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KR102688861B1 - 시티신 염 - Google Patents

시티신 염 Download PDF

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KR102688861B1
KR102688861B1 KR1020207005248A KR20207005248A KR102688861B1 KR 102688861 B1 KR102688861 B1 KR 102688861B1 KR 1020207005248 A KR1020207005248 A KR 1020207005248A KR 20207005248 A KR20207005248 A KR 20207005248A KR 102688861 B1 KR102688861 B1 KR 102688861B1
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앤서니 클라크
리차드 앨리스터 밸푸어 스튜어트
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어치브 파마 유케이 리미티드
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Abstract

시티신의 염이 제조되고 락토스를 포함하는 조성물을 포함하여 안정한 약제학적 조성물에 혼입된다. 염은 산 스탁 용액을 시티신의 용액에 가열하며 첨가하고, 이후 주위 온도까지 냉각시켜 제조된다. 염 및 조성물은 니코틴 중독의 치료에 지시된다.

Description

시티신 염
본 발명은 시티신의 신규한 염, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 및 이의 용도에 관한 것이다.
시티신은 강력한 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용제로 알려진 피리돈-유사 알칼로이드이다. 약리학적으로, 시티신은 니코틴과 높은 정도의 유사성을 나타낸다. 수많은 연구에서 시티신이 니코틴 중독의 치료에 유용함이 나타났다.
시티신을 함유하는 약제학적 금연 제품이 수년 동안 브랜드명 TABEX®로 상품화되었다. TABEX®제품은 유리 염기로서 1.5mg의 시티신을 포함하는 경구 투여 정제의 형태로 시판된다. 제품은 효과적인 것으로 밝혀졌고 상업적으로 성공적이었지만, 제품의 승인된 유통기한은 2 년이다.
당업자가 인식할 것과 같이, 비록 의약품에 대한 2-년 유통기한이 일반적으로 허용되지만, 이는 신속한 포장, 운송 및 사용자에게로의 제품 전달 측면에서 제조업체 및 공급망에 압력을 가하고, 또한 주어진 유통기한을 초과할 경우 재고 낭비의 위험이 증가한다. 또한, 제품이 더 높은 온도 또는 더 높은 습도의 기후를 갖는 지역(예를 들어ICH 기후 영역 III 및 IV)으로 수송되어야 할 경우에, 제품을 보호하고 유통기한을 유지하기 위한 추가의 포장 또는 기후 제어가 필요할 수 있다.
시티신-함유 제품에 대한 다수의 제제화 접근법이 종래 기술에서 제안되어 있다.
예를 들어, EP1586320은 경구 투여를 위한 시티신의 고체 투여 제제를 개시한다. 제제는 시티신 유리 염기, 락토스, 미세결정 셀룰로스, 활석 분말, 마그네슘 스테아레이트 및 필름 코팅을 함유한다. 시티신의 양 및 락토스:미세결정 셀룰로스의 비율에 대해 특정 값 범위가 주어지며, 그러한 조성물은 활성 물질이 균일하게 분포된 정제를 제공하는 것으로 언급된다. 안정성 테스트의 결과가 실시예에 제시된다. EP1586320은 시티신의 유리 염기에만 관련되며 시티신 염은 고려하지 않는다.
WO2014/076680은 미분화 시티신 및 보조 부형제를 포함하는 경질 캡슐 형태의 고체 투여 형태에 관한 것이다. 증가된 수분 및 온도를 사용하지 않고 제조된, 균질하게 분산된 활성 성분을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐에 투여된 분말화 물질의 균질 덩어리의 형성은 기술적 과정 전반에 걸쳐 시티신 안정성을 보장하는 것으로 언급된다. WO2014/076680은 시티신 활성 성분과 락토스 사이의 비상용성을 논의하고, 화학적으로 완전히 불활성이지 않고 마이야르 반응을 유발할 수 있는 락토스 분자 중의 카복시기의 존재로 인해 락토스가 시티신을 포함하는 정제를 불안정화시킬 수 있음을 언급한다. 시티신의 염은 고려되지 않는다.
시티신의 석시네이트 염은 WO2017/134468로부터 공지이다. 상기 염은 시티신의 석시네이트 염 및 예를 들어, 락토스 일수화물 또는 무수 락토스일 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 안정한 약제학적 조성물로 제제화될 수 있다. 시티신 유리 염기 및 락토스의 조성물과 비교하여 그러한 조성물의 개선된 안정성이 입증된다.
시티신의 염의 형성은 어려운 것으로 알려져 있으며, 시티신의 염을 함유하는 상용 제제는 현재 이용 가능하지 않다. 아래에서 입증되는 바와 같이, 시티신은 아세트산 및 벤조산과 같은 일반적인 염 형성제와 안정한 염을 형성하지 않는다. 그러나 놀랍게도 본 발명자들은 염이 시티신의 메실레이트 염; 시티신의 젠티세이트 염; 및 시티신의 말레에이트 염으로부터 선택될 때 시티신의 안정한 염이 형성될 수 있음을 발견했다. 그러한 안정한 염은 시티신을 안정한 약제학적 조성물로 제제화하기 위한 추가의 선택사항을 제시한다.
본 발명의 첫 번재 양태에 따르면, 시티신의 메실레이트 염; 시티신의 젠티세이트 염; 및 시티신의 말레에이트 염으로부터 선택된 시티신의 염이 제공된다. 그러한 염은 치료법, 예를 들어, 니코틴 중독의 치료에서 사용하기 위한 조성물을 제공하기 위해 락토스 또는 다른 일반적인 약제학적 담체와 함께 제제화될 수 있다.
본 발명의 염은 결정질 염이다.
본 발명의 구체예에서, 시티신의 메실레이트, 젠티세이트, 또는 말레에이트 염은 용매화물 또는 수화물의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 두 번째 양태에서, 시티신의 메실레이트 염, 시티신의 젠티세이트 염, 및 시티신의 말레에이트 염으로부터 선택된 시티신의 염 제조 방법이 제공되고, 이는 다음 단계를 포함한다:
(i) 메탄설폰산, 젠티스산, 및 말레산으로부터 선택된 산 염 형성제의 제1용액을 제조하는 단계;
(ii) 시티신의 제2용액을 제조하는 단계;
(iii) 상기 산 염 형성제의 용액을 상기 시티신의 용액에 첨가하는 단계;
(iv) 단계 (iii)에서 수득한 용액을 상승된 온도에서 일정한 기간 동안 유지시키는 단계;
(v) 용액을 주위 온도로 냉각시키는 단계;
(vi) 냉각된 용액을 여과하는 단계; 및
(vii) 수득한 고체를 건조시키는 단계.
발명의 공정에서, 산 염 형성제의 제1용액은 예를 들어 에탄올 또는 에탄올과 물의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에 산 염 형성제를 혼합하여 제공될 수 있다. 시티신의 제2용액은 예를 들어 아세토니트릴, 또는 메틸테트라하이드로퓨란과 같은 적합한 용매에 시티신을 용해시켜 제조될 수 있다. 용해는 용매를 예를 들어 40-60℃의 온도까지 가열하여, 또는 당업자에게 공지인 임의의 다른 적합한 방법에 의해 달성될 수 있다. 상기 단계 (iii)에 따라 혼합되면, 수득한 용액은 예를 들어 약 40℃의 상승된 온도에서 예를 들어 약 한 시간의 기간 동안 유지될 수 있다. 냉각 후, 수득한 고체의 여과는 예를 들어 PTFE 프릿화(fritted) 컬럼을 사용하여 수행될 수 있고, 이후 수득한 고체는 적합한 온도, 예를 들어 약 50℃의 온도에서, 적합한 기간, 예를 들어 약 48 시간의 기간 동안 건조된다.
상기 공정에서 수득한 염은 약제학적 조성물에 포함되기 전에 공지 수단에 의해 추가로 가공될 수 있다. 예를 들어, 염은 미분화되거나 달리 가공될 수 있다.
본 발명의 세 번째 양태에 따르면, 시티신의 메실레이트 염, 시티신의 젠티세이트 염, 및 시티신의 말레에이트 염으로부터 선택된 시티신의 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
약제학적 담체는 당해 분야에 공지이다. 예를 들어, 락토스는 일반적으로 고체 투여 제제에서 사용된다. 한 구체예에서, 본 발명의 조성물 중의 약제학적으로 허용되는 담체는 락토스이다. 락토스는 예를 들어, 락토스 일수화물 또는 무수 락토스일 수 있다. 대안의 담체는 셀룰로스, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 또는 전분, 예를 들어 옥수수 전분 및/또는 밀 전분을 포함한다.
본 발명에 따른 시티신 염을 포함하는 약제학적 조성물은 시티신 유리 염기를 포함하는 공지 조성물과 비교하여, 예를 들어 약제학적 조성물에서, 특히 락토스를 포함하는 약제학적 조성물에서 개선된 안정성을 가질 수 있다.
본원에 개시된 조성물은 당해 분야에서 공지인 임의의 경로에 의한 투여에 적합할 수 있다. 본 발명의 이러한 양태에 포함되는 약제학적 조성물은 경구, 비강 또는 국소 투여에 적합한 것을 포함한다. 한 구체예에서, 조성물은 경구 투여를 위한 정제 또는 캡슐과 같은 고체 형태로 제제화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 당해 분야에서 일반적인 것과 같은 하나 이상의 부형제를 추가로 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 부형제는 예를 들어, 충전제, 붕해제, 보존제, 윤활제 및 습윤제를 포함한다.
사용될 수 있는 충전제의 예는 락토스 (예를 들어, 무수 또는 일수화물), 셀룰로스, 전분 (예를 들어, 옥수수 및/또는 밀 전분), 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 및 만니톨을 포함한다.
보존제는 제제의 박테리아 또는 진균 오염을 방지하고 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 및 소르브산과 같은 다양한 항박테리아제 및 항진균제를 포함할 수 있다.
적합한 윤활제는 스테아르산 및 이의 염을 포함한다. 본 발명의 조성물에서 사용하기 위한 윤활제의 한 예는 마그네슘 스테아레이트이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 감미제, 풍미제 또는 착색제를 추가로 포함할 수 있다.
당업자는 위에서 구체적으로 언급된 것 이외에도 적합한 충전제, 보존제 및 윤활제, 그뿐만 아니라 적합한 감미제, 풍미제, 및 착색제 및 기타 첨가제를 잘 인식하고 있을 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 코팅, 예를 들어 필름 코팅을 포함할 수 있고, 당해 분야에서 공지인 임의의 방법에 따라, 예를 들어 콜리돈, 쉘락, 아라비아 검, 활석, 이산화 티타늄, 또는 당을 사용하여 코팅될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 캡슐은 염을 락토스 또는 소르비톨과 같은 하나 이상의 불활성 담체와 혼합하고 젤라틴 캡슐에 패킹하여 제조될 수 있다. 정제는 예를 들어 공지된 압축 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 구체예에서, 약제학적 조성물은 단위 투약형(예를 들어 정제 또는 캡슐)으로 제공될 것이다. 조성물 중의 시티신의 양은 약 0.5mg 또는 약 1.0mg 내지 2.0mg, 3.0mg, 5.0mg 또는 약 10mg 범위일 수 있다. 예를 들어, 단위 투약형은 1 내지 3.5mg의 염을 포함할 수 있다. 구체예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 25℃ 및 60% ± 5%의 상대 습도에서 보관 시 2 년 초과의 유통기한을 가질 수 있다.
본 발명의 염 및 약제학적 조성물은 예를 들어 니코틴 중독의 치료에서 사용하기 위해 지시된다.
따라서, 본 발명의 네 번째 양태에서, 니코틴 중독의 치료에서 사용하기 위한, 시티신의 메실레이트 염, 시티신의 젠티세이트 염, 및 시티신의 말레에이트 염으로부터 선택된 시티신의 염, 및 니코틴 중독의 치료에서 사용하기 위한, 시티신의 메실레이트 염, 시티신의 젠티세이트 염, 및 시티신의 말레에이트 염으로부터 선택된 시티신의 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 다섯 번째 양태에서, 대상의 니코틴 중독을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 상기 대상에게 시티신의 메실레이트 염, 시티신의 젠티세이트 염, 및 시티신의 말레에이트 염으로부터 선택된 유효량의 시티신의 염을 투여하는 것을 포함한다.
도 1은 시티신 메실레이트에 대한 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 2는 시티신 메실레이트에 대한 조합된 DSC/TGA 프로파일을 나타낸다.
도 3은 시티신 젠티세이트에 대한 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 4는 시티신 젠티세이트에 대한 조합된 DSC/TGA 프로파일을 나타낸다.
도 5는 시티신 말레에이트에 대한 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 6은 시티신 말레에이트에 대한 조합된 DSC/TGA 프로파일을 나타낸다.
이제 본 발명의 다양한 구체예가 다음 실시예를 참조하여 추가로 설명될 것이다.
실시예
실시예 1 - 염 형성
산 염 형성제의 스탁 용액이 담체 용매 중에서 제조되고 아래 표 1에 상세히 나타난 몰농도를 갖는다:
표 1 - 시티신 염 형성을 선별하기 위한 산 용액의 목록
산 용매 혼합물 몰농도
아세트산 EtOH 1
아스코르브산 9:1 EtOH : 물 0.5
벤조산 EtOH 1
젠티스산 EtOH 0.5
글루쿠론산 물 0.5
말레산 EtOH 1
메탄설폰산 EtOH 1
시티신 API (비합성)의 스탁 용액을 또한 CH3CN 및 Me-THF에서 제조했다. 2.4g의 시티신을 60℃의 온도까지 가열된 60ml의 2-Me-THF에 용해시켰다. 2.4g의 시티신을 40℃의 온도까지 가열된 24ml의 CH3CN에 용해시켰다.
40℃까지 가열된 200ml 용량 튜브를 2ml 또는 5ml의 시티신 스탁 용액으로 채웠다. 이후 산 스탁 용액을 등몰 양으로 가열된 튜브에 첨가했다. 용액을 40℃에서 한 시간 동안 유지시킨 다음 18 시간 동안 주위 온도(~18℃)까지 냉각시켰다. 고체 형성이 자발적으로 일어나지 않는 경우, 결정화를 유도하기 위해 연속적인 이차 처리, 즉: i) 결정화를 유도하기 위한 질소 하의 점진적인 블로우 다운(blow down), ii) 반용매/트리투레이트(triturate) 충전, 및 iii) 질소 하의 두 번째 블로우 다운 및 3ml TBME 및 1ml 아세톤을 사용한 트리투레이션(trituration)을 수행했다.
이후 수득한 고체의 여과를 PTFE 프릿화 컬럼을 사용하여 수행하고 수득한 고체를 50℃에서 48 시간 동안 건조시켰다. 이후 수득한 생성물의 특성을 분석했고, 이 선별의 결과 및 수득한 생성물의 특성이 아래 표 2에 요약된다:
표 2 - 염 제조
API 스탁 용액 염-유형 평가
CH3CN 아세테이트 이차 침전, 불안정한 염
2-MeTHF 아세테이트 이차 침전, 불안정한 염
CH3CN 아스코르베이트 이차 침전, 불안정한 염
2-MeTHF 아스코르베이트 이차 침전, 불안정한 염
CH3CN 벤조에이트 고체 산출 실패
2-MeTHF 벤조에이트 고체 산출 실패
CH3CN 젠티세이트 우수한 염 프로파일
2-MeTHF 젠티세이트 우수한 염 프로파일
CH3CN 글루쿠로네이트 고체 산출 실패
2-MeTHF 글루쿠로네이트 고체 산출 실패
CH3CN 말레에이트 우수한 염 프로파일
2-MeTHF 말레에이트 우수한 염 프로파일
CH3CN 메실레이트 우수한 염 프로파일
2-MeTHF 메실레이트 우수한 염 프로파일
알 수 있는 바와 같이, 적합한 염은 일반적인 산 염 형성제인 아세트산 및 벤조산뿐만 아니라 더욱 이색적인 염 형성제인 아스코르브산 및 글루코론산을 사용해서도 형성될 수 없다. 그러나, 메실레이트, 젠티세이트, 및 말레에이트 염이 쉽게 형성되며 우수한 장점을 나타냈다.
실시예 2 - 특징규명 테스트
아래에 개략된 장비 및 파라미터를 사용하여 수득한 염이 XRPD, DSC 및 TGA 분석을 거쳤다. 결과가 아래 표 3-5에 제시되고 위에 기재된 바와 같이 도 1-6에 도시된다.
X-선 분말 회절 (XRPD)
Cu Kα 방사선 (45kV, 40mA), θ- θ 측각기, 집속 거울, 발산 슬릿 (1/2"), 입사 및 발산 빔(4mm)의 솔러 슬릿 및 PIXcel™ 검출기를 사용하여 PANalytical™ 회절분석계에서 X-선 분말 회절 패턴을 수집했다. 데이터 수집에 사용된 소프트웨어는 X'Pert™ 데이터 컬렉터, 버전 2.2f였고 데이터는 X'Pert™ 데이터 뷰어, 버전 1.2d를 사용하여 제시되었다.
XRPD 패턴은 PANalytical™ X'Pert™ PRO를 사용하여 주위 조건하에서 투과 포일 샘플 스테이지(폴리이미드 - Kapton, 12.7μm 두께 필름)를 통해 주위 조건 하에서 획득되었다. 데이터 수집 범위는 0.202004˚s-1의 연속 스캔 속도로써 2.994 - 35˚θ였다.
시차 주사 열량계법 (DSC)
DSC 데이터는 45 위치 샘플 홀더가 장착된 PerkinElmer Pyris™ 6000 DSC에서 수집되었다. 기기는 인증된 인듐을 사용하여 에너지 및 온도 보정을 위해 검증되었다. 소정량의 샘플, 0.5-3.0 mg이 핀 홀이 있는 알루미늄 팬에 넣어지고 20℃.min-1에서 30로부터 350℃까지 가열되거나, 지시된 실험에 따라 변한다. 20ml.min-1에서 건조 질소의 퍼지가 샘플에 걸쳐 유지되었다. 기기 제어, 데이터 획득 및 분석을 Pyris™ Software v11.1.1 Revision H로써 수행했다.
열중량 분석 (TGA)
TGA 데이터는 20 위치 오토-샘플러가 장착된 PerkinElmer Pyris™ 1 TGA에서 수집되었다. 기기는 온도에 대해 인증된 중량 및 인증된 알루멜(Alumel) 및 퍼칼로이(Perkalloy)를 사용하여 보정되었다. 소정량의 샘플, 1-5mg이 용기 무게를 제한(pre-tared) 알루미늄 도가니에 로딩되고 20℃.min-1에서 주위 온도로부터 400℃까지 가열되었다. 20ml.min-1에서 질소 퍼지가 샘플에 걸쳐 유지되었다. 기기 제어, 데이터 획득 및 분석을 Pyris™ Software v11.1.1 Revision H로써 수행했다.
표 3 - 시티신 메실레이트 특징규명
특성 시티신 메실레이트
XRPD 결정질. 5.3, 5.6, 6.6, 9.6, 10.6, 11.3, 11.8, 12.3, 13.0, 13.4, 14.7, 15.1, 15.7, 16.4, 16.8, 17.3, 17.8, 18.2, 18.9, 19.3, 19.7, 20.3, 20.6, 21.0, 21.3, 21.8, 22.8, 23.0, 23.6, 23.8, 24.2, 24.8, 25.4, 25.9, 26.7, 27.0, 27.5, 27.7, 28.2, 28.8, 29.7, 30.2, 30.8, 31.0, 31.7, 32.0, 32.9, 33.2, 33.3, 33.9 2θ에서의 피크
DSC 238℃에서 급격한 흡열
TGA 238℃로부터 분해
표 4 - 시티신 젠티세이트 특징규명
특성 시티신 젠티세이트
XRPD 결정질. 5.5, 9.2, 9.6, 12.0, 12.4, 13.5, 14.4, 14.7, 15.7, 16.5, 16.7, 18.5, 19.2, 19.9, 21.0, 21.4, 21.6, 22.4, 22.7, 23.7, 24.2, 25.1, 25.5, 25.9, 26.1, 26.6, 27.5, 27.7, 28.0, 29.0, 29.3, 29.8, 30.7, 31.0, 31.2, 31.9, 32.4, 32.8, 33.4, 33.7, 및 34.1 2θ에서의 피크
DSC 230℃에서 급격한 흡열
TGA 230℃로부터 분해
표 5 - 시티신 말레에이트 특징규명
특성 시티신 말레에이트
XRPD 5.4, 9.9, 10.6, 12.0, 13.3, 13.6, 13.8, 14.6, 15.2, 15.4, 15.9,16.6, 17.1, 17.9, 18.1, 18.7, 19.3, 20.1, 20.3, 20.9, 21.2, 22.2, 22.7,23.2, 23.7, 24.2, 24.4, 25.1, 25.3,25.7, 26.0, 26.6,27.0, 27.4, 28.3, 29.4, 30.3, 31.2, 31.8, 32.4, 33.0 및 34.3 2θ에서의 피크
DSC 169℃에서 급격한 흡열
TGA 169℃로부터 분해
실시예 3 - 락토스 상용성
시티신 및 본 발명의 시티신 염과 락토스의 제제의 안정성을 조사했다. 샘플을 25℃ 및 60% 상대 습도(RH) 및 40℃ 및 75% RH에서 보관하고 7 및 14 일 후 평가했다. 표 6 및 7의 데이터로부터 알 수 있는 바와 같이, 메실레이트 또는 젠티세이트 염의 형태로 존재하는 경우, 시티신은 유리 염기 형태로 존재하는 것보다 실질적으로 더 낮은 속도로 분해된다. 따라서, 이들 염은 시티신의 안정성을 효과적으로 개선하고 락토스를 포함하는 조성물로써 이의 제제화를 용이하게 한다.
표 6 - 25℃ 및 60% RH에서의 보관 후 락토스의 존재에서 시티신 염의 안정성 평가:
제제 HPLC에 의한 시티신, 면적 % - 7 일 HPLC에 의한 시티신, 면적 % - 14 일
락토스와 시티신 98.77 94.99
락토스와 시티신 메실레이트 99.54 99.66
락토스와 시티신 젠티세이트 97.98 98.37
표 7 - 40℃ 및 75% RH에서의 보관 후 락토스의 존재에서 시티신 염의 안정성 평가:
제제 HPLC에 의한 시티신, 면적 % - 7 일 HPLC에 의한 시티신, 면적 % - 14 일
락토스와 시티신 78.71 59.76
락토스와 시티신 메실레이트 99.20 99.89
락토스와 시티신 젠티세이트 96.67 97.45
본 발명은 다음 청구범위를 참조하여 추가로 정의된다.

Claims (11)

  1. 시티신의 메실레이트 염.
  2. 제1항에 따른 염의 용매화물 또는 수화물.
  3. 다음 단계를 포함하는, 시티신의 메실레이트 염의 제조 방법:
    (i) 메탄설폰산인 산 염 형성제의 제1용액을 제조하는 단계;
    (ii) 시티신의 제2용액을 제조하는 단계;
    (iii) 상기 산 염 형성제의 용액을 상기 시티신의 용액에 첨가하는 단계;
    (iv) 단계 (iii)에서 수득한 용액을 상승된 온도에서 일정한 기간 동안 유지시키는 단계;
    (v) 용액을 주위 온도로 냉각시키는 단계;
    (vi) 냉각된 용액을 여과하는 단계; 및
    (vii) 수득한 고체를 건조시키는 단계.
  4. 제1항에 따른 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 니코틴 중독의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체는 락토스, 옥수수 전분, 밀 전분, 미세결정질 셀룰로스, 또는 이들의 혼합으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 조성물은 단위 투약형으로 제공되는 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 단위 용량은 0.5 내지 10 mg의 시티신 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 단위 용량은 1 내지 3.5 mg의 시티신 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 제4항에 있어서, 조성물은 정제 또는 캡슐의 형태인 약제학적 조성물.
  10. 니코틴 중독의 치료에 사용하기 위한 제1항에 따른 염.
  11. 삭제
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102688861B1 (ko) * 2017-07-24 2024-07-25 어치브 파마 유케이 리미티드 시티신 염
BG67408B1 (bg) * 2019-04-12 2022-01-17 Софарма Ад Перорален лекарствен състав с растителен алкалоид, за лечение на зависимости
AU2020346695A1 (en) * 2019-09-12 2022-04-28 Achieve Life Sciences, Inc. Compositions comprising cytisine in the treatment and/or prevention of addiction in subjects in need thereof
US20230303572A1 (en) * 2022-03-08 2023-09-28 Mind Medicine, Inc. 18-mc salt forms

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4394897A (en) * 1996-10-30 1998-05-22 Pfizer Inc. Pyridone-fused azabicyclic- or cytisine derivatives, their preparation and the ir use in addiction therapy
BG65536B1 (bg) 2004-04-16 2008-11-28 "Софарма" Ад Лекарствена форма, съдържаща цитизин
CN101428021B (zh) 2007-11-09 2012-07-18 江苏中康药物科技有限公司 一种用于戒除烟瘾酒瘾的外用药物制剂
WO2010072776A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of organic compound
PL220354B1 (pl) * 2012-11-19 2015-10-30 Aflofarm Fabryka Leków Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Stała postać dawkowania zawierająca zmikronizowaną cytyzynę oraz sposób jej otrzymywania
JP6324964B2 (ja) * 2013-08-23 2018-05-16 久光製薬株式会社 貼付剤
KR102182973B1 (ko) * 2014-08-12 2020-11-25 주식회사 엘지생활건강 시티신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 피부 미백, 탄력, 주름개선, 보습 또는 항염증용 화장료 또는 약학 조성물
GB201602145D0 (en) 2016-02-05 2016-03-23 Achieve Pharma Uk Ltd Salt
KR102688861B1 (ko) * 2017-07-24 2024-07-25 어치브 파마 유케이 리미티드 시티신 염

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