용 LC/MS를 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 25분에 걸쳐 25-65% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심분리 증발을 통해 건조시켜 2-(5-(3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-2-(히드록시메틸)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (8.3 mg, 0.018 mmol, 37.7 % 수율, 99% 순도)을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 449;
LC 체류 시간: 1.99분 (분석용 HPLC 방법 A);
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 2H), 8.22 (d, J=9.7 Hz, 2H), 8.14-8.06 (m, 2H), 7.16 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.35 (br. s., 1H), 5.25 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.74 (d, J=5.3 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.50 (s, 6H).
실시예 45
2-(4-(5-(2-아미노-3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일) 피페라진-1-일)아세트산
Figure 112018019989807-pct00198
6-브로모-3-클로로-N4-(2,5-디메틸페닐)퀴놀린-2,4-디아민 (중간체 I-4, 40 mg, 0.106 mmol), (2-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)보론산 (156 mg, 0.265 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (17.34 mg, 0.021 mmol), 및 2M 수성 K2CO3 (186 μl, 0.372 mmol)을 디옥산 (354 μl)와 혼합하였다. 반응 혼합물을 질소 기체로 2분 동안 퍼징하였다. 용기를 밀봉하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 격렬히 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 1 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (1 mL)과 혼합하고, 30% 수성 NaOH (150 mg, 1.125 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃로 1시간 동안 가열하였다. 조 물질을 하기 조건에 의해 정제용 LC/MS를 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 페닐, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 5-45% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 21.2 mg이었다.
LC/MS (M+H): 518.3;
LC 체류 시간: 1.318분 (분석용 HPLC 방법 A);
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112018019989807-pct00199
실시예 47
2-(5-(3-클로로-4-(인돌린-1-일아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00200
인돌린-1-아민, HCl의 혼합물 (22.98 mg, 0.135 mmol), 2-(5-(3,4-디클로로퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (중간체 I-45, 15 mg, 0.045 mmol), DBU (0.014 mL, 0.090 mmol), 및 무수 DMA (0.05 mL)을 질소 하에 90℃에서 1시간 동안 교반하고, 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 조 물질을 하기 조건에 의해 정제용 LC/MS를 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 40-80% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심분리 증발을 통해 건조시켜 2-(5-(3-클로로-4-(인돌린-1-일아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (6.9 mg, 0.015 mmol; 34.5% 수율, 97% 순도)을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 432;
LC 체류 시간: 2.01분 (분석용 HPLC 방법 A);
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 2H), 9.08 (br. s., 1H), 8.72 (br. s., 1H), 8.60 (s, 1H), 8.16 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.10 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.85 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 3.73 (br. s., 2H), 3.00 (d, J=13.4 Hz, 2H), 1.51 (s, 6H).
하기 화합물을 실시예 47에 약술된 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112018019989807-pct00201
Figure 112018019989807-pct00202
하기 유사체를 중간체 I-45로부터 출발하는 중간체 1A 또는 중간체 126A에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112018019989807-pct00203
Figure 112018019989807-pct00204
Figure 112018019989807-pct00205
실시예 65
N-(4-아미노부틸)-5-(3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일) 피콜린아미드
Figure 112018019989807-pct00206
무수 디클로로메탄 (2 mL) 중 5-(3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피콜린산 (실시예 9, 70 mg, 0.168 mmol), tert-부틸 n-(4-아미노부틸)카르바메이트 (0.064 mL, 0.335 mmol), DIEA (0.117 mL, 0.670 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 실온에서 BOP (148 mg, 0.335 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (2 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (3 x 1 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피하여 tert-부틸 (4-(5-(3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피콜린아미도)부틸)카르바메이트 (75 mg, 0.128 mmol, 76 % 수율)를 고체로서 수득하였다.
tert-부틸 (4-(5-(3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피콜린아미도)부틸)카르바메이트 (72 mg, 0.122 mmol) 및 TFA의 혼합물 (1 mL)을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. DCE (1 mL)를 첨가하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시켰다. HCl의 1 N 수용액 (0.245 mL, 0.245 mmol)을 첨가하였다. 동결건조시켜 N-(4-아미노부틸)-5-(3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피콜린아미드, 2 HCl (88 mg, 0.124 mmol)을 고체로서 수득하였다.
LC/MS (M+H): 488.2;
LC 체류 시간: 0.757분 (분석용 HPLC 방법 B);
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.48 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.25 (dd, J=8.9, 1.8 Hz, 1H), 8.13-8.07 (m, 1H), 8.01 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.79 (td, J=4.0, 2.3 Hz, 2H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.54-3.45 (m, 2H), 3.00 (br. s., 2H), 2.91 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.79-1.70 (m, 4H).
실시예 66
2-(5-(3-클로로-4-((에틸(페닐)아미노)메틸)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00207
2-(5-(3-클로로-4-(히드록시메틸)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (중간체 I-6, 20 mg, 0.061 mmol) 및 Ph3P (22.27 mg, 0.085 mmol) 및 NBS (14.03 mg, 0.079 mmol)의 교반 혼합물 질소 하에 -78℃에서 무수 CH2Cl2 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하고, 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. N-에틸 아닐린 (0.076 mL, 0.606 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 조 물질을 하기 조건에 의해 정제용 LC/MS를 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 구배: 15분에 걸쳐 30-100% B에 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 10.6 mg이었다.
LC/MS (M+H): 432.9;
LC 체류 시간: 2.274분 (분석용 HPLC 방법 A);
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.22 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J=7.7 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.26 (br. s., 1H), 5.07 (s, 2H), 3.24-3.18 (m, 2H), 1.51 (s, 6H), 0.93 (t, J=6.3 Hz, 3H).
하기 유사체를 실시예 66에 약술된 유사한 실험 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure 112018019989807-pct00208
실시예 69
1-((5-(2-아미노-3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일) 아미노)-2-메틸프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00209
3-클로로-6-(2-클로로피리미딘-5-일)-N4-(2,5-디메틸페닐) 퀴놀린-2,4-디아민 (중간체 I-8, 12 mg, 0.029 mmol), 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (26.1 mg, 0.292 mmol) 및 무수 DMA (0.05 mL) 의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물구배: 20분에 걸쳐 10-50% B에 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 15.9 mg이었다.
LC/MS (M+H): 462.9;
LC 체류 시간: 1.692분 (분석용 HPLC 방법 A);
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (br. s., 1H), 8.45 (br. s., 2H), 8.09 (s, 1H), 8.00 (d, J=6.9 Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.01 (t, J=6.1 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.32 (d, J=6.1 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.10 (s, 6H).
하기 유사체를 실시예 69에 약술된 유사한 방식으로 합성하였다.
표 4
Figure 112018019989807-pct00210
Figure 112018019989807-pct00211
Figure 112018019989807-pct00212
Figure 112018019989807-pct00213
실시예 89
(R)-2-(4-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일) 피페라진-1-일)-N-메틸아세트아미드
Figure 112018019989807-pct00214
(R)-에틸 2-(4-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노) 퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)아세테이트 (실시예 224, 20 mg, 0.036 mmol), 1 M 수성 NaOH (0.109 mL, 0.109 mmol) 및 MeOH (3 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 드라이 아이스로 중화시키고, 진공 하에 농축시키고, 동결건조하여 고체 (분석 데이터에 대해서, 실시예 285 참조)를 수득하였다. 고체를 메틸아민 히드로클로라이드 (24.59 mg, 0.364 mmol) 및 CH2Cl2 (1 mL)와 혼합하였다. BOP (32.2 mg, 0.073 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 물질을 하기 조건에 의해 정제용 LC/MS를 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 40-80% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 9.7 mg이었다.
LC/MS (M+H): 534.0;
LC 체류 시간: 2.087분 (분석용 HPLC 방법 A);
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.23 (q, J=6.7 Hz, 1H), 7.16-7.05 (m, 2H), 6.65 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.82-5.72 (m, 1H), 3.87 (br. s., 4H), 2.99 (br. s., 2H), 2.64 (d, J=4.6 Hz, 3H), 1.66 (d, J=6.7 Hz, 3H). 4개의 양성자는 용매 피크 아래 가려짐.
하기 유사체를 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112018019989807-pct00215
실시예 91
(R)-2-(4-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일) 피페라진-1-일)-N-(메틸술포닐)아세트아미드
Figure 112018019989807-pct00216
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (8.28 mg, 0.043 mmol)를 무수 DMF (0.3 mL) 중 메탄술폰아미드 (5.48 mg, 0.058 mmol), (R)-2-(4-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)아세트산 (실시예 285, 15 mg, 0.029 mmol), 및 DMAP (10.55 mg, 0.086 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 물질을 하기 조건에 의해 정제용 LC/MS를 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 25분에 걸쳐 15-55% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 11.3 mg이었다.
LC/MS (M+H): 598.2;
LC 체류 시간: 1.575분 (분석용 HPLC 방법 A)
실시예 92
(S)-2-(4-(5-(3-클로로-4-((2,2-디플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일)피페라진-1-일)아세트산
Figure 112018019989807-pct00217
MeOH (3 mL) 및 THF (1.5 mL) 중 (S)-메틸 2-(4-(5-(3-클로로-4-((2,2-디플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)아세테이트 (실시예 14, 89 mg, 0.156 mmol)의 교반 용액에 1 M 수성 NaOH (468 μl, 0.468 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (3 mL), AcOH (200 μl, 3.49 mmol), 메탄올 (0.5 mL), 및 Et2O (2 mL)와 혼합하였다. 고체를 여과하고, 물 (3 x 0.5 mL), 에테르 (3 x 0.5 mL)로 세척하고, 건조시켜 (S)-2-(4-(5-(3-클로로-4-((2,2-디플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)아세트산 (82 mg, 0.143 mmol, 92 % 수율)을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 557.1;
LC 체류 시간: 0.798분 (분석용 HPLC 방법 B);
하기 유사체를 실시예 92에 약술된 유사한 프로토콜을 사용하여 제조하였다.
Figure 112018019989807-pct00218
실시예 96 및 97
2-(5-(3-클로로-4-(((S)-1-((S)-피페리딘-3-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일) 프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00219
CH2Cl2 (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 용액 (실시예 60, 260 mg, 0.494 mmol)에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. DCE (4 mL)를 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 정제용 HPLC (루나 5u 30x 100 mm (악시아) 칼럼; 10분에 걸친 용매 B 5%에서 100%까지의 구배; 유량 40 mL/분; 용매 A: 10%MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 용매 B: 90%MeOH-10% H2O-0.1% TFA)에 의해 피크 1 (63 mg; 실시예 96) 및 피크 2 (138 mg; 실시예 97)를 수득하고, 농축한 후, K2CO3로 염기성화하고, EtOAc로 추출하고, 감압 하에 농축시켰다.
실시예 96의 분석 데이터:
LC/MS (M+H): 426.2;
LC 체류 시간: 0.710분 (분석용 HPLC 방법 B);
1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.19 (s, 2H), 8.51 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.07-8.01 (m, 2H), 4.35 (quin, J=6.7 Hz, 1H), 3.10 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2.95 (d, J=11.9 Hz, 1H), 2.53-2.38 (m, 2H), 2.04 (br. s., 1H), 1.89-1.77 (m, 1H), 1.74-1.66 (m, 1H), 1.65 (s, 6H), 1.54-1.41 (m, 1H), 1.36 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.31-1.19 (m, 1H).
실시예 97의 분석 데이터:
LC/MS (M+H): 426.1;
LC 체류 시간: 0.708분 (분석용 HPLC 방법 B);
1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.23-9.15 (m, 2H), 8.52 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.51-8.48 (m, 1H), 8.12-7.99 (m, 2H), 4.30 (quin, J=6.8 Hz, 1H), 3.29-3.22 (m, 1H), 2.99 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.52 (td, J=12.3, 2.8 Hz, 1H), 2.42 (t, J=11.6 Hz, 1H), 1.95 (d, J=13.0 Hz, 1H), 1.90-1.70 (m, 2H), 1.65 (s, 6H), 1.58-1.44 (m, 1H), 1.36 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30-1.19 (m, 1H).
하기 유사체를 실시예 96/97에 약술된 조건을 사용하여 상응하는 Boc 보호된 화합물로부터 제조하였다.
Figure 112018019989807-pct00220
실시예 103
(S)-3-((S)-1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일) 아미노)에틸)피페리딘-1-카르복스아미드
Figure 112018019989807-pct00221
무수 DMF (0.2 mL) 중 2-(5-(3-클로로-4-(((S)-1-((S)-피페리딘-3-일)에틸)아미노) 퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (실시예 97, 8 mg, 0.019 mmol) 및 AcOH (6.45 μl, 0.113 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 실온에서 시안산나트륨 (7.33 mg, 0.113 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 바이알 중에서 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 조 물질을 하기 조건에 의해 정제용 LC/MS를 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 19분에 걸쳐 15-55% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 6.7 mg이었다.
LC/MS (M+H): 469;
LC 체류 시간: 1.397분 (분석용 HPLC 방법 A);
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 2H), 8.70 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.14-8.09 (m, 1H), 7.99 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.30 (d, J=10.2 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 5.19 (s, 1H), 4.32-4.20 (m, 2H), 3.79 (d, J=12.7 Hz, 1H), 2.67-2.56 (m, 1H), 2.37 (t, J=12.2 Hz, 1H), 1.85 (br. s., 1H), 1.79-1.68 (m, 1H), 1.62 (d, J=12.9 Hz, 1H), 1.56 (s, 6H), 1.34-1.09 (m, 5H).
실시예 104
(R)-3-((R)-1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일) 아미노)에틸)피페리딘-1-카르복스아미드
Figure 112018019989807-pct00222
실시예 104를 실시예 98로부터 출발한 실시예 103과 유사한 방식으로 합성하였다. 이 화합물은 호모키랄이었다. NH에 연결된 탄소 상의 메틸 기의 절대 입체화학은 측정되지 않았다.
LC/MS (M+H): 469.0;
LC 체류 시간: 1.116분 (분석용 HPLC 방법 A);
실시예 105
2-(5-(3-클로로-4-(((S)-1-((S)-1-에틸피페리딘-3-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00223
DCE (1 mL) 중 2-(5-(3-클로로-4-(((S)-1-((S)-피페리딘-3-일)에틸)아미노) 퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (실시예 97, 9 mg, 0.021 mmol) 및 아세트알데히드 (2.387 μl, 0.042 mmol)의 교반 혼합물에 질소 하에 실온에서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (8.96 mg, 0.042 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조 물질을 하기 조건에 의해 정제용 LC/MS를 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 10-100% B에 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 4.6 mg이었다.
LC/MS (M+H): 453.9;
LC 체류 시간: 1.163분 (분석용 HPLC 방법 A);
실시예 106
3-((S)-3-((S)-1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)피페리딘-1-일)프로판-1,2-디올
Figure 112018019989807-pct00224
2-(5-(3-클로로-4-(((S)-1-((S)-피페리딘-3-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (실시예 97, 9 mg, 0.021 mmol), 3-클로로-1,2-프로판디올 (2.65 μl, 0.032 mmol), 100% 에탄올 (0.5 mL), 및 DIEA (0.011 mL, 0.063 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 조 물질을 하기 조건에 의해 정제용 LC/MS를 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 19분에 걸쳐 10-50% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 6.5 mg이었다.
LC/MS (M+H): 500.3;
LC 체류 시간: 1.077분 (분석용 HPLC 방법 A).
이 화합물은 부분입체이성질체 혼합물이었다.
실시예 107
1-((S)-3-((S)-1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일) 아미노)에틸)피페리딘-1-일)에타논
Figure 112018019989807-pct00225
2-(5-(3-클로로-4-(((S)-1-((S)-피페리딘-3-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (실시예 97, 9 mg, 0.021 mmol), Ac2O (2.99 μl, 0.032 mmol), 무수 CH2Cl2 (0.5 mL), 및 DIEA (0.011 mL, 0.063 mmol)의 혼합물 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 조 물질을 하기 조건에 의해 정제용 LC/MS를 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 18-58% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 7.8 mg이었다.
LC/MS (M+H): 468;
LC 체류 시간: 1.521분 (분석용 HPLC 방법 A);
하기 N-아세틸 유사체를 실시예 107에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112018019989807-pct00226
하기 화합물을 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이드 중간체를 사용하여 중간체 I-8의 제조에 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112018019989807-pct00227
Figure 112018019989807-pct00228
실시예 122
6-브로모-3,8-디클로로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)퀴놀린-4-아민
Figure 112018019989807-pct00229
무수 DMF (10 mL) 중 6-브로모-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (중간체 I-57, 3 g, 8.69 mmol)의 교반 용액에 N-클로로숙신이미드 (1.160 g, 8.69 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가량의 N-클로로숙신이미드 (1.160 g, 8.69 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 N-클로로숙신이미드 (1.160 g, 8.69 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하고, 농축시켜 일부 DMF를 제거하였다. 1 M NaOH를 첨가하고, 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 합한 Et2O 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 정제 및 고체의 Et2O에 의한 연화처리에 의해 6-브로모-3,8-디클로로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸) 퀴놀린-4-아민 (0.8 g, 1.546 mmol, 17.78 % 수율)을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 414.9;
LC 체류 시간: 1.325분 (분석용 HPLC 방법 B);
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.69 (s, 1H), 8.03 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.36-7.23 (m, 2H), 7.16-7.03 (m, 2H), 5.34-5.20 (m, 1H), 5.12 (d, J=9.0 Hz, 1H), 1.69 (d, J=6.7 Hz, 3H).
실시예 123
(R)-1-(4-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure 112018019989807-pct00230
(R)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)-6-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 (실시예 88, 무수 THF (0.5 mL) 중 10 mg, 0.022 mmol) 및 DIEA (10 μl, 0.057 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 아크릴로일 클로라이드 (1.924 μl, 0.024 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 DCM와 혼합하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액의 첨가에 의해 염기성으로 제조하고, 건조 (Na2SO4)시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 에틸 아세테이트 10에서 100%까지의 구배 용리)에 의해 정제하여 (R)-1-(4-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸) 아미노)퀴놀린-6-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온 (10 mg, 0.019 mmol, 87 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS (M+H): 516.0;
LC 체류 시간: 0.807분 (분석용 HPLC 방법 B);
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.59 (s, 1H), 8.44 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.04-7.98 (m, 2H), 7.83-7.77 (m, 1H), 7.61 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.46 (td, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.17-7.02 (m, 2H), 6.73-6.58 (m, 2H), 6.36 (dd, J=16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.80-5.73 (m, 1H), 5.46-5.35 (m, 1H), 5.08 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.94-3.60 (m, 8H), 1.70 (d, J=6.7 Hz, 3H).
실시예 124
(R)-N-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)-N-메틸아크릴아미드
Figure 112018019989807-pct00231
화합물을 실시예 17로부터 출발한 실시예 123과 유사한 방식으로 합성하였다.
LC/MS (M+H): 462.1;
LC 체류 시간: 0.93분 (분석용 HPLC 방법 B).
실시예 125
(R)-1-(4-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)부트-2-인-1-온
Figure 112018019989807-pct00232
(R)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)-6-(6-(피페라진-1-일) 피리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 (실시예 88, 10 mg, 0.022 mmol), 부트-2-인산 (2.184 mg, 0.026 mmol), BOP (11.49 mg, 0.026 mmol), DIEA (0.019 mL, 0.108 mmol) 및 DMF (0.5 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조 물질을 하기 조건에 의해 정제용 LC/MS를 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 22분에 걸쳐 45-90% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 8.4 mg이었다.
LC/MS (M+H): 528.3;
LC 체류 시간: 2.23분 (분석용 HPLC 방법 A);
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.02-7.95 (m, 2H), 7.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.28-7.21 (m, 1H), 7.17-7.08 (m, 2H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.75-5.66 (m, 1H), 3.80 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.68 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.61 (s, 4H), 2.05 (s, 3H), 1.67 (d, J=6.9 Hz, 3H).
실시예 126
2-(5-(3-클로로-4-((1-(3-플루오로-6-비닐피리딘-2-일)프로필)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00233
중간체 126A: 2-(5-(4-((1-(6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)프로필)아미노)-3-클로로퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00234
1-(6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)프로판-1-아민 (중간체 I-75, 201 mg, 0.862 mmol), 2-(5-(3,4-디클로로퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (중간체 I-45, 96 mg, 0.287 mmol), 무수 NMP (0.2 mL) 및 (1R)-(-)-캄포르-10-술폰산 (33.4 mg, 0.144 mmol)의 혼합물을 질소 하에 140℃에서 70분 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 약간의 MeOH 및 DCM 중에 용해시키고, DBU (0.065 mL, 0.431 mmol)를 첨가하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (12g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 에틸 아세테이트 10에서 100%까지의 구배 용리)에 의해 정제하여 2-(5-(4-((1-(6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)프로필)아미노)-3-클로로퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (137 mg, 0.258 mmol, 90 % 수율)을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 530.0;
LC 체류 시간: 2.307분 (분석용 HPLC 방법 A);
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 2H), 8.84 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.63-7.55 (m, 1H), 7.48 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.57 (d, J=8.9 Hz, 1H), 2.21-2.09 (m, 1H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.55 (s, 6H), 1.02 (t, J=7.2 Hz, 3H).
중간체 126B: 2-(5-(3-클로로-4-((1-(3-플루오로-6-비닐피리딘-2-일)프로필)아미노) 퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00235
1,4-디옥산 (1 mL) 중 비닐보론산 피나콜 에스테르 (0.083 mL, 0.490 mmol), 2-(5-(4-((1-(6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)프로필)아미노)-3-클로로퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (0.13 g, 0.245 mmol), 탄산칼륨 (2 M, 0.306 mL, 0.612 mmol), 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (0.020 g, 0.024 mmol)의 혼합물을 N2 기체로 2분 동안 버블링하였다. 그리고 내용물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 역상 HPLC (펜 루나 5u 30 x 100 mm (악시아); 9분에 걸쳐 용매 B 20에서 100%까지의 구배; 용매 A: 10% MeOH: 90% H2O: 0.1% TFA; 용매 B: 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA)를 사용하여 정제하고, 농축하고, K2CO3로 중화하고, EtOAc로 추출하여 2-(5-(3-클로로-4-((1-(3-플루오로-6-비닐피리딘-2-일)프로필)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (33 mg, 0.067 mmol, 27.3 % 수율)을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 478.1;
LC 체류 시간: 0.963분 (분석용 HPLC 방법 B);
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 9.04 (s, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.31 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 6.81 (dd, J=17.4, 10.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J=9.4 Hz, 1H), 6.24-6.16 (m, 1H), 5.66-5.56 (m, 1H), 5.46 (d, J=10.9 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 2.18-1.98 (m, 2H), 1.69 (s, 6H), 0.92-0.83 (m, 3H).
실시예 126으로부터 출발하여, 실시예 127을 실시예 397의 제조에 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112018019989807-pct00236
실시예 127에 의해 출발하여, 하기 화합물을 실시예 407의 제조에 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112018019989807-pct00237
실시예 128로부터 출발하여, 하기 실시예를 실시예 416의 제조에 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112018019989807-pct00238
실시예 127로부터 출발하여, 하기 실시예를 중간체 407A 및 실시예 431의 제조에 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112018019989807-pct00239
실시예 131 및 132
(R)-N-(4-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)-4-히드록시시클로헥실)아세트아미드
Figure 112018019989807-pct00240
중간체 131A: (R)-4-아미노-1-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노) 퀴놀린-6-일)-1,6-디히드로피리미딘-2-일)시클로헥산올
Figure 112018019989807-pct00241
메탄올 (5 mL) 및 CH2Cl2 (1 mL) 중 아세트산암모늄 (204 mg, 2.65 mmol) 및 (R)-4-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)-4-히드록시시클로헥사논 (실시예 114, 65 mg, 0.132 mmol)의 교반 용액에 소듐 시아노보로히드라이드 (41.6 mg, 0.662 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 1.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (2 mL) 및 물 (4 mL)과 혼합하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (3 x 1 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (1 mL) 및 THF (1 mL)와 혼합하고, 1 M 수성 HCl 용액으로 산성화시켰다. 이어서, K2CO3을 첨가하여 혼합물을 염기성으로 만들었다. 이어서, 혼합물을 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시켜 (R)-4-아미노-1-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)-1,6-디히드로피리미딘-2-일)시클로헥산올 (70 mg, 0.142 mmol)을 고체로서 수득하였다.
LC/MS (M+H): 493.9;
LC 체류 시간: 0.727분 (분석용 HPLC 방법 B)
실시예 131 및 132:
(R)-4-아미노-1-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)-1,6-디히드로피리미딘-2-일)시클로헥산올 (10 mg, 0.020 mmol)을 무수 CH2Cl2 (0.5 mL) 및 DIEA (0.053 mL, 0.304 mmol)와 혼합하였다. 아세트산 무수물 (2.87 μl, 0.030 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (4.60 mg, 0.020 mmol) 및 아세토니트릴 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 물질을 하기 조건에 의해 정제용 LC/MS를 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 25분에 걸쳐 25-65% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 2종의 생성물을 단리시켰다. 생성물의 수율은 2.0 mg (실시예 131) 및 1.5 mg (실시예 132)이었다.
실시예 131의 분석 데이터:
LC/MS (M+H): 534.4;
LC 체류 시간: 1.789분 (분석용 HPLC 방법 A).
실시예 132의 분석 데이터:
LC/MS (M+H): 534.4;
LC 체류 시간: 1.762분 (분석용 HPLC 방법 A).
표 5의 화합물을 하기 약술된 일반적 절차를 사용하여 합성하였다.
Figure 112018019989807-pct00242
반응 용기에 아민 (0.090 mmol)에 이어서 탄산세슘 (0.045 mmol) 및 2-(5-(3,4-디클로로퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (중간체 DMA 중 I-45, 15 mg, 0.045 mmol) (200 μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, N2로 퍼징하고, 140℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS로 모니터링된 바와 같이 전환이 완료된 때, 반응 혼합물을 DMF (1.8 mL)로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC (조건 A)를 통해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
표 5
Figure 112018019989807-pct00243
Figure 112018019989807-pct00244
Figure 112018019989807-pct00245
실시예 145
2-(5-(3-클로로-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00246
2-(5-(3-클로로-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일) 프로판-2-올을 실시예 316에 약술된 절차를 사용하여 중간체 I-45 및 (4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민으로부터 제조하였다.
LCMS m/z 473.2 (M+H)+, HPLC tR 0.77분 (방법 C).
표 6의 실시예를 실시예 145의 제조에 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 6
Figure 112018019989807-pct00247
Figure 112018019989807-pct00248
Figure 112018019989807-pct00249
Figure 112018019989807-pct00250
Figure 112018019989807-pct00251
Figure 112018019989807-pct00252
Figure 112018019989807-pct00253
실시예 180 및 181
2-(5-(4-(2,5-디메틸페닐아미노)-2-메톡시-3-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일) 프로판-2-올 (180) 및 4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일) 피리미딘-5-일)-3-메틸퀴놀린-2-올 (181)
Figure 112018019989807-pct00254
무수 디옥산 (0.2 mL) 중 2,5-디메틸아닐린 (7.8 mg, 0.064 mmol, 1.1 당량), 중간체 I-46 (20 mg, 0.058 mmol), 및 소듐 tert-부톡시드 (14.0 mg, 0.145 mmol, 2.5 당량)의 혼합물을 N2 기체로 2분 동안 버블링하였다. 비스(트리-tert-부틸포스핀) 팔라듐(0) (3.0 mg, 5.8 μmol, 0.1 당량)을 혼합물에 첨가하였다. N2 기체를 2분 동안 반응 혼합물을 통해 버블링하고, N2 하에 130℃에서 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 정제용 LC/MS (조건 A: 구배: 20분에 걸쳐 30-100% B에 이어서, 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 주요 생성물 (실시예 180)의 분석 데이터: 2-(5-(4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-2-메톡시-3-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (8.8 mg, 0.020 mmol, 35% 수율)을 단리시켰다.
LCMS m/z 429.3 (M+H)+, HPLC tR 0.99분 (방법 C).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.09 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.51 (s, 6H).
소량의 생성물 (실시예 181) 4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-3-메틸퀴놀린-2-올의 분석 데이터.
수율: (1.5 mg, 3.6 μmol, 6.2 % 수율).
LCMS m/z 415.2 (M+H)+, HPLC tR 0.86분 (방법 C).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.55-7.32 (m, 2H), 7.09 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.50 (s, 6H).
표 7의 실시예를 실시예 180의 제조에 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 7
Figure 112018019989807-pct00255
Figure 112018019989807-pct00256
실시예 192
2-(4-(3-클로로-4-((1-(푸란-2-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00257
1-(푸란-2-일)에탄아민 (10 mg, 0.090 mmol, 1.0 당량), 중간체 I-47 (30 mg, 0.090 mmol, 1.0 당량), 소듐 tert-부톡시드 (17.4 mg, 0.181 mmol, 2.0 당량), Pd2(dba)3 (8.3 mg, 9.0 μmol, 0.1 당량), 라세미 BINAP (11.2 mg, 0.018 mmol, 0.2 당량), 및 무수 1,4-디옥산 (1.0 mL)의 혼합물을 N2 기체로 2분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 정제용 LC/MS (조건 A: 구배: 25분에 걸친 40-80% B에 이어서, 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 2-(5-(3-클로로-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (11.2 mg, 0.027 mmol, 29.9% 수율)을 단리시켰다.
LCMS m/z 407.2 (M+H)+, HPLC tR 0.76분 (방법 C).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.64-8.45 (m, 2H), 8.11-7.98 (m, 1H), 7.97-7.91 (m, 1H), 7.74 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 6.53 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.41-6.32 (m, 1H), 6.28 (d, J=3.0 Hz, 1H), 5.50-5.32 (m, 1H), 1.68 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.48 (s, 6H).
표 8의 실시예를 실시예 47의 제조에 사용된 일반적 절차 또는 유사한 절차에 따라 제조하였다.
표 8
Figure 112018019989807-pct00258
Figure 112018019989807-pct00259
Figure 112018019989807-pct00260
Figure 112018019989807-pct00261
Figure 112018019989807-pct00262
실시예 217
(R)-2-(5-(3-클로로-4-(1-(2-플루오로페닐)에틸아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일) 프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00263
(R)-2-(5-(3-클로로-4-(1-(2-플루오로페닐)에틸아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올을 중간체 I-45의 합성과 유사한 절차를 사용하여 중간체 I-58로부터 제조하였다.
LCMS m/z 437.1 (M+H)+, HPLC tR 0.73분 (방법 C).
표 9의 실시예를 실시예 217의 제조에 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 9
Figure 112018019989807-pct00264
Figure 112018019989807-pct00265
Figure 112018019989807-pct00266
실시예 234
(S)-2-(5-(3-클로로-4-(1-(2-플루오로페닐)에틸아미노)-1,7-나프티리딘-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00267
중간체 234A: ± 2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)-1,7-나프티리딘-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00268
중간체 I-60 (30 mg, 0.067 mmol), 2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (19 mg, 0.073 mmol, 1.1 당량), 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (3.3 mg, 4.0 μmol, 0.15 당량)을 DMF (1 mL) 중에 용해시켰다. 다음에, 2M 탄산나트륨 용액 (0.033 mL, 0.067 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 질소 기체를 5분 동안 버블링하고, 반응 혼합물을 90℃에서 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM (3 mL)으로 희석하고, 실리카 겔 (12 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (0~50% 구배)으로 용리시키면서 정제하여 2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸) 아미노)-1,7-나프티리딘-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (19 mg, 43 mmol, 65 % 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 438.2 (M+H)+, HPLC tR 0.90분 (방법 C).
실시예 234:
라세미 2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)-1,7-나프티리딘-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (19 mg, 0.067 mmol)을 정제용 SFC (30 x 250 mm 5 μm OJ-H 칼럼, 0.1% NH4OH를 갖는 20/80 MeOH/CO2 이동상, 150 mL/분 유량, 35℃, 100 bar, UV 254 nm)에 적용하였다. (S)-2-(5-(3-클로로-4-(1-(2-플루오로페닐)에틸아미노)-1,7-나프티리딘-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올은 제1 용리 거울상이성질체 (7.0 mg, 0.015 mmol, 37% 수율)이었다. 나타낸 바와 같이 절대 입체화학을 시험적으로 할당하였다.
LCMS m/z 438.2 (M+H)+, HPLC tR 0.90분 (방법 C).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 2H), 9.31 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.49 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.33-7.20 (m, 1H), 7.16-7.08 (m, 2H), 7.02 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.00-5.79 (m, 1H), 5.25 (s, 1H), 1.70 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.57 (s, 6H).
실시예 235 및 236
(R)-2-(4-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)-1,7-나프티리딘-6-일) 피리미딘-2-일)피페라진-1-일)아세트산 및 (S)-2-(4-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)-1,7-나프티리딘-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)아세트산 (거울상이성질체)
Figure 112018019989807-pct00269
중간체 235A: 메틸 2-(4-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)-1,7-나프티리딘-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)아세테이트
Figure 112018019989807-pct00270
메틸 2-(4-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)-1,7-나프티리딘-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)아세테이트를 중간체 234A와 동일한 방법을 사용하여 중간체 I-60 및 중간체 I-34로부터 제조하였다.
LCMS m/z 536.2 (M+H)+, HPLC tR 0.76분 (방법 C).
중간체 235B 및 235C: 메틸-2-(4-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸) 아미노)-1,7-나프티리딘-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)아세테이트 (거울상이성질체)
Figure 112018019989807-pct00271
라세미 메틸 2-(4-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)-1,7-나프티리딘-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)아세테이트 (30 mg, 0.056 mmol)를 정제용 SFC (30 x 250 mm 5 μm OJ-H 칼럼, 0.1% NH4OH를 갖는 30/70 MeOH/CO2 이동상, 150 mL/분 유량, 35℃, 100 bar, UV 300 nm)에 의해 그의 호모키랄 성분으로 분리하였다. 피크 1 및 2의 분석 데이터는 하기와 같다. 피크 1 (11 mg, 0.020 mmol, 37% 수율). LCMS m/z 536.2 (M+H)+, HPLC tR 0.76분 (방법 C). 피크 2: (11 mg, 0.020 mmol, 37% 수율). LCMS m/z 536.2 (M+H)+, HPLC tR 0.76분 (방법 C). 피크 1 및 2의 절대 입체화학은 측정되지 않았다.
실시예 235 및 236:
MeOH (0.1 mL) 및 THF (0.2 mL) 중 피크 2의 용액 (중간체 235C) (10 mg, 0.019 mmol)에 1M 수산화나트륨 용액 (0.037 mL, 0.037 mmol, 2.0당량) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 MeOH (2 mL)로 희석하고, 정제용 LC/MS (조건 A: 구배: 20분에 걸친 15-100% B에 이어서, 100% B에서 2-분 유지)에 의해 정제하였다. (8 mg, 0.015 mmol, 81 % 수율). LCMS m/z 522.2 (M+H)+; HPLC tR 0.73분 (방법 C). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 9.16 (s, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.49 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.31-7.20 (m, 1H), 7.13 (t, J=8.0 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.00-5.80 (m, 1H), 3.90 (br. s., 4H), 3.26 (s, 2H), 2.71 (br. s., 4H), 1.69 (d, J=6.6 Hz, 3H). 피크 1을 상기 피크 2와 동일한 반응 조건으로 처리하였다. LCMS m/z 522.2 (M+H)+, HPLC tR 0.73분 (방법 C). 실시예 235 및 236의 절대 입체화학은 측정되지 않았다.
실시예 237
(R)-6-(2-(4-((2H-테트라졸-5-일)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)퀴놀린-4-아민
Figure 112018019989807-pct00272
(R)-6-(2-(4-((2H-테트라졸-5-일)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)퀴놀린-4-아민을 실시예 412의 제조에 사용된 일반적 방법에 따라 제조하였다.
LCMS m/z 545.1 (M+H)+; HPLC tR 0.64분 (방법 A).
실시예 238
(R)-2-(5-(3-클로로-4-((3-플루오로-1-(2-플루오로페닐)프로필)아미노)퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일)프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00273
실시예 230 (100 mg, 0.213 mmol)을 정제용 SFC (30 x 250 mm 5 μm OJ-H 칼럼, 0.1% NH4OH를 갖는 15/85 MeOH/CO2 이동상, 160 mL/분 유량, 35℃, 100 bar, UV 254 nm)로 분리하였다. (R)-2-(5-(3-클로로-4-((3-플루오로-1-(2-플루오로페닐)프로필)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올은 제2 용리 거울상이성질체 (40.0 mg, 0.092 mmol, 40% 수율)이었다. LCMS m/z 469.2 (M+H)+, HPLC tR 0.74분 (방법 C). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.64 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.30-7.22 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.09 (t, J=9.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J=9.8 Hz, 1H), 5.91-5.74 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.91-4.44 (m, 2H), 2.58 (d, J=5.8 Hz, 1H), 2.34-2.10 (m, 1H), 1.58 (s, 6H). 나타낸 바와 같이 절대 입체화학을 시험적으로 할당하였다.
실시예 239
2-(5-(8-((1-(3-아미노페닐)에틸)아미노)-7-클로로-3-플루오로-1,5-나프티리딘-2-일) 피리미딘-2-일)프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00274
무수 1,4-디옥산 (1 mL) 중, tert-부틸 (3-(1-아미노에틸)페닐)카르바메이트 (22 mg, 0.093 mmol, 1.1 당량), 2-(5-(7,8-디클로로-3-플루오로-1,5-나프티리딘-2-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (중간체 I-55, 30 mg, 0.085 mmol), 소듐 tert-부톡시드 (16.3 mg, 0.170 mmol, 2.0 당량), Pd2(dba)3 (7.78 mg, 8.49 μmol, 0.1 당량), 라세미 BINAP (10.58 mg, 0.017 mmol, 0.2 당량)의 혼합물을 N2로 2분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM (3 mL)으로 희석하고, 실리카 겔 (12 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (0~100% 구배)으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (3-(1-((3-클로로-7-플루오로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일) 피리미딘-5-일)-1,5-나프티리딘-4-일)아미노)에틸)페닐)카르바메이트를 수득하였다.
LCMS m/z 553.1 (M+H)+, HPLC tR 0.90분 (방법 C).
DCM 중 tert-부틸 (3-(1-((3-클로로-7-플루오로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-1,5-나프티리딘-4-일)아미노)에틸)페닐)카르바메이트 (2 mL)에 실온에서 TFA (0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (12 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH-DCM (0~10% 구배)으로 용리시키면서 정제하여 2-(5-(8-((1-(3-아미노페닐)에틸)아미노)-7-클로로-3-플루오로-1,5-나프티리딘-2-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (12 mg, 0.026 mmol, 31% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 453.0 (M+H)+, HPLC tR 0.61분 (방법 C).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.27 (d, J=11.5 Hz, 1H), 7.09 (br. s., 1H), 6.91 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.57-6.46 (m, 2H), 6.38 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.88 (br. s., 1H), 1.61 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.58 (s, 6H).
실시예 240
(R)-2-(5-(4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)-3-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2- 일) 프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00275
톨루엔 (2 mL) 및 물 (0.1 mL)의 용매 혼합물 중 실시예 217 (20 mg, 0.046 mmol)의 용액에 질소 하에 메틸보론산 (6.9 mg, 0.11 mmol, 2.5 당량), 톨루엔 용액 중 트리시클로헥실포스핀 (25.7 mg, 20wt%, 0.018 mmol, 0.4 당량), 삼염기성 인산칼륨 (29.2 mg, 0.137 mmol, 3.0 당량) 및 아세트산팔라듐(II) (2.0 mg, 9.2μmol, 0.2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하여 고체를 제거하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 LC/MS (조건 A: 구배: 20분에 걸쳐 30-70% B에 이어서, 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하여 (R)-2-(5-(4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)-3-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (7.1 mg, 0.016 mmol, 36% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 417.2 (M+H)+, HPLC tR 0.73분 (방법 C).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.65 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.23 (br. s., 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 7.11-7.01 (m, 1H), 6.22 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.27 (br. s., 1H), 2.35 (s, 3H), 1.65 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.57 (s, 6H).
실시예 241
2-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일) 프로판-2-올 (호모키랄)
Figure 112018019989807-pct00276
디옥산 (1.0 mL) 중 2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일) 프로판-2-올의 혼합물 (5.31 mg, 0.020 mmol), 6-브로모-3-클로로-7-플루오로-N-(1-(2-플루오로페닐) 에틸)퀴놀린-4-아민 (중간체 I-43으로부터의 피크 4, 8.0 mg, 0.020 mmol), 및 2.0 M 삼염기성 인산칼륨 (0.030 mL, 0.060 mmol) 및 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (0.656 mg, 1.006 μmol)를 밀봉된 바이알에서 질소 하에 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (2 mL)로 희석하고, 수성 포화 중탄산나트륨의 용액 (2 mL)으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 조건 B를 사용하여 정제하였다. 2-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (6.60 mg, 0.014 mmol, 68.5 % 수율)을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 455;
LC 체류 시간: 0.80분 (분석용 HPLC 방법 C);
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 2H), 8.68 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.78 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.29-7.22 (m, 1H), 7.17-7.06 (m, 2H), 6.86 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.90-5.79 (m, 1H), 1.66 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.58 (s, 6H).
실시예 242
2-(4-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)아세트산 (호모키랄)
Figure 112018019989807-pct00277
디옥산 (1.0 mL) 중 메틸 2-(4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 피리미딘-2-일)피페라진-1-일)아세테이트의 혼합물 (30.1 mg, 0.083 mmol), 6-브로모-3-클로로-7-플루오로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (중간체 I-43으로부터의 피크 4, 33 mg, 0.083 mmol), 및 2.0 M 삼염기성 인산칼륨 (0.124 mL, 0.249 mmol) 및 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (2.70 mg, 4.15 μmol)를 밀봉된 바이알에서 질소 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (2 mL)로 희석하고, 수성 포화 중탄산나트륨의 용액 (2 mL)으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 메틸 2-(4-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)아세테이트 (42 mg, 0.072 mmol, 87 % 수율)를 백색 발포체로서 수득하였다.
메틸 2-(4-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸) 아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)아세테이트 (0.207 mL, 0.415 mmol)의 용액 및 MeOH (1.0 mL) 중 2.0 M 수성 수산화리튬의 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 1.0 M 수성 HCl의 용액 (0.498 mL, 0.498 mmol)을 혼합물에 첨가한 다음, 이를 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 조건 B를 사용하여 정제하였다. 순수 생성물을 아세토니트릴/H2O (1:1, 10 mL)로 동결건조시켜 2-(4-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노) 퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)아세트산 (35 mg, 0.062 mmol, 74.3 % 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
LC/MS (M+H): 539;
LC 체류 시간: 0.63분 (분석용 HPLC 방법 C).
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.70 (s, 1H), 8.58 (d, J=1.8 Hz, 2H), 8.37-8.29 (m, 1H), 7.74-7.66 (m, 1H), 7.62-7.53 (m, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.26-7.09 (m, 2H), 6.01-5.91 (m, 1H), 4.39-4.16 (m, 4H), 4.07 (s, 2H), 3.52 (br. s., 4H), 1.81 (d, J=6.6 Hz, 3H).
실시예 243
에틸-1-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (호모키랄)
Figure 112018019989807-pct00278
실시예 243을 중간체 I-36 및 중간체 I-43, 피크 4를 사용하여 중간체 242A에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
LC/MS (M+H): 552;
LC 체류 시간: 0.87분 (분석용 HPLC 방법 C);
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.60 (s, 1H), 8.45 (d, J=1.8 Hz, 2H), 7.91 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J=11.7 Hz, 1H), 7.41 (td, J=7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.33-7.24 (m, 2H), 7.18-7.03 (m, 2H), 5.46-5.34 (m, 1H), 5.15 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.76 (dt, J=13.5, 3.5 Hz, 2H), 4.20 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.18 (ddd, J=13.6, 11.3, 2.9 Hz, 2H), 2.65 (tt, J=11.0, 3.9 Hz, 1H), 2.12-2.00 (m, 2H), 1.87-1.76 (m, 2H), 1.72 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.34-1.28 (m, 3H).
실시예 244
1-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일) 피페리딘-4-카르복실산 (호모키랄)
Figure 112018019989807-pct00279
실시예 244를 에틸 1-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (실시예 243)를 사용하여 실시예 242에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
LC/MS (M+H): 524;
LC 체류 시간: 0.75분 (분석용 HPLC 방법 C);
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 2H), 8.52 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.70 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.29-7.19 (m, 1H), 7.18-7.07 (m, 2H), 6.78 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.80 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.62 (d, J=13.0 Hz, 2H), 3.23-3.10 (m, 2H), 2.60 (d, J=11.6 Hz, 1H), 1.93 (d, J=11.3 Hz, 2H), 1.65 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.59-1.45 (m, 2H).
실시예 245
2-(1-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로판-2-올 (호모키랄)
Figure 112018019989807-pct00280
THF (1.0 mL) 중 에틸 1-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노) 퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (실시예 243, 10 mg, 0.018 mmol)의 용액에 THF 중 1.0 M 메틸마그네슘 브로마이드 (0.091 mL, 0.091 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 10% 염화암모늄 (5.0 mL) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc (2 x 5.0 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 조건 B를 사용하여 정제하여 2-(1-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로판-2-올 (7.70 mg, 0.014 mmol, 75 % 수율)을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 538;
LC 체류 시간: 0.80분 (분석용 HPLC 방법 C);
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 2H), 8.49 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.68 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.30-7.20 (m, 1H), 7.18-7.06 (m, 2H), 6.76 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.85-5.73 (m, 1H), 4.86 (d, J=12.8 Hz, 2H), 2.85 (t, J=12.4 Hz, 2H), 1.82 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.65 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.58-1.47 (m, 1H), 1.26-1.11 (m, 2H), 1.06 (s, 6H).
실시예 246
(±) 2-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00281
실시예 246을 중간체 I-85, 피크 1로부터 출발하여 실시예 241에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
LC/MS (M+H): 471;
LC 체류 시간: 0.83분 (분석용 HPLC 방법 C);
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.47 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.29-7.19 (m, 1H), 7.17-7.04 (m, 2H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.83 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 1.66-1.51 (m, 9H).
실시예 247
(±) 2-(5-(3-클로로-8-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00282
실시예 247을 중간체 I-84로부터 출발하여 실시예 241에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
LC/MS (M+H): 455;
LC 체류 시간: 0.81분 (분석용 HPLC 방법 C);
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 2H), 8.60-8.43 (m, 2H), 8.07 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.29-7.20 (m, 1H), 7.18-7.05 (m, 2H), 6.90 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.89-5.78 (m, 1H), 1.67 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.56 (s, 6H).
표 10의 실시예를 실시예 241의 제조에 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 10
Figure 112018019989807-pct00283
Figure 112018019989807-pct00284
Figure 112018019989807-pct00285
Figure 112018019989807-pct00286
Figure 112018019989807-pct00287
Figure 112018019989807-pct00288
Figure 112018019989807-pct00289
Figure 112018019989807-pct00290
Figure 112018019989807-pct00291
Figure 112018019989807-pct00292
Figure 112018019989807-pct00293
Figure 112018019989807-pct00294
Figure 112018019989807-pct00295
실시예 308
2-(4-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)페닐) 프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00296
N,N-디메틸포름아미드 (0.5 mL) 중 6-브로모-3-클로로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)-2-메틸퀴놀린-4-아민 (10 mg, 0.025 mmol, 중간체 I-59), (4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐) 보론산 (5.49 mg, 0.030 mmol)), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (4.15 mg, 5.08 μmol) 및 2.0 M 수성 인산칼륨 (0.025 mL, 0.051 mmol)의 혼합물을 밀봉된 바이알 중에서 질소로 탈기하고, 90 ℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 정제용 LC/MS에 의해 다음 조건을 이용하여 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 25-100% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 원심분리 증발을 통해 건조시켜 실시예 308 (5.5 mg, 48% 수율)을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 449.1;
LC 체류 시간: 2.26분 (분석용 HPLC 방법 A);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.72 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.38-7.25 (m, 1H), 7.25-7.09 (m, 2H), 5.61-5.39 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.65 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.47 (s, 6H).
표 11의 실시예를 실시예 308에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하였다.
표 11
Figure 112018019989807-pct00297
Figure 112018019989807-pct00298
실시예 314
(R)-4-플루오로-3-(1-((6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2,3-디메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)벤조니트릴
Figure 112018019989807-pct00299
중간체 314A: (R)-2-(5-(4-((1-(5-브로모-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2,3-디메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00300
NMP (0.5 mL) 중 2-(5-(4-클로로-2,3-디메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (9.0 mg, 0.027 mmol, 중간체 I-48), (R)-1-(5-브로모-2-플루오로페닐)에탄아민 (6.59 mg, 0.030 mmol, 중간체 I-70), 및 ((1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소비시클로 [2.2.1]헵탄-1-일)메탄술폰산 (3.19 mg, 0.014 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 140℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (60 mL)로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 칼럼, 디클로로메탄 중 메탄올 0에서 10%까지의 구배 용리)에 의해 정제하여 (R)-2-(5-(4-((1-(5-브로모-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2,3-디메틸퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일)프로판-2-올 (9.8 mg, 70% 수율)을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 509, 511;
LC 체류 시간: 0.77분 (분석용 HPLC 방법 C);
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.06 (br. s., 2H), 8.29 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.70 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 5.14-4.97 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.76-1.69 (m, 3H), 1.67 ( s., 6H).
실시예 314:
DMF (1 mL) 중 (R)-2-(5-(4-((1-(5-브로모-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2,3-디메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (9.8 mg, 0.019 mmol), 디시아노아연 (5.99 mg, 0.051 mmol), 디-tert-부틸(2',4',6'-트리이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀 (2.17 mg, 5.10 μmol), Pd2(dba)3 (2.34 mg, 2.55 μmol) 및 아연 (3.34 mg, 0.051 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브 중 질소 하에 95℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (60 mL)로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 칼럼, 디클로로메탄 중 메탄올 0에서 10%까지의 구배 용리)에 의해 정제하여 (R)-4-플루오로-3-(1-((6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2,3-디메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)벤조니트릴 (5.0 mg, 47% 수율)을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 456;
LC 체류 시간: 0.71분 (분석용 HPLC 방법 C);
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.11-9.03 (m, 2H), 8.27 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.16 (dd, J=6.9, 2.1 Hz, 1H), 8.03-7.91 (m, 2H), 7.71-7.63 (m, 1H), 7.22 (dd, J=10.0, 8.6 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.71 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.70-1.63 (m, 6H).
실시예 315
(R)-4-플루오로-3-(1-((6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2,3-디메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)벤즈아미드
Figure 112018019989807-pct00301
1 N 수성 수산화나트륨 (0.03 mL, 0.030 mmol) 및 30% 수성 과산화수소 (1.01 mg, 0.030 mmol)를 메탄올 (0.3 mL) 중 실시예 314로부터의 (R)-4-플루오로-3-(1-((6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2,3-디메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸) 벤조니트릴의 혼합물 (4.5 mg, 9.88 μmol)에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 1 N 수성 HCl (0.05 mL)로 켄칭하였다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 루나 C18, 30 x 100 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 10:90 메탄올: 0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 이동상 B: 90:10 메탄올: 0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 구배: 10분에 걸쳐 20-100% B에 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심분리 증발을 통해 건조시켜 (R)-4-플루오로-3-(1-((6-(2-(2-히드록시프로판-2-일) 피리미딘-5-일)-2,3-디메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)벤즈아미드, TFA 염 (1.4 mg, 22% 수율)을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 474;
LC 체류 시간: 0.62분 (분석용 HPLC 방법 C);
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.97 (s, 2H), 8.45 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.36-8.16 (m, 2H), 8.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J=8.5, 4.9, 2.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=10.1, 8.7 Hz, 1H), 5.78 (q, J=6.7 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.84 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.67 (s, 6H).
실시예 316
(R)-2-(5-(4-((1-(5-브로모-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-3-클로로-2-메틸퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일)프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00302
중간체 I-77 (200 mg, 0.57 mmol), 중간체 I-70 (150 mg, 0.69 mmol) 및 ((1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1] 헵탄-1-일)메탄술폰산 (67 mg, 0.29 mmol)의 NMP (5 mL) 용액을 밀봉된 바이알에서 130℃에서 16시간 동안 가열하였다. 추가의 중간체 I-70 (125 mg)을 첨가하였다. 가열을 추가로 24시간 동안 계속하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 10% 수성 LiCl 용액 (50 mL)으로 처리하고, EtOAc (70 mL)로 추출하였다. EtOAc 상을 10% 수성 LiCl 용액 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (40 g 이스코 카트리지, 0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 실시예 316 (228 mg, 75% 수율)을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 529, 531;
LC 체류 시간: 0.79분 (방법 C);
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.82 (s, 2H), 8.06 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=6.7, 2.4 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J=8.7, 4.6, 2.4 Hz, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 5.29-5.21 (m, 1H), 5.10 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.69 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.67 (s, 6H).
하기 표 12의 실시예를 실시예 316의 제조에 사용된 일반적 방법에 따라 제조하였다.
표 12
Figure 112018019989807-pct00303
Figure 112018019989807-pct00304
실시예 326
(R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00305
밀봉된 안전성 바이알 중에서 중간체 I-77 (20 mg, 0.057 mmol), 중간체 I-71 (23.62 mg, 0.115 mmol)의 HCl 염 및 DBU (0.013 mL, 0.086 mmol)의 DMA (0.5 mL) 용액을 90℃에서 16시간 동안, 그리고 140℃에서 5시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS (조건 A: 구배: 20분에 걸쳐 50-100% B에 이어서, 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하여 (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (3.5 mg, 13% 수율)을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 481;
LC 체류 시간: 2.20분 (방법 A);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.97 (t, J=9.4 Hz, 1H), 6.76-6.70 (m, 1H), 6.39 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.59-5.50 (m, 1H), 3.16 (d, J=5.1 Hz, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.64 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.55 (s, 6H).
실시예 327
(R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일)프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00306
실시예 326의 합성과 유사한 절차를 사용하여, 중간체 I-45 (20 mg, 0.060 mmol)로부터의 2-(5-(3,4-디클로로퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올을 (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)에틸) 아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (4.3 mg, 14% 수율)로 전환시켰다.
LC/MS (M+H): 467;
LC 체류 시간: 2.04분 (방법 A);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=5.8, 3.1 Hz, 1H), 7.00 (t, J=9.5 Hz, 1H), 6.77-6.72 (m, 1H), 6.69 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.77-5.67 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 1.66 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.57 (s, 6H).
실시예 328
(R)-6-브로모-3-클로로-N-(1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)에틸)-2-메틸퀴놀린-4-아민
Figure 112018019989807-pct00307
밀봉된 안전성 바이알 중 중간체 I-68 (30 mg, 0.1 mmol)의 NMP (0.5 mL) 용액, 중간체 I-71 (32 mg, 0.16 mmol)의 HCl 염 및 Cs2CO3 (34 mg, 0.1 mmol)를 140℃에서 16시간 동안 가열하였다. 추가의 중간체 I-71의 HCl 염 (10 mg)을 첨가하였다. 가열을 추가로 24시간 동안 계속하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS (조건 A: 구배: 19분에 걸쳐 30-100% B에 이어서, 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하여 (R)-6-브로모-3-클로로-N-(1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)에틸)-2-메틸퀴놀린-4-아민 (3.6 mg, 8% 수율)을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 423, 425;
LC 체류 시간: 2.42분 (방법 A);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.22 (dd, J=5.8, 3.0 Hz, 1H), 7.02 (t, J=9.4 Hz, 1H), 6.81-6.72 (m, 1H), 6.38 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.50-5.38 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.60 (d, J=6.7 Hz, 3H).
실시예 329
(R)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)에틸)-2-메틸퀴놀린-4-아민
Figure 112018019989807-pct00308
실시예 328 (10 mg, 0.024 mmol)의 MeOH (1.5 mL) 용액 및 탄소 상 10% Pd (2.5 mg, 2.4 μmol)를 실온에서 25 psi H2로 1시간 동안 수소화시켰다. 조 혼합물을 여과하고, 여과물을 정제용 LC/MS (조건 A: 구배: 19분에 걸쳐 25-100% B에 이어서, 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하여 (R)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)에틸)-2-메틸퀴놀린-4-아민 (4.2 mg, 52% 수율)을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 345;
LC 체류 시간: 2.13분 (방법 A);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.63 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.45 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=5.8, 3.1 Hz, 1H), 6.95 (t, J=9.5 Hz, 1H), 6.75-6.67 (m, 1H), 6.08 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.49-5.39 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.59 (d, J=6.7 Hz, 3H).
실시예 330
(R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-비닐페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일)프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00309
실시예 316 (27 mg, 0.05 mmol), 2,4,6-트리비닐-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난, 피리디늄 염 (6.2 mg, 0.025 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (4.2 mg, 5 μmol) 및 수성 2 M K3PO4 (0.076 mL, 0.15 mmol)의 디옥산 (0.5 mL) 용액을 진공 하에 펌핑하고, 질소로 2회 역세척하였다. 이어서, 밀봉된 튜브를 90℃에서 40분 동안 가열하였다. 혼합물을 MeOH (1 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 정제용 LC/MS (조건 A: 구배: 20분에 걸쳐 45-100% B에 이어서, 100% B에서 10-분 유지)에 의해 정제하여 (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-비닐페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (1.3 mg, 5% 수율)을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 477;
LC 체류 시간: 2.30분 (방법 A);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.29 (br. s., 1H), 7.03 (t, J=9.3 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=17.5, 11.0 Hz, 1H), 6.44 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.66-5.53 (m, 2H), 5.13 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.66 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.56 (s, 6H).
표 13의 실시예 331-350을 실시예 330의 제조에 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다. 실시예 351 및 352를 실시예 320을 출발 물질로서 사용하여 실시예 330의 제조에 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 13
Figure 112018019989807-pct00310
Figure 112018019989807-pct00311
Figure 112018019989807-pct00312
Figure 112018019989807-pct00313
Figure 112018019989807-pct00314
실시예 353
2-(5-(4-([1,1'-비페닐]-2-일)-3-클로로-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00315
실시예 330의 합성과 유사한 절차를 사용하여, 중간체 I-77 (20 mg, 0.028 mmol)을 2-(5-(4-([1,1'-비페닐]-2-일)-3-클로로-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올, TFA 염 (11.7 mg, 72% 수율)으로 전환시켰다.
LC/MS (M+H): 466;
LC 체류 시간: 2.41분 (방법 A);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 2H), 8.05 (s, 2H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.24 (br. s., 2H), 7.09 (d, J=7.0 Hz, 4H), 2.74 (s, 3H), 1.51 (s, 6H).
실시예 354
(S)-메틸 3-((S)-1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일) 아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112018019989807-pct00316
무수 CH2Cl2 (0.5 mL) 중 2-(5-(3-클로로-4-(((S)-1-((S)-피페리딘-3-일)에틸)아미노) 퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (실시예 97, 9 mg, 0.021 mmol) 및 DIEA (0.011 mL, 0.063 mmol)의 교반 용액에 메틸 클로로포르메이트 (2.449 μl, 0.032 mmol)를 -40℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, MeOH을 첨가하였다. 하기 조건에 의해 조 물질을 정제용 LC/MS를 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 19분에 걸쳐 20-70% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 8.4 mg이었다.
LC/MS (M+H): 484.0;
LC 체류 시간: 1.790분 (분석용 HPLC 방법 A).
실시예 355
1-(3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)-2,4-디메틸펜탄-1-올 (단일 부분입체이성질체)
Figure 112018019989807-pct00317
중간체 355A: 2-(5-(3-클로로-2-메틸-4-비닐퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일) 프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00318
실시예 330의 합성과 유사한 절차에서, 중간체 I-77 (395 mg, 1.13 mmol)을 2-(5-(3-클로로-2-메틸-4-비닐퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일)프로판-2-올 (179 mg, 46% 수율)로 전환시켰다.
LC/MS (M+H): 340;
LC 체류 시간: 1.91분 (방법 A);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 2H), 8.37 (br. s., 1H), 8.21-8.15 (m, 1H), 8.14-8.09 (m, 1H), 7.12 (dd, J=18.0, 11.7 Hz, 1H), 6.06 (d, J=11.8 Hz, 1H), 5.88 (d, J=18.1 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.55 (br. s., 6H).
중간체 355B: 3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-카르브알데히드
Figure 112018019989807-pct00319
중간체 355A (178 mg, 0.53 mmol)의 THF (5 mL) 현탁액, 물 중 50 wt% NMO (0.22 mL, 1.05 mmol) 및 t-BuOH 중 2.5 wt% 사산화오스뮴 (0.16 mL, 0.016 mmol) 을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 과아이오딘산나트륨 (449 mg, 2.1 mmol) 및 물 (0.2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (24 g 이스코 카트리지, 0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-카르브알데히드 (179 mg, 100% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.92 (s, 1H), 9.10-9.05 (m, 3H), 8.20 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.68 (s, 6H).
실시예 355:
2-브로모-4-메틸펜탄 (100 mg, 0.61 mmol)을 마그네슘 터닝물 (14.6 mg, 0.6 mmol)의 THF (0.5 mL) 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-카르브알데히드 (중간체 355B, 10 mg, 0.029 mmol)의 THF (0.25 mL) 용액을 새로이 제조된 그리냐르 시약에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 포화 NH4Cl (0.5 mL)로 켄칭하였다. 2개의 층을 분리한 후, 하부 수성 층을 EtOAc (1 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시키고, MeOH (1.5 mL) 중에 용해시킨 다음, 여과하였다. 여과물을 정제용 LC/MS (조건 A: 구배: 19분에 걸쳐 15-55% B에 이어서, 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하여 1-(3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)-2,4-디메틸펜탄-1-올 (2 mg, 16% 수율)을 제1 용리 이성질체로서 수득하였다.
LC/MS (M+H): 428;
LC 체류 시간: 2.24분 (방법 A);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.17-9.09 (m, 3H), 8.17-8.04 (m, 2H), 5.32 (br. s., 1H), 2.77 (br. s., 3H), 2.31 (br. s., 1H), 1.56 (br. s., 6H), 1.16 (br. s., 1H), 1.09 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.4 Hz, 1H), 0.81 (br. s., 1H), 0.74 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.57 (d, J=6.1 Hz, 3H).
실시예 356
1-(3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)-2-메틸펜탄-1-온
Figure 112018019989807-pct00320
중간체 356A: 1-(3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)-2-메틸펜탄-1-올
Figure 112018019989807-pct00321
실시예 355의 합성과 유사한 절차를 사용하여, 2-브로모펜탄 (0.11 mL, 0.9 mmol), 마그네슘 터닝물 (32.5 mg, 1.34 mmol) 및 3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-카르브알데히드 (중간체 355B, 20 mg, 0.059 mmol)를 1-(3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)-2-메틸펜탄-1-올 (18 mg, 74% 수율)로 전환시켰다.
LC/MS (M+H): 414;
LC 체류 시간: 0.98분 (방법 C).
실시예 356:
데스-마르틴 퍼아이오디난 (4 mg, 9.4 μmol)을 1-(3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)-2-메틸펜탄-1-올 (중간체 356A, 3.7 mg, 8.9 μmol)의 CH2Cl2 (0.3 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 (1 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. CH2Cl2 상을 분리하고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (1.5 mL) 중에 용해시키고, 여과하였다. 여과물을 정제용 LC/MS (조건 A: 구배: 20분에 걸쳐 40-80% B에 이어서, 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하여 1-(3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)-2-메틸펜탄-1-온 (1.9 mg, 52% 수율)을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 412;
LC 체류 시간: 2.32분 (방법 A);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (br. s., 2H), 8.26-8.20 (m, 1H), 8.20-8.16 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 5.17 (br. s., 1H), 3.30-3.21 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.77 (br. s., 1H), 1.59-1.39 (m, 8H), 1.37-1.28 (m, 1H), 1.19 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.85 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 357 및 358
2-(5-(4-(1-아미노-2-메틸펜틸)-3-클로로-2-메틸퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일)프로판-2-올 (부분입체이성질체 1 및 2)
Figure 112018019989807-pct00322
중간체 357A: 2-(5-(4-(1-아지도-2-메틸펜틸)-3-클로로-2-메틸퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일)프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00323
DIAD (0.032 mL, 0.167 mmol)를 1-(3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)-2-메틸펜탄-1-올 (중간체 356A, 23 mg, 0.056 mmol) 및 트리페닐포스핀 (44 mg, 0.167 mmol)의 THF (0.5 mL) 용액에 0℃에서 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 디페닐포스포릴 아지드 (0.036 mL, 0.167 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 추가로 30분 동안 교반하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (4 g 이스코 카트리지, 0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 불순한 2-(5-(4-(1-아지도-2-메틸펜틸)-3-클로로-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 439;
LC 체류 시간: 1.18 및 1.19분 (방법 A).
실시예 357 (부분입체이성질체 1):
아연 분말 (12.5 mg, 0.19 mmol)을 2-(5-(4-(1-아지도-2-메틸펜틸)-3-클로로-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (중간체 357A, 24 mg, 0.055 mmol)의 EtOH (1 mL)-물 (0.1 mL) 용액 및 염화암모늄 (11 mg, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, MeOH (0.9 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 정제용 LC/MS (조건 A: 구배: 19분에 걸쳐 30-70% B에 이어서, 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하여 제1 용리 이성질체를 1-(3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)-2-메틸펜탄-1-온 (4.2 mg, 18% 수율) 및 불순한 제2 용리 이성질체의 부분입체이성질체로서 수득하였다.
부분입체이성질체 1에 대한 분석 데이터:
LC/MS (M+H): 413;
LC 체류 시간: 1.99분 (방법 A)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (br. s., 2H), 9.11 (br. s., 1H), 8.18-8.12 (m, 1H), 8.11-8.06 (m, 1H), 4.74 (br. s., 1H), 2.77 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.32-1.13 (m, 5H), 1.07-0.90 (m, 2H), 0.83 (br. s., 1H), 0.59 (t, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 358 (부분입체이성질체 2):
불순한 제2 용리 이성질체를 추가로 정제용 LC/MS (조건 B: 구배: 20분에 걸쳐 10-50% B에 이어서, 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하여 1-(3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)-2-메틸펜탄-1-온 비스-TFA 염의 부분입체이성질체 2 (6 mg, 16% 수율)를 수득하였다.
LC/MS (M+H): 413;
LC 체류 시간: 2.02분 (방법 A);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.32-9.25 (m, 2H), 8.72-8.40 (m, 1H), 8.28-8.15 (m, 2H), 5.37-5.01 (m, 1H), 2.84-2.79 (m, 3H), 1.57 (s, 7H), 1.41-1.11 (m, 3H), 1.03-0.93 (m, 4H), 0.62-0.57 (m, 3H).
실시예 359
tert-부틸 (R)-(3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)카르바메이트
Figure 112018019989807-pct00324
실시예 316 (39 mg, 0.074 mmol), tert-부틸 카르바메이트 (10.4 mg, 0.088 mmol), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (7.8 mg, 0.018 mmol), Pd2(dba)3 (6.7 mg, 7.36 μmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (8.8 mg, 0.092 mmol)의 교반된 디옥산 (0.5 mL) 용액을 진공 하에 펌핑하고, 질소로 2회 역세척하였다. 이어서, 밀봉된 튜브를 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 추가의 tert-부틸 카르바메이트 (31 mg), 디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (7.8 mg), Pd2(dba)3 (6.8 mg) 및 소듐 tert-부톡시드 (9 mg)를 첨가하였다. 탈기 주기를 반복하고 가열을추가로 4시간 동안 계속하였다. 조 혼합물을 MeOH (1.5 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물 (대략 18.5 μmol)의 4분의 1을 정제용 LC/MS를 통해 정제하여 (조건 A: 구배: 20분에 걸쳐 40-80% B에 이어서, 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 (3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐) 카르바메이트 (1.9 mg, 18% 수율)를 수득하였다.
LC/MS (M+H): 566;
LC 체류 시간: 2.27분 (방법 A);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.27-9.19 (m, 3H), 8.61 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.79 (br. s., 1H), 7.08 (br. s., 1H), 6.97 (t, J=9.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.72-5.61 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.64 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.55 (s, 6H), 1.33 (s, 9H).
실시예 360
(R)-2-(5-(4-((1-(5-아미노-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-3-클로로-2-메틸퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일)프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00325
실시예 359 (대략 55.5 μmol)로부터의 여과물의 4분의 3을 농축시켰다. 잔류물에 디옥산 중 4 M HCl (0.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 MeOH (1.5 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 정제용 LC/MS (조건 A: 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B에 이어서, 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하여 (R)-2-(5-(4-((1-(5-아미노-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-3-클로로-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (2.2 mg, 8% 수율)을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 466;
LC 체류 시간: 1.84분 (방법 A);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.78-6.70 (m, 2H), 6.41-6.35 (m, 1H), 6.27 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.49-5.41 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.60 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.54 (s, 6H).
하기 표 14의 실시예를 실시예 359의 제조에 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 14
Figure 112018019989807-pct00326
실시예 364
(R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(피롤리딘-1-일)페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일)프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00327
실시예 318 (10 mg, 19 μmol), 피롤리딘 (14 mg, 0.19 mmol), Pd(OAc)2 (0.3 mg, 1.2 μmol), 디시클로헥실-(2',4',6'-트리이소프로필-비페닐-3-일)-포스판 (Xphos, 0.9 mg, 1.9 μmol) 및 Cs2CO3 (16 mg, 0.048 mmol)의 DMF (0.5 mL) 용액을 진공 하에 펌핑하고, 질소로 2회 역세척하였다. 이어서, 밀봉된 튜브를 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 MeOH (1 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 정제용 LC/MS (조건 A: 구배: 18분에 걸쳐 10-60% B에 이어서, 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하여 (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(피롤리딘-1-일)페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (1.5 mg, 15% 수율)을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 506;
LC 체류 시간: 1.58분 (방법 A);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 2H), 8.76 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.82 (t, J=9.6 Hz, 1H), 6.74-6.65 (m, 2H), 6.28-6.20 (m, 1H), 5.80-5.69 (m, 1H), 3.02 (d, J=5.8 Hz, 2H), 2.93-2.88 (m, 2H), 1.76 (br. s., 4H), 1.67 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.57 (s, 6H).
실시예 365
(R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(1H-피라졸-1-일)페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00328
실시예 316 (20 mg, 38 μmol), 1H-피라졸 (25 mg, 0.37 mmol), 아이오딘화구리(I) (1.4 mg, 7.6 μmol), N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 (20 μL, 0.2 mmol) 및 탄산칼륨 (26 mg, 0.2 mmol)의 디옥산 (0.5 mL) 용액을 진공 하에 펌핑하고, 질소로 2회 역세척하였다. 혼합물을 110℃의 밀봉된 안전성 튜브에서 20시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진한 NH4OH (0.1 mL) 및 MeOH (1 mL)로 희석하였다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 정제용 LC/MS (조건 A: 구배: 19분에 걸쳐 25-100% B에 이어서, 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하여 (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(1H-피라졸-1-일)페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (5.4 mg, 27% 수율)을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 517;
LC 체류 시간: 2.03분 (방법 A);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.28 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.22 (d, J=3.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.20 (t, J=9.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.70-5.59 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.70 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.56 (s, 6H).
하기 표 15의 실시예를 실시예 365의 합성에 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 15
Figure 112018019989807-pct00329
Figure 112018019989807-pct00330
실시예 375
(R)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일) 아미노)에틸)-4-플루오로벤조니트릴
Figure 112018019989807-pct00331
실시예 316 (15 mg, 28 μmol), 디시아노아연 (7 mg, 57 μmol), Pd2(dba)3 (3 mg, 2.8 μmol), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (2.4 mg, 5.7 μmol) 및 아연 (4 mg, 57 μmol)의 교반된 DMF (0.5 mL) 용액을 진공 하에 펌핑하고, 질소로 2회 역세척하였다. 이어서, 밀봉된 튜브를 95℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 MeOH (1 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 정제용 LC/MS (조건 A: 구배: 25분에 걸쳐 10-50% B에 이어서, 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하여 (R)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤조니트릴 (7.9 mg, 59% 수율)을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 476;
LC 체류 시간: 1.99분 (방법 A);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 2H), 8.59 (br. s., 1H), 8.24-8.17 (m, 2H), 7.99 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.85 (br. s., 1H), 7.41 (t, J=9.1 Hz, 1H), 5.78 (br. s., 1H), 2.66 (s, 3H), 1.69 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.56 (s, 6H).
하기 표 16의 실시예를 실시예 375에 약술된 동일한 방식으로 제조하였다.
표 16
Figure 112018019989807-pct00332
Figure 112018019989807-pct00333
Figure 112018019989807-pct00334
실시예 387
(R)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤즈아미드
Figure 112018019989807-pct00335
실시예 375 (89 mg, 0.19 mmol)의 MeOH (1 mL) 용액에 1 M NaOH (0.38 mL, 0.38 mmol) 및 30 wt% H2O2 (0.35 mL, 3.43 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. MeOH을 증발시킨 후, 생성된 현탁액을 1 M HCl (0.38 mL)로 중화시켰다. 혼합물을 EtOAc (2x5 mL)로 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (12 g 이스코 카트리지, 0-10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 (R)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤즈아미드 (79 mg, 84% 수율)를 수득하였다.
LC/MS (M+H): 494;
LC 체류 시간: 0.63분 (방법 C);
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.79 (s, 2H), 8.11 (dd, J=7.2, 2.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J=8.5, 4.9, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=9.8, 8.6 Hz, 1H), 5.35-5.26 (m, 1H), 5.15 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.50 (d, J=2.9 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.72 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.67 (s, 6H).
하기 표 17의 실시예를 실시예 387의 합성과 유사한 절차에 따라 제조하였다.
표 17
Figure 112018019989807-pct00336
Figure 112018019989807-pct00337
실시예 396
(R)-2-(5-(4-((1-(5-벤질-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-3-클로로-2-메틸퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일)프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00338
바이알에 들은 염화리튬 (37 mg, 0.877 mmol) 및 아연 (57 mg, 0.877 mmol)의 교반된 THF (0.5 mL) 현탁액에 실온에서 에틸렌 디브로마이드 (2.5 μL, 0.029 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 5분 동안 가열하고, 실온으로 냉각되도록 하였다. TMS-Cl (0.8 μL, 5.85 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 벤질 브로마이드 (70 μL, 0.585 mmol)를 활성화된 아연 현탁액에 실온 (약간 발열)에서 적가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 과량의 아연을 침강시킨 후, 상부 탁한 용액 (0.256 mL, 대략 0.3 mmol)을 실온에서 실시예 316 (17 mg, 0.032 mmol), Pd(OAc)2 (0.7 mg, 3.2 μmol) 및 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (X-Phos, 3 mg, 6.42 μmol)의 탈기되고 교반된 DMF (0.5 mL) 용액으로 옮겼다. 혼합물을 밀봉된 바이알에서 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 1 M HCl (128 μL)로 중화시키고, MeOH (1 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 정제용 LC/MS (조건 A: 구배: 25분에 걸쳐 50-100% B에 이어서, 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하여 (R)-2-(5-(4-((1-(5-벤질-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-3-클로로-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (4.5 mg, 25% 수율)을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 541;
LC 체류 시간: 2.56분 (방법 A);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.15-7.05 (m, 3H), 7.03-6.88 (m, 4H), 6.38 (d, J=9.1 Hz, 1H), 5.67-5.57 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.66 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.56 (s, 6H).
실시예 397
1-(3-((R)-1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)에탄-1,2-디올 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure 112018019989807-pct00339
t-BuOH (10 μL, 1 μmol) 중 사산화오스뮴의 2.5 wt% 용액을 실시예 330 (16 mg, 34 μmol) 및 물 중 50 wt% NMO (0.014 mL, 0.067 mmol)의 교반된 THF (0.5 mL) 용액을 실온에서 첨가하였다. 3시간 후, 혼합물을 여과하였다. 여과물 (대략 17 μmol)의 절반을 정제용 LC/MS (조건 A: 구배: 19분에 걸쳐 15-100% B에 이어서, 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하여 1-(3-((R)-1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)에탄-1,2-디올 (2.7 mg, 31% 수율)을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 511;
LC 체류 시간: 1.53분 (방법 A);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (d, J=7.9 Hz, 2H), 8.48 (d, J=12.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.93-7.88 (m, 1H), 7.59 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.02-6.94 (m, 1H), 6.37 (dd, J=9.0, 4.1 Hz, 1H), 5.62-5.51 (m, 1H), 5.28-5.20 (m, 1H), 4.43 (dd, J=10.4, 4.9 Hz, 1H), 3.29-3.20 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.64 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.55 (s, 6H).
하기 표 18의 실시예를 실시예 397의 제조에 사용된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 18
Figure 112018019989807-pct00340
Figure 112018019989807-pct00341
실시예 404
(R)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일) 아미노)에틸)-4-플루오로페놀
Figure 112018019989807-pct00342
실시예 316 (15 mg, 28 μmol), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (2.4 mg, 5.7 μmol), KOH (6.4 mg, 0.11 mmol) 및 Pd2(dba)3 (2.6 mg, 2.8 μmol)의 교반된 디옥산 (0.25 mL)-물 (0.25 mL) 용액을 진공 하에 펌핑하고, 질소로 2회 역세척하였다. 이어서, 밀봉된 튜브를 95℃에서 1시간 동안 가열하고, 1 M HCl (113 μL)로 중화하고, MeOH (1 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 정제용 LC/MS (조건 A: 구배: 19분에 걸쳐 30-70% B에 이어서, 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하여 (R)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페놀 (2.7 mg, 31% 수율)을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 467;
LC 체류 시간: 1.81분 (방법 A);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 2H), 8.65 (br. s., 1H), 8.25 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.97-6.90 (m, 2H), 6.65-6.59 (m, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 2.69 (s, 3H), 1.67 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.56 (s, 6H).
실시예 405
(R)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페놀
Figure 112018019989807-pct00343
실시예 404의 합성과 유사한 절차를 사용하여, 실시예 318 (3.8 mg, 7.3 μmol)을 (R)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페놀 (0.7 mg, 21% 수율)로 전환시켰다.
LC/MS (M+H): 453;
LC 체류 시간: 1.75분 (방법 A);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.12 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.74 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.56 (br. s., 1H), 5.74 (d, J=7.4 Hz, 1H), 1.63 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.56 (s, 6H).
실시예 406
(R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(5-클로로-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일)프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00344
실시예 316 (10 mg, 0.019 mmol) 및 염화구리(I) (1.9 mg, 0.019 mmol)의 NMP (0.5 mL) 용액을 220℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 혼합물을 MeOH (1 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 정제용 LC/MS (조건 A: 구배: 19분에 걸쳐 45-90% B에 이어서, 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하여 (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(5-클로로-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (4.5 mg, 49% 수율)을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 485;
LC 체류 시간: 2.32분 (방법 A);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (br. s., 2H), 8.47 (br. s., 1H), 8.06 (br. s., 1H), 7.93 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.76 (br. s., 1H), 7.29 (br. s., 1H), 7.13 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.52 (br. s., 1H), 2.62 (s, 3H), 1.63 (m, 9H).
실시예 407
(R)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일) 아미노)에틸)-4-플루오로벤조산
Figure 112018019989807-pct00345
중간체 407A: (R)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤즈알데히드
Figure 112018019989807-pct00346
실시예 397 (대략 17 μmol)로부터의 여과물의 다른 절반에 과아이오딘산나트륨 (29 mg, 0.14 mmol) 및 물 (0.1 mL)을 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 MeOH (1 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물 (대략 8.5 μmol)의 절반을 농축시키고, 후속 단계에 사용하였다.
실시예 407:
아염소산나트륨 (3.8 mg, 0.042 mmol)을 THF (146 μL, 0.292 mmol) 중 (R)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤즈알데히드 (대략 8.5 μmol), 인산이수소나트륨 (5 mg, 42 μmol), 물 (50 μL) 및 2 M 2-메틸-2-부텐의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, MeOH (1 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 정제용 LC/MS (조건 A: 구배: 20분에 걸쳐 15-55% B에 이어서, 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하여 (R)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤조산 (3.9 mg, 93% 수율)을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 495;
LC 체류 시간: 1.26분 (방법 A);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.32 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.79 (br. s., 1H), 7.13 (t, J=9.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J=9.1 Hz, 1H), 5.66-5.57 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.66 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.56 (s, 6H).
실시예 408
(R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올, TFA 염
Figure 112018019989807-pct00347
중간체 408A: (R)-1-(3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)에타논
Figure 112018019989807-pct00348
실시예 316 (15 mg, 28 μmol), 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (11 mg, 31 μmol) 및 비스(트리페닐포스핀)염화팔라듐(II) (1.9 mg, 2.8 μmol)의 교반된 디옥산 (0.5 mL) 용액을 진공 하에 펌핑하고, 질소로 2회 역세척하였다. 이어서, 밀봉된 튜브를 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (4 g 이스코 카트리지, 0-100% EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 (R)-1-(3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)에타논 (8 mg, 57% 수율)을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 493;
LC 체류 시간: 0.70분 (방법 C).
실시예 418:
((R)-1-(3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일) 피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)에타논 (중간체 418A, 8 mg, 16 μmol)의 에테르 (0.5 mL) 용액을 -20℃에서 메틸마그네슘 브로마이드 (0.05 mL, 0.15 mmol)의 3 M 에테르 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 교반하고, 포화 NH4Cl (2 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2x2 mL)로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 농축시키고, MeOH (1.5 mL) 중에 용해시키고, 여과하였다. 여과물을 정제용 LC/MS (조건 B: 구배: 19분에 걸쳐 15-55% B에 이어서, 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하여 (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올, TFA 염 (4.7 mg, 39% 수율)을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 509;
LC 체류 시간: 1.95분 (방법 A);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 2H), 8.69 (br. s., 1H), 8.27 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.02 (t, J=9.5 Hz, 1H), 5.94 (br. s., 1H), 2.70 (s, 3H), 1.73 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.29 (s, 3H), 1.24 (s, 3H).
실시예 409
(R)-1-(3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일) 아미노)에틸)-4-플루오로페닐)에탄-1-온
Figure 112018019989807-pct00349
중간체 408A의 합성과 유사한 절차에 따라, 실시예 318을 (R)-1-(3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일) 퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)에탄-1-온로 전환시켰다.
LC/MS (M+H): 479;
LC 체류 시간: 1.91분 (방법 A);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.26-8.18 (m, 2H), 8.02 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.91 (br. s., 1H), 7.29 (t, J=9.3 Hz, 1H), 5.95-5.88 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.72 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.57 (s, 6H).
실시예 410
(R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00350
실시예 408의 합성과 유사한 절차에 따라, 실시예 409 (8 mg, 17 μmol)를 (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (0.5 mg, 6% 수율)로 전환시켰다.
LC/MS (M+H): 495;
LC 체류 시간: 1.70분 (방법 A).
실시예 411
(R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(페닐에티닐)페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일)프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00351
실시예 318 (10 mg, 19 μmol), 에티닐벤젠 (3 mg, 29 μmol), 비스(트리페닐포스핀)염화팔라듐(II) (3 mg, 4 μmol) 및 아이오딘화구리(I) (0.4 mg, 2 μmol)의 교반된 톨루엔 (0.5 mL) 현탁액을 진공 하에 펌핑하고, 질소로 2회 역세척하였다. TEA (5.40 μL, 39 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 다시 진공 하에 펌핑하고, 질소로 2회 역세척하고, 밀봉된 안전성 바이알에 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 MeOH (2 mL) 중에 용해시키고, 여과하였다. 여과물을 정제용 LC/MS (조건 B: 구배: 19분에 걸쳐 20-60% B에 이어서, 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하여 (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(페닐에티닐)페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 TFA 염 (0.8 mg, 6% 수율)을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 537;
LC 체류 시간: 2.50분 (방법 A);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 2H), 8.79 (br. s., 1H), 8.64 (s, 1H), 8.21 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.51-7.44 (m, 3H), 7.39 (d, J=3.7 Hz, 3H), 7.23-7.19 (m, 1H), 5.86 (br. s., 1H), 1.71 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.55 (s, 6H).
실시예 412
(R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(1H-테트라졸-5-일)페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00352
실시예 375 (20 mg, 42 μmol) 및 아지도트리부틸스탄난 (28 mg, 84 μmol)의 NMP (0.5 mL) 용액을 180℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 정제용 LC/MS (조건 A: 구배: 19분에 걸쳐 10-70% B에 이어서, 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하여 (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(1H-테트라졸-5-일)페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일)프로판-2-올 (2.4 mg, 10% 수율)을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 519;
LC 체류 시간: 1.53분 (방법 A);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.43 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.94-7.85 (m, 2H), 7.29 (t, J=9.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.67-5.58 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.71 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.56 (s, 6H).
실시예 413
(R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일) 페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00353
중간체 413A: (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(1H-테트라졸-5-일)페닐)에틸) 아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00354
실시예 375 및 412의 합성과 유사한 절차에 따라, 실시예 318 (30 mg, 58 μmol)을 두 단계로 (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(1H-테트라졸-5-일)페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올의 조 NMP 용액으로 전환시켰다.
LC/MS (M+H): 505;
LC 체류 시간: 0.67분 (방법 C).
실시예 413:
탄산칼륨 (54 mg, 0.391 mmol) 및 아이오도메탄 (0.036 mL, 0.582 mmol)을 조 NMP 용액 또는 중간체 413A에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 정제용 LC/MS (조건 A: 구배: 20분에 걸쳐 30-100% B에 이어서, 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하여 (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)에틸) 아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (2.8 mg, 9% 수율)을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 519;
LC 체류 시간: 1.96분 (방법 A);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 2H), 8.78 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.41 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.91 (br. s., 1H), 7.29 (t, J=9.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.88-5.77 (m, 1H), 4.34 (s, 3H), 1.72 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.56 (s, 6H).
실시예 414
(R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00355
실시예 388 (35 mg, 73 μmol)의 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (0.5 mL, 4 mmol) 용액을 밀봉된 안전성 바이알 내에서 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 과량의 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 아세트산 (0.5 mL, 9 mmol) 중에 용해시켰다. 용액에 수성 35wt% 히드라진 용액 (66 μL, 0.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 조 물질을 MeOH (1 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 정제용 LC/MS (조건 A: 구배: 20분에 걸쳐 18-58% B에 이어서, 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하여 (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (7.6 mg, 21% 수율)을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 504;
LC 체류 시간: 1.69분 (방법 A);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 2H), 8.80 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.37 (d, J=7.3 Hz, 2H), 8.12 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.87 (br. s., 1H), 7.22 (t, J=9.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J=9.1 Hz, 1H), 5.87-5.77 (m, 1H), 1.71 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.57 (s, 6H).
실시예 415
메틸 (R)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일) 아미노)에틸)-4-플루오로벤조에이트
Figure 112018019989807-pct00356
실시예 318 (50 mg, 97 μmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (8 mg, 9.7 μmol)의 교반된 DMF (0.5 mL) 용액을 진공 하에 펌핑하고, 일산화탄소로 2회 역세척하였다. TEA (41 μL, 0.29 mmol) 및 MeOH (39 μL, 0.97 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 다시 진공 하에 펌핑하고, 일산화탄소로 2회 역세척하였다. 반응관을 밀봉하고, 100℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 생성된 혼합물을 10% LiCl (4 mL)로 처리하고, 여과하였다. 고체를 수집하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (4 g 이스코 카트리지, 0-100% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 메틸 (R)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤조에이트 (18.6 mg, 39% 수율)를 수득하였다.
LC/MS (M+H): 495;
LC 체류 시간: 2.08분 (방법 A).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.32 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.26 (t, J=9.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.83-5.71 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.69 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.57 (s, 6H).
실시예 416
(R)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일) 아미노)에틸)-4-플루오로-N-메틸벤즈아미드
Figure 112018019989807-pct00357
중간체 418A: (R)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일) 퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤조산
Figure 112018019989807-pct00358
1 M NaOH 용액 (250 μL, 250 μmol)을 실시예 415 (15 mg, 30 μmol)의 MeOH (0.5 mL) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 생성된 백색 잔류물을 HCl 용액 (4 mL 물로 희석된 0.25 mL 1M HCl)로 연화처리한 다음, 여과하였다. 고체를 물 (2 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 (R)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤조산 (10.4 mg, 22 μmol, 71% 수율)을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 481;
LC 체류 시간: 0.66분 (방법 C).
실시예 418:
중간체 418A (5 mg, 10.4 μmol), EtOH 중 8 M 메탄아민 (13 μL, 104 μmol) 및 BOP (8 mg, 18 μmol)의 아세토니트릴 (0.5 mL) 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 MeOH (1 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 정제용 LC/MS (조건 A: 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B에 이어서, 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하여 (R)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로-N-메틸벤즈아미드 (2.9 mg, 56% 수율)를 수득하였다.
LC/MS (M+H): 494;
LC 체류 시간: 1.71분 (방법 A);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.36 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.18-8.11 (m, 2H), 7.99 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J=9.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.82-5.73 (m, 1H), 2.71 (d, J=4.6 Hz, 3H), 1.68 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.57 (s, 6H).
실시예 417
(R)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일) 아미노)에틸)-4-플루오로-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure 112018019989807-pct00359
중간체 416A (5 mg, 10.4 μmol), MeOH 중 2 M 디메틸아민 (0.052 mL, 104 μmol) 및 BOP (8 mg, 18 μmol)의 아세토니트릴 (0.5 mL) 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 MeOH (1 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 정제용 LC/MS (조건 A: 구배: 20분에 걸쳐 20-70% B에 이어서, 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하여 (R)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로-N,N-디메틸벤즈아미드 (3.8 mg, 72% 수율)를 수득하였다.
LC/MS (M+H): 508;
LC 체류 시간: 1.72분 (방법 A);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (br. s., 2H), 8.73 (br. s., 1H), 8.52 (br. s., 1H), 8.14 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.27 (br. s., 1H), 6.88 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.81 (t, J=7.3 Hz, 1H), 2.83 (br. s., 3H), 1.90 (s, 3H), 1.69 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.57 (br. s., 6H).
실시예 418
(S)-2-(5-(3-클로로-4-((2,2-디플루오로-1-(2-플루오로-5-(2-히드록시프로판-2-일) 페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00360
실시예 408의 2-단계 합성의 일반적 절차에 따라, 실시예 320 (17 mg, 30 μmol)을 (S)-2-(5-(3-클로로-4-((2,2-디플루오로-1-(2-플루오로-5-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일) 프로판-2-올 (3.4 mg, 20% 수율)로 전환시켰다.
LC/MS (M+H): 545;
LC 체류 시간: 1.90분 (방법 A);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.42 (br. s., 1H), 7.06 (t, J=9.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J=10.4 Hz, 1H), 6.67-6.40 (m, 1H), 5.64 (d, J=6.6 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.32 (s, 3H), 1.22 (s, 3H).
실시예 419
(R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00361
중간체 419A: (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-((트리메틸실릴)에티닐)페닐) 에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00362
중간체 419A를 실시예 411와 유사한 일반적 절차에 따라 실시예 318 (50 mg, 97μmol)을 (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-((트리메틸실릴) 에티닐)페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일) 프로판-2-올 (31 mg, 59% 수율)로 전환시킴으로써 제조하였다.
LC/MS (M+H): 533;
LC 체류 시간: 0.93분 (방법 C).
실시예 419:
(R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-((트리메틸실릴)에티닐)페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올의 MeOH (0.28 mL)-THF (0.28 mL) 용액 (중간체 419A, 15 mg, 28 μmol)을 L-아스코르브산 (2 mg, 11 μmol), 아지드화나트륨 (2 mg, 31 μmol), 황산구리(II) (0.9 mg, 5.6 μmol) 및 탄산칼륨 (7 mg, 51 μmol)의 수성 용액 (0.14 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 조 생성물 (대략 11.2 μmol)의 2 제5를 여과하였다. 여과물을 정제용 LC/MS (조건 B: 구배: 20분에 걸쳐 10-50% B에 이어서, 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하여 (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (1.5 mg, 25% 수율)을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 504;
LC 체류 시간: 1.79분 (방법 A);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (br. s., 2H), 8.78 (br. s., 1H), 8.56 (br. s., 1H), 8.16 (d, J=7.9 Hz, 2H), 8.00 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.71 (br. s., 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 1.73 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.57 (br. s., 6H).
실시예 420 및 421
(R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (420) 및 (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (421)
Figure 112018019989807-pct00363
아이오도메탄 (1.9 μL, 31 μmol) 및 피리딘 (11 μL, 141 μmol)을 중간체 419B (대략 16.8 μmol)로부터의 3종의 제5의 조 생성물 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, MeOH (1 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 정제용 LC/MS (조건 B: 구배: 19분에 걸쳐 10-55% B에 이어서, 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하여 순수한 제1 용리 이성질체 및 불순한 제2 용리 이성질체를 수득하였다. 불순한 제2 용리 이성질체를 추가로 정제용 LC/MS (조건 A: 구배: 19분에 걸쳐 40-80% B에 이어서, 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하였다. 2개의 용리 이성질체의 절대 구조 할당은 만들어지지 않았다.
제1 용리 이성질체 (2.2 mg, 25% 수율)에 대한 분석 데이터:
LC/MS (M+H): 518;
LC 체류 시간: 1.81분 (방법 A)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (br. s., 2H), 8.83 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.26-8.16 (m, 2H), 8.03 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.79-7.65 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 5.94 (br. s., 1H), 4.05 (s, 2H), 1.75 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.57 (s, 6H).
제2 용리 이성질체 (1.5 mg, 20% 수율)에 대한 분석 데이터:
LC/MS (M+H): 518;
LC 체류 시간: 2.01분 (방법 A)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s, 2H), 8.80 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.22-7.91 (m, 4H), 7.67 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.18 (t, J=9.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.87-5.75 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 1.72 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.57 (s, 6H).
실시예 422 및 423
5-(3-((R)-1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)이미다졸리딘-2,4-디온의 부분입체이성질체
Figure 112018019989807-pct00364
중간체 422A: (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-비닐페닐)에틸)아미노) 퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00365
실시예 330의 합성과 유사한 절차에 따라, 실시예 318 (100 mg, 194 μmol)을 (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-비닐페닐) 에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (60 mg, 67% 수율)로 전환시켰다.
LC/MS (M+H): 463;
LC 체류 시간: 0.77분 (방법 C).
중간체 422B: (R)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일) 퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤즈알데히드
Figure 112018019989807-pct00366
중간체 407A와 유사한 절차에 따라, (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-비닐페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (60 mg, 130 μmol)을 (R)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤즈알데히드 (48 mg, 80% 수율)로 전환시켰다.
LC/MS (M+H): 465;
LC 체류 시간: 0.71분 (방법 C).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.95 (s, 1H), 8.83 (s, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.09 (dd, J=7.3, 2.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.89-7.80 (m, 2H), 5.48-5.37 (m, 1H), 5.13 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 1.75 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.67 (s, 6H).
실시예 422 및 423:
중간체 422B (10 mg, 22 μmol)로부터의 알데히드, 시안화나트륨 (1.3 mg, 26 μmol) 및 중탄산암모늄 (4.59 mg, 0.058 mmol)의 교반된 EtOH (0.4 mL)-물 (0.1 mL) 용액을 밀봉된 안전성 바이알에서 90℃에서 50분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 MeOH (1 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 정제용 LC/MS (조건 A: 구배: 25분에 걸쳐 15-55% B에 이어서, 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하여 부분적으로 분리된 2종의 부분입체이성질체를 수득하였다.
제1 부분입체이성질체 (1.3 mg, 11% 수율, 제2 부분입체이성질체 ~10%로 오염됨) 에 대한 분석 데이터:
LC/MS (M+H): 535;
LC 체류 시간: 1.40분 (방법 A);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.27-9.21 (m, 2H), 8.74-8.66 (m, 1H), 8.46 (br. s., 1H), 8.30 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.63-7.53 (m, 1H), 7.22-7.13 (m, 2H), 6.86 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.77 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 1.69-1.62 (m, 3H), 1.57 (s, 6H).
제2 부분입체이성질체에 대한 분석 데이터 (1.5 mg, 12% 수율, 제1 부분입체이성질체 ~50%로 오염됨):
LC/MS (M+H): 535;
LC 체류 시간: 1.40분 (방법 A).
2개의 생성물 피크의 절대 입체화학을 검출되지 않음).
실시예 424
(R)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일) 아미노)에틸)-4-플루오로벤즈알데히드 옥심
Figure 112018019989807-pct00367
((R)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일의 0.5 mL) 용액) 피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤즈알데히드 (중간체 422B, 10 mg, 22 μmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.8 mg, 26 μmol)의 EtOH 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용액 (대략 11 μmol)의 절반을 정제용 LC/MS (조건 A: 구배: 20분에 걸쳐 30-70% B에 이어서, 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하여 (R)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤즈알데히드 옥심 (2 mg, 40% 수율)을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 480;
LC 체류 시간: 1.87분 (방법 A);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (br. s., 2H), 8.71 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.16 (t, J=9.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.80-5.69 (m, 1H), 1.68 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.57 (s, 6H).
실시예 425
(R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(메틸술포닐)페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일)프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00368
중간체 425A: 3-((R)-1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤젠술핀산
Figure 112018019989807-pct00369
DMSO (1 mL) 중 실시예 318 (30 mg, 58 μmol), 비스(트리페닐포스핀) 염화팔라듐(II) (4 mg, 5.8 μmol), 메타중아황산칼륨 (26 mg, 116 μmol), 칼륨 포르메이트 (11 mg, 128 μmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (21 mg, 64 μmol) 및 1,10-페난트롤린 (3 mg, 17 μmol)의 용액을 진공 하에 펌핑하고, 질소로 2회 역세척하였다. 밀봉된 튜브를 70℃에서 9.5시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물 (대략 19.3 μmol)의 3분의 1을 후속 단계에 사용하였다.
실시예 425:
아이오도메탄 (13 mg, 87 μmol)을 조 반응물 용액의 3분의 1 (중간체 425A, 대략 19.3 μmol)에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 MeOH (1 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 정제용 LC/MS (조건 B: 구배: 20분에 걸쳐 10-50% B에 이어서, 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하여 (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(메틸술포닐)페닐) 에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 TFA 염 (1.8 mg, 13% 수율)을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 515;
LC 체류 시간: 1.81분 (방법 A).
실시예 426
(R)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤젠술폰아미드
Figure 112018019989807-pct00370
히드록실아민-O-술폰산 (26 mg, 233 μmol)을 중간체 425A (대략 38.7 μmol)의 나머지 3분의 2의 조 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH (1 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 정제용 LC/MS (조건 B: 구배: 0-40% B over 19분, 100% B에서 이어서 5-분 유지)에 의해 정제하여 (R)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤젠술폰아미드 TFA 염 (0.7 mg, 3% 수율)을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 516;
LC 체류 시간: 1.50분 (방법 A).
실시예 427
메틸 (R)-3-((3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)술포닐)프로파노에이트
Figure 112018019989807-pct00371
실시예 318 (20 mg, 39 μmol), 소듐 3-메톡시-3-옥소프로판-1-술피네이트 (20 mg, 116 μmol) 및 아이오딘화구리(I) (22 mg, 116 μmol)의 DMSO (0.5 mL) 용액을 밀봉된 안전성 바이알에서 120℃에서 4.5시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 MeOH (1 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 정제용 LC/MS (조건 A: 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B에 이어서, 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하여 (R)-메틸 3-((3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)술포닐)프로파노에이트 (3 mg, 13% 수율)를 수득하였다.
LC/MS (M+H): 587;
LC 체류 시간: 1.87분 (방법 A).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.18-8.11 (m, 2H), 8.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.80 (br. s., 1H), 7.44 (t, J=9.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.86-5.78 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 4H), 1.71 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.56 (s, 6H).
실시예 428
(R)-3-(3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복실산
Figure 112018019989807-pct00372
실시예 318 (50 mg, 97 μmol), 에틸 3-(트리부틸스탄닐)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (75 mg, 175 μmol) 및 비스(트리페닐포스핀)염화팔라듐(II) (7 mg, 10 μmol)의 디옥산 (0.5 mL) 용액을 진공 하에 펌핑하고, 질소로 2회 역세척하였다. 밀봉된 튜브를 90℃에서 17시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2개의 동등한 부분으로 나누었다. 1 M NaOH 용액 (0.5 mL, 0.5 mmol)을 반응 혼합물 (대략 48.5 μmol)의 절반에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, MeOH (1 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 정제용 LC/MS (조건 A: 구배: 20분에 걸쳐 10-50% B에 이어서, 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하여 (R)-3-(3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복실산 (0.9 mg, 3% 수율)을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 547;
LC 체류 시간: 1.42분 (방법 A).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (br. s., 2H), 8.75 (br. s., 1H), 8.48 (s, 1H), 8.14-8.04 (m, 2H), 7.98 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.60 (br. s., 1H), 7.10 (t, J=9.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.60 (br. s., 1H), 5.77 (br. s., 1H), 1.69 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.56 (br. s., 6H).
실시예 429 및 430
(R)-2-(5-(4-((1-(5-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-3-클로로퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (429) 및 (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(히드록시메틸)페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (430)
Figure 112018019989807-pct00373
((R)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤즈알데히드 (중간체 422B, 33 mg, 71 μmol), 아세트산암모늄 (72 mg, 934 μmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 (15 mg, 239 μmol)의 에탄올 (1 mL) 용액을 130℃에서 10분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 조 물질을 MeOH (1 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 정제용 LC/MS (조건 A: 구배에 의해 정제하였다: 20분에 걸쳐 10-60% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하여 (R)-2-(5-(4-((1-(5-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-3-클로로퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (실시예 429, 8.1 mg, 22% 수율)을 제1 용리 생성물로서, 그리고 (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(히드록시메틸)페닐) 에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (실시예 430, 1.5 mg, 4% 수율)을 제2 용리 생성물로서 수득하였다.
실시예 429의 분석 데이터:
LC/MS (M+H): 466;
LC 체류 시간: 1.41분 (방법 A).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.24 (br. s., 1H), 7.06 (t, J=9.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.77-5.68 (m, 1H), 1.65 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.56 (s, 6H).
실시예 430의 분석 데이터:
LC/MS (M+H): 467;
LC 체류 시간: 1.71분 (방법 A).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.16 (br. s., 1H), 7.05 (t, J=9.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.81-5.72 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 1.65 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.57 (s, 6H).
실시예 431 및 432
(R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(히드록시메틸)페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 및 (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(히드록시메틸)페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)-4,5-디히드로피리미딘-2-일)프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00374
NaBH4 (6.6 mg, 174 μmol)을 (R)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노) 에틸)-4-플루오로벤즈알데히드 (중간체 407A, 24.6 mg, 51 μmol)의 EtOH (0.5 mL) 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반하고, 포화 NH4Cl (0.5 mL)로 켄칭하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (2x1 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시키고, MeOH (6 mL) 중에 용해시키고, 여과하였다. 여과물 (2 mL)의 3분의 1을 정제용 LC/MS (조건 A: 구배: 20분에 걸쳐 10-60% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하여 (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(히드록시메틸)페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (실시예 431, 2.1 mg, 8% 수율)을 수득하였다. 나머지 여과물 (4 mL)을 정제용 HPLC (조건 C: 구배: 10분에 걸쳐 0-100% B에 이어서 100% B에서 2-분 유지)에 의해 정제하여 추가의 (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(히드록시메틸)페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 TFA 염 (5.8 mg, 17% 수율)을 제2 용리 생성물로서, 및 2-(5-(3-클로로-4-(((R)-1-(2-플루오로-5-(히드록시메틸)페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)-4,5-디히드로피리미딘-2-일)프로판-2-올 TFA 염 (실시예 432, 6.1 mg, 18% 수율)을 제1 용리 생성물로서 수득하였다.
실시예 431의 분석 데이터:
LC/MS (M+H): 481;
LC 체류 시간: 0.66분 (방법 C).
1H NMR (CDCl3-CD3OD의 400 MHz, 1:1 혼합물) δ 8.84 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.16 (dd, J=8.7, 1.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=7.4, 2.0 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.11 (dd, J=10.3, 8.4 Hz, 1H), 5.93 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.83 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.64 (s, 6H).
실시예 432의 분석 데이터:
LC/MS (M+H): 483;
LC 체류 시간: 0.56분 (방법 C).
1H NMR (CDCl3-CD3OD의 400 MHz, 1:1 혼합물) δ 8.00-7.95 (m, 1H), 7.93-7.86 (m, 2H),7.52 (dd, J=7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.37-7.28 (m, 1H), 7.14 (dd, J=10.4, 8.4 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H),5.87 (q, J=6.5 Hz, 1H), 4.59-4.54 (m, 3H), 4.53-4.31 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.82 (d, J=6.6 Hz,3H), 1.56 (s, 6H).
실시예 433
2-(5-(3-클로로-4-(((1R)-1-(2-플루오로-5-(1-히드록시에틸)페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00375
실시예 431의 합성과 유사한 절차에 따라, (R)-1-(3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)에타논 (중간체 408A, 15 mg, 31 μmol)을 2-(5-(3-클로로-4-(((1R)-1-(2-플루오로-5-(1-히드록시에틸) 페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 TFA 염 (5.4 mg, 26% 수율)의 부분입체이성질체 혼합물로 전환시켰다.
LC/MS (M+H): 495;
LC 체류 시간: 0.69분 (방법 C).
1H NMR (CDCl3-CD3OD의 400 MHz, 1:1 혼합물) δ 8.81 (s, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.13 (dd, J=9.0, 1.5 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=5.0, 2.3 Hz, 1H), 7.37-7.29 (m, 1H), 7.08 (dd, J=10.3, 8.5 Hz, 1H), 5.89 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.79 (quin, J=6.1 Hz, 1H), 2.85 (d, J=1.2 Hz, 3H), 1.83 (dd, J=6.6, 2.0 Hz, 3H), 1.64 (s, 6H), 1.37 (dd, J=11.1, 6.5 Hz, 3H).
실시예 434
2-(5-(4-(((1S)-1-(5-(1-아미노-2-히드록시에틸)-2-플루오로페닐)-2,2-디플루오로에틸)아미노)-3-클로로-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00376
중간체 434A: tert-부틸 (1-(3-((S)-1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일) 피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)-2,2-디플루오로에틸)-4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)카르바메이트
Figure 112018019989807-pct00377
사산화오스뮴의 2.5 wt% t-BuOH 용액 (27 μL, 2.7 μmol)을 tert-부틸 (4-클로로벤조일)옥시카르바메이트 (25 mg, 93 μmol)의 아세토니트릴 (0.25 mL) 용액에 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 생성된 용액을 실시예 352 (34 mg, 66 μmol)의 아세토니트릴 (0.25 mL) 현탁액에 첨가한 다음, 이어서 물 (0.1 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 분리형 바이알에서, t-BuOH 중 추가의 2.5wt% 사산화오스뮴 (127 μL, 12.7 μmol)을 tert-부틸 (4-클로로벤조일) 옥시카르바메이트 (25 mg, 93 μmol)의 아세토니트릴 (0.25 mL) 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 이 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 8일 후, 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (4 g 이스코 카트리지, 0-100% EtOAc/헥산에 이어서 0-10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 tert-부틸 (1-(3-((S)-1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일) 피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)-2,2-디플루오로에틸)-4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)카르바메이트 (14 mg, 33% 수율)를 수득하였다. 아미노히드록실화 반응의 위치화학을 시험적으로 할당하였다.
LC/MS (M+H): 646;
LC 체류 시간: 0.77분 (방법 C).
실시예 434:
HCl의 4 M 디옥산 용액 (0.25 mL, 1 mmol)을 tert-부틸 (1-(3-((S)-1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)-2,2-디플루오로에틸)-4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸) 카르바메이트 (중간체 434A, 12.3 mg, 19 μmol)의 CH2Cl2 (0.25 mL) 용액에 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 MeOH (1.5 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 정제용 LC/MS (조건 A: 구배: 20분에 걸쳐 15-55% B에 이어서, 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하여 2-(5-(4-(((1S)-1-(5-(1-아미노-2-히드록시에틸)-2-플루오로페닐)-2,2-디플루오로에틸)아미노)-3-클로로-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (5.2 mg, 50% 수율)을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 546;
LC 체류 시간: 1.37분 (방법 A).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.05 (br. s., 2H), 8.48-8.41 (m, 1H), 8.36 (dd, J=8.8, 1.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.03-7.91 (m, 1H), 7.69-7.53 (m, 1H), 7.42-7.25 (m, 1H), 6.62-6.10 (m, 2H), 4.95 (dt, J=9.9, 3.1 Hz, 1H), 3.25-3.15 (m, 1H), 3.08-2.96 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.67 (s, 6H).
실시예 435
(R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(2-히드록시에톡시)페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올
Figure 112018019989807-pct00378
실시예 316 (20 mg, 38 μmol), K2CO3 (16 mg, 113 μmol) 및 염화구리(II) (1.4 mg, 10.4 μmol)의 에틸렌 글리콜 (0.5 mL, 9 mmol) 현탁액을 밀봉된 안전성 바이알에서 130℃에서 20시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 정제용 HPLC (조건 C: 구배: 10분에 걸쳐 0-100%까지의 용매 B에 이어서, 100% B에서 5-분 유지)에 의해 정제하여 불순한 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (2x4 g 이스코 카트리지, 0-10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 추가 정제하여 (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(2-히드록시에톡시)페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일)프로판-2-올 (3.1 mg, 15% 수율)을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 511;
LC 체류 시간: 0.71분 (방법 C).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.84 (s, 2H), 8.05 (dd, J=5.4, 3.3 Hz, 2H), 7.80 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.12-7.00 (m, 2H), 6.82 (dt, J=8.9, 3.5 Hz, 1H), 5.19 (br. s., 2H), 4.74 (s, 1H), 4.09-4.04 (m, 2H), 3.96 (q, J=3.9 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.69 (d, J=5.6 Hz, 3H), 1.67 (d, J=1.6 Hz, 6H).
실시예 436
(R)-2-(3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)아세트산
Figure 112018019989807-pct00379
데스-마르틴 퍼아이오디난 (6.4 mg, 0.015 mmol)을 실시예 323 (6.7 mg, 0.014 mmol)의 CH2Cl2 (0.5 mL) 용액에 첨가하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3 (2 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0.5시간 동안 격렬히 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 농축시켰다. 생성된 고체 잔류물을 2-메틸-2-부텐의 인산이수소나트륨 (8.12 mg, 0.068 mmol), 아염소산나트륨 (6.12 mg, 0.068 mmol) 및 2 M THF 용액 (0.237 mL, 0.474 mmol)과 혼합하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 MeOH (1.5 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 정제용 역상 HPLC (조건 C, 10분에 걸쳐 0-100%까지의 용매 B에 이어서 100% B에서 2-분 유지)에 의해 정제하여 (R)-2-(3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)아세트산 TFA 염 (2.3 mg, 23% 수율)을 수득하였다.
LC/MS (M+H): 509;
LC 체류 시간: 0.68분 (방법 C);
1H NMR (CDCl3-CD3OD의 400 MHz, 1:1 혼합물) δ 8.85 (s, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.15 (dd, J=8.9, 1.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=7.2, 2.2 Hz, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.08 (dd, J=10.4, 8.4 Hz, 1H), 5.97-5.89 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.85 (s, 3H).
실시예 1-436을 제조하는데 사용된 절차 또는 유사한 절차에 따라서 제조된 추가의 실시예는 표 19에 제시된다.
표 19
Figure 112018019989807-pct00380
Figure 112018019989807-pct00381
Figure 112018019989807-pct00382
Figure 112018019989807-pct00383
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Figure 112018019989807-pct00385
Figure 112018019989807-pct00386
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Figure 112018019989807-pct00388
Figure 112018019989807-pct00389
Figure 112018019989807-pct00390
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Figure 112018019989807-pct00395
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Figure 112018019989807-pct00398
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Figure 112018019989807-pct00400
Figure 112018019989807-pct00401
Figure 112018019989807-pct00402
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Figure 112018019989807-pct00409
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Figure 112018019989807-pct00412
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Figure 112018019989807-pct00415
Figure 112018019989807-pct00416
Figure 112018019989807-pct00417
Figure 112018019989807-pct00418
생물학적 검정
본 발명의 화합물의 약리학적 특성은 다수의 생물학적 검정에 의해 확인할 수 있다. 하기 예시된 생물학적 검정은 본 발명의 화합물을 사용하여 수행하였다.
TNF 또는 CD40L-유도 HEK-블루 검정
DMSO 중에 연속적으로 희석시킨 시험 화합물을 검정 플레이트 (랩사이트(LABCYTE), Cat. #LP-0200)에 0.004 μM 내지 25 μM 범위의 최종 농도로 플레이팅하였다. 이어서, 검정 완충제 [DMEM, 4.5 g/l 글루코스 (깁코(Gibco), Cat. 21063-029), 10% FBS (시그마(Sigma), F4135), 1% 페니실린-스트렙토마이신 (깁코, Cat. 15140-122), 1% 안티-안티(Anti-Anti) (깁코, Cat. 15240-112) 및 2 mM L-글루타민 (깁코, Cat. 25030-081)] 중의 TNFα (최종 농도 0.5 ng/mL) 또는 CD40L (최종 농도 30 ng/mL)을 검정 플레이트에 첨가하였다. 37℃ 및 5% CO2에서 30분 사전-인큐베이션 후, NF-kB-유도의 분비 알칼리성 포스파타제 리포터 유전자를 함유하는 HEK-블루™-CD40L 세포 (인비보젠(INVIVOGEN), Cat. 코드 hkb-cd40)를 웰 당 20,000 세포의 밀도로 검정 플레이트 내로 시딩하였다. 이어서, 플레이트를 18시간 동안 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 분비 알칼리성 포스파타제 발현을 퀀티-블루(QUANTI-Blue)™ (인비보젠, Cat. 코드 rep-qb1)를 사용하여 제조업체의 규격에 따라 측정하고, 퍼킨엘머 엔비전(PerkinElmer Envision) 상에서 620 nm에서 검정 플레이트를 판독하였다.
농도의 범위에 걸친 시험 화합물에 대한 억제 데이터를 시험 화합물의 백분율 억제 (100% = 최대 억제)로서 플롯팅하였다. 배경에 대해 보정한 후 [(샘플 판독 - 저 대조군의 평균)/ (고 대조군의 평균 - 저 대조군의 평균)] (여기서 저 대조군은 자극 없는 DMSO이고, 고 대조군은 자극 있는 DMSO임), IC50 값을 결정하였다. IC50은 50% 억제를 생성하는 시험 화합물의 농도로서 정의되며, 데이터를 피팅하는 4 파라미터 로지스틱 방정식을 사용하여 정량화하였다.
표 20는 본 발명의 실시예 1 내지 612에 대해 TNF 유도 HEK-블루 검정에서 측정된 IC50 값을 열거한다. 표 20의 결과는 다음으로서 보고된다: "A"는 1 μM 미만의 IC50 값을 나타내고, "B"는 1 μM 내지 10 μM 미만의 범위의 IC50 값을 나타내고; "C"는 10 μM 내지 25 μM 미만의 범위의 IC50 값을 나타낸다. 실시예 1 내지 612에 의해 예시된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 25 μM 이하의 TNF 유도 HEK-블루 검정에서 측정된 IC50 값을 나타낸다.
표 20
TNF 유도 HEK-블루 검정 IC50 값 (nM)
Figure 112018019989807-pct00419
Figure 112018019989807-pct00420
Figure 112018019989807-pct00421
Figure 112018019989807-pct00422
Figure 112018019989807-pct00423
Figure 112018019989807-pct00424

Claims (10)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염.
    Figure 112021089145914-pct00425

    여기서
    A는 CR1이고;
    B는 CR3이고;
    D는 CR4이고;
    X는 -NR8-이고;
    L1은 결합 또는 -CH2이고;
    L2는 결합, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH2F)-, -CH(CHF2)-, -CH(CF3)-, -CH(CH2CH3)-, -CH(CH2CH2F)-, -CH(CH2CHF2)-, -CH(CH2CF3)-, -CH(CH2CH2OH)-, -CH(CH2N(CH3)2)-, -CH(C(CH3)2OH)-, -CH(CH2CH=CH2)-, -CH(CH3)CH2-, -CH(시클로프로필)-, -CH(CH(CH3)2)-, -CH(C(CH3)2F)-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH(CH3)CH2C(OH)(페닐)-, 시클로프로필, 또는 시클로부틸이고;
    Z는 C3-6 시클로알킬, 시클로펜테닐, 페닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피페리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 및 티오페닐로부터 선택된 시클릭 기이며, 여기서 상기 시클릭 기는 0 내지 3개의 Ra로 치환되고;
    R1은 H 또는 F이고;
    R2는 (i) F, Cl, 또는 Br; 또는 (ii) 디히드로피리디노닐, 페닐, 피페리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리디닐, 또는 피리미디닐 (각각은 0 내지 3개의 R1a로 치환됨)이고;
    R3은 H, F, 또는 Cl이고;
    R4는 H, F, 또는 Cl이고;
    R5는 H, -OH, -CH3, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2N3, -C(O)OH, -C(O)NH(CH3), -C(O)N(CH3)2, -CH2NH(디메틸페닐), -C(O)NH(피리디닐), -C(O)NH(페닐), 또는 -CH2O(피리디닐)이고;
    R6은 F, Cl, 또는 -CH3이고;
    R8은 H, -CH3, 또는 -CH2CH3이고;
    각각의 R1a는 독립적으로 F, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH2OH, -CH(CH3)(OH)CH2OH, -C(CH2F)2OH, -C(CH3)2NHC(O)CH3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH2CH2CH2CH2NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)OH, -CH(C(O)OCH3)CH2NH2, -CH(CH2OH)NHC(O)CH3, -CH(NH2)CH2OH, -CH(NH2)CH2C(O)OH, -CH2CH(NH2)C(O)OH, -CH2NH(CH2CH3), -CH2NHC(O)CH3, -CH2NHC(O)NH2, -CH(OH)CH2NH(CH3), -NH(CH3), -NHCH2CH2OH, -NHCH2CH(OH)CH2OH, -NHCH2C(CH3)2OH, -NHCH(CH2OH)2, -NHCH2C(O)NH2, -NHCH2C(O)OH, -NHCH(CH3)C(O)NH2, -NHCH2CH(OH)CH2OH, -N(CH3)C(O)CH=CH2, -OCH2CH3, -S(O)2CH3, -S(O)2NH(CH3), -CH2(아제티디닐), -CH2(피페라지닐), -CH2(부톡시카르보닐피페라지닐), -CH(OH)(시클로프로필), -CH(OH)CH2(모르폴리닐), -CH(OH)CH2(카르복시피롤리디닐), -NH(카르바모일시클로프로필), C3-6 시클로알킬 (이는 -OH, -NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(O)CH3, -NHCH2CH2OH, -NHS(O)2CH3, -CH2OH, -C(O)OH 및 -C(O)CH3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환됨); 히드록시부타노닐, 히드록시피롤리디닐, 카르복시피롤리디닐, 메톡시카르보닐피롤리디닐, 히드록시프로필피롤리디닐, 히드록시피라닐, 히드록시옥세타닐, 히드록시메틸모르폴리닐, 디옥소히드록시테트라히드로티오피라닐, 피페리디닐 (이는 -NH2, -C(O)OH, -CH2C(O)OH, -C(CH3)2OH, 및 -C(O)OCH2CH3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환됨); -CH2OH, -CH2CN, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OCH3, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHCH3, -CH(C(O)OCH3)CH2NHC(O)CH3, -CH(C(O)OH)CH2NH2, -CH2C(O)NHS(O)2CH3, -CH2C(O)NHCH2C(O)OH, -CH(C(O)OH)CH2NHC(O)CH3, -CH(C(O)OH)CH2NHC(O)OC(CH3)3, -C(O)OH, -C(O)CH(CH3)OH, -C(O)CH(NH2)CH2C(O)OH, -C(O)CH(NH2)CH2OH, -C(O)CH2CH2C(O)OH, -C(O)CH=CH2, -C(O)C≡CH, -CH2(테트라졸릴), 및 피롤리디노닐로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 피페라지닐; 피페라지노닐, 카르복시메틸피페라지노닐, 모르폴리닐, 디옥소티오모르폴리닐, 카르복시아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 또는 피리디닐이고;
    각각의 Ra는 독립적으로 F, Cl, Br, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH=CH2, -C≡C(페닐), -CF3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH2OH, -CH2CH(OH)CH2OH, -C(CH3)(OH)CH2OH, -CH(OH)CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH2NH2, -CH(NH2)CH2OH, -CH(NH2)CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH2C(O)NH2, -CH2CH2C(O)NH2, -CH2(페닐), -C(O)CH3, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), -C(O)NH(CH2CH3), -C(O)N(CH3)2, - C(O)CH(CH3)CH2CH2CH3, -C(O)(피라졸릴), -C(O)(피리디닐), -C(O)NH(페닐), -C(O)OH, -CH2C(O)OH, -CH2CH2C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OC(CH3)3, -CH=NOH, -OCHF2, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2OH, -OCH2C(O)OH, -OCH=CH2, -NH2, -NHC(O)OC(CH3)3, -NHCH(CH3)CH2CH(CH3)CH3, -S(O)2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2CH2CH2C(O)OCH3, -S(O)2(메틸피라졸릴), 옥사졸리디노닐, 시클로펜테닐, 이미다졸리딘-2,4-디오닐, 이미다졸리노닐, 메틸이미다졸릴, 인돌릴, 모르폴리노닐, 모르폴리닐, 피라지닐, 피리다지닐, 메틸피리다지닐, 디메톡시피리다지닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라졸릴, 메틸테트라졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 메틸트리아졸릴, 페닐 (이는 F, Cl, -CN, -CH3, -NH2, -OCH3, 및 -OC(O)C(CH3)3로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환됨); -CH3, -CH2CH3, -CHF2, -CF3, -C(O)OH, -CH2C(O)OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2(페닐), 및 -CH2CH2(모르폴리닐)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 피라졸릴; -CN, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, 및 -C(O)(모르폴리닐)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 피리디닐; 또는 -CH3, -C(CH3)2OH, -OCH3, -NH2, -N(CH3)2, 시클로프로필, 및 모르폴리닐로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 피리미디닐이다.
  2. 제1항에 있어서,
    X는 -NR8-이고;
    L1은 결합이고;
    L2는 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH2F)-, -CH(CHF2)-, -CH(CF3)-, -CH(CH2CH3)-, -CH(CH2CH2F)-, -CH(CH2CHF2)-, -CH(CH2CF3)-, -CH(CH2CH2OH)-, -CH(CH2N(CH3)2)-, -CH(C(CH3)2OH)-, -CH(CH3)CH2-, -CH(시클로프로필)-, -CH(CH(CH3)2)-, -CH(C(CH3)2F)-, 또는 -CH(CH3)CH2CH2-이고;
    Z는 피페리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리디닐, 또는 피리미디닐로부터 선택된 시클릭 기 (각각은 0 내지 3개의 Ra로 치환됨)이고;
    각각의 Ra는 독립적으로 F, Cl, Br, -CN, -OH, C1-2 알킬, -CF3, -CH=CH2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -C(CH3)(OH)CH2OH, -CH(OH)CH2OH, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH2C(O)OH, -CH(NH2)CH2OH, -CH2(페닐), -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)OH, -CH2CH2C(O)NH2, -OCH3, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2OH, -OCH2C(O)OH, -OCH=CH2, -C≡C(페닐), -CH=N-OH, -C(O)OH, -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), -C(O)NH(CH2CH3), -C(O)N(CH3)2, -C(O)NH(페닐), -C(O)(피라졸릴), -C(O)(피리디닐), -NH2, -CH2NH2, -NHC(O)OC(CH3)3, -S(O)2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2CH2CH2C(O)OCH3, -S(O)2(메틸피라졸릴), 시클로펜테닐, 페닐, 메틸페닐, 시아노페닐, 아미노페닐, 부톡시카르보닐 페닐, 메톡시페닐, 옥사졸리디노닐, 인돌릴, 메틸이미다졸릴, 이미다졸리노닐, 이미다졸리딘-2,4-디오닐, 피라지닐, 피리다지닐, 메틸피리다지닐, 디메톡시피리다지닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 클로로페닐, 플루오로페닐, 모르폴리닐, 모르폴리노닐, 메틸트리아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 메틸테트라졸릴, 테트라히드로피리디닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피라졸릴 (이는 -CH3, -CH2CH3, -CHF2, -CF3, -CH2C(CH3)2OH, -CH2C(O)OH, -CH2(페닐), -C(O)OH, 및 -CH2CH2(모르폴리닐)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환됨); -NH2, -N(CH3)2, -CH3, -C(CH3)2OH, -OCH3, 시클로프로필, 및 모르폴리닐로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환된 피리미디닐; 또는 -CN, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, 및 -C(O)(모르폴리닐)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 피리디닐이고;
    R2는 디히드로피리디노닐, 페닐, 피페리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리디닐, 또는 피리미디닐이며, 각각은 0 내지 3개의 R1a로 치환되고;
    R8은 H, -CH3, 또는 -CH2CH3인
    화합물 또는 그의 염.
  3. 염증성 또는 자가면역 질환의 치료를 위한, 제1항에 따른 1종 이상의 화합물 또는 그의 염; 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  4. 2-(5-(3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (1);
    3-클로로-N-(2,5-디메틸페닐)-2-(((2,5-디메틸페닐)아미노)메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-4-아민 (2);
    5-(3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-2-(((2,5-디메틸페닐)아미노)메틸)퀴놀린-6-일)피콜리노니트릴 (3);
    2-(5-(3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-2-(히드록시메틸)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (4);
    tert-부틸 4-(4-(3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 (6);
    3-클로로-N-(2,5-디메틸페닐)-2-메틸-6-(4-(피페라진-1-일메틸)페닐)퀴놀린-4-아민 (7);
    5-(3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)-N-메틸피콜린아미드 (8);
    5-(3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피콜린산 (9);
    2-(5-(3-클로로-4-((2-플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (10);
    2-(5-(3-클로로-4-((페닐아미노)메틸)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (11);
    2-(5-(3-클로로-4-((2-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (12);
    (S)-(4-(3-클로로-4-((2,2-디플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)벤질)글리신 (13);
    메틸 (S)-2-(4-(5-(3-클로로-4-((2,2-디플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일)피페라진-1-일)아세테이트 (14);
    (S)-2-(4-(5-(3-클로로-4-((2,2-디플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)아세트산 (15);
    (S)-2-(4-(4-(3-클로로-4-((2,2-디플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)피페라진-1-일)아세트산 (16);
    (R)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)-6-(2-(메틸아미노)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-아민 (17);
    4-(5-(3,8-디클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-2-온 (18);
    3,8-디클로로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)-6-(2-(메틸아미노)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-아민 (19);
    3,8-디클로로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-4-아민 (20);
    2-(4-(3,8-디클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (21);
    4-(3,8-디클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)-N-메틸벤젠술폰아미드 (22);
    6-(1-((3-클로로-6-(2-(3-옥소피페라진-1-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)프로필)-5-플루오로피콜린아미드 (23);
    6-(1-((3-클로로-6-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)퀴놀린-4-일)아미노)프로필)-5-플루오로피콜린아미드 (24);
    6-(1-((3-클로로-6-(2-(3-옥소피페라진-1-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-5-플루오로피콜린아미드 (25 및 26);
    6-(1-((3-클로로-6-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-5-플루오로피콜린아미드 (27);
    6-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-5-플루오로피콜린아미드 (28);
    (R)-3-클로로-6-(4-((에틸아미노)메틸)페닐)-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (29);
    (R)-6-(4-(아제티딘-1-일메틸)페닐)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (30);
    3-클로로-6-(6-시아노피리딘-3-일)-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)퀴놀린-2-카르복실산 (31);
    3-클로로-6-(6-시아노피리딘-3-일)-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-N-(피리딘-3-일)퀴놀린-2-카르복스아미드 (32);
    3-클로로-6-(6-시아노피리딘-3-일)-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-N-메틸퀴놀린-2-카르복스아미드 (33);
    3-클로로-6-(6-시아노피리딘-3-일)-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-N,N-디메틸퀴놀린-2-카르복스아미드 (34);
    3-클로로-6-(6-시아노피리딘-3-일)-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-N-페닐퀴놀린-2-카르복스아미드 (35);
    3-클로로-6-(6-시아노피리딘-3-일)-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-N-(피리딘-4-일)퀴놀린-2-카르복스아미드 (36);
    6-(6-카르바모일피리딘-3-일)-3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-N-(피리딘-3-일)퀴놀린-2-카르복스아미드 (37);
    6-(1-((3-클로로-6-(2-(3-옥소피페라진-1-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-5-플루오로-N-페닐피콜린아미드 (38);
    6-(1-((3-클로로-6-(2-(3-옥소피페라진-1-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-N-에틸-5-플루오로피콜린아미드 (39);
    5-(3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-2-(히드록시메틸)퀴놀린-6-일)피콜리노니트릴 (40);
    5-(3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-2-((피리딘-3-일옥시)메틸)퀴놀린-6-일)피콜리노니트릴 (41);
    5-(2-(아지도메틸)-3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)퀴놀린-6-일)피콜리노니트릴 (42);
    5-(2-(아미노메틸)-3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)퀴놀린-6-일)피콜리노니트릴 (43);
    2-(5-(3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-2-(히드록시메틸)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (44);
    2-(4-(5-(2-아미노-3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일) 피페라진-1-일)아세트산 (45);
    2-(4-(5-(2-아미노-3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)아세트산 (46);
    2-(5-(3-클로로-4-(인돌린-1-일아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (47);
    2-(5-(3-클로로-4-((2-메틸인돌린-1-일)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (48);
    1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)-1-(2-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올 (49);
    2-(5-(3-클로로-4-((1-시클로부틸프로필)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (50);
    2-(5-(3-클로로-4-((2-메틸-1-(피리딘-2-일)프로필)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (51);
    2-(5-(3-클로로-4-((1-(피리딘-2-일)프로필)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (52);
    (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (53);
    2-(5-(3-클로로-4-(2-메틸-2-페닐히드라지닐)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (54);
    2-(5-(3-클로로-4-((2,2-디플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (55);
    2-(5-(4-((4-브로모-2-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-3-클로로퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일) 프로판-2-올 (56);
    2-(5-(3-클로로-4-((2,2-디플루오로-1-페닐에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (57);
    (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-시클로헥실에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (58);
    (S)-2-(5-(3-클로로-4-((1-시클로헥실에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (59);
    tert-부틸 (S)-3-((S)-1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (60);
    tert-부틸 (R)-3-((R)-1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (61);
    2-(5-(3-클로로-4-((1-(4-클로로피리딘-2-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (62);
    (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(4-클로로피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (63);
    2-(5-(4-((1-(6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)프로필)아미노)-3-클로로퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (64);
    N-(4-아미노부틸)-5-(3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피콜린아미드 (65);
    2-(5-(3-클로로-4-((에틸(페닐)아미노)메틸)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (66);
    2-(5-(3-클로로-4-(((2-플루오로페닐)(메틸)아미노)메틸)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (67);
    2-(5-(3-클로로-4-((에틸(2-플루오로페닐)아미노)메틸)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (68);
    1-((5-(2-아미노-3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-메틸프로판-2-올 (69);
    2-((5-(2-아미노-3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)아미노)에탄-1-올 (70);
    2-((5-(2-아미노-3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)아미노) 프로판-1,3-디올 (71);
    4-(5-(2-아미노-3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-2-온 (72);
    3-((5-(2-아미노-3-클로로-4-((2,5-디메틸페닐)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)아미노)프로판-1,2-디올 (73);
    (S)-4-(5-(3-클로로-4-(((S)-2,2-디플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-2-카르복실산 (74);
    (S)-4-아미노-1-(5-(3-클로로-4-((2,2-디플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산 (75);
    (S)-2-(4-(5-(3-클로로-4-((2,2-디플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)-2-옥소피페라진-1-일)아세트산 (76);
    2-(4-(5-(3-클로로-4-(((S)-2,2-디플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-2-일)아세트산 (77);
    (S)-2-(1-(5-(3-클로로-4-((2,2-디플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)아세트산 (78);
    (S)-4-(5-(3-클로로-4-((2,2-디플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-2-온 (79);
    (S)-1-((5-(3-클로로-4-((2,2-디플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-메틸프로판-2-올 (80);
    (R)-2-(4-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리딘-2-일)-2-옥소피페라진-1-일)아세트산 (81);
    (R)-2-(1-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)아세트산 (82);
    ((R)-4-(5-(3-클로로-4-(((R)-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리딘-2-일)모르폴린-2-일)메탄올 (83);
    ((S)-4-(5-(3-클로로-4-(((R)-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리딘-2-일)피페라진-2-일)메탄올 (84);
    ((R)-4-(5-(3-클로로-4-(((R)-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리딘-2-일)모르폴린-3-일)메탄올 (85);
    ((S)-4-(5-(3-클로로-4-(((S)-2,2-디플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-2-일)메탄올 (86);
    ((S)-4-(5-(3-클로로-4-(((S)-2,2-디플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)메탄올 (87);
    (R)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)-6-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 (88);
    (R)-2-(4-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-N-메틸아세트아미드 (89);
    (R)-2-(4-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)아세트아미드 (90);
    (R)-2-(4-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-N-(메틸술포닐)아세트아미드 (91);
    (S)-2-(4-(5-(3-클로로-4-((2,2-디플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)아세트산 (92);
    (S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(4-(5-(3-클로로-4-(((R)-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노) 퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로판산 (93);
    (S)-3-아미노-2-(4-(5-(3-클로로-4-(((R)-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일) 프로판산 (94);
    (S)-3-아세트아미도-2-(4-(5-(3-클로로-4-(((R)-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로판산 (95);
    2-(5-(3-클로로-4-(((S)-1-((S)-피페리딘-3-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (96 및 97);
    (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(피페리딘-3-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (98);
    메틸 (S)-3-아미노-2-(4-(5-(3-클로로-4-(((R)-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로파노에이트 (99);
    2-아미노-2-(4-(3-클로로-4-(((R)-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)에탄-1-올 (100);
    (R)-N-(4-아미노부틸)-5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피콜린아미드 (101);
    (R)-6-(4-(1-아미노시클로프로필)페닐)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (102);
    (S)-3-((S)-1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복스아미드 (103);
    (R)-3-((R)-1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복스아미드 (104);
    2-(5-(3-클로로-4-(((S)-1-((S)-1-에틸피페리딘-3-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (105);
    3-((S)-3-((S)-1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)피페리딘-1-일)프로판-1,2-디올 (106);
    1-((S)-3-((S)-1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)피페리딘-1-일)에타논 (107);
    1-((R)-3-((R)-1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (108);
    메틸 (S)-3-아세트아미도-2-(4-(5-(3-클로로-4-(((R)-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로파노에이트 (109);
    (R)-N-(4-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)벤질)아세트아미드 (110);
    (R)-N-(1-(4-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)시클로부틸) 메탄술폰아미드 (111);
    3-(4-(5-(3-클로로-4-(((R)-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-온 (112);
    (R)-N-(1-(4-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)시클로부틸) 아세트아미드 (113);
    (R)-4-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)-4-히드록시시클로헥산-1-온 (114);
    3-아미노-3-(4-(3-클로로-4-(((R)-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판산 (115);
    2-아미노-3-(4-(3-클로로-4-(((R)-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판산 (116);
    (R)-2-(4-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)-1,3-디플루오로프로판-2-올 (117);
    (R)-6-(4-(1-아미노시클로부틸)페닐)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (118);
    (R)-3-아미노-3-(4-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)시클로부탄-1-올 ((119);
    (R)-1-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)시클로펜탄-1-올 (120);
    (1R,2R)-1-(5-(3-클로로-4-(((R)-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)시클로펜탄-1,2-디올 (121);
    6-브로모-3,8-디클로로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (122);
    (R)-1-(4-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온 (123);
    (R)-N-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)-N-메틸아크릴아미드 (124);
    (R)-1-(4-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)부트-2-인-1-온 (125);
    2-(5-(3-클로로-4-((1-(3-플루오로-6-비닐피리딘-2-일)프로필)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (126);
    1-(6-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)프로필)-5-플루오로피리딘-2-일)에탄-1,2-디올 (127);
    6-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)프로필)-5-플루오로피콜린산 (128);
    6-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)프로필)-5-플루오로피콜린아미드 (129);
    2-(5-(3-클로로-4-((1-(3-플루오로-6-(히드록시메틸)피리딘-2-일)프로필)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (130);
    (R)-N-(4-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)-4-히드록시시클로헥실)아세트아미드 (131 및 132);
    2-(5-(3-클로로-4-((1-(푸란-2-일)프로판-2-일)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (133);
    2-(5-(3-클로로-4-((1-(2,3,3-트리메틸시클로펜트-1-엔-1-일)프로판-2-일)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (134);
    (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(3-모르폴리노페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (136);
    2-(5-(3-클로로-4-((1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프로판-2-일)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (137);
    4-(2-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)프로필)-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온 (138);
    2-(5-(3-클로로-4-((1-시클로펜틸프로판-2-일)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (140);
    2-(5-(3-클로로-4-((4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)부탄-2-일)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (141);
    2-(5-(3-클로로-4-((1-(1-(4-클로로페닐)시클로펜틸)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (142);
    3-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)-1,1-디페닐부탄-1-올 (143);
    2-(5-(4-((1-(1H-인돌-4-일)프로판-2-일)아미노)-3-클로로퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (144);
    2-(5-(3-클로로-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (145);
    2-(5-(3-클로로-4-((2-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (146);
    2-(5-(3-클로로-4-((1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (147);
    2-(5-(3-클로로-4-((4-(디플루오로메톡시)벤질)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (148);
    2-(5-(3-클로로-4-((1-(2,5-디메틸페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (149);
    2-(5-(3-클로로-4-((1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (150);
    2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일) 프로판-2-올 (151);
    2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (152);
    2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-클로로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (153);
    (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-페닐에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (154);
    2-(5-(3-클로로-4-((1-(3-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (155);
    2-(5-(3-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (156);
    2-(5-(3-클로로-4-((1-(4-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (157);
    2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)시클로프로필)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (158);
    2-(5-(3-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (159);
    2-(5-(3-클로로-4-((1-(2,5-디플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (160);
    2-(5-(3-클로로-4-((1-페닐시클로프로필)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (161);
    2-(5-(3-클로로-4-((1-(3-플루오로피리딘-4-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (162);
    2-(5-(3-클로로-4-((1-(2,4-디플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (163);
    2-(5-(3-클로로-4-((2,2,2-트리플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (164);
    2-(5-(3-클로로-4-((3,3,3-트리플루오로-1-페닐프로필)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (165);
    2-(4-(3-클로로-4-((1-(피리딘-3-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (166);
    3-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)-3-(2-플루오로페닐)프로판-1-올 (167);
    2-(5-(3-클로로-4-((3,3-디플루오로-1-(2-플루오로페닐)프로필)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (168);
    2-(5-(3-클로로-4-((3,3,3-트리플루오로-1-(2-플루오로페닐)프로필)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (169);
    2-(4-(3-클로로-4-((1-(3-플루오로피리딘-2-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (170);
    2-(5-(3-클로로-4-((1-(3-플루오로피리딘-2-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (171);
    2-(4-(3-클로로-4-((1-(이소티아졸-4-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (172);
    2-(4-(3-클로로-4-((1-(피리미딘-4-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (173);
    2-(4-(3-클로로-4-((1-(이속사졸-3-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (174);
    2-(4-(3-클로로-4-((1-(피리딘-2-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (175);
    2-(4-(3-클로로-4-((1-(피리딘-4-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (176);
    2-(4-(3-클로로-4-((1-(피리미딘-2-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (177);
    2-(4-(3-클로로-4-((1-(4-메틸피리미딘-2-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (178);
    2-(4-(3-클로로-4-((1-(옥사졸-2-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (179);
    2-(5-(4-(2,5-디메틸페닐아미노)-2-메톡시-3-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (180);
    4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-3-메틸퀴놀린-2-올 (181);
    2-(5-(3-클로로-4-((2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-2-일)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (182);
    2-(5-(4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-3-플루오로-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (183);
    2-(5-(4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-2,3-디메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (184);
    2-(5-(3-클로로-4-((2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-2-일)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (185);
    5-(4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-3-플루오로-2-메틸퀴놀린-6-일)-N-메틸피콜린아미드 (186);
    2-(4-(5-(4-((2,5-디메틸페닐)아미노)-3-플루오로-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)아세트산 (187);
    (R)-2-(5-(7-클로로-3-플루오로-8-((1-(2-플루오로-5-비닐페닐)에틸)아미노)-1,5-나프티리딘-2-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (188);
    2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)-2-메틸프로필)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일) 프로판-2-올 (189);
    2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)프로필)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (190);
    2-(5-(3-클로로-4-((시클로프로필(2-플루오로페닐)메틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (191);
    2-(4-(3-클로로-4-((1-(푸란-2-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (192);
    2-(4-(3-클로로-4-((1-(티아졸-2-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (194);
    2-(4-(3-클로로-4-((1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (195);
    2-(4-(3-클로로-4-((1-(티오펜-3-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (196);
    2-(4-(3-클로로-4-((1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (197);
    2-(4-(3-클로로-4-((1-(피라진-2-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (198);
    2-(4-(3-클로로-4-((1-(티오펜-2-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (199);
    2-(4-(3-클로로-4-((1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (200);
    2-(4-(3-클로로-4-((1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (201);
    2-(4-(3-클로로-4-((1-(티아졸-4-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (202);
    2-(4-(3-클로로-4-((1-(옥사졸-5-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (203);
    2-(4-(3-클로로-4-((1-(푸란-3-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (204);
    2-(4-(3-클로로-4-((1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (205);
    2-(4-(3-클로로-4-((1-(옥사졸-4-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (206);
    2-(4-(3-클로로-4-((1-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (210);
    2-(4-(3-클로로-4-((1-(티아졸-5-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (211);
    (R)-2-(5-(3-클로로-4-(1-(2-플루오로페닐)에틸아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (217);
    2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (218);
    (R)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)-6-(2-모르폴리노피리미딘-5-일)퀴놀린-4-아민 (219);
    (R)-(4-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)메탄올 (220);
    (R)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)-6-(6-(메틸술포닐)피리딘-3-일)퀴놀린-4-아민 (221);
    (R)-3-클로로-6-(2-에톡시피리미딘-5-일)-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (222);
    (R)-3-클로로-6-(2-에틸피리미딘-5-일)-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (223);
    메틸 (R)-2-(4-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)아세테이트 (224);
    (R)-4-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)티오모르폴린 1,1-디옥시드 (225);
    (R)-4-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-2-온 (226);
    (R)-3-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)옥세탄-3-올 (227);
    (R)-2-(4-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (228);
    2-(5-(3-클로로-4-((2-플루오로-1-(2-플루오로페닐)-2-메틸프로필)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (229);
    2-(5-(3-클로로-4-((3-플루오로-1-(2-플루오로페닐)프로필)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (230);
    2-(4-(3-클로로-4-((3-플루오로-1-(2-플루오로페닐)프로필)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (232);
    (R)-2-(4-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)아세토니트릴 (233);
    (R)-6-(2-(4-((2H-테트라졸-5-일)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (237);
    (R)-2-(5-(3-클로로-4-((3-플루오로-1-(2-플루오로페닐)프로필)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (238);
    (R)-2-(5-(4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)-3-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2- yl)프로판-2-올 (240);
    2-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (241);
    2-(4-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)아세트산 (242);
    에틸-1-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (243);
    1-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산 (244);
    2-(1-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로판-2-올 (245);
    2-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (246);
    2-(5-(3-클로로-8-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일) 프로판-2-올 (247);
    2-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (248);
    2-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (249);
    2-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (250);
    4-(4-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)-4-히드록시시클로헥산-1-카르복실산 (251);
    2-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (252);
    2-(5-(3-클로로-5-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일) 프로판-2-올 (253);
    2-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-1,2-디올 (254);
    5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-카르보니트릴 (255);
    1-(4-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)에탄-1,2-디올 (256);
    2-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-1,2-디올 (257);
    2-(4-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)-2-플루오로페닐)프로판-2-올 (258);
    2-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-1,2-디올 (259);
    (4-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)(시클로프로필)메탄올 (260);
    (4-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)(시클로프로필) 메탄올 (261);
    (4-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)(시클로프로필) 메탄올 (262);
    (4-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)(시클로프로필)메탄올 (263);
    (1-(4-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)시클로프로필) 메탄올 (264);
    (1-(4-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)시클로프로필) 메탄올 (265);
    2-(1-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)아세트산 (266);
    2-(4-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)-2,6-디플루오로페닐)프로판-2-올 (267);
    2-(4-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)-2,6-디플루오로페닐) 프로판-2-올 (268);
    (S)-2-(5-(3-클로로-4-((2,2-디플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)-7-플루오로퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (269);
    (S)-2-(5-(3-클로로-4-((2,2-디플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)-7-플루오로퀴놀린-6-일)피리딘-2-일)프로판-2-올 (270);
    2-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-(((1S,2R)-2-페닐시클로프로필)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (271);
    1-(4-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)-2-모르폴리노에탄-1-올 (272);
    1-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피라진-2-일)-2-모르폴리노에탄-1-올 (273);
    1-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피라진-2-일)-2-모르폴리노에탄-1-올 (274);
    1-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피라진-2-일)-2-모르폴리노에탄-1-올 (275);
    1-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피라진-2-일)-2-모르폴리노에탄-1-올 (276);
    1-(4-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)-2-모르폴리노에탄-1-올 (277);
    2-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)시클로프로필)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (278);
    2-(4-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)시클로프로필)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (279);
    (R)-2-(4-(4-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)피페라진-1-일)아세트산 (280);
    메틸 1-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-(((R)-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피롤리딘-3-카르복실레이트 (281);
    1-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-(((R)-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피롤리딘-3-카르복실산 (282);
    2-(1-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-(((R)-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)프로판-2-올 (283);
    1-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피라진-2-일)피롤리딘-3-올 (284);
    (R)-2-(4-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)아세트산 (285);
    1-(4-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)-2-모르폴리노에탄-1-올 (286);
    4-(5-(7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-올 (287);
    1-(4-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)-2-모르폴리노에탄-1-올 (288);
    4-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)-4-히드록시테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드 (289);
    1-(4-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)에탄-1,2-디올 (290);
    1-(4-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)에탄-1,2-디올 (291);
    2-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)-1-메톡시프로판-2-올 (292);
    2-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)-1-메톡시프로판-2-올 (293);
    2-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피라진-2-일)프로판-2-올 (294);
    4-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)-4-히드록시시클로헥산-1-카르복실산 (295);
    2-(5-(3,5-디클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (296);
    (S)-2-(5-(3-클로로-4-((2,2-디플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)-8-플루오로퀴놀린-6-일) 피리미딘-2-일)프로판-2-올 (297);
    2-(5-(3-클로로-8-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (298);
    (S)-2-(5-(3-클로로-4-((2,2-디플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)-8-플루오로-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (299);
    1-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)에탄-1,2-디올 (300);
    2-(5-(3-클로로-8-플루오로-4-((1-(4-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (301);
    (R)-3-(1-((3-클로로-8-플루오로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤조니트릴 (302);
    (R)-3-(1-((3-클로로-8-플루오로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤즈아미드 (303);
    (R)-(2-(4-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일) 피페라진-1-일)아세틸)글리신 (304);
    (S)-2-(4-(3-클로로-4-((2,2-디플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)-8-플루오로-2-메틸퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (305);
    2-(5-(3-클로로-8-플루오로-2-메틸-4-((1-페닐에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (306);
    2-(5-(3-클로로-8-플루오로-4-((1-(3-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (307);
    ±2-(4-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (308);
    2-(4-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)아세트산 (309);
    4-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)티오모르폴린 1,1-디옥시드 (310);
    3-클로로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)-2-메틸-6-(2-모르폴리노피리미딘-5-일)퀴놀린-4-아민 (311);
    (R)-3-(1-((3-클로로-6-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤즈아미드 (312);
    (R)-3-(1-((3-클로로-2-메틸-6-(2-모르폴리노피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤즈아미드 (313);
    (R)-4-플루오로-3-(1-((6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2,3-디메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)벤조니트릴 (314);
    (R)-4-플루오로-3-(1-((6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2,3-디메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)벤즈아미드 (315);
    (R)-2-(5-(4-((1-(5-브로모-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-3-클로로-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (316);
    2-(5-(3-클로로-4-((1-(2,5-디플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (317);
    (R)-2-(5-(4-((1-(5-브로모-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-3-클로로퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (318);
    (R)-2-(5-(4-((1-(3-브로모페닐)에틸)아미노)-3-클로로퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (319);
    (S)-2-(5-(4-((1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2,2-디플루오로에틸)아미노)-3-클로로-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (320);
    (R)-2-(5-(4-((1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2,2-디플루오로에틸)아미노)-3-클로로-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (321);
    (R)-2-(5-(3-클로로-2-메틸-4-((1-페닐에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (322);
    (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(2-히드록시에틸)페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (323);
    (R)-2-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로-5-(2-히드록시에톡시)페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (324);
    (R)-2-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로-5-(2-히드록시에틸)페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (325);
    (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (326);
    (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (327);
    (R)-6-브로모-3-클로로-N-(1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)에틸)-2-메틸퀴놀린-4-아민 (328);
    (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-비닐페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (330);
    (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(4-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (331);
    (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(4-플루오로-2'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (332);
    (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(5-(시클로펜트-1-엔-1-일)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (333);
    (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-메틸페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (334);
    (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (335);
    (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (336);
    tert-부틸 (R)-4-(3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (337);
    (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (338);
    (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (339);
    (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(피리미딘-5-일)페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (340);
    (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(피라진-2-일)페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (341);
    (R)-2-(4-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)아세트산 (342);
    (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (343);
    (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (344);
    (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (345);
    (R)-2-(4-(3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트산 (346);
    (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(티아졸-5-일)페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (347);
    (R)-2-(5-(4-((1-(5-(6-아미노피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-3-클로로퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (348);
    (R)-1-(4-(3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노) 에틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (349);
    (R)-2-(5-(4-((1-(5-(2-아미노피리딘-4-일)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-3-클로로퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (350);
    (S)-2-(5-(3-클로로-4-((2,2-디플루오로-1-(2-플루오로-5-메틸페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (351);
    (S)-2-(5-(3-클로로-4-((2,2-디플루오로-1-(2-플루오로-5-비닐페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (352);
    2-(5-(4-([1,1'-비페닐]-2-일)-3-클로로-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (353);
    (S)-메틸 3-((S)-1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (354);
    tert-부틸 (R)-(3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)카르바메이트 (359);
    (R)-2-(5-(4-((1-(5-아미노-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-3-클로로-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (360);
    (R)-1-(3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)피롤리딘-2-온 (361);
    (R)-1-(3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)피롤리딘-2-온 (362);
    (R)-1-(3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸) 페닐)피롤리딘-2-온 (363);
    (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(피롤리딘-1-일)페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (364);
    (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(1H-피라졸-1-일)페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (365);
    (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(1H-피라졸-1-일)페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (366);
    (R)-3-(3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온 (367);
    (R)-2-(5-(4-((1-(3-(1H-피라졸-1-일)페닐)에틸)아미노)-3-클로로퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (368);
    (R)-4-(3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)모르폴린-3-온 (369);
    (R)-1-(3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온 (370);
    (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (371);
    (S)-1-(3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)-2,2-디플루오로에틸)-4-플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온 (372);
    (R)-1-(3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온 (373);
    (R)-2-(5-(4-((1-(5-아미노-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-3-클로로퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (374);
    (R)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤조니트릴 (375);
    (R)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤조니트릴 (376);
    (R)-2-(4-(5-(3-클로로-4-((1-(5-시아노-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)아세트산 (377);
    (R)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)-2,2-디플루오로에틸)-4-플루오로벤조니트릴 (378);
    (R)-3-(1-((3-클로로-7-플루오로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤조니트릴 (379);
    (S)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)-2,2-디플루오로에틸)-4-플루오로벤조니트릴 (380);
    (S)-3-(1-((3-클로로-7-플루오로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)-2,2-디플루오로에틸)-4-플루오로벤조니트릴 (381);
    (R)-3-(1-((3-클로로-7-플루오로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤조니트릴 (382);
    (R)-3-(1-((3-클로로-7-플루오로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)벤조니트릴 (383);
    (R)-3-클로로-4-((1-(5-시아노-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-N-(피리딘-3-일)퀴놀린-2-카르복스아미드 (385);
    (R)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)벤조니트릴 (386);
    (R)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일) 아미노)에틸)-4-플루오로벤즈아미드 (387);
    (R)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤즈아미드 (388);
    (R)-2-(4-(5-(4-((1-(5-카르바모일-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-3-클로로-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)아세트산 (389);
    (S)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)-2,2-디플루오로에틸)-4-플루오로벤즈아미드 (390);
    (S)-3-(1-((3-클로로-7-플루오로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)-2,2-디플루오로에틸)-4-플루오로벤즈아미드 (391);
    (R)-3-(1-((3-클로로-7-플루오로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일) 아미노)에틸)-4-플루오로벤즈아미드 (392);
    (R)-3-(1-((3-클로로-7-플루오로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤즈아미드 (393);
    (R)-3-(1-((3-클로로-7-플루오로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)벤즈아미드 (394);
    (R)-4-((1-(5-카르바모일-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-N-(피리딘-3-일)퀴놀린-2-카르복스아미드 (395);
    (R)-2-(5-(4-((1-(5-벤질-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-3-클로로-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (396);
    1-(3-((R)-1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)에탄-1,2-디올 (397);
    1-(3-((R)-1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)에탄-1,2-디올 (398);
    3-(3-((R)-1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)프로판-1,2-디올 (399);
    1-(3-((R)-1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)에탄-1,2-디올 (400);
    1-(3-((R)-1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)에탄-1,2-디올 (401);
    1-(3-((S)-1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)-2,2-디플루오로에틸)-4-플루오로페닐)에탄-1,2-디올 (402);
    2-(3-((R)-1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)프로판-1,2-디올 (403);
    (R)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페놀 (404);
    (R)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페놀 (405);
    (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(5-클로로-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (406);
    (R)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일) 아미노)에틸)-4-플루오로벤조산 (407);
    (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올, TFA 염 (408);
    (R)-1-(3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)에탄-1-온 (409);
    (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (410);
    (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(페닐에티닐)페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (411);
    (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(1H-테트라졸-5-일)페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (412);
    (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (413);
    (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (414);
    메틸 (R)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤조에이트 (415);
    (R)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로-N-메틸벤즈아미드 (416);
    (R)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로-N,N-디메틸벤즈아미드 (417);
    (S)-2-(5-(3-클로로-4-((2,2-디플루오로-1-(2-플루오로-5-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (418);
    (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (419);
    (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)에틸)아미노) 퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (420);
    (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (421);
    5-(3-((R)-1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)이미다졸리딘-2,4-디온 (422 및 423);
    (R)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤즈알데히드 옥심 (424);
    (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(메틸술포닐)페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (425);
    (R)-3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤젠술폰아미드 (426);
    메틸 (R)-3-((3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)술포닐)프로파노에이트 (427);
    (R)-3-(3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복실산 (428);
    (R)-2-(5-(4-((1-(5-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-3-클로로퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (429);
    (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(히드록시메틸)페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (430);
    (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(히드록시메틸)페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (431);
    (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(히드록시메틸)페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)-4,5-디히드로피리미딘-2-일)프로판-2-올 (432);
    2-(5-(3-클로로-4-(((1R)-1-(2-플루오로-5-(1-히드록시에틸)페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (433);
    2-(5-(4-(((1S)-1-(5-(1-아미노-2-히드록시에틸)-2-플루오로페닐)-2,2-디플루오로에틸)아미노)-3-클로로-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (434);
    (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(2-히드록시에톡시)페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (435);
    (R)-2-(3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)아세트산 (436);
    (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(3-(2-히드록시에톡시)페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (437);
    (R)-2-(3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페녹시)아세트산 (438);
    (R)-2-(3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페녹시)아세트산 (439);
    (R)-2-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로-5-(2-히드록시에톡시)페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (440);
    (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (441);
    (R)-2-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로-5-(2-히드록시에틸)페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (442);
    (R)-3-(3-(1-((3-클로로-7-플루오로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페녹시)프로판-1-올 (443);
    (R)-3-(3-(1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페녹시)프로판-1-올 (444);
    (R)-3-(3-(1-((3-클로로-7-플루오로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)프로판아미드 (445);
    (R)-3-(3-(1-((3-클로로-7-플루오로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)프로판산 (446);
    (R)-3-(1-((3-클로로-2-메틸-6-(2-(3-옥소피페라진-1-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤즈아미드 (447);
    (R)-3-(1-((3-클로로-7-플루오로-2-메틸-6-(2-(3-옥소피페라진-1-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤즈아미드 (448);
    (R)-5-(4-((1-(5-브로모-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-3-클로로-7-플루오로-2-메틸퀴놀린-6-일)피리딘-2(1H)-온 (449);
    (R)-3-(1-((3-클로로-7-플루오로-2-메틸-6-(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤조니트릴 (450);
    (R)-6-클로로-N-(1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (456);
    N-(1-(4-(3-클로로-4-(((R)-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)-2-히드록시에틸)아세트아미드 (482);
    (R)-1-(1-(4-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)시클로부틸)우레아 (483);
    4-(5-(3-클로로-4-((1-(3-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-2-온 (484);
    (R)-2-(4-(3-클로로-4-((1-(피라진-2-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (490);
    (R)-2-(4-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (500);
    2-(4-(3-클로로-2-메틸-4-((1-(티오펜-2-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (502);
    2-(4-(3-클로로-2-메틸-4-((1-(티오펜-3-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-올 (503);
    (R)-6-브로모-3-클로로-N-(1-(2-플루오로-5-(피리미딘-5-일)페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (532);
    (R)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로-5-(피리미딘-5-일)페닐)에틸)-6-(피리딘-4-일)퀴놀린-4-아민 (540);
    (R)-3-클로로-6-플루오로-N-(1-(2-플루오로-5-(피리미딘-5-일)페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (544);
    (R)-3,6-디클로로-N-(1-(2-플루오로-5-(피리미딘-5-일)페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (545);
    (R)-6-브로모-N-(1-(2-플루오로-5-(피리미딘-5-일)페닐)에틸)퀴놀린-4-아민 (546);
    (R)-3-클로로-N-(1-(2-플루오로-5-(피리미딘-5-일)페닐)에틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-4-아민 (550);
    (R)-2-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-(피리딘-3-일)페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (553);
    (R)-2-(3-(1-((3-클로로-7-플루오로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)아세트아미드 (554);
    (R)-4-(5-(4-((1-(5-브로모-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-3-클로로-7-플루오로-2-메틸퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-2-온 (560);
    (R)-3-(1-((3-클로로-7-플루오로-2-메틸-6-(2-(3-옥소피페라진-1-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤조니트릴 (561);
    4-(5-(4-((1-(6-아미노-3-플루오로피리딘-2-일)에틸)아미노)-3-클로로퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-2-온 (562);
    2-(5-(3-클로로-4-(((S)-1-((S)-1-(메틸술포닐)피페리딘-3-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (563);
    2-(5-(3-클로로-4-(((S)-1-((S)-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-3-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (564);
    ((S)-3-((S)-1-((3-클로로-6-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)피페리딘-1-일)(1H-피라졸-4-일)메탄온 (565);
    2-(5-(3-클로로-4-(((S)-1-((S)-1-(피리미딘-5-일)피페리딘-3-일)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (567);
    (R)-2-((1-(4-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)시클로부틸)아미노)에탄-1-올 (568);
    (R)-1-(4-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)벤질)우레아 (569);
    (R)-2-((5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)아미노)아세트아미드 (585);
    (R)-1-((5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)아미노)시클로프로판-1-카르복스아미드 (587);
    2-((5-(3-클로로-4-(((R)-1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)아미노)프로판아미드 (591);
    N-(2-(4-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)프로판-2-일)아세트아미드 (592);
    (R)-2-(4-(5-(3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페리딘-1-일)아세트산 (593);
    (R)-2-(4-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페리딘-1-일)아세트산 (594);
    2-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피라진-2-일)프로판-2-올 (595);
    1-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)에탄-1,2-디올 (596);
    1-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)에탄-1,2-디올 (597);
    3-클로로-7-플루오로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)-6-(4-(모르폴린-3-일)페닐)퀴놀린-4-아민 (598);
    3-(1-((3-클로로-6-(4-(1,2-디히드록시에틸)페닐)-7-플루오로퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤조니트릴 (599);
    1-(4-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)페닐)-2-(메틸아미노)에탄-1-올 (600);
    3-(1-((3-클로로-6-(4-(1,2-디히드록시에틸)페닐)-7-플루오로퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-4-플루오로벤즈아미드 (601);
    4-(4-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일) 피페라진-1-일)-4-옥소부탄산 (602);
    1-(4-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-2-히드록시프로판-1-온 (603);
    (2S)-2-아미노-1-(4-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-히드록시프로판-1-온 (604);
    (3S)-3-아미노-4-(4-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-4-옥소부탄산 (605);
    (2R)-2-아미노-1-(4-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-히드록시프로판-1-온 (606);
    (3R)-3-아미노-4-(4-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-4-옥소부탄산 (607);
    3-클로로-7-플루오로-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸)-6-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)퀴놀린-4-아민 (608);
    2-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)시클로부틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (609);
    1-(2-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)-2-히드록시에틸)피페리딘-4-카르복실산 (610);
    (1R,5S,8r)-3-(5-(3-클로로-7-플루오로-4-((1-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 (611); 또는
    2-(5-(4-((1-(5-브로모-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-3-클로로-8-플루오로퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (612)
    인 화합물 또는 그의 염.
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